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特開2023-134452マイボーム腺機能不全の処置において使用される二硫化セレン組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023134452
(43)【公開日】2023-09-27
(54)【発明の名称】マイボーム腺機能不全の処置において使用される二硫化セレン組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 33/04 20060101AFI20230920BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230920BHJP
A61P 27/04 20060101ALI20230920BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20230920BHJP
A61K 47/06 20060101ALI20230920BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230920BHJP
【ＦＩ】
A61K33/04
A61P27/02
A61P27/04
A61K9/06
A61K47/06
A61K47/44
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023098739
(22)【出願日】2023-06-15
(62)【分割の表示】P 2021118850の分割
【原出願日】2017-04-13
(31)【優先権主張番号】62/322,627
(32)【優先日】2016-04-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．プルロニック
３．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
(71)【出願人】
【識別番号】518104223
【氏名又は名称】アズーラ オフサルミックス エルティーディー．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】フリードマン，ドロン
(72)【発明者】
【氏名】アルスター，ヤイル
(72)【発明者】
【氏名】ラファエリ，オマー
(72)【発明者】
【氏名】アムセレム，シモン
(72)【発明者】
【氏名】ヌーデルマン，ザハール
(57)【要約】 （修正有）
【課題】マイボーム腺機能不全の処置のための組成物および方法を提供する。
【解決手段】組成物は、二硫化セレンと無水で半固体の眼用基剤とを含み、組成物には二硫化セレン凝集物が実質的に無く、組成物には界面活性剤と分散剤が実質的に無く、組成物は眼瞼縁での局所投与に適している。
【選択図】図２
【解決手段】組成物は、二硫化セレンと無水で半固体の眼用基剤とを含み、組成物には二硫化セレン凝集物が実質的に無く、組成物には界面活性剤と分散剤が実質的に無く、組成物は眼瞼縁での局所投与に適している。
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
マイボーム腺機能不全を処置するための組成物であって、該組成物は、二硫化セレンと無水で半固体の眼用基剤とを含み、組成物には二硫化セレン凝集物が実質的に無く、組成物には界面活性剤と分散剤が実質的に無く、組成物は眼瞼縁での局所投与に適している、組成物。
【請求項2】
二硫化セレンは無水で半固体の眼用基剤内で分散している、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
無水で半固体の眼用基剤は油性基剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
無水で半固体の眼用基剤は、リップクリーム状またはリップスティックの製剤として使用するために調製される、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
油性基剤は、石油、白色石油、鉱油、植物油およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項6】
組成物の融点が約３４度と約５０度の間にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
二硫化セレンの分解物をさらに含み、分解物の量は約４０度の温度で加速安定性条件下で保存期間中に増加しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
組成物は、二硫化セレンの少量の分解物をさらに含み、分解物の量は組成物の全重量の１％を超えて増加しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項9】
組成物は、約６０℃の温度に一定時間暴露されたときに組成物が実質的な色の変化を示さず、色の変化は比色分析アッセイによって判定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項10】
組成物は、スクアレンをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項11】
組成物は、硬化油をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項12】
実質的に二硫化セレン凝集物が無い組成物は、二硫化セレンの平均粒子直径が約５０μｍ未満であると定義される軟膏／半固体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項13】
実質的に二硫化セレン凝集物が無い組成物は、二硫化セレンの平均粒子直径が約５μｍおよび約１０μｍであると定義される軟膏／半固体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項14】
必要とする患者のマイボーム腺機能不全を処置するための方法であって、該方法は、患者の眼瞼縁に、二硫化セレンと無水で半固体の眼用基剤とを含む組成物を局所投与する工程を含み、組成物には二硫化セレン凝集物が実質的に無く、および、組成物には界面活性剤と分散剤とが実質的に無い、方法。
【請求項15】
二硫化セレンは無水で半固体の眼用基剤内で分散している、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
無水で半固体の眼用基剤は油性基剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項17】
油性基剤は、石油、白色石油、鉱油、植物性ショートニングおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
局所投与のための組成物の融点が約３４度と約５０度の間にある、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
局所投与のための組成物が、約４０度の温度で、加速安定性条件下で安定している、請求項１６に記載の方法。
【請求項20】
局所投与のための組成物が、二硫化セレンの分解物をさらに含み、分解物の量は約４０度の温度で加速安定性条件下で保存期間中に増加しない、請求項１６に記載の方法。
【請求項21】
局所投与のための組成物が、約６０℃の温度に一定時間暴露されたときに実質的な色の変化を示さず、色の変化が比色分析アッセイによって判定される、請求項１６に記載の方法。
【請求項22】
局所投与のための組成物はスクアレンをさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項23】
局所投与のための組成物は軟膏であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項24】
マイボーム腺機能不全は、マイボーム腺の閉塞を特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項25】
マイボーム腺閉塞が実質的に除去されるまで、二硫化セレンおよび無水の眼用基剤を含む組成物が局所投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項26】
新しいマイボーム腺閉塞の形成を防止するために、マイボーム腺閉塞が除去された後に周期的に、二硫化セレンおよび無水の眼用基剤を含む組成物が局所投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項27】
実質的に二硫化セレン凝集物が無い組成物は、二硫化セレンの平均粒子直径が約５０μｍ未満であると定義される組成物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項28】
実質的に二硫化セレン凝集物が無い組成物は、二硫化セレンの平均粒子直径が約５μｍと約１０μｍとの間にあると定義される組成物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項29】
必要とする患者のマイボーム腺機能不全を処置するための方法であって、該方法は、患者の眼瞼縁に、二硫化セレンおよび無水で半固体の眼用基剤からなる組成物を局所投与する工程を含み、組成物には二硫化セレン凝集物が実質的に無く、組成物には界面活性剤と分散剤が実質的に無く、マイボーム腺機能不全は、マイボーム腺の閉塞およびマイバムの粘性の増加を特徴とし、該方法はマイボーム腺閉塞の実質的な除去をもたらす、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
＜相互参照＞
【0002】
本出願は、２０１６年４月１４日に出願された米国仮出願第６２／３２２，６２７号の利益を主張するものであり、この文献は参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）はドライアイ症候群の主要な一因であり、しばしば、ケラチンを基とするマイボーム腺の閉塞、マイバムの質および量の低下、マイボーム腺によって生産された脂質の粘度の増加、を特徴とする。本明細書に記載されるのは、化学的および物理的に安定であり、凝集物が実質的に無く、界面活性剤および分散剤を実質的に含有しない無水二硫化セレン製剤である。このような製剤は眼表面上への拡散を最小限にする。また、マイボーム腺機能不全の処置における製剤の使用のための方法も提供される。
【発明の概要】
【0004】
一実施形態は、マイボーム腺機能不全を処置するための組成物を提供し、該組成物は、二硫化セレンと無水で半固体の眼用基剤とを含み、組成物には二硫化セレン凝集物が実質的に無く、組成物には界面活性剤と分散剤が実質的に無く、組成物は眼瞼縁での局所投与に適している。
【0005】
別の実施形態は、二硫化セレンが無水で半固体の眼用基剤内で分散している組成物を提供する。
【0006】
別の実施形態は、無水で半固体の眼用基剤は油性基剤である組成物を提供する。別の実施形態は、油性基剤は、石油、白色石油および植物油からなる群から選択される組成物を提供する。別の実施形態は、油性基剤は、石油、白色石油、鉱油、植物油およびその組み合わせからなる群から選択される組成物を提供する。
【0007】
別の実施形態は、無水で半固体の眼用基剤は、リップクリーム状またはリップスティックの製剤として使用するために調製される組成物を提供する。
【0008】
別の実施形態は、組成物の融点が約３４度と約５０度の間にある組成物を提供する。
【0009】
別の実施形態は、二硫化セレンの分解物をさらに含み、分解物の量は約４０度の温度で加速安定性条件（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下では保存期間中に増加しない組成物を提供する。別の実施形態は、二硫化セレンの少量の分解物をさらに含み、分解物の量は組成物の全重量の１％を超えて増加しない組成物を提供する。
【0010】
別の実施形態は、組成物が約６０℃の温度に一定時間暴露されたときに組成物が実質的な色の変化を示さず、色の変化が比色分析アッセイによって判定される組成物を提供する。
【0011】
別の実施形態は、組成物がさらにスクアレンを含む組成物を提供する。
【0012】
別の実施形態は、組成物がさらに硬化油（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｏｉｌ）を含む組成物を提供する。
【0013】
別の実施形態は、実質的に二硫化セレン凝集物が無い組成物は、二硫化セレンの平均粒子直径が約５０μｍ未満であると定義される軟膏／半固体である、組成物を提供する。
【0014】
別の実施形態は、実質的に二硫化セレン凝集物が無い組成物は、二硫化セレンの平均粒子直径が約５μｍおよび約１０μｍであると定義される軟膏／半固体である、組成物を提供する。
【0015】
一実施形態は、必要とする患者のマイボーム腺機能不全を処置するための方法を提供し、該方法は、患者の眼瞼縁に、二硫化セレンおよび無水で半固体の眼用基剤を含む組成物を局所投与しする工程を含み、組成物には二硫化セレン凝集物が実質的に無く、および、組成物には界面活性剤と分散剤が実質的に無い。
【0016】
別の実施形態は、二硫化セレンが無水で半固体の眼用基剤内で分散する方法を提供する。別の実施形態は、無水で半固体の眼用基剤が油性基剤である方法を提供する。別の実施形態は、油性基剤が、石油、白色石油および植物性ショートニングからなる群から選択される方法を提供する。別の実施形態は、油性基剤が、石油、白色石油、鉱油、植物油およびその組み合わせからなる群から選択される組成物を提供する。
【0017】
別の実施形態は、局所投与のための組成物の融点が約３４度と約５０度の間にある方法を提供する。
【0018】
別の実施形態は、局所投与のための組成物が、約４０度の温度で、加速安定性条件下で安定している方法を提供する。
【0019】
別の実施形態は、局所投与のための組成物が二硫化セレンの分解物をさらに含み、分解物の量は約４０度の温度で加速安定性条件下で保存期間中に増加しない方法を提供する。別の実施形態は、二硫化セレンの少量の分解物をさらに含み、分解物の量は組成物の全重量の１％を超えて増加しない組成物を提供する。
【0020】
別の実施形態は、局所投与のための組成物が約６０℃の温度に一定時間暴露されたときに実質的な色の変化を示さず、色の変化が比色分析アッセイによって判定される、方法を提供する。
【0021】
別の実施形態は、局所投与のための組成物はさらにスクアレンを含んでいる方法を提供する。
【0022】
別の実施形態は、局所投与のための組成物は軟膏である方法を提供する。
【0023】
別の実施形態は、マイボーム腺機能不全はマイボーム腺の閉塞を特徴とする、方法を提供する。
【0024】
別の実施形態は、マイボーム腺閉塞が実質的に除去されるまで、二硫化セレンおよび無水の眼用基剤を含む組成物の局所投与が起きる方法を提供する。
【0025】
別の実施形態は、新しいマイボーム腺閉塞の形成を防止するために、マイボーム腺閉塞が除去された後に周期的に、二硫化セレンおよび無水の眼用基剤を含む組成物の局所投与が起きる方法を提供する。
【0026】
別の実施形態は、実質的に二硫化セレン凝集物が無い組成物は、二硫化セレンの平均粒子直径が約５０μｍ未満であると定義される組成物である、方法を提供する。
【0027】
別の実施形態は、実質的に二硫化セレン凝集物が無い組成物は、二硫化セレンの平均粒子直径が約５μｍと約１０μｍとの間にあると定義される組成物である、方法を提供する。
【0028】
一実施形態は、必要とする患者のマイボーム腺機能不全を処置するための方法を提供し、該方法は、患者の眼瞼縁に、二硫化セレンおよび無水で半固体の眼用基剤からなる組成物を局所投与しする工程を含み、組成物には二硫化セレン凝集物が実質的に無く、組成物には界面活性剤と分散剤が実質的に無く、マイボーム腺機能不全は、マイボーム腺の閉塞およびマイバムの粘性の増加を特徴とし、該方法はマイボーム腺閉塞の実質的な除去をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【発明を実施するための形態】
【0030】
マイボーム腺機能不全を処置するのに有用な組成物が本明細書に記述される。上記組成物は、無水の二硫化セレン（ＳｅＳ２）を含み、ここでＳｅＳ２は、非凝集的な様態で無水のビヒクル中で分散し、および、ＳｅＳ２の分散は、界面活性剤、懸濁化剤または分散剤を使用することなく物理的かつ化学的に安定している。
【0031】
ＳｅＳ２と水性媒体とを接触させることにより即時かつ自発的に凝集を引き起こし、結果として、平均サイズが５～１０ミクロンのＳｅＳ２粒子が平均粒径５０～５００ミクロンの大きな凝集体を形成する。市販製品のＳｅＳ２（例えばＳｅｂｏｓｅｌ（商標））はこのような凝集体中に存在する（図１）。界面活性剤および様々な懸濁化剤が、局所適用を可能にするために、液体および半固体の剤形中のＳｅＳ２懸濁液を安定させるために必要とされる。
【0032】
思いがけないことだったが、界面活性剤または懸濁化剤を使用せずに無水で半固体の剤形を使用することによって、ＳｅＳ２の安定した懸濁を達成することができた。さらに、分散物は実質的に大きな凝集物を含まず、懸濁したＳｅＳ２粒子は均一かつ均質に分散し分布するので、内容物の高い均一性が得られる。
【0033】
さらに、ＳｅＳ２は、長期保管において時間とともに分解する傾向があり、分解産物は、毒性の増加などの望ましくない特性を有する。開発されたＳｅＳ２の懸濁液は、現在販売されている製品と比較して化学的安定性が非常に向上している。眼表面はＳｅＳ２分解産物に対し皮膚より敏感なので、この安定性の改善は、目への適用にとって特に重要である。ＳｅＳ２水性懸濁液は、加速温度条件（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下でオレンジ色から茶色／灰色に変色することが観察された。このような変色は、ＳｅＳ２の環状環構造の化学分解を示す。本明細書中に開示されるＳｅＳ２の無水で界面活性剤を含まない製剤は、現在利用可能なＳｅＳ２組成物の速度で分解しないので、眼への使用にはるかに適している。
【0034】
以前、Ｔｓｅｎｇは、下眼瞼縁に軟膏を塗布し、眼に脂質組成物を拡散させて涙液膜に一体化させることにより、ドライアイを処置するための脂質組成物を含む軟膏を記載した（ＵＳ ２００７／００８２０１７）。しかしながら、軟膏の持続放出を達成し、軟膏による視界のぼやけを良好な分散涙液により防止するために、Ｔｓｅｎｇは界面活性剤を使用している。本発明は界面活性剤を有さない、眼瞼に適用する組成物に関する。界面活性剤がない状態で、本発明の製剤は、涙液との混合が非常に少ない傾向がある。
【0035】
＜安定した無水の二硫化セレン製剤＞
いくつかの実施形態において本明細書に記載されているのは、化学的に安定している、凝集物および凝集体が実質的にない、安定した無水の二硫化セレン製剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、界面活性剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、分散剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．０５％から約５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約２．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．０１％から約１０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．０１％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．０５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．１％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約１．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約１．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約２．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約２．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約３．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約３．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約４．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約４．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約５．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約５．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約６．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約６．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約７．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約７．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約８．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約８．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約９．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約９．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約１０．０％の二硫化セレンを包含する。
いくつかの実施形態において本明細書に記載されているのは、化学的に安定している、凝集物および凝集体が実質的にない、安定した無水の二硫化セレン製剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、界面活性剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、分散剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．０５％から約５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約２．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．０１％から約１０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．０１％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．０５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．１％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約０．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約１．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約１．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約２．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約２．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約３．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約３．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約４．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約４．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約５．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約５．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約６．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約６．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約７．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約７．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約８．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約８．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約９．０％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約９．５％の二硫化セレンを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、約１０．０％の二硫化セレンを包含する。
【0036】
いくつかの実施形態は、無水で半固体の基剤は油性基剤である。本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤のための典型的な油性基剤には、石油基剤、鉱油、鉱油および白色石油の混合物、植物油、または、石油ゼリー（Ｖａｓｅｌｉｎｅ（登録商標））が含まれる。いくつかの実施形態では、植物油は、ココナッツオイル、ヤシ油、ホホバ油、オリーブオイル、ヒマワリ油、アーモンドオイル、肝油、ヒマシ油またはバージンワックス（ｖｉｒｇｉｎ ｗａｘ）から選ばれる。
【0037】
いくつかの実施形態では、安定した無水の二硫化セレン製剤はさらに油を含む。いくつかの実施形態では、油は以下から選択される：トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、アセチル化ラノリンアルコール、安息香酸アルキル、オクタン酸アルキル、アーモンドオイル、不飽和油または多価不飽和油、杏仁油、ベヘン酸アラキジル、プロピオン酸アラキジル、アボカド油、大麦油、バジルオイル、蜜蝋、ラウリン酸ベンジル、ミリスチン酸ベンジル、パルミチン酸ベンジル、ビス（オクチルドデシルステアロイル）ダイマージリノレエート（ｂｉｓ （ｏｃｔｙｌｄｏｄｅｃｙｌ ｓｔｅａｒｏｙｌ） ｄｉｍｅｒ ｄｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、ルリジサ種子油、ミリスチン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、Ｃ１２－Ｃ１５安息香酸アルキル、Ｃ１２－Ｃ１５オクタン酸アルキル、キンセンカオイル、樟脳油、キャンドルナッツツリーオイル、キャノーラ油、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドヒマシ油、カプリリルメチコン、カルダモン油、ニンジン油、ヒマシ油、セテアリルエチルヘキサノエート（ｃｅｔｅａｒｙｌ ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ）、イソノナン酸セテアリルイソノナノエート（ｃｅｔｅａｒｙｌ ｉｓｏｎｏｎａｎｏａｔｅ）、セテアリルオクタノエート（ｃｅｔｅａｒｙｌ ｏｃｔａｎｏａｔｅ）、酢酸セチル、セチルジメチコン（ｃｅｔｙｌ ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、セチルエチルヘキサノエート（ｃｅｔｙｌ ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ）、乳酸セチル、ミリスチン酸セチル、オクタン酸セチル、パルミチン酸セチル、リシノール酸セチル、シトロネラ油、クラリセージ油、丁子油、ココグリセリド（ｃｏｃｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ココナッツオイル、肝油、トウモロコシ油、コットンオイル、綿実油、シクロヘキサシロキサン、シクロメチコン、シクロメチコン５－ＮＦ（シクロペンタシロキサン）、シクロテトラシロキサン、イトヒバ油、オレイン酸デシル、ジエチレングリコール、ジエチルヘキサノエート、ジエチレングリコールジイソノナノエート、ジエチレングリコールジオクタノエート、ジエチルヘキサノエート、アジピン酸ジエチルヘキシル、リンゴ酸ジエチルヘキシル、コハク酸ジエチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、ダイマー酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、ジイソステアリルダイマージリノレエート（ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｙ ｄｉｍｅｒ ｄｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、フマル酸ジイソステアリル、ジメチコン、ジメチルポリシロキサン、リンゴ酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｄｉｐａｔｅ）、オレイン酸ドデシル、シクロテトラシロキサン（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ２４４ Ｆｌｕｉｄ）、シクロヘキサシロキサン／シクロペンタシロキサン（Ｄｏｗ ｃｏｒｎｉｎｇ ２４６ Ｆｌｕｉｄ （ｄ６＋ｄ５）、エポキシ変成シリコンオイル、ラノリン酸のエステル誘導体、エチルヘキシルココエート、エチルヘキシルエチルヘキサノエート、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、イソノナン酸エチルヘキシル、パルミチン酸エチルヘキシル、パルミチン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、ステアリン酸エチルヘキシル、月見草油、脂肪酸変成シリコン油、アマニ油、フルオロ基変性シリコン油、乳香油、ゲル化鉱油、ショウガ油、グリセレストリアセテート（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、グリセリントリヘプタノエート、オレイン酸グリセリル、グリセリルトリオクタノエート、グリセリルトリウンデカノエート、ブドウ種子油、グレープフルーツ油、ラッカセイ油、ヘーゼルナッツ油、重鉱油、麻実油、ニシン油、ステアリン酸ヘキサデシル、ラウリン酸ヘキシル、炭化水素油、硬化ヒマシ油（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ヒソップ油、ラウリン酸イソアミル、イソセテアリルオクタノエート、イソセチルイソセチルベヘネート（ｉｓｏｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｅｔｙｌ ｂｅｈｅｎａｔｅ）、ラノリン酸イソセチル（ｉｓｏｃｅｔｙｌ ｌａｎｏｌａｔｅ）、パルミチン酸イソセチル、サリチル酸イソセチル、ステアリン酸イソセチル、イソセチルステアリルステアレート（ｉｓｏｃｅｔｙｌ ｓｔｅａｒｏｙｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、イソデシルエチルヘキサノエート、イソノナン酸イソデシル、オレイン酸イソデシル、イソドデカン、イソヘキサデカンイソドデカン、イソヘキサデカノール、デカン酸イソヘキシル、イソノナン酸イソノニル、オクタン酸イソノニル、イソパラフィン（ｉｓｏｐａｒａｆｆｍ）、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｌａｎｏｌａｔｅ）、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、クエン酸イソステアリル、サリチル酸イソステアリル、酒石酸イソステアリル、ベヘン酸イソステアリル、エルカ酸イソステアリル、グリコール酸イソステアリル、イソノナン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸イソステアリル、リノール酸イソステアリル、リノレン酸イソステアリル、リンゴ酸イソステアリル、ネオペンタン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、イソノナン酸イソトリデシル、ジャスミン油、乳酸ラウリル、ラベンダー油、レモン油、軽鉱油、流動パラフィン、液体のトリグリセリド、ムラサキウマゴヤシ油、トウモロコシ胚芽油、マレイン化大豆油、マンダリン油、ネズモドキ油、マジョラム油、骨髄油、ＭＣＴ油、メチルフェニルポリシロキサン、雑穀油、鉱油、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、ネオペンタン酸ミリスチル、プロピオン酸ミリスチル、没薬油、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌｇｌｙｃｏｌ ｄｉｃａｐｒａｔｅ）、ジカプリル酸／ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、橙花油、ナツメグ油、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、オクチルドデカノール、ベヘン酸オクチルドデシル、ヒドロキシステアリン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸オクチルドデシルステアロイル（ｏｃｔｙｌｄｏｄｅｃｙｌ ｓｔｅａｒｏｙｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、動物起源の油、植物起源の油、エルカ酸オレイル、乳酸オレイル、オレイン酸オレイル、オリーブオイル、ジメチコノール、パーム油、トケイソウ油、落花生油、菜種油、ローズヒップ油、ライ麦油、サフラワー油、セージ油、鮭油、胡麻油、シアバター、シリコン油、ダイズ油（ｓｏｙａ ｏｉｌ）、大豆油（ｓｏｙｂｅａｎ ｏｉｌ）、カプリン酸ステアリル、ステアリルジメチコン、ヘプタン酸ステアリル、プロピオン酸ステアリル、ヒマワリ油、スイートアーモンド油、合成イソアルカン、キバナハタザオ油、チョウジ油、タンジェリン油、ティーツリー油、治療油、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、トリデシルエチルヘキサノエート、イソノナン酸トリデシル、クエン酸トリイソセチル、不飽和油または多価不飽和油、バニラ油、バーベナ油、クルミ油、小麦麦芽グリセリド、小麦麦芽油、白色ワセリン、および、それらの組み合わせ。
【0038】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、カプリル酸トリグリセリド、パルミチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルから選ばれる油をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤はカプリル酸トリグリセリドをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は鉱油をさらに含む。
【0039】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤における鉱油の量は、約１０％から約９７．５％の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤におけるカプリル酸トリグリセリドの量は、約５％から約５０％の範囲である。
【0040】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤におけるワセリンの量は、約１０％から約９７．５％の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤におけるワックスの量は、約５％から約５０％の範囲である。
【0041】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤はシリコン系トリグリセリドをさらに含む。いくつかの実施形態では、シリコン系賦形剤は、ジメチコノール、ジメチコン、シクロペンタシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、アルキルメチルシロキサンコポリオール、アルキルメチルシロキサンおよびステアリルトリメチルシラン、または、本明細書で提供される実施形態による安定した無水二硫化セレン製剤に適した任意のシリコン賦形剤のブレンドから選ばれる。いくつかの実施形態では、シリコン系の賦形剤はジメチコンである。いくつかの実施形態では、シリコン系の賦形剤はステアリルトリメチルシランおよびステアリルアルコールである。
【0042】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤はセルロース由来の固化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、セルロース由来の固化剤はミクロフィブリル化セルロースである。いくつかの実施形態において、セルロース由来の固化剤はナノ結晶セルロースである。
【0043】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン配合物は、さらに、ヒュームドシリカ、硬化植物油またはワックスなどの固化剤を含む。いくつかの実施形態では、ヒュームドシリカはＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）ヒュームドシリカである。
【0044】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、スクワレンまたはスクアレンをさらに含む。
【0045】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤におけるスクアレンの量は、約１０％から約９７．５％の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤におけるスクアレンの量は、約５％から約３０％の範囲である。
【0046】
眼瞼から眼表面への二硫化セレンの漏出の防止は望ましくなく、というのも、その標的臓器であるマイボーム腺およびその開口部には眼瞼縁からしか到達することができず、従って、薬物の円蓋および眼表面への流出はその有効性を低下させるためである。さらに、二硫化セレンが凝集せず、不快感を引き起こし得る大きな粒子を生成しないように、二硫化セレンの水性眼表面への漏出を避けることが望ましい。いくつかの実施形態において、その製剤は、眼表面への漏出を最小限にしながら軟膏を眼瞼上に安定的かつ持続的に存在させることを可能にする特定の融点を有し、一方、マイボーム開口部への浸透ならびに天然のマイバム脂質の液化を可能にする。いくつかの実施形態で、本明細書中に記載されるのは、室温で半固体であり、３３℃～３６℃の間の融解温度を有する軟膏組成物である。いくつかの実施形態において、室温で半固体であり、３３℃～４６℃の間の融解温度を有する軟膏組成物が提供される。いくつかの実施形態において、室温で半固体であり、３３℃～３８℃の間の融解温度を有する軟膏組成物が提供される。いくつかの実施形態において、室温で半固体であり、３３℃～４０℃の間の融解温度を有する軟膏組成物が提供される。いくつかの実施形態において、室温で半固体であり、３３℃～４２℃の間の融解温度を有する軟膏組成物が提供される。いくつかの実施形態において、室温で半固体であり、３３℃～４４℃の間の融解温度を有する軟膏組成物が提供される。いくつかの実施形態において、室温で半固体であり、３４℃～３７℃の間の融解温度を有する軟膏組成物が提供される。いくつかの実施形態において、室温で半固体であり、３５℃～３８℃の間の融解温度を有する軟膏組成物が提供される。いくつかの実施形態において、室温で半固体であり、３２℃～４０℃の間の融解温度を有する軟膏組成物が提供される。いくつかの実施形態において、室温で半固体であり、３３℃～５６℃の間の融解温度を有する軟膏組成物が提供され、ここで、該組成物は、眼瞼縁に接触するとスクアレンまたは他の液体脂質を放出する。いくつかの実施形態において、製剤は約３４℃である眼表面の温度よりも高い融点を有し、そのため、眼表面に接触したときは液化しないが、３７℃未満ではマイボーム腺開口部に浸透することができる。
【0047】
＜眼瞼上の薬物の薄い層＞
脂質眼用薬物製剤は、典型的には、涙液に混ざり、視界のぼやけを引き起こし、また、まつ毛に付着し、不快な感覚を引き起こすので、患者には十分に耐えることができない。したがって、これらの副作用のどちらも引き起こさない製剤を提供することが望まれている。本発明の一実施形態では、製剤は、２５～２００ミクロン、好ましくは約１００ミクロンの厚さで眼瞼縁上に広がる粘度特性を有し、十分な薬物がマイボーム腺開口部と接触し、一方で涙膜と混合したり、まつ毛に付着する余分な薬物を生成することはない。
脂質眼用薬物製剤は、典型的には、涙液に混ざり、視界のぼやけを引き起こし、また、まつ毛に付着し、不快な感覚を引き起こすので、患者には十分に耐えることができない。したがって、これらの副作用のどちらも引き起こさない製剤を提供することが望まれている。本発明の一実施形態では、製剤は、２５～２００ミクロン、好ましくは約１００ミクロンの厚さで眼瞼縁上に広がる粘度特性を有し、十分な薬物がマイボーム腺開口部と接触し、一方で涙膜と混合したり、まつ毛に付着する余分な薬物を生成することはない。
【0048】
＜凝集および眼用組成物＞
眼用組成物と関係する大きな問題には、保管中ならびに調製中の有効成分の結晶化および凝集がある。医薬品有効成分（ＡＰＩ）の結晶化または凝集は、投薬の非均一性、投与の困難性、薬物の粒子が大きいことによる眼への刺激、および／または、薬物濃度が高いことによる眼への悪影響または薬物濃度が低いことによる処置の失敗、をもたらす。眼用製剤が懸濁液として調製されている場合、保存の際に懸濁粒子がより大きな粒子へと凝集しないような方法で懸濁液を調製することが望ましい。眼用組成物中の直径１０μｍ超の粒径は、眼への適用後に眼に異物感をもたらし、反射的に涙を流させてしまうことがある。粒径の低減は、一般に、眼用製剤の患者の快適性および受容性を改善する。加えて、粒径を低減することで、二硫化セレン粒子とマイボーム腺の開口部との間の接触面積を増加させ、従って、製剤の有効性を増加させる。
眼用組成物と関係する大きな問題には、保管中ならびに調製中の有効成分の結晶化および凝集がある。医薬品有効成分（ＡＰＩ）の結晶化または凝集は、投薬の非均一性、投与の困難性、薬物の粒子が大きいことによる眼への刺激、および／または、薬物濃度が高いことによる眼への悪影響または薬物濃度が低いことによる処置の失敗、をもたらす。眼用製剤が懸濁液として調製されている場合、保存の際に懸濁粒子がより大きな粒子へと凝集しないような方法で懸濁液を調製することが望ましい。眼用組成物中の直径１０μｍ超の粒径は、眼への適用後に眼に異物感をもたらし、反射的に涙を流させてしまうことがある。粒径の低減は、一般に、眼用製剤の患者の快適性および受容性を改善する。加えて、粒径を低減することで、二硫化セレン粒子とマイボーム腺の開口部との間の接触面積を増加させ、従って、製剤の有効性を増加させる。
【0049】
二硫化セレンは、水性状態で凝集物を形成する。水性媒体と二硫化セレンを接触させると、即時かつ自発的な凝集が引き起こされ、最初の平均直径が５～１０μｍだった二硫化セレン粒子が、平均直径５０～５００μｍの大きな塊に凝集してしまう。
【0050】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、実質的に凝集物が無い。いくつかの実施形態では、実質的に凝集物が無いとは、製剤全体にわたる二硫化セレン粒子の平均直径が、約５０μｍ未満、約４５μｍ未満、約４０μｍ未満、約３５μｍ未満、約３０μｍ未満、約２５μｍ未満、約２０μｍ未満、約１５μｍ未満、約１０μｍ未満、約９μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、約６μｍ未満、または約５μｍ未満であることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に凝集物が無いとは、製剤全体にわたる二硫化セレン粒子の平均直径が、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、約３５μｍ以下、約３０μｍ以下、約２５μｍ以下、約２０μｍ以下、約１５μｍ以下、約１０μｍ以下、約９μｍ以下、約８μｍ以下、約７μｍ以下、約６μｍ以下、または約５μｍ以下であることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に凝集物が無いとは、製剤全体にわたる二硫化セレン粒子の平均直径が、約５μｍと約１０μｍとの間、約５μｍと約１５μｍとの間、または約１０μｍと約２０μｍの間、または約５μｍと約２０μｍとの間、または約１５μｍと約２５μｍの間にあることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に凝集物が無いとは、製剤が約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満または約０．１％未満の凝集物を含むことを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に凝集物が無いとは、二硫化セレン粒子の直径が、最初の粒子直径と比較して、製剤時に１０倍以下、９倍以下、８倍以下、７倍以下、６倍以下、５倍以下、４倍以下、３倍以下、２倍以下、または、１．５倍以下だけ増加することを意味する。
【0051】
いくつかの実施形態では、実質的に凝集物が無いとは、製剤がいかなる二硫化セレン凝集物も含まないことを意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は直径５μｍより大きな粒子を包含していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は直径１０μｍより大きな粒子を包含していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は直径２０μｍより大きな粒子を包含していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は直径１０μｍより大きな粒子を包含しておらず、任意の界面活性剤および分散剤を包含していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した無水の二硫化セレン製剤は、実質的に界面活性剤および分散剤が無い。いくつかの実施形態では、実質的に界面活性剤および分散剤が無いとは、製剤が約１０％未満の界面活性剤、分散剤およびその組み合わせを包含していることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に界面活性剤および分散剤が無いとは、製剤が約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満または約０．１％未満の界面活性剤、分散剤、およびその組み合わせを含むことを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に界面活性剤および分散剤が無いとは、製剤が約１０％以下の界面活性剤、分散剤およびその組み合わせを包含していることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に界面活性剤および分散剤が無いとは、製剤が約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．９％以下、約０．８％以下、約０．７％以下、約０．６％以下、約０．５％以下、約０．５％以下、約０．４％以下、約０．３％以下、約０．２％以下または約０．１％以下の界面活性剤、分散剤、およびその組み合わせを含むことを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に界面活性剤および分散剤が無いとは、製剤がいかなる界面活性剤、分散剤およびその組み合わせも包含していないことを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に界面活性剤および分散剤が無いとは、製剤が、界面活性剤、分散剤およびその組み合わせが無いことを意味する。
【0052】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、無水の半固体の基剤において二硫化セレンの分散物を含む。いくつかの実施形態では、二硫化セレンは無水の基剤において分散しており、いかなる大きな凝集物または粒子の塊も無い件室な分散を形成する。いくつかの実施形態では、マイボーム腺機能不全の処置のための、患者の眼瞼縁への無水の半固体の基剤における二硫化セレンの均質な分散物の局所投与は、本明細書に記載のとおり、患者の目にいかなる刺激も引き起こさない。
【0053】
＜無水で半固体の眼用基剤における二硫化セレン分散の化学的安定性および保存安定性＞
本明細書に提供される本開示以前は、界面活性剤および様々な懸濁化剤は、液体および半固体剤形中の二硫化セレン懸濁液を安定化させ、その局所適用を可能にするために必要とされた。本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、いくつかの実施形態では、思いがけないことだが、界面活性剤または懸濁化剤または分散剤を使用することなく、安定している。
本明細書に提供される本開示以前は、界面活性剤および様々な懸濁化剤は、液体および半固体剤形中の二硫化セレン懸濁液を安定化させ、その局所適用を可能にするために必要とされた。本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、いくつかの実施形態では、思いがけないことだが、界面活性剤または懸濁化剤または分散剤を使用することなく、安定している。
【0054】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、凝集に対して物理的に安定化されており、界面活性剤、分散剤または懸濁化剤を添加することなく分解に対して化学的に安定化されている。
【0055】
いくつかの実施形態では、製剤の安定性は、約４０℃～６０℃の間の温度で、長期保存期間の間、加速安定性条件下で試験される。
【0056】
眼用製剤の安定性は、保存期間中に、加水分解、酸化などのプロセスを介して有効成分の化学分解の程度によって判定される。化学分解は、分解物の形成を特徴とする。
【0057】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤における分解物の総量は、保存期間にわたって増加しない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤における分解物の総量は、製剤が加速安定性条件下で約４０℃および６０℃の温度で試験されるとき、増加せず、かつ、観察された分解は、市販のＳｅＳ２製剤と比較して低い。別の実施形態は、二硫化セレンの少量の分解物をさらに含み、分解物の量は組成物の全重量の１％を超えて増加しない組成物を提供する。
【0058】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の化学的安定化は、製剤の含水量の低減に起因する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の化学的安定化は、製剤の無水性質に起因する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の化学的安定化は、製剤での安定化乳化剤および分散剤を含むポリオキシエチレンがないことに起因する。
【0059】
いくつかの実施形態では、医薬製剤の薬物不安定性は、製剤の物理的外観、色、臭気、味又は質感の変化によって検出される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、高温下での保存期間中に実質的な色の変化を示さない。いくつかの実施形態では、保存期間は約６０度の温度下の２週間である。
【0060】
＜安定した無水の二硫化セレン製剤の融点＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の融解温度は約３４度と約５０度の間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の融解温度は、約３４度、約３５度、約３６度、約３７度、約３８度、約３９度、約４０度、約４１度、約４２度、約４３度、約４４度、約４５度、約４６度、約４７度、約４８度、約４９度、または約５０度である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、眼瞼縁の温度に近いかそれを超える融解温度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の融点は、二硫化セレンのバイオアベイラビリティおよび有効性を増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の融解温度は約３４度と約５０度の間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の融解温度は、約３４度、約３５度、約３６度、約３７度、約３８度、約３９度、約４０度、約４１度、約４２度、約４３度、約４４度、約４５度、約４６度、約４７度、約４８度、約４９度、または約５０度である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、眼瞼縁の温度に近いかそれを超える融解温度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の融点は、二硫化セレンのバイオアベイラビリティおよび有効性を増加させる。
【0061】
＜無水で半固体の眼用基剤における二硫化セレン分散を含む固体および半固体の剤形の組成物＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、リップクリームまたはリップクリーム製品のような固体の剤形の一部であり、化粧用眼瞼製品と同様の方法で眼瞼縁に適用して広げるのに都合がよく、非常に少量の薬物製品が眼瞼縁に直接かつ正確に塗布される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、リップクリームまたはリップクリーム製品のような固体の剤形の一部であり、化粧用眼瞼製品と同様の方法で眼瞼縁に適用して広げるのに都合がよく、非常に少量の薬物製品が眼瞼縁に直接かつ正確に塗布される。
【0062】
いくつかの実施形態では、眼瞼縁に適用される薬物製品の量は、約１ｍｇである。他の実施形態では、眼瞼縁に適用される薬物製品の量は、５ｍｇ未満、４ｍｇ未満、３ｍｇ未満または２ｍｇ未満である。
【0063】
ある実施形態では、安定した無水の二硫化セレン組成物は、例えばトコフェロールまたはビタミンＥから選択される合成または天然の酸化防止剤、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラアセテート、ブチル化ヒドロキシルアニソール、ブチル化ヒドロキシルトルエン、グルタチオン、アスタキサンチン、ルテイン、リコピン、没食子酸プロピル、ロスマリン酸またはアスコルビン酸パルミテートを含む。
【0064】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤は、アイライナーまたは軟膏製品のような半固体の剤形の一部であり、化粧用眼瞼製品と同様の方法で眼瞼縁に適用して広げるのに都合がよく、非常に少量の薬物製品が眼瞼縁に直接かつ正確に塗布される。
【0065】
＜マイボーム腺＞
マイボーム腺は、眼瞼に位置する大きな脂腺であり、皮膚とは異なり、毛に付随していない。マイボーム腺は、水相の蒸発に対しマイボーム腺を保護する涙液膜の脂質層を生成する。マイボーム腺開口部は、眼瞼縁の上皮側に位置しており、粘膜側から数百ミクロンしかない。この腺は上下両方の眼瞼に位置しており、上眼瞼により多くの量の腺がある。１つのマイボーム腺は、長い中央の管の周囲に環状に配置され、かつ短い小導管により長い中央の管に繋げられる、分泌腺房の集合体から成る。中央の管の末端部は上皮の内殖により覆われており、この内殖は、離れた眼瞼縁を覆うとともに、内蓋の辺縁付近の粘膜皮膚移行部のちょうど前に、眼瞼縁の後部に開口部として開く短い排出管を形成する。脂質から成る油性分泌物は、分泌腺房内で合成される。脂質分泌物は、体温に近い時は液体であり、「マイバム」と呼ばれる透明な流体として眼瞼縁の皮膚に送達される。脂質分泌物は、上下の眼瞼縁上に浅いリザーバを形成し、コレステロール、ワックス、コレステロールエステル、少量のトリグリセリドを含むリン脂質、トリアシルグリセロール、及び炭化水素の複雑な混合物から成る。別個のマイボーム腺が、平行に、かつ上下の眼瞼における瞼板軟骨の長さ全体にそって一列に、配されている。マイボーム腺の範囲は、ほぼ瞼板軟骨の寸法に相当する。
マイボーム腺は、眼瞼に位置する大きな脂腺であり、皮膚とは異なり、毛に付随していない。マイボーム腺は、水相の蒸発に対しマイボーム腺を保護する涙液膜の脂質層を生成する。マイボーム腺開口部は、眼瞼縁の上皮側に位置しており、粘膜側から数百ミクロンしかない。この腺は上下両方の眼瞼に位置しており、上眼瞼により多くの量の腺がある。１つのマイボーム腺は、長い中央の管の周囲に環状に配置され、かつ短い小導管により長い中央の管に繋げられる、分泌腺房の集合体から成る。中央の管の末端部は上皮の内殖により覆われており、この内殖は、離れた眼瞼縁を覆うとともに、内蓋の辺縁付近の粘膜皮膚移行部のちょうど前に、眼瞼縁の後部に開口部として開く短い排出管を形成する。脂質から成る油性分泌物は、分泌腺房内で合成される。脂質分泌物は、体温に近い時は液体であり、「マイバム」と呼ばれる透明な流体として眼瞼縁の皮膚に送達される。脂質分泌物は、上下の眼瞼縁上に浅いリザーバを形成し、コレステロール、ワックス、コレステロールエステル、少量のトリグリセリドを含むリン脂質、トリアシルグリセロール、及び炭化水素の複雑な混合物から成る。別個のマイボーム腺が、平行に、かつ上下の眼瞼における瞼板軟骨の長さ全体にそって一列に、配されている。マイボーム腺の範囲は、ほぼ瞼板軟骨の寸法に相当する。
【0066】
マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）本明細書で使用される用語「マイボーム腺機能不全」は、マイボーム腺の慢性かつびまん性の異常を指し、これは、末端管の閉塞、または、腺の分泌物中の質的または量的な変化、またはその両方を特徴としている。ＭＧＤは結果として、涙液膜の粘度の変化、眼の刺激性症状、炎症、又は眼表面疾患をもたらすことがある。ＭＧＤの最も顕著な態様は、マイボーム腺の開口部及び末端管の閉塞であり、及びマイボーム腺分泌物中の変化である。
【0067】
ＭＧＤは主としてドライアイ症候群に起因する。ドライアイ症候群の発症は広範囲であり、アメリカ合衆国だけで約２０００万人の患者が影響を受けている。ドライアイ症候群は、不適切な涙の生成、又は目の表面からの水分の過剰な蒸発を結果としてもたらす、眼表面の障害である。角膜は血管を含んでおらず、且つ酸素と栄養素を供給するために涙に依拠しているため、涙は角膜の健康に重要である。涙と涙液膜は、脂質、水、及び粘液から成り、これらの何れかの崩壊がドライアイを引き起こし得る。ＭＧＤは、後部の眼瞼縁の炎症状態を説明する後部眼瞼炎と同義ではない。ＭＧＤは後部眼瞼炎を引き起こし得るが、ＭＧＤは必ずしも炎症又は後部眼瞼炎に関連するとは限らない場合もある。ＭＧＤはマイボーム腺の機能的異常も指す一方で、「マイボーム腺疾患」は、新生物性および先天性の疾患を含む、広範囲のマイボーム腺の障害を説明する。ＭＧＤの臨床的兆候は、マイボーム腺の脱落、マイボーム腺分泌物の変化、及び眼瞼の形態の変化を含む。
【0068】
＜医薬賦形剤＞
他の実施形態では、本明細書に記載の局所組成物は、薬学的に適切なまたは許容可能な担体（例えば、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または、生理学的に適切な（または許容可能な）担体）と結合する。例示的な賦形剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されている。
他の実施形態では、本明細書に記載の局所組成物は、薬学的に適切なまたは許容可能な担体（例えば、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または、生理学的に適切な（または許容可能な）担体）と結合する。例示的な賦形剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されている。
【0069】
＜安定した無水の二硫化セレン製剤を利用する処置の方法＞
必要とする患者の眼瞼縁に安定した無水の二硫化セレン製剤を局所投与することを含む、これを必要な患者のマイボーム腺機能不全を治療する方法が本明細書に記載されている。２つのカテゴリの投与が考えられる。１つは、医療従事者の援助によるものである。このカテゴリは、安定した無水の二硫化セレン製剤の急性的な使用および維持的な使用を含む。一実施形態では、急性的な使用は、（二硫化セレンの濃度または二硫化セレンの固有の活性に関して）より強力な安定した無水の二硫化セレン製剤を必要とする。一実施形態では、維持的な使用では、より低濃度の二硫化セレンまたは固有の活性がより低い二硫化セレンの使用が許される。一実施形態では、維持的な使用は、患者の医療従事者への定期的な訪問に伴う。急性的な使用および維持的な使用の両方には、随意に、目を保護するデバイスまたは装置の使用が含まれる。一実施形態では、急性的な使用は医療従事者によって行われ、維持的な使用は患者または非医療従事者によって行われる。第２の考えられうる投与カテゴリは、医療従事者の積極的な支援によらず、むしろ患者が安定した無水の二硫化セレン製剤を自らの眼瞼縁に適用することに伴う。一実施形態では、そのような投与は長期間にわたり生じる；この患者が管理する複数回投与モードを説明する１つの方法は、慢性的な使用である。一般に、安定した無水の二硫化セレン製剤の異なる製剤または第２の製剤が、慢性的な使用または患者が管理する使用に推奨される。一実施形態では、異なる製剤または第２の製剤は、低濃度の安定した無水の二硫化セレン製剤を利用する。別の実施形態では、第２の製剤または異なる製剤は、第１の製剤より低い活性を有する安定した無水の二硫化セレン製剤を利用する。
必要とする患者の眼瞼縁に安定した無水の二硫化セレン製剤を局所投与することを含む、これを必要な患者のマイボーム腺機能不全を治療する方法が本明細書に記載されている。２つのカテゴリの投与が考えられる。１つは、医療従事者の援助によるものである。このカテゴリは、安定した無水の二硫化セレン製剤の急性的な使用および維持的な使用を含む。一実施形態では、急性的な使用は、（二硫化セレンの濃度または二硫化セレンの固有の活性に関して）より強力な安定した無水の二硫化セレン製剤を必要とする。一実施形態では、維持的な使用では、より低濃度の二硫化セレンまたは固有の活性がより低い二硫化セレンの使用が許される。一実施形態では、維持的な使用は、患者の医療従事者への定期的な訪問に伴う。急性的な使用および維持的な使用の両方には、随意に、目を保護するデバイスまたは装置の使用が含まれる。一実施形態では、急性的な使用は医療従事者によって行われ、維持的な使用は患者または非医療従事者によって行われる。第２の考えられうる投与カテゴリは、医療従事者の積極的な支援によらず、むしろ患者が安定した無水の二硫化セレン製剤を自らの眼瞼縁に適用することに伴う。一実施形態では、そのような投与は長期間にわたり生じる；この患者が管理する複数回投与モードを説明する１つの方法は、慢性的な使用である。一般に、安定した無水の二硫化セレン製剤の異なる製剤または第２の製剤が、慢性的な使用または患者が管理する使用に推奨される。一実施形態では、異なる製剤または第２の製剤は、低濃度の安定した無水の二硫化セレン製剤を利用する。別の実施形態では、第２の製剤または異なる製剤は、第１の製剤より低い活性を有する安定した無水の二硫化セレン製剤を利用する。
【0070】
その必要のある患者においてマイボーム腺機能不全を処置する方法が本明細書中に提供され、該方法は、患者の眼瞼縁に到達する組成物を患者に局所投与する工程を含み、ここで、組成物は、安定した無水の二硫化セレン製剤の治療上有効な量を含む。一実施形態は、組成物中の安定した無水の二硫化セレンの濃度が、約０．１％から約１０％の間である方法を提供する。一実施形態は、ケラチン化した閉塞が緩和するまで、組成物が患者に局所投与される方法を提供する。一実施形態は、ケラチン化した閉塞が緩和した後に、組成物が患者に定期的に局所投与される方法を提供する。一実施形態は、局所投与が一回投与である方法を提供する。一実施形態は、局所投与が定期的な投与である方法を提供する。一実施形態は、定期的な投与が１日１回である方法を提供する。一実施形態は、定期的な投与が１日２回である方法を提供する。
【0071】
その必要のある患者においてマイボーム腺機能不全を処置する方法が本明細書中に提供され、該方法は、患者の眼瞼縁に到達する組成物を患者に局所投与する工程を含み、ここで、組成物は、実質的に、安定した無水の二硫化セレン製剤の治療上有効な量からなる。一実施形態は、組成物中の安定した無水の二硫化セレンの濃度が、約０．１％から約１０％の間である方法を提供する。一実施形態は、ケラチン化した閉塞が緩和するまで、組成物が患者に局所投与される方法を提供する。一実施形態は、ケラチン化した閉塞が緩和した後に、組成物が患者に定期的に局所投与される方法を提供する。一実施形態は、局所投与が一回投与である方法を提供する。一実施形態は、局所投与が定期的な投与である方法を提供する。一実施形態は、定期的な投与が１日１回である方法を提供する。一実施形態は、定期的な投与が１日２回である方法を提供する。
【0072】
本方法はまた、マイボーム腺における閉塞の物理的除去と、これに続く本明細書に記載の安定した無水の二硫化セレン製剤の慢性的および／または維持的な投与を含むことが理解されるべきである。
【0073】
その必要のある患者においてマイボーム腺からケラチン閉塞を除去する方法が本明細書中に提供され、該方法は、患者の眼瞼縁に到達する組成物を患者に局所投与する工程を含み、ここで、組成物は、安定した無水の二硫化セレン製剤の治療上有効な量を含む。一実施形態は、組成物中の安定した無水の二硫化セレンの濃度が、約０．１％から約１０％の間である方法を提供する。一実施形態は、ケラチン化した閉塞が緩和するまで、組成物が患者に局所投与される方法を提供する。一実施形態は、ケラチン化した閉塞が緩和した後に、組成物が患者に定期的に局所投与される方法を提供する。一実施形態は、局所投与が一回投与である方法を提供する。一実施形態は、局所投与が定期的な投与である方法を提供する。一実施形態は、定期的な投与が１日１回である方法を提供する。一実施形態は、定期的な投与が１日２回である方法を提供する。
【0074】
その必要のある患者においてマイボーム腺からケラチン閉塞を除去する方法が本明細書中に提供され、該方法は、患者の眼瞼縁に到達する組成物を患者に局所投与する工程を含み、ここで、組成物は、実質的に安定した無水の二硫化セレン製剤の治療上有効な量からなる。一実施形態は、組成物中の安定した無水の二硫化セレンの濃度が、約０．１％から約１０％の間である方法を提供する。一実施形態は、ケラチン化した閉塞が緩和するまで、組成物が患者に局所投与される方法を提供する。一実施形態は、ケラチン化した閉塞が緩和した後に、組成物が患者に定期的に局所投与される方法を提供する。一実施形態は、局所投与が一回投与である方法を提供する。一実施形態は、局所投与が定期的な投与である方法を提供する。一実施形態は、定期的な投与が１日１回である方法を提供する。一実施形態は、定期的な投与が１日２回である方法を提供する。
【0075】
いくつかの実施形態では、二硫化セレン薬物および無水で半固体の眼用基剤を含む組成物の局所投与が週に二度生じる。いくつかの実施形態では、二硫化セレン薬物および無水で半固体の眼用基剤を含む組成物の局所投与が一日おきに生じる。いくつかの実施形態では、二硫化セレン薬物および無水で半固体の眼用基剤を含む組成物の局所投与が毎日生じる。いくつかの実施形態では、二硫化セレン薬物および無水で半固体の眼用基剤を含む組成物の局所投与が一日に複数回生じる。
【0076】
いくつかの実施形態では、局所投与のための組成物は液体または半固体である。いくつかの実施形態では、局所投与のための組成物は半固体のエマルションである。いくつかの実施形態では、局所投与のための組成物はクリームである。幾つかの実施形態において、局所投与のための組成物は軟膏である。いくつかの実施形態では、マイボーム腺を開く薬物は、組成物内に懸濁されている。いくつかの実施形態では、局所投与のための組成物はローションである。いくつかの実施形態では、局所投与のための組成物はゲルである。幾つかの実施形態において、局所投与のための組成物は無水の分散物である。いくつかの実施形態では、局所性投与用の組成物は、患者が眼瞼縁を標的とすることを可能にする、無水のリップクリームまたはリップスティックの製剤、またはデバイスである。
【0077】
一実施形態は、必要とする患者における角化障害（ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｓｉｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の安定した無水の二硫化セレン製剤を含む組成物を患者の眼瞼縁に局所投与する工程を含み、ここで、角化障害はマイボーム腺機能不全、またはドライアイから選択される。別の実施形態は、角化障害はマイボーム腺機能不全である方法を提供する。別の実施形態は、角化障害はドライアイである方法を提供する。
【0078】
一実施形態は、角化障害を有する患者におけるマイボーム腺のケラチン閉塞を除去する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の安定した無水の二硫化セレン製剤を含む組成物を患者の眼瞼縁に局所投与する工程を含み、ここで、角化障害はマイボーム腺機能不全、またはドライアイから選択される。別の実施形態は、角化障害はマイボーム腺機能不全である方法を提供する。別の実施形態は、角化障害はドライアイである方法を提供する。
【0079】
一実施形態は、必要とする患者におけるマイボーム腺のケラチン閉塞によって引き起こされる眼の障害を処置する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の安定した無水の二硫化セレン製剤を含む組成物を患者の眼瞼縁に局所投与する工程を含み、ここで、眼の障害はマイボーム腺機能不全、またはドライアイである。別の実施形態は、眼の障害はマイボーム腺機能不全である方法を提供する。別の実施形態は、眼の障害はドライアイである方法を提供する。
【0080】
特定の定義本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％－１０％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「～からなる」または「～から実質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
【0081】
本明細書に使用されるとおり、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慢性または急性の処置シナリオのいずれかにおいて、ＭＧＤに関連する症状を、低減、緩和、寛解、改善、軽減、減少させることを含む。一実施形態では、処置は、末端管の閉塞の減少を含む。
【0082】
用語「再発」または「縮小再発（ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｒｅｌａｐｓｅ）」とは、慢性の治療のシナリオにおいてＭＧＤの症状が再開することを指す。
【0083】
用語「開く」とは、閉塞したマイボーム腺管または開口部の（少なくとも部分的に）清浄化すること、および／または、マイボーム腺管または開口部の開存性の維持を意味する。
【0084】
本明細書で使用する「無水」という用語は、２重量％未満の水、または１重量％未満の水を含む組成物、または水を含まない組成物を指す。
【0085】
本明細書で使用される「分散」という用語は、粒子が異なる組成物または状態の連続相中に分散されている系を指す。分散物は固体の分散物である。
【0086】
本明細書に使用される用語「凝集物」、「凝集体」および「粒子の塊」は、粒子の集まりを指す。これらの用語は、互いに同義であることが意図され、互換的に使用されている。
【0087】
本明細書に使用される「色彩定性」という用語は、組成物が保存されている間にその元の色を実質的に保持する能力を意味する。「実質的に保持する」という用語は、保存または使用時に製剤の色が視覚的に識別可能に変化しないことを意味する。
【0088】
「ローション」という用語はエマルション液体剤形について記述する。この剤形は、一般的に、皮膚への外部適用のためのものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。
【0089】
「クリーム」という用語は、通常２０％を超える水および揮発性物質および／またはビヒクルとして５０％未満の炭化水素、ワックスまたはポリオールを含有するエマルション半固体剤形を意味する。クリームはローションより粘着性がある。この剤形は、一般的に、皮膚への外部適用のためのものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。
【0090】
「軟膏」という用語は、通常２０％未満の水および揮発性物質および／またはビヒクルとして５０％を超える炭化水素、ワックスまたはポリオールを含有する半固体剤形を意味する。この剤形は、一般的に、皮膚または粘膜への外部適用のためのものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。
【0091】
「溶液」という用語は、溶媒、または相互に混和性のある溶媒の混合物、に溶解された１つ以上の化学物質を含有する、透明で均質な液体剤形を表す（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ， ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。
【0092】
「懸濁液」という用語は、沈降するのに十分に大きな固体の粒子を含有する不均質混合物を指す。
【0093】
＜実施例＞
実施例１：安定した無水の二硫化セレン製剤
無水の二硫化セレンのいくつかの製剤を調製し、詳細な組成を表１に列挙する。
実施例１：安定した無水の二硫化セレン製剤
無水の二硫化セレンのいくつかの製剤を調製し、詳細な組成を表１に列挙する。
【0094】
【表1】
【0095】
実施例２：水性媒体および無水媒体中のＳｅＳ２の分散
水性媒体または無水軟膏中の二硫化セレン分散物と、Ｓｅｂｏｓｅｌ（商標）（２．５％二硫化セレン含有）との顕微鏡画像を得た。図１のＡ－Ｃで示されるように、水またはＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）ゲル中の２．５％二硫化セレンの水性分散液は、塊または凝集物または凝集体を形成することが見出された。これに対して、図２のＡ－Ｂで示されるように、無水の軟膏中で分散している２．５％二硫化セレンを含有している硫化セレン製剤ＦＯ２およびＦＳ２は、滑らかで均質な分散であることが分かり、大きな塊または凝集物または凝集体を含有していなかった。
水性媒体または無水軟膏中の二硫化セレン分散物と、Ｓｅｂｏｓｅｌ（商標）（２．５％二硫化セレン含有）との顕微鏡画像を得た。図１のＡ－Ｃで示されるように、水またはＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）ゲル中の２．５％二硫化セレンの水性分散液は、塊または凝集物または凝集体を形成することが見出された。これに対して、図２のＡ－Ｂで示されるように、無水の軟膏中で分散している２．５％二硫化セレンを含有している硫化セレン製剤ＦＯ２およびＦＳ２は、滑らかで均質な分散であることが分かり、大きな塊または凝集物または凝集体を含有していなかった。
【0096】
実施例３：色の変化による無水の二硫化セレン安定研究
典型的な無水の二硫化セレン製剤ＦＯ２の安定性を、製剤が６０度での２週間の保存期間に色が変わるかどうかをモニタリングすることにより試験した。表２に示されるように、ＦＯ２製剤は該試験条件下では色を変更しなかったが、一方、水性媒体中に２．５％二硫化セレンを含有するＳｅｂｏｓｅｌ（商標）では、オレンジから濃い茶色に色が変わった。この結果は、本明細書に記載される無水の二硫化セレン製剤が、物理的安定性の向上および有効期間の向上を有することを示す。
典型的な無水の二硫化セレン製剤ＦＯ２の安定性を、製剤が６０度での２週間の保存期間に色が変わるかどうかをモニタリングすることにより試験した。表２に示されるように、ＦＯ２製剤は該試験条件下では色を変更しなかったが、一方、水性媒体中に２．５％二硫化セレンを含有するＳｅｂｏｓｅｌ（商標）では、オレンジから濃い茶色に色が変わった。この結果は、本明細書に記載される無水の二硫化セレン製剤が、物理的安定性の向上および有効期間の向上を有することを示す。
【0097】
【表2】
【0098】
【表3】
【0099】
表３の製剤が４０℃および６０℃の安定性チャンバに置かれ、市販のＳｅＳ２薬物製品と比較して色の変化が少なく、様々な融点および延展能力および粘度または硬度を示した。
【0100】
【表4】
【0101】
製剤５３、５９、６０、６１および６３は硬いタイプであり、製剤６４、６５および６６は軟らかいタイプである。硬い製剤はより良い延展能力を示し、製剤６０および６１は６０℃での加速安定性試験において色の変化を示した一方、他の全ての製剤は６０度で数日間色が変化せず、しかし、Ｓｅｂｏｓｅｌ（商標）がその典型的なオレンジの色がなくなり、暗褐色になった。さらに、製剤６４、６５および６６は、６０度で少なくとも３週間色が変わらなかった。すべての製剤は、定期的かつ加速安定性の条件下で、ＳｅＳ２の非常に微細で均一な分散を示し、凝集を示さなかった。製剤５３、５９、６０、６１および６３は４０度で少なくとも１か月の間色が変わらなかった。製剤６４、６５および６６は４０度で少なくとも３か月の間色が変わらなかった。
【0102】
実施例４：非活性成分製剤の不安定化
ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）またはプルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）またはトコフェロールポリエチレングリコール、または分子を含むビニルピロリドンなどのポリエチレングリコール部分を含む非活性成分を含む製剤が、ＳｅＳ２化学安定性が低減させ、および、６０℃で保存後、２時間から２日の間に黒色が観察された。
ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）またはプルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）またはトコフェロールポリエチレングリコール、または分子を含むビニルピロリドンなどのポリエチレングリコール部分を含む非活性成分を含む製剤が、ＳｅＳ２化学安定性が低減させ、および、６０℃で保存後、２時間から２日の間に黒色が観察された。
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2023-07-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
マイボーム腺機能不全を処置するための組成物であって、該組成物は、二硫化セレンと無水で半固体の眼用基剤とを含み、組成物には二硫化セレン凝集物が実質的に無く、組成物には界面活性剤と分散剤が実質的に無く、組成物は眼瞼縁での局所投与に適している、組成物。
【外国語明細書】