特開 2023-129553 骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病を治療するための併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023129553

(43)【公開日】2023-09-14

(54)【発明の名称】骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病を治療するための併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230907BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230907BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230907BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230907BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230907BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20230907BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20230907BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P7/00

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

A61K39/395 D

A61K31/706

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023120126

(22)【出願日】2023-07-24

(62)【分割の表示】P 2022521420の分割

【原出願日】2020-10-16

(31)【優先権主張番号】62/916,949

(32)【優先日】2019-10-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/944,851

(32)【優先日】2019-12-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/031,438

(32)【優先日】2020-05-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】517054604

【氏名又は名称】フォーティ セブン， インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】イーヌオ ツァオ

(72)【発明者】

【氏名】マーク ピン チャオ

(72)【発明者】

【氏名】ラビンドラ マジェティ

(72)【発明者】

【氏名】ロイ ルイス モーテ

(72)【発明者】

【氏名】クリス ヒデミ ミズフネ タキモト

(72)【発明者】

【氏名】ケリー トラン

(57)【要約】

【課題】骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病を治療するための併用療法の提供。
【解決手段】本明細書では、抗体などの抗ＣＤ４７剤及びアザシチジンなどの低メチル化剤を使用して、造血障害を治療するために使用することができる方法、キット、及び組成物が提供される。一態様では、本明細書において、対象における造血障害を治療する方法が提供され、対象は、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、本方法には、（ａ）ＣＤ４７とＳＩＲＰα；との間の結合を阻害する単離された抗体を投与することと、（ｂ）対象に低メチル化剤を投与することとが含まれる。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１０月１８日に出願された米国特許仮出願第６２／９１６，９４９号、２０１９年１２月６日に出願された米国特許仮出願第６２／９４４，８５１号、及び２０２０年５月２８日に出願された米国特許仮出願第６３／０３１，４３８号の優先権の利益を主張するものであり、これらの各々は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（配列表）
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年１０月９日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、ＦＳＩ－００６＿Ｐ３Ｆ＿ＳＬと名付けられ、１４５，２９０バイトのサイズである。

【背景技術】

【0003】

ＣＤ４７は、自然免疫系による貪食作用のがん細胞回避を媒介する主要な分子として特定されている。ＣＤ４７は、がん幹細胞を含むがん細胞が、しばしばそれらの貪食作用促進性「ｅａｔ ｍｅ」シグナルの固有の発現を克服する重要な手段であると思われる。正常細胞からがん細胞への進行は、プログラム細胞死（programmed cell death、ＰＣＤ
）及びプログラム細胞除去（programmed cell removal、ＰＣＲ）を引き起こす遺伝子
及び／又は遺伝子発現の変化を伴い得る。がん進行の段階の多くはＰＣＤの複数の機序を妨害し、抗貪食作用シグナルＣＤ４７の発現は重要なチェックポイントを表し得る。

【0004】

ＣＤ４７は、マクロファージ及び樹状細胞を含む貪食細胞で発現されるＳＩＲＰαのリガンドとして機能する。ＳＩＲＰαがＣＤ４７結合によって活性化されると、これにより、貪食作用の阻害をもたらすシグナル伝達カスケードが開始される。このようにして、ＣＤ４７は、優勢な阻害性シグナルを貪食細胞に送達することによって抗貪食シグナルとして機能する。

【0005】

急性骨髄性白血病（Acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）は、発生率が若年成人の３：１００，０００から高齢者の２０：１００，０００超に上昇する一般的な血液悪性腫瘍である。６０歳未満の患者については、全生存（overall survival、ＯＳ）は４０～５０
％であるが、６０歳超の患者については、わずか５％である。新たに診断されたＡＭＬの患者の大部分は、６０歳超である。この患者集団では、標準的な導入化学療法は、年齢及び併存症の結果として治療関連死亡が増加することにより選択肢ではないことが多い。併用化学療法に不適合なＡＭＬ患者の標準治療は、低メチル化剤（アザシチジン又はデシタビン）又は低用量シタラビンによる治療である。これらの最先端の治療にもかかわらず、ＯＳ中央値はわずか約１０ヶ月である。すべての種類のＡＭＬでは、初期の治療奏効にもかかわらず、疾患の再発が一般的であり、死亡の最も一般的な理由である。標準的な化学療法及び同種異系幹細胞移植（使用される場合）は、すべての腫瘍伝播細胞を根絶し、化学療法耐性白血病伝播サブクローンを選択することができないことが多い。現在の治療選択肢が非常に限定されているため、救済療法に対して不応性の患者は、対症的に治療される。これらの患者は、２ヶ月の生存中央値を有する。加えて、新たに診断された中等度又は高リスクの骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）の患者及び標準
治療後に再発した患者は、予後が不良であり、ＡＭＬへの進行へのリスクが高い。したがって、再発性／不応性（relapsed/refractory、Ｒ／Ｒ）ＡＭＬ及びＭＤＳ患者、年齢及
び併存症に基づいた導入化学療法に不適格な新たに診断されたＡＭＬ患者、並びに新たに診断された中等度／高／非常に高リスクのＭＤＳ患者のための新しい治療モダリティが緊急に必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

一態様では、本明細書において、対象における造血障害を治療する方法が提供され、対象は、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、本方法には、（ａ）ＣＤ４７とＳＩＲＰα；との間の結合を阻害する単離された抗体を投与することと、（ｂ）対象に低メチル化剤を投与することとが含まれる。

【0007】

一態様では、本明細書において、対象における造血障害を治療する方法が提供され、本方法には、（ａ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体を投与することと、（ｂ）対象に低メチル化剤を投与することであって、この対象が、少なくとも１つのｐ５３変異を有すると決定されるか又は決定されている、投与することとが含まれる。

【0008】

一態様では、本明細書において、対象における造血障害を治療する方法が提供され、本方法には、対象における少なくとも１つのｐ５３変異の存在を決定するか又は決定していることと、対象に、（ｉ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体、及び（ｉｉ）低メチル化剤を投与するか又は投与していることとが含まれる。

【0009】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｐ５３変異の存在を決定することは、ＤＮＡアッセイ、ＲＮＡアッセイ、又はタンパク質アッセイを含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｐ５３変異が存在する場合、抗体及び低メチル化剤が対象に投与される。

【0011】

いくつかの実施形態では、抗体は、抗ＣＤ４７抗体又は抗ＳＩＲＰα抗体である。

【0012】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ以上の抗体の用量で対象に投与される。

【0013】

いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジン又はデシタビンである。

【0014】

いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジンである。

【0015】

いくつかの実施形態では、造血障害は、血液前がんである。

【0016】

いくつかの実施形態では、造血障害は、血液がんである。

【0017】

いくつかの実施形態では、造血障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。

【0018】

いくつかの実施形態では、造血障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。

【0019】

いくつかの実施形態では、造血障害は、クローン性造血（clonal hematopoiesis、Ｃ
Ｈ）、未確定の潜在能をもつクローン性造血（clonal hematopoiesis of indeterminant potential、ＣＨＩＰ）、加齢性クローン性造血（age－related clonal hematopoiesis、ＡＲＣＨ）、意義不明の特発性血球減少症（idiopathic cytopenias of undetermined significance、ＩＣＵＳ）、又は意義不明のクローン性血球減少症（clonal cytopenia of undetermined significance、ＣＣＵＳ）である。

【0020】

いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ミスセンス変異、ナンセンス変異、フレームシフト変異、イントロン変異、切断変異、ＤＮＡ結合ドメインにおける変異、又は四量体化ドメインにおける変異のうちの少なくとも１つを含む。

【0021】

いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ＤＮＡ結合ドメインにおける変異を含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１０超の以前の選択がん療法に対して再発性又は不応性である。

【0023】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0024】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４からなる。

【0025】

いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα抗体は、Ｈｕ１Ｈ９－Ｇ１、Ｈｕ１Ｈ９－Ｇ４、Ｈｕ３Ｃ２－Ｇ１、Ｈｕ３Ｃ２－Ｇ４、９Ｂ１１－Ｇ１、９Ｂ１１－Ｇ４、７Ｅ１１－Ｇ１、及び７Ｅ１１－Ｇ４のうちの少なくとも１つを含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα抗体は、Ｈｕ１Ｈ９－Ｇ１、Ｈｕ１Ｈ９－Ｇ４、Ｈｕ３Ｃ２－Ｇ１、Ｈｕ３Ｃ２－Ｇ４、９Ｂ１１－Ｇ１、９Ｂ１１－Ｇ４、７Ｅ１１－Ｇ１、及び７Ｅ１１－Ｇ４からなる群から選択される抗体からなる。

【0027】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり少なくとも１０～３０、２０～３０、１０、１５、２０、又は３０ｍｇの抗体の用量で投与される。

【0028】

いくつかの実施形態では、抗体は、静脈内に投与される。

【0029】

いくつかの実施形態では、アザシチジンは、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0030】

いくつかの実施形態では、アザシチジンは、静脈内に、皮下に、又は経口で投与される。

【0031】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍｇの抗体の初回刺激用量、続いて、８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗体の用量、続いて１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第１のサイクルで対象に投与される。

【0032】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍｇの抗体の初回刺激用量、続いて、８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗体の用量、続いて、１５日目及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第１のサイクルで対象に投与される。

【0033】

いくつかの実施形態では、本方法は、１１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の負荷用量を更に含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、第１のサイクルは、４週間の期間である。

【0035】

いくつかの実施形態では、アザシチジンは、第１のサイクルの１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。

【0036】

いくつかの実施形態では、アザシチジンは、第１のサイクルの１～５日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。

【0037】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、４週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで対象に投与される。

【0038】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、２週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで対象に投与される。

【0039】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、毎週１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで対象に投与される。

【0040】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、週に２回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで対象に投与される。

【0041】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、４週間の期間である。

【0042】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、４週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで対象に投与される。

【0043】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、２週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで対象に投与される。

【0044】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、毎週１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで対象に投与される。

【0045】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、週に２回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで対象に投与される。

【0046】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍｇの抗体の初回刺激用量、続いて、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第１のサイクルで対象に投与される。

【0047】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで対象に投与される。

【0048】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、４週間の期間である。

【0049】

いくつかの実施形態では、アザシチジンは、第２のサイクルの１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。

【0050】

いくつかの実施形態では、アザシチジンは、第２のサイクルの１～５日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。

【0051】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、４週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで対象に投与される。

【0052】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、４週間の期間である。

【0053】

いくつかの実施形態では、アザシチジンは、第３のサイクルの１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。

【0054】

いくつかの実施形態では、アザシチジンは、第３のサイクルの１～５日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与される。

【0055】

いくつかの実施形態では、対象は、抗体の投与前に、アザシチジン、デシタビン、又はシタラビンに対して不応性であると決定されるか又は決定されており、本方法により、アザシチジン、デシタビン、又はシタラビンに対する不応性の逆転が得られる。

【0056】

いくつかの実施形態では、抗体及び低メチル化剤の投与は、投与前に対象に存在するｐ５３変異量と比較して、対象におけるｐ５３変異量を低減する。

【0057】

いくつかの実施形態では、本方法は、抗体及び低メチル化剤の少なくとも１回のサイクルの投与後に、対象におけるｐ５３変異量を評価することを更に含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、本方法は、ｐ５３変異量が減少した場合、少なくとも追加サイクルの抗体及び低メチル化剤を投与することを更に含む。

【0059】

いくつかの実施形態では、抗体及び低メチル化剤の投与は、投与前に対象の骨髄中に存在する白血病幹細胞のレベルと比較して、対象の骨髄中に存在する白血病幹細胞のレベルを低減させる。

【0060】

いくつかの実施形態では、本方法は、抗体及び低メチル化剤の少なくとも１回のサイクルの投与後に、対象の骨髄中に存在する白血病幹細胞のレベルを評価することを更に含む。

【0061】

いくつかの実施形態では、本方法は、白血病幹細胞の量が減少した場合、少なくとも追加サイクルの抗体及び低メチル化剤を投与することを更に含む。

【0062】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0063】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0064】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0065】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0066】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0067】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１５日目及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0069】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0070】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0071】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0072】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0073】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0074】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0075】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、低リスクのＭＤＳを有する。いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0076】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目に８０ｍｇ～８００ｍｇ（例えば、８０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、８０ｍｇ～２００ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇ、４００ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８、１５、及び２２日目に少なくとも２４００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）４週間に１回、１日目に少なくとも４８００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、低リスクのＭＤＳを有する。いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0077】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１日目及び１５日目のうちの１日又は両日、並びに２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第３のサイクルは、（１）毎週１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、高リスクのＭＤＳ又はＡＭＬを有する。いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第３のサイクルは、（１）毎週１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、高リスクのＭＤＳ又はＡＭＬを有する。いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0078】

いくつかの実施形態では、４週間の第４のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0079】

いくつかの実施形態では、第４のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0080】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に８０ｍｇ～８００ｍｇ（例えば、８０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、８０ｍｇ～２００ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇ、４００ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に少なくとも１２００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１５日目及び２２日目に少なくとも２４００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも２４００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に少なくとも２４００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、高リスクのＭＤＳ又はＡＭＬを有する。いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0081】

いくつかの実施形態では、対象は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有するヒト対象であり、対象は、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0083】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0084】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0086】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0087】

いくつかの実施形態では、対象は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有するヒト対象であり、対象は、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0088】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0089】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0090】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0092】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0093】

別の態様では、本明細書において、対象における造血障害を治療する方法が提供され、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１５日目及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0094】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0095】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することを含む。

【0096】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することを含む。

【0097】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することを含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することを更に含む。

【0099】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0100】

別の態様では、本明細書において、対象における造血障害を治療する方法が提供され、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0101】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0102】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することを含む。

【0103】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することを含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することを含む。

【0105】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することを更に含む。

【0106】

別の態様では、本明細書において、対象における造血障害を治療する方法が提供され、本方法には、対象の骨髄におけるＴ細胞浸潤レベルを決定するか又は決定していることと、対象に、（ｉ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体、及び（ｉｉ）低メチル化剤を投与するか又は投与していることとが含まれる。

【0107】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞浸潤レベルを決定することは、ＤＮＡアッセイ、ＲＮＡアッセイ、又はタンパク質アッセイを含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、アッセイは、Ｔ細胞受容体配列決定、逆転写定量ポリメラーゼ連鎖反応、ＲＮＡ配列決定、ＲＮＡハイブリダイゼーション、蛍光ベースのフローサイトメトリー、飛行時間型質量分析、又は免疫ブロットからなる群から選択される。

【0109】

いくつかの実施形態では、抗体及び低メチル化剤の投与は、投与前の骨髄におけるＴ細胞浸潤レベルと比較して、骨髄におけるＴ細胞浸潤レベルを変化させる。

【0110】

いくつかの実施形態では、投与は、Ｔ細胞浸潤レベルを増加させ、Ｔ細胞は、ＣＤ８＋ＣＴＬ又はＣＤ４＋Ｔヘルパー（T helper、Ｔｈ）細胞である。

【0111】

いくつかの実施形態では、投与は、Ｔ細胞浸潤レベルを減少させ、Ｔ細胞は、ＦＯＸＰ３^＋Ｔｒｅｇ細胞である。

【0112】

いくつかの実施形態では、投与は、骨髄におけるＴ細胞浸潤においてＦＯＸＰ３^＋Ｔｒｅｇ細胞のレベルを減少させる。

【0113】

いくつかの実施形態では、投与は、骨髄におけるＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞のインサイチュ発生を減少させる。

【0114】

いくつかの実施形態では、本方法は、抗体及び低メチル化剤の少なくとも１回のサイクルの投与後に、対象の骨髄におけるＴ細胞浸潤レベルを評価することを更に含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、本方法は、骨髄におけるＴ細胞浸潤レベルが増加しており、Ｔ細胞がＣＤ８＋ＣＴＬ又はＣＤ４＋Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞である場合、少なくとも追加サイクルの抗体及び低メチル化剤を投与することを更に含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、本方法は、骨髄におけるＴ細胞浸潤レベルが減少しており、Ｔ細胞がＦＯＸＰ３^＋Ｔｒｅｇ細胞である場合、少なくとも追加サイクルの抗体及び低メチル化剤を投与することを更に含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、抗体は、抗ＣＤ４７抗体又は抗ＳＩＲＰα抗体である。

【0118】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ以上の抗体の用量で対象に投与される。

【0119】

いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジン又はデシタビンである。

【0120】

いくつかの実施形態では、造血障害は、血液前がん又は血液がんである。

【0121】

いくつかの実施形態では、造血障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。

【0122】

いくつかの実施形態では、対象はヒト対象であり、対象の骨髄におけるＴ細胞浸潤レベルは決定される対象であるか、又は決定されている対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象における造血障害を治療する方法であって、前記対象が、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、（ａ）ＣＤ４７とＳＩＲＰα；との間の結合を阻害する単離された抗体を投与することと、（ｂ）低メチル化剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
（項目２）
対象における造血障害を治療する方法であって、（ａ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体を投与することと、（ｂ）前記対象に低メチル化剤を投与することであって、前記対象が、少なくとも１つのｐ５３変異を有すると決定されるか、又は決定されている、投与することと、を含む、方法。
（項目３）
対象における造血障害を治療する方法であって、
ａ．前記対象における少なくとも１つのｐ５３変異の存在を決定する、又は決定していることと、
ｂ．（ｉ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体、及び（ｉｉ）低メチル化剤を前記対象に投与する、又は投与していることと、を含む、方法。
（項目４）
前記少なくとも１つのｐ５３変異の存在を決定することが、ＤＮＡアッセイ、ＲＮＡアッセイ、又はタンパク質アッセイを含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記少なくとも１つのｐ５３変異が存在する場合、前記抗体及び低メチル化剤が、前記対象に投与される、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記抗体が、抗ＣＤ４７抗体又は抗ＳＩＲＰα抗体である、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記抗ＣＤ４７抗体が、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ以上の抗体の用量で前記対象に投与される、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記低メチル化剤が、アザシチジン又はデシタビンである、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記低メチル化剤が、アザシチジンである、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記造血障害が、血液前がんである、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記造血障害が、血液がんである、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記造血障害が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記造血障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記造血障害が、クローン性造血（ＣＨ）、未確定の潜在能をもつクローン性造血（ＣＨＩＰ）、加齢性クローン性造血（ＡＲＣＨ）、意義不明の特発性血球減少症（ＩＣＵＳ）、又は意義不明のクローン性血球減少症（ＣＣＵＳ）である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記ｐ５３変異が、ミスセンス変異、ナンセンス変異、フレームシフト変異、イントロン変異、切断変異、ＤＮＡ結合ドメインにおける変異、又は四量体化ドメインにおける変異を含む、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ｐ５３変異が、前記ＤＮＡ結合ドメインにおける変異を含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
対象が、がん療法の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１０超の以前の選択に対して再発性又は不応性である、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記抗ＣＤ４７抗体が、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を含む、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記抗ＣＤ４７抗体が、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４からなる、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記抗ＳＩＲＰα抗体が、Ｈｕ１Ｈ９－Ｇ１、Ｈｕ１Ｈ９－Ｇ４、Ｈｕ３Ｃ２－Ｇ１、Ｈｕ３Ｃ２－Ｇ４、９Ｂ１１－Ｇ１、９Ｂ１１－Ｇ４、７Ｅ１１－Ｇ１、及び７Ｅ１１－Ｇ４のうちの少なくとも１つを含む、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記抗ＳＩＲＰα抗体が、Ｈｕ１Ｈ９－Ｇ１、Ｈｕ１Ｈ９－Ｇ４、Ｈｕ３Ｃ２－Ｇ１、Ｈｕ３Ｃ２－Ｇ４、９Ｂ１１－Ｇ１、９Ｂ１１－Ｇ４、７Ｅ１１－Ｇ１、及び７Ｅ１１－Ｇ４からなる群から選択される抗体からなる、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記抗ＣＤ４７抗体が、体重１ｋｇ当たり少なくとも１０～６０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、１０、１５、２０、３０、４０、５０、又は６０ｍｇの抗体の用量で投与される、項目１～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記抗体が、静脈内投与される、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記アザシチジンが、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、項目１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記アザシチジンが、静脈内、皮下、又は経口投与される、項目１～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記抗ＣＤ４７抗体が、１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍｇの抗体の初回刺激用量、続いて、８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗体の用量、続いて、１５日目及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第１のサイクルで前記対象に投与される、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
１１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の負荷用量を更に含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記第１のサイクルが、４週間の期間である、項目２６又は２７に記載の方法。
（項目２９）
前記アザシチジンが、前記第１のサイクルの１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に投与される、項目２６又は２７に記載の方法。
（項目３０）
前記アザシチジンが、前記第１のサイクルの１～５日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に投与される、項目２６又は２７に記載の方法。
（項目３１）
前記抗ＣＤ４７抗体が、４週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで前記対象に投与される、項目２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記抗ＣＤ４７抗体が、２週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで前記対象に投与される、項目２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記抗ＣＤ４７抗体が、毎週１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで前記対象に投与される、項目２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記抗ＣＤ４７抗体が、週に２回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで前記対象に投与される、項目２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記第２のサイクルが、４週間の期間である、項目３３又は３４に記載の方法。
（項目３６）
前記抗ＣＤ４７抗体が、４週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで前記対象に投与される、項目２６～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記抗ＣＤ４７抗体が、２週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで前記対象に投与される、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記抗ＣＤ４７抗体が、毎週１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで前記対象に投与される、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記抗ＣＤ４７抗体が、週に２回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで前記対象に投与される、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記抗ＣＤ４７抗体が、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍｇの抗体の初回刺激用量、続いて、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗体の用量を含む第１のサイクルで前記対象に投与される、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記抗ＣＤ４７抗体が、２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで前記対象に投与される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記第２のサイクルが、４週間の期間である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記アザシチジンが、前記第２のサイクルの１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に投与される、項目４０～４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記アザシチジンが、前記第２のサイクルの１～５日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に投与される、項目４０～４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記抗ＣＤ４７抗体が、４週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで前記対象に投与される、項目４０～４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記第３のサイクルが、４週間の期間である、項目４０～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記アザシチジンが、前記第３のサイクルの１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に投与される、項目４０～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記アザシチジンが、前記第３のサイクルの１～５日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に投与される、項目４０～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記対象が、前記抗体の投与前に、アザシチジン、デシタビン、又はシタラビンに対して不応性であると決定されるか、又は決定されており、前記方法が、アザシチジン、デシタビン、又はシタラビンに対する不応性の逆転をもたらす、項目１～４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記抗体及び低メチル化剤の前記投与が、前記投与前に前記対象に存在するｐ５３変異量と比較して、前記対象における前記ｐ５３変異量を低減する、項目１～４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記抗体及び前記低メチル化剤の少なくとも１回のサイクルの投与後に、前記対象における前記ｐ５３変異量を評価することを更に含む、項目１～５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記ｐ５３変異量が減少した場合、少なくとも追加サイクルの前記抗体及び前記低メチル化剤を投与することを更に含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記抗体及び低メチル化剤の前記投与が、前記投与前に前記対象の骨髄中に存在する白血病幹細胞のレベルと比較して、前記対象の骨髄中に存在する白血病幹細胞のレベルを低減させる、項目１～５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記抗体及び前記低メチル化剤の少なくとも１回のサイクルの投与後に、前記対象の骨髄中に存在する白血病幹細胞のレベルを評価することを更に含む、項目１～５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
白血病幹細胞の量が減少した場合、少なくとも追加サイクルの前記抗体及び前記低メチル化剤を投与することを更に含む、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記対象が、ヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び前記アザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目１～１９又は２２～５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記第２のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
４週間の第３のサイクルが、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目５６又は５７に記載の方法。
（項目５９）
４週間の第３のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目５６又は５７に記載の方法。
（項目６０）
前記第３のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、前記対象が臨床的利益を失うまで、前記抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが前記対象に投与され、任意選択で、前記抗ＣＤ４７抗体が、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である、項目５８又は５９に記載の方法。
（項目６１）
前記対象が、ヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び前記アザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１５日目及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目１～１９又は２２～５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記第２のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
４週間の第３のサイクルが、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目６１又は６２に記載の方法。
（項目６４）
前記第３のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、前記対象が臨床的利益を失うまで、前記抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが前記対象に投与され、任意選択で、前記抗ＣＤ４７抗体が、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記対象が、ヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び前記アザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）１日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目１～１９又は２２～５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記第２のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される、項目６２に記載の方法。
（項目６７）
４週間の第３のサイクルが、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目６２又は６６に記載の方法。
（項目６８）
前記第３のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、前記対象が臨床的利益を失うまで、前記抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが前記対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体が、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である、項目６６又は６７に記載の方法。
（項目６９）
前記対象が、ヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び前記アザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、前記第３のサイクルが、（１）毎週１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目１～１９又は２２～５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記対象が、ヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び前記アザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（３）１５日目及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、前記第３のサイクルが、（１）毎週１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目１～１９又は２２～５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記第３のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される、項目６９又は７０に記載の方法。
（項目７２）
４週間の第４のサイクルが、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目６９～７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記第４のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、前記対象が臨床的利益を失うまで、前記抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが前記対象に投与され、任意選択で、前記抗ＣＤ４７抗体が、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記対象が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有するヒト対象であり、前記対象が、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び前記アザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目１～１９又は２２～６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記第２のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
４週間の第３のサイクルが、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目７４又は７５に記載の方法。
（項目７７）
４週間の第３のサイクルが、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目７４又は７５に記載の方法。
（項目７８）
４週間の第３のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目７４又は７５に記載の方法。
（項目７９）
前記第３のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、前記対象が臨床的利益を失うまで、前記抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが前記対象に投与され、任意選択で、前記抗ＣＤ４７抗体が、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である、項目７７又は７８に記載の方法。
（項目８０）
前記対象が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有するヒト対象であり、前記対象が、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び前記アザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目１～１９又は２２～６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記第２のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
４週間の第３のサイクルが、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目８０又は８１に記載の方法。
（項目８３）
４週間の第３のサイクルが、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目８０又は８１に記載の方法。
（項目８４）
４週間の第３のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目８０又は８１に記載の方法。
（項目８５）
前記第３のサイクルが、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、前記対象が臨床的利益を失うまで、前記抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが前記対象に投与され、任意選択で、前記抗ＣＤ４７抗体が、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である、項目８３又は８４に記載の方法。
（項目８６）
対象における造血障害を治療する方法であって、
ａ．前記対象の骨髄におけるＴ細胞浸潤レベルを決定する、又は決定していることと、
ｂ．（ｉ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体、及び（ｉｉ）低メチル化剤を前記対象に投与する、又は投与していることと、を含む、方法。
（項目８７）
前記Ｔ細胞浸潤レベルを決定することが、ＤＮＡアッセイ、ＲＮＡアッセイ、又はタンパク質アッセイを含む、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記アッセイが、Ｔ細胞受容体配列決定、逆転写定量ポリメラーゼ連鎖反応、ＲＮＡ配列決定、ＲＮＡハイブリダイゼーション、蛍光ベースのフローサイトメトリー、飛行時間型質量分析、又は免疫ブロットからなる群から選択される、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記抗体及び低メチル化剤の前記投与が、投与前の前記骨髄におけるＴ細胞浸潤レベルと比較して、前記骨髄における前記Ｔ細胞浸潤レベルを変化させる、項目８６～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記投与が、前記Ｔ細胞浸潤レベルを増加させ、前記Ｔ細胞が、ＣＤ８＋ＣＴＬ又はＣＤ４＋Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞である、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記投与が、前記Ｔ細胞浸潤レベルを減少させ、前記Ｔ細胞が、ＦＯＸＰ３^＋Ｔｒｅｇ細胞である、項目８６～９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記投与が、前記骨髄における前記Ｔ細胞浸潤においてＦＯＸＰ３^＋Ｔｒｅｇ細胞のレベルを減少させる、項目８６～９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記投与が、前記骨髄におけるＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞のインサイチュ発生を減少させる、項目８６～９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記抗体及び前記低メチル化剤の少なくとも１回のサイクルの投与後に、前記対象の前記骨髄における前記Ｔ細胞浸潤レベルを評価することを更に含む、項目８６～９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記骨髄における前記Ｔ細胞浸潤レベルが増加しており、前記Ｔ細胞がＣＤ８＋ＣＴＬ又はＣＤ４＋Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞である場合、少なくとも追加サイクルの前記抗体及び前記低メチル化剤を投与することを更に含む、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記骨髄における前記Ｔ細胞浸潤レベルが減少しており、前記Ｔ細胞がＦＯＸＰ３^＋Ｔｒｅｇ細胞である場合、少なくとも追加サイクルの前記抗体及び前記低メチル化剤を投与することを更に含む、項目９４に記載の方法。
（項目９７）
前記抗体が、抗ＣＤ４７抗体又は抗ＳＩＲＰα抗体である、項目８６～９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記抗ＣＤ４７抗体が、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ以上の抗体の用量で前記対象に投与される、項目８６～９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記低メチル化剤が、アザシチジン又はデシタビンである、項目８６～９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記造血障害が、血液前がん又は血液がんである、項目８６～９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記造血障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、項目８６～１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記対象が、ヒト対象であり、前記対象の前記骨髄における前記Ｔ細胞浸潤レベルが、決定される対象であるか、又は決定されている対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び前記アザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、前記第１のサイクルが、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、前記第２のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、項目８６～１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
低リスクのＭＤＳを有する対象を治療する方法であって、静脈内に抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、
第１のサイクルが、（１）１日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、
第２のサイクルが、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、方法。
（項目１０４）
低リスクのＭＤＳを有する対象を治療する方法であって、静脈内に抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、
第１のサイクルが、（１）１日目に８０ｍｇ～８００ｍｇの範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８、１５、及び２２日目に少なくとも２４００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、
第２のサイクルが、（１）４週間に１回、１日目に少なくとも４８００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、方法。
（項目１０５）
高リスクのＭＤＳ又はＡＭＬを有する対象を治療する方法であって、静脈内に抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、
第１のサイクルが、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇの抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１５日目及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、
第２のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、
第３のサイクルが、（１）毎週１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、方法。
（項目１０６）
高リスクのＭＤＳ又はＡＭＬを有する対象を治療する方法であって、静脈内に抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって前記対象に投与することを含み、
第１のサイクルが、（１）１日目及び４日目に８０ｍｇ～８００ｍｇの範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に少なくとも１２００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１５日目及び２２日目に少なくとも２４００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、
第２のサイクルが、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも２４００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、
第３のサイクルが、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に少なくとも２４００ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む、方法。
（項目１０７）
アザシチジンが、静脈内投与される、項目１０３～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0123】

本発明のこれら及び他の特徴、態様、並びに利点は、以下の説明及び添付の図面に関してよりよく理解されるであろう。

【0124】

【図1】血液悪性腫瘍の患者におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法又はアザシチジンと併用したＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の第１ｂ相試験の研究設計スキーマを示す。

【0125】

【図2A】ＤＮＭＴ３ａ ２５７７ＤＵＰＡ及びＴＰ５３ ５５９＋１Ｇ＞Ａ表現型の患者における治療前及び治療の５７日目のバリアント対立遺伝子頻度及び芽球細胞数のグラフを示す。

【図2B】Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン療法後の経時的な第２の代表的な患者の骨髄芽球数及びＴＰ５３変異量を示す。

【0126】

【図3A】治療前、並びに最良全奏効としてＨｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン療法中の９人の患者のＴＰ５３変異量を示す。

【図3B】治療前、並びに最良全奏効としてＨｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン療法中の１２人の患者のＴＰ５３変異量示す。

【0127】

【図4】試験患者で特定されたｐ５３遺伝子及びｐ５３変異の概略図を示す。

【0128】

【図5A】Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンによる治療前後の奏効を示すＭＤＳ／ＡＭＬ患者の骨髄におけるＣＤ３４＋ＣＤ３８－白血病幹細胞の枯渇を示す。

【図5B】Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン療法後の経時的な代表的な患者の骨髄芽球数及びＴＰ ５３変異量を示す。

【0129】

【図6A】Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン療法後の総Ｔ細胞の増加を示す。

【図6B】Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン療法後のＣＤ４＋Ｔ細胞の増加を示す。

【図6C】Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン療法後のＣＤ８＋Ｔ細胞の増加を示す。

【図6D】Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン療法後の客観的レスポンダー集団においてＴｒｅｇ Ｔ細胞の顕著な変化がないことを示す。

【図6E】Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン療法後の安定集団におけるＴｒｅｇ Ｔ細胞の顕著な増加を示す。

【0130】

【図7A】毎週Ｈｕ５Ｆ９投薬（Ｑ１Ｗ）から２週間毎のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４投薬（Ｑ２Ｗ）に移行した後の、経時的なＣＤ４５＋末梢血細胞におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４によるＣＤ４７受容体占有率を示す。受容体占有率は、定常状態Ｑ１Ｗレベルの一部として表される。

【図7B】毎週Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４投薬（Ｑ１Ｗ）から２週間毎のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４投薬（Ｑ２Ｗ）に移行した後の、経時的なＣＤ４５＋骨髄細胞におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４によるＣＤ４７受容体占有率を示す。受容体占有率は、定常状態Ｑ１Ｗレベルの一部として表される。

【発明を実施するための形態】

【0131】

定義
特許請求の範囲及び本明細書で使用される用語は、特に明記しない限り、以下に特定されるように定義される。

【0132】

「改善」という用語は、疾患状態、例えば、予防を含むがん疾患状態の治療、それらの重症度若しくは進行の低下、寛解、又は治癒における任意の治療的に有益な結果を指す。

【0133】

「インサイチュ」という用語は、生きた生物から分離して成長する、例えば、組織培養で成長する生きた細胞において生じるプロセスを指す。

【0134】

「インビボ」という用語は、生きた生物で生じるプロセスを指す。

【0135】

本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト及び非ヒトの両方を含み、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、マウス、ウシ、ウマ、及びブタを含むがこれらに限定されない。

【0136】

２つ以上の核酸又はポリペプチド配列の文脈における「同一性パーセント」という用語は、以下に記載される配列比較アルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴＰ及びＢＬＡＳＴＮ又は当業者に利用可能な他のアルゴリズム）のうちの１つを使用して、又は目視検査によって測定して、最大対応について比較及び整合される場合、同じであるヌクレオチド又はアミノ酸残基の特定の割合を有する２つ以上の配列又は部分配列を指す。用途に応じて、「同一性」パーセントは、比較される配列の領域にわたって、例えば、機能的ドメインにわたって存在してもよく、又は代替的に、比較される２つの配列の全長にわたって存在してもよい。

【0137】

配列比較のために、典型的には、１つの配列は、試験配列が比較される参照配列として機能する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験及び参照配列をコンピュータに入力し、必要に応じて部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する試験配列の配列同一性パーセントを計算する。

【0138】

比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）のローカルホモロジーアルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）のホモロジーアライメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似検索法によって、これらのアルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＰａｃｋａｇｅのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）のコンピュータ実装によって、又は目視検査（一般に、下記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたい）によって行われ得る。

【0139】

配列同一性パーセント及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）に記載されているＢＬＡＳＴアルゴリズムである。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）を介して公的に入手可能である。

【0140】

「十分な量」という用語は、所望の効果、例えば、細胞におけるタンパク質凝集を調節するのに十分な量をもたらすに十分な量を意味する。

【0141】

「治療有効量」という用語は、疾患の症状を改善するのに有効な量である。治療有効量は、予防が療法と考えられる場合、「予防有効量」であり得る。

【0142】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
抗体：

【0143】

本明細書に記載の方法は、抗体の投与、例えば、抗ＣＤ４７抗体又は抗ＳＩＲＰα抗体の投与を含む。上記のように、「抗体」という用語は、特定の抗原と免疫学的に反応性の免疫グロブリン分子への言及を含み、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の両方を含む。この用語はまた、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）及びヘテロコンジュゲート抗体などの遺伝子操作された形態を含む。「抗体」という用語はまた、抗原結合能力を有する断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｒＩｇＧ）を含む、抗体の抗原結合形態も含む。この用語はまた、組換え単鎖Ｆｖ断片（single chain Fv fragments、ｓｃＦｖ）を指す。抗体という用語はまた、二価又は二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディも含む。

【0144】

本明細書に記載される方法で使用するための抗体は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する抗体は、抗ＣＤ４７抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する抗体は、抗ＳＩＲＰα抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗ＳＩＲＰα抗体は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害するために使用される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する抗体は、モノクローナル抗体である。

【0145】

抗体の選択は、選択性、親和性、細胞傷害性などを含む様々な基準に基づき得る。抗体に「特異的に（又は選択的に）結合する」、又は抗体と「特異的に（又は選択的に）免疫反応性」という句は、タンパク質又はペプチドを指す場合、タンパク質及び他の生物製剤の不均一な集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を指す。したがって、指定されたイムノアッセイ条件下で、指定された抗体は、バックグラウンドの少なくとも２倍、より典型的にはバックグラウンドの１０～１００倍超で、特定のタンパク質配列に結合する。一般に、本発明の抗体は、エフェクター細胞（ナチュラルキラー細胞又はマクロファージなど）の存在下で、標的細胞の表面上の抗原に結合する。エフェクター細胞上のＦｃ受容体は、結合抗体を認識する。

【0146】

特定の抗原と免疫学的に反応性の抗体は、ファージ若しくは類似のベクターにおける組換え抗体のライブラリの選択などの組換え方法によって、又は抗原若しくは抗原をコードするＤＮＡを用いて動物を免疫化することによって生成することができる。ポリクローナル抗体を調製する方法は、当業者に既知である。抗体は、代替的に、モノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法を使用して調製することができる。ハイブリドーマ法において、適切な宿主動物は、典型的には、免疫剤で免疫化されて、免疫剤に特異的に結合する抗体を産生するか、又は産生することができるリンパ球を誘発する。代替的に、リンパ球は、インビトロで免疫化されてもよい。次いで、リンパ球を、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して不死化細胞株と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する。

【0147】

ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当該技術分野で既知の様々な技術を使用して産生させることができる。同様に、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座をトランスジェニック動物、例えば、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的又は完全に不活性化されているマウスに導入することによって作製することができる。抗原投与すると、遺伝子再配置、アセンブリ、及び抗体レパートリーを含む、あらゆる点でヒトにおいて見られるものに非常に似ているヒト抗体産生が観察される。

【0148】

抗体はまた、様々なペプチダーゼでの消化によって産生されるいくつかの十分に特徴付けられた断片として存在する。したがって、ペプシンは、ヒンジ領域内のジスルフィド結合の下方の抗体を消化して、それ自体がジスルフィド結合によってＶＨ－ＣＨ１に結合された軽鎖である、Ｆａｂの二量体であるＦ（ａｂ）’２を産生する。Ｆ（ａｂ）’２は、ヒンジ領域内のジスルフィド結合を破壊し、それによってＦ（ａｂ）’２二量体をＦａｂ’単量体に変換するために、穏やかな条件下で還元され得る。Ｆａｂ’単量体は、本質的に、ヒンジ領域の一部を有するＦａｂである。様々な抗体断片が無傷の抗体の消化に関して定義されるが、当業者は、そのような断片が化学的に、又は組換えＤＮＡ方法論を使用することによってのいずれかで新規に合成され得ることを理解するであろう。したがって、本明細書で使用される抗体という用語はまた、抗体全体の修飾によって産生される抗体断片、又は組換えＤＮＡ方法論を使用して新規に合成されたもの（例えば、単鎖Ｆｖ）、又はファージディスプレイライブラリを使用して特定されたもののいずれかを含む。

【0149】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体断片を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体断片からなる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、本質的に抗体断片からなる。いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆｖ断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆａｂ断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆａｂ’断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、ｓｃＦｖ（ｓＦｖ）断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、ｓｃＦｖ－Ｆｃ断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、単一ドメイン抗体の断片である。

【0150】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体断片は、本明細書で提供される例示的な抗体に由来する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体断片は、本明細書で提供される例示的な抗体に由来せず、例えば、抗体断片を得るために本明細書で提供される方法によって新規に単離されてもよい。

【0151】

「ヒト化抗体」は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む免疫グロブリン分子である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補的決定領域（complementary determining
region、ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基によって置き換えられるヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含む。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、インポートされたＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見られない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインのうちの実質的にすべてを含み、ＣＤＲ領域のすべて又は実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、フレームワーク（framework region、ＦＲ）
領域のすべて又は実質的にすべてがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの一部を含む。

【0152】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、軽鎖を含む。いくつかの態様では、軽鎖は、カッパ軽鎖である。いくつかの態様では、軽鎖は、ラムダ軽鎖である。

【0153】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、重鎖を含む。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＡである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＤである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＥである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＭである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧ１である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧ２である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧ３である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧ４である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＡ１である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＡ２である。

【0154】

Ｆｃγ受容体に対する親和性が低下したヒトＦｃ領域を含む抗体の使用の代替として、抗体は、例えば、Ｆ（ａｂ’）２断片などの抗体断片を産生させることによって、Ｆｃ配列を欠くように操作することができる。Ｆ（ａｂ）２断片を生成するために、精製された抗体は、製造業者の指示に従って、沈降樹脂に固定化されたＰｉｅｒｃｅ Ｆ（ａｂ’）２調製ペプシンで懸濁される。ペプシン消化により、典型的には、Ｆ（ａｂ’）２断片（非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥにより約１１０ｋＤａ）及びＦｃ部分の多数の小さなペプチドが産生される。得られたＦ（ａｂ’）２断片は、２つのジスルフィド結合によって接続された対のＦａｂ’単位で構成される。Ｆｃ断片は、広く分解され、透析、ゲル濾過、又はイオン交換クロマトグラフィーによって、Ｆ（ａｂ’）２から分離される。

【0155】

ある特定の態様では、抗体は、ヒトＦｃ受容体への結合を低減する少なくとも１つの修飾を含むヒトＦｃ領域を含む。

【0156】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ポリクローナル抗体である。

【0157】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体からなる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、本質的にキメラ抗体からなる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒト化抗体からなる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、本質的にヒト化抗体からなる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体からなる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、本質的にヒト抗体からなる。

【0158】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、代替の足場を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、代替の足場からなる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、本質的に代替の足場からなる。任意の好適な代替の足場を使用することができる。いくつかの態様では、代替の足場は、Ａｄｎｅｃｔｉｎ（商標）、ｉＭａｂ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎ（登録商標）、ＥＥＴＩ－ＩＩ／ＡＧＲＰ、Ｋｕｎｉｔｚドメイン、チオレドキシンペプチドアプタマー、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ＤＡＲＰｉｎ、アフィリン、テトラネクチン、フィノマー、及びアビマーから選択される。

【0159】

目的の抗体は、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害性）又はＡＤＣＰ（抗体依存性細胞貪食作用）を誘導する能力について試験され得る。抗体関連ＡＤＣＣ活性は、溶解細胞からの標識若しくは乳酸デヒドロゲナーゼの放出の検出、又は低下した標的細胞生存の検出（例えば、アネキシンアッセイ）のいずれかの検出を通じて監視及び定量化することができる。アポトーシスのアッセイは、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ介在ジゴキシゲニン－１１－ｄＵＴＰニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）アッセイによって行うことができる（Ｌａｚｅｂｎｉｋ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ：３７１，３４６（１９９４））。細胞傷害性は、Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）の細胞傷害性検出キットなどの当該技術分野で既知の検出キットによって直接検出することもできる。

【0160】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の配列、例えば、本明細書に記載の重鎖、軽鎖、及び／又はＣＤＲ配列を有する抗体の投与を含む。投与される抗体の配列は、例えば、本明細書に記載の配列と、例えば、少なくとも９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％同一であり得る。

【0161】

抗体が細胞において発現される場合、抗体は翻訳後に修飾されることが知られている。翻訳後修飾の例としては、カルボキシペプチダーゼによる重鎖のＣ末端におけるリジンの切断、ピログルタミル化による重鎖及び軽鎖のＮ末端におけるグルタミン又はグルタミン酸のピログルタミン酸への修飾、グリコシル化、酸化、脱アミド、並びに糖化が挙げられ、そのような翻訳後修飾は、様々な抗体で生じることが知られている（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００８，Ｖｏｌ．９７，ｐ．２４２６－２４４７を参照されたい、参照によりその全体が組み込まれる）。いくつかの実施形態では、抗体は、翻訳後修飾を受けた抗体又はその抗原結合断片である。翻訳後修飾を受けた抗体又はその抗原結合断片の例としては、重鎖可変領域のＮ末端におけるピログルタミル化及び／又は重鎖のＣ末端におけるリジンの欠失を受けた抗体又はその抗原結合断片が挙げられる。Ｎ末端におけるピログルタミル化及びＣ末端におけるリジンの欠失によるそのような翻訳後修飾は、抗体又はその断片の活性にいかなる影響も及ぼさないことが当該技術分野において既知である（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，Ｖｏｌ．３４８，ｐ．２４－３９、参照によりその全体が組み込まれる）。

【0162】

いくつかの実施形態では、指向された抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、抗結合分子の血清半減期の増加を促進するアミノ酸修飾を含む。抗体の半減期を増加させる変異が記載されている。一実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５２位でのメチオニンからチロシンへの置換（ＥＵ番号付け）、２５４位でのセリンからトレオニンへの置換（ＥＵ番号付け）、及び２５６位でのトレオニンからグルタミン酸への置換（ＥＵ番号付け）を含む。例えば、米国特許第７，６５８，９２１号を参照されたい。「ＹＴＥ変異体」と命名されたこのタイプの変異体は、同じ抗体の野生型バージョンと比較して、４倍増加した半減期を呈する（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８１：２３５１４－２４（２００６）；Ｒｏｂｂｉｅｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．，５７（１２）：６１４７－６１５３（２０１３））。特定の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位、及び４２８～４３６位でのアミノ酸残基の１つ、２つ、３つ又はそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインを含む（ＥＵ番号付け）。あるいは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ（「ＬＳ」）置換は、多重特異性抗原結合分子の薬物動態学的半減期を増加させることができる。他の実施形態では、ＣＤ３－標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ置換（ＥＵ番号付け）を含む。他の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ（ＥＵ番号付け）変異を含む。他の実施形態では、ＣＤ３－標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｈ４３３Ｋ及びＮ４３４Ｆ（ＥＵ番号付け）変異を含む。

【0163】

いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、エフェクター活性を増加させる、例えば、改善されたＦｃγＩＩＩａ結合及び増加された抗体依存性細胞傷害性（antibody－dependent cellular cytotoxicity、ＡＤＣＣ）を有する翻訳後修飾及び
／又はアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ）を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＬ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、及びＡ３３０Ｌ）を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＡ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、及びＧ２３６Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＡＬ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、及びＡ３３０Ｌ）を含む。例えば、米国特許第７，３１７，０９１号、同第７，６６２，９２５号、同第８，０３９，５９２号、同第８，０９３，３５７号、同第８，０９３，３５９号、同第８，３８３，１０９号、同第８，３８８，９５５号、同第８，７３５，５４５号、同第８，８５８，９３７号、同第８，９３７，１５８号、同第９，０４０，０４１号、同第９，３５３，１８７号、同第１０，１８４，０００号、及び同第１０，５８４，１７６号を参照されたい。エフェクター活性を増加させる、例えば、改善されたＦｃγＩＩＩａ結合及び増加された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する追加のアミノ酸修飾には、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、又は第１のＦｃドメイン上のＬ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及び第２のＦｃドメイン上のＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅが含まれるが、これらに限定されない（ＥＵ番号付け）。Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（complement－dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）を増加させるアミノ酸変異には、Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／
Ｓ３２４Ｔ又はＫ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓが含まれるが、これらに限定されない（ＥＵ番号付け）。エフェクター活性を増強するＦｃ領域変異は、例えば、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ（２０１８）９（１）：６３－７３、及びＳａｕｎｄｅｒｓ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１９）１０：１２９６に概説されている。

【0164】

他の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、修飾されたグリコシル化を有し、これは、例えば、翻訳後に、又は遺伝子操作によって導入することができる。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、例えば、抗体又はその抗原結合断片に存在するグリコシル化部位において脱フコシル化される。ほとんどの承認されたモノクローナル抗体はＩｇＧ１イソタイプであり、ここで２つのＮ結合型二分岐複合型オリゴ糖がＦｃ領域に結合している。Ｆｃ領域は、ＦｃγＲファミリーの白血球受容体との相互作用を通じてＡＤＣＣのエフェクター機能を発揮する。脱フコシル化モノクローナル抗体は、抗体のＦｃ領域内のオリゴ糖がいずれのフコース糖単位も有さないように操作されたモノクローナル抗体である。
抗ＣＤ４７剤

【0165】

本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ４７剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、抗ＣＤ４７抗体である。

【0166】

ＣＤ４７（ＩＡＰ、ＭＥＲ６、ＯＡ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１；ＵｎｉＰｒｏｔ
Ｑ０８７２２）は、単一のＩｇ様ドメイン及び５つの膜貫通領域を有する、広く発現した膜貫通糖タンパク質であり、ＳＩＲＰαのＮＨ２末端Ｖ様ドメインを介して媒介される結合を伴うＳＩＲＰαの細胞リガンドとして機能する。ＳＩＲＰαは、主に、マクロファージ、顆粒球、骨髄樹状細胞（dendritic cell、ＤＣ）、マスト細胞、及び造血幹細胞
を含むそれらの前駆体を含む、骨髄系細胞で発現される。ＣＤ４７結合を媒介するＳＩＲＰα上の構造決定因子は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：７７４１－７７５０、Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．３１（２）：２６６－７７、Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８２：１４５６７－７５に論じられており、ＣＤ４７結合におけるＳＩＲＰαシス二量体化の役割は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８５：３７９５３－６３により論じられている。正常な細胞の貪食作用を阻害するＣＤ４７の役割と一致して、それが、移行期の直前及び移行期中に造血幹細胞（ＨＳＣ）及び前駆細胞で一時的に上方調節され、これらの細胞上のＣＤ４７のレベルがインビボで貪食される確率を決定するという証拠がある。

【0167】

「抗ＣＤ４７剤」又は「ＣＤ４７遮断を提供する薬剤」という用語は、ＣＤ４７（例えば、標的細胞上）のＳＩＲＰαなどのＣＤ４７リガンド（例えば、貪食細胞上）への結合を低減する任意の薬剤を指す。好適な抗ＣＤ４７試薬の非限定的な例としては、高親和性ＳＩＲＰαポリペプチド、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチド、及び抗ＣＤ４７抗体又は抗体断片を含むが、これらに限定されないＳＩＲＰα試薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、好適な抗ＣＤ４７剤（例えば、抗ＣＤ４７抗体、ＳＩＲＰα試薬など）は、ＣＤ４７に特異的に結合して、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低減する。

【0168】

いくつかの実施形態では、対象抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、１つの細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と別の細胞（例えば、貪食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を低減する。いくつかの実施形態では、好適な抗ＣＤ４７抗体は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。いくつかの抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低減せず、そのような抗体は、「非遮断抗ＣＤ４７抗体」と称され得る。「抗ＣＤ４７剤」である好適な抗ＣＤ４７抗体は、「ＣＤ４７遮断抗体」と称され得る。好適な抗体の非限定的な例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、及びＣ３（例えば、参照により本明細書に具体的に組み込まれる、２０１２年１月１９日に公開された国際公開第２０１１／１４３６２４号に記載されているように）が挙げられる。好適な抗ＣＤ４７抗体は、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型、又はキメラ型を含む。ヒト化抗体（例えば、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）は、それらの低い抗原性のため、ヒトにおけるインビボ適用に特に有用である。同様に、イヌ化抗体及びネコ化抗体などは、それぞれ、イヌ、ネコ、及び他の種における適用で特に有用である。目的の抗体には、ヒト化抗体、又はイヌ化、ネコ化、ウマ化、ウシ化、ブタ化などの抗体、及びそれらのバリアントが含まれる。

【0169】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、ＩｇＧ Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４定常領域である。ＩｇＧ４ヒンジは、アミノ酸置換Ｓ２４１Ｐによって安定化され得る（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５－１０８、参照により本明細書に具体的に組み込まれる）。

【0170】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＨｕ５Ｆ９－Ｇ４と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４と同じＣＤ４７エピトープに結合する。

【0171】

いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅアッセイによって測定して、約１、１～６、１～５、１～４、１～３、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０×１０＾－９Ｍ以下のＫＤでヒトＣＤ４７に結合する。

【0172】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり１０～３０、２０～３０、１０、２０、又は３０ｍｇの抗体の用量で投与される。

【0173】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、９０％以上の受容体飽和、任意選択で、９０～１００、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％の受容体飽和をもたらし、任意選択で、受容体飽和は、フローサイトメトリー又は同等のアッセイを使用して測定される。

【0174】

抗ＣＤ４７抗体は、薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物に製剤化することができる。

【0175】

抗ＣＤ４７抗体は、静脈内に投与され得る。

【0176】

抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰα又はその一部を含むＳＩＲＰα剤を含み得る。例えば、抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰαベースのＦｃ融合体を含み得る。例えば、Ｋｉｐｐ Ｗｅｉｓｋｏｐｆ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４１，８８（２０１３）を参照されたく、参照により本明細書に組み込まれる。

【0177】

抗ＣＤ４７剤は、すべての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／０９４１２２号に開示されているＳＩＲＰα剤を含み得る。例えば、ＳＩＲＰα剤は、国際公開第２０１４／０９４１２２号に開示されているように、配列番号３、２５、又は２６の配列を含み得、その各々は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0178】

抗ＣＤ４７剤は、すべての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／１７７３３３号に開示されているＳＩＲＰα剤を含み得る。例えば、ＳＩＲＰα剤は、国際公開第２０１７／１７７３３３号に開示されているように、配列番号３又は８の配列を含み得、その各々は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0179】

抗ＣＤ４７剤は、すべての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０２３０４０号に開示されているＳＩＲＰα剤を含み得る。例えば、ＳＩＲＰα剤は、国際公開第２０１６／０２３０４０号に開示されているように、配列番号７８～８５、９８～１０４、１０７～１１３、１１６～１２２、１３５～１３７、又は１５２～１５９の配列を含み得、その各々は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0180】

抗ＣＤ４７剤は、すべての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／０２７４２２号に開示されているＳＩＲＰα剤を含み得る。例えば、ＳＩＲＰα剤は、国際公開第２０１７／０２７４２２号に開示されているように、配列番号３～３４の配列を含み得、その各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＣＤ４７抗体

【0181】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の投与を含む。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、マグロリマブとしても知られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体マグロリマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、Ｈｕ５ｆ９－Ｇ４の配列と少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一の配列（軽鎖、重鎖、可変軽鎖ドメイン、可変重鎖ドメイン、及び／又はＣＤＲ）を有する抗ＣＤ４７抗体の投与を含む。表１は、Ｈｕ５ｆ９－Ｇ４抗体重鎖及び軽鎖の配列（それぞれ配列番号５０及び５１）、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ定義によるＶＨ及びＶＬ ＣＤＲ（配列番号５２～５７及び１３３）、ＩＭＧＴ ＣＤＲ定義によるＶＨ及びＶＬ ＣＤＲ（配列番号１３４～１３９）、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ定義によるＶＨ及びＶＬ ＣＤＲ（配列番号１４０～１４５）、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ＣＤＲ定義によるＶＨ及びＶＬ ＣＤＲ（配列番号１４６～１５１）、並びに可変重鎖及び軽鎖配列（配列番号１３１及び１３２）を含む。更に好適な抗ＣＤ－４７抗体には、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、Ｃ３、及びｈｕＣ３（例えば、参照により具体的に組み込まれる国際公開第２０１１／１４３６２４号に記載される）が含まれる。５Ｆ９可変重鎖ドメインは配列番号５８として提供され、５Ｆ９可変軽鎖ドメインは配列番号５９として提供される。ＨｕＢ６Ｈ１２可変重鎖ドメインは配列番号６０として提供され、ＨｕＢ６Ｈ１２可変軽鎖ドメインは配列番号６１として提供される。８Ｂ６可変重鎖ドメインは配列番号６２として提供され、ＨｕＢ６Ｈ１２可変軽鎖ドメインは配列番号６３として提供される。Ｃ３可変重鎖ドメインは配列番号６４として提供され、Ｃ３可変軽鎖ドメインは配列番号６５として提供される。ＨｕＣ３可変重鎖ドメインは配列番号６６及び６７として提供され、ｈｕＣ３可変軽鎖ドメインは配列番号６８及び６９として提供される。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号５０の重鎖配列及び配列番号５１の配列の軽鎖を含み得る。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号５８のＶＨ配列及び配列番号５９のＶＬ配列を含み得る。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号６０のＶＨ配列及び配列番号６１のＶＬ配列を含み得る。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号６２のＶＨ配列及び配列番号６３のＶＬ配列を含み得る。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号６４のＶＨ配列及び配列番号６５のＶＬ配列を含み得る。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号６６又は６７のＶＨ配列及び配列番号６８又は６９のＶＬ配列を含み得る。

【0182】

２０１４年５月２２日に公開された米国特許公開第２０１４／０１４０９８９号、及び２０１３年８月１５日に公開された国際公開第２０１３／１１９７１４号（それらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において、抗ＣＤ４７抗体重鎖可変領域は配列番号５～３０として開示されており、抗ＣＤ４７抗体軽鎖可変領域は配列番号３１～４７として開示されている。好適な抗ＣＤ４７可変重鎖ドメインは配列番号７０～９５として提供され、抗ＣＤ４７可変軽鎖ドメインは配列番号９６～１１２として提供される。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号７０～９５のＶＨ配列を含み得る。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号９６～１１２のＶＬ配列を含み得る。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号７０～９５のＶＨ配列と、配列番号９６～１１２のＶＬ配列とを含み得る。

【0183】

抗ＣＤ４７抗体は、配列番号１１３～１１５のＶＨ配列を含み得る。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号１１６～１１８のＶＬ配列を含み得る。抗ＣＤ４７抗体は、配列番号１１３～１１５のＶＨ配列と、配列番号１１６～１１８のＶＬ配列とを含み得る。

【0184】

【表1】

【0185】

追加のＣＤ４７阻害剤又は抗ＣＤ４７剤には、抗ＣＤ４７ ｍＡｂ（Ｖｘ－１００４）、抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂ（ＣＮＴＯ－７１０８）、ＣＣ－９０００２、ＣＣ－９０００２－ＳＴ－００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４；マグロリマブ）、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＲＣＴ－１９３８、ＡＬＸ－１４８、ＴＴＩ－６２１、ＲＲｘ－００１、ＤＳＰ－１０７、ＶＴ－１０２１、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＩＭＭ－０２、ＳＧＮ－ＣＤ４７Ｍ、及びレムゾパルリマブ（Lemzoparlimab）が含まれるが
、これらに限定されない。

【0186】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、二重特異性抗ＣＤ４７抗体を含む。ＣＤ４７を標的とする二重特異性抗体の例としては、ＩＢＩ－３２２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＩＭＭ－０３０６（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＴＪ－Ｌ１Ｃ４（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＨＸ－００９（ＣＤ４７／ＰＤ－１）、ＰＭＣ－１２２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＰＴ－２１７（ＣＤ４７／ＤＬＬ３）、ＩＭＭ－２６０１１（ＣＤ４７／ＦＬＴ３）、ＩＭＭ－０２０７（ＣＤ４７／ＶＥＧＦ）、ＩＭＭ－２９０２（ＣＤ４７／ＨＥＲ２）、ＢＨ２９ｘｘ（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＩＭＭ－０３（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＩＭＭ－２５０２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＨＭＢＤ－００４Ｂ（ＣＤ４７／ＢＣＭＡ）、ＨＭＢＤ－００４Ａ（ＣＤ４７／ＣＤ３３）が挙げられるが、これらに限定されない。追加の単一特異性及び二重特異性抗ＣＤ４７抗体には、ＩＢＩ－１８８、ＴＪＣ－４、ＳＨＲ－１６０３、ＨＬＸ－２４、ＬＱ－００１、ＩＭＣ－００２、ＺＬ－１２０１、ＩＭＭ－０１、Ｂ６Ｈ１２、ＧｅｎＳｃｉ－０５９、ＴＡＹ－０１８、ＰＴ－２４０、１Ｆ８－ＧＭＣＳＦ、ＳＹ－１０２、及びＫＤ－０１５が含まれるが、これらに限定されない。

【0187】

抗体などの追加の抗ＣＤ４７剤は、国際公開第１９９７／２７８７３号、国際公開第１９９９／４０９４０号、国際公開第２００２／０９２７８４号、国際公開第２００５／０４４８５７号、国際公開第２００９／０４６５４１号、国際公開第２０１０／０７００４７号、国際公開第２０１１／１４３６２４号、国際公開第２０１２／１７０２５０号、国際公開第２０１３／１０９７５２号、国際公開第２０１３／１１９７１４号、国際公開第２０１４／０８７２４８号、国際公開第２０１５／１９１８６１号、国際公開第２０１６／０２２９７１号、国際公開第２０１６／０２３０４０号、国際公開第２０１６／０２４０２１号、国際公開第２０１６／０８１４２３号、国際公開第２０１６／１０９４１５号、国際公開第２０１６／１４１３２８号、国際公開第２０１６／１８８４４９号、国際公開第２０１７／０２７４２２号、国際公開第２０１７／０４９２５１号、国際公開第２０１７／０５３４２３号、国際公開第２０１７／１２１７７１号、国際公開第２０１７／１９４６３４号、国際公開第２０１７／１９６７９３号、国際公開第２０１７／２１５５８５号、国際公開第２０１８／０７５８５７号、国際公開第２０１８／０７５９６０号、国際公開第２０１８／０８９５０８号、国際公開第２０１８／０９５４２８号、国際公開第２０１８／１３７７０５号、国際公開第２０１８／２３３５７５号、国際公開第２０１９／０２７９０３号、国際公開第２０１９／０３４８９５号、国際公開第２０１９／０４２１１９号、国際公開第２０１９／０４２２８５号、国際公開第２０１９／０４２４７０号、国際公開第２０１９／０８６５７３号、国際公開第２０１９／１０８７３３号、国際公開第２０１９／１３８３６７号、国際公開第２０１９／１４４８９５号、国際公開第２０１９／１５７８４３号、国際公開第２０１９／１７９３６６号、国際公開第２０１９／１８４９１２号、国際公開第２０１９／１８５７１７号、国際公開第２０１９／２０１２３６号、国際公開第２０１９／２３８０１２号、国際公開第２０１９／２４１７３２号、国際公開第２０２０／０１９１３５号、国際公開第２０２０／０３６９７７号、国際公開第２０２０／０４３１８８号、及び国際公開第２０２０／００９７２５号に記載されており、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
抗ＳＩＲＰα剤

【0188】

本明細書に記載の方法は、抗ＳＩＲＰα剤又は阻害剤の投与を含む。

【0189】

いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα剤は、ＳＩＲＰαに特異的に結合する抗ＳＩＲＰα抗体である。いくつかの態様では、ＳＩＲＰαは、ヒトＳＩＲＰα（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４０８８５；ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ７８３２４）である。

【0190】

いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα剤は、ＳＩＲＰα阻害剤である。そのような阻害剤には、ＡＬ－００８、ＲＲｘ－００１、及びＣＴＸ－５８６１が含まれるが、これらに限定されない。

【0191】

いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＳＩＲＰα抗体である。そのような抗体には、ＦＳＩ－１８９、ＥＳ－００４、ＢＩ７６５０６３、ＡＤＵ１８０５、及びＣＣ－９５２５１が含まれるが、これらに限定されない。

【0192】

追加の抗ＳＩＲＰα剤、阻害剤、及び抗体は、国際公開第２００１／４０３０７号、国際公開第２００２／０９２７８４号、国際公開第２００７／１３３８１１号、国際公開第２００９／０４６５４１号、国際公開第２０１０／０８３２５３号、国際公開第２０１１／０７６７８１号、国際公開第２０１３／０５６３５２号、国際公開第２０１５／１３８６００号、国際公開第２０１６／１７９３９９号、国際公開第２０１６／２０５０４２号、国際公開第２０１７／１７８６５３号、国際公開第２０１８／０２６６００号、国際公開第２０１８／０５７６６９号、国際公開第２０１８／１０７０５８号、国際公開第２０１８／１９０７１９号、国際公開第２０１８／２１０７９３号、国際公開第２０１９／０２３３４７号、国際公開第２０１９／０４２４７０号、国際公開第２０１９／１７５２１８号、国際公開第２０１９／１８３２６６号、国際公開第２０２０／０１３１７０号、及び国際公開第２０２０／０６８７５２号に記載されており、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0193】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαの細胞外ドメインに特異的に結合する。ＳＩＲＰαは、任意の好適な標的細胞の表面上に発現され得る。いくつかの実施形態では、標的細胞は、プロフェッショナル抗原提示細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、マクロファージである。抗体は、ヒトＳＩＲＰαアイソタイプに汎特異的であり得る。抗体は、ヒトＳＩＲＰαアイソタイプに特異的であり得る。

【0194】

ある特定の実施形態では、抗体は、１Ｈ９である。ある特定の実施形態では、抗体は、３Ｃ２である。

【0195】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＳＩＲＰαの、ＳＩＲＰαの１つ以上のリガンドへの結合を阻害する。

【0196】

ある特定の態様では、抗体は、ＳＩＲＰγに結合しない。ある特定の態様では、抗体は、ＳＩＲＰγに実質的に結合しない。

【0197】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体断片は、ＳＩＲＰαへの結合について１Ｈ９及び／又は３Ｃ２と競合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体の断片は、そのような抗体と同じＳＩＲＰαのエピトープに結合する。

【0198】

いくつかの態様では、本明細書に開示される抗体は、ヒトＳＩＲＰαアイソタイプに汎特異的である。１Ｈ９などの本明細書に開示される抗体は、Ｖ１、Ｖ２、及びＶ１／Ｖ５のうちの１つ以上を含む複数のヒトＳＩＲＰαアイソタイプに結合することができる。例示的なＶ１配列は、配列番号４８に示される。例示的なＶ２配列は、配列番号４９に示される。Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｓｉｒｐａ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８；１３１３，２００７も参照されたい。本明細書に開示される抗体は、ヒトＳＩＲＰαアイソタイプＶ１及びＶ２の各々に結合することができる。本明細書に開示される抗体は、ホモ接合型を含むヒトＳＩＲＰαアイソタイプＶ１に結合することができる。本明細書に開示される抗体は、ホモ接合型を含むヒトＳＩＲＰαアイソタイプＶ２に結合することができる。本明細書に開示される抗体は、ヒトＳＩＲＰαアイソタイプＶ１／Ｖ５（ヘテロ接合型）に結合することができる。１Ｈ９などの本明細書に開示される抗体は、Ｖ１、Ｖ２、及びＶ１／Ｖ５の各々を含む複数のヒトＳＩＲＰαアイソタイプに結合することができる。そのような抗体は、そのような抗体のヒト化及び／又はＦｃ操作された型を含む１Ｈ９及び３Ｃ２を含み得る。１Ｈ９は、ヒトＳＩＲＰαアイソタイプＶ１及びＶ２の各々に結合することができる。１Ｈ９は、ホモ接合型を含むヒトＳＩＲＰαアイソタイプＶ１に結合することができる。１Ｈ９は、ホモ接合型を含むヒトＳＩＲＰαアイソタイプＶ２に結合することができる。１Ｈ９は、ヒトＳＩＲＰαアイソタイプＶ１／Ｖ５（ヘテロ接合型）に結合することができる。１Ｈ９は、Ｖ１、Ｖ２、及びＶ１／Ｖ５の各々を含む複数のヒトＳＩＲＰαアイソタイプに結合することができる。ヒトＳＩＲＰαバリアントへの結合は、ＰＣＲ及び／又はフローサイトメトリーを含む当該技術分野で既知のアッセイを使用して測定することができる。例えば、所与の試料を遺伝子型決定してＳＩＲＰ状態を決定し、ＳＩＲＰへの結合をフローサイトメトリーを使用して決定することができる。

【0199】

ある特定の態様では、抗体は、ヒトＳＩＲＰαへの結合について、１Ｈ９及び３Ｃ２から選択される抗体と競合する。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９又は３Ｃ２によって結合されるのと同じヒトＳＩＲＰαエピトープに結合する。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９又は３Ｃ２によって結合されるのと重複するヒトＳＩＲＰαエピトープに結合する。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９又は３Ｃ２によって結合されるのとは別個のヒトＳＩＲＰαエピトープに結合する。

【0200】

ある特定の態様では、抗体は、ヒトＳＩＲＰαへの結合について、ＫＷａｒ抗体と競合しない。

【0201】

ある特定の態様では、抗体は、ヒトＳＩＲＰαへの結合について、ＫＷａｒ抗体と部分的に競合する。

【0202】

ある特定の態様では、抗体は、ヒトＣＤ４７のヒトＳＩＲＰαへの結合を阻害する。

【0203】

ある特定の態様では、抗体は、ヒトＳＰ－ＡのヒトＳＩＲＰαへの結合を阻害する。

【0204】

ある特定の態様では、抗体は、ヒトＳＰ－ＤのヒトＳＩＲＰαへの結合を阻害する。

【0205】

ある特定の態様では、抗体は、アカゲザルＳＩＲＰαに結合する。

【0206】

ある特定の態様では、抗体はカニクイザルＳＩＲＰαに結合する。

【0207】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα抗体は、本明細書で提供される例示的な抗体、例えば、１Ｈ９及び／又は３Ｃ２と競合する抗体である。いくつかの態様では、本明細書で提供される例示的な抗体と競合する抗体は、本明細書で提供される例示的な抗体と同じエピトープに結合する。

【0208】

いくつかの実施形態では、対象抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰａ由来のポリペプチド及びそれらの類似体を含む「高親和性ＳＩＲＰａ試薬」である。高親和性ＳＩＲＰａ試薬は、国際公開第２０１３／１０９７５２（Ａ１）号に記載されており、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、天然ＳＩＲＰαタンパク質のバリアントである。いくつかの実施形態では、高親和性ＳＩＲＰａ試薬は可溶性であり、ポリペプチドはＳＩＲＰａ膜貫通ドメインを欠き、野生型ＳＩＲＰａ配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変化を含み、アミノ酸変化は、例えば、オフレートを少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも５００分の１、又はそれ以上減少することによって、ＣＤ４７に結合するＳＩＲＰａポリペプチドの親和性を増加させる。

【0209】

高親和性ＳＩＲＰα試薬は、ＣＤ４７を認識可能な親和性、例えば、シグナル配列と膜貫通ドメインとの間に通常存在する高親和性でＣＤ４７に結合するのに十分なＳＩＲＰαの部分、又は結合活性を保持するその断片を含む。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、通常、親和性を増加させるために修飾アミノ酸残基を有するＳＩＲＰαの少なくともｄ１ドメインを含む。いくつかの実施形態では、本発明のＳＩＲＰαバリアントは、例えば、インフレームで第２のポリペプチドと融合した融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、例えば、融合タンパク質が循環から急速に除去されないように、融合タンパク質のサイズを増加させることができる。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃ領域の一部又は全部である。Ｆｃ領域は、「ｅａｔ ｍｅ」シグナルをもたらすことによって貪食作用を助け、これは、高親和性ＳＩＲＰα試薬によってもたらされる「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルの遮断を増強する。他の実施形態では、第２のポリペプチドは、Ｆｃと実質的に同様である任意の好適なポリペプチドであり、例えば、増加したサイズ、多量体化ドメイン、及び／又はｌｇ分子との追加の結合若しくは相互作用をもたらす。親和性の増加をもたらすアミノ酸変化はｄ１ドメインに局在しており、したがって、高親和性ＳＩＲＰα試薬は、ｄ１ドメイン内の野生型配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変化を備えたヒトＳＩＲＰαのｄ１ドメインを含む。このような高親和性ＳＩＲＰα試薬は、任意選択で、追加のアミノ酸配列、例えば抗体Ｆｃ配列、天然タンパク質又はその断片、通常はｄ１ドメインに隣接する断片の残基１５０～３７４を含むがこれらに限定されない、ｄ１ドメイン以外の野生型ヒトＳＩＲＰαタンパク質の部分などを含む。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、単量体又は多量体、すなわち、二量体、三量体、四量体などであってもよい。
ＳＩＲＰα抗体

【0210】

いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅアッセイによって測定して、約１、１～６、１～５、１～４、１～３、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０×１０^－９Ｍ以下のＫＤでヒトＳＩＲＰαに結合する。

【0211】

抗体は、配列番号１に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含み得る。

【0212】

抗体は、配列番号７のＶＨ配列及び配列番号８のＶＬ配列を含み得る。

【0213】

抗体は、配列番号１７の重鎖及び配列番号１８の軽鎖を含み得る。

【0214】

抗体は、配列番号９に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１４に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含み得る。

【0215】

抗体は、配列番号１５のＶＨ配列及び配列番号１６のＶＬ配列を含み得る。

【0216】

抗体は、配列番号１９の重鎖及び配列番号２０の軽鎖を含み得る。

【0217】

抗体は、配列番号２１に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含み得る。

【0218】

抗体は、配列番号２７のＶＨ配列及び配列番号２８のＶＬ配列を含み得る。

【0219】

抗体は、配列番号２９に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３０に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３１に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３２に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３３に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３４に記載の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含み得る。

【0220】

抗体は、配列番号３５のＶＨ配列及び配列番号３６のＶＬ配列を含み得る。

【0221】

ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９の１つ以上のＣＤＲを含み得る。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９のすべてのＣＤＲを含み得る。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９の１つ以上の可変配列を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９の各可変配列を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９の重鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９の軽鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９の重鎖及び軽鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、１Ｈ９である。

【0222】

ある特定の態様では、抗体は、３Ｃ２の１つ以上のＣＤＲを含み得る。ある特定の態様では、抗体は、３Ｃ２のすべてのＣＤＲを含み得る。ある特定の態様では、抗体は、３Ｃ２の１つ以上の可変配列を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、３Ｃ２の各可変配列を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、３Ｃ２の重鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、３Ｃ２の軽鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、３Ｃ２の重鎖及び軽鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、３Ｃ２である。

【0223】

ある特定の態様では、抗体は、９Ｂ１１の１つ以上のＣＤＲを含み得る。ある特定の態様では、抗体は、９Ｂ１１のすべてのＣＤＲを含み得る。ある特定の態様では、抗体は、９Ｂ１１の１つ以上の可変配列を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、９Ｂ１１の各可変配列を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、９Ｂ１１の重鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、９Ｂ１１の軽鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、９Ｂ１１の重鎖及び軽鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、９Ｂ１１である。

【0224】

ある特定の態様では、抗体は、７Ｅ１１の１つ以上のＣＤＲを含み得る。ある特定の態様では、抗体は、７Ｅ１１のすべてのＣＤＲを含み得る。ある特定の態様では、抗体は、７Ｅ１１の１つ以上の可変配列を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、７Ｅ１１の各可変配列を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、７Ｅ１１の重鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、７Ｅ１１の軽鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、７Ｅ１１の重鎖及び軽鎖を含み得る。ある特定の態様では、抗体は、７Ｅ１１である。

【0225】

抗ＳＩＲＰα抗体重鎖可変ドメインも、配列番号１１９～１２５として提供される。抗ＳＩＲＰα抗体軽鎖可変ドメインも、配列番号１２６～１２８．として提供される。２０１９年５月５日に公開された米国特許公開第２０１９／０１２７４７７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において、抗ＳＩＲＰα抗体重鎖可変領域は、配列番号２４、２５、２６、２７、２８、２９、及び３０として開示されており、抗ＳＩＲＰα抗体軽鎖可変領域は、配列番号３１、３２、及び３３として開示されている。

【0226】

２０１８年１１月１日に公開された米国特許公開第２０１８／０３１２５８７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において、抗ＳＩＲＰα抗体重鎖可変領域は、配列番号７、１０、１４、１６、１８、３０、７５、７８、８０、８２、８４、８６、及び８８として開示されており、抗ＳＩＲＰα抗体軽鎖可変領域は、配列番号８、２０、２２、２４、２６、２８、３２、７６、９０、９２、９４、９６、９８、１００、及び１０４として開示されている。

【0227】

２０１９年９月２６日に公開された国際公開第２０１９／１８３２６６（Ａ１）号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において、抗ＳＩＲＰα抗体重鎖可変領域は、配列番号２６、８１、８３として開示されており、抗ＳＩＲＰα抗体軽鎖可変領域は、配列番号２５、３９～４１として開示されている。

【0228】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、配列番号１～３６に提供される例示的な配列と少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９９％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のアミノ酸置換を有する、配列番号１～３６に提供される配列を含む。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、本段落に記載の抗体は、本明細書では「バリアント」と称される。いくつかの実施形態では、そのようなバリアントは、例えば、親和性成熟、部位指向的変異誘発、ランダム変異誘発、又は当該技術分野で既知の、若しくは本明細書に記載の任意の他の方法によって本明細書に提供される配列に由来する。いくつかの実施形態では、そのようなバリアントは、本明細書で提供される配列に由来しないが、例えば、抗体を得るために本明細書で提供される方法によって新規に単離され得る。
併用療法のための追加の薬剤

【0229】

血液悪性腫瘍を治療するのに適切な、小分子、抗体、養子細胞療法、及びキメラ抗原受容体Ｔ細胞（chimeric antigen receptor T cells、ＣＡＲ－Ｔ）、チェックポイン
ト阻害剤、並びにワクチンなどの追加の薬剤を、本明細書に記載の抗ＣＤ４７剤と組み合わせて投与することができる。血液悪性腫瘍のための追加の免疫療法剤は、Ｄｏｎｇ Ｓ
ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ（Ｗｅｓｔｌａｋｅ Ｖｉｌｌａｇｅ）．２０１９
Ｊｕｎｅ；１（１）：４６－５２及びＣｕｅｓｔａ－Ｍａｔｅｏｓ Ｃ Ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：１９３６．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１７．０１９３６に記載されており、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0230】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、１つ以上の追加の治療薬、例えば、阻害性免疫チェックポイント遮断薬若しくは阻害剤、刺激性免疫チェックポイント刺激因子、アゴニスト、若しくは活性化因子、化学療法剤、抗がん剤、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫療法剤、治療用抗原結合分子（任意のフォーマットの単一及び多重特異性抗体及びその断片（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ＢｉＴＥｓ（登録商標）、ＢｉＫＥｓ、ＴｒｉＫＥｓ、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、ｓｃＦｖｓ、Ｆａｂｓ、Ｆａｂ誘導体を含むが、これらに限定されない）、二重特異性抗体、非免疫グロブリン抗体ミメティック（例えば、アドネクチン、アフィボディ分子、アフィリン、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アンチカリン、ペプチドアプタマー、アルマジロ反復タンパク質（armadillo repeat protein、ＡＲＭ）、アトリマー、アビマー、設計アンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ（登録商標））、フィノマー、ノッチン、クニッツドメインペプチド、モノボディ、及びナノＣＬＡＭＰを含むが、これらに限定されない）、抗体薬物コンジュゲート（antibody－drug conjugate、ＡＤＣ）
、抗体－ペプチドコンジュゲート）、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾剤若しくはエディタ、キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）を含む細胞（例えば、
Ｔ細胞免疫療法剤、ＮＫ細胞免疫療法剤、若しくはマクロファージ免疫療法剤、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ－Ｔ）を含む細胞を含む）、又はこれらの任意の組み合わせと組み合わされる。

【0231】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、アベルソンマウス白血病ウイルス性がん遺伝子ホモログ１遺伝子（ＡＢＬ１などのＡＢＬ）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１／２など）、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ１などのＡＣＫ）、アデノシンデアミラーゼ、アデノシン受容体（Ａ２ＢＲ、Ａ２ａＲ、Ａ３ａＲなど）、アデニル酸シクラーゼ、ＡＤＰリボシルシクラーゼ－１、副腎皮質ホルモン受容体（ＡＣＴＨ）、アエロリジン、ＡＫＴ１遺伝子、Ａｌｋ－５プロテインキナーゼ、アルカリホスファターゼ、アルファ１アドレナリン受容体、アルファ２アドレナリン受容体、アルファ－ケトグルタレートデヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）、アミノペプチダーゼＮ、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ１などのＡＬＫ）、アンドロゲン受容体、アンジオポエチン（リガンド－１、リガンド－２など）、アンジオテンシノーゲン（ＡＧＴ）遺伝子、マウス胸腺腫ウイルス性がん遺伝子ホモログ１（ＡＫＴ）プロテインキナーゼ（ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３など）、アポリポタンパク質Ａ－Ｉ（ＡＰＯＡ１）遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質（１、２など）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１などのＡＳＫ）、アルギナーゼ（Ｉ）、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイドホモログ１（ＡＳＴＥ１）遺伝子、毛細血管拡張性運動失調症及びＲａｄ３関連（ＡＴＲ）セリン／スレオニンプロテインキナーゼ、オーロラプロテインキナーゼ（１、２など）、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体、４－１ＢＢリガンド（ＣＤ１３７Ｌ）、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子、バシギン、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）遺伝子、Ｂｃｌ２結合成分３、Ｂｃｌ２タンパク質、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子、ＢＣＲ（ブレークポイントクラスター領域）タンパク質及び遺伝子、βアドレナリン受容体、βカテニン、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球細胞接着分子、Ｂリンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質－１０リガンド、骨形成タンパク質－９リガンド修飾因子、ブラキュリタンパク質、ブラジキニン受容体、Ｂ－Ｒａｆがん原遺伝子（ＢＲＡＦ）、Ｂｒｃ－Ａｂｌチロシンキナーゼ、ブロモドメイン及び外部ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、カルモジュリン、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣＡＭＫＩＩなどのＣａＭＫ）、がん精巣抗原２、がん精巣抗原ＮＹ－ＥＳＯ－１、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ１）遺伝子、カンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２など）、炭酸脱水酵素、カゼインキナーゼ（ＣＫＩ、ＣＫＩＩなどのＣＫ）、カスパーゼ（カスパーゼ－３、カスパーゼ－７、カスパーゼ－９など）、カスパーゼ８アポトーシス関連システインペプチダーゼＣＡＳＰ８－ＦＡＤＤ様調節因子、カスパーゼ動員ドメインタンパク質－１５、カテプシンＧ、ＣＣＲ５遺伝子、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ１、ＣＨＫ２など）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）受容体（ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８など）、ケモカイン（Ｃ－Ｘ Ｃモチーフ）受容体（ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、及びＣＸＣＲ４など）、ケモカインＣＣ２１リガンド、コレシストキニンＣＣＫ２受容体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ｃ－Ｋｉｔ（チロシン－プロテインキナーゼＫｉｔ又はＣＤ１１７）、ＣＩＳＨ（サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質）、クローディン（６、１８など）、ＣＤ４、ＣＤ２７、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド受容体、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０ＬＧ遺伝子、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４７、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５８、ＣＤ６６ｅ（ＣＥＡＣＡＭ６）、ＣＤ７０遺伝子、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２２、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ２２３、ＣＤ２７６抗原などの分化抗原群（ＣＤ）；クラスタリン（ＣＬＵ）遺伝子、クラスタリン、ｃ－Ｍｅｔ（肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ））、補体Ｃ３、連結組織成長因子、ＣＯＰ９シグナロソームサブユニット５、ＣＳＦ－１（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２遺伝子、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）受容体、Ｃ型レクチンドメインタンパク質９Ａ（ＣＬＥＣ ９Ａ）、サイクリンＤ１、サイクリンＧ１、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１Ｂ、ＣＤＫ２－９）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１、ＣＯＸ２）、ＣＹＰ２Ｂ１遺伝子、システインパルミトイルトランスフェラーゼポルキュパイン、シトクロムＰ４５０ １１Ｂ２、シトクロムＰ４５０ １７、シトクロムＰ４５０ １７Ａ１、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４、シトクロムＰ４５０レダクターゼ、サイトカインシグナル伝達１、サイトカインシグナル伝達３、細胞質イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、シトシンデアミナーゼ、シトシンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Ｔ－リンパ球タンパク質４、ＤＤＲ２遺伝子、ＤＥＡＤ－ボックスヘリカーゼ６（ＤＤＸ６）、デスレセプター５（ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、デスレセプター４（ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、デルタ様タンパク質リガンド（３、４など）、デオキシリボヌクレアーゼ、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１リガンド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、ディスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ１などのＤＤＲ）、ジアシルグリセロールキナーゼゼータ（ＤＧＫＺ）、ＤＮＡ結合タンパク質（ＨＵ－ベータなど）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ、ＤＮＡジャイレース、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ（アルファなど）、ＤＮＡプリマーゼ、ｄＵＴＰピロホスファターゼ、Ｌ－ドパクロムトートメラーゼ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ（ＲＮＦ１２８、ＣＢＬ－Ｂなど）、棘皮動物微小管様タンパク質４、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、伸長因子１アルファ２、伸長因子２、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、小胞体アミノペプチダーゼ（ＥＲＡＰ１、ＥＲＡＰ２などのＥＲＡＰ）、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン（ＥＴ－Ａ、ＥＴ－Ｂなど）、ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、エフリン（ＥＰＨ）チロシンキナーゼ（Ｅｐｈａ３、Ｅｐｈｂ４など）、エフリンＢ２リガンド、上皮成長因子、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子、エピジェン、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、Ｅｒｂ－ｂ２（ｖ－ｅｒｂ－ｂ２トリ赤芽球性白血病ウイルス性がん遺伝子ホモログ２）チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ－ｂ３チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ－ｂ４チロシンキナーゼ受容体、Ｅ－セレクチン、エストラジオール１７ベータデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体（アルファ、ベータなど）、エストロゲン関連受容体、真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ）遺伝子、エクスポーチン１、細胞外シグナル関連キナーゼ（１、２など）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ－ＰＨ又はＥＧＬＮ）、因子（Ｘａ、ＶＩＩａなど）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）、Ｆａｓリガンド、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）、フェリチン、ＦＧＦ－２リガンド、ＦＧＦ－５リガンド、線維芽細胞増殖成長因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４などのＦＧＦ）、フィブロネクチン、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ２などのＦＡＫ）、葉酸ヒドロラーゼ前立腺特異的膜抗原１（ＦＯＬＨ１）、葉酸受容体（アルファなど）、葉酸、葉酸輸送体１、ＦＹＮチロシンキナーゼ、対塩基アミノ酸切断酵（ＦＵＲＩＮ）、ベータ－グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、がレクチン－３、ガングリオシドＧＤ２、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミナーゼ、グルタチオンＳトランスフェラーゼＰ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（３－ベータなどのＧＳＫ）、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）受容体、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）リガンド、成長因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）、Ｇｒｐ７８（７８ｋＤａグルコース調節タンパク質）、カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンｇｒｏＥＬ２遺伝子、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ１）、ヘムオキシゲナーゼ２（ＨＯ２）、熱ショックタンパク質（２７、７０、９０アルファ、ベータなど）、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性エンテロトキシン受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞成長因子、ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連タンパク質２、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンＨ２受容体、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＤＯＴ１Ｌ）、ヒストンデアセチラーゼ（１、２、３、６、１０、１１などのＨＤＡＣ）、ヒストンＨ１、ヒストンＨ３、ＨＬＡクラスＩ抗原（Ａ－２アルファ）、ＨＬＡクラスＩＩ抗原、ＨＬＡクラスＩ抗原アルファＧ（ＨＬＡ－Ｇ）、非古典的ＨＬＡ、ホメオボックスタンパク質ＮＡＮＯＧ、ＨＳＰＢ１遺伝子、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、ヒトパピローマウイルス（Ｅ６、Ｅ７など）タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子－１アルファ（ＨＩＦ１α）、インプリント母方発現転写産物（Imprinted Maternally Expressed Transcript）（Ｈ１９）遺伝子、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰ ４Ｋ１）、チロシン－プロテインキナーゼキナーゼＨＣＫ、Ｉ－カッパ－Ｂキナーゼ（ＩＫＫｂｅなどのＩＫＫ）、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１ベータ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１２遺伝子、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２遺伝子、ＩＬ－２受容体アルファサブユニット、ＩＬ－２、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、免疫グロブリン（Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｋ、Ｍなど）、免疫グロブリンＦｃ受容体、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体（Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡなど）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１及びＩＤＯ２などのＩＤＯ）、インドールアミンピロール２，３－ジオキシゲナーゼ１阻害剤、インスリン受容体、インスリン様成長因子、（１、２など）、インテグリンアルファ－４／ベータ－１、インテグリンアルファ－４／ベータ－７、インテグリンアルファ－５／ベータ－１、インテグリンアルファＶ／ベータ－３、インテグリンアルファＶ／ベータ－５、インテグリンアルファＶ／ベータ－６、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、インターフェロン（アルファ、アルファ２、ベータ、ガンマなど）、インターフェロン誘導タンパク質（黒色腫に不在２（ＡＩＭ２））、Ｉ型インターフェロン受容体、インターロイキン１リガンド、インターロイキン１３受容体アルファ２、インターロイキン２リガンド、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、インターロイキン－２、インターロイキン２９リガンド、インターロイキン３５（ＩＬ－３５）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１、ＩＤＨ２など）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２などのＪＡＫ）、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３）遺伝子、キラー細胞Ｉｇ様受容体、
キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、カーステンマウス肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）遺伝子、キスぺプチン（ＫｉＳＳ－１）受容体、ＫＩＴ遺伝子、ｖ－ｋｉｔ Ｈａｒｄｙ－Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ４ネコ肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＩＴ）チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール－１４デメチラーゼ、ＬＤＬ受容体関連タンパク質１、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー１（ＩＬＴ ２）、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー２（ＩＬＴ ４）、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、リステリオリジン、Ｌ－セレクチン、黄体ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ－３）、リンパ球抗原７５、リンパ球機能抗原３受容体、リンパ球特異的プロテインキナーゼ（ＬＣＫ）、リンホタクチン、Ｌｙｎ（Ｌｃｋ／Ｙｅｓ ｎｏｖｅｌ）チロシンキナーゼ、リジンデメチラーゼ（ＫＤＭ１、ＫＤＭ２、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄなど）、リゾホスファチジン酸－１受容体、リソソーム関連膜タンパク質ファミリー（ＬＡＭＰ）遺伝子、リジルオキシダーゼホモログ２、リジルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、５－リポキシゲナーゼ（５－ＬＯＸ）、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）、肝細胞成長因子受容体（ＭＥＴ）遺伝子、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）リガンド、マクロファージ遊走阻害因子、ＭＡＧＥＣ１遺伝子、ＭＡＧＥＣ２遺伝子、主要ヴォールトタンパク質、ＭＡＰＫ活性化プロテインキナーゼ（ＭＫ２）、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質結合受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ２、ＭＭＰ９などのＭＭＰ）、Ｍｃｌ－１分化タンパク質、Ｍｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質、Ｍｄｍ４タンパク質、メランＡ（ＭＡＲＴ－１）、黒色腫抗原、メラニン細胞タンパク質Ｐｍｅｌ １７、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、黒色腫抗原ファミリーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）遺伝子、黒色腫関連抗原（例えば、１、２、３、６など）、膜銅アミンオキシダーゼ、メソテリン、ＭＥＴチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸受容体１、メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ－２、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア３ケトアシルＣｏＡチオラーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２などのＭＥＫ）、ｍＴＯＲ（ラパマイシン標的タンパク質（セリン／スレオニンキナーゼ））、ｍＴＯＲ複合体（１、２など）、ムチン（１、５Ａ、１６など）、ｍｕｔ Ｔホモログ（ＭＴＨ１などのＭＴＨ）、Ｍｙｃがん原遺伝子タンパク質、骨髄系細胞白血病１（ＭＣＬ１）遺伝子、ミリストイル化アラニン富化プロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）タンパク質、ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃ、神経細胞接着分子１、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン２、ＮＦカッパＢ活性化タンパク質、ＮＩＭＡ関連キナーゼ９（ＮＥＫ ９）、一酸化窒素シンターゼ、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ３受容体、ＮＫＧ２ Ａ Ｂ活性化ＮＫ受容体、ＮＬＲＰ３（ＮＡＣＨＴ
ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３）修飾因子、ノルアドレナリン輸送体、ノッチ（ノッチ－２受容体、ノッチ－３受容体、ノッチ－４受容体など）、核赤血球２関連因子２、核因子（ＮＦ）カッパＢ、ヌクレオリン、ヌクレオホスミン、ヌクレオホスミン－未分化リンパ腫キナーゼ（ＮＰＭ－ＡＬＫ）、２オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、２，５－オリゴアデニル酸シンターゼ、Ｏ－メチルグルタミンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体（デルタなど）、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体ＮＲ４Ａ１、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、ＯＸ－４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４ ＴＮＦＲＳＦ４又はＣＤ１３４）受容体、Ｐ３タンパク質、ｐ３８キナーゼ、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（アルファ、デルタ、ガンマなどのＰＰＡＲ）、Ｐ－糖タンパク質（１など）、ホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド－３キナーゼ（アルファ、デルタガンマなどのＰＩ３Ｋ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ＰＫＮ３遺伝子、胎盤成長因子、血小板由来成長因子（アルファ、ベータなどのＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（アルファ、ベータなどのＰＤＧＦ）、多剤耐性輸送体、プレキシンＢ１、ＰＬＫ１遺伝子、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ポロ様キナーゼ１、ポリ（ＡＤＰ－リボーズ）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、及びＰＡＲＰ３、ＰＡＲＰ７、並びにモノ－ＰＡＲＰなどのＰＡＲＰ）、好ましくは黒色腫で発現される抗原（ＰＲＡＭＥ）遺伝子、プレニル結合タンパク質（ＰｒＰＢ）、高可能性転写因子（Probable transcription factor）ＰＭＬ、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、プログ
ラム細胞死リガンド１阻害剤（ＰＤ－Ｌ１）、プロサポシン（ＰＳＡＰ）遺伝子、プロスタノイド受容体（ＥＰ４）、プロスタグランジンＥ２シンターゼ、前立腺特異的抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質Ｅ７、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、プロテインキナーゼ（Ａ、Ｂ、ＣなどのＰＫ）、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼベータ、がん原遺伝子セリン／スレオニンプロテインキナーゼ（ＰＩＭ－１、ＰＩＭ－２、ＰＩＭ－３などのＰＩＭ）、Ｐ－セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル７（Ｐ２Ｘ７）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ（ＰＹＫ）、５－アルファレダクターゼ、Ｒａｆプロテインキナーゼ（１、Ｂなど）、ＲＡＦ１遺伝子、Ｒａｓ遺伝子、Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ、ＲＥＴ遺伝子、Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞関連タンパク質、レチノイン酸受容体（ガンマなど）、レチノイドＸ受容体、Ｒｈｅｂ（脳で富化されるＲａｓホモログ）ＧＴＰａｓｅ、Ｒｈｏ（Ｒａｓホモログ）関連プロテインキナーゼ２、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ（Ｍ２サブユニットなど）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ（Ｉ、ＩＩなど）、Ｒｏｎ（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’Ｏｒｉｇｉｎｅ Ｎａｎｔａｉｓ）チロシンキナーゼ、ＲＯＳ１（ＲＯＳがん原遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ）遺伝子、Ｒｏｓ１チロシンキナーゼ、Ｒｕｎｔ関連転写因子３、ガンマセクレターゼ、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９、Ｓａｒｃｏ内質カルシウムＡＴＰａｓｅ、カスパーゼの第２のミトコンドリア由来活性化因子（ＳＭＡＣ）タンパク質、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質－２、分泌ホスホリパーゼＡ２、セマフォリン－４Ｄ、セリンプロテアーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ（ＴＢＫ１などのＴＢＫ）、シグナル伝達兼転写（ＳＴＡＴ－１、ＳＴＡＴ－３、ＳＴＡＴ－５などのＳＴＡＴ）、シグナル伝達リンパ球性活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー７、前立腺の６回膜貫通上皮抗原（ＳＴＥＡＰ）遺伝子、ＳＬサイトカインリガンド、スムーズンド（ＳＭＯ）受容体、ナトリウムヨウ化物共輸送体、ナトリウムリン酸共輸送体２Ｂ、ソマトスタチン受容体（１、２、３、４、５など）、ソニックヘッジホッグタンパク質、セブンレスの息子（ＳＯＳ）、特異的タンパク質（Ｓｐ１）転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ（１、２など）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体１、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ＳＲＣ遺伝子、Ｓｒｃ－チロシンキナーゼ、スタビリン－１（ＳＴＡＢ１）、ＳＴＡＴ３遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、インターフェロン遺伝子の刺激因子タンパク質、間質細胞由来因子１リガンド、ＳＵＭＯ（小さいユビキチン様修飾因子）、スーパーオキシドディスムターゼ、チロシンシグナル伝達修飾因子の抑制因子（ＳＯＣＳ）、サバイビンタンパク質、シナプシン３、シンデカン１、シヌクレインアルファ、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８、ｔａｎｋ結合キナーゼ（ＴＢＫ）、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＢ（ＴＡＦ１Ｂ）遺伝子、Ｔ細胞ＣＤ３糖タンパク質ゼータ鎖、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）、Ｔ細胞糖タンパク質ＣＤ８、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ、Ｔｅｋチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵（ＴＥＲＴ）遺伝子、テネイシン、スリープライム修復エクソヌクレアーゼ１（ＴＲＥＸ１）、スリープライム修復エクソヌクレアーゼ２（ＴＲＥＸ２）、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チモシン（アルファ１など）、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド、ＴＮＦＲ１関連デスドメインタンパク質、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子、ＴＮＦＳＦ９遺伝子、Ｔｏｌｌ様受容体（１～１３などのＴＬＲ）、トポイソメラーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩなど）、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン（ＴＦ）、トランスフォーミング成長因子アルファ（ＴＧＦα）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦＢ）及びそのアイソフォーム、ＴＧＦベータ２リガンド、トランスフォーミング成長因子ＴＧＦ－Ｂ受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転位関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、Ｔｒｏｐ－２カルシウムシグナルトランスデューサー、栄養膜糖タンパク質（ＴＰＢＧ）遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなど）、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、トリプトファン５－ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子（アルファ、ベータなどのＴＮＦ）、腫瘍壊死因子１３Ｃ受容体、腫瘍進行遺伝子座２（ＴＰＬ２）、腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子、腫瘍抑制候補２（ＴＵＳＣ２）遺伝子、腫瘍特異的ネオ抗原、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、チロシンキナーゼ受容体、チロシンキナーゼ受容体、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様及びＥＧＦ様ドメインを伴うチロシンキナーゼ（ＴＩＥ）受容体、チロシンプロテインキナーゼＡＢＬ１阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムＬ５、ユビキチンチオエステラーゼ１４、ユビキチンコンジュゲート酵Ｅ２Ｉ（ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＣ９）、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ７（ＵＳＰ７）、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子、ウテログロビン、バニロイドＶＲ１、血管細胞接着タンパク質１、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、ＶＥＧＦ－１受容体、ＶＥＧＦ－２受容体、ＶＥＧＦ－３受容体、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｂ、ビメンチン、ビタミンＤ３受容体、がん原遺伝子チロシン－プロテインキナーゼ、Ｍｅｒ（Ｍｅｒチロシンキナーゼ受容体修飾因子）、ＹＡＰ（Ｙｅｓ関連タンパク質修飾因子）ｅｓ、Ｗｅｅ－１プロテインキナーゼ、ウェルナー症候群ＲｅｃＱ１様ヘリカーゼ（ＷＲＮ）、ウイルムス腫瘍抗原１、ウイルムス腫瘍タンパク質、ＷＷドメイン含有転写調節因子タンパク質１（ＴＡＺ）、Ｘ連鎖アポトーシス抑制タンパク質、ジンクフィンガータンパク質転写因子、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに

限定されない標的（例えば、ポリペプチド又はポリヌクレオチド）の阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、調節剤、刺激因子、遮断薬、活性化因子、又は抑制因子を含むが、これらに限定されない１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。

【0232】

様々な実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類され得る１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる：ピリミジン類似体、フロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、ＣＰＸ－３５１（リポソームシタラビン、ダウノルビシン）、及びＴＡＳ－１１８などの代謝拮抗薬／抗がん剤；フェノキシベンズアミン塩酸塩などのアルファ１アドレナリン受容体／アルファ２アドレナリン受容体アンタゴニスト（注射剤、褐色細胞腫）；ニルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニスト；ＨＫＴ－２８８などの抗カドヘリン抗体；ＡＢＢＶ－０８５などの抗ロイシンリッチリピート含有１５（ＬＲＲＣ１５）抗体。ＡＲＧＸ－１１０；アンジオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素ドナー；ＡＥＧ３５１５６、ＩＯＮＩＳ－ＫＲＡＳ－２．５Ｒｘ、ＥＺＮ－３０４２、ＲＸ－０２０１、ＩＯＮＩＳ－ＡＲ－２．５Ｒｘ、ＢＰ－１００（プレキシゲベルセン）、ＩＯＮＩＳ－ＳＴＡＴ３－２．５Ｒｘなどのアンチセンスオリゴヌクレオチド；ＭＥＤＩ３６１７及びＬＹ３１２７８０４などの、抗アンジオポエチン（ＡＮＧ）－２抗体；ＡＭＧ－７８０などの抗ＡＮＧ－１／ＡＮＧ－２抗体；エマクツマブ、ＬＹ３０２２８５５、ＡＭＧ－８２０、ＦＰＡ－００８（カビラリズマブ）などの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体；ＴＲＣ１０５（カロツキシマブ）などの抗エンドグリン抗体；ＣＤＸ－３３７９、ＨＬＸ－０２、セリバンツマブなどの抗ＥＲＢＢ抗体；ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、トラスツズマブバイオシミラー、マルゲツキシマブ、ＭＥＤＩ４２７６、ＢＡＴ－８００１、ペルツズマブ（Perjeta）、
ＲＧ６２６４、ＺＷ２５（細胞外ドメイン２及び４を標的とする二重特異性ＨＥＲ２指向抗体）などの抗ＨＥＲ２抗体；Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９ Ｊａｎ；９（１）：８；ＰＭＩＤ：３０５０４２３９）；ＩＭＭＵ－１１４などの抗ＨＬＡ－ＤＲ抗体；ＪＮＪ－５６０２２４７３などの抗ＩＬ－３抗体；抗ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１８（ＴＮＦＲＳＦ１８、ＧＩＴＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）抗体（ＭＫ－４１６６、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３など）；並びに、例えば、国際公開第２０１７／０９６１７９号、国際公開第２０１７／０９６２７６号、国際公開第２０１７／０９６１８９号、及び国際公開第２０１８／０８９６２８号に記載されるもの；ＫＢ－００４などの抗ＥｐｈＡ３抗体；オトレルツズマブ（ＴＲＵ－０１６）などの抗ＣＤ３７抗体；ＬＹ３０７６２２６、Ｂ－７０１などの抗ＦＧＦＲ－３抗体；ＧＡＬ－Ｆ２などの抗ＦＧＦＲ－２抗体；ＡＬＸＮ－１２１０などの抗Ｃ５抗体；ＶＢ４－８４５などの抗ＥｐＣＡＭ抗体；ＲＧ－７８１３などの抗ＣＥＡ抗体；ＢＡＹ－１８３４９４２、ＮＥＯ－２０１（ＣＥＡＣＡＭ ５／６）などの、抗がん胎児性抗原関連細胞接着分子６（ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＤ６６Ｃ）抗体；ＡＰＮ－３０１などの抗ＧＤ２抗体；ＣＪＭ－１１２などの抗インターロイキン１７（ＩＬ－１７）抗体；カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）、ＶＰＭ０８７などの抗インターロイキン－１ベータ抗体；ＴＸ－２５０などの抗炭酸脱水酵素９（ＣＡ９、ＣＡＩＸ）抗体；ガチポツズマブ、Ｍａｂ－ＡＲ－２０．５などの抗ムチン１（ＭＵＣ１）抗体；ＭＤＸ－１０９７などの抗ＫＭＡ抗体；ＰＡＴ－ＳＣ１などの抗ＣＤ５５抗体；ＡＢＢＶ－３９９などの抗ｃ－Ｍｅｔ抗体；ＡＴＬ－１０１などの抗ＰＳＭＡ抗体；ＶＸ－１５などの抗ＣＤ１００抗体；フィバツズマブなどの抗ＥＰＨＡ３抗体；ＢＩＯＮ－１３０１などの抗ＡＰＲＩＬ抗体；ＲＧ７４６１などの抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＩＬ－２Ｒ抗体；ＲＧ７３８６などの抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体；ＢＭＳ－９８６０１２などの抗フコシル－ＧＭ１抗体；ＨｕＭａｘ－Ｉｎｆｌａｍなどの抗ＩＬ－８（インターロイキン－８）抗体；ランドグロズマブなどの抗ミオスタチン阻害剤；ロバルピツズマブテシリンなどの抗デルタ様タンパク質リガンド３（ＤＤＬ３）抗体；デムシズマブなどの抗ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）抗体；ＡＢ－１６Ｂ５などの抗クラステリン抗体；ＰＦ－０６６４７２６３などの抗エフリン－Ａ４（ＥＦＮＡ４）抗体；ＢＭＳ－９８６１４８、抗ＭＳＬＮ－ＭＭＡＥなどの抗メソセリン抗体；リファスツズマブなどの抗リン酸ナトリウム共輸送体２Ｂ（ＮａＰ２Ｂ）抗体；ＳＡＲ４３９４５９などの抗ＴＧＦｂ抗体；ＡＢＢＶ－１５１、ＬＹ３０２２８５９、ＮＩＳ７９３、ＸＯＭＡ０８９などの抗トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータ）抗体；プリン類似体、葉酸アンタゴニスト（プララトレキサートなど）、クラドリビン、ペントスタチン、フルダラビン、及び関連阻害剤；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）及びタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）などの微小管阻害剤、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、及びエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）などの天然産物を含む抗増殖／抗有糸分裂剤；アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ＤＥＢＤＯＸ、エピルビシン、イフォスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、及びトリエチレンチオホスホラミドなどのＤＮＡ損傷剤；グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ＡＳＴＸ７２７などのＤＮＡ低メチル化剤；ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリマイシン（ミトラマイシン）などの抗生物質；Ｌ－アスパラギンを全身に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を除去する、Ｌ－アスパラギナーゼなどの酵素；ＰＮＴ２２５８などのＢｃｌ－２を標的化するＤＮＡｉオリゴヌクレオチド；パノビノスタット及びロミデプシンなどの潜伏ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化又は再活性化する薬剤；クリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標））及びＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ－００１、ＥＲＹ－ＡＳＰ）、カラスパルガーゼペゴル、ペグアスパルガーゼなどのアスパラギナーゼ刺激因子；エヌトレクチニブ、ＴＰＸ－０００５などのｐａｎ－Ｔｒｋ、ＲＯＳ１及びＡＬＫ阻害剤；アレクチニブ、セリチニブ、アレセンサ（ＲＧ７８５３）、ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標）（ブリガチニブ）などの未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；ナイトロジェンマスタードシクロホスファミド及び類似体（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルニトロソウレア（例えば、カルムスチン）及び類似体、ストレプトゾシン、及びトリアジン（例えば、ダカルバジン）などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキサート）などの抗増殖／抗有糸分裂性代謝拮抗物質；白金配位錯体（例えば、シスプラチン、オキシロプラチニム、及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、及びアミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、及びニルタミド）、及びアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール及びアナストロゾール）；抗血小板剤；ヘパリン、合成ヘパリン塩、及びトロンビンの他の阻害剤などの抗凝固剤；組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモル、チクロピジン、及びクロピドグレルなどの線維素溶解剤；抗移動剤；抗分泌剤（例えば、ブレベルジン（breveldin））；タクロリム
ス、シロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノレートなどの免疫抑制剤；成長因子阻害剤及び血管内皮成長因子阻害剤；ＦＰＡ１４などの線維芽細胞成長因子阻害剤；メトホルミン塩酸塩などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激因子；ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））などのＡＤＰリボシルサイクラーゼ－１阻害剤；ミファムルチド（リポソーム）などのカスパーゼ動員ドメインタンパク質－１５刺激因子；ＭＫ－７６９０（ビクリビロック）などのＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト；ＴＡＫ－９３１などのＣＤＣ７プロテインキナーゼ阻害剤；ＯＤＭ－２０９などのコレステロール側鎖切断酵素阻害剤；セフェゾン（テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム）などのジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ／オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤；クロファラビンなどのＤＮＡポリメラーゼ／リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；ＰＮＴ２２５８、ＡＺＤ－９１５０などのＤＮＡ干渉オリゴヌクレオチド；バゼドキシフェンなどのエストロゲン受容体調節剤；ＴＲＩ－ＣＹＣＬＥＮ ＬＯ（ノルエチンドロン＋エチニルエストラジオール）などのエストロゲン受容体アゴニスト／プロゲステロン受容体アンタゴニスト；ＦＨ－ＭＣＶＡ２ＴＣＲなどのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ調節剤；ＭＡＲＴ－１ Ｆ５ ＴＣＲ操作されたＰＢＭＣなどのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ／ＭＡＲＴ－１黒色腫抗原調節剤；ＰＦ－０６８８１８９４などのヒト顆粒球コロニー刺激因子；リュープロレリン酢酸塩、リュープロレリン酢酸塩持続放出デポー（ＡＴＲＩＧＥＬ）、トリプトレリンパモ酸塩、ゴセレリン酢酸塩などのＧＮＲＨ受容体アゴニスト；エラゴリクス、レルゴリクス、デガレリクスなどのＧＮＲＨ受容体アンタゴニスト；アナロチニブなどのエンドプラスミン調節剤；オメプラゾール、エソメプラゾールなどのＨ＋Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤；ｃａｖａｔａｋ（Ｖ－９３７）などのＩＣＡＭ－１／ＣＤ５５調節剤；ＳＡＲ４４１０００などのＩＬ－１５／ＩＬ－１２調節剤；グセルクマブなどのインターロイキン２３Ａ阻害剤；
ＣＣ－９００１１などのリジン特異的ヒストンデメチラーゼ１阻害剤；ＭＥＤＩ １１９１などのＩＬ－１２ Ｍｒｎａ；ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉ調節剤；ＳＢ－９２００及びＩＲ－１０３などのＮＯＤ２調節剤；レボノルゲストレルなどのプロゲステロン受容体アゴニスト；ＣＣ－９２４８０、ＣＣ－９０００９などのタンパク質セレブロン調節剤；イベルドミドなどのタンパク質セレブロン調節剤／ＤＮＡ結合タンパク質Ｉｋａｒｏｓ阻害剤／ジンクフィンガー結合タンパク質Ａｉｏｌｏｓ阻害剤；アリトレチノイン、ベキサロテン（経口製剤）などのレチノイドＸ受容体調節剤；ＧＳＫ－３１４５０９５などのＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤；ＡＺＤ９８３３などの選択的エストロゲン受容体分解剤；ＴＡＫ－９８１などのＳＵＭＯ阻害剤；エルトロンボパグなどのトロンボポエチン受容体アゴニスト；レボチロキシンナトリウムなどの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト；タソネルミンなどのＴＮＦアゴニスト；ＣＣ－９５２５１などのチロシンホスファターゼ基質１阻害剤；ネラチニブ、ツカチニブ（ＯＮＴ－３８０）などのＨＥＲ２阻害剤；テセバチニブなどのＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２／Ｅｐｈｂ４阻害剤；ＴＡＫ－７８８などのＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤；ＤＺＤ－９００８などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ受容体阻害剤；バリチニブなどのＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ－２阻害剤；ＰＦ－０６７４７７７５、ＥＧＦ８１６（ナザルチニブ）、ＡＳＰ８２７３、ＡＣＥＡ－００１０、ＢＩ－１４８２６９４などの変異選択的ＥＧＦＲ阻害剤；ＭＭ－３１０などのｅｐｈａ２阻害剤；ＭＡＫ６８３などのポリコームタンパク質（ＥＥＤ）阻害剤；プララトレキサートなどのＤＨＦＲ阻害剤／葉酸輸送体１調節剤／葉酸受容体アンタゴニスト；ペメトレキセドニナトリウムなどのＤＨＦＲ／ＧＡＲトランスホルミラーゼ／チミミジル酸シンターゼ／トランスフェラーゼ阻害剤；ラリメチニブなどのｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＭＳ２０３、ＰＦ－０６９３９９９９、ＧＳＫ３３６８７１５、ＧＳＫ３３２６５９５などのＰＲＭＴ阻害剤；オパガニブなどのスフィンゴシンキナーゼ２（ＳＫ２）阻害剤；オマベロキソロン（ＲＴＡ－４０８）などの核赤血球２関連因子２刺激因子；ＬＯＸＯ－１９５、ＯＮＯ－７５７９などのトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）阻害剤；ＧＯ－２０３－２Ｃなどのムチン１阻害剤；ＢＩＯ－１１００６などのＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤；アルフォリチキソリンなどの葉酸アンタゴニスト；ＧＲ－ＭＤ－０２などのガレクチン－３阻害剤；ＲＸ－５９０２などのリン酸化Ｐ６８阻害剤；ｏｆｒａｎｅｒｇｅｎｅ ｏｂａｄｅｎｏｖｅｃなどのＣＤ９５／ＴＮＦ調節剤；ＩＮＣＢ－０５３９１４などのｐａｎ－ＰＩＭキナーゼ阻害剤；ＥＧＥＮ－００１、タボキノゲンテルセプラスミドなどのＩＬ－１２遺伝子刺激因子；ＴＡＳ－１１６、ＰＥＮ－８６６などの熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤；ＭＰ－０２５０などのＶＥＧＦ／ＨＧＦアンタゴニスト；ベバシズマブバイオシミラーなどのＶＥＧＦリガンド阻害剤；ラムシルマブなどのＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト／ＶＥＧＦリガンド阻害剤；ＶＥＧＦ－１／ＶＥＧＦ－２／ＶＥＧＦ－３受容体アンタゴニスト；フルキンチニブなど；ＨＬＡ－Ａ２４０２／ＨＬＡ－Ａ０２０１制限エピトープペプチドワクチンなどのＶＥＧＦ－１／ＶＥＧＦ－２受容体調節剤；アフリベルセプトなどの胎盤成長因子リガンド阻害剤／ＶＥＧＦ－Ａリガンド阻害剤；ＡＳＮ－００２などのＳＹＫチロシンキナーゼ／ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤；ラロトレクチニブ硫酸塩などのＴｒｋチロシンキナーゼ受容体阻害剤；ＣＳ－１２９１２などのＪＡＫ３／ＪＡＫ１／ＴＢＫ１キナーゼ阻害剤；ＡＤ－ＩＬ２４などのＩＬ－２４アンタゴニスト；ＢＭＳ－９８６２９９などのＮＬＲＰ３（ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３）調節剤；ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉアゴニスト；トプサリシンなどのエロリジン刺激因子；ＨＭ－３０１８１ＡなどのＰ糖タンパク質１阻害剤；ＡＲＲＹ－３８２、ＢＬＺ－９４５などのＣＳＦ－１アンタゴニスト；ＪＴＸ－１８１１、Ｉ－３０９、ＳＢ－６４９７０１、ＨＧ－１０１３、ＲＡＰ－３１０などのＣＣＲ８阻害剤；ＳＥＬ－４０３などの抗メソセリン抗体；アグラチマゲンベサデノベクなどのチミジンキナーゼ刺激因子；ＰＣＭ－０７５、オンバンセルチブなどのＰｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤；ペボネジスタット（ＭＬＮ－４９２４）、ＴＡＳ－４４６４などのＮＡＥ阻害剤；アバドミド（ＣＣ－１２２）などの多経路調節剤；ペボネジスタットなどのアミロイドタンパク質結合タンパク質－１阻害剤／ユビキチンリガーゼ調節剤；チオストレプトプトンなどのＦｏｘＭ１阻害剤；ＴＡＫ－２４３などのＵＢＡ１阻害剤；ＶＡＬ－２０１などのＳｒｃチロシンキナーゼ阻害剤；ＶＤＡ－１１０２などのＶＤＡＣ／ＨＫ阻害剤；ロヒニチブ、ｅＦＴ２２６などのＥｌｆ４ａ阻害剤；ａｄ－ｐ５３などのＴＰ５３遺伝子刺激因子；トレチノインなどのレチノイン酸受容体アゴニスト；ＳＹ－１４２５などのレチノイン酸受容体アルファ（ＲＡＲα）阻害剤；ＹＣ８－０２などのＳＩＲＴ３阻害剤；オラプテストペゴル（ＮＯＸ－Ａ１２）などの間質細胞由来因子１リガンド阻害剤；ＭＤＮＡ－５５などのＩＬ－４受容体調節剤；ペグジラリギナーゼなどのアルギナーゼＩ刺激因子；イリノテカン塩酸塩、オニバイドなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＰＥＧ－ＳＮ３８（フィルテカンペゴル）などのトポイソメラーゼＩ阻害剤／低酸素誘導因子－１アルファ阻害剤；ＰＴ－２９７７、ＰＴ－２３８５などの低酸素誘導性因子－１アルファ阻害剤；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）などのＣＤ１２２（ＩＬ－２受容体）アゴニスト；ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）；ＩＬ－２の修飾バリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）；ＮＫＴＲ－２６２などのＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト；ＤＳ－０５０９、ＧＳ－９６２０、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）などのＴＬＲ７アゴニスト；ケベトリンなどのｐ５３腫瘍抑制タンパク質刺激因子；ＡＬＲＮ－６９２４などのＭｄｍ４／Ｍｄｍ２
ｐ５３結合タンパク質阻害剤；フィラネシブ（ＡＲＲＹ－５２０）などのキネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）阻害剤；ＦＰＴ－１５５などのＣＤ８０－ｆｃ融合タンパク質阻害剤；ＫＯ－５３９などのメニン及び混合形質型白血病（ＭＬＬ）阻害剤；ＲＧＸ－１０４などの肝臓ｘ受容体アゴニスト；ペグイロデカキン（ＡＭ－００１０）などのＩＬ－１０アゴニスト；ボロラニブなどのＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ阻害剤；ＣＡ－４９４８などのＩＲＡＫ４阻害剤；ＯＰＮ－３０５などの抗ＴＬＲ－２抗体；ＣＢＰ－５０１などのカルモジュリン調節剤。

【0233】

レラコリラント（ＣＯＲＴ－１２５１３４）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト；ＢＩ－８９１０６５などのカスパーゼの第２のミトコンドリア由来活性化因子（ＳＭＡＣ）タンパク質阻害剤；ＬＴＸ－３１５などのラクトフェリン調節剤；ＰＬＸ－９４８６などのＫＩＴがん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ（ＫＩＴ）阻害剤；ＢＬＵ－２８５、ＤＣＣ－２６１８などの、血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲＡ）／ＫＩＴがん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ（ＫＩＴ）変異体特異的アンタゴニスト／阻害剤；エルタネクソルなどのエクスポーチン１阻害剤；ＳＴＮＭ－０１などのＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤；ＯＰＳ－２０１などのソマトスタチン受容体アンタゴニスト；ＭＴＬ－５０１などのＣＥＢＰＡ遺伝子刺激因子；ＭＴＧ－２０１などのＤＫＫ３遺伝子調節剤；ＳＸ－６８２などのケモカイン（ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２）阻害剤；ＭＳＣ２３６３３１８Ａなどのｐ７０ｓ６ｋ阻害剤；Ｍ８８９１、ＡＰＬ－１２０２などのメチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤；ＧＳＫ－３３２６５９５などのアルギニンＮ－メチルトランスフェラーゼ５阻害剤；ＣＸ－２０２９－ＡＢＢＶ－２０２９などのＣＤ７１調節剤；ＡＺＤ０１５６、ＡＺＤ１３９０などのＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症）阻害剤；ＧＤＣ－０５７５、ＬＹ２６０６３６８（プレキサセルチブ）、ＳＲＡ７３７、ＲＧ７７４１（ＣＨＫ１／２）などのＣＨＫ１阻害剤；ＢＬ－８０４０、ＬＹ２５１０９２４、ブリキサホル（ＴＧ－００５４）、Ｘ４Ｐ－００２、Ｘ４Ｐ－００１－ＩＯ、プレリキサホルなどのＣＸＣＲ４アンタゴニスト；ＧＳＫ２８１６１２６などのＥＸＨ２阻害剤；ＯＲＹ－１００１、ＩＭＧ－７２８９、ＩＮＣＢ－５９８７２、ＧＳＫ－２８７９５５２などのＫＤＭ１阻害剤；ＡＺＤ－５０６９などのＣＸＣＲ２アンタゴニスト；ＭＳＣ２４９０４８４Ａ（ネディセルチブ）、ＶＸ－９８４、ＡｓｉＤＮＡ（ＤＴ－０１）などのＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ＬＸＳ－１９６、ソトラスタウリンなどのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ＲＧ６０４６、ＲＧ６０４７、ＲＧ６１７１、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１）、ＳＡＲ４３９８５９、及びＡＺＤ９４９６などの選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）；Ｈ３Ｂ－６５４５などの選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト（ＳＥＲＣＡｓ）；ＧＴＸ－０２４、ダロルタミドなどの選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）；ガルニセルチブ、ＬＹ３２００８８２などのトランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータ）キナーゼアンタゴニスト；国際公開第２０１９／１０３２０３号に記載のＴＧＦ－ベータ阻害剤；ＰＦ－０６９５２２２９などのＴＧＦベータ受容体１阻害剤；ＡＢＴ－１６５（ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ）、ＭＭ－１４１（ＩＧＦ－１／ＥｒｂＢ３）、ＭＭ－１１１（Ｅｒｂ２／Ｅｒｂ３）、ＪＮＪ－６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＰＲＳ－３４３（ＣＤ－１３７／ＨＥＲ２）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、ＪＮＪ－６１１８６３７２（ＥＧＦＲ／ｃＭＥＴ）、ＡＭＧ－２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ－９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）、バンシズマブ（アンジオポエチン／ＶＥＧＦ）、ＰＦ－０６６７１００８（カドヘリン／ＣＤ３）、ＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＭＣＬＡ－１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＭＣＬＡ－１２８（ＨＥＲ２／ＨＥＲ３）、ＪＮＪ－０８１９、ＪＮＪ－７５６４（ＣＤ３／ヘム）、ＡＭＧ－７５７（ＤＬＬ３－ＣＤ３）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＢＩ－８３６８８０（ＶＥＦＧ／ＡＮＧ２）、ＪＮＪ－６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ－００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）、ＭＧＤ－００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）、ＡＧＥＮ１２２３、ＩＭＣｇｐ１００（ＣＤ３／ｇｐ１００）、ＡＧＥＮ－１４２３、ＡＴＯＲ－１０１５（ＣＴＬＡ－４／ＯＸ４０）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ－３／ＰＤＬ１）、ＩＮＨＩＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ファリシマブ（ＶＥＧＦ－Ａ／ＡＮＧ－２）、ＦＡＰ－４－ＩＢＢＬ（４－１ＢＢ／ＦＡＰ）、ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０）、ＴＡＫ－２５２（ＰＤ－１／ＯＸ４０Ｌ）、ＴＧ－１８０１（ＣＤ１９／ＣＤ４７）、ＸｍＡｂ－１８０８７（ＳＳＴＲ２／ＣＤ３）、カツマキソマブ（ＣＤ３／ＥｐＣＡＭ）、ＳＡＲ－１５６５９７（ＩＬ４／ＩＬ１３）、ＥＭＢ－０１（ＥＧＦＲ／ｃＭＥＴ）、ＲＥＧＮ－４０１８（ＭＵＣ１６／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＣＣ－９３２６９（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＲＥＧＮ－５４５８（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ナビシキズマブ（ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ）、ＧＲＢ－１３０２（ＣＤ３／Ｅｒｂｂ２）、バヌシズマブ（ＶＥＧＦ－Ａ／ＡＮＧ－２）、ＧＲＢ－１３４２（ＣＤ３８／ＣＤ３）、ＧＥＭ－３３３（ＣＤ３／ＣＤ３３）、ＩＭＭ－０３０６（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＲＧ６０７６、ＭＥＤＩ５７５２（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４）、ＬＹ３１６４５３０（ＭＥＴ／ＥＧＦＲ）などの二重特異的抗体；ＣＰＩ－６１３などのアルファ－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）阻害剤；セリネクソル（ＫＰＴ－３３０）などのＸＰＯ１阻害剤；エナシデニブ（ＡＧ－２２１）などのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害剤；ＡＧ－１２０、及びＡＧ－８８１（ＩＤＨ１及びＩＤＨ２）、ＩＤＨ－３０５、ＢＡＹ－１４３６０３２などのＩＤＨ１阻害剤；イボシデニブなどのＩＤＨ１遺伝子阻害剤；ＳＬ－４０１などのインターロイキン－３受容体（ＩＬ－３Ｒ）修飾因子；ペガルギミナーゼ（ＡＤＩ－ＰＥＧ－２０）などのアルギニンデイミナーゼ刺激因子；クラウジキシマブなどのクローディン－１８阻害剤；ＣＷＰ－２９１などのβ－カテニン阻害剤；ＰＦ－０４１３６３０９、ＣＣＸ－８７２、ＢＭＳ－８１３１６０（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）などのケモカイン受容体２（ＣＣＲ）阻害剤；ＯＮＸ－０８０１などのチミミジル酸シンターゼ阻害剤；ロルラチニブなどのＡＬＫ／ＲＯＳ１阻害剤；Ｇ００７－ＬＫなどのタンキラーゼ阻害剤；ＰＹ１５９などの骨髄系細胞１上に発現されるトリガー受容体（ＴＲＥＭ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４２１０）；ＰＹ３１４などの骨髄系細胞２上に発現されるトリガー受容体（ＴＲＥＭ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４２０９）；ＣＭＧ－０９７、ＨＤＭ－２０１などのＭｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質阻害剤；ＰＩＭ４４７などのｃ－ＰＩＭ阻害剤；Ｙｅｌｉｖａ（登録商標）（ＡＢＣ２９４６４０）などのスフィンゴシンキナーゼ－２（ＳＫ２）阻害剤；サパシタビンなどのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；エリブリンメシル酸塩などの細胞周期／微小管阻害剤；ＡＭＧ－３３７、サボリチニブ、チバンチニブ（ＡＲＱ－１９７）、カプマチニブ、及びテポチニブ、ＡＢＴ－７００、ＡＧ２１３、ＡＭＧ－２０８、ＪＮＪ－３８８７７６１８（ＯＭＯ－１）、メリスチニブ、ＨＱＰ－８３６１などのｃ－ＭＥＴ阻害剤；ＢＭＳ－８１７３７８、ＴＡＳ－１１５などのｃ－Ｍｅｔ／ＶＥＧＦＲ阻害剤；ＢＭＳ－７７７６０７などのｃ－Ｍｅｔ／ＲＯＮ阻害剤；レバスチニブ、アシミニブ、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））などのＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤；ｅＦＴ－５０８などのＭＮＫ１／ＭＮＫ２阻害剤；ＬＡＥ－２０１などのシトクロムＰ４５０ １１Ｂ２／シトクロムＰ４５０ １７／ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤；ミトタンなどのシトクロムＰ４５０ ３Ａ４刺激因子；ＣＣ－９００１１などのリジン特異的デメチラーゼ－１（ＬＳＤ１）阻害剤；ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）などのＣＳＦ１Ｒ／ＫＩＴ及びＦＬＴ３阻害剤；キザルチニブ塩酸塩などのＦｌｔ３チロシンキナーゼ／Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、及びＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト；バンデタニブなどのキナーゼ阻害剤；ＧＭＩ－１２７１などのＥセレクチンアンタゴニスト；トレチノインなどの分化誘導因子；オシメルチニブ（ＡＺＤ－９２９１）、セツキシマブなどの上皮増殖成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤；アドリアマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ、Ｃａｅｌｙｘ、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ－３９８（リポソームイリノテカン）、ボサロキシン及びＧＰＸ－１５０、アルドキソルビシン、ＡＲ－６７、マベレルチニブ、ＡＳＴ－２８１８、アビチニブ（ＡＣＥＡ－００１０）、イロフルベン（ＭＧＩ－１１４）などのトポイソメラーゼ阻害剤；コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロンなどのコルチコイド；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ＤＦＰ－１０９１７などのヌクレオシド類似体；ＢＧＢ－３２４（ベムセンチニブ）、ＳＬＣ－０２１１などのＡｘｌ阻害剤；ギルテリチニブなどのＡｘｌ／Ｆｌｔ３阻害剤；ブロモドメイン及び末端外モチーフ（ＢＥＴ）タンパク質の阻害剤（ＡＢＢＶ－７４４、ＢＲＤ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０４６）、ＢＲＤ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０１９）、ＢＲＤ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４７６）、及びブロモドメイン精巣特異的タンパク質（ＢＲＤＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６７６）を含む）、例えば、ＩＮＣＢ－０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＴＥＮ－０１０、ＡＺＤ－５１５３、ＡＢＴ－７６７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＣ－９００１０、ＧＳＫ５２５７６２（モリブレシブ）、ＮＨＷＤ－８７０、ＯＤＭ－２０７、ＧＳＫ－２８２０１５１、ＧＳＫ－１２１０１５１Ａ、ＺＢＣ２４６、ＺＢＣ２６０、ＺＥＮ３６９４、ＦＴ－１１０１、ＲＧ－６１４６、ＣＣ－９００１０、ＣＣ－９５７７５、ミベブレシブ、ＢＩ－８９４９９９、ＰＬＸ－２８５３、ＰＬＸ－５１１０７、ＣＰＩ－０６１０、ＧＳ－５８２９；オラパリブ（ＭＫ７３３９）、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ＡＢＴ－７６７、ＢＧＢ－２９０、フルゾレパリ（ＳＨＲ－３１６２）、ニラパリブ（ＪＮＪ－６４０９１７４２）、ベンダムスチン塩酸塩などのＰＡＲＰ阻害剤；２Ｘ－１２１（ｅ－７４９９）などのＰＡＲＰ／タンキラーゼ阻害剤；ＩＭＰ－４２９７、ＳＣ－１０９１４、ＩＤＸ－１１９７、ＨＷＨ－３４０、ＣＫ－１０２、シムミパリブ；イキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、マリゾミブ、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；ＣＢ－８３９（テラグレナスト）、ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）エチル硫化物（ＢＰＴＥＳ）などのグルタミナーゼ阻害剤；メトホルミン、フェネフォーミンなどのミトコンドリア複合体Ｉ阻害剤；ペプチドワクチンＴＧ－０１（ＲＡＳ）、ＧＡＬＥ－３０１、ＧＡＬＥ－３０２、ネリペピムト－ｓ、ＳｕｒＶａｘＭ、ＤＳＰ－７８８８、ＴＰＩＶ－２００、ＰＶＸ－４１０、ＶＸＬ－１００、ＤＰＸ－Ｅ７、ＩＳＡ－１０１、６ＭＨＰ、ＯＳＥ－２１０１、ガリンペピムト－Ｓ、ＳＶＮ５３－６７／Ｍ５７－ＫＬＨ、ＩＭＵ－１３１、ペプチドサブユニットワクチン（急性リンパ芽球性白血病、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）などのワクチン；ＣＲＳ－２０７／ＧＶＡＸ、アクサリモジン・フィロリスバック（ＡＤＸ



Ｓ１１－００１）などの細菌性ベクターワクチン；ｎａｄｏｆａｒａｇｅｎｅ ｆｉｒａｄｅｎｏｖｅｃなどのアデノウイルスベクターワクチン；自己Ｇｐ９６ワクチン；
ＣＶａｃｔｍ、ｔａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ、ｅｌｔｒａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ、ＳＬ－７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ｒｏｃａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ（ＡＧＳ－００３）、ＤＣＶＡＣ、ＣＶａｃｔｍ、ｓｔａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ、ｅｌｔｒａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ、ＳＬ－７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ＡＤＸＳ３１－１４２、自家樹状細胞ワクチン（転移性悪性黒色腫、皮内／静脈内、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｓｋｌｉｎｉｋｕｍ Ｅｒｌａｎｇｅｎ）などの樹状細胞ワクチン；タリモジンラヘルパレプベク、ｐｅｘａｓｔｉｍｏｇｅｎｅ ｄｅｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ、ＧＬ－ＯＮＣ１、ＭＧ１－ＭＡ３、パルボウイルスＨ－１、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ、エナデノチュシレブ、ＭＧ１ＭＡ３、ＡＳＮ－００２（ＴＧ－１０４２）などの腫瘍溶解性ワクチン；ＣＶＡＣ－３０１、ＣＭＰ－００１、ＣｒｅａＶａｘ－ＢＣ、ＰＦ－０６７５３５１２、ＶＢＩ－１９０１、ＴＧ－４０１０、ＰｒｏｓｃａＶａｘ（商標）などの治療ワクチン；Ｖｉｇｉｌ（登録商標）（ＩＮＤ－１４２０５）、Ｏｎｃｏｑｕｅｓｔ－Ｌワクチンなどの腫瘍細胞ワクチン；ＰＶＳ－ＲＩＰＯなどの弱毒性組換え血清型１ポリオウイルスワクチン；Ａｄａｇｌｏｘａｄ ｓｉｍｏｌｅｎｉｎ；ＭＥＤＩ－０４５７；ＤＰＶ－００１腫瘍由来オートファゴソームリッチがんワクチン；ＣＶ－９２０９、ＬＶ－３０５などのＲＮＡワクチン；ＭＥＤＩ－０４５７、ＭＶＩ－８１６、ＩＮＯ－５４０１などのＤＮＡワクチン；ＭＶＡ－ｐ５３などのｐ５３を発現する修飾されたワクシニアウイルスＡｎｋａｒａワクチン；ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ；ＢｒｉａＶａｘ（商標）；ＧＩ－６３０１；ＧＩ－６２０７；ＧＩ－４０００；ＩＯ－１０３；ＡＧＥＮ－２０１７、ＧＥＮ－０１０、ＮｅｏＶａｘ、ＲＧ－６１８０、ＧＥＮ－００９、ＰＧＶ－００１（ＴＬＲ－３アゴニスト）、ＧＲＡＮＩＴＥ－００１、ＮＥＯ－ＰＶ－０１などのネオ抗原ペプチドワクチン；ＰｈｏｓｐｈｏＳｙｎＶａｘ（商標）などの熱ショックタンパク質を標的とするペプチドワクチン；Ｖｉｔｅｓｐｅｎ（ＨＳＰＰＣ－９６－Ｃ）、アルドキソルビシンを含有するＮＡＮＴ結腸直腸がんワクチン、自家腫瘍細胞ワクチン＋全身性ＣｐＧ－Ｂ＋ＩＦＮ－アルファ（がん）、ＩＯ－１２０＋ＩＯ－１０３（ＰＤ－Ｌ １／ＰＤ－Ｌ２ワクチン）、ＨＢ－２０１、ＨＢ－２０２、ＨＢ－３０１、ＴｈｅｒａＴ（登録商標）^＊ベースのワクチン；ポリＩＣＬＣ（ＮＳＣ－３０１４６３）などのＴＬＲ－３アゴニスト／インターフェロン誘導因子；ナパブバカシン（ＢＢＩ－６０８）などのＳＴＡＴ－３阻害剤；ＣＢ－５０８３などのＡＴＰａｓｅ ｐ９７阻害剤；Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデギブ、旧ＬＤＥ－２２５）、ＬＥＱ５０６、ビスモデギブ（ＧＤＣ－０４４９）、ＢＭＳ－８３３９２３、グラスデギブ（ＰＦ－０４４４９９１３）、ＬＹ２９４０６８０、及びイトラコナゾールなどのスムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ａバイオシミラー（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ｒｏｐｅｇインターフェロンアルファ－２ｂ（ＡＯＰ－２０１４、Ｐ－１１０１、ＰＥＧ ＩＦＮアルファ－２ｂ）、マルチフェロン（アルファナチベ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンアルファ１ｂ、ロフェロン－Ａ（カンフェロン、Ｒｏ－２５－３０３６）、インターフェロンアルファ－２ａバイオ後続品（Biosidus）（インムタグ（Inmutag）、Ｉｎｔｅｒ ２Ａ）、インターフェロン
アルファ－２ｂバイオ後続品（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ－ビオフェロン、シトフェロン、ガナパー（Ganapar）、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋａｗｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－カフェロン）、
アルファフェロン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ－１ｂ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂバイオ後続品（Ａｍｅｇａ）、組換えヒトインターフェロンアルファ－１ｂ、組換えヒトインターフェロンアルファ－２ａ、組換えヒトインターフェロンアルファ－２ｂ、ベルツズマブ－ＩＦＮアルファ２ｂ ｃｏｎｎｊｙｕｇｅ－ｔｏ、Ｄｙｎａｖａｘ（ＳＤ－１０１）、及びインターフェロンアルファ－ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳＭ－１０５００、スミフェロン）などのインターフェロンアルファリガンド調節剤；インターフェロンガンマ（ＯＨ－６０００、Ｏｇａｍｍａ１００）などのインターフェロンガンマリガンド調節剤；テルトモチド（ＧＶ－１００１、ＨＲ－２８０２、Ｒｉａｖａｘ）及びイメテルスタット（ＧＲＮ－１６３、ＪＮＪ－６３９３５９３７）などのテロメラーゼ調節剤；テモゾロミド（ＣＣＲＧ－８１０４５）、デシタビン、グアデシタビン（Ｓ－１１０、ＳＧＩ－１１０）、ＫＲＸ－０４０２、ＲＸ－３１１７、ＲＲｘ－００１、及びアザシチジン（ＣＣ－４８６）などのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；ピキサントロン及びソブゾキサンなどのＤＮＡジャイレース阻害剤；アムルビシンなどのＤＮＡジャイレース阻害剤／トポイシメラーゼＩＩ阻害剤；ＡＢＴ－２６３、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、ＡＢＴ－７３７、ＲＧ７６０１、及びＡＴ－１０１などのＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤；ノビトクラックスなどのＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ＸＬ阻害剤；ＬＹ３０３９４７８（クレニガアセタット）、タレクスツマブ（抗Ｎｏｔｃｈ２／３）、ＢＭＳ－９０６０２４などのＮｏｔｃｈ阻害剤；ＰＥＧＰＨ－２０などのヒアルロニダーゼ刺激因子；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ ＨｙｌｅｃｔａなどのＥｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤／ヒアルロニダーゼ刺激因子；ＳＭ－０４７５５、ＰＲＩ－７２４、ＷＮＴ－９７４などのＷｎｔ経路阻害剤；ＰＦ－０３０８４０１４、ＭＫ－０７５２、ＲＯ－４９２９０９７などのガンマ－セクレターゼ阻害剤；ＢＰ１００１などのＧｒｂ－２（成長因子受容体結合タンパク質－２）阻害剤；ＯＮＣ２０１、ＡＢＢＶ－６２１などのＴＲＡＩＬ経路誘導化合物；ＳＣＢ－３１３などのＴＲＡＩＬ調節剤；ＶＳ－４７１８、デファクチニブ、ＧＳＫ２２５６０９８などの接着斑キナーゼ阻害剤；サリデギブ、ソノデギブ（ＬＤＥ２２５）、グラスデギブなどのヘッジホッグ阻害剤；アリセルチブ（ＭＬＮ－８２３７）、及びＡＺＤ－２８１１、ＡＭＧ－９００、バラセルチブ、ＥＮＭＤ－２０７６などのオーロラキナーゼ阻害剤；ブリブジン、アパトルセンなどのＨＳＰＢ１調節剤（熱ショックタンパク質２７、ＨＳＰ２７）；ＢＡＹ－９３７、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ６７８３、ＶＸ－８０３、ＶＸ－９７０（ベルゾセルチブ）及びＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤；ＡＵＹ９２２、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ＳＮＸ－２１１２、ＳＮＸ５４２２などのＨｓｐ９０阻害剤；ＤＳ－３０３２ｂ、ＲＧ７７７５、ＡＭＧ－２３２、ＨＤＭ２０１、及びイダザヌツリン（ＲＧ７３８８）などのマウス二重微小染色体（ｍｄｍ２）がん遺伝子阻害剤；ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、ＡＤＧ－１０６、ＢＴ－７４８０、ＱＬ１８０６などのＣＤ１３７アゴニスト；ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、ＧＳＫ３７４５４１７などのＳＴＩＮＧアゴニスト；ＦＧＦ－４０１、ＩＮＣＢ－０５４８２８、ＢＡＹ－１１６３８７７、ＡＺＤ４５４７、ＪＮＪ－４２７５６４９３、ＬＹ２８７４４５５、Ｄｅｂｉｏ－１３４７などのＦＧＦＲ阻害剤；ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）阻害剤；Ａ６などのＣＤ４４結合剤；ＬＢ－１００などのタンパク質ホスファテアーゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤；セビテロンネル（ＶＴ－４６４）、ＡＳＮ－００１、ＯＤＭ－２０４、ＣＦＧ９２０、酢酸アビラテロンなどのＣＹＰ１７阻害剤；ＩＲＸ４２０４などのＲＸＲアゴニスト；タラデギブ、パチデギブ、ビスモデギブなどのヘッジホッグ／スムーズンド（ｈｈ／Ｓｍｏ）アンタゴニスト；Ｉｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧなどの補体Ｃ３調節剤；ＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、及びｈｅｔＩＬ－１５などのＩＬ－１５アゴニスト；タゼメトスタット、ＣＰＩ－１２０５、ＧＳＫ－２８１６１２６、ＰＦ－０６８２１４９７などのＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）阻害剤；ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ、ＣＧ－００７０、ＭＶ－ＮＩＳ療法、ＨＳＶ－１７１６、ＤＳ－１６４７、ＶＣＮ－０１、ＯＮＣＯＳ－１０２、ＴＢＩ－１４０１、ｔａｓａｄｅｎｏｔｕｒｅｖ（ＤＮＸ－２４０１）、ｖｏｃｉｍａｇｅｎｅ ａｍｉｒｅｔｒｏｒｅｐｖｅｃ、ＲＰ－１、ＣＶＡ２１、Ｃｅｌｙｖｉｒ、ＬＯＡｄ－７０３、ＯＢＰ－３０１、ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標）などの腫瘍溶解性ウイルス；ピノメトスタット（ＥＰＺ－５６７６）などのＤＯＴ１Ｌ（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）阻害剤Ｃｈｏｌｅｒａ毒素、リシン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、及びカスパーゼ活性化因子などの毒素；ＢＣ－８１９などのＤＮＡプラスミド；ボラセルチブ（ＰＬＫ１）などのＰＬＫ１、２、及び３のＰＬＫ阻害剤；ＡＺＤ－１７７５（アダボセルチブ）などのＷＥＥ１阻害剤；ＡＴ１３１４８、ＫＤ０２５などのＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；ＡＳＴＸ６６０、ｄｅｂｉｏ－１１４３、ビリナパント、ＡＰＧ－１３８７、ＬＣＬ－１６１などのアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）阻害剤；ルルビネクテジン（ＰＭ－１１８３）、ＣＸ－５４６１などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；ＰＭ－１８４、ＢＡＬ－１０１５５３（リサバンブリン）、及びＯＸＩ－４５０３、フルオラパシン（ＡＣ－０００１）、プリナブリン、ビンフルニンなどのチューブリン阻害剤；Ｇ１００、ＧＳＫ１７９５０９１、及びＰＥＰＡ－１０などのＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ－４）アゴニスト；プリチデプシンなどの伸長因子１アルファ２阻害剤；デニロイキンジフチトクスなどの伸長因子２阻害剤／インターロイキン－２リガンド／ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ刺激因子；ＡＰＧ－１０１、ＡＰＯ－０１０、アスネルセプトなどのＣＤ９５阻害剤；ＤＳＰ－７８８８などのＷＴ１阻害剤；Ｈ３Ｂ－８８００などのスプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）阻害剤；ＬＹＣ－５５７１６などのレチノイドＺ受容体ガンマ（ＲＯＲγ）アゴニスト；及びＳＥＲ－４０１、ＥＤＰ－１５０３、ＭＲｘ－０５１８などの微生物叢調節剤。

【0234】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、以下の阻害剤又はアンタゴニストを含む１つ以上の追加の治療薬と同時投与される：骨髄系細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）アポトーシス調節因子（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）（造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）とも呼ばれる、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１８４））；ジアシルグリセロールキナーゼアルファ（ＤＧＫＡ、ＤＡＧＫ、ＤＡＧＫ１、又はＤＧＫ－アルファ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６０６）；５’－ヌクレオチダーゼエクト（ＮＴ５Ｅ又はＣＤ７３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９０７）；エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホ加水分解酵素１（ＥＮＴＰＤ１又はＣＤ３９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９３）；トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦＢ１又はＴＧＦβ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０４０）；ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１、ＨＯ－１、又はＨＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１６２）；ヘムオキシゲナーゼ２（ＨＭＯＸ２、ＨＯ－２、又はＨＯ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１６３）；血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ又はＶＥＧＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４２２）；ｅｒｂ－ｂ２受容体チロシンキナーゼ２（ＥＲＢＢ２、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、又はＣＤ３４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０６４）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、又はＨＥＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９５６）；ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ、ＣＤ２４６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３８）；ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４２）；ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ２（ＰＡＲＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３８）；ＴＣＤＤ誘導性ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＴＩＰＡＲＰ、ＰＡＲＰ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５９７６）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７６４）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０１６３３）；Ｘ結合アポトーシス阻害剤（ＸＩＡＰ、ＢＩＲＣ４、ＩＡＰ－３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３１）；バキュロウイルスＩＡＰ反復含有２（ＢＩＲＣ２、ｃＩＡＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２９）；バキュロウイルスＩＡＰリピート含有３（ＢＩＲＣ３、ｃＩＡＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３０）；バキュロウイルスＩＡＰ反復含有５（ＢＩＲＣ５、生存；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３２）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体２（ＣＣＲ２、ＣＤ１９２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９２３０）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５、ＣＤ１９５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２３４）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体８（ＣＣＲ８、ＣＤｗ１９８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２３７）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２、ＣＤ１８２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５７９）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体３（ＣＸＣＲ３、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８３３）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４、ＣＤ１８４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８５２）；アルギナーゼ（ＡＲＧ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８３）、ＡＲＧ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４））、炭酸脱水酵素（ＣＡ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９）、ＣＡ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０）、ＣＡ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６１）、ＣＡ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６２）、ＣＡ５Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６３）、ＣＡ５Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２３８）、ＣＡ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６５）、ＣＡ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６６）、ＣＡ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６７）、ＣＡ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）、ＣＡ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９３４）、ＣＡ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７０）、ＣＡ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１）、ＣＡ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７７６７７）、ＣＡ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６３２））、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素１（ＰＴＧＳ１、ＣＯＸ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２）、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２（ＰＴＧＳ２、ＣＯＸ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４３）、分泌型ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ、ＰＧＥＳ；遺伝子ＩＤ：９５３６）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５、５－ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）及び／又は可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２、ＳＥＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）；分泌型ホスホリパーゼＡ２（例えば、ＰＬＡ２Ｇ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３１９）；ＰＬＡ２Ｇ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９４１）、ＰＬＡ２Ｇ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５０４８７）、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２０）；ＰＬＡ２Ｇ４Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２１）；ＰＬＡ２Ｇ１２Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１５７９）；ＰＬＡ２Ｇ１２Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４６４７）；ＰＬＡ２Ｇ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３９９）；ＰＬＡ２Ｇ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２２）；ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２６２７９）；ＰＬＡ２Ｇ１５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６５９））；インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）；インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６９３５５）；低酸素誘導因子１サブユニットα（ＨＩＦ１Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０９１）；アンジオポエチン１（ＡＮＧＰＴ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８４）；内皮ＴＥＫチロシンキナーゼ（ＴＩＥ－２、ＴＥＫ、ＣＤ２０２Ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０１０）；ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１６）；カテニンβ１（ＣＴＮＮＢ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９９）；ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７３４）、及び／又は５’－３’エキソリボヌクレアーゼ１（ＸＲＮ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４４６４）。

【0235】

様々な実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；ＦＬＫ２；ＳＴＫ１；ＣＤ１３５；ＦＬＫ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３２２）のアゴニストと組み合わされる。ＦＬＴ３アゴニストの例としては、ＣＤＸ－３０１及びＧＳ－３５８３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0236】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ１９剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ１９剤又は抗体の例としては、ＭＯＲ ００２０８、ＸｍＡｂ５５７４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＡＦＭ－１１、イネビリズマブ、ＭＥＤＩ ５５１（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＭＤＸ－１３４２（Ｍｅｄａｒｅｘａｎｄ）、及びブリナツモマブ（Ａｍｇｅｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0237】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ２０剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ２０剤又は抗体の例としては、ＩＧＮ－００２、ＰＦ－０５２８０５８６；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ／Ｇｅｎｍａｂ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ／Ｒｏｃｈｅ Ｇｌｙｃａｒｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、アレムツズマブ、ベルツズマブ、ＩＭＭＵ－１０６（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｖｕｓ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、オカラツズマブ、ＬＹ２４６９２９８（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、及びウブリツキシマブ、ＬＦＢ－Ｒ６０３（ＬＦＢ Ｂｉｏｔｅｃｈ；ｒＥＶＯ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＧＮ－００２、ＰＦ－０５２８０５８６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0238】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ２２剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ２２剤又は抗体の例としては、エプラツズマブ、ＡＭＧ－４１２、ＩＭＭＵ－１０３（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0239】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ３０剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ３０剤又は抗体の例としては、ブレンツキシマブベドチン（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が挙げられるが、これに限定されない。

【0240】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ３３剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ３３剤又は抗体の例としては、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ３３；ＣＤ３３ＣＡＲＴ、ＡＭＧ－３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－６７３（ＣＤ３３／ＣＤ３）、及びＧＥＭ－３３３（ＣＤ３／ＣＤ３３）、並びにＩＭＧＮ－７７９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0241】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ３７剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ３７剤又は抗体の例としては、ＢＩ８３６８２６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、オトレルツズマブ、及びＴＲＵ－０１６（Ｔｒｕｂｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0242】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ３８剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る例示的な抗ＣＤ３８剤又は抗体としては、Ｔ－００７，ＵＣＡＲＴ－３８などのＣＤ３８；Ｄａｒｚａｌｅｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ダラツムマブ、ＪＮＪ－５４７６７４１４（Ｄａｒｚａｌｅｘ／Ｇｅｎｍａｂ）、イサツキシマブ、ＳＡＲ６５０９８４（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ＭＯＲ２０２、ＭＯＲ０３０８７（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、ＴＡＫ－０７９；及びＴＡＫ５７３などの抗ＣＤ３８－ａｔｔｅｎｕｋｉｎｅが挙げられるが、これらに限定されない。

【0243】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ５２剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ５２剤又は抗体の例としては、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）などの抗ＣＤ５２抗体が挙げられるが、これに限定されない。

【0244】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ９８（４Ｆ２、ＦＲＰ－１）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ９８剤又は抗体の例としては、ＩＧＮ５２３（Ｉｇｅｎｉｃａ）が挙げられるが、これに限定されない。

【0245】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ１５７（ＢＳＴ－１）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ１５７剤又は抗体の例としては、ＯＢＴ３５７、ＭＥＮ１１１２（Ｍｅｎａｒｉｎｉ；Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0246】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＤＫＫ－１剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＤＫＫ－１剤又は抗体の例としては、ＢＨＱ８８０（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＤＫＮ－０１、ＬＹ－２８１２１７６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0247】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＧＲＰ７８剤又は抗体の例としては、ＰＡＴ－ＳＭ６（ＯｎｃｏＭａｂ ＧｍｂＨ）が挙げられるが、これに限定されない。

【0248】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＮＯＴＣＨ１剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＮＯＴＣＨ１剤又は抗体の例としては、ブロンチクツズマブ、ＯＭＰ－５２Ｍ５１（ＯｎｃｏＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0249】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＲＯＲ１剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＲＯＲ１剤又は抗体の例としては、マパツムマブ、ＴＲＭ１、及びＨＧＳ－１０１２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0250】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＳＬＡＭＦ７（ＣＳ１、ＣＤ３１９）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＳＬＡＭＦ７剤又は抗体の例としては、エロツズマブ、ＨｕＬｕｃ６３、ＢＭＳ－９０１６０８（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ／ＰＤＬ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、モガムリズマブ（ＫＷ－０７６１）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0251】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ剤（ＤＲ４；ＡＰＯ２；ＣＤ２６１；ＴＲＡＩＬＲ１；ＴＲＡＩＬＲ－１）剤又は抗体が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ剤又は抗体の例としては、マパツムマブ、ＴＲＭ１、及びＨＧＳ－１０１２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0252】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗トランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ；ＣＤ７１）剤又は抗体が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る抗トランスフェリン受容体剤又は抗体の例としては、Ｅ２．３／Ａ２７．１５（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｒｉｚｏｎａ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0253】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＥＰＨＡ３剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＥＰＨＡ３剤又は抗体の例としては、イファボツズマブ、ＫＢ００４（Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0254】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＣＲ４剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＣＲ４剤又は抗体の例としては、モガムリズマブ、ＫＷ－０７６１（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ Ｃｏ．）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0255】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＸＣＲ４剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＸＣＲ４剤又は抗体の例としては、ウロクプルマブ、ＢＭＳ－９３６５６４、ＭＤＸ－１３３８（Ｍｅｄａｒｅｘ）、及びＰＦ－０６７４７１４３（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0256】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＢＡＦＦ剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＢＡＦＦ剤又は抗体の例としては、タバルマブ、ＬＹ２１２７３９９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0257】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＢＡＦＦ受容体（ＢＡＦＦ－Ｒ）薬剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＢＡＦＦ－Ｒ剤又は抗体の例としては、ＶＡＹ７３６（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられるが、これに限定されない。

【0258】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＲＡＮＫＬ剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＲＡＮＫＬ剤又は抗体の例としては、デノスマブ、ＡＭＧ－１６２（Ｐｒｏｌｉａ；Ｒａｎｍａｒｋ；Ｘｇｅｖａ／Ａｍｇｅｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0259】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＩＬ－６剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＩＬ－６剤又は抗体の例としては、シルツキシマブ、ＣＮＴＯ－３２８（Ｓｙｌｖａｎｔ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0260】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＩＬ－６Ｒ剤又は抗体の例としては、トシリズマブ、Ｒ－１５６９（Ａｃｔｅｍｒａ／Ｃｈｕｇａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；Ｏｓａｋａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）又はＡＳ－１０１（ＣＢ－０６－０２、ＩＶＸ－Ｑ－１０１）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0261】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＩＬ３ＲＡ（ＣＤ１２３）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＩＬ３ＲＡ（ＣＤ１２３）剤又は抗体の例としては、ＣＳＬ３６０（ＣＳＬ）、タラコツズマブ、ＪＮＪ－５６０２２４７３、ＣＳＬ３６２（ＣＳＬ）；ＸｍＡｂ１４０４５（Ｘｅｎｃｏｒ）；ＫＨＫ２８２３（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ Ｃｏ．）；ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）；フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）；ＪＮＪ－６３７０９１７８（ＣＤ１２３、ＣＤ３）；及びＸｍＡｂ－１４０４５（ＣＤ１２３／ＣＤ３）（Ｘｅｎｃｏｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0262】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＩＬ２ＲＡ（ＣＤ２５）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＩＬ２ＲＡ剤又は抗体の例としては、バシリキシマブ、ＳＤＺ－ＣＨＩ－６２１（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びダクリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0263】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＩＧＦ－１Ｒ（ＣＤ２２１）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＩＧＦ－１Ｒ剤又は抗体の例としては、ガニツマブ、ＡＭＧ－４７９（Ａｍｇｅｎ）；ガニツマブ、ＡＭＧ－４７９（Ａｍｇｅｎ）、ダロツズマブ、ＭＫ－０６４６（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、及びＡＶＥ１６４２（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0264】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＧＭ－ＣＳＦ（ＣＳＦ２）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＧＭ－ＣＳＦ剤又は抗体の例としては、レンジルマブ（Lenzilumab）、ＫＢ００３（ＫａｌｏＢｉｏｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0265】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＨＧＦ剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＨＧＦ剤又は抗体の例としては、フィクラツズマブ、ＡＶ－２９９（ＡＶＥＯ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0266】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ４４剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ４４剤又は抗体の例としては、ＲＧ７３５６、ＲＯ５４２９０８３（Ｃｈｕｇａｉ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｒｏｃｈｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0267】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＶＬＡ－４（ＣＤ４９ｄ）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＶＬＡ－４剤又は抗体の例としては、ナタリズマブ、ＢＧ－０００２－Ｅ（Ｔｙｓａｂｒｉ／Ｅｌａｎ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0268】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＩＣＡＭ－１（ＣＤ５４）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＩＣＡＭ－１剤又は抗体の例としては、ＢＩ－５０５（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）が挙げられるが、これに限定されない。

【0269】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＶＥＧＦ－Ａ剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＶＥＧＦ－Ａ剤又は抗体の例としては、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）が挙げられるが、これに限定されない。

【0270】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗エンドシアリン（ＣＤ２４８、ＴＥＭ１）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗エンドシアリン剤又は抗体の例としては、オンテシズマブ、ＭＯＲＡＢ－００４（Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0271】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗ＣＤ７９剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＣＤ７９剤又は抗体の例としては、ポラツズマブ、ＤＣＤＳ４５０１Ａ、ＲＧ７５９６（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0272】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）剤又は抗体と組み合わされる。同時投与され得る抗ＩＤＨ剤又は抗体の例としては、ＩＤＨ１阻害剤イボシデニブ（Ｔｉｂｓｏｖｏ；Ａｇｉｏｓ）及びＩＤＨ ２阻害剤のエナシデニブ（Ｉｄｈｉｆａ；Ｃｅｌｇｅｎｅ／Ａｇｉｏｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0273】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、サシツズマブなどの腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー２（ＴＡＣＳＴＤ２）（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０７０；ＥＧＰ－１、ＥＧＰ１、ＧＡ７３３－１、ＧＡ７３３１、ＧＰ５０、Ｍ１Ｓ１、ＴＲＯＰ２）を標的とする抗体と組み合わされる。

【0274】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＴＴＸ－０８０などの抗主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ、Ｇ（ＨＬＡ－Ｇ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１３５）抗体と組み合わされる。

【0275】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＪＴＸ－８０６４又はＭＫ－４８３０などの抗白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ ２（ＬＩＬＲＢ２、別名ＣＤ８５Ｄ、ＩＬＴ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２８８）抗体と組み合わされる。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子

【0276】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバー、例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７１８）のうちの、１つ以上のアゴニストと組み合わされる。

【0277】

同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに国際公開第２０１６／１７９５１７号、国際公開第２０１７／０９６１７９号、国際公開第２０１７／０９６１８２号、国際公開第２０１７／０９６２８１号、及び国際公開第２０１８／０８９６２８号（それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0278】

同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１０ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ ２）抗体としては、ＤＳ－８２７３、ＣＴＢ－００６、ＩＮＢＲＸ－１０９、及びＧＥＮ－１０２９などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0279】

同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、セリクレルマブ（ＲＯ７００９７８９）、ミタザリマブ（mitazalimab）（別名バナリマブ、ＡＤＣ－１０１３
、ＪＮＪ－６４４５７１０７）、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８、ＡＢＢＶ－９２７、並びにＪＮＪ－６４４５７１０７が挙げられるが、これらに限定されない。

【0280】

同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）の例としては、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）が挙げられるが、これに限定されない。

【0281】

同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体の例としては、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６、ＢＴ－７４８０、並びにＱＬ１８０６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0282】

同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ）の例としては、ＧＳＫ－２８５７９１６が挙げられるが、これに限定されない。

【0283】

同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体の例としては、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７／０９６１７９号、国際公開第２０１７／０９６２７６号、国際公開第２０１７／０９６１８９号、及び国際公開第２０１８／０８９６２８号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片、共標的化ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）は、同時投与される。そのような抗体は、例えば、国際公開第２０１７／０９６１７９号及び国際公開第２０１８／０８９６２８号に記載されており、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0284】

同時投与され得る例示的な抗ＴＲＡＩＬＲ１、抗ＴＲＡＩＬＲ２、抗ＴＲＡＩＬＲ３、抗ＴＲＡＩＬＲ４抗体としては、ＡＢＢＶ－６２１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0285】

同時投与され得るＴＮＦＲＳＦファミリーメンバーを標的とする二重特異性抗体の例としては、ＰＲＳ－３４３（ＣＤ－１３７／ＨＥＲ２）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、ＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＩＮＨＩＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＦＡＰ－４－ＩＢＢＬ（４－１ＢＢ／ＦＡＰ）、ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０）、ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＣＣ－９３２６９（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＲＥＧＮ－５４５８（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、及びＩＭＭ－０３０６（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、並びにＡＭＧ－４２４（ＣＤ３８．ＣＤ３）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0286】

同時投与され得るＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）の阻害剤の例としては、ＣＯＭ－７０１が挙げられるが、これに限定されない。

【0287】

同時投与され得るＩｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０１６３３）の阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９８６２０７、ＲＧ－６０５８、ＡＧＥＮ－１３０７、及びＣＯＭ－９０２、エチギリマブ、チラゴルマブ（別名ＭＴＩＧ－７１９２Ａ；ＲＧ－６０５８；ＲＯ ７０９２２８４）、ＡＧＥＮ１７７７、ＩＢＩ－９３９、ＡＢ１５４、ＭＧ１１３１、及びＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0288】

同時投与され得るＡ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ－３）の阻害剤の例としては、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ－３／ＰＤＬ１）、及びＲＧ７７６９（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0289】

同時投与され得るリンパ球活性化３（ＬＡＧ－３、ＣＤ２２３）の阻害剤の例としては、レラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、ＴＳＲ－０３３、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、及びＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0290】

抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１；ＫＩＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８１１）モノクローナル抗体の例は、リリルマブ（ＩＰＨ－２１０２）、ＩＰＨ－４１０２など。

【0291】

同時投与され得る抗ＮＫＧ２ａ抗体の例としては、モナリズマブが挙げられるが、これに限定されない。

【0292】

同時投与され得る抗Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）抗体の例としては、ＨＭＢＤ－００２及びＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0293】

同時投与され得る抗ＣＤ７０抗体の例としては、ＡＭＧ－１７２が挙げられるが、これに限定されない。

【0294】

同時投与され得る抗ＩＣＯＳ抗体の例としては、ＪＴＸ－２０１１、ＧＳＫ３３５９６０９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0295】

同時投与され得るＩＣＯＳアゴニストの例としては、ＩＣＯＳ－Ｌ．ＣＯＭＰ（Ｇａｒｉｅｐｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．１０６ｔｈ Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＡＩ）（Ｍａｙ ９－１３，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）２０１９，Ａｂｓｔ ７１．５）が挙げられるが、これに限定されない。
免疫チェックポイント阻害剤

【0296】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４のタンパク質性（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック）阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４の小有機分子阻害剤を含む。

【0297】

同時投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、ＨＢＭ－４００３、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0298】

同時投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤／抗体の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＭＧ－４０４、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スプルアリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＥＮ－１０４６（ＰＤ－Ｌ１／４－１ＢＢ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＲＯ－７２４７６６９（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ－３／ＰＤＬ１）、ＲＧ７７６９（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＧＮＳ－１４８０（ＰＤ－Ｌ１／ＥＧＦＲ）、ＲＧ－７４４６（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、アテゾリズマブ）、ＡＢＢＶ－１８１、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ－３４７７、ＳＣＨ－９００４７５、ラムブロリズマブ、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４）、ピリジリズマブ、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＲＥＧＮ－２８１０（セミプリマブ）、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＡＫ－１０５、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ－４７３６）、アベルマブ、ＣＫ－３０１（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＰＤＲ－００１（スパルタリズマブ）、ＰＤＲ００１＋Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）＋Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、及びＭＤＸ１１０５－０１、並びに例えば、国際公開第２０１８／１９５３２１号、国際公開第２０２０／０１４６４３号、国際公開２０１９／１６０８８２号、及び国際公開２０１８／１９５３２１号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0299】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤は、ＭＣＬ１アポトーシス調節因子、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１、ＴＭ；ＥＡＴ；ＭＣＬ１Ｌ；ＭＣＬ１Ｓ；Ｍｃｌ－１；ＢＣＬ２Ｌ３；ＭＣＬ１－ＥＳ；ｂｃｌ２－Ｌ－３；ｍｃｌ１／ＥＡＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）の阻害剤と組み合わされる。ＭＣＬ１阻害剤の例としては、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ－６４３１５、及びＡＺＤ－５９９１、４８３－ＬＭ、Ａ－１２１０４７７、ＵＭＩ－７７、ＪＫＹ－５－０３７、並びに国際公開第２０１８／１８３４１８号、国際公開第２０１６／０３３４８６号、国際公開第２０１７／１４７４１０号に記載されたものが挙げられる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト

【0300】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）のアゴニストと組み合わされる。同時投与され得る例示的なＴＬＲ７アゴニストとしては、ＤＳ－０５０９、ＧＳ－９６２０、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ
Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２である。同時投与され得るＴＬＲ８アゴニストの例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ
Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフトリモド（ｌｅｆｔｏｌｉｍｏｄ）（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。

【0301】

ＴＬＲ８阻害剤の例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、及びＶＴＸ－７６３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0302】

ＴＬＲ８アゴニストの例としては、ＭＣＴ－４６５、モトリモド、ＧＳ－９６８８、及びＶＴＸ－１４６３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0303】

ＴＬＲ９阻害剤の例としては、ＡＳＴ－００８、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、レフィトリモド、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0304】

ＮＫＴＲ－２６２、ＩＭＯ－４２００、ＭＥＤＩ－９１９７（テルラトリモド）、レシキモドなどのＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストの例；

【0305】

ＴＬＲアゴニストの例としては、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、テルラトリモドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0306】

いくつかの実施形態では、治療薬は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）である。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化因子は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリック－ジ－ＡＭＰからなる群から選択される。
ＴＣＲシグナル伝達調節剤

【0307】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達調節剤の１つ以上のアゴニスト又はアンタゴニストと組み合わされる。ＴＣＲを介したＴ細胞の活性化は、胸腺細胞発生及びエフェクターＴ細胞機能に不可欠である。ＴＣＲ活性化は、サイトカイン産生、細胞生存、増殖、及び分化を調節することによって細胞運命を最終的に決定するシグナル伝達カスケードを促進する。ＴＣＲシグナル伝達調節剤の例としては、ＣＤ２（表面抗原分類２、ＬＦＡ－２、Ｔ１１、ＬＦＡ－３受容体）、ＣＤ３（表面抗原分類３）、ＣＤ４（表面抗原分類４）、ＣＤ８（表面抗原分類８）、ＣＤ２８（表面抗原分類２８）、ＣＤ４５（ＰＴＰＲＣ、Ｂ２２０、ＧＰ１８０）、ＬＡＴ（Ｔ細胞の活性かのためのリンカー、ＬＡＴ１）、Ｌｃｋ、ＬＦＡ－１（ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＡＤ、ＬＣＡＭＢ）、Ｓｒｃ、Ｚａｐ－７０、ＳＬＰ－７６、ＤＧＫアルファ、ＣＢＬ－ｂ、ＣＩＳＨ、ＨＰＫ１が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る表面抗原分類３（ＣＤ３）のアゴニストの例としては、ＭＧＤ０１５が挙げられるが、これに限定されない。

【0308】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞活性化を積極的に調節し、腫瘍環境内のがん細胞の免疫逃避を防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、がん治療における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０）。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８に概説されている）。

【0309】

免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；ＣＤ２７４（ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ－１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ－３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ－３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）。

【0310】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７４（ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ－３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ－３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるまれるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０を参照されたい。

【0311】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；及びキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）。

【0312】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。例えば、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。
アデノシン生成及びシグナル伝達

【0313】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、Ａ１Ｒ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、Ａ３Ｒ、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ２６のアゴニスト又はアンタゴニスト；例えば、ナモデノソン（ＣＦ１０２）などのアデノシンＡ３受容体（Ａ３Ｒ）アゴニスト；ＡＢ９２８などのＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲアンタゴニスト；ＭＥＤＩ－９４４７（オレクルマブ）、ＣＰＸ－００６、ＩＰＨ－５３、ＢＭＳ－９８６１７９、ＮＺＶ－９３０、ＣＰＩ－００６などの抗ＣＤ７３抗体；ＡＢ－６８０、ＰＳＢ－１２３７９、ＰＳＢ－１２４４１、ＰＳＢ－１２４２５、ＣＢ－７０８、及び国際公開第１９１７３６９２号に記載のものなどのＣＤ７３阻害剤；ＰＢＦ－１６６２などのＣＤ３９／ＣＤ７３阻害剤；ＴＴＸ－０３０などの抗ＣＤ３９抗体；ＣＰＩ－４４４、ＡＺＤ－４６３５、プレラデナント、ＰＢＦ－５０９などのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト；並びにペントスタチン、クラドリビンなどのアデノシンデアミナーゼ阻害剤と組み合わされる。
二重特異性Ｔ細胞誘導因子（Bi－Specific T－Cell Engager）

【0314】

様々な実施形態では、本明細書に記される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、二重特異性Ｔ細胞誘導因子（bi－specific T－cell engager）（例えば、Ｆｃを有さない）又は抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）と組み合わされる。同時投与され得る例示的な抗ＣＤ３二重特異性抗体又はＢｉＴＥとしては、ＡＭＧ－１６０（ＰＳＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－２１２（ＰＳＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２７（ＦＬＴ３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－５６２（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＡＭＧ－５９６（ＥＧＦＲｖＩＩＩ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－７０１（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－７５７（ＤＬＬ３／ＣＤ３）、ＪＮＪ－６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＡＭＧ－２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ－９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）、ｈｕＧＤ２－ＢｓＡｂ（ＣＤ３／ＧＤ２）、ＰＦ－０６６７１００８（カドヘリン／ＣＤ３）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＥＲＹ９７４、フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＧＥＭ３３３（ＣＤ３／ＣＤ３３）、ＧＥＭｏａｂ（ＣＤ３／ＰＳＣＡ）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ－５６７８（ＰＳＭＡ／ＣＤ２８）、ＭＣＬＡ－１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＪＮＪ－０８１９、ＪＮＪ－７５６４（ＣＤ３／ヘム）、ＪＮＪ－６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ－００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）、ＭＧＤ－００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）、ＩＭＣｇｐ１００（ＣＤ３／ｇｐ１００）、ＸｍＡｂ－１４０４５（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０）、ＸｍＡｂ－１８０８７（ＳＳＴＲ２／ＣＤ３）、カツマキソマブ（ＣＤ３／ＥｐＣＡＭ）、ＲＥＧＮ－４０１８（ＭＵＣ１６／ＣＤ３）、ＲＧ６０２６、ＲＧ６０７６、ＲＧ６１９４、ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＣＣ－９３２６９（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＲＥＧＮ－５４５８（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＧＲＢ－１３０２（ＣＤ３／Ｅｒｂｂ２）、ＧＲＢ－１３４２（ＣＤ３８／ＣＤ３）、ＰＦ－０６８６３１３５（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＳＡＲ４４０２３４（ＣＤ３／ＣＤｗ１２３）が挙げられる。必要に応じて、抗ＣＤ３結合二重特異性分子は、Ｆｃを有してもよく、又は有しなくてもよい。同時投与され得る例示的な二重特異性Ｔ細胞誘導因子は、ＣＤ３及び本明細書に記載の腫瘍関連抗原（例えば、ＣＤ１９（例えば、ブリナツモマブ）；ＣＤ３３（例えば、ＡＭＧ３３０）；ＣＥＡ（例えば、ＭＥＤＩ－５６５）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）が含まれる）を標的とする（Ｇｏｈｉｌｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．（２０１７）Ｍａｙ １７；６（７）：ｅ１３２６４３７）；ＰＤ－Ｌ１（Ｈｏｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７ Ａｕｇ ３；８（３５）：５７９６４－５７９８０）；並びに、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１７ Ｓｅｐ １０；４０３：２２４－２３０）。
二重及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞誘導因子

【0315】

様々な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、二重特異性ＮＫ細胞誘導因子（ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞誘導因子（tri－specific NK－cell engager：ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）、又はＮＫ細胞活性化受容体に対する二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、自然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害性を媒介）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、並びにＣＤ１３７（４１ＢＢ）と組み合わされる。同時投与され得る例示的な抗ＣＤ１６二重特異性抗体、ＢｉＫＥ、又はＴｒｉＫＥとしては、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）及びＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）が挙げられる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有しても有しなくてもよい。同時投与され得る例示的な二重特異性ＮＫ細胞誘導因子は、ＣＤ１６及び本明細書に記載の１つ以上の腫瘍関連抗原（例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ガングリオシドＧＤ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＬＡクラスＩＩ、及びＦＯＬＲ１が含まれる）を標的とする。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥについては、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４を参照されたい。
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤

【0316】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１、ＨＰＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１８４）の阻害剤と組み合わされる。造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）の阻害剤の例としては、国際公開第２０１８／１８３９５６号、国際公開第２０１８／１８３９６４号、国際公開第２０１８／１６７１４７号、国際公開第２０１８／１８３９６４号、国際公開第２０１６／２０５９４２号、国際公開第２０１８／０４９２１４号、国際公開第２０１８／０４９２００号、国際公開第２０１８／０４９１９１号、国際公開第２０１８／１０２３６６号、国際公開第２０１８／０４９１５２号、国際公開第２０２０／０９２５２８号、国際公開第２０２０／０９２６２１号、及び国際公開第２０１６／０９０３００号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤

【0317】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＡＳＫ阻害剤、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ５（ＭＡＰ３Ｋ５；ＡＳＫ１、ＭＡＰＫＫＫ５、ＭＥＫＫ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２１７）の阻害剤と組み合わされる。ＡＳＫ１阻害剤の例としては、国際公開第２０１１／００８７０９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び同第２０１３／１１２７４１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤

【0318】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ、ＡＧＭＸ １、ＡＴ、ＡＴＫ、ＢＰＫ、ＩＧＨＤ３、ＩＭＤ１、ＰＳＣＴＫ１、ＸＬＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９５）の阻害剤と組み合わされる。ＢＴＫ阻害剤の例としては、（Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＢＧＢ－３１１１、ＣＢ９８８、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）、Ｍ－２９５１（エボブルチニブ）、Ｍ７５８３、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＰＲＮ－１００８、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２）、ＴＡＫ－０２０、ベカブルチニブ、ＡＲＱ－５３１、ＳＨＲ－１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＴＡＳ－５３１５、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ＋ＡＺＤ６７３８、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ＋ｄａｎｖａｔｉｒｓｅｎが挙げられるが、これらに限定されない。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤

【0319】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１、ＣＤＣ２；ＣＤＣ２８Ａ；Ｐ３４ＣＤＣ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９８３）；サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２、ＣＤＫＮ２；ｐ３３（ＣＤＫ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１７）；サイクリン依存性キナーゼ３（ＣＤＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１８）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４、ＣＭＭ３；ＰＳＫ－Ｊ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６、ＭＣＰＨ１２；ＰＬＳＴＩＲＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１）；サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７、ＣＡＫ；ＣＡＫ１；ＨＣＡＫ；ＭＯ１５；ＳＴＫ１；ＣＤＫＮ７；ｐ３９ＭＯ１５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２２）；サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９、ＴＡＫ；Ｃ－２ｋ；ＣＴＫ１；ＣＤＣ２Ｌ４；ＰＩＴＡＬＲＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２５）の阻害剤と組み合わされる。ＣＤＫ１、２、３、４、６、７、及び／又は９の阻害剤としては、アベマシクリブ、アルボシジブ（ＨＭＲ－１２７５、フラボピリドール）、ＡＴ－７５１９、ジナシクリブ、イブランセ、ＦＬＸ－９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクソル、ＵＣＮ－０１、ＳＹ１３６５、ＣＴ－７００１、ＳＹ－１３６５、Ｇ１Ｔ３８、ミルシクリブ、トリラシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００、ＡＺＤ４５７３、及びＴＧ－０２が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤。

【0320】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ１（ＤＤＲ１、ＣＡＫ、ＣＤ１６７、ＤＤＲ、ＥＤＤＲ１、ＨＧＫ２、ＭＣＫ１０、ＮＥＰ、ＮＴＲＫ４、ＰＴＫ３、ＰＴＫ３Ａ、ＲＴＫ６、ＴＲＫＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８０）；及び／又はジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ２（ＤＤＲ２、ＭＩＧ２０ａ、ＮＴＲＫＲ３、ＴＫＴ、ＴＹＲＯ１０、ＷＲＣＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９２１）の阻害剤と組み合わされる。ＤＤＲ阻害剤の例としては、ダサチニブ、並びに国際公開第２０１４／０４７６２４号（Ｇｉｌｅａｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９－０１４２３４５号（Ｔａｋｅｄａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１１－０２８７０１１号（Ｏｎｃｏｍｅｄ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、国際公開第２０１３／０２７８０２号（Ｃｈｕｇａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、及び同第２０１３／０３４９３３号（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤

【0321】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ヒストンデアセチラーゼ、例えば、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子ＩＤ：９７３４）の阻害剤と組み合わされる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ－１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、エンチノスタット、ロミデプシン、ツシジノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
インドレアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤；

【0322】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤と組み合わされる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、ＬＹ－３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤

【0323】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１、ＪＡＫ１Ａ、ＪＡＫ１Ｂ、ＪＴＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１６）；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２、ＪＴＫ１０、ＴＨＣＹＴ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１７）；及び／又は、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３、ＪＡＫ－３、ＪＡＫ３＿ＨＵＭＡＮ、ＪＡＫＬ、Ｌ－ＪＡＫ、ＬＪＡＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１８）の阻害剤と組み合わされる。ＪＡＫ阻害剤の例としては、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０（イタシチニブ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ－０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（旧タソシチニブ）、ＩＮＣＢ０５２７９３、及びＸＬ０１９が挙げられるが、これらに限定されない。
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤

【0324】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、マトリックスメタロペプチダーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、例えば、ＭＭＰ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１２）、ＭＭＰ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１３）、ＭＭＰ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１４）、ＭＭＰ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１６）、ＭＭＰ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１７）、ＭＭＰ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１８）；ＭＭＰ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１９）；ＭＭＰ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２０）；ＭＭＰ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２１）、ＭＭＰ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２２）、ＭＭＰ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２３）、ＭＭＰ１５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２４）、ＭＭＰ１６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２５）、ＭＭＰ１７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２６）、ＭＭＰ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２７）、ＭＭＰ２０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３１３）、ＭＭＰ２１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１８８５６）、ＭＭＰ２４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０８９３）、ＭＭＰ２５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４３８６）、ＭＭＰ２６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６５４７）、ＭＭＰ２７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４０６６）、及び／又はＭＭＰ２８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９１４８）の阻害剤と組み合わされる。ＭＭＰ９阻害剤の例としては、マリマスタット（ＢＢ－２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ ３２－３５５５）、ＧＳ－５７４５（アンデカリキシマブ）、及び国際公開第２０１２／０２７７２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＲＡＳ及びＲＡＳ経路阻害剤

【0325】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＫＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰａｓｅ（ＫＲＡＳ；別名、ＮＳ；ＮＳ３；ＣＦＣ２；ＲＡＬＤ；Ｋ－Ｒａｓ；ＫＲＡＳ１；ＫＲＡＳ２；ＲＡＳＫ２；ＫＩ－ＲＡＳ；Ｃ－Ｋ－ＲＡＳ；Ｋ－ＲＡＳ２Ａ；Ｋ－ＲＡＳ２Ｂ；Ｋ－ＲＡＳ４Ａ；Ｋ－ＲＡＳ４Ｂ；ｃ－Ｋｉ－ｒａｓ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４５）；ＮＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ（ＮＲＡＳ；別名、ＮＳ６；ＣＭＮＳ；ＮＣＭＳ；ＡＬＰＳ４；Ｎ－ｒａｓ；ＮＲＡＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８９３）；ＨＲａｓがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ（ＨＲＡＳ；別名、ＣＴＬＯ；ＫＲＡＳ；ＨＡＭＳＶ；ＨＲＡＳ１；ＫＲＡＳ２；ＲＡＳＨ１；ＲＡＳＫ２；Ｋｉ－Ｒａｓ；ｐ２１ｒａｓ；Ｃ－Ｈ－ＲＡＳ；ｃ－Ｋ－ｒａｓ；Ｈ－ＲＡＳＩＤＸ；ｃ－Ｋｉ－ｒａｓ；Ｃ－ＢＡＳ／ＨＡＳ；Ｃ－ＨＡ－ＲＡＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２６５）の阻害剤と組み合わされる。Ｒａｓ阻害剤は、ポリヌクレオチド（例えば、転写阻害剤）レベル又はポリペプチド（例えば、ＧＴＰアーゼ酵素阻害剤）レベルのいずれかで、Ｒａｓを阻害することができる。いくつかの実施形態では、阻害剤は、Ｒａｓ経路における１つ以上のタンパク質を標的とし、例えば、ＥＧＦＲ、Ｒａｓ、Ｒａｆ（Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ）、ＭＥＫ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２）、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲのうちの１つ以上を阻害する。

【0326】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＫＲＡＳの阻害剤と組み合わされる。ＫＲＡＳ阻害剤の例としては、ＡＭＧ－５１０、ＣＯＴＩ－２１９、ＭＲＴＸ－１２５７、ＡＲＳ－３２４８、ＡＲＳ－８５３、ＷＤＢ－１７８、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、ＡＲＳ－１６２０（Ｇ１２Ｃ）、ＳＭＬ－８－７３－１（Ｇ１２Ｃ）、化合物３１４４（Ｇ１２Ｄ）、Ｋｏｂｅ００６５／２６０２（Ｒａｓ ＧＴＰ）、ＲＴ１１、ＭＲＴＸ－８４９（Ｇ１２Ｃ）、及びＫ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）選択的阻害性ペプチド（ＫＲｐｅｐ－２（Ａｃ－ＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲ－ＮＨ_２）（配列番号１５２）及びＫＲｐｅｐ－２ｄ（Ａｃ－ＲＲＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲＲＲ－ＮＨ_２）（配列番号１５３）を含む）が挙げられる。

【0327】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの阻害剤と組み合わされる。例示的なＫＲＡＳｍＲＮＡ阻害剤としては、抗ＫＲＡＳ Ｕ１アダプタ、ＡＺＤ－４７８５、ｓｉＧ１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ（商標）、及びｓｉＧ１２Ｄエキソソームが挙げられる。

【0328】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＭＥＫの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なＭＥＫ阻害剤としては、ビニメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ－０３２５９０１、ピマセルチブ、ＲＧ－７３０４、セルメチニブ、トラメチニブ、及びセルメチニブが挙げられる。

【0329】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＡＫＴの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なＡＫＴ阻害剤としては、ＲＧ７４４０、ＭＫ－２２０６、イパタセルチブ、アフレセルチブ、ＡＺＤ５３６３、及びＡＲＱ－０９２、カピバセルチブ、トリシリビン、ＡＢＴＬ－０８１２（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ）が挙げられる。

【0330】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、Ｒａｆの阻害剤と組み合わされる。ＢＧＢ－２８３（Ｒａｆ／ＥＧＦＲ）、ＨＭ－９５５７３、ＬＸＨ－２５４、ＬＹ－３００９１２０、ＲＧ７３０４、ＴＡＫ－５８０、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＰＬＸ８３９４を同時投与することができる例示的なＲａｆ阻害剤。ＲＡＦ－２６５（Ｒａｆ／ＶＥＧＦＲ）、ＡＳＮ－００３（Ｒａｆ／ＰＩ３Ｋ）。

【0331】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＥＲＫの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なＥＲＫ阻害剤としては、ＬＴＴ－４６２、ＬＹ－３２１４９９６、ＭＫ－８３５３、ラボキセルチニブ、ＧＤＣ－０９９４、及びウリキセルチニブが挙げられる。

【0332】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＰＩ３Ｋの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、アルペリシブ、ブパルリシブ、ピクチリシブ、エガネリシブ（ＩＰＩ－５４９）が挙げられる。同時投与され得る例示的なＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤としては、ダクトリシブ、オミパリシブ、ボクスタリシブ、ゲダトリシブ、ＧＳＫ２１４１７９５、ＲＧ６１１４が挙げられる。

【0333】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ｍＴＯＲの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、サポアニセルチブ、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ＭＥ－３４４、シロリムス（経口ナノ非晶質製剤、がん）、ＴＹＭＥ－８８（ｍＴＯＲ／シトクロムＰ４５０ ３Ａ４）が挙げられる。

【0334】

ある特定の実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ変異を有するＲａｓ駆動がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、ＭＥＫ阻害剤セルメチニブとＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブとの同時投与によって阻害され得る。例えば、Ｚｈｏｕｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１７ Ｎｏｖ １；４０８：１３０－１３７を参照されたい。また、Ｋ－ＲＡＳ及び変異体Ｎ－ＲＡＳは、不可逆性ＥＲＢＢ１／２／４阻害剤ネラチニブによって減少させることができる。例えば、Ｂｏｏｔｈｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８
Ｆｅｂ １；１９（２）：１３２－１３７を参照されたい。

【0335】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＲＡＳの阻害剤と組み合わされる。ＲＡＳ阻害剤の例としては、ＮＥＯ－１００、リゴセルチブが挙げられる。

【0336】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＡＭＧ－５９５、ネシツムマブ、ＡＢＢＶ－２２１、デパツキシズマブマホドチン（ＡＢＴ－４１４）、トムゾツキシマブ、ＡＢＴ－８０６、ベクティビックス、モドツキシマブ、ＲＭ－１９２９などのＥＧＦＲのアンタゴニストと組み合わされる。

【0337】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１１型（ＰＴＰＮ１１；ＢＰＴＰ３、ＣＦＣ、ＪＭＭＬ、ＭＥＴＣＤＳ、ＮＳ１、ＰＴＰ－１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＨ－ＰＴＰ２、ＳＨ－ＰＴＰ３、ＳＨＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８１）の阻害剤と組み合わされる。ＳＨＰ２阻害剤の例としては、ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ－０９９）、ＲＭＣ－４５５０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＭＣ－４６３０、ＳＡＲ４４２７２０、並びに国際公開第２０１８／１７２９８４号及び国際公開第２０１７／２１１３０３号に記載されているものが挙げられる。

【0338】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ７（ＭＡＰ２Ｋ７、ＪＮＫＫ２、ＭＡＰＫＫ７、ＭＥＫ、ＭＥＫ７、ＭＫＫ７、ＰＲＫＭＫ７、ＳＡＰＫＫ－４、ＳＡＰＫＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６０９）の阻害剤と組み合わされる。ＭＥＫ阻害剤の例としては、アントロキノノール、ビニメチニブ、ＣＫ－１２７、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－５１８）、ＭＴ－１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ウプロセルチブ＋トラメチニブ、ＰＤ－０３２５９０１、ピマセルチブ、ＬＴＴ４６２、ＡＳ７０３９８８、ＣＣ－９０００３、レファメチニブ、ＴＡＫ－７３３、ＣＩ－１０４０、ＲＧ７４２１が挙げられる。

【0339】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニット、例えば、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＬＡＰＯ、ＣＬＯＶＥ、ＣＷＳ５、ＭＣＡＰ、ＭＣＭ、ＭＣＭＴＣ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ－アルファ、ｐ１１０－アルファ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９０）；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットβ（ＰＩＫ３ＣＢ、Ｐ１１０ＢＥＴＡ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３ＫＢＥＴＡ、ＰＩＫ３Ｃ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９１）；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットγ（ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩ３ＣＧ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩＫ３、ｐ１１０γ、ｐ１２０－ＰＩ３Ｋ；遺伝子ＩＤ：５４９４）；及び／又は、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットδ（ＰＩＫ３ＣＤ、ＡＰＤＳ、ＩＭＤ１４、Ｐ１１０ＤＥＬＴＡ、ＰＩ３Ｋ、ｐ１１０Ｄ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９３）の阻害剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ｐａｎ－ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＣＰ－３１９、ＡＥＺＡ－１２９、ＡＭＧ－３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９、ＢＥＺ２３５、ビミラリシブ（ＰＱＲ３０９）、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール（ＣＴＯ）、ＣＨ５１３２７９９、ＣＬＲ－４５７、ＣＬＲ－１４０１、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＤＳ－７４２３、ダクトリシブ、デュベルシブ（ＩＰＩ－１４５）、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００８４（ＲＧ７６６６）、ＧＤＣ－００７７、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、ＧＤＣ－０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５７７、ＧＳＫ２１４１７９５、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＮＣＢ０４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＰＩ－４４３、ＩＰＩ－５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＮＥＲＬＹＮＸ（登録商標）（ネラチニブ）、ネミラリシブ（ＧＳＫ２２６９５５７）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＸＹ１１１Ａ、パヌリシブ（Ｐ７１７０、ＡＫ１５１７６１）、ＰＡ７９９、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ピララリシブ（ＳＡＲ２４５４０８；ＸＬ１４７）、パキチニブメシル酸塩（ＸＣ－３０２）、ＳＡＲ２６０３０１、セレタリシブ（ＵＣＢ－５８５７）、セラベリシブ（ＩＮＫ－１１１７、ＭＬＮ－１１１７、ＴＡＫ－１１７）、ＳＦ１１２６、ソノリシブ（ＰＸ－８６６）、ＲＧ６１１４、ＲＧ７６０４、リゴセルチブナトリウム（ＯＮ－０１９１０ナトリウム）、ＲＰ５０９０、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ＲＶ－１７２９、ＳＲＸ３１７７、タセリシブ、ＴＧ１００１１５、ウムブラリシブ（ＴＧＲ－１２０２）、ＴＧＸ２２１、ボクスタリシブ（ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＳ－５５８４、ＷＸ－０３７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ウォルトマンニン、ＺＳＴＫ４７４、並びに国際公開第２００５／１１３５５６号（ＩＣＯＳ）、国際公開第２０１３／０５２６９９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、国際公開第２０１３／１１６５６２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、国際公開第２０１４／１００７６５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、国際公開第２０１４／１００７６７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、及び国際公開第２０１４／２０１４０９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤

【0340】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、脾臓関連チロシンキナーゼ（ＳＹＫ，ｐ７２－Ｓｙｋ、遺伝子ＩＤ：６８５０）の阻害剤と組み合わされる。ＳＹＫ阻害剤の例としては、６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン、ＢＡＹ－６１－３６０６、セルドゥラチニブ（ＰＲＴ－０６２６０７）、エンストプレチニブ、フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ－５２３、ＮＶＰ－ＱＡＢ ２０５ ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（Ｒ４０６）、及び米国特許第８４５０３２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているもの、及び米国特許出願公開第２０１５／０１７５６１６号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）

【0341】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と組み合わされる。ＴＫＩは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）並びに線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の受容体を標的にし得る。ＴＫＩの例としては、アキシチニブ、アファチニブ、ＡＲＱ－０８７（デラザンチニブ）、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ブスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ－６２０１、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ－２２１５）、ＦＰ－１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ、イマチニブ、ＫＸ２－３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ－２０３、オルムチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ－９２９１）、パゾパニブ、ポナチニブ、ポジオチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、ロシレチニブ、スルファチニブ（ＨＭＰＬ－０１２）、スニチニブ、ファミチニブ、Ｌ－リンゴ酸、（ＭＡＣ－４）、ティボアニブ、ＴＨ－４０００、ティボアニブ、及びＭＥＤＩ－５７５（抗ＰＤＧＦＲ抗体）、ＴＡＫ－６５９、カボザンチニブが挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法剤（標準治療）

【0342】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、化学療法剤又は抗新生物剤と組み合わされる。

【0343】

本明細書で使用される場合、「化学療法剤」又は「化学療法薬」（又は化学療法剤で治療する場合の「化学療法」）という用語は、がんの治療において有用な任意の非タンパク質性（例えば、非ペプチド性）化学化合物を包含することを意味する。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾデパ、カルボクオン、メチュレデパ、及びウレデパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメミロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン、例えばブラタシン及びブラタシノン；合成類似体トポテカンを含むカンプトテシン；ブリオスタチン、カリスタチン；アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含むＣＣ－１０６５；クリプトフィシン、特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８；ドラスタチン；合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含むデュオカルマイシン；エリュテロビン；５－アザシチジン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルホスファミド、エボホスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロルエタミンオキサイド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カルシフェマイシン、特にカリケアマイシンγＩＩ及びカリケアマイシンｐｈｉＩ１）、ジネマイシンＡを含むジネマイシン、クロドロネートなどのビスホスホネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連するクロモタンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；クラドリビン、ペントスタチン、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストトラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬；フロリン酸などの葉酸補充剤；ラジウム－２２３、１７７－Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７などの放射線治療薬、トリコテセン類、特にＴ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ－０１４、テセタキセルなどのタキソイド；シスプラチン及びカルボプラチン、ＮＣ－６００４ナノプラチンなどのプラチナ類似体；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖－Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トラベクテジン、トリアジクオン；２，２’，２’‘－トリクロロトリエミルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（thiopeta）；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；バンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ＮＵＣ－１０３１；ＦＯＬＦＯＸ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン）；ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、イリノテカン）；ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン）、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン）、及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような薬剤を抗体又は本明細書に記載の任意の標的薬剤にコンジュゲート化して、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）又は標的化薬物コンジュゲートを作製することができる。

【0344】

また、「化学療法剤」の定義には、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの抗ホルモン剤、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、並びに腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。抗エストロゲン及びＳＥＲＭの例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎でのエストロゲン産生を調節する。例としては、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。抗アンドロゲンの例としては、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン、ＯＤＭ－２０１、ＡＰＣ－１００、ＯＤＭ－２０４が挙げられる。プロゲステロン受容体アンタゴニストの例には、オナプリストンが含まれる。
抗血管新生剤

【0345】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗血管新生剤と組み合わされる。同時投与され得る抗血管新生剤としては、レチノイド酸及びその誘導体、２－メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ－１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ－２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイ蟹の殻から調製）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ－ｐｇ）、スタウロスポリン、ｌ－アゼチジン－２－カルボン酸（ＬＡＣＡ）などのプロリン類似体を含むマトリックス代謝の調節剤、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ－３，４－デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’－ジピリジル、β－アミノプロピオニトリルフマル酸塩、４－プロピル－５－（４－ピリジニル）－２（３ｈ）－オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン－血清、メタロプロテイナーゼ－３のニワトリ阻害剤（ＣｈＩＭＰ－３）、キモスタチン、β－シクロデキストリンテトラデカ硫酸、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ－ペニシラミン、β－１－抗コラゲナーゼ血清、アルファ－２－抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリットジナトリウム、ｎ－２－カルボキシフェニル－４－クロロアントニル酸二ナトリウム又は「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ＢＢ－９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤、タスキニモドなどのＳ１００Ａ９阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤には、抗体、好ましくは、β－ＦＧＦ、α－ＦＧＦ、ＦＧＦ－５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ及びＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２というこれらの血管新生成長因子に対するモノクローナル抗体が含まれる。
抗線維化剤

【0346】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗線維化剤と組み合わされる。同時投与され得る抗線維化剤には、β－アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物だけでなく、リシルオキシダーゼの阻害剤及びコラーゲンの異常な沈着に関連する疾患及び状態の治療におけるそれらの使用に関する米国特許第４９６５２８８号、様々な病理学的線維性状態の治療のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する米国特許第４９９７８５４号に開示された化合物が含まれるがこれらに限定されず、これらは参照により本明細書に組み込まれる。更なる例示的な阻害剤は、２－イソブチル－３－フルオロ－、クロロ－、又はブロモ－アリルアミンなどの化合物に関する米国特許第４９４３５９３号、米国特許第５０２１４５６号、米国特許第５０５９７１４号、米国特許第５１２０７６４号、米国特許第５１８２２９７号、２－（１－ナフチルオキシメミル）－３－フルオロアリルアミンに関する米国特許第５２５２６０８号、及び米国特許出願第２００４－０２４８８７１号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0347】

例示的な抗線維化剤はまた、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する一級アミン、より具体的には、カルボニルと結合した後、共鳴によって安定化された生成物を生成するもの、例えば、エミレンマミン、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、及びそれらの誘導体；セミカルバジド及び尿素誘導体；ＢＡＰＮ又は２－ニトロエチルアミンなどのアミノニトリル、２－ブロモ－エチルアミン、２－クロロエチルアミン、２－トリフルオロエチルアミン、３－ブロモプロピルアミン及びｐ－ハロベンジルアミンなどの不飽和又は飽和ハロアミン、並びにセレノホモシステインラクトンという一級アミンを含む。

【0348】

他の抗線維化剤は、細胞に浸透する又は浸透しない銅キレート剤である。例示的な化合物には、リシルオキシダーゼによるリシル及びヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体をブロックする間接的阻害剤が含まれる。例としては、チオラミン、特にＤ－ペニシラミン、及びその類似体、例えば、２－アミノ－５－メルカプト－５－メチルヘキサン酸、Ｄ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム－４－（（（ｐ－１－ジメチル－２－アミノ－２－カルボキシエチル）ジチオ）ブタン硫酸塩、２－アセトアミドエチル－２－アセトアミドエタンチオールスルファネート、及びナトリウム－４－メルカプトブタンスルフィネート三水和物が挙げられる。
抗炎症剤

【0349】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、抗炎症剤と組み合わされる。抗炎症剤の例としては、アルギナーゼ（ＡＲＧ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８３）、ＡＲＧ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４））、炭酸脱水酵素（ＣＡ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９）、ＣＡ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０）、ＣＡ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６１）、ＣＡ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６２）、ＣＡ５Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６３）、ＣＡ５Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２３８）、ＣＡ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６５）、ＣＡ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６６）、ＣＡ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６７）、ＣＡ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）、ＣＡ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９３４）、ＣＡ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７０）、ＣＡ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１）、ＣＡ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７７６７７）、ＣＡ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６３２））、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素１（ＰＴＧＳ１、ＣＯＸ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２）、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２（ＰＴＧＳ２、ＣＯＸ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４３）、分泌型ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ、ＰＧＥＳ；遺伝子ＩＤ：９５３６）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５、５－ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）、可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２、ＳＥＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）及び／又はマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ８（ＭＡＰ３Ｋ８、ＴＰＬ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３２６）のうちの１つ以上の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、二重阻害剤、例えば、ＣＯＸ－２／ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２／ＳＥＨ、ＣＯＸ－２／ＣＡ、ＣＯＸ－２／５－ＬＯＸの二重阻害剤である。

【0350】

同時投与され得るプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素１（ＰＴＧＳ１、ＣＯＸ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２）の阻害剤の例としては、モフェゾラク、ＧＬＹ－２３０、及びＴＲＫ－７００が挙げられるが、これらに限定されない。

【0351】

同時投与され得るプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ２（ＰＴＧＳ２、ＣＯＸ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４３）の阻害剤の例としては、ジクロフェナク、メロキシカム、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＡＰ－１０１、セレコキシブ、ＡＸＳ－０６、ジクロフェナクカリウム、ＤＲＧＴ－４６、ＡＡＴ－０７６、メイスオシュリ、ルミラコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ、ザルトプロフェン、ニメスリド、アニトラザフェン、アプリコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、フルミゾール、フィロコキシブ、マコキシブ、ＮＳ－３９８、パミコグレル、パレコキシブ、ロベナコキシブ、ロフェコキシブ、ルテカルピン、チルマコキシブ、及びザルトプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る二重ＣＯＸ１／ＣＯＸ２阻害剤の例としては、ＨＰ－５０００、ロルノキシカム、ケトロラクトロメタミン、ブロムフェナクナトリウム、ＡＴＢ－３４６、ＨＰ－５０００が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る二重ＣＯＸ－２／炭酸脱水酵素（ＣＡ）阻害剤の例としては、ポルマコキシブ及びイムレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0352】

同時投与され得る分泌型ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ、ＰＧＥＳ；遺伝子ＩＤ：９５３６）の阻害剤の例としては、ＬＹ３０２３７０３、ＧＲＣ２７８６４、並びに国際公開第２０１５／１５８２０４号、同第２０１３／０２４８９８号、同第２００６／０６３４６６号、同第２００７／０５９６１０号、同第２００７／１２４５８９号、同第２０１０／１００２４９号、同第２０１０／０３４７９６号、同第２０１０／０３４７９７号、同第２０１２／０２２７９３号、同第２０１２／０７６６７３号、同第２０１２／０７６６７２号、同第２０１０／０３４７９８号、同第２０１０／０３４７９９号、同第２０１２／０２２７９２号、同第２００９／１０３７７８号、同第２０１１／０４８００４号、同第２０１２／０８７７７１号、同第２０１２／１６１９６５号、同第２０１３／１１８０７１号、同第２０１３／０７２８２５号、同第２０１４／１６７４４４号、同第２００９／１３８３７６号、同第２０１１／０２３８１２号、同第２０１２／１１０８６０号、同第２０１３／１５３５３５号、同第２００９／１３０２４２号、同第２００９／１４６６９６号、同第２０１３／１８６６９２号、同第２０１５／０５９６１８号、同第２０１６／０６９３７６号、同第２０１６／０６９３７４号、同第２００９／１１７９８５号、同第２００９／０６４２５０号、同第２００９／０６４２５１号、同第２００９／０８２３４７号、同第２００９／１１７９８７号、及び同第２００８／０７１１７３号に記載される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。メトホルミンは、ＣＯＸ２／ＰＧＥ２／ＳＴＡＴ３軸を抑制することが更に見出されており、同時投与することができる。例えば、Ｔｏｎｇｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．（２０１７）３８９：２３－３２、及びＬｉｕ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．（２０１６）７（１９）：２８２３５－４６を参照されたい。

【0353】

同時投与され得る炭酸脱水酵素（例えば、ＣＡ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９）、ＣＡ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０）、ＣＡ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６１）、ＣＡ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６２）、ＣＡ５Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６３）、ＣＡ５Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２３８）、ＣＡ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６５）、ＣＡ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６６）、ＣＡ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６７）、ＣＡ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）、ＣＡ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９３４）、ＣＡ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７０）、ＣＡ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１）、ＣＡ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７７６７７）、ＣＡ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６３２）のうち１つ以上）の阻害剤の例としては、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、ゾニサミド、ブリンゾラミド、及びジクロフェナミドが挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る二重ＣＯＸ－２／ＣＡ１／ＣＡ２阻害剤には、ＣＧ１００６４９が含まれる。

【0354】

同時投与され得るアラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５、５－ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）の阻害剤の例としては、メクロフェナム酸ナトリウム、ジロートンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0355】

同時投与され得る可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２、ＳＥＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）の阻害剤の例としては、国際公開第ＷＯ２０１５１４８９５４号に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＣＯＸ－２／ＳＥＨの二重阻害剤としては、国際公開第２０１２／０８２６４７号に記載されている化合物が挙げられる。同時投与され得るＳＥＨ及び脂肪酸アミド加水分解酵素の二重阻害剤（ＦＡＡＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２１６６）としては、国際公開第２０１７／１６０８６１号に記載されている化合物が挙げられる。

【0356】

同時投与され得るマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ８の阻害剤の例（ＭＡＰ３Ｋ８、腫瘍進行遺伝子座２、ＴＰＬ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３２６）としては、ＧＳ－４８７５、ＧＳ－５２９０、ＢＨＭ－０７８、並びに例えば、国際公開第２００６／１２４９４４号、同第２００６／１２４６９２号、同第２０１４／０６４２１５号、同第２０１８／００５４３５号、Ｔｅｌｉｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２０１２）２７（４）：５５８－７０；Ｇａｎｇｗａｌｌｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２０１３）１３（９）：１０１５－３５、Ｗｕｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２００９）１９（１３）：３４８５－８、Ｋａｉｌａｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００７）１５（１９）：６４２５－４２、及びＨｕ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２０１１）２１（１６）：４７５８－６１に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍酸素化剤

【0357】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、腫瘍酸素化若しくは再酸素化を促進若しくは増加させるか、又は腫瘍低酸素を防止若しくは低減する薬剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的な薬剤には、例えば、ＰＴ－２９７７、ＰＴ－２３８５などの低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ－１α）阻害剤；ベバシズマブ、ＩＭＣ－３Ｃ５、ＧＮＲ－０１１、タニビルマブ、ＬＹＮ－００１０１、ＡＢＴ－１６５などのＶＥＧＦ阻害剤；並びに／又は、例えば国際公開第２００７／１３７７６７号、同第２００７／１３９７９１号、同第２０１４／１０７１７１号、及び同第２０１６／１４９５６２号に記載されているＯＭＸ－３０２及びＨＮＯＸタンパク質などの、酸素キャリアタンパク質（例えば、ヘム一酸化窒素及び／又は酸素結合タンパク質（ＨＮＯＸ））が含まれる。
免疫療法剤

【0358】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、免疫療法剤と組み合わされる。同時投与され得る免疫療法剤の例としては、アバゴボマブ、ＡＢＰ－９８０、アデカツムマブ、アフツムマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツノマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブバイオシミラー、ビバツズマブ、ブリナツマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、ＣＣ４９、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツズマブ、デツモマブ、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、ドゥシギツマブ、エクロメキシマブ、エミベツズマブ、エンシツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、ＢＭＳ－７３４０１６、及びＭＤＸ－１０１）、イラツムマブ、ラべツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツズマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、モキセツモマブパスドトクス、ナプツモマブ、ナルナツマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、ＯＢＩ－８３３、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パスドトクス、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サマリズマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、シムツズマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブバイオシミラー、ツコツズマブ、ウビリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、及び３Ｆ８が挙げられるが、これらに限定されない。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬ、及び小リンパ球性リンパ腫を含む、緩慢性Ｂ細胞がんを治療するために使用することができる。リツキシマブ及び化学療法剤の組み合わせは、特に有効である。

【0359】

例示された治療用抗体は、インジウム－１１１、イットリウム－９０（９０Ｙクリバツズマブ）、又はヨウ素１３１などの放射性同位体粒子で更に標識されてもよく、又は組み合わされてもよい。

【0360】

いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。同時投与され得る例示的なＡＤＣとしては、薬物コンジュゲート化抗体、その断片、又は上記及び本明細書に列挙されるタンパク質若しくは抗原を標的とする抗体ミメティックが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、表Ｂ）。同時投与され得る例示的なＡＤＣとしては、ゲムツズマブ、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、グランバツムマブ、アネツマブ、ミルベツキシマブ、デパツキシズマブ、ノバルピツズマブ、バダスツキシマブ、ラベツズマブ、サクツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、ＡＢＢＶ－０１１、ＡＢＢＶ－２０２９、ＡＢＢＶ－３２１、ＡＢＢＶ－６４７、ＭＬＮ０２６４（抗ＧＣＣ、グアニリルシクラーゼＣ）、Ｔ－ＤＭ１（トラツズマブエムタンシン、Ｋａｄｃｙｃｌａ）；ＳＹＤ９８５（抗ＨＥＲ２、デュオカルマイシン）、ミラツズマブドキソルビシン（ｈＣＤ７４－ＤＯＸ）、ＤＣＤＴ２９８０Ｓ、ベランタマブマフォドチン（ＧＳＫ２８５７９１６）、ポラツズマブベドチン（ＲＧ－７５９６）、ＳＧＮ－ＣＤ７０Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ－５４４）、ロルボツズマブメルタンシン、ＳＡＲ３４１９、イサクツズマブゴビテカン、エンホルツマブベドチン（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＡＳＧ－１５ＭＥ、ＤＳ－８２０１（（トラスツズマブデルウクテカン）、２２５Ａｃ－リンツズマブ、Ｕ３－１４０２、１７７Ｌｕ－テトラキセタン－テツロマ、チソツマブベドチン、アネツマブラブタンシン、ＣＸ－２００９、ＳＡＲ－５６６６５８、Ｗ－０１０１、ＡＢＢＶ－０８５、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＡＢＴ－４１４、グレンバツムマブベドチン（ＣＤＸ－０１１）、ラベツズマブゴビテカン（ＩＭＭＵ－１３０）、サクツズマブゴビテカン（ＩＭＭＵ－１３２）、リファスズマブベドチン、（ＲＧ－７５９９）、ミラツズマブ－ドキソルビシン（ＩＭＭＵ－１１０）、インダツキシマブラブタンシン（ＢＴ－０６２）、ピナツズマブベドチン（ＲＧ－７５９３）、ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、ＳＡＲ５６６６５８、ＭＬＮ２７０４、ＳＡＲ４０８７０１、ロバルブスピズマブテシリン、ＡＢＢＶ－３９９、ＡＧＳ－１６Ｃ３Ｆ、ＡＳＧ－２２ＭＥ、ＡＧＳ６７Ｅ、ＡＭＧ１７２、ＡＭＧ５９５、ＡＧＳ－１５Ｅ、ＢＡＹ１１２９９８０、ＢＡＹ１１８７９８２、ＢＡＹ９４－９３４（アネツマブラブタンシン）、ＧＳＫ２８５７９１６、Ｈｕｍａｘ－ＴＦ－ＡＤＣ（チソツマブベドチン）、ＩＭＧＮ２８９、ＩＭＧＮ５２９、ＩＭＧＮ８５３（ミルベツキシマブソラブタンシン）、ＬＯＰ６２８、ＰＣＡ０６２、ＭＤＸ－１２０３、ＭＥＤＩ－５４７、ＰＦ－０６２６３５０７、ＰＦ－０６６４７０２０、ＰＦ－０６６４７２６３、ＰＦ－０６６６４１７８、ＰＦ－０６６８８９９２、ＰＦ－０６８０４１０３、ＲＧ７４５０、ＲＧ７４５８、ＲＧ７５９８、ＳＡＲ５６６６５８、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、ＤＳ－１６０２、及びＤＳ－７３００、ＤＳ－６１５７、ＤＳ－６０００、ＴＡＫ－１６４，ＭＥＤＩ２２２８，ＭＥＤＩ７２４７，ＡＭＧ５７５が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＡＤＣは、例えば、Ｌａｍｂｅｒｔｅｔ ａｌ．Ａｄｖ Ｔｈｅｒ（２０１７）３４：１０１５－１０３５、及びｉｎ ｄｅ Ｇｏｅｉｊ，Ｃｕｒｒｅｎｔ
Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１６）４０：１４－２３に記載されている。

【0361】

薬物コンジュゲート化抗体、その断片、又は抗体ミメティックにコンジュゲート化することができる、例示的な治療薬（例えば、抗がん剤又は抗新生物剤）としては、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、カリチアマイシン、アンサミトシン、メイタンシン又はその類似体（例えば、メルタンシン／エムタンシン（ＤＭ１）、ラブタンシン／ソラブタンシン（ＤＭ４））、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ＤＮＡ架橋剤ＳＣ－ＤＲ００２（Ｄ６．５）、デュオカルマイシン、微小管阻害剤（ＭＴＩ）（例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又はその二量体、及びデュオカルマイシン（Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ、ＳＡ、ＣＣ－１０６５）、並びに本明細書に記載の他の抗がん剤又は抗新生物剤が挙げられるが、これらに限定されない。
がん遺伝子療法及び細胞療法

【0362】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、がん遺伝子療法及び細胞療法と組み合わされる。がん遺伝子療法及び細胞療法は、変異又は改変された遺伝子を置換するための正常遺伝子のがん細胞への挿入；変異した遺伝子をサイレンシングする遺伝子修飾；がん細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；例えば、がん細胞に対する免疫応答を増強するために、患者自身の免疫系の大部分を置き換える、又はがん細胞を死滅させるために、若しくはがん細胞を発見及び死滅させるために、患者自身の免疫系（Ｔ細胞若しくはナチュラルキラー細胞）を活性化するように、設計された免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、がんに対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチを含む。
細胞療法

【0363】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、１つ以上の細胞療法と組み合わされる。例示的な細胞療法としては、免疫細胞の集団の１つ以上の同時投与が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ－Ｔ細胞、Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、Ｂ細胞、サイトカイン誘導性キラー（ＣＩＫ）細胞、マクロファージ（ＭＡＣ）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、顆粒球、自然リンパ細胞、巨核球、単球、マクロファージ、血小板、胸腺細胞、骨髄細胞、及び／又は樹状細胞（ＤＣ）である。いくつかの実施形態では、細胞療法は、Ｔ細胞療法、例えば、α／βＴＣＲ Ｔ細胞、γ／δＴＣＲ Ｔ細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、及び／又はＴＲｕＣ（商標）Ｔ細胞の集団を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、細胞療法は、ＮＫ細胞療法、例えばＮＫ－９２細胞の同時投与を伴う。必要に応じて、細胞療法は、対象に対する自家、同系、又は同種の細胞の同時投与を伴い得る。

【0364】

一部の実施形態では、細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ＴＣＲを発現するように操作された免疫細胞の同時投与を伴う。特定の実施形態では、免疫細胞の集団は、ＣＡＲを発現するように操作され、ＣＡＲは、がん抗原結合ドメインを含む。他の実施形態では、免疫細胞の集団は、腫瘍細胞の表面に提示された腫瘍由来ペプチドを標的とするように操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように操作される。一実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ＴＣＲを発現するように操作された免疫細胞は、Ｔ細胞である。別の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ＴＣＲを発現するように操作された免疫細胞は、ＮＫ細胞である。

【0365】

ＣＡＲの構造に関して、いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン、又は一次シグナル伝達ドメイン及び共刺激ドメインの両方を含む。ある特定の実施形態では、主要シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３エプシロン、一般的なＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲＩＧ）、ＦｃＲベータ（Ｆｃエプシロン、Ｒｌｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ－２Ｒベータ、ＩＬ－２Ｒガンマ、ＩＬ－７Ｒアルファ、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢ１、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＦＡ－１、ＣＤ８３に結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、Ｌｙ１０８）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１、ＣＤ１－１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラス１分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム死－１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又は断片、切断、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。

【0366】

一部の実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＭＹＤ８８、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９０９）、ＣＤ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１０）、ＣＤ１Ｃ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１１）、ＣＤ１Ｄ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１２）、ＣＤ１Ｅ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１３）、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８、ＬＦＡ－１）、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６及びＮＫＧ２Ｄからなる群から選択される１つ以上のタンパク質の機能ドメインを含む。

【0367】

一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１Ａ、ＣＤ１Ｂ、ＣＤ１Ｃ、ＣＤ１Ｄ、ＣＤ１Ｅ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２（ＬＦＡ－１、ＣＤ１８）、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（ＴＡＣＴＩＬＥ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ３０、ＣＤ８４、ＣＤＳ、サイトカイン受容体、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、インテグリン、ＬＡＴ、ＣＤ８３と結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＭＨＣクラス１分子、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、又はそれらの断片、切断若しくは組み合わせからなる群から選択されるタンパク質に由来する膜貫通ドメインを含む。

【0368】

一部の実施形態では、ＣＡＲはヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、ＣＤ２、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ１１ａ（ＩＴＧＡＬ）、ＣＤ１１ｂ（ＩＴＧＡＭ）、ＣＤ１１ｃ（ＩＴＧＡＸ）、ＣＤ１１ｄ（ＩＴＧＡＤ）、ＣＤ１８（ＩＴＧＢ２）、ＣＤ１９（Ｂ４）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＣＤ２９（ＩＴＧＢ１）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ４０（ＴＮＦＲＳＦ５）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、ＣＤ４９ａ（ＩＴＧＡ１）、ＣＤ４９ｄ（ＩＴＧＡ４）、ＣＤ４９ｆ（ＩＴＧＡ６）、ＣＤ６６ａ（ＣＥＡＣＡＭ１）、ＣＤ６６ｂ（ＣＥＡＣＡＭ８）、ＣＤ６６ｃ（ＣＥＡＣＡＭ６）、ＣＤ６６ｄ（ＣＥＡＣＡＭ３）、ＣＤ６６ｅ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＤ６９（ＣＬＥＣ２）、ＣＤ７９Ａ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連アルファ鎖）、ＣＤ７９Ｂ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連ベータ鎖）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３（ＩＴＧＡＥ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５８Ａ（ＫＩＲ２ＤＬ１）、ＣＤ１５８Ｂ１（ＫＩＲ２ＤＬ２）、ＣＤ１５８Ｂ２（ＫＩＲ２ＤＬ３）、ＣＤ１５８Ｃ（ＫＩＲ３ＤＰ１）、ＣＤ１５８Ｄ（ＫＩＲＤＬ４）、ＣＤ１５８Ｆ１（ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ）、ＣＤ１５８Ｆ２（ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ）、ＣＤ１５８Ｋ（ＫＩＲ３ＤＬ２）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１６２（ＳＥＬＰＬＧ）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ１）、ＣＤ２２９（ＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ２４７（ＣＤ３－ゼータ）、ＣＤ２５８（ＬＩＧＨＴ）、ＣＤ２６８（ＢＡＦＦＲ）、ＣＤ２７０（ＴＮＦＳＦ１４）、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ３１４（ＮＫＧ２Ｄ）、ＣＤ３１９（ＳＬＡＭＦ７）、ＣＤ３３５（ＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ３３６（ＮＫ－ｐ４４）、ＣＤ３３７（ＮＫ－ｐ３０）、ＣＤ３５２（ＳＬＡＭＦ６）、ＣＤ３５３（ＳＬＡＭＦ８）、ＣＤ３５５（ＣＲＴＡＭ）、ＣＤ３５７（ＴＮＦＲＳＦ１８）、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＮＫＧ２Ｃ，ＤＡＰ－１０、ＩＣＡＭ－１、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＩＬ－２Ｒベータ、ＩＬ－２Ｒガンマ、ＩＬ－７Ｒアルファ、ＬＦＡ－１、ＳＬＡＭＦ９、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ（ＧｒｐＬ）、ＳＬＰ－７６（ＬＣＰ２）、ＰＡＧ１／ＣＢＰ、ＣＤ８３リガンド、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラス１分子、ＭＨＣクラス２分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、活性化ＮＫ細胞受容体、又はＴｏｌｌリガンド受容体、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、又はそれらの断片若しくは組み合わせからなる群から選択されるタンパク質に由来し得る。

【0369】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＴＣＲ若しくはＣＡＲ抗原結合ドメイン又は免疫療法剤（例えば、単一特異性若しくは多重特異性抗体又はその抗原結合断片、又は抗体ミメティック（antibody mimetic））は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合する。い
くつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ－１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９及び１９Ａ２４とも称される）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬＩ）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体多様体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｌｌｌ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（αＮｅｕＳＡｃ（２－８）αＮｅｕＳＡｃ（２－３）βＤＧａｉｐ（１－４）ｂＤＧＩｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ガングリオシドＧＭ３（αＮｅｕＳＡｃ（２－３）βＤＧａｌｐ（１－４）βＤＧＩｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ＧＭ－ＣＳＦ受容体ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）；Ｂリンパ球細胞接着分子、Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａＩＮＡｃｕ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲＩ）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；がん胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体α（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ、ＨＬＡ抗原、ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）；ステージ特異的胎児性抗原－４（ＳＳＥＡ－４）、ＣＤ２０；デルタ様３（ＤＬＬ３）；葉酸受容体α；葉酸受容体ベータ、ＧＤＮＦアルファ４受容体、受容体チロシンキナーゼ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ムチン１、細胞表面結合（ＭＵＣ１）；ＡＰＲＩＬ受容体、ＡＤＰリボシルシクラーゼ－１、Ｅｐｈｂ４チロシンキナーゼ受容体、ＤＣＡＭＫＬ１セリンスレオニンキナーゼ、アスパラギン酸ベータ－ヒドロキシラーゼ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２変異（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、カルボニックアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、β型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びアベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（ｂｃｒ－ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）、エフリンＡ型受容体３（ＥｐｈＡ３）、フコシルＧＭ１、シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量－黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体β；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；前立腺Ｉの６つの膜貫通上皮抗原（ＳＴＥＡＰ１）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣＳＤ）；ＩＬ－１５受容体（ＩＬ－１５）、Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１型（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲＳ ＩＥ２）；ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウイルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－ｌａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ－Ａ３）；黒色腫関連抗原４（ＭＡＧＥ－Ａ４）；Ｔ細胞受容体ベータ２鎖Ｃ、染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座多様体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ２）；黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤＣＴ－１）；黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロスタイン；スルビビン；テロメラーゼ；前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はガレクチン８）、Ｔ細胞１によって認識される黒色腫抗原（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴＩ）；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座切断点；黒色腫アポトーシス阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニル転移酵素Ｖ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリン－Ａ１、サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄腫ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ ＩＢＩ）；ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又は刷り込み部位の調節因子の兄弟）、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮がん抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ Ｉ）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；キナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；ペプチドグリカン認識タンパク質、滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）、終末糖化産物用受容体（ＲＡＧＥ－Ｉ）；腎ユビキタス１（ＲＵＩ）；腎ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒト乳頭腫ウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒト乳頭腫ウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸内カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２変異（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲＩ）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）を含むＥＧＦ様モジュールリンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－２（ＧＰＣ２）；グリピカン３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンλ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、標的は、ＭＨＣに提示される腫瘍関連抗原のエピトープである。

【0370】

いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１５０、５Ｔ４、ＡｃｔＲＩＩＡ、Ｂ７、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）、ＣＡ－１２５、ＣＣＮＡ１、ＣＤ１２３、ＣＤ１２６、ＣＤ１３８、ＣＤ１４、ＣＤ１４８、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６２、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６６ａ－ｄ、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ９２、ＣＥ７、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＥＤ－Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ－２、ＥＧＰ－４、ＥＰＨａ２、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＦＢＰ、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２の組み合わせ、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡクラスＩ抗原アルファＧ、ＨＭ１．２４、Ｋ－Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ、ＨＭＷ－ＭＡＡ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＬ－１１アルファ、ＩＬ－１３Ｒ－アルファ２、ＩＬ－２、ＩＬ－２２Ｒ－アルファ、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、Ｉａ、Ｉｉ、Ｌ１－ＣＡＭ、Ｌ１－細胞接着分子、ルイスＹ、Ｌｌ－ＣＡＭ、ＭＡＧＥ Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｃリガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹＥＳＯ－１、ＯＥＰＨａ２、ＰＩＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、Ｔ１０１、ＴＡＣ、ＴＡＧ７２、ＴＩＭ－３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＤＲ４）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２（ＤＲ５）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＷＴ－Ｉ、Ｇタンパク質共役受容体、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、血管新生因子、外因性同族結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）、がん遺伝子産物、抗葉酸受容体、ｃ－Ｍｅｔ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、サイクリン（Ｄ １）、エフリンＢ２、上皮性腫瘍抗原、エストロゲン受容体、胎児アセチルコリンｅ受容体、葉酸結合タンパク質、ｇｐ１００、Ｂ型肝炎表面抗原、エプスタインバー核抗原１、潜在膜タンパク質１、分泌タンパク質ＢＡＲＦ１、Ｐ２Ｘ７プリン受容体、シンデカン－１、カッパ鎖、カッパ軽鎖、ｋｄｒ、ラムダ鎖、リビン、黒色腫関連抗原、メソテリン、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、壊死抗原、がん胎児性抗原、ＲＯＲ２、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、ｔＥＧＦＲ、テネイシン、Ｐ２－ミクロギオブイイン、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）から選択される。

【0371】

細胞療法の例としては、ＡＭＧ－１１９、Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ－Ｌ、ＡＬＯＦＩＳＥＬ（登録商標）、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、（ＢＰＸ－５０１）ｒｉｖｏｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ米国特許出願公開第９０８９５２０号、国際公開第２０１６／１００２３６号、ＡＵ－１０５、ＡＣＴＲ－０８７、活性化同種ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ－１０９－ＡＡＮＫ、ＭＧ－４１０１、ＡＵ－１０１、ＢＰＸ－６０１、ＦＡＴＥ－ＮＫ１００、ＬＦＵ－８３５造血幹細胞、Ｉｍｉｌｅｃｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、ｂａｌｔａｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、ＰＮＫ－００７、ＵＣＡＲＴＣＳ１、ＥＴ－１５０４、ＥＴ－１５０１、ＥＴ－１５０２、ＥＴ－１９０、ＣＤ１９－ＡＲＴＥＭＩＳ、ＰｒｏＨｅｍａ、ＦＴ－１０５０治療による骨髄幹細胞療法、ＣＤ４ＣＡＲＮＫ－９２細胞、ＳＮＫ－０１、ＮＥＸＩ－００１、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＡｌｌｏＳｔｉｍ、レンチウイルス形質導入ｈｕＣＡＲＴ－ｍｅｓｏ細胞、ＣＡＲＴ－２２細胞、ＥＧＦＲｔ／１９－２８ｚ／４－１ＢＢＬ ＣＡＲ Ｔ細胞、自家４Ｈ１１－２８ｚ／ｆＩＬ－１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞、ＣＣＲ５－ＳＢＣ－７２８－ＨＳＰＣ、ＣＡＲ４－１ＢＢＺ、ＣＨ－２９６、ｄｎＴＧＦｂＲＩＩ－ＮＹ－ＥＳＯｃ２５９Ｔ、Ａｄ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２、ＩＭＡ－１０１、ＩＭＡ－２０１、ＣＡＲＭＡ－０５０８、ＴＴ－１８、ＣＭＤ－５０１、ＣＭＤ－５０３、ＣＭＤ－５０４、ＣＭＤ－５０２、ＣＭＤ－６０１、ＣＭＤ－６０２、ＣＳＧ－００５、ＬＡＡＰ Ｔ細胞療法、ＰＤ－１ノックアウトＴ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、抗ＭＵＣ１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、抗ＭＵＣ１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法＋ＰＤ－１ノックアウトＴ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＴＣＲ ＰＢＬ、抗ＣＤ１２３ ＣＡＲ Ｔ細胞療法、抗変異新抗原ＴＣＲ Ｔ細胞療法、腫瘍ライセート／ＭＵＣ１／スルビビンＰｅｐＴｉｖａｔｏｒ負荷樹状細胞ワクチン、自家樹状細胞ワクチン（転移性悪性黒色腫、皮内／静脈内）、抗ＬｅＹ－ｓｃＦｖ－ＣＤ２８－ゼータＣＡＲ Ｔ細胞、ＰＲＧＮ－３００５、ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＡＲ－ＩＬ－１５ Ｔ－細胞、ＨＳＣ－１００、ＡＴＬ－ＤＣ－１０１、ＭＩＤＲＩＸ４－ＬＵＮＧ、ＭＩＤＲＩＸＮＥＯ、ＦＣＲ－００１、ＰＬＸ幹細胞療法、ＭＤＲ－１０１、ＧｅｎｉｕｓＶａｃ－Ｍｅｌ４、ｉｌｉｘａｄｅｎｃｅｌ、同種間葉系幹細胞療法、ｒｏｍｙｅｌｏｃｅｌ Ｌ、ＣＹＮＫ－００１、ＰｒｏＴｒａｎｓ、ＥＣＴ－１００、ＭＳＣＴＲＡＩＬ、ｄｉｌａｎｕｂｉｃｅｌ、ＦＴ－５１６、ＡＳＴＶＡＣ－２、Ｅ－ＣＥＬ ＵＶＥＣ、ＣＫ－０８０１、同種アルファ／ベータＣＤ３＋Ｔ細胞及びＣＤ１９＋Ｂ細胞枯渇幹細胞（血液疾患、ＴＢＸ－１４００、ＨＬＣＮ－０６１、臍帯由来Ｈｕ－ＰＨＥＣ細胞（血液悪性腫瘍／再生不良性貧血）、ＡＰ－０１１、ａｐｃｅｔｈ－２０１、ａｐｃｅｔｈ－３０１、ＳＥＮＴＩ－１０１、幹細胞療法（膵臓がん）、ＩＣＯＶＩＲ１５－ｃＢｉＴＥ、ＣＤ３３ＨＳＣ／ＣＤ３３ ＣＡＲ－Ｔ、ＰＬＸ－Ｉｍｍｕｎｅ、ＳＵＢＣＵＶＡＸ、ＣＲＩＳＰＲ同種ガンマ－デルタＴ細胞ベースの遺伝子療法（がん）、エクスビボＣＲＩＳＰＲ同種健康ドナーＮＫ細胞ベースの遺伝子療法（がん）、エクスビボ同種人工多能性幹細胞由来ＮＫ細胞ベースの遺伝子療法（固形腫瘍）、及び抗ＣＤ２０ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（非ホジキンリンパ腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍を標的とする追加の薬剤

【0372】

腫瘍を標的とする追加の薬剤としては、ＥＴ－１４０２及びＡＦＰ－ＴＣＲなどのアルファ－フェトプロテイン調節剤；抗ＴＥＭ８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法などの炭疽菌毒素受容体１調節剤；ｂｂ－２１２１（ｉｄｅ－ｃｅｌ）、ｂｂ－２１２１７、ＪＣＡＲＨ１２５、ＵＣＡＲＴ－ＢＣＭＡ、ＥＴ－１４０、ＭＣＭ－９９８、ＬＣＡＲ－Ｂ３８Ｍ、ＣＡＲＴ－ＢＣＭＡ、ＳＥＡ－ＢＣＭＡ、ＢＢ２１２、ＥＴ－１４０、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１、ＡＵＴＯ－２（ＡＰＲＩＬ－ＣＡＲ）、ＪＮＪ－６８２８４５２８などのＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）；抗ＣＬＬ－１抗体（例えば、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１７／０２５５７３号を参照されたい）；ＫＤ－０４５などの抗ＰＤ－Ｌ１－ＣＡＲタンク細胞療法；ＰＤ－Ｌ１ ｔ－ｈａＮＫなどの抗ＰＤ－Ｌ１ ｔ－ｈａＮＫ；１３１Ｉ－ＢＣ８（ｌｏｍａｂ－Ｂ）などの抗ＣＤ４５抗体；ＬＪＭ７１６、ＧＳＫ２８４９３３０などの抗ＨＥＲ３抗体；抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞療法、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０１１などのＡＰＲＩＬ受容体調節剤；二重抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法などのＡＤＰリボシルシクラーゼ－１／ＡＰＲＩＬ受容体調節剤；ＣＡＲＴ－ｄｄＢＣＭＡ；ＣＡＲ－ＮＫｐ３０及びＣＡＲ－Ｂ７Ｈ６などのＢ７ホモログ６；ＴＢＩ－１５０１、ＣＴＬ－１１９ ｈｕＣＡＲＴ－１９ Ｔ細胞、ｉｓｏ－ｃｅｌ、ＪＣＡＲ－０１５米国特許第７４４６１９０号、ＪＣＡＲ－０１４、ＪＣＡＲ－０１７（国際公開第２０１６／１９６３８８号、国際公開第２０１６／０３３５７０号、国際公開第２０１５／１５７３８６号）、アキシカブタゲンシロルユーセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ｙｅｓｃａｒｔａ（登録商標））、ＫＴＥ－Ｘ１９、米国特許第７７４１４６５号、米国特許第６３１９４９４号、ＵＣＡＲＴ－１９、ＥＢＶ－ＣＴＬ、Ｔチサゲンレクルユーセル－Ｔ（ＣＴＬ０１９）、国際公開第２０１２／０７９０００号、国際公開第２０１７／０４９１６６号、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔ細胞、ＣＤ１９／４－１ＢＢＬ武装化ＣＡＲ Ｔ細胞療法、Ｃ－ＣＡＲ－０１１、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＣＤ１９ＣＡＲ－２８－ゼータＴ細胞、ＰＣＡＲ－０１９、ＭａｔｃｈＣＡＲＴ、ＤＳＣＡＲ－０１、ＩＭ１９ ＣＡＲ－Ｔ、ＴＣ－１１０などのＢリンパ球抗原ＣＤ１９；抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、マレーシア国民大学）；抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（急性リンパ芽球性白血病／非ホジキンリンパ腫、ハイデルベルク大学病院）、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ＩＬ－６発現抑制、がん、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｃａｒ－Ｔｈｅｒａｐｙ Ｂｉｏ－ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＢ－ＣＡＲＴ２０１９．１（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＧＣ－１９７（ＣＤ１９／ＣＤ７）、ＣＬＩＣ－１９０１、ＥＴ－０１９００３、抗ＣＤ１９－ＳＴＡＲ－Ｔ細胞、ＡＶＡ－００１、ＢＣＭＡ－ＣＤ１９ ｃＣＡＲ（ＣＤ１９／ＡＰＲＩＬ）、ＩＣＧ－１３４、ＩＣＧ－１３２（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＣＴＡ－１０１、ＷＺＴＬ－００２、二重抗ＣＤ１９／抗ＣＤ２０ ＣＡＲ Ｔ細胞（慢性リンパ性白血病／Ｂ細胞リンパ腫）、ＨＹ－００１、ＥＴ－０１９００２、ＹＴＢ－３２３、ＧＣ－０１２（ＣＤ１９／ＡＰＲＩＬ）、ＧＣ－０２２（ＣＤ１９／ＣＤ２２）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ｚｅｔａ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ；ＵＣＡＲ－０１１、ＩＣＴＣＡＲ－０１４、ＧＣ－００７Ｆ、ＰＴＧ－０１、ＣＣ－９７５４０；ＧＣ－００７Ｇなどの同種抗ＣＤ１９ ＣＡＲＴ細胞；ＡＰＲＩＬ受容体調節剤；ＳＬＡＭファミリーメンバー７調節剤、ＢＣＭＡ－ＣＳ１ ｃＣＡＲ；ＡＤＣＴＡ－ＳＳＩ－Ｇなどの自家樹状細胞腫瘍抗原（ＡＤＣＴＡ）；ＡＣＴＲ７０７ ＡＴＴＣＫ－２０、ＰＢＣＡＲ－２０ＡなどのＢリンパ球抗原ＣＤ２０；ＬＢ－１９０５などのＣＤ２０ ＣＡＲを発現する同種Ｔ細胞；ＴＣ－３１０などのＢリンパ球抗原ＣＤ１９／Ｂリンパ球抗原２２；ＵＣＡＲＴ－２２、ＪＣＡＲ－０１８国際公開第２０１６／０９０１９０号などのＢリンパ球抗原２２細胞接着；ＧＳＫ－３３７７７９４、ＴＢＩ－１３０１、ＧＳＫ３５３７１４２などのＮＹ－ＥＳＯ－１調節剤；ＤＣ－Ａｄ－ＧＭＣＡＩＸなどのカルボニックアンヒドラーゼ；ＣａｓｐａＣＩＤｅ ＤＬＩ、ＢＰＸ－５０１などのカスパーゼ９自殺遺伝子；ＳＢ－７２８などのＣＣＲ５；レンチウイルスベクターＣＣＲ５ ｓｈＲＮＡ／ＴＲＩＭ５ａｌｐｈａ／ＴＡＲデコイ形質導入自家ＣＤ３４陽性造血前駆細胞などのＣＣＲ５遺伝子阻害剤／ＴＡＴ遺伝子／ＴＲＩＭ ５遺伝子刺激因子；ＭＢ－１０２、ＩＭ－２３、ＪＥＺ－５６７、ＵＣＡＲＴ－１２３などのＣＤｗ１２３；ＩＣＧ－１２２などのＣＤ４；ＣＤ５．２８ｚ ＣＡＲＴ細胞などのＣＤ５調節剤；抗ＣＤ２２ ＣＡＲＴなどの抗ＣＤ２２；ＴＴ－１１などの抗ＣＤ３０；ＬＢ－１９１０などの二重抗ＣＤ３３／抗ＣＬＬ １；ＢＰＸ－２０１、ＭＥＤＩ５０８３などのＣＤ４０リガンド；同種ＣＤ５６陽性ＣＤ３陰性ナチュラルキラー細胞（骨髄性悪性腫瘍）などのＣＤ５６；ＧＣ－１９７などのＣＤ１９／ＣＤ７調節剤；抗ＣＤ７ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ＣＤ７陽性血液悪性腫瘍）などのＴ細胞抗原ＣＤ７調節剤；ＵｎｉＣＡＲ０２－Ｔ－ＣＤ１２３などのＣＤ１２３調節剤；抗ＣＤ２７６ ＣＡＲＴなどの抗ＣＤ２７６；ＭＧ７－ＣＡＲＴなどのＣＥＡＣＡＭタンパク質５調節剤；ＣＳＧ－００２などのクローディン６；ＬＢ－１９０４などのクローディン１８．２；ＣＬＴＸ－ＣＡＲＴなどのクロロトキシン；ＣＭＤ－００３などのＥＢＶ標的；自家４Ｈ１１－２８ｚ／ｆＩＬ－１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞などのＭＵＣ１６ＥＧＦＲ；ＰＧＮ－５１４，ＰＧＮ－２０１などのエンドヌクレアーゼ；ＴＴ－１０などのエプスタインバーウイルス特異的Ｔリンパ球；ＴＴ－１０Ｘなどのエプスタインバー核抗原１／潜在膜タンパク質１／分泌タンパク質ＢＡＲＦ１調節剤；ＣＳＴ－１０２、ＣＩＤｅＣＡＲなどのＥｒｂｂ２；４ＳＣＡＲ－ＧＤ２などのガングリオシド（ＧＤ２）；ＩＣＳ－２００などのガンマデルタＴ細胞；葉酸加水分解酵素１（ＦＯＬＨ１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、ＰＳＭＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４６）、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＰＳＭＡ、ＣＡＲＴ－ＰＳＭＡ－ＴＧＦβＲＤＮ、Ｐ－ＰＳＭＡ－１０１など；ＴＴ－１６、ＧＬＹＣＡＲなどのグリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＰＧＮ－２３６などのヘモグロビン；抗ｃＭｅｔ ＲＮＡ ＣＡＲ Ｔなどの肝細胞増殖因子受容体；ＦＨ－ＭＣＶＡ２ＴＣＲなどのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ調節剤；ＡＤＰ－Ａ２Ｍ４ＣＤ８などのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ／黒色腫関連抗原４調節剤；ＦＩＴ－００１、ＮｅｏＴＣＲ－Ｐ１などのＨＬＡ抗原調節剤；ＫＩＴＥ－４３９などのヒトパピローマウイルスＥ７タンパク質（例えば、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０３３１２９号を参照されたい）；ＡＩＣ－１００などのＩＣＡＭ－１調節剤；ＡＣＴＲ０８７などの免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＩ；ＤＣ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２などのＩＬ－１２；ＪＣＡＲ－０２０などのＩＬ－１２アゴニスト／ムチン１６；ＭＢ－１０１などのＩＬ－１３アルファ２；ＰＲＧＮ－３００６、ＡＬＴ－８０３などのＩＬ－１５受容体アゴニスト；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）；組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）；ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５）；ＣＳＴ－１０１などのＩＬ－２；自家腫瘍細胞ワクチン＋全身ＣｐＧ－Ｂ＋ＩＦＮ－アルファ（がん）などのインターフェロンアルファリガンド；抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ ｍＴＣＲ細胞療法などのＫ－Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ；ＪＣＡＲ－０２３などの神経細胞接着分子Ｌ１ Ｌ１ＣＡＭ（ＣＤ１７１）；Ａｄ５ｆ３５－ＬＭＰｄ１－２－形質導入自家樹状細胞などの潜在膜タンパク質１／潜在膜タンパク質２；ＭＡＲＴ－１ Ｆ５ ＴＣＲ操作ＰＢＭＣなどのＭＡＲＴ－１黒色腫抗原調節剤；ＭＡＧＥ－Ａ１０Ｃ７９６Ｔ ＭＡＧＥ－Ａ１０ ＴＣＲなどの黒色腫関連抗原１０；ＫＩＴＥ－７１８などの黒色腫関連抗原３／黒色腫関連抗原６（ＭＡＧＥ Ａ３／Ａ６）（例えば、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１３／０５９６０８号を参照されたい）；ＣＳＧ－ＭＥＳＯ、ＴＣ－２１０などのメソテリン；ＩＣＴＣＡＲ－０５２、Ｔｎ ＭＵＣ－１ ＣＡＲ－Ｔ、ＩＣＴＣＡＲ－０５３などのムチン１調節剤；ＣＹＡＤ－０２などの抗ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ；ＮＫＲ－２などのＮＫＧ２Ｄ；ＪＣＡＲ－０２４などのＮｔｒｋｒ１チロシンキナーゼ受容体；ＢＰＸ－７０１などのＰＲＡＭＥＴ細胞受容体；ＭＢ－１０５などの前立腺幹細胞抗原調節剤；ＡＴＣＧ－４２７などのラウンドアバウトホモログ１調節剤；Ｔａｇ－７遺伝子改変自家腫瘍細胞ワクチンなどのペプチドグリカン認識タンパク質調節剤；ＰＳＭＡ－ＣＡＲ Ｔ細胞療法（（レンチウイルスベクター、去勢抵抗性前立腺がん）などのＰＳＭＡ；ＩＣ９－Ｌｕｃ９０－ＣＤ８２８ＺなどのＳＬＡＭファミリーメンバー７調節剤；ＤＮＲ．ＮＰＣ Ｔ細胞などのＴＧＦベータ受容体調節剤；ＴＴ－１２などのＴリンパ球；ＡＴＬ－００１などのＴリンパ球刺激因子；ＩＣＴＣＡＲ－０５１などのＴＳＨ受容体調節剤；ＬＮ－１４４、ＬＮ－１４５などの腫瘍浸潤リンパ球；及びＪＴＣＲ－０１６、ＷＴ１－ＣＴＬ、ＡＳＰ－７５１７などのウイルムス腫瘍タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＣＬ１アポトーシス調節物質、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１）阻害剤

【0373】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ＭＣＬ１アポトーシス調節因子、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１、ＴＭ；ＥＡＴ；ＭＣＬ１Ｌ；ＭＣＬ１Ｓ；Ｍｃｌ－１；ＢＣＬ２Ｌ３；ＭＣＬ１－ＥＳ；ｂｃｌ２－Ｌ－３；ｍｃｌ１／ＥＡＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）の阻害剤と組み合わされる。ＭＣＬ１阻害剤の例としては、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ－６４３１５、及びＡＺＤ－５９９１、４８３－ＬＭ、Ａ－１２１０４７７、ＵＭＩ－７７、ＪＫＹ－５－０３７、並びに国際公開第２０１８／１８３４１８号、国際公開第２０１６／０３３４８６号、国際公開第２０１９／２２２１１２号、及び国際公開第２０１７／１４７４１０号に記載されたものが挙げられる。
サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質（ＣＩＳＨ）阻害剤

【0374】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質の阻害剤（ＣＩＳＨ；ＣＩＳ；Ｇ１８；ＳＯＣＳ；ＣＩＳ－１；ＢＡＣＴＳ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５４）の阻害剤と組み合わされる。ＣＩＳＨ阻害剤の例としては、国際公開第２０１７／１００８６１号、国際公開第２０１８／０７５６６４号及び国際公開第２０１９／２１３６１０号に記載されているものが挙げられる。
遺伝子エディタ

【0375】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、遺伝子エディタと組み合わされる。同時投与され得る例示的な遺伝子編集系には、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系（例えば、ＡＲＣＵＳ）、及びホーミングメガヌクレアーゼ系が含まれるが、これらに限定されない。
不特定の標的を有する他の薬物

【0376】

様々な実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、ヒト免疫グロブリン（１０％液体製剤）、Ｃｕｖｉｔｒｕ（ヒト免疫グロブリン（２０％溶液）、レボフォリネート二ナトリウム、ＩＭＳＡ－１０１、ＢＭＳ－９８６２８８、ＩＭＵＮＯ ＢＧＣ Ｍｏｒｅａｕ ＲＪ、Ｒ－ＯＫＹ－０３４Ｆ、ＧＰ－２２５０、ＡＲ－２３、カルシウムレボフォリネート、ポルフィマーナトリウム、ＲＧ６１６０、ＡＢＢＶ－１５５、ＣＣ－９９２８２、カルムスチンを含むポリフェプロサン２０、Ｖｅｒｅｇｅｎ、ガドキセト酸二ナトリウム、ガドブトロール、ガドテル酸メグルミン、ガドテリドール、９９ｍＴｃ－セスタミビ、ポマリドミド、パシバニル、及び／又はバルルビシンと組み合わされる。
例示的な併用療法
リンパ腫又は白血病併用療法

【0377】

一部の化学療法剤は、リンパ腫又は白血病の治療に適する。これらの薬剤には、アルデスロイキン、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、ベータアレチン、ＢＭＳ－３４５５４１ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ－３４１）、ブリオスタチン１、ブルスルファン、カンパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、クロラムブシル、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クルクミン、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ＤＴ－ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシド）、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フラボピリドール、フルダラビン、ＦＲ（フルダラビン及びリツキシマブ）、ゲルダナマイシン（１７ ＡＡＧ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（超分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート及びシタラビン）、ＩＣＥ（イフォスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、インターフェロンアルファ－２ ｂ、イキサベピロン、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、ポマリドマイド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）／ＩＭＮＯＶＩＤ（登録商標））リンホカイン活性化キラー細胞、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、及びプレドニゾロン）、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ３脂肪酸、Ｏｍｒ－ＩｇＧ－ａｍ（ＷＮＩＧ、Ｏｍｒｉｘ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ及びＣＨＯＰ）、Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ及びＣＶＰ）、Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマブ及びＦＣＭ）、Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ及びＩＣＥ）、Ｒ ＭＣＰ（リツキシマブ及びＭＣＰ）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ－７７９）、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、ティピファルニブ、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）が含まれる。

【0378】

１つの修正アプローチは、モノクローナル抗体が、インジウム－１１１、イットリウム－９０、及びヨウ素－１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射線免疫療法である。併用療法の例には、ヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、及びＣＨＯＰを伴うＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。

【0379】

上記の療法は、幹細胞移植又は治療を補充又は組み合わせてもよい。治療処置としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞支持を伴う骨髄切除、インビトロで治療された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低ＬＥＴコバルト－６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、及び非骨髄切除性同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
非ホジキンリンパ腫の併用療法

【0380】

非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のリンパ腫の治療には、モノクローナル抗体の使用、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びミトキサントロン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロランブシル、プレドニゾン）、いずれも任意選択でリツキシマブ（Ｒ）などを含む）、放射線免疫療法、及びそれらの組み合わせ、特に抗体療法と化学療法との統合が含まれる。

【0381】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの治療用の非コンジュゲート型モノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒト又はヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ－４０、及び抗ＣＤ７４が含まれる。

【0382】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの治療に使用される実験的な抗体薬剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ－４０、ＣＨＩＲ－１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、及びベバシズマブが含まれる。

【0383】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する化学療法の標準レジメンの例には、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、Ｒ－ＦＣＭ、Ｒ－ＣＶＰ、及びＲ－ＭＣＰが含まれる。

【0384】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する放射線免疫療法の例には、イットリウム９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））及びヨウ素１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が含まれる。
マントル細胞リンパ腫の併用療法

【0385】

マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療には、ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ、ＦＣＭなどの併用化学療法が含まれる。これらのレジメンにモノクローナル抗体リツキシマブを補充して、Ｒ－ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ－Ｒ及びＲ－ＦＣＭの併用療法を形成することもできる。ＭＣＬを治療するために、上記の治療法のいずれかを幹細胞移植又はＩＣＥと組み合わせることができる。

【0386】

ＭＣＬを治療する代替アプローチは免疫療法である。１つの免疫療法は、リツキシマブなどのモノクローナル抗体を使用する。もう１つは、個々の患者の腫瘍の遺伝的構造に基づくＧＴＯＰ－９９などのがんワクチンを使用する。

【0387】

ＭＣＬを治療するための修正アプローチは、モノクローナル抗体がヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））及びイットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射線免疫療法である。別の例では、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）はＣＨＯＰによる連続治療で使用される。

【0388】

ＭＣＬを治療する他のアプローチには、自家幹細胞移植と高用量化学療法の併用、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）又はＰＳ－３４１）などのプロテアソーム阻害剤の投与、又は特にリツキシマブと組み合わせたサリドマイドなどの抗血管新生剤の投与が含まれる。

【0389】

別の治療アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせて、Ｂｃｌ－２タンパク質の分解を引き起こし、オブリメルセンなどの化学療法に対するがん細胞の感受性を高める薬物を投与することである。

【0390】

更なる治療アプローチは、ｍＴＯＲ阻害剤の投与を含み、これは、細胞増殖の阻害、更に細胞死につながり得る。非限定的な例は、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ－７７９）、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２２３、ＳＦ－１１２６、ＰＱＲ－３０９（ビミラリシブ）、ボクスタリシブ、ＧＳＫ－２１２６４５８、及びテムシロリムスとＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、又は他の化学療法剤との併用である。

【0391】

ＭＣＬに対する他の最近の療法が開示されている。そのような例には、フラボピリドール、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬデスレセプターＤＲ４及びＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ－３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、及びゲルダナマイシン（１７ ＡＡＧ）が含まれる。
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の併用療法

【0392】

ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）の治療に使用される治療薬には、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ－９６、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、βアレチン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カムパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＴ－ＰＡＣＥ、エンザスタウリン、エポエチンα、エプラツズマブ（ｈＬＬ２－抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、エトポシド、エベロリムス、フェンレチニド、フィルグラスチム、フルダラビン、イブルチニブ、イホスファミド、インジウム－１１１モノクローナル抗体ＭＮ－１４、ヨウ素－１３１トシツモマブ、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モノクローナル抗体ＣＤ１９（チサゲンレクロイセル－Ｔ、ＣＡＲＴ－１９、ＣＴＬ－０１９など）、モノクローナル抗体ＣＤ２０、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タネスピマイシン、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、ティピファルニブ、トシツモマブ、ウロクプルマブ、ベルツズマブ、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、ＷＴ１ １２６－１３４ペプチドワクチン、ＷＴ－１アナログペプチドワクチン、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン、イットリウム－９０ヒト化エプラツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0393】

ＷＭの治療に使用される治療処置の例には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートによる骨髄切除、インビトロ治療による末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法及び骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が含まれる。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫併用療法

【0394】

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に使用される治療薬には、ＩＣＥ及びＲＩＣＥなどの、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭのために列挙された多くの薬剤、並びにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
慢性リンパ球白血病併用療法

【0395】

慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）の治療に使用される治療薬の例には、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭのために列挙された多くの薬剤、ＣＶＰ、Ｒ－ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ－ＩＣＥ、ＦＣＲ、ＦＲという一般的な併用レジメンを含む併用化学療法及び化学免疫療法が含まれる。
骨髄線維症の併用療法

【0396】

骨髄線維症阻害剤には、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的な例は、サリデギブ及びビスモデギブである。ＨＤＡＣ阻害剤の例には、プラシノスタット及びパノビノスタットが含まれるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、レスタウルチニブ、ボスチニブ、イマチニブ、ラドチニブ、及びカボザンチニブである。
過剰増殖性障害併用療法

【0397】

過剰増殖性障害を治療するために、ゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセル、及びゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセルをＪＡＫ阻害薬及び／又はＰＩ３Ｋδ阻害薬と併用することができる。
低メチル化剤

【0398】

本明細書に記載の方法は、低メチル化剤の投与を含む。低メチル化剤としては、アザシチジン（azacitidine）（Ｖｉｄａｚａ、アザシチジン（azacytidine）としても知られる）及びデシタビン（Dacogen）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施
形態では、低メチル化剤は、アザシチジン又はデシタビンである。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジンである。

【0399】

アザシチジン（５－アザシチジン）は、シチジンの化学類似体であり、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療に使用するために米国ＦＤＡにより承認されている。アザシチジンは、ＤＮＡ上のメチル基を除去し、またＤＮＡメチルトランスフェラーゼも阻害し、ＤＮＡの低メチル化を引き起こす。高濃度では、アザシチジンはＤＮＡ及びＲＮＡに組み込まれ、骨髄における異常な造血細胞の直接的な細胞傷害性をもたらす。アザシチジンの構造を以下に示す。

【化1】

【0400】

デシタビン（５－アザ－２’デオキシシチジン）は、シチジンの化学類似体であり、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用するために米国ＦＤＡにより承認されている。アザシチジンと同様に、デシタビンは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害し、ＤＮＡの低メチル化を引き起こす。しかしながら、デシタビンは、ＤＮＡ鎖にのみ組み込まれる。ＤＮＡに組み込まれると、デシタビンはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）に不可逆的に結合し、ＤＮＡ鎖からのＤＮＭＴの脱離を阻害し、ＤＮＡのメチル化を阻害する。デシタビンの構造を以下に示す。

【化2】

治療方法

【0401】

治療用量の抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤で対象を治療するための方法が提供される。例えば、本方法は、（ａ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体を投与することと、（ｂ）対象に低メチル化剤を投与することと、を含み得る。別の例では、本方法は、（ａ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体を投与することと、（ｂ）対象に低メチル化剤を投与することと、を含み得、対象は、少なくとも１つのｐ５３変異を有すると決定されるか、又は決定されている。第３の例では、本方法は、対象における少なくとも１つのｐ５３変異の存在を決定するか又は決定していることと、対象に、（ｉ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体、及び（ｉｉ）低メチル化剤を投与するか又は投与していることと、を含み得る。

【0402】

本方法は、対象にプライマー剤を投与する工程、続いて対象に治療有効用量の抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤を投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、治療有効用量を投与する工程は、プライマー剤の投与を開始した後、少なくとも約３日（例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、又は少なくとも約１０日）後に行われる。この期間は、例えば、個体による網状赤血球産生の増強をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、単離された抗ＣＤ４７抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰα剤は、単離された抗ＳＩＲＰα抗体である。

【0403】

治療有効用量の抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰ α剤の投与は、いくつかの異なる方法で達成することができる。場合によっては、プライマー剤が投与された後に、２つ以上の治療有効用量が投与される。治療有効用量の適切な投与は、単一用量の投与を伴い得るか、又は毎日、週２回、毎週、２週間に１回、１ヶ月に１回、毎年などの用量の投与を伴い得る。場合によっては、治療有効用量は、２つ以上の漸増濃度の用量（すなわち、用量を増加させる）として投与され、（ｉ）用量のすべてが、治療用量であるか、又は（ｉｉ）治療用量以下（又は２つ以上の治療用量以下）が最初に与えられ、治療用量が、当該漸増によって達成される。漸増濃度（すなわち、用量を増加させる）を例示するための１つの非限定的な例として、治療有効用量を毎週投与することができ、治療用量以下（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ未満の用量、例えば、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇ）で始まり、その後の各用量は、治療用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ）に達するまで特定の増分（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ）だけ、又は様々な増分だけ増加させることができ、その時点で、投与を停止するか、又は１つ以上の追加の治療用量（例えば、継続治療用量、又は漸増治療用量、例えば、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇの用量）で継続することができる。漸増濃度（すなわち、用量を増加させる）を例示するための別の非限定的な例として、治療有効用量を毎週投与することができ、１つ以上の比較的低い治療用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇの用量）で始まり、その後の各用量は、比較的高い治療用量（例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなど）に達するまで特定の増分（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は１５ｍｇ／ｋｇ）だけ、又は様々な増分だけ増加させることができ、その時点で、投与を停止するか、又は継続することができる（例えば、１つ以上の継続又は漸増治療用量、例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの用量）。様々な実施形態では、比較的低い治療用量は、より頻繁に投与され（例えば、２つ以上の１５ｍｇ／ｋｇの用量が毎週投与される（Ｑ１Ｗ）か、又は２つ以上の３０ｍｇ／ｋｇの用量が２週間毎に投与され（Ｑ２Ｗ））、比較的高い治療用量は、より少ない頻度で投与される（例えば、２つ以上の４５ｍｇ／ｋｇの用量が３週間毎に投与される（Ｑ３Ｗ）か、又は２つ以上の６０ｍｇ／ｋｇの用量が毎月又は４週間毎に投与される（Ｑ４Ｗ））。いくつかの実施形態では、治療有効用量の投与は連続注入であり得、用量は経時的に変化（例えば、漸増）し得る。

【0404】

投与量及び頻度は、患者における抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤の半減期に応じて異なり得る。そのようなガイドラインが、例えば、抗体断片の使用における、抗体コンジュゲートの使用における、ＳＩＲＰα試薬の使用における、可溶性ＣＤ４７ペプチドなどの使用における活性剤の分子量に対して調整されることを当業者は理解するであろう。投与量もまた、局所投与、例えば、鼻腔内、吸入など、又は全身投与、例えば、筋肉内（ｉ．ｍ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）などに対して異なり得る。

【0405】

ＣＤ４７剤又はＳＩＲＰα結合剤の初期用量（初回刺激用量を含むが、これに限定されない）は、注入直後の期間に貧血又は赤血球凝集をもたらし得る。理論に束縛されるものではないが、多価のＣＤ４７剤又はＳＩＲＰα結合剤の初期用量は、薬剤に結合したＲＢＣの架橋を引き起こし得ると考えられる。本発明のある特定の実施形態では、ＣＤ４７剤又はＳＩＲＰα結合剤は、高い局所濃度のＲＢＣ及び薬剤が存在する血液学的微小環境の可能性を低減する期間及び／又は濃度にわたって、初期用量で、及び任意選択で、その後の用量で患者に注入される。

【0406】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７剤又はＳＩＲＰα結合剤の初期用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間以上の期間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、初期用量は、約２．５時間～約６時間、例えば、約３時間～約４時間の期間にわたって注入される。いくつかのそのような実施形態では、注入剤中の薬剤の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約０．２５ｍｇ／ｍｌである。

【0407】

他の実施形態では、ＣＤ４７剤又はＳＩＲＰα結合剤の初期用量、例えば、初回刺激用量は、例えば、浸透圧ポンプ、送達パッチなどの連続融合によって投与され、用量は、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間の期間にわたって投与される。多くのそのような系は、当該技術分野で既知である。例えば、ＤＵＲＯＳ技術は、ピストンによって分離された二区画系を提供する。区画の一方は、過剰の固体ＮａＣｌで特別に配合された浸透圧エンジンからなり、そのため、送達期間全体を通して存在し、一定の浸透圧勾配をもたらす。それはまた、水が浸透圧エンジンに引き込まれ、組織水と浸透圧エンジンとの間に大きく一定の浸透勾配を確立する、一端上の半透膜からなる。他方の区画は、薬物溶液からなり、浸透圧勾配により薬物が放出されるオリフィスを有する。これは、ヒトに移植されたときに部位特異的及び全身的な薬物送達を提供するのに役立つ。移植の好ましい部位は、上腕の内側の皮下に配置される。

【0408】

プライミング剤の投与後、及び網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えて、治療用量の抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤が投与される。治療用量は、いくつかの異なる方法で投与することができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療有効用量は、例えば、毎週の投与スケジュールで、プライマー剤が投与された後に投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量の抗ＣＤ４７剤は、２つ以上の漸増濃度の用量として投与され、他の実施形態では、用量は同じである。初回刺激用量後に赤血球凝集が低減する。

【0409】

追加の薬剤は、抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤の有効性を増強することができる。抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰα抗体は、組み合わせて、又は追加の薬剤の前に投与することができる。

【0410】

抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰα抗体と本明細書に記載の追加の薬剤との組み合わせは、これらの療法に応答する腫瘍サブタイプを有する患者に与えられる。これらの腫瘍は、本明細書に記載されるように、より高い変異頻度によって定義され得、より多くの腫瘍抗原をもたらし、したがってよりより免疫原性である。いくつかの実施形態では、併用療法で治療された患者は、免疫活性化因子又はチェックポイント阻害剤による治療に応答する。しかしながら、これは、応答性である可能性がある特定の腫瘍サブタイプ内の患者の約２５％のサブセットを表す。いくつかの実施形態では、個体は、白金療法感受性又は耐性であり得る。

【0411】

いくつかの実施形態では、対象方法は、対象にプライマー剤を投与する工程、続いて対象に治療有効用量の抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤及び追加の薬剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、治療有効用量を投与する工程は、プライマー剤の投与を開始した後、少なくとも約３日（例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、又は少なくとも約１０日）後に行われる。この期間は、例えば、個体による網状赤血球産生の増強をもたらすのに十分である。

【0412】

治療有効用量の抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰα抗体及び／又は追加の薬剤の投与は、いくつかの異なる方法で達成することができる。場合によっては、プライマー剤が投与された後に、２つ以上の治療有効用量が投与される。治療有効用量の適切な投与は、単一用量の投与を伴い得るか、又は毎日、週２回、毎週、２週間に１回、１ヶ月に１回、毎年などの用量の投与を伴い得る。場合によっては、治療有効用量は、２つ以上の漸増濃度の用量（すなわち、用量を増加させる）として投与され、（ｉ）用量のすべてが、治療用量であるか、又は（ｉｉ）治療用量以下（又は２つ以上の治療用量以下）が最初に与えられ、治療用量が、当該漸増によって達成される。漸増濃度（すなわち、用量を増加させる）を例示するための１つの非限定的な例として、治療有効用量を毎週投与することができ、治療用量以下（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ未満の用量、例えば、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇの用量）で始まり、その後の各用量は、治療用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ）に達するまで特定の増分（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ）だけ、又は様々な増分だけ増加させることができ、その時点で、投与を停止するか、又は継続することができる（例えば、１つ以上の継続治療用量、又は追加の漸増（すなわち、増加）用量、例えば、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇの用量）。漸増濃度（すなわち、用量を増加させる）を例示するための別の非限定的な例として、治療有効用量を毎週投与することができ、１つ以上の比較的低い治療用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの用量）で始まり、その後の各用量は、比較的高い治療用量（例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなど）に達するまで特定の増分（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ）だけ、又は様々な増分だけ増加させることができ、その時点で、投与を停止するか、又は継続することができる（例えば、１回以上の継続又は漸増治療用量、例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの用量）。様々な実施形態では、比較的低い治療用量は、より頻繁に投与され（例えば、２つ以上の１５ｍｇ／ｋｇの用量が毎週投与される（Ｑ１Ｗ）か、又は２つ以上の３０ｍｇ／ｋｇの用量が２週間毎に投与され（Ｑ２Ｗ））、比較的高い治療用量は、より少ない頻度で投与される（例えば、２つ以上の４５ｍｇ／ｋｇの用量が３週間毎に投与される（Ｑ３Ｗ）か、又は２つ以上の６０ｍｇ／ｋｇの用量が毎月又は４週間毎に投与される（Ｑ４Ｗ）。いくつかの実施形態では、治療有効用量の投与は連続注入であり得、用量は経時的に変化（例えば、漸増）し得る。

【0413】

投与量及び頻度は、患者における抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰα抗体及び／又は追加の薬剤の半減期に応じて異なり得る。そのようなガイドラインが、例えば、抗体断片の使用における、抗体コンジュゲートの使用における、ＳＩＲＰα試薬の使用における、可溶性ＣＤ４７ペプチドなどの使用における活性剤の分子量に対して調整されることを当業者は理解するであろう。投与量もまた、局所投与、例えば、鼻腔内、吸入など、又は全身投与、例えばｉ．ｍ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．などに対して異なり得る。

【0414】

本発明のある特定の実施形態では、抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰα抗体は、高い局所濃度のＲＢＣ及び薬剤が存在する血液学的微小環境の可能性を低減する期間及び／又は濃度にわたって、初期用量で、及び任意選択で、その後の用量で患者に注入される。

【0415】

本発明のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰα抗体の初期用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間以上の期間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、初期用量は、約２．５時間～約６時間、例えば、約３時間～約４時間の期間にわたって注入される。いくつかのそのような実施形態では、注入剤中の薬剤の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約０．２５ｍｇ／ｍｌである。
造血障害

【0416】

造血障害には、血液がん、血液前がん、血液障害、血液異形成症、血液過剰増殖性障害、血液がん（hematological cancer）、血液悪性腫瘍、血液障害、白血病、前白血病、
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、クローン性造血（ＣＨ）、未確定の潜在能をもつクローン性造血（ＣＨＩＰ）、加齢性クローン性造血（ＡＲＣＨ）、意義不明の特発性血球減少症（ＩＣＵＳ）、及び意義不明のクローン性血球減少症（ＣＣＵＳ）が含まれる。造血障害には、１つ以上のｐ５３変異を含む血液がん又は血液前がんが含まれ得る。造血障害は、血液がんであり得る。造血障害は、ＡＭＬであり得る。造血障害は、ＭＤＳであり得る。

【0417】

「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書では交換可能に使用されて、自律的で調節されていない成長を呈し、そのため、それらは細胞増殖に対する制御の顕著な損失を特徴とする異常な成長表現型を呈する細胞を指す。本出願における検出、分析、又は治療の目的の細胞には、前がん性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び非転移性細胞が含まれる。実質的にすべての組織のがんが既知である。「がん量」という語句は、対象におけるがん細胞の量又はがん体積を指す。それに応じてがん量を低減することは、対象におけるがん細胞の数又はがん体積を低減することを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞であるか、又はがん細胞、例えば、がん細胞のクローンに由来する任意の細胞を指す。多くのがん型が当業者に既知であり、がん腫、肉腫、膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫などの固形腫瘍、及び白血病などの循環がんを含む。

【0418】

がんの「病理」には、患者の健康を損なうすべての現象が含まれる。これには、異常な又は制御不能な細胞の成長、転移、隣接する細胞の正常な機能との干渉、異常なレベルでのサイトカイン又は他の分泌産物の放出、炎症又は免疫学的応答、新生物、前悪性腫瘍、悪性腫瘍の抑制又は悪化、周囲若しくは遠隔組織又は器官、例えば、リンパ節などの浸潤が含まれるが、これらに限定されない。

【0419】

本明細書で使用される「がん再発」及び「腫瘍再発」という用語、並びにその文法的変形は、がんの診断後の新生物の又はがん性細胞の更なる成長を指す。特に、がん性組織において更なるがん性細胞の成長が生じる場合、再発が起こり得る。「腫瘍の広がり」は同様に、腫瘍の細胞が局所的又は遠隔の組織及び器官に播種するときに生じる。したがって、腫瘍の広がりは腫瘍転移を包含する。「腫瘍浸潤」は、腫瘍成長が局所的に広がって、正常な器官機能の圧縮、破壊、又は防止によって、関与する組織の機能を損なうときに生じる。

【0420】

本明細書で使用される「転移」という用語は、元のがん性腫瘍の器官に直接つながっていない器官又は身体部分におけるがん性腫瘍の成長を指す。転移は、元のがん性腫瘍の器官に直接つながっていない器官又は身体部分における検出不可能な量のがん性細胞の存在である微小転移を含むと理解される。転移はまた、元の腫瘍部位からのがん細胞の離脱、並びに身体の他の部分へのがん細胞の遊走及び／又は浸潤などのいくつかのプロセスの工程として定義され得る。

【0421】

いくつかの実施形態では、患者は、低い変異量を有する。いくつかの実施形態では、患者は、高い変異量を有する。当該技術分野で知られているように、がん型は、平均又は特定の変異の程度が異なり得、より高いレベルの変異は、新抗原の発現の増加に関連している。例えば、上記のＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）を参照されたい。低い変異量は、腫瘍当たりの平均、又は個々の腫瘍の特定の数が、腫瘍当たり最大約１０、最大約２０、最大約３０、最大約４０、最大約５０の非同義変異を有するがん型であり得る。高い変異量は、腫瘍当たり約５０超、約７５超、約１００超、約１２５超、約１５０超の非同義変異を有するがん型であり得る。

【0422】

いくつかの実施形態では、造血障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、造血障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは、血液（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ又はｂｌｏｏｄ）がんである。

【0423】

いくつかの実施形態では、造血障害は、対象の造血細胞における体細胞変異に関連している。いくつかの実施形態では、クローン性造血（ＣＨ）、未確定の潜在能をもつクローン性造血（ＣＨＩＰ）、加齢性クローン性造血（ＡＲＣＨ）、意義不明の特発性血球減少症（ＩＣＵＳ）、及び意義不明のクローン性血球減少症（ＣＣＵＳ）は、対象の造血細胞における体細胞変異に関連している。そのような変異には、ＤＮＭＴ３Ａ、ＴＥＴ２、ＡＳＸＬ１、ＴＰ５３、ＪＡＫ２、ＳＦ３Ｂ１、ＧＮＢ１、ＣＢＬ、ＳＲＳＦ２、ＰＰＭ１Ｄ、ＧＮＡＳ、ＢＲＣＣ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＮＲＡＳ、ＲＡＤ２１、ＳＥＴＤＢ１ｍ、Ｕ２ＡＦ１、ＳＥＴＤ２、又はそれらの任意の組み合わせの変異が含まれるが、これらに限定されない。

【0424】

前白血病及びＡＭＬへの進行に関連する例示的な変異は、一般に、Ｄｅｓａｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２４：１０１５－１０２３（２０１８）及びＪａｉｓｗａｌ ｅｔ ａｌ，ＮＥＪＭ ２０１４に開示されており、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。健康な対象におけるＡＭＬのリスクに関連する変異は、Ａｂｅｌｓｏｎ Ｓ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，５５９：４００－４０４（２０１８）に開示されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。未確定の潜在能をもつクローン性造血に関連する変異は、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ，２０１７ Ｍａｙ １０；３５（１４）：１５９８－１６０５、Ｊａｉｓｗａｌ ｅｔ ａｌ，ＮＥＪＭ ２０１４、及びＳｔｅｅｎｓａｍ ＤＰ，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．２０１８ Ｎｏｖ ２７；２（２２）：３４０４－３４１０に開示されており、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。加齢性クローン性造血（ＡＲＣＨ）に関連する変異は、Ｓｈｌｕｓｈ ＬＩ，Ｂｌｏｏｄ（２０１８）１３１（５）：４９６－５０４に開示されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｐ５３変異

【0425】

本明細書において、対象における造血障害を治療する方法が提供され、対象は、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、本方法には、（ａ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体を投与することと、（ｂ）対象に低メチル化剤を投与することとが含まれる。

【0426】

本明細書において、対象における造血障害を治療する方法も提供され、本方法には、（ａ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体を投与することと、（ｂ）対象に低メチル化剤を投与することであって、この対象が、少なくとも１つのｐ５３変異を有すると決定されるか又は決定されている、投与することとが含まれる。

【0427】

本明細書において、対象における造血障害を治療する方法が提供され、本方法には、対象における少なくとも１つのｐ５３変異の存在を決定するか又は決定していることと、対象に、（ｉ）ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の結合を阻害する単離された抗体、及び（ｉｉ）低メチル化剤を投与するか又は投与していることとが含まれる。

【0428】

腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３、ＵＮＩＰＲＯＴ Ｐ０４６３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１５７、ＮＧ＿０１７０１３．２、ｐ５３アイソフォームａ：ＮＭ＿０００５４６．６）としても知られるｐ５３は、細胞ストレス後の細胞周期調節及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。ｐ５３の主要な役割は、細胞分裂中のＧ１／Ｓ調節点にある。ＤＮＡ損傷をもたらす細胞ストレスが生じた後、ｐ５３タンパク質が活性化され、ｐ５３応答性遺伝子の転写を開始する。ｐ５３は、ＤＮＡ修復タンパク質を活性化し、細胞周期をＧ１／Ｓ点で保持して、ＤＮＡ修復タンパク質が任意の損傷したＤＮＡを修復する時間を与え、ＤＮＡ損傷が修復不可能である場合、アポトーシスを開始することにより、細胞成長を停止させることができる。これにより、細胞が遺伝的安定性を維持することが可能になる。ｐ５３遺伝子は、複数のプロモーター、代替スライス、及び内部リボソーム侵入部位を介して１２の異なるアイソフォームを作製することができる。

【0429】

ｐ５３は、ヒトがんにおける最も頻繁に変異した遺伝子である。ｐ５３における機能変異の喪失は、ＤＮＡ結合コアドメインで生じ得、ｐ５３がその標的ＤＮＡ配列に結合することができず、したがってそれらの遺伝子の転写を防止する。ほとんどのがん変異は、ＤＮＡ結合コアにおけるミスセンス変異である。加えて、Ｎ末端及びＣ末端の切断変異も、がんに関連している。ｐ５３アイソフォーム及び変異は、「ｐ５３ Ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ」，Ｖｉｅｌｅｒ
Ｍ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１８ Ｓｅｐ；１０（９）：２８８に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。ＡＭＬ患者におけるｐ５３の変異は、「ＴＰ５３ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｗｌｙ Ｄｉａｇｎｏｓｅｄ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ」，Ｋａｄｉａ ＴＭ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ．２０１６ Ｎｏｖ １５；１２２（２２）：３４８４－３４９１に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。ｐ５３変異は、早期終止コドン（Ｃ末端切断）、Ｎ末端ドメイン欠失切断、機能を損なうミスセンス又はホットスポット変異、ナンセンス変異、フレームシフト変異、イントロン変異、ＤＮＡ結合ドメインの変異（アミノ酸残基９８～２９３）における変異、及び四量体化ドメイン（アミノ酸残基３２６～３５３）における変異などの様々なクラスに群化され得る。

【0430】

いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、１つ以上のアミノ酸変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上のアミノ酸変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、１つ以上のヌクレオチド変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上のヌクレオチド変異を含む。

【0431】

いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、アルギニンの別のアミノ酸への変異である。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、アルギニンのヒスチジンへの変異である。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、エクソン４、５、６、７、８、又は１０に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、エクソン４に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、エクソン５に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、エクソン６に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、エクソン７に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、エクソン８に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、エクソン１０に変異を含む。

【0432】

いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、イントロン５、６、又は９に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、イントロン５に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、イントロン６に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、イントロン９に変異を含む。

【0433】

野生型ｐ５３のアミノ酸配列は、配列番号１２９として示される。野生型ｐ５３アイソフォームａの核酸転写物配列を、配列番号１３０（ＮＭ＿０００５４６．６）として示す。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ｐ５３のコドン２４８に変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、５５９＋１Ｇ＞Ａ変異、５８９Ｔ＞Ｃ変異、６７２＋１Ｇ＞Ｔ変異、６７３＋１Ｇ＞Ｔ変異、６５９Ａ＞Ｇ変異、５１７Ｇ＞Ａ変異、６５８Ｔ＞Ｇ変異、４０５Ｃ＞Ｇ変異、２９８Ｃ＞Ｔ変異、９９３＋１Ｇ＞Ａ変異、７３６Ａ＞Ｃ変異、８２４Ｇ＞Ａ変異、５８４Ｔ＞Ｃ変異、７１０Ｔ＞Ａ変異、及び１０２４ｄｅｌＣ変異、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む核酸変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、５５９＋１Ｇ＞Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、５８９ Ｔ＞Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、６７２＋１Ｇ＞Ｔ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、６７３＋１Ｇ＞Ｔ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、６５９Ａ＞Ｇ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、５１７Ｇ＞Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、６５８Ｔ＞Ｇ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、４０５Ｃ＞Ｇ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、２９８Ｃ＞Ｔ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、９９３＋１Ｇ＞Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、７３６Ａ＞Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、８２４Ｇ＞Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、５８４Ｔ＞Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、７１０Ｔ＞Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、１０２４ｄｅｌＣ変異を含む。

【0434】

いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、６７３＋１ Ｇ＞Ｔ変異及び６５９Ａ＞Ｃ変異；７３６Ａ＞Ｃ変異及び８２４Ｇ＞Ａ変異；６７２＋１Ｇ＞Ｔ変異及び５８４Ｔ＞Ｃ変異、並びに７１０Ｔ＞Ａ変異及び１０２４ｄｅｌＣ変異、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、少なくとも２つ以上の変異を含む。

【0435】

いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、体細胞変異である。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ゲノム変異である。

【0436】

いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、Ｔｙｒ２２０Ｃｙｓ、Ｖａｌ１７３Ｍｅｔ、Ｔｙｒ２２０Ｃｙｓ、Ｔｙｒ２２０Ａｓｐ、Ｃｙｓ１３５Ｔｒｐ、Ｇｌｎ１００Ｔｅｒ（終結）、Ｍｅｔ２４８Ｌｅｕ、Ｃｙｓ２７５Ｔｙｒ、Ｉｌｅ１９５Ｔｈｒ、Ｍｅｔ２３７Ｌｙｓ、及びＡｒｇ３４２Ｇｌｕ ｆｓＴｅｒ３、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、少なくとも１つのアミノ酸変異を含む。

【0437】

いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ミスセンス変異、フレームシフト変異、ナノンセンス変異、欠失変異、イントロン変異、又は切断変異のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ミスセンス変異又は切断変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ミスセンス変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、切断変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、Ｎ末端切断変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、Ｃ末端切断変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、フレームシフト変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ナンセンス変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、欠失変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、イントロン変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ＤＮＡ結合ドメインに変異を含む。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、四量体化ドメインに変異を含む。

【0438】

一実施形態では、少なくとも１つのｐ５３変異の存在を決定することは、ＤＮＡアッセイ、ＲＮＡアッセイ、又はタンパク質アッセイを含む。一実施形態では、少なくとも１つのｐ５３変異が存在する場合、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとアザシチジンとの間の結合を阻害する抗体が対象に投与される。

【0439】

いくつかの実施形態では、対象におけるｐ５３変異は、対象から収集された生体試料で任意の適切な方法によって決定されるか又は決定されている。そのような方法には、ヌクレオチドベースのアッセイ、タンパク質ベースのアッセイ、ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＤＮＡ－ｓｅｑ、次世代ＤＮＡ配列決定、配列決定、全エクソーム配列決定、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、ＤＮＡマイクロアレイ分析、ＲＮＡマイクロアレイ分析、質量分析、ウエスタンブロット、免疫ブロット、又は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が含まれるが、これらに限定されない。そのような方法は、遺伝的又はタンパク質の変異を決定するために当該技術分野において周知である。生体試料には、血液、末梢血、骨髄、腫瘍生検、血清、唾液、皮膚、毛髪、頬側スワブ、又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、試料は、一般的な前白血病、白血病、ＡＭＬ、及びＭＤＳ変異のパネルについてアッセイされる。

【0440】

いくつかの実施形態では、対象のｐ５３変異状態は、消費者直接遺伝的検査によって決定されるか又はそれによって決定されている。そのような検査は、２３ａｎｄＭｅ、Ａｎｃｅｓｔｒｙ．ｃｏｍ、Ｆｕｔｕｒａ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、ＭｙＤＮＡ、Ｐａｔｈｗａｙ
Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、Ｐｒｏｇｅｎｉｔｙ、及びＤａｎｔｅ Ｌａｂｓを含むがこれらに限定されない、複数の業者から市販されている。

【0441】

いくつかの実施形態では、対象のｐ５３変異状態は、医師又は医療提供者が指示した遺伝的検査によって決定されるか又はそれによって決定されている。そのような検査は、大学内のラボ、又はＩｎｖｉｖｏｓｃｒｉｂｅ、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｅｎｔｏｇｅｎｅ、及びＱｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓを含むがこれらに限定されない様々な確立された ＣＬＩＡ認定業者などの複数の業者によって提供され得る。

【0442】

いくつかの実施形態では、対象のｐ５３変異状態は、市販のアッセイパネルによって決定されるか又はそれによって決定されている。Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｒｕＳｉｇｈｔ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｐａｎｅｌ、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ｐａｎｅｌ、Ｐａｒａｇｏｎ ＧｅｎｏｍｉｃｓのＣｌｅａｎＰｌｅｘ ＴＰ５３ Ｐａｎｅｌ、及びＳｗｉｆｔ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓのＡｃｃｅｌ－Ａｍｐｌｉｃｏｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ＴＰ５３ Ｐａｎｅｌを含むがこれらに限定されない様々な業者からの複数の市販のパネルが、当業者に利用可能である。
対象の状態及び選択

【0443】

抗ＣＤ４７剤及びアザシチジンを投与されるがんの対象は、ある特定の状態を有し得る。状態は、対象の選択に使用することができる。状態は、所与の対象を両薬剤の投与から利益を得る可能性を高くすることができる。

【0444】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤及びアザシチジンを投与される対象は、ｐ５３変異を有する。

【0445】

対象は、がん療法の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１０超の以前の選択に対して再発性又は不応性であり得る。

【0446】

対象は、アザシチジンに対して不応性であり得る。対象は、アザシチジンに耐性であり得る。

【0447】

アザシチジン不応性状態は、任意の以前のアジシチジン含有レジメンに応答しないか若しくはその間に進行するか、又は最後のアザシチジン投与の６ヶ月以内の進行であり得る。

【0448】

アザシチジン不応性状態は、最後の以前のアジシチジン含有レジメンに応答しないか若しくはその間に進行するか、又は最後のアザシチジン投与の６ヶ月以内の進行であり得る。

【0449】

いくつかの態様では、対象は、ＡＭＬ又はＭＤＳを有し、少なくとも２回の事前全身療法を受けている。いくつかの態様では、対象は、ＡＭＬ又はＭＤＳを有し、アザシチジン含有レジメンの後に再発するか、又はそれに不応性である。

【0450】

ＭＤＳを有する対象の選択、及び本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤での治療は、対象のリスク層別化に基づき得る。細胞遺伝学的異常は、ＭＤＳを有する対象の８０％超で見られ、転位又は異数性を含む（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２０１７，ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ．１５（１）：６０－８７，２０１７を参照されたく、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）又は改訂ＩＰＳＳ（Ｒ－ＩＰＳＳ）は、最も一般的なＭＤＳ分類システムである（Ｄｏｔｓｏｎ ａｎｄ Ｌｅｂｏｗｉｃｚ．Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｉｎ：ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．Ｔｒｅａｓｕｒｅ Ｉｓｌａｎｄ（ＦＬ）：ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；２０２０を参照されたい。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ５３４１２６／から入手可能、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0451】

ＩＰＳＳを使用して、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤で治療するために対象のＭＤＳリスクレベルを分類することができる。ＩＰＳＳは、骨髄中の芽球の割合、核型、及び血球減少を伴う細胞系統の数に基づいて患者のリスクを層別化する。良好な予後の核型は、正常核型、－Ｙ、欠失５ｑ、又は欠失２０ｑを含み得る。予後不良の核型は、複雑な細胞遺伝学（例えば、４つ以上の異常）又は染色体７の異常を含み得る。他のすべての核型は、中等度のリスクとして分類することができる。これらの所見に基づいて、スコアを計算して、低、中等度－１、中等度－２、又は高リスクのリスクスコアを決定することができる。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＤＳのリスクが低いものとして分類される。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＤＳのリスクが中等度－１のものとして分類される。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＤＳのリスクが中等度－２のものとして分類される。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＤＳのリスクが高いものとして分類される。

【0452】

Ｒ－ＩＰＳＳを使用して、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤で治療するために、対象のＭＤＳリスクレベルを分類することができる。新しいＲ－ＩＰＳＳは、細胞遺伝学、芽球の割合に基づいて患者のリスクを層別化し、絶対好中球数、ヘモグロビン値、及び血小板値に対して別個のスコアを有する。Ｒ－ＩＰＳＳを使用して、対象を５つのカテゴリー：非常に良好、良好、中等度、高、及び非常に高リスクのうちの１つに層別化することができる。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＤＳの予後が非常に良好なものとして分類される。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＤＳの予後が良好なものとして分類される。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＤＳのリスクが中等度ものとして分類される。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＤＳのリスクが高いものとして分類される。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＤＳのリスクが非常に高いものとして分類される。

【0453】

いくつかの態様では、対象のリンパ腫組織におけるＣＤ４７の発現レベルは、アッセイによって決定され得る。ＣＤ４７の発現は、免疫組織化学、フローサイトメトリー、質量サイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）によるタンパク質発現、又はＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析による遺伝子発現、又は他の遺伝子発現プロファイリング方法によるタンパク質発現であり得る。

【0454】

ＣＤ４７のアッセイの例としては、ＤＮＡアッセイ（全ゲノム又はエクソーム配列決定を含む）、マイクロアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＴ－ＰＣＲ、サザンブロット、ノーザンブロット、抗体結合アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、タンパク質アッセイ、ウエスタンブロット、比濁分析、比濁法、クロマトグラフィー、質量分析、イムノアッセイが挙げられ、例として、ＲＩＡ、免疫蛍光、免疫化学発光、免疫電気化学発光、又は競合イムノアッセイ、及び免疫沈降が含まれるが、これらに限定されない。アッセイからの情報は、定量的であり、本発明のコンピュータシステムに送信され得る。情報はまた、パターン又は蛍光を観察するなどの定性的であり得、これは、ユーザにより、又はリーダー若しくはコンピュータシステムによって自動的に定量的尺度に変換され得る。一実施形態では、対象はまた、人種、身長、体重、年齢、性別、眼の色、髪色、家族の病歴、及び臨床因子などのユーザに有用であり得る任意の他の情報などの、アッセイ情報以外の情報を提供することができる。

【0455】

タンパク質検出アッセイは、試料から所与のタンパク質の発現レベルを検出するために使用されるアッセイである。タンパク質検出アッセイは、一般に当該技術分野で既知であり、イムノアッセイ、タンパク質結合アッセイ、抗体ベースのアッセイ、抗原結合タンパク質ベースのアッセイ、タンパク質ベースのアレイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、タンパク質アレイ、ブロット、ウエスタンブロット、比濁分析、比濁法、クロマトグラフィー、質量分析、酵素活性、並びにＲＩＡ、免疫蛍光、免疫化学発光、免疫電気化学発光、免疫電気泳動、競合イムノアッセイ、及び免疫沈降から選択されるイムノアッセイを含み得る。

【0456】

改変された核酸によってコードされるポリペプチドに特異的に結合する上述の抗体、又は改変されていない核酸によってコードされるポリペプチドに特異的に結合する抗体、又は核酸によってコードされる特定のスプライシングバリアントに特異的に結合する抗体を使用するタンパク質ベースの分析は、試験試料における、特定のスプライシングバリアント又は多型若しくは改変された核酸によってコードされるポリペプチドの存在、あるいは試験試料における、特定のスプライシングバリアント又は非多型若しくは改変されていない核酸によってコードされるポリペプチドの不在を特定するために使用され得る。多型若しくは改変された核酸によってコードされるポリペプチドの存在、又は非多型若しくは改変されていない核酸によってコードされるポリペプチドの不在は、冠状動脈疾患に対する感受性の診断である。

【0457】

一態様では、試験試料中の核酸によってコードされるポリペプチドのレベル又は量を、対照試料中の核酸によってコードされるポリペプチドのレベル又は量と比較する。差が統計的に有意であるような、対照試料中のポリペプチドのレベル又は量よりも高い又は低い試験試料中のポリペプチドのレベル又は量は、核酸によってコードされるポリペプチドの発現における変化を示し、診断である。代替的に、試験試料中の核酸によってコードされるポリペプチドの組成は、対照試料中の核酸によってコードされるポリペプチドの組成（例えば、異なるスプライシングバリアントの存在）と比較される。対照試料におけるポリペプチドの組成と比較した、試験試料におけるポリペプチドの組成の差は、診断である。別の態様では、ポリペプチドのレベル又は量及び組成の両方が、試験試料及び対照試料において評価され得る。対照試料と比較した、試験試料中のポリペプチドの量若しくはレベルの差、対照試料と比較した、試験試料における組成の差、又は量若しくはレベルの差及び組成における差の両方は、対象が増加又は減少のいずれかで、抗ＣＤ４７抗体で治療されるべきかどうかを示す。

【0458】

加えて、当業者はまた、上述の方法が一般に、多型を含まないマーカーを検出するためにも使用され得ることを理解するであろう。
投薬

【0459】

本明細書に記載の方法は、組成物の治療有効用量、例えば、単離された抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰα抗体及び低メチル化剤の治療有効用量の投与を含む。

【0460】

組成物は、上述のように、標的細胞を実質的に除去するのに十分な量で患者に投与される。これを達成するのに十分な量は、全生存率の改善をもたらし得る「治療有効用量」として定義される。組成物の単回又は複数回投与は、必要に応じて、投与量及び頻度に応じて投与され、患者によって忍容され得る。治療に使用される特定の用量は、哺乳動物の病状及び病歴、並びに年齢、体重、性別、投与経路、効率などの他の要因に依存する。

【0461】

がんの治療のための本発明の組み合わせた薬剤の有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒト又は動物であるかどうか、投与される他の薬剤、及び治療が予防的又は治療的であるかどうかを含む、多くの異なる要因に応じて異なる。通常、患者はヒトであるが、非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどのコンパニオン動物、ウサギ、マウス、ラットなどの実験室哺乳動物なども治療され得る。治療投与量は、安全性及び有効性を最適化するために滴定され得る。

【0462】

抗ＣＤ４７抗体の治療有効用量は、使用される特定の薬剤に依存し得るが、通常、約１０ｍｇ／ｋｇ体重以上（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ以上、約１５ｍｇ／ｋｇ以上、約２０ｍｇ／ｋｇ以上、約２５ｍｇ／ｋｇ以上、約３０ｍｇ／ｋｇ以上、約３５ｍｇ／ｋｇ以上、約４０ｍｇ／ｋｇ以上、約４５ｍｇ／ｋｇ以上、約５０ｍｇ／ｋｇ以上、又は約５５ｍｇ以上、又は約６０ｍｇ／ｋｇ以上、又は約６５ｍｇ以上、又は約７０ｍｇ／ｋｇ以上）、又は約１０ｍｇ／ｋｇ～、約１５ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約６７．５ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇ～、約１５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ）である。

【0463】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療有効用量は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、又は６７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療有効用量は、１０～６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療有効用量は、１０～６７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり少なくとも１０～３０、２０～３０、１５～６０、３０～６０、１０、１５、２０、３０、４０、４５、５０、又は６０ｍｇの抗体の用量で投与される。

【0464】

抗ＣＤ４７抗体の用量は、一定用量であり得る。例えば、特定の対象の体重に関係なく、一定用量を与えることができる。代替的に、一定用量は、特定の重量範囲内にある特定の対象の体重、例えば、１００ｋｇ以下の第１の範囲、又は１００ｋｇを超える第２の範囲に基づいて与えられ得る。一定用量は、例えば、１０００～５０００、２０００～４０００、２０００～３５００、２４００～３５００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、５０００ｍｇ、又はそれらの中間数のｍｇであり得る。

【0465】

低メチル化剤の治療有効用量は、１０～１５０ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、低メチル化剤の治療有効用量は、１０～２０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、６０～７０、７５、７０～８０、８０～９０、９０～１００、１００～１１０、１１０～１２０、１２０～１３０、１３０～１４０、又は１４０～１５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、低メチル化剤の治療有効用量は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、又は１５０ｍｇ／ｋｇである。

【0466】

アザシチジンの治療有効用量は、１０～１５０ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、アザシチジンの治療有効用量は、１０～２０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、６０～７０、７５、７０～８０、８０～９０、９０～１００、１００～１１０、１１０～１２０、１２０～１３０、１３０～１４０、又は１４０～１５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、アザシチジンの治療有効用量は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、又は１５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、アザシチジンの治療有効用量は、７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、アザシチジンは、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0467】

投与される組成物の特定の血清レベルを達成及び／又は維持するために必要な用量は、投薬間の時間の量に比例し、投与される用量の数に反比例する。したがって、投薬の頻度が増加するにつれて、必要な用量は減少する。投薬戦略の最適化は、当業者によって容易に理解され、実施されるであろう。例示的な治療レジメンは、２週間に１回又は１ヶ月に１回、又は３～６ヶ月に１回投与することを伴う。本発明の治療エンティティは、通常、複数の場合で投与される。単一投与量間の間隔は、毎週、毎月、又は毎年であり得る。間隔はまた、患者における治療エンティティの血中レベルを測定することによって示される場合、不規則であり得る。代替的に、本発明の治療エンティティは、持続放出製剤として投与され得、その場合、より少ない投与頻度が使用される。投与量及び頻度は、患者におけるポリペプチドの半減期に応じて異なる。いくつかの実施形態では、各単一用量間の間隔は、１週間である。いくつかの実施形態では、各単一用量間の間隔は、２週間である。いくつかの実施形態では、各単一用量間の間隔は、３週間である。いくつかの実施形態では、各単一用量間の間隔は、４週間である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の各単一用量間の間隔は、１週間である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の各単一用量間の間隔は、２週間である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の各単一用量間の間隔は、３週間である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の各単一用量間の間隔は、４週間である。いくつかの実施形態では、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の各単一用量間の間隔は、１週間である。いくつかの実施形態では、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の各単一用量間の間隔は、２週間である。いくつかの実施形態では、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の各単一用量間の間隔は、３週間である。いくつかの実施形態では、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の各単一用量間の間隔は、４週間である。

【0468】

「維持用量」は、治療有効用量であることを意図した用量である。例えば、治療有効用量を決定するための実験では、複数の異なる維持用量が異なる対象に投与され得る。したがって、維持用量のいくつかは治療有効用量であり得、他は治療用量以下であり得る。

【0469】

予防用途では、比較的低い投与量が、長期間にわたって比較的不定期な間隔で投与され得る。一部の患者は、その後の生涯にわたって治療を受け続ける。他の治療用途では、比較的短い間隔で比較的高い投与量が、疾患の進行が低減又は終了するまで、好ましくは患者が疾患の症状の部分的又は完全な改善を示すまで使用されることがある。その後、特許は予防レジメンを投与され得る。

【0470】

更に他の実施形態では、本発明の方法は、がん腫、血液がん、黒色腫、肉腫、神経膠腫などを含むがんの腫瘍成長、腫瘍転移、又は腫瘍浸潤を治療する、低減する、又は予防することを含む。予防用途について、医薬組成物又は薬剤は、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動的症状、その合併症、及び疾患の発生中に存在する中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクを排除若しくは低減する、その重症度を低下させる、又はその発症を遅延するのに十分な量で、疾患に感受性の、又はそうでなければ疾患のリスクがある患者に投与される。

【0471】

本明細書に記載の組み合わせた薬剤の毒性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な医薬手順によって、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死である用量）又はＬＤ_１００（集団の１００％に致死である用量）を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数である。これらの細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用に毒性ではない投与量範囲を配合する際に使用することができる。本明細書に記載のタンパク質の投与量は、毒性がほとんど又は全くない有効用量を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。正確な配合、投与経路、及び投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
プライマー剤及び初回刺激用量

【0472】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、プライマー剤は、治療有効用量の抗ＣＤ４７抗体を個体に投与する前に投与される。好適なプライマー剤としては、赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）及び／又は初回刺激用量の抗ＣＤ４７抗体が挙げられる。プライミング剤の投与後、及び網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えて、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。投与は、同時係属中の特許出願の米国特許第９，６２３，０７９号（参照により本明細書に具体的に組み込まれる）に記載の方法により行うことができる。

【0473】

いくつかの実施形態では、本発明の薬剤の組み合わせの投与は、患者のヘマトクリットを増加させる有効用量の薬剤、例えば、エリスロポエチン刺激剤（ＥＳＡ）と組み合わされる。例えば、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）（ダルベポエチンアルファ）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）ＮＦ／Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）ＮＦ（エポエチンアルファ）、Ｏｍｏｎｔｙｓ（登録商標）（ペギネサチド）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）などを含むそのような薬剤は、当該技術分野において既知であり、使用される。

【0474】

「初回刺激用量」という用語又は本明細書で使用される「初回刺激用量」は、治療有効用量がＲＢＣの重度の喪失（ヘマトクリットの低減又はヘモグロビンの低減）をもたらさないように、治療有効用量の抗ＣＤ４７抗体を投与するために対象をプライムする抗ＣＤ４７抗体の用量を指す。抗ＣＤ４７抗体の特定の適切な初回刺激用量は、使用される薬剤の性質及び多数の対象特異的要因（例えば、年齢、体重など）に応じて異なり得る。抗ＣＤ４７抗体の好適な初回刺激用量の例としては、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。いくつかの実施形態では、初回刺激用量は、好ましくは１ｍｇ／ｋｇである。

【0475】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの範囲、例えば、約０．５～約５ｍｇ／ｋｇの抗体、任意選択で４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇの抗体の初回刺激用量として対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、約２０～約６７．５ｍｇ／ｋｇの抗体、任意選択で１５～６０ｍｇ／ｋｇの抗体、任意選択で３０～６０ｍｇ／ｋｇの抗体の範囲、任意選択で１５ｍｇ／ｋｇの抗体、２０ｍｇ／ｋｇの抗体、３０ｍｇ／ｋｇの抗体、４５ｍｇ／ｋｇの抗体、６０ｍｇ／ｋｇの抗体、又は６７．５ｍｇ／ｋｇの抗体の治療用量として対象に投与される。

【0476】

抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量は、一定の初回刺激用量であり得る。例えば、特定の対象の体重に関係なく、一定の初回刺激用量を与えることができる。代替的に、一定の初回刺激用量は、特定の重量範囲内にある特定の対象の体重、例えば、１００ｋｇ以下の第１の範囲、又は１００ｋｇを超える第２の範囲に基づいて与えられ得る。一定の初回刺激用量は、例えば、１０～２００、５０～１００、８０～８００、８０～４００、８０～２００、７０～９０、７５～８５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２４０、３００、３２０、４００、５００、６００、７００、若しくは８００ｍｇ、又はそれらの中間数のｍｇであり得る。

【0477】

いくつかの実施形態では、プライマー剤は、治療有効用量の抗ＣＤ４７抗体を個体に投与する前に投与される。好適なプライマー剤としては、赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）及び／又は初回刺激用量の抗ＣＤ４７抗体が挙げられる。プライミング剤の投与後、及び網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えて、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。治療用量は、いくつかの異なる方法で投与することができる。いくつかの実施形態では、プライマー剤が投与された後に、２つ以上の治療有効用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量の抗ＣＤ４７抗体は、２つ以上の漸増濃度の用量として投与され、他の実施形態では、用量は同じである。

【0478】

いくつかの実施形態では、有効初回刺激用量のＨｕ－５Ｆ９Ｇ４が提供され、ヒトの有効初回刺激用量は、およそ約１ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ～最大約５ｍｇ／ｋｇ以下、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ～最大約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下、少なくとも約０．９５ｍｇ／ｋｇ～最大約１．０５ｍｇ／ｋｇ以下であり、およそ約１ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0479】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の初期用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間以上の期間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、初期用量は、約２．５時間～約６時間、例えば、約３時間～約４時間の期間にわたって注入される。いくつかのそのような実施形態では、注入剤中の抗ＣＤ４７抗体の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約０．２５ｍｇ／ｍｌである。

【0480】

いくつかの実施形態では、初回刺激用量は、当技術分野で知られているように、注射、パッチ、浸透圧ポンプなどによって皮下経路を通して送達され得る。

【0481】

プライミング剤の投与後、及び網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えて、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。治療用量は、いくつかの異なる方法で投与することができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療有効用量は、例えば、毎週の投与スケジュールで、プライマー剤が投与された後に投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量の抗ＣＤ４７抗体は、２つ以上の漸増濃度の用量として投与され、他の実施形態では、用量は同じである。

【0482】

他の実施形態では、ＣＤ４７抗体の初期用量、例えば、初回刺激用量は、例えば、浸透圧ポンプ、送達パッチなどの連続融合によって投与され、用量は、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間の期間にわたって投与される。多くのそのような系は、当該技術分野で既知である。例えば、ＤＵＲＯＳ技術は、ピストンによって分離された二区画系を提供する。区画の一方は、過剰の固体ＮａＣｌで特別に配合された浸透圧エンジンからなり、そのため、送達期間全体を通して存在し、一定の浸透圧勾配をもたらす。それはまた、水が浸透圧エンジンに引き込まれ、組織水と浸透圧エンジンとの間に大きく一定の浸透勾配を確立する、一端上の半透膜からなる。他方の区画は、薬物溶液からなり、浸透圧勾配により薬物が放出されるオリフィスを有する。これは、ヒトに移植されたときに部位特異的及び全身的な薬物送達を提供するのに役立つ。移植の好ましい部位は、上腕の内側の皮下に配置される。

【0483】

プライミング剤の投与後、及び網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えて、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。治療用量は、いくつかの異なる方法で投与することができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療有効用量は、例えば、毎週の投与スケジュールで、プライマー剤が投与された後に投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量の抗ＣＤ４７抗体は、２つ以上の漸増濃度の用量として投与され、他の実施形態では、用量は同じである。初回刺激用量後に赤血球凝集が低減する。
投薬サイクル

【0484】

本明細書において、ｐ５３変異を有するＭＤＳ若しくはＡＭＬがんを有するヒト対象を治療するか、又はｐ５３変異を有するＭＤＳ若しくはＡＭＬがんのサイズを低減するか、又はヒト対象におけるｐ５３変異を有するＭＤＳ若しくはＡＭＬ患者の腫瘍量を低減する方法が提供され、（ａ）体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ以上の抗体の用量で対象に抗ＣＤ４７抗体を投与すること、及び（ｂ）対象にアザシチジンを投与すること、の少なくとも１サイクルを含み得る。

【0485】

別の態様では、本明細書で提供されるｐ５３変異を有するＭＤＳ若しくはＡＭＬがんを有するヒト対象を治療するか、又はｐ５３変異を有するＭＤＳ若しくはＡＭＬがんのサイズを低減するか、又はヒト対象におけるｐ５３変異を有するＭＤＳ若しくはＡＭＬ患者の腫瘍量を低減する方法は、（ａ）体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ以上の抗ＣＤ４７剤（例えば、抗体）の用量で対象に抗ＣＤ４７剤（例えば、抗ＣＤ４７抗体、例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）を投与すること、及び（ｂ）対象に低メチル化剤を投与すること、の少なくとも１サイクルを含み得る。

【0486】

投与は、１回以上のサイクルで起こり得、例えば、第１のサイクルは、第１の投薬スキームを有し得、１回以上の後続サイクルは、第１のサイクルとは異なる（又は同じ）投薬スキームを有し得る。

【0487】

抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり約１０～約６７．５ｍｇの抗体、任意選択で体重１ｋｇ当たり１０～３０ｍｇの抗体、任意選択で体重１ｋｇ当たり１５～６０ｍｇの抗体の範囲、任意選択で体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体、体重１ｋｇ当たり１５ｍｇの抗体、体重１ｋｇ当たり２０ｍｇの抗体、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体、体重１ｋｇ当たり４５ｍｇの抗体、体重１ｋｇ当たり６０ｍｇの抗体、体重１ｋｇ当たり６７．５ｍｇの抗体の用量として、所与のサイクルで対象に投与され得る。

【0488】

抗ＣＤ４７抗体は、所与のサイクル、例えば、週に２回、毎週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回対象に投与され得る。

【0489】

体重１ｋｇ当たり１ｍｇ以上の抗体の用量で対象に抗ＣＤ４７抗体を投与する前に、所与のサイクルで対象に抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量。初回刺激用量は、体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体であり得る。初回刺激用量は、約３時間にわたって対象に投与され得る。

【0490】

抗ＣＤ４７抗体は、１日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の初回刺激用量、続いて、毎週１回体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第１のサイクルで対象に投与され得る。第１のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～７日目に第１のサイクルで対象に投与され得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目に第１のサイクルで対象に投与され得る。

【0491】

抗ＣＤ４７剤（例えば、抗体）は、例えば、医師によって決定されるとおりに、必要に応じて、第２のサイクル及び追加のサイクルで投与され得る。追加のサイクルは、２週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも１０ｍｇ（例えば、１０～５０、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の抗体の用量を含み得る。第２のサイクル及び追加のサイクルは、４週間の期間であり得る。抗ＣＤ４７抗体は、医師によって有益であると決定されるとおりに、更に多くのサイクルで投与することができる。抗ＣＤ４７抗体は、例えば、医師によって有益であると決定されるとおりに、少なくとも第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０以上のサイクルで投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも第２のサイクルは、毎週１回の抗体の投与を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも第２のサイクルは、２週間に１回の抗体の投与を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０以上のサイクルは、２週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも１０ｍｇ（例えば、１０～５０、１５～６０、３０～６０、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の抗体の用量を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０以上のサイクルは、２週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも１０ｍｇ（例えば、１０～５０、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の抗体の用量を含む。例えば、第１のサイクル後の各４週間サイクルは、対象に対して必要に応じて継続することができ、それぞれ２週間に１回投与される抗ＣＤ４７抗体の２回の総用量を含み、それぞれ体重１ｋｇ当たり少なくとも１０ｍｇ（例えば、１０～５０、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の抗体を含み得る。

【0492】

抗ＣＤ４７抗体は、２週間１回、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第２のサイクルで投与され得る。第２のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第２のサイクルで対象に投与され得る。

【0493】

抗ＣＤ４７抗体は、２週間１回、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第３のサイクルで投与され得る。第３のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第３のサイクルで対象に投与され得る。

【0494】

抗ＣＤ４７抗体は、２週間１回、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第４のサイクルで投与され得る。第４のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第４のサイクルで対象に投与され得る。

【0495】

抗ＣＤ４７抗体は、２週間１回、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第５のサイクルで投与され得る。第５のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第５のサイクルで対象に投与され得る。

【0496】

抗ＣＤ４７抗体は、２週間１回、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第６のサイクルで投与され得る。第６のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第６のサイクルで対象に投与され得る。

【0497】

抗ＣＤ４７抗体は、２週間１回、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第７のサイクルで投与され得る。第７のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第７のサイクルで対象に投与され得る。

【0498】

抗ＣＤ４７抗体は、２週間１回、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第８のサイクルで投与され得る。第８のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第８のサイクルで対象に投与され得る。

【0499】

抗ＣＤ４７抗体は、２週間１回、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第９のサイクルで投与され得る。第９のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第９のサイクルで対象に投与され得る。

【0500】

抗ＣＤ４７抗体は、２週間１回、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの抗体の用量を含む第１０のサイクルで投与され得る。第１０のサイクルは、４週間の期間であり得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第１０のサイクルで対象に投与され得る。

【0501】

いくつかの実施形態では、アザシチジンなどの低メチル化剤は、抗ＣＤ４７抗体と組み合わせて投与されない。いくつかの実施形態では、アザシチジンなどの低メチル化剤は、抗ＣＤ４７抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは、第２のサイクル、第３のサイクル、第４のサイクル、第５のサイクル、第６のサイクル、第７のサイクル、第８のサイクル、第９のサイクル、第１０のサイクル、又は追加サイクル（例えば、医師によって有益であると決定されるとおり）で、例えば、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で１～５日目又は１～７日目に対象に投与され得る。

【0502】

追加サイクルを使用することができる。例えば、少なくとも１回の追加サイクル、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２０超の追加サイクルを使用することができる。少なくとも１回の追加サイクルの投薬レジメンは、第２のサイクルと同じであり得、任意選択で、投薬レジメンのアザシチジン部分は、合計６回のサイクルを完了した後に中止される。任意選択で、所与のサイクルのアザシチジン部分は、例えば、月に１回又は２ヶ月に１回の投薬プロトコルを続けることによって、合計６回のサイクルを完了した後に継続することができる。少なくとも１回の追加サイクルは、４週間の期間であり得る。

【0503】

別の例では、第１のサイクル及び第２のサイクルの投薬間隔は同じであり（例えば、抗ＣＤ４７剤は１週間に１回投与される）、第３のサイクル及び更なる追加サイクルの投薬間隔は、第１及び第２のサイクルとは異なる（例えば、抗ＣＤ４７剤は、２週間に１回投与される）。第３のサイクル及び追加サイクルの投薬間隔は、同じであり得る。例えば、抗ＣＤ４７抗体は、毎週１回、抗体のある用量を含む第１のサイクル、毎週１回、抗体のある用量を含む第２のサイクル、２週間に１回、抗体のある用量を含む第３のサイクル、２週間に１回、抗体のある用量を含む第４のサイクル、及び例えば、医師によって決定されるとおりに、必要に応じて、２週間に１回、抗体のある用量を含む追加サイクルで投与され得る。第１のサイクル、第２のサイクル、第３のサイクル、及び追加サイクルは、４週間の期間であり得る。

【0504】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって対象に投与され得、第１のサイクルは、（１）毎週１回、抗体のある用量を投与することを含み、第２のサイクルは、（２）毎週１回、抗体のある用量を投与することを含み、第３のサイクルは、（３）２週間に１回、抗体のある用量を投与することを含む。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の薬物の用量で、１～５日目又は１～７日目に第２のサイクルで対象に投与され得る。

【0505】

本明細書において、ヒト対象におけるがんを治療する、又はそのサイズを低減する方法も開示され、本方法には、抗ＣＤ４７抗体（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって対象に投与することが含まれ、第１のサイクルは、（１）時間０（Ｔ０）で、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）Ｔ０の１週間後から毎週１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０～５０、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の抗ＣＤ４７抗体の用量とともに、８日目に少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、１５～５０、１５、２０，２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量、及び／又は１１日目（２週目）に少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０～５０、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量を投与することと、（３）第１のサイクルの１～５日目若しくは１～７日目に７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０～５０、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）第２のサイクルの１～５日目若しくは１～７日目に、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第３のサイクルは、（１）２週間に１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０～５０、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）第３のサイクルの１～５日目若しくは１～７日目に、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。第３のサイクルは、制限なく、又は例えば、臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、追加サイクル（例えば、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返され得る。

【0506】

本明細書において、ヒト対象におけるがんを治療する、又はそのサイズを低減する方法も開示され、本方法には、抗ＣＤ４７抗体（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することが含まれ、第１のサイクルは、（１）時間０（Ｔ０）で、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）Ｔ０の１週間後から毎週１回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０～５０、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の抗ＣＤ４７抗体の用量とともに、８日目に少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、１５～５０、１５、２０，２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量、及び／又は１１日目（２週目）に少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０～５０、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量を投与することと、（３）第１のサイクルの１～５日目若しくは１～７日目に７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）２週間に１回、毎週１回、又は週に２回、体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０～５０、３０、３５、４０、４５、５０、６０ｍｇ）の抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）第２のサイクルの１～５日目若しくは１～７日目に、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。第２のサイクルは、制限なく、又は例えば、臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、追加サイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返され得る。サイクル６に達した場合、及びそれ以降、アザシチジンは、代わりに、８週間ごとに、７日間、７５ｍｇ／ｍ^２の用量で対象に投与され得る。一般に、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンは、対象が、例えば、ＣＲ又は死亡により臨床的利益を失うまで、上記のように対象に投与され続ける。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４であり得る。がんは、ｐ５３変異を有する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、低、中等度、又は高リスク）、又はｐ５３変異を有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のうちの少なくとも１つであり得る。

【0507】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～５日目若しくは１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0508】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、１～５日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することを含む。

【0509】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0510】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～５日目若しくは１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0511】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～５日目若しくは１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0512】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～５日目若しくは１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0513】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0514】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第３のサイクルは、（１）毎週１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0515】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象であり、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも３つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（３）１５及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（４）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第３のサイクルは、（１）毎週１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0516】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0517】

いくつかの実施形態では、４週間の第４のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0518】

いくつかの実施形態では、第４のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0519】

いくつかの実施形態では、対象は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有するヒト対象であり、対象は、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、本方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0520】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0521】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0522】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0523】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0524】

いくつかの実施形態では、対象は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有するヒト対象であり、対象は、少なくとも１つのｐ５３変異を有し、方法は、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンを、それぞれ４週間の少なくとも２つの異なるサイクルにわたって対象に投与することを含み、第１のサイクルは、（１）１日目及び４日目に体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ）の抗体の範囲で抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を投与することと、（２）８日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも１５ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１１、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（３）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含み、第２のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、１～５日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することを含む。

【0525】

いくつかの実施形態では、第２のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返される。

【0526】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0527】

いくつかの実施形態では、４週間の第４のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0528】

いくつかの実施形態では、４週間の第５のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0529】

いくつかの実施形態では、４週間の第６のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0530】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することと、（２）１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することと、を含む。

【0531】

いくつかの実施形態では、第３のサイクルは、制限なく、又は臨床的利益が低減されるか若しくは失われるか若しくはもはや観察されなくなるまで、１回以上の追加サイクルとして繰り返され、任意選択で、対象が臨床的利益を失うまで、抗ＣＤ４７抗体及びアザシチジンが対象に投与され、任意選択で、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。

【0532】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）４週間に１回、１日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することを含む。

【0533】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）２週間に１回、１日目及び１５日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することを含む。

【0534】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、（１）毎週１回、１、８、１５、及び２２日目に体重１ｋｇ当たり少なくとも６０ｍｇの抗ＣＤ４７抗体の用量を投与することを含む。

【0535】

いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、１～７日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、４週間の第３のサイクルは、１～５日目のそれぞれの日に、少なくとも７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの用量を投与することを更に含む。
投与

【0536】

本明細書に記載の方法では、組成物、例えば、抗ＣＤ４７抗体、及び任意選択で、追加の薬剤が対象に投与される。組成物は、非経口、局所、静脈内、腹部内、腫瘍内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、又は筋肉内手段によって投与され得る。典型的な投与経路は、静脈内又は腫瘍内であるが、他の経路も等しく効果的であり得る。

【0537】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／又は追加の薬剤は、腹部内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／又は追加の薬剤は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／又は追加の薬剤は、腫瘍内に投与される。一実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量が投与され、初回刺激用量は皮下に送達される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び追加の薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び追加の薬剤は、順次に投与される。

【0538】

活性剤は、宿主におけるがん細胞の枯渇に対する追加又は相乗効果もたらすために一定期間内投与される。投与方法には、全身投与、腫瘍内投与などが含まれるが、これらに限定されない。通常、抗ＣＤ４７抗体は、およそ約４５日、約３０日、約２１日、約１４日、約１０日、約８日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、約１日の期間内、又は実質的に追加の薬剤と同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、追加の薬剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、追加の薬剤の後に投与される。薬剤は、両方の薬剤の血清レベルが同時に治療レベルにあるような投与スケジューリングである場合、組み合わされると考えられ得る。がん細胞集団の枯渇のために、必要に応じて、投与を繰り返すことができる。

【0539】

本明細書に開示される１つ以上の抗体は、医療専門家、任意選択で医師によって投与され得る。

【0540】

本明細書に開示される１つ以上の抗体は、対象によって投与され得る。
臨床エンドポイント

【0541】

本明細書に記載の方法は、ベースラインと比較して少なくとも１つの改善されたエンドポイントをもたらす。

【0542】

本明細書に開示される方法は、対象における客観的奏効（ＯＲ）をもたらし得る。客観的奏効は、Ｃｈｅｓｏｎ、Ｌｕｇａｎｏ、又は同様のＮＨＬ奏効基準によって定義される部分奏効又は完全寛解である。

【0543】

本明細書に開示される方法は、対象における疾患制御をもたらし得る。疾患制御は、安定＋客観的奏効である。

【0544】

本明細書に開示される方法は、対象における部分奏効（ＰＲ）をもたらし得る。ＰＲは、腫瘍病変が完全に消失することなく、撮像基準（ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ）による少なくとも５０％の腫瘍の収縮である。ＰＥＴ／ＣＴ基準により、ＰＲは、上記のとおりであるか、又はベースラインと比較して低減された代謝取り込み、及び任意のサイズの残留質量（Ｌｕｇａｎｏ基準、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＯ ２０１４）による。

【0545】

本明細書に開示される方法は、対象における完全奏効（ＣＲ）をもたらし得る。Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＯ ２０１４。

【0546】

本明細書に開示される方法は、対象において安定（ＳＤ）をもたらし得る。Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＯ ２０１４。

【0547】

本明細書に開示される方法は、ベースラインと比較して対象のがんのサイズを低減することができ、ベースラインは、抗ＣＤ４７抗体の投与前に決定される。

【0548】

本明細書に開示される方法は、対象におけるアザシチジンに対する不応性の逆転をもたらし得る。
医薬組成物

【0549】

本明細書で提供される抗体は、任意の適切な医薬組成物に製剤化され、任意の好適な投与経路により投与され得る。好適な投与経路には、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、経鼻、非経口、肺、及び皮下経路が含まれるが、これらに限定されない。

【0550】

医薬組成物は、１つ以上の薬学的賦形剤を含み得る。任意の好適な薬学的賦形剤を使用することができ、当業者は、適切な薬学的賦形剤を選択することができる。したがって、以下に提供される薬学的賦形剤は、例示的であることを意図しており、限定するものではない。追加の薬学的賦形剤としては、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）６ｔｈ Ｅｄ．（２００９）（参照によりその全体が組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。

【0551】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、消泡剤を含む。任意の好適な消泡剤を使用することができる。いくつかの態様では、消泡剤は、アルコール、エーテル、油、ワックス、シリコーン、界面活性剤、及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、消泡剤は、鉱油、植物油、エチレンビスステアラミド、パラフィンワックス、エーテルワックス、脂肪アルコールワックス、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸石鹸、脂肪酸エステル、ケイ素グリコール、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリジメチルシロキサン二酸化ケイ素、エーテル、オクチルアルコール、カプリルアルコール、ソルビタントリオレエート、エチルアルコール、２－エチル－ヘキサノール、ジメチコン、オレイルアルコール、シメチコン、及びそれらの組み合わせから選択される。

【0552】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、共溶媒を含む。共溶媒の例示的な例としては、エタノール、ポリ（エチレン）グリコール、ブチレングリコール、ジメチルアセトアミド、グリセリン、プロピレングリコール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0553】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、緩衝液を含む。緩衝液の例示的な例としては、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、水酸化物、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、グリシン、メチオニン、グアーガム、グルタミン酸ナトリウム（monosodium glutamate）、及びそれらの組み合わせが挙げられる
。

【0554】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、担体又は充填剤を含む。担体又は充填剤の例示的な例としては、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、キトサン、ステアリン酸、キサンタンガム、グアーガム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0555】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤の例示的な例としては、ｄ－アルファトコフェロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリン酸、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシグリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ビタミンＥポリエチレン（グリコール）スクシネート、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0556】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固化防止剤を含む。固化防止剤の例示的な例としては、リン酸カルシウム（三塩基性）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化マグネシウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0557】

医薬組成物とともに使用され得る他の賦形剤としては、例えば、アルブミン、酸化防止剤、抗菌剤、抗真菌剤、生体吸収性ポリマー、キレート剤、制御放出剤、希釈剤、分散剤、溶解促進剤、乳化剤、ゲル化剤、軟膏基剤、浸透促進剤、防腐剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、糖、及びそれらの組み合わせが挙げられる。これらの薬剤の各々の具体例は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）６ｔｈ Ｅｄ．（２００９），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（参照によりその全体が組み込まれる）に記載されている。

【0558】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶媒を含む。いくつかの態様では、溶媒は、滅菌等張生理食塩水又はデキストロース溶液などの生理食塩水溶液である。いくつかの態様では、溶媒は、注射用水である。

【0559】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、微粒子又はナノ粒子などの粒子形態である。微粒子及びナノ粒子は、ポリマー又は脂質などの任意の好適な材料から形成され得る。いくつかの態様では、微粒子又はナノ粒子は、ミセル、リポソーム、又はポリマーソームである。

【0560】

水はいくつかの抗体の分解を促進することができるため、抗体を含む無水医薬組成物及び剤形が本明細書において更に提供される。

【0561】

本明細書で提供される無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。製造、パッケージング、及び／又は貯蔵中の水分及び／又は湿度との実質的な接触が予想される場合、ラクトース及び一級又は二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は無水であり得る。

【0562】

無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製及び貯蔵されるべきである。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用してパッケージングされ得る。好適なパッケージングの例としては、密封された箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。

【0563】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、非経口剤形として製剤化される。非経口剤形は、皮下、静脈内（注入及びボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定されない、様々な経路によって対象に投与され得る。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を回避するため、非経口剤形は、典型的には、無菌であるか、又は対象への投与前に滅菌され得る。非経口剤形の例としては、すぐに注射可能な溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥（例えば、凍結乾燥）製品、すぐに注射可能な懸濁液、及びエマルションが挙げられるが、これらに限定されない。

【0564】

非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液；水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール；並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0565】

本明細書に開示される抗体のうちの１つ以上の溶解度を増加させる賦形剤も、非経口剤形に組み込まれ得る。

【0566】

いくつかの実施形態では、非経口剤形は凍結乾燥される。例示的な凍結乾燥製剤は、例えば、米国特許第６，２６７，９５８号及び同第６，１７１，５８６号、並びに国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されており、その各々は、参照によりその全体が組み込まれる。

【0567】

ヒト治療薬において、医師は、予防的又は治療的処置により、並びに治療される対象に特区医的な年齢、体重、状態、及び他の要因により、最も適切に思われる用法用量を決定する。

【0568】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、医薬組成物又は単一の単位剤形である。本明細書で提供される医薬組成物及び単一の単位剤形は、予防又は治療有効量の１つ以上の予防的又は治療用抗体を含む。

【0569】

障害又はその１つ以上の症状の予防又は治療に有効である抗体又は組成物の量は、疾患又は状態の性質及び重症度、並びに抗体が投与される経路によって異なる。頻度及び投与量はまた、施される特定の療法（例えば、治療薬又は予防剤）、障害、疾患、若しくは状態の重症度、投与経路、並びに対象の年齢、体、重量、応答、及び過去の病歴に応じて、各対象に特異的な要因によって異なる。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から推定され得る。

【0570】

当業者によって容易に知られているように、異なる治療有効量が、異なる疾患及び状態に適用可能であり得る。同様に、そのような障害を予防、管理、治療、又は改善するのに十分であるが、本明細書で提供される抗体に関連する有害作用を引き起こすのに不十分であるか、又はそれを低減するのに十分な量も、本明細書で提供される投与量及び用量頻度スケジュールに包含される。更に、対象が本明細書で提供される組成物の複数の投与量を投与される場合、投与量のすべてが同じである必要はない。例えば、対象に投与される投与量は、組成物の予防若しくは治療効果を向上させるために増加され得るか、又は特定の対象が経験している１つ以上の副作用を低減するために減少され得る。

【0571】

ある特定の実施形態では、治療又は予防は、本明細書で提供される抗体又は組成物の１つ以上の負荷用量で開始され得、その後１つ以上の維持用量が続く。

【0572】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体又は組成物の用量は、対象の血液又は血清中の抗体の定常状態濃度を達成するために投与され得る。定常状態濃度は、当業者に利用可能な技法による測定によって決定され得るか、又は身長、体重、及び年齢などの対象の物理的特徴に基づき得る。

【0573】

本開示の他の箇所でより詳細に論じられるように、本明細書で提供される抗体は、任意選択で、疾患又は障害を予防又は治療するのに有用な１つ以上の追加の薬剤とともに投与され得る。そのような追加の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害又は治療の種類、並びに当該技術分野で既知の又は本明細書に記載の他の要因に依存し得る。

【0574】

「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、非毒性で、望ましい医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用に許容可能な賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物の場合、気体であり得る。

【0575】

「薬学的に許容される塩及びエステル」は、薬学的に許容され、所望の薬理学的特性を有する塩及びエステルを意味する。そのような塩には、化合物中に存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩が含まれる。好適な無機塩には、アルカリ金属、例えば、ナトリウム及びカリウム、マグネシウム、カルシウム、並びにアルミニウムで形成されたものが含まれる。好適な有機塩には、アミン塩基などの有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎメチルグルカミンなどで形成されたものが含まれる。そのような塩には、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、並びにアルカン及びアレーン－スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）で形成される酸付加塩も含まれる。薬学的に許容されるエステルには、化合物中に存在するカルボキシ、スルホニルオキシ、及びホスホノオキシ基から形成されるエステル、例えば、Ｃ_１－６アルキルエステルが含まれる。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩又はエステルは、一酸一塩若しくはエステル、又は二塩若しくはエステルであり得、同様に、３つ以上の酸性基が存在する場合、そのような基の一部又は全部が塩化又はエステル化され得る。本発明で命名された化合物は、非塩化若しくは非エステル化形態で、又は塩化及び／若しくはエステル化形態で存在することができ、そのような化合物の命名は、元の（非塩化及び非エステル化）化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びエステルの両方を含むことが意図される。また、本発明で命名されたある特定の化合物は、２つ以上の立体異性体形態で存在してもよく、そのような化合物の命名は、すべての単一の立体異性体及びそのような立体異性体のすべての混合物（ラセミ体であるか又はそうでないかにかかわらず）を含むことが意図されている。

【0576】

「薬学的に許容される」、「生理学的に許容される」という用語、及びそれらの文法的変形は、組成物、担体、希釈剤、及び試薬を指すとき、交換可能に使用され、組成物の投与を妨げるであろう程度まで望ましくない生理学的作用をもたらすことなく、材料がヒトに又はヒトに対して投与することができることを表す。
キット

【0577】

本明細書において、活性剤、例えば、抗ＣＤ４７抗体、並びに任意選択で追加の薬剤及びその製剤、並びに使用説明書を含むキットも記載される。キットは、少なくとも１つの追加の試薬、例えば、アザシチジンを更に含み得る。キットは、典型的には、キットの内容物の意図された使用を示すラベルを含む。ラベルという用語には、キット上又はキットとともに供給される、又はそうでなければキットに付随する任意の文書、又は記録材料が含まれる。

【0578】

本明細書に開示される様々な方法で使用するためのキットも提供される。対象キットには、プライマー剤及び抗ＣＤ４７剤が含まれる。いくつかの実施形態では、キットには、２つ以上のプライマー剤が含まれる。いくつかの実施形態では、キットには、２つ以上の抗ＣＤ４７剤が含まれる。いくつかの実施形態では、プライマー剤は、剤形（例えば、初回刺激剤形）で提供される。いくつかの実施形態では、プライマー剤は、２つ以上の異なる剤形（例えば、２つ以上の異なる初回刺激剤形）で提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、剤形（例えば、治療有効剤形）で提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、２つ以上の異なる剤形（例えば、２つ以上の異なる治療有効剤形）で提供される。キットの文脈において、プライマー剤及び／又は抗ＣＤ４７剤は、任意の便利なパッケージング（例えば、スティックパック、用量パックなど）で、液体又は販売形態で提供され得る。

【0579】

上記の成分に加えて、対象キットは、（ある特定の実施形態では）対象方法を実施するための説明書を更に含み得る。これらの説明書は様々な形態で対象キットに存在し得、そのうちの１つ以上がキットに存在し得る。これらの説明書が存在し得る１つの形態は、好適な媒体又は基板、例えば、情報が印刷される１枚の紙（複数可）上、キットのパッケージング、パッケージ挿入物などの印刷された情報としてである。これらの説明書の更に別の形態は、コンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、コンパクトディスク（ＣＤ）、フラッシュドライブなどであり、その上に情報が記録されている。存在し得るこれらの説明書の更に別の形態は、離れた場所で情報にアクセスするためにインターネットを介して使用され得るウェブサイトアドレスである。

【実施例0580】

以下は、本発明を実施するための特定の実施形態の例である。実施例は、単に例示を目的として提供されており、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関する精度を確保する努力がなされているが、いくらかの実験誤差及び偏差が、当然ながら考慮されるべきである。

【0581】

本発明の実施は、特に指示がない限り、当技術分野の範囲内で、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、及び薬理学の従来の方法を用いる。そのような技術は、文献において完全に説明されている。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ
Ｎ．Ｋａｐｌａｎ ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３^ｒｄ Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）Ｖｏｌｓ Ａ ａｎｄ Ｂ（１９９２）を参照されたい。
実施例１：血液悪性腫瘍の患者におけるアザシチジンと組み合わせたＨｕ５Ｆ９－Ｇ４
序論

【0582】

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、発生率が若年成人の３：１００，０００から高齢者の２０：１００，０００超に上昇する一般的な血液悪性腫瘍である。６０歳未満の患者については、全生存（ＯＳ）は４０～５０％であるが、６０歳超の患者については、たった５％である。新たに診断されたＡＭＬの患者の大部分は、６０歳超である。この患者集団では、標準的な導入化学療法は、年齢及び併存症の結果として治療関連死亡の増加により選択肢ではないことが多い。併用化学療法に不適合なＡＭＬ患者の標準治療は、低メチル化剤（アザシチジン又はデシタビン）又は低用量シタラビンによる治療である。これらの最先端の治療にもかかわらず、全生存（ＯＳ）の中央値はたった約１０ヶ月である。すべての種類のＡＭＬでは、初期の治療奏効にもかかわらず、疾患の再発が一般的であり、死亡の最も一般的な理由である。標準的な化学療法及び同種異系幹細胞移植（使用される場合）は、すべての腫瘍伝播細胞を根絶し、化学療法耐性白血病伝播サブクローンを選択することができないことが多い。現在の治療選択肢が非常に限定されているため、救済療法に対して不応性の患者は、対症的に治療される。これらの患者は、２ヶ月の生存中央値を有する。加えて、新たに診断された中等度又は高リスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の患者及び標準治療後に再発した患者は、予後が不良であり、ＡＭＬへの進行へのリスクが高い。したがって、再発性／不応性（Ｒ／Ｒ）ＡＭＬ及びＭＤＳ患者、年齢及び併存症に基づいた導入化学療法に不適格な新たに診断されたＡＭＬ患者、並びに新たに診断された中等度／高／非常に高リスクのＭＤＳ患者のための新しい治療モダリティが緊急に必要とされている。

【0583】

Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、ＡＭＬを含むがん細胞上で高度に発現され、がんの主要な免疫回避シグナルとして機能する、抗貪食作用シグナルＣＤ４７を遮断するヒト化モノクローナル抗体である。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４はＣＤ４７に結合し、貪食細胞上で、それがそのリガンドのシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）と相互作用するのを遮断し、がん細胞の貪食作用の排除をもたらす。ヒトＡＭＬの非臨床異種移植片モデルにおけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４治療は、末梢血及び骨髄における白血病性疾患の堅固な排除をもたらし、これは、処置されたマウスの高い割合で長期の寛解をもたらす。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、固形腫瘍及びＡＭＬの第１相試験で試験されている。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法は十分に忍容されており、第１相試験では最大耐量（ＭＴＤ）に達していない。非臨床試験に基づいて、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、ＡＭＬ又は中等度／高／非常に高リスクＭＤＳを有する患者において顕著な抗白血病活性を示す。更に、標準治療の低メチル化剤（アザシチジン）へのＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の追加は、抗白血病活性を増強し得る。この試験では、再発性又は不応性のＡＭＬ又はＭＤＳの患者におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法の抗白血病活性を評価し、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法から継続的な臨床利益を得る第１相ＡＭＬ試験の患者に対する継続的な治療を提供する。加えて、アザシチジンと組み合わせたＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の安全性及び抗白血病活性が、Ｒ／Ｒ ＡＭＬ又はＭＤＳの患者、標準導入化学療法に不適格な以前に未治療のＡＭＬ患者、及び新たに診断された中等度／高／非常に高リスクのＭＤＳ患者において調査される。
研究設計及びスキーマ

【0584】

図１は、血液悪性腫瘍の患者におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法又はアザシチジンと併用したＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の第１ｂ相試験の研究設計スキーマを示す。

【0585】

研究には、３つの患者群が含まれる。
１．Ｒ／Ｒコホート：Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を以前に受けていない再発性及び／若しくは不応性ＡＭＬ又はＭＤＳ患者は、安全性導入（ｒｕｎ－ｉｎ）コホートではＨｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法、又はこの研究の拡大コホートではアザシチジンと組み合わせてＨｕ５Ｆ９－Ｇ４を受けた（合計Ｎ＝最大４６人）。
２．ＴＮ／Ｕコホート：標準的な導入化学療法に不適格なＡＭＬ患者、及び以前に未治療の、ＩＰＳＳ－Ｒによる中等度／高／非常に高リスクのＭＤＳ患者で、この研究でアザシチジンと組み合わせてＨｕ５Ｆ９－Ｇ４を受けた患者、少なくとも９１人の中等度から非常に高リスクのＭＤＳ患者が治療された（合計Ｎ＝最大１２１人）。ＴＮ／Ｕは、治療未処置／不適合（標準的な導入化学療法に）を表す。
３．継続コホート：第１相Ｒ／Ｒ ＡＭＬ研究でＨｕ５Ｆ９－Ｇ４を受け、この研究でＨｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法を継続する患者（合計Ｎ＝最大８人）。

【0586】

研究設計－Ｒ／Ｒコホート
Ｒ／Ｒコホートを２段階で評価した。１０人の患者（Ｒ／Ｒ安全性コホート）を安全性導入で治療して、このＲ／Ｒ集団におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法の安全性プロファイルを評価した。Ｒ／Ｒ安全性コホートにおける総合臨床、安全性、ＰＫ、及び薬力学的データに基づいて、臨床試験運営委員会（Clinical Trial Steering Committee）（ＣＴＳＣ）は、登録が初期のＲ／Ｒコホートの拡大段階で開始することができるかどうかを決定し、Ｒ／Ｒ拡大コホートの合計最大３６人の追加の患者を治療して、アザシチジンと組み合わせてＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の臨床活性を評価した。Ｒ／Ｒ拡大コホートでは、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、表２に示されるように、週に２回（１日目及び４日目）、１週目に１ｍｇ／ｋｇ；８日目に１５ｍｇ／ｋｇ；１１日目及び１５日目に３０ｍｇ／ｋｇ、並びに２２日目からサイクル２の終了まで毎週３０ｍｇ／ｋｇ、その後、サイクル３からそれ以降、Ｑ２週３０ｍｇ／ｋｇを、臨床、ＰＫ、及び薬力学的データに基づいて、及びより便利な投薬レジメンの評価のために投与した。患者がサイクルにわたって１日目の治療のみを受けた場合、患者は、このサイクル以降のバランスのために、そのサイクルで新しい投薬レジメンに移行し得る。

【0587】

用量の増加又は投薬頻度が調査される場合、追加のコホートは、標準的な３＋３設計を使用する。有効性データを含む新たな臨床データに基づいて、Ｒ／Ｒ拡大コホートは、ＣＴＳＣによって決定して、３６人の患者を超えて増加し得る。

【0588】

【表2】

【0589】

Ｒ／Ｒ拡大におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４維持用量を、サイクル３からＱ２週に変更した。領域特異的標識で投与されるアザシチジン：ＵＫ又はＵＳでは皮下（ＳＣ）、ＵＳのみで静脈内（ＩＶ）。
研究設計－ＴＮ／Ｕコホート用量レベル

【0590】

ＴＮ／Ｕコホートの全患者は、アザシチジンと組み合わせてＨｕ５Ｆ９－Ｇ４を受けた。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、表３に示されるように、サイクル１を通して１１日目まで週に２回、次いでサイクル１の１５日目以降、毎週投与された。この用量レジメンは、新たな臨床、ＰＫ、及び薬力学的データに基づいて選択された。投薬は週２回から毎週（サイクル１の３週目以降）に変更されるため、以前のレジメンで治療された患者は、次のサイクルで、又は治験責任医師によって決定されるとおりに、新しい（毎週）投薬スケジュールに移行した。患者がサイクルにわたって１日目の治療のみを受けた場合、患者は、このサイクル以降のバランスのために、新しい投薬レジメンに移行し得る。

【0591】

アザシチジンは、両用量レベルの各２８日サイクルの１～７日目に７５ｍｇ／ｍ２の標準用量で、ＳＣ又はＩＶのいずれかで、領域特異的薬物標識に従って投与された。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、アザシチジン注入／注射が完了した少なくとも１時間後に与えられた。

【0592】

【表3】

【0593】

Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の用量評価は、表２に示される指定された用量レベルで開始された。用量漸増又は漸減の可能性に関連する決定は、４週間を超えて療法を継続した前のコホートの患者の継続的な評価と併せて、「用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間」と称される、現在のコホートにおける最初の４週間の治療に基づいた。最大耐量（ＭＴＤ）又は推奨される第２相の用量及びスケジュール（ＲＰ２ＤＳ）を更に改善するための追加のコホートに関する決定は、ＣＴＳＣによって行われた。ＣＴＳＣは、追加の用量コホートを追加すること、中間用量工程（例えば、追加の患者内用量漸増工程）を追加すること、中間用量工程を減らすこと（例えば、患者内用量漸増工程の削除）、又は新たなＰＫ及び臨床データによって支持される場合、毎週若しくは最大４週間ごとまでの用量スケジュールを探索することを含むが、これらに限定されない３＋３設計を使用して評価されるように、追加の用量コホートを作製してもよい。
研究設計－継続コホート

【0594】

Ｒ／Ｒ ＡＭＬにおけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の第１相試験では、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４から臨床的利益を得た患者は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４投薬を継続的に受けている。これらの患者は、継続コホートのこのプロトコル下でＨｕ５Ｆ９－Ｇ４療法を受け続けることができる。継続コホートの患者は、第１相ＡＭＬ研究で以前に受けたのと同じ用量レベル及びスケジュール（すなわち、週に２回）のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法を受け得るか、又は治験責任医師の裁量で、及び治験依頼者の承認により、毎週１回の投薬に移行し得る。週２回の投薬を受けている患者は、次のサイクルで、又は治験責任医師によって決定されるとおりに、新しい（毎週）投薬スケジュールに移行し得る。患者がサイクルにわたって１日目の治療のみを受けた場合、患者は、このサイクル以降のバランスのために、そのサイクルで新しい投薬レジメンに移行し得る。療法を継続する、もはや臨床的利益を得ない、又はＨｕ５Ｆ９－Ｇ４に対して許容できない毒性を示す継続コホートの患者は、研究から外される。

【0595】

【表4】

患者の適格性

【0596】

組み入れ基準

【0597】

全患者：
１．適切なコホートは以下の基準を満たす：
ａ．すべてのＲ／Ｒコホート（ｉ又はｉｉを満たす）：
ｉ．病理学的に確認されたＡＭＬ（２０１７ ＥＬＮ分類によって定義される；Ｄｏｈｎｅｒ ２０１７）、低メチル化剤（アザシチジン又はデシタビンなど）、非集中化学療法（低用量シタラビンアラビノシドなど）、及び／又はベネトクラクスのいずれかで、以前の治療に対して再発性又は不応性である。治療は、療法の１つの以前の選択に限定される。寛解期の患者の造血幹細胞移植は、ＡＭＬの選択療法として数えられない、若しくは
ｉｉ．低メチル化剤に対して不応性（低メチル化剤の開始後のどの時点でもＩＷＧ２００６基準［Ｃｈｅｓｏｎ ２００６］により疾患進行として定義されるか、又は４サイクル後にＩＷＧ２００６基準による客観的奏効を達成することができない）であるか、又は低メチル化剤、非集中化学療法、若しくは標的療法のいずれかの以前の治療に対して再発性若しくは不耐性であるかのいずれかである、世界保健機関（ＷＨＯ）分類に従って定義される確認されたＭＤＳ。治療は、全Ｒ／Ｒ ＭＤＳ患者について、低メチル化剤療法（治験用低メチル化剤を含む）の１回の以前の選択に限定される。
ｂ．すべてのＴＮ／Ｕコホート（ｉ又はｉｉを満たす）：
ｉ．ＷＨＯ分類に従って定義されたＭＤＳを有する以前に未治療の患者、ＩＰＳＳ－Ｒ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ２０１２）リスク分類の中等度、高、又は非常に高リスク。ヒドロキシウレア、経口エトポシド、赤血球、及び／又は骨髄成長因子による以前の及び同時療法は許容される。
ｉｉ．併存症、年齢、又は他の要因による標準的なシタラビン及びアントラサイクリン導入レジメンによる治療に不適格であるか、又はそのような療法を拒否する、ＷＨＯ基準によってＡＭＬの組織学的確認を伴う以前に未治療の患者。
ｃ．継続コホート：治験責任医師の評価によって臨床的利益を得ている、第１相ＡＭＬ（ＳＣＩ－ＣＤ４７－００２）試験の能動的なＨｕ５Ｆ９－Ｇ４療法を受けている患者。
２．研究治療の初回用量前、及びサイクル１の各Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４用量前のＷＢＣ数≦２０×１０３／ｍｃＬ。ＷＢＣ＞２０×１０３／ｍｃＬの患者は、ＷＢＣを≦２０×１０３／ｍｃＬに低減するために、試験全体を通してヒドロキシウレア（最大４ｇ／日）で治療され得る。経口エトポシド（最大２００ｍｇ経口［ＰＯ］／日）は、ヒドロキシウレアに不耐性であるか、又はヒドロキシウレアで十分なＷＢＣ低下を達成することができない患者に対してヒドロキシウレアの代替として与えられ得る。
３．患者がインフォームドコンセントを提供している。
４．研究プロトコルに概説されているクリニック訪問及び手順に従う意思があり、また従うことができなければならない。
Ｒ／Ｒ及びＴＮ／Ｕコホートのみ（基準５～９のＤＯ ＮＯＴは継続コホートには適用されない）：
５．男性又は女性、≧１８歳。
６．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコアが０～２。
７．臨床的に必要とみなされる、血液輸血を受ける意思がある。
８．治療前の血液交差適合が完了している（セクション７．３．４に詳述される）。
９．以下に示す範囲内の血液学的及び生化学的指標：
ａ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）≦５×正常の上限（ＵＬＮ）
ｂ．患者がジルベール症候群又は遺伝的等価物の文書病歴を有する場合、ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、又は３．０×ＵＬＮ、及び主に非抱合型
ｃ．血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又は計算された糸球体濾過率（ＧＦＲ）≧４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
１０．妊娠可能な女性患者は、授乳中又は妊娠予定であってはならず、登録前３０日以内及び治験薬の最初の投与前７２時間以内に陰性尿又は血清妊娠検査を有しなければならない。
１１．妊娠可能な女性患者は、研究中１つの非常に効果的な避妊方法を使用する意思があり、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４又はアザシチジンの最後の投薬のうちのいずれか遅く終わった方の後４ヶ月間継続しなければならない（セクション４．５．１）。
１２．ＷＯＣＢＰと性的に活発であり、精管切除していない男性患者は、研究中、及びＨｕ５Ｆ９－Ｇ４又はアザシチジンの最後の投薬のうちのいずれか遅く終わった後４ヶ月間、バリア避妊法を使用する意思がなければならない（セクション４．５．２）。
１３．治験責任医師によって実現可能ではないと決定されない限り、強制治療前及び治療中の骨髄生検（トレフィン）に同意する意思がある。
除外基準
１．ＣＤ４７又はＳＩＲＰα標的化剤による以前の治療（継続コホートの患者におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４を除く）。
２．１日目のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４投薬前の４週間以内の化学療法（ヒドロキシウレア若しくは経口エトポシドを除く）、標的化療法、免疫療法、又は放射線療法を含むがこれらに限定されない、以前の抗白血病療法。注記：局在非中枢神経系（非ＣＮＳ）放射線療法、前立腺がんの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストによる以前のホルモン療法、並びにビスホスホネート及び核因子カッパＢリガンドの受容体活性化因子（ＲＡＮＫＬ）阻害剤による治療は、排除の基準ではない。
３．ＴＮ／Ｕコホートのみ：任意の以前の抗白血病療法（ヒドロキシウレア又は経口エトポシドを除く）、低メチル化剤による以前の治療、及び／又は低用量シタラビン。
４．Ｒ／Ｒ拡大コホート及びＴＮ／Ｕコホートのみ：進行性悪性肝腫瘍又はアザシチジン若しくはマンニトールに対する既知の過敏症を含む、アザシチジンに対する禁忌。
５．急性前骨髄球性白血病。
６．既知の遺伝性又は獲得出血障害。
７．登録前の６ヶ月以内の以前の同種異系造血幹細胞移植、活動性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、又は移植関連免疫抑制を必要とする。
８．白血病による活動性ＣＮＳ関与の臨床上の疑い。
９．研究における参加のリスク効果比を実質的に増加させるであろう、治験責任医師及び治験依頼者によって評価される顕著な医学的疾患又は状態。これには、過去６ヶ月以内の急性心筋梗塞、不安定な狭心症、制御不良の真性糖尿病、顕著な活動性感染症、及びうっ血性心不全ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）（ＮＹＨＡ）ク
ラスＩＩＩ～ＩＶが含まれるが、これらに限定されない。
１０．患者が除外基準２で定義される能動的抗がん療法中ではない、治療された基底細胞若しくは局所扁平上皮がん、局所前立腺がん、又は他の悪性腫瘍を除く、二次性悪性腫瘍。
１１．精神疾患又は物質乱用の病歴は、プロトコル要件に従うか、又はインフォームドコンセントを得る能力を妨げる可能性が高い。
１２．妊娠又は活発な授乳。
１３．既知の活動性又は慢性Ｂ若しくはＣ型肝炎感染又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）。
研究目的

【0598】

主要目的

【0599】

１）このＲ／Ｒ ＡＭＬ及びＭＤＳ集団におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法の、並びにＡＭＬ若しくはＭＤＳを有する以前に未治療の患者並びにＲ／Ｒ ＡＭＬ及びＭＤＳの患者におけるアザシチジンと組み合わせたＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の安全性並びに忍容性を確認すること。

【0600】

２）ＡＭＬ患者の完全寛解（ＣＲ）率、ＭＤＳ患者のＣＲ＋部分寛解（ＰＲ）率、ＡＭＬ患者のＣＲの持続時間、及びＭＤＳ患者のＣＲ＋ＰＲの持続時間によって測定した、Ｒ／Ｒ ＡＭＬ／ＭＤＳにおけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４単剤療法の、又はＡＭＬ／ＭＤＳ若しくはＲ／Ｒ ＡＭＬ／ＭＤＳを有する以前に未治療の患者におけるアザシチジンと組み合わせたＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の有効性を評価すること。

【0601】

二次目的

【0602】

１）Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４単独及びアザシチジンと組み合わせた薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価すること。

【0603】

２）Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の免疫原性を評価すること。

【0604】

３）客観的奏効率、部分的な血液学的回復を伴うＣＲ、ＡＭＬ患者の奏効持続期間（ＤＯＲ）、ＭＤＳ患者のＤＯＲ、赤血球（ＲＢＣ）輸血非依存性、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無再発生存期間（ＲＦＳ）、及びＯＳによって測定した、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４単独又はアザシチジンとの併用の有効性を評価すること。

【0605】

４）最小残存疾患（ＭＲＤ）陰性レベルを評価すること

【0606】

探索的目的

【0607】

１）ＣＤ４７受容体占有率（ＲＯ）を評価すること。

【0608】

２）免疫細胞の有効性及びＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の骨髄浸透のバイオマーカーを評価すること。

【0609】

３）ＡＭＬ／ＭＤＳの分子サブタイプにおける有効性を評価すること。
エンドポイント

【0610】

主要評価項目

【0611】

この研究の主要評価項目は以下のとおりであった。

【0612】

１）以下に定義されるように、国立がん研究所有害事象の共通用語基準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ））バージョン４．０３又は赤血球凝集及び微小血管症のためのカスタマイズされた有害事象（ＡＥ）重症度グレーディングによるＡＥの測定。

【0613】

２）欧州白血病ネット（European Leukemia Net（ＥＬＮ））ＡＭＬ推奨（Ｄｏｈｎ
ｅｒ ２０１７）、ＩＷＧ ＭＤＳ奏効基準によって定義されるＭＤＳ患者のＣＲ＋ＰＲ（完全寛解及び部分寛解）率、ＡＭＬ患者のＤＣＲ、（Ｃｈｅｓｏｎ ２００６）、及びＭＤＳ患者のＣＲ＋ＰＲの持続時間に基づく、以下に示すプロトコル指定基準による、治験責任医師によって定義されるＡＭＬ患者の完全寛解（ＣＲ）率。

【0614】

副次的評価項目

【0615】

この研究の副次的評価項目は以下のとおりであった。

【0616】

１）Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４濃度対時間測定。

【0617】

２）Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４に対するＡＤＡ。

【0618】

３）ＥＬＮ ＡＭＬ推奨（Ｄｏｈｎｅｒ ２０１７）及びＩＷＧ ＡＭＬ奏効基準に基づくＡＭＬにおける客観的奏効、又はＩＷＧ ＭＤＳ奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ ２００６）によって定義されるＭＤＳ患者のＯＲＲ（Ｃｈｅｓｏｎ ２００３）；部分的な血液学的回復を伴う完全寛解（ＣＲｈ）；ＡＭＬ患者のＤＯＲ；ＭＤＳ患者のＤＯＲ；ＲＢＣ輸血非依存性（少なくとも８週間連続した期間にわたってＲＢＣ輸血なし）；並びに適切な場合、ＡＭＬ又はＭＤＳ患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無再発生存期間（ＲＦＳ）、及びＯＳ。

【0619】

４）療法での患者のマルチパラメータフローサイトメトリーベースのアッセイを使用したＭＲＤ陰性レベル。

【0620】

探索的評価項目

【0621】

この研究の探索的評価項目は以下のとおりであった。

【0622】

１）末梢ＲＢＣ、白血球（ＷＢＣ）、及び白血病細胞に対するＲＯの米国のみの下位研究。

【0623】

２）循環サイトカインプロファイル、循環Ｔ細胞のＴ細胞受容体配列決定、循環白血球の質量サイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）／フローサイトメトリー、及びＴ細胞活性化研究を可能性として含むがこれらに限定されない、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４生物学的活性の薬理学的マーカー。

【0624】

３）腫瘍細胞のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４飽和、並びにマクロファージ及びＴ細胞腫瘍浸潤を可能性として含むがこれらに限定されない腫瘍微小環境の変化。

【0625】

４）細胞遺伝的及び変異プロファイル、並びに白血病／異形成免疫表現型を可能性としてがこれらに限定されない、ＡＭＬ／ＭＤＳの分子サブタイプに対する応答の相関。

【0626】

５）骨髄細胞性及び白血病幹細胞集団に対するＨｕ５Ｆ９－Ｇ４の影響。

【0627】

赤血球凝集及び微小血管症のＡＥ重症度グレーティング

【0628】

グレード１：末梢血スミアにおける赤血球凝集及び／又は微小血管症、並びに無症候性又は軽度で、介入を必要としない関連する臨床的続発症のエビデンス

【0629】

グレード２：末梢血スミアにおける赤血球凝集及び／又は微小血管症、並びに医療介入を必要とする関連する臨床的続発症のエビデンス

【0630】

グレード３：末梢血スミアにおける赤血球凝集及び／又は微小血管症、並びに医学的に重要であり、入院又は既存の入院の延長を必要とし、障害を与え、日常生活の自己ケア活動を制限する関連する臨床的続発症のエビデンス

【0631】

グレード４：末梢血スミアにおける赤血球凝集及び／又は微小血管症、並びに生命を脅かすか、若しくは緊急な介入を必要とする関連する臨床的続発症のエビデンス

【0632】

グレード５：末梢血スミアにおける赤血球凝集及び／又は微小血管症、並びに死亡をもたらす関連する臨床的続発症のエビデンス、

【0633】

欧州白血病ネット及び国際ワーキンググループ基準に基づく介入及び送達モード疾患奏効評価（Intervention and Mode of Delivery Disease Response Assessment Based on European Leukemianet And International Working Group）

【0634】

ＡＭＬ患者における白血病奏効の評価は、主にＡＭＬの欧州白血病ネット（ＥＬＮ）２０１７推奨（Ｄｏｈｎｅｒ ２０１７）及び２００３国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準（Ｃｈｅｓｏｎ ２００３）を使用して行われた。奏効分類には、完全寛解（ＣＲ）、最小残存疾患がない完全寛解（ＣＲＭＲＤ－）、細胞遺伝的完全寛解（ｃＣＲ）、分子完全寛解（ｍＣＲ）、不完全な血液学的回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）、部分寛解（ＰＲ）、及び安定（ＳＤ）が含まれる。

【0635】

加えて、部分的血液学的回復を伴うＣＲは、＞５０×１０９／Ｌの血小板数及び＞５００／μＬの絶対好中球数によって定義される部分的な血液学的回収を必要とすることを除いて、ＡＭＬ ＥＬＮ ２０１７推奨（Ｄｏｈｎｅｒ ２０１７）又はＭＤＳ ＩＷＧ ２００６基準（Ｃｈｅｓｏｎ ２００６）によるＣＲ を達成する患者として定義して、ＡＭＬ及びＭＤＳについて評価された。

【0636】

加えて、血液学的改善（ＨＩ）は、２０１７ ＥＬＮ基準（Ｄｏｈｎｅｒ ２０１７）及び２００３ ＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎ ２００３）によって評価された疾患奏効と比較するために、２００６ ＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎ ２００６）によって評価された。

【0637】

奏効は、２００６ ＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎ ２００６）を使用して、ＭＤＳ患者において評価され、貧血の影響が疾患関連であり、研究治療によるものではないとみなされなければないという補足説明が追加される。
治験薬情報
Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４

【0638】

活性医薬成分（ＡＰＩ）は、Ｆａｂアーム交換を低減するために重鎖のヒンジ領域にＳｅｒ－Ｐｒｏ（Ｓ－Ｐ）置換（２２８位）を含むＩｇＧ４カッパアイソタイプのヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である。それは、２つの同一の４４４アミノ酸重ガンマ鎖及び２つの同一の２１９アミノ酸カッパ軽鎖からなるジスルフィド結合グリコシル化四量体を含む。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、ヒトＣＤ４７抗原を標的とする。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４薬物製品は、ＩＶ注入を意図した滅菌の透明で無色の防腐剤を含まない液体である。

【0639】

Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４ ＡＰＩは、現在の適正製造基準（Good Manufacturing Practices）で製造された。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、１０ｍＭの酢酸ナトリウム、５％（ｗ／ｖ）ソルビトール、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０（ｐＨ５．０）の製剤中２００ｍｇの抗体を含む、単回使用の１０ｍＬのバイアルで供給された。ラベルは、適切な規制機関の要件に従う。
アザシチジン

【0640】

アザシチジンは、ヌクレオシド代謝阻害剤である。アザシチジンは、ＳＣ注射用に懸濁液として再構成するため、又は（米国のみ）、ＩＶ注入用に更に希釈した溶液として再構成するために、滅菌形態で供給される白色からオフホワイトの固体である。

【0641】

アザシチジンの単回使用バイアルには、滅菌凍結乾燥粉末として１００ｍｇのアザシチジン及び１００ｍｇのマンニトールが含まれた。
介入期間及び評価

【0642】

研究治療（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及び／又はアザシチジン）は、疾患の進行、臨床的利益の喪失、又は許容できない毒性が生じるまで連続して投与された。単剤療法としてのアザシチジンによる治療は、最低６サイクルが推奨されることに留意されたい。治療失敗のエビデンス、ＣＲ／ＣＲｉ後の再発（完全寛解／不完全な血球数回復を伴う完全寛解）、又は許容できない毒性がないＴＮ／Ｕコホートの全患者は、少なくとも６サイクルの研究治療を継続した。以下に詳述されるこれらの理由のいずれかのために、推奨最小サイクルに達する前に治験責任医師の裁量により患者の治療を中止した。

【0643】

治験薬治療の中止の理由としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）少なくとも４週間離れた後続の評価において確認された疾患の進行（すなわち、以前の評価と比較して疾患悪化）、（ｉｉ）許容できない毒性、（ｉｉｉ）更なる治療を妨げる患者の状態における臨床的に顕著な変化（例えば、妊娠若しくは他のＡＥ）、（ｉｖ）はっきりとした理由の有無にかかわらず、患者による要求、（ｖ）骨髄移植、又は（ｖｉ）上記のいずれかがない、治験責任医師若しくは治療医師の裁量。
患者の数

【0644】

この試験に含まれる患者の数は、以下のように、有効性の評価が可能な合計最大１９３人の患者であった。

【0645】

Ｒ／Ｒ安全性コホート：１０人の患者

【0646】

Ｒ／Ｒ拡大コホート：最大３６人の患

【0647】

ＴＮ／Ｕ用量評価コホート：最大１８人の患者

【0648】

ＴＮ／Ｕ拡大コホート：少なくとも９１人のＭＤＳ患者を含む最大１２１人の患者

【0649】

継続コホート：最大８人の患者
統計的方法

【0650】

事象発生までの期間（time－to－event）データをカプランマイヤー法によって分析し
た。連続変数を記述統計で要約した（ｎ、平均、標準偏差、範囲、及び中央値）。カテゴリーデータのために、各カテゴリー内の頻度数及び患者の割合が提供された。

【0651】

安全性及び有効性分析は、少なくとも１用量のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４を受けたすべての登録患者に対して行われた。評価可能な患者の有効性分析はまた、少なくとも１用量のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４を受け、少なくとも１つの疾患奏効評価を有したか、又は最初の疾患奏効評価前に死亡した全患者に対して行われた。

【0652】

評価可能なＰＫデータを提供する少なくとも１つの血液試料を有するすべての治療患者として定義されるＰＫ分析セット（ＰＡＳ）を、ＰＫ濃度データ及びＰＫパラメータの要約に使用した。

【0653】

抗Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４抗体陽性の比率及び規模を評価した。

【0654】

薬力学及び相対的研究を患者試料で行い、組織及び血液試料の両方を後の分析のためにバイオバンクに預けた。
症例数の計算

【0655】

合計最大１９３人の有効性評価可能な患者が登録された。Ｒ／Ｒ安全性コホート及び拡大コホートには、安全性導入コホートで治療された１０人の患者及び拡張コホートで治療された３６人の患者を含めて、合計４６人の患者が登録された。

【0656】

ＴＮ／Ｕ用量評価コホートには、３つの可能性のある用量コホートを仮定してコホートごとに最大６人の患者が治療される３＋３用量漸減設計に基づいて、最大１８人の患者が登録された。ＴＮ／Ｕ拡大コホートには、所望の３５％以上のＣＲ率の９５％信頼区間がアザシチジン単独の１７．８５％の既知のＣＲ率を除外するように、患者３０人の初期症例数が提案された。迅速承認の可能性を後押しするための単一アーム試験についての補正５及び食品医薬品局（ＦＤＡ）フィードバックに基づいて、未治療の高リスクＭＤＳ患者のＴＮ／Ｕ拡大コホートの症例数は、ＭＤＳの少なくとも９１人の患者（評価及び拡大コホートで以前に治療された患者を含む）を含むように更に増加された。患者９１人の症例数は、真のＣＲ＋ＰＲ率が少なくとも３６．５％（すなわち、１３％改善）であると仮定して、ＣＲ＋ＰＲ率が両側０．０５有意レベルで２３．５％以下であるという帰無仮説を拒絶するために８０％検出力を提供した。２３．５％の帰無ＣＲ＋ＰＲ率は、アザシチジンＣＲ＋ＰＲ率の片側９５％信頼区間の上限が２３．５％であり、点推定値が１５．７％である、ＭＤＳにおけるアザシチジン承認をもたらす主要無作為化試験に基づく。

【0657】

継続コホートについて、わずか８人の適格患者がこの研究の開始時に以前の第１相研究で継続することが予想されたため、最大８人の患者が登録された。
実施例２：ヒト結果
Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンの安全性

【0658】

４３人の患者をＨｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンで治療した：ＭＤＳの患者１８人及びＡＭＬの患者２５人。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジン（１ＤＬＴ：Ｇ４赤血球凝集）の有害作用（ＡＥ）により、１人の患者（４３人中１人：２％）が中止した。最も頻繁な治療関連の有害作用（ＴＲＡＥ）は、＞１５％であった：貧血（３７％）、好中球減少症（２６％）、血小板減少症（２６％）。ＴＲＡＥ：発熱性好中球減少症が１人の患者（２％）で発生した。治療関連感染は観察されなかった。
Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンの有効性

【0659】

有効性評価可能コホート及び総治療患者の各パラメータにおけるＭＤＳ有効性パラメータ及び応答する患者の数を表５に示す。

【表5】

【0660】

有効性評価可能コホートの各パラメータにおけるＡＭＬ有効性パラメータ及び応答する患者の数を表６に示す。

【表6】

【0661】

表７の要約は、有効性評価可能な患者における奏効の深度（ＤＯＲ）である。

【表7】

【0662】

奏効パラメータは、ＡＭＬ及びＭＤＳコホートの両方で類似した。加えて、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンでのＭＲＤ陰性率は、ＡＭＬ患者におけるアザシチジン／デシタビン及びベネトクラクス治療よりも良好（５０％）であった。アザシチジン／デシタビン及びベネトクラクスのレスポンダー（ＣＲ／ＣＲｉ）におけるＭＲＤ陰性は、以前に２９％であることが示された（ＤｉＮａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９）。
ＴＰ５３変異体患者応答

【0663】

レスポンダーの更なる分析は、ＴＰ５３変異を有するＡＭＬ及びＭＤＳ患者のサブセットにおいて高い奏効率を示した。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン治療に対するＴＰ５３変異を有する患者の奏効率を表８に示す。

【0664】

【表8】

【0665】

Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジン治療に対する全患者の奏効率を表８に示す。

【0666】

【表9】

【0667】

ＴＰ５３変異を有するＡＭＬ患者及びＭＤＳ患者の両方は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンの組み合わせ治療に対する高い奏効率を示した（ＡＭＬ患者については８３％及びＭＤＳ患者については１００％）。対照的に、ＴＰ５３変異を有するＡＭＬ患者は、アザシチジン／デシタビン及びベネトクラクス治療に十分に応答しなかった（４７％応答、ＤｉＮａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９）。更に、全ＡＭＬ患者の６９％のみが、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンの組み合わせ治療に対する高い奏効率を達成した。

【0668】

図２Ａは、ＤＮＭＴ３ａ ２５７７ＤＵＰＡ及びＴＰ５３ ５５９＋１Ｇ＞Ａ表現型の患者における治療前及び治療の５７日目のバリアント対立遺伝子頻度及び芽球細胞数のグラフを示す。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンの組み合わせによる治療は、ＤＮＭＴａ及びＴＰ５３のバリアント変異体対立遺伝子を有する細胞の割合を大幅に低減した。治療はまた、患者の骨髄芽球細胞の数を大幅に低減した。

【0669】

研究における追加の代表的な患者は、図２Ｂに示される。非常に高リスク及び複雑な核型ＭＤＳ及び２つのＴＰ５３変異を有する７７歳の患者（５８４Ｔ＞Ｃ及び６７２＋１Ｇ＞Ｔ）を、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンで治療した。骨髄芽球数及びＴＰ５３変異量は、３サイクルの治療後に経時的に示される。図２Ｂは、治療前及びサイクル３の終了時の変異体対立遺伝子頻度及び骨髄芽球細胞数のグラフを示す。ＣＲ、ＣｙＣｒ、及びＴＰ５３変異のクリアランスも顕著である。
結論

【0670】

ＩＰＳＳ－Ｒによる未治療の中等度～非常に高リスクのＭＤＳ患者及び未治療のＡＭＬ（導入化学療法不適格）患者におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンの治療を、実施例１に記載されるように行った。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４初回刺激／患者内用量漸増レジメン（毎週１～３０ｍｇ／ｋｇ）を利用して、標的貧血を軽減した。アザシチジン投薬は、２８日サイクルで１～７日目に７５ｍｇ／ｍ^２であった。奏効は、ＭＤＳ及びＡＭＬ患者において、それぞれ、ＩＷＧ ２００６及びＥＬＮ ２０１７基準によって評価された。

【0671】

中央値が７３歳の４３人の患者（ＭＤＳ１８人及びＡＭＬ２５人）を、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンで治療した。１９％は中等度の細胞遺伝学的リスクであり、６３％が高リスクである（不明１９％）。患者の２８％はＴＰ５３変異を有する。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンは忍容性が良好であり、ＡＺＡ単剤療法と同様の安全性プロファイルであった。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンの治療関連ＡＥ（患者の＞１５％）は、貧血（３７％）、好中球減少症（２６％）、及び血小板減少症（２６％）であった。治療関連の発熱性好中球減少症は、１人（２％）の患者のみで発生した。ＡＥにより１人の患者のみが中止した。２９人の患者が、データカット時に有効性について評価可能であった。未治療のＭＤＳ患者１３人中１３人（１００％）が客観的奏効を有し、７人の患者（５４％）がＣＲを達成し、５人（３９％）が髄ＣＲを達成した（５人中３人は血液学的改善（ＨＩ））も有し、１人（７％）がＨＩのみであった。ＡＭＬにおいて、１６人中１１人（６９％）が客観的奏効を有し、１６人８人（５０％）がＣＲ又はＣＲｉを有し、２人（１３％）がＰＲを有し、１人（６％）がＭＬＦＳを有し、５人（３１％）が安定した疾患を有した。奏効に至るまでの期間は、ＡＺＡ単独で予想されるよりも早かった（中央値１．９ヶ月）。ベースラインで異常な細胞遺伝学を有するものについては、それぞれ、ＭＤＳ及びＡＭＬ患者の４０％及び４４％が細胞遺伝学的ＣＲを達成した。ＣＲ／ＣＲｉを有するＡＭＬ患者８人中４人（５０％）、及びＣＲ又は髄ＣＲを有するＭＤＳ患者１２人中２人（１７％）が、フローサイトメトリーによりＭＲＤ陰性であった。１６人中１１人（６９％）のＡＭＬ患者がＲＢＣ輸血非依存性となり、１３人中１１人（８５％）のＭＤＳ患者が血液学的改善を有した。

【0672】

ＣＤ４７が白血病細胞上のＬＳＣマーカーであることを考えると、ＣＤ３４＋ＣＤ３８－推定ＬＳＣ頻度は、５Ｆ９＋ＡＺＡ治療ＡＭＬ／ＭＤＳ患者の骨髄においてフローサイトメトリーにより測定された。分析に利用可能なデータにおいて、ＬＳＣは、臨床応答を有したＡＭＬ／ＭＤＳ患者の１６人中１０人（６３％）において完全に排除された。最後に、サブグループを奏効と相関させるために、変異分析が進行中である。８人中７人（８８％）の評価可能なＴＰ５３変異体患者（ＡＭＬ患者６人中５人［ＣＲ／ＣＲｉ５人］、ＭＤＳ２人中２人［ＣＲ１人、髄ＣＲ１人］）は、客観的奏効を達成し、予後不良及び治療不応性集団における有効性が強調される。ＭＤＳ患者又はＡＭＬ患者のいずれかでは、奏効持続期間の中央値又は全生存は達成されず、フォローアップ中央値は、ＭＤＳでは４．９ヶ月（範囲３．１～８．８ヶ月）であり、ＡＭＬでは５．８ヶ月（範囲１．９～９．５ヶ月）であった。

【0673】

Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンは、主要なマクロファージチェックポイントを遮断する新規免疫療法レジメンである。併用療法は、ＭＤＳ及びＡＭＬ患者において堅固な活性で十分に忍容され続け、ＯＲＲは、それぞれ１００％及び６９％である。高い推定ＬＳＣ根絶率は、持続的奏効の可能性を示唆しているが、奏効持続期間の中央値にはまだ達していない。初期データは、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４＋アザシチジンが、治療不応性サブグループのＴＰ５３変異体患者において特に効果的であり得ることを示す。
実施例３：Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンは、ＴＰ５３変異を有するＡＭＬ患者の疾患を低減する

【0674】

臨床的有効性は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンによる治療でのＴＰ５３変異を有する９人の未治療のＡＭＬ患者において示される。全奏効率は７８％であり、４４％はＣＲを達成し、３３％はＣＲｉを達成した。加えて、６７％の細胞遺伝的ＣＲ率によって証明されるように、強い奏効が観察され、患者の５７％は、フローサイトメトリーにより最小残存疾患陰性を達成した。奏効持続期間の中央値は達成されておらず、フォローアップの中央値は６．９ヶ月である。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンによる治療でＴＰ５３変異を有する追加の３人のＡＭＬ患者を特定した。ＴＰ５３変異を有するこれらの１２人の未治療のＡＭＬ患者においても臨床的有効性が示されている。ｎ＝１２人のＴＰ５３変異ＡＭＬ患者の全奏効率は７８％であり、４４％はＣＲを達成し、３３％はＣＲｉを達成した。

【0675】

臨床的有効性は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンによる治療でのＴＰ５３変異を有する４人のＭＤＳ患者においても示される。ｎ＝４人のＴＰ５３変異ＭＤＳ患者の全奏効率は７５％であり、５０％はＣＲを達成し、２５％はＣＲｉを達成した。ｎ＝１２人のＡＭＬ患者及びＭＤＳ患者の６ヶ月での生存確率は、９１％（ＡＭＬ）及び１００％（ＭＤＳ）である。

【0676】

表１０は、ＴＰ５３変異を有するＡＭＬ及びＭＤＳ患者のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンの組み合わせの有効性に関する更なるデータを提供する。

【表10】

【0677】

^＊ＣＣｙＲは、ベースラインで異常な細胞遺伝学を有する患者についてのものである。

【0678】

ｐ ５３変異状態に関係なく、ＡＭＬ及びＭＤＳの患者における全体的な臨床的有効性を、表１１に示す。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンによる治療は、ＭＤＳ患者において９１％のＯＲＲ（４２％ＣＲ）、及びＡＭＬ患者において６４％のＯＲＲ（５６％ＣＲ／ＣＲｉ）を誘導した。フォローアップが少なくとも６ヶ月のＭＤＳ患者において、５６％のＣＲ率で経時的に奏効が強まり、奏効に至るまでの期間の中央値は１．９ヶ月であり、これはアザシチジン単独よりも早い。

【表11】

【0679】

図３Ａは９人のＡＭＬ患者のＴＰ５３変異量を示し、図３Ｂは更に３人の患者のＴＰ５３変異量を示す（合計１２人のＡＭＬ患者）。治療前及び療法での最良全奏効としてＴＰ５３変異バリアント対立遺伝子頻度が示される。Ｈｕ５Ｆ９及びアザシチジンによる治療は、患者におけるＴＰ５３変異量を実質的に低減又は排除する。６人の患者は１つのＴＰ５３変異を有し、変異量は６人すべての患者において排除された。３人の患者は２つのＴＰ５３変異を有し、変異量は２つのＴＰ５３変異を有する患者のうちの２人において排除された。３人の追加の患者の分析は、合計７人の患者が少なくとも１つの検出されたＴＰ５３変異を有し、変異量が７人すべての患者において低減又は排除され、５人の患者が少なくとも２つの検出されたＴＰ５３変異を有し、変異量が少なくとも２つのＴＰ５３変異を有する患者のうちの３人において排除されたことを示した。したがって、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンは、ＴＰ５３変異体ＡＭＬ患者において高い奏効率及びＭＲＤ陰性を有し、ＴＰ５３変異量は、療法でのＡＭＬ患者において劇的に低減した。加えて、持続期間及び生存中央値には達していないが、これは、ベネトクラクス及びアザシチジン（ＯＲＲ４７％、ＤＯＲ５．６ヶ月、ＯＳ７．２ヶ月）などの現在の療法と比較して遜色ない。

【0680】

様々なドメインを示すＴＰ５３遺伝子及び試験患者で観察されたＴＰ５３変異の図を図４に示す。表１２は、試験患者における観察されたｐ５３変異の核酸変異、アミノ酸変異、遺伝子標的領域、及びタンパク質ドメインの要約も提供する。

【表12】

実施例４：Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンが白血病幹細胞を枯渇させる

【0681】

推定ＣＤ３４＋ＣＤ３８－ＬＳＣ頻度を、フローサイトメトリーにより、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンで治療されたＡＭＬ／ＭＤＳ患者で評価した。平均及び範囲細胞頻度は、治療前及び治療に対する最良の奏効を示す。図５Ａに示されるように、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンによる治療は、ＴＰ５３変異状態に関係なく、応答するＭＤＳ／ＡＭＬ患者の骨髄におけるＣＤ３４＋ＣＤ３８－白血病幹細胞を枯渇させた。ＣＤ３４＋ＣＤ３８－は、応答するＭＤＳ／ＡＭＬ患者の４０％において排除された。

【0682】

Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンによる治療は、代表的なＴＰ５３変異体患者の骨髄におけるＣＤ３４＋ＣＤ３８－白血病幹細胞及び骨髄芽球細胞も枯渇させた。研究における代表的な患者は、図５Ｂに示す。高リスク細胞遺伝学及びＴＰ５３変異を有する６５歳のＡＭＬ患者を、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンで治療した。骨髄芽球数及びＴＰ５３変異量は、療法で経時的に示される。治療の５ヶ月目に、患者は、骨髄芽球の排除、ＴＰ５３変異量、及びＬＳＣの排除により、完全寛解（ＣＲ）及び完全な細胞遺伝学的ＣＲ（ＣＣｙＲ）を達成した（図５Ｂ）。患者は、２８０日にわたって、かつ現在進行で、芽球及びＴＰ５３変異の継続したクリアランスを伴う強いＣＲに留まっている。

実施例５：Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４及びアザシチジンは、骨髄におけるＴ細胞浸潤を変化させる

【0683】

骨髄吸引物を、ベースライン（ＢＬ）、サイクル３の１日目（Ｃ３）、サイクル５の１日目（Ｃ５）、及びサイクル７の１日目（Ｃ７）に、５Ｆ９００５試験に登録された患者から収集した。生存可能な有核骨髄細胞を、密度勾配遠心分離によって単離し、凍結保存した。関連する免疫細胞調節又はマーカータンパク質の発現を、質量サイトメトリー（飛行時間によるサイトメトリー、ＣｙＴｏＦ）を使用して評価した。評価された調節又はマーカータンパク質には、ＣＤ４５、ＣＤ８α、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ８６、ＣＤ４、ＣＤ１６３、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ３、ＴＩＭ－３、ＣＤ８６、ＰＤ－１、ＶＩＳＴＡ、ＦｏｘＰ３、ＬＩＬＲＢ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ２４、ＣＤ１１７、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ９９、ＢＣＬ２、ＣＤ４７、ＣＤ２０６、ＳＩＲＰα、ＣＤ５６、ＭＣＬ１、ＣＤ３４、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＦＴＬ３、ＳＩＧＬＥＣ、及びＣＤ１４が含まれた。総Ｔ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋）、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ８＋）、及び調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３）を定量化した。有意性は、すべての場合において一元配置分散分析によって評価された。

【0684】

ベースラインに対して、Ｃ３、Ｃ５、及びＣ７における総Ｔ細胞の顕著な増加が、全ＡＭＬ患者試料にわたって観察された（図６Ａ）。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ベースラインに対して、Ｃ５及びＣ７において顕著に増加した（図６Ｂ）。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ベースラインに対して、Ｃ７において顕著に増加した（図６Ｃ）。Ｔ細胞集団におけるこれらの変化は、治療誘導性抗がん適応免疫応答及びチェックポイント阻害剤との組み合わせの機会を強く支持する。臨床応答カテゴリーによって客観的レスポンダー（図６Ｄ）及び安定患者（図６Ｅ）に分けた場合、Ｔｒｅｇ集団における有意な変化は、客観的レスポンダーにおいて観察されなかった。しかしながら、安定患者では、Ｔｒｅｇ集団における有意な増加がベースラインに対して、Ｃ５及びＣ７で観察された。
実施例６：Ｑ１Ｗ対Ｑ２Ｗ投薬レジメンにおける抗体受容体占有率

【0685】

抗体受容体占有率（ＲＯ）を、１週間に１回の投薬（Ｑ１Ｗ）及び２週間に１回の投薬（Ｑ２Ｗ）レジームで評価した。患者に、全サイクルにわたって１週間に１回（全体を通してＱ１Ｗ）、又はサイクル１及び２にわたって１週間に１回、次いでサイクル３以降２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を投薬した。ＣＤ４７抗体受容体占有率（ＲＯ）を、末梢血及び骨髄において評価し、Ｑ１Ｗ対Ｑ２Ｗ投薬と比較した。一次患者血液又は骨髄細胞を、Ｈｕ５Ｆ９反応性蛍光抗ＩｇＧ４抗体で染色し、続いてフローサイトメトリーにより定量化した。占有レベルは、抗ＩｇＧ４抗体染色の前に添加された未標識Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の飽和量と一致した患者試料によって定義される、最大シグナルのパーセントとして計算した。Ｑ２Ｗ投薬のデータを Ｑ１Ｗ ＲＯレベルに対して正規化した。

【0686】

患者は、サイクル１及びサイクル２の間に最大占有率を急速に達成した（Ｑ１Ｗ投薬、図示せず）。サイクル３以降のＱ２Ｗ投薬変更後の末梢血（図７Ａ）又は骨髄（図７Ｂ）の両方で、同様のＣＤ４７抗体ＲＯを観察した。両方の図について、ドットは、患者のＱ１Ｗ ＲＯレベルに対して正規化された、サイクル３以降から経時的に採取された患者試料における抗体占有レベルを示し、一方、中央線は線形回帰最良適合を示し、上線及び下線は、９５％信頼区間を示す。したがって、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４ Ｑ２Ｗ（すなわち、２週間に１回の用量投与）投薬は、Ｑ１Ｗ（すなわち、毎週１回の用量投与）投薬と同様のＣＤ４７受容体占有率をもたらした。

【0687】

本発明は、好ましい実施形態及び様々な代替の実施形態を参照して特に示され説明されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更をその中で行うことができることを、当業者は理解するであろう。

【0688】

本明細書の本体内で引用されたすべての参考文献、交付済み特許、及び特許出願は、すべての目的のために、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【表13-1】

【表13-2】

【表13-3】

【表13-4】

【表13-5】

【表13-6】

【表13-7】

【表13-8】

【表13-9】

【表13-10】

【表13-11】

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図7A】

【図7B】

【配列表】

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【外国語明細書】