特開 2023-131027 フラバン類オリゴマの製造システムおよび製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023131027

(43)【公開日】2023-09-21

(54)【発明の名称】フラバン類オリゴマの製造システムおよび製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 311/62 20060101AFI20230913BHJP

   C08G 61/12 20060101ALI20230913BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 39/06 20060101ALI20230913BHJP

【ＦＩ】

C07D311/62

C08G61/12

A61K31/352

A61P31/04

A61P35/00

A61P39/06

【審査請求】未請求

【請求項の数】12

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022035671

(22)【出願日】2022-03-08

(71)【出願人】

【識別番号】595145050

【氏名又は名称】株式会社日立プラントサービス

(74)【代理人】

【識別番号】110001807

【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】浅野 由花子

(72)【発明者】

【氏名】田上 将史

(72)【発明者】

【氏名】大森 建

(72)【発明者】

【氏名】成田 直生

【テーマコード（参考）】

4C086

4J032

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086BA08

4C086GA02

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB35

4C086ZC37

4J032BA07

4J032BB01

4J032BC02

4J032BC10

4J032CG00

(57)【要約】

【課題】フラバン誘導体同士が所望の重合度で結合したフラバン類オリゴマを高収率で効率的に合成できるフラバン類オリゴマの製造システムおよび製造方法を提供する。
【解決手段】フラバン類オリゴマの製造システム１は、一方の入口から導入される第１流体と、他方の入口から導入される第２流体を流路で混合するマイクロリアクタ１０６と、第１流体が用意された第１容器１０１と、第２流体が用意された第２容器１０２と、生成流体を回収するための回収容器１０３とを有し、第１流体は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体であり、第２流体は、ルイス酸を含む液体であり、生成流体は、塩基を含む液体中に回収される。フラバン類オリゴマの製造方法は、第１流体と第２流体をマイクロリアクタで混合して、第１流体のフラバン誘導体を第２流体のルイス酸で活性化し、活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用するフラバン誘導体との反応を開始し、反応を塩基で停止させる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造システムであって、
前記製造システムは、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上のマイクロリアクタと、
前記第１流体が用意された第１容器と、
前記第２流体が用意された第２容器と、
前記マイクロリアクタで生成された生成流体を回収するための回収容器と、
を有し、
前記第１流体は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体であり、
前記第２流体は、ルイス酸を含む液体であり、
前記生成流体は、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを含み、前記回収容器内であって塩基を含む液体中に回収されること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造システム。

【請求項2】

フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造システムであって、
前記製造システムは、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第１マイクロリアクタと、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される前記第１マイクロリアクタで生成された第１生成流体と、他方の前記入口から導入される第３流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第２マイクロリアクタと、
前記第１流体が用意された第１容器と、
前記第２流体が用意された第２容器と、
前記第３流体が用意された第３容器と、
前記第２マイクロリアクタで生成された第２生成流体を回収するための回収容器と、
を有し、
前記第１流体は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体であり、
前記第２流体は、ルイス酸を含む液体であり、
前記第３流体は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体であり、
前記第２生成流体は、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを含み、前記回収容器内であって塩基を含む液体中に回収されること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造システム。

【請求項3】

フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造システムであって、
前記製造システムは、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第１マイクロリアクタと、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される前記第１マイクロリアクタで生成された第１生成流体と、他方の前記入口から導入される第３流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第２マイクロリアクタと、
前記第１流体が用意された第１容器と、
前記第２流体が用意された第２容器と、
前記第３流体が用意された第３容器と、
前記第２マイクロリアクタで生成された第２生成流体を回収するための回収容器と、
を有し、
前記第１流体は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体であり、
前記第２流体は、ルイス酸を含む液体であり、
前記第３流体は、塩基を含む液体であり、
前記第２生成流体は、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを含み、前記回収容器内に回収されること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造システム。

【請求項4】

フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造システムであって、
前記製造システムは、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第１マイクロリアクタと、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される前記第１マイクロリアクタで生成された第１生成流体と、他方の前記入口から導入される第３流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第２マイクロリアクタと、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される前記第２マイクロリアクタで生成された第２生成流体と、他方の前記入口から導入される第４流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第３マイクロリアクタと、
前記第１流体が用意された第１容器と、
前記第２流体が用意された第２容器と、
前記第３流体が用意された第３容器と、
前記第４流体が用意された第４容器と、
前記第３マイクロリアクタで生成された第３生成流体を回収するための回収容器と、
を有し、
前記第１流体は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体であり、
前記第２流体は、ルイス酸を含む液体であり、
前記第３流体は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体であり、
前記第４流体は、塩基を含む液体であり、
前記第３生成流体は、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを含み、前記回収容器内に回収されること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造システム。

【請求項5】

請求項１から請求項４のいずれか一項に記載のフラバン類オリゴマの製造システムであって、
前記フラバン誘導体は、１個のフラバン骨格を有するモノマ、または、２個以上のフラバン骨格を有するオリゴマであること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造システム。

【請求項6】

請求項１から請求項４のいずれか一項に記載のフラバン類オリゴマの製造システムであって、
前記フラバン誘導体は、下記一般式（１）；

【化1】

［一般式（１）中、Ｒ^１～Ｒ^５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、または、ＯＲ^９で表される置換基を示す。Ｒ^６は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、シリル基、または、ガロイル基を示す。Ｒ^７～Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素原子、または、Ｒ^９で表される置換基を示す。Ｒ^９は、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、または、シリル基を示す。Ｘは、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子がＣ環の環形成原子と結合した置換基を示す。波線は、Ｒ体またはＳ体を形成する単結合である。］で表される化合物であるか、または、下記一般式（２）；

【化2】

［一般式（２）中、Ｒ^１～Ｒ^５、Ｒ^１１～Ｒ^１５およびＲ^２１～Ｒ^２５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、または、ＯＲ^９で表される置換基を示す。Ｒ^６、Ｒ^１６およびＲ^２６は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、シリル基、または、ガロイル基を示す。Ｒ^７～Ｒ^８、Ｒ^１７～Ｒ^１８およびＲ^２７～Ｒ^２８は、それぞれ独立して、水素原子、または、Ｒ^９で表される置換基を示す。Ｒ^９は、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、または、シリル基を示す。Ｘは、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子がＣ環の環形成原子と結合した置換基を示す。波線は、Ｒ体またはＳ体を形成する単結合である。ｎは、０以上の整数を示す。］で表される化合物であること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造システム。

【請求項7】

フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造方法であって、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上のマイクロリアクタと、
前記第１流体が用意された第１容器と、
前記第２流体が用意された第２容器と、
前記マイクロリアクタで生成された生成流体を回収するための回収容器と、
を有するマイクロリアクタシステムにおいて、
前記第１流体として、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体を用意し、
前記第２流体として、ルイス酸を含む液体を用意し、
前記第１流体と前記第２流体を前記マイクロリアクタで混合して、前記第１流体の一部の前記フラバン誘導体を前記第２流体の前記ルイス酸で活性化し、活性化された前記第１流体の一部の前記フラバン誘導体と、求核体として作用する前記第１流体の残部の前記フラバン誘導体との反応を開始し、
反応中の前記生成流体を、塩基を含む液体中に回収して、前記生成流体の反応を前記塩基で停止させて、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを生成させること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造方法。

【請求項8】

フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造方法であって、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第１マイクロリアクタと、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される前記第１マイクロリアクタで生成された第１生成流体と、他方の前記入口から導入される第３流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第２マイクロリアクタと、
前記第１流体が用意された第１容器と、
前記第２流体が用意された第２容器と、
前記第３流体が用意された第３容器と、
前記第２マイクロリアクタで生成された第２生成流体を回収するための回収容器と、
を有するマイクロリアクタシステムにおいて、
前記第１流体として、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体を用意し、
前記第２流体として、ルイス酸を含む液体を用意し、
前記第３流体として、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体を用意し、
前記第１流体と前記第２流体を前記第１マイクロリアクタで混合して、前記第１流体の前記フラバン誘導体を前記第２流体の前記ルイス酸で活性化し、
前記第１生成流体と前記第３流体を前記第２マイクロリアクタで混合して、活性化された前記第１生成流体の前記フラバン誘導体と、求核体として作用する前記第３流体の前記フラバン誘導体との反応を開始し、
反応中の前記第２生成流体を、塩基を含む液体中に回収して、前記第２生成流体の反応を前記塩基で停止させて、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを生成させること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造方法。

【請求項9】

フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造方法であって、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第１マイクロリアクタと、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される前記第１マイクロリアクタで生成された第１生成流体と、他方の前記入口から導入される第３流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第２マイクロリアクタと、
前記第１流体が用意された第１容器と、
前記第２流体が用意された第２容器と、
前記第３流体が用意された第３容器と、
前記第２マイクロリアクタで生成された第２生成流体を回収するための回収容器と、
を有するマイクロリアクタシステムにおいて、
前記第１流体として、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体を用意し、
前記第２流体として、ルイス酸を含む液体を用意し、
前記第３流体として、塩基を含む液体を用意し、
前記第１流体と前記第２流体を前記第１マイクロリアクタで混合して、前記第１流体の一部の前記フラバン誘導体を前記第２流体の前記ルイス酸で活性化し、活性化された前記第１流体の一部の前記フラバン誘導体と、求核体として作用する前記第１流体の残部の前記フラバン誘導体との反応を開始し、
前記第１生成流体と前記第３流体を前記第２マイクロリアクタで混合して、前記第１生成流体の反応を前記塩基で停止させて、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを生成させること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造方法。

【請求項10】

フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造方法であって、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第１マイクロリアクタと、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される前記第１マイクロリアクタで生成された第１生成流体と、他方の前記入口から導入される第３流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第２マイクロリアクタと、
流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される前記第２マイクロリアクタで生成された第２生成流体と、他方の前記入口から導入される第４流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上の第３マイクロリアクタと、
前記第１流体が用意された第１容器と、
前記第２流体が用意された第２容器と、
前記第３流体が用意された第３容器と、
前記第４流体が用意された第４容器と、
前記第３マイクロリアクタで生成された第３生成流体を回収するための回収容器と、
を有するマイクロリアクタシステムにおいて、
前記第１流体として、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体を用意し、
前記第２流体として、ルイス酸を含む液体を用意し、
前記第３流体として、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体を用意し、
前記第４流体として、塩基を含む液体を用意し、
前記第１流体と前記第２流体を前記第１マイクロリアクタで混合して、前記第１流体の前記フラバン誘導体を前記第２流体の前記ルイス酸で活性化し、
前記第１生成流体と前記第３流体を前記第２マイクロリアクタで混合して、活性化された前記第１生成流体の前記フラバン誘導体と、求核体として作用する前記第３流体の前記フラバン誘導体との反応を開始し、
前記第２生成流体と前記第４流体を前記第３マイクロリアクタで混合して、前記第２生成流体の反応を前記塩基で停止させて、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを生成させること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造方法。

【請求項11】

請求項７から請求項１０のいずれか一項に記載のフラバン類オリゴマの製造方法であって、
前記フラバン誘導体は、１個のフラバン骨格を有するモノマ、または、２個以上のフラバン骨格を有するオリゴマであること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造方法。

【請求項12】

請求項７から請求項１０のいずれか一項に記載のフラバン類オリゴマの製造方法であって、
前記フラバン誘導体は、下記一般式（１）；

【化3】

［一般式（１）中、Ｒ^１～Ｒ^５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、または、ＯＲ^９で表される置換基を示す。Ｒ^６は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、シリル基、または、ガロイル基を示す。Ｒ^７～Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素原子、または、Ｒ^９で表される置換基を示す。Ｒ^９は、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、または、シリル基を示す。Ｘは、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子がＣ環の環形成原子と結合した置換基を示す。波線は、Ｒ体またはＳ体を形成する単結合である。］で表される化合物であるか、または、下記一般式（２）；

【化4】

［一般式（２）中、Ｒ^１～Ｒ^５、Ｒ^１１～Ｒ^１５およびＲ^２１～Ｒ^２５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、または、ＯＲ^９で表される置換基を示す。Ｒ^６、Ｒ^１６およびＲ^２６は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、シリル基、または、ガロイル基を示す。Ｒ^７～Ｒ^８、Ｒ^１７～Ｒ^１８およびＲ^２７～Ｒ^２８は、それぞれ独立して、水素原子、または、Ｒ^９で表される置換基を示す。Ｒ^９は、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、または、シリル基を示す。Ｘは、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子がＣ環の環形成原子と結合した置換基を示す。波線は、Ｒ体またはＳ体を形成する単結合である。ｎは、０以上の整数を示す。］で表される化合物であること
を特徴とするフラバン類オリゴマの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が縮合したフラバン類オリゴマの製造システム、および、フラバン類オリゴマの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

植物中には、二次代謝物としてフラボノイドが多く含まれている。フラボノイドは、フラバン骨格を有する化合物群であり、ポリフェノールに属している。フラボノイドとしては、フラバン骨格に対する置換基の結合位置や結合数、糖鎖等の修飾構造、立体構造等が異なる種々の類縁体が見出されている。また、フラバン骨格を有するモノマ同士が縮合したオリゴマが植物中に見出されている。

【0003】

フラボノイドは、フラバノール類、フラバノン類、フラボン類、イソフラボン類、アントシアニン類等に分類されている。フラバノール類としては、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン等がある。フラバノン類としては、ナリンゲニン、ヘスペレチン、エリオジクチオール等がある。フラボン類としては、アピゲニン、ルテオリン等がある。イソフラボン類としては、ゲニステイン、ダイゼイン等がある。アントシアニン類としては、ペラルゴニジン、シアニジン、デルフィニジン等がある。

【0004】

フラボノイドは、抗菌活性、増殖阻害活性、抗酸化作用、抗発癌作用、代謝促進作用等の種々の生理活性を示すことが知られている。また、オリゴマの活性や動態の他に、天然のフラボノイドの構造を基礎としたフラバン誘導体についても研究が進められている。フラバン誘導体や、そのオリゴマは、未開拓のケミカルスペースとして大きな可能性があり、新規医薬品のリード化合物等として期待されている。

【0005】

フラバノール類は、フラバン－３－オールの骨格を有している。カテキン、エピカテキン等のフラバン－３－オールが縮合したフラバン類オリゴマは、プロシアニジンとして知られている。フラバン類オリゴマは、植物中では種々の重合度を有する重合体であり、ダイマ、トリマ、オリゴマ等の混合物として存在している。

【0006】

現在、フラバン類オリゴマの研究や利用にあたり、フラバン類オリゴマを天然物から高純度に分離精製しようとした場合、多大なコストや手間がかかっている。また、商業的に利用可能なフラバン類オリゴマは、種類が限られており、高価な現状がある。このような状況下、所定の重合度で結合したフラバン類オリゴマの効率的な合成法が望まれている。

【0007】

特許文献１には、フラバン－３－オキソ誘導体とフラバン－３－オール誘導体を原料としたフラバン類オリゴマの合成法が記載されている（段落００７４～００７７参照）。フラバン－３－オキソ誘導体（０．１４５ｍｍｏＬ）とフラバン－３－オール誘導体（０．４３５ｍｍｏＬ）を原料として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、反応触媒としてテトラフルオロホウ酸銀（ＡｇＢＦ_４）（１．１ｍｍｏＬ）を用いて、室温で４時間還流させている。その結果、プロアントシアニジン付加物である目的のダイマが収率７０％で生成している。

【0008】

特許文献２には、エピカテキンを原料としたフラバン類オリゴマの合成法が記載されている（段落００５２参照）。ヒドロキシ基が保護されたエピカテキン誘導体（１量体、モノマ）を原料として用い、塩化メチレン中、反応触媒として亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＯＴｆ）_２）（０．７当量）を用いて、室温下（２０℃）で１．５時間反応させている。その結果、２量体縮合物（ダイマ）が収率約５８％で生成している。

【0009】

特許文献３には、エピガロカテキンを原料としたフラバン類オリゴマの合成法が記載されている（段落０１０３参照）。ヒドロキシ基が保護されたエピガロカテキン誘導体（１量体、モノマ）を原料として用い、反応触媒として亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＯＴｆ）_２）（０．８当量）を用いて、室温下（２０℃）で２時間反応させている。そして、生成された２量体縮合物（ダイマ）を単離・精製し、反応触媒としてイッテルビウムトリフラート（Ｙｂ（ＯＴｆ）_３）（５当量）を用いて、室温下（２０℃）で２０時間反応させている。その結果、４量体縮合物（テトラマ）が収率４５％で生成している。

【0010】

一方、近年では、バイオ関連や、医薬品、化成品等の製造の分野において、マイクロリアクタの利用が進められている。マイクロリアクタは、μｍオーダーの微小流路を有するフロー型の反応器であり、流体同士の混合や反応に用いられている。マイクロリアクタは、モールド成形、リソグラフィ等のマイクロ加工技術を利用して作製されている。

【0011】

マイクロリアクタを用いた合成反応の特徴として、層流下での分子拡散が優勢になるという点がある。反応場のサイズ低下に伴い、層流下での分子拡散が促進されるため、流体を均一且つ迅速に混合することができる。流体の体積に対する表面積が相対的に大きくなるため、表面効果や熱伝達率が大きくなり、迅速な混合、反応比の制御、精密な温度制御等が可能になる。バッチ法を用いた従来の合成反応と比較して、反応時間の短縮や収率の向上が可能になるため、製造効率の向上が期待されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】特許第５５５０６３９号

【特許文献2】特開２０１７－００１９８２号公報

【特許文献3】特開２０１９－１５１５８３号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

従来、フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が縮合したフラバン類オリゴマは、バッチ法で合成されることが多い。しかし、バッチ法を用いる場合、反応物同士の反応比の精密な制御や、反応時間の精密な制御が困難である。従来の合成法では、重合反応が進行し続けるため、フラバン誘導体同士が所望の重合度で結合したフラバン類オリゴマを高収率に合成できないという課題がある。

【0014】

従来の合成法では、反応物同士が意図しない比率で反応したり、触媒で活性化された反応物が生成物と反応したりするため、種々の重合度の混合物が生成される。このような場合、反応後の分離精製にコストや手間がかかる問題がある。また、収率を上げるために過剰量の触媒を用いる方法もあるが、過剰量の触媒を用いると、触媒の損失や精製コストの増大に繋がる。

【0015】

特許文献１に記載された合成法では、フラバン－３－オキソ誘導体に対して、フラバン－３－オール誘導体を、３当量という大過剰で反応させている。また、テトラフルオロホウ酸銀（ＡｇＢＦ_４）を、７．５当量という大過剰で加えている。このような合成法の場合、反応後の分離精製にコストや手間がかかり、所望の重合度のオリゴマの製造効率が悪くなる。

【0016】

特許文献２や特許文献３に記載された合成法では、亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＯＴｆ）_２）の量は少ないが、室温下においても、１．５時間や２時間という長時間の反応を要している。また、亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＯＴｆ）_２）や、イッテルビウムトリフラート（Ｙｂ（ＯＴｆ）_３）は、固形物を生じる可能性があり、微小流路を持つマイクロリアクタを用いた場合には流路が閉塞する虞がある。

【0017】

そこで、本発明は、フラバン誘導体同士が所望の重合度で結合したフラバン類オリゴマを高収率で効率的に合成できるフラバン類オリゴマの製造システムおよび製造方法を提供することを目的とする。

【0018】

前記課題を解決するために本発明に係るフラバン類オリゴマの製造システムは、フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造システムであって、前記製造システムは、流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上のマイクロリアクタと、前記第１流体が用意された第１容器と、前記第２流体が用意された第２容器と、前記マイクロリアクタで生成された生成流体を回収するための回収容器と、を有し、前記第１流体は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体であり、前記第２流体は、ルイス酸を含む液体であり、前記生成流体は、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを含み、前記回収容器内であって塩基を含む液体中に回収されることを特徴とする。

【0019】

また、本発明に係るフラバン類オリゴマの製造方法は、フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマの製造方法であって、流体が導入される２つの入口と前記流体同士を合流させる流路を有し、一方の前記入口から導入される第１流体と、他方の前記入口から導入される第２流体を前記流路で混合する、少なくとも１個以上のマイクロリアクタと、前記第１流体が用意された第１容器と、前記第２流体が用意された第２容器と、前記マイクロリアクタで生成された生成流体を回収するための回収容器と、を有するマイクロリアクタシステムにおいて、前記第１流体として、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む液体を用意し、前記第２流体として、ルイス酸を含む液体を用意し、前記第１流体と前記第２流体を前記マイクロリアクタで混合して、前記第１流体の一部の前記フラバン誘導体を前記第２流体の前記ルイス酸で活性化し、活性化された前記第１流体の一部の前記フラバン誘導体と、求核体として作用する前記第１流体の残部の前記フラバン誘導体との反応を開始し、反応中の前記生成流体を、塩基を含む液体中に回収して、前記生成流体の反応を前記塩基で停止させて、前記フラバン誘導体同士が結合したオリゴマを生成させることを特徴とする。

【発明の効果】

【0020】

本発明によれば、フラバン誘導体同士が所望の重合度で結合したフラバン類オリゴマを高収率で効率的に合成することができる。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】第１実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。

【図2】マイクロリアクタの一例を示す図である。

【図3】第２実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。

【図4】第３実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。

【図5】第４実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。

【図6】第５実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

以下、本発明の実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム、および、フラバン類オリゴマの製造方法について、図を参照しながら説明する。なお、以下の各図において共通する構成については同一の符号を付して重複した説明を省略する。

【0023】

本実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムは、フラバン骨格を有するフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマを合成するシステムである。この製造システムでは、合成反応の出発物質として、所定の分子構造を持つフラバン誘導体を用いる。また、反応触媒としてルイス酸を用いる。

【0024】

出発物質のフラバン誘導体は、ルイス酸で活性化されてカチオン化して求電子体となる。活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用する活性化されていないフラバン誘導体との反応によって、フラバン誘導体同士が縮合する。このような重合反応によって、フラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマを生成できる。

【0025】

フラバン類オリゴマの製造システムでは、フラバン誘導体とルイス酸との反応や、活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用する活性化されていないフラバン誘導体との反応等に、マイクロリアクタを用いる。マイクロリアクタでは、反応物を含む流体同士をマイクロ反応場である微小流路に導入し、これらを微小流路内で混合して反応を開始させる。その後、ルイス酸を塩基で中和して反応を停止させる。

【0026】

マイクロリアクタを用いると、フラバン誘導体やルイス酸等の反応物の反応量や、反応の開始時期や、反応の終了時期を精密に制御することができる。反応物同士の反応比の精密な制御や、反応時間の精密な制御が可能である。そのため、フラバン誘導体同士が所望の重合度で結合したフラバン類オリゴマを、高収率で合成することができる。

【0027】

出発物質のフラバン誘導体としては、１個のフラバン骨格を有するフラバン誘導体のモノマ、または、２個以上のフラバン骨格を有するフラバン誘導体のオリゴマを用いることができる。フラバン骨格は、下記式（ａ）で表される。

【0028】

【化1】

【0029】

本明細書において、フラバン誘導体のオリゴマとは、２個のフラバン誘導体のモノマが縮合したダイマ、３個のフラバン誘導体のモノマが縮合したトリマ等、複数個のフラバン誘導体のモノマが縮合したｉ量体（ｉは、２以上の整数）を意味する。フラバン誘導体のオリゴマには、多数のモノマが縮合した所謂ポリマも含まれる。

【0030】

フラバン誘導体のモノマや、フラバン誘導体のオリゴマは、天然物から分離された天然化合物であってもよいし、化学合成された合成化合物であってもよい。合成化合物であるフラバン誘導体のオリゴマは、例えば、フラバン誘導体のモノマ等を出発物質として、本実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムを用いることによって合成できる。

【0031】

出発物質のフラバン誘導体としては、意図しない反応を防ぐために、ヒドロキシ基等の置換基に対して保護基を導入したものを用いてもよい。また、反応性等によっては、保護基を導入していないものを用いてもよい。フラバン誘導体を含む原料液は、所定の濃度のフラバン誘導体のモノマや、所定の濃度のフラバン誘導体のオリゴマを、反応溶媒となる適宜の溶媒に溶解させることによって調製できる。

【0032】

ヒドロキシ基の保護は、例えば、極性溶媒の下で、塩基や、保護基導入化合物を用いて行うことができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、アルキルアミド、ピリジン等が挙げられる。保護基導入化合物としては、ハロゲン化炭化水素、ハロゲン化アシル化合物、ハロゲン化シリル化合物等が挙げられる。

【0033】

出発物質のフラバン誘導体としては、Ｃ環の３位の炭素にヒドロキシ基由来の置換基を有するフラバン－３－オール誘導体が好ましい。また、Ａ環の５位および７位の炭素にヒドロキシ基由来の置換基を有する誘導体がより好ましい。例えば、（＋）－カテキン、（－）－カテキン、（＋）－エピカテキン、（－）－エピカテキンや、これらの誘導体等のフラバノール類を、出発物質として好ましく用いることができる。

【0034】

また、出発物質のフラバン誘導体としては、Ｃ環の４位の炭素に脱離基を有する誘導体がより好ましい。また、Ｃ環の３位の炭素に電子供与部位を持つ置換基を有する誘導体がより好ましい。このような構造であると、フラバン骨格の４位の炭素を、ルイス酸によって位置選択的に活性化させることができる。

【0035】

また、出発物質のフラバン誘導体としては、Ａ環の５位や７位の炭素に電子供与性基が結合している誘導体がより好ましい。また、Ａ環の６位の炭素に電子供与性基が結合していない誘導体がより好ましい。このような構造であると、フラバン骨格の４位の炭素を活性化して、フラバン骨格の４位と８’位とを縮合させることができる。

【0036】

出発物質のフラバン誘導体のモノマとしては、下記一般式（１）で表される化合物がより好ましい。

【0037】

【化2】

【0038】

［一般式（１）中、Ｒ^１～Ｒ^５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、または、ＯＲ^９で表される置換基を示す。Ｒ^６は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、シリル基、または、ガロイル基を示す。Ｒ^７～Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素原子、または、Ｒ^９で表される置換基を示す。Ｒ^９は、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、または、シリル基を示す。Ｘは、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子がＣ環の環形成原子と結合した置換基を示す。波線は、Ｒ体またはＳ体を形成する単結合である。］

【0039】

出発物質のフラバン誘導体のオリゴマとしては、下記一般式（２）で表される化合物がより好ましい。

【0040】

【化3】

【0041】

［一般式（２）中、Ｒ^１～Ｒ^５、Ｒ^１１～Ｒ^１５およびＲ^２１～Ｒ^２５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、または、ＯＲ^９で表される置換基を示す。Ｒ^６、Ｒ^１６およびＲ^２６は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、シリル基、または、ガロイル基を示す。Ｒ^７～Ｒ^８、Ｒ^１７～Ｒ^１８およびＲ^２７～Ｒ^２８は、それぞれ独立して、水素原子、または、Ｒ^９で表される置換基を示す。Ｒ^９は、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、または、シリル基を示す。Ｘは、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子がＣ環の環形成原子と結合した置換基を示す。波線は、Ｒ体またはＳ体を形成する単結合である。ｎは、０以上の整数を示す。］

【0042】

一般式（１）および（２）において、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。アルコキシ基としては、メトキシ基が好ましい。

【0043】

炭化水素基としては、環式および非環式のいずれであってもよい。また、飽和および不飽和のいずれであってもよい。炭化水素基には、炭素が直鎖状に結合した直鎖状脂肪族炭化水素基や、炭素が分枝して結合した分枝状脂肪族炭化水素基や、芳香族炭化水素基が、いずれも含まれる。炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ジエニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基等が挙げられる。

【0044】

アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。アルキル基としては、炭素数１～１０が好ましく、炭素数１～６がより好ましく、炭素数１～４が更に好ましい。

【0045】

アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。アルケニル基としては、炭素数２～１０が好ましく、炭素数２～６がより好ましく、炭素数２～４が更に好ましい。

【0046】

アルキニル基としては、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。アルキニル基としては、炭素数２～１０が好ましく、炭素数２～６がより好ましく、炭素数２～４が更に好ましい。

【0047】

ジエニル基としては、１，３－ブタジエニル基、１，３－ペンタジエニル基、２，４－ペンタジエニル基等が挙げられる。ジエニル基としては、炭素数４～１０が好ましく、炭素数４～６がより好ましい。

【0048】

シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、炭素数３～１０が好ましく、炭素数４～６がより好ましい。

【0049】

シクロアルケニル基としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。シクロアルケニル基としては、炭素数３～１０が好ましく、炭素数４～６がより好ましい。

【0050】

アリール基としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、インデニル基、ｏ－トリル基、ｍ－トリル基、ｐ－トリル基、２，３－キシリル基、２，４－キシリル基、２，５－キシリル基、２，６－キシリル基、３，４－キシリル基、３，５－キシリル基、ｏ－クメニル基、ｍ－クメニル基、ｐ－クメニル基、メシチル基等が挙げられる。アリール基としては、炭素数６～１０が好ましい。

【0051】

アリールアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。アリールアルキル基としては、炭素数７～１０が好ましい。

【0052】

アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、ブトキシエチル基等が挙げられる。アルコキシアルキル基としては、炭素数２～６が好ましく、炭素数２～４がより好ましい。

【0053】

アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。Ｒ^６、Ｒ^１６およびＲ^２６のアシル基としては、フラバン誘導体を活性化する反応性の観点から、アセチル基が特に好ましい。

【0054】

シリル基としては、メチルシリル基、エチルシリル基、ジメチルシリル基、ジエチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリｉｓｏ－プロピルシリル基、トリｔｅｒｔ－ブチルシリル基、ジメチルｔｅｒｔ－ブチルシリル基、トリメトキシシリル基、トリエトキシシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルエチルシリル基、ジフェニルｉｓｏ－プロピルシリル基、ジフェニルｔｅｒｔ－ブチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリフェノキシシリル基、ジメチルメトキシシリル基、ジメチルフェノキシシリル基、メチルメトキシフェニルシリル基等が挙げられる。

【0055】

Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子がＣ環の環形成原子と結合した置換基としては、Ｃ環の環形成原子と結合したヘテロ原子に電子求引性部位が結合した置換基が好ましい。ヘテロ原子の共有電子対のルイス酸に対する配位性により、ヘテロ原子の脱離性が向上する。

【0056】

ＮがＣ環の環形成原子と結合した置換基としては、アジド基、ニトロ基、カルバモイル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、ジアルコキシアルキルアミノ基、アルキルアミノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキルアミノ基、アルキルスルファニルアルキルアミノ基、ジアルキルスルファニルアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアミノアルキルアミノ基、含窒素複素環基等が挙げられる。含窒素複素環基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、アデニル基、チミジル基等が挙げられる。

【0057】

ＯがＣ環の環形成原子と結合した置換基としては、カルボキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルキルアミノアルコキシ基、アルキルスルファニルアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシアルコキシ基等が挙げられる。

【0058】

ＳがＣ環の環形成原子と結合した置換基としては、アルキルスルファニル基、アルコキシスルファニル基、アルキルアミノスルファニル基、アルキルスルファニルアルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルコキシスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アリールオキシスルフィニル基等が挙げられる。

【0059】

炭化水素基、アルコキシアルキル基、アシル基、シリル基、ガロイル基、および、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子がＣ環の環形成原子と結合した置換基は、更に置換基を有していてもよい。これらの置換基に導入される置換基は、置換可能な位置に対し、１個が導入されてもよいし、複数個が導入されてもよい。複数個が導入される場合、置換基同士は、互いに同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。

【0060】

これらの置換基に導入される置換基としては、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ジエニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アシル基、シリル基や、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、カルバモイル基、ハロゲン原子等が挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【0061】

一般式（１）および（２）において、Ｒ^６、Ｒ^１６およびＲ^２６としては、アセチル基が特に好ましい。Ｒ^７～Ｒ^８、Ｒ^１７～Ｒ^１８およびＲ^２７～Ｒ^２８としては、ベンジル基が特に好ましい。Ｘとしては、エトキシエチル基が特に好ましい。ｎとしては、０以上１５以下が好ましく、０以上１０以下がより好ましく、０以上５以下が更に好ましい。

【0062】

出発物質のフラバン誘導体としては、フラバン－３－オールの骨格に関して（２Ｒ，３Ｒ）体、（２Ｒ，３Ｓ）体、（２Ｓ，３Ｒ）体、および、（２Ｓ，３Ｓ）体のいずれであってもよい。出発物質のフラバン誘導体としては、反応性の観点からは、Ｘで表される置換基と、ＯＲ^６、ＯＲ^１６およびＯＲ^２６で表される置換基とが、ｓｙｎ（ｃｉｓ）で配置した構造を有する誘導体が好ましい。

【0063】

ルイス酸としては、使用する溶媒に対する溶解性が高いルイス酸や、反応温度において液体であるルイス酸を用いることができる。ルイス酸を含む触媒液は、所定の濃度のルイス酸を、反応溶媒となる適宜の溶媒に溶解させることによって調製できる。

【0064】

ルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ_３）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（ＴＥＳＯＴｆ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸ジメチル－ｔｅｒｔ－ブチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリフェニルシリルや、その他のパーフルオロアルキルスルホン酸アルキルシリル等を用いることができる。

【0065】

塩基としては、反応後にルイス酸を中和し、且つ、反応生成物に対する悪影響を生じない限り、適宜の化合物を用いることができる。塩基を含む反応停止液は、所定の濃度の塩基を、適宜の溶媒に溶解させることによって調製できる。

【0066】

塩基としては、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロオクタン、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン、テトラメチルグアニジン等を用いることができる。また、特に塩基を含む反応停止液をマイクロリアクタに導入しない場合は、有機溶媒に可溶ではない、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）等の無機塩基を含む水溶液も用いることができる。

【0067】

溶媒としては、フラバン誘導体のモノマや、フラバン誘導体のオリゴマや、ルイス酸を溶解し、且つ、合成反応を阻害せず、反応生成物に対する悪影響を生じない限り、適宜の溶媒を用いることができる。溶媒としては、ＳＮ１型の求核置換反応様の重合反応を行う観点から、極性溶媒を用いることが好ましい。

【0068】

溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等を用いることができる。溶媒としては、これらのうち、一種を用いてもよいし、複数種を混合した混合溶媒を用いてもよい。

【0069】

一般式（１）で表されるフラバン誘導体のモノマ同士の反応によって、下記一般式（３）で表されるフラバン誘導体のダイマが得られる。反応に用いるモノマの構造や立体電子効果に応じて、Ｃ環の４位に結合したフラバン単位がＣ環の３位に結合した置換基に対してａｎｔｉ（ｔｒａｎｓ）配置またはｓｙｎ（ｃｉｓ）配置であるダイマを得ることができる。

【0070】

【化4】

【0071】

［一般式（３）中、Ｒ^１～Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７～Ｒ^９、Ｘは、一般式（１）においてと同義である。波線は、Ｒ体またはＳ体を形成する単結合である。］

【0072】

また、一般式（２）で表されるフラバン誘導体のオリゴマ同士の反応によって、下記一般式（４）で表されるフラバン誘導体のオリゴマが得られる。反応に用いるオリゴマの構造や立体電子効果に応じて、Ｃ環の４位に結合したフラバン単位がＣ環の３位に結合した置換基に対してａｎｔｉ（ｔｒａｎｓ）配置またはｓｙｎ（ｃｉｓ）配置であるオリゴマを得ることができる。例えば、ダイマ同士の反応によって、テトラマが得られる。テトラマ同士の反応によって、オクタマが得られる。

【0073】

【化5】

【0074】

［一般式（４）中、Ｒ^１～Ｒ^５、Ｒ^１１～Ｒ^１５、Ｒ^２１～Ｒ^２５、Ｒ^６、Ｒ^１６、Ｒ^２６、Ｒ^７～Ｒ^９、Ｒ^１７～Ｒ^１８、Ｒ^２７～Ｒ^２８、Ｘ、ｎは、一般式（２）においてと同義である。波線は、Ｒ体またはＳ体を形成する単結合である。］

【0075】

フラバン誘導体のオリゴマを生成する反応は、次のメカニズムによると考えられる。ルイス酸は、フラバン誘導体に作用して、Ｃ環の４位の炭素に結合している置換基（Ｘ）の電子対を引き抜くと共に、Ｃ環の３位の炭素に結合している置換基（ＯＲ^６）による隣接基関与を受ける。Ｃ環の３位の炭素と４位の炭素との間には、遷移状態として環状中間体を生じる。そして、Ｃ環の４位の炭素から置換基（Ｘ）が脱離して、Ｃ環の４位の炭素がカチオン化した活性化体のフラバン誘導体が生成される。

【0076】

活性化体のフラバン誘導体は、求核体として作用する活性化されていないフラバン誘導体に攻撃される。電子的な効果により、求核体のＡ環の８位の炭素が求核部位となる。活性化体に対する求核体の攻撃によって、活性化体のＣ環の４位の炭素と、求核体のＡ環の８位の炭素との間に結合が形成される。環状中間体の生成と脱離は、ＳＮ１型の位置選択的な反応となり、立体電子効果によって位置選択的なオリゴマが生成される。

【0077】

＜第１実施形態＞
次に、本発明の第１実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム、および、フラバン類オリゴマの製造方法について、図を参照しながら説明する。

【0078】

図１は、第１実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。
図１に示すように、第１実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム１は、原料液用容器（第１容器）１０１と、触媒液用容器（第２容器）１０２と、回収容器１０３と、第１ポンプ１０４と、第２ポンプ１０５と、マイクロリアクタ１０６と、チューブ１０７と、温度調節装置１０８と、温度調節装置１０９と、チューブ１０７と各構成要素を接続する不図示のフィッティング等を備えている。

【0079】

温度調節装置１０８および温度調節装置１０９は、図中に破線で示すように、システム内の所定の領域を、所定の温度に調節するように設けられる。マイクロリアクタ１０６や、マイクロリアクタ１０６から回収容器１０３までのチューブ１０７は、温度調節装置１０８による調節範囲に含まれる。回収容器１０３や、回収容器１０３内のチューブ１０７は、温度調節装置１０９による調節範囲に含まれる。

【0080】

マイクロリアクタ１０６は、フロー型の反応器であり、個々の流体が外部から導入される二つの入口と、導入された流体同士を合流させる微小流路と、合流によって生成された生成流体を外部に流出させる出口と、を有している。マイクロリアクタ１０６は、一方の入口から導入される流体と、他方の入口から導入される流体とを、微小流路内において混合する。流体同士の混合によって、所定の反応を開始した生成流体が生成される。

【0081】

マイクロリアクタ１０６の一方の入口には、原料液用容器１０１と、第１ポンプ１０４とが、チューブ１０７を介して接続される。原料液用容器１０１は、第１ポンプ１０４の吸入側に接続される。第１ポンプ１０４の吐出側は、マイクロリアクタ１０６の一方の入口に接続される。原料液用容器１０１には、出発物質であるフラバン誘導体を含む原料液が用意される。第１ポンプ１０４は、原料液を原料液用容器１０１からマイクロリアクタ１０６の一方の入口に送る。

【0082】

マイクロリアクタ１０６の他方の入口には、触媒液用容器１０２と、第２ポンプ１０５とが、チューブ１０７を介して接続される。触媒液用容器１０２は、第２ポンプ１０５の吸入側に接続される。第２ポンプ１０５の吐出側は、マイクロリアクタ１０６の他方の入口に接続される。触媒液用容器１０２には、ルイス酸を含む触媒液が用意される。第２ポンプ１０５は、触媒液を触媒液用容器１０２からマイクロリアクタ１０６の他方の入口に送る。

【0083】

マイクロリアクタ１０６の出口には、回収容器１０３がチューブ１０７を介して接続される。回収容器１０３は、マイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７内で生成された生成流体を回収するための容器である。回収容器１０３には、生成流体に含まれるルイス酸を中和するために、塩基を含む反応停止液を貯留しておくことができる。

【0084】

第１ポンプ１０４や、第２ポンプ１０５としては、例えば、シリンジポンプ、チューブポンプ、プランジャポンプ、ダイヤフラムポンプ、スクリューポンプや、シリンジによる手動の送液や、水頭差を利用した送液等を用いることができる。なお、第１ポンプ１０４もしくは第２ポンプ１０５としてシリンジポンプを用いた場合は、原料液用容器１０１もしくは触媒液用容器１０２の機能的な代替として、原料液もしくは触媒液が用意されたシリンジを用いることができる。

【0085】

マイクロリアクタ１０６の材料や、原料液用容器１０１、触媒液用容器１０２、回収容器１０３の材料や、チューブ１０７の材料や、ポンプの接液部を構成するチューブ、シリンジ、ダイヤフラム等の材料や、フィッティングの材料としては、原料液、触媒液、生成流体に対する悪影響を生じず、これらによる劣化を生じ難い限り、流体の種類に応じて、適宜の材料を用いることができる。

【0086】

マイクロリアクタ１０６の材料や、原料液用容器１０１、触媒液用容器１０２、回収容器１０３の材料や、チューブ１０７の材料や、ポンプの接液部を構成する材料や、フィッティングの材料は、システム内における設置箇所毎に、互いに同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。これらの材料は、加工性や柔軟性等に応じて、適宜に選定することができる。

【0087】

マイクロリアクタ１０６の材料としては、ステンレス鋼、金、ガラス、ハステロイ、セラミック、ＰＥ（ポリエチレン）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ＴＰＸ（ポリメチルペンテン）、ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）、ＰＣ（ポリカーボネート）や、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＰＦＡ（パーフルオロアルコキシアルカン）等のフッ素系樹脂等が挙げられる。

【0088】

マイクロリアクタ１０６の材料は、耐食性、耐薬品性等の向上のために、ガラス等によるライニングや、ニッケル、金等によるコーティングや、シリコンの酸化で形成されるような酸化皮膜が形成されてもよい。

【0089】

温度調節装置１０８，１０９としては、熱媒体を用いた熱交換器、熱媒体を用いた恒温水槽、ペルチェ式調温装置、マントルヒータ等の適宜の装置を用いることができる。熱媒体としては、水、エチレングリコール、水／エチレングリコール混合溶媒、ドライアイスと水／エタノール混合溶媒、ドライアイスと水／メタノール混合溶媒等を用いることができる。

【0090】

温度調節装置１０８と、温度調節装置１０９とは、互いに同じ温度範囲に調節されてもよいし、互いに異なる温度範囲に調節されてもよい。温度調節装置１０８，１０９による温度は、合成反応の反応速度、化合物の安定性等に応じて調節できる。なお、合成反応を室温で行う場合等には、温度調節装置１０８，１０９を備えなくてもよい。

【0091】

図２は、マイクロリアクタの一例を示す図である。
図２に示すように、フラバン類オリゴマの合成に用いるマイクロリアクタとしては、互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００を用いることもできる。

【0092】

互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００は、個々の流体が外部から導入される２つの入口（２０７，２０８）と、導入された流体同士を合流させる微小流路（２０３，２０４，２０５）と、合流点２０６で合流によって生成された生成流体を外部に流出させる流体出口２０９と、を有している。

【0093】

マイクロリアクタ２００は、上側プレート２０１および下側プレート２０２によって形成されている。上側プレート２０１には、溝加工が施されており、溝を蓋するように下側プレート２０２が重ねられて、微小流路（２０３，２０４，２０５）が形成されている。このような溝は、上側プレート２０１および下側プレート２０２のいずれに形成することもできる。

【0094】

下側プレート２０２には、微小流路（２０３，２０４，２０５）の各末端に重なる位置に貫通孔（２０７，２０８，２０９）が設けられている。貫通孔（２０７，２０８，２０９）としては、高流量側流体入口２０７、低流量側流体入口２０８および流体出口２０９が、微小流路（２０３，２０４，２０５）側から下側プレート２０２の微小流路（２０３，２０４，２０５）と反対側の面に貫通している。

【0095】

貫通孔（２０７，２０８，２０９）には、不図示の螺子溝を形成することができる。チューブ１０７は、その螺子溝に螺合可能なフィッティングを介して接続することができる。或いは、チューブ１０７は、貫通孔（２０７，２０８，２０９）に対して直接的に接続することができる。

【0096】

微小流路（２０３，２０４，２０５）は、高流量側流体入口２０７から合流点２０６に至る高流量側流路２０３と、低流量側流体入口２０８から合流点２０６に至る低流量側流路２０４と、合流点２０６から流体出口２０９に至る混合流路２０５によって構成されている。

【0097】

高流量側流路２０３は、マイクロリアクタ２００で混合される流体のうち、混合比が高く、相対的に高い流量に設定される流体を流すために用いられる。一方、低流量側流路２０４は、マイクロリアクタ２００で混合される流体のうち、混合比が低く、相対的に低い流量に設定される流体を流すために用いられる。

【0098】

マイクロリアクタ２００において、高流量側の流体は、高流量側流体入口２０７から導入され、高流量側流路２０３を経由して、合流点２０６に到達する。低流量側の流体は、低流量側流体入口２０８から導入され、低流量側流路２０４を経由して、合流点２０６に到達する。高流量側の流体と低流量側の流体とは、合流点２０６で合流して混合および反応を開始する。これらの流体は、混合流路２０５を経由して、流体出口２０９から外部に排出される。

【0099】

高流量側流路２０３は、低流量側流路２０４よりも総流路体積が大きく設けられる。例えば、高流量側流路２０３の流路長さは、同等の流路幅および流路深さに設けられた低流量側流路２０４よりも長く設けられる。このような構造によると、混合比が一方の流体の側に偏っており、流体同士が互いに大きく異なる流量に制御される場合において、合流点２０６に各流体が到達するタイミングのずれを小さくすることができる。

【0100】

高流量側流路２０３は、中間部で２本の対称な分岐流路２０３ａ，２０３ｂに分岐し、合流点２０６で互いに合流している。低流量側流路２０４は、２本の分岐流路２０３ａ，２０３ｂの間から合流点２０６に接続している。合流点２０６では、上流側から流入する低流量側の流体と高流量側の流体とが、下流側にある混合流路２０５に流れる。このような構造によると、低流量側の流体が高流量側の流体に挟まれた状態で合流して混合を開始する。低流量側の流体が高流量側の流体に挟まれることにより、流体間の界面の面積が拡大するため、混合の効率を向上させることができる。

【0101】

高流量側流路２０３、低流量側流路２０４および混合流路２０５は、流路径ないし流路幅や流路深さを、２ｍｍ以下に設けることが好ましい。このような流路であると、表面効果や熱伝達率の向上等、マイクロ反応場による効果を十分に得ることができる。特に、合流点２０６の直前の高流量側流路２０３および低流量側流路２０４や、合流点２０６や、混合流路２０５は、流路径ないし流路幅や流路深さを、１０μｍ以上１ｍｍ以下に設けることが好ましい。このような流路であると、流体同士を分子拡散によって均一且つ迅速に混合できる。

【0102】

なお、互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００は、流体同士の流量比を１：１とする場合にも使用できる。流体同士の混合は、流体同士が均一に混ざり合う形態であってもよいし、流体同士が不均一に混ざり合う形態、例えば、乳化状態等の複数相が形成される形態であってもよい。

【0103】

図２において、マイクロリアクタ２００は、所定の形状の高流量側流路２０３や低流量側流路２０４を備えている。但し、フラバン類オリゴマの合成に用いるマイクロリアクタは、少なくとも二流体を混合する微小流路を有する限り、適宜の形状に設けることができる。例えば、微小流路は、Ｙ字型、Ｔ字型、多層流を形成して合流させる形状等に設けることもできる。

【0104】

フラバン類オリゴマの合成に用いるマイクロリアクタは、二流体が合流するまでの流路体積が、互いに異なっていてもよいし、互いに同等であってもよい。フラバン類オリゴマの合成に用いるマイクロリアクタの流路は、必ずしも全てが微小流路である必要はない。マイクロリアクタの流路は、反応の種類等に応じて、流路径ないし流路幅や流路深さを変更できる。

【0105】

次に、フラバン類オリゴマの製造システム１を用いたフラバン類オリゴマの製造方法について説明する。

【0106】

フラバン類オリゴマの製造システム１では、マイクロリアクタ１０６で原料液と触媒液とを混合して、触媒液に含まれるルイス酸による、原料液に含まれる一部のフラバン誘導体の活性化を開始する。混合によって、ルイス酸で活性化された一部のフラバン誘導体と、求核体として作用する残部のフラバン誘導体との反応が開始した生成流体が生成される。活性化されたフラバン誘導体と、求核体である活性化されていないフラバン誘導体とのＳＮ１型の反応によって、フラバン誘導体同士を位置選択的に縮合させることができる。

【0107】

製造システム１を用いたフラバン類オリゴマの製造時において、原料液用容器１０１には、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む原料液を用意する。触媒液用容器１０２には、ルイス酸を含む触媒液を用意する。回収容器１０３には、塩基を含む反応停止液を用意する。

【0108】

はじめに、原料液用容器１０１に用意されたフラバン誘導体を含む原料液を、第１ポンプ１０４によって、原料液用容器１０１からマイクロリアクタ１０６の一方の入口に送る。また、触媒液用容器１０２に用意されたルイス酸を含む触媒液を、第２ポンプ１０５によって、触媒液用容器１０２からマイクロリアクタ１０６の他方の入口に送る。

【0109】

次いで、フラバン誘導体を含む原料液と、ルイス酸を含む触媒液とを、マイクロリアクタ１０６で混合する。混合によって、触媒液に含まれるルイス酸による、原料液に含まれる一部のフラバン誘導体の活性化を開始する。そして、活性化された一部のフラバン誘導体と、求核体として作用する活性化されていない残部のフラバン誘導体との反応が開始される。フラバン誘導体同士の反応は、マイクロリアクタ１０６で生成された生成流体が、下流に向けてその後のチューブ１０７内を流れる間にさらに進行する。

【0110】

製造システム１のマイクロリアクタ１０６では、出発物質であるフラバン誘導体と、ルイス酸とを、フラバン誘導体：ルイス酸＝１：０．５に近い反応当量比で反応させる。そのため、このような反応当量比となるように、マイクロリアクタ１０６に導入する原料液と触媒液との流量比や、原料液用容器１０１に用意する原料液の濃度や、触媒液用容器１０２に用意する触媒液の濃度を調整する。フラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、流量比のみで調整してもよいし、濃度のみで調整してもよいし、流量比と濃度の両方で調整してもよい。

【0111】

続いて、マイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７から排出された生成流体を、回収容器１０３の塩基を含む反応停止液中に回収する。反応停止液中に回収することによって、生成流体中のルイス酸を塩基で中和して、重合反応を停止させる。マイクロリアクタ１０６の微小流路内で反応を開始し、その後のチューブ１０７を経由し、塩基を含む反応停止液中に回収して重合反応を停止させると、所望の重合度でフラバン誘導体同士が結合したオリゴマが得られる。

【0112】

生成されたフラバン誘導体のオリゴマは、必要に応じて、分離精製した後に、保護基を脱保護することができる。フラバン誘導体のオリゴマは、脱保護前または脱保護後に、新規の置換基を導入する工程や、糖鎖等の修飾構造を導入する工程や、立体構造、骨格、官能基等を変換する他の反応工程等に供することができる。

【0113】

以上のフラバン類オリゴマの製造システム１、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、原料液に含まれるフラバン誘導体と、触媒液に含まれるルイス酸とが、マイクロリアクタ１０６の微小流路、および、その後のチューブ１０７内において、効率よく反応できる。そのため、所定の反応当量比のルイス酸によって、原料液に含まれる一部のフラバン誘導体のみを活性化させることができる。活性化された一部のフラバン誘導体と、求核体として作用する残部のフラバン誘導体とを、所定の反応当量比で反応させることができる。マイクロリアクタを用いると、流体同士の流量比、反応物同士の反応比や、反応の開始時期、反応の停止時期を、精密に制御することが可能である。よって、所望の重合度でフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマを高収率で効率的に合成することができる。

【0114】

また、以上のフラバン類オリゴマの製造システム１、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、所望の重合度のオリゴマの収率が向上するため、合成後の混合物から所望の重合度のオリゴマを分離精製するコストや手間を削減できる。また、過剰量の触媒が不要になり、触媒のコストや精製コストが削減される。

【0115】

製造システム１のマイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７内で反応させるフラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、１当量のフラバン誘導体に対して、ルイス酸が０．５当量以上である限り、特に限定されるものではない。フラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、フラバン誘導体やルイス酸の種類にもよるが、フラバン誘導体およびルイス酸の使用量を節約する観点からは、フラバン誘導体：ルイス酸＝１：０．５～１：１とすることが好ましい。ルイス酸の反応当量比は、１当量のフラバン誘導体に対して、１当量以下が好ましく、０．５当量以上０．９当量以下が好ましく、０．５当量以上０．８当量以下がより好ましく、０．５当量以上０．７当量以下が更に好ましく、０．５当量以上０．６当量以下が更に好ましい。

【0116】

このような反応当量比であると、ルイス酸で活性化された一部のフラバン誘導体と、求核体として作用する残部のフラバン誘導体とが、１：１の反応当量比に近くなる。フラバン誘導体同士を１：１で反応させることができるため、未反応のフラバン誘導体（モノマ等） を低減できるとともに、マイクロリアクタ１０６を用いて、反応条件にバラつきがなくなることにより、所望の重合度以上のオリゴマを低減できる。すなわち、フラバン誘導体のモノマ、または、フラバン誘導体のオリゴマを出発物質として、所望の重合度のダイマ、または、所望の重合度のオリゴマを高収率で得ることができる。

【0117】

回収容器１０３内で反応させるルイス酸と塩基との反応当量比は、フラバン誘導体の多量化反応が停止する限り、適宜の反応当量比とすることができる。塩基の反応当量比は、マイクロリアクタ１０６で反応させる１当量のルイス酸に対して、１当量以上が好ましく、１当量を超える過剰量がより好ましい。このような量であると、ルイス酸が適切に反応しなかった場合であっても、反応を安全に停止できる。塩基の反応当量比は、反応停止液を回収容器１０３に貯留しておく場合や、分離精製を予定している場合等には、大過剰量としてもよい。

【0118】

＜第２実施形態＞
次に、本発明の第２実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム、および、フラバン類オリゴマの製造方法について、図を参照しながら説明する。

【0119】

図３は、第２実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。
図３に示すように、第２実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム２は、原料液用容器（第１容器）１０１と、触媒液用容器（第２容器）１０２と、回収容器１０３と、原料液用容器（第３容器）３０１と、第１ポンプ１０４と、第２ポンプ１０５と、第３ポンプ３０２と、第１マイクロリアクタ１０６と、第２マイクロリアクタ３０３と、チューブ１０７と、温度調節装置１０８と、温度調節装置１０９と、チューブ１０７と各構成要素を接続する不図示のフィッティング等を備えている。

【0120】

製造システム２が、前記の製造システム１と異なる点は、互いに直列に接続された複数段のマイクロリアクタ１０６，３０３を備えており、フラバン類オリゴマの合成反応を段階的に行う点である。

【0121】

製造システム２において、第１マイクロリアクタ１０６の後段には、第２マイクロリアクタ３０３が接続されている。また、第２マイクロリアクタ３０３には、原料液用容器３０１や第３ポンプ３０２が接続されている。

【0122】

温度調節装置１０８および温度調節装置１０９は、図中に破線で示すように、システム内の所定の領域を、所定の温度に調節するように設けられる。第１マイクロリアクタ１０６や、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７や、第２マイクロリアクタ３０３や、第２マイクロリアクタ３０３から回収容器１０３までのチューブ１０７は、温度調節装置１０８による調節範囲に含まれる。回収容器１０３や、回収容器１０３内のチューブ１０７は、温度調節装置１０９による調節範囲に含まれる。

【0123】

第１マイクロリアクタ１０６および第２マイクロリアクタ３０３は、フロー型の反応器であり、個々の流体が外部から導入される二つの入口と、導入された流体同士を合流させる微小流路と、合流によって生成された生成流体を外部に流出させる出口と、を有している。これらのマイクロリアクタ１０６，３０３は、一方の入口から導入される流体と、他方の入口から導入される流体とを、微小流路内において混合する。流体同士の混合によって、所定の反応を開始した生成流体が生成される。

【0124】

製造システム２において、第１マイクロリアクタ１０６の一方の入口には、製造システム１と同様に、原料液用容器１０１と、第１ポンプ１０４とが、チューブ１０７を介して接続される。第１マイクロリアクタ１０６の他方の入口には、製造システム１と同様に、触媒液用容器１０２と、第２ポンプ１０５とが、チューブ１０７を介して接続される。

【0125】

第１マイクロリアクタ１０６の出口には、第２マイクロリアクタ３０３の一方の入口がチューブ１０７を介して接続される。第２マイクロリアクタ３０３には、第１マイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７内で生成された第１生成流体が送られる。

【0126】

第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口には、原料液用容器３０１と、第３ポンプ３０２とが、チューブ１０７を介して接続される。原料液用容器３０１は、第３ポンプ３０２の吸入側に接続される。第３ポンプ３０２の吐出側は、第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口に接続される。原料液用容器３０１には、出発物質であるフラバン誘導体を含む原料液が用意される。第３ポンプ３０２は、原料液を原料液用容器３０１から第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口に送る。

【0127】

第２マイクロリアクタ３０３の出口には、回収容器１０３がチューブ１０７を介して接続される。回収容器１０３は、第２マイクロリアクタ３０３、および、その後のチューブ１０７内で生成された第２生成流体を回収するための容器である。回収容器１０３には、第２生成流体に含まれるルイス酸を中和するために、塩基を含む反応停止液を貯留しておくことができる。

【0128】

第１ポンプ１０４や、第２ポンプ１０５としては、製造システム１と同様に、適宜のポンプを用いることができる。第３ポンプ３０２としては、第１ポンプ１０４や第２ポンプ１０５と同様に、適宜のポンプを用いることができる。なお、第１ポンプ１０４、第２ポンプ１０５もしくは第３ポンプ３０２としてシリンジポンプを用いた場合は、原料液用容器１０１、触媒液用容器１０２もしくは原料液用容器３０１の機能的な代替として、原料液もしくは触媒液が用意されたシリンジを用いることができる。

【0129】

第１マイクロリアクタ１０６の材料や、第２マイクロリアクタ３０３の材料や、原料液用容器１０１、触媒液用容器１０２、回収容器１０３、原料液用容器３０１の材料や、チューブ１０７の材料や、ポンプの接液部を構成するチューブ、シリンジ、ダイヤフラム等の材料や、フィッティングの材料としては、製造システム１と同様に、適宜の材料を用いることができる。

【0130】

第１マイクロリアクタ１０６や、第２マイクロリアクタ３０３としては、互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００（図２参照）を用いることができる。互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００は、第１マイクロリアクタ１０６のみに用いてもよいし、第２マイクロリアクタ３０３のみに用いてもよいが、第１マイクロリアクタ１０６および第２マイクロリアクタ３０３の両方に用いることが好ましい。

【0131】

次に、フラバン類オリゴマの製造システム２を用いたフラバン類オリゴマの製造方法について説明する。

【0132】

フラバン類オリゴマの製造システム２では、第１マイクロリアクタ１０６で原料液と触媒液とを混合して、触媒液に含まれるルイス酸による、原料液に含まれるフラバン誘導体の活性化を開始する。１段目の混合によって、ルイス酸で活性化されたフラバン誘導体を含む第１生成流体が生成される。そして、第２マイクロリアクタ３０３で第１生成流体と原料液とを混合して、ルイス酸で活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用する活性化されていないフラバン誘導体との反応を開始する。２段目の混合によって、フラバン誘導体同士の反応が開始した第２生成流体が生成される。活性化されたフラバン誘導体と、求核体である活性化されていないフラバン誘導体とのＳＮ１型の反応によって、フラバン誘導体同士を位置選択的に縮合させることができる。

【0133】

製造システム２を用いたフラバン類オリゴマの製造時において、原料液用容器１０１には、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む原料液を用意する。触媒液用容器１０２には、ルイス酸を含む触媒液を用意する。原料液用容器３０１には、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む原料液を用意する。回収容器１０３には、塩基を含む反応停止液を用意する。

【0134】

はじめに、原料液用容器１０１に用意されたフラバン誘導体を含む原料液を、第１ポンプ１０４によって、原料液用容器１０１から第１マイクロリアクタ１０６の一方の入口に送る。また、触媒液用容器１０２に用意されたルイス酸を含む触媒液を、第２ポンプ１０５によって、触媒液用容器１０２から第１マイクロリアクタ１０６の他方の入口に送る。

【0135】

次いで、フラバン誘導体を含む原料液と、ルイス酸を含む触媒液とを、第１マイクロリアクタ１０６で混合する。混合によって、触媒液に含まれるルイス酸による、原料液に含まれるフラバン誘導体の活性化を開始する。フラバン誘導体の活性化は、第１マイクロリアクタ１０６で生成された第１生成流体が、下流に向けてその後のチューブ１０７内を流れる間にさらに進行する。第１生成流体は、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３の一方の入口に送られる。

【0136】

製造システム２の第１マイクロリアクタ１０６では、出発物質であるフラバン誘導体と、ルイス酸とを、フラバン誘導体：ルイス酸＝１：１に近い反応当量比で反応させる。そのため、このような反応当量比となるように、第１マイクロリアクタ１０６に導入する原料液と触媒液との流量比や、原料液用容器１０１に用意する原料液の濃度や、触媒液用容器１０２に用意する触媒液の濃度を調整する。フラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、流量比のみで調整してもよいし、濃度のみで調整してもよいし、流量比と濃度の両方で調整してもよい。

【0137】

続いて、原料液用容器３０１に用意されたフラバン誘導体を含む原料液を、第３ポンプ３０２によって、原料液用容器３０１から第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口に送る。

【0138】

次いで、活性化されたフラバン誘導体を含む第１生成流体と、求核体として作用する活性化されていないフラバン誘導体を含む原料液とを、第２マイクロリアクタ３０３で混合する。混合によって、活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用する活性化されていないフラバン誘導体との反応が開始される。フラバン誘導体同士の反応は、第２マイクロリアクタ３０３で生成された第２生成流体が、下流に向けてその後のチューブ１０７内を流れる間にさらに進行する。

【0139】

製造システム２の第２マイクロリアクタ３０３では、第１マイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７内で活性化されたフラバン誘導体と、原料液用容器３０１に用意された活性化されていないフラバン誘導体とを、活性化体：非活性化体＝１：１に近い反応当量比で反応させる。そのため、このような反応当量比となるように、第２マイクロリアクタ３０３に導入する第１生成流体と原料液との流量比や、原料液用容器３０１に用意する原料液の濃度を調整する。活性化されたフラバン誘導体と活性化されていないフラバン誘導体との反応当量比は、流量比のみで調整してもよいし、濃度のみで調整してもよいし、流量比と濃度の両方で調整してもよい。

【0140】

続いて、第２マイクロリアクタ３０３、および、その後のチューブ１０７から排出された反応中の第２生成流体を、回収容器１０３の塩基を含む反応停止液中に回収する。反応停止液中に回収することによって、第２生成流体中のルイス酸を塩基で中和して、重合反応を停止させる。第２マイクロリアクタ３０３の微小流路内で重合反応を開始し、その後のチューブ１０７を経由し、塩基を含む反応停止液中に回収して重合反応を停止させると、所望の重合度でフラバン誘導体同士が結合したオリゴマが得られる。

【0141】

生成されたフラバン誘導体のオリゴマは、必要に応じて、分離精製した後に、保護基を脱保護することができる。フラバン誘導体のオリゴマは、脱保護前または脱保護後に、新規の置換基を導入する工程や、糖鎖等の修飾構造を導入する工程や、立体構造、骨格、官能基等を変換する他の反応工程等に供することができる。

【0142】

以上のフラバン類オリゴマの製造システム２、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、原料液に含まれるフラバン誘導体と、触媒液に含まれるルイス酸とが、第１マイクロリアクタ１０６の微小流路、および、その後のチューブ１０７内において、効率よく反応でき、第１生成流体が生成する。また、第１生成流体に含まれる活性化されたフラバン誘導体と、原料液に含まれるフラバン誘導体とが、第２マイクロリアクタ３０３の微小流路、および、その後のチューブ１０７内において、効率よく反応できる。そのため、活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用するフラバン誘導体とを、所定の反応当量比で反応させることができる。マイクロリアクタを用いると、流体同士の流量比、反応物同士の反応比や、反応の開始時期、反応の停止時期を、精密に制御することが可能である。よって、所望の重合度でフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマを高収率で効率的に合成することができる。

【0143】

また、以上のフラバン類オリゴマの製造システム２、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、所望の重合度のオリゴマの収率が向上するため、合成後の混合物から所望の重合度のオリゴマを分離精製するコストや手間を削減できる。また、過剰量の触媒が不要になり、触媒のコストや精製コストが削減される。フラバン類オリゴマの製造システム２、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、前記の製造システム１と比較して、反応条件の制御が容易になる。

【0144】

製造システム２の第１マイクロリアクタ１０６、および、第１マイクロリアクタ１０６の下流側のチューブ１０７内で反応させるフラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、１当量のフラバン誘導体に対して、ルイス酸が１当量以上である限り、特に限定されるものではない。フラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、フラバン誘導体やルイス酸の種類にもよるが、ルイス酸の使用量を節約する観点からは、フラバン誘導体：ルイス酸＝１：１～１：２とすることが好ましい。ルイス酸の反応当量比は、１当量のフラバン誘導体に対して、２当量以下が好ましく、１．０当量以上１．８当量以下が好ましく、１．０当量以上１．６当量以下がより好ましく、１．０当量以上１．４当量以下が更に好ましく、１．０当量以上１．２当量以下が更に好ましい。

【0145】

製造システム２の第２マイクロリアクタ３０３、および、第２マイクロリアクタ３０３の下流側のチューブ１０７内で反応させる活性化されたフラバン誘導体と求核体として作用するフラバン誘導体との反応当量比は、１当量の活性化されたフラバン誘導体に対して、求核体として作用するフラバン誘導体が１当量以上である限り、特に限定されるものではない。活性化されたフラバン誘導体と求核体として作用するフラバン誘導体との反応当量比は、フラバン誘導体やルイス酸の種類にもよるが、フラバン誘導体の使用量を節約する観点からは、活性化されたフラバン誘導体：求核体として作用するフラバン誘導体＝１：１～１：２とすることが好ましい。求核体として作用するフラバン誘導体の反応当量比は、１当量の活性化されたフラバン誘導体に対して、２当量以下が好ましく、１．０当量以上１．８当量以下が好ましく、１．０当量以上１．６当量以下がより好ましく、１．０当量以上１．４当量以下が更に好ましく、１．０当量以上１．２当量以下が更に好ましい。

【0146】

求核体として作用するフラバン誘導体が過剰量となるような反応当量比であると、ルイス酸で活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用するフラバン誘導体とが、確実に反応することができるが、未反応のフラバン誘導体が残る。活性化されたフラバン誘導体と求核体として作用するフラバン誘導体の反応当量比が１：１に近くなると、フラバン誘導体（モノマ等）を低減できるとともに、マイクロリアクタ１０６，３０３を用いているため、反応条件にバラつきがなくなることにより、所望の重合度以上のオリゴマを低減できる。すなわち、フラバン誘導体のモノマ、または、フラバン誘導体のオリゴマを出発物質として、所望の重合度のダイマ、または、所望の重合度のオリゴマを高収率で得ることができる。

【0147】

回収容器１０３内で反応させるルイス酸と塩基との反応当量比は、前記の製造システム１と同様の条件とすることができる。

【0148】

製造システム２において、第１マイクロリアクタ１０６や、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７や、第２マイクロリアクタ３０３や、第２マイクロリアクタ３０３から回収容器１０３までのチューブ１０７は、温度調節装置１０８による調節範囲に含まれている。このような構成であると、第２マイクロリアクタ３０３の上流側と下流側とを、互いに同程度の温度に調節することができる。そのため、コストの削減や、制御の簡略化が可能である。

【0149】

しかし、第１マイクロリアクタ１０６、および、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７と、第２マイクロリアクタ３０３、および、第２マイクロリアクタ３０３から回収容器１０３までのチューブ１０７とは、互いに異なる温度調節装置で調節することもできる。より厳密に、第２マイクロリアクタ３０３の上流側と下流側とを、互いに異なる温度に調節することも可能である。なお、迅速に重合反応を停止させるために、回収容器１０３には、過剰量の塩基を含む反応停止液を用意することが可能であるとともに、回収容器１０３や回収容器１０３内のチューブ１０７の温度を調節する温度調節装置１０９を、これらの区間よりも高温に調節することができる。

【0150】

＜第３実施形態＞
次に、本発明の第３実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム、および、フラバン類オリゴマの製造方法について、図を参照しながら説明する。

【0151】

図４は、第３実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。
図４に示すように、第３実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム３は、原料液用容器（第１容器）１０１と、触媒液用容器（第２容器）１０２と、回収容器１０３と、反応停止液用容器（第４容器）４０１と、第１ポンプ１０４と、第２ポンプ１０５と、第３ポンプ３０２と、第１マイクロリアクタ１０６と、第２マイクロリアクタ３０３と、チューブ１０７と、温度調節装置１０８と、温度調節装置１０９と、チューブ１０７と各構成要素を接続する不図示のフィッティング等を備えている。

【0152】

製造システム３が、前記の製造システム１と異なる点は、互いに直列に接続された複数段のマイクロリアクタ１０６，３０３を備えており、フラバン類オリゴマの合成反応を、マイクロリアクタにおける塩基の混合によって停止させる点である。

【0153】

製造システム３において、第１マイクロリアクタ１０６の後段には、第２マイクロリアクタ３０３が接続されている。第２マイクロリアクタ３０３には、反応停止液用容器４０１や第３ポンプ３０２が接続されている。

【0154】

温度調節装置１０８および温度調節装置１０９は、図中に破線で示すように、システム内の所定の領域を、所定の温度に調節するように設けられる。第１マイクロリアクタ１０６や、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７や、第２マイクロリアクタ３０３や、第２マイクロリアクタ３０３から回収容器１０３までのチューブ１０７は、温度調節装置１０８による調節範囲に含まれる。回収容器１０３や、回収容器１０３内のチューブ１０７は、温度調節装置１０９による調節範囲に含まれる。

【0155】

製造システム３において、第１マイクロリアクタ１０６の一方の入口には、製造システム１と同様に、原料液用容器１０１と、第１ポンプ１０４とが、チューブ１０７を介して接続される。第１マイクロリアクタ１０６の他方の入口には、製造システム１と同様に、触媒液用容器１０２と、第２ポンプ１０５とが、チューブ１０７を介して接続される。

【0156】

第１マイクロリアクタ１０６の出口には、第２マイクロリアクタ３０３の一方の入口がチューブ１０７を介して接続される。第２マイクロリアクタ３０３には、第１マイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７内で生成された第１生成流体が送られる。

【0157】

第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口には、反応停止液用容器４０１と、第３ポンプ３０２とが、チューブ１０７を介して接続される。反応停止液用容器４０１は、第３ポンプ３０２の吸入側に接続される。第３ポンプ３０２の吐出側は、第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口に接続される。反応停止液用容器４０１には、塩基を含む反応停止液が用意される。第３ポンプ３０２は、反応停止液を反応停止液用容器４０１から第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口に送る。

【0158】

第２マイクロリアクタ３０３の出口には、回収容器１０３がチューブ１０７を介して接続される。回収容器１０３は、第２マイクロリアクタ３０３、および、その後のチューブ１０７内で生成された第２生成流体を回収するための容器である。回収容器１０３には、第２生成流体に含まれるルイス酸を中和するために、塩基を含む反応停止液を貯留しておいてもよいし、貯留しておかなくてもよい。

【0159】

第１ポンプ１０４や、第２ポンプ１０５としては、製造システム１と同様に、適宜のポンプを用いることができる。第３ポンプ３０２としては、第１ポンプ１０４や第２ポンプ１０５と同様に、適宜のポンプを用いることができる。なお、第１ポンプ１０４、第２ポンプ１０５もしくは第３ポンプ３０２としてシリンジポンプを用いた場合は、原料液用容器１０１、触媒液用容器１０２もしくは反応停止液用容器４０１の機能的な代替として、原料液、触媒液もしくは反応停止液が用意されたシリンジを用いることができる。

【0160】

第１マイクロリアクタ１０６の材料や、第２マイクロリアクタ３０３の材料や、原料液用容器１０１、触媒液用容器１０２、回収容器１０３、反応停止液用容器４０１の材料や、チューブ１０７の材料や、ポンプの接液部を構成するチューブ、シリンジ、ダイヤフラム等の材料や、フィッティングの材料としては、製造システム１と同様に、適宜の材料を用いることができる。

【0161】

第１マイクロリアクタ１０６や、第２マイクロリアクタ３０３としては、互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００（図２参照）を用いることができる。互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００は、第１マイクロリアクタ１０６のみに用いてもよいし、第２マイクロリアクタ３０３のみに用いてもよいが、第１マイクロリアクタ１０６および第２マイクロリアクタ３０３の両方に用いることが好ましい。

【0162】

次に、フラバン類オリゴマの製造システム３を用いたフラバン類オリゴマの製造方法について説明する。

【0163】

フラバン類オリゴマの製造システム３では、第１マイクロリアクタ１０６で原料液と触媒液とを混合して、触媒液に含まれるルイス酸による、原料液に含まれる一部のフラバン誘導体の活性化を開始する。１段目の混合によって、ルイス酸で活性化された一部のフラバン誘導体と、求核体として作用する残部のフラバン誘導体との反応が開始した第１生成流体が生成される。そして、第２マイクロリアクタ３０３で第１生成流体と反応停止液とを混合して、ルイス酸と塩基との中和反応を開始する。２段目の混合によって、フラバン誘導体同士の反応停止を開始した第２生成流体が生成される。活性化されたフラバン誘導体と、求核体である活性化されていないフラバン誘導体とのＳＮ１型の反応によって、フラバン誘導体同士を位置選択的に縮合させることができる。その後、ルイス酸と塩基との反応によって、意図しない重合反応を強制的に停止させることができる。

【0164】

製造システム３を用いたフラバン類オリゴマの製造時において、原料液用容器１０１には、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む原料液を用意する。触媒液用容器１０２には、ルイス酸を含む触媒液を用意する。反応停止液用容器４０１には、塩基を含む反応停止液を用意する。回収容器１０３には、塩基を含む反応停止液を用意してもよいし、用意しなくてもよい。

【0165】

はじめに、原料液用容器１０１に用意されたフラバン誘導体を含む原料液を、第１ポンプ１０４によって、原料液用容器１０１から第１マイクロリアクタ１０６の一方の入口に送る。また、触媒液用容器１０２に用意されたルイス酸を含む触媒液を、第２ポンプ１０５によって、触媒液用容器１０２から第１マイクロリアクタ１０６の他方の入口に送る。

【0166】

次いで、フラバン誘導体を含む原料液と、ルイス酸を含む触媒液とを、第１マイクロリアクタ１０６で混合する。混合によって、触媒液に含まれるルイス酸による、原料液に含まれる一部のフラバン誘導体の活性化を開始する。そして、活性化された一部のフラバン誘導体と、求核体として作用する残部のフラバン誘導体との反応が開始される。フラバン誘導体同士の反応は、第１マイクロリアクタ１０６で生成された第１生成流体が、下流に向けてその後のチューブ１０７内を流れる間にさらに進行する。第１生成流体は、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３の一方の入口に送られる。

【0167】

製造システム３の第１マイクロリアクタ１０６では、出発物質であるフラバン誘導体と、ルイス酸とを、フラバン誘導体：ルイス酸＝１：０．５に近い反応当量比で反応させる。そのため、このような反応当量比となるように、第１マイクロリアクタ１０６に導入する原料液と触媒液との流量比や、原料液用容器１０１に用意する原料液の濃度や、触媒液用容器１０２に用意する触媒液の濃度を調整する。フラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、流量比のみで調整してもよいし、濃度のみで調整してもよいし、流量比と濃度の両方で調整してもよい。

【0168】

続いて、反応停止液用容器４０１に用意された塩基を含む反応停止液を、第３ポンプ３０２によって、反応停止液用容器４０１から第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口に送る。

【0169】

次いで、重合反応中の第１生成流体と、塩基を含む反応停止液とを、第２マイクロリアクタ３０３で混合する。混合によって、ルイス酸と塩基との中和反応が開始される。中和反応は、第２マイクロリアクタ３０３で生成された第２生成流体が、下流に向けてその後のチューブ１０７内を流れる間にさらに進行する。中和によって、活性化されていないフラバン誘導体とルイス酸との反応や、重合反応で生成されたフラバン誘導体のオリゴマとルイス酸との反応が停止する。

【0170】

製造システム３の第２マイクロリアクタ３０３では、第１マイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７内で生成された第１生成流体中のルイス酸と、反応停止液用容器４０１に用意された塩基とを、１当量のルイス酸に対して、塩基が１当量以上となるように反応させる。そのため、このような反応当量比となるように、第２マイクロリアクタ３０３に導入する第１生成流体と反応停止液との流量比や、反応停止液用容器４０１に用意する反応停止液の濃度を調整する。ルイス酸と塩基との反応当量比は、流量比のみで調整してもよいし、濃度のみで調整してもよいし、流量比と濃度の両方で調整してもよい。

【0171】

続いて、第２マイクロリアクタ３０３、および、その後のチューブ１０７から排出された第２生成流体を、回収容器１０３に回収する。第１マイクロリアクタ１０６の微小流路内で重合反応を開始し、その後のチューブ１０７を経由し、第２マイクロリアクタ３０３の微小流路内で重合反応停止を開始し、その後のチューブ１０７を経由させると、所望の重合度でフラバン誘導体同士が結合したオリゴマが得られる。

【0172】

生成されたフラバン誘導体のオリゴマは、必要に応じて、分離精製した後に、保護基を脱保護することができる。フラバン誘導体のオリゴマは、脱保護前または脱保護後に、新規の置換基を導入する工程や、糖鎖等の修飾構造を導入する工程や、立体構造、骨格、官能基等を変換する他の反応工程等に供することができる。

【0173】

以上のフラバン類オリゴマの製造システム３、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、原料液に含まれるフラバン誘導体と、触媒液に含まれるルイス酸とが、第１マイクロリアクタ１０６の微小流路、および、その後のチューブ１０７内において、効率よく反応でき、第１生成流体が生成する。また、第１生成流体に含まれるルイス酸と、反応停止液に含まれる塩基とが、第２マイクロリアクタ３０３の微小流路、および、その後のチューブ１０７内において、効率よく反応できる。そのため、活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用するフラバン誘導体とを、所定の反応当量比で反応させた後、ルイス酸を中和して、フラバン誘導体の多量化反応を停止させることができる。マイクロリアクタを用いると、流体同士の流量比、反応物同士の反応比や、反応の開始時期、反応の停止時期を、精密に制御することが可能である。よって、所望の重合度でフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマを高収率で効率的に合成することができる。

【0174】

また、以上のフラバン類オリゴマの製造システム３、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、所望の重合度のオリゴマの収率が向上するため、合成後の混合物から所望の重合度のオリゴマを分離精製するコストや手間を削減できる。また、過剰量の触媒が不要になり、触媒のコストや精製コストが削減される。フラバン類オリゴマの製造システム３、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、前記の製造システム１と比較して、反応の停止を迅速且つ確実に行うことができる。

【0175】

製造システム３の第１マイクロリアクタ１０６、および、第１マイクロリアクタ１０６の下流側のチューブ１０７内で反応させるフラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、前記の製造システム１と同様の条件とすることができる。フラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、フラバン誘導体やルイス酸の種類にもよるが、フラバン誘導体：ルイス酸＝１：０．５～１：１とすることが好ましい。

【0176】

製造システム３の第２マイクロリアクタ３０３、および、第２マイクロリアクタ３０３の下流側のチューブ１０７内で反応させるルイス酸と塩基との反応当量比は、フラバン誘導体の多量化反応が停止する限り、適宜の反応当量比とすることができる。塩基の反応当量比は、第１マイクロリアクタ１０６で反応させる１当量のルイス酸に対して、１当量以上が好ましく、１当量を超える過剰量がより好ましい。このような量であると、ルイス酸が適切に反応しなかった場合であっても、反応を安全に停止できる。塩基の反応当量比は、反応停止液を回収容器１０３に貯留しておく場合には、回収容器１０３内の反応停止液の量を考慮した量とすることが可能であり、分離精製を予定している場合等には、大過剰量としてもよい。

【0177】

製造システム３において、第１マイクロリアクタ１０６や、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７や、第２マイクロリアクタ３０３や、第２マイクロリアクタ３０３から回収容器１０３までのチューブ１０７は、温度調節装置１０８による調節範囲に含まれている。このような構成であると、第２マイクロリアクタ３０３の上流側と下流側とを、互いに同程度の温度に調節することができる。そのため、コストの削減や、制御の簡略化が可能である。

【0178】

しかし、第１マイクロリアクタ１０６、および、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７と、第２マイクロリアクタ３０３、および、第２マイクロリアクタ３０３から回収容器１０３までのチューブ１０７とは、互いに異なる温度調節装置で調節することもできる。より厳密に、第２マイクロリアクタ３０３の上流側と下流側とを、互いに異なる温度に調節することも可能である。なお、確実に重合反応を停止させるために、回収容器１０３には、過剰量の塩基を含む反応停止液を用意することが可能であるとともに、回収容器１０３や回収容器１０３内のチューブ１０７の温度を調節する温度調節装置１０９を、これらの区間よりも高温に調節することができる。

【0179】

＜第４実施形態＞
次に、本発明の第４実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム、および、フラバン類オリゴマの製造方法について、図を参照しながら説明する。

【0180】

図５は、第４実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。
図５に示すように、第４実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム４は、原料液用容器（第１容器）１０１と、触媒液用容器（第２容器）１０２と、回収容器１０３と、原料液用容器（第３容器）３０１と、反応停止液用容器（第４容器）４０１と、第１ポンプ１０４と、第２ポンプ１０５と、第３ポンプ３０２と、第４ポンプ４０２と、第１マイクロリアクタ１０６と、第２マイクロリアクタ３０３と、第３マイクロリアクタ４０３と、チューブ１０７と、温度調節装置１０８と、温度調節装置１０９と、チューブ１０７と各構成要素を接続する不図示のフィッティング等を備えている。

【0181】

製造システム４が、前記の製造システム１と異なる点は、互いに直列に接続された複数段のマイクロリアクタ１０６，３０３，４０３を備えており、フラバン類オリゴマの合成反応を段階的に行うと共に、フラバン類オリゴマの合成反応を、マイクロリアクタにおける塩基の混合によって停止させる点である。

【0182】

製造システム４において、第１マイクロリアクタ１０６の後段には、第２マイクロリアクタ３０３が接続されている。第２マイクロリアクタ３０３の後段には、第３マイクロリアクタ４０３が接続されている。第２マイクロリアクタ３０３には、原料液用容器３０１や第３ポンプ３０２が接続されている。第３マイクロリアクタ４０３には、反応停止液用容器４０１や第４ポンプ４０２が接続されている。

【0183】

温度調節装置１０８および温度調節装置１０９は、図中に破線で示すように、システム内の所定の領域を、所定の温度に調節するように設けられる。第１マイクロリアクタ１０６や、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７や、第２マイクロリアクタ３０３や、第２マイクロリアクタ３０３から第３マイクロリアクタ４０３までのチューブ１０７や、第３マイクロリアクタ４０３や、第３マイクロリアクタ４０３から回収容器１０３までのチューブ１０７は、温度調節装置１０８による調節範囲に含まれる。回収容器１０３や、回収容器１０３内のチューブ１０７は、温度調節装置１０９による調節範囲に含まれる。

【0184】

第１マイクロリアクタ１０６、第２マイクロリアクタ３０３および第３マイクロリアクタ４０３は、フロー型の反応器であり、個々の流体が外部から導入される二つの入口と、導入された流体同士を合流させる微小流路と、合流によって生成された生成流体を外部に流出させる出口と、を有している。これらのマイクロリアクタ１０６，３０３，４０３は、一方の入口から導入される流体と、他方の入口から導入される流体とを、微小流路において混合する。流体同士の混合によって、所定の反応を開始した生成流体が生成される。

【0185】

製造システム４において、第１マイクロリアクタ１０６の一方の入口には、製造システム１と同様に、原料液用容器１０１と、第１ポンプ１０４とが、チューブ１０７を介して接続される。第１マイクロリアクタ１０６の他方の入口には、製造システム１と同様に、触媒液用容器１０２と、第２ポンプ１０５とが、チューブ１０７を介して接続される。

【0186】

第１マイクロリアクタ１０６の出口には、第２マイクロリアクタ３０３の一方の入口がチューブ１０７を介して接続される。第２マイクロリアクタ３０３には、第１マイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７内で生成された第１生成流体が送られる。

【0187】

第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口には、原料液用容器３０１と、第３ポンプ３０２とが、チューブ１０７を介して接続される。原料液用容器３０１は、第３ポンプ３０２の吸入側に接続される。第３ポンプ３０２の吐出側は、第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口に接続される。原料液用容器３０１には、出発物質であるフラバン誘導体を含む原料液が用意される。第３ポンプ３０２は、原料液を原料液用容器３０１から第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口に送る。

【0188】

第２マイクロリアクタ３０３の出口には、第３マイクロリアクタ４０３の一方の入口がチューブ１０７を介して接続される。第３マイクロリアクタ４０３には、第２マイクロリアクタ３０３、および、その後のチューブ１０７内で生成された第２生成流体が送られる。

【0189】

第３マイクロリアクタ４０３の他方の入口には、反応停止液用容器４０１と、第４ポンプ４０２とが、チューブ１０７を介して接続される。反応停止液用容器４０１は、第４ポンプ４０２の吸入側に接続される。第４ポンプ４０２の吐出側は、第３マイクロリアクタ４０３の他方の入口に接続される。反応停止液用容器４０１には、塩基を含む反応停止液が用意される。第４ポンプ４０２は、反応停止液を反応停止液用容器４０１から第３マイクロリアクタ４０３の他方の入口に送る。

【0190】

第３マイクロリアクタ４０３の出口には、回収容器１０３がチューブ１０７を介して接続される。回収容器１０３は、第３マイクロリアクタ４０３、および、その後のチューブ１０７内で生成された第３生成流体を回収するための容器である。回収容器１０３には、第３生成流体に含まれるルイス酸を中和するために、塩基を含む反応停止液を貯留しておいてもよいし、貯留しておかなくてもよい。

【0191】

第１ポンプ１０４や、第２ポンプ１０５としては、製造システム１と同様に、適宜のポンプを用いることができる。第３ポンプ３０２や、第４ポンプ４０２としては、第１ポンプ１０４や第２ポンプ１０５と同様に、適宜のポンプを用いることができる。なお、第１ポンプ１０４、第２ポンプ１０５、第３ポンプ３０２もしくは第４ポンプ４０２としてシリンジポンプを用いた場合は、原料液用容器１０１、触媒液用容器１０２、原料液用容器３０１もしくは反応停止液用容器４０１の機能的な代替として、原料液、触媒液、原料液もしくは反応停止液が用意されたシリンジを用いることができる。

【0192】

第１マイクロリアクタ１０６の材料や、第２マイクロリアクタ３０３の材料や、第３マイクロリアクタ４０３の材料や、原料液用容器１０１、触媒液用容器１０２、回収容器１０３、原料液用容器３０１、反応停止液用容器４０１の材料や、チューブ１０７の材料や、ポンプの接液部を構成するチューブ、シリンジ、ダイヤフラム等の材料や、フィッティングの材料としては、製造システム１と同様に、適宜の材料を用いることができる。

【0193】

第１マイクロリアクタ１０６や、第２マイクロリアクタ３０３や、第３マイクロリアクタ４０３としては、互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００（図２参照）を用いることができる。互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００は、第１マイクロリアクタ１０６、第２マイクロリアクタ３０３および第３マイクロリアクタ４０３のうち、少なくとも一つに用いてもよいし、そのうちの二つに用いてもよいが、全部に用いることが好ましい。

【0194】

次に、フラバン類オリゴマの製造システム４を用いたフラバン類オリゴマの製造方法について説明する。

【0195】

フラバン類オリゴマの製造システム４では、第１マイクロリアクタ１０６で原料液と触媒液とを混合して、触媒液に含まれるルイス酸による、原料液に含まれるフラバン誘導体の活性化を開始する。１段目の混合によって、ルイス酸で活性化されたフラバン誘導体を含む第１生成流体が生成される。そして、第２マイクロリアクタ３０３で第１生成流体と原料液とを混合して、ルイス酸で活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用する活性化されていないフラバン誘導体との反応を開始する。２段目の混合によって、フラバン誘導体同士の反応が開始した第２生成流体が生成される。そして、第３マイクロリアクタ４０３で第２生成流体と反応停止液とを混合して、ルイス酸と塩基との中和反応を開始する。３段目の混合によって、フラバン誘導体同士の反応停止を開始した第２生成流体が生成される。活性化されたフラバン誘導体と、求核体である活性化されていないフラバン誘導体とのＳＮ１型の反応によって、フラバン誘導体同士を位置選択的に縮合させることができる。その後、ルイス酸と塩基との反応によって、意図しない重合反応を強制的に停止させることができる。

【0196】

製造システム４を用いたフラバン類オリゴマの製造時において、原料液用容器１０１には、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む原料液を用意する。触媒液用容器１０２には、ルイス酸を含む触媒液を用意する。原料液用容器３０１には、フラバン骨格を有するフラバン誘導体を含む原料液を用意する。反応停止液用容器４０１には、塩基を含む反応停止液を用意する。回収容器１０３には、塩基を含む反応停止液を用意してもよいし、用意しなくてもよい。

【0197】

はじめに、原料液用容器１０１に用意されたフラバン誘導体を含む原料液を、第１ポンプ１０４によって、原料液用容器１０１から第１マイクロリアクタ１０６の一方の入口に送る。また、触媒液用容器１０２に用意されたルイス酸を含む触媒液を、第２ポンプ１０５によって、触媒液用容器１０２から第１マイクロリアクタ１０６の他方の入口に送る。

【0198】

次いで、フラバン誘導体を含む原料液と、ルイス酸を含む触媒液とを、第１マイクロリアクタ１０６で混合する。混合によって、触媒液に含まれるルイス酸による、原料液に含まれるフラバン誘導体の活性化を開始する。フラバン誘導体の活性化は、第１マイクロリアクタ１０６で生成された第１生成流体が、下流に向けてその後のチューブ１０７内を流れる間にさらに進行する。第１生成流体は、第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３の一方の入口に送られる。

【0199】

製造システム４の第１マイクロリアクタ１０６では、出発物質であるフラバン誘導体と、ルイス酸とを、フラバン誘導体：ルイス酸＝１：１に近い反応当量比で反応させる。そのため、このような反応当量比となるように、第１マイクロリアクタ１０６に導入する原料液と触媒液との流量比や、原料液用容器１０１に用意する原料液の濃度や、触媒液用容器１０２に用意する触媒液の濃度を調整する。フラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、流量比のみで調整してもよいし、濃度のみで調整してもよいし、流量比と濃度の両方で調整してもよい。

【0200】

続いて、原料液用容器３０１に用意されたフラバン誘導体を含む原料液を、第３ポンプ３０２によって、原料液用容器３０１から第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口に送る。

【0201】

次いで、活性化されたフラバン誘導体を含む第１生成流体と、求核体として作用する活性化されていないフラバン誘導体を含む原料液とを、第２マイクロリアクタ３０３で混合する。混合によって、活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用する活性化されていないフラバン誘導体との反応が開始される。フラバン誘導体同士の反応は、第２マイクロリアクタ３０３で生成された第２生成流体が、下流に向けてその後のチューブ１０７を流れる間にさらに進行する。第２生成流体は、第２マイクロリアクタ３０３から第３マイクロリアクタ４０３の一方の入口に送られる。

【0202】

製造システム４の第２マイクロリアクタ３０３では、第１マイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７内で活性化されたフラバン誘導体と、原料液用容器３０１に用意された活性化されていないフラバン誘導体とを、活性化体：非活性化体＝１：１に近い反応当量比で反応させる。そのため、このような反応当量比となるように、第２マイクロリアクタ３０３に導入する第１生成流体と原料液との流量比や、原料液用容器３０１に用意する原料液の濃度を調整する。活性化されたフラバン誘導体と活性化されていないフラバン誘導体との反応当量比は、流量比のみで調整してもよいし、濃度のみで調整してもよいし、流量比と濃度の両方で調整してもよい。

【0203】

続いて、反応停止液用容器４０１に用意された塩基を含む反応停止液を、第４ポンプ４０２によって、反応停止液用容器４０１から第３マイクロリアクタ４０３の他方の入口に送る。

【0204】

次いで、重合反応中の第２生成流体と、塩基を含む反応停止液とを、第３マイクロリアクタ４０３で混合する。混合によって、ルイス酸と塩基との中和反応が開始される。中和反応は、第３マイクロリアクタ４０３で生成された第３生成流体が、下流に向けてその後のチューブ１０７内を流れる間にさらに進行する。中和によって、活性化されていないフラバン誘導体とルイス酸との反応や、重合反応で生成されたフラバン誘導体のオリゴマとルイス酸との反応が停止する。

【0205】

製造システム４の第３マイクロリアクタ４０３では、第２マイクロリアクタ３０３、および、その後のチューブ１０７内で生成された第２生成流体中のルイス酸と、反応停止液用容器４０１に用意された塩基とを、１当量のルイス酸に対して、塩基が１当量以上となるように反応させる。そのため、このような反応当量比となるように、第３マイクロリアクタ４０３に導入する第２生成流体と反応停止液との流量比や、反応停止液用容器４０１に用意する反応停止液の濃度を調整する。ルイス酸と塩基との反応当量比は、流量比のみで調整してもよいし、濃度のみで調整してもよいし、流量比と濃度の両方で調整してもよい。

【0206】

続いて、第３マイクロリアクタ４０３、および、その後のチューブ１０７から排出された第３生成流体を、回収容器１０３に回収する。第２マイクロリアクタ３０３の微小流路内で重合反応を開始し、その後のチューブ１０７を経由し、第３マイクロリアクタ４０３の微小流路内で重合反応停止を開始し、その後のチューブ１０７を経由させると、所望の重合度でフラバン誘導体同士が結合したオリゴマが得られる。

【0207】

生成されたフラバン誘導体のオリゴマは、必要に応じて、分離精製した後に、保護基を脱保護することができる。フラバン誘導体のオリゴマは、脱保護前または脱保護後に、新規の置換基を導入する工程や、糖鎖等の修飾構造を導入する工程や、立体構造、骨格、官能基等を変換する他の反応工程等に供することができる。

【0208】

以上のフラバン類オリゴマの製造システム４、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、原料液に含まれるフラバン誘導体と、触媒液に含まれるルイス酸とが、第１マイクロリアクタ１０６の微小流路、および、その後のチューブ１０７内において、効率よく反応でき、第１生成流体が生成する。また、第１生成流体に含まれる活性化されたフラバン誘導体と、原料液に含まれるフラバン誘導体とが、第２マイクロリアクタ３０３の微小流路、および、その後のチューブ１０７内において、効率よく反応でき、第２生成流体が生成する。そして、第２生成流体に含まれるルイス酸と、反応停止液に含まれる塩基とが、第３マイクロリアクタ４０３、および、その後のチューブ１０７内において、効率よく反応できる。そのため、フラバン誘導体と、ルイス酸とを、所定の反応当量比で反応させ、生成した活性化されたフラバン誘導体と、求核体として作用するフラバン誘導体とを、所定の反応当量比で反応させた後、ルイス酸を中和して、フラバン誘導体の多量化反応を停止させることができる。マイクロリアクタを用いると、流体同士の流量比、反応物同士の反応比や、反応の開始時期、反応の停止時期を、精密に制御することが可能である。よって、所望の重合度でフラバン誘導体同士が結合したフラバン類オリゴマを高収率で効率的に合成することができる。

【0209】

また、以上のフラバン類オリゴマの製造システム４、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、所望の重合度のオリゴマの収率が向上するため、合成後の混合物から所望の重合度のオリゴマを分離精製するコストや手間を削減できる。また、過剰量の触媒が不要になり、触媒のコストや精製コストが削減される。フラバン類オリゴマの製造システム４、および、フラバン類オリゴマの製造方法によると、前記の製造システム１と比較して、反応条件の制御が容易になるとともに、反応の停止を迅速且つ確実に行うことができる。

【0210】

製造システム４の第１マイクロリアクタ１０６、および、第１マイクロリアクタ１０６の下流側のチューブ１０７内で反応させるフラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、前記の製造システム２と同様の条件とすることができる。フラバン誘導体とルイス酸との反応当量比は、フラバン誘導体やルイス酸の種類にもよるが、ルイス酸の使用量を節約する観点からは、フラバン誘導体：ルイス酸＝１：１～１：２とすることが好ましい。

【0211】

製造システム４の第２マイクロリアクタ３０３、および、第２マイクロリアクタ３０３の下流側チューブ１０７内で反応させる活性化されたフラバン誘導体と求核体として作用するフラバン誘導体との反応当量比は、前記の製造システム２と同様の条件とすることができる。活性化されたフラバン誘導体と求核体として作用するフラバン誘導体との反応当量比は、フラバン誘導体やルイス酸の種類にもよるが、フラバン誘導体の使用量を節約する観点からは、活性化されたフラバン誘導体：求核体として作用するフラバン誘導体＝１：１～１：２とすることが好ましい。

【0212】

製造システム４の第３マイクロリアクタ４０３、および、第３マイクロリアクタ４０３の下流側のチューブ１０７内で反応させるルイス酸と塩基との反応当量比は、前記の製造システム３と同様の条件とすることができる。塩基の反応当量比は、第１マイクロリアクタ１０６で反応させる１当量のルイス酸に対して、１当量以上が好ましく、１当量を超える過剰量がより好ましい。

【0213】

＜第５実施形態＞
次に、本発明の第５実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム、および、フラバン類オリゴマの製造方法について、図を参照しながら説明する。

【0214】

図６は、第５実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システムの模式図である。
図６に示すように、第５実施形態に係るフラバン類オリゴマの製造システム５は、前記の製造システム３と同様に、原料液用容器（第１容器）１０１と、触媒液用容器（第２容器）１０２と、回収容器１０３と、反応停止液用容器（第４容器）４０１と、第１ポンプ１０４と、第２ポンプ１０５と、第３ポンプ３０２と、第１マイクロリアクタ１０６と、第２マイクロリアクタ３０３と、チューブ１０７と、温度調節装置１０８と、温度調節装置１０９と、チューブ１０７と各構成要素を接続する不図示のフィッティング等を備えている。

【0215】

製造システム５が、前記の製造システム３と異なる点は、互いに直列に接続された複数段のマイクロリアクタ１０６，３０３を備えており、各段において複数のマイクロリアクタ１０６，３０３が並列化されている点である。

【0216】

製造システム５において、第１マイクロリアクタ１０６としては、３個のマイクロリアクタが並列化されている。第２マイクロリアクタ３０３としては、３個のマイクロリアクタが並列化されている。

【0217】

製造システム５において、並列化された各第１マイクロリアクタ１０６の一方の入口には、第１分岐ヘッダが接続される。第１分岐ヘッダには、製造システム３と同様に、原料液用容器１０１と、第１ポンプ１０４とが、チューブ１０７を介して接続される。並列化された各第１マイクロリアクタ１０６の他方の入口には、第２分岐ヘッダが接続される。第２分岐ヘッダには、製造システム３と同様に、触媒液用容器１０２と、第２ポンプ１０５とが、チューブ１０７を介して接続される。

【0218】

並列化された各第１マイクロリアクタ１０６の出口には、第１合流ヘッダが接続される。第１合流ヘッダには、第３分岐ヘッダがチューブ１０７を介して接続される。第３分岐ヘッダには、第１マイクロリアクタ１０６、および、その後のチューブ１０７内で生成された第１生成流体が第１合流ヘッダで合流して送られる。

【0219】

並列化された各第２マイクロリアクタ３０３の一方の入口には、第３分岐ヘッダが接続される。並列化された各第２マイクロリアクタ３０３の他方の入口には、第４分岐ヘッダが接続される。第４分岐ヘッダには、反応停止液用容器４０１と、第３ポンプ３０２とが、チューブ１０７を介して接続される。

【0220】

並列化された各第２マイクロリアクタ３０３の出口には、第２合流ヘッダが接続される。第２合流ヘッダには、回収容器１０３がチューブ１０７を介して接続される。回収容器１０３は、第２マイクロリアクタ３０３、および、その後のチューブ１０７内で生成された第２生成流体を回収するための容器である。回収容器１０３には、第２生成流体に含まれるルイス酸を中和するために、塩基を含む反応停止液を貯留しておいてもよいし、貯留しておかなくてもよい。

【0221】

フラバン類オリゴマの製造システム５では、並列化された各第１マイクロリアクタ１０６で原料液と触媒液との混合を開始し、第１生成流体が生成される。そして、並列化された各第２マイクロリアクタ３０３で第１生成流体と反応停止液との混合を開始し、第２生成流体が生成される。

【0222】

並列化された第１マイクロリアクタ１０６に導入する各流体の流量は、互いに同等の流量に制御することが好ましい。また、並列化された第２マイクロリアクタ３０３に導入する各流体の流量は、互いに同等の流量に制御することが好ましい。このような制御であると、並列化されたマイクロリアクタ同士に関して、反応時間を正確且つ安定的に管理することができる。

【0223】

並列化された第１マイクロリアクタ１０６における混合のタイミングは、互いに同時期になるように制御することが好ましい。また、並列化された第２マイクロリアクタ３０３における混合のタイミングは、互いに同時期になるように制御することが好ましい。このような制御であると、並列化されたマイクロリアクタ同士に関して、反応時間を適切に揃えることができる。

【0224】

以上のフラバン類オリゴマの製造システム５およびフラバン類オリゴマの製造方法によると、各段において複数のマイクロリアクタ１０６，３０３が並列化されているため、流体同士の混合にマイクロ反応場を利用しつつ、全体としての流体の処理量を増大させることができる。全体として大容量の流体を混合できるため、原料液、触媒液、反応停止液等の濃度によらず、所望の重合度であるフラバン誘導体のオリゴマを高収率で大量に合成することができる。

【0225】

なお、前記の製造システム５は、３個に並列化されたマイクロリアクタ１０６，３０３を備えているが、マイクロリアクタを並列化する個数は、２以上の適宜の数とすることができる。マイクロリアクタの並列化によるナンバリングアップによって、所定の重合度のオリゴマの収率を維持しつつ、全体としての生産量を簡単に増大させることができる。

【0226】

マイクロリアクタを並列化する個数は、各段について、互いに同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。マイクロリアクタを並列化する個数は、マイクロリアクタの種類や、所定の重合度のオリゴマの目標生産量等に応じて、適宜の個数に変更することができる。

【0227】

マイクロリアクタを並列化する個数が、各段について、互いに同一である場合は、前段のマイクロリアクタで生成された流体を、合流や分割をせずに、次段のマイクロリアクタに送ることもできる。マイクロリアクタを並列化する個数が、各段について、互いに同一である場合や、互いに異なっている場合は、前段のマイクロリアクタで生成された流体を、部分的に合流や分割をして、次段のマイクロリアクタに送ることもできる。合流時もしくは分割時に用いる合流ヘッダもしくは分岐ヘッダは、複数の合流ヘッダを組み合わせても、複数の分岐ヘッダを組み合わせてもよい。

【0228】

また、前記の製造システム５は、前記の製造システム３のマイクロリアクタ１０６，３０３を並列化させているが、前記の製造システム１のマイクロリアクタ１０６や、前記の製造システム２のマイクロリアクタ１０６，３０３や、前記の製造システム４のマイクロリアクタ１０６，３０３，４０３を並列化させてもよい。

【0229】

以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は、前記の実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更が可能である。例えば、本発明は、必ずしも前記の実施形態が備える全ての構成を備えるものに限定されない。或る実施形態の構成の一部を他の構成に置き換えたり、或る実施形態の構成の一部を他の形態に追加したり、或る実施形態の構成の一部を省略したりすることができる。

【0230】

例えば、前記のフラバン類オリゴマの製造システムは、４段以上のマイクロリアクタを直列に接続した構成としてもよい。前記の製造システム１～５のいずれかの構成を、重合させるフラバン誘導体の種類毎に、繰り返し直列に接続することもできる。前段のマイクロリアクタで生成された混合流体と、容器に用意された被混合流体と、を混合する第ｋ段目（ｋは、２以上の整数）のマイクロリアクタを、第１マイクロリアクタよりも後段側に直列に接続し、最終段に回収容器を設けることができる。このような構成によると、フラバン誘導体同士が所望の重合度で結合した２ｍ量体（ｍは、１以上の整数）を合成できる。

【0231】

また、前記のフラバン類オリゴマの製造システムは、段階的な合成反応を行う構成の場合（図３等参照）、互いに異なる重合度のフラバン誘導体を各原料液用容器に用意して、これらを互いに重合させてもよい。例えば、全部が活性化されたフラバン誘導体のモノマと、活性化されていないフラバン誘導体のダイマとの組み合わせや、全部が活性化されたフラバン誘導体のダイマと、活性化されていないフラバン誘導体のモノマとの組み合わせ等を反応させることができる。このような構成によると、フラバン誘導体同士が所望の重合度で結合した２ｍ＋１量体（ｍは、１以上の整数）を合成できる。

【0232】

また、前記のフラバン類オリゴマの製造システムは、マイクロリアクタへの流体の到達を検知する流体検知センサを備えてもよい。流体検知センサを用いると、流体のチューブを通じたマイクロリアクタへの到達を検知できるため、流体同士をマイクロリアクタの合流点に対して、同時期に導入させることができる。このような制御を行うと、用意した流体同士を過不足なく混合できるため、用意した流体の全量を所定の反応当量比で反応させることができる。所望の反応当量比で反応しなかった反応分の廃棄を省略することも可能になる。

【実施例0233】

以下、実施例を示して本発明について具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。

【0234】

フラバン誘導体のオリゴマの製造を、前記の製造システム３（図４参照）を用いて行った。また、比較対象として、バッチ法によるフラバン誘導体のオリゴマの製造を行った。

【0235】

＜実施例１＞
実施例１は、製造システム３（図４参照）の構成で、マイクロリアクタを用いて行った。第１マイクロリアクタ１０６としては、互いに異なる流量で流体同士を混合可能なマイクロリアクタ２００（図２参照）を用いた。マイクロリアクタ２００は、石英ガラス製（日立プラントサービス社製）とした。マイクロリアクタ２００の混合流路２０５の流路幅および流路深さは、０．２ｍｍとした。

【0236】

第２マイクロリアクタ３０３としては、ＰＥＥＫ製Ｔ字リアクタ ＹＭＣ－Ｐ－００２１（ワイエムシィ社製）を用いた。

【0237】

第１ポンプ１０４、第２ポンプ１０５および第３ポンプ３０２としては、シリンジポンプ Ｍｏｄｅｌ１１ Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｕｍｐ ５５－１１９９（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ社製）と、シリンジ Ｍｏｄｅｌ１１ Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｙｒｉｎｇｅ ７０－２２０８（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ社製）を用いた。

【0238】

チューブ１０７としては、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍのＰＴＦＥ製チューブ（ＧＬサイエンス社製）を用いた。第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７の長さは、０．３ｍまたは０．９ｍとした。第２マイクロリアクタ３０３から回収容器１０３までのチューブ１０７の長さは、０．２ｍとした。

【0239】

温度調節装置１０８は、ドライアイスと水／メタノール混合溶媒を用いた混合バスを用いて、－７０℃に調節した。温度調節装置１０９は、氷浴を用いて、０℃に調節した。

【0240】

出発物質であるフラバン誘導体のモノマとしては、下記一般式（５）で表される化合物を用いた。一般式（５）中、Ｂｎ^＊は、重水素で標識されたベンジル基を示す。

【0241】

【化6】

【0242】

ルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）を用いた。塩基としては、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）を用いた。溶媒としては、ジクロロメタンを用いた。

【0243】

原料液用容器１０１には、０．０５Ｍのフラバン誘導体のモノマを含む原料液を用意した。触媒液用容器１０２には、０．０５Ｍのルイス酸を含む触媒液を用意した。反応停止液用容器４０１には、０．３Ｍの塩基を含む反応停止液を用意した。

【0244】

フラバン誘導体のモノマを含む原料液と、ルイス酸を含む触媒液とを、第１マイクロリアクタ１０６で混合した後、フラバン誘導体同士が反応している第１生成流体と、塩基を含む反応停止液とを、第２マイクロリアクタ３０３で混合した。第１マイクロリアクタ１０６において、フラバン誘導体のモノマを含む原料液は高流量側流体入口２０７から、ルイス酸を含む触媒液は低流量側流体入口２０８から導入した。原料液の流量は、１ｍＬ／ｍｉｎとした。触媒液の流量は、１ｍＬ／ｍｉｎとした。反応停止液の流量は、１ｍＬ／ｍｉｎとした。従って、フラバン誘導体のモノマとルイス酸との当量比は、１：１となり、導入したルイス酸と塩基との当量比は１：６となる。

【0245】

なお、フラバン誘導体の反応時間は、チューブ１０７の長さによって調節した。第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７の長さが０．３ｍである場合、反応時間が１．７７ｓに相当する。第１マイクロリアクタ１０６から第２マイクロリアクタ３０３までのチューブ１０７の長さが０．９ｍである場合、反応時間が５．３０ｓに相当する。

【0246】

回収容器１０３には、反応を完全に停止させるために、１ｍＬのトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させた反応停止液を入れておいた。

【0247】

＜比較例１＞
比較例１は、バッチ法によって行った。容積５ｍＬの二口フラスコに、フラバン誘導体のモノマを入れた。フラスコ内を減圧し、アルゴンガスでパージした後に、セプタムキャップで蓋をした。シリンジをセプタムに貫通させて、フラスコ内にジクロロメタンを加え、０．０５Ｍのフラバン誘導体のモノマを含む原料液を０．４ｍＬ調製した。この二口フラスコを－７０℃のドライアイスと水／メタノール混合溶媒を用いた混合バスに浸漬させた。

【0248】

そして、４００～５００ｒｐｍで攪拌しながら、０．０５Ｍのルイス酸を含む触媒液をシリンジで内壁を伝わらせて０．４ｍＬ添加した。反応時間は、５ｓまたは５ｍｉｎとした。所定の反応時間の経過後に、塩基を含む反応停止液を０．３ｍＬ添加して反応を停止させた。

【0249】

出発物質であるフラバン誘導体のモノマとしては、一般式（５）で表される化合物を用いた。ルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）を用いた。塩基としては、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）を用いた。溶媒としては、ジクロロメタンを用いた。フラバン誘導体のモノマとルイス酸との当量比は、１：１となる。

【0250】

＜実験結果＞
実施例１および比較例１において、フラバン誘導体のモノマの反応後には、フラバン誘導体のオリゴマを含む混合物が得られた。混合物は、フラバン誘導体のダイマや、トリマ以上の高次オリゴマや、未反応のモノマ等を含んでいた。フラバン誘導体のダイマは、下記一般式（６）で表される。一般式（６）中、Ｂｎ^＊は、重水素で標識されたベンジル基を示す。

【0251】

【化7】

【0252】

表１は、合成反応の反応時間、フラバン誘導体のダイマの収率、フラバン誘導体のトリマの収率、フラバン誘導体のテトラマ以上の高次オリゴマの重量収率、未反応のフラバン誘導体のモノマの割合を示す。収率は、出発物質から生成される最大収量（理論収量）を１００％とした実収量の割合である。

【0253】

【表1】

【0254】

表１に示すように、マイクロリアクタを用いた場合、反応時間１．７７ｓでは、ダイマの収率が４３％であり、トリマは生成せず、テトラマ以上の高次オリゴマの重量収率が１０ｗｔ％であり、未反応のモノマの割合は３０％であった。反応時間５．３０ｓでは、ダイマの収率が６２％に向上し、トリマは生成せず、テトラマ以上の高次オリゴマの重量収率が５ｗｔ％に低減し、未反応のモノマの割合は１９％に低減した。いずれの反応時間においても、トリマ以上の高次オリゴマの生成は抑制された。

【0255】

一方、バッチ法を用いた場合、反応時間５ｓでは、ダイマの収率が５６％であり、トリマは生成せず、テトラマ以上の高次オリゴマの重量収率が４ｗｔ％であり、未反応のモノマの割合は５％であった。反応時間５ｍｉｎでは、ダイマの収率が２０％であり、トリマの収率が１０％であり、テトラマ以上の高次オリゴマの重量収率が２９ｗｔ％であった。反応時間の経過に伴って、トリマや、テトラマ以上の高次オリゴマが急速に生成し、重合度の制御が困難になった。

【0256】

バッチ法を用いる場合、反応容器が小さいときは、反応時間を精密に制御できる可能性がある。しかし、生成量を増大させるためには、反応容器を大きくする必要がある。反応容器が大きくなると、均一な混合や反応時間の制御が困難になるため、重合反応にバラつきを生じる。反応時間が短いと、反応が進行せず、反応時間が長いと、ダイマ（所定の重合度のオリゴマ）の収率が低下することになる。そのため、反応容器を大きくして生成量を増大させると、同じ反応時間当たりのダイマ（所定の重合度のオリゴマ）の収率は低下するといえる。

【0257】

これに対し、マイクロリアクタを用いる場合、反応時間の精密な制御が可能であるため、ダイマ（所定の重合度のオリゴマ）の収率が向上するといえる。マイクロリアクタを用いる場合、並列化によるナンバリングアップが容易であるため、収率を維持しつつ、生成量を増大させることも可能になるといえる。

【符号の説明】

【0258】

１，２，３，４，５ フラバン類オリゴマの製造システム
１０１ 原料液用容器（第１容器）
１０２ 触媒液用容器（第２容器）
１０３ 回収容器
１０４ 第１ポンプ
１０５ 第２ポンプ
１０６ （第１）マイクロリアクタ
１０７ チューブ
１０８ 温度調節装置
１０９ 温度調節装置
２００ マイクロリアクタ
２０１ 上側プレート
２０２ 下側プレート
２０３ 高流量側流路（微小流路）
２０４ 低流量側流路（微小流路）
２０５ 混合流路（微小流路）
２０６ 合流点
２０７ 高流量側流体入口（貫通孔）
２０８ 低流量側流体入口（貫通孔）
２０９ 流体出口（貫通孔）
３０１ 原料液用容器（第３容器）
３０２ 第３ポンプ
３０３ （第２）マイクロリアクタ
４０１ 反応停止液用容器（第４容器）
４０２ 第４ポンプ
４０３ （第３）マイクロリアクタ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】