特開 2023-129339 結合組織損傷の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023129339

(43)【公開日】2023-09-14

(54)【発明の名称】結合組織損傷の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20230907BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230907BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20230907BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230907BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230907BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230907BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230907BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61K9/08

A61K47/36

A61K47/38

A61P43/00 121

A61P43/00 107

A61K47/26

A61K45/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】16

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023030864

(22)【出願日】2023-03-01

(31)【優先権主張番号】17/653,209

(32)【優先日】2022-03-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】523074618

【氏名又は名称】ビョルン イーク

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】ビョルン イーク

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC26

4C076DD26Z

4C076DD67

4C076EE32

4C076EE37

4C076FF12

4C076FF61

4C084AA18

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA05

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA032

4C084ZB221

4C084ZC751

(57)【要約】      （修正有）

【課題】結合組織損傷を治療するための治療用組成物を提供する。
【解決手段】結合組織損傷を治療するための治療用組成物であって、形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－β１）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、および薬学的に許容される添加剤または二次剤を含み、前記治療用組成物は、治療を必要とする動物の損傷した結合組織に注射され、前記結合組織損傷は、損傷した前記結合組織に影響を及ぼす外傷の結果、または前記損傷した結合組織の誤用もしくは過剰使用の結果である、治療用組成物である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

結合組織損傷を治療する方法であって、
治療用組成物を、治療を必要とする動物の損傷した結合組織に注射することを含み、
前記治療用組成物は、形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－β１）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、および薬学的に許容される添加剤または二次剤を含み、前記結合組織への前記損傷は、前記結合組織に影響を及ぼす物理的外傷の結果、または前記結合組織の誤用もしくは過剰使用の結果である、
方法。

【請求項2】

前記動物は、ヒトである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記治療用組成物は、前記動物の腱の線維骨膜接合部に注射される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記治療用組成物は、前記動物の筋膜の線維骨膜接合部に注射される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記治療用組成物は、前記動物の靭帯の線維骨膜接合部に注射される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記治療用組成物は、前記動物の関節包の線維骨膜接合部に注射される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、グルコサミンを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、コンドロイチンを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、デキストロースを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、局所麻酔薬を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、カルボキシメチルセルロースを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、ヒアルロン酸を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、リン酸緩衝生理食塩水を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

結合組織損傷を治療する方法であって、
治療用組成物を、治療を必要とする動物の損傷した結合組織に注射することを含み、
前記治療用組成物は、形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－β１）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、および薬学的に許容される添加剤または二次剤を含み、前記結合組織への前記損傷は、関節炎の結果ではない、
方法。

【請求項15】

前記動物は、ヒトである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記治療用組成物は、前記動物の腱の線維骨膜接合部に注射される、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記治療用組成物は、前記動物の筋膜の線維骨膜接合部に注射される、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記治療用組成物は、前記動物の靭帯の線維骨膜接合部に注射される、請求項１４に記載の方法。

【請求項19】

前記治療用組成物は、前記動物の関節包の線維骨膜接合部に注射される、請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、グルコサミンまたはコンドロイチンを含む、請求項１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年９月１０日に出願された米国特許出願第１７／４７２，３６６号明細書の一部継続出願であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

（技術分野）
本開示は、結合組織損傷を治療するための治療用組成物および方法に関する。

【背景技術】

【0003】

結合組織損傷は、自動車衝突、スポーツ負傷、または他の外傷の結果として発生する可能性がある。結合組織の損傷はよくあることであるが、これらの損傷の満足のいく治療はしばしばとらえどころのない。そのため、結合組織損傷に対するさらなる治療の継続的必要性がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

いくつかの実施形態は、治療用組成物を、治療を必要とする動物の損傷した結合組織へ、その中またはその近くに注射することを含む、結合組織損傷を治療する方法を含み、前記治療用組成物は、形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－β１）および／または形質転換増殖因子ベータ２（ＴＧＦ－β２）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、ならびに薬学的に許容される添加剤または二次剤を含む。

【0005】

いくつかの実施形態は、ＴＧＦ－β１および／またはＴＧＦ－β２、ＣＴＧＦ、水、ならびに、以下の添加剤または二次剤：グルコサミン、コンドロイチン、デキストロース、麻酔剤、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、コルチコステロイド、および緩衝のうちの少なくとも２つを含む治療用組成物を含む。

【発明を実施するための形態】

【0006】

一般に、本開示は、治療用組成物を、結合組織損傷を患っている、ヒトなどの動物に注射または投与することを含む。結合組織損傷は、一般に筋骨格系に影響を与える。大部分の損傷は、結合組織と骨の骨膜との間の界面である線維骨膜接合部にあるまたはその近くにある腱、筋膜、靭帯、および／または関節包に影響を与える。接合部は潜在的に弱く、張力またはせん断力による損傷の一般的な部位である。血液供給は修復のために必要であり、主に小さく繊細な構造の毛細血管によって供給される。損傷後の組織の腫れが長引くか過剰になると、修復プロセスが妨げられかつ制限されるのに十分な程に、毛細血管循環が損なわれる可能性がある。痛みおよび制限された機能は、不完全な治癒の徴候となる。最良の治療は、腫れを軽減し、修復プロセスを刺激することである。病初では、熱または冷気の適用による外部治療、および穏やかな動きは、修復応答を刺激するのに非常に役立ち得る。

【0007】

治療用組成物は、腱、筋膜、靭帯、または関節包を含む結合組織損傷を含む、首、背中、膝、肩、肘、手首、足首、腰、手、足などへの結合組織損傷などの結合組織損傷の治療のために患者に投与することができる。結合組織損傷は、結合組織の物理的外傷、誤用、または過剰使用の結果である結合組織への損傷、例えば、落下、自動車衝突などの事故、スポーツ損傷、反復使用による損傷、過剰使用による損傷（例：ランナーの損傷）、を含みうる。いくつかの実施形態では、結合組織損傷は、関節炎などの自然疾患の結果ではない。いくつかの実施形態では、結合組織損傷は関節炎の結果ではない。

【0008】

結合組織損傷の治療のために、治療用組成物は、注射などによって、損傷した結合組織に、またはその近く（例えば、損傷した結合組織から６インチ以内、５インチ以内、４インチ以内、３インチ以内、約２インチ以内、約１インチ以内、約０．５インチ以内、または直接）に投与される。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、腱、筋膜、靭帯、または関節包の線維骨膜接合部またはその近く（例えば、６インチ以内、５インチ以内、４インチ以内、３インチ以内、約２インチ以内、約１インチ以内、または約０．５インチ以内、または直接）に、または結合組織と骨膜との界面またはその近く（例えば、６インチ以内、５インチ以内、４インチ以内、３インチ以内、約２インチ以内、約１インチ以内、または約０．５インチ以内、または直接）に、注射などによって投与される。

【0009】

形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－β１）、形質転換増殖因子ベータ２（ＴＧＦ－β２）、または結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）などの脊索細胞培地または幹細胞由来の増殖因子は、線維芽細胞として組織細胞にエネルギーを与えて、コラーゲンおよび修復プロセスを促進することにより、治癒に積極的かつ実質的な効果をもたらす。

【0010】

本開示の治療用組成物は、ＴＧＦ－β１（および／またはＴＧＦ－β２）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、および薬学的に許容される添加剤または二次剤を含む。

【0011】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、形質転換増殖因子ＴＧＦ－β１、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、および薬学的に許容される添加剤または二次剤を含む。

【0012】

少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、約１－１００ｎｇ／ｍＬ、約１０－１００ｎｇ／ｍＬ、約０．５－４０ｎｇ／ｍＬ、約１－２０ｎｇ／ｍＬ、約０．５－１０ｎｇ／ｍＬ、約１０－２０ｎｇ／ｍＬ、約２０－３０ｎｇ／ｍＬ、約３０－４０ｎｇ／ｍＬ、約４０－６０ｎｇ／ｍＬ、約６０－８０ｎｇ／ｍＬ、約８０－１００ｎｇ／ｍＬ、約０．５－３ｎｇ／ｍＬ、約３－６ｎｇ／ｍＬ、約６－９ｎｇ／ｍＬ、約９－１２ｎｇ／ｍＬ、約１２－１５ｎｇ／ｍＬ、約１５－１８ｎｇ／ｍＬ、約１８－２１ｎｇ／ｍＬ、約２１－２７ｎｇ／ｍＬ、約２７－３４ｎｇ／ｍＬ、または約３４－４０ｎｇ／ｍＬなどの、任意の適切な量のＴＧＦ－β１を治療用組成物に使用することができる。いくつかの実施形態では、治療用組成物中のＴＧＦ－β１の濃度は、約１－２０ｎｇ／ｍＬである。

【0013】

形質転換増殖因子ベータ２（ＴＧＦ－β２）は、潜在的にＴＧＦ－β１を補足または置換する可能性がある。少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、約１－１００ｎｇ／ｍＬ、約１０－１００ｎｇ／ｍＬ、約０．５－４０ｎｇ／ｍＬ、約１－２０ｎｇ／ｍＬ、約０．５－１０ｎｇ／ｍＬ、約１０－２０ｎｇ／ｍＬ、約２０－３０ｎｇ／ｍＬ、約３０－４０ｎｇ／ｍＬ、約４０－６０ｎｇ／ｍＬ、約６０－８０ｎｇ／ｍＬ、約８０－１００ｎｇ／ｍＬ、約０．５－３ｎｇ／ｍＬ、約３－６ｎｇ／ｍＬ、約６－９ｎｇ／ｍＬ、約９－１２ｎｇ／ｍＬ、約１２－１５ｎｇ／ｍＬ、約１５－１８ｎｇ／ｍＬ、約１８－２１ｎｇ／ｍＬ、約２１－２７ｎｇ／ｍＬ、約２７－３４ｎｇ／ｍＬ、または約３４－４０ｎｇ／ｍＬなどの、任意の適切な量のＴＧＦ－β２を治療用組成物に使用することができる。いくつかの実施形態では、治療用組成物中のＴＧＦ－β２の濃度は、約１－２０ｎｇ／ｍＬである。

【0014】

少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、約２０－５００ｎｇ／ｍＬ、約５０－５００ｎｇ／ｍＬ、約２０－４００ｎｇ／ｍＬ、約５０－２００ｎｇ／ｍＬ、約１０－１００ｎｇ／ｍＬ、約５０－１００ｎｇ／ｍＬ、約１００－２００ｎｇ／ｍＬ、約２０－５０ｎｇ／ｍＬ、約５０－８０ｎｇ／ｍＬ、約８０－１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０－１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０－１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０－２００ｎｇ／ｍＬ、約２００－３００ｎｇ／ｍＬ、約３００－４００ｎｇ／ｍＬ、または約４００－５００ｎｇ／ｍＬなどの、任意の適切な量のＣＴＧＦを治療用組成物に使用することができる。いくつかの実施形態では、治療用組成物中のＣＴＧＦの濃度は、約５０－２００ｎｇ／ｍＬである。

【0015】

適切な薬学的に許容される添加剤または二次剤は、１）デキストロース、２）リドカインなどの局所麻酔薬、３）コンドロイチン、４）カルボキシメチルセルロース、５）グルコサミン、６）ヒアルロン酸、および７）リン酸緩衝生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物は、ステロイド（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンなどのコルチコステロイドなど）などの他のものと同様に、これらの薬学的に許容される添加剤または二次剤の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または８つ全てを含むこともできる。

【0016】

デキストロースは、損傷した結合組織の修復応答を刺激するのに有用であり得る。デキストロースは、線維芽細胞を刺激して結合組織の構成要素であるコラーゲンを製造する、穏やかな増殖因子として機能し得る。治療用組成物の重量基準で最大約２５％、約０－５％、約０－２５％、約１－２％、約１－１．５％、約２－３０％、約５－１５％、約２－１０％、約１０－２０％、約２０－３０％、約２－５％、約５－１０％、約１０－１５％、約５－７％、約７－９％、約９－１１％、約１１－１３％、約１３－１５％、約１５－１８％、約１８－２１％、または約２１－２５％などの任意の適切な量のデキストロースを治療用組成物に使用することができる。いくつかの実施形態では、デキストロースは治療用組成物の約５－１５％である。いくつかの実施形態では、デキストロースは治療用組成物の約１０－２５％である。

【0017】

局所麻酔薬は、損傷した結合組織の修復応答を刺激するのに有用であり得る。局所麻酔薬は、即時の麻酔効果を有する可能性があり、感覚および交感神経線維を含む、無髄神経線維を再分極するのにも役立つ可能性がある。これは、痛みを軽減する可能性がある。これはまた、筋肉のけいれんを反射的に軽減するのに役立ち、損傷部位の周りの筋肉の緊張を緩和し、循環を促進する。治療用組成物は、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、テトラカイン、シンコカイン、ロピバカインなどの麻酔薬であり得る。局所麻酔薬は、遊離塩基形態および／または任意の適切な塩形態で存在し得る。

【0018】

いくつかの実施形態では、局所麻酔薬は、リドカイン遊離塩基および／または塩酸塩などの任意の適切な塩形態、またはブピバカイン遊離塩基および／または塩酸塩などの任意の適切な塩形態を含むリドカインまたはブピバカインを含む。任意の適切な量、例えば治療用組成物の重量基準で約０．１－２％、約０．２５－１％、約０．１－０．２５％、約０．２５－０．３％、約０．３－０．４％、約０．４－０．５％、約０．５－０．６％、約０．６－０．７％、約０．７－０．８％、約０．８－０．９％、約０．９－１％、約０．２５－０．５％、約０．５－０．７５％、約０．７５－１％、約１－１．５％、または約１．５－２％の（遊離塩基および／または塩酸塩などの塩形態の）リドカインまたはブピバカインを治療用組成物に使用することができる。いくつかの実施形態では、リドカインは治療用組成物の約０．２５－１％である。

【0019】

治療用組成物は、アミン形態および／または硫酸塩などの塩形態のコンドロイチンを含むコンドロイチンを含有し得る。治療用組成物の重量基準で約０．２－４％、約０．１－０．５％、約０．１－１％、約０．１－２％、約０．５－２％、約０．２－０．５％、約０．５－０．８％、約０．８－１．１％、約１．１－１．４％、約１．４－１．７％、約１．７－２％、約０．５－１％、約１－１．５％、約１．５－２％、約２－２．５％、約２．５－３％、約３－３．５％、または約３．５－４％などの任意の適切な量の（アミンおよび／または硫酸塩などの塩形態の）コンドロイチンを治療用組成物に使用することができる。いくつかの実施形態では、コンドロイチン（例えばコンドロイチン硫酸）は、治療用組成物の約０．５－２％である。

【0020】

治療用組成物は、酸形態および／またはナトリウム塩などの塩形態のカルボキシメチルセルロースを含むカルボキシメチルセルロースを含有し得る。治療用組成物の重量基準で約０．０１－５％、約０－０．５％、約０．０１－０．２５％、約０．２５－０．５％、約０．５－１％、約１－２％、約２－３％、約３－４％、または約４－５％などの任意の適切な量の（酸および／またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースを治療用組成物に使用することができる。いくつかの実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、治療用組成物の約０．０１－０．２５％である。

【0021】

治療用組成物は、アミン形態および／または塩酸（ＨＣｌ）塩などの塩形態のグルコサミンを含むグルコサミンを含有することができる。治療用組成物の重量基準で約１－２５％、約１－１０％、約５－２５％、約５－２０％、約０．５－１２％、約１－５％、約１－６％、約０．５－１％、約１－１．５％、約１－２％、約２－３％、約３－４％、約４－５％、約５－６％、約６－８％、約８－１０％、約１０－１２％、約５－２０％などの任意の適切な量の（アミンおよび／または塩酸塩（例えば、グルコサミンＨＣｌ）など塩形態の）グルコサミンを治療用組成物に使用することができる。いくつかの実施形態では、グルコサミン、例えばグルコサミンＨＣｌは、治療用組成物の約１－６％である。

【0022】

治療用組成物は、酸形態および／またはナトリウム塩などの塩形態のヒアルロン酸を含むヒアルロン酸を含有することができる。治療用組成物の重量基準で約０．０２－１２％、約０．０５－６％、約０．０２－１％、約１－２％、約２－３％、約３－４％、約４－５％、約５－６％、約６－８％、約８－１０％、または約１０－１２％などの任意の適切な量の（酸および／またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を、治療用組成物に使用することができる。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、治療用組成物の約０．０５－６％である。

【0023】

治療用組成物は、リン酸緩衝液などの適切な緩衝液を含有することができる。リン酸緩衝液は、ＰＯ_４ ^３－、ＨＰＯ_４ ^２－、Ｈ_２ＰＯ^４－、またはそれらの組み合わせを、目的のｐＨにするための適切な比率で含むことができる。いくつかの実施形態では、治療用組成物を、約５－８、約５－６、約６－７、または約７－８のｐＨに緩衝する。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、約６－７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、約７－８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、治療用組成物は約７．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、治療用組成物はリン酸緩衝生理食塩水を含有する。

【0024】

治療用組成物は、滅菌水、通常生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水を含む水を、他の成分について上に挙げた濃度を提供するのに十分な量で含むことができる。
例えば、水、生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水は、治療用組成物の約６０－９５％であり得る。

【0025】

治療用組成物は、ジメチルスルホキシドなどの他の成分を（例えば、最大約１５％、最大１０％、または最大５％）含むことができる。

【0026】

いくつかの実施形態では、治療用組成物はデキストロースを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物はリン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、水、生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水を含む。

【0027】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、および（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、および（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、および（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロースおよびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および（例えば、遊離塩基形態またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンおよび（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸および水または生理食塩水を含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンおよび（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンおよび（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンおよびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンおよび水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースおよび（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の)グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースおよび（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースおよびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースおよび水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンおよび（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンおよびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンおよび水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、リン酸緩衝生理食塩水および水または生理食塩水を含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および（例えば、遊離塩基形態またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、および（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩など塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、リン酸緩衝生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチンおよび（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、および（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、遊離塩基形態またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、遊離塩基形態またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、遊離塩基形態またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、リン酸緩衝生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物
は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、リン酸緩衝生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、および（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、リン酸緩衝生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、リン酸緩衝生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。

【0030】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、リン酸緩衝生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、リン酸緩衝生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、リン酸緩衝生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、リン酸緩衝液生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、リン酸塩緩衝生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、リン酸緩衝液生理食塩水、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、および水または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（遊離塩基形態または塩形態のいずれかの）リドカインなどの局所麻酔薬、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）ヒアルロン酸、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。

【0033】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、および（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。

【0036】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、および（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミンを含む。

【0037】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、デキストロース、（例えば、硫酸塩などの塩形態、または遊離塩基形態の）コンドロイチン、（例えば、酸形態またはナトリウム塩などの塩形態の）カルボキシメチルセルロース、（例えば、遊離塩基またはＨＣｌ塩などの塩形態の）グルコサミン、およびリン酸緩衝生理食塩水を含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は以下を含む：
１．形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－β１） ５ｎｇ／ｍＬから１００ｎｇ／ｍＬ；
２．結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ） ５０ｎｇ／ｍＬから２００ｎｇ／ｍＬ；
３．デキストロース ０％－２５％；
４．コンドロイチン硫酸 ０．５％－２％
５．カルボキシメチルセルロース ０－０．５％
６．グルコサミンＨＣＬ １％－２５％
７．ヒアルロン酸 ０．０５％－６％
８．リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ－ ７－８
９．水 適量（ＱＳ）（滅菌水または通常生理食塩水 ＱＳ）

【0039】

別段の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、量、百分率などの特性などを表す全ての数値は、全ての場合において、示されたとおりの丁度の値および、用語「約」によって修飾されているものの両方を示すものとして理解されるべきである。したがって、反対のことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメーターは、得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告された有効桁数を考慮して、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。

【0040】

実施形態を説明する文脈で（特に、以下の特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に他に示され、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供される、ありとあらゆる例、もしくは例示用語（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に実施形態をよりよく説明することを意図しており、特許請求の範囲を限定するものではない。明細書中の文言は、特許請求の範囲の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。

【0041】

本明細書に開示される代替要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループ要素は、個別に、またはそのグループの他の要素または本明細書に見られる他の要素と任意に組み合わせて参照および特許請求することができる。グループの１つまたは複数の要素は、便宜上の理由および／または出願審査を促進するために、グループに含まれ、またはグループから削除されることが予期される。このような包含または削除が行われた場合、明細書は変更されたグループを含むと見なされ、結果として、添付の特許請求の範囲で使用されている場合、全てのマーカッシュ・グループの記述を満たす。

【0042】

発明者が知っている特許請求の範囲の実施形態を実行するための最良の態様を含む特定の実施形態は本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載された実施形態の変形は、前述の記載を読めば当業者には明らかとなるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適切に用いることを予期し、特許請求された実施形態が本明細書に具体的に記載された以外の方法で実施されることを意図する。たがって、特許請求の範囲は、適用法によって認められるように、特許請求の範囲に列挙された主題の全ての修正および均等物を含む。さらに、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、上記の要素の全ての可能な変形における任意の組み合わせが企図される。

【0043】

最後に、本明細書に開示された実施形態は、特許請求の範囲の原理の理解を助けるものであることを理解されたい。採用され得る他の変更は、特許請求の範囲内にある。したがって、限定ではなく一例として、本明細書の教示に従って代替実施形態を利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、詳細に示され説明された実施形態に限定されない。

【0044】

（付記）
（付記１）
結合組織損傷を治療する方法であって、
治療用組成物を、治療を必要とする動物の損傷した結合組織に注射することを含み、
前記治療用組成物は、形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－β１）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、および薬学的に許容される添加剤または二次剤を含み、前記結合組織への前記損傷は、前記結合組織に影響を及ぼす物理的外傷の結果、または前記結合組織の誤用もしくは過剰使用の結果である、
方法。

【0045】

（付記２）
前記動物は、ヒトである、付記１に記載の方法。

【0046】

（付記３）
前記治療用組成物は、前記動物の腱の線維骨膜接合部に注射される、付記１に記載の方法。

【0047】

（付記４）
前記治療用組成物は、前記動物の筋膜の線維骨膜接合部に注射される、付記１に記載の方法。

【0048】

（付記５）
前記治療用組成物は、前記動物の靭帯の線維骨膜接合部に注射される、付記１に記載の方法。

【0049】

（付記６）
前記治療用組成物は、前記動物の関節包の線維骨膜接合部に注射される、付記１に記載の方法。

【0050】

（付記７）
前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、グルコサミンを含む、付記１に記載の方法。

【0051】

（付記８）
前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、コンドロイチンを含む、付記１に記載の方法。

【0052】

（付記９）
前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、デキストロースを含む、付記１に記載の方法。

【0053】

（付記１０）
前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、局所麻酔薬を含む、付記１に記載の方法。

【0054】

（付記１１）
前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、カルボキシメチルセルロースを含む、付記１に記載の方法。

【0055】

（付記１２）
前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、ヒアルロン酸を含む、付記１に記載の方法。

【0056】

（付記１３）
前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、リン酸緩衝生理食塩水を含む、付記１に記載の方法。

【0057】

（付記１４）
結合組織損傷を治療する方法であって、
治療用組成物を、治療を必要とする動物の損傷した結合組織に注射することを含み、
前記治療用組成物は、形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－β１）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、および薬学的に許容される添加剤または二次剤を含み、前記結合組織への前記損傷は、関節炎の結果ではない、
方法。

【0058】

（付記１５）
前記動物は、ヒトである、付記１４に記載の方法。

【0059】

（付記１６）
前記治療用組成物は、前記動物の腱の線維骨膜接合部に注射される、付記１４に記載の方法。

【0060】

（付記１７）
前記治療用組成物は、前記動物の筋膜の線維骨膜接合部に注射される、付記１４に記載の方法。

【0061】

（付記１８）
前記治療用組成物は、前記動物の靭帯の線維骨膜接合部に注射される、付記１４に記載の方法。

【0062】

（付記１９）
前記治療用組成物は、前記動物の関節包の線維骨膜接合部に注射される、付記１４に記載の方法。

【0063】

（付記２０）
前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、グルコサミンまたはコンドロイチンを含む、付記１４に記載の方法。

【手続補正書】

【提出日】2023-03-01

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

結合組織損傷を治療するための治療用組成物であって、形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－β１）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、および薬学的に許容される添加剤または二次剤を含み、前記治療用組成物は、治療を必要とする動物の損傷した結合組織に注射され、前記結合組織損傷は、損傷した前記結合組織に影響を及ぼす外傷の結果、または前記損傷した結合組織の誤用もしくは過剰使用の結果である、治療用組成物。

【請求項2】

前記結合組織損傷は、前記損傷した結合組織に影響を及ぼす物理的外傷の結果、または前記損傷した結合組織の誤用もしくは過剰使用の結果である、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項3】

前記結合組織損傷は、関節炎の結果ではない、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項4】

前記結合組織損傷は、落下、反復使用による損傷、または過剰使用による損傷の結果である、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項5】

前記動物は、ヒトである、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項6】

前記治療用組成物は、前記動物の腱の線維骨膜接合部に注射される、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項7】

前記治療用組成物は、前記動物の筋膜の線維骨膜接合部に注射される、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項8】

前記治療用組成物は、前記動物の靭帯の線維骨膜接合部に注射される、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項9】

前記治療用組成物は、前記動物の関節包の線維骨膜接合部に注射される、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項10】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、グルコサミンを含む、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項11】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、コンドロイチンを含む、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項12】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、デキストロースを含む、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項13】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、局所麻酔薬を含む、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項14】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、カルボキシメチルセルロースを含む、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項15】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、ヒアルロン酸を含む、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。

【請求項16】

前記薬学的に許容される添加剤または前記二次剤は、リン酸緩衝生理食塩水を含む、請求項１、２、３、または４に記載の治療用組成物。