▶ パー ファーマスティカル， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023133228
(43)【公開日】2023-09-22
(54)【発明の名称】バレニクリン化合物およびその製造プロセス
(51)【国際特許分類】
A61K 31/55 20060101AFI20230914BHJP
A61P 25/34 20060101ALI20230914BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230914BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230914BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230914BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230914BHJP
【ＦＩ】
A61K31/55
A61P25/34
A61K9/20
A61K47/12
A61K47/38
A61K47/36
【審査請求】未請求
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023035657
(22)【出願日】2023-03-08
(31)【優先権主張番号】63/319,043
(32)【優先日】2022-03-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】17/721,857
(32)【優先日】2022-04-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】517316823
【氏名又は名称】パー ファーマスティカル， インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＰＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】６ Ｒａｍ Ｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ Ｃｈｅｓｔｎｕｔ Ｒｉｄｇｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １０９７７ （ＵＳ）
(74)【代理人】
【識別番号】100113376
【弁理士】
【氏名又は名称】南条 雅裕
(74)【代理人】
【識別番号】100179394
【弁理士】
【氏名又は名称】瀬田 あや子
(74)【代理人】
【識別番号】100185384
【弁理士】
【氏名又は名称】伊波 興一朗
(74)【代理人】
【識別番号】100137811
【弁理士】
【氏名又は名称】原 秀貢人
(72)【発明者】
【氏名】ジョセフ プラバハー コイルピライ
(72)【発明者】
【氏名】サユジ ナス
(72)【発明者】
【氏名】サティッシュ パティル
(72)【発明者】
【氏名】ソマスンダラム ムスラマリンガム
(72)【発明者】
【氏名】セルヴァクマー ヴィルザギリ
(72)【発明者】
【氏名】モハンクマ― ラクシュマナン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA37
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD41
4C076DD42
4C076DD43
4C076EE30
4C076EE31
4C076EE32
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB11
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086NA20
4C086ZC39
(57)【要約】 （修正有）
【課題】許容できるレベルのニトロソアミン不純物を有するバレニクリン活性医薬成分、および実質的に純粋なバレニクリンを製造する改善されたプロセスを提供する。
【解決手段】錠剤の形態での医薬組成物であって、ａ）実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基；ｂ）前記バレニクリン遊離塩基に対する対イオンとしての酒石酸；およびｃ）１または複数の賦形剤；を含み、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して５０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン（７，８，９，１０－テトラヒドロ－８－ニトロソ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン）不純物を含む、医薬組成物とする。
【選択図】なし
【解決手段】錠剤の形態での医薬組成物であって、ａ）実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基；ｂ）前記バレニクリン遊離塩基に対する対イオンとしての酒石酸；およびｃ）１または複数の賦形剤；を含み、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して５０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン（７，８，９，１０－テトラヒドロ－８－ニトロソ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン）不純物を含む、医薬組成物とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
錠剤の形態での医薬組成物であって、
ａ）実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基；
ｂ）前記バレニクリン遊離塩基に対する対イオンとしての酒石酸；および
ｃ）１または複数の賦形剤；
を含み、
ここで、前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して５０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン（７，８，９，１０－テトラヒドロ－８－ニトロソ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン）不純物を含み；および
ここで、前記錠剤は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して５０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン（７，８，９，１０－テトラヒドロ－８－ニトロソ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン）不純物を含む、
医薬組成物。
ａ）実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基；
ｂ）前記バレニクリン遊離塩基に対する対イオンとしての酒石酸；および
ｃ）１または複数の賦形剤；
を含み、
ここで、前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して５０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン（７，８，９，１０－テトラヒドロ－８－ニトロソ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン）不純物を含み；および
ここで、前記錠剤は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して５０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン（７，８，９，１０－テトラヒドロ－８－ニトロソ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン）不純物を含む、
医薬組成物。
【請求項2】
実質的に純粋な酒石酸バレニクリン錠剤を生産するためのプロセスであって、
ａ）バレニクリン遊離塩基を提供するステップ；
ｂ）前記バレニクリン遊離塩基を酒石酸と混合して酒石酸バレニクリンを形成するステップ；および
ｃ）前記錠剤が５０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含むように、酸を適用して前記錠剤の製造における前記Ｎ－ニトロソ－バレニクリン不純物を除去するステップ
を含む
プロセス。
ａ）バレニクリン遊離塩基を提供するステップ；
ｂ）前記バレニクリン遊離塩基を酒石酸と混合して酒石酸バレニクリンを形成するステップ；および
ｃ）前記錠剤が５０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含むように、酸を適用して前記錠剤の製造における前記Ｎ－ニトロソ－バレニクリン不純物を除去するステップ
を含む
プロセス。
【請求項3】
請求項１に記載の組成物であって、
前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基が、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定される前に、バレニクリン遊離塩基の酸精製によって得られる、
組成物。
前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基が、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定される前に、バレニクリン遊離塩基の酸精製によって得られる、
組成物。
【請求項4】
請求項３に記載の組成物であって、
前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基が、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して２５ｐｐｍ未満の前記Ｎ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含む、
組成物。
前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基が、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して２５ｐｐｍ未満の前記Ｎ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含む、
組成物。
【請求項5】
請求項３に記載の組成物であって、
前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基が、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して１０ｐｐｍ未満の前記Ｎ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含む、
組成物。
前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基が、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ（米国ＦＤＡ法）、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して１０ｐｐｍ未満の前記Ｎ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含む、
組成物。
【請求項6】
請求項１に記載の組成物であって、
前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基が、ＬＣＭＳによって測定して１０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含み、かつ、
前記錠剤が、ＬＣＭＳによって測定して１０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含む、
組成物。
前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基が、ＬＣＭＳによって測定して１０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含み、かつ、
前記錠剤が、ＬＣＭＳによって測定して１０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含む、
組成物。
【請求項7】
請求項２に記載のプロセスまたは請求項３に記載の組成物であって、
前記酸が有機酸または無機酸である、
プロセスまたは組成物。
前記酸が有機酸または無機酸である、
プロセスまたは組成物。
【請求項8】
請求項７に記載のプロセスまたは組成物であって、
前記酸が、酒石酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、塩酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸、およびそれらの混合物から選択される、
プロセスまたは組成物。
前記酸が、酒石酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、塩酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸、およびそれらの混合物から選択される、
プロセスまたは組成物。
【請求項9】
請求項８に記載のプロセスまたは組成物であって、
前記酸が、前記Ｎ－ニトロソ－バレニクリン不純物を約７５％～約１００％減少させる、
プロセスまたは組成物。
前記酸が、前記Ｎ－ニトロソ－バレニクリン不純物を約７５％～約１００％減少させる、
プロセスまたは組成物。
【請求項10】
請求項１に記載の組成物であって、
前記１または複数の賦形剤が、マルトデキストリン、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、アカシア、ケイ酸塩、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ラクトース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、二酸化チタン、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、または前述のいずれかの混合物から選択される、
組成物。
前記１または複数の賦形剤が、マルトデキストリン、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、アカシア、ケイ酸塩、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ラクトース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、二酸化チタン、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、または前述のいずれかの混合物から選択される、
組成物。
【請求項11】
請求項１に記載の組成物であって、
前記錠剤が、約０．５ｍｇ～約１ｍｇの前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基を含む、
組成物。
前記錠剤が、約０．５ｍｇ～約１ｍｇの前記実質的に純粋なバレニクリン遊離塩基を含む、
組成物。
【請求項12】
請求項１に記載の組成物であって、
前記錠剤が、
ａ）前記実質的に純粋なバレニクリン塩基および前記酒石酸の組み合わせから形成される約０．８５ｍｇ～約１．７ｍｇの酒石酸バレニクリン；
ｂ）約５ｍｇ～約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｃ）約５ｍｇ～約５０ｍｇのマルトデキストリン；
ｄ）約１００ｍｇ～約２００ｍｇの微結晶セルロース；および
ｅ）約０．５ｍｇ～約２ｍｇのステアリン酸
を含む、
組成物。
前記錠剤が、
ａ）前記実質的に純粋なバレニクリン塩基および前記酒石酸の組み合わせから形成される約０．８５ｍｇ～約１．７ｍｇの酒石酸バレニクリン；
ｂ）約５ｍｇ～約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｃ）約５ｍｇ～約５０ｍｇのマルトデキストリン；
ｄ）約１００ｍｇ～約２００ｍｇの微結晶セルロース；および
ｅ）約０．５ｍｇ～約２ｍｇのステアリン酸
を含む、
組成物。
【請求項13】
請求項２に記載のプロセスであって、
前記酒石酸バレニクリンおよびマルトデキストリンを噴霧乾燥するステップをさらに含む、
プロセス。
前記酒石酸バレニクリンおよびマルトデキストリンを噴霧乾燥するステップをさらに含む、
プロセス。
【請求項14】
請求項１３に記載のプロセスであって、
前記噴霧乾燥するステップが、酒石酸バレニクリンおよびマルトデキストリンのほぼ球状の粒子を生じさせる、
プロセス。
前記噴霧乾燥するステップが、酒石酸バレニクリンおよびマルトデキストリンのほぼ球状の粒子を生じさせる、
プロセス。
【請求項15】
請求項１３または１４に記載のプロセスであって、
前記マルトデキストリンが、前記錠剤中のニトロソアミン不純物の生成を阻害する、
プロセス。
前記マルトデキストリンが、前記錠剤中のニトロソアミン不純物の生成を阻害する、
プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願］
本出願は、２０２２年３月１１日に出願された米国仮出願番号６３／３１９，０４３の優先権を主張するものであり、その全体が、法律によって許容される全範囲において参照により本明細書中に援用される。
本出願は、２０２２年３月１１日に出願された米国仮出願番号６３／３１９，０４３の優先権を主張するものであり、その全体が、法律によって許容される全範囲において参照により本明細書中に援用される。
【0002】
［技術分野］
本開示は、不純物を実質的に含まないバレニクリンの合成に関する。本開示はまた、実質的に純粋なバレニクリンを含む医薬組成物、および、そのような化合物を投与することによりニコチン依存症、嗜癖および禁断症状を処置する方法に関する。
本開示は、不純物を実質的に含まないバレニクリンの合成に関する。本開示はまた、実質的に純粋なバレニクリンを含む医薬組成物、および、そのような化合物を投与することによりニコチン依存症、嗜癖および禁断症状を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
酒石酸バレニクリン塩、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］－ベンザゼピン酒石酸塩は、以下の式を有する：
【0004】
バレニクリン塩基およびその様々な塩は、米国特許第６，４１０，５５０号、ＥＰ１０４４１８９、ＥＰ１６５９１１４、およびＥＰ１８６６３０８に記載されている。
【0005】
バレニクリンＬ－酒石酸塩およびその結晶形態Ａ、ＢおよびＣは、米国特許第６，８９０，９２７号および同７，２６５，１１９号に記載されており、６．１、１２．２、１３．０、１４．７、１６．８、１９．４、２１．９、２４．６のＸＲＰＤピークを特徴とし（形態Ａ）；５．９、１２．８、１４．４、１５．３、１６．９、１７．２、２１．８、２３．８、２５．１のＸＲＰＤピークを特徴とし（形態Ｂ）；５．９、１１．８、１６．５、２１．２、２３．１、２３．８、２６．５のＸＲＰＤピークを特徴とする（形態Ｃ）。
【0006】
ＷＯ２００８０６０４８７は、バレニクリン塩基およびその中間体の結晶形態を記載している。また、バレニクリン遊離塩基の多形（形態Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥ）も記載している。ＥＰ２２６００３７は、バレニクリン遊離塩基の多形（形態Ｉ、およびＩＩ）を記載しており、ＣＮ１０３８９６９４３は、ヘミ酒石酸塩を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
酒石酸バレニクリンは、特定のサブタイプのニコチン受容体に選択的な部分的アゴニストとしてＣＨＡＮＴＩＸ（登録商標）の商品名で、禁煙を適応症としてファイザーによって販売された。しかしながら、ＣＨＡＮＴＩＸ（登録商標）中の許容できないレベルのニトロソアミン不純物のため、その製品は撤退した。したがって、許容できるレベルのニトロソアミン不純物を有するバレニクリン活性医薬成分（「ＡＰＩ」）が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本開示は、活性医薬成分として使用するための実質的に純粋なバレニクリンを製造する改善されたプロセスを提供する。ある特定の実施形態では、本プロセスは、１ｍｇのバレニクリン遊離塩基あたり、もしくは０．５ｍｇのバレニクリン遊離塩基あたり、１００ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満、または５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を有する酒石酸バレニクリンを生じさせる（バレニクリンニトロソ－薬物物質関連不純物の決定のためのＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法、米国ＦＤＡ、２０２１年８月６日、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉａ／１５１４７０／ｄｏｗｎｌｏａｄ（２０２２年２月２７日アクセス）（「ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法」）；ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定）。
【0009】
本開示はさらに、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエートマルトデキストリンの調製のためのプロセスを記載し、そのプロセスは以下のステップを含む：
（ａ）還元剤を、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンと接触させて、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンを形成するステップ；
（ｂ）グリオキサール水溶液、触媒および溶媒を、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンと接触させて、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンを形成するステップ；
（ｃ）炭酸ナトリウム溶液およびメタノールを、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンと接触させて、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを形成するステップ；
（ｄ）粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを酸－塩基処理によって精製し、不純物を実質的に除去し、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを形成するステップ；および
（ｅ）精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを、Ｌ－（＋）酒石酸、マルトデキストリン、メタノールおよび水と接触させて、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２ｒ，３ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエート．マルトデキストリンプレミックス（１：１０）を形成するステップ。
（ａ）還元剤を、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンと接触させて、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンを形成するステップ；
（ｂ）グリオキサール水溶液、触媒および溶媒を、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンと接触させて、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンを形成するステップ；
（ｃ）炭酸ナトリウム溶液およびメタノールを、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンと接触させて、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを形成するステップ；
（ｄ）粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを酸－塩基処理によって精製し、不純物を実質的に除去し、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを形成するステップ；および
（ｅ）精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを、Ｌ－（＋）酒石酸、マルトデキストリン、メタノールおよび水と接触させて、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２ｒ，３ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエート．マルトデキストリンプレミックス（１：１０）を形成するステップ。
【0010】
特定の態様では、本プロセスは、ニトロソアミン不純物、特にＮ－ニトロソ－バレニクリンを実質的に含まない７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２ｒ，３ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエート．マルトデキストリンプレミックス（１：１０）を生じさせる。
【0011】
１つの実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンは、以下のステップを含むプロセスによって、反応質量から単離される：
（ａ）反応質量を冷却および濾過して、濾液および湿ケークを形成するステップ；
（ｂ）濾液を蒸留してメタノールを除去するステップ；
（ｃ）塩化ナトリウム溶液を蒸留濾液に添加するステップ；
（ｄ）塩化メチレンを用いて生７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄するステップ；
（ｅ）生７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを活性炭で処理し、二塩化メチレンで洗浄し、ハイフロ床（ｈｙｆｌｏ ｂｅｄ）を通して二塩化メチレンを濾過するステップ；
（ｆ）二塩化メチレンを留去後、第３級ブチルメチルエーテルと共蒸留して、半乾燥生成物を形成するステップ；
（ｇ）第３級ブチルメチルエーテルを半乾燥生成物に添加するステップ；および
（ｉ）粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを単離するステップ。
（ａ）反応質量を冷却および濾過して、濾液および湿ケークを形成するステップ；
（ｂ）濾液を蒸留してメタノールを除去するステップ；
（ｃ）塩化ナトリウム溶液を蒸留濾液に添加するステップ；
（ｄ）塩化メチレンを用いて生７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄するステップ；
（ｅ）生７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを活性炭で処理し、二塩化メチレンで洗浄し、ハイフロ床（ｈｙｆｌｏ ｂｅｄ）を通して二塩化メチレンを濾過するステップ；
（ｆ）二塩化メチレンを留去後、第３級ブチルメチルエーテルと共蒸留して、半乾燥生成物を形成するステップ；
（ｇ）第３級ブチルメチルエーテルを半乾燥生成物に添加するステップ；および
（ｉ）粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを単離するステップ。
【0012】
別の実施形態では、上記プロセスは、２５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物、または約１８．５ｐｐｍ以下のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を有する約１ｍｇの精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２ｒ，３ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエート．マルトデキストリンプレミックス（１：１０）を生じさせる。
【0013】
本開示のプロセスは、ほぼ球状の形状の粒子を生産する噴霧乾燥ステップを用いてよく、ここで、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２ｒ，３ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエートは、粒子内のマルトデキストリンマトリックスにおいて本質的に均一に分散している。
【0014】
本開示はまた、それを必要とする対象においてニコチン依存症、嗜癖および禁断症状を処置する方法に関し、約０．５ｍｇ～約２ｍｇの実質的に純粋な酒石酸バレニクリンを含む医薬組成物を提供するステップ；および１または複数の毎日の用量で組成物を経口投与するステップを含み、ここで、対象は、１日あたり合計約３７ｎｇ以内のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を投与される。１つの実施形態では、組成物は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して２５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を有する約１．７ｍｇの酒石酸バレニクリンを含む。別の実施形態では、組成物は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して２５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を有する約０．８５ｍｇの酒石酸バレニクリンを含む。
【0015】
別の態様では、組成物は、禁煙を試みるために対象によって設定された日の１週間前に経口投与される。本明細書に記載の処置レジメンは、対象が処置の８～３５日目の間に禁煙するのに効果的である。
【0016】
一部の実施形態では、組成物は、１日２回の約１ｍｇのバレニクリン遊離塩基の用量で投与され、またはここで、組成物は、以下を含むレジメンで投与される：
（ａ）処置の１～３日目の間は、１日１回の０．５ｍｇのバレニクリン遊離塩基；
（ｂ）処置の４～７日目の間は、１日２回の０．５ｍｇのバレニクリン遊離塩基；および
（ｃ）処置の７日目以降は、１日２回の１ｍｇのバレニクリン遊離塩基。
（ａ）処置の１～３日目の間は、１日１回の０．５ｍｇのバレニクリン遊離塩基；
（ｂ）処置の４～７日目の間は、１日２回の０．５ｍｇのバレニクリン遊離塩基；および
（ｃ）処置の７日目以降は、１日２回の１ｍｇのバレニクリン遊離塩基。
【0017】
本開示はさらに、実質的に純粋な酒石酸バレニクリンおよび少なくとも１の賦形剤を含む医薬組成物に関する。組成物は、約０．５ｍｇ～約２ｍｇの酒石酸バレニクリンを含んでよく、錠剤またはカプセルの形態である。１つの実施形態では、Ｎ－ニトロソ－バレニクリン不純物は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって測定して錠剤またはカプセルあたり５０ｐｐｍ未満の量で存在する。
【0018】
本開示の医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ステアリン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、タルク、および二酸化チタンなどの１または複数の賦形剤を含んでよい。一部の実施形態では、本発明の固形剤形は、約０．５ｍｇのバレニクリン遊離塩基および約５ｐｐｍ以下のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物、または１ｍｇのバレニクリン遊離塩基および約５ｐｐｍ以下のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を含む。
【0019】
本プロセス、組成物、処置方法などのさらなる実施形態は、以下の説明、図面、実施例、および請求項から明らかであろう。前述および以下の説明から認識できるように、本明細書に記載の各々および全ての特徴、ならびに、そのような特徴の２以上の組み合わせの各々および全ては、そのような組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾しない限り本開示の範囲内に含まれる。さらに、任意の特徴または特徴の組み合わせは、任意の実施形態または態様から明確に除外され得る。さらなる態様および実施形態は、以下の説明および請求項において、特に付随する実施例および図面とともに考慮した場合に示されている。
【0020】
特許または出願ファイルは、少なくとも１つのカラー図面を含む。カラー図面を含むこの特許または特許出願公開の写しは、請求および必要な手数料の支払により、官庁から提供される。
【0021】
前述の実施形態の特徴は、付随する図面とともに以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】バレニクリン遊離塩基の精製の概要である。
【図2】結晶性ＡＰＩ－ＰＡＴ（結晶性酒石酸バレニクリン塩）のＳＥＭ画像である。
【図3】マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ １２Ｄ）のＳＥＭ画像である。
【図4】ＡＰＩプレミックス（酒石酸バレニクリン：マルトデキストリン－１：１０）＿ＰＡＴのＳＥＭ画像である。
【図5】ＡＰＩ＋マルトデキストリン（物理的ミックス）（１：１０）のＳＥＭ画像である。
【図7】非晶質形態に存在する酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）のＸ線ディフラクトグラムである。結晶性酒石酸バレニクリンの結晶性ピークの特徴はディフラクトグラムにおいて観察されない。
【図8】図８Ａは、ＨＰＬＣ方法：ＲＳ方法－Ｉの特異性クロマトグラムである。図８Ｂ～８Ｄは、図８Ａのクロマトグラフのセグメントである。ＲＳ方法－Ｉにおける不純物、すなわち、Ｎ－メチルバレニクリン、バレニクリンＮ－グルコシドの特異性研究クロマトグラムを図８Ｅに提供する。
【図11】有機酸または無機酸を用いて、およびパラジウム炭素存在下での接触水素化によって、ニトロソアミン不純物を除去するための、バレニクリン遊離塩基の精製を図示する。
【発明を実施するための形態】
【0023】
様々な態様および実施形態が本明細書中に十分に記載される。しかしながら、これらの態様および実施形態は、多くの異なる形態において具体化されてよく、限定と解釈されるべきではない；むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全となり、そして本要旨の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。先か後かにかかわらず本明細書中に記載される全ての刊行物、特許および特許出願は、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
【0024】
Ａ．定義
別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての用語および語句は、そうでないことが用語または語句が用いられる文脈から明らかに指示または明らかに明白でない限り、当該分野において用語および語句が到達する意味を含む。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、特定の方法および材料をここに記載する。
別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての用語および語句は、そうでないことが用語または語句が用いられる文脈から明らかに指示または明らかに明白でない限り、当該分野において用語および語句が到達する意味を含む。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、特定の方法および材料をここに記載する。
【0025】
特に記載のない限り、個々の数値の使用は、その値の前に単語「約」または「およそ」があるかのように近似値として記載される。同様に、本出願において規定される様々な範囲内の数値は、別段の明示の指示がない限り、記載された範囲内の最小値および最大値の前に、両方とも単語「約」または「およそ」があるかのように近似値として記載される。このように、記載された範囲の上下の変動を用いて、範囲内の値と実質的の同一の結果を達成することができる。本明細書において用いられる用語「約」および「およそ」は、数値に対して言及する場合、開示された要旨が最も密接に関連する分野または問題となっている範囲または要素に関連する分野の当業者にとって明白かつ通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界からの広がりの量は、多くの因子に依存する。例えば、考慮され得る因子のいくつかは、要素の重要性および／または所定量の変動が特許請求の範囲に記載された要旨の性能に与える効果、ならびに当業者に公知の他の考慮を含む。本明細書において用いられる、異なる数値に関する有効数字の異なる量の使用は、単語「約」または「およそ」の使用がどのように特定の数値または範囲を広げるのに役立つのか限定することを意味しない。したがって、一般的な事柄として、「約」または「およそ」は数値を広げる。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間の全ての値と、用語「約」または「およそ」の使用によって与えられる範囲の広がりとを含む連続的な範囲として意図される。その結果として、本明細書における値の範囲の記載は、範囲内に入るそれぞれの別個の値を個々に言及する短縮された方法として役立つことを単に意図しており、それぞれの別個の値は、あたかも個々に本明細書中に記載されているかのように本明細書中に組み込まれる。
【0026】
「ジアミド不純物」は、ビス（７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］－ベンザゼピン）－アミドである。
【0027】
「ジアミノニトロソアミン」は、１０－ニトロソ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２，４，６－トリエン－４，５－ジアミンである。
【0028】
用語「ＬＯＤ」は、検出限界または検出レベルを意味する。
【0029】
用語「ＬＯＱ」は、定量限界を意味する。
【0030】
「モノニトロ（脱保護）」は、７－ニトロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，５－メタノ－３－ベンザゼピンである。
【0031】
「Ｎ－ホルミルバレニクリン」は、６，７，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－８Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン－８－カルボキサルデヒドである。
【0032】
用語「ニトロソアミンバレニクリン不純物」、「バレニクリンニトロソアミン不純物」および「Ｎ－ニトロソ－バレニクリン」は、本明細書において相互交換可能に用いられる。
【0033】
用語「ニトロソアミン不純物」は、ジニトロニトロソアミン不純物（４，５－ジニトロ－１０－ニトロソ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２，４，６－トリエン）；ジアミノニトロソアミン不純物（１０－ニトロソ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２，４，６－トリエン－４，５－ジアミン）；ニトロソバレニクリン不純物（７，８，９，１０－テトラヒドロ－８－ニトロソ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン）；またはそれらの組み合わせについて用いられる。
【0034】
「Ｎ－メチルバレニクリン」は、６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン７，８，９，１０－テトラヒドロ－８－メチルである。
【0035】
「ｏｐｔｉｏｎａｌ」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ」は、続いて記載される要素、構成要素または状況が生じてもよく、または生じなくてもよいことを意味し、したがって、その記載は、その要素、構成要素、または状況が生じる場合、および生じない場合を含む。
【0036】
本明細書において用いられる用語「プレミックス」は、一般的な溶媒（例えば水）中に溶解して、生じた溶液を、噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥したマルトデキストリンおよび酒石酸バレニクリンを指す。
【0037】
用語「物理的ミックス」または「物理的混合物」は、構成要素（酒石酸バレニクリンおよびマルトデキストリン）をブレンダー内でブレンドすることによって調製される混合物である。ブレンドは、典型的に拡散メカニズムによって生じる。
【0038】
用語「パウダートランスファーシステム」または「ＰＴＳ」は、化学プロセスにおいて材料移送のために一般に用いられる方法である。調剤および化学プラントの爆発は、破壊的な結果を伴う産業災害である。粉体を取り扱う領域では、反応器に粉塵の多いバルク材料を充填することは、爆発の大きな原因の１つである。反応器は溶媒を含むことが多く、その中に反応物質が添加される。爆発性雰囲気の形成は、可燃性の溶媒蒸気および粉末の粉塵／空気混合物から構成され得、発火の潜在的な由来とともに、過去に激しい爆発を引き起こし、施設全体を破壊している。そのようなリスクは、ＰＴＳ（パウダートランスファーシステム（登録商標））の使用によって効果的に軽減することができる。これはＤｅｃグループ（Ｄｉｅｔｒｉｃｈ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｎｓｕｌｔａｎｔｓ）による特許技術である。ＰＴＳシステムは、乾燥および湿潤の粉を移送するための効果的な方法である。これは、粉体を濃厚相（プラグフロー）、すなわち低速で移送するため、生成物内で静電放電を形成する多すぎるエネルギーを避ける。別の利点は、粉末から空気を分離することによって粉末充填プロセス中に収納容器を隔離させ、したがって反応器を不活性に維持することである。ＰＴＳは、爆発性、毒性または任意の他の種類の粉末を、加圧された容器または有害蒸気を含む反応器へ安全かつ自動的に導く。本システムは通常、充填されるプロセス設備に対して直接設置される。真空を用いることにより、粉末がＰＴＳポンプ本体内に引き込まれる。平らな濾過膜によって、真空ライン内に粉末が入るのを隔離する。チャンバーが満たされると、加圧ガス（窒素または別の不活性ガスであることが多い）を用いて生成物が容器内へ排出される。同時に、ガスの逆の流れによって、生成物が反応器内へ排出されるたびに膜が清浄化され、次の吸引サイクルに最適な性能条件を復活させる。チャンバー内の過剰圧力は、容器内に存在する蒸気がＰＴＳ本体内に入るのも妨げる。移送速度は空圧制御盤によって簡単に制御される。パウダートランスファーシステムは、反応器、乾燥器および遠心分離機を含む全てのプロセス設備を空にし、または満たし；全ての粉末を、それらの特徴（粘着性、微細性、非流動性、吸湿性、湿潤など）にかかわらず移送し；毒性＜１μｇ／ｍ３または粉塵爆発性粉末＜１ｍＪを安全に運搬し；閉じた容器内に真空下または加圧下で直接充填し；粉塵生成を防ぎ；プロセスに入る前に粉末から酸素を除去し；および溶媒の存在下で充填する。
【0039】
用語「対象」または「患者」は、本明細書において相互交換可能に用いられ、ヒトまたは他の哺乳類を指す。
【0040】
本明細書において用いられる用語「治療的に有効量」は、所望の生物学的結果を達成するために必要なバレニクリンの量を指す。
【0041】
本明細書において用いられる用語「実質的に純粋な」または「不純物を実質的に含まない」は、バレニクリンニトロソ－薬物物質関連不純物の決定のためのＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法、米国ＦＤＡ、２０２１年８月６日、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉａ／１５１４７０／ｄｏｗｎｌｏａｄ（２０２２年２月２７日アクセス）；ＨＰＬＣ；またはＬＣＭＳによって測定して１ｍｇのバレニクリン遊離塩基あたり１５０ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリンの存在を有する、本明細書中に開示されるバレニクリン化合物、その塩または誘導体を指す。
【0042】
「バレニクリンＮ－グルコシド」は、（８－β－Ｄ－グルコピラノシル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン）である。
【0043】
Ｂ．序論
本開示は、バレニクリンおよびその中間体の合成分野に関する。本開示はまた、ニトロソアミンなどの不純物を実質的に含まないバレニクリン化合物に関する。本開示はさらに、バレニクリン、塩または（ｏｆ）誘導体を含む医薬組成物、および、そのような組成物を禁煙または他の障害のために用いる方法に関する。
本開示は、バレニクリンおよびその中間体の合成分野に関する。本開示はまた、ニトロソアミンなどの不純物を実質的に含まないバレニクリン化合物に関する。本開示はさらに、バレニクリン、塩または（ｏｆ）誘導体を含む医薬組成物、および、そのような組成物を禁煙または他の障害のために用いる方法に関する。
【0044】
Ｃ．バレニクリンを生成するためのプロセス
一般に、不純物を実質的に含まない活性医薬成分（「ＡＰＩ」）を生じさせる酒石酸バレニクリンの合成手順には４つのステージがある：
一般に、不純物を実質的に含まない活性医薬成分（「ＡＰＩ」）を生じさせる酒石酸バレニクリンの合成手順には４つのステージがある：
【0045】
・ステージＩ：１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（「ジアミノ」）の調製
【0046】
・ステージＩＩ：１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（「キノキサリン」）の調製
【0047】
・ステージＩＩＩ：精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（「精製バレニクリン遊離塩基」）の調製
【0048】
・ステージＩＶ：７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエート．マルトデキストリン（「酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）」）の調製
【0049】
各ステージを以下に詳述する。
【0050】
ステージＩ：１－（４，５－ジアミノ－１０－アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンの調製
１つの実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）は、還元剤を、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ＫＳＭ）と、溶媒中、水素ガス圧力下で反応させて形成される。反応は、約２０℃～約５０℃の温度下で行なわれる。約３０分～約５時間の反応時間後、反応質量を濾過し、溶媒を留去する。生成物をヘキサンの添加によって沈殿させ、濾過により単離し、ヘキサンで洗浄する。収率パーセンテージ［収率パーセンテージ＝（得られた収率×１００）／理論収率］は約５０％～約１００％である。
１つの実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）は、還元剤を、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ＫＳＭ）と、溶媒中、水素ガス圧力下で反応させて形成される。反応は、約２０℃～約５０℃の温度下で行なわれる。約３０分～約５時間の反応時間後、反応質量を濾過し、溶媒を留去する。生成物をヘキサンの添加によって沈殿させ、濾過により単離し、ヘキサンで洗浄する。収率パーセンテージ［収率パーセンテージ＝（得られた収率×１００）／理論収率］は約５０％～約１００％である。
【0051】
別の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の合成で用いられる還元剤は、（ａ）ニッケル触媒、例えば、還元ニッケル、ニッケル酸化物、ラネーニッケルなど（水素ガスまたは反応中に水素を産生することのできる試薬とともに）；（ｂ）白金触媒、例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド状白金、白金酸化物、白金線など；（ｃ）パラジウム触媒、例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、パラジウム酸化物、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、コロイド状パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム；（ｄ）金属水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素アルミニウムリチウム、金属水素化物の置換形態など（トリメチルシリル塩化物などの他の試薬（ｒｅｇｅｎｔ）の組み合わせを含むまたは含まない）；（ｅ）硫化物、例えば、硫化アンモニウム、硫化水素；（ｆ）金属塩、例えば、二ヨウ化サマリウムから選択される。
【0052】
１つの特定の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の合成で用いられる還元剤は、パラジウム炭素と水素ガスである。別の実施形態では、水素ガスの圧力は、１．０ｋｇ／ｃｍ２～１０．０ｋｇ／ｃｍ２の間で変化する。
【0053】
１つの実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の合成中の温度は、約２０℃～約５０℃、約２５℃～約４５℃、または約３０℃～約４０℃である。１つの特定の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の合成中の温度は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、または約５０℃である。
【0054】
別の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の合成のための反応時間は、約３０分～約５時間、約４５分～約４時間、約１時間～約３時間、または約１時間～約２時間である。１つの特定の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の合成のための反応時間は、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、約１２０分、約１３５分、約１５０分、約１６５分、約１８０分、約１９５分、約２１０分、約２２５分、約２４０分、約２５５分、約２７０分、約２８５分、または約３００分である。１つの実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の合成における溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｎ－プロパノールなどのアルコール；ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｔ－ブチルなどのエステル類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒；アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ν，Ν－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ＮＮ－ジメチルアセトアミド；水；およびそれらの混合物から選択される。
【0055】
１つの実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の合成における溶媒は、メタノールである。
【0056】
別の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の反応質量の濾過は、重力濾過、温濾過、冷濾過、粒状培地濾過、機械的濾過、遠心濾過または真空濾過を用いて行なわれる。さらに別の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の反応質量の濾過は、スパークラー濾過器、リーフ濾過器、ＡＮＦＤの後に、最終的な単離材料のためのＮｕｔｃｈｅ濾過を用いて行なわれる。さらに別の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の合成中に用いられる溶媒は、蒸留、共蒸留、または共沈殿によって除去される。１つの実施形態では、用いられる溶媒は、（ａ）メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノールなどのアルコール；（ｂ）ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよび、メチルｔ－ブチルエーテルなどのエーテル溶媒としての抗溶媒；（ｃ）トルエン、キシレン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサンおよびｎ－ヘキサンなどの炭化水素溶媒；（ｄ）水；または（ｅ）それらの混合物から選択される。１つの実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）は、エーテル溶媒などの溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル；トルエン、キシレン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサンおよびｎ－ヘキサンなどの炭化水素溶媒；水；およびそれらの混合物を用いて反応混合物から沈殿される。１つの特定の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）は、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサンを用いて反応混合物から沈殿される。
【0057】
別の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の収率パーセンテージは、約５０％～約１００％、約５５％～約９９％、約６０％～約９８％、約６５％～約８７％、または約７２．２８％～約９６．３８％である。１つの特定の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の収率パーセンテージは、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である。
【0058】
さらに別の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の純度は、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、滴定、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または液体クロマトグラフィー高分解能質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ）によって測定して約５０％～約１００％である。１つの特定の実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）の純度は、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、滴定、ＮＭＲ、ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳによって測定して、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である。
【0059】
１つの実施形態では、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩ－ジアミノ）は、１０％パラジウム炭素およびメタノールを、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ＫＳＭ）と、水素ガス圧力下で反応させることによって形成される。反応は、３０～４０℃で行なわれる。１～２時間後、反応質量を濾過し、メタノールを留去する。生成物をヘキサンの添加により沈殿させ、濾過により単離し、ヘキサンで洗浄する。収率パーセンテージ［収率パーセンテージ＝（得られた収率×１００）／理論収率］は、約７２．２８～約９６．３８％である。このステージの要約を表１に提供する。
【0060】
【0061】
ステージＩＩ：１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンの調製
別の実施形態では、グリオキサール水溶液、触媒および溶媒を、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ジアミノ）に添加して、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）を形成する。反応は、約３０℃～約８０℃の温度下で行なわれる。約３０分～約５時間の反応時間後、生成物を抽出する。次いで、生成物を沈殿させ、濾過し、液体で洗浄する。次いで、生成物を精製する。収率パーセンテージは約３０％～約８０％である。
別の実施形態では、グリオキサール水溶液、触媒および溶媒を、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ジアミノ）に添加して、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）を形成する。反応は、約３０℃～約８０℃の温度下で行なわれる。約３０分～約５時間の反応時間後、生成物を抽出する。次いで、生成物を沈殿させ、濾過し、液体で洗浄する。次いで、生成物を精製する。収率パーセンテージは約３０％～約８０％である。
【0062】
１つの特定の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の合成で用いられる触媒は、重亜硫酸ナトリウム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ ６７などのイオン交換樹脂および同様の樹脂、またはそれらの混合物である。
【0063】
１つの実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の合成中の温度は、約３０℃～約８０℃、約３５℃～約７５℃、約４０℃～約７０℃、約４５℃～約６５℃、または約５５℃～約６０℃である。１つの特定の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の合成中の温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５１℃、約５１℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃である。
【0064】
別の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の合成のための反応時間は、約３０分～約５時間、約１時間～約４時間、または約２時間～約３時間である。１つの特定の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の合成のための反応時間は、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、約１２０分、約１３５分、約１５０分、約１６５分、約１８０分、約１９５分、約２１０分、約２２５分、約２４０分、約２５５分、約２７０分、約２８５分、または約３００分である。
【0065】
さらに別の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の合成中のｐＨは、約８．０～約１４．０である。
【0066】
１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の合成における環化反応は、水または他の水性極性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドの水性混合物から選択される溶媒中、約１０℃～約１００℃の温度で行なわれる。
【0067】
別の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の沈殿は、水、アセトンなどのケトン類、および他の水混和性溶媒を用いて行なわれる。
【0068】
さらに別の実施形態では、沈殿後、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）を水で洗浄して無機材料を生成物から除去し、次いで、炭化水素などの非極性有機溶媒で洗浄して水および他の不純物を除去する。
【0069】
１つの実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）は、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール；またはエーテルおよび炭化水素などの他の有機溶媒を用いた再結晶によって精製される。
【0070】
別の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の収率パーセンテージは、約３０％～約１００％、約３５％～約９０％、約４０％～約８０％、または約４６％～約７０％である。１つの特定の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の収率パーセンテージは、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約１００％である。
【0071】
さらに別の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の純度は、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、滴定、ＮＭＲ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳによって測定して約５０％～約１００％である。１つの特定の実施形態では、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）の純度は、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、滴定、ＮＭＲ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳによって測定して、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である。
【0072】
別の実施形態では、グリオキサール４０％水溶液、重亜硫酸ナトリウムおよびメタノールを、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ジアミノ）に添加して、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）を形成する。反応は、５５～６０℃で行なわれる。２～３時間後、水を反応質量に添加する。次いで、反応質量を濾過し、水で洗浄する。メタノールを用いて生成物を再結晶化する。収率パーセンテージ［収率パーセンテージ＝（得られた収率×１００）／理論収率］は、約４６．２９％～約６９．４４％である。このステージの要約を表２に提供する。
【0073】
【0074】
ステージＩＩＩ：精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンの調製
さらに別の実施形態では、炭酸ナトリウム溶液およびメタノールを、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）に添加して、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）を形成する。反応は、５０～９０℃で行なわれる。約１時間～５時間の反応時間後、反応質量を冷却し、濾過する。次いで、濾液を蒸留する。塩化ナトリウム溶液を添加し、生成物を抽出剤で抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。塩化ナトリウムを飽和目的のために用いる。他の非反応性の水可溶性無機塩類を水の飽和に用いることができる。次いで、生成物を活性炭で処理し、二塩化メチレンで洗浄し、ハイフロ床を通して二塩化メチレンを濾過する。溶媒（二塩化メチレン）を留去する。次に共蒸留を行なう。次いで、生成物（半乾燥材料Ａまたは生）を沈殿させ、濾別する。
さらに別の実施形態では、炭酸ナトリウム溶液およびメタノールを、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）に添加して、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）を形成する。反応は、５０～９０℃で行なわれる。約１時間～５時間の反応時間後、反応質量を冷却し、濾過する。次いで、濾液を蒸留する。塩化ナトリウム溶液を添加し、生成物を抽出剤で抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。塩化ナトリウムを飽和目的のために用いる。他の非反応性の水可溶性無機塩類を水の飽和に用いることができる。次いで、生成物を活性炭で処理し、二塩化メチレンで洗浄し、ハイフロ床を通して二塩化メチレンを濾過する。溶媒（二塩化メチレン）を留去する。次に共蒸留を行なう。次いで、生成物（半乾燥材料Ａまたは生）を沈殿させ、濾別する。
【0075】
１つの特定の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）は、ニトロソアミン不純物を除去するための酸－塩基処理によって精製される。半乾燥材料Ａ（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）を塩化メチレンに溶解し、次いで、塩形成のために酸を添加する。有機層を洗浄し、生成物を水層から抽出する。溶媒を蒸留し、次いで、共蒸留する。収率パーセンテージ約１０％～約１００％である。
【0076】
１つの実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の合成中の温度は、約５０℃～約９０℃、約５５℃～約８０℃、約６０℃～約７５℃、または約６４℃～約７０℃である。１つの特定の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の合成中の温度は、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約６６℃、約６７℃、約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、または約９０℃である。
【0077】
別の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の合成のための反応時間は、約３０分～約５時間、約１時間～約４時間、または約２時間～約３時間である。１つの特定の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の合成のための反応時間は、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、約１２０分、約１３５分、約１５０分、約１６５分、約１８０分、約１９５分、約２１０分、約２２５分、約２４０分、約２５５分、約２７０分、約２８５分、または約３００分である。
【0078】
さらに別の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の合成中のｐＨは、約８．０～１４．０である。
【0079】
１つの実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）を抽出するために用いる抽出剤は、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの塩素化溶媒である。
【0080】
別の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の沈殿は、（ａ）イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノールのような高級アルコール（Ｃ３以上）；（ｂ）ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒としての抗溶媒；（ｃ）トルエン、キシレン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ヘキサンおよびｎ－ヘキサンなどの炭化水素溶媒；（ｄ）酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｔ－ブチルなどのエステル類；または（ｅ）ケトン、例えば、アセトン、エチルメチルケトン メチルイソブチルケトンおよび水とケトンの混合物を用いて行なわれる。
【0081】
１つの実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）は、不純物を除去するために精製される。
【0082】
合計１７の不純物がバレニクリン遊離塩基（ステージＩＩＩ）合成プロセスにおいて制御される。これらの不純物はプロセス関連不純物である。これらのプロセス関連不純物のうち、一部の不純物は潜在的な遺伝毒性不純物として特定され、ＮＭＴ０．０４２６％ｗ／ｗの制限で制御される。他のバレニクリン関連化合物は全て、ＩＣＨ Ｑ３Ａに従って０．１５％を超えない（ＮＭＴ）制限で制御される。
【0083】
１つの特定の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）は、バレニクリンニトロソアミン不純物、プロセス関連不純物、またはそれらの組み合わせを実質的に除去するために精製される。
【0084】
別の特定の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）は、（ａ）ｐＫａ２．０～６．０を有する有機酸および無機酸、例えば酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などを用いた酸－塩基処理、（ｂ）様々な溶媒を用いた再結晶、（ｃ）カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび他の同等技術などのクロマトグラフィー精製技術；または（ｄ）ニトロソアミン不純物を除去するための還元／水素化によって精製される。
【0085】
１つの実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の酸－塩基処理に用いられる酸は、任意の酸または有機酸である。１つの特定の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の酸－塩基処理で用いられる酸は、Ｌ（＋）酒石酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、またはそれらの組み合わせである。
【0086】
１つの特定の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の精製は、ニトロソアミン不純物の除去をもたらす。別の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の精製は、１００％、９９．９％、９９．８％、９９．７％、９９．６％、９９．５％、９９．４％、９９．３％、９９．２％、９９．１％、９９．０％、９８％、９７％、９６％、または９５％のニトロソアミン不純物の除去をもたらし、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）を形成する。
【0087】
別の実施形態では、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の収率パーセンテージは、約１０％～約１００％、約２０％～約９０％、約２８．９８～約８６．９５％、約４０％～約８０％、または約５０％～約７０％である。１つの特定の実施形態では、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）の収率パーセンテージは、約１０％、約２０％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、約８０％、約８７％、約９０％、約９５％、または約１００％である。
【0088】
さらに別の実施形態では、精製１７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）は、ＨＰＬＣ、滴定、ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳによって測定して、約５０％～約１００％純粋である。１つの特定の実施形態では、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）は、ＨＰＬＣ、滴定、ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳによって測定して、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％純粋である。さらに別の特定の実施形態では、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）は、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、滴定、ＮＭＲ、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳによって測定して、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％純粋である。
【0089】
１つの特定の実施形態では、炭酸ナトリウム溶液およびメタノールを、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ステージＩＩ－キノキサリン）に添加して、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）を形成する。反応は６４～７０℃で行なわれる。３時間後、反応質量を冷却し、濾過する。次いで、濾液を蒸留する。塩化ナトリウム溶液を添加し、生成物を塩化メチレンで抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、生成物を活性炭で処理し、二塩化メチレンで洗浄し、ハイフロ床を通して二塩化メチレンを濾過する。溶媒（二塩化メチレン）を留去する。次に、第３級ブチルメチルエーテルによる共蒸留を行なう。生成物（半乾燥材料Ａ）を第３級ブチルメチルエーテルの添加によって沈殿させ、濾別する。
【0090】
別の特定の実施形態では、粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（粗ステージＩＩＩ－バレニクリン遊離塩基）は精製される。精製プロセスに用いられる試薬は：塩化ナトリウム、および第３級ブチルメチルエーテルである。粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンは、ニトロソアミン不純物を除去するために酸－塩基処理によって精製される。粗７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを塩化メチレンに溶解させ、次いで、塩形成のためにＬ（＋）酒石酸溶液を添加する。溶液を撹拌し、層分離のために静置させる。水層を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水層から生成物を二塩化メチレンで抽出する。次いで、生成物を含む有機層に塩化ナトリウム溶液を添加し、下の有機層を分離する。有機層の二塩化メチレンを留去する。この工程後に、第３級ブチルメチルエーテルとの共蒸留を行なう。生成物（精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン）を、第３級ブチルメチルエーテルの添加によって沈殿させ、濾過の後に第３級ブチルメチルエーテル洗浄によって単離する。収率パーセンテージは、約２８．９８～約８６．９５％である。バレニクリン遊離塩基の精製の要約を表３に提供し、バレニクリン遊離塩基の精製の要約を図１に提供する。
【0091】
表３．酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）の形成プロセスにおけるステージ－０３
【0092】
ステージＩＶ：７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエート．マルトデキストリンの調製
１つの実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを、Ｌ－（＋）酒石酸、マルトデキストリン、メタノールおよび水と混合することによって形成される。混合物を温度約２０℃～約５０℃で維持する。３０分後、生成物を濾別し、沈殿させ、単離する。収率パーセンテージは約２０％～約１００％である。
１つの実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを、Ｌ－（＋）酒石酸、マルトデキストリン、メタノールおよび水と混合することによって形成される。混合物を温度約２０℃～約５０℃で維持する。３０分後、生成物を濾別し、沈殿させ、単離する。収率パーセンテージは約２０％～約１００％である。
【0093】
１つの実施形態では、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２ｒ，３ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエートおよびマルトデキストリンを、１：１０の重量／重量比（すなわち酒石酸バレニクリン１×およびマルトデキストリン１０×）で混合する。
【0094】
別の実施形態では、ステージＩＶにおける混合物を、約２０℃～約５０℃、約２５℃～約４５℃、または約２５℃～約３５℃の温度で維持する。１つの特定の実施形態では、混合物を、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、または約５０℃の温度で維持する。
【0095】
さらに別の実施形態では、ステージＩＶにおける生成物を、マイクロ濾過を用いて、カートリッジフィルタを用いて、またはキャンドルフィルタを用いて濾別する。
【0096】
１つの実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）の収率パーセンテージは、約２０％～約１００％、約３０％～約９０％、約４３％～約９６％、約４０％～約８０％、または約５０％～約７０％である。１つの特定の実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）の収率パーセンテージは、約１０％、約２０％、約３０％、約３５％、約４０％、約４２％、約４３％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、または約１００％である。
【0097】
別の実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、噴霧乾燥によって単離される。さらに別の実施形態では、噴霧乾燥操作の持続時間は、約１時間～約３０時間、約３時間～約２７時間、約６時間～約２４時間、約９時間～約２１時間、約１０時間～約１８時間、または約１１時間～約１４時間である。１つの特定の実施形態では、噴霧乾燥操作の持続時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０、約２５時間、または約３０時間である。
【0098】
さらに別の別の実施形態では、噴霧乾燥操作中の温度は、約２０℃～約５０℃、約２５℃～約４５℃、または約３０℃～約４０℃である。１つの特定の実施形態では、噴霧乾燥操作中の温度は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、または約５０℃である。
【0099】
１つの実施形態では、噴霧乾燥操作中に用いられる噴霧乾燥器の入口温度は、約１００℃～約１８０℃、約１０５℃～約１７０℃、約１１０℃～約１６０℃、約１２０℃～約１５０℃、または約１１５℃～約１５０℃である。１つの特定の実施形態では、噴霧乾燥操作中に用いられる噴霧乾燥器の入口温度は、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、約１５５℃、約１６０℃、約１６５℃、約１７０℃、約１７５℃、または約１８０℃である。
【0100】
１つの実施形態では、噴霧乾燥操作中の噴霧乾燥器のＩＤ送風機（誘引ファン送風機）の流速は、約５００ＮＭ３／ｈｒ～約１０００ＮＭ３／ｈｒ、約６００ＮＭ３／ｈｒ～約９００ＮＭ３／ｈｒ、または約７００ＮＭ３／ｈｒ～約８００ＮＭ３／ｈｒである。１つの特定の実施形態では、噴霧乾燥操作中の噴霧乾燥器のＩＤ送風機の流速は、約５００ＮＭ３／ｈｒ、約５５０ＮＭ３／ｈｒ、約６００ＮＭ３／ｈｒ、約６５０ＮＭ３／ｈｒ、約７００ＮＭ３／ｈｒ、約７５０ＮＭ３／ｈｒ、約８００ＮＭ３／ｈｒ、約８５０ＮＭ３／ｈｒ、約９００ＮＭ３／ｈｒ、約９５０ＮＭ３／ｈｒ、または約１０００ＮＭ３／ｈｒである。
【0101】
１つの実施形態では、噴霧乾燥操作中の噴霧乾燥器のＦＤ送風機（押込ファン送風機）の流速は、約１００ＮＭ３／ｈｒ～約７００ＮＭ３／ｈｒ、約２００ＮＭ３／ｈｒ～約６００ＮＭ３／ｈｒ、または約３００ＮＭ３／ｈｒ～約５００ＮＭ３／ｈｒである。１つの特定の実施形態では、噴霧乾燥操作中の噴霧乾燥器のＦＤ送風機の流速は、約１００ＮＭ３／ｈｒ、約１５０ＮＭ３／ｈｒ、約２００ＮＭ３／ｈｒ、約２５０ＮＭ３／ｈｒ、約３００ＮＭ３／ｈｒ、約３５０ＮＭ３／ｈｒ、約４００ＮＭ３／ｈｒ、約４５０ＮＭ３／ｈｒ、約５００ＮＭ３／ｈｒ、約５５０ＮＭ３／ｈｒ、約６００ＮＭ３／ｈｒ、約６５０ＮＭ３／ｈｒ、または約７００ＮＭ３／ｈｒである。
【0102】
ＩＤ送風機およびＦＤ送風機は噴霧乾燥器の一部であり、システム内の正気圧を循環／生成するために用いられる。
【0103】
別の実施形態では、噴霧乾燥操作中の噴霧乾燥器の霧化圧力は、約１ｋｇ／ｃｍ２～約１０ｋｇ／ｃｍ２、約１．５ｋｇ／ｃｍ２～約８ｋｇ／ｃｍ２、約２ｋｇ／ｃｍ２～約６ｋｇ／ｃｍ２、または約３ｋｇ／ｃｍ２～約４．２ｋｇ／ｃｍ２である。１つの特定の実施形態では、噴霧乾燥操作中の噴霧乾燥器の霧化圧力は、約１ｋｇ／ｃｍ２、約１．５ｋｇ／ｃｍ２、約２ｋｇ／ｃｍ２、約２．５ｋｇ／ｃｍ２、約３ｋｇ／ｃｍ２、約３．５ｋｇ／ｃｍ２、約４ｋｇ／ｃｍ２、約４．２ｋｇ／ｃｍ２、約４．５ｋｇ／ｃｍ２、約５ｋｇ／ｃｍ２、約５．５ｋｇ／ｃｍ２、約６ｋｇ／ｃｍ２、約６．５ｋｇ／ｃｍ２、約７ｋｇ／ｃｍ２、約７．５ｋｇ／ｃｍ２、約８ｋｇ／ｃｍ２、約８．５ｋｇ／ｃｍ２、約９ｋｇ／ｃｍ２、約９．５ｋｇ／ｃｍ２、または約１０ｋｇ／ｃｍ２である。
【0104】
さらに別の実施形態では、噴霧乾燥操作中の噴霧乾燥器の流加速度は、約１０ｍｌ／分～約１２０ｍｌ／分、約２０ｍｌ／分～約１００ｍｌ／分または約３０ｍｌ／分～約９０ｍｌ／分である。１つの特定の実施形態では、噴霧乾燥操作中の噴霧乾燥器の流加速度は、約１０ｍｌ／分、約２０ｍｌ／分、約３０ｍｌ／分、約４０ｍｌ／分、約５０ｍｌ／分、約６０ｍｌ／分．約７０ｍｌ／分、約８０ｍｌ／分、約９０ｍｌ／分、約１００ｍｌ／分、約１１ｍｌ／分、または約１２０ｍｌ／分である。
【0105】
別の実施形態では、噴霧乾燥された酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、５００ミクロン以下、４００ミクロン以下、３００ミクロン以下、２００ミクロン以下、１００ミクロン以下、または５０ミクロン以下のＤ９０粒子サイズを有する。さらに別の実施形態では、噴霧乾燥された酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、約５ミクロン～約５０ミクロン、約５０ミクロン～約１００ミクロン、約１００ミクロン～約２００ミクロン、約３００ミクロン～約４００ミクロン、または約４００ミクロン～約５００ミクロンのＤ９０粒子サイズを有する。
【0106】
１つの特定の実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンを、Ｌ－（＋）酒石酸、マルトデキストリン、メタノールおよび水と混合することによって形成される。混合物を３０±３℃で維持する。３０分後、マイクロ濾過を用いて生成物を濾別し、沈殿させ、噴霧乾燥を用いて単離する。収率パーセンテージは約４２．７８～約９６．２５％である。合成手順のこのステージの要約を表４に提供する。
【0107】
【0108】
本開示によれば、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中の不純物のレベルは、ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、滴定、ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳによって決定される。
【0109】
別の実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、分析技術によって決定して約５０ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約２４ｐｐｍ、約２３ｐｐｍ、約２２ｐｐｍ、約２１ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約１９ｐｐｍ、約１８．５ｐｐｍ、約１７ｐｐｍ、約１６ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約１４ｐｐｍ、約１３ｐｐｍ、約１２ｐｐｍ、約１１ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約９ｐｐｍ、約８ｐｐｍ、約７ｐｐｍ、約６ｐｐｍ、約５ｐｐｍ、約４ｐｐｍ、約３ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、約１ｐｐｍのニトロソアミン不純物を有する。１つの実施形態では、分析技術は、ＨＰＬＣ、滴定、ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳである。
【0110】
さらに別の実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、分析技術によって決定して約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２４ｐｐｍ未満、約２３ｐｐｍ未満、約２２ｐｐｍ未満、約２１ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１９ｐｐｍ未満、約１８．５ｐｐｍ未満、約１７ｐｐｍ未満、約１６ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１４ｐｐｍ未満、約１３ｐｐｍ未満、約１２ｐｐｍ未満、約１１ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約９ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約７ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満のニトロソアミン不純物を有する。１つの実施形態では、分析技術は、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、滴定、ＮＭＲ、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳである。
【0111】
別の実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、滴定、ＮＭＲ、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳによって決定して、約５０ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約２４ｐｐｍ、約２３ｐｐｍ、約２２ｐｐｍ、約２１ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約１９ｐｐｍ、約１８．５ｐｐｍ、約１７ｐｐｍ、約１６ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約１４ｐｐｍ、約１３ｐｐｍ、約１２ｐｐｍ、約１１ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約９ｐｐｍ、約８ｐｐｍ、約７ｐｐｍ、約６ｐｐｍ、約５ｐｐｍ、約４ｐｐｍ、約３ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、約１ｐｐｍのニトロソアミン不純物を有する。
【0112】
さらに別の実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、滴定、ＮＭＲ、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳによって決定して、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２４ｐｐｍ未満、約２３ｐｐｍ未満、約２２ｐｐｍ未満、約２１ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１９ｐｐｍ未満、約１８．５ｐｐｍ未満、約１７ｐｐｍ未満、約１６ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１４ｐｐｍ未満、約１３ｐｐｍ未満、約１２ｐｐｍ未満、約１１ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約９ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約７ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満のニトロソアミン不純物を有する。
【0113】
Ｄ．バレニクリン化合物
本明細書に記載される本発明のプロセスによって生産されるバレニクリンは、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、メゾ酒石酸塩の形態であり得る。酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などを、ニトロソアミンの除去のために用いることができる。塩はインサイチュで形成され、塩を水相に溶解し、溶解しないニトロアミンを、ニトロソアミン不純物を取り除くために有機溶媒中で抽出する。さらに、水層を酸性化して純粋なバレニクリン塩基を得る。さらに、そのような塩形態は無水、水和物、または一水和物であってもよい。そのような形態は、１ｍｇのバレニクリン遊離塩基あたり、１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約７５ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１９ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリンを有するバレニクリン化合物をヒト対象に投与するのに適切である。
本明細書に記載される本発明のプロセスによって生産されるバレニクリンは、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、メゾ酒石酸塩の形態であり得る。酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などを、ニトロソアミンの除去のために用いることができる。塩はインサイチュで形成され、塩を水相に溶解し、溶解しないニトロアミンを、ニトロソアミン不純物を取り除くために有機溶媒中で抽出する。さらに、水層を酸性化して純粋なバレニクリン塩基を得る。さらに、そのような塩形態は無水、水和物、または一水和物であってもよい。そのような形態は、１ｍｇのバレニクリン遊離塩基あたり、１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約７５ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１９ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリンを有するバレニクリン化合物をヒト対象に投与するのに適切である。
【0114】
他の実施形態では、酒石酸バレニクリンは、１ｍｇのバレニクリン遊離塩基あたり、約１ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、約３ｐｐｍ、約４ｐｐｍ、約５ｐｐｍ、約６ｐｐｍ、約７ｐｐｍ、約８ｐｐｍ、約９ｐｐｍ、または約１０ｐｐｍのＮ－ニトロソ－バレニクリンを有する。
【0115】
本明細書に記載のプロセスは、様々な形態の実質的に純粋なバレニクリンＡＰＩを作成するために用いることができる。Ｌ－酒石酸塩は、３つのあり得る形態：２つの無水形態および１つの水和物形態として存在する。２つの無水形態（形態Ａおよび形態Ｂ）のうち、形態Ａは動態多形であり、適切な条件下で熱力学的に好ましい形態Ｂへと転換する。水和物Ｌ－酒石酸塩形態Ｃは一水和物であり、周囲条件下で相対的に安定である。真空下において適温でその１等量の水を少なくとも１日維持するが（例えば、４５℃の真空オーブン中で２４時間）、最終的には、経時的に（すなわち、４８時間以上）、水を失って無水形態Ｂへと転換する。形態Ｂは、低湿度で最も安定な多形である。したがって、形態Ｂは、医薬製剤の使用のための５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］－ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエンのＬ－酒石酸塩の最も適切かつ最も安定な多形と考えられる。
【0116】
Ｅ．不純物
３つのニトロソアミン不純物が、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ＡＰＩの製造プロセス中に形成され得る。ジニトロニトロソアミン不純物は、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ＫＳＭ）の調製のためのニトロ化反応中に形成され得る。この不純物はキャリーオーバー不純物であり、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）合成手順のステージ１においてジアミノニトロソアミン不純物へと転換する。このジアミノニトロソアミンは、その後のステージにおいてバレニクリンニトロソアミン不純物へと転換する。両方のジニトロニトロソアミンおよびジアミノニトロソアミンはキャリーオーバー不純物であり、製造プロセス中にバレニクリンニトロソアミンに転換するため、これらのジニトロニトロアミンおよびジアミノニトロソアミン不純物はステージ３において制御され、精製自体の前にバレニクリン遊離塩基中に「検出されない」レベルで観察される。
３つのニトロソアミン不純物が、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ＡＰＩの製造プロセス中に形成され得る。ジニトロニトロソアミン不純物は、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ＫＳＭ）の調製のためのニトロ化反応中に形成され得る。この不純物はキャリーオーバー不純物であり、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）合成手順のステージ１においてジアミノニトロソアミン不純物へと転換する。このジアミノニトロソアミンは、その後のステージにおいてバレニクリンニトロソアミン不純物へと転換する。両方のジニトロニトロソアミンおよびジアミノニトロソアミンはキャリーオーバー不純物であり、製造プロセス中にバレニクリンニトロソアミンに転換するため、これらのジニトロニトロアミンおよびジアミノニトロソアミン不純物はステージ３において制御され、精製自体の前にバレニクリン遊離塩基中に「検出されない」レベルで観察される。
【0117】
合計１７の不純物が、バレニクリン遊離塩基（ステージＩＩＩ）合成プロセスにおいて制御される。これらの不純物は、プロセス関連不純物である。これらのプロセス関連不純物のうち、一部の不純物は潜在的な遺伝毒性不純物として特定され、ＮＭＴ０．０４２６％ｗ／ｗの制限で制御される。他のバレニクリン関連化合物は全て、ＩＣＨ Ｑ３Ａに従ってＮＭＴ０．１５％の制限で制御される。
【0118】
さらに、６つのプロセス関連／分解不純物は、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩにおいて、ＮＭＴ０．１５％ｗ／ｗの制限で制御される。
【0119】
さらに、３つのニトロソアミン不純物は、それぞれプレミックスＡＰＩにおいてＮＭＴ５．２６ｐｐｍの制限で制御され、総ニトロソアミンは、ＮＭＴ７．２４ｐｐｍの制限で制御される。
【0120】
このプロセスは、ニトロソアミン不純物をＡＰＩから取り除くのに効率的である。ニトロソアミン不純物は、ｐＫａ２～６を有する有機酸または無機酸を用いてバレニクリン塩基をバレニクリン塩へと転換することによって実質的または完全に取り除かれる。ニトロソ基の存在に起因して塩基性窒素の不存在により、ニトロソアミン不純物が酸の塩を形成することが妨げられるので、ニトロソアミン不純物は、水溶液中に溶解することができず、有機溶媒中に抽出され得る。したがって、ニトロソアミン不純物は、この酸－塩基処理プロセスにおいて完全に除去され得る。
【0121】
１つの実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、分析技術によって決定して、約０．２％ｗ／ｗを超えない、約０．１５％ｗ／ｗを超えない、約０．１％ｗ／ｗを超えない、約０．０５％ｗ／ｗを超えない、約０．０４３８％ｗ／ｗを超えない、約０．０３％ｗ／ｗを超えない、約０．０２％ｗ／ｗを超えない、または約０．０１％ｗ／ｗを超えない、以下の表５および６に挙げたもののような不純物、例えば、バレニクリンＫＳＭ、バレニクリンステージ－０１、モノニトロ（保護）化合物、メタジニトロ（保護）化合物、モノニトロ（脱保護）、不純物－Ｇ、メタジニトロ（脱保護）、モノアミノ（保護）化合物、メタジアミノ（保護）化合物、不純物－Ｃ、不純物－Ｆ、不純物－Ｄ、アミノニトロ（保護）、アミノニトロ（脱保護）、バレニクリンステージ－０２、メチルバレニクリン（保護）、またはメチルバレニクリンを有する。１つの実施形態では、分析技術は、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、滴定、ＮＭＲ、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳである。
【0122】
別の実施形態では、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）は、分析技術によって決定して、約１０ｐｐｍ、約９ｐｐｍ、約８ｐｐｍ、約７ｐｐｍ、約６ｐｐｍ、約５．２６、約５ｐｐｍ、約４ｐｐｍ、約３ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、約１ｐｐｍを超えないジニトロニトロソアミン不純物、ジアミノニトロソアミン不純物、またはニトロソバレニクリン不純物を有する。１つの実施形態では、分析技術は、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、カラムクロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、滴定、ＮＭＲ、またはＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳである。
【0123】
あり得る不純物のリストを以下の表５および６に提供する。
【0124】
【0125】
【0126】
Ｆ．バレニクリン化合物を含む医薬組成物
本開示の実質的に純粋なＬ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、およびメゾ酒石酸塩は、経口、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所経路のいずれかを介して投与され得る。経皮および経口投与が好ましい。これらの塩は、１日あたり約０．０１ｍｇから約１５００ｍｇまで、好ましくは１日あたり約０．１～約３００ｍｇの範囲の投薬量で、１回または分割用量で投与され得るが、処置される対象の体重および状態ならびに選択される特定の投与経路に応じて、変動が必ず生じる。しかしながら、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の投薬量レベルが典型的に用いられる。
本開示の実質的に純粋なＬ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、およびメゾ酒石酸塩は、経口、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所経路のいずれかを介して投与され得る。経皮および経口投与が好ましい。これらの塩は、１日あたり約０．０１ｍｇから約１５００ｍｇまで、好ましくは１日あたり約０．１～約３００ｍｇの範囲の投薬量で、１回または分割用量で投与され得るが、処置される対象の体重および状態ならびに選択される特定の投与経路に応じて、変動が必ず生じる。しかしながら、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の投薬量レベルが典型的に用いられる。
【0127】
酒石酸塩は、単独で、または薬学的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせて、前に示した様々な経路のいずれかによって投与され得る。より具体的には、活性の塩は、多種多様の異なる剤形において投与することができ、例えばそれらは、錠剤、カプセル、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注入可能な溶液、エリキシル剤、シロップなどの形態において、様々な薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせられ得る。そのような担体は、固体の希釈剤または充填剤、滅菌水性培地および様々な非毒性有機溶媒を含む。加えて、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または香味付けすることができる。一般に、活性の化合物は、約５．０％～約７０％（重量）の範囲の濃度レベルでそのような剤形中に存在する。
【0128】
経口投与のために、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような様々な賦形剤を含む錠剤が、デンプン（好ましくはトウモロコシ、イモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合体ケイ酸塩のような様々な崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒バインダと一緒に用いられ得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような平滑剤を、錠剤化目的のために用いることができる。同様のタイプの固形組成物をゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい；この関連において好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含む。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に所望である場合は、活性成分を、様々な甘味料または香料、着色剤、および、もし所望のならば、乳化剤および／または懸濁剤とともに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な組み合わせのような希釈剤と一緒に組み合わせてよい。
【0129】
１つの実施形態では、０．５ｍｇバレニクリン錠剤は、約０．５ｍｇのバレニクリン遊離塩基と同等の約０．８５ｍｇの酒石酸バレニクリンを含む。別の実施形態では、１ｍｇのバレニクリン錠剤は、約１ｍｇのバレニクリン遊離塩基と同等の約１．７ｍｇを含む。
【0130】
特定の実施形態では、錠剤は、
約０．８５ｍｇの実質的に純粋な酒石酸バレニクリン（０．５ｍｇの遊離塩基と同等）；
約５～１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム
約５～５０ｍｇのマルトデキストリン；
約１００～２００ｍｇの微結晶セルロース；
約０．５～２．０ｍｇのステアリン酸
を含む。
約０．８５ｍｇの実質的に純粋な酒石酸バレニクリン（０．５ｍｇの遊離塩基と同等）；
約５～１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム
約５～５０ｍｇのマルトデキストリン；
約１００～２００ｍｇの微結晶セルロース；
約０．５～２．０ｍｇのステアリン酸
を含む。
【0131】
別の特定の実施形態では、錠剤は、
約１．７ｍｇの実質的に純粋な酒石酸バレニクリン（１ｍｇの遊離塩基と同等）；
約５～１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム
約５～５０ｍｇのマルトデキストリン；
約１００～２００ｍｇの微結晶セルロース；
約０．５～２．０ｍｇのステアリン酸
を含む。
約１．７ｍｇの実質的に純粋な酒石酸バレニクリン（１ｍｇの遊離塩基と同等）；
約５～１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム
約５～５０ｍｇのマルトデキストリン；
約１００～２００ｍｇの微結晶セルロース；
約０．５～２．０ｍｇのステアリン酸
を含む。
【0132】
錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、タルク、および二酸化チタンを含むコーティング材料でフィルムコーティングすることができる。別の実施形態では、錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、ＦＤ＆Ｃブルー＃２／インジゴカルミンアルミニウムレーキおよび酸化鉄（黄色）を含むコーティング材料でフィルムコーティングされる。
【0133】
別の実施形態では、錠剤は、実質的に純粋な酒石酸バレニクリン、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ（０．５ｍｇのバレニクリン遊離塩基について）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｂｌｕｅ（１ｍｇのバレニクリン遊離塩基）、およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒを含む。
【0134】
Ｇ．処置方法
本開示はさらに、必要とする対象におけるニコチン依存症、嗜癖および禁断症状を処置するための方法を提供し、その方法は、１ｍｇのバレニクリン遊離塩基あたり、１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約７５ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリンを有する、ヒト対象へのバレニクリン塩の投与を含む。
本開示はさらに、必要とする対象におけるニコチン依存症、嗜癖および禁断症状を処置するための方法を提供し、その方法は、１ｍｇのバレニクリン遊離塩基あたり、１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約７５ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリンを有する、ヒト対象へのバレニクリン塩の投与を含む。
【0135】
他の実施形態では、酒石酸バレニクリンは、１ｍｇのバレニクリン遊離塩基あたり、約１ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、約３ｐｐｍ、約４ｐｐｍ、約５ｐｐｍ、約６ｐｐｍ、約７ｐｐｍ、約８ｐｐｍ、約９ｐｐｍ、または約１０ｐｐｍのＮ－ニトロソ－バレニクリンを有する。
【0136】
別の実施形態では、必要とする対象におけるニコチン依存症、嗜癖および禁断症状のための処置方法であり、その方法は、実質的に純粋な酒石酸バレニクリンを含む医薬組成物の経口投与を含む。
【0137】
一部の実施形態では、バレニクリンは、禁煙するために患者によって設定された日の１週間前に経口投与される。あるいは、患者は、投薬を始めて、それから、処置の８～３５日目の間に禁煙することができる。
【0138】
一部の実施形態では、バレニクリン遊離塩基の推奨される用量は、以下の表７に詳述されるように、１ｍｇを１日２回の後に、１週間の滴定である。
【0139】
【0140】
患者は好ましくは、バレニクリンで１２週間処置される。１２週間の終了時に禁煙に成功した患者については、長期の禁欲の可能性をさらに増大させるために追加コースの１２週間のバレニクリンによる処置が推奨される。
【0141】
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、最初の４週間以内にベースラインから喫煙を５０％減少させ、次の４週間でさらに５０％減少させ、１２週で完全な禁欲に到達する目標で減少させ続ける。本開示はまた、必要とする対象におけるニコチン依存症、嗜癖および禁断症状の処置方法に関し、その方法は、約０．５ｍｇ～約２ｍｇの実質的に純粋な酒石酸バレニクリンを含む医薬組成物を提供するステップ；および１回または複数回の１日用量で組成物を経口投与するステップを含み、ここで、対象は、１日あたり合計約３７ｎｇ以内のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を受ける。１つの実施形態では、組成物は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法；ＨＰＬＣ；またはＬＣＭＳによって測定して２５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を有する約１．７ｍｇの酒石酸バレニクリンを含む。別の実施形態では、組成物は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法；ＨＰＬＣ；またはＬＣＭＳによって測定して２５ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を有する約０．８５ｍｇの酒石酸バレニクリンを含む。
【0142】
あるいは、組成物は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法、ＨＰＬＣ、またはＬＣＭＳによって測定して１９ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を有する約１．７ｍｇの酒石酸バレニクリンを含み；または、組成物は、ＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法、ＨＰＬＣ、またはＬＣＭＳによって測定して１９ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソ－バレニクリン不純物を有する約０．８５ｍｇの酒石酸バレニクリンを含む。
【0143】
１つの実施形態では、本開示の化合物、中間体および医薬組成物は、ニコチン嗜癖、炎症性腸疾患（制限されないが、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含む）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管狭窄、不安、パニック障害、鬱病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満、心筋梗塞、不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存または嗜癖）、頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、多動、失読症、神経分裂症、多発脳梗塞性認知症、年齢関連の認知低下、小発作性の欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型の老年性認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびトゥレット症候群の処置に用いられる。
【0144】
別の実施形態では、本開示の化合物、中間体および医薬組成物は、ＡＤ、ＰＤ、脳卒中、ハンチントン舞踏病または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連する認知低下および鬱病の両方を処置するために、例えば三環系抗鬱薬またはセロトニン再取込み阻害抗鬱薬（ＳＲＩ）のような抗鬱薬と組み合わせて：例えばＡＬＳ、認知機能障害、年齢関連の認知低下、ＡＤ、ＰＤ、脳卒中、ハンチントン舞踏病およびＴＢＩの処置のために、中心性ムスカリン受容体およびニコチン受容体の両方を刺激するためにムスカリン性アゴニストと組み合わせて；例えばＡＬＳ、認知機能障害、年齢関連の認知低下、ＡＤ、ＰＤ脳卒中、ハンチントン舞踏病およびＴＢＩの処置のために、コリン作動薬増強を最大限にするためにＮＧＦのような神経栄養因子と組み合わせて；または、ＡＤを遅延または阻止する薬剤、例えば、認知改善薬、アミロイド凝集阻害剤、セクレターゼ阻害剤、ｔａｕキナーゼ阻害剤、ニューロン抗炎症剤およびエストロゲン様療法と組み合わせて、用いてもよい。
【実施例0145】
Ｈ．実施例
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を示すために含まれる。しかしながら、当業者は本開示に照らして、開示される特定の実施形態において改変がなされ得ること、および、それでもなお、本発明の主旨および範囲を逸脱せずに同様または類似の結果を得ることができることを理解するはずである。したがって、示される全ての事柄は例示的であり、限定する意味ではないことが理解されるべきである。
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を示すために含まれる。しかしながら、当業者は本開示に照らして、開示される特定の実施形態において改変がなされ得ること、および、それでもなお、本発明の主旨および範囲を逸脱せずに同様または類似の結果を得ることができることを理解するはずである。したがって、示される全ての事柄は例示的であり、限定する意味ではないことが理解されるべきである。
【0146】
ＫＳＭ、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノンからの酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）の調製のための実施例が提供される。ニトロソアミンを除去するためのバレニクリン塩基の精製、および、精製前後のバレニクリン塩基におけるニトロソアミン含有量の結果を示すための実施例も提供される。
【0147】
実施例１－ステージＩ：１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンの調製
【0148】
以下は、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ＫＳＭ）からスタートして、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ジアミノ）を生産するための化学反応の説明である。合成手順を以下に詳細に述べる。この合成手順全体を通して、Ｘ＝３２．５０±２．５０ｋｇの１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン］である。
【0149】
パートＡ
反応器Ａおよび触媒調製容器をメタノールで事前に清澄化し、真空下で乾燥させる。反応器Ａ内に、以下の材料を順に投入する：１１．５０Ｘｋｇのメタノールおよび１．００Ｘｋｇの１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ＫＳＭ）（３０±５℃の温度にて）。パウダートランスファーシステム（ＰＴＳ）を０．３０Ｘｋｇのメタノールで流し、流したメタノールを反応器Ａ内に移す。次に、１．００Ｘｋｇのメタノールを反応器Ａに噴霧ノズルを通して添加する。
反応器Ａおよび触媒調製容器をメタノールで事前に清澄化し、真空下で乾燥させる。反応器Ａ内に、以下の材料を順に投入する：１１．５０Ｘｋｇのメタノールおよび１．００Ｘｋｇの１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ＫＳＭ）（３０±５℃の温度にて）。パウダートランスファーシステム（ＰＴＳ）を０．３０Ｘｋｇのメタノールで流し、流したメタノールを反応器Ａ内に移す。次に、１．００Ｘｋｇのメタノールを反応器Ａに噴霧ノズルを通して添加する。
【0150】
触媒調製容器内に、０．１０Ｘｋｇの１０％パラジウム炭素および１．００Ｘｋｇのメタノールを窒素雰囲気下で添加する。触媒スラリーを１０±５分間撹拌する。
【0151】
混合溶液の圧力を約１．０ｋｇ／ｃｍ２まで上げ、触媒スラリーを触媒調製容器から反応器Ａ内へ窒素雰囲気下で移す。
【0152】
１．００Ｘｋｇのメタノールを触媒調製容器内に投入し、混合物を５分間撹拌する。圧力を１．０ｋｇ／ｃｍ２に上げ、メタノールを反応器Ａ内へ窒素雰囲気下で移す。１．００Ｘｋｇのメタノールを反応器Ａ内へ噴霧ノズルを通して投入する。
【0153】
反応質量を、５．０～６．０ｋｇ／ｃｍ２の水素圧の下、３５±５℃で３時間±５分間撹拌する。反応は、わずかに発熱性である。温度は、４０℃を超えて上昇するべきではない。もし温度が４５℃を超える場合は、水素を放出し、反応器ジャケット内で冷却水／冷却塩水を用いて質量を冷却する。
【0154】
反応を監視するために、反応サンプルを、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ＫＳＭ）の含有量について、ＨＰＬＣ分析（％面積）によって確認する。試験パラメーターを表８に提供する。
【0155】
【0156】
反応サンプルが制限を満たす場合は、次の操作に進む。反応サンプルが制限を満たさない場合は、反応質量を３５±５℃の温度および５．０～６．０ｋｇ／ｃｍ２の圧力で維持し、２時間毎の間隔で、満たすまでサンプルを試験する。
【0157】
次いで、反応質量を反応器Ａから触媒濾過器を通して濾過し、澄んだ濾液を反応器Ａへと再循環させる。触媒濾過器からの濾液を、カートリッジ濾過器Ａを通して母液タンク内に集める。次いで、３．１６Ｘｋｇのメタノールを反応器Ａ内へ噴霧ノズルを通して投入する。メタノールを反応器Ａから、触媒濾過器を通して濾過し、濾液を、カートリッジ濾過器Ａを通して母液タンク内に移す。母液タンクからの濾液を反応器Ｂ内に移行ライン領域を通して窒素雰囲気下で移して回収する。
【0158】
次いで、０．３５Ｘｋｇのメタノールを母液タンク内に窒素雰囲気下で投入する。次いで、母液タンクからのメタノールを反応器Ｂ内に移行ライン領域を通して窒素雰囲気下で移して回収する。
【0159】
８０Ｌのプロセス水を触媒調製容器内に投入し、３００Ｌのプロセス水を反応器Ａ内に噴霧ノズルを通して投入する。水を反応器Ａへ触媒濾過器を通して再循環させる。再循環水を母液タンク内へ排水する。
【0160】
パートＢ
反応器（反応器Ｂ／Ｃ）、カートリッジ濾過器Ｂ、および遠心分離機Ｂを、メタノールで事前に清澄化し、真空下で乾燥させる。真空トレイ乾燥器をヘキサン類（異性体の混合物）で流し、真空下で乾燥させる。乾燥器を真空下で乾燥させる。
反応器（反応器Ｂ／Ｃ）、カートリッジ濾過器Ｂ、および遠心分離機Ｂを、メタノールで事前に清澄化し、真空下で乾燥させる。真空トレイ乾燥器をヘキサン類（異性体の混合物）で流し、真空下で乾燥させる。乾燥器を真空下で乾燥させる。
【0161】
反応器Ｂを用いる場合は、母液タンクからの濾液を反応器Ｂ内へカートリッジ濾過器Ｂを通して窒素雰囲気下で回収する。反応器Ｃを用いる場合は、濾液を母液タンクから清潔なＨＤＰＥコンテナー内へ反応器Ｃ付近の移行ラインを通して窒素雰囲気下で回収する。およそ半量の濾液が反応器Ｃ内へカートリッジ濾過器Ｂを通してＨＤＰＥコンテナーから窒素雰囲気下で投入される。
【0162】
メタノールを６５０ｍｍＨｇ以上の真空下および４５℃以内の温度で完全に留去する。温度は４５℃を超えてはならず、蒸留時間は１５時間を超えてはならない。真空を窒素雰囲気下で解除し、質量を３０±３℃まで冷却する。
【0163】
０．３４Ｘｋｇのヘキサン類を反応器Ｂ内へ窒素雰囲気下で投入し、ＮＬＴ６５０ｍｍＨｇの真空を適用する。ヘキサン類をＮＬＴ６５０ｍｍＨｇ真空下およびＮＭＴ４５℃の温度で完全に留去する。真空を窒素雰囲気下で解除し、質量を３０±３℃まで冷却する。
【0164】
２．６２Ｘｋｇのヘキサン類を反応器Ｂ／Ｃ内へ３０±３℃にて窒素雰囲気下で投入する。質量を３０±３℃で２時間±５分間撹拌し、遠心分離機Ｂを通して５００±５０のＲＰＭで、窒素雰囲気下で濾過する。遠心分離機ＲＰＭを９５０±５０まで上げ、材料を撹拌して乾燥させる。反応器Ｂを０．６５５Ｘｋｇのヘキサン類で、窒素雰囲気下で流す。
【0165】
５００±５０のＲＰＭで遠心分離機Ｂ中の湿ケークを窒素雰囲気下、前の操作から得られたヘキサン類で洗浄する。遠心分離機ＲＰＭを９５０±５０まで上げ、材料を撹拌して乾燥させる。次いで、スピン乾燥材料を乾燥器内に投入し、４３±２℃の温度およびＮＬＴ６５０ｍｍＨｇの真空下で８時間±５分間乾燥させる。次いで、真空を解除し、乾燥材料を取り出して計量する。
【0166】
収率：予期される収率は約０．６０Ｘ～０．８０Ｘである。収率パーセンテージ［収率パーセンテージ＝（得られた収率×１００）／理論収率］は、約７２．２８～約９６．３８％である。
【0167】
実施例２－ステージＩＩ：１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンの調製
【0168】
以下は、１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（ジアミノ）からスタートして、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（キノキサリン）を生産するための化学反応の説明である。合成手順を以下に詳細に述べる。この合成手順全体を通して、Ｘ＝３８．００±１．５０ｋｇの酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ステージ－０１（ジアミノまたは「酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ステージ－０１」）である。
【0169】
反応器２－Ａおよび真空トレイ乾燥器をメタノールで流し、真空下で乾燥する。反応器Ｂ／Ｃをプロセス水で流し、真空下で乾燥する。ガラス投与タンクおよび遠心分離機をプロセス水で清澄化する。カートリッジ濾過器および混合容器ＭＶ－０１０１をメタノールで流す。
【0170】
グリオキサール重亜硫酸ナトリウム水溶液の調製：５．６１ＸＬのプロセス水を反応器Ｂ／Ｃ内に投入する。０．８０２Ｘｋｇの重亜硫酸ナトリウムを反応器Ｂ／Ｃ内に窒素雰囲気下で添加し、０．５６Ｘｋｇの４０％グリオキサール水溶液を反応器Ｂ／Ｃ内に３０±３℃にて撹拌条件下で投入する。溶液の透明性を視覚的に確認する。溶液が透明の場合は次の操作に進む。溶液が透明でない場合は、溶液を３０±３℃で撹拌し、溶液の透明性を１５分毎に、溶液が透明になるまで確認する。
【0171】
１．５８Ｘｋｇのメタノールを反応器２－Ａ内に窒素雰囲気下で投入し、１．００Ｘｋｇの酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ステージ－０１（またはジアミノ）を反応器２－Ａ内に３０±３℃で投入する。２．００ＸＬのプロセス水を反応器２－Ａ内に窒素雰囲気下で３０±３℃にて添加する。次いで、質量を３０±３℃で１５±分間攪拌する。質量温度を撹拌下で５８±２℃まで上げる。
【0172】
グリオキサール重亜硫酸ナトリウム水溶液を投与タンク内へ反応器Ｂ／Ｃから残留真空を用いてロット単位で投入し、窒素を用いて真空を解除する。反応器Ｂ／Ｃ内の全てのグリオキサール重亜硫酸ナトリウム水溶液が投与タンク内に添加された時点で、反応器を０．１５ＸＬのプロセス水で流し、流した水を投与タンク内に投入する。
【0173】
グリオキサール重亜硫酸ナトリウム水溶液を投与タンクから反応器２－Ａに５８±２℃で４５分かけてゆっくり添加する。投与タンクから流した水を反応器２－Ａ内に投入する。質量を５８±２℃で３時間±５分間撹拌する。酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ステージ－０１（またはジアミノ）含有量をＨＰＬＣ分析によって確認する。酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ステージ－０１（またはジアミノ）含有量は、１．５０（％面積）以内であるべきである。含有量がこの制限を超える場合は、反応質量を５８±２℃で２時間維持し、２時間毎の間隔で制限を満たすまで再試験する。ＨＰＬＣサンプルが制限を満たした時点で、質量を３０±３℃まで冷却する。次いで、１０．００ＸＬのプロセス水を反応器２－Ａ内へ投入ラインを通して３０±３℃で投入する。質量を３０±３℃の温度で１時間±５分間撹拌する。必要な場合は、質量を２７±３℃まで冷却する。質量を２７±３℃の温度で１時間±５分間撹拌する。
【0174】
粗－Ｉ濾過：反応器２－Ａから得られた質量を、５００±５０のＲＰＭで遠心分離機を通して窒素雰囲気下で濾過する。遠心分離機ＲＰＭを９５０±５０まで上げて、材料をスピン乾燥させる。反応器２－Ａを２．００ＸＬのプロセス水で流す。湿ケークを５００±５０のＲＰＭで遠心分離機において、前の操作から得られたプロセス水を用いて窒素雰囲気下で洗浄する。遠心分離機ＲＰＭを９５０±５０まで上げて、材料をスピン乾燥させる。遠心分離機を止めて、１０±２分間待った後に、スピン乾燥材料を遠心分離機から窒素雰囲気下で取り出す。
【0175】
断続的なクリーニング：反応器２－Ａを１０Ｌのプロセス水で流し、流した水を強い排水（ｓｔｒｏｎｇ ｅｆｆｌｕｅｎｔ）へ排出する（ｄｒａｉｎｅｄ ｉｎ ｔｏ ｓｔｒｏｎｇ ｅｆｆｌｕｅｎｔ）。
【0176】
水スラリー洗浄：７．００ＸＬのプロセス水を反応器２－Ａ内へ投入ラインを通して投入する。スピン乾燥材料を反応器２－Ａ内にマンホールを通して窒素雰囲気下で投入する。質量を１０±５分間２７±３℃で撹拌する。
【0177】
断続的なクリーニング：遠心分離機を１０Ｌのプロセス水で流し、流した水を強い排水へ排出する。
【0178】
粗－ＩＩ濾過：反応器２－Ａから得られた質量を５００±５０のＲＰＭで遠心分離機を通して窒素雰囲気下で濾過する。遠心分離機ＲＰＭを９５０±５０まで上げて、材料をスピン乾燥させる。反応器２－Ａを２．００ＸＬのプロセス水で流す。湿ケークを５００±５０のＲＰＭで遠心分離機において前の操作から得られたプロセス水を用いて窒素雰囲気下で洗浄する。遠心分離機ＲＰＭを９５０±５０まで上げて、材料を９５０±５０のＲＰＭでスピン乾燥させる。遠心分離機を止める。１０±２分間待った後、スピン乾燥材料を窒素雰囲気下で取り出す。
【0179】
断続的なクリーニング：反応器２－Ａおよび反応器Ｂ／Ｃを１０．００ｋｇのメタノールを用いてそれぞれ流す。５．００ｋｇのメタノールをガラス投与タンク内へ真空を用いて投入し、真空を制御することによってメタノールを３～４回はね返らせる。はね返ったメタノールを排出する。
【0180】
精製：３．００Ｘｋｇのメタノールを反応器２－Ａ内へ窒素雰囲気下で投入する。スピン乾燥材料を反応器２－Ａ内へ３０±３℃での撹拌下、窒素雰囲気下で投入する。反応器２－Ａを０．９５Ｘｋｇのメタノールで、窒素雰囲気下で流す。撹拌しながら質量温度を５５±２℃まで上げる。溶液の透明性を視覚的に確認する。溶液が透明でない場合は、０．５０Ｘｋｇのメタノールを反応器２－Ａ内へ投与タンクを介して５５±２℃で残留真空を用いることにより撹拌下で投入し、窒素を用いて真空を解除する。この手順を溶液が透明になるまで繰り返すことができる。溶液が透明になった時点で、質量を反応器２－Ａから反応器Ｂ／Ｃへカートリッジ濾過器を通して５５±２℃で真空を用いることによって移す。質量を３０±５℃までゆっくり冷却し、それから、７．５±２．５℃まで冷却する。質量を７．５±２．５℃で３時間±５分間撹拌する。
【0181】
断続的なクリーニング：遠心分離機を５．００ｋｇのメタノールで流す。
【0182】
生成物の単離：得られた質量を反応器Ｂ／Ｃから５００±５０のＲＰＭで遠心分離機を通して窒素雰囲気下で濾過する。遠心分離機ＲＦＭを９５０±５０まで上げて、材料をスピン乾燥させる。０．７９Ｘｋｇのメタノールを混合容器ＭＶ－０１０１内へ投入ラインを通して窒素雰囲気下で投入する。メタノールを７．５±２．５℃まで冷却する。冷却メタノールを混合容器ＭＶ－０１０１からＨＤＰＥコンテナー内へ取り出し、反応器Ｂ／Ｃを冷却メタノールで、窒素雰囲気下で流す。湿ケークを反応器Ｂ／Ｃから得られた冷却メタノールを用いて５００±５０のＲＰＭで遠心分離機において窒素雰囲気下で洗浄する。遠心分離機ＲＰＭを９５０±５０まで上げて、材料をスピン乾燥させる。遠心分離機を止めて、１０±２分間待った後に、スピン乾燥材料を窒素雰囲気下で取り出す。
【0183】
乾燥：スピン乾燥材料を乾燥器ＶＴＤ－１０１／１０２内に投入し、４３±２℃の温度およびＮＬＴ６５０ｍｍＨｇの真空下で１０時間±５分間乾燥させる。１０ｔｈ時間での乾燥時の損失（％ｗ／ｗ）を確認する。サンプルはＮＭＴ１．０％の仕様書制限を有するべきである。乾燥が完了した時点で、乾燥および真空を乾燥器内で窒素により解除する。乾燥材料を取り出して計量する。
【0184】
収率：予期される収率は約０．５０Ｘ～０．７５Ｘである。収率パーセンテージ［収率パーセンテージ＝（得られた収率×１００）／理論収率］は約４６．２９～約６９．４４％である。
【0185】
実施例３－ステージＩＩＩ：精製７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピンの調製
【0186】
以下は、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（キノキサリン）からスタートして、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（バレニクリン遊離塩基）を生産するための化学反応の説明である。合成手順を以下に詳細に述べる。この合成手順全体を通じて、Ｘ＝２７．００±３．００ｋｇの酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ステージ－０２（１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンまたは（キノキサリン））およびＹ＝半乾燥材料Ａの量である。
【0187】
事前クリーニング：反応器Ｂ／Ｃおよび反応器２－Ａを１０Ｌの精製水でそれぞれ流す。流した精製水を弱い排水（ｌｅａｎ ｅｆｆｌｕｅｎｔ）で排出し、反応器を真空下で乾燥させる。反応器Ｃおよびスパークラー濾過器ＳＦ－０１０４を１０．００ｋｇの二塩化メチレンでそれぞれ流す。反応器Ｃを真空下で乾燥させる。Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過器ＳＳＮＦ－３０１／ＮＦ－０３０３を１０．００ｋｇのメタノールで流す。混合容器ＭＶ－０１０１を５．００ｋｇのメタノールで流す。濾布を固定し、スパークラー濾過器ＳＦ－０１０４を組み立てる。カートリッジ濾過器を２．００ｋｇの二塩化メチレンで流す。真空トレイ乾燥器を１０．００ｋｇの第３級ブチルメチルエーテルで流し、乾燥器を真空下で乾燥させる。保持タンクを５．００ｋｇの二塩化メチレンで流す。
【0188】
炭酸ナトリウム水溶液の調製：６．２５ＸＬの精製水および０．６９Ｘｋｇの炭酸ナトリウムを反応器２－Ａ内へ投入し、透明になるまで質量を撹拌する。
【0189】
塩化ナトリウム溶液の調製：２．８６ＸＬの精製水および１．００Ｘｋｇの塩化ナトリウムを反応器Ｂ／Ｃ内に投入し、塩化ナトリウム溶液を１０±５分間撹拌する。
【0190】
反応：４．００Ｘｋｇのメタノールを反応器Ｂ／Ｃ内へ投入ラインを通して窒素雰囲気下で投入する。１．００Ｘｋｇの酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ステージ－０２（または（１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン）を反応器内へ、反応器Ｂ／Ｃマンホール／ＰＴＳ／Ｐｏｗｄｅｒ ｃｈａｒｇｉｎｇ ＡＯＤ ｔｈｅ ｍａｎｈｏｌｅを通して３０±３℃で投入する。反応器Ｂ／Ｃを０．７４Ｘｋｇのメタノールで３０±３℃にて窒素雰囲気下で流す。質量を３０±３℃で１５±５分間撹拌する。炭酸ナトリウム水溶液を反応器２－Ａから反応器Ｂ／Ｃ内へ移行ラインを通して３０±３℃でゆっくり移し、反応質量を３０±３℃で１５±５分間撹拌する。反応質量の温度を６７±３℃まで上げる。
【0191】
断続的なクリーニング：反応器２－Ａを１０．００ｋｇのメタノールで流す。
【0192】
質量を６７±３℃で３時間±５分間撹拌する。反応を監視するために、サンプルを酒石酸バレニクリンステージ－０２（これは、１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンまたはキノキサリンである）含有量についてＨＰＬＣ分析によって確認する。含有量は、ＮＭＴ０．１０（％面積）であるべきである。ＨＰＬＣサンプルによる酒石酸バレニクリンステージ－０２が制限を満たさない場合は、反応質量を６７±３℃の温度で維持し、サンプルを２時間毎の間隔で、満たすまで確認する。次いで、反応質量を３０±３℃まで冷却する。
【0193】
濾過：反応質量を反応器Ｂ／ＣからＮｕｔｓｃｈｅ濾過器ＳＳＮＦ－３０１／ＮＦ－０３０３を通して窒素雰囲気下で濾過する。真空を用いて、視覚的に確認して母液の除去速度が１分あたり数滴に減少するまで窒素雰囲気下で材料を吸引乾燥させる。反応器Ｂ／Ｃを１．５８Ｘｋｇのメタノールで流す。湿ケークを前の操作から得られる流したメタノールで洗浄する。真空を用いて、視覚的に確認して濾液の除去速度が１分あたり数滴に減少するまで窒素雰囲気下で材料を吸引乾燥させる。湿ケークをＮｕｔｓｃｈｅ濾過器から取り出す。
【0194】
断続的なクリーニング：反応器Ｂ／Ｃを１０．００ｋｇのメタノールで流す。
【0195】
蒸留：濾液を反応器Ｂ／Ｃ内へ真空／投入ノズルを通して窒素雰囲気下で投入する。ＮＬＴ６５０ｍｍＨｇの真空を反応器Ｂ／Ｃに適用する。次に、３．０Ｘ～６．０ＸｋｇのメタノールをＮＬＴ６５０ｍｍＨｇの真空下およびＮＭＴ５０℃の温度で留去する。反応器Ｂ／Ｃにおいて窒素を用いて真空を解除する。質量を３０±３℃まで冷却し、５．００ＸＬの精製水を反応器Ｂ／Ｃ内に３０±３℃で投入する。１．２５Ｘｋｇの塩化ナトリウムを反応器Ｂ／Ｃ内に３０±３℃にて窒素雰囲気下で投入する。質量を３０±３℃で１５±５分間撹拌する。
【0196】
抽出－Ｉ：６．６５Ｘｋｇの二塩化メチレンを反応器Ｂ／Ｃライン内に窒素雰囲気下で投入する。質量を３０±３℃で２０±５分間撹拌する。次に、撹拌を止めて、質量を２０±５分間静置する。底部の有機層（生成物層）を反応器Ｂ／Ｃから保持タンク内に分離し、上部の水層は反応器自体に維持する。抽出をさらに３回繰り返す（合計４回の抽出）。
【0197】
断続的なクリーニング：反応器Ｂ／Ｃを１０Ｌの精製水で流し、流した水を強い排水へ排出する。
【0198】
保持タンクからの有機層を反応器２－Ａに窒素雰囲気下で移す。反応器Ｂ／Ｃからの塩化ナトリウム溶液を反応器２－Ａに窒素雰囲気下で移す。質量を３０±３℃で２０±５分間撹拌し、次いで、２０±５分間静置する。底部の有機層を反応器２－Ａから保持タンク内に分離し、水層を別個のコンテナー内に回収する。
【0199】
断続的なクリーニング：反応器２－Ａを１０．００ｋｇのメタノールで流し、次いで１０．００ｋｇの二塩化メチレンで流す。
【0200】
スパークラー濾過器におけるハイフロ床の調製：１３０．００ｋｇの二塩化メチレンを反応器２－Ａ内に反応器投入ラインを通して窒素雰囲気下で投入する。５．００ｋｇのハイフロを反応器２－Ａ内へ反応器マンホールを通して投入し、ハイフロが二塩化メチレン中で完全に分散するまで撹拌を開始する。スパークラー濾過器ＳＦ－０１０４を通してハイフロを濾過し、ハイフロ床を形成する。このステップを透明な濾液が得られるまで再循環させ、次いで二塩化メチレンを反応器２－Ａから清潔なＨＤＰＥコンテナー内に排出する。二塩化メチレンは、スパークラー濾過器から濾過前にのみ排出される。
【0201】
断続的なクリーニング：反応器２－Ａおよび反応器Ｃを１０．００ｋｇの二塩化メチレンでそれぞれ流す。
【0202】
有機層を保持タンクから反応器２－Ａに移行ラインを通して窒素雰囲気下で移す。０．１０Ｘｋｇの活性炭を反応器２－Ａ内へマンホールを通して３０±３℃で投入し、質量を３０±３℃で３０±５分間撹拌する。次いで、反応質量を反応器２－Ａからスパークラー濾過器ＳＦ－０１０４を通して濾過し、濾液を反応器Ｃにカートリッジ濾過器を通して窒素雰囲気下で移す（濾過の前に、二塩化メチレンをスパークラー濾過器から排出する）。次に、２．６６Ｘｋｇの二塩化メチレンを反応器２－Ａ内へ投入ラインを通して窒素雰囲気下で投入する。反応器２－Ａから得られた二塩化メチレンを、スパークラー濾過器ＳＦ－０１０４を通して濾過し、濾液を反応器Ｃにカートリッジ濾過器を通して窒素雰囲気下で移す。真空を反応器Ｃに適用する。
【0203】
蒸留：二塩化メチレンを真空下およびＮＭＴ４０℃の温度で留去する。１．４８Ｘｋｇの第３級ブチルメチルエーテルを反応器Ｃ内へ真空を用いることによって投入する。次に、第３級ブチルメチルエーテルを真空下およびＮＭＴ４０℃の温度で留去する。窒素を用いて真空を解除する。質量を３０±３℃に冷却する。次に、２．９６Ｘｋｇの第３級ブチルメチルエーテルを反応器Ｃ内に投入ラインを通して窒素雰囲気下で３０±３℃にて投入する。質量を３０±３℃で１時間±５分間撹拌する。質量を７±３℃まで冷却して２時間±５分間撹拌する。
【0204】
断続的なクリーニング：Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過器ＳＳＮＦ－３０１／ＮＦ－０３０３を５．００ｋｇの第３級ブチルメチルエーテルで流す。
【0205】
生成物の単離：反応質量を反応器ＣからＮｕｔｓｃｈｅ濾過器ＳＳＮＦ－３０１／ＮＦ－０３０３を通して窒素雰囲気下で濾過する。真空を用いて、材料を窒素雰囲気下で吸引乾燥する。母液を清潔なＨＤＰＥコンテナー内に回収する。反応器Ｃを第３級ブチルメチルエーテルで、窒素雰囲気下で流し、流した第３級ブチルメチルエーテルを混合容器ＭＶ－０１０１へ移す。Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過器内の湿ケークを反応器Ｃからの流した第３級ブチルメチルエーテルで洗浄し、窒素雰囲気下で吸引乾燥する。母液をＨＤＰＥコンテナー内に回収する。吸引乾燥材料をＮｕｔｓｃｈｅ濾過器から窒素雰囲気下で取り出す。吸引乾燥材料を４３±２℃の温度およびＮＬＴ６５０ｍｍＨｇの真空下で２時間±５分間乾燥する。半乾燥材料（半乾燥材料Ａ）のサンプルを分析のために計量して回収する。
【0206】
炭酸ナトリウム水溶液の調製：１０．００ＹＬの精製水および１．００Ｙｋｇの炭酸ナトリウムを反応器２－Ａ内に投入して撹拌する。
【0207】
Ｌ（＋）酒石酸溶液の調製：５．００ＹＬの精製水を清潔なＨＤＰＥコンテナー内に投入し、０．７８ＹｋｇのＬ（＋）酒石酸を同一のＨＤＰＥコンテナー内に投入する。混合物を撹拌して透明な溶液を得る。
【0208】
断続的なクリーニング：反応器Ｂ／Ｃを最初に１０．００ｋｇのメタノールで流し、次いで１０．００ｋｇの二塩化メチレンで流す。
【0209】
精製：６．６５ＹＫｇの二塩化メチレンを反応器Ｂ／Ｃ内へ投入ラインを通して窒素雰囲気下で投入する。半乾燥材料Ａを反応器Ｂ／Ｃ内へ窒素雰囲気下で投入する。質量を３０±５℃で１０±５分間撹拌する。Ｌ（＋）酒石酸溶液を反応器Ｂ／Ｃ内へ窒素雰囲気下で投入する。反応質量を３０±５℃で１５±５分間撹拌する。撹拌を止めて、質量を２０±５分間静置する。底部の有機層を反応器Ｂ／Ｃから清潔なＨＤＰＥコンテナー内に分離し、上部の水層を反応器自体に維持する。
【0210】
６．６５ＹＫｇの二塩化メチレンを反応器Ｂ／Ｃ内へ投入ラインを通して窒素雰囲気下で投入する。質量を３０±５℃で２０±５分間撹拌する。撹拌を止めて、質量を２０±５分間静置する。底部の有機層を反応器Ｂ／Ｃから清潔なＨＤＰＥコンテナー内に分離し、上部の水層を反応器自体に維持する。
【0211】
炭酸ナトリウム水溶液を反応器Ｂ／Ｃ内へ反応器２－Ａから移行ラインを通して窒素雰囲気下で移す。質量を３０±５℃で２０±５分間撹拌する。
【0212】
抽出：１３．３０Ｙｋｇの二塩化メチレンを反応器Ｂ／Ｃ内へ投入ラインを通して窒素雰囲気下で投入する。質量を３０±５℃で２０±５分間撹拌する。撹拌を止めて、質量を２０±５分間静置する。底部の有機層を反応器Ｂ／Ｃから保持タンク内に分離し、上部の水層を反応器自体に維持する。抽出をさらに３回繰り返す。最後に、水層を別個のコンテナー内に取り出す。
【0213】
断続的なクリーニング：反応器Ｃを１０Ｌの精製水で流し、流した水を強い排水で排出する。
【0214】
塩化ナトリウム溶液の調製：４．３０ＹＬの精製水および１．５０Ｙｋｇの塩化ナトリウムを反応器Ｃ内に投入し、塩化ナトリウム溶液を１０±５分間撹拌する。
【0215】
断続的なクリーニング：反応器２－Ａを最初に１０Ｌの精製水で流し、次いで１０．００ｋｇの二塩化メチレンで流す。
【0216】
有機層を保持タンクから反応器２－Ａに移行ラインを通して窒素雰囲気下で移す。塩化ナトリウム溶液を反応器Ｃから反応器２－Ａ内に移行ラインを通して窒素雰囲気下で移す。質量を３０±５℃で２０±５分間撹拌する。撹拌を止めて、質量を２０±５分間静置する。底部の有機層を反応器２－Ａから保持タンク内に分離し、水層を別個のコンテナー内に回収する。
【0217】
断続的なクリーニング：反応器Ｃを１０．００ｋｇの二塩化メチレンで流し、カートリッジ濾過器を２．００ｋｇの二塩化メチレンで流す。
【0218】
有機層を保持タンクからカートリッジ濾過器を通して反応器Ｃ内へ投入ラインを通して窒素雰囲気下で移し、真空を反応器Ｃに適用する。
【0219】
蒸留：二塩化メチレンを真空下およびＮＭＴ４０℃の温度で留去する。１．４８Ｙｋｇの第３級ブチルメチルエーテルを反応器Ｃ内へ真空／投入ラインによって窒素雰囲気下で投入する。次に、第３級ブチルメチルエーテルを真空下およびＮＭＴ４０℃の温度で蒸留する。窒素を用いて真空を解除し、質量を３０±３℃まで冷却する。
【0220】
２．９６Ｙｋｇの第３級ブチルメチルエーテルを反応器Ｃ内に窒素雰囲気下、３０±３℃で流す。質量を３０±３℃で１時間±５分間撹拌し、次いで７±３℃まで冷却する。次に、質量を７±３℃で２時間±５分間撹拌する。
【0221】
断続的なクリーニング：Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過器ＳＳＮＦ－３０１／ＮＦ－０３０３を５．００ｋｇの第３級ブチルメチルエーテルで流す。
【0222】
生成物の単離：反応質量を反応器ＣからＮｕｔｓｃｈｅ濾過器ＳＳＮＦ－３０１／ＮＦ－０３０３を通して窒素雰囲気下で濾過する。真空を用いて、材料を窒素雰囲気下で吸引乾燥する。反応器Ｃを０．７４Ｙｋｇの第３級ブチルメチルエーテルにより窒素雰囲気下で流し、流した第３級ブチルメチルエーテルを混合容器ＭＶ－０１０１に移す。流した第３級ブチルメチルエーテルを７±３℃まで冷却し、ＨＤＰＥコンテナー内に取り出す。反応器Ｃを冷却した第３級ブチルメチルエーテルで、窒素雰囲気下で流す。Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過器ＳＳＮＦ－３０１／ＮＦ－０３０３内の真空を、窒素を用いて解除する。Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過器内の湿ケークを反応器Ｃから流した第３級ブチルメチルエーテルで洗浄し、窒素雰囲気下で吸引乾燥する。
【0223】
０．７４Ｙｋｇの第３級ブチルメチルエーテルを混合容器ＭＶ－０１０１内に窒素雰囲気下で投入する。流した第３級ブチルメチルエーテルを７±３℃まで冷却し、ＨＤＰＥコンテナー内に取り出す。反応器Ｃを、冷却した第３級ブチルメチルエーテルで、窒素雰囲気下で流す。Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過器ＳＳＮＦ－３０１／ＮＦ－０３０３内の真空を、窒素を用いて解除する。Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過器内の湿ケークを、反応器Ｃから流した第３級ブチルメチルエーテルで洗浄し、窒素雰囲気下で吸引乾燥する。Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過器ＳＳＮＦ－３０１／ＮＦ－０３０３内の真空を、窒素を用いて解除し、吸引乾燥材料を窒素雰囲気下で取り出す。
【0224】
断続的なクリーニング：真空トレイ乾燥器を１０．００ｋｇの第３級ブチルメチルエーテルで流す。乾燥器を真空下で乾燥する。
【0225】
乾燥：吸引乾燥材料を４３±２℃の温度およびＮＬＴ６５０ｍｍＨｇの真空下で１４時間±５分間乾燥する。サンプルを乾燥時の損失について確認する（仕様書制限：ＮＭＴ２．０（％ｗ／ｗ））。満たす場合は、乾燥器内の真空を窒素で解除する。乾燥材料を１０±２分間休ませ、次いで、内側が半透明で外側が黒色のポリエチレンバッグ内に取り出し、計量し、サンプルを試験のために取ってバッグを閉じる。材料を２℃～８℃の温度で保管する。
【0226】
収率：期待される収量は約０．２０Ｘ～０．６０Ｘである。収率パーセンテージ［収率パーセンテージ＝（得られた収率×１００）／理論収率］は約２８．９８～約８６．９５％である。
【0227】
実施例４－ステージＩＶ：酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）の調製
【0228】
以下は、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（バレニクリン遊離塩基）からスタートして、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン、（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタンジオエート．マルトデキストリンプレミックス（酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０））を生産するための化学反応の説明である。合成手順を以下に詳細に述べる。この合成手順全体を通じて、Ｘ＝１．００±０．２０ｋｇの酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ステージ－０３（または７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（バレニクリン遊離塩基））（ＬＯＤ補正後）であり、Ｙ＝Ｌ（＋）酒石酸の計算した量である。
【0229】
＊ステージ－３の乾燥重量は、以下の式を用いて計算される：
【0230】
＊＊Ｌ（＋）酒石酸の重量は、以下の式を用いて計算される：
【0231】
＊＊＊マルトデキストリンの重量は、以下の式を用いて計算される：
【0232】
事前クリーニング：混合容器ＭＶ－０５－ＳＤ－１２０１および混合容器ＭＶ－１－５Ｄ－１２０１を、５．００ｋｇのメタノールでそれぞれ流す。フィード調製容器ＦＰＶ－１－ＳＤ－１２０１を５．００ｋｇの精製水で流し、流した水を弱い排水へ排出する。カートリッジ濾過器ＣＧＦ－１２０５／１２０６を２．００ｋｇのメタノールで流す（カートリッジ：０．２０ミクロン）。噴霧乾燥器ＳＤ－１２０１および真空トレイ乾燥器ＶＴＤ－１２０１を、１０．００ｋｇのメタノールでそれぞれ流して乾燥させる。シフターＳＦＴ－１２０１およびそのメッシュを５．００ｋｇのメタノールで流す。シフターをリントフリーの布で十分に拭き、窒素を用いて乾燥する。２０＃シフターメッシュをシフターＳＦＴ－１２０１内に固定する。
【0233】
１５．８０Ｘｋｇのメタノールを混合容器ＭＶ－０５－ＳＤ－１２０１内に投入する。１．００Ｘｋｇの酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ステージ－０３（または７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（バレニクリン遊離塩基））を、混合容器ＭＶ－０５－ＳＤ－１２０１内に投入する。透明な溶液が得られるまで質量を撹拌し、溶液をフィード調製容器ＦＰＶ－１－ＳＤ－１２０１に移す。
【0234】
Ｌ（＋）酒石酸溶液の調製：１０．００Ｘｋｇの精製水および１．００ＹｋｇのＬ（＋）酒石酸を混合容器ＭＶ－０５－ＳＤ－１２０１内に投入する。透明な溶液が得られるまで質量を撹拌する。溶液をフィード調製容器ＦＰＶ－１－ＳＤ－１２０１に移す。
【0235】
マルトデキストリン溶液の調製：６０．０７Ｘｋｇの精製水および１７．１２Ｘｋｇのマルトデキストリンを混合容器ＭＶ－０５－ＳＤ－１２０１内に投入する。透明な溶液が得られるまで質量を撹拌する。溶液をフィード調製容器ＦＰＶ－１－ＳＤ－１２０１に移す。質量を３０±３℃で３０±５分間、フィード調製容器ＦＰＶ－１－ＳＤ－１２０１内で撹拌する。質量をフィード調製容器ＦＰＶ－１－ＳＤ－１２０１から混合容器ＭＶ－１－ＳＤ－１２０１にカートリッジ濾過器ＣＧＦ－１２０５／１２０６を通して窒素雰囲気下で移し、透明な溶液を得る。
【0236】
混合容器ＭＶ－０５－ＳＤ－１２０１を２０．００Ｘｋｇの精製水で流す。流した精製水をフィード調製容器ＦＰＶ－１－ＳＤ－１２０１に移す。流した水をフィード調製容器ＦＰＶ－１－ＳＤ－１２０１から混合容器ＭＶ－１－ＳＤ－１２０１にカートリッジ濾過器ＣＧＦ－１２０５／１２０６を通して窒素雰囲気下で濾過し、透明な溶液を得る。
【0237】
噴霧乾燥：噴霧乾燥器ＳＤ－１２０１は、視覚的に清潔かつ乾燥している必要がある。窒素ガス圧を霧化に用いる。３．６０ｋｇのメタノールおよび１６．４０ｋｇの精製水を含むプレーン溶媒混合物（混合物Ａ）をＨＤＰＥコンテナー内に調製する。噴霧乾燥器のスイッチを入れ、噴霧乾燥器における必要なパラメーターを表１０に示すとおりに設定し、噴霧乾燥器をプレーン溶媒混合物（混合物Ａ）で実行して安定状態を達成する。溶液を混合容器ＭＶ－１－ＳＤ－１２０１から噴霧乾燥器ＳＤ－１２０１に供給する。
【0238】
【0239】
噴霧乾燥器の噴霧チャンバーを精製水で３時間±５分毎に断続的に清澄化し、窒素を用いて乾燥する、噴霧乾燥器をプレーン溶媒混合物で実行して安定状態を達成する。フィード溶液をＮＭＴ３時間供給する。噴霧乾燥器からの材料を窒素雰囲気下で取り出す。噴霧乾燥材料を乾燥器ＶＴＤ－１２０１内に投入する。最初の残留溶媒分析を、ＧＣを用いて行なう。結果を以下の表１１に提供する。
【0240】
【0241】
乾燥：材料を３５±５℃の温度およびＮＬＴ６５０ｍｍＨｇの真空下で１２時間±５分間乾燥する。乾燥時の損失を確認する（仕様書制限：ＮＭＴ３．５％ｗ／ｗ）。サンプルがこの制限を満たした時点で、乾燥を止めて、窒素で真空を解除する。１０±２分後、乾燥材料を窒素雰囲気下で取り出して計量する。
【0242】
ふるい分け（ＳＩＦＴＩＮＧ）：乾燥材料を含むバッグをシフターＳＦＴ－１２０１の下の排出シュートで縛り、シフト材料を窒素雰囲気下で回収する。シフターＳＦＴ－１２０１のスイッチを入れて、材料をシフター内に清潔なスコップを用いて窒素雰囲気下で投入する。シフターを、ふるい分け（ｓｉｆｔｉｎｇ）の完了まで実行し、こし器にかけた（ｓｉｅｖｅｄ）材料を排出シュート内に固定したバッグ内に窒素雰囲気下で回収して計量する。材料を冷却した保存領域へ移動させる。
【0243】
収率：予期される収率は約８．００Ｘ～１８．０Ｘである。収率パーセンテージ［収率パーセンテージ＝（得られた収率×１００）／理論収率］は、約４２．７８～約９６．２５％である。
【0244】
実施例５－酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）の特性化
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を、結晶性ＡＰＩ－ＰＡＴ（結晶性酒石酸バレニクリン塩）（図２）、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ １２Ｄ）（図３）、ＡＰＩプレミックス（酒石酸バレニクリン：マルトデキストリン－１：１０）＿ＰＡＴ（図４）およびＡＰＩ＋マルトデキストリン（物理的ミックス）（１：１０）（図５）のイメージングのために用いた。
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を、結晶性ＡＰＩ－ＰＡＴ（結晶性酒石酸バレニクリン塩）（図２）、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ １２Ｄ）（図３）、ＡＰＩプレミックス（酒石酸バレニクリン：マルトデキストリン－１：１０）＿ＰＡＴ（図４）およびＡＰＩ＋マルトデキストリン（物理的ミックス）（１：１０）（図５）のイメージングのために用いた。
【0245】
噴霧乾燥プロセスは、ＳＥＭ画像から観察されるように、本開示のプレミックスのほぼ球状形態を与えた。そのような形態は、プレミックスで用いたものと同じ重量比（すなわち１：１０）の酒石酸バレニクリンおよびマルトデキストリンの物理的混合物では観察されない。この結果は、本開示の噴霧乾燥プロセスにより、酒石酸バレニクリンがマルトデキストリンマトリックス内に均一に分散している、ほぼ球状の形状の粒子が生産されることを示す。
【0246】
所定の体積について球状形状は最小の表面積を有するため、噴霧乾燥したプレミックスのほぼ球状の形態はプレミックスの最小限の表面積を与える。プレミックス粒子のこの小さい表面積は重要な因子である可能性があり、プレミックス粒子と製剤化で用いられる他の賦形剤との間の相互作用（接触）の程度をより少なくさせ、したがって、そのような相互作用（接触）のために形成される可能性のある任意の不純物の生成の機会を低減させる。
【0247】
バレニクリン／マルトデキストリン混合物の球状の凝集作用を作り出すことによる表面：体積比の減少は、活性剤と他の賦形剤との間の接触量を減少させ、それにより、不純物生成の可能性を減らす。
【0248】
そのような形態は、プレミックスで用いたものと同じ重量比（すなわち１：１０）の酒石酸バレニクリンとマルトデキストリンの物理的混合物では観察されない。このことは、本開示の噴霧乾燥プロセスにより、酒石酸バレニクリンがマルトデキストリンマトリックス内に均一に分散している、ほぼ球状の形状の粒子が生産されることを示す。
【0249】
所定の体積について球状形状は最小の表面積を有するため、噴霧乾燥したプレミックスのほぼ球状の形態はプレミックスの最小限の表面積を与える。
【0250】
プレミックス粒子のこの小さい表面積は重要な因子である可能性があり、プレミックス粒子と製剤化で用いられる他の賦形剤との間の相互作用（接触）の程度をより少なくさせ、したがって、そのような相互作用（接触）のために形成される可能性のある任意の不純物の生成の機会を低減させる。
【0251】
実施例６－Ｘ線回折試験
酒石酸バレニクリンのＸ線ディフラクトグラムは、結晶形態Ｂの特徴的ピークの存在を示す（図６Ａおよび図Ｂ）。一方で、噴霧乾燥プロセスは、Ｘ線回折試験によって観察されるように、非晶質形態で存在するバレニクリン－マルトデキストリンプレミックスをもたらす（図７）。
酒石酸バレニクリンのＸ線ディフラクトグラムは、結晶形態Ｂの特徴的ピークの存在を示す（図６Ａおよび図Ｂ）。一方で、噴霧乾燥プロセスは、Ｘ線回折試験によって観察されるように、非晶質形態で存在するバレニクリン－マルトデキストリンプレミックスをもたらす（図７）。
【0252】
噴霧乾燥プレミックス形態における酒石酸バレニクリンの希釈は、製剤内の薬物物質と他の賦形剤との接触を減少させる役割を果たす可能性がある。この効果は、薬物物質と賦形剤が近づいて接触した場合の相互作用によって形成される本開示の薬物生成物における不純物のレベルを制御するのを助け得る。
【0253】
噴霧乾燥プロセスは、Ｘ線回折試験によって観察されるように、非晶質形態で存在するバレニクリン－マルトデキストリンプレミックスを生じさせる。
【0254】
噴霧乾燥プレミックス形態における酒石酸バレニクリンの希釈は、製剤内の薬物物質と他の賦形剤との接触を減少させる役割を果たす可能性がある。
【0255】
このことは、薬物物質と賦形剤が近づいて接触した場合の相互作用によって形成される、出願人が製造する薬物生成物における不純物のレベルを制御するのを助け得る。
【0256】
実施例７－不純物の試験
バレニクリンニトロソ－薬物物質関連の不純物の決定のためのＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法、米国ＦＤＡ、２０２１年８月６日、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉａ／１５１４７０／ｄｏｗｎｌｏａｄ（２０２２年２月２７日にアクセス）を、不純物の試験のために用いることができる。
バレニクリンニトロソ－薬物物質関連の不純物の決定のためのＬＣ－ＥＳＩ－ＨＲＭＳ方法、米国ＦＤＡ、２０２１年８月６日、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉａ／１５１４７０／ｄｏｗｎｌｏａｄ（２０２２年２月２７日にアクセス）を、不純物の試験のために用いることができる。
【0257】
プロセス全体に関する他の分析方法を、不純物の試験のために用いることができる。その方法はＩＣＨガイドラインに従って検証される。
【0258】
例えば、ＨＰＬＣ ＲＳ方法が不純物の定量に用いられる。ニトロソアミン、モノメチルおよびジメチル酒石酸エステルがＬＣＭＳ方法によって定量される。
【0259】
実施例８－バレニクリン塩基（ステージ３）および酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩを分析するために分析方法
バレニクリンの同様の発色団を有する全ての不純物を定量するためにバレニクリン塩基（ステージ３）を分析するためのＨＰＬＣによる２つの関連する物質方法を開発した。同じ２つのＨＰＬＣ方法を用いて、それぞれの（ｒｅｓｐｅｃｔｅｄ）不純物の定量のために酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩを分析した。ＨＰＬＣによる第３のさらなるＲＳ方法を、２つのさらなる不純物、すなわち、バレニクリンとマルトデキストリンの分解産物の反応に起因して形成し得るＮ－メチルバレニクリンおよびバレニクリン－Ｎ－グルコシド（Ｇｌｕｏｓｉｄｅ）を分析するために開発した。さらに、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩ内の不純物としての酒石酸のモノメチルおよびジメチルエステルを分析するために、２つのＬＣＭＳ方法を開発した。さらに、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩ内のニトロソアミン不純物を定量するために、２つのＬＣＭＳ方法を開発した。詳細な方法ならびにＬＯＤ値およびＬＯＱ値を以下に述べる。関連物質の方法－Ｉおよび関連物質の方法－ＩＩのリストをそれぞれ表１２および表１３に提供する。
バレニクリンの同様の発色団を有する全ての不純物を定量するためにバレニクリン塩基（ステージ３）を分析するためのＨＰＬＣによる２つの関連する物質方法を開発した。同じ２つのＨＰＬＣ方法を用いて、それぞれの（ｒｅｓｐｅｃｔｅｄ）不純物の定量のために酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩを分析した。ＨＰＬＣによる第３のさらなるＲＳ方法を、２つのさらなる不純物、すなわち、バレニクリンとマルトデキストリンの分解産物の反応に起因して形成し得るＮ－メチルバレニクリンおよびバレニクリン－Ｎ－グルコシド（Ｇｌｕｏｓｉｄｅ）を分析するために開発した。さらに、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩ内の不純物としての酒石酸のモノメチルおよびジメチルエステルを分析するために、２つのＬＣＭＳ方法を開発した。さらに、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩ内のニトロソアミン不純物を定量するために、２つのＬＣＭＳ方法を開発した。詳細な方法ならびにＬＯＤ値およびＬＯＱ値を以下に述べる。関連物質の方法－Ｉおよび関連物質の方法－ＩＩのリストをそれぞれ表１２および表１３に提供する。
【0260】
【0261】
【0262】
固定された制限（ｌｉｍｉｔ ｆｉｘｅｄ）に関する計算（遺伝毒性）＝ＰＤＥ（μｇ／日）／ＭＤＤ（ｍｇ／日）＝１．５／３．４２＝０．４３８ｐｐｍまたは０．０４３８％ｗ／ｗ。
ＭＤＤ＝１日あたり３．４２ｍｇの酒石酸バレニクリン
ＭＤＤ＝１日あたり３．４２ｍｇの酒石酸バレニクリン
【0263】
酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスにおいて制御されるプロセス不純物のリストを表１４に提供する。
【0264】
【0265】
Ａ．バレニクリン塩基（ステージ３）を分析するための関連物質の方法－Ｉ（ＲＳ方法－Ｉ）
ＨＰＬＣ（方法－Ｉ）による関連物質：Ｅｍｐｏｗｅｒクロマトグラフィーソフトウェアまたはその同等物を備えるＡｌｌｉａｎｃｅ ２６９５モデルポンプおよび２４８７または同等物（ＵＶ）検出器を有するＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステム。
ＨＰＬＣ（方法－Ｉ）による関連物質：Ｅｍｐｏｗｅｒクロマトグラフィーソフトウェアまたはその同等物を備えるＡｌｌｉａｎｃｅ ２６９５モデルポンプおよび２４８７または同等物（ＵＶ）検出器を有するＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステム。
【0266】
試薬：この方法で用いた試薬のリストを表１５に提供する。
【0267】
【0268】
【0269】
希釈剤：０．１０％ｖ／ｖオルトリン酸：メタノール（９５：０５）（ｖ／ｖ）
【0270】
バッファー調製：０．０２Ｍのリン酸水素二アンモニウム溶液を使用、希釈オルトリン酸を用いてｐＨを７．００（＋０．０５）に調整する。
【0271】
有機修飾剤の調製：アセトニトリルおよびメタノールを（５０：５０）（ｖ／ｖ）比で予混合する。
【0272】
移動相－Ａ：バッファー：有機修飾剤（９５：５）（ｖ／ｖ）の予混合および脱気混合物を調製
【0273】
移動相－Ｂ：バッファー：有機修飾剤（１０：９０）（ｖ／ｖ）の予混合および脱気混合物を調製
【0274】
勾配プログラム
時間（分）：０、５、１５、２０、３５、４５、５５、６０、７０
移動相Ｂ（％）：０、０、２５、２５、４０、６０、７５、０、０
・標準的な溶液：希釈剤中、０．５μｇ／ｍｌの酒石酸バレニクリン。（０．３μｇ／ｍｌのバレニクリン）
・サンプル調製：５００μｇ／ｍｌ（２連の調製）
・システム適合性溶液：０．３８μｇ／ｍｌのＤおよびＦの両方の不純物
時間（分）：０、５、１５、２０、３５、４５、５５、６０、７０
移動相Ｂ（％）：０、０、２５、２５、４０、６０、７５、０、０
・標準的な溶液：希釈剤中、０．５μｇ／ｍｌの酒石酸バレニクリン。（０．３μｇ／ｍｌのバレニクリン）
・サンプル調製：５００μｇ／ｍｌ（２連の調製）
・システム適合性溶液：０．３８μｇ／ｍｌのＤおよびＦの両方の不純物
【0275】
システム適合性判定基準：
・ａ）ＤおよびＦの間のＵＳＰ分離度は１．５以上である。
・ｂ）６連の注入からのバレニクリンの面積の％ＲＳＤは５．０％以内である。
・ａ）ＤおよびＦの間のＵＳＰ分離度は１．５以上である。
・ｂ）６連の注入からのバレニクリンの面積の％ＲＳＤは５．０％以内である。
【0276】
表１６は、不純物の保持時間（ＲＴ）および相対保持時間（ＲＲＴ）を提供する。
【0277】
【0278】
Ｂ．バレニクリン塩基（ステージ３）を分析するための関連物質の方法－ＩＩ（ＲＳ方法－ＩＩ）
Ｅｍｐｏｗｅｒクロマトグラフィーソフトウェアまたはその同等物を備えるＡｌｌｉａｎｃｅ ２６９５モデルポンプおよび２４８７または同等物（ＵＶ）検出器を有するＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを分析に用いた。
Ｅｍｐｏｗｅｒクロマトグラフィーソフトウェアまたはその同等物を備えるＡｌｌｉａｎｃｅ ２６９５モデルポンプおよび２４８７または同等物（ＵＶ）検出器を有するＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを分析に用いた。
【0279】
試薬：この方法で用いた試薬のリストを表１７に提供する。
【0280】
【0281】
【0282】
希釈剤：０．１０％ｖ／ｖオルトリン酸：メタノール（９５：０５）（ｖ／ｖ）
【0283】
移動相－Ａ：１０００ｍＬの水中、約３．４５ｇのオルトリン酸二水素アンモニウムを計量して移し、２．０ｍｌのオルトリン酸８５％を添加し、０．４５μｍまたは細かい多孔性膜を通して濾過し、脱気する。
【0284】
移動相－Ｂ：アセトニトリル、メタノールおよび水を５５０：５００：５０の比で混合する。
【0285】
勾配プログラム
時間（分）：０、３５、４０、４２、５２
移動相Ｂ（％）：１０、７０、７０、１０、１０
・標準的な溶液：希釈剤中、０．５μｇ／ｍｌの酒石酸バレニクリン。（０．３μｇ／ｍｌのバレニクリン）
・サンプル調製：５００μｇ／ｍｌ（２連の調製）
・システム適合性溶液：０．３８μｇ／ｍｌの不純物Ｇおよびモノアミノ（保護）の両方。
時間（分）：０、３５、４０、４２、５２
移動相Ｂ（％）：１０、７０、７０、１０、１０
・標準的な溶液：希釈剤中、０．５μｇ／ｍｌの酒石酸バレニクリン。（０．３μｇ／ｍｌのバレニクリン）
・サンプル調製：５００μｇ／ｍｌ（２連の調製）
・システム適合性溶液：０．３８μｇ／ｍｌの不純物Ｇおよびモノアミノ（保護）の両方。
【0286】
システム適合性判定基準：
・ａ）Ｇおよびモノアミノ（保護）の間のＵＳＰ分離度は１．５以上である。
・ｂ）６連の注入からのバレニクリンの面積の％ＲＳＤは５．０％以内である。
・ａ）Ｇおよびモノアミノ（保護）の間のＵＳＰ分離度は１．５以上である。
・ｂ）６連の注入からのバレニクリンの面積の％ＲＳＤは５．０％以内である。
【0287】
表１８は、不純物のＲＴおよびＲＲＴを提供する。
【0288】
【0289】
Ｃ．酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）（ステージ４）を分析するための関連物質の方法ＩＩＩ（ＲＳ方法－ＩＩＩ）
この方法は、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中のＮ－メチルバレニクリンおよびバレニクリン－Ｎ－グルコシド不純物の制御として用いる。
この方法は、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中のＮ－メチルバレニクリンおよびバレニクリン－Ｎ－グルコシド不純物の制御として用いる。
【0290】
器具：ＵＶ検出器を備えるＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ－Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウェアまたは同等物を備えるＡｌｌｉａｎｃｅ）
【0291】
【0292】
勾配プログラム
時間（分）：０、２０、２３、３３、３５、４５
移動相Ｂ（％）：１０、３５、９０、９０、１０、１０
時間（分）：０、２０、２３、３３、３５、４５
移動相Ｂ（％）：１０、３５、９０、９０、１０、１０
【0293】
バッファー：１０００ｍＬの水中、約２．６４ｇのリン酸水素二アンモニウムを計量および溶解し、希釈オルトリン酸を用いてｐＨを７．００（±０．０５）に調整する。
【0294】
有機修飾剤の調製：アセトニトリルおよびメタノールを（５０：５０）（ｖ／ｖ）比で予混合する。
【0295】
移動相－Ａ：バッファー：有機修飾剤（９５：５）（ｖ／ｖ）の予混合および脱気混合物を調製する。
【0296】
移動相－Ｂ：アセトニトリル、メタノールおよび水を５５０：５００：５０の比で混合する。
【0297】
希釈剤：０．１％ＯＰＡ：メタノール（８５：１５）ｖ／ｖ
・標準的な溶液：Ｎ－メチルバレニクリンおよびバレニクリン－Ｎ－グルコシド不純物の両方の０．１５μｇ／ｍｌの混合物
・サンプル調製：５５０ｍｇのプレミックス、５０ｍｌ中（１０００μｇの酒石酸バレニクリン／ｍｌ（２連の調製）
・標準的な溶液：Ｎ－メチルバレニクリンおよびバレニクリン－Ｎ－グルコシド不純物の両方の０．１５μｇ／ｍｌの混合物
・サンプル調製：５５０ｍｇのプレミックス、５０ｍｌ中（１０００μｇの酒石酸バレニクリン／ｍｌ（２連の調製）
【0298】
システム適合性溶液／ＲＴ同定溶液：メチルバレニクリン、バレニクリン－Ｎ－グルコシドおよびメタジアミノ（保護）不純物をそれぞれ０．１５μｇ／ｍｌ含む、１０００μｇ／ｍｌ酒石酸バレニクリンの酒石酸バレニクリン（１：１０）プレミックスサンプル溶液
【0299】
システム適合性判定基準：
ａ）バレニクリンＮ－グルコシドおよびメタジアミノ（保護）の間のＵＳＰ分離度は１．０以上である。
ｂ）６連の注入からのバレニクリンの面積の％ＲＳＤは５．０％以内である。
ａ）バレニクリンＮ－グルコシドおよびメタジアミノ（保護）の間のＵＳＰ分離度は１．０以上である。
ｂ）６連の注入からのバレニクリンの面積の％ＲＳＤは５．０％以内である。
【0300】
計算：
既知の不純物（％ｗ／ｗ）：（Ａｔ／Ａｓ）×（Ｃｓ／Ｃｔ）×１００／９．０９×１００
ここで、
Ａｓ＝標準的な溶液の応答面積の平均
Ａｔ＝サンプル溶液の応答面積。
Ｃｓ＝標準濃度（μｇ／ｍｌ）
Ｃｔ＝サンプル濃度（μｇ／ｍｌ）
既知の不純物（％ｗ／ｗ）：（Ａｔ／Ａｓ）×（Ｃｓ／Ｃｔ）×１００／９．０９×１００
ここで、
Ａｓ＝標準的な溶液の応答面積の平均
Ａｔ＝サンプル溶液の応答面積。
Ｃｓ＝標準濃度（μｇ／ｍｌ）
Ｃｔ＝サンプル濃度（μｇ／ｍｌ）
【0301】
Ｄ．酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩを分析するためのＲＳ方法－Ｉ、ＲＳ方法－ＩＩ、およびＲＳ方法－ＩＩＩ
同じ３つのＨＰＬＣ方法（関連物質の方法－Ｉ；関連物質の方法－ＩＩ；および関連物質の方法－ＩＩＩ）を用いて、それぞれの（ｒｅｓｐｅｃｔｅｄ）不純物を定量するために酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩを分析した。結果を表１９～２１および図８Ａ～１０Ｃに提供する。ＲＳ方法１における不純物、すなわち、Ｎ－メチルバレニクリン、バレニクリンＮ－グルコシドの特異性研究クロマトグラムを図８Ｅに提供する。
同じ３つのＨＰＬＣ方法（関連物質の方法－Ｉ；関連物質の方法－ＩＩ；および関連物質の方法－ＩＩＩ）を用いて、それぞれの（ｒｅｓｐｅｃｔｅｄ）不純物を定量するために酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩを分析した。結果を表１９～２１および図８Ａ～１０Ｃに提供する。ＲＳ方法１における不純物、すなわち、Ｎ－メチルバレニクリン、バレニクリンＮ－グルコシドの特異性研究クロマトグラムを図８Ｅに提供する。
【0302】
【0303】
【0304】
【0305】
Ｅ．ＬＣＭＳによる酒石酸モノメチルエステルの含有量：
器具：ＭＳ検出器を備えるＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ－Ｍａｓｓ ｌｙｎｘソフトウェアおよびＸｅｖｏ ＴＱ質量検出器を備えるＡｃｑｕｉｔｙ）
器具：ＭＳ検出器を備えるＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ－Ｍａｓｓ ｌｙｎｘソフトウェアおよびＸｅｖｏ ＴＱ質量検出器を備えるＡｃｑｕｉｔｙ）
【0306】
【0307】
【0308】
【0309】
【0310】
【0311】
【0312】
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（１０００ｍｌの水中、１ｍｌ）
【0313】
移動相Ｂ：アセトニトリル
【0314】
希釈剤：水中０．１％ギ酸：アセトニトリル（９０：１０）％ｖ／ｖ
【0315】
標準的な溶液：希釈剤中０．００２％濃度
【0316】
サンプル調製：希釈剤中１５ｍｇ／ｍｌ
【0317】
計算：
酒石酸モノメチルエステルの含有量（％ｗ／ｗ）
Ａ２＝サンプル中の酒石酸モノメチルエステル不純物のピーク面積
Ａ１＝標準における酒石酸モノメチルエステル不純物の平均ピーク面積
Ｗ１＝標準濃度
Ｗ２＝サンプル濃度
Ｐ＝標準的な酒石酸モノメチルエステル不純物の純度
Ｙ＝９．０９（すなわち、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中の酒石酸バレニクリンの理論ラベルクレーム（Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｌａｂｅｌ ｃｌａｉｍ）（％））
酒石酸モノメチルエステルの含有量（％ｗ／ｗ）
Ａ１＝標準における酒石酸モノメチルエステル不純物の平均ピーク面積
Ｗ１＝標準濃度
Ｗ２＝サンプル濃度
Ｐ＝標準的な酒石酸モノメチルエステル不純物の純度
Ｙ＝９．０９（すなわち、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中の酒石酸バレニクリンの理論ラベルクレーム（Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｌａｂｅｌ ｃｌａｉｍ）（％））
【0318】
Ｆ．ＬＣＭＳによる酒石酸ジメチルエステルの含有量：
器具：ＭＳ検出器を備えるＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ－Ｍａｓｓ ｌｙｎｘソフトウェアおよびＸｅｖｏ ＴＱ質量検出器を備えるＡｃｑｕｉｔｙ）
器具：ＭＳ検出器を備えるＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ－Ｍａｓｓ ｌｙｎｘソフトウェアおよびＸｅｖｏ ＴＱ質量検出器を備えるＡｃｑｕｉｔｙ）
【0319】
【0320】
【0321】
【0322】
【0323】
【0324】
【0325】
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸。（１０００ｍｌの水中、１ｍｌ）
【0326】
移動相Ｂ：アセトニトリル
【0327】
希釈剤：水中０．１％ギ酸：アセトニトリル（９０：１０）％ｖ／ｖ
【0328】
標準的な溶液：希釈剤中０．００２％濃度
【0329】
サンプル調製：希釈剤中１５ｍｇ／ｍｌ
【0330】
計算：
ここで：
Ａ２＝サンプル中の酒石酸ジメチルエステル不純物のピーク面積
Ａ１＝標準における酒石酸ジメチルエステル不純物の平均ピーク面積
Ｗ１＝標準濃度
Ｗ２＝サンプル濃度
Ｙ＝９．０９（すなわち、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中の酒石酸バレニクリンの理論ラベルクレーム（％））
Ａ２＝サンプル中の酒石酸ジメチルエステル不純物のピーク面積
Ａ１＝標準における酒石酸ジメチルエステル不純物の平均ピーク面積
Ｗ１＝標準濃度
Ｗ２＝サンプル濃度
Ｙ＝９．０９（すなわち、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中の酒石酸バレニクリンの理論ラベルクレーム（％））
【0331】
Ｇ．ＬＣＭＳ方法－Ｉによるニトロソアミン含有量：
器具：質量検出器を備えるＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ－Ｍａｓｓ ｌｙｎｘソフトウェアまたは同等物を備えるＸＥＶＯ－ＴＱ ＭＳ検出器を備えるＵＰＬＣ）
器具：質量検出器を備えるＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ－Ｍａｓｓ ｌｙｎｘソフトウェアまたは同等物を備えるＸＥＶＯ－ＴＱ ＭＳ検出器を備えるＵＰＬＣ）
【0332】
【0333】
【0334】
【0335】
【0336】
【0337】
【0338】
【0339】
移動相Ａ：水中０．２％ギ酸。（１０００ｍｌの水中、２ｍｌ）
【0340】
移動相Ｂ：メタノール
【0341】
希釈剤：メタノール
【0342】
標準的な溶液：希釈剤中０．０００１６３％ｃｏｎｃ
【0343】
サンプル調製：希釈剤中２００ｍｇ／ｍｌ、および、３分間の超音波および濾過
ニトロソバレニクリン不純物：親質量２４０．９７の３つのフラグメントは、１６９．０１、１８１．０および１９４．０５である。
ジニトロニトロソアミン不純物：親質量２７８．９９の４つのフラグメントは、１２７．１６、１５６．０５、２０２．１１および２３２．０３である。
ニトロソバレニクリン不純物：親質量２４０．９７の３つのフラグメントは、１６９．０１、１８１．０および１９４．０５である。
ジニトロニトロソアミン不純物：親質量２７８．９９の４つのフラグメントは、１２７．１６、１５６．０５、２０２．１１および２３２．０３である。
【0344】
計算：
ｉ）ニトロソ不純物含有量（ｐｐｍ）（バレニクリンニトロソアミン不純物およびジニトロニトロソアミン不純物の両方のために使用）
ここで：
Ａ２＝サンプル中の、ニトロソバレニクリン不純物／ジニトロニトロソアミン不純物のピーク面積の合計
Ａ１＝標準における、ニトロソバレニクリン不純物／ジニトロニトロソアミン不純物の平均ピーク面積の合計
Ｗ１＝ニトロソバレニクリン不純物／ジニトロニトロソアミン不純物（標準）の標準濃度
Ｗ２＝サンプル濃度
Ｐ＝ニトロソバレニクリン不純物／ジニトロニトロソアミン不純物（標準）の濃度
Ｙ＝９．０９（すなわち、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中の酒石酸バレニクリンの理論ラベルクレーム（％））
ｉ）ニトロソ不純物含有量（ｐｐｍ）（バレニクリンニトロソアミン不純物およびジニトロニトロソアミン不純物の両方のために使用）
Ａ２＝サンプル中の、ニトロソバレニクリン不純物／ジニトロニトロソアミン不純物のピーク面積の合計
Ａ１＝標準における、ニトロソバレニクリン不純物／ジニトロニトロソアミン不純物の平均ピーク面積の合計
Ｗ１＝ニトロソバレニクリン不純物／ジニトロニトロソアミン不純物（標準）の標準濃度
Ｗ２＝サンプル濃度
Ｐ＝ニトロソバレニクリン不純物／ジニトロニトロソアミン不純物（標準）の濃度
Ｙ＝９．０９（すなわち、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中の酒石酸バレニクリンの理論ラベルクレーム（％））
【0345】
ニトロソバレニクリン不純物：親質量２４０．９７の３つのフラグメントは、１６９．０１、１８１．０および１９４．０５である。
【0346】
ジニトロニトロソアミン不純物：親質量２７８．９９の４つのフラグメントは、１２７．１６、１５６．０５、２０２．１１および２３２．０３である。
【0347】
Ｈ．ＬＣＭＳ方法－ＩＩによるニトロソアミン含有量
器具：質量検出器を備えるＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ－Ｍａｓｓ ｌｙｎｘソフトウェアまたは同等物を備えるＸＥＶＯ－ＴＱ ＭＳ検出器を備えるＵＰＬＣ）
器具：質量検出器を備えるＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ－Ｍａｓｓ ｌｙｎｘソフトウェアまたは同等物を備えるＸＥＶＯ－ＴＱ ＭＳ検出器を備えるＵＰＬＣ）
【0348】
【0349】
【0350】
【0351】
【0352】
【0353】
【0354】
移動相Ａ：水中０．０１Ｍギ酸アンモニウム。（１０００ｍＬの水中０．６３ｇｍ）
【0355】
移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸（１０００ｍＬメタノール中１．０ｍＬのギ酸）
【0356】
希釈剤：アセトニトリル１００％
【0357】
標準的な溶液：希釈剤中０．００００６９％濃度
【0358】
サンプル調製：希釈剤中１５０ｍｇ／ｍｌおよび３分間超音波処理および濾過
【0359】
ジアミノニトロソアミン：親質量２１８．９７の２つのフラグメントは１４５．８６および１８８．９８である。
【0360】
【0361】
【0362】
ジアミノニトロソアミン不純物の保持時間は以下のとおりである。
【0363】
計算：ジアミノニトロソアミン不純物含有量（ｐｐｍ）について
ここで：
Ａ２＝サンプル中のジアミノニトロソアミン不純物のピーク面積
Ａ１＝標準におけるジアミノニトロソアミン不純物の平均ピーク面積
Ｗ１＝ニトロソバレニクリン不純物の標準濃度／ジニトロニトロソアミン不純物（標準）
Ｗ２＝サンプル濃度
Ｐ＝ジアミノニトロソアミン不純物（標準）の純度
Ｙ＝９．０９（すなわち、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中の酒石酸バレニクリンの理論ラベルクレーム（％））
Ａ２＝サンプル中のジアミノニトロソアミン不純物のピーク面積
Ａ１＝標準におけるジアミノニトロソアミン不純物の平均ピーク面積
Ｗ１＝ニトロソバレニクリン不純物の標準濃度／ジニトロニトロソアミン不純物（標準）
Ｗ２＝サンプル濃度
Ｐ＝ジアミノニトロソアミン不純物（標準）の純度
Ｙ＝９．０９（すなわち、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）中の酒石酸バレニクリンの理論ラベルクレーム（％））
【0364】
考察：
ＨＰＬＣによる２つの関連物質方法を、バレニクリンの同様の発色団を有する全ての不純物を定量するために、バレニクリン塩基（ステージ３）を分析するために開発した。同じ２つのＨＰＬＣを、それぞれの（ｒｅｓｐｅｃｔｅｄ）不純物を定量するために酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩを分析するのに用いた。ＨＰＬＣによる第３のさらなるＲＳ方法を、２つのさらなる不純物、すなわち、バレニクリンとマルトデキストリンの分解産物の反応に起因して形成し得るＮ－メチルバレニクリンおよびバレニクリン－Ｎ－グルコシド（Ｇｌｕｏｓｉｄｅ）を分析するために開発した。
ＨＰＬＣによる２つの関連物質方法を、バレニクリンの同様の発色団を有する全ての不純物を定量するために、バレニクリン塩基（ステージ３）を分析するために開発した。同じ２つのＨＰＬＣを、それぞれの（ｒｅｓｐｅｃｔｅｄ）不純物を定量するために酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩを分析するのに用いた。ＨＰＬＣによる第３のさらなるＲＳ方法を、２つのさらなる不純物、すなわち、バレニクリンとマルトデキストリンの分解産物の反応に起因して形成し得るＮ－メチルバレニクリンおよびバレニクリン－Ｎ－グルコシド（Ｇｌｕｏｓｉｄｅ）を分析するために開発した。
【0365】
２つのＬＣＭＳ方法を、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩ中の不純物として酒石酸のモノメチルおよびジメチルエステルを分析するために開発した。
【0366】
２つのＬＣＭＳ方法を、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩ中のニトロソアミン不純物を定量するために開発した。
【0367】
全ての不純物は、出願人によって調製および定量された。また上記分析方法も全て、出願人によって開発および検証された。
【0368】
３つのあり得るニトロソアミン不純物が、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩにおいて制御されるべきである。しかしながら、ＦＤＡの公開された方法はバレニクリンニトロソアミン不純物のみを制御する。
【0369】
ＦＤＡの方法は、酒石酸バレニクリンのプレーンＡＰＩを分析するために用いられる。対照的に、実施例８で分析されるＡＰＩは、酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックスＡＰＩ（１：１０）である。プレミックスＡＰＩは、ほんの約１０％ｗ／ｗの酒石酸バレニクリン薬物物質を含む。このことは、即時の（ｉｎｓｔａｎｔ）プレミックスＡＰＩ中のニトロソアミン不純物を分析する方法を開発するのに直面した主な挑戦である。
【0370】
ニトロソアミンを分析するための、ＦＤＡの方法に対する出願人の方法（上記実施例８に開示）の比較および利点を表２２に提供する。
【0371】
【0372】
実施例９－ １－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンの調製
１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（１００．０ｇ、０．２８９６モル）を、水素（０．５～１．０ｋｇ／ｃｍ２）雰囲気下、１０％パラジウム炭素（１０．０ｇ、５０％湿潤）存在下で、メタノール（１０００ｍＬ）中で水素化した。３時間後、反応質量を定性的ＨＰＬＣによって分析して反応の完了を確認した。その後、反応質量を、セライトパッドを通して濾過し、メタノール（１００ｍｌ）でリンスした。濾液を減圧下３０～３５℃で完全に濃縮した。ヘキサンを濃縮質量に添加し、減圧下、３０～３５℃で完全に蒸留して微量のメタノールを除去した。質量をヘキサンと撹拌し、沈殿した固体を濾過してヘキサンで洗浄した。湿潤材料を減圧下４０～４５℃で８時間乾燥させた。収量：８２．０ｇ（１００％）。
１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（１００．０ｇ、０．２８９６モル）を、水素（０．５～１．０ｋｇ／ｃｍ２）雰囲気下、１０％パラジウム炭素（１０．０ｇ、５０％湿潤）存在下で、メタノール（１０００ｍＬ）中で水素化した。３時間後、反応質量を定性的ＨＰＬＣによって分析して反応の完了を確認した。その後、反応質量を、セライトパッドを通して濾過し、メタノール（１００ｍｌ）でリンスした。濾液を減圧下３０～３５℃で完全に濃縮した。ヘキサンを濃縮質量に添加し、減圧下、３０～３５℃で完全に蒸留して微量のメタノールを除去した。質量をヘキサンと撹拌し、沈殿した固体を濾過してヘキサンで洗浄した。湿潤材料を減圧下４０～４５℃で８時間乾燥させた。収量：８２．０ｇ（１００％）。
【0373】
実施例１０－ １－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンの調製
【0374】
１－（４，５－ジアミノ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（７３．０ｇ、０．２５６モル）、メタノール（１４６ｍＬ）および水（１４６ｍＬ）の混合物を、４０％グリオキサール水溶液（４０．８８ｇ、０．２８１６モル）および重亜硫酸ナトリウム水溶液（１１７．５ｍＬの水中、５８．５８ｇ、０．５６３モル）で、５５～６０℃にて３時間処理した。その後、質量を２０～３０℃まで冷却し、水（７３０ｍＬ、１０．０容量）を添加して２０～３０℃で２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、スラリーを水で洗浄した。半乾燥させた粗生成物をメタノールから結晶化させた。収量：５８．０ｇ．
【0375】
実施例１１－ ７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン：（バレニクリン遊離塩基）の調製
【0376】
１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ ２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロエタノンを、５０％水性メタノール中の炭酸ナトリウムを用いて脱保護すると、７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，１０－メタノ－６Ｈ－ピラジノ［２，３－ｈ］［３］ベンザゼピン（バレニクリン遊離塩基）が得られる。
【0377】
したがって、メタノール（２９０ｍＬ）中の１－（５，８，１４－トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ ２，１１．０．４，９］ヘキサデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン）－２，２，２－トリフルオロエタノン（４８．０ｇ、０．１５６２モル）を、炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬの水中、３３．１２ｇ）で６５～７０℃にて３時間撹拌した。反応質量を濾過し、残渣をメタノール（４８．０ｍＬ）で洗浄した。
【0378】
合わせた濾液を減圧下３０～３５℃で濃縮した。濃縮した反応質量を塩化ナトリウムで飽和し、二塩化メチレンで抽出した。有機層を２５％ブライン溶液で洗浄し、活性炭（５．０ｇ）で処理した。有機層を３０～３５℃で油質の質量まで濃縮し、３０～３５℃でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（９６ｍＬ）を用いて共蒸留して微量の二塩化メチレンを除去した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１９２ｍＬ）を濃縮質量に添加し、５～１０℃で３時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、冷却メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄した。湿潤材料を真空下３５～４０℃で乾燥させる。収量：２７．５ｇ。
【0379】
Ａ．有機酸または無機酸を用いてバレニクリン遊離塩基を精製するための一般的手順：
二塩化メチレン（５００ｍＬ、５．０ｖｏｌ）中、バレニクリン遊離塩基（１００．０ｇ、０．４７３３ｍｏｌ）の溶液を、有機酸または無機酸の水溶液（１．２ｅｑ、５００ｍＬの水、５．０ｖｏｌ）と、３０分間２５～３０℃と撹拌した。対応するバレニクリン塩類溶液を含む水層を分離し、二塩化メチレン（２×２５０ｍＬ）と撹拌して、溶媒抽出によってニトロソアミン不純物を除去した。その後、水層を炭酸ナトリウム水溶液（８．０容量の水中、２．２ｅｑ）で塩基性にして（ｐＨ８．５～９．５）、遊離バレニクリン塩基を二塩化メチレン（３×１０．０容量）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、活性炭（２．０ｇ）で処理した。有機層を油質の質量まで濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて共蒸留して微量の二塩化メチレンを除去した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ、４．０容量）を濃縮質量に添加し、５～１０℃で３時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、冷却メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄した。湿潤材料を真空下４０℃で乾燥させた。収量：６２．０ｇ
二塩化メチレン（５００ｍＬ、５．０ｖｏｌ）中、バレニクリン遊離塩基（１００．０ｇ、０．４７３３ｍｏｌ）の溶液を、有機酸または無機酸の水溶液（１．２ｅｑ、５００ｍＬの水、５．０ｖｏｌ）と、３０分間２５～３０℃と撹拌した。対応するバレニクリン塩類溶液を含む水層を分離し、二塩化メチレン（２×２５０ｍＬ）と撹拌して、溶媒抽出によってニトロソアミン不純物を除去した。その後、水層を炭酸ナトリウム水溶液（８．０容量の水中、２．２ｅｑ）で塩基性にして（ｐＨ８．５～９．５）、遊離バレニクリン塩基を二塩化メチレン（３×１０．０容量）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、活性炭（２．０ｇ）で処理した。有機層を油質の質量まで濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて共蒸留して微量の二塩化メチレンを除去した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ、４．０容量）を濃縮質量に添加し、５～１０℃で３時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、冷却メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄した。湿潤材料を真空下４０℃で乾燥させた。収量：６２．０ｇ
【0380】
実施例１２－ Ｌ－（＋）－酒石酸を用いたバレニクリン遊離塩基の精製
二塩化メチレン（２５０ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（５０．０ｇ）の溶液をＬ－（＋）－酒石酸の水溶液（２５０ｍＬの水中、１．２ｅｑ、３９．０８ｇ）と撹拌した。酒石酸バレニクリン塩を含む水層を二塩化メチレン（３×１５０ｍｌ）と撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：３１．００ｇ。
二塩化メチレン（２５０ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（５０．０ｇ）の溶液をＬ－（＋）－酒石酸の水溶液（２５０ｍＬの水中、１．２ｅｑ、３９．０８ｇ）と撹拌した。酒石酸バレニクリン塩を含む水層を二塩化メチレン（３×１５０ｍｌ）と撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：３１．００ｇ。
【0381】
実施例１３－フマル酸を用いたバレニクリン遊離塩基の精製
二塩化メチレン（１００ｍＬ）中のバレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、フマル酸水溶液（１００ｍＬの水中、１３．１８ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。フマル酸バレニクリン塩を含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、溶媒抽出によってニトロソアミン不純物を除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１４．０ｇ
二塩化メチレン（１００ｍＬ）中のバレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、フマル酸水溶液（１００ｍＬの水中、１３．１８ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。フマル酸バレニクリン塩を含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、溶媒抽出によってニトロソアミン不純物を除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１４．０ｇ
【0382】
実施例１４－乳酸を用いたバレニクリン遊離塩基の精製
二塩化メチレン（１００ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、乳酸水溶液（１００ｍＬの水中、１０．２３ｇ、１．２ｅｑ）．と撹拌した。乳酸バレニクリン塩を含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、溶媒抽出によってニトロソアミン不純物を除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１２．４ｇ
二塩化メチレン（１００ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、乳酸水溶液（１００ｍＬの水中、１０．２３ｇ、１．２ｅｑ）．と撹拌した。乳酸バレニクリン塩を含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、溶媒抽出によってニトロソアミン不純物を除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１２．４ｇ
【0383】
実施例１５－リンゴ酸を用いたバレニクリン遊離塩基の精製
二塩化メチレン（１００ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、リンゴ酸水溶液（１００ｍＬの水中、１５．２３ｇ、１．０ｅｑ）と撹拌した。リンゴ酸バレニクリン塩を含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１３．０ｇ。
二塩化メチレン（１００ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、リンゴ酸水溶液（１００ｍＬの水中、１５．２３ｇ、１．０ｅｑ）と撹拌した。リンゴ酸バレニクリン塩を含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１３．０ｇ。
【0384】
実施例１６－マロン酸を用いたバレニクリン遊離塩基の精製
二塩化メチレン（１００ｍｌ）中、バレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、マロン酸水溶液（１００ｍｌの水中、１１．８２ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。マロン酸バレニクリンを含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１３．６ｇ
二塩化メチレン（１００ｍｌ）中、バレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、マロン酸水溶液（１００ｍｌの水中、１１．８２ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。マロン酸バレニクリンを含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１３．６ｇ
【0385】
実施例１７－塩酸を用いたバレニクリン遊離塩基の精製
二塩化メチレン（５０．０ｍｌ）中、バレニクリン遊離塩基（１０．０ｇ）の溶液を、塩酸水溶液（５０ｍｌの水中、６．９ｇの３０％水性ＨＣｌ）と撹拌した。バレニクリン塩酸塩を含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量８．０ｇ
二塩化メチレン（５０．０ｍｌ）中、バレニクリン遊離塩基（１０．０ｇ）の溶液を、塩酸水溶液（５０ｍｌの水中、６．９ｇの３０％水性ＨＣｌ）と撹拌した。バレニクリン塩酸塩を含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量８．０ｇ
【0386】
実施例１８－コハク酸を用いたバレニクリン遊離塩基の精製
二塩化メチレン（１２５ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（２５．０ｇ）の溶液を、コハク酸水溶液（１２５ｍＬの水中、１６．７７ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。コハク酸バレニクリンを含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量１５．６ｇ
二塩化メチレン（１２５ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（２５．０ｇ）の溶液を、コハク酸水溶液（１２５ｍＬの水中、１６．７７ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。コハク酸バレニクリンを含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量１５．６ｇ
【0387】
実施例１９－シュウ酸を用いたバレニクリン遊離塩基の精製
二塩化メチレン（１００ｍｌ）中、バレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、シュウ酸水溶液（１００ｍｌの水中、１４．３５ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。シュウ酸バレニクリンを含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１４．６ｇ。
二塩化メチレン（１００ｍｌ）中、バレニクリン遊離塩基（２０．０ｇ）の溶液を、シュウ酸水溶液（１００ｍｌの水中、１４．３５ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。シュウ酸バレニクリンを含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量：１４．６ｇ。
【0388】
実施例２０－クエン酸を用いたバレニクリン遊離塩基の精製
二塩化メチレン（１２５ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（２５．０ｇ）の溶液を、クエン酸水溶液（１２５ｍＬの水中、２７．２８ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。クエン酸バレニクリンを含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量１６．２ｇ。
二塩化メチレン（１２５ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（２５．０ｇ）の溶液を、クエン酸水溶液（１２５ｍＬの水中、２７．２８ｇ、１．２ｅｑ）と撹拌した。クエン酸バレニクリンを含む水層を二塩化メチレンと撹拌して、ニトロソアミン不純物を溶媒抽出によって除去した。その後、水層からのバレニクリン塩基の単離のための一般的な手順に従う。収量１６．２ｇ。
【0389】
実施例２１－還元プロセスを用いたバレニクリン遊離塩基の精製
メタノール（５０ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（５．０ｇ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（０．５ｇ、５０％湿潤）存在下、２５～３５℃で、水素（６．０ｋｇ／ｃｍ２）圧力下で撹拌した。６時間後、セライトパッドを通して反応質量を濾過し、メタノール（５０ｍｌ）でリンスした。濾液を減圧下で完全に蒸留し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと共蒸留して、微量のメタノールおよび水を除去した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０．０ｍＬ、１０．０容量）を濃縮質量に添加し、５～１０℃で３時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、冷却メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄した。湿潤材料を真空下４０℃で乾燥させた。収量：４．２ｇ
メタノール（５０ｍＬ）中、バレニクリン遊離塩基（５．０ｇ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（０．５ｇ、５０％湿潤）存在下、２５～３５℃で、水素（６．０ｋｇ／ｃｍ２）圧力下で撹拌した。６時間後、セライトパッドを通して反応質量を濾過し、メタノール（５０ｍｌ）でリンスした。濾液を減圧下で完全に蒸留し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと共蒸留して、微量のメタノールおよび水を除去した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０．０ｍＬ、１０．０容量）を濃縮質量に添加し、５～１０℃で３時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、冷却メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄した。湿潤材料を真空下４０℃で乾燥させた。収量：４．２ｇ
【0390】
実施例２２－酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス
バレニクリン遊離塩基（７ｇ）をメタノール（１４０ｍｌ）中に２５～３０℃で溶解させた。別個のフラスコにおいて、酒石酸（４．９２ｇ）を７０ｍｌの水中に２５～３０℃で溶解させた。バレニクリン溶液を酒石酸溶液と２５～３５℃で混合した。生じる透明溶液を２５～３５℃で３０分間撹拌して酒石酸バレニクリン塩類溶液を形成した。マルトデキストリン（１１９．８４ｇ）を水（４２０．５３ｍｌ）中に２５～３５℃で別個に溶解させ、このマルトデキストリン溶液を先に調製した酒石酸バレニクリン溶液に添加した。生じる透明溶液を３０分間撹拌し、ミクロン濾過器を通して濾過し、水（２×７０ｍｌ）で洗浄した。透明の濾液を、噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥に供し、非晶質酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ＡＰＩを得た。収量：１３０．０ｇ。ＨＰＬＣによる純度：９９．９９％。
バレニクリン遊離塩基（７ｇ）をメタノール（１４０ｍｌ）中に２５～３０℃で溶解させた。別個のフラスコにおいて、酒石酸（４．９２ｇ）を７０ｍｌの水中に２５～３０℃で溶解させた。バレニクリン溶液を酒石酸溶液と２５～３５℃で混合した。生じる透明溶液を２５～３５℃で３０分間撹拌して酒石酸バレニクリン塩類溶液を形成した。マルトデキストリン（１１９．８４ｇ）を水（４２０．５３ｍｌ）中に２５～３５℃で別個に溶解させ、このマルトデキストリン溶液を先に調製した酒石酸バレニクリン溶液に添加した。生じる透明溶液を３０分間撹拌し、ミクロン濾過器を通して濾過し、水（２×７０ｍｌ）で洗浄した。透明の濾液を、噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥に供し、非晶質酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ＡＰＩを得た。収量：１３０．０ｇ。ＨＰＬＣによる純度：９９．９９％。
【0391】
実施例２３－有機酸および無機酸を用いた精製前後のバレニクリン塩基中のニトロソアミン不純物含有量
主な出発原料、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノンからの酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ＡＰＩの調製、および、好ましくはｐＫａ２～６の有機酸、または無機酸を用いることによってニトロソアミン不純物を除去するためのバレニクリン塩基の精製を、実施例９～２２に示す。
主な出発原料、１－（４，５－ジニトロ－１０－アザ－トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ－２（７），３，５－トリエン－１０－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノンからの酒石酸バレニクリンマルトデキストリンプレミックス（１：１０）ＡＰＩの調製、および、好ましくはｐＫａ２～６の有機酸、または無機酸を用いることによってニトロソアミン不純物を除去するためのバレニクリン塩基の精製を、実施例９～２２に示す。
【0392】
有機酸または無機酸を用いた、およびパラジウム炭素存在下での接触水素化による、ニトロソアミン不純物を除去するためのバレニクリン遊離塩基の精製のグラフによる図示を図１１に提供する。
【0393】
表２３は、有機酸または無機酸を用いた精製前後のバレニクリン塩基中のニトロソアミン含有量を提供する（実施例１２～２１に基づく）。好ましくはｐＫａ２～６の有機酸が選択される。また、バレニクリンニトロソアミンで汚染されたバレニクリン塩基を、水素圧下、パラジウム炭素存在下で還元すると、バレニクリンニトロソアミン不純物が所望の制限まで除去されることが観察された（実施例－２１および表２３のＳ．Ｎｏ．１０を参照）。
【0394】
【0395】
結論：この結果は、ニトロソアミンが、水溶液中の様々な有機塩または無機塩と塩を形成することによってバレニクリン遊離塩基（粗）から除去され得ること、および、非プロトン化（ｕｎ ｐｒｏｔａｎａｔｅｄ）ニトロソアミンが、溶媒抽出によって除去されることを示す。その後、純粋な遊離バレニクリン塩基を、水性バレニクリン塩類溶液から、塩基性化（酸－塩基処理によるバレニクリンの精製）によって単離することができる。バレニクリン塩基を、バレニクリン塩基の精製前後のニトロソアミン含有量を決定するためにＬＣＭＳによって分析した。
【0396】
当業者は、ルーチン実験の範囲内を用いて、本明細書中に記載される本発明の具体的な実施形態の均等物を認識し、または確認することが可能であろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11】
【外国語明細書】