特開 2023-129387 フェノール誘導体からなる医薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023129387

(43)【公開日】2023-09-14

(54)【発明の名称】フェノール誘導体からなる医薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4418 20060101AFI20230907BHJP

   A61K 31/215 20060101ALI20230907BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20230907BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230907BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20230907BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20230907BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4418

A61K31/215

A61P11/04

A61P1/00

A61K31/351

A61K31/381

【審査請求】未請求

【請求項の数】32

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023032635

(22)【出願日】2023-03-03

(31)【優先権主張番号】P 2022033255

(32)【優先日】2022-03-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】住友ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100135242

【弁理士】

【氏名又は名称】江守 英太

(72)【発明者】

【氏名】吉田 耕三

(72)【発明者】

【氏名】北野 浩之

(72)【発明者】

【氏名】水上 雄貴

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA07

4C086BB02

4C086BC17

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZC41

4C206AA01

4C206AA02

4C206GA09

4C206GA31

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA59

4C206ZA66

(57)【要約】

【課題】嚥下障害の治療薬として有用な、嚥下反射を改善し高い安全性を有する化合物及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬を提供する。
【解決手段】式（２）：

［式中、Ｒ^１は、水素原子等を表し、Ｒ^２は、メトキシ基等を表し、Ｒ^３は、水素原子等を表し、Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基等を表し、ｍは、０、１又は２を表し、ｎは、０、１、２又は３を表し、Ｌ^１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－等を表し、Ｌ^２は、単結合等を表し、Ｘは、置換されていてもよいフェニル等を表し、Ｙは、置換されていてもよいフェニル等を表し、ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（２）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基（該Ｃ_１－６アルキル基は、水酸基、カルボキシル基及び－ＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリールカルボニル基を表し、
Ｒ^２は、メトキシ基、水酸基又は水素原子を表し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基又はホルミル基を表し、
Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式オキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリールオキシ基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
ここにおいて、Ｒ^４が置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基である場合、該非アリールヘテロ環上の炭素原子がカルボニル基と結合しており、
Ｒ^１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１－３アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいＣ_１－３アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリールカルボニル基を表し、
Ｒ^１２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ_１－３アルキル基を表し、
ｍは、０、１又は２を表し、
ｎは、０、１、２又は３を表し、
Ｌ^１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＳＯ_２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－を表し、
Ｌ^２は、単結合又は置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、
Ｘは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール基を表し、
Ｙは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合しており、
ただし、
１）式（Ｗ－２）：

【化2】

｛式中、
Ｒ^１ｂが、メチル基又は－ＣＤ_３であり、
Ｒ^２ｂが、下記式（Ｗ－２Ａ）、（Ｗ－２Ｂ）、（Ｗ－２Ｃ）、（Ｗ－２Ｄ）、又は（Ｗ－２Ｒ）であり、

【化3】

（式中、＊はＯとの結合位置を表す）
Ｒ^３ｂが、下記式（Ｗ－２Ｅ）、（Ｗ－２Ｆ）、（Ｗ－２Ｇ）、（Ｗ－２Ｈ）、（Ｗ－２Ｉ）、（Ｗ－２Ｊ）、（Ｗ－２Ｋ）、（Ｗ－２Ｌ）、（Ｗ－２Ｍ）、（Ｗ－２Ｎ）、（Ｗ－２Ｏ）、（Ｗ－２Ｐ）又は（Ｗ－２Ｑ）であり、

【化4】

（式中、＊はＣ＝Ｏとの結合位置を表す）
Ｘ^ｂが、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ^ｂが、ＣＨ又はＮであり、
Ｚ^ｂが、－ＣＨ_２－又は－ＣＨＤ－である｝で表される化合物、
２）式（Ｗ－３）：

【化5】

｛式中、
Ｒ^１Ｃ及びＲ^１ｄが、メチル基又は水素原子であり、
Ｒ^１ｅが、Ｃ_１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり、
Ｙ^ｃが、ＣＨ又はＮである｝で表される化合物、及び
３）６－［４－メトキシ－２－（２－｛４－［２－（ピぺリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル ２，２－ジメチルプロパノエート
を除く］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。

【請求項2】

式（２）：

【化6】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基（該Ｃ_１－６アルキル基は、水酸基、カルボキシル基及び－ＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリールカルボニル基を表し、
Ｒ^２は、メトキシ基、水酸基又は水素原子を表し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基又はホルミル基を表し、
Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式オキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリールオキシ基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
ここにおいて、Ｒ^４が置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基である場合、該非アリールヘテロ環上の炭素原子がカルボニル基と結合しており、
Ｒ^１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１－３アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいＣ_１－３アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリールカルボニル基を表し、
Ｒ^１２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ_１－３アルキル基を表し、
ｍは、１又は２を表し、
ｎは、０、１、２又は３を表し、
Ｌ^１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＳＯ_２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－を表し、
Ｌ^２は、単結合又は置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、
Ｘは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール基を表し、
Ｙは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合しており、
ただし、
１）式（Ｗ－１）：

【化7】

｛式中、
Ｒ^１aが、水素原子又はアセチル基であり、
Ｌ^１aが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－である｝で表される化合物、
２）式（Ｗ－２）：

【化8】

｛式中、
Ｒ^１ｂが、メチル基又は－ＣＤ_３であり、
Ｒ^２ｂが、下記式（Ｗ－２Ａ）、（Ｗ－２Ｂ）、（Ｗ－２Ｃ）、（Ｗ－２Ｄ）、又は（Ｗ－２Ｒ）であり、

【化9】

（式中、＊はＯとの結合位置を表す）
Ｒ^３ｂが、下記式（Ｗ－２Ｅ）、（Ｗ－２Ｆ）、（Ｗ－２Ｇ）、（Ｗ－２Ｈ）、（Ｗ－２Ｉ）、（Ｗ－２Ｊ）、（Ｗ－２Ｋ）、（Ｗ－２Ｌ）、（Ｗ－２Ｍ）、（Ｗ－２Ｎ）、（Ｗ－２Ｏ）、（Ｗ－２Ｐ）又は（Ｗ－２Ｑ）であり、

【化10】

（式中、＊はＣ＝Ｏとの結合位置を表す）
Ｘ^ｂが、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ^ｂが、ＣＨ又はＮであり、
Ｚ^ｂが、－ＣＨ_２－又は－ＣＨＤ－である｝で表される化合物、
３）４’－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝［１，１’－ビフェニル]－４－イル アセテート、
４）２’－（２－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル）－４，４’，５，５’－テトラメトキシ［１，１’－ビフェニル］－２－イル アセテート、
５）（２’－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝－４，４’，５，５’－テトラメトキシ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル ベンゾエート、
６）６－［４－メトキシ－２－（２－｛４－［２－（ピぺリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル ２，２－ジメチルプロパノエート、
７）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル アセテート、
８）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ベンゾエート、
９）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ４－クロロベンゾエート、
１０）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ２－クロロベンゾエート、
１１）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ３－ニトロベンゾエート
１２）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ２，４－ジクロロベンゾエート、及び
１３）９－（２－｛［２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）－９Ｈ－キサンテン－３，６－ジイル ジアセテートを除く］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。

【請求項3】

Ｒ^３が、水素原子である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項4】

ｍが、１又は２である、
請求項１又は３に記載される医薬。

【請求項5】

ｍが、１である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項6】

Ｒ^１が、水素原子、Ｃ_１－６アルキルカルボニル基又はＣ_６－１０アリールカルボニル基である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項7】

Ｒ^１が、水素原子である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項8】

Ｒ^２が、メトキシ基である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項9】

Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項10】

Ｌ^２が、単結合である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項11】

Ｘが、下記式（Ａ）であり、

【化11】

（式中、＊はＬ^１との結合位置を表し、＊＊はＹとの結合位置を表す）
ａが、ＣＲ^８又はＮであり、
ｂが、ＣＲ^９又はＮであり、
ｃが、ＣＲ^１０又はＮであり、
Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項12】

Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＲ^９であり、かつｃがＣＲ^１０であり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＲ^８であり、かつｃがＣＲ^１０であり、（３）ｃがＮの場合、ａがＣＲ^８であり、かつｂがＣＲ^９である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項13】

Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、ｃがＣＲ^１０であり、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＲ^９であり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＲ^８である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項14】

Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、ｃがＣＨであり、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＨであり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＨである、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項15】

Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、ａ、ｂ及びｃがＣＨである、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項16】

Ｙが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい６員のヘテロアリール基又は置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項17】

Ｙが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項18】

Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、

【化12】

（式中、＊はＸとの結合位置を表し、＊＊はＬ^２又は酸素原子との結合位置を表す）
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項19】

Ｒ^４が、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項20】

Ｒ^４が、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項21】

Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基又はＣ_６－１０アリール基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基及びＣ_６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項22】

Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基又はベンジル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基及びベンジル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項23】

Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基及びフェニル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１又は２に記載される医薬。

【請求項24】

以下の化合物から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、請求項１又は２に記載の医薬：
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル シクロヘキサンカルボキシレート、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（３－メチルフェニル）アセテート、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－クロロフェニル）アセテート、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル アセテート、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－フルオロフェニル）アセテート、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル ２－メチルプロパノエート、
２’－フルオロ－５’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート、
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート
３－（４－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）フェニル ２－メチルプロパノエート、及び
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート 塩酸塩。

【請求項25】

請求項１又は２に記載の医薬を含有するＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬。

【請求項26】

ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患が、嚥下障害である、請求項２５に記載の治療薬又は予防薬。

【請求項27】

ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、請求項１又は２に記載の医薬。

【請求項28】

嚥下障害を治療又は予防するための、請求項１又は２に記載の医薬。

【請求項29】

ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬を製造するための、請求項１又は２に記載の医薬の使用。

【請求項30】

ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１又は２に記載の医薬。

【請求項31】

請求項１又は２に記載の医薬と、１又は複数の他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。

【請求項32】

１又は複数の他の薬剤と併用して、ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、請求項１又は２に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬として有用なフェノール誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬又は嚥下反射を改善することができる嚥下障害治療薬に関する。

【背景技術】

【0002】

嚥下の動作は、食べ物を認識する先行期、食べ物を口腔内に摂取し咀嚼する準備期、舌で咽頭に食べ物を送り出す口腔期、食べ物の刺激により嚥下反射が誘発され食べ物を食道に送り出す咽頭期、蠕動運動により食道から胃まで食べ物を送り届ける食道期の５期により構成されている。これらの動作のいずれかに障害が起きると円滑な嚥下動作が起こらなくなり嚥下障害が引き起こされる。咽頭期の嚥下反射の異常や低下は、様々な薬剤、脳血管疾患や神経変性疾患、また加齢によりもたらされる（非特許文献１、２）。

【0003】

嚥下障害の治療法として、嚥下指導、リハビリテーション、外科的な治療が行われる。嚥下反射の遅延には粘性の高い食形態を選択することがすすめられる。リハビリテーションは、冷圧刺激が嚥下反射を惹起する方法として用いられ、嚥下関連器官のストレッチや嚥下パターン訓練が行われる。いずれもランダム化比較試験による効果の検証が乏しく、有効性についてはさらなる検討が必要とされている。上記の方法が奏功しない場合には嚥下機能改善手術が検討されるが、侵襲性があることや期待通りの効果が得られない場合もあることから慎重に施行される必要がある。したがって嚥下障害に対して明確に有効性を示すことができる治療法が求められている。

【0004】

嚥下反射の改善作用が報告されている薬剤として、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ（ＡＣＥ）阻害剤（非特許文献３）、シロスタゾール（非特許文献４）、ニセルゴリン（非特許文献５）、半夏厚朴湯（非特許文献６）などがある。これらは末梢でのサブスタンスＰ遊離量を上昇させることで嚥下反射を惹起しやすくなり、その結果として肺炎の予防効果が期待されるが有効性については不確定である。そのため、嚥下障害の治療薬の創出が望まれている。

【0005】

一方、カプサイシン、黒コショウ、メントールなどのサプリメントとして用いられる成分も嚥下反射を改善することが報告されている。これらはＴｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）チャネルに作用することでサブスタンスＰを遊離する。その中でもカプサイシンはＴＲＰＶ１作動薬として、強力に嚥下反射を改善することが報告されており（非特許文献７）、嚥下改善作用を期待したサプリメントも販売されている。しかし医薬品でないことなどからあまり利用はされていない。

【0006】

ＴＲＰＶ１作動薬としては、例えば、特許文献１－５に記載の化合物が開示されているが、刺激性や全身投与による低体温などの副作用の可能性があることも報告されている（非特許文献８、９）。そのため、安全性に優れたＴＲＰＶ１作動薬の創出が望まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２００９／１３６６２５号

【特許文献2】国際公開第２０１１／０５８９３２号

【特許文献3】国際公開第２０１１／０５８９３３号

【特許文献4】国際公開第２００２／１００８１９号

【特許文献5】国際公開第２００６／１１５１６８号

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Nakazawa, H. et al. Chest. 1993,103, 1636-1637.

【非特許文献2】Sekizawa, K. et al. LANCET. 1990,355, 1228-1229.

【非特許文献3】Nakayama, K. et al. Chest. 1998,113(5),1425.

【非特許文献4】Funahashi, H. et al. KyusyuNeuropsychiatry. 2012, 58, 14-21.

【非特許文献5】Nakashima, T. et al. Medicine.2011, 90(4), 279-283.

【非特許文献6】Iwasaki, K. et al. Phytomedicine.1999, 6(2), 103-106.

【非特許文献7】Ebihara, T. et al. LANCET. 1993,341, 432.

【非特許文献8】Fosgerau, K. et al. BMCCardiovascular Disorders. 2010, 10, 51.

【非特許文献9】Caterina, M. et al. Nature. 1997,389, 816-824.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本開示の課題は、嚥下障害の治療薬として有用な、嚥下反射を改善し高い安全性を有する化合物及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表される化合物がＴＲＰＶ１作動性を有し嚥下障害の改善作用を示すと共に、アンテドラッグ様性質も有することを見出し、本開示を完成した。本開示によれば、下記式（１）で表されるフェノール誘導体（以下、「本開示の化合物」と称することもある。）及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬が提供される。

【0011】

すなわち、本開示は、以下の通りである。

【0012】

（項１）
式（１）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリールカルボニル基を表し、
Ｒ^２は、メトキシ基、水酸基又は水素原子を表し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基又はホルミル基を表し、
Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式オキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリールオキシ基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
ｍは、０、１又は２を表し、
ｎは、０、１、２又は３を表し、
Ｌ^１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＳＯ_２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－を表し、
Ｑは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－ＮＲ_５－又は－ＣＲ_６Ｒ_７－を表し、
Ｌ^２は、単結合又は置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、
Ｘは、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基又は置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_３－６脂環式基又は置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
（項２）
Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＳＯ_２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、
項１に記載される医薬。
（項３）
Ｑが、単結合である、
項１又は２に記載される医薬。
（項４）
Ｘが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール基である、
項１～３のいずれか一項に記載される医薬。
（項５）
Ｙが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基である、
項１～４のいずれか一項に記載される医薬。
（項６）
式（２）：

【化2】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基（該Ｃ_１－６アルキル基は、水酸基、カルボキシル基及び－ＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリールカルボニル基を表し、
Ｒ^２は、メトキシ基、水酸基又は水素原子を表し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基又はホルミル基を表し、
Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式オキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリールオキシ基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
ここにおいて、Ｒ^４が置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基である場合、該非アリールヘテロ環上の炭素原子がカルボニル基と結合しており、
Ｒ^１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１－３アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいＣ_１－３アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリールカルボニル基を表し、
Ｒ^１２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ_１－３アルキル基を表し、
ｍは、０、１又は２を表し、
ｎは、０、１、２又は３を表し、
Ｌ^１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＳＯ_２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－を表し、
Ｌ^２は、単結合又は置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、
Ｘは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール基を表し、
Ｙは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合しており、
ただし、
１）式（Ｗ－２）：

【化3】

｛式中、
Ｒ^１ｂが、メチル基又は－ＣＤ_３であり、
Ｒ^２ｂが、下記式（Ｗ－２Ａ）、（Ｗ－２Ｂ）、（Ｗ－２Ｃ）、（Ｗ－２Ｄ）、又は（Ｗ－２Ｒ）であり、

【化4】

（式中、＊はＯとの結合位置を表す）
Ｒ^３ｂが、下記式（Ｗ－２Ｅ）、（Ｗ－２Ｆ）、（Ｗ－２Ｇ）、（Ｗ－２Ｈ）、（Ｗ－２Ｉ）、（Ｗ－２Ｊ）、（Ｗ－２Ｋ）、（Ｗ－２Ｌ）、（Ｗ－２Ｍ）、（Ｗ－２Ｎ）、（Ｗ－２Ｏ）、（Ｗ－２Ｐ）又は（Ｗ－２Ｑ）であり、

【化5】

（式中、＊はＣ＝Ｏとの結合位置を表す）
Ｘ^ｂが、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ^ｂが、ＣＨ又はＮであり、
Ｚ^ｂが、－ＣＨ_２－又は－ＣＨＤ－である｝で表される化合物、
２）式（Ｗ－３）：

【化6】

｛式中、
Ｒ^１Ｃ及びＲ^１ｄが、メチル基又は水素原子であり、
Ｒ^１ｅが、Ｃ_１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり、

【0013】

Ｙ^ｃが、ＣＨ又はＮである｝で表される化合物、及び
３）６－［４－メトキシ－２－（２－｛４－［２－（ピぺリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル ２，２－ジメチルプロパノエート
を除く］
で表される化合物その製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
（項７）
式（２）：

【化7】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基（該Ｃ_１－６アルキル基は、水酸基、カルボキシル基及び－ＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリールカルボニル基を表し、
Ｒ^２は、メトキシ基、水酸基又は水素原子を表し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基又はホルミル基を表し、
Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式オキシ基、置換されていてもよいＣ_６－１０アリールオキシ基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
ここにおいて、Ｒ^４が置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基である場合、該非アリールヘテロ環上の炭素原子がカルボニル基と結合しており、
Ｒ^１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１－３アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいＣ_１－３アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリールカルボニル基を表し、
Ｒ^１２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ_１－３アルキル基を表し、
ｍは、１又は２を表し、
ｎは、０、１、２又は３を表し、
Ｌ^１は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＳＯ_２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－を表し、
Ｌ^２は、単結合又は置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、
Ｘは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール基を表し、
Ｙは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基又は置換されていてもよい４～７員の非アリールヘテロ環基を表し、
ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合しており、
ただし、
１）式（Ｗ－１）：

【化8】

｛式中、
Ｒ^１aが、水素原子又はアセチル基であり、
Ｌ^１aが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－である｝で表される化合物、
２）式（Ｗ－２）：

【化9】

｛式中、
Ｒ^１ｂが、メチル基又は－ＣＤ_３であり、
Ｒ^２ｂが、下記式（Ｗ－２Ａ）、（Ｗ－２Ｂ）、（Ｗ－２Ｃ）、（Ｗ－２Ｄ）、又は（Ｗ－２Ｒ）であり、

【化10】

（式中、＊はＯとの結合位置を表す）
Ｒ^３ｂが、下記式（Ｗ－２Ｅ）、（Ｗ－２Ｆ）、（Ｗ－２Ｇ）、（Ｗ－２Ｈ）、（Ｗ－２Ｉ）、（Ｗ－２Ｊ）、（Ｗ－２Ｋ）、（Ｗ－２Ｌ）、（Ｗ－２Ｍ）、（Ｗ－２Ｎ）、（Ｗ－２Ｏ）、（Ｗ－２Ｐ）又は（Ｗ－２Ｑ）であり、

【化11】

（式中、＊はＣ＝Ｏとの結合位置を表す）
Ｘ^ｂが、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ^ｂが、ＣＨ又はＮであり、
Ｚ^ｂが、－ＣＨ_２－又は－ＣＨＤ－である｝で表される化合物、
３）４’－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝［１，１’－ビフェニル]－４－イル アセテート、
４）２’－（２－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル）－４，４’，５，５’－テトラメトキシ［１，１’－ビフェニル］－２－イル アセテート、
５）（２’－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝－４，４’，５，５’－テトラメトキシ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル ベンゾエート、
６）６－［４－メトキシ－２－（２－｛４－［２－（ピぺリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル ２，２－ジメチルプロパノエート、
７）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル アセテート、
８）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ベンゾエート、
９）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ４－クロロベンゾエート、
１０）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ２－クロロベンゾエート、
１１）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ３－ニトロベンゾエート
１２）４’－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル ２，４－ジクロロベンゾエート、及び
１３）９－（２－｛［２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）－９Ｈ－キサンテン－３，６－ジイル ジアセテートを除く］
で表される化合物その製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
（項８）
Ｒ^３が、水素原子である、
項１～７のいずれか一項に記載される医薬。
（項９）
ｍが、１又は２である、
項１～６のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（項１０）
ｍが、１である、
項１～８のいずれか一項に記載される医薬。
（項１１）
Ｒ^１が、水素原子、Ｃ_１－６アルキルカルボニル基又はＣ_６－１０アリールカルボニル基である、
項１～１０のいずれか一項に記載される医薬。
（項１２）
Ｒ^１が、水素原子である、
項１～１０のいずれか一項に記載される医薬。
（項１３）
Ｒ^２が、メトキシ基である、
項１～１２のいずれか一項に記載される医薬。
（項１４）
Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、
項１～１３のいずれか一項に記載される医薬。
（項１５）
Ｌ^２が、単結合である、
項１～１４のいずれか一項に記載される医薬。
（項１６）
Ｘが、下記式（Ａ）であり、

【化12】

（式中、＊はＬ^１との結合位置を表し、＊＊はＱ又はＹとの結合位置を表す）
ａが、ＣＲ^８又はＮであり、
ｂが、ＣＲ^９又はＮであり、
ｃが、ＣＲ^１０又はＮであり、
Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基である、
項１～１５のいずれか一項に記載される医薬。
（項１７）
Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＲ^９であり、かつｃがＣＲ^１０であり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＲ^８であり、かつｃがＣＲ^１０であり、（３）ｃがＮの場合、ａがＣＲ^８であり、かつｂがＣＲ^９である、
項１～１６のいずれか一項に記載される医薬。
（項１８）
Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、ｃがＣＲ^１０であり、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＲ^９であり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＲ^８である、
項１～１６のいずれか一項に記載される医薬。
（項１９）
Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、ｃがＣＨであり、（１）ａがＮの場合、ｂがＣＨであり、（２）ｂがＮの場合、ａがＣＨである、
項１～１６のいずれか一項に記載される医薬。
（項２０）
Ｘが、式（Ａ）であり、
ここにおいて、ａ、ｂ及びｃがＣＨである、
項１～１６のいずれか一項に記載される医薬。
（項２１）
Ｙが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい６員のヘテロアリール基又は置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基である、
項１～２０のいずれか一項に記載される医薬。
（項２２）
Ｙが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基である、
項１～２０のいずれか一項に記載される医薬。
（項２３）
Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、

【化13】

（式中、＊はＸ又はＱとの結合位置を表し、＊＊はＬ^２又は酸素原子との結合位置を表す）
項１～２０のいずれか一項に記載される医薬。
（項２４）
Ｒ^４が、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基、置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基である、
項１～２３のいずれか一項に記載される医薬。
（項２５）
Ｒ^４が、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－７脂環式基又は置換されていてもよいＣ_６－１０アリール基である、
項１～２３のいずれか一項に記載される医薬。
（項２６）
Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基又はＣ_６－１０アリール基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基及びＣ_６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１～２３のいずれか一項に記載される医薬。
（項２７）
Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基又はベンジル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基及びベンジル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１～２３のいずれか一項に記載される医薬。
（項２８）
Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基及びフェニル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１～２３のいずれか一項に記載される医薬。
（項２９）
以下の化合物から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、項１に記載の医薬：
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート（実施例１）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル シクロヘキサンカルボキシレート（実施例２）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－４－イル ベンゾエート（実施例３）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－４－イル ２－メチルプロパノエート（実施例４）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル シクロヘキシルアセテート（実施例５）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル フェノキシアセテート（実施例６）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（３，５－ジフルオロフェニル）アセテート（実施例７）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（４－フルオロフェニル）アセテート（実施例８）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（３－メチルフェニル）アセテート（実施例９）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－クロロフェニル）アセテート（実施例１０）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（オキサ－４－イル）アセテート（実施例１１）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル アセテート（実施例１２）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（チオフェン－２－イル）アセテート（実施例１３）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（４－クロロフェニル）アセテート（実施例１４）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－フルオロフェニル）アセテート（実施例１５）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル プロパノエート（実施例１６）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル ２－メチルプロパノエート（実施例１７）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル フェニルアセテート（実施例１８）、
２’－フルオロ－５’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート（実施例１９）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］－４’－メトキシ［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート（実施例２０）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］－２’－メトキシ［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート（実施例２１）、
４’－フルオロ－３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート（実施例２２）、
２’－フルオロ－３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート（実施例２３）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート（実施例２４）、
３－｛２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－４－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート（実施例２５）、
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート（実施例２６）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル（４－メチルフェニル）アセテート（実施例２７）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル（２－フルオロフェニル）アセテート（実施例２８）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル（オキサ－４－イル）アセテート（実施例２９）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル シクロヘキシルアセテート（実施例３０）、
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル シクロヘキシルアセテート（実施例３１）、
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル シクロヘキシルアセテート（実施例３２）、
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル シクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩（実施例３３）、
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル シクロヘキサンカルボキシレート（実施例３４）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル フェニルアセテート（実施例３５）、
トランス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル フェニルアセテート（実施例３６）、
トランス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル シクロヘキサンカルボキシレート（実施例３７）、
トランス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル アセテート（実施例３８）、
４－（２－｛３－［（シス）－４－（アセチルオキシ）シクロヘキシル］アニリノ｝－２－オキソエチル）－２－メトキシフェニル アセテート（実施例３９）、
４－（２－｛３－［（トランス）－４－（アセチルオキシ）シクロヘキシル］アニリノ｝－２－オキソエチル）－２－メトキシフェニル アセテート（実施例４０）、
シス－４－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝シクロヘキシル アセテート（実施例４１）、
シス－４－（３－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル アセテート（実施例４２）、
４－［２－（｛２－［（シス）－４－（アセチルオキシ）シクロヘキシル］ピリジン－４－イル｝アミノ）－２－オキソエチル］－２－メトキシフェニル アセテート（実施例４３）、
３’－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート（実施例４４）、
３’－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝［１，１’－ビフェニル］－３－イル シクロヘキシルアセテート（実施例４５）、
３－（４－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）フェニル ２－メチルプロパノエート（実施例４６）、
３－（６－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）フェニル ２－メチルプロパノエート（実施例４７）、
トランス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル ２－メチルプロパノエート（実施例４８）及び
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート 塩酸塩（実施例４９）。
（項３０）
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート（実施例１）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル シクロヘキサンカルボキシレート（実施例２）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（３－メチルフェニル）アセテート（実施例９）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－クロロフェニル）アセテート（実施例１０）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル アセテート（実施例１２）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル（２－フルオロフェニル）アセテート（実施例１５）、
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル ２－メチルプロパノエート（実施例１７）、
２’－フルオロ－５’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート（実施例１９）、
３’－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］［１，１’－ビフェニル］－３－イル ２－メチルプロパノエート（実施例２４）、
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート（実施例２６）、
３－（４－｛［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝ピリジン－２－イル）フェニル ２－メチルプロパノエート（実施例４６）及び
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート 塩酸塩（実施例４９）。
（項３１）
項１～３０のいずれか一項に記載の医薬を含有するＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬。
（項３２）
ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患が、嚥下障害である、項３１に記載の治療薬又は予防薬。
（項３３）
ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬。
（項３４）
嚥下障害を治療又は予防するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬。
（項３５）
治療又は予防が必要な患者に、治療又は予防上の有効量の項１～３０のいずれか一項に記載の医薬を投与することを含む、ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための方法。
（項３６）
ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬を製造するための、項１～３０のいずれか一項に記載の医薬の使用。
（項３７）
ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患の治療又は予防に使用するための、項１～３０のいずれか一項に記載の医薬。
（項３８）
項１～３０のいずれか一項に記載の医薬と、１又は複数の他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
（項３９）
１又は複数の他の薬剤と併用して、ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、項１～３０のいずれか一項に記載の医薬。

【0014】

本開示において、上記１又は複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態及び利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。

【発明の効果】

【0015】

本開示の化合物は、ＴＲＰＶ１作動性を示すことから、薬剤誘発の嚥下障害をはじめとして、パーキンソン病などの神経変性疾患を背景とする嚥下障害、脳血管疾患や老化などの様々な原因により嚥下反射の低下する嚥下障害の治療薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】試験例２のラットハロペリドール誘発嚥下障害モデルにおける嚥下改善作用を示す図である。縦軸は、嚥下回数（回）を表し、平均±標準誤差で示した。横軸は、群名（処置薬剤）を表す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

以下に、本開示をさらに詳細に説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

【0018】

「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

【0019】

「置換されていてもよい」における置換基としては、以下からなる置換基群αから選択され、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい。置換基の種類によって特に制限されないが、置換基が結合する原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子の場合は、下記の置換基の中から結合する原子が炭素原子のものに限定される。
置換基群αは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）カルボキシル基、
４）シアノ基、
５）Ｃ_１－６アルキル基、
６）Ｃ_２－６アルケニル基、
７）Ｃ_２－６アルキニル基、
８）Ｃ_１－６アルコキシ基、
９）Ｃ_１－６アルキルチオ基、
１０）Ｃ_１－６アルキルカルボニル基、
１１）Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、
（但し、５）から１１）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
１２）Ｃ_３－１０脂環式基、
１３）Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、
１４）Ｃ_６－１０アリールオキシ基、
１５）５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基、
１６）４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、
１７）Ｃ_３－１０脂環式チオ基、
１８）Ｃ_６－１０アリールチオ基、
１９）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
２０）４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基、
２１）Ｃ_６－１０アリール基、
２２）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
２３）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
２４）Ｃ_３－１０脂環式カルボニル基、
２５）Ｃ_６－１０アリールカルボニル基、
２６）５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基、
２７）４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
２８）Ｃ_３－１０脂環式スルホニル基、
２９）Ｃ_６－１０アリールスルホニル基、
３０）５員若しくは６員のヘテロアリールスルホニル基、
３１）４～１０員の非アリールヘテロ環スルホニル基、
（但し１２）から３１）の各置換基は、Ｃ_１－６アルキル基及び置換基群βから選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
３２）－ＮＲ^１６Ｒ^１７、
３３）－ＳＯ_２－ＮＲ^１０ｂＲ^１１ｂ、
３４）－ＮＲ^１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１ｃ、
３５）－ＮＲ^１０ｄ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１ｄ、
３６）－ＮＲ^１２ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｅＲ^１１ｅ、
３７）－ＮＲ^１０ｆ－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１ｆ、
３８）－ＮＲ^１０ｇ－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１１ｇ、
３９）－ＮＲ^１２ｂ－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１０ｈＲ^１１ｈ、
４０）－ＮＲ^１０ｉ－ＳＯ_２－Ｒ^１１ｉ、
４１）－ＮＲ^１２ｃ－ＳＯ_２－ＮＲ^１０ｊＲ^１１ｊ、
４２）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０ｋ、
４３）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｌＲ^１１ｋ、
４４）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｍＯＲ^１１ｌ、
４５）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２ｄ－ＮＲ^１０ｎＲ^１１ｍ、
４６）－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１０ｏ、
４７）－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１０ｐＲ^１１ｎ、
４８）－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１０ｑＯＲ^１１ｏ、
４９）－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１２ｅ－ＮＲ^１０ｒＲ^１１ｐ、
５０）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｓ、
５１）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｂ）ＣＨＯ、
５２）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｃ）ＮＲ^１０ｔＲ^１１ｑ、
５３）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｄ）ＮＲ^１２ｆ－ＮＲ^１０ｕＲ^１１ｒ、
５４）－ＮＲ^１７ｃ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｋ）Ｒ^１７ｄ、
５５）－ＮＲ^１２ｇ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｅ）－ＮＲ^１０ｖＲ^１１ｓ、
５６）－ＮＲ^１４－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｆ）ＮＲ^１２ｈ－ＮＲ^１０ｗＲ^１１ｔ、
５７）－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１０ｘ、
５８）－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１０ｙ、
５９）－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｚ１Ｒ^１１ｕ、
６０）－ＮＲ^１２ｉ－ＮＲ^１０ｚ２Ｒ^１１ｖ、
６１）－ＮＲ^１０ｚ３ＯＲ^１１ｗ、
６２）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｓ、
６３）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｂ）ＣＨＯ、
６４）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｃ）ＮＲ^１０ｔＲ^１１ｑ、
６５）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｄ）ＮＲ^１２ｆ－ＮＲ^１０ｕＲ^１１ｒ、及び
６６）－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ
からなる群であり、
置換基群βは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）カルボキシル基、
４）シアノ基、
５）Ｃ_３－１０脂環式基、
６）Ｃ_１－６アルコキシ基、
７）Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、
８）Ｃ_１－６アルキルチオ基、
９）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
１０）Ｃ_６－１０アリール基、
１１）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
１２）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
１３）Ｃ_１－６アルキルカルボニル基、
１４）Ｃ_３－１０脂環式カルボニル基、
１５）Ｃ_６－１０アリールカルボニル基、
１６）５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基、
１７）４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
１８）－ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、
１９）－ＳＯ_２－ＮＲ^１５ｂＲ^１６ｂ、
２０）－ＮＲ^１５ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６ｃ
２１）－ＮＲ^１７ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｄＲ^１６ｄ、
２２）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｅＲ^１６ｅ、
２３）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｇ）Ｒ^１５ｆ、
２４）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｈ）ＮＲ^１５ｇＲ^１６ｆ、
２５）－ＮＲ^１６ｇ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｉ）Ｒ^１５ｈ、
２６）－ＮＲ^１７ｂ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｊ）－ＮＲ^１５ｉＲ^１６ｈ、
２７）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｇ）Ｒ^１５ｆ、及び
２８）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｈ）ＮＲ^１５ｇＲ^１６ｆ
（但し、置換基群βのうち、５）から１７）の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基及び－ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂからなる群より選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）からなる群であり、
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃ、Ｒ^１３ｄ、Ｒ^１３ｅ、Ｒ^１３ｆ、Ｒ^１３ｇ、Ｒ^１３ｈ、Ｒ^１３ｉ、Ｒ^１３ｊ及びＲ^１３ｋは、各々独立して、水素原子、水酸基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基であり、
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１０ｄ、Ｒ^１０ｅ、Ｒ^１０ｆ、Ｒ^１０ｇ、Ｒ^１０ｈ、Ｒ^１０ｉ、Ｒ^１０ｊ、Ｒ^１０ｋ、Ｒ^１０ｌ、Ｒ^１０ｍ、Ｒ^１０ｎ、Ｒ^１０ｏ、Ｒ^１０ｐ、Ｒ^１０ｑ、Ｒ^１０ｒ、Ｒ^１０ｓ、Ｒ^１０ｔ、Ｒ^１０ｕ、Ｒ^１０ｖ、Ｒ^１０ｗ、Ｒ^１０ｘ、Ｒ^１０ｙ、Ｒ^１０ｚ１、Ｒ^１０ｚ２、Ｒ^１０ｚ３、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１１ｄ、Ｒ^１１ｅ、Ｒ^１１ｆ、Ｒ^１１ｇ、Ｒ^１１ｈ、Ｒ^１１ｉ、Ｒ^１１ｊ、Ｒ^１１ｋ、Ｒ^１１ｌ、Ｒ^１１ｍ、Ｒ^１１ｎ、Ｒ^１１ｏ、Ｒ^１１ｐ、Ｒ^１１ｑ、Ｒ^１１ｒ、^１１ｓ、Ｒ^１１ｔ、Ｒ^１１ｕ、Ｒ^１１ｖ、Ｒ^１１ｗ、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃ、Ｒ^１２ｄ、Ｒ^１２ｅ、Ｒ^１２ｆ、Ｒ^１２ｇ、Ｒ^１２ｈ、Ｒ^１２ｉ、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、Ｒ^１５ｇ、Ｒ^１５ｈ、Ｒ^１５ｉ、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、Ｒ^１６ｃ、Ｒ^１６ｄ、Ｒ^１６ｅ、Ｒ^１６ｆ、Ｒ^１６ｇ、Ｒ^１６ｈ、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ及びＲ^１７ｄは、各々独立して、水素原子又はＣ_１－６アルキル基（該基は、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルコキシ基及び－ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂからなる群より選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ_１－６アルキル基である。

【0020】

「置換されていてもよい」における置換基としては、好ましくは下記の置換基が挙げられる。
置換基群αは、好ましくは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）カルボキシル基、
４）シアノ基、
５）Ｃ_１－６アルキル基、
６）Ｃ_１－６アルコキシ基、
７）Ｃ_１－６アルキルチオ基、
８）Ｃ_１－６アルキルカルボニル基、
（但し、５）から８）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
９）Ｃ_３－１０脂環式基、
１０）Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、
１１）Ｃ_６－１０アリールオキシ基、
１２）５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基、
１３）４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、
１４）Ｃ_３－１０脂環式チオ基、
１５）Ｃ_６－１０アリールチオ基、
１６）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
１７）４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基、
１８）Ｃ_６－１０アリール基、
１９）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
２０）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
２１）Ｃ_３－１０脂環式カルボニル基、
２２）Ｃ_６－１０アリールカルボニル基、
２３）５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基、
２４）４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
（但し９）から２４）の各置換基は、Ｃ_１－６アルキル基及び置換基群βから選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
２５）－ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
２６）－ＳＯ_２－ＮＲ^１０ｂＲ^１１ｂ、
２７）－ＮＲ^１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１ｃ、
２８）－ＮＲ^１２ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｄＲ^１１ｄ、
２９）－ＮＲ^１０ｅ－ＳＯ_２－Ｒ^１１ｅ、
３０）－ＮＲ^１２ｂ－ＳＯ_２－ＮＲ^１０ｆＲ^１１ｆ、
３１）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｇＲ^１１ｇ、
３２）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｈ、
３３）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｂ）ＮＲ^１０ｉＲ^１１ｈ、
３４）－ＮＲ^１１ｆ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｃ）Ｒ^１０ｇ、
３５）－ＮＲ^１２ｃ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｄ）－ＮＲ^１０ｊＲ^１１ｉ、
３６）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｈ、及び
３７）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｂ）ＮＲ^１０ｉＲ^１１ｈ
からなる群であり、
置換基群βは、好ましくは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）シアノ基、
４）Ｃ_３－１０脂環式基、
５）Ｃ_１－６アルコキシ基、
６）Ｃ_１－６アルキルチオ基、
７）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
８）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
９）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
１０）Ｃ_１－６アルキルカルボニル基、
１１）Ｃ_３－１０脂環式カルボニル基、
１２）Ｃ_６－１０アリールカルボニル基、
１３）５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基、
１４）４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
１５）－ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、
１６）－ＮＲ^１５ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６ｂ、
１７）－ＮＲ^１７ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｃＲ^１６ｃ、
１８）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｄＲ^１６ｄ、
１９）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｅ）Ｒ^１５ｅ、
２０）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｆ）ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｅ、
２１）－ＮＲ^１６ｆ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｇ）Ｒ^１５ｇ、
２２）－ＮＲ^１７ｂ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｈ）－ＮＲ^１５ｈＲ^１６ｇ、
２３）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｅ）Ｒ^１５ｅ、及び
２４）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｆ）ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｅ
（但し、置換基群βのうち、４）から１４）の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基及び－ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂからなる群より選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）からなる群であり、
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃ、Ｒ^１３ｄ、Ｒ^１３ｅ、Ｒ^１３ｆ、Ｒ^１３ｇ、Ｒ^１３ｈは、各々独立して、水素原子、水酸基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基であり、
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１０ｄ、Ｒ^１０ｅ、Ｒ^１０ｆ、Ｒ^１０ｇ、Ｒ^１０ｈ、Ｒ^１０ｉ、Ｒ^１０ｊ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１１ｄ、Ｒ^１１ｅ、Ｒ^１１ｆ、Ｒ^１１ｇ、Ｒ^１１ｈ、Ｒ^１１ｉ、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、Ｒ^１５ｇ、Ｒ^１５ｈ、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、Ｒ^１６ｃ、Ｒ^１６ｄ、Ｒ^１６ｅ、Ｒ^１６ｆ、Ｒ^１６ｇ、Ｒ^１７ａ及びＲ^１７ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ_１－６アルキル基（該基は、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルコキシ基及び－ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂからなる群より選択される、１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ_１－６アルキル基である。

【0021】

「置換されていてもよい」における置換基としては、さらに好ましくは下記の置換基が挙げられる。
置換基群αは、さらに好ましくは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）シアノ基、
４）Ｃ_１－６アルキル基、
５）Ｃ_１－６アルコキシ基、
６）Ｃ_１－６アルキルチオ基、
７）Ｃ_１－６アルキルカルボニル基、
（但し、４）から７）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
８）５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基、
９）４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、
１０）５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基、
１１）４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基、
１２）Ｃ_６－１０アリール基、
１３）５員若しくは６員のヘテロアリール基、
１４）４～１０員の非アリールヘテロ環基、
（但し４）から１４）の各置換基は、Ｃ_１－６アルキル基及び置換基群βから選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
１５）－ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
１６）－ＮＲ^１１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０ｂ、
１７）－ＮＲ^１２ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｃＲ^１１ｃ、
１８）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｄＲ^１１ｄ、
１９）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｅ、
２０）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｂ）ＮＲ^１０ｆＲ^１１ｅ、
２１）－ＮＲ^１１ｆ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｃ）Ｒ^１０ｇ、
２２）－ＮＲ^１２ｂ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｄ）－ＮＲ^１０ｈＲ^１１ｇ、
２３）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｅ、及び
２４）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｂ）ＮＲ^１０ｆＲ^１１ｅ
からなる群であり、
置換基群βは、さらに好ましくは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）シアノ基、
４）－ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、
５）－ＮＲ^１５ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６ｂ、
６）－ＮＲ^１７ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｃＲ^１６ｃ、
７）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｄＲ^１６ｄ、
８）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｅ）Ｒ^１５ｅ、
９）－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｆ）ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｅ、
１０）－ＮＲ^１６ｆ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｇ）Ｒ^１５ｇ、
１１）－ＮＲ^１７ｂ－Ｃ（＝ＮＲ^１３ｈ）－ＮＲ^１５ｈＲ^１６ｇ
１２）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｅ）Ｒ^１５ｅ、及び
１３）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^１３ｆ）ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｅ
からなる群であり、
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃ、Ｒ^１３ｄ、Ｒ^１３ｅ、Ｒ^１３ｆ、Ｒ^１３ｇ及びＲ^１３ｈは、各々独立して、水素原子、水酸基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基であり、
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１０ｄ、Ｒ^１０ｅ、Ｒ^１０ｆ、Ｒ^１０ｇ、Ｒ^１０ｈ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１１ｄ、Ｒ^１１ｅ、Ｒ^１１ｆ、Ｒ^１１ｇ、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、Ｒ^１５ｇ、Ｒ^１５ｈ、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、Ｒ^１６ｃ、Ｒ^１６ｄ、Ｒ^１６ｅ、Ｒ^１６ｆ、Ｒ^１６ｇ、Ｒ^１７ａ及びＲ^１７ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ_１－６アルキル基（該基は、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルコキシ基及び－ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂからなる群より選択される、１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂは、各々独立して、水素原子又はＣ_１－６アルキル基である。

【0022】

「Ｃ_１－６」とは、炭素原子数が１～６であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ_１－４」とは炭素原子数が１～４であることを意味する。

【0023】

「ヘテロ原子」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等を意味する。

【0024】

「ハロゲン原子」とは、炭素原子及び水素原子以外の任意の原子をいい、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。中でもフッ素原子及び塩素原子が好ましい。「ハロゲン原子」を「ハロゲン」と称する場合もある。

【0025】

「Ｃ_１－６アルキル」又は「Ｃ_１－６アルキル基」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１－６アルキル基として、好ましくは「Ｃ_１－４アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１－３アルキル基」が挙げられる。「Ｃ_１－３アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチルなどが挙げられる。「Ｃ_１－４アルキル基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－３アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピルなどが挙げられる。「Ｃ_１－６アルキル基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１－ジメチルプロピル、１、２－ジメチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。

【0026】

「Ｃ_２－６アルケニル」又は「Ｃ_２－６アルケニル基」とは、１個又は２個以上の炭素－炭素二重結合を含有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_２－６アルケニル基」として、好ましくは「Ｃ_２－４アルケニル基」である。「Ｃ_２－６アルケニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ビニル基、１－プロピレニル基、２－プロピレニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチル－１－プロピレニル基、２－メチル－２－プロピレニル基などが挙げられる。

【0027】

「Ｃ_２－６アルキニル」又は「Ｃ_２－６アルキニル基」とは、１個又は２個以上の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖状の炭素原子数２から６の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ_２－６アルキニル基」として、好ましくは「Ｃ_２－４アルキニル基」である。「Ｃ_２－６アルキニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－へキシニル基などが挙げられる。

【0028】

「Ｃ_３－1０脂環式基」とは、炭素原子数３～１０の単環式又は二環式の１価の非芳香族炭化水素環基を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたもの及び１個又は２個以上のカルボニル構造を有するものも含まれる。「脂環式基」は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基を包含する。「Ｃ_３－１０脂環式基」として、好ましくは「Ｃ_３－７脂環式基」、さらに好ましくは「Ｃ_５－６脂環式基」が挙げられる。「Ｃ_５－６脂環式基」の具体例としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「Ｃ_３－７脂環式基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_５－６脂環式基」の具体例として挙げたものに加え、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチルなどが挙げられる。「Ｃ_３－１０脂環式基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_３－７脂環式基」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチルが挙げられる。

【0029】

一部架橋構造を有する「Ｃ_３－１０脂環式基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化14】

【0030】

また、「Ｃ_３－１０脂環式基」には、芳香族環と縮環した化合物も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。

【化15】

【0031】

「Ｃ_６－１０アリール基」とは、炭素原子数が６～１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ_６－１０アリール基」は、前記「脂環式基」又は後述の「非アリールヘテロ環基」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。「Ｃ_６－１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基等が挙げられる。「Ｃ_６－１０アリール基」として、好ましくはフェニル基が挙げられる。当該縮環構造の具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。

【化16】

【化17】

【0032】

「５～１０員のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１～４個の原子を含む、５～１０個の原子で構成される単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。「５～１０員のヘテロアリール基」は、前記「脂環式基」又は後述の「非アリールヘテロ環基」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。「５～１０員のヘテロアリール基」として、好ましくは、「６員のヘテロアリール基」、「５員若しくは６員のヘテロアリール基」、「６～１０員のヘテロアリール基」又は「９員若しくは１０員のヘテロアリール基」が挙げられる。より好ましくは、「６員のヘテロアリール基」、「５員若しくは６員のヘテロアリール基」が挙げられる。「６員のヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基が挙げられる。「５員若しくは６員のヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基が挙げられる。「６～１０員のヘテロアリール基」の具体例としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、キノキサリル基、トリアゾロピリジル基等が挙げられる。「５～１０員のヘテロアリール基」の具体例としては、前記「６～１０員のヘテロアリール基」及び「５員若しくは６員のヘテロアリール基」の具体例が挙げられる。

【0033】

「９員若しくは１０員のヘテロアリール基」の具体例としては、これらに限定されないが、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化18】

【化19】

【0034】

前記「５員若しくは６員のヘテロアリール基」又は「５～１０員のヘテロアリール基」は、Ｃ_５－１０脂環式基との縮環構造、もしくは５～１０員の非アリールヘテロ環との縮環構造を形成していてもよい。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。

【化20】

【化21】

【化22】

【0035】

「４～１０員の非アリールヘテロ環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される、同一又は異なる１～２個のヘテロ原子を含む、４～１０個の原子で構成される単環式又は二環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの及び／又は一部スピロ化されたものを含む。「４～１０員の非アリールヘテロ環基」としては、「４～７員の非アリールヘテロ環基」が好ましい。「４～７員の非アリールヘテロ環基」の具体例としては、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、及びオキセタニル基が挙げられる。非アリールヘテロ環は、アリール又はヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、Ｃ_６－１０アリール基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基と縮合した場合も非アリールヘテロ環に含まれる。また、当該非アリールヘテロ環を構成するのに、１個又は２個以上のカルボニル基、チオカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基を含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該非アリールヘテロ環に含まれる。ここにおいて、カルボニル基、スルフィニル基及びスルホニル基の酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、４から１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４～１０員の非アリールヘテロ環」としては、「４～７員の非アリールヘテロ環」が好ましい。「４～７員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。「４～１０員の非アリールヘテロ環」の具体例として、例えば、前記「４～７員の非アリールヘテロ環」の具体例として挙げたものに加え、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化23】

【0036】

また、一部架橋及び／又はスピロ構造を有する「４～１０員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化24】

【0037】

また、一部不飽和結合を有する「４員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化25】

【0038】

また、一部不飽和結合を有している「５員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化26】

【0039】

また、一部架橋構造を有している「５員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化27】

【0040】

また、カルボニルやチオカルボニル等を含んでいる「５員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化28】

【0041】

また、一部不飽和結合を有している「６員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化29】

【0042】

また、一部架橋構造を有している「６員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化30】

【0043】

「Ｃ_１－６アルコキシ」又は「Ｃ_１－６アルコキシ基」とは「Ｃ_１－６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ_１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１－６アルキル」と同義である。「Ｃ_１－６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ_１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシなどが挙げられる。「Ｃ_１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシなどが挙げられる。「Ｃ_１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。

【0044】

「Ｃ_３－７脂環式オキシ」又は「Ｃ_３－７脂環式オキシ基」とは、（Ｃ_３－７脂環式基）－Ｏ－基を意味し、該Ｃ_３－７脂環式部分は、Ｃ_３－７脂環式基と同義である。「Ｃ_３－７脂環式オキシ基」は、「Ｃ_３－７シクロアルコキシ基」を含む。「シクロアルコキシ基」は、「シクロアルキルオキシ」のことであり、「シクロアルキル」部分は、前記「シクロアルキル」と同義である。「Ｃ_３－７脂環式オキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキトキシ基などが挙げられる。

【0045】

「Ｃ_６－１０アリールオキシ基」のＣ_６－１０アリール部分は、上記Ｃ_６－１０アリール基と同義である。「Ｃ_６－１０アリールオキシ基」として、好ましくは「Ｃ_６若しくはＣ_１０のアリールオキシ基」が挙げられる。「Ｃ_６－１０アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基等が挙げられる。

【0046】

「５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基」の５員若しくは６員のヘテロアリール部分は、上記「５員のヘテロアリール基」若しくは「６員のヘテロアリール基」と同義である。「５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルオキシ基、トリアゾイルオキシ基、チアゾイルオキシ基、チアジアゾイルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダゾイルオキシ基等が挙げられる。

【0047】

「４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基」の４～１０員の非アリールヘテロ環部分は、上記「４～１０員の非アリールヘテロ環」と同義である。「４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基」として、好ましくは、「４～６員の非アリールヘテロ環オキシ基」である。「４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基等が挙げられる。

【0048】

「Ｃ_１－６アルキルチオ基」のＣ_１－６アルキル部分は、上記Ｃ_１－６アルキルと同義である。「Ｃ_１－６アルキルチオ基」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルキルチオ基」であり、より好ましくは「Ｃ_１－３アルキルチオ基」である。「Ｃ_１－６アルキルチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ基、１，２－ジメチルプロピルチオ基等が挙げられる。

【0049】

「Ｃ_３－１０脂環式チオ」又は「Ｃ_３－１０脂環式チオ基」は、（Ｃ_３－１０脂環式基）－Ｓ－基を意味し、該Ｃ_３－１０脂環式部分は、上記Ｃ_３－１０脂環式基と同義である。「Ｃ_３－１０脂環式チオ基」として、好ましくは「Ｃ_３－６脂環式チオ基」である。「Ｃ_３－６脂環式チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。

【0050】

「Ｃ_６－１０アリールチオ」又は「Ｃ_６－１０アリールチオ基」のＣ_６－１０アリール部分は、上記Ｃ_６－１０アリール基と同義である。「Ｃ_６－１０アリールチオ基」として、好ましくは「Ｃ_６若しくはＣ_１０のアリールチオ基」が挙げられる。「Ｃ_６－１０アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェニルチオ基、１－ナフチルチオ基、２－ナフチルチオ基等が挙げられる。

【0051】

「５員若しくは６員のヘテロアリールチオ」又は「５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基」の５員若しくは６員のヘテロアリール部分は、上記「５員のヘテロアリール基」若しくは「６員のヘテロアリール基」と同義である。「５員若しくは６員のヘテロアリールチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルチオ基、トリアゾイルチオ基、チアゾイルチオ基、チアジアゾイルチオ基、ピリジルチオ基、ピリダゾイルチオ基等が挙げられる。

【0052】

「４～１０員の非アリールヘテロ環チオ」又は「４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基」の４～１０員の非アリールヘテロ環部分は、上記「４～１０員の非アリールヘテロ環基」と同義である。「４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基」として、好ましくは、「４～６員の非アリールヘテロ環チオ基」である。「４～１０員の非アリールヘテロ環チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロピラニルチオ基、ピペリジニルチオ基等が挙げられる。

【0053】

「Ｃ_１－６アルキルカルボニル」又は「Ｃ_１－６アルキルカルボニル基」とは、上記「Ｃ_１－６アルキル基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ_１－６アルキルカルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ_１－４アルキルカルボニル基」又は「Ｃ_１－３アルキルカルボニル基」である。「Ｃ_１－６アルキルカルボニル基」の具体例として、これらに限定されないが、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。

【0054】

「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル」又は「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基」とは、上記「Ｃ_１－６アルコキシ基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基」又は「Ｃ_１－３アルコキシカルボニル基」である。「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基」の具体例として、これらに限定されないが、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

【0055】

「Ｃ_３－１０脂環式カルボニル」又は「Ｃ_３－１０脂環式カルボニル基」とは、上記「Ｃ_３－１０脂環式基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ_３－１０脂環式カルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ_３－６脂環式カルボニル基」である。「Ｃ_３－１０脂環式カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基等が挙げられる。

【0056】

「Ｃ_６－１０アリールカルボニル」又は「Ｃ_６－１０アリールカルボニル基」とは、上記「Ｃ_６－１０アリール基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ_６－１０アリールカルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ_６又はＣ_１０のアリールカルボニル基」である。「Ｃ_６－１０アリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばベンゾイル基、１－ナフチルカルボニル基、２－ナフチルカルボニル基等が挙げられる。

【0057】

「５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル」又は「５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基」とは、上記「５員若しくは６員のヘテロアリール基」で置換されたカルボニル基を意味する。「５員若しくは６員のヘテロアリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばピラゾイルカルボニル基、トリアゾイルカルボニル基、チアゾイルカルボニル基、チアジアゾイルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピリダゾイルカルボニル基等が挙げられる。

【0058】

「４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル」又は「４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基」とは、上記「４～１０員の非アリールヘテロ環基」で置換されたカルボニル基を意味する。「４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基」として、好ましくは、「４～６員の非アリールヘテロ環カルボニル基」である。「４～１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばアゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。

【0059】

「Ｃ_１－６アルキルスルホニル」又は「Ｃ_１－６アルキルスルホニル基」とは、上記「Ｃ_１－６アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ_１－６アルキルスルホニル基」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ_１－６アルキルスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばメチルスルホニル基、プロピオニルスルホニル基、ブチリルスルホニル基等が挙げられる。

【0060】

「Ｃ_３－１０脂環式スルホニル」又は「Ｃ_３－１０脂環式スルホニル基」とは、上記「Ｃ_３－１０脂環式基」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ_３－１０脂環式スルホニル基」として、好ましくは「Ｃ_３－６脂環式スルホニル基」である。「Ｃ_３－１０脂環式スルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。

【0061】

「Ｃ_６－１０アリールスルホニル」又は「Ｃ_６－１０アリールスルホニル基」とは、上記「Ｃ_６－１０アリール基」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ_６－１０アリールスルホニル基」として、好ましくは「Ｃ_６又はＣ_１０のアリールスルホニル基」である。「Ｃ_６－１０アリールスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばフェニルスルホニル基、１－ナフチルスルホニル基、２－ナフチルスルホニル基等が挙げられる。

【0062】

「５員若しくは６員のヘテロアリールスルホニル」又は「５員若しくは６員のヘテロアリールスルホニル基」とは、上記「５員若しくは６員のヘテロアリール基」で置換されたスルホニル基を意味する。「５員若しくは６員のヘテロアリールスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばピラゾイルスルホニル基、トリアゾイルスルホニル基、チアゾイルスルホニル基、チアジアゾイルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、ピリダゾイルスルホニル基等が挙げられる。

【0063】

式（１）又は式（２）で表される本開示の化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、ｍ、ｎ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｘ及びＹの好ましいものは以下のとおりであるが、本開示の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

【0064】

Ｒ^１の好ましい態様としては、水素原子が挙げられる。

【0065】

Ｒ^２の好ましい態様としては、メトキシ基が挙げられる。

【0066】

Ｒ^３の好ましい態様としては、水素原子が挙げられる。

【0067】

Ｒ^４の好ましい態様としては、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基又はＣ_６－１０アリール基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基及びＣ_６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0068】

Ｒ^４のより好ましい態様としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基又はベンジル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基及びベンジル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0069】

Ｒ^４のさらに好ましい態様としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基又はフェニル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基及びフェニル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0070】

Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の好ましい態様としては、水素原子、Ｃ_３－６脂環式基又はＣ_１－６アルキル基（該Ｃ_３－６脂環式基及びＣ_１－６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－１０脂環式基、Ｃ_６－１０アリール基及び４～６員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0071】

Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０の好ましい態様としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基が挙げられる。

【0072】

Ｒ^１１の好ましい態様としては、水素原子、Ｃ_１－３アルキル基、ホルミル基、Ｃ_１－３アルキルカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基又はＣ_６－１０アリールカルボニル基（該Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキルカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基及びＣ_６－１０アリールカルボニル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0073】

Ｒ^１２の好ましい態様としては、水素原子又はＣ_１－３アルキル基（該Ｃ_１－３アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0074】

ｍの好ましい態様としては、１又は２が挙げられる。

【0075】

ｍのより好ましい態様としては、１が挙げられる。

【0076】

ｎの好ましい態様としては、０、１、２又は３が挙げられる。

【0077】

ｎのより好ましい態様としては、０、１又は２が挙げられる。

【0078】

ｎのさらに好ましい態様としては、０又は１が挙げられる。

【0079】

Ｌ^１の好ましい態様としては、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。

【0080】

Ｌ^１のより好ましい態様としては、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。

【0081】

Ｌ^２の好ましい態様としては、単結合が挙げられる。

【0082】

Ｑの好ましい態様としては、単結合が挙げられる。

【0083】

Ｘの好ましい態様としては、Ｃ_６－１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基（該Ｃ_６－１０アリール基及び５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0084】

Ｘのより好ましい態様としては、フェニル基又は６員のヘテロアリール基（該フェニル基及び６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0085】

Ｘのさらに好ましい態様としては、下記式（Ａ１）、（Ａ２）及び（Ａ３）が挙げられる。

【化31】

（式中、＊はＬ^１との結合位置を表し、＊＊はＱ又はＹとの結合位置を表す）

【0086】

Ｙの好ましい態様としては、Ｃ_６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基又はＣ_３－７脂環式基（該Ｃ_６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基及びＣ_３－７脂環式基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0087】

Ｙのより好ましい態様としては、フェニル基又はシクロヘキシル基（該フェニル基及びシクロヘキシル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0088】

Ｙのさらに好ましい態様としては、下記式（Ｂ）、（Ｃ）が挙げられる。

【化32】

（式中、＊はＸ又はＱとの結合位置を表し、＊＊はＬ^２又は酸素原子との結合位置を表す）

【0089】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ｒ^２が、メトキシ基であり、
Ｒ^３が、水素原子であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基又はＣ_６－１０アリール基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基及びＣ_６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、０、１又は２であり、
ｎが、０、１、２又は３であり、
Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ^２が、単結合又は置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり、
Ｑが、単結合であり、
Ｘが、Ｃ_６－１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基（該Ｃ_６－１０アリール基及び５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｙが、Ｃ_６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基又はＣ_３－７脂環式基（該Ｃ_６－１０アリール基、６員のヘテロアリール基及びＣ_３－７脂環式基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0090】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ｒ^２が、メトキシ基であり、
Ｒ^３が、水素原子であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基又はＣ_６－１０アリール基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基及びＣ_６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、０、１、２又は３であり、
Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ^２が、単結合であり、
Ｑが、単結合であり、
Ｘが、Ｃ_６－１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基（該Ｃ_６－１０アリール基及び５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｙが、Ｃ_６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基又はＣ_３－７脂環式基（該Ｃ_６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基及びＣ_３－７脂環式基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0091】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ｒ^２が、メトキシ基であり、
Ｒ^３が、水素原子であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基又はＣ_６－１０アリール基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基及びＣ_６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１であり、
ｎが、０、１、２又は３であり、
Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ^２が、単結合であり、
Ｑが、単結合であり、
Ｘが、フェニル基又は６員のヘテロアリール基（該フェニル基及び６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｙが、フェニル基又はシクロヘキシル基（該フェニル基及びシクロヘキシル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0092】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ｒ^２が、メトキシ基であり、
Ｒ^３が、水素原子であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基又はＣ_６－１０アリール基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基及びＣ_６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１であり、
ｎが、０、１、２又は３であり、
Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ^２が、単結合であり、
Ｑが、単結合であり、
Ｘが、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｙが、フェニル基又はシクロヘキシル基（該フェニル基及びシクロヘキシル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_３－１０脂環式オキシ基、Ｃ_６－１０アリール基、４～１０員の非アリールヘテロ環基、４～１０員の非アリールヘテロ環オキシ基、Ｃ_６－１０アリールオキシ基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、ＸとＹは、それぞれの環上の炭素原子で結合している、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0093】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ｒ^２が、メトキシ基であり、
Ｒ^３が、水素原子であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基又はＣ_６－１０アリール基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基及びＣ_６－１０アリール基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７脂環式基、Ｃ_６－１０アリール基、５員若しくは６員のヘテロアリール基及び４～１０員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１であり、
ｎが、０、１、２又は３であり、
Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ^２が、単結合であり、
Ｑが、単結合であり、
Ｘが、下記式（Ａ）であり、

【化33】

（式中、＊はＬ^１との結合位置を表し、＊＊はＹとの結合位置を表す）
ａが、ＣＲ^８又はＮであり、
ｂが、ＣＲ^９又はＮであり、
ｃが、ＣＲ^１０又はＮであり、
Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基であり、
Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、

【化34】

（式中、＊はＸとの結合位置を表し、＊＊は酸素原子との結合位置を表す）
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0094】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｆ）が挙げられる。
（Ｆ）
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ｒ^２が、メトキシ基であり、
Ｒ^３が、水素原子であり、
Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基又はベンジル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基及びベンジル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_１－６アルキル基からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１であり、
ｎが、０、１、２又は３であり、
Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ^２が、単結合であり、
Ｑが、単結合であり、
Ｘが、下記式（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）であり、

【化35】

（式中、＊はＬ^１との結合位置を表し、＊＊はＹとの結合位置を表す）
Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、

【化36】

（式中、＊はＸとの結合位置を表し、＊＊は酸素原子との結合位置を表す）
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0095】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｇ）が挙げられる。
（Ｇ）
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ｒ^２が、メトキシ基であり、
Ｒ^３が、水素原子であり、
Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基（該メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基及びフェニル基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_１－６アルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１であり、
ｎが、０、１、２又は３であり、
Ｌ^１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｌ^２が、単結合であり、
Ｑが、単結合であり、
Ｘが、下記式（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）であり、

【化37】

（式中、＊はＬ^１との結合位置を表し、＊＊はＹとの結合位置を表す）
Ｙが、下記式（Ｂ）又は（Ｃ）である、

【化38】

（式中、＊はＸとの結合位置を表し、＊＊は酸素原子との結合位置を表す）
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0096】

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。

【0097】

原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。

【0098】

本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

【0099】

本発明において、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。

【0100】

本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。

【0101】

本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。

【0102】

特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。

【0103】

本開示の化合物の製造方法について以下に述べるが、本開示の化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。

【0104】

本開示の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記に記した製造法によって製造することができる。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。

【0105】

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3^rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)）等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入及び除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれらに準じた方法により行うことができる。

【0106】

下記製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、又は公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料及び中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。

【0107】

下記製造法における中間体及び目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本開示に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法（例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2^nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等）又はそれらに準じた方法により行うことができる。

【0108】

下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等（以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある）と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。

【0109】

式（１）で表される本開示の化合物は、例えば、下記の製造法１～５により製造することができる。

【0110】

製造法１
式（１）で表される化合物のうち、式［Ａ１］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。

【化39】

【0111】

（式中、Ｒ^４１とＲ^４２が同一又は異なってＲ^４であり、Ｌ^３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びＹが項１と同義である。）

【0112】

［工程１－１：縮合反応］
化合物ａ５は、化合物ａ１に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ２を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0113】

［工程１－２：縮合反応］
化合物ａ５は、化合物ａ３に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ４を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0114】

［工程１－３：カップリング反応］
化合物ａ８は、化合物ａ５に触媒及び塩基存在下、化合物ａ６又はａ７とカップリングすることにより製造される。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは１，２－ジメトキシエタン及び水の混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２０℃～１５０℃である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0115】

［工程１－４：縮合反応］
化合物ａ１２は、化合物ａ８に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ９、ａ１０又はａ１１を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0116】

［工程１－５：脱ベンジル反応］
化合物Ａ１は、化合物ａ１２を触媒存在下で還元することにより製造される。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウム等の蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸エチル、エタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0117】

化合物ａ１は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、ACS Chem Neurosci. 2018, 9, 587-602等に記載されている方法に準じて製造することができる。

【0118】

化合物ａ３は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Nature Commun. 2018, 9, 4123等に記載されている方法に準じて製造することができる。

【0119】

製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式［Ａ２］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。

【化40】

【0120】

（式中、Ｒ^４１とＲ^４２が同一又は異なってＲ^４であり、Ｌ^３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びＹが項１と同義である。）

【0121】

［工程２－１：脱ベンジル反応］
化合物ａ１３は、化合物ａ８を触媒存在下で還元することにより製造される。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウム等の蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸エチル、エタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0122】

［工程２－２：縮合反応］
化合物ａ１４は、化合物ａ１３に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ９、ａ１０又はａ１１を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0123】

［工程２－３：脱アシル反応］
化合物Ａ２は、化合物ａ１４に、適当な溶媒中、種々の塩基を反応させることにより製造される。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはアンモニアが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは２－プロパノール又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0124】

製造法３
式［ａ１３］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。

【化41】

【0125】

（式中、Ｙ^１が不飽和結合を有するＣ_３－１０脂環式基であり、Ｙ^２がＣ_３－１０脂環式基であり、Ｌ^３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸが項１と同義であり、ａ１５、ａ１６及びａ１７は、Ｙ^１上のカルボニル基がアセタール保護された化合物を表す。）

【0126】

［工程３－１：カップリング反応］
化合物ａ１７は、化合物ａ５に触媒及び塩基存在下、化合物ａ１５又はａ１６とカップリングすることにより製造される。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは１，２－ジメトキシエタン及び水の混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２０℃～１５０℃である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0127】

［工程３－２：脱アセタール反応］
化合物ａ１８は、化合物ａ１７に、適当な溶媒中、種々の酸を反応させることにより製造される。酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はアセトンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0128】

［工程３－３：脱ベンジル反応］
化合物ａ１９は、化合物ａ１８を触媒存在下で還元することにより製造される。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウム等の蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸エチル、エタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0129】

［工程３－４：還元反応］
化合物ａ１３は、化合物ａ１９を触媒及び／又は塩基存在下で還元剤を用いて還元することにより製造される。また、還元剤のみを用いて、当該反応を行うこともできる。還元剤としては、例えば水素、蟻酸ナトリウム等の蟻酸の塩、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリｓｅｃ－ブチルホウ素リチウム等を用いることができる。触媒としては、ルテニウム、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化カリウム、トリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、メタノール又はジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－８０℃～２００℃、好ましくは、－８０℃～１００℃である。より好ましくは、０℃～１００℃である。

【0130】

製造法４
式（１）で表される化合物のうち、式［Ａ３］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。

【化42】

【0131】

（式中、Ｒ^４１とＲ^４２が同一又は異なってＲ^４であり、Ｌ^３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びＹが項１と同義である。）

【0132】

［工程４－１：縮合反応］
化合物ａ２２は、化合物ａ２０に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ２を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0133】

［工程４－２：縮合反応］
化合物ａ２２は、化合物ａ２１に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ４を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはプロピオホスホン酸無水物又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0134】

［工程４－３：カップリング反応］
化合物ａ２３は、化合物ａ２２に触媒及び塩基存在下、化合物ａ６又はａ７とカップリングすることにより製造される。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは１，２－ジメトキシエタン及び水の混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２０℃～１５０℃である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0135】

［工程４－４：縮合反応］
化合物Ａ３は、化合物ａ２３に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ９、ａ１０又はａ１１を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0136】

化合物ａ２０は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、ACS Chem Neurosci. 2018, 9, 587-602等に記載されている方法に準じて製造することができる。

【0137】

化合物ａ２１は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Nature Commun. 2018, 9, 4123等に記載されている方法に準じて製造することができる。
製造法５
式［ａ２３］で表される化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。

【化43】

【0138】

（式中、Ｙ^１が不飽和結合を有するＣ_３－１０脂環式基であり、Ｙ^２がＣ_３－１０脂環式基であり、Ｌ^３が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸが項１と同義であり、ａ１５、ａ１６及びａ２４は、Ｙ^１上のカルボニル基がアセタール保護された化合物を表す。）

【0139】

［工程５－１：カップリング反応］
化合物ａ２４は、化合物ａ２２に触媒及び塩基存在下、化合物ａ１５又はａ１６とカップリングすることにより製造される。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは１，２－ジメトキシエタン及び水の混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２０℃～１５０℃である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0140】

［工程５－２：脱アセタール反応］
化合物ａ２５は、化合物ａ２４に、適当な溶媒中、種々の酸を反応させることにより製造される。酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸等が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はアセトンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0141】

［工程５－３：水素添加反応］
化合物ａ２６は、化合物ａ２５を触媒存在下で還元することにより製造される。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウム等の蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸エチル、エタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。

【0142】

［工程５－４：還元反応］
化合物ａ２３は、化合物ａ２６を触媒及び／又は塩基存在下で還元剤を用いて還元することにより製造される。また、還元剤のみを用いて、当該反応を行うこともできる。還元剤としては、例えば水素、蟻酸ナトリウム等の蟻酸の塩、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリｓｅｃ－ブチルホウ素リチウム等を用いることができる。触媒としては、ルテニウム、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化カリウム、トリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、メタノール又はジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－８０℃～２００℃、好ましくは、－８０℃～１００℃である。より好ましくは、０℃～１００℃である。

【0143】

上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ類、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属フッ化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム（ビストリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のような有機塩基類が挙げられる。

【0144】

上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。

【0145】

式（１）で表される本開示の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。

【0146】

再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本開示の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。

【0147】

また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン原子等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて下記の保護、脱保護を行うことによって、本開示に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。

【0148】

アミノ基の保護基としては、例えば、アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基）、ホルミル基、フェニルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、フェニルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、トリチル基、フタロイル基、トシル基、ベンジル基が用いられる。

【0149】

カルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、フェニル基、ベンジル基、トリチル基、シリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が用いられる。

【0150】

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、置換されているメチル基（例えば、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基）、エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリチル基、アリールアルキル基（例えば、ベンジル基）、アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基）、ホルミル基、ベンゾイル基、アリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が用いられる。

【0151】

カルボニル基の保護は、カルボニル基をアサイクリックケタール（ジメチルケタール、ジエチルケタール等）又はサイクリックケタール（１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン等）に変換させることによって行うことができる。

【0152】

式（１）で表される本開示の化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本開示の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。

【0153】

製造方法としては、例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては、例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。

【0154】

式（１）で表される本開示の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

【0155】

塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。

【0156】

以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。

【0157】

「ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患」とは、ＴＲＰＶ１が発現する神経細胞の活動の亢進により生じる障害または疾患のことであり、例えば、嚥下障害、疼痛、皮膚疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、泌尿器系疾患、糖尿病、肥満症などが挙げられる。疼痛とは神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、変形性膝関節症による痛み等が挙げられる。皮膚疾患とは、乾癬、アトピー性皮膚炎、原発性多汗症、脱毛症等が挙げられる。呼吸器疾患としては、咳嗽やぜんそく等が挙げられる。消化器疾患としては、急性胃炎や急性胃粘膜病変、大便失禁等があげられる。泌尿器系疾患としては、膀胱炎や過活動膀胱等が挙げられる。「ＴＲＰＶ１が関与する障害又は疾患」として、好ましくは、嚥下障害である。

【0158】

本開示は、嚥下障害を治療又は予防するための、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。「嚥下障害」とは、疾患や老化等により、飲食物の咀嚼や飲み込みが困難になる状態をいう。具体的には、嚥下協調障害、嚥下困難、嚥下障害、嚥下痛、嚥下不能、輪状咽頭筋機能不全等が挙げられる。また、脳梗塞や脳出血などの脳血管疾患、パーキンソン病やＡＬＳなどの神経変性疾患、アルツハイマー型などの認知症等による嚥下障害を含む。さらに、鎮痛薬や抗精神病薬、抗ヒスタミン薬や抗コリン薬などの治療薬により、嚥下機能が低下した状況も含む。

【0159】

本開示の化合物の嚥下障害に対する効果は、嚥下障害モデル動物の嚥下機能を指標として評価することができる。ヒトにおける嚥下障害と同様に、老齢動物、脳梗塞モデル動物やパーキンソン病モデル動物などで嚥下障害が生じることが報告されており、これらのモデルで評価することができる。（Dysphagia (2014) 29:61-67、Dysphagia. 2015Jun;30(3):328-42、Dysphagia. 2013 Mar;28(1):95-104）。

【0160】

なお、本開示において、「予防」とは、疾患を発症していない又は軽度な症状を呈する健常人に対して本開示の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本開示の有効成分を投与する行為である。

【0161】

本開示の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約０．０１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。

【0162】

本開示の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0163】

本開示の化合物は、嚥下機能を改善する可能性のある薬剤と併用することができ、嚥下障害を治療又は予防するために投与することができる。パーキンソン病におけるＬ－Ｄｏｐａ製剤、製剤封入体筋炎における免疫グロブリン、ニーマン・ピック病Ｃ型におけるグルコシルセラミド合成酵素阻害剤のミグルスタット、また嚥下反射を改善する可能性のある薬物として、ＡＣＥ阻害剤、シロスタゾール、ニセルゴリン、半夏厚朴湯等が挙げられる。本開示において、本発明化合物と併用し得る薬物を、他の薬剤と略記する。

【0164】

本発明化合物及び併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。

【0165】

本明細書において「又は」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「若しくは」も同様である。本明細書において「２つの値の範囲内」として明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。

【0166】

本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。

【0167】

以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明及び以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。

【実施例0168】

以下に本開示を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本開示はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

【0169】

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、ｐｉｎはピナコールを意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線及びＪは結合定数を意味する。

【0170】

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ^＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。

【0171】

測定条件
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＹＳＴＥＭ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８（１．７ｕｍ， ２．１ｍｍ × ３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液；０．０５％ギ酸／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０－１．３分（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ １０％ ｔｏ ９５％）
１．３－１．５分（Ｂ １０％）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．８ｍｌ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃

【0172】

参考例１
２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）アセトアミド

【化44】

【0173】

４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル酢酸（４．０ｇ）及び６－ブロモピリジン－２－アミン（２．８ｇ）の１，２－ジメトキシエタン溶液（３０ｍｌ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍｌ）及び５０％プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（１０．５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、生じた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより参考例１（４．０ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 427.08 (M+H)⁺ ESI, Rt; 1.071 (min)

【0174】

参考例２
２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－［６－（３－ヒドロキシフェニル）ピリジン－２－イル］アセトアミド 塩酸塩

【化45】

【0175】

２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）アセトアミド（８．６１ｇ）、３－ヒドロキシフェニルボロン酸（３．０６ｇ）、炭酸カリウム（５．５７ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２００ｍｌ）／水（４０ｍｌ）溶液にジクロロビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７１ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。活性炭を加え、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、生じた粗生成物にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた。その後、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素・シクロペンチルメチルエーテル溶液（３０ｍｌ）を加え、室温条件下30分攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、参考例２（８．５８ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 441.25 (M+H)⁺ ESI, Rt; 0.998 (min)

【0176】

実施例１及び参考例３
３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート

【化46】

【0177】

ａ）３－（６－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］アセトアミド｝ピリジン－２－イル）フェニル ２－メチルプロパノエート（参考例３）の製造
２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－［６－（３－ヒドロキシフェニル）ピリジン－２－イル］アセトアミド塩酸塩（１．０ｇ）及びトリエチルアミン（０．７９１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２３ｍｌ）溶液にイソブチリルクロリド（０．２６３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、参考例３の粗生成物を得た。
LC-MS,m/z; 511.34 (M+H)⁺ ESI, Rt; 1.234 (min)

【0178】

ｂ）３－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート（実施例１）の製造
３－（６－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］アセトアミド｝ピリジン－２－イル）フェニル ２－メチルプロパノエート（１．１５９ｇ）の酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）にパラジウム－活性炭素（Ｐｄ ２０％）（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応液を窒素置換した後、セライトろ過し、減圧濃縮することで得た残渣に対してヘキサンを加え、粗生成物の固体を得た。得られた固体を２－プロパノールから再結晶することにより実施例１（３５２ｍｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 421.2 (M+H)⁺ ESI, Rt;0.993 (min)
¹H-NMR(400 MHz, CD₃OD) δ: 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.4,7.8 Hz), 7.83-7.79 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz),7.14-7.10 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz),6.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.67 (2H, s), 2.86 (1H, p, J =6.9 Hz),1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz).

【0179】

参考例４
Ｎ－｛［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］メチル｝－３－ブロモベンズアミド

【化47】

【0180】

（４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（５．０ｇ）及び３－ブロモ安息香酸（３．９５ｇ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（６．８ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（３６ｍｌ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．８７ｍｌ）を加え、室温条件下２４時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄することにより参考例４（８．０ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 426.13 (M+H)⁺ ESI,Rt; 1.029 (min)

【0181】

参考例５
Ｎ－｛［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］メチル｝－３’－ヒドロキシ［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド

【化48】

【0182】

Ｎ－｛［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］メチル｝－３－ブロモベンズアミド（３．０ｇ）、３－ヒドロキシフェニルボロン酸（１．６５ｇ）、（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５７５ｇ）、炭酸セシウム（４．５９ｇ）を１，２－ジメトキシエタン（７０ｍｌ）／水（７ｍｌ）溶液に加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン／酢酸エチル＝１０：１溶液で洗浄することにより参考例５（２．６２ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 440.30 (M+H)⁺ ESI,Rt; 0.955 (min)

【0183】

参考例６～８
２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル）アセトアミド

【化49】

【0184】

a）２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－［３－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）フェニル］アセトアミド（参考例６）の製造
２－（４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ）、１，４－ジオキサスピロ[４，５]デカ－７－エン－８－フェニルボロン酸ピナコールエステル（３４３ｍｇ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）溶液にジクロロビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮後、クロロホルムを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた参考例６の粗生成物（６９３ｍｇ）は次の反応にそのまま用いた。
LC-MS,m/z; 486.37 (M+H)⁺ ESI, Rt; 1.058 (min)

【0185】

ｂ）２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－（４’－オキソ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アセトアミド（参考例７）の製造
２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－［３－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）フェニル］アセトアミドの粗生成物（６９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた参考例７の粗生成物（５７０ｍｇ）は次の反応にそのまま用いた。
LC-MS,m/z; 442.31 (M+H)⁺ ESI, Rt; 0.982 (min)

【0186】

ｃ）２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル）アセトアミド（参考例８）の製造
２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－Ｎ－（４’－オキソ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アセトアミドの粗生成物（５７０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液にパラジウム－活性炭素（Ｐｄ ２０％）（２５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間攪拌した。反応液を窒素置換した後、セライトろ過し、減圧濃縮することで得た残渣に対してジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取することで参考例８（２０２ｍｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 354.14 (M+H)⁺ ESI, Rt; 0.678 (min)

【0187】

参考例９
Ｎ－｛３－［（シス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］フェニル｝―２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド

【化50】

【0188】

ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（１，２－エタンジアミン）ルテニウム（ＩＩ）（４９２ｍｇ）の２－プロパノール（１１５ｍｌ）溶液に対して、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．９２ｇ）とテトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）を加えた。続いて参考例８（２．３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５．５時間攪拌した。反応液を窒素置換した後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例９（１．２ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 356.3 (M+H)⁺ ESI, Rt; 0.683 (min)

【0189】

参考例１０
Ｎ－｛３－［（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］フェニル｝―２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド

【化51】

【0190】

２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル）アセトアミド(５００ｍｇ)のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に対して、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得た残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで精製し参考例１０（２７６ｍｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 356.2 (M+H)⁺ ESI, Rt; 0.632 (min)

【0191】

参考例１１
４－［２－（３－｛（シス）－４－［（シクロヘキサンカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝アニリノ）－２－オキソエチル］－２－メトキシフェニル シクロヘキサンカルボキシレート

【化52】

【0192】

Ｎ－｛３－［（シス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］フェニル｝―２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド（１．０ｇ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に対して、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１．１ｍｌ）を加えた。室温で４日間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、得た固体をヘキサンで洗浄することにより参考例１１（１．０５ｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 576.39 (M+H)⁺ ESI, Rt; 1.436 (min)

【0193】

参考例１２
３’－ヒドロキシ－Ｎ－［（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチル］［１,１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド

【化53】

【0194】

Ｎ－｛［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］メチル｝－３’－ヒドロキシ［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）―エタノール（１０ｍｌ）溶液にパラジウム－活性炭素（Ｐｄ ２０％）（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液を窒素置換した後、セライトろ過し、減圧濃縮することで得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで参考例１８（１７１ｍｇ）を得た。
LC-MS,m/z; 350.2 (M+H)⁺ ESI, Rt; 0.684 (min)

【0195】

参考例１３～１９
対応する原料化合物を用いて参考例１２と同様の方法により、表１に示す化合物を得た。

【0196】

【表1】

【0197】

実施例２
シス－４－｛３－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］フェニル｝シクロヘキシル シクロヘキサンカルボキシレート

【化54】

【0198】

４－［２－（３－｛（シス）－４－［（シクロヘキサンカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝アニリノ）－２－オキソエチル］―２－メトキシフェニルシクロヘキサンカルボキシレート（０．９１ｇ）の２－プロパノール（３３０ｍｌ）溶液に対して、２８～３０％アンモニア水（１１０ｍｌ）を加えた。室温で１日間攪拌した後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。その後、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、得た固体をジエチルエーテルで洗浄、アセトニトリルから再結晶することにより実施例２（４６９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ:7.45 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.39-7.35 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.97(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.0, 6.0 Hz),6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.04 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.57 (2H, s), 2.63-2.54(1H, m), 2.42-2.33(1H, m), 2.00-1.89 (4H, m), 1.85-1.63 (9H, m), 1.55-1.43 (2H,m), 1.43-1.25 (3H, m).
LC-MS,m/z; 466.3 (M+H)⁺ ESI, Rt; 1.134 (min)

【0199】

実施例４９
３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート 塩酸塩

【化55】

【0200】

３－｛４－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）アセトアミド］ピリジン－２－イル｝フェニル ２－メチルプロパノエート（２．５ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液に対して、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素・酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温条件下で攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、実施例４９（１．９７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.51(1H, d, J = 6.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.58 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 2.6, 7.8 Hz), 6.94(1H, d, J = 1.6 Hz), 6.81-6.75 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.87 (1H,p, J = 7.0 Hz), 1.33 (6H, d, J = 7.2 Hz).
LC-MS,m/z; 421.3 (M+H)⁺ ESI, Rt; 0.707 (min)

【0201】

実施例３～４８
対応する原料化合物を用いて実施例１、２及び４９と同様の方法により、表２に示す化合物を得た。

【0202】

【表2】

【0203】

試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

【0204】

試験例１：ヒトＴＲＰＶ１一過性発現細胞を用いた作動性評価
（１）ヒトＴＲＰＶ１一過性発現細胞の作製
ヒトＴＲＰＶ１一過性発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてＨＥＫ２９３細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ－８２．２、ＡＴＣＣ）を用いた。ＴＲＰＶ１遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿５４２４３５．２）を挿入した哺乳類細胞発現ｐｃＤＮＡ３．１ベクター（ｃａｔ＃ｖ７９０－２０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の導入によりヒトＴＲＰＶ１及びアポエクオリンを一過性に発現させた。
培地には１０％非働化ウシ胎児血清（ｃａｔ＃１０２７０－１０６、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）培地（ｃａｔ＃１１５５０－０４３、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、組織培養用ディッシュ（ｃａｔ＃３０２０－１００、Ｉｗａｋｉ）にて培養を行った。培養中、２－３日毎に１０％２．５ｇ／１－トリプシン／１ｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ溶液、フェノールレッド（ｃａｔ＃３２７７７－４４、ナカライテスク）を含むＰＢＳ処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３日後、約８０％コンフルエントな状態で１０％トリプシン－ＰＢＳ処理にて細胞を回収し、１０%ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地にて４０００ ｃｅｌｌｓ／３５μｌ／ｗｅｌｌとなるように懸濁し、３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃３５３９６２、ＦＡＬＣＯＮ）に播種した。
播種翌日、Ｖｉｖｉｒｅｎ（ｃａｔ＃Ｅ６４９２、Ｐｒｏｍｅｇａ）を終濃度４．５μＭ／ＨＢＳＳ（ｃａｔ＃１４０６５－０５６、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）／９０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１７５１４－１５、ナカライテスク）／０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃０１２８１－８４、ナカライテスク）となるように添加し（１５μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後２時間室温、遮光下で静置した。

【0205】

（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の１０００倍濃度のジメチルスルホキシド溶液を作製し、この溶液をＨａｎｋｓ／２０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃０１２８１－８４、ナカライテスク）にて最終濃度の１０倍濃度に調製した。

【0206】

（３）ＴＲＰＶ１作動性評価
ＴＲＰＶ１作動薬刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加した。試験化合物添加後の発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲｌｕ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）を算出した。代表的化合物のＴＲＰＶ１作動活性のデータを表３及び４に示す。

【0207】

【表3】

【0208】

【表4】

【0209】

上表に示すように、本発明の化合物はＴＲＰＶ１作動性評価試験においてＴＲＰＶ１作動活性を有した。特に、実施例１、２、９、１０、１５、１７、１９、２４、２６及び４６は、より強いＴＲＰＶ１作動活性を示した。

【0210】

試験例２：ラットハロペリドール誘発嚥下障害モデルにおける嚥下改善作用の評価
本試験は、薬物の嚥下障害改善作用を評価する試験である。ハロペリドールは、ドパミンＤ２受容体の阻害による嚥下反射の低下を引き起こすことから、抗精神病薬などによる薬剤誘発の嚥下障害のモデルだけでなくパーキンソン病など神経変性疾患を背景とした嚥下障害のモデル、また嚥下反射が低下するその他の嚥下障害のモデルとしても用いられる。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（一群８匹、８週齢、体重２８０～３１０ｇ：入荷時）にハロペリドールを投与した。具体的には、２３Ｇ注射針（テルモ株式会社）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ株式会社）を用いて、背部皮下に投与した。投与液量は、投与日に最も近い体重を基に５ｍｌ／ｋｇで算出し、投与回数は、１日２回（１２±２時間間隔）、７日間、計１４回行いモデルを作製した。投与７日の翌日の午前中に嚥下回数を測定した。動物に２５ｇ注射針（テルモ株式会社）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ株式会社）を用いて、腹腔内に麻酔薬を投与した［投与液量：当日の体重を基に２．３ｍｌ／ｋｇで算出。ケタミン（９０ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）含有］。麻酔導入後、動物の顎下をバリカンで剪毛し、３７℃に保温したヒートパッド上で四肢が動かないように仰臥位で保定した。動物の口にラット用ゾンデを１回挿入し、ゾンデの先端を咽頭に留めた。その状態を保ちながら、０．１ｍｌの被験物質投与液を射出した。射出後、嚥下反射によって誘発される１回の嚥下動作を嚥下１回として計測した。１例あたり２回測定し、１回目の測定と２回目の測定の平均値を算出した。なお、ビークルは０．０１％エタノールを用いた。結果を図１に示す。

【0211】

試験例３：飲水による味覚嫌悪性の評価
本試験は、薬物の味覚嫌悪性を評価する試験である。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（一群８匹、入荷時８週齢）をホームケージにて飼育中に給水瓶に被験物質溶液を添加することで試験を行った。ケージあたり２本の給水瓶を準備し、それぞれにビークル（０．０５％エタノール含有滅菌水）と被験物質溶液を充填して一晩飼育し、その間の飲水量を測定した。２本の給水瓶の合計飲水量から被験物質を飲水した割合を算出し、味覚嫌悪性の評価を行った。被験物質を飲水した割合が大きいほど味覚嫌悪性が小さく、被験物質による刺激性が小さいと評価できる。結果を表５に示す。

【0212】

【表5】

【0213】

試験例４：Ｓ９代謝安定性評価試験
肝臓Ｓ９画分をリン酸バッファーで希釈した反応溶液中に化合物を添加し、３７℃でインキュベーションを開始した（最終化合物濃度１０ｎＭ、最終容量３００μＬ）。１５分間インキュベーションした後、反応液をアセトニトリルに添加することで反応を停止し、遠心分離を行った。上清をフィルター濾過後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて化合物量を測定した。得られた化合物量から反応開始前（０分）の化合物量に対する反応を開始してから１５分後の残存率を算出した。結果を表６に示す。

【0214】

【表6】

【0215】

試験例５：正常ラットにおける嚥下亢進作用の評価
本試験は、薬物の嚥下機能亢進作用を評価する試験である。正常ラットにＮａＣｌを含む水を用いて嚥下反射を誘発すると、嚥下回数が抑制されることが報告されており、ＮａＣｌを含む溶媒を用いて嚥下機能の亢進を評価した。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（一群７～８匹、８～９週齢、体重２８０～３１０ｇ：入荷時）麻酔導入後、動物の顎下をバリカンで剪毛し、３７℃に保温したヒートパッド上で四肢が動かないように仰臥位で保定した。動物の口にラット用ゾンデを挿入し、ゾンデの先端を咽頭に留めた。その状態で、注入ポンプを用いて１２ｍｌ／ｈで１０秒間被験物質投与液を投与し、投与開始から３０秒間の嚥下動作を計測した。なお、ビークルは１％エタノール、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水を用いた。結果を表７に示す。溶媒投与群に比較してカプサイシン、実施例１２、実施例２、実施例４９では有意に嚥下回数が増加した（ダネットの検定：*は、Ｐ＜０．０５、**は、Ｐ＜０．０１、***は、Ｐ＜０．００１をそれぞれ示す）。

【0216】

【表7】

【0217】

試験例６：正常ラットにおける嚥下亢進作用の脱感作に関する評価
ＴＲＰＶ１作動薬は、高用量また繰り返し作用させることでＴＲＰＶ１の脱感作を誘発することが知られている。試験例５と同様の方法を用いて、正常ラット嚥下機能に対する薬物の脱感作を誘発する作用を検討した。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（一群７～８匹、８～９週齢、体重２８０～３１０ｇ：入荷時）麻酔導入後、動物の顎下をバリカンで剪毛し、３７℃に保温したヒートパッド上で四肢が動かないように仰臥位で保定した。動物の口にラット用ゾンデを挿入し、ゾンデの先端を咽頭に留めた。その状態で、注入ポンプを用いて１２ｍｌ／ｈで１０秒間被験物質投与液を投与し、投与開始から３０秒間の嚥下動作を計測した。その後、約５分後に同様の試験を実施し、繰り返し計５回の評価を実施した。なお、ビークルは１％エタノール、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水を用いた。結果を表８に示す。カプサイシンでは、投与１回目に比較して投与４回目と５回目に有意に嚥下回数が減少した（ダネットの検定：**はＰ＜０．０１を示す）。一方で、実施例４９では有意な差は見られなかった。

【0218】

【表8】

【0219】

試験例７：正常ラットにおける眼刺激性試験に関する評価
ＴＲＰＶ１作動薬は刺激性があり、ＴＲＰＶ１作動薬溶液を眼に投与することで拭い行動を誘発することが報告されている。正常ラットを用いて化合物の刺激性について検討した。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（一群５匹、８週齢、体重２７１～３２０ｇ）を無麻酔下で保定し、右眼にマイクロピペットを用いて１０μＬ滴下した。ただちに観察ケージ内に戻し、１分間拭い行動を観察した。拭い行動の回数を表９に示す。カプサイシンでは、３０μＭ以上の濃度で有意に拭い行動が増加した（ダネットの検定：*はＰ＜０．０５、**はＰ＜０．０１をそれぞれ示す）。一方で、実施例１２、実施例２、実施例１、実施例４９では有意な差は見られなかった。

【0220】

【表9】

【0221】

以上で説明したように、本発明の化合物は、強力なＴＲＰＶ１作動薬であり、嚥下障害モデルとして用いられるハロペリドール誘発嚥下障害動物モデルにおいて嚥下反射の改善作用を示す。ドパミンＤ２受容体を拮抗することで低下した嚥下反射を改善することから、抗精神病薬などの投与による薬剤誘発性嚥下障害、またパーキンソン病などの神経変性疾患、さらには嚥下反射が低下している脳血管疾患や老化による嚥下障害などの治療薬として有用である。

【産業上の利用可能性】

【0222】

本開示の化合物は、ＴＲＰＶ１作動性を示すことから、薬剤誘発の嚥下障害をはじめとして、パーキンソン病などの神経変性疾患を背景とする嚥下障害、脳血管疾患や老化などの様々な原因により嚥下反射の低下する嚥下障害の治療薬として有用である。

【図1】