特開 2023-134614 細胞傷害誘導治療剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023134614

(43)【公開日】2023-09-27

(54)【発明の名称】細胞傷害誘導治療剤

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/46 20060101AFI20230920BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230920BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230920BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20230920BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20230920BHJP

【ＦＩ】

C07K16/46 ZNA

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61K39/395 E

A61K39/395 T

A61P35/00

C07K16/28

C12N15/13

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023114123

(22)【出願日】2023-07-12

(62)【分割の表示】P 2020536283の分割

【原出願日】2018-12-28

(31)【優先権主張番号】P 2017254279

(32)【優先日】2017-12-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000003311

【氏名又は名称】中外製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】230104019

【弁護士】

【氏名又は名称】大野 聖二

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100173185

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 裕

(74)【代理人】

【識別番号】100162503

【弁理士】

【氏名又は名称】今野 智介

(74)【代理人】

【識別番号】100144794

【弁理士】

【氏名又は名称】大木 信人

(72)【発明者】

【氏名】上川路 翔悟

(72)【発明者】

【氏名】木下 恭子

(72)【発明者】

【氏名】石井 慎也

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＤＬＬ３を発現する細胞に対する強い細胞傷害を示し、ＤＬＬ３と関連する様々ながんを処置または予防するための分子／抗体を含む新規医薬組成物を提供する。
【解決手段】ＤＬＬ３の特定の領域内のエピトープに結合する第１の抗原可変領域を含む第１のドメインと、Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原可変領域を含む第２のドメインとを含む、優れたＴ細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）を示す新規な多重特異性抗原結合分子及びこれらを含む医薬組成物を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、ヒトＤＬＬ３中の配列番号７に定義される領域内の
エピトープに結合する、多重特異性抗原結合分子。

【請求項2】

下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、以下の（ａ１）～（ａ１２）：
（ａ１）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ２）配列番号３３のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号３４のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
３５のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ３）配列番号３９のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４０のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４１のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４２のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４３のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号４４のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ４）配列番号４５のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４７のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４８のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４９のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号５０のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ５）配列番号５１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号５２のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
５３のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号５４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５５のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号５６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ６）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７５のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ７）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ８）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
７９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ９）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ１０）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番
号８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－
Ｌ２配列、および配列番号８１のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ１１）（ａ１）～（ａ１０）から選択される抗体可変断片のいずれかの同じエピトー
プに結合する抗体可変断片；
（ａ１２）（ａ１）～（ａ１０）から選択される抗体可変断片のいずれかの結合と競合す
る抗体可変断片
のいずれか１つを含む、多重特異性抗原結合分子。

【請求項3】

下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、以下の（ｂ１）～（ｂ２１）：
（ｂ１）配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ２）配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ３）配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ４）配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ５）配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ６）配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ７）配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ８）配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ９）配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ１０）配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１１）配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１２）配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１３）配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１４）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１５）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１６）配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１７）配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１８）配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１９）配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ２０）（ｂ１）～（ｂ１９）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの同じエピ
トープに結合する抗体可変断片；
（ｂ２１）（ｂ１）～（ｂ１９）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの結合と競
合する抗体可変断片
のいずれか１つを含む、多重特異性抗原結合分子。

【請求項4】

下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、以下の（ｃ１）～（ｃ２２）：
（ｃ１）配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２）配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ３）配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ４）配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ５）配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ６）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ７）配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１８のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ８）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ９）配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９３のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１０）配列番号６３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１１）配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１２）配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１３）配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１４）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１５）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７４のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１６）配列番号６８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１７）配列番号６９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１８）配列番号７０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１９）配列番号７１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２０）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して８０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して８０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２１）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２２）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９５％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９５％を超える同一性を有する軽鎖可変領域
から選択される重鎖可変領域と軽鎖可変領域との組合せのいずれか１つを含む、多重特異
性抗原結合分子。

【請求項5】

細胞傷害活性を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分
子。

【請求項6】

細胞傷害活性がＴ細胞依存性細胞傷害活性である、請求項５に記載の多重特異性抗原結
合分子。

【請求項7】

（２）における第２の抗原結合ドメインがＣＤ３イプシロン鎖に結合する、請求項１か
ら６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。

【請求項8】

（２）における第２の抗原結合ドメインがＴ細胞受容体に結合する、請求項１から６の
いずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。

【請求項9】

第１の抗原結合ドメインもしくは第２の抗原結合ドメインが抗体可変断片であるか、ま
たは第１と第２の抗原結合ドメインの両方が抗体可変断片である、請求項１から８のいず
れか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。

【請求項10】

（３）Ｆｃガンマ受容体に対する結合活性が低下したＦｃ領域を含む第３のドメイン
をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子。

【請求項11】

Ｆｃ領域が、配列番号１１２～１１５（ＩｇＧ１～ＩｇＧ４）のＦｃ領域を構成するア
ミノ酸のいずれかにアミノ酸変異を有するＦｃ領域である、請求項１０に記載の多重特異
性抗原結合分子。

【請求項12】

Ｆｃ領域が、ＥＵナンバリングによって特定される以下のアミノ酸位置：
２２０位、２２６位、２２９位、２３１位、２３２位、２３３位、２３４位、２３５位、
２３６位、２３７位、２３８位、２３９位、２４０位、２６４位、２６５位、２６６位、
２６７位、２６９位、２７０位、２９５位、２９６位、２９７位、２９８位、２９９位、
３００位、３２５位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位、および３３
２位
から選択される少なくとも１個のアミノ酸の変異を有するＦｃ領域である、請求項１１に
記載の多重特異性抗原結合分子。

【請求項13】

二重特異性抗体である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合
分子。

【請求項14】

請求項１から１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または請求項１３に
記載の二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項15】

請求項１から１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または請求項１３に
記載の二重特異性抗体を含む、がんの処置または予防における使用のための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメインと、
Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメインとを含む多
重特異性抗原結合分子、および、その使用などに関する。本発明はまた、ヒトＤＬＬ３に
結合する抗原結合ドメインを含む新規な単一特異性抗原結合分子、および、その使用など
に関する。

【背景技術】

【0002】

がんは、世界の主な死因の１つである。ある特定の癌腫を除いて、腫瘍は、それらが発
見されたときには手術不能であることが多い。従来のがん処置としては、放射線療法、化
学療法、および免疫療法が挙げられる。これらの処置は、十分に有効ではないことが多く
、最終的には、処置後にがんの再発または転移が生じる。腫瘍特異性の欠如は、最大効能
を制限する因子の１つである；したがって、より腫瘍特異的な分子標的療法が、がん処置
における追加の実行可能な選択肢になってきている。

【0003】

抗体は、血漿中での安定性が高く、副作用が少ないため、医薬品として注目されている
。複数の治療用抗体の中でも、一部の型の抗体は、抗腫瘍応答を発揮するにはエフェクタ
ー細胞を必要とする。抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）は、抗体のＦｃ領域の、ＮＫ細胞
およびマクロファージ上に存在するＦｃ受容体への結合によって、エフェクター細胞が、
抗体が結合した細胞に対して示す細胞傷害である。現在まで、抗腫瘍効能を発揮するため
にＡＤＣＣを誘導することができる複数の治療用抗体が、がんを処置するための医薬品と
して開発されている（非特許文献１）。従来の治療用抗体を使用して腫瘍特異的に発現さ
れた抗原を標的とする療法は、優れた抗腫瘍活性を示すが、そのような抗体の投与は、い
つも満足のいく成果をもたらすわけではなかった。

【0004】

ＮＫ細胞またはマクロファージをエフェクター細胞として動員することによってＡＤＣ
Ｃを採用する抗体に加えて、Ｔ細胞をエフェクター細胞として動員することによって細胞
傷害性を採用するＴ細胞動員（Ｔ ｃｅｌｌ－ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ）抗体（ＴＲ抗体）
も１９８０年代から知られている（非特許文献２～４）。ＴＲ抗体は、Ｔ細胞上のＴ細胞
受容体複合体を形成するサブユニットのいずれか１つ、特に、ＣＤ３イプシロン鎖と、が
ん細胞上の抗原とを認識し、これらに結合する二重特異性抗体である。いくつかのＴＲ抗
体が、現在開発中である。ＥｐＣＡＭに対するＴＲ抗体であるカツマキソマブ（Ｃａｔｕ
ｍａｘｏｍａｂ）は、悪性腹水の処置についてＥＵで承認されている。さらに、「二重特
異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）」と呼ばれる型のＴＲ抗体が、強力な抗腫瘍活性
を示すことが最近見出された（非特許文献５および非特許文献６）。ＣＤ１９に対するＢ
ｉＴＥ分子であるブリナツモマブ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）は、２０１４年に初めて
ＦＤＡの承認を受けた。ブリナツモマブは、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）と比較
して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ１９／ＣＤ２０陽性がん細胞に対するはるかに強い細胞傷
害活性を示し、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（
ＣＤＣ）を誘導することが証明された（非特許文献７）。

【0005】

しかしながら、三官能性抗体ががん抗原非依存的様式で、Ｔ細胞と、ＮＫ細胞またはマ
クロファージなどの細胞との両方に同時に結合する結果、これらの細胞上で発現される受
容体が架橋され、がん抗原非依存的様式で様々なサイトカインの発現が誘導されることが
知られている。三官能性抗体の全身投与は、そのようなサイトカイン発現の誘導の結果と
して、サイトカインストームのような副作用を引き起こすと考えられる。実際、第Ｉ相臨
床試験において、５マイクログラム（μｇ）／全身という非常に低い用量が、非小細胞肺
がんを有する患者に対するカツマキソマブの全身投与に関する最大耐量であり、それより
高い用量の投与は、様々な重篤な副作用を引き起こすことが報告されている（非特許文献
８）。そのような低い用量で投与した場合、カツマキソマブは、有効血中レベルには決し
て到達できない。すなわち、そのような低用量でカツマキソマブを投与することによって
は、期待される抗腫瘍効果を達成することはできない。

【0006】

一方、カツマキソマブと違って、ＢｉＴＥは、Ｆｃガンマ受容体結合部位を持たないた
め、がん抗原非依存的様式で、Ｔ細胞と、ＮＫ細胞およびマクロファージなどの細胞に発
現される受容体を架橋しない。かくして、ＢｉＴＥは、カツマキソマブが投与される場合
に観察されるがん抗原非依存的サイトカイン誘導を引き起こさないことが実証されている
。しかしながら、ＢｉＴＥは、Ｆｃ領域を欠く低分子量の改変抗体分子であるため、問題
は、治療用抗体として従来使用されるＩｇＧ型の抗体よりも、患者への投与後のその血中
半減期が著しく短いということである。事実、ｉｎ ｖｉｖｏで投与されたＢｉＴＥの血
中半減期は、約数時間であると報告されている（非特許文献９および非特許文献１０）。
ブリナツモマブの臨床試験においては、それはミニポンプを使用した連続静脈内輸注によ
って投与される。この投与法は、患者にとって極端に不便であるだけでなく、デバイスの
故障などによる医療事故のリスクも潜在する。かくして、そのような投与法は望ましいと
は言えない。

【0007】

デルタ様タンパク質３（ＤＬＬ３）は、Ｎｏｔｃｈリガンドファミリーのメンバーに属
するＩ型膜タンパク質である。ＤＬＬ３は、正常な体節形成およびパターニングにとって
必要である。ＤＬＬ３における変異は、常染色体劣性脊椎肋骨異骨症患者において肋骨欠
損または脊椎分離症を引き起こす（非特許文献１１および非特許文献１２）。染色体上の
ＤＬＬ３遺伝子の増幅および膵がん細胞株中でのこの遺伝子の発現の増加（非特許文献１
３）および一部のグリオーマ症例におけるＤＬＬ３発現の増加（非特許文献１４）を報告
する以前の研究が存在する。さらに、ＤＬＬ３は、ＡＤＣＣ増強抗体、抗体－薬物コンジ
ュゲート（ＡＤＣ）、およびＢｉＴＥ－Ｆｃ形式を使用するＴ細胞エンゲージング二重特
異性分子を使用した、ＳＣＬＣに加え、グリオーマを診断および処置する方法において以
前に提案されている（特許文献１、特許文献２および特許文献３）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＷＯ２０１１／０９３０９７

【特許文献2】ＷＯ２０１３／１２６７４６

【特許文献3】ＷＯ２０１７／０２１３４９

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０ Ｊａｎ １；１６（１）：１１～２０頁

【非特許文献2】Ｎａｔｕｒｅ．１９８５ Ａｐｒ １８～２４；３１４（６０１２）：６２８～３１頁

【非特許文献3】Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．１９８８ Ａｐｒ １５；４１（４）：６０９～１５頁

【非特許文献4】Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９８６ Ｍａｒ；８３（５）：１４５３～７頁

【非特許文献5】Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９５ Ｊｕｌ １８；９２（１５）：７０２１～５頁

【非特許文献6】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ．２００５ Ｓｅｐ １５；１０（１８）：１２３７～４４頁

【非特許文献7】Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００２ Ａｕｇ ２０；１００（６）：６９０～７頁

【非特許文献8】Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ（２００７）５６（１０）、１６３７～４４頁

【非特許文献9】Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（２００６）５５（５）、５０３～１４頁

【非特許文献10】Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（２００９）５８（１）、９５～１０９頁

【非特許文献11】Ｂｕｌｍａｎ，Ｍ．Ｐ．ら（２０００）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２４、４３８～４４１頁

【非特許文献12】Ｔｕｒｎｐｅｎｎｙ，Ｐ．Ｄ．ら（２００３）Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ ４０、３３３～３３９頁

【非特許文献13】Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｈ．Ｓ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ９、１５７～１７３頁

【非特許文献14】Ｍｕｌｌｅｄｎｄｏｒｅ，Ｍ．Ｅ．（２００９）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １５、２２９１～２３０１頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的は、Ｔ細胞をＤＬＬ３発現細胞に近接させ、ＤＬＬ３を発現するがん細胞
に対するＴ細胞の細胞傷害性を使用することによってがん処置を可能にする多重特異性抗
原結合分子、多重特異性抗原結合分子の生産方法、およびがん細胞傷害を誘導するための
活性成分としてそのような多重特異性抗原結合分子を含む治療剤を提供することである。
本発明の別の目的は、活性成分として上記の抗原結合分子の１つを含む、様々ながんの処
置または予防における使用のための医薬組成物、および該医薬組成物を使用する治療方法
を提供することである。本発明の別の目的は、ヒトＤＬＬ３結合活性を有する新規な単一
特異性抗原結合分子、活性成分としてそのような単一特異性抗原結合分子を含む治療剤、
およびそのような治療剤を使用する治療方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメインと
、Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメインとを含む
多重特異性抗原結合分子が、ＤＬＬ３を発現する細胞を損傷させ、優れた細胞傷害／抗腫
瘍活性を発揮することができることを見出した。本発明は、活性成分として抗原結合分子
を含むことにより、様々ながん、特に、ＤＬＬ３陽性腫瘍などのＤＬＬ３と関連するがん
を処置することができる、多重特異性抗原結合分子および医薬組成物を提供する。本発明
はまた、ヒトＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインを含む新規な単一特異性抗原結合分子
、およびそのような抗原結合分子を含む医薬組成物も提供する。

【0012】

より具体的には、本発明は、以下のものを提供する：
［１］下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、ヒトＤＬＬ３中の配列番号７に定義される領域内の
エピトープに結合する、多重特異性抗原結合分子。
［２］下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、以下の（ａ１）～（ａ１２）：
（ａ１）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ２）配列番号３３のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号３４のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
３５のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ３）配列番号３９のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４０のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４１のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４２のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４３のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号４４のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ４）配列番号４５のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４７のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４８のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４９のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号５０のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ５）配列番号５１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号５２のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
５３のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号５４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５５のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号５６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ６）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７５のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ７）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ８）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
７９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ９）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ１０）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番
号８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－
Ｌ２配列、および配列番号８１のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ１１）（ａ１）～（ａ１０）から選択される抗体可変断片のいずれかの同じエピトー
プに結合する抗体可変断片；
（ａ１２）（ａ１）～（ａ１０）から選択される抗体可変断片のいずれかの結合と競合す
る抗体可変断片
のいずれか１つを含む、多重特異性抗原結合分子。
［３］下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、以下の（ｂ１）～（ｂ２１）：
（ｂ１）配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ２）配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ３）配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ４）配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ５）配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ６）配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ７）配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ８）配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ９）配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ１０）配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１１）配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１２）配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１３）配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１４）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１５）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１６）配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１７）配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１８）配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１９）配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ２０）（ｂ１）～（ｂ１９）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの同じエピ
トープに結合する抗体可変断片；
（ｂ２１）（ｂ１）～（ｂ１９）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの結合と競
合する抗体可変断片
のいずれか１つを含む、多重特異性抗原結合分子。
［４］下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインが、以下の（ｃ１）～（ｃ２２）：
（ｃ１）配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２）配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ３）配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ４）配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ５）配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ６）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ７）配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１８のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ８）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ９）配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９３のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１０）配列番号６３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１１）配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１２）配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１３）配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１４）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１５）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７４のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１６）配列番号６８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１７）配列番号６９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１８）配列番号７０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１９）配列番号７１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２０）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して８０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して８０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２１）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２２）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９５％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９５％を超える同一性を有する軽鎖可変領域
から選択される重鎖可変領域と軽鎖可変領域との組合せのいずれか１つを含む、多重特異
性抗原結合分子。
［５］細胞傷害活性を有する、［１］から［４］のいずれか１つに記載の多重特異性抗
原結合分子。
［６］細胞傷害活性がＴ細胞依存性細胞傷害活性である、［５］に記載の多重特異性抗
原結合分子。
［７］（２）における第２の抗原結合ドメインがＣＤ３イプシロン鎖に結合する、［１
］から［６］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分子。
［８］（２）における第２の抗原結合ドメインがＴ細胞受容体に結合する、［１］から
［６］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分子。
［９］（２）における第２の抗原結合ドメインが、以下の（ｄ１）～（ｄ１２）：
（ｄ１）それぞれ、配列番号５７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－
Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と
、それぞれ、配列番号５８に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３領
域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む
抗体可変断片；
（ｄ２）それぞれ、配列番号９８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－
Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と
、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３
領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含
む抗体可変断片；
（ｄ３）それぞれ、配列番号９９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－
Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と
、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３
領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含
む抗体可変断片；
（ｄ４）それぞれ、配列番号１００に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ５）それぞれ、配列番号１０１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ６）それぞれ、配列番号１０２に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ７）それぞれ、配列番号２９８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号２９９に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ８）それぞれ、配列番号３００に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号３０１に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ９）それぞれ、配列番号３０２に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号３０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ１０）配列番号３０２、３０４、３０６、３０８、３１０、３１２、３１４、３１６
、３１８、３２０、３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６
、３３８、３４０、３４２、３４４、３４６、３４８、３５０、３５２、３５４、３５６
、３５８、３６０、３６２、３６４、３６６、３６８、３７０、３７２、３７４、３７６
、３７８、３８０、３８２、３８４、３８６、３８８および３９０から選択されるいずれ
か１つに含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と
同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、配列番号３０５、３０７
、３０９、３１１、３１３、３１５、３１７、３１９、３２１、３２３、３２５、３２７
、３２９、３３１、３３３、３３５、３３７、３３９、３４１、３４３、３４５、３４７
、３４９、３５１、３５３、３５５、３５７、３５９、３６１、３６３、３６５、３６７
、３６９、３７１、３７３、３７５、３７７、３７９、３８１、３８３、３８５、３８７
、３８９および３９１から選択されるいずれか１つに含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ
２およびＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨ
ＶＲ－Ｌ３配列とを含む抗体可変断片；
（ｄ１１）（ｄ１）～（ｄ１０）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの同じエピ
トープに結合する抗体可変断片；
（ｄ１２）（ｄ１）～（ｄ１０）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの結合と競
合する抗体可変断片
のいずれか１つを含む、［１］から［８］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分
子。
［１０］（２）における第２の抗原結合ドメインが、以下の（ｅ１）～（ｅ１２）：
（ｅ１）配列番号５７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号５８のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ２）配列番号９８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ３）配列番号９９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ４）配列番号１００のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ５）配列番号１０１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ６）配列番号１０２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ７）配列番号３００のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号３０１のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ８）配列番号３０２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号３０３のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ９）表２Ａ中のアミノ酸配列の組合せのいずれか１つを有する重鎖可変領域と軽鎖可
変領域；
（ｅ１０）（ｅ１）～（ｅ９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して８０％を超える同
一性を有する重鎖可変領域と、（ｅ１）～（ｅ９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに対し
て８０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｅ１１）（ｅ１）～（ｅ９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９０％を超える同
一性を有する重鎖可変領域と、（ｅ１）～（ｅ９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに対し
て９０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｅ１２）（ｅ１）～（ｅ９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９５％を超える同
一性を有する重鎖可変領域と、（ｅ１）～（ｅ９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに対し
て９５％を超える同一性を有する軽鎖可変領域
のいずれか１つを含む、［１］から［８］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分
子。
［１１］（２）における第２の抗原結合ドメインが、以下の（ｊ１）～（ｊ５）：
（ｊ１）配列番号１３６のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号１３７のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列
番号１３８のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号１３９のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号１４０の
ＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４１のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｊ２）配列番号１４２のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号１４３のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列
番号１４４のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号１４５のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号１４６の
ＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４７のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｊ３）表２Ｂ中の組合せのいずれかから選択されるＨＶＲ配列を含む抗体可変断片；
（ｊ４）（ｊ１）～（ｊ３）から選択される抗体可変断片のいずれかの同じエピトープに
結合する抗体可変断片；
（ｊ５）（ｊ１）～（ｊ３）から選択される抗体可変断片のいずれかの結合と競合する抗
体可変断片
のいずれか１つを含む、［１］から［８］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分
子。
［１２］第１の抗原結合ドメインもしくは第２の抗原結合ドメインが抗体可変断片であ
るか、または第１と第２の抗原結合ドメインの両方が抗体可変断片である、［１］から［
１１］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分子。
［１３］抗体可変断片がＦａｂである、［１２］に記載の多重特異性抗原結合分子。
［１４］（３）Ｆｃガンマ受容体に対する結合活性が低下したＦｃ領域を含む第３のド
メインをさらに含む、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分
子。
［１５］下記のドメイン：
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン、お
よび
（３）Ｆｃガンマ受容体に対する結合活性が低下したＦｃ領域を含む第３のドメイン
を含む多重特異性抗原結合分子。
［１６］第１の抗原結合ドメインもしくは第２の抗原結合ドメインが抗体可変断片であ
るか、または第１と第２の抗原結合ドメインの両方が抗体可変断片である、［１５］に記
載の多重特異性抗原結合分子。
［１７］抗体可変断片がＦａｂである、［１６］に記載の多重特異性抗原結合分子。
［１８］Ｆｃ領域が、配列番号１１２～１１５（ＩｇＧ１～ＩｇＧ４）のＦｃ領域を構
成するアミノ酸のいずれかにアミノ酸変異を有するＦｃ領域である、［１４］から［１７
］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分子。
［１９］Ｆｃ領域が、ＥＵナンバリングによって特定される以下のアミノ酸位置：
２２０位、２２６位、２２９位、２３１位、２３２位、２３３位、２３４位、２３５位、
２３６位、２３７位、２３８位、２３９位、２４０位、２６４位、２６５位、２６６位、
２６７位、２６９位、２７０位、２９５位、２９６位、２９７位、２９８位、２９９位、
３００位、３２５位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位、および３３
２位
から選択される少なくとも１個のアミノ酸の変異を有するＦｃ領域である、［１８］に記
載の多重特異性抗原結合分子。
［２０］二重特異性抗体である、［１］から［１９］のいずれか１つに記載の多重特異
性抗原結合分子。
［２１］抗体がモノクローナル抗体である、［２０］に記載の二重特異性抗体。
［２２］［１］から［１９］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分子または［
２０］もしくは［２１］に記載の二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医
薬組成物。
［２３］Ｔ細胞依存性細胞傷害を誘導する、［２２］に記載の医薬組成物。
［２４］［１］から［１９］のいずれか１つに記載の多重特異性抗原結合分子または［
２０］もしくは［２１］に記載の二重特異性抗体を含む、がんの処置または予防における
使用のための医薬組成物。
［２５］［１］から［１９］のいずれか１つに記載の抗原結合分子または［２０］もし
くは［２１］に記載の二重特異性抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、
がんを処置または予防するための方法。
［２６］がんを処置または予防するための医薬組成物の製造における、［１］から［１
９］のいずれか１つに記載の抗原結合分子または［２０］もしくは［２１］に記載の二重
特異性抗体の使用。
［２７］がんを処置または予防するための、［１］から［１９］のいずれか１つに記載
の抗原結合分子または［２０］もしくは［２１］に記載の二重特異性抗体の使用。
［２８］がんが、肺がん（小細胞肺がんを含む）、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結
腸直腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮
膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、副腎がん、腎がん、膀胱がん、子宮がん、食道
がん、尿路上皮がん、脳がん、リンパ腫、癌腫または肉腫である、［２５］に記載の方法
。
［２９］がんが、肺がん（小細胞肺がんを含む）、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結
腸直腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮
膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、副腎がん、腎がん、膀胱がん、子宮がん、食道
がん、尿路上皮がん、脳がん、リンパ腫、癌腫または肉腫である、［２６］または［２７
］に記載の使用。
［３０］がんが、肺がん（小細胞肺がんを含む）、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結
腸直腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮
膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、副腎がん、腎がん、膀胱がん、子宮がん、食道
がん、尿路上皮がん、脳がん、リンパ腫、癌腫または肉腫である、［２４］に記載の医薬
組成物。
［３１］ヒトＤＬＬ３中の配列番号７に定義される領域内のエピトープに結合する抗原
結合分子。
［３２］以下の（ｆ１）～（ｆ１１）：
（ｆ１）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ２）配列番号３３のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号３４のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
３５のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ３）配列番号３９のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４０のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４１のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４２のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４３のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号４４のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ４）配列番号４５のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４７のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４８のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４９のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号５０のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ５）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７５のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ６）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ７）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
７９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ８）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ９）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号８１のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ１０）（ｆ１）～（ｆ９）から選択される抗体可変断片のいずれかの同じエピトープ
に結合する抗体可変断片；
（ｆ１１）（ｆ１）～（ｆ９）から選択される抗体可変断片のいずれかの結合と競合する
抗体可変断片
のいずれか１つを含む抗原結合ドメインを含む抗原結合分子。
［３３］以下の（ｇ１）～（ｇ２０）：
（ｇ１）配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ２）配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ３）配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ４）配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ５）配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ６）配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ７）配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ８）配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ９）配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ１０）配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１１）配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１２）配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１３）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１４）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１５）配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１６）配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１７）配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１８）配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１９）（ｇ１）～（ｇ１８）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの同じエピ
トープに結合する抗体可変断片；
（ｇ２０）（ｇ１）～（ｇ１８）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの結合と競
合する抗体可変断片
のいずれか１つを含む抗原結合ドメインを含む抗原結合分子。
［３４］以下の（ｈ１）～（ｈ２１）：
（ｈ１）配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ２）配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ３）配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ４）配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ５）配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ６）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ７）配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１８のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ８）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ９）配列番号６３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１０）配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１１）配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１２）配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１３）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１４）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７４のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１５）配列番号６８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１６）配列番号６９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１７）配列番号７０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１８）配列番号７１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１９）（ｈ１）～（ｈ１８）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して８０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｈ１）～（ｈ１８）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して８０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｈ２０）（ｈ１）～（ｈ１８）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｈ１）～（ｈ１８）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｈ２１）（ｈ１）～（ｈ１８）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９５％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｈ１）～（ｈ１８）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９５％を超える同一性を有する軽鎖可変領域
のいずれか１つを含む抗原結合ドメインを含む抗原結合分子。
［３５］細胞傷害活性を有する、［３１］から［３４］のいずれか１つに記載の抗原結
合分子。
［３６］細胞傷害活性が、抗体依存性細胞傷害または補体依存性細胞傷害である、［３
５］に記載の抗原結合分子。
［３７］内在化活性を有する、［３１］から［３６］のいずれか１つに記載の抗原結合
分子。
［３８］毒性化合物にコンジュゲートされている、［３１］から［３７］のいずれか１
つに記載の抗原結合分子。
［３９］抗体可変断片である、［３１］から［３８］のいずれか１つに記載の抗原結合
分子。
［４０］抗体可変断片がＦａｂである、［３９］に記載の抗原結合分子。
［４１］抗体である、［３１］から［４０］のいずれか１つに記載の抗原結合分子。
［４２］モノクローナル抗体である、［４１］に記載の抗原結合分子。
［４３］［４２］に記載の抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート化合物。
［４４］［３１］から［４０］のいずれか１つに記載の抗原結合分子または［４１］も
しくは［４２］に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［４５］［３１］から［４０］のいずれか１つに記載の抗原結合分子または［４１］も
しくは［４２］に記載の抗体を含む、がんの処置または予防における使用のための医薬組
成物。
［４６］［３１］から［４０］のいずれか１つに記載の抗原結合分子または［４１］も
しくは［４２］に記載の抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんを処
置または予防するための方法。
［４７］がんを処置または予防するための医薬組成物の製造における、［３１］から［
４０］のいずれか１つに記載の抗原結合分子または［４１］もしくは［４２］に記載の抗
体の使用。
［４８］がんを処置または予防するための、［３１］から［４０］のいずれか１つに記
載の抗原結合分子または［４１］もしくは［４２］に記載の抗体の使用。
［４９］がんが、肺がん（小細胞肺がんを含む）、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結
腸直腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮
膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、副腎がん、腎がん、膀胱がん、子宮がん、食道
がん、尿路上皮がん、脳がん、リンパ腫、癌腫または肉腫である、［４６］に記載の方法
。
［５０］がんが、肺がん（小細胞肺がんを含む）、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結
腸直腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮
膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、副腎がん、腎がん、膀胱がん、子宮がん、食道
がん、尿路上皮がん、脳がん、リンパ腫、癌腫または肉腫である、［４７］または［４８
］に記載の使用。
［５１］がんが、肺がん（小細胞肺がんを含む）、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結
腸直腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮
膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、副腎がん、腎がん、膀胱がん、子宮がん、食道
がん、尿路上皮がん、脳がん、リンパ腫、癌腫または肉腫である、［４５］に記載の医薬
組成物。
［５２］［１］から［１９］のいずれか１つに記載の抗原結合分子または［２０］もし
くは［２１］に記載の二重特異性抗体と、使用のための指示書とを含むキット。
［５３］［３１］から［４０］のいずれか１つに記載の抗原結合分子または［４１］も
しくは［４２］に記載の抗体と、使用のための指示書とを含むキット。

【発明の効果】

【0013】

本発明は、Ｔ細胞を、ＤＬＬ３発現細胞に接近させ、ＤＬＬ３発現がん細胞に対するＴ
細胞の細胞傷害を使用することによって、がん処置を可能にする多重特異性抗原結合分子
、該多重特異性抗原結合分子を製造する方法、およびがん処置の新しい手法としての、細
胞傷害を誘導するための活性成分としてそのような多重特異性抗原結合分子を含有する治
療剤を提供する。本発明の多重特異性抗原結合分子は、細胞傷害を誘導する強力な抗腫瘍
活性を有し、ＤＬＬ３発現細胞を標的とし、これを損傷することができ、かくして、様々
ながんの処置および予防を可能にする。本発明はまた、ヒトＤＬＬ３結合活性を有する新
規な単一特異性抗原結合分子、活性成分としてそのような単一特異性抗原結合分子を含む
治療剤、およびそのような治療剤を使用する治療方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】図１は、全長ヒトＤＬＬ３および実施例１で調製されるヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質の構造を示す概略図である。実施例３で選択される抗ＤＬＬ３抗体のそれぞれによって認識されるエピトープも示される。ＥＧＦドメインは、Ｎ末端側からＣ末端側に向かって、６個の領域、ＥＧＦ１～ＥＧＦ６を有する。

【図2】図２は、抗体の、ヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質への結合を示す。試験された抗ＤＬＬ３抗体の名称を、それぞれのグラフの上部に示す。

【図3】図３は、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（Ａ）、ＮＣＩ－Ｈ１４３６（Ｂ）およびＮＣＩ－Ｈ２２２７（Ｃ）がん細胞株中でのＤＬＬ３の発現を示す。黒色の点線：第２抗体（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ）のみ、灰色の実線：対照ウサギＩｇＧ（ＣＥＬＬ ＬＡＢ）、黒色の実線：ＤＬＬ３抗体（二価ＤＬＡ０３１６）。

【図4】図４は、ＳＫ－ＭＥＬ－３０細胞株に対する、抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体（ＤＬ３１２／Ｎｏ．１２、ＤＬＡ０３１６／Ｎｏ．１２、ＤＬＡ０５８０／Ｎｏ．１２、ＤＬＡ０８１４／Ｎｏ．１２、およびＤＬＡ０７６９／Ｎｏ．１２）のＴ細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）を示す。

【図5】図５は、ＮＣＩ－Ｈ１４３６（Ａ）およびＮＣＩ－Ｈ２２２７（Ｂ）ＳＣＬＣ細胞株に対するカルセイン放出アッセイにより評価された抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体（ＤＬＡ０３１６／Ｎｏ．１２）のＴＤＣＣを示す。

【図6】図６は、ＳＫ－ＭＥＬ－３０腫瘍担持Ｔ細胞注入モデルにおける抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体（ＤＬＡ０３１６／Ｎｏ．１２、ＤＬＡ０５８０／Ｎｏ．１２およびＤＬＡ０８４１／Ｎｏ．１２）のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍効能を示す。使用された抗体およびその用量も示す。

【図7】図７は、ＳＣＬＣ腫瘍担持Ｔ細胞注入モデルにおける抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体（ＤＬＡ０３１６／Ｎｏ．１２）のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍効能を示す。使用したがん細胞株は、ＮＣＩ－Ｈ１４３６（Ａ）およびＮＣＩ－Ｈ２２２７（Ｂ）であった。

【図8】図８は、抗体Ｂの抗体Ａに対する競合比を示す。

【図9】図９は、ＳＫ－ＭＥＬ－３０細胞株に対するヒト化抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴＤＣＣを示す。試験した二重特異性抗体の抗ＤＬＬ３アームは、それぞれ、ＤＬＡ０１３６またはそのヒト化バリアントＤ３０３１６ＡＥ０３（Ａ）、ならびにＤＬＡ０８４１またはそのヒト化バリアントＤ３０８４１ＡＥ０８およびＤ３０８４１ＡＥ１１（Ｂ）に由来するものであった。

【図10】図１０は、ＳＫ－ＭＥＬ－３０細胞株に対するヒト化抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴＤＣＣを示す。グラフは、０．００１ｎＭ～１０ｎＭの様々な抗ＣＤ３アームを有する二重特異性ヒト化ＤＬＬ３抗体の存在下、５のＥ：Ｔ比でＰＢＭＣと共に同時培養した場合のＳＫ－ＭＥＬ－３０の細胞傷害を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本明細書で記載されるか、または参照される技術および手順は、当業者によって、一般
的には、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第３版（２００１） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａ
ｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
、Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ （Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、（２００３））；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙシリーズ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ
２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ、Ｂ
．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＧ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ（編）、（１９９５））、Ｈａｒｌｏｗお
よびＬａｎｅ（編）、（１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ Ｍａｎｕａｌ， ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ （Ｒ．Ｉ．Ｆ
ｒｅｓｈｎｅｙ（編）、（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ（編）、１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ（編）、１９９８）
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆ
ｒｅｓｈｎｅｙ）（編）、１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａ
ｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ （Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅ
ｒｔｓ、１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕ
ｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．
Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、およびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ（編）、１９９３～８） Ｊ．Ｗｉｌ
ｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ（編））；Ｇｅｎ
ｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ
．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ（編）、１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐ
ｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら（編）、１９９４
）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏ
ｌｉｇａｎら（編）、１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）；Ａｎ
ｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃ
ｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ（編）、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、１９８８
～１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ
Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ（編）、Ｏｘｆｏｒｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：
Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ（Ｃｏ
ｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９９）；
Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ（編）、
Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）；およびＣａｎ
ｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（
Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａら（編）、Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９
９３）に記載された広く利用される方法などの、従来の方法を使用してよく理解され、一
般的に用いられるものである。
以下の定義および詳細な説明は、本明細書で説明される本発明の理解を容易にするため
に提供される。

【0016】

参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をア
ラインメントさせ、必要に応じてギャップを導入して、配列同一性の一部として任意の保
存的置換を考慮せずに、最大の配列同一性パーセントを達成した後の、参照ポリペプチド
配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージと定義さ
れる。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントを、当分野におけ
る技術の範囲内にある様々な手段で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ
、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア、またはＧＥＮＥＴＹＸ（登録商標
）（Ｇｅｎｅｔｙｘ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）などの公共的に利用可能なコンピューターソフ
トウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわ
たって最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配
列をアラインさせるための適切なパラメータを決定することができる。

【0017】

ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータープログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．
によって著されたものであり、そのソースコードは、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆ
ｆｉｃｅ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９にユーザー文書と共にファイリ
ングされており、米国著作権局登録番号ＴＸＵ５１００８７の下で登録されている。ＡＬ
ＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａ
ｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公共的に入手可能であるか、またはソースコー
ドからコンパイルすることができる。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ（
商標）Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸ（商標）オペレーティングシステム上での使用のために
コンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラム
によって設定され、変化しない。ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較のために用いられる
状況では、所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂへの、との、または、に対す
るアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、との、または、に対す
るある特定のアミノ酸配列同一性％を有する、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現す
ることもできる）は、以下のように算出される：
分数Ｘ／Ｙの１００倍
（式中、Ｘは、ＡとＢとの、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２のアラインメ
ントにおける、そのプログラムによって同一の一致としてスコア化されるアミノ酸残基の
数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である）。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸
配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対す
るアミノ酸配列同一性％と等しくないことが理解されるであろう。別途具体的に記述され
ない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％の値は、ＡＬＩＧＮ－２コ
ンピュータープログラムを使用して直前の段落に記載されたように得られる。

【0018】

アミノ酸
本明細書では、アミノ酸は、１文字または３文字コードまたはその両方、例えば、Ａｌ
ａ／Ａ、Ｌｅｕ／Ｌ、Ａｒｇ／Ｒ、Ｌｙｓ／Ｋ、Ａｓｎ／Ｎ、Ｍｅｔ／Ｍ、Ａｓｐ／Ｄ、
Ｐｈｅ／Ｆ、Ｃｙｓ／Ｃ、Ｐｒｏ／Ｐ、Ｇｌｎ／Ｑ、Ｓｅｒ／Ｓ、Ｇｌｕ／Ｅ、Ｔｈｒ／
Ｔ、Ｇｌｙ／Ｇ、Ｔｒｐ／Ｗ、Ｈｉｓ／Ｈ、Ｔｙｒ／Ｙ、Ｉｌｅ／Ｉ、またはＶａｌ／Ｖ
で記載される。

【0019】

アミノ酸の変化
抗原結合分子のアミノ酸配列におけるアミノ酸変化のために、部位特異的突然変異誘発
法（Ｋｕｎｋｅｌら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８５）８２
、４８８～４９２頁））および重複伸長ＰＣＲなどの公知の方法を適切に用いることがで
きる。さらに、いくつかの公知の方法を、非天然アミノ酸への置換のためにアミノ酸変化
法として用いることもできる（Ａｎｎｕ Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｔ
ｒｕｃｔ．（２００６）３５、２２５～２４９頁；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００３）１００（１１）、６３５３～６３５７頁）。例えば
、終止コドンの１つ、ＵＡＧコドン（アンバーコドン）の相補的アンバーサプレッサーｔ
ＲＮＡに結合した非天然アミノ酸を有するｔＲＮＡを含有する無細胞翻訳系（Ｃｌｏｖｅ
ｒ Ｄｉｒｅｃｔ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ））を使用することが好適である。

【0020】

本明細書では、アミノ酸変化の部位を記載する場合の用語「および／または」の意味は
、「および」と「または」が好適に組み合わされた全ての組合せを含む。具体的には、例
えば、「３３、５５および／または９６位のアミノ酸が置換される」は、以下のアミノ酸
変化のバリエーション：（ａ）３３位、（ｂ）５５位、（ｃ）９６位、（ｄ）３３位およ
び５５位、（ｅ）３３位および９６位、（ｆ）５５位および９６位、ならびに（ｇ）３３
位、５５位および９６位のアミノ酸を含む。

【0021】

さらに、本明細書において、アミノ酸の変化を示す表現、特定の位置を示す数字の前後
を示す表現として、変化の前後のアミノ酸の１文字または３文字コードを、それぞれ、適
切に使用することができる。例えば、抗体可変領域に含まれるアミノ酸を置換する場合に
使用される変化Ｎ１００ｂＬまたはＡｓｎ１００ｂＬｅｕは、１００ｂ位（Ｋａｂａｔの
ナンバリングによる）のＡｓｎの、Ｌｅｕによる置換を示す。すなわち、数字は、Ｋａｂ
ａｔのナンバリングによるアミノ酸位置を示し、数字の前に書かれた１文字または３文字
のアミノ酸コードは、置換前のアミノ酸を示し、数字の後に書かれた１文字または３文字
のアミノ酸コードは、置換後のアミノ酸を示す。同様に、抗体定常領域に含まれるＦｃ領
域のアミノ酸を置換する場合に使用される変化Ｐ２３８ＤまたはＰｒｏ２３８Ａｓｐは、
２３８位（ＥＵナンバリングによる）のＰｒｏの、Ａｓｐによる置換を示す。すなわち、
数字は、ＥＵナンバリングによるアミノ酸位置を示し、数字の前に書かれた１文字または
３文字のアミノ酸コードは、置換前のアミノ酸を示し、数字の後に書かれた１文字または
３文字のアミノ酸コードは、置換後のアミノ酸を示す。

【0022】

抗原結合分子
本明細書で使用される場合、用語「抗原結合分子」とは、抗原結合ドメインを含む任意
の分子を指し、さらに、約５アミノ酸以上の長さを有するペプチドまたはタンパク質など
の分子を指しうる。ペプチドおよびタンパク質は、生物に由来するものに限定されず、例
えば、それらは人工的に設計された配列から生産されるポリペプチドであってもよい。そ
れらはまた、天然に存在するポリペプチド、合成ポリペプチド、組換えポリペプチドなど
のいずれかであってもよい。

【0023】

本発明の抗原結合分子の好ましい例は、複数の抗原結合ドメインを含む抗原結合分子で
ある。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合分子は、異なる抗原結合特異性を有す
る２つの抗原結合ドメインを含む抗原結合分子である。ある特定の実施形態では、本発明
の抗原結合分子は、異なる抗原結合特異性を有する２つの抗原結合ドメインと、抗体Ｆｃ
領域に含まれるＦｃＲｎ結合ドメインとを含む抗原結合分子である。生体に投与されたタ
ンパク質の血中半減期を延長するための方法として、抗体のＦｃＲｎ結合ドメインを目的
のタンパク質に付加し、ＦｃＲｎを介したリサイクリングの機能を利用する方法が周知で
ある。

【0024】

本発明の抗原結合分子の別の好ましい例は、ただ１つの型の抗原結合ドメインを含む抗
原結合分子である。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合分子は、同じ抗原結合特
異性を有する２つの抗原結合ドメインを含む抗原結合分子である。ある特定の実施形態で
は、本発明の抗原結合分子は、同じ抗原結合特異性を有する２つの抗原結合ドメインと、
Ｆｃ領域とを含む抗原結合分子である。

【0025】

抗原結合ドメイン
本明細書で使用される場合、用語「抗原結合ドメイン」とは、抗原の全部または一部に
特異的に結合し、それと相補的である領域を含む抗体部分を指す。抗原の分子量が大きい
場合、抗体は、抗原の特定の部分にのみ結合することができる。その特定の部分は、「エ
ピトープ」と呼ばれる。抗原結合ドメインを、１つまたは複数の抗体可変ドメインから提
供することができる。好ましくは、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）と、
抗体重鎖可変領域（ＶＨ）との両方を含有する。そのような好ましい抗原結合ドメインと
しては、例えば、「単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」、「単鎖抗体」、「Ｆｖ」、「単鎖Ｆｖ２（
ｓｃＦｖ２）」、「Ｆａｂ」、および「Ｆ（ａｂ’）２」が挙げられる。

【0026】

本発明の抗原結合分子の抗原結合ドメインは、同じエピトープに結合してもよい。エピ
トープは、配列番号９または１１１のアミノ酸配列を含むタンパク質中に存在してもよい
。あるいは、本発明の多重特異性抗原結合分子の抗原結合ドメインは、異なるエピトープ
に個別に結合してもよい。エピトープは、配列番号９または１１１のアミノ酸配列を含む
タンパク質中に存在してもよい。

【0027】

本発明の抗原結合分子の抗原結合ドメインは、「ＤＬＬ３またはＴ細胞受容体複合体に
結合する」。すなわち、ＤＬＬ３およびＴ細胞受容体複合体は、目的の好ましい抗原であ
る。本明細書で使用される場合、語句「抗原に結合する」とは、非特異的結合またはバッ
クグラウンド結合のレベルよりも高い特異的結合のレベルで目的の抗原に結合する、抗原
結合ドメイン、抗体、抗原結合分子、抗体可変断片など（以後、「抗原結合ドメインなど
」とする）の結合活性を指す。換言すれば、そのような抗原結合ドメインなどは、目的の
抗原に対して「特異的に／有意に抗原に結合する」。特異性を、本明細書に記載の、また
は当分野で公知の、親和性または結合活性を検出するための任意の方法によって測定する
ことができる。特異的結合の上記レベルは、有意であると当業者によって認識されるのに
十分に高いものであってよい。例えば、当業者が、好適な結合アッセイにおいて抗原結合
ドメインなどと、目的の抗原との間の結合の有意な、または比較的強いシグナルまたは値
を検出または観察することができる場合、その抗原結合ドメインなどは、目的の抗原に対
して「特異的に／有意に抗原に結合する」ということができる。語句「抗原に結合する」
は、当分野では、語句「特異的に／有意に抗原に結合する」と実質的に同じ意味を有する
ことがある。

【0028】

ＤＬＬ３
本明細書で使用される場合、用語「ＤＬＬ３」とは、別途指摘しない限り、霊長類（例
えば、ヒト）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む、任意
の脊椎動物起源の任意の天然ＤＬＬ３（デルタ様タンパク質３）を指す。この用語は、「
全長」のプロセシングされていないＤＬＬ３ならびに細胞中でのプロセシングの結果生じ
る任意の形態のＤＬＬ３を包含する。この用語はまた、ＤＬＬ３の天然に存在するバリア
ント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的な
ヒトＤＬＬ３のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ（Ｒ
ｅｆＳｅｑ）ＮＭ＿０１６９４１．３として公知であり、例示的なカニクイザルＤＬＬ３
のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＸＰ＿００５５
８９２５３．１として公知であり、例示的なマウスＤＬＬ３のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＭ＿００７８６６．２として公知である。
実施例で使用されるカニクイザルＤＬＬ３のアミノ酸配列は、配列番号８に示される。

【0029】

ヒトＤＬＬ３タンパク質は、Ｃ末端側に膜貫通（ＴＭ）領域および細胞内ドメインを含
み、Ｎ末端側にＤＳＬ（Ｎｏｔｃｈ）ドメインを含む（例えば、図１を参照）。さらに、
ＤＬＬ３は、Ｎ末端側からＣ末端側に向かって、６個の領域、ＥＧＦ１～ＥＧＦ６を含む
ＥＧＦドメインを有する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合分子または抗体は、細
胞外ドメイン（ＥＣＤ）、すなわち、ＴＭ領域またはＣ末端細胞内ドメインではなく、Ｎ
末端からＴＭ領域の直前までのドメイン内のエピトープに結合する。本発明の分子／抗体
は、ＥＣＤ内の上記ドメイン／領域のいずれかの中のエピトープに結合してもよい。好ま
しい実施形態では、本発明の分子／抗体は、ＥＧＦ６からＴＭ領域の直前までの領域内の
エピトープに結合する。より具体的には、本発明の分子／抗体は、ヒトＤＬＬ３中の配列
番号７に定義される領域内のエピトープに結合することができる。一部の実施形態では、
本発明の分子／抗体は、ヒトＤＬＬ３のＥＧＦ１、ＥＧＦ２、ＥＧＦ３、ＥＧＦ４、ＥＧ
Ｆ５、もしくはＥＧＦ６領域またはＥＧＦ６からＴＭ領域の直前までの領域、またはヒト
ＤＬＬ３のＥＧＦ１、ＥＧＦ２、ＥＧＦ３、ＥＧＦ４、ＥＧＦ５、もしくはＥＧＦ６領域
またはＥＧＦ６からＴＭ領域の直前までの領域内のエピトープに結合する。

【0030】

ヒトＤＬＬ３において、上記のドメイン／領域は、以下のアミノ酸残基（例えば、ｗｗ
ｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ９ＮＹＪ７またはＷＯ２０１３／１２
６７４６を参照）を有する：
細胞外ドメイン（ＥＣＤ）：１位～４９２位のアミノ酸残基；
ＤＳＬドメイン：１７６位～２１５位のアミノ酸残基；
ＥＧＦドメイン：２１６位～４６５位のアミノ酸残基；
ＥＧＦ１領域：２１６位～２４９位のアミノ酸残基；
ＥＧＦ２領域：２７４位～３１０位のアミノ酸残基；
ＥＧＦ３領域：３１２位～３５１位のアミノ酸残基；
ＥＧＦ４領域：３５３位～３８９位のアミノ酸残基；
ＥＧＦ５領域：３９１位～４２７位のアミノ酸残基；
ＥＧＦ６領域：４２９位～４６５位のアミノ酸残基；
ＥＧＦ６からＴＭ領域の直前までの領域：４２９位～４９２位のアミノ酸残基；
ＴＭ領域：４９３位～５１３位のアミノ酸残基；および
Ｃ末端細胞内ドメイン：５１６位～６１８位（または一部のアイソフォームでは、５１６
位～５８７位）のアミノ酸残基。上記のアミノ酸位置はまた、配列番号９に示されるアミ
ノ酸配列中のアミノ酸位置も指す。かくして、本発明の抗原結合分子または抗体は、ヒト
ＤＬＬ３中の上記位置のアミノ酸残基を有する上記領域／ドメインに結合することができ
る。すなわち、本発明の抗原結合分子または抗体は、ヒトＤＬＬ３中の上記位置のアミノ
酸残基を有する上記領域／ドメイン内のエピトープに結合することができる。

【0031】

一部の実施形態では、その特異性のため、本発明の抗原結合分子／抗体は、ヒトＤＬＬ
３の上記領域／ドメイン、またはヒトＤＬＬ３の上記領域／ドメイン内のエピトープに特
異的に結合しない。一部の実施形態では、本発明の分子／抗体は、ヒトＤＬＬ３中の上記
位置のアミノ酸残基を有する上記領域／ドメインに特異的に結合しない。一部の実施形態
では、本発明の分子／抗体は、ヒトＤＬＬ３中の上記位置のアミノ酸残基を有する上記領
域／ドメイン内のエピトープに特異的に結合しない。これに関連して、「特異的に」は、
「実質的に」と言い換えてもよい。

【0032】

本明細書で使用される場合、語句「に特異的に結合する」とは、特異的結合を含む結合
レベルで目的の抗原／領域／ドメイン／エピトープに結合する抗原結合分子／抗体の活性
を指す。本明細書で使用される場合、語句「に特異的に結合する」とは、非特異的結合ま
たはバックグラウンド結合を含むが、特異的結合を含まない結合レベルで、目的のもので
はない抗原／領域／ドメイン／エピトープに結合する抗原結合分子／抗体の活性を指す。
特異性を、本明細書に記載の、または当分野で公知の任意の方法、例えば、本明細書に記
載のエピトープマッピングまたは競合アッセイによって測定することができる。非特異的
結合またはバックグラウンド結合の上記レベルは、０であってよいか、または０ではない
が、０に近いものであってもよいか、または当業者が技術的に無視するのに十分な非常に
低いものであってもよい。例えば、当業者が、好適な結合アッセイにおいて前記分子／抗
体と、目的のものではない抗原／領域／ドメイン／エピトープとの結合に関する有意な、
または相対的に強いシグナルを検出または観察できない場合、その分子／抗体は目的のも
のではない抗原／領域／ドメイン／エピトープ「に特異的に結合しない」ということがで
きる。語句「に特異的に結合しない」は、当分野では、語句「に結合しない」と実質的に
同じ意味を有することもある。

【0033】

本発明において使用されるＤＬＬ３は、上記の配列を有するＤＬＬ３タンパク質であっ
てよいか、または１つもしくは複数のアミノ酸の改変によって上記配列に由来する配列を
有する改変タンパク質であってもよい。１つまたは複数のアミノ酸の改変によって上記配
列に由来する配列を有する改変タンパク質の例は、上記アミノ酸配列との７０％以上、好
ましくは、８０％以上、より好ましくは、９０％以上、さらにより好ましくは、９５％以
上の同一性を有するポリペプチドを含んでもよい。あるいは、これらのＤＬＬ３タンパク
質の部分ペプチドを使用することができる。

【0034】

本発明において使用されるＤＬＬ３タンパク質は、その起源が限定されず、好ましくは
、ヒトまたはカニクイザルＤＬＬ３タンパク質である。

【0035】

一部の実施形態では、ＤＬＬ３タンパク質について、ＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質
（またはＥＣＤバリアント）を使用することができる。トランケーションの部位に応じて
、断片／バリアントは、Ｎ末端側からＣ末端側に向かって、ＤＳＬドメインからＥＧＦ６
まで、ＥＧＦ１からＥＧＦ６まで、ＥＧＦ２からＥＧＦ６まで、ＥＧＦ３からＥＧＦ６ま
で、ＥＧＦ４からＥＧＦ６まで、ＥＧＦ５およびＥＧＦ６、またはＥＧＦ６を含んでもよ
い。断片／バリアントは、ＥＧＦ６領域の直後から、ＴＭ領域の直前までに及ぶ領域をさ
らに含んでもよい。Ｆｌａｇタグを、当分野で周知の技術を使用して、断片／バリアント
のＣ末端に結合することができる。

【0036】

親和性
「親和性」とは、ある分子（例えば、抗原結合分子または抗体）の単一の結合部位と、
その結合パートナー（例えば、抗原）との非共有的相互作用の総和の強度を指す。別途指
摘しない限り、本明細書で使用される「結合親和性」とは、結合ペア（例えば、抗原結合
分子と抗原、または抗体と抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合
親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）
によって表すことができる。親和性を、本明細書に記載のものを含む、当分野で公知の一
般的方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための特異的な実証的お
よび例示的実施形態は、以下に記載される。

【0037】

親和性を決定するための方法
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗原結合分子または抗体の抗原結合ド
メインは、その抗原について１μＭ以下、１２０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、８０ｎＭ以
下、７０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎ
Ｍ以下、２ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００
１ｎＭ以下（例えば、１０^－８Ｍ以下、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－
１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３に関する抗体
／抗原結合分子の第１の抗原結合ドメインのＫｄ値は、１～４０、１～５０、１～７０、
１～８０、３０～５０、３０～７０、３０～８０、４０～７０、４０～８０、または６０
～８０ｎＭの範囲内にある。

【0038】

一実施形態では、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。
一実施形態では、ＲＩＡは、目的の抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原を用いて実施
される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、未標識抗原の滴定系列の存在
下で、Ｆａｂと、最小濃度の（^１２５Ｉ）標識化された抗原とを平衡化させた後、抗Ｆａ
ｂ抗体でコーティングされたプレートを用いて結合した抗原を捕捉することによって測定
される（例えば、Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５～８８１頁（１９
９９）を参照）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録
商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭ炭酸
ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍｌの捕捉抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂ
ｓ）で一晩コーティングした後、室温（約２３℃）で２～５時間、ＰＢＳ中の２％（ｗ／
ｖ）ウシ血清アルブミンでブロックする。非吸着プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中
で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［^１２５Ｉ］－抗原を、目的のＦａｂの連続希釈液と混
合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３～４５９９頁
（１９９７）における、抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ－１２の評価と一貫する）。次いで、目
的のＦａｂを一晩インキュベートする；しかしながら、インキュベーションは、平衡に達
するのを確保するために、より長い期間（例えば、約６５時間）にわたって継続してもよ
い。その後、混合物を、室温でのインキュベーションのために捕捉プレートに移す（例え
ば、１時間にわたって）。次いで、溶液を除去し、ＰＢＳ中の０．１％ポリソルベート２
０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））でプレートを８回洗浄する。プレートが乾燥した時、１
５０μＬ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒ
ｄ）を添加し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０
分間、プレートを計測する。２０％未満またはそれと等しい最大結合を与えるそれぞれの
Ｆａｂの濃度が、競合結合アッセイにおける使用のために選択される。

【0039】

別の実施形態によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッ
セイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩ
ＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ
、ＮＪ）を使用するアッセイを、約１０応答単位（ＲＵ）の固相化された抗原ＣＭ５チッ
プを用いて２５℃で実施する。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオ
センサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示書に従って、
Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（
ＥＤＣ）およびＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。約１０応答単位
（ＲＵ）のカップリングしたタンパク質を達成するために、抗原を、１０ｍＭ酢酸ナトリ
ウム、ｐＨ４．８を用いて、５μＬ／分の流量での注入前に５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ
）に希釈する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応の基をブロッ
クする。反応速度論測定のために、Ｆａｂの２倍連続希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ
）を、約２５μＬ／ｍｉｎの流量で、２５℃にて０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥ
ＥＮ－２０（商標））界面活性剤を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中に注入する。結合速度（Ｋ
_ｏｎ）および解離速度（ｋ_ｏｆｆ）を、結合および解離センサーグラムを同時にフィッテ
ィングすることにより、単純な１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登
録商標））Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して算出
する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、比Ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎとして算出される。例えば、Ｃｈｅ
ｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５～８８１頁（１９９９）を参照。上記の表
面プラズモン共鳴アッセイにより、結合速度（ｏｎ－ｒａｔｅ）が１０^６Ｍ^－１ｓ^－１を
超える場合、撹拌キュベットを備えた、ストップフローを装備した分光光度計（Ａｖｉｖ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または８０００シリーズのＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分
光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの、分光光度計中で測定された場
合に、高濃度の抗原の存在下、ＰＢＳ、ｐＨ７．２中の２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型
）の２５℃での蛍光放出強度（励起＝２９５ｎｍ；放出＝３４０ｎＭ、１６ｎｍバンドパ
ス）の増加または減少を測定する蛍光クエンチング技術を使用することによって、結合速
度を決定することができる。

【0040】

抗体の抗原結合ドメインの親和性を測定するための方法は、上に記載されており、当業
者であれば、他の抗原結合ドメインに関する親和性測定を実行することができる。

【0041】

抗体
本明細書における用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、限定されるものではない
が、所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特
異性抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含む様々な抗
体構造を包含する。

【0042】

ある態様では、本発明は、多重特異性抗原結合分子または抗体を提供する。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、および
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン
を含み、
（１）の第１の抗原結合ドメインは、ヒトＤＬＬ３中の配列番号７に定義される領域内の
エピトープに結合する。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、（１）の第１の抗原結合ドメイン
は、以下の（ａ１）～（ａ１２）：
（ａ１）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ２）配列番号３３のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号３４のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
３５のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ３）配列番号３９のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４０のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４１のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４２のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４３のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号４４のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ４）配列番号４５のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４７のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４８のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４９のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号５０のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ５）配列番号５１のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号５２のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
５３のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号５４のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号５５のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号５６のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ６）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７５のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ７）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ８）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
７９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ９）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ１０）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番
号８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－
Ｌ２配列、および配列番号８１のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ａ１１）（ａ１）～（ａ１０）から選択される抗体可変断片のいずれかの同じエピトー
プに結合する抗体可変断片；
（ａ１２）（ａ１）～（ａ１０）から選択される抗体可変断片のいずれかの結合と競合す
る抗体可変断片
のいずれか１つである。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、（１）の第１の抗原結合ドメイン
は、以下の（ｂ１）～（ｂ２１）：
（ｂ１）配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ２）配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ３）配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ４）配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ５）配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ６）配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ７）配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ８）配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ９）配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号８５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号９３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｂ１０）配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１１）配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１２）配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１３）配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１４）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１５）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１６）配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１７）配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１８）配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ１９）配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｂ２０）（ｂ１）～（ｂ１９）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの同じエピ
トープに結合する抗体可変断片；
（ｂ２１）（ｂ１）～（ｂ１９）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの結合と競
合する抗体可変断片
のいずれか１つである。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、（１）の第１の抗原結合ドメイン
は、以下の（ｃ１）～（ｃ２２）：
（ｃ１）配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２）配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ３）配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ４）配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ５）配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ６）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ７）配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１８のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ８）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ９）配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９３のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１０）配列番号６３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１１）配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１２）配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１３）配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１４）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１５）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７４のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１６）配列番号６８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１７）配列番号６９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１８）配列番号７０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ１９）配列番号７１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２０）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して８０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して８０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２１）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｃ２２）（ｃ１）～（ｃ１９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９５％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｃ１）～（ｃ１９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９５％を超える同一性を有する軽鎖可変領域
から選択される重鎖可変領域と軽鎖可変領域との組合せのいずれか１つを含む。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、細胞傷害活性を有する。より具体的
には、細胞傷害活性は、Ｔ細胞依存性細胞傷害活性（Ｔ細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）
）である。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、（２）における第２の抗原結合ド
メインは、ＣＤ３に結合する。より具体的には、一部の実施形態では、多重特異性抗原結
合分子中の、（２）における第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３イプシロン鎖に結合する
。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、（２）における第２の抗原結合ド
メインは、Ｔ細胞受容体に結合する。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、（２）における第２の抗原結合ド
メインは、以下の（ｄ１）～（ｄ１２）：
（ｄ１）それぞれ、配列番号５７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－
Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と
、それぞれ、配列番号５８に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３領
域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む
抗体可変断片；
（ｄ２）それぞれ、配列番号９８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－
Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と
、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３
領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含
む抗体可変断片；
（ｄ３）それぞれ、配列番号９９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－
Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と
、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３
領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含
む抗体可変断片；
（ｄ４）それぞれ、配列番号１００に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ５）それぞれ、配列番号１０１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ６）それぞれ、配列番号１０２に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号１０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ７）それぞれ、配列番号２９８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号２９９に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ８）それぞれ、配列番号３００に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号３０１に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ９）それぞれ、配列番号３０２に含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ
－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列
と、それぞれ、配列番号３０３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ
３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを
含む抗体可変断片；
（ｄ１０）配列番号３０２、３０４、３０６、３０８、３１０、３１２、３１４、３１６
、３１８、３２０、３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６
、３３８、３４０、３４２、３４４、３４６、３４８、３５０、３５２、３５４、３５６
、３５８、３６０、３６２、３６４、３６６、３６８、３７０、３７２、３７４、３７６
、３７８、３８０、３８２、３８４、３８６、３８８および３９０から選択されるいずれ
か１つに含まれるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と
同一のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、配列番号３０５、３０７
、３０９、３１１、３１３、３１５、３１７、３１９、３２１、３２３、３２５、３２７
、３２９、３３１、３３３、３３５、３３７、３３９、３４１、３４３、３４５、３４７
、３４９、３５１、３５３、３５５、３５７、３５９、３６１、３６３、３６５、３６７
、３６９、３７１、３７３、３７５、３７７、３７９、３８１、３８３、３８５、３８７
、３８９および３９１から選択されるいずれか１つに含まれるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ
２およびＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨ
ＶＲ－Ｌ３配列とを含む抗体可変断片；
（ｄ１１）（ｄ１）～（ｄ１０）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの同じエピ
トープに結合する抗体可変断片；
（ｄ１２）（ｄ１）～（ｄ１０）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの結合と競
合する抗体可変断片
のいずれか１つである。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、（２）における第２の抗原結合ド
メインは、以下の（ｅ１）～（ｅ１２）：
（ｅ１）配列番号５７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号５８のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ２）配列番号９８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ３）配列番号９９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ４）配列番号１００のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ５）配列番号１０１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ６）配列番号１０２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０３のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ７）配列番号３００のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号３０１のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ８）配列番号３０２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号３０３のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｅ９）表２Ａ中のアミノ酸配列の組合せのいずれか１つを有する重鎖可変領域と軽鎖可
変領域；
（ｅ１０）（ｅ１）～（ｅ９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して８０％を超える同
一性を有する重鎖可変領域と、（ｅ１）～（ｅ９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに対し
て８０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｅ１１）（ｅ１）～（ｅ９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９０％を超える同
一性を有する重鎖可変領域と、（ｅ１）～（ｅ９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに対し
て９０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｅ１２）（ｅ１）～（ｅ９）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９５％を超える同
一性を有する重鎖可変領域と、（ｅ１）～（ｅ９）の軽鎖可変領域のいずれか１つに対し
て９５％を超える同一性を有する軽鎖可変領域
のいずれか１つである。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、（２）における第２の抗原結合ド
メインは、以下の（ｊ１）～（ｊ５）：
（ｊ１）配列番号１３６のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号１３７のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列
番号１３８のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号１３９のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号１４０の
ＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４１のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｊ２）配列番号１４２のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号１４３のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列
番号１４４のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号１４５のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号１４６の
ＨＶＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４７のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｊ３）表２Ｂ中の組合せのいずれかから選択されるＨＶＲ配列を含む抗体可変断片；
（ｊ４）（ｊ１）～（ｊ３）から選択される抗体可変断片のいずれかの同じエピトープに
結合する抗体可変断片；
（ｊ５）（ｊ１）～（ｊ３）から選択される抗体可変断片のいずれかの結合と競合する抗
体可変断片
のいずれか１つである。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、
（３）Ｆｃガンマ受容体に対する結合活性が低下したＦｃ領域を含む第３のドメイン
をさらに含む。
一部の実施形態では、本発明は、
（１）ヒトＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインを含む第１のドメイン、
（２）Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインを含む第２のドメイン、お
よび
（３）Ｆｃガンマ受容体に対する結合活性が低下したＦｃ領域を含む第３のドメイン
を含む多重特異性抗原結合分子を提供する。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、Ｆｃ領域は、配列番号１１２～１
１５（ＩｇＧ１～ＩｇＧ４）のＦｃ領域を構成するアミノ酸のいずれかにアミノ酸変異を
有するＦｃ領域である。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子中の、Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングに
よって特定される以下のアミノ酸位置：
２２０位、２２６位、２２９位、２３１位、２３２位、２３３位、２３４位、２３５位、
２３６位、２３７位、２３８位、２３９位、２４０位、２６４位、２６５位、２６６位、
２６７位、２６９位、２７０位、２９５位、２９６位、２９７位、２９８位、２９９位、
３００位、３２５位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位、および３３
２位
から選択される少なくとも１個のアミノ酸の変異を有するＦｃ領域である。
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、二重特異性抗体である。
一部の実施形態では、二重特異性抗体は、モノクローナル抗体である。
好ましい実施形態では、上記の多重特異性抗原結合分子／二重特異性抗体／モノクロー
ナル抗体は、ＤＬＬ３を発現する細胞に対するＴ細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）活性を
有する。

【0043】

別の態様では、本発明は、ヒトＤＬＬ３中の配列番号７に定義される領域内のエピトー
プに結合する抗原結合分子を提供する。
一部の実施形態では、抗原結合分子は、以下の（ｆ１）～（ｆ１１）：
（ｆ１）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号２８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ２）配列番号３３のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号３４のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
３５のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ３）配列番号３９のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４０のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４１のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４２のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４３のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号４４のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ４）配列番号４５のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
４７のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号４８のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４９のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号５０のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ５）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７５のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ６）配列番号２７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７６のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
２９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３０のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３１のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３２のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ７）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
７９のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ８）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号３８のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ９）配列番号７７のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号７８のＨＶＲ－Ｈ２配列、配列番号
８０のＨＶＲ－Ｈ３配列、配列番号３６のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号３７のＨＶＲ－Ｌ
２配列、および配列番号８１のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む抗体可変断片；
（ｆ１０）（ｆ１）～（ｆ９）から選択される抗体可変断片のいずれかの同じエピトープ
に結合する抗体可変断片；
（ｆ１１）（ｆ１）～（ｆ９）から選択される抗体可変断片のいずれかの結合と競合する
抗体可変断片
のいずれか１つを含む抗原結合ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗原結合分子は、以下の（ｇ１）～（ｇ２０）：
（ｇ１）配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ２）配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２６に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ３）配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２０に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ４）配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ５）配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ６）配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ７）配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号１７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号１８に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ８）配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号２１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号２２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ９）配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ１
配列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２配
列、配列番号６３に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列、
配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、お
よび配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む抗体可変断片；
（ｇ１０）配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６４に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１１）配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６５に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７２に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１２）配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６６に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１３）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１４）配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６７に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７４に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１５）配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６８に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１６）配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号６９に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１７）配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７０に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１８）配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ
１配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ２
配列、配列番号７１に含まれるＨＶＲ－Ｈ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｈ３配
列、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ１領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ１配列
、配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ２領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ２配列、
および配列番号７３に含まれるＨＶＲ－Ｌ３領域のアミノ酸配列と同一のＨＶＲ－Ｌ３配
列を含む抗体可変断片；
（ｇ１９）（ｇ１）～（ｇ１８）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの同じエピ
トープに結合する抗体可変断片；
（ｇ２０）（ｇ１）～（ｇ１８）から選択される抗体可変断片のいずれか１つの結合と競
合する抗体可変断片
のいずれか１つを含む抗原結合ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗原結合分子は、以下の（ｈ１）～（ｈ２１）：
（ｈ１）配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ２）配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ３）配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ４）配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ５）配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ６）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１４のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ７）配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１８のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ８）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ９）配列番号６３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１０）配列番号６４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１１）配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１２）配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１３）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１４）配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７４のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１５）配列番号６８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７２のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１６）配列番号６９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１７）配列番号７０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１８）配列番号７１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ
酸配列を有する軽鎖可変領域；
（ｈ１９）（ｈ１）～（ｈ１８）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して８０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｈ１）～（ｈ１８）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して８０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｈ２０）（ｈ１）～（ｈ１８）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９０％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｈ１）～（ｈ１８）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９０％を超える同一性を有する軽鎖可変領域；
（ｈ２１）（ｈ１）～（ｈ１８）の重鎖可変領域のいずれか１つに対して９５％を超える
同一性を有する重鎖可変領域と、（ｈ１）～（ｈ１８）の軽鎖可変領域のいずれか１つに
対して９５％を超える同一性を有する軽鎖可変領域
のいずれか１つを含む抗原結合ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗原結合分子は、細胞傷害活性を有する。
一部の実施形態では、抗原結合分子における、細胞傷害活性は、抗体依存性細胞傷害ま
たは補体依存性細胞傷害である。
一部の実施形態では、抗原結合分子は、内在化活性を有する。
一部の実施形態では、抗原結合分子は、毒性化合物にコンジュゲートされている。
一部の実施形態では、抗原結合分子は、抗体である。
一部の実施形態では、抗原結合分子は、モノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、本発明は、抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート化合物を提供す
る。

【0044】

抗体のクラス
抗体の「クラス」とは、その重鎖が有する定常ドメインまたは定常領域の型を指す。５
つの主要な抗体クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これ
らのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３
、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。免疫グロブリンの
異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン
、ガンマおよびミューと呼ばれる。好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ＩｇＧ型抗
体である。

【0045】

フレームワーク
「フレームワーク」または「ＦＲ」とは、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイ
ン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般的には、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ
２、ＦＲ３、およびＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲおよびＦＲ配列は一般に、ＶＨ
（またはＶＬ）中に以下の配列：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３
－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４に現れる。

【0046】

ヒトコンセンサスフレームワーク
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、選択されたヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶ
Ｈフレームワーク配列中に最も一般的に存在するアミノ酸残基を表すフレームワークであ
る。一般的には、それらの選択されたヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列は、可変ド
メイン配列のサブグループに由来する。一般的には、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ
ら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２、Ｂｅ
ｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１）、ｖｏｌｓ．１－３に記載されたようなサブグループで
ある。一実施形態では、ＶＬについて、サブグループは、Ｋａｂａｔら、上掲に記載のよ
うなサブグループカッパＩである。一実施形態では、ＶＨについて、サブグループは、Ｋ
ａｂａｔら、上掲に記載のようなサブグループＩＩＩである。

【0047】

ＨＶＲ
本明細書で使用される場合、用語「超可変領域」または「ＨＶＲ」とは、配列において
超可変性である（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、および／または構造的に定義
されたループ（「超可変ループ」）を形成する、および／または抗原接触残基（「抗原接
触」）を含有する、抗体可変ドメインのそれぞれの領域を指す。一般に、抗体は、３個は
ＶＨ中に（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３個はＶＬ中に（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）、６個のＨＶＲを
含む。本明細書における例示的なＨＶＲは、
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２
６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、および９６～１０１（Ｈ３）に存在する超可変
ループ（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１
７頁（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３
１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、および９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤ
Ｒ（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉ
ｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄ
ａ ＭＤ（１９９１））；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、
３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、および９３～１０１（Ｈ３）に存在する抗
原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２～７４５頁（１
９９６））；ならびに
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６～５６（Ｌ２）、４７～５６（Ｌ２）、４８～５６（Ｌ２
）、４９～５６（Ｌ２）、２６～３５（Ｈ１）、２６～３５ｂ（Ｈ１）、４９～６５（Ｈ
２）、９３～１０２（Ｈ３）、および９４～１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）、お
よび／または（ｃ）の組合せ
を含む。
別途指摘しない限り、ＨＶＲ残基および可変ドメイン中の他の残基（例えば、ＦＲ残基
）は、本明細書では、Ｋａｂａｔら、上掲に従ってナンバリングされる。

【0048】

可変領域
用語「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の抗原への結合に関与する抗体重
鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、
ＶＨおよびＶＬ）は、一般に、類似する構造を有し、それぞれのドメインは、４個の保存
されたフレームワーク領域（ＦＲ）および３個の超可変領域（ＨＶＲ）を含む。（例えば
、Ｋｉｎｄｔら、Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第６版、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ
ａｎｄ Ｃｏ．、９１頁（２００７）を参照）。単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原
結合特異性を付与するのに十分なものでありうる。さらに、特定の抗原に結合する抗体を
、その抗原に結合する抗体に由来するＶＨまたはＶＬドメインを使用して単離して、それ
ぞれ、相補的なＶＬまたはＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングすることができ
る。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０～８８７頁（
１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４～６２８頁（１９９１
）を参照。

【0049】

キメラ抗体
用語「キメラ」抗体とは、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の供給源または種に
由来するが、重鎖および／または軽鎖の残りの部分が、異なる供給源または種に由来する
抗体を指す。同様に、用語「キメラ抗体可変ドメイン」とは、重鎖および／または軽鎖可
変領域の一部が、特定の供給源または種に由来するが、重鎖および／または軽鎖可変領域
の残りの部分が、異なる供給源または種に由来する抗体可変領域を指す。

【0050】

ヒト化抗体
「ヒト化」抗体とは、非ヒトＨＶＲに由来するアミノ酸残基と、ヒトＦＲに由来するア
ミノ酸残基とを含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＨＶＲ
（例えば、ＣＤＲ）の全部または実質的に全部が非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全部
または実質的に全部がヒト抗体のものに対応する、少なくとも１つ、典型的には２つの可
変ドメインの実質的に全部を含むであろう。ヒト化抗体は、ヒト抗体に由来する抗体定常
領域の少なくとも一部を含んでもよい。「ヒト化型」の抗体、例えば、非ヒト抗体とは、
ヒト化を受けた抗体を指す。「ヒト化抗体可変領域」とは、ヒト化抗体の可変領域を指す
。

【0051】

ヒト抗体
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生される、またはヒト抗体レパート
リーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト起源に由来する抗体のものに対応
するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含
むヒト化抗体を具体的に除外する。「ヒト抗体可変領域」とは、ヒト抗体の可変領域を指
す。

【0052】

所望の結合活性を有する抗体を製造する方法
所望の結合活性を有する抗体を製造する方法は、当業者には公知である。以下は、上記の
ＤＬＬ３に結合する抗体（抗ＤＬＬ３抗体）を製造する方法を記載する例である。Ｔ細胞
受容体複合体などに結合する抗体を、以下に記載のように生産することもできる。

【0053】

抗ＤＬＬ３抗体を、公知の方法を使用して、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体
として得ることができる。好ましく生産される抗ＤＬＬ３抗体は、哺乳動物に由来するモ
ノクローナル抗体である。そのような哺乳動物由来モノクローナル抗体は、遺伝子工学技
術によって抗体遺伝子を担持する発現ベクターで形質転換されたハイブリドーマまたは宿
主細胞により産生される抗体を含む。

【0054】

モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを、例えば、以下に記載されるような公知の技
術を使用して生成することができる。具体的には、哺乳動物を、感作抗原としてＤＬＬ３
タンパク質を使用して従来の免疫化方法によって免疫化する。得られる免疫細胞を、従来
の細胞融合方法により公知の親細胞と融合する。次いで、抗ＤＬＬ３抗体を産生するハイ
ブリドーマを、従来のスクリーニング方法を使用するモノクローナル抗体産生細胞のスク
リーニングによって選択することができる。

【0055】

具体的には、モノクローナル抗体は、以下に記載されるように調製される。まず、ヌク
レオチド配列がＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＭ＿０１６９４１
．３またはＸＰ００５５８９２５３．１に開示されたＤＬＬ３遺伝子を発現させて、抗体
調製のための感作抗原として使用されるＤＬＬ３タンパク質を生産することができる。あ
るいは、ＤＬＬ３の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）をコードするポリヌクレオチドを発現させ
て、ＤＬＬ３ ＥＣＤ含有タンパク質を生産することができる。すなわち、全長ＤＬＬ３
またはＤＬＬ３ ＥＣＤをコードする遺伝子配列を、公知の発現ベクターに挿入し、適切
な宿主細胞をこのベクターで形質転換する。所望の全長ＤＬＬ３またはＤＬＬ３ ＥＣＤ
タンパク質は、公知の方法によって宿主細胞またはその培養上清から精製される。あるい
は、感作抗原として精製された天然のＤＬＬ３タンパク質を使用することができる。
精製された全長ＤＬＬ３またはＤＬＬ３ ＥＣＤタンパク質を、哺乳動物の免疫化にお
ける使用のための感作抗原として使用することができる。全長ＤＬＬ３またはＤＬＬ３
ＥＣＤの部分ペプチドを、感作抗原として使用することもできる。この事例では、部分ペ
プチドを、ＤＬＬ３アミノ酸配列からの化学的合成によって得ることもできる。さらに、
それらを、ＤＬＬ３遺伝子の一部を発現ベクター中に組み込み、それを発現させることに
よって得ることもできる。さらに、それらを、プロテアーゼを使用してＤＬＬ３タンパク
質を分解することによって得ることもできるが、部分ペプチドとして使用されるＤＬＬ３
ペプチドの領域およびサイズは、特定の実施形態に特に限定されない。好ましい領域とし
て、アミノ酸配列に由来する任意の配列を選択することができる。感作抗原として使用さ
れるペプチドを構成するアミノ酸の数は、少なくとも５つ以上、または好ましくは、例え
ば、６つ以上、または７つ以上である。より具体的には、８～５０個の残基または好まし
くは、１０～３０個の残基からなるペプチドを、感作抗原として使用することができる。

【0056】

あるいは、感作抗原として、全長ＤＬＬ３またはＤＬＬ３ ＥＣＤタンパク質の所望の
部分ポリペプチドまたはペプチドと、異なるポリペプチドとを融合することによって調製
される融合タンパク質を使用することができる。例えば、抗体Ｆｃ断片およびペプチドタ
グが、感作抗原として使用される融合タンパク質を生産するために好ましく使用される。
そのような融合タンパク質の発現のためのベクターを、２つ以上の所望のポリペプチド断
片をコードする遺伝子を、インフレームで融合し、融合遺伝子を上記の発現ベクター中に
挿入することによって構築することができる。融合タンパク質を製造する方法は、Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第２版、９．４７～９．５８（１９８９）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ．Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。感作抗原として使用されるＤ
ＬＬ３を調製するための方法、およびＤＬＬ３を使用する免疫化方法も、後に本明細書の
実施例に記載される。

【0057】

感作抗原で免疫化される哺乳動物に関しては特に制限はない。しかしながら、細胞融合
のために使用される親細胞との適合性を考慮することによって哺乳動物を選択することが
好ましい。一般に、マウス、ラット、およびハムスター、ウサギなどの齧歯類、およびサ
ルが好ましく使用される。

【0058】

上記動物は、公知の方法によって感作抗原で免疫化される。一般に、実施される免疫化
方法としては、例えば、感作抗原の哺乳動物への腹腔内または皮下注射が挙げられる。具
体的には、感作抗原を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、生理食塩水などで適切に希釈
する。必要に応じて、完全フロイントアジュバントなどの従来のアジュバントを、抗原と
混合し、混合物を乳化する。次いで、感作抗原を、４～２１日間隔で数回、哺乳動物に投
与する。適切な担体を、感作抗原による免疫化において使用することができる。特に、感
作抗原として低分子量の部分ペプチドを使用する場合、免疫化のために、感作抗原ペプチ
ドを、アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニンなどの担体タンパク質にカッ
プリングさせることが望ましいことがある。

【0059】

あるいは、所望の抗体を産生するハイブリドーマを、以下に記載されるＤＮＡ免疫化を
使用して調製することができる。ＤＮＡ免疫化は、動物における抗原タンパク質をコード
する遺伝子の発現を可能にするように構築されたベクターＤＮＡを投与する結果として免
疫化された動物において感作抗原を発現させることによって免疫刺激を提供する免疫化方
法である。タンパク質抗原が、免疫化される動物に投与される従来の免疫化方法と比較し
て、ＤＮＡ免疫化は、
－ ＤＬＬ３などの膜タンパク質の構造を保持しながら、免疫刺激を提供することができ
る；および
－ 免疫化のために抗原を精製する必要がない、
といった点で優れていると期待される。

【0060】

ＤＮＡ免疫化を使用して本発明のモノクローナル抗体を調製するために、まず、ＤＤＬ
３タンパク質を発現するＤＮＡを、免疫化しようとする動物に投与する。ＤＬＬ３をコー
ドするＤＮＡを、ＰＣＲなどの公知の方法によって合成することができる。得られるＤＮ
Ａを、適切な発現ベクターに挿入した後、これを、免疫化しようとする動物に投与する。
好ましく使用される発現ベクターとしては、例えば、ｐｃＤＮＡ３．１などの市販の発現
ベクターが挙げられる。ベクターを、従来の方法を使用して生物に投与することができる
。例えば、ＤＮＡ免疫化を、免疫化しようとする動物の体内の細胞に発現ベクターでコー
ティングされた金粒子を導入するための遺伝子銃を使用することによって実施する。ＤＬ
Ｌ３を認識した抗体を、ＷＯ２０１１／０９３０９７に記載の方法によって生産すること
もできる。

【0061】

上記の哺乳動物を免疫化した後、ＤＬＬ３結合抗体の力価の増加を、血清中で確認する
。次いで、免疫細胞を哺乳動物から収集した後、細胞融合にかける。特に、脾細胞が、免
疫細胞として好ましく使用される。

【0062】

哺乳動物ミエローマ細胞を、上記免疫細胞と融合される細胞として使用する。ミエロー
マ細胞は、好ましくは、スクリーニングのための好適な選択マーカーを含む。選択マーカ
ーは、特定の培養条件下でのその生存（または死滅）に関する特徴を細胞に付与する。ヒ
ポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損（以後、ＨＧＰＲＴ欠損
と省略される）およびチミジンキナーゼ欠損（以後、ＴＫ欠損と省略される）が、選択マ
ーカーとして公知である。ＨＧＰＲＴまたはＴＫ欠損を有する細胞は、ヒポキサンチン－
アミノプテリン－チミジン感受性（以後、ＨＡＴ感受性と省略される）を有する。ＨＡＴ
感受性細胞は、ＨＡＴ選択培地中でＤＮＡを合成することができず、かくして殺傷される
。しかしながら、細胞を正常細胞と融合した場合、それらは正常細胞のサルベージ経路を
使用してＤＮＡ合成を継続することができ、したがって、それらはＨＡＴ選択培地中でも
増殖することができる。

【0063】

ＨＧＰＲＴ欠損およびＴＫ欠損細胞を、それぞれ、６－チオグアニン、８－アザグアニ
ン（以後、８ＡＧと省略される）、または５’－ブロモデオキシウリジンを含有する培地
中で選択することができる。正常細胞は、これらのピリミジンアナログをそのＤＮＡ中に
組み込むため、殺傷される。一方、これらの酵素が欠損した細胞は、これらのピリミジン
アナログを組み込むことができないため、選択培地中で生存することができる。さらに、
ネオマイシン耐性遺伝子によって提供されるＧ４１８耐性と呼ばれる選択マーカーは、２
－デオキシストレプトアミン抗生物質（ゲンタマイシンアナログ）に対する耐性を付与す
る。細胞融合にとって好適である様々な型のミエローマ細胞が公知である。

【0064】

例えば、以下の細胞を含むミエローマ細胞を、好ましく使用することができる：
Ｐ３（Ｐ３ｘ６３Ａｇ８．６５３）（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９７９）１２３（４）、
１５４８～１５５０頁）；
Ｐ３ｘ６３Ａｇ８Ｕ．１（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９７８）８１、１～７頁）；
ＮＳ－１（Ｃ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９７６）６（７）、５１１～５１９頁
）；
ＭＰＣ－１１（Ｃｅｌｌ（１９７６）８（３）、４０５～４１５頁）；
ＳＰ２／０（Ｎａｔｕｒｅ（１９７８）２７６（５６８５）、２６９～２７０頁）；
ＦＯ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８０）３５（１－２）、１～２１頁）
；
Ｓ１９４／５．ＸＸＯ．ＢＵ．１（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９７８）１４８（１）、３
１３～３２３頁）；
Ｒ２１０（Ｎａｔｕｒｅ（１９７９）２７７（５６９２）、１３１～１３３頁）など。

【0065】

免疫細胞とミエローマ細胞との細胞融合は、本質的には公知の方法、例えば、Ｋｏｈｌ
ｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎら（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８１）７３：
３～４６頁）による方法を使用して実行される。
より具体的には、細胞融合を、例えば、細胞融合促進剤の存在下、従来の培養培地中で
実行することができる。融合促進剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ
）およびセンダイウイルス（ＨＶＪ）が挙げられる。必要に応じて、融合効率を改善する
ために、ジメチルスルホキシドなどの補助物質も添加する。
免疫細胞のミエローマ細胞に対する比を、当業者自身の裁量で決定してもよく、例えば
、１～１０個の免疫細胞ごとに１個のミエローマ細胞が好ましい。細胞融合のために使用
される培養培地としては、例えば、ＲＰＭＩ１６４０培地およびＭＥＭ培地などの、ミエ
ローマ細胞株の増殖にとって好適な培地、ならびにこの型の細胞培養のために使用される
他の従来の培養培地が挙げられる。さらに、ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）などの血清添加物を
、培養培地に添加することが好ましい。

【0066】

細胞融合のために、上記の免疫細胞およびミエローマ細胞の所定量を、上記の培養培地
中でよく混合する。次いで、約３７℃に予め温めたＰＥＧ溶液（例えば、平均分子量が約
１，０００～６，０００である）を、一般的には、３０％～６０％（ｗ／ｖ）の濃度でそ
れに添加する。これを穏やかに混合して、所望の融合細胞（ハイブリドーマ）を生成する
。次いで、上記の適切な培養培地を徐々に細胞に添加し、これを繰り返し遠心分離して、
上清を除去する。かくして、ハイブリドーマの増殖にとって好ましくない細胞融合剤など
を除去することができる。

【0067】

かくして得られたハイブリドーマを、従来の選択培地、例えば、ＨＡＴ培地（ヒポキサ
ンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含有する培養培地）を使用する培養によって
選択することができる。所望のハイブリドーマ以外の細胞（非融合細胞）を、十分な期間
にわたって、上記のＨＡＴ培地中での培養を継続することによって殺傷することができる
。典型的には、その期間は、数日から数週間である。次いで、所望の抗体を産生するハイ
ブリドーマをスクリーニングし、従来の限界希釈法によって単一にクローニングする。

【0068】

かくして得られたハイブリドーマを、細胞融合に使用されるミエローマが有する選択マ
ーカーに基づく選択培地を使用して選択することができる。例えば、ＨＧＰＲＴまたはＴ
Ｋ欠損細胞を、ＨＡＴ培地（ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含有す
る培養培地）を使用する培養によって選択することができる。具体的には、ＨＡＴ感受性
ミエローマ細胞を細胞融合のために使用する場合、正常細胞と上手く融合した細胞は、Ｈ
ＡＴ培地中で選択的に増殖することができる。所望のハイブリドーマ以外の細胞（非融合
細胞）を、十分な期間にわたって、上記のＨＡＴ培地中での培養を継続することによって
殺傷することができる。具体的には、所望のハイブリドーマを、一般的には数日から数週
間にわたる培養によって選択することができる。次いで、所望の抗体を産生するハイブリ
ドーマをスクリーニングし、従来の限界希釈法によって単一にクローニングする。

【0069】

好ましくは、所望の抗体を、既知の抗原／抗体反応に基づくスクリーニング方法によっ
て選択し、単一にクローニングすることができる。例えば、ＤＬＬ３結合モノクローナル
抗体は、細胞表面上に発現されるＤＬＬ３に結合することができる。そのようなモノクロ
ーナル抗体を、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によってスクリーニングすることができ
る。ＦＡＣＳは、レーザー光線を使用して、蛍光抗体と接触させた細胞を分析すること、
および個々の細胞から放出された蛍光を測定することによって、抗体の細胞表面への結合
を評価するシステムである。

【0070】

ＦＡＣＳにより本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマをスクリーニン
グするために、ＤＬＬ３発現細胞を最初に調製する。スクリーニングに好ましく使用され
る細胞は、ＤＬＬ３が強制的に発現される哺乳動物細胞である。対照として、細胞表面Ｄ
ＬＬ３に結合する抗体の活性を、宿主細胞として非形質転換哺乳動物細胞を使用して選択
的に検出することができる。具体的には、抗ＤＬＬ３モノクローナル抗体を産生するハイ
ブリドーマを、ＤＬＬ３を強制的に発現する細胞には結合するが、宿主細胞には結合しな
い抗体を産生するハイブリドーマを選択することによって単離することができる。

【0071】

あるいは、固相化されたＤＬＬ３発現細胞に結合する抗体の活性を、ＥＬＩＳＡの原理
に基づいて評価することができる。例えば、ＤＬＬ３発現細胞を、ＥＬＩＳＡプレートの
ウェルに固相化する。ハイブリドーマの培養上清を、ウェル中の固相化された細胞と接触
させ、固相化された細胞に結合する抗体を検出する。モノクローナル抗体がマウスに由来
する場合、細胞に結合した抗体を、抗マウス免疫グロブリン抗体を使用して検出すること
ができる。抗原結合能力を有する所望の抗体を産生するハイブリドーマを、上記のスクリ
ーニングによって選択し、それらを限界希釈法などによってクローニングすることができ
る。

【0072】

かくして調製されたモノクローナル抗体産生ハイブリドーマを、従来の培養培地中で継
代し、長期間にわたって液体窒素中で保存することができる。

【0073】

上記のハイブリドーマを、従来の方法によって培養し、所望のモノクローナル抗体を、
培養上清から調製することができる。あるいは、ハイブリドーマを適合する哺乳動物に投
与し、そこで増殖させ、モノクローナル抗体を、腹水中で調製する。前者の方法は、高純
度の抗体を調製するのに好適である。

【0074】

好ましくは、上記ハイブリドーマなどの抗体産生細胞からクローニングされる抗体遺伝
子によりコードされる抗体を使用することもできる。クローニングされた抗体遺伝子を、
適切なベクター中に挿入し、これを宿主中に導入して、遺伝子によってコードされる抗体
を発現させる。抗体遺伝子を単離し、遺伝子をベクターに挿入し、宿主細胞を形質転換す
るための方法は、例えば、Ｖａｎｄａｍｍｅら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９
０）１９２（３）、７６７～７７５頁）によって既に確立されている。組換え抗体を製造
する方法も、以下に記載の通り公知である。

【0075】

好ましくは、本発明は、本発明の多重特異性抗原結合分子または単一特異性抗原結合分
子をコードする核酸を提供する。本発明はまた、多重特異性抗原結合分子または単一特異
性抗原結合分子をコードする核酸が導入されるベクター、すなわち、核酸を含むベクター
も提供する。さらに、本発明は、核酸またはベクターを含む細胞を提供する。本発明はま
た、細胞を培養することによって多重特異性抗原結合分子または単一特異性抗原結合分子
を製造する方法も提供する。本発明はさらに、前記方法によって生産された多重特異性抗
原結合分子または単一特異性抗原結合分子を提供する。

【0076】

例えば、抗ＤＬＬ３抗体の可変領域（Ｖ領域）をコードするｃＤＮＡを、抗ＤＬＬ３抗
体を発現するハイブリドーマ細胞から調製する。このために、全ＲＮＡを最初にハイブリ
ドーマから抽出する。細胞からｍＲＮＡを抽出するために使用される方法としては、例え
ば、
－ グアニジン超遠心分離法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７９）１８（２４）、５
２９４～５２９９頁）、および
－ ＡＧＰＣ法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８７）１６２（１）、１５６～１５
９頁）
が挙げられる。

【0077】

抽出されたｍＲＮＡを、ｍＲＮＡ精製キット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓ
ｃｉｅｎｃｅ）などを使用して精製することができる。あるいは、ＱｕｉｃｋＰｒｅｐ
ｍＲＮＡ精製キット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）などの、細
胞から直接的に全ｍＲＮＡを抽出するためのキットも市販されている。ｍＲＮＡを、その
ようなキットを使用してハイブリドーマから調製することができる。抗体のＶ領域をコー
ドするｃＤＮＡを、逆転写酵素を使用して、調製されたｍＲＮＡから合成することができ
る。ｃＤＮＡを、ＡＭＶ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｆｉｒｓｔ－
ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｓｅｉｋａｇａｋｕ Ｃｏ．）
などを使用して合成することができる。さらに、ＳＭＡＲＴ ＲＡＣＥ ｃＤＮＡ増幅キ
ット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）およびＰＣＲに基づく５’－ＲＡＣＥ法（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８８）８５（２３）、８９９８～９００２頁；Ｎｕｃ
ｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９８９）１７（８）、２９１９～２９３２頁）を適
切に使用して、ｃＤＮＡを合成し、増幅することができる。そのようなｃＤＮＡ合成プロ
セスにおいて、以下に記載される適切な制限酵素部位を、ｃＤＮＡの両末端に導入するこ
とができる。

【0078】

目的のｃＤＮＡ断片を、得られたＰＣＲ産物から精製した後、これをベクターＤＮＡに
ライゲーションする。かくして、組換えベクターを構築し、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）など
に導入する。コロニー選択の後、所望の組換えベクターを、コロニー形成大腸菌から調製
することができる。次いで、組換えベクターが目的のｃＤＮＡヌクレオチド配列を有する
かどうかを、ジデオキシヌクレオチド鎖終結法などの公知の方法によって試験する。

【0079】

可変領域遺伝子を増幅するためのプライマーを使用する５’－ＲＡＣＥ法が、可変領域
をコードする遺伝子を単離するために都合よく使用される。まず、ハイブリドーマ細胞か
ら抽出されたＲＮＡを鋳型として使用するｃＤＮＡ合成によって、５’－ＲＡＣＥ ｃＤ
ＮＡライブラリーを構築する。ＳＭＡＲＴ ＲＡＣＥ ｃＤＮＡ増幅キットなどの市販の
キットを適切に使用して、５’－ＲＡＣＥ ｃＤＮＡライブラリーを合成する。

【0080】

調製された５’－ＲＡＣＥ ｃＤＮＡライブラリーを鋳型として使用するＰＣＲによっ
て、抗体遺伝子を増幅する。既知の抗体遺伝子配列に基づいて、マウス抗体遺伝子を増幅
するためのプライマーを設計することができる。プライマーのヌクレオチド配列は、免疫
グロブリンサブクラスに応じて変化する。したがって、Ｉｓｏ Ｓｔｒｉｐマウスモノク
ローナル抗体アイソタイピングキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）などの市
販のキットを使用して、前もってサブクラスを決定することが好ましい。

【0081】

具体的には、例えば、ガンマ１、ガンマ２ａ、ガンマ２ｂ、およびガンマ３重鎖ならび
にカッパおよびラムダ軽鎖をコードする遺伝子の増幅を可能にするプライマーを使用して
、マウスＩｇＧをコードする遺伝子を単離する。一般に、可変領域に近い定常領域部位に
アニーリングするプライマーを、ＩｇＧ可変領域遺伝子を増幅するための３’側プライマ
ーとして使用する。一方、５’ＲＡＣＥ ｃＤＮＡライブラリー構築キットに結合したプ
ライマーを、５’側プライマーとして使用する。

【0082】

かくして増幅されたＰＣＲ産物を使用して、重鎖と軽鎖の組合せから構成される免疫グ
ロブリンを再形成させる。再形成された免疫グロブリンのＤＬ３結合活性を指標として使
用して、所望の抗体を選択することができる。例えば、目的がＤＬＬ３に対する抗体を単
離することである場合、抗体のＤＬＬ３への結合が特異的であることがより好ましい。Ｄ
ＬＬ３結合抗体を、例えば、以下のステップ：
（１）ＤＬＬ３発現細胞と、ハイブリドーマから単離されたｃＤＮＡによりコードされる
Ｖ領域を含む抗体とを接触させるステップ；
（２）抗体の、ＤＬＬ３発現細胞への結合を検出するステップ；および
（３）ＤＬＬ３発現細胞に結合する抗体を選択するステップによってスクリーニングする
ことができる。

【0083】

抗体のＤＬＬ３発現細胞への結合を検出するための方法が公知である。具体的には、抗
体のＤＬＬ３発現細胞への結合を、ＦＡＣＳなどの上記の技術によって検出することがで
きる。ＤＬＬ３発現細胞の固相化された試料を、適切に使用して、抗体の結合活性を評価
する。

【0084】

結合活性を指標として使用する好ましい抗体スクリーニング方法はまた、ファージベク
ターを使用するパンニング法を含む。ファージベクターを使用するスクリーニング方法は
、抗体遺伝子がポリクローナル抗体を発現する細胞集団に由来する重鎖および軽鎖サブク
ラスライブラリーから単離される場合に有利である。重鎖および軽鎖可変領域をコードす
る遺伝子を、適切なリンカー配列によって連結して、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成するこ
とができる。ｓｃＦｖを表面上に提示するファージを、ｓｃＦｖをコードする遺伝子をフ
ァージベクター中に挿入することによって生成することができる。ファージを、目的の抗
原と接触させる。次いで、目的の結合活性を有するｓｃＦｖをコードするＤＮＡを、抗原
に結合したファージを収集することによって単離することができる。このプロセスを、必
要に応じて繰り返して、所望の結合活性を有するｓｃＦｖを濃縮することができる。

【0085】

目的の抗ＤＬＬ３抗体のＶ領域をコードするｃＤＮＡを単離した後、ｃＤＮＡを、ｃＤ
ＮＡの両末端に導入された制限部位を認識する制限酵素で消化する。好ましい制限酵素は
、抗体遺伝子のヌクレオチド配列中に低頻度で存在するヌクレオチド配列を認識し、切断
するものである。さらに、好ましくは、付着末端をもたらす酵素の制限部位をベクター中
に導入して、正確な向きで単一コピーの消化断片を挿入する。抗ＤＬＬ３抗体のＶ領域を
コードするｃＤＮＡを上記のように消化し、これを適切な発現ベクター中に挿入して、抗
体発現ベクターを構築する。この場合、抗体定常領域（Ｃ領域）をコードする遺伝子およ
び上記のＶ領域をコードする遺伝子がインフレームで融合された場合、キメラ抗体が得ら
れる。本明細書で、「キメラ抗体」は、定常領域の起源が可変領域のものと異なることを
意味する。かくして、マウス／ヒト異種キメラ抗体に加えて、ヒト／ヒト同種キメラ抗体
も、本発明のキメラ抗体に含まれる。上記のＶ領域遺伝子を、定常領域を既に有する発現
ベクター中に挿入することによって、キメラ抗体発現ベクターを構築することができる。
具体的には、例えば、上記のＶ領域遺伝子を切り出す制限酵素の認識配列を、所望の抗体
定常領域（Ｃ領域）をコードするＤＮＡを担持する発現ベクターの５’側に適切に置くこ
とができる。キメラ抗体発現ベクターを、制限酵素の同じ組合せで消化された２つの遺伝
子をインフレームで融合することによって構築する。

【0086】

抗ＤＬＬ３モノクローナル抗体を生産するために、抗体遺伝子を、遺伝子が発現調節領
域の制御下で発現されるように、発現ベクター中に挿入する。抗体発現のための発現調節
領域は、例えば、エンハンサーおよびプロモーターを含む。さらに、発現される抗体が細
胞の外部に分泌されるように、適切なシグナル配列を、アミノ末端に結合させてもよい。
一方、他の適切なシグナル配列を結合させることができる。発現されるポリペプチドは、
上記配列のカルボキシル末端で切断され、得られるポリペプチドは、成熟ポリペプチドと
して細胞の外部に分泌される。次いで、適切な宿主細胞を、発現ベクターで形質転換し、
抗ＤＬＬ３抗体をコードするＤＮＡを発現する組換え細胞を得る。

【0087】

抗体重鎖（Ｈ鎖）および軽鎖（Ｌ鎖）をコードするＤＮＡを、異なる発現ベクター中に
別々に挿入して、抗体遺伝子を発現させる。ＨおよびＬ鎖を有する抗体分子を、同じ宿主
細胞に、Ｈ鎖遺伝子およびＬ鎖遺伝子をそれぞれ挿入したベクターを同時にトランスフェ
クトすることによって発現させることができる。あるいは、宿主細胞を、ＨおよびＬ鎖を
コードするＤＮＡを挿入した単一の発現ベクターで形質転換することができる（ＷＯ９４
／１１５２３を参照）。

【0088】

単離された抗体遺伝子を適切な宿主に導入することによる抗体調製のための様々な公知
の宿主細胞／発現ベクターの組合せがある。これらの発現系は全て、本発明の抗体可変領
域を含むドメインの単離に適用可能である。宿主細胞として使用される適切な真核細胞と
しては、動物細胞、植物細胞、および真菌細胞が挙げられる。具体的には、動物細胞は、
例えば、以下の細胞を含む。
（１）哺乳動物細胞：ＣＨＯ、ＣＯＳ、ミエローマ、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）、
ＨｅＬａ、Ｖｅｒｏなど；
（２）両性類細胞：アフリカツメガエル卵母細胞など；および
（３）昆虫細胞：ｓｆ９、ｓｆ２１、Ｔｎ５など。

【0089】

さらに、植物細胞として、タバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｔａｂａｃｕｍ）などのタバ
コ属に由来する細胞を使用する抗体遺伝子発現系が公知である。カルス培養細胞を適切に
使用して、植物細胞を形質転換することができる。

【0090】

さらに、以下の細胞を真菌細胞として使用することができる：
酵母：サッカロミセス・セレビシア（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａ
ｅ）などのサッカロミセス属、およびピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒ
ｉｓ）などのピチア属；ならびに
糸状菌：アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）などのアスペ
ルギルス属。

【0091】

さらに、原核細胞を利用する抗体遺伝子発現系も公知である。例えば、細菌細胞を使用
する場合、大腸菌細胞、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）
細胞などを、本発明において好適に利用することができる。目的の抗体遺伝子を担持する
発現ベクターを、トランスフェクションによってこれらの細胞に導入する。トランスフェ
クトされた細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで培養し、所望の抗体を、形質転換された細胞の培養
物から調製することができる。

【0092】

上記の宿主細胞に加えて、トランスジェニック動物を使用して、組換え抗体を生産する
こともできる。すなわち、目的の抗体をコードする遺伝子が導入された動物から、抗体を
得ることができる。例えば、ミルク中に特異的に産生されるタンパク質をコードする遺伝
子をインフレームで挿入することによって、融合遺伝子として抗体遺伝子を構築すること
ができる。例えば、ヤギベータカゼインなどを、ミルク中に分泌されるタンパク質として
使用することができる。抗体遺伝子と共に挿入された融合遺伝子を含有するＤＮＡ断片を
、ヤギ胚に注入した後、この胚をメスのヤギに導入する。胚のレシピエントヤギ（または
その子孫）から生まれたトランスジェニックヤギによって産生されるミルクから、ミルク
タンパク質と融合したタンパク質として、所望の抗体を得ることができる。さらに、トラ
ンスジェニックヤギによって産生される所望の抗体を含有するミルクの容量を増加させる
ために、必要に応じてトランスジェニックヤギにホルモンを投与してもよい（Ｅｂｅｒｔ
，Ｋ．Ｍ．ら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９４）１２（７）、６９９～７０２
頁）。

【0093】

ヒト化抗体を製造する方法
本明細書に記載の抗原結合分子をヒトに投与する場合、ヒトなどに対する異種抗原性を
低下させるために人工的に改変された遺伝子組換え抗体に由来するドメインを、抗体可変
領域を含む抗原結合分子のドメインとして適切に使用することができる。そのような遺伝
子組換え抗体としては、例えば、ヒト化抗体が挙げられる。これらの改変抗体は、公知の
方法によって適切に生産される。さらに、一般に、ある特定の抗体の結合特異性を、ＣＤ
Ｒ移植によって別の抗体に導入することができる。

【0094】

具体的には、マウス抗体などの非ヒト動物抗体のＣＤＲ（または本明細書に定義される
「ＨＶＲ」）を、ヒト抗体などに移植することによって調製されるヒト化抗体が公知であ
る。ヒト化抗体を得るための一般的な遺伝子工学技術も公知である。具体的には、例えば
、重複伸長ＰＣＲが、マウス抗体ＣＤＲをヒトＦＲに移植するための方法として公知であ
る。重複伸長ＰＣＲでは、移植しようとするマウス抗体ＣＤＲをコードするヌクレオチド
配列を、ヒト抗体ＦＲを合成するためのプライマーに付加する。プライマーは、４つのＦ
Ｒのそれぞれについて調製される。マウスＣＤＲをヒトＦＲに移植する場合、マウスＦＲ
に対して高い同一性を有するヒトＦＲの選択が、ＣＤＲ機能を維持するのに有利であると
一般的に考えられる。すなわち、移植しようとするマウスＣＤＲに隣接するＦＲのアミノ
酸配列に対して高い同一性を有するアミノ酸配列を含むヒトＦＲを使用することが一般に
好ましい。

【0095】

ライゲーションしようとするヌクレオチド配列は、それらが互いにインフレームに接続
されるように設計される。ヒトＦＲを、それぞれのプライマーを使用して個別に合成する
。結果として、マウスＣＤＲをコードするＤＮＡが個々のＦＲをコードするＤＮＡに結合
した生成物が得られる。それぞれの生成物のマウスＣＤＲをコードするヌクレオチド配列
は、それらが互いに重複するように設計される。次いで、相補鎖合成反応を行って、ヒト
抗体遺伝子を鋳型として使用して合成された生成物の重複ＣＤＲ領域をアニーリングさせ
る。ヒトＦＲを、この反応によってマウスＣＤＲ配列を介してライゲーションする。

【0096】

３個のＣＤＲと４個ＦＲとが最終的にライゲーションされた全長Ｖ領域遺伝子を、好適
な制限酵素認識配列と共に付加された、その５’または３’末端にアニーリングするプラ
イマーを使用して増幅する。上記のように得られたＤＮＡおよびヒト抗体Ｃ領域をコード
するＤＮＡを、それらがインフレームにライゲーションされるように発現ベクター中に挿
入することによって、ヒト化抗体の発現ベクターを生成することができる。組換えベクタ
ーを宿主にトランスフェクトして組換え細胞を確立した後、組換え細胞を培養し、ヒト化
抗体をコードするＤＮＡを発現させて、細胞培養物中でヒト化抗体を産生させる（欧州特
許出願公開第ＥＰ２３９４００号および国際特許出願公開第ＷＯ１９９６／００２５７６
号を参照）。

【0097】

上記のように生産されたヒト化抗体の抗原結合活性を定性的または定量的に測定および
評価することによって、ＣＤＲが、ＣＤＲを介してライゲーションした場合に好ましい抗
原結合部位を形成することができるヒト抗体ＦＲを好適に選択することができる。再形成
されるヒト抗体のＣＤＲが適切な抗原結合部位を形成するように、ＦＲ中のアミノ酸残基
を、必要に応じて置換してもよい。例えば、マウスＣＤＲをヒトＦＲに移植するために使
用されるＰＣＲ法を適用することによって、アミノ酸配列変異をＦＲ中に導入することが
できる。より具体的には、部分的ヌクレオチド配列変異を、ＦＲにアニーリングするプラ
イマー中に導入することができる。ヌクレオチド配列変異は、そのようなプライマーを使
用することによって合成されたＦＲ中に導入される。上記の方法によって、抗原に結合す
るアミノ酸置換された抗体変異体の活性を測定および評価することにより、望ましい特徴
を有するＦＲ配列変異体を選択することができる（Ｓａｔｏ，Ｋ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．（１９９３）５３：８５１～８５６頁）。

【0098】

ヒト抗体を製造する方法
あるいは、ヒト抗体遺伝子の全レパートリーを有するトランスジェニック動物を、ＤＮ
Ａ免疫化によって免疫化することによって、所望のヒト抗体を得ることができる（ＷＯ１
９９３／０１２２２７；ＷＯ１９９２／００３９１８；ＷＯ１９９４／００２６０２；Ｗ
Ｏ１９９４／０２５５８５；ＷＯ１９９６／０３４０９６；ＷＯ１９９６／０３３７３５
を参照）。

【0099】

さらに、ヒト抗体ライブラリーを使用してパンニングすることによってヒト抗体を調製
するための技術も公知である。例えば、ヒト抗体のＶ領域を、ファージディスプレイ法に
よってファージ表面上に単鎖抗体（ｓｃＦｖ）として発現させる。抗原に結合するｓｃＦ
ｖを発現するファージを選択することができる。抗原に結合するヒト抗体Ｖ領域をコード
するＤＮＡ配列を、選択されたファージの遺伝子を分析することによって決定することが
できる。抗原に結合するｓｃＦｖのＤＮＡ配列を決定する。Ｖ領域配列をインフレームに
所望のヒト抗体のＣ領域配列と融合すること、およびこれを適切な発現ベクターに挿入す
ることによって、発現ベクターを調製する。発現ベクターを、上記のものなどの発現にと
って適切な細胞中に導入する。細胞中でヒト抗体をコードする遺伝子を発現させることに
よって、ヒト抗体を生産することができる。これらの方法は既に公知である（ＷＯ１９９
２／００１０４７；ＷＯ１９９２／０２０７９１；ＷＯ１９９３／００６２１３；ＷＯ１
９９３／０１１２３６；ＷＯ１９９３／０１９１７２；ＷＯ１９９５／００１４３８；Ｗ
Ｏ１９９５／０１５３８８を参照）。

【0100】

ベクター
本明細書で使用される場合、用語「ベクター」とは、それが連結される別の核酸を増殖
させることができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製する核酸構造としてのベクタ
ーならびにそれが導入された宿主細胞のゲノム中に組み込まれるベクターを含む。ある特
定のベクターは、それらが作動可能に連結された核酸の発現を指令することができる。そ
のようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と呼ばれる。

【0101】

宿主細胞
用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」および「宿主細胞培養物」は、互換的に使用され、
外因性核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞は、初代形
質転換細胞および継代回数に関係なく、それに由来する子孫を含む「形質転換体」および
「形質転換細胞」を含む。子孫は、核酸含量において親細胞と完全に同一でなくてもよく
、変異を含有してもよい。元々形質転換された細胞中でスクリーニングまたは選択された
のと同じ機能または生物活性を有する変異体子孫も、本明細書に含まれる。

【0102】

エピトープ
「エピトープ」は、抗原中の抗原決定基を意味し、本明細書に開示される抗原結合分子
または抗体の抗原結合ドメインが結合する抗原部位を指す。かくして、例えば、エピトー
プは、その構造に従って定義することができる。あるいは、エピトープを、エピトープを
認識する抗原結合分子または抗体の抗原結合活性に従って定義することができる。抗原が
ペプチドまたはポリペプチドである場合、エピトープを、エピトープを形成するアミノ酸
残基によって特定することができる。あるいは、エピトープが糖鎖である場合、エピトー
プを、その特定の糖鎖構造によって特定することができる。

【0103】

線状エピトープは、一次アミノ酸配列が認識されるエピトープを含有するエピトープで
ある。そのような線状エピトープは、その特定の配列中に、典型的には、少なくとも３個
、最も一般的には、少なくとも５個、例えば、約８～１０個または６～２０個のアミノ酸
を含有する。

【0104】

線状エピトープとは対照的に、「立体的エピトープ」は、エピトープを含有する一次ア
ミノ酸配列が、認識されるエピトープの唯一の決定基ではないエピトープである（例えば
、立体的エピトープの一次アミノ酸配列は、エピトープを定義する抗体によって必ずしも
認識されない）。立体的エピトープは、線状エピトープと比較してより多数のアミノ酸を
含有してもよい。立体的エピトープを認識する抗原結合ドメインは、ペプチドまたはタン
パク質の三次元構造を認識する。例えば、タンパク質分子が折り畳まれ、三次元構造を形
成する場合、立体的エピトープを形成するアミノ酸および／またはポリペプチド主鎖はア
ラインされるようになり、エピトープは抗原結合ドメインによって認識可能になる。エピ
トープコンフォメーションを決定するための方法としては、例えば、限定されるものでは
ないが、Ｘ線結晶分析、二次元核磁気共鳴、部位特異的スピン標識、および電子常磁性共
鳴が挙げられる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９６）、Ｖｏｌ．
６６、Ｍｏｒｒｉｓ（編）を参照。

【0105】

抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試験抗原結合分子または抗体によってエピトー
プ結合を評価するための方法の例を、以下に記載する。以下の例によれば、ＤＬＬ３以外
の抗原のための抗原結合ドメインを含有する試験抗原結合分子または抗体によってエピト
ープ結合を評価するための方法も、適切に行うことができる。

【0106】

例えば、抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試験抗原結合分子または抗体がＤＬＬ
分子中の線状エピトープを認識するかどうかを、例えば、以下に記載されるように確認す
ることができる。ＤＬＬ３の細胞外ドメインを形成するアミノ酸配列を含む線状ペプチド
は、上記の目的のために合成される。ペプチドを化学的に合成するか、またはＤＬＬ３
ｃＤＮＡ中の細胞外ドメインに対応するアミノ酸配列をコードする領域を使用する遺伝子
工学技術によって得ることができる。次いで、抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試
験抗原結合分子または抗体を、細胞外ドメインを形成するアミノ酸配列を含む線状ペプチ
ドに対するその結合活性について評価する。例えば、固相化された線状ペプチドを、ＥＬ
ＩＳＡによる抗原として使用して、ペプチドに対するポリペプチド複合体の結合活性を評
価することができる。あるいは、線状ペプチドに対する結合活性を、線状ペプチドが、抗
原結合分子または抗体の、ＤＬＬ３発現細胞への結合を阻害するレベルに基づいて評価す
ることができる。これらの試験は、線状ペプチドに対する抗原結合分子または抗体の結合
活性を証明することができる。

【0107】

抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試験抗原結合分子または抗体が立体的エピトー
プを認識するかどうかを、以下のように評価することができる。ＤＬＬ３発現細胞は、上
記の目的のために調製される。抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試験抗原結合分子
または抗体を、立体的エピトープが接触時にＤＬＬ３発現細胞に強く結合し、ＤＬＬ３の
細胞外ドメインを形成するアミノ酸配列を含む固相化された線状ペプチドに実質的に結合
しない場合にそれを認識すると決定することができる。本明細書で、「実質的に結合しな
い」とは、ＤＬＬ３を発現する細胞に対する結合活性と比較して、結合活性が８０％以下
、一般的には、５０％以下、好ましくは、３０％以下、特に、好ましくは１５％以下であ
ることを意味する。

【0108】

ＤＬＬ３発現細胞に対する抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試験抗原結合分子ま
たは抗体の結合活性をアッセイするための方法としては、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ
：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ、Ｄａｖｉｄ Ｌａｎ
ｅ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８８）３５９
～４２０頁）に記載された方法が挙げられる。具体的には、ＤＬＬ３発現細胞を抗原とし
て使用するＥＬＩＳＡまたは蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）の原理に基づいて、評価を
実施することができる。

【0109】

ＥＬＩＳＡ形式では、ＤＬＬ３発現細胞に対する抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有す
る試験抗原結合分子または抗体の結合活性を、酵素反応により生成されるシグナルのレベ
ルを比較することによって、定量的に評価することができる。具体的には、試験ポリペプ
チド複合体を、ＤＬＬ３発現細胞が固相化されたＥＬＩＳＡプレートに添加する。次いで
、細胞に結合した試験抗原結合分子または抗体を、試験抗原結合分子または抗体を認識す
る酵素標識化された抗体を使用して検出する。あるいは、ＦＡＣＳを使用する場合、試験
抗原結合分子または抗体の希釈系列を調製し、ＤＬＬ３発現細胞に関する抗体結合力価を
決定して、ＤＬＬ３発現細胞に対する試験抗原結合分子または抗体の結合活性を比較する
ことができる。

【0110】

緩衝液などに懸濁された細胞の表面上に発現される抗原に対する試験抗原結合分子また
は抗体の結合を、フローサイトメーターを使用して検出することができる。公知のフロー
サイトメーターとしては、例えば、以下の装置：
ＦＡＣＳＣａｎｔｏＴＭ ＩＩ
ＦＡＣＳＡｒｉａＴＭ
ＦＡＣＳＡｒｒａｙＴＭ
ＦＡＣＳＶａｎｔａｇｅＴＭ ＳＥ
ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒＴＭ（全てＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの商標名である）
ＥＰＩＣＳ ＡＬＴＲＡ ＨｙＰｅｒＳｏｒｔ
Ｃｙｔｏｍｉｃｓ ＦＣ５００
ＥＰＩＣＳ ＸＬ－ＭＣＬ ＡＤＣ ＥＰＩＣＳ ＸＬ ＡＤＣ
Ｃｅｌｌ Ｌａｂ Ｑｕａｎｔａ／Ｃｅｌｌ Ｌａｂ Ｑｕａｎｔａ ＳＣ（全てＢｅｃ
ｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒの商標名である）
が挙げられる。

【0111】

抗原に対する抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試験抗原結合分子または抗体の結
合活性をアッセイするための好ましい方法としては、例えば、以下の方法が挙げられる。
まず、ＤＬＬ３発現細胞を、試験抗原結合分子または抗体と反応させた後、これを、抗原
結合分子または抗体を認識するＦＩＴＣ標識二次抗体で染色する。試験抗原結合分子また
は抗体を、好適な緩衝液で適切に希釈して、所望の濃度の抗原結合分子または抗体を調製
する。例えば、抗原結合分子または抗体を、１０μｇ／ｍｌ～１０ｎｇ／ｍｌの範囲内の
濃度で使用することができる。次いで、蛍光強度および細胞数を、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕ
ｒ（ＢＤ）を使用して決定する。ＣＥＬＬ ＱＵＥＳＴ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢＤ）を使
用する分析によって得られる蛍光強度、すなわち、幾何平均値は、細胞に結合した抗体の
量を反映する。すなわち、結合した試験抗原結合分子または抗体の量によって表される、
試験抗原結合分子または抗体の結合活性を、幾何平均値を測定することによって決定する
ことができる。

【0112】

抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試験抗原結合分子または抗体が別の抗原結合分
子または抗体と共通のエピトープを共有するかどうかを、同じエピトープについての２つ
の抗原結合分子または抗体の間の競合に基づいて評価することができる。抗原結合分子ま
たは抗体の間の競合を、交差ブロッキングアッセイなどによって検出することができる。
例えば、競合的ＥＬＩＳＡアッセイが、好ましい交差ブロッキングアッセイである。

【0113】

具体的には、交差ブロッキングアッセイにおいては、マイクロタイタープレートのウェ
ルに固相化されたＤＬＬ３タンパク質を、候補競合剤抗原結合分子または抗体の存在下ま
たは非存在下で予備インキュベートした後、試験抗原結合分子または抗体をそれに添加す
る。ウェル中のＤＬＬ３タンパク質に結合した試験抗原結合分子または抗体の量は、同じ
エピトープへの結合について競合する候補競合剤抗原結合分子または抗体の結合能力と間
接的に相関する。すなわち、同じエピトープに対する競合剤抗原結合分子または抗体の親
和性が高いほど、ＤＬＬ３タンパク質でコーティングされたウェルに対する試験抗原結合
分子または抗体の結合活性は低い。

【0114】

ＤＬＬ３タンパク質を介してウェルに結合した試験抗原結合分子または抗体の量を、前
もって抗原結合分子または抗体を標識化することによって容易に決定することができる。
例えば、ビオチン標識化された抗原結合分子または抗体を、アビジン／ペルオキシダーゼ
コンジュゲートおよび適切な基質を使用して測定する。特に、ペルオキシダーゼなどの酵
素標識を使用する交差ブロッキングアッセイは、「競合ＥＬＩＳＡアッセイ」と呼ばれる
。抗原結合分子または抗体を、検出または測定を可能にする他の標識物質で標識化するこ
ともできる。具体的には、放射標識、蛍光標識などが公知である。

【0115】

候補競合剤抗原結合分子または抗体が、競合剤抗原結合分子または抗体の非存在下で行
われる対照実験における結合活性と比較して、抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試
験抗原結合分子または抗体による結合を少なくとも２０％、好ましくは、すくなくとも２
０～５０％、より好ましくは少なくとも５０％ブロックできる場合、試験抗原結合分子ま
たは抗体は、競合剤抗原結合分子もしくは抗体が結合した同じエピトープに実質的に結合
する、または同じエピトープへの結合について競合すると決定される。

【0116】

抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインを含有する試験抗原結合分子または抗体が結合したエピト
ープの構造が既に同定されている場合、試験および対照の抗原結合分子または抗体が共通
のエピトープを共有するかどうかを、アミノ酸変異を、エピトープを形成するペプチドに
導入することによって調製されるペプチドに対する２つの抗原結合分子または抗体の結合
活性を比較することによって評価することができる。

【0117】

上記の結合活性、例えば、変異が導入される線状ペプチドに対する試験および対照の抗
原結合分子または抗体の結合活性を測定することを、上記のＥＬＩＳＡ形式で比較する。
ＥＬＩＳＡ法の他に、試験および対照の抗原結合分子または抗体をカラムに流した後、溶
出溶液中に溶出した抗原結合分子または抗体を定量することによって、カラムに結合した
ペプチド変異体に対する結合活性を決定することができる。例えば、ＧＳＴ融合ペプチド
の形態で、ペプチド変異体をカラムに吸着させるための方法が公知である。

【0118】

あるいは、同定されたエピトープが立体的エピトープである場合、試験および対照の抗
原結合分子または抗体が共通のエピトープを共有するかどうかを、以下の方法によって評
価することができる。まず、ＤＬＬ３発現細胞およびエピトープに導入された変異を有す
るＤＬＬ３を発現する細胞を調製する。試験および対照の抗原結合分子または抗体を、Ｐ
ＢＳなどの適切な緩衝液中にこれらの細胞を懸濁することによって調製された細胞懸濁液
に添加する。次いで、細胞懸濁液を、緩衝液で適切に洗浄し、試験および対照の抗原結合
分子または抗体を認識するＦＩＴＣ標識抗体をそれに添加する。蛍光強度および標識化さ
れた抗体で染色された細胞数を、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ）を使用して決定する。
試験および対照の抗原結合分子または抗体を、好適な緩衝液を使用して適切に希釈し、所
望の濃度で使用する。例えば、それらを、１０μｇ／ｍｌ～１０ｎｇ／ｍｌの範囲内の濃
度で使用することができる。ＣＥＬＬ ＱＵＥＳＴ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢＤ）を使用す
る分析によって決定される蛍光強度、すなわち、幾何平均値は、細胞に結合した標識抗体
の量を反映する。すなわち、結合した標識抗体の量によって表される、試験および対照の
抗原結合分子または抗体の結合活性を、幾何平均値を測定することによって決定すること
ができる。

【0119】

上記方法では、抗原結合分子または抗体が「ＤＬＬ３変異体（またはＤＬＬ３バリアン
ト）を発現する細胞に実質的に結合しない」かどうかを、例えば、以下の方法によって評
価することができる。まず、ＤＬＬ３変異体を発現する細胞に結合した試験および対照の
抗原結合分子または抗体を、標識抗体で染色する。次いで、細胞の蛍光強度を決定する。
ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒをフローサイトメトリーによる蛍光検出のために使用する場合、
決定される蛍光強度を、ＣＥＬＬ ＱＵＥＳＴ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して分析するこ
とができる。抗原結合分子または抗体の存在下および非存在下での幾何平均値から、比較
値（デルタ幾何平均）を、以下の式に従って算出して、抗原結合分子または抗体による結
合の結果としての蛍光強度の増大の比率を決定することができる。

【0120】

デルタ幾何平均＝幾何平均（抗原結合分子または抗体の存在下での）／幾何平均（抗原
結合分子または抗体の非存在下での）。

【0121】

ＤＬＬ３変異体を発現する細胞に結合した試験抗原結合分子または抗体の量を反映する
、上記の分析によって決定される幾何平均比較値（ＤＬＬ３変異体分子に関するデルタ幾
何平均値）を、ＤＬＬ３発現細胞に結合した試験抗原結合分子または抗体の量を反映する
デルタ幾何平均比較値と比較する。この場合、ＤＬＬ３発現細胞およびＤＬＬ３変異体を
発現する細胞に関するデルタ幾何平均比較値を決定するために使用される試験抗原結合分
子または抗体の濃度は、特に好ましくは、等しいか、または実質的に等しくなるように調
整される。ＤＬＬ３中のエピトープを認識することが確認された抗原結合分子または抗体
を、対照の抗原結合分子または抗体として使用する。

【0122】

ＤＬＬ３変異体を発現する細胞に関する試験抗原結合分子または抗体のデルタ幾何平均
比較値が、ＤＬＬ３発現細胞に関する試験抗原結合分子または抗体のデルタ幾何平均比較
値よりも、少なくとも８０％、好ましくは５０％、より好ましくは３０％、特に好ましく
は１５％小さい場合、試験抗原結合分子または抗体は、「ＤＬＬ３変異体（またはＤＬＬ
３バリアント）を発現する細胞に実質的に結合しない」。幾何平均値（Ｇｅｏｍｅｔｒｉ
ｃ Ｍｅａｎ）を決定するための式は、ＣＥＬＬ ＱＵＥＳＴ Ｓｏｆｔｗａｒｅのユー
ザーガイド（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている。比較が、比較値が実質
的に等価であることを示す場合、試験および対照の抗原結合分子または抗体のエピトープ
を、同じであると決定することができる。

【0123】

同じエピトープに結合する抗体
参照抗体と「同じエピトープに結合する」抗原結合ドメインを含む抗原結合分子または
抗体とは、競合アッセイにおいて参照抗体のその抗原への結合を５０％以上ブロックする
抗原結合分子または抗体を指し、逆に、参照抗体は競合アッセイにおいて抗原結合分子ま
たは抗体のその抗原への結合を５０％以上ブロックする。交差ブロッキングアッセイなど
の例示的な競合アッセイは、上で提供されている。

【0124】

特異性
「特異的」とは、１つまたは複数の結合パートナーに特異的に結合する分子が、パート
ナー以外の分子に有意な結合を示さないことを意味する。さらに、「特異的」はまた、抗
原結合ドメインが抗原に含まれる複数のエピトープの特定のエピトープに特異的である場
合にも使用される。抗原結合ドメインが結合するエピトープが複数の異なる抗原中に含ま
れる場合、抗原結合ドメインを含有する抗原結合分子は、エピトープを有する様々な抗原
に結合することができる。

【0125】

抗体断片
「抗体断片」とは、インタクト抗体が結合する抗原に結合するインタクト抗体の一部を
含むインタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、限定されるものではない
が、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；線状抗
体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成される単一特異性また
は多重特異性抗体が挙げられる。

【0126】

用語「全長抗体」、「インタクト抗体」および「全抗体」は、本明細書では互換的に使
用され、天然抗体構造と実質的に類似する構造を有する、または本明細書に定義されるＦ
ｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。

【0127】

可変断片（Ｆｖ）
本明細書で、用語「可変断片（Ｆｖ）」とは、一対の抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）と抗体
重鎖可変領域（ＶＨ）とから構成される抗体由来抗原結合ドメインの最小単位を指す。１
９８８年に、ＳｋｅｒｒａおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎは、細菌シグナル配列の下流に抗体
遺伝子を挿入し、大腸菌中で遺伝子の発現を誘導することによって、大腸菌ペリプラズム
画分から均一かつ活性な抗体を調製することができることを見出した（Ｓｃｉｅｎｃｅ（
１９８８）２４０（４８５５）、１０３８～１０４１頁）。ペリプラズム画分から調製さ
れたＦｖ中で、ＶＨは、抗原に結合する様式でＶＬと会合する。本明細書で、用語「抗体
可変断片」とは、少なくとも１個の軽鎖可変領域（ＶＬ）と、少なくとも１個の抗体重鎖
可変領域（ＶＨ）とを含む任意の断片を指す。

【0128】

ｓｃＦｖ、単鎖抗体、およびｓｃ（Ｆｖ）２
本明細書で、用語「ｓｃＦｖ」、「単鎖抗体」、および「ｓｃ（Ｆｖ）２」は全て、重
鎖および軽鎖に由来する可変領域を含有するが、定常領域は含有しない単一のポリペプチ
ド鎖の抗体断片を指す。一般に、単鎖抗体はまた、抗原結合を可能にすると考えられる所
望の構造の形成を可能にする、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカ
ーも含有する。単鎖抗体は、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌ
ｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｖｏｌ．１１３、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒ
ｅ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２６９～３１５頁（１
９９４）」中で、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎによって詳細に考察されている。また、国際特許出
願公開第ＷＯ１９８８／００１６４９号；米国特許第４，９４６，７７８号および第５，
２６０，２０３号も参照されたい。特定の実施形態では、単鎖抗体は、二重特異性であっ
てもよい、および／またはヒト化されていてもよい。

【0129】

ｓｃＦｖは、Ｆｖを形成するＶＨおよびＶＬがペプチドリンカーによって一緒に連結さ
れた抗原結合ドメインである（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（
１９８８）８５（１６）、５８７９～５８８３頁）。ＶＨおよびＶＬを、ペプチドリンカ
ーによってごく近接して保持することができる。

【0130】

ｓｃ（Ｆｖ）２は、２個のＶＬと２個のＶＨの４個の可変領域が、ペプチドリンカーな
どのリンカーによって連結されて、一本の鎖を形成する単鎖抗体である（Ｊ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９９）２３１（１－２）、１７７～１８９頁）。２個のＶＨ
と２個のＶＬは、異なるモノクローナル抗体に由来するものであってもよい。そのような
ｓｃ（Ｆｖ）２は、好ましくは、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
（１９９４）１５２（１１）、５３６８～５３７４頁に開示された単一抗原中に存在する
２個のエピトープを認識する二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２を含む。ｓｃ（Ｆｖ）２を、当業
者には公知の方法によって生産することができる。例えば、ｓｃ（Ｆｖ）２を、ペプチド
リンカーなどのリンカーによってｓｃＦｖを連結することによって生産することができる
。

【0131】

本明細書で、ｓｃ（Ｆｖ）２を形成する抗原結合ドメインの形態は、２個のＶＨユニッ
トと２個のＶＬユニットが、単鎖ポリペプチドのＮ末端から開始して、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ
およびＶＬの順序で配置される（［ＶＨ］－リンカー－［ＶＬ］－リンカー－［ＶＨ］－
リンカー－［ＶＬ］）抗体を含む。２個のＶＨユニットと２個のＶＬユニットの順序は、
上記の形態に限定されず、それらは任意の順序で配置されていてもよい。その形態の例は
、以下に列挙される。
［ＶＬ］－リンカー－［ＶＨ］－リンカー－［ＶＨ］－リンカー－［ＶＬ］
［ＶＨ］－リンカー－［ＶＬ］－リンカー－［ＶＬ］－リンカー－［ＶＨ］
［ＶＨ］－リンカー－［ＶＨ］－リンカー－［ＶＬ］－リンカー－［ＶＬ］
［ＶＬ］－リンカー－［ＶＬ］－リンカー－［ＶＨ］－リンカー－［ＶＨ］
［ＶＬ］－リンカー－［ＶＨ］－リンカー－［ＶＬ］－リンカー－［ＶＨ］

【0132】

ｓｃ（Ｆｖ）２の分子形態は、ＷＯ２００６／１３２３５２にも詳細に記載されている
。これらの説明によれば、当業者であれば、本明細書に開示されるポリペプチド複合体を
生産するために所望のｓｃ（Ｆｖ）２を適切に調製することができる。

【0133】

さらに、本発明の抗原結合分子または抗体を、ＰＥＧなどの担体ポリマーまたは抗がん
剤などの有機化合物とコンジュゲートすることができる。あるいは、糖鎖が所望の効果を
もたらすように、糖鎖付加配列を抗原結合分子または抗体に挿入することが好ましい。

【0134】

抗体の可変領域を連結するのに使用されるリンカーは、遺伝子工学によって導入するこ
とができる任意のペプチドリンカー、合成リンカー、および例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ
ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、９（３）、２９９～３０５頁、１９９６に開示されたリンカーを
含む。しかしながら、ペプチドリンカーが、本発明においては好ましい。ペプチドリンカ
ーの長さは、特に限定されず、当業者であれば、目的に応じて好適に選択することができ
る。その長さは、好ましくは５アミノ酸以上（特に限定されないが、上限は一般的には３
０アミノ酸以下、好ましくは２０アミノ酸以下である）、特に好ましくは、１５アミノ酸
である。ｓｃ（Ｆｖ）２が３個のペプチドリンカーを含有する場合、それらの長さは、全
て同じであるか、または異なっていてもよい。

【0135】

例えば、そのようなペプチドリンカーとしては、
Ｓｅｒ
Ｇｌｙ Ｓｅｒ
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ
Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ （配列番号１１６）
Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ （配列番号１１７）
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ （配列番号１１８）
Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ （配列番号１１９）
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ （配列番号１２０）
Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ （配列番号１２１）
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ （配列番号１２２）
Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ （配列番号１２３）
（Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ （配列番号１１８））ｎ
（Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ （配列番号１１９））ｎ
（式中、ｎは、１またはそれより大きい整数である）が挙げられる。当業者であれば、ペ
プチドリンカーの長さまたは配列を、目的に応じて選択することができる。

【0136】

合成リンカー（化学架橋剤）は、ペプチドを架橋するために日常的に使用されており、
その例としては、
Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、
スベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ）、
スベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）（ＢＳ３）、
ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル）（ＤＳＰ）、
ジチオビス（プロピオン酸スルホスクシンイミジル）（ＤＴＳＳＰ）、
エチレングリコールビス（コハク酸スクシンイミジル）（ＥＧＳ）、
エチレングリコールビス（コハク酸スルホスクシンイミジル）（スルホ－ＥＧＳ）、
酒石酸ジスクシンイミジル（ＤＳＴ）、酒石酸ジスルホスクシンイミジル（スルホ－ＤＳ
Ｔ）、
ビス［２－（スクシンイミドキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ
）、および
ビス［２－（スルホスクシンイミドキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン（スルホ－
ＢＳＯＣＯＥＳ）が挙げられる。これらの架橋剤は、市販されている。

【0137】

一般に、４個の抗体可変領域を一緒に連結するためには、３個のリンカーが必要である
。使用されるリンカーは、同じ型または異なる型のものであってもよい。

【0138】

Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦａｂ’
「Ｆａｂ」は、１個の軽鎖、ならびに１個の重鎖に由来するＣＨ１ドメインおよび可変
領域からなる。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することが
できない。

【0139】

「Ｆ（ａｂ’）２」または「Ｆａｂ」は、免疫グロブリン（モノクローナル抗体）を、
ペプシンおよびパパインなどのプロテアーゼで処理することによって生成され、２個のＨ
鎖のそれぞれにおけるヒンジ領域間に存在するジスルフィド結合の近くで免疫グロブリン
（モノクローナル抗体）を消化することによって生成される抗体断片を指す。例えば、パ
パインは、２個のＨ鎖のそれぞれにおけるヒンジ領域の間に存在するジスルフィド結合の
上流でＩｇＧを切断して、ＶＬ（Ｌ鎖可変領域）およびＣＬ（Ｌ鎖定常領域）を含むＬ鎖
が、それらのＣ末端領域のジスルフィド結合によりＶＨ（Ｈ鎖可変領域）およびＣＨガン
マ１（Ｈ鎖定常領域中のガンマ１領域）を含むＨ鎖断片に連結された、２個の相同な抗体
断片を生成する。これらの２個の相同な抗体断片はそれぞれ、Ｆａｂ’と呼ばれる。

【0140】

「Ｆ（ａｂ’）２」は、ＣＨ１ドメインの定常領域およびＣＨ２ドメインの一部を含む
２個の軽鎖および２個の重鎖からなり、ジスルフィド結合が２個の重鎖間で形成される。
本明細書に開示されるＦ（ａｂ’）２は、好ましくは、以下のように生成することができ
る。所望の抗原結合ドメインを含む全モノクローナル抗体などを、ペプシンなどのプロテ
アーゼで部分的に消化し、Ｆｃ断片を、プロテインＡカラム上への吸着によって除去する
。プロテアーゼは、それがｐＨなどの適切に設定された酵素反応条件下でＦ（ａｂ’）２
を生成する選択的様式で全抗体を切断することができる限り、特に限定されない。そのよ
うなプロテアーゼとしては、例えば、ペプシンおよびフィシンが挙げられる。

【0141】

Ｆｃ領域
本明細書における用語「Ｆｃ領域」または「Ｆｃドメイン」は、定常領域の少なくとも
一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語
は、天然配列のＦｃ領域およびＦｃ領域バリアントを含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ
重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端に向
かって伸びる。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リシン（Ｌｙｓ４４７）またはグリシン
－リシン（残基４４６～４４７）は、存在しても、しなくてもよい。本明細書で別途特定
されない限り、Ｆｃ領域または定常領域中のアミノ酸残基のナンバリングは、ＥＵナンバ
リングシステムによるものであり、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔ
ｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉ
ｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ
Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、１９９１に記載されたように、ＥＵインデック
スとも呼ばれる。

【0142】

天然配列Ｆｃ領域
「天然配列Ｆｃ領域」は、自然において見つかるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミ
ノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａおよ
びＡアロタイプ）；天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域
；および天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域ならびに天然に存在するそのバリアントを含む
。

【0143】

バリアントＦｃ領域
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１個のアミノ酸改変、好ましくは、１個または
複数のアミノ酸置換により天然配列Ｆｃ領域のものと異なるアミノ酸配列を含む。好まし
くは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較
して少なくとも１個のアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドの
Ｆｃ領域内に約１～約１０個のアミノ酸置換、好ましくは約１～約５個のアミノ酸置換を
有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域および
／または親ポリペプチドのＦｃ領域との少なくとも約８０％の配列同一性、最も好ましく
は、それとの少なくとも約９０％の配列同一性、より好ましくは、それとの少なくとも約
９５％の配列同一性を有するであろう。

【0144】

Ｆｃ受容体
用語「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」とは、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。
一部の実施形態では、ＦｃＲは、天然ヒトＦｃＲである。一部の実施形態では、ＦｃＲは
、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、ＦｃガンマＲＩ、ＦｃガンマＲＩ
Ｉ、およびＦｃガンマＲＩＩＩサブクラスの受容体が挙げられ、これらの受容体の対立遺
伝子バリアントおよび選択的にスプライスされた形態を含む。ＦｃガンマＲＩＩ受容体は
、主にその細胞質ドメインにおいて異なる類似するアミノ酸配列を有する、ＦｃガンマＲ
ＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃガンマＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含む。活性
化受容体であるＦｃガンマＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン中に免疫受容体チロシンに基
づく活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体であるＦｃガンマＲＩＩＢは、
その細胞質ドメイン中に免疫受容体チロシンに基づく阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有す
る（例えば、Ｄａｅｒｏｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３～２３４
頁（１９９７）を参照）。ＦｃＲは、例えば、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、Ａｎｎ
ｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７～９２頁（１９９１）；Ｃａｐｅｌら、Ｉｍｍ
ｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２５～３４頁（１９９４）；ならびにｄｅ Ｈａａｓら、Ｊ
．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１２６：３３０～４１頁（１９９５）に総説されている
。将来同定されるものを含む、他のＦｃＲも、本明細書の用語「ＦｃＲ」によって包含さ
れる。

【0145】

用語「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、新生児受容体、ＦｃＲｎも含み、これは、母
体ＩｇＧの胎児への移動（Ｇｕｙｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１７：５８７頁（１
９７６）；およびＫｉｍら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：２４９頁（１９９４））およ
び免疫グロブリンの恒常性の調節を担う。ＦｃＲｎへの結合を測定する方法は公知である
（例えば、ＧｈｅｔｉｅおよびＷａｒｄ．、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １８（１２）
：５９２～５９８頁（１９９７）；Ｇｈｅｔｉｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙ、１５（７）：６３７～６４０頁（１９９７）；Ｈｉｎｔｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．２７９（８）：６２１３～６２１６頁（２００４）；ＷＯ２００４／９２２
１９（Ｈｉｎｔｏｎら）を参照）。

【0146】

ｉｎ ｖｉｖｏでのヒトＦｃＲｎへの結合およびヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチ
ドの血漿半減期を、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくは
トランスフェクトされたヒト細胞株において、またはバリアントＦｃ領域を有するポリペ
プチドが投与される霊長類においてアッセイすることができる。ＷＯ２０００／４２０７
２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合が増加または減少した抗体バリアントを記載して
いる。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１～６６
０４頁（２００１）も参照。

【0147】

Ｆｃガンマ受容体
Ｆｃガンマ受容体とは、モノクローナルＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ
４抗体のＦｃドメインに結合することができる受容体を指し、Ｆｃガンマ受容体遺伝子に
より実質的にコードされるタンパク質のファミリーに属する全てのメンバーを含む。ヒト
においては、このファミリーは、アイソフォームＦｃガンマＲＩａ、ＦｃガンマＲＩｂお
よびＦｃガンマＲＩｃを含むＦｃガンマＲＩ（ＣＤ６４）；アイソフォームＦｃガンマＲ
ＩＩａ（アロタイプＨ１３１およびＲ１３１を含む）、ＦｃガンマＲＩＩｂ（Ｆｃガンマ
ＲＩＩｂ－１およびＦｃガンマＲＩＩｂ－２を含む）、およびＦｃガンマＲＩＩｃを含む
ＦｃガンマＲＩＩ（ＣＤ３２）；およびアイソフォームＦｃガンマＲＩＩＩａ（アロタイ
プＶ１５８およびＦ１５８を含む）およびＦｃガンマＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃガンマ
ＲＩＩＩｂ－ＮＡ１およびＦｃガンマＲＩＩＩｂ－ＮＡ２を含む）を含むＦｃガンマＲＩ
ＩＩ（ＣＤ１６）；ならびに全ての未同定のヒトＦｃガンマ受容体、Ｆｃガンマ受容体ア
イソフォーム、およびそのアロタイプを含む。しかしながら、Ｆｃガンマ受容体は、これ
らの例に限定されない。それに限定されるものではないが、Ｆｃガンマ受容体としては、
ヒト、マウス、ラット、ウサギ、およびサルに由来するものが挙げられる。Ｆｃガンマ受
容体は、任意の生物に由来するものであってよい。マウスＦｃガンマ受容体としては、限
定されるものではないが、ＦｃガンマＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃガンマＲＩＩ（ＣＤ３２）
、ＦｃガンマＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、およびＦｃガンマＲＩＩＩ－２（ＣＤ１６－２）、
ならびに全ての未同定のマウスＦｃガンマ受容体、Ｆｃガンマ受容体アイソフォーム、お
よびそのアロタイプが挙げられる。そのような好ましいＦｃガンマ受容体としては、例え
ば、ヒトＦｃガンマＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃガンマＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃガンマＲ
ＩＩＢ（ＣＤ３２）、ＦｃガンマＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６）、および／またはＦｃガンマＲ
ＩＩＩＢ（ＣＤ１６）が挙げられる。ＦｃガンマＲＩのポリヌクレオチド配列およびアミ
ノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＭ＿００
０５６６．３（配列番号１２４）およびＮＰ＿０００５５７．１（配列番号１２５）に示
される；ＦｃガンマＲＩＩＡのポリヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、
ＢＣ０２０８２３．１（配列番号１２６）およびＡＡＨ２０８２３．１（配列番号１２７
）に示される；ＦｃガンマＲＩＩＢのポリヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、それ
ぞれ、ＢＣ１４６６７８．１（配列番号１２８）およびＡＡＩ４６６７９．１（配列番号
１２９）に示される；ＦｃガンマＲＩＩＩＡのポリヌクレオチド配列およびアミノ酸配列
は、それぞれ、ＢＣ０３３６７８．１（配列番号１３０）およびＡＡＨ３３６７８．１（
配列番号１３１）に示される；ならびにＦｃガンマＲＩＩＩＢのポリヌクレオチド配列お
よびアミノ酸配列は、それぞれ、ＢＣ１２８５６２．１（配列番号１３２）およびＡＡＩ
２８５６３．１（配列番号１３３）に示される（ＲｅｆＳｅｑ受託番号）。Ｆｃガンマ受
容体がモノクローナルＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体のＦｃドメイ
ンに対する結合活性を有するかどうかを、上記のＦＡＣＳおよびＥＬＩＳＡ形式に加えて
、ＡＬＰＨＡスクリーン（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍ
ｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）に基づ
くＢＩＡＣＯＲＥ法、その他（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００
６）１０３（１１）、４００５～４０１０頁）によって評価することができる。

【0148】

一方、「Ｆｃリガンド」または「エフェクターリガンド」とは、抗体Ｆｃドメインに結
合し、Ｆｃ／Ｆｃリガンド複合体を形成する分子、好ましくは、ポリペプチドを指す。そ
の分子は、任意の生物に由来するものであってよい。ＦｃリガンドのＦｃへの結合は、好
ましくは、１つまたは複数のエフェクター機能を誘導する。そのようなＦｃリガンドとし
ては、限定されるものではないが、Ｆｃ受容体、Ｆｃガンマ受容体、Ｆｃアルファ受容体
、Ｆｃベータ受容体、ＦｃＲｎ、Ｃ１ｑ、およびＣ３、マンナン結合レクチン、マンノー
ス受容体、スタフィロコッカスプロテインＡ、スタフィロコッカスプロテインＧ、および
ウイルスＦｃガンマ受容体が挙げられる。Ｆｃリガンドはまた、Ｆｃガンマ受容体と相同
なＦｃ受容体のファミリーである、Ｆｃ受容体ホモログ（ＦｃＲＨ）（Ｄａｖｉｓら（２
００２）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９０、１２３～１３６頁）
も含む。Ｆｃリガンドはまた、Ｆｃに結合する未同定の分子も含む。

【0149】

Ｆｃガンマ受容体結合活性
Ｆｃドメインの、Ｆｃガンマ受容体であるＦｃガンマＲＩ、ＦｃガンマＲＩＩＡ、Ｆｃ
ガンマＲＩＩＢ、ＦｃガンマＲＩＩＩＡ、および／またはＦｃガンマＲＩＩＩＢのいずれ
かへの結合活性の低下を、上記のＦＡＣＳおよびＥＬＩＳＡ形式ならびにＡＬＰＨＡスク
リーン（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏ
ｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ）および表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）に基づくＢＩＡＣＯ
ＲＥ法（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００６）１０３（１１）、
４００５～４０１０頁）を使用することによって評価することができる。一部の実施形態
では、本発明の抗原結合分子または抗体は、Ｆｃガンマ受容体に対する結合活性が低下し
たＦｃ領域を含むドメインを含む。

【0150】

ＡＬＰＨＡスクリーンは、２つの型のビーズ：ドナービーズおよびアクセプタービーズ
を使用して、以下に記載される原理に基づくＡＬＰＨＡ技術によって実施される。発光シ
グナルは、ドナービーズに連結された分子が、アクセプタービーズに連結された分子と生
物学的に相互作用する場合および２つのビーズがごく接近して位置する場合にのみ検出さ
れる。ドナービーズ中の光増感剤は、レーザー光線によって励起されると、ビーズ周囲の
酸素を、励起された一重項酸素に変換する。一重項酸素がドナービーズの周囲に拡散し、
ごく接近して位置するアクセプタービーズに到達する場合、アクセプタービーズ内の化学
発光反応が誘導される。この反応は、最終的には光放出をもたらす。ドナービーズに連結
された分子が、アクセプタービーズに連結された分子と相互作用しない場合、ドナービー
ズによって生成された一重項酸素は、アクセプタービーズに到達せず、化学発光反応は起
こらない。

【0151】

例えば、ビオチン標識化された抗原結合分子または抗体はドナービーズに固相化され、
グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ付Ｆｃガンマ受容体はアクセプター
ビーズに固相化される。競合的変異体Ｆｃドメインを含む抗原結合分子または抗体の非存
在下では、Ｆｃガンマ受容体は、野生型Ｆｃドメインを含む抗原結合分子または抗体と相
互作用し、結果として、５２０～６２０ｎｍのシグナルを誘導する。非タグ付変異体Ｆｃ
ドメインを有する抗原結合分子または抗体は、Ｆｃガンマ受容体との相互作用に関して野
生型Ｆｃドメインを含む抗原結合分子または抗体と競合する。競合の結果としての蛍光の
減少を定量することによって、相対的結合親和性を決定することができる。スルホ－ＮＨ
Ｓ－ビオチンなどを使用する抗体などの、抗原結合分子または抗体をビオチン化するため
の方法は公知である。ＧＳＴタグをＦｃガンマ受容体に付加するための適切な方法として
は、Ｆｃガンマ受容体およびＧＳＴをコードするポリペプチドをインフレームに融合する
こと、融合遺伝子を担持するベクターを用いて導入される細胞を使用して、該遺伝子を発
現させること、次いで、グルタチオンカラムを使用して精製することを含む方法が挙げら
れる。好ましくは、誘導されたシグナルを、例えば、ＧＲＡＰＨＰＡＤ ＰＲＩＳＭ（Ｇ
ｒａｐｈＰａｄ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）などのソフトウェアを使用する非線形回帰分析に
基づく１部位競合モデルに適合させることによって分析することができる。

【0152】

それらの相互作用を観察するための物質の１つを、センサーチップの金薄層上にリガン
ドとして固相化する。金薄層とガラスとの境界面で全反射が起こるように、センサーチッ
プの裏面に光が当てられた時、反射光の強度は、ある特定の部位で部分的に減少する（Ｓ
ＰＲシグナル）。それらの相互作用を観察するための他の物質を、センサーチップの表面
上に分析物として注入する。分析物がリガンドに結合する場合、固相化されたリガンド分
子の質量は増大する。これは、センサーチップの表面上での溶媒の屈折率を変化させる。
屈折率の変化は、ＳＰＲシグナルの位置シフトを引き起こす（逆に、解離は、シグナルを
元の位置にシフトさせる）。Ｂｉａｃｏｒｅシステムでは、上記のシフト（すなわち、セ
ンサーチップ表面上の質量の変化）の量を、垂直軸にプロットし、かくして、経時的な質
量の変化を、測定データとして示す（センサーグラム）。反応速度パラメータ（結合速度
定数（ｋａ）および解離速度定数（ｋｄ））を、センサーグラムの曲線から決定し、親和
性（ＫＤ）を、これらの２つの定数間の比から決定する。阻害アッセイは、好ましくはＢ
ＩＡＣＯＲＥ法において使用される。そのような阻害アッセイの例は、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００６）１０３（１１）、４００５～４０１０頁に記
載されている。

【0153】

機能性Ｆｃ領域
「機能性Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な
「エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合；ＣＤＣ；Ｆｃ受容体結合；ＡＤＣＣ；食作
用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方調節などが挙げられる。そ
のようなエフェクター機能には、一般的には、Ｆｃ領域を結合ドメイン（例えば、抗体可
変ドメイン）と組み合わせる必要があり、例えば、本明細書の定義に開示されたような様
々なアッセイを使用して評価することができる。一部の実施形態では、本発明の抗原結合
分子または抗体は、エフェクター機能を有する機能性Ｆｃ領域を含むドメインを含む。

【0154】

「エフェクター機能」とは、抗体アイソタイプと共に変化する、抗体のＦｃ領域に起因
する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合および補体依存性
細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞
表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節；およびＢ細胞活性化が挙げられる。

【0155】

ヒトエフェクター細胞
「ヒトエフェクター細胞」とは、１つまたは複数のＦｃＲを発現し、エフェクター機能
を実行する白血球を指す。ある特定の実施形態では、細胞は、少なくともＦｃガンマＲＩ
ＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の
例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞
傷害性Ｔ細胞、および好中球が挙げられる。エフェクター細胞を、天然の供給源、例えば
、血液から単離することができる。

【0156】

Ｆｃガンマ受容体結合活性が低下したＦｃ領域
本明細書では、「Ｆｃガンマ受容体結合活性が低下した」とは、例えば、上記の分析方
法に基づいて、試験抗原結合分子または抗体の競合活性が、対照抗原結合分子または抗体
の競合活性の５０％以下、好ましくは、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以
下、２０％以下、または１５％以下、特に好ましくは、１０％以下、９％以下、８％以下
、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、または１％以下であ
ることを意味する。

【0157】

モノクローナルＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体のＦｃドメインを
含む抗原結合分子または抗体を、対照抗原結合分子または抗体として適切に使用すること
ができる。Ｆｃドメイン構造は、配列番号１１２（ＲｅｆＳｅｑ受託番号ＡＡＣ８２５２
７．１のＮ末端にＡが付加される）、配列番号１１３（ＲｅｆＳｅｑ受託番号ＡＡＢ５９
３９３．１のＮ末端にＡが付加される）、配列番号１１４（ＲｅｆＳｅｑ受託番号ＣＡＡ
２７２６８．１のＮ末端にＡが付加される）、および配列番号１１５（ＲｅｆＳｅｑ受託
番号ＡＡＢ５９３９４．１のＮ末端にＡが付加される）に示される。さらに、特定のアイ
ソタイプの抗体の抗体のＦｃドメイン変異体を含む抗原結合分子または抗体を試験物質と
して使用する場合、Ｆｃガンマ受容体結合活性に対する変異体の変異の効果を、同じアイ
ソタイプのＦｃドメインを含む抗原結合分子または抗体を対照として使用して評価する。
上記のように、Ｆｃガンマ受容体結合活性が低下していると判定されたＦｃドメイン変異
体を含む抗原結合分子または抗体が適切に調製される。

【0158】

そのような公知の変異体としては、例えば、アミノ酸２３１Ａ～２３８Ｓ（ＥＵナンバ
リング）の欠失を有する変異体（ＷＯ２００９／０１１９４１）、ならびに変異体Ｃ２２
６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ、（Ｃ２２０Ｓ）（Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ（２００７）
３４、１１頁）；Ｃ２２６ＳおよびＣ２２９Ｓ（Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄ
ｏｍａｓ（１９９０）１（１）、４７～５４頁）；Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ
、Ｌ２３４Ｖ、およびＬ２３５Ａ（Ｂｌｏｏｄ（２００７）１０９、１１８５～１１９２
頁）が挙げられる。

【0159】

具体的には、特定のアイソタイプの抗体のＦｃドメインを形成するアミノ酸中で、好ま
しい抗原結合分子または抗体としては、以下のアミノ酸位置：２２０、２２６、２２９、
２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、
２６４、２６５、２６６、２６７、２６９、２７０、２９５、２９６、２９７、２９８、
２９９、３００、３２５、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、または３３２（Ｅ
Ｕナンバリング）から選択される少なくとも１個のアミノ酸の変異（置換など）を有する
Ｆｃドメインを含むものが挙げられる。Ｆｃドメインが起源とする抗体のアイソタイプは
特に限定されず、モノクローナルＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体に
由来する適切なＦｃドメインを使用することができる。ＩｇＧ１抗体に由来するＦｃドメ
インを使用することが好ましい。

【0160】

好ましい抗原結合分子または抗体としては、例えば、ＩｇＧ１抗体のＦｃドメインを形
成するアミノ酸中で、位置がＥＵナンバリングに従って特定される（それぞれの数字は、
ＥＵナンバリングにおけるアミノ酸残基の位置を表し、数字の前の１文字のアミノ酸記号
は置換前のアミノ酸残基を表すが、数字の後の１文字のアミノ酸記号は置換後のアミノ酸
残基を表す）、以下に示される置換：
（ａ）Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ；
（ｂ）Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ；
（ｃ）Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ；または
（ｄ）Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ
のいずれか１つを有するＦｃドメインを含むもの；ならびに２３１位～２３８位にアミノ
酸配列の欠失を有するＦｃドメインを有するものが挙げられる。

【0161】

さらに、好ましい抗原結合分子または抗体としては、ＩｇＧ２抗体のＦｃドメインを形
成するアミノ酸中で、位置がＥＵナンバリングに従って特定される、以下に示される置換
：
（ｅ）Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ；
（ｆ）Ｖ２３４Ａ；
（ｇ）Ｇ２３７Ａ；
（ｈ）Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ；
（ｉ）Ａ２３５ＥおよびＧ２３７Ａ；または
（ｊ）Ｖ２３４Ａ、Ａ２３５Ｅ、およびＧ２３７Ａ
のいずれか１つを有するＦｃドメインを含むものも挙げられる。それぞれの数字はＥＵナ
ンバリングにおけるアミノ酸残基の位置を表し、数字の前の１文字のアミノ酸記号は置換
前のアミノ酸残基を表すが、数字の後の１文字のアミノ酸記号は置換後のアミノ酸残基を
表す。

【0162】

さらに、好ましい抗原結合分子または抗体としては、ＩｇＧ３抗体のＦｃドメインを形
成するアミノ酸中で、位置がＥＵナンバリングに従って特定される、以下に示される置換
：
（ｋ）Ｆ２４１Ａ；
（ｌ）Ｄ２６５Ａ；または
（ｍ）Ｖ２６４Ａ
のいずれか１つを有するＦｃドメインを含むものも挙げられる。それぞれの数字はＥＵナ
ンバリングにおけるアミノ酸残基の位置を表し、数字の前の１文字のアミノ酸記号は置換
前のアミノ酸残基を表すが、数字の後の１文字のアミノ酸記号は置換後のアミノ酸残基を
表す。

【0163】

さらに、好ましい抗原結合分子または抗体としては、ＩｇＧ４抗体のＦｃドメインを形
成するアミノ酸中で、位置がＥＵナンバリングに従って特定される、以下に示される置換
：
（ｎ）Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、およびＥ３１８Ａ；
（ｏ）Ｌ２３５Ｅ；または
（ｐ）Ｆ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ
のいずれか１つを有するＦｃドメインを含むものも挙げられる。それぞれの数字はＥＵナ
ンバリングにおけるアミノ酸残基の位置を表し、数字の前の１文字のアミノ酸記号は置換
前のアミノ酸残基を表すが、数字の後の１文字のアミノ酸記号は置換後のアミノ酸残基を
表す。

【0164】

他の好ましい抗原結合分子または抗体としては、例えば、ＩｇＧ１抗体のＦｃドメイン
を形成するアミノ酸中の２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、３２７、３３０、ま
たは３３１位（ＥＵナンバリング）の任意のアミノ酸が、対応するＩｇＧ２またはＩｇＧ
４中のＥＵナンバリングにおける対応する位置のアミノ酸で置換された、Ｆｃドメインを
含むものが挙げられる。

【0165】

好ましい抗原結合分子または抗体としては、例えば、ＩｇＧ１抗体のＦｃドメインを形
成するアミノ酸中の２３４、２３５、および２９７位（ＥＵナンバリング）のアミノ酸の
いずれか１つまたは複数が、他のアミノ酸で置換された、Ｆｃドメインを含むものも挙げ
られる。置換後のアミノ酸の型は特に限定されないが、２３４、２３５、および２９７位
のアミノ酸のいずれか１つまたは複数がアラニンで置換された、Ｆｃドメインを含む抗原
結合分子または抗体が特に好ましい。

【0166】

好ましい抗原結合分子または抗体としては、例えば、ＩｇＧ１抗体のＦｃドメインを形
成するアミノ酸中のおよび２６５位（ＥＵナンバリング）のアミノ酸が、別のアミノ酸で
置換された、Ｆｃドメインを含むものも挙げられる。置換後のアミノ酸の型は特に限定さ
れないが、２６５位のアミノ酸がアラニンで置換された、Ｆｃドメインを含む抗原結合分
子または抗体が特に好ましい。

【0167】

ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメイン
本明細書で使用される場合、語句「ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメイン」または「抗
ＤＬＬ３抗原結合ドメイン」とは、上記のＤＬＬ３タンパク質に特異的に結合する抗原結
合ドメイン、またはＤＬＬ３タンパク質の部分ペプチドの全部もしくは一部を指す。

【0168】

ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインは、抗体軽鎖および重
鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）を含むドメインである。抗体軽鎖および重鎖可変領域を含
むそのようなドメインの好適な例としては、「単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」、「単鎖抗体」、
「Ｆｖ」、「単鎖Ｆｖ２（ｓｃＦｖ２）」、「Ｆａｂ」、「Ｆ（ａｂ’）２」などが挙げ
られる。特定の実施形態では、ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインは、抗体可変断片を
含むドメインである。抗体可変断片を含むドメインを、１つまたは複数の抗体の可変ドメ
インから提供することができる。

【0169】

ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインは、抗ＤＬＬ３抗体の
重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３に結合する抗
原結合ドメインは、Ｆａｂ構造を含むドメインである。

【0170】

好ましくは、抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインは、配列番号１５、配列番号２５、および配
列番号６３～７１のいずれか１つの重鎖可変領域と、配列番号１６、配列番号２６、およ
び配列番号７２～７４のいずれか１つの軽鎖可変領域とを含む。

【0171】

一部の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３の細胞外ドメインに特
異的に結合する。一部の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３の細胞
外ドメイン内のエピトープに特異的に結合する。一部の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗原結
合ドメインは、真核細胞の表面上に発現されるＤＬＬ３タンパク質に結合する。一部の実
施形態では、抗ＤＬＬ３抗原結合ドメインは、がん細胞の表面上に発現されるＤＬＬ３タ
ンパク質に結合する。

【0172】

特定の実施形態では、ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインは、以下の表１Ａおよび表
１Ｂに示される抗体可変／定常領域配列のいずれか１つを含む。

【0173】

表１Ａは、生成された抗ＤＬＬ３抗体の配列番号を示す。

【0174】

【表1A】

【0175】

表１Ｂは、生成された抗ＤＬＬ３抗体のＨＶＲ（ＣＤＲ）配列の配列番号を示す。

【0176】

【表1B】

【0177】

特定の実施形態では、ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインは、表１Ａに示された抗体
可変領域のいずれか１つと、ＤＬＬ３への結合について競合する、または表１Ａに示され
た抗体可変領域のＨＶＲ領域と同一のＨＶＲ配列を含む任意の抗体可変断片と、ＤＬＬ３
への結合について競合する、または表１Ｂに示されたものと同一のＨＶＲ配列を含む任意
の抗体可変断片と、ＤＬＬ３への結合について競合する、抗体可変断片を含むドメインで
ある。特定の実施形態では、ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインは、表１Ａに示された
抗体可変領域のいずれか１つと同じＤＬＬ３内のエピトープに結合する、または表１Ａに
示された抗体可変領域のＨＶＲ領域と同一のＨＶＲ配列を含む任意の抗体可変断片と同じ
ＤＬＬ３内のエピトープに結合する、または表１Ｂに示されたものと同一のＨＶＲ配列を
含む任意の抗体可変断片と同じＤＬＬ３内のエピトープに結合する、抗体可変断片を含む
ドメインである。

【0178】

あるいは、ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインは、上記の抗体可変断片のいずれか１
つと、ＤＬＬ３への結合について競合する抗体可変断片を含む。あるいは、ＤＬＬ３に結
合する抗原結合ドメインは、上記の抗体可変断片のいずれか１つがＤＬＬ３上において結
合するのと同じエピトープに結合する抗体可変断片を含む。

【0179】

Ｔ細胞受容体複合体に結合する抗原結合ドメイン
本明細書で使用される場合、語句「Ｔ細胞受容体複合体に結合する抗原結合ドメイン」
または「抗Ｔ細胞受容体複合体抗原結合ドメイン」とは、Ｔ細胞受容体複合体の部分ペプ
チドの全部または一部に特異的に結合する抗原結合ドメインを指す。Ｔ細胞受容体複合体
は、Ｔ細胞受容体自体、またはＴ細胞受容体と共にＴ細胞受容体複合体を構成するアダプ
ター分子であってもよい。ＣＤ３が、アダプター分子として好適である。

【0180】

ある特定の実施形態では、Ｔ細胞受容体複合体に結合する抗原結合ドメインは、抗体軽
鎖および重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）を含むドメインである。抗体軽鎖および重鎖可
変領域を含むそのようなドメインの好適な例としては、「単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」、「単
鎖抗体」、「Ｆｖ」、「単鎖Ｆｖ２（ｓｃＦｖ２）」、「Ｆａｂ」、「Ｆ（ａｂ’）２」
などが挙げられる。特定の実施形態では、Ｔ細胞受容体複合体に結合する抗原結合ドメイ
ンは、抗体可変断片を含むドメインである。抗体可変断片を含むドメインを、１つまたは
複数の抗体の可変ドメインから提供することができる。

【0181】

ある特定の実施形態では、Ｔ細胞受容体複合体に結合する抗原結合ドメインは、抗Ｔ細
胞受容体複合体抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。ある特定の実施形態では、
Ｔ細胞受容体複合体結合活性に結合する抗原結合ドメインは、Ｆａｂ構造を含むドメイン
である。

【0182】

Ｔ細胞受容体に結合する抗原結合ドメイン
本明細書で使用される場合、語句「Ｔ細胞受容体に結合する抗原結合ドメイン」または
「抗Ｔ細胞受容体抗原結合ドメイン」とは、Ｔ細胞受容体の部分ペプチドの全部または一
部に特異的に結合する抗原結合ドメインを指す。抗原結合ドメインが結合するＴ細胞受容
体の部分は、Ｔ細胞受容体の可変領域またはＴ細胞受容体の定常領域であってよいが、定
常領域中に存在するエピトープが好ましい。定常領域配列の例としては、ＲｅｆＳｅｑ受
託番号ＣＡＡ２６６３６．１（配列番号１０４）のＴ細胞受容体アルファ鎖、ＲｅｆＳｅ
ｑ受託番号Ｃ２５７７７（配列番号１０５）のＴ細胞受容体ベータ鎖、ＲｅｆＳｅｑ受託
番号Ａ２６６５９（配列番号１０６）のＴ細胞受容体ガンマ１鎖、ＲｅｆＳｅｑ受託番号
ＡＡＢ６３３１２．１（配列番号１０７）のＴ細胞受容体ガンマ２鎖、およびＲｅｆＳｅ
ｑ受託番号ＡＡＡ６１０３３．１（配列番号１０８）のＴ細胞受容体デルタ鎖が挙げられ
る。

【0183】

ある特定の実施形態では、Ｔ細胞受容体に結合する抗原結合ドメインは、抗体軽鎖およ
び重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）を含むドメインである。抗体軽鎖および重鎖可変領域
を含むそのようなドメインの好適な例としては、「単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」、「単鎖抗体
」、「Ｆｖ」、「単鎖Ｆｖ２（ｓｃＦｖ２）」、「Ｆａｂ」、「Ｆ（ａｂ’）２」などが
挙げられる。特定の実施形態では、Ｔ細胞受容体に結合する抗原結合ドメインは、抗体可
変断片を含むドメインである。抗体可変断片を含むドメインを、１つまたは複数の抗体の
可変ドメインから提供することができる。

【0184】

ある特定の実施形態では、Ｔ細胞受容体に結合する抗原結合ドメインは、抗Ｔ細胞受容
体抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞受容体
に結合する抗原結合ドメインは、Ｆａｂ構造を含むドメインである。

【0185】

ＣＤ３に結合する抗原結合ドメイン
本明細書で使用される場合、語句「ＣＤ３に結合する抗原結合ドメイン」または「抗Ｃ
Ｄ３抗原結合ドメイン」とは、ＣＤ３の部分ペプチドの全部または一部に特異的に結合す
る抗原結合ドメインを指す。エピトープが、ヒトＣＤ３を構成するガンマ鎖、デルタ鎖、
またはイプシロン鎖配列中に存在する限り、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、任意
のエピトープ結合ドメインであってもよい。ＣＤ３を構成するガンマ鎖、デルタ鎖、また
はイプシロン鎖の構造に関して、そのポリヌクレオチド配列は、ＲｅｆＳｅｑ受託番号Ｎ
Ｍ＿００００７３．２、ＮＭ＿０００７３２．４およびＮＭ＿０００７３３．３に開示さ
れており、そのポリペプチド配列は、ＮＰ＿００００６４．１（配列番号１０９）、ＮＰ
＿０００７２３．１（配列番号１１０）、およびＮＰ＿０００７２４．１（配列番号１１
１）（ＲｅｆＳｅｑ受託番号）に示されている。一部の実施形態では、本発明の抗原結合
分子または抗体は、ＣＤ３イプシロン鎖に結合する抗原可変領域を含むドメインを含む。

【0186】

ある特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、抗体軽鎖および重鎖
可変領域（ＶＬおよびＶＨ）を含むドメインである。抗体軽鎖および重鎖可変領域を含む
そのようなドメインの好適な例としては、「単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」、「単鎖抗体」、「
Ｆｖ」、「単鎖Ｆｖ２（ｓｃＦｖ２）」、「Ｆａｂ」、「Ｆ（ａｂ’）２」などが挙げら
れる。特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、抗体可変断片を含む
ドメインである。抗体可変断片を含むドメインを、１つまたは複数の抗体の可変ドメイン
から提供することができる。

【0187】

ある特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、抗ＣＤ３抗体の重鎖
可変領域と軽鎖可変領域とを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合
ドメインは、Ｆａｂ構造を含むドメインである。

【0188】

エピトープが、ヒトＣＤ３を形成するガンマ鎖、デルタ鎖、またはイプシロン鎖配列内
に位置する限り、本発明の抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、任意のエピトープに結合しても
よい。本発明では、好ましい抗ＣＤ３抗原結合ドメインとしては、ヒトＣＤ３複合体のイ
プシロン鎖の細胞外ドメイン中のエピトープに結合する、ＣＤ３抗体軽鎖可変領域（ＶＬ
）とＣＤ３抗体重鎖可変領域（ＶＨ）とを含むものが挙げられる。そのような好ましい抗
ＣＤ３抗原結合ドメインとしては、ＯＫＴ３抗体（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ（１９８０）７７、４９１４～４９１７頁）またはＮＣＢＩ受託番号ＡＡＢ２
４１３２の軽鎖可変領域（ＶＬ）と、ＮＣＢＩ受託番号ＡＡＢ２４１３３の重鎖可変領域
（ＶＨ）とを有する抗体などの様々な公知のＣＤ３抗体（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓ
ｕｐｐｌ．７、４５～５０頁（１９９２））のＣＤ３抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）と、ＣＤ
３抗体重鎖可変領域（ＶＨ）とを含むものが挙げられる。さらに、そのような適切な抗Ｃ
Ｄ３抗原結合ドメインとしては、所望の動物を、上記方法によってヒトＣＤ３を形成する
ガンマ鎖、デルタ鎖、またはイプシロン鎖で免疫化することによって得られる、所望の特
徴を有するＣＤ３抗体に由来するものが挙げられる。抗ＣＤ３抗原結合ドメインが由来す
る適切な抗ＣＤ３抗体としては、ヒト抗体および上記のように適切にヒト化された抗体が
挙げられる。

【0189】

好ましくは、抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、表２Ｂに示された重鎖可変領域のいずれか
１つの重鎖可変領域と、表２Ｂに示された軽鎖可変領域のいずれか１つの軽鎖可変領域と
を含む。

【0190】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、ＣＤ３イプシロン鎖に特異的に結
合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、ＣＤ３イプシロン鎖内のエ
ピトープに特異的に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、真核
細胞の表面上に発現されるＣＤ３イプシロン鎖に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ
３抗原結合ドメインは、Ｔ細胞の表面上に発現されるＣＤ３イプシロン鎖に結合する。

【0191】

特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、以下の表２Ａに示される
抗体可変領域配列のいずれか１つを含む。特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結
合ドメインは、表２Ａに示される重鎖可変領域と軽鎖可変領域との組合せのいずれか１つ
を含む。特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、表２Ａに示される
抗体可変領域に含まれるＨＶＲ配列を含む。

【0192】

表２Ａは、抗ＣＤ３抗原結合ドメインの可変領域の配列番号を示す。

【0193】

【表2A】

【0194】

特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、以下の表２Ｂに示される
ＨＶＲ配列の組合せのいずれか１つを含む。

【0195】

表２Ｂは、抗ＣＤ３抗原結合ドメインのＨＶＲ（ＣＤＲ）配列の配列番号を示す。

【0196】

【表2B】

【0197】

特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、表２Ａに示された抗体可
変領域のいずれか１つと、ＣＤ３への結合について競合する、または表２Ａに示された抗
体可変領域のＨＶＲ領域と同一のＨＶＲ配列を含む任意の抗体可変断片と、ＣＤ３への結
合について競合する、または表２Ｂに示されたものと同一のＨＶＲ配列を含む任意の抗体
可変断片と、ＣＤ３への結合について競合する、抗体可変断片を含むドメインである。特
定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、表２Ａに示された抗体可変領
域のいずれか１つと同じＣＤ３内のエピトープに結合する、または表２Ａに示された抗体
可変領域のＨＶＲ領域と同一のＨＶＲ配列を含む任意の抗体可変断片と同じＣＤ３内のエ
ピトープに結合する、または表２Ｂに示されたものと同一のＨＶＲ配列を含む任意の抗体
可変断片と同じＣＤ３内のエピトープに結合する、抗体可変断片を含むドメインである。

【0198】

あるいは、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、上記の抗体可変断片／抗体可変領域
のいずれか１つと、ＣＤ３への結合について競合する抗体可変断片を含む。あるいは、Ｃ
Ｄ３に結合する抗原結合ドメインは、上記の抗体可変断片／抗体可変領域のいずれか１つ
がＣＤ３上において結合するのと同じエピトープに結合する抗体可変断片を含む。

【0199】

多重特異性抗原結合分子
「多重特異性抗原結合分子」とは、１つより多い抗原に特異的に結合する抗原結合分子
を指す。好ましい実施形態では、本発明の多重特異性抗原結合分子は、２つ以上の抗原結
合ドメインを含み、異なる抗原結合ドメインは、異なる抗原に特異的に結合する。

【0200】

本発明の多重特異性抗原結合分子は、ＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインと、
Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む。上記の「ＤＬＬ３に結
合する抗原結合ドメイン」に記載されたものから選択されるＤＬＬ３に結合する抗原結合
ドメインおよび「Ｔ細胞受容体複合体に結合する抗原結合ドメイン」に記載されたものか
ら選択されるＴ細胞受容体複合体に結合する抗原結合ドメインの、上記の「ＣＤ３に結合
する抗原結合ドメイン」との組合せを使用することができる。

【0201】

例えば、第１の抗原結合ドメインは、抗体重鎖および軽鎖可変領域を含むドメインであ
り、および／または第２の抗原結合ドメインは、抗体重鎖および軽鎖可変領域を含むドメ
インである。あるいは、第１の抗原結合ドメインは、抗体可変断片を含むドメインであり
、および／または第２の抗原結合ドメインは、抗体可変断片を含むドメインである。ある
いは、第１の抗原結合ドメインは、Ｆａｂ構造を含むドメインであり、および／または第
２の抗原結合ドメインは、Ｆａｂ構造を含むドメインである。

【0202】

ある特定の実施形態では、本発明は、ＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインと、
Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子
を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ド
メイン、Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメイン、およびＦｃガンマ受容
体結合活性が低下したＦｃ領域を含むドメインを含む二重特異性抗原結合分子を提供する
。Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体のＦｃドメインと比
較して低下したＦｃガンマ受容体結合活性を有してもよい。実施形態では、Ｆｃ領域は、
配列番号１１２～１１５（ＩｇＧ１～ＩｇＧ４）のＦｃ領域を構成するアミノ酸のいずれ
かにアミノ酸変異を有するＦｃ領域である。

【0203】

ある特定の実施形態では、本発明は、ＤＬＬ３に結合する第１の抗体可変断片と、ＣＤ
３に結合する第２の抗体可変断片とを含む二重特異性抗体を提供する。ある特定の実施形
態では、本発明は、ＤＬＬ３に結合する第１の抗体可変断片、ＣＤ３に結合する第２の抗
体可変断片、およびＦｃガンマ受容体結合活性が低下したＦｃ領域を含む二重特異性抗体
を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＤＬＬ３に結合する第１の抗体可変断
片、ＣＤ３イプシロン鎖に結合する第２の抗体可変断片、および天然に存在するＩｇＧ
Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃガンマ受容体結合活性が低下したＦｃ領域を含む二重特異性抗
体を提供する。

【0204】

本発明の「多重特異性抗原結合分子」の好ましい実施形態の例としては、多重特異性抗
体が挙げられる。Ｆｃガンマ受容体結合活性が低下したＦｃ領域を多重特異性抗体Ｆｃ領
域として使用する場合、多重特異性抗体に由来するＦｃ領域を適切に使用することができ
る。二重特異性抗体が、本発明の多重特異性抗体として特に好ましい。この場合、二重特
異性抗体は、２つの異なる特異性を有する抗体である。ＩｇＧ型二重特異性抗体を、Ｉｇ
Ｇ抗体を産生する２つの型のハイブリドーマを融合することによって生成されたハイブリ
ッドハイブリドーマ（クアドローマ）から分泌させることができる（Ｍｉｌｓｔｅｉｎら
、Ｎａｔｕｒｅ（１９８３）３０５、５３７～５４０頁）。

【0205】

さらに、ＩｇＧ型二重特異性抗体は、２つの型の目的のＩｇＧを構成するＬ鎖およびＨ
鎖の遺伝子、すなわち、合計４個の遺伝子を、細胞中に導入すること、およびそれらを同
時に発現させることによって分泌される。しかしながら、これらの方法によって生産する
ことができるＩｇＧのＨおよびＬ鎖の組合せの数は、理論的には、１０の組合せである。
したがって、１０の型のＩｇＧからＨおよびＬ鎖の所望の組合せを含むＩｇＧを精製する
ことは困難である。さらに、理論的には、所望の組合せを有するＩｇＧの分泌量は、顕著
に減少し、したがって、大規模培養が必要であり、生産コストはさらに増大するであろう
。

【0206】

したがって、Ｈ鎖間ならびに所望の組合せを有するＬおよびＨ鎖の間の結合を促進する
ための技術を、本発明の多重特異性抗原結合分子に適用することができる。
例えば、抗体Ｈ鎖の第２の定常領域または第３の定常領域（ＣＨ２またはＣＨ３）の境界
面に静電反発力を導入することによって望ましくないＨ鎖結合を抑制するための技術を、
多重特異性抗体結合に適用することができる（ＷＯ２００６／１０６９０５）。

【0207】

ＣＨ２またはＣＨ３の境界面に静電反発力を導入することによって意図しないＨ鎖結合
を抑制する技術において、Ｈ鎖の他の定常領域の境界面に接触するアミノ酸残基の例とし
ては、ＣＨ３領域中のＥＵナンバリングの３５６位、４３９位、３５７位、３７０位、３
９９位、および４０９位の残基に対応する領域が挙げられる。

【0208】

より具体的には、例として、以下の（１）～（３）に示されるアミノ酸残基の対から選
択される、第１のＨ鎖ＣＨ３領域中の１～３対のアミノ酸残基が同じ型の電荷を担持する
、２つの型のＨ鎖ＣＨ３領域を含む抗体が挙げられる：（１）ＥＵナンバリングの３５６
位および４３９位のＨ鎖ＣＨ３領域に含まれるアミノ酸残基；（２）ＥＵナンバリングの
３５７位および３７０位のＨ鎖ＣＨ３領域に含まれるアミノ酸残基；ならびに（３）ＥＵ
ナンバリングの３９９位および４０９位のＨ鎖ＣＨ３領域に含まれるアミノ酸残基。

【0209】

さらに、抗体は、上記の第１のＨ鎖ＣＨ３領域とは異なる第２のＨ鎖ＣＨ３領域中のア
ミノ酸残基の対が、（１）～（３）のアミノ酸残基の上記対から選択され、上記の第１の
Ｈ鎖ＣＨ３領域中の同じ型の電荷を担持する（１）～（３）のアミノ酸残基の上記対に対
応する１～３対のアミノ酸残基が、上記の第１のＨ鎖ＣＨ３領域中の対応するアミノ酸残
基に由来する反対の電荷を担持する、抗体であってもよい。

【0210】

上記の（１）～（３）に示されたアミノ酸残基はそれぞれ、結合の間に互いに近くに来
る。当業者であれば、市販のソフトウェアを使用する相同性モデリングなどにより、所望
のＨ鎖ＣＨ３領域またはＨ鎖定常領域中の（１）～（３）の上記アミノ酸残基に対応する
位置を見出すことができ、これらの位置のアミノ酸残基を、適切に改変にかけることがで
きる。

【0211】

上記の抗体において、「荷電したアミノ酸残基」は、好ましくは、例えば、以下の群：
（ａ）グルタミン酸（Ｅ）およびアスパラギン酸（Ｄ）；ならびに
（ｂ）リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、およびヒスチジン（Ｈ）
のいずれか一方に含まれるアミノ酸残基から選択される。

【0212】

上記抗体において、語句「同じ電荷を担持する」とは、例えば、２つ以上のアミノ酸残
基が全て、上記の群（ａ）および（ｂ）のいずれか一方に含まれるアミノ酸残基から選択
されることを意味する。語句「反対の電荷を担持する」とは、例えば、２つ以上のアミノ
酸残基のうちの少なくとも１個のアミノ酸残基が、上記の群（ａ）および（ｂ）のいずれ
か一方に含まれるアミノ酸残基から選択される場合、残りのアミノ酸残基が他方の群に含
まれるアミノ酸残基から選択されることを意味する。

【0213】

好ましい実施形態では、上記の抗体は、ジスルフィド結合によって架橋されたその第１
のＨ鎖ＣＨ３領域と第２のＨ鎖ＣＨ３領域とを有してもよい。

【0214】

本発明では、改変を受けるアミノ酸残基は、抗体可変領域または抗体定常領域の上記ア
ミノ酸残基に限定されない。当業者であれば、市販のソフトウェアを使用する相同性モデ
リングなどにより、ポリペプチド変異体またはヘテロ多量体中の境界面を形成するアミノ
酸残基を同定することができる；次いで、これらの位置のアミノ酸残基を改変にかけて、
結合を調節することができる。

【0215】

他の公知の技術を、本発明の多重特異性抗体の結合のために使用することもできる。抗
体のＨ鎖Ｆｃ領域の１つに存在するアミノ酸側鎖を、長い方の側鎖（ノブ）で置換するこ
と、および他のＨ鎖の対応するＦｃ領域に存在するアミノ酸側鎖を、小さい方の側鎖（ホ
ール）で置換することにより、異なるアミノ酸を含むＦｃ領域含有ポリペプチドを互いに
効率的に結合させて、ホール内へのノブの配置を可能にすることができる（ＷＯ１９９６
／０２７０１１；Ｒｉｄｇｗａｙ ＪＢら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（
１９９６）、９、６１７～６２１頁；Ｍｅｒｃｈａｎｔ Ａ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９８）１６、６７７～６８１頁；およびＵＳ２０１３０
３３６９７３）。

【0216】

さらに、他の公知の技術を、本発明の多重特異性抗体の形成のために使用することもで
きる。抗体のＨ鎖ＣＨ３の１つの一部を、対応するＩｇＡ由来配列に変化させること、お
よび対応するＩｇＡ由来配列を、他のＨ鎖ＣＨ３の相補的部分に導入することによって産
生された鎖交換操作ドメインＣＨ３を使用するＣＨ３の相補的結合によって、異なる配列
を有するポリペプチドの結合を効率的に誘導することができる（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ
ｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、２３；１９５～２０２頁、
２０１０）。この公知の技術を使用して、目的の多重特異性抗体を効率的に形成させるこ
ともできる。

【0217】

さらに、ＷＯ２０１１／０２８９５２、ＷＯ２０１４／０１８５７２、およびＮａｔ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１４ Ｆｅｂ；３２（２）：１９１～８頁に記載された抗体
ＣＨ１とＣＬの結合およびＶＨとＶＬの結合を使用する抗体生産のための技術；ＷＯ２０
０８／１１９３５３およびＷＯ２０１１／１３１７４６に記載された別々に調製されたモ
ノクローナル抗体を組み合わせて使用して二重特異的抗体を生産するための技術（Ｆａｂ
アーム交換）；ＷＯ２０１２／０５８７６８およびＷＯ２０１３／０６３７０２に記載さ
れた抗体重鎖ＣＨ３間の結合を調節するための技術；ＷＯ２０１２／０２３０５３に記載
された２つの型の軽鎖と１つの型の重鎖とから構成される二重特異性抗体を生産するため
の技術；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈら（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．
３１、７５３～７５８頁（２０１３））によって記載された単一のＨ鎖と単一のＬ鎖とを
含む抗体の鎖の一方を個別に発現する２つの細菌細胞株を使用して二重特異性抗体を生産
するための技術などを、多重特異性抗体の形成のために使用することができる。

【0218】

あるいは、目的の多重特異性抗体を効率的に形成させることができない場合であっても
、本発明の多重特異性抗体を、産生された抗体から、目的の多重特異性抗体を分離および
精製することによって得ることができる。例えば、２つの型のＨ鎖の可変領域中にアミノ
酸置換を導入することによって等電点の差異を付与することによるイオン交換クロマトグ
ラフィーによる、２つの型のホモマー型およびヘテロマー型の目的の抗体の精製を可能に
するための方法が報告されている（ＷＯ２００７１１４３２５）。今まで、ヘテロマー抗
体を精製するための方法として、プロテインＡに結合するマウスＩｇＧ２ａ Ｈ鎖と、プ
ロテインＡに結合しないラットＩｇＧ２ｂ Ｈ鎖とを含むヘテロ二量体抗体を精製するた
めにプロテインＡを使用する方法が報告されている（ＷＯ９８０５０４３１およびＷＯ９
５０３３８４４）。さらに、ＩｇＧ－プロテインＡ結合部位である、ＥＵナンバリングの
４３５位および４３６位のアミノ酸残基の、異なるプロテインＡ親和性をもたらすアミノ
酸であるＴｙｒ、Ｈｉｓなどによる置換を含むＨ鎖を使用して、または異なるプロテイン
Ａ親和性を有するＨ鎖を使用して、それぞれのＨ鎖とプロテインＡとの相互作用を変化さ
せること、次いで、プロテインＡカラムを使用することによって、ヘテロ二量体抗体をそ
のまま効率的に精製することができる。

【0219】

あるいは、複数の異なるＨ鎖に対する結合能力を提供することができる共通のＬ鎖を得
て、多重特異性抗体の共通のＬ鎖として使用することができる。多重特異性ＩｇＧの効率
的な発現を、そのような共通のＬ鎖および複数の異なるＨ鎖の遺伝子を細胞に導入して、
ＩｇＧを発現させることによって達成することができる（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ（１９９８）１６、６７７～６８１頁）。共通のＨ鎖を選択する場合、異な
るＨ鎖のいずれかに対する強力な結合能力を示す共通のＬ鎖を選択するための方法を使用
することもできる（ＷＯ２００４／０６５６１１）。

【0220】

さらに、Ｆｃ領域のＣ末端不均質性が改善されたＦｃ領域を、本発明のＦｃ領域として
適切に使用することができる。より具体的には、本発明は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ
３、またはＩｇＧ４に由来するＦｃ領域を構成する２つのポリペプチドのアミノ酸配列か
ら、ＥＵナンバリングによって特定される４４６位のグリシンおよび４４７位のリシンを
欠失させることによって産生されるＦｃ領域を提供する。

【0221】

２つ以上などの、複数のこれらの技術を組み合わせて使用することができる。さらに、
これらの技術を、結合させようとする２つのＨ鎖に適切に、別々に適用することができる
。さらに、これらの技術を、Ｆｃガンマ受容体に対する結合活性が低下した上記のＦｃ領
域と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明の抗原結合分子は、それが、上
記の改変を受けた抗原結合分子に基づいて、同じアミノ酸配列を有するような、別々に生
産された分子であってもよい。

【0222】

好ましくは、本発明の抗原結合分子は、ＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインと
、Ｔ細胞受容体複合体に結合する第２の抗原結合ドメインとを含んでもよい。実施形態で
は、第２の抗原結合ドメインは、Ｔ細胞受容体に結合する。別の実施形態では、第２の抗
原結合ドメインは、ＣＤ３イプシロン鎖に結合する。実施形態では、第１の抗原結合ドメ
インは、ヒトＤＬＬ３に結合する。さらなる実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、
真核細胞の表面上のＤＬＬ３に結合する。実施形態では、第１の抗原結合ドメインは、真
核細胞、好ましくは、がん細胞の表面上のヒトＤＬＬ３に結合する。

【0223】

本明細書における語句「抗ＤＬＬ３アーム」とは、二重特異性抗体中のＤＬＬ３に結合
する抗体重鎖と抗体軽鎖とを指す。本明細書における語句「抗ＣＤ３アーム」とは、二重
特異性抗体中のＣＤ３に結合する抗体重鎖と抗体軽鎖とを指す。

【0224】

好ましくは、本発明の抗原結合分子は、細胞性細胞傷害性（「細胞傷害性」とも呼ばれ
る）を有してもよい。実施形態では、細胞性細胞傷害性は、Ｔ細胞依存性細胞傷害性（Ｔ
ＤＣＣ）である。別の実施形態では、細胞傷害性は、その表面上にＤＬＬ３を発現する細
胞に対する細胞性細胞傷害性である。ＤＬＬ３発現細胞は、がん細胞であってもよい。

【0225】

好ましい態様では、本発明の抗体（または抗原結合分子）は、がん細胞などのＤＬＬ３
発現細胞に対する、細胞傷害性（もしくは細胞性細胞傷害性）、または好ましくは、Ｔ細
胞依存性細胞傷害性（ＴＤＣＣ）を有する。ＤＬＬ３は、そのような細胞の表面上に発現
され得る。本発明の抗体（または抗原結合分子）の（細胞性）細胞傷害性またはＴＤＣＣ
を、当分野で公知の任意の好適な方法によって評価することができる。例えば、一部の実
施例に記載される方法を、ＴＤＣＣを測定するために使用することができる。この場合、
細胞傷害活性は、本発明の抗体（または抗原結合分子）による細胞増殖阻害の比率によっ
て評価される。細胞増殖は、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｃｅｌｌ
Ａｎａｌｙｚｅｒなどの好適な分析装置を使用して測定される。がん細胞を標的細胞とし
て使用し、それらを好適な細胞濃度（例えば、約１０^４細胞／ウェル）でマルチウェルプ
レート上に播種する。次の日、適切な濃度（例えば、０．００１～１０ｎＭ）で調製され
た試験抗体を、プレートに添加する。反応の１５分後、Ｔ細胞（ＰＢＭＣなど）を含有す
る溶液を、１０の比などの、好適なエフェクター（ＰＢＭＣ）／標的（がん細胞）比でそ
れに添加する。反応を、二酸化炭素ガスを用いて実行する。Ｔ細胞の添加後、細胞増殖阻
害（ＣＧＩ）率（％）を、式：ＣＧＩ率（％）＝（Ａ－Ｂ）×１００／（Ａ－１）（式中
、Ａは、抗体（または抗原結合分子）を含まない、すなわち、標的細胞およびＴ細胞のみ
を含有するウェルの平均細胞指数値を表し、Ｂは、抗体（または抗原結合分子）を含むウ
ェルの平均細胞指数値を表す）を使用して決定する。計算において使用される細胞指数値
は、正規化された値である、すなわち、抗体添加の直前の時点での細胞指数値を１と定義
する。抗体（または抗原結合分子）のＣＧＩ率が高い、すなわち、有意に正の値を有する
場合、抗体（または抗原結合分子）はＴＤＣＣ活性を有し、本発明においてより好ましい
ということができる。

【0226】

あるいは、細胞傷害活性を、カルセイン－アセトキシメチル放出アッセイによって評価
することができる。がん細胞を標的細胞として使用する。標的細胞を、カルセイン－アセ
トキシメチルで標識化した後、洗浄する。試験抗体（例えば、０．００１～１０ｎＭ）を
プレートにピペットで注入し、カルセイン標識化された標的細胞懸濁液をそれに添加する
。室温でプレートを静置した後、エフェクター細胞（ＰＢＭＣなど）懸濁液をそれに添加
する。プレートを撹拌した後、それを遠心分離し、ＣＯ_２インキュベータ中でインキュベ
ートする。プレートをよく撹拌し、遠心分離した後、各ウェルに由来する培養培地を別の
プレートに移す。吸光度（４９５ｎｍ、参照５１５ｎｍ）を測定する。最大放出のために
、細胞を０．５％ＮＰ－４０で溶解してもよい。培養培地バックグラウンドの蛍光値を、
実験放出（Ａ）、標的細胞の自発的放出（Ｂ）、および標的細胞の最大放出（Ｃ）の値か
ら差し引く。細胞傷害を、以下の式：細胞傷害（％）＝（Ａ－Ｂ）／（Ｃ－Ｂ）×１００
を使用して算出する。抗体（または抗原結合分子）のこの値が高い、すなわち、有意に正
の値を有する場合、抗体（または抗原結合分子）はＴＤＣＣ活性を有し、本発明において
より好ましいということができる。

【0227】

単一特異性抗原結合分子
使用される用語「単一特異性抗原結合分子」は、ただ１つの型の抗原に特異的に結合す
る抗原結合分子を指す。単一特異性抗原結合分子の好ましい例は、単一の型の抗原結合ド
メインを含む抗原結合分子である。単一特異性抗原結合分子は、単一の抗原結合ドメイン
または同じ型の複数の抗原結合ドメインを含んでもよい。単一特異性抗原結合分子の好ま
しい例は、単一特異性抗体である。単一特異性抗原結合分子がＩｇＧ型の単一特異性抗体
である場合、単一特異性抗体は、同じ抗原結合特異性を有する２つの抗体可変断片を含む
。

【0228】

本発明の単一特異性抗原結合分子は、ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメインを含む。Ｄ
ＬＬ３に結合する抗原結合ドメインは、上の「ＤＬＬ３に結合する抗原結合ドメイン」に
記載されたもののいずれか１つであってもよい。

【0229】

用語「ＤＬＬ３に結合する単一特異性抗原結合分子」とは、抗体がＤＬＬ３を標的とす
る際の診断剤および／または治療剤として有用であるように十分な親和性でＤＬＬ３に結
合することができる単一特異性抗原結合分子を指す。一実施形態では、ＤＬＬ３に結合す
る単一特異性抗原結合分子の、関連しない非ＤＬＬ３タンパク質への結合の程度は、例え
ば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定された場合、ＤＬＬ３への結合の約１
０％未満である。ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３に結合する単一特異性抗原結合分子
は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０
１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ
～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0230】

一部の実施形態では、本発明におけるＤＬＬ３に結合する単一特異性抗原結合分子は、
Ｃ１ｑ結合；ＣＤＣ；Ｆｃ受容体結合；ＡＤＣＣ；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ
細胞受容体；ＢＣＲ）の下方調節などの、エフェクター機能を有する機能性Ｆｃ領域を含
む。

【0231】

抗体依存性細胞傷害
「抗体依存性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」とは、ある特定の細胞傷害細胞（例えば、
ＮＫ細胞、好中球、およびマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合し
た分泌型Ｉｇにより、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原を担持する標的細胞に
特異的に結合した後、細胞毒素を用いて標的細胞を殺傷することができるようになる、細
胞傷害の型を指す。ＡＤＣＣを媒介するための主な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃガンマＲ
ＩＩＩのみを発現するが、単球は、ＦｃガンマＲＩ、ＦｃガンマＲＩＩ、およびＦｃガン
マＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ
、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７～９２頁（１９９１）の４６４頁の表
３にまとめられている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５
００，３６２号もしくは第５，８２１，３３７号または米国特許第６，７３７，０５６号
（Ｐｒｅｓｔａ）に記載されたものなどのｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＣＣアッセイを実施す
ることができる。そのようなアッセイのための有用なエフェクター細胞としては、ＰＢＭ
ＣおよびＮＫ細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的の分子のＡＤＣＣ活性を
、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓら、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）、９５：６５２～６
５６頁（１９９８）に開示されたものなどの動物モデルにおいて、評価することができる
。

【0232】

イムノコンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、増殖阻害剤、毒性化合物、毒素（例え
ば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、もしくはそ
の断片）、または放射性アイソトープなどの１つまたは複数の細胞傷害剤にコンジュゲー
トされた、本明細書の抗原結合分子、例えば、ＤＬＬ３に結合する単一特異性抗原結合分
子を含むイムノコンジュゲートも提供する。一部の実施形態では、本発明は、毒性化合物
にコンジュゲートされた抗原結合分子または抗体を提供する。換言すれば、本発明は、抗
原結合分子または抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート化合物を提供する。

【0233】

一実施形態では、イムノコンジュゲートは、抗体が、限定されるものではないが、メイ
タンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、第５，４１６，０６４号および欧州特
許第ＥＰ０４２５２３５Ｂ１号を参照）；モノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥおよび
ＤＦ（ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３
号および第５，７８０，５８８号、および第７，４９８，２９８号を参照）；ドラスタチ
ン；カリケアミシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、第５，７１４
，５８６号、第５，７３９，１１６号、第５，７６７，２８５号、第５，７７０，７０１
号、第５，７７０，７１０号、第５，７７３，００１号、および第５，８７７，２９６号
；Ｈｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６～３３４２頁（１９９３）；
ならびにＬｏｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５～２９２８頁（１９９８）
を参照）；ダウノマイシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚ
ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７～５２３頁（２００６）；Ｊｅｆ
ｆｒｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３
５８～３６２頁（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１
７～７２１頁（２００５）；Ｎａｇｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ ９７：８２９～８３４頁（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９～１５３２頁（２００２）；Ｋｉｎｇ
ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６～４３４３頁（２００２）；および米国特許
第６，６３０，５７９号を参照）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パク
リタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、およびオルタタキセルなどのタキサン；トリ
コテセン；ならびにＣＣ１０６５を含む１つまたは複数の薬物にコンジュゲートされた、
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。

【0234】

別の実施形態では、イムノコンジュゲートは、限定されるものではないが、ジフテリア
Ａ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（シュードモナス・エルギノーサ（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、
モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉ
ｉ）タンパク質、ジアンチンタンパク質、アメリカヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ
ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ニガウ
リ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン、シャボン
ソウ（Ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、
レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセンを含む、酵素学
的に活性な毒素またはその断片にコンジュゲートされた、本明細書に記載の抗原結合分子
（ＤＬＬ３に結合する単一特異性抗原結合分子など）を含む。

【0235】

別の実施形態では、イムノコンジュゲートは、放射性コンジュゲートを形成するための
放射性原子にコンジュゲートされた、本明細書に記載の抗原結合分子（ＤＬＬ３に結合す
る単一特異性抗原結合分子など）を含む。様々な放射性アイソトープが、放射性コンジュ
ゲートの生産のために利用可能である。例としては、^２１１Ａｔ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、
^９０Ｙ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１５３Ｓｍ、^２１２Ｂｉ、^３２Ｐ、^２１２Ｐｂおよび
Ｌｕの放射性アイソトープが挙げられる。放射性コンジュゲートを検出のために使用する
場合、それは、シンチグラフ検査のための放射性原子、例えば、Ｔｃ－９９ｍもしくは^１
２３Ｉ、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージング、ＭＲＩとし
ても知られる）のためのスピン標識、例えば、再度、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、
インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウ
ム、マンガンもしくは鉄を含んでもよい。

【0236】

抗原結合分子（ＤＬＬ３に結合する単一特異性抗原結合分子など）と、細胞傷害剤との
コンジュゲートを、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオン酸（
ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カ
ルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導
体（ジメチルアジピミデートＨＣｌなど）、活性エステル（ジスクシンイミジルスベリン
酸など）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス－アジド化合物（ビス（ｐ－ジ
アゾニウムベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（
ｐ－アジドベンゾイル）－エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６
－ジイソシアネートなど）、およびビス活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４
－ジニトロベンゼンなど）などの、様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して
作製することができる。例えば、リシン免疫毒素を、Ｖｉｔｅｔｔａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２３８：１０９８頁（１９８７）に記載のように調製することができる。炭素１４で標
識化された１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（Ｍ
Ｘ－ＤＴＰＡ）は、放射性核種の抗体へのコンジュゲーションのための例示的なキレート
剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照。リンカーは、細胞中での細胞傷害薬の放出を容
易にする「開裂性リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定リンカー、ペプチダーゼ
感受性リンカー、光不安定リンカー、ジメチルリンカーまたはジスルフィド含有リンカー
（Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７～１３１頁（１９９２）；米国特
許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。

【0237】

本明細書におけるイムノコンジュゲートまたはＡＤＣは、限定されるものではないが、
市販されている（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｒｏ
ｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．から）、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ
、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰ
Ｂ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢ
Ｓ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、およびスルホ－ＳＭＰＢ、ならびにＳＶＳＢ
（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）安息香酸）などの架橋試薬を用いて調製さ
れたそのようなコンジュゲートを明示的に企図するが、それらに限定されない。

【0238】

がん
用語「がん」および「がん性」とは、典型的には、未調節の細胞成長／増殖を特徴とす
る哺乳動物における生理的病状を指す、または説明する。がんの例としては、限定される
ものではないが、癌腫、リンパ腫（例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫）、芽腫
、肉腫、および白血病が挙げられる。そのようながんのより特定の例としては、扁平上皮
がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、
消化管がん、膵がん、グリオーマ、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパト
ーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん
、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、白血病および他のリンパ増殖
障害、ならびに様々な型の頭頸部がんが挙げられる。

【0239】

腫瘍
用語「腫瘍」とは、悪性であるにしろ、良性であるにしろ、全ての新生物性細胞成長お
よび増殖、ならびに全ての前がん性およびがん性の細胞および組織を指す。用語「がん」
、「がん性」、「細胞増殖障害」、「増殖障害」および「腫瘍」は、本明細書で言及され
るように、相互排他的ではない。

【0240】

好ましい実施形態では、がんは、ＤＬＬ３を発現するがん（がん組織または細胞を含む
）。一部の実施形態では、がんは、膵がん、グリオーマ、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、ま
たはメラノーマである。

【0241】

医薬製剤
用語「医薬製剤」とは、そこに含まれる活性成分の生物活性が有効であることを可能に
するような形態にあり、製剤が投与される対象にとって許容できないほどに毒性であるさ
らなる成分を含有しない調製物を指す。

【0242】

薬学的に許容される担体
「薬学的に許容される担体」とは、対象にとって非毒性的である、活性成分以外の、医
薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、限定されるものではないが、
緩衝剤、賦形剤、安定剤、または保存剤が挙げられる。

【0243】

処置
本明細書で使用される場合、「処置」（および「処置する」または「処置すること」な
どのその文法的変形）は、処置される個体の自然の経過を変化させる試みにおける臨床的
介入を指し、予防のため、または臨床病理の過程の間に実施することができる。処置の望
ましい効果としては、限定されるものではないが、疾患の出現または再発の予防、症状の
軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度
の低下、疾患状態の改善または緩和、および寛解または予後の改善が挙げられる。一部の
実施形態では、本発明の抗体は、疾患の発症を遅延させるか、または疾患の進行を減速さ
せるために使用される。

【0244】

一態様では、本発明は、ＤＬＬ３に結合する第１の抗原結合ドメインと、Ｔ細胞受容体
複合体に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子、およびその
使用に一部基づくものである。本発明の抗原結合分子および抗体は、例えば、腫瘍、特に
、結腸直腸腫瘍および胃腫瘍の診断または処置にとって有用である。

【0245】

医薬組成物
本発明の医薬組成物、本発明の細胞性細胞傷害を誘導するための治療剤、細胞増殖抑制
剤、または抗がん剤を、必要に応じて、様々な型の抗原結合分子と共に製剤化することが
できる。例えば、抗原を発現する細胞に対する細胞傷害作用を、本発明の複数の抗原結合
分子のカクテルによって増強することができる。

【0246】

必要に応じて、本発明の抗原結合分子を、マイクロカプセル（ヒドロキシメチルセルロ
ース、ゼラチン、ポリ［メチルメタクリレート］などから作られるマイクロカプセル）中
に封入し、コロイド薬物送達系（リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマ
ルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）の成分中で作製することができる（例えば、
「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 第１６版
」、Ｏｓｌｏ（編）（１９８０）を参照）。さらに、薬剤を持続放出剤として調製するた
めの方法は、公知であり、これらのものを本発明の抗原結合分子に適用することができる
（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．（１９８１）１５、２６７～２７７頁；Ｃｈ
ｅｍｔｅｃｈ．（１９８２）１２、９８～１０５頁；米国特許第３，７７３，７１９号；
欧州特許出願第ＥＰ５８４８１号および第ＥＰ１３３９８８号；Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ
（１９８３）２２、５４７～５５６頁）。

【0247】

本発明の医薬組成物、細胞増殖抑制剤、または抗がん剤を、経口的または非経口的に患
者に投与することができる。非経口投与が好ましい。具体的には、そのような投与方法と
しては、注射、経鼻投与、経肺投与、および経皮投与が挙げられる。注射としては、例え
ば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、および皮下注射が挙げられる。例えば、本発
明の細胞性細胞傷害を誘導するための医薬組成物、治療剤、細胞増殖抑制剤、または抗が
ん剤を、注射によって局部的または全身的に投与することができる。さらに、適切な投与
方法を、患者の年齢および症状に従って選択することができる。投与される用量を、例え
ば、それぞれの投与につき、体重１ｋｇあたり０．０００１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲
から選択することができる。あるいは、用量を、例えば、患者の身体あたり０．００１ｍ
ｇ～１００，０００ｍｇの範囲から選択することができる。しかしながら、本発明の医薬
組成物の用量は、これらの用量に限定されない。

【0248】

本発明の医薬組成物を、従来の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、最新版、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）に従って製剤化することができ、それらは薬学
的に許容される担体および添加剤を含有してもよい。例としては、限定されるものではな
いが、界面活性剤、賦形剤、着色剤、香料、保存剤、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、および矯味剤が挙げられ、他の一般的に使用され
る担体も好適に使用することができる。担体の特定例としては、軽質無水ケイ酸、ラクト
ース、結晶性セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリビニルアセタールジエチルアミノ酢酸、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖ト
リグリセリド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、サッカロース、カルボキシメチル
セルロース、トウモロコシデンプン、無機塩などが挙げられる。

【0249】

好ましくは、本発明の医薬組成物は、本発明の抗原結合分子を含む。実施形態では、組
成物は、細胞性細胞傷害の誘導における使用のための医薬組成物である。別の実施形態で
は、組成物は、がんの処置または予防における使用のための医薬組成物である。好ましく
は、がんは、上記のがんである。本発明の医薬組成物を、がんを処置または予防するため
に使用することができる。かくして、本発明は、本発明の抗原結合分子を、それを必要と
する患者に投与する、がんを処置または予防するための方法を提供する。

【0250】

さらに、本発明は、がんを処置または予防するための医薬組成物の製造における、上記
の抗原結合分子または抗体の使用を提供する。本発明はまた、がんを処置または予防する
ための抗原結合分子／抗体／医薬組成物の使用も提供する。

【0251】

本発明はまた、ＤＬＬ３を発現する細胞と、ＤＬＬ３に結合する本発明の抗原結合分子
とを接触させることによって、ＤＬＬ３を発現する細胞を損傷させるため、または細胞増
殖を抑制するための方法も提供する。ＤＬＬ３に結合するモノクローナル抗体は、本発明
の細胞性細胞傷害を誘導するための治療剤、細胞増殖抑制剤、および抗がん剤に含まれる
、本発明の抗原結合分子として上記されている。本発明の抗原結合分子が結合する細胞は
、それらがＤＬＬ３を発現する限り、特に限定されない。具体的には、本発明において、
好ましいがん抗原発現細胞としては、膵がん細胞、グリオーマ細胞、メラノーマ細胞、ま
たは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）細胞が挙げられる。

【0252】

本発明において、「接触」は、例えば、本発明の抗原結合分子を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで
培養されたＤＬＬ３を発現する細胞の培養培地に添加することによって実行することがで
きる。この場合、添加される抗原結合分子を、溶液または凍結乾燥によって調製された固
体などの適切な形態で使用することができる。本発明の抗原結合分子を水性溶液として添
加する場合、溶液は、抗原結合分子のみを含有する純粋な水性溶液または例えば、上記の
界面活性剤、賦形剤、着色剤、香料、保存剤、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、および矯味剤を含有する溶液であってもよい。添加さ
れる濃度は、特に限定されないが、培養培地中での最終濃度は、好ましくは、１ｐｇ／ｍ
ｌ～１ｇ／ｍｌ、より好ましくは、１ｎｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは
、１μｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌの範囲にある。

【0253】

本発明の別の実施形態では、「接触」は、ｉｎ ｖｉｖｏでＤＬＬ３発現細胞を移植さ
れた非ヒト動物またはＤＬＬ３を内因的に発現するがん細胞を有する動物への投与によっ
て実行することもできる。投与方法は、経口または非経口であってもよい。非経口投与が
特に好ましい。具体的には、非経口投与方法は、注射、経鼻投与、経肺投与、および経皮
投与を含む。注射としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、および皮下
注射が挙げられる。例えば、本発明の細胞性細胞傷害を誘導するための医薬組成物、治療
剤、細胞増殖抑制剤、または抗がん剤を、注射によって局部的または全身的に投与するこ
とができる。さらに、適切な投与方法を、動物対象の年齢および症状に応じて選択するこ
とができる。抗原結合分子を水性溶液として投与する場合、溶液は、抗原結合分子のみを
含有する純粋な水性溶液または例えば、上記の界面活性剤、賦形剤、着色剤、香料、保存
剤、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、および
矯味剤を含有する溶液であってもよい。投与される用量を、例えば、それぞれの投与につ
き、体重１ｋｇあたり０．０００１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲から選択することができ
る。あるいは、用量を、例えば、患者の身体あたり０．００１ｍｇ～１００，０００ｍｇ
の範囲から選択することができる。しかしながら、本発明の抗原結合分子の用量は、これ
らの例に限定されない。

【0254】

以下に記載される方法は、本発明の抗原結合分子と、本発明の抗原結合分子を形成する
抗原結合ドメインが結合するＤＬＬ３発現細胞とを接触させることによって引き起こされ
る細胞性細胞傷害を評価または決定するための方法として好ましく使用される。ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏで細胞傷害活性を評価または決定するための方法としては、細胞傷害性Ｔ細胞な
どの活性を決定するための方法が挙げられる。本発明の抗原結合分子がＴ細胞媒介性細胞
性細胞傷害を誘導する活性を有するかどうかを、公知の方法（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ
ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ ７、Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ、Ｊｏｈｎ Ｅ、Ｃｏｌｉｇａｎら（編
）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９３）を参照）によって決定
することができる。細胞傷害アッセイにおいては、抗原結合ドメインがＤＬＬ３とは異な
る抗原に結合し、細胞中で発現されない抗原結合分子を、対照抗原結合分子として使用す
る。対照抗原結合分子は、同じ様式でアッセイされる。次いで、本発明の抗原結合分子が
対照抗原結合分子のものよりも強い細胞傷害活性を示すかどうかを試験することによって
、活性を評価する。

【0255】

一方、ｉｎ ｖｉｖｏでの細胞傷害活性を、例えば、以下の手順によって評価または決
定する。本発明の抗原結合分子を形成する抗原結合ドメインが結合する抗原を発現する細
胞を、非ヒト動物対象に、皮内または皮下移植する。次いで、移植の日またはその後から
、試験抗原結合分子を、毎日、または数日の間隔で静脈または腹腔に投与する。腫瘍サイ
ズを、経時的に測定する。腫瘍サイズの変化の差異を、細胞傷害活性と定義することがで
きる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのように、対照抗原結合分子を投与する。本発明の抗原
結合分子は、腫瘍サイズが、対照抗原結合分子を投与された群よりも、本発明の抗原結合
分子を投与された群において小さい場合、細胞傷害活性を有すると判断することができる
。

【0256】

好ましくは、抗原結合分子を形成する抗原結合ドメインが結合する抗原を発現する細胞
の増殖を抑制するために、ＭＴＴ法およびアイソトープ標識化されたチミジンの細胞への
取込みの測定を使用して、本発明の抗原結合分子との接触の効果を評価または決定する。
一方、好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏでの細胞傷害活性を評価または決定するための上記の
同じ方法を使用して、ｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を抑制する活性を評価または決定するこ
とができる。

【0257】

本発明はまた、本発明の抗原結合分子または本発明の方法によって生産された抗原結合
分子を含有する、本発明の方法における使用のためのキットも提供する。キットを、追加
の薬学的に許容される担体もしくは媒体、またはキットを使用する方法を記載する取扱説
明書などと共に包装することができる。

【0258】

さらに、本発明は、本発明の方法における使用のための、本発明の抗原結合分子または
本発明の方法によって生産された抗原結合分子に関する。

【0259】

別の実施形態では、内在化抗体が提供される。換言すれば、本発明は、内在化活性を有
する抗体または抗原結合分子を提供する。そのような抗体は、抗体の細胞中への送達を増
強するある特定の特徴を有してもよいか、またはそのような特徴を有するように改変する
ことができる。これを達成するための技術は、当分野で公知である。例えば、抗体のカチ
オン化は、細胞中へのその取込みを容易にすることが知られている（例えば、米国特許第
６，７０３，０１９号を参照）。リポフェクションまたはリポソームを使用して、抗体を
細胞中に送達することもできる。抗体断片を使用する場合、標的タンパク質に特異的に結
合する最小の阻害断片を使用することができる。例えば、抗体の可変領域配列に基づいて
、標的タンパク質配列に結合する能力を保持するペプチド分子を設計することができる。
そのようなペプチドを化学的に合成する、および／または組換えＤＮＡ技術によって生産
することができる。例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．ＵＳＡ ９０：７８８９～７８９３頁（１９９３）を参照。抗体（または抗原結合分子
）の内在化活性を、例えば、欧州特許出願公開第３０１５１１５号（ＷＯ２０１４／２０
８４８２）の参照例１８に記載された方法によって決定することができる。

【0260】

ＤＬＬ３細胞外ドメイン（ＥＣＤ）断片タンパク質の発現および精製
Ｃ末端上にＦｌａｇタグを有していてもよい、ＤＬＬ３細胞外ドメイン（ＥＣＤ）断片
タンパク質（またはそのトランケートされたバリアント）を、適切なベクターおよび細胞
を使用して一過的に発現させることができる。タンパク質を含有する培養上清を、親和性
樹脂を充填したカラムに加え、溶出させる。タンパク質を含有する画分を収集した後、緩
衝液で平衡化させた濾過カラムに加える。次いで、タンパク質を含有する画分をプールし
、使用まで－８０℃で保存する。ＥＣＤ断片タンパク質を、公知の方法または本明細書に
記載の方法によるエピトープマッピングまたは競合アッセイのために使用することができ
る。

【0261】

ＤＬＬ３を発現する細胞株の樹立
ＤＬＬ３を発現する細胞株を樹立するために、ＤＬＬ３ ｃＤＮＡを、発現ベクター中
に挿入し、これを、例えば、エレクトロポレーションによって細胞中に導入する。導入後
、選択のための薬剤（ゲネチシンなど）を添加し、細胞を培養して、それに対して耐性で
ある細胞株を得る。トランスフェクトされた細胞株を、限界希釈によってプレート中に播
種し、増殖させることができる。樹立された細胞株を、ＤＬＬ３を発現する細胞に対する
本発明の抗原結合分子または抗体のＴＤＣＣ活性を評価するために使用することができる
。

【0262】

抗ＤＬＬ３抗体（単一特異性）の生成およびスクリーニング
以下に記載されるように、抗ＤＬＬ３抗体を調製し、選択し、アッセイすることができ
る。ウサギなどの動物を、ＤＬＬ３またはその断片で免疫化する。最後の免疫化後、脾臓
および血液を、免疫化した動物から収集する。抗原特異的Ｂ細胞を染色し、細胞選別装置
を用いて選別し、例えば、ＥＬ４細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ
Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）と一緒に、ウェルあたり１個の細胞の密度でプレート中
に播種し、培養する。培養後、Ｂ細胞培養上清をさらなる分析のために収集し、ペレット
を凍結保存することができる。ＥＬＩＳＡスクリーニングを行って、Ｂ細胞培養上清中で
の抗体の特異性を試験することができる。ＤＬＬ３発現細胞を、ＢＳＡおよび細胞膜のた
めの生体適合性アンカーで予めコーティングしたプレート上に固相化する。固相化された
細胞を、Ｂ細胞培養上清と共にインキュベートする。細胞を洗浄し、例えば、ヤギ抗ウサ
ギＩｇＧポリクローナル抗体ＨＲＰコンジュゲートを添加する。細胞を氷上でさらにイン
キュベートし、基質を添加し、光密度を好適に分析する。Ｂ細胞クローンを、ＤＬＬ３発
現細胞への結合についてスクリーニングし、クローンを、ＤＬＬ３特異的結合剤として選
択する。選択されたクローンを、凍結保存された細胞ペレットから精製する。抗体重鎖可
変領域のＤＮＡを、逆転写ＰＣＲによって増幅し、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域をコードす
るＤＮＡとライゲーションして、対応する重鎖を形成させる。抗体軽鎖可変領域のＤＮＡ
を、逆転写ＰＣＲによって増幅し、軽鎖定常領域をコードするＤＮＡとライゲーションし
て、対応する軽鎖を形成させる。クローニングされた抗体を細胞中で発現させ、機能的評
価のために培養上清から精製する。単一特異性抗体を、公知の方法によって抗ＤＬＬ３／
抗ＣＤ３二重特異性抗体を生産するために使用してもよい。

【0263】

選択された抗ＤＬＬ３抗体（単一特異性）のエピトープマッピング
ＤＬＬ３およびＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質の構造を、図１に図示する。これらの
ＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質を、例えば、以下に記載されるように、抗ＤＬＬ３抗体
のエピトープマッピングのために使用することができる。プレートを、断片タンパク質で
コーティングし、緩衝液でブロックする。ブロッキング緩衝液を除去し、抗ＤＬＬ３抗体
を、固相化されたタンパク質と共にインキュベートし、緩衝液で洗浄する。抗Ｆｌａｇ抗
体を含む任意の好適な検出系を使用して、抗体結合を評価することができる。例えば、モ
ノクローナルＡＮＴＩ－ＦＬＡＧ Ｍ２－ペルオキシダーゼ、クローンＭ２（Ｓｉｇｍａ
－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、インキュベートし、洗浄する。次いで、基質を添加し、光
密度（例えば、ＯＤ４０５）を決定する。ＯＤ４０５値は、断片タンパク質に対する試験
抗体の反応性を表す。どのドメインの欠失（図１を参照）が抗体結合を廃止するかを試験
することによって、抗体エピトープを推論することができる。すなわち、抗体が、例えば
、Ｎ末端から短縮された逐次的欠失構築物のパネル間である特定の欠失構築物に結合する
ことができない場合（図１）、次いで、この構築物は抗体のエピトープを含有せず、抗体
が結合することができるより長い欠失構築物、またはより具体的には、そのようなより長
い欠失構築物間で最も短いもののＮ末端領域は、抗体のエピトープを含有するということ
ができる。

【0264】

抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の機能的評価
抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体を、以下に記載されるような、異種移植モデルにお
いて、そのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍効能について評価することができる。がん細胞株を
ＮＯＤ ｓｃｉｄマウスに移植し、腫瘍形成が確認されたＮＯＤ ｓｃｉｄマウスを、ヒ
トＰＢＭＣのｉｎ ｖｉｔｒｏでの培養によって増殖したＴ細胞の移植にかける。マウス
（Ｔ細胞注射モデルと呼ばれる）を、二重特異性抗体の投与によって処置する。例えば、
Ｔ細胞注射モデルを使用する二重特異性抗体の抗腫瘍効能試験において、以下のことを実
施することができる。Ｔ細胞を、ＰＢＭＣおよびＴ細胞活性化／拡大キット／ヒト（ＭＡ
ＣＳ Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ）などの好適な媒体を使用して拡大培養する。ヒ
トがん細胞株を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｍａ
ｔｒｉｘ（ＢＤ）などの好適な支持材料と混合し、ＮＯＤ ｓｃｉｄマウスの領域に移植
する。移植の前日（移植当日を０日目と定義する場合、－１日目）に、抗アシアロ－ＧＭ
１抗体をマウスに腹腔内投与する。移植後１０日目に、マウスを、その体重および腫瘍サ
イズに応じて群に分け、抗アシアロ－ＧＭ１抗体を再びマウスに腹腔内投与する。次の日
、上記の拡大培養によって得られたＴ細胞を、マウスの腹腔内に移植する。Ｔ細胞移植の
４時間後、抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体を、尾静脈を介して静脈内投与する。抗腫
瘍活性（腫瘍体積増加の阻害）を、溶媒を投与した対照群と比較して、二重特異性抗体を
投与した群において評価することができる。

【0265】

抗ＤＬＬ３単一特異性抗体のヒト化および最適化
ヒト化ＤＬＬ３抗体の重鎖および軽鎖の可変領域を、ヒト生殖系列フレームワークを使
用して設計することができる。設計された重鎖および軽鎖可変領域のポリヌクレオチドを
、それぞれ、重鎖定常領域配列および軽鎖定常領域配列を含有する発現ベクター中にクロ
ーニングする。ヒト化抗体を、細胞中で一過的に発現させ、ＢＩＡｃｏｒｅ分析を上記の
ように実行する。選択されたヒト化抗体を、さらに最適化する。ＣＤＲ領域中の脱アミド
化、異性化、スクシンイミド形成、メチオニンおよびトリプトファン酸化ならびに非対シ
ステインのシステイン化などの化学的分解を回避するために、選択されたヒト化抗体の配
列を、元のアミノ酸とシステインを除く、他の１８種のアミノ酸に変異させてもよい。上
記の方法によって、バリアントを一過的に発現させ、精製する。精製されたモノクローナ
ル抗体バリアントを、上記の方法を使用するＢＩＡｃｏｒｅによって評価し、親抗体とし
てＤＬＬ３に結合することができる目的のバリアントを選択する。次いで、ＣＤＲ中での
これらの変異の組合せを有する抗体を生成する。

【0266】

抗ＤＬＬ３抗体の競合分析
ビオチン標識化された抗ＤＬＬ３抗体の調製
抗ＤＬＬ３抗体の可変重鎖および軽鎖配列（ＶＨおよびＶＬ）を、発現ベクター中にク
ローニングする。抗ＤＬＬ３抗体を、ＮＨＳ－ＰＥＧ４－ビオチンで標識化することによ
って、ビオチン標識化された抗ＤＬＬ３抗体を調製することができる。

【0267】

Ｏｃｔｅｔアッセイ
Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤ３８４（Ｆｏｒｔｅｂｉｏ）を使用して、抗体のパネル
のためのエピトープビニングによる競合結合アッセイを実施することができる。ビオチン
化抗体を、ストレプトアビジン（ＳＡ）バイオセンサーにロードする。次に、センサーを
ＤＬＬ３に曝露した後、第２抗体に曝露する。生データを、ＦｏｒｔｅＢｉｏ’ｓ Ｄａ
ｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ７．０を使用して処理し、抗体対を競合結
合について評価する。第２抗体による追加の結合は、非占有エピトープ（非競合剤）を示
すが、結合がないことは、エピトープブロッキング（競合剤）を示す。競合的抗体結合が
存在するかどうかを決定するために、抗体Ａを最初にストレプトアビジンバイオセンサー
に固相化し、抗原と抗体Ｂとの複合体の逐次的結合を測定する。抗体Ｂの抗体Ａに対する
競合比を、以下の式：
競合比（抗体Ｂの抗体Ａに対する比）＝
［結合応答（抗体Ｂ－抗原）］／［結合応答（抗原－抗体Ａ）］
を使用して算出する。競合比が低い場合、すなわち、０に近い場合、抗体Ａと抗体Ｂは、
同じエピトープについて互いに競合しないということができる。

【0268】

抗ＤＬＬ３／抗ＣＤ３二重特異性抗体の調製
抗ＤＬＬ３単一特異性抗体と、抗ＣＤ３抗体とを使用して、他の場所に公開された従来
の方法を使用して抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体を生成することができる。使用され
る抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ３イプシロン鎖中の領域内のエピトープに結合することができる
。生成される二重特異性抗体は、Ｆｃガンマ受容体に対する親和性が減じられたサイレン
トＦｃを含有してもよい。さらに、例えば、ＷＯ２０１６１５９２１３に報告されたＦａ
ｂアーム交換技術を使用して、二重特異性抗体を作製することができる。

【0269】

抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体中の抗ＤＬＬ３アーム（または抗ＣＤ３アーム）の
結合親和性評価のためのＢＩＡｃｏｒｅ分析
抗ＤＬＬ３／ＣＤ３抗体中の抗ＤＬＬ３アーム（または抗ＣＤ３アーム）の、ＤＬＬ３
に対する結合親和性を、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅを使用して、ｐＨ７．４および３７℃で
評価することができる。例えば、抗ヒトＦｃ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、アミン
カップリングキット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、ＣＭ４センサーチップ
の全てのフローセル上に固相化する。二重特異性抗体を、抗Ｆｃセンサー表面上に捕捉し
た後、ＤＬＬ３（またはＣＤ３）をフローセル上に注入する。抗体および分析物を、２０
ｍＭ ＡＣＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、０．００
５％ＮａＮ_３を含有するＡＣＥＳ ｐＨ７．４中で調製することができる。センサー表面
を、３Ｍ ＭｇＣｌ_２を用いて各サイクルで再生する。データを１：１結合モデルにプロ
セシングし、適合させることによって、結合親和性を決定する。

【0270】

本明細書に引用される全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例0271】

以下は、本発明の方法および組成物の例である。様々な他の実施形態を、上に提供され
た一般的説明を考慮して実行することができることが理解される。

【0272】

実施例１．ヒトＤＬＬ３細胞外ドメイン（ＥＣＤ）断片タンパク質およびカニクイザルＤ
ＬＬ３ ＥＣＤタンパク質の発現および精製
ヒトＤＬＬ３細胞外ドメイン（ＥＣＤ）断片タンパク質として、Ｃ末端上にＦｌａｇタ
グ（配列番号１３５）を有するヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ（配列番号１、以後、ｄｅｌ０と呼
ぶ）およびＣ末端上にＦｌａｇタグを有するトランケートされたヒトＤＬＬ３ ＥＣＤバ
リアント（配列番号２～７、以後、それぞれ、ｄｅｌ１～ｄｅｌ６と呼ぶ）を、Ｆｒｅｅ
Ｓｔｙｌｅ ２９３－Ｆ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を
使用して一過的に発現させた。ヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質を含有する培養上清
を、抗Ｆｌａｇ Ｍ２親和性樹脂（Ｓｉｇｍａ）を充填したカラムに加え、Ｆｌａｇペプ
チド（Ｓｉｇｍａ）を用いて溶出させた。ヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質を含有す
る画分を収集した後、１×Ｄ－ＰＢＳで平衡化させたＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ゲル濾過
カラム（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に加えた。次いで、ヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タ
ンパク質を含有する画分をプールし、－８０℃で保存した。

【0273】

Ｎ末端上にＭｙｃタグおよびＣ末端上にＨｉｓタグを有するカニクイザルＤＬＬ３ Ｅ
ＣＤ（配列番号８、以後、Ｍｙｃ－ｃｙｎｏＤＬＬ３－Ｈｉｓと呼ぶ）を、ＦｒｅｅＳｔ
ｙｌｅ ２９３－Ｆ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用
して一過的に発現させた。カニクイザルＤＬＬ３ ＥＣＤタンパク質を含有する培養上清
を、ＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に加え、イミダゾール
を用いて溶出させた。カニクイザルＤＬＬ３ ＥＣＤタンパク質を含有する画分を収集し
た後、１×Ｄ－ＰＢＳで平衡化させたＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ゲル濾過カラム（ＧＥ
ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に加えた。次いで、カニクイザルＤＬＬ３ ＥＣＤタンパク質を
含有する画分をプールし、－８０℃で保存した。

【0274】

実施例２．ヒトＤＬＬ３を発現するＢａ／Ｆ３細胞株の確立
デルタ様タンパク質３アイソフォーム１前駆体をコードするヒトＤＬＬ３ ｃＤＮＡ（
ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿０５８６３７．１、配列番号９）を、発現ベクターｐＣＸＮＤ３
（ＷＯ２００８／１５６０８３に記載された）に挿入した。

【0275】

線状化されたヒトＤＬＬ３－ｐＣＸＮＤ３を、エレクトロポレーション（ＬＯＮＺＡ、
４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ Ｘ）により、マウスＩＬ－３依存性プロＢ細胞由来細
胞株Ｂａ／Ｆ３に導入した。

【0276】

導入後、ゲネチシンを添加し、細胞を培養して、ゲネチシンに耐性である細胞株を得た
。トランスフェクトされた細胞を、限界希釈によって９６ウェルプレート中に播種し、拡
大した。確立された細胞株を、ｈＤＬＬ３／ＢａＦ＿Ｈ３と命名した。

【0277】

実施例３．抗ＤＬＬ３抗体（単一特異性）の生成およびスクリーニング
以下に記載されるように、抗ＤＬＬ３抗体を調製し、選択し、アッセイした。

【0278】

１２週齢のＮＺＷウサギを、実施例１に記載されたように調製されたヒトＤＬＬ３ Ｅ
ＣＤおよびカニクイザルＤＬＬ３ ＥＣＤタンパク質を用いて、交互に皮内に免疫化した
（５０～１００マイクログラム（μｇ）／用量／ウサギ）。最後の免疫化の６日後、脾臓
および血液を、免疫化したウサギから収集した。抗原特異的Ｂ細胞を、Ｍｙｃ－ｃｙｎｏ
ＤＬＬ３－Ｈｉｓおよび抗ｃ－ｍｙｃ－ＦＩＴＣ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）
で染色し、ＦＣＭ細胞選別装置（ＦＡＣＳ ａｒｉａ ＩＩＩ、ＢＤ）を用いて選別し、
２５，０００細胞／ウェルのＥＬ４細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）および２０倍希釈された活性化ウサギＴ細胞馴化培地
と一緒に、ウェルあたり１個の細胞の密度で９６ウェルプレート中に播種し、７～１２日
間培養した。ＥＬ４細胞を、前もってマイトマイシンＣ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ４
２８７）で２時間処理し、３回洗浄した。フィトヘマグルチニン－Ｍ（Ｒｏｃｈｅ、カタ
ログ番号１ １０８２１３２－００１）、ホルボール１２－ミリステート１３－アセテー
ト（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ１５８５）および２％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ－１６
４０中でウサギ胸腺細胞を培養することにより、活性化ウサギＴ細胞馴化培地を調製した
。培養後、Ｂ細胞培養上清をさらなる分析のために収集し、ペレットを凍結保存した。

【0279】

ＥＬＩＳＡスクリーニングを行って、Ｂ細胞培養上清中での抗体の特異性を試験した。
ヒトＤＬＬ３を発現するＢａ／Ｆ３（実施例２で樹立されたｈＤＬＬ３／ＢａＦ＿Ｈ３、
２．５×１０^４個の細胞）を、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）および細胞膜のた
めの生体適合性アンカー（ＹＵＫＡ ＳＡＮＧＹＯ）としてのＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録
商標）ＯＥ－０８０ＣＳで予めコーティングされた、Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ ３８
４ウェルプレート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）上に固相化した。固相化された細胞を
、Ｂ細胞培養上清の２０マイクロリットル（μＬ）と共に１時間インキュベートした。上
清を吸引し、細胞を、ＨＥＰＥＳ緩衝液（０．０２Ｍ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＫＣｌ、４
ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、１３９ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭグルコース、
０．４ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、０．３４ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、および０．１％ＢＳＡ）で
洗浄した。洗浄後、ヤギ抗ウサギＩｇＧポリクローナル抗体ＨＲＰコンジュゲート（ＢＥ
ＴＨＹＬ、Ａ１２０－１１１Ｐ）を添加した。細胞を、氷上で１時間、さらにインキュベ
ートし、洗浄した。次いで、ＡＢＴＳ Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓ
ｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ＆ Ｐｅｒｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
）を添加し、ＳＰＥＣＴＲＡＭａｘ ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を
用いてＯＤ４０５を分析した。

【0280】

合計２８，８６４個のＢ細胞クローンを、ヒトＤＬＬ３を発現するＢａ／Ｆ３への結合
についてスクリーニングし、８４６個のクローンを、ｈＤＬＬ３／ＢａＦ＿Ｈ３に結合す
るＤＬＬ３特異的結合剤として選択した。選択されたクローンを、ＤＬＡ０００１～ＤＬ
Ａ０８４６と命名した。ＤＬＡ０００１～ＤＬＡ０８４６のＲＮＡを、ＺＲ－９６ Ｑｕ
ｉｃｋ－ＲＮＡキット（ＺＹＭＯ ＲＥＳＥＡＲＣＨ、カタログ番号Ｒ１０５３）を使用
することによって、凍結保存された細胞ペレットから精製した。抗体重鎖可変領域のＤＮ
Ａを、逆転写ＰＣＲによって増幅し、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域をコードするＤＮＡとラ
イゲーションして、対応する重鎖を形成させた。抗体軽鎖可変領域のＤＮＡを、逆転写Ｐ
ＣＲによって増幅し、ｈｋ０ＭＣ軽鎖定常領域をコードするＤＮＡ（アミノ酸配列は配列
番号１０に示される）とライゲーションして、対応する軽鎖を形成させた。クローニング
された抗体を、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３－Ｆ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で発現させ、機能性評価のために培養上清から精製した。表３に
列挙されるいくつかの抗ＤＬＬ３抗体を、さらなる分析のために選択した。
また、抗ＤＬＬ３抗体（ＤＬＡ０３１６）重鎖可変領域のＤＮＡを、ウサギＩｇＧ重鎖
定常領域をコードするＤＮＡとライゲーションし、抗ＤＬＬ３抗体（ＤＬＡ０３１６）軽
鎖可変領域のＤＮＡを、ウサギカッパ鎖定常領域をコードするＤＮＡとライゲーションし
た。この抗体を、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３－Ｆ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で一過的に発現させ、ＤＬＡ０３１６－ｒｂＩｇＧと命名した
。

【0281】

表３は、選択された抗ＤＬＬ３抗体の可変領域の配列番号を示す。

【0282】

【表3】

【0283】

実施例４．選択された抗ＤＬＬ３抗体（単一特異性）のエピトープマッピング
全長ＤＬＬ３タンパク質および実施例１で調製されたヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク
質の構造図を、図１に示す。実施例１で調製されたヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質
を、抗ＤＬＬ３抗体のエピトープマッピングのために使用した。

【0284】

Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ ３８４ウェルプレート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）
を、ヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質ｄｅｌ０～ｄｅｌ６のそれぞれでコーティング
し、２０％Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｏｎｅ（ＮＡＣＡＬＡＩ ＴＥＳＱＵＥ）でブロックした
。ブロッキング緩衝液を除去し、組換え抗ＤＬＬ３抗体を、室温で１時間、固相化された
タンパク質と共にインキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝液（０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）
２０、ＨＥＰＥＳ）で洗浄した。次いで、モノクローナルＡＮＴＩ－ＦＬＡＧ Ｍ２－ペ
ルオキシダーゼ、クローンＭ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、室温で１時間
インキュベートし、洗浄した。次いで、ＡＢＴＳ Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ Ｐｅｒｏｘｉｄ
ａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ＆ Ｐｅｒｒｙ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ）を添加し、ＳＰＥＣＴＲＡＭａｘ ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉ
ｃｅｓ）を用いてＯＤ４０５を分析した。

【0285】

図２は、ヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質への結合を示す。それぞれのバー（ＯＤ
４０５値）は、ヒトＤＬＬ３ ＥＣＤ断片タンパク質のそれぞれに対する試験抗体の反応
性を表す。どのドメインの欠失が、抗体結合を廃止するかを試験することによって、抗体
エピトープを推測することができ、それぞれの抗体のエピトープを、図１に示す。

【0286】

実施例５．抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の生成および機能性評価
実施例５．１がん細胞表面上でのＤＬＬ３発現の評価
培養がん細胞株ＳＫ－ＭＥＬ３０（ＤＳＭＺ）、ＮＣＩ－Ｈ１４３６（ＡＴＣＣ）、お
よびＮＣＩ－Ｈ２２２７（ＡＴＣＣ）の細胞表面上でのＤＬＬ３の発現を、フローサイト
メトリーによって評価した。

【0287】

がん細胞（５×１０^５個の細胞）を、０．５％ＢＳＡ添加ＣｅｌｌＷＡＳＨ（ＢＤ Ｂ
ｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）（以後、ＦＡＣＳ／ＰＢＳと呼ぶ）で洗浄した。二価抗ＤＬＬ３抗
体（ＤＬＡ０３１６－ｒｂＩｇＧ）または対照抗体（ウサギＩｇＧ）を、５０μＬ溶液中
、２０μｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。４℃で３０～６０分間静置した後、細胞をＦＡ
ＣＳ／ＰＢＳで洗浄し、ＦＡＣＳ／ＰＢＳで５０倍希釈されたＦＩＴＣ標識ヤギ抗ウサギ
ＩｇＧ抗体を、細胞に添加した。４℃でさらに３０分間静置した後、細胞をＦＡＣＳ／Ｐ
ＢＳで洗浄し、ＦＡＣＳ Ｖｅｒｓｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）によって分
析した。ＤＬＬ３は、それぞれのがん細胞株上で発現されることを見出した（図３）。

【0288】

実施例５．２ 抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の機能的特徴
実施例５．２．１ ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）溶液の調製
初代ヒトＰＢＭＣ溶液を、健康なボランティアから新鮮に単離した。

【0289】

新鮮なＰＭＢＣ溶液については、１，０００ユニット／ｍＬのヘパリン溶液（Ｎｏｖｏ
Ｈｅｐａｒｉｎ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、５，０００ユニット、Ｎｏｖｏ Ｎｏ
ｒｄｉｓｋ）１００μＬを予めロードしたシリンジを使用して、それぞれの健康なボラン
ティア（成人の個体）から、５０ｍＬの末梢血を収集した。この末梢血を、ＰＢＳ（－）
中で２倍に希釈し、４つのアリコートに分割し、１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ
ＰＬＵＳをロードし、前もって遠心分離にかけた、リンパ球分離用のＬｅｕｃｏｓｅｐチ
ューブ（カタログ番号２２７２９０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）に添加した。こ
の分離チューブを遠心分離し（室温で１０分間、２，１５０ｒｐｍ）し、単核細胞画分を
収集した。単核細胞画分中の細胞を、１０％ＦＢＳを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍ
ｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＩＧＭＡ）で１回洗浄し、１０％Ｆ
ＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０を使用して４×１０^６細胞／ｍＬの細胞密度に調整した。この細
胞懸濁液を、以下の実験においてヒトＰＢＭＣ溶液として使用した。

【0290】

実施例５．２．２ 細胞増殖阻害の比率による抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴ
細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）の測定
表３に記載された一部の抗ＤＬＬ３単一特異性抗体およびＷＯ２０１１／０９３０９７
Ａ１に記載された一部の抗ＤＬＬ３抗体を、抗ＣＤ３抗体（重鎖の可変領域、配列番号５
７、軽鎖の可変領域、配列番号５８）と一緒に使用して、他の場所に公開された従来の方
法を使用して抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体を生成した。抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特
異性抗体中のＤＬＬ３結合アームのＣＤＲ配列を、表４に示す。

【0291】

生成された二重特異性抗体はそれぞれ、Ｆｃガンマ受容体に対する親和性が減じられた
Ｆｃ領域を含有していた。

【0292】

表４は、抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体中のＤＬＬ３結合アームのＨＶＲ（ＣＤＲ
）配列の配列番号を示す。

【0293】

【表4】

【0294】

表４中の「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣ
ＤＲ２」、および「ＬＣＤＲ３」は、それぞれ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－
Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３に対応する。

【0295】

図４は、生成された抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴ細胞依存性細胞傷害（ＴＤ
ＣＣ）を示す。細胞傷害活性を、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｃｅｌ
ｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して、細胞増殖阻
害の比率によって評価した。ＳＫ－ＭＥＬ ３０ヒトがん細胞株を、標的細胞として使用
した。標的細胞を皿から分離させ、細胞を１×１０^４細胞／ウェルに調整することによっ
て１００μＬ／ウェルのアリコート中、Ｅプレート９６（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔ
ｉｃｓ）上に播種し、細胞増殖の測定を、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ
Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して開始した。２４時間後、プレートを取り出し、
各濃度（０．００１、０．０１、０．１、１または１０ｎｍｏｌ／Ｌ）で調製されたそれ
ぞれの抗体の５０μＬのアリコートをプレートに添加した。室温で１５分間反応させた後
、実施例５．２．１で調製された新鮮なヒトＰＢＭＣ溶液５０μＬを、エフェクター（Ｐ
ＢＭＣ）／標的（ＳＫ－ＭＥＬ３０）比２（すなわち、２×１０^４細胞／ウェル）で添加
し、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用
して、細胞増殖の測定を再開した。３７℃で５％二酸化炭素ガスの条件下で、反応を実行
した。ＰＢＭＣを添加した３８時間後、細胞増殖阻害（ＣＧＩ）率（％）を、以下の式を
使用して決定した。計算において使用したｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ
Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒから得られた細胞指数値は、抗体添加の直前の時点での細
胞指数値を１と定義した場合の正規化された値であった。
細胞増殖阻害率（％）＝（Ａ－Ｂ）ｘ１００／（Ａ－１）。

【0296】

Ａは、抗体を添加しないウェル（標的細胞およびヒトＰＢＭＣのみを含有する）中での
平均細胞指数値を表し、Ｂは、生成された抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の１つを含
有する標的ウェルの平均細胞指数値を表す。実験を、３回繰り返し実施した。

【0297】

分析した全ての抗体を、ＳＫ－ＭＥＬ－３０細胞株を使用するＴＤＣＣアッセイにかけ
た。全ての二重特異性抗体は、用量依存的様式で細胞増殖阻害を示し、細胞増殖阻害率は
、１０ｎｍｏｌ／Ｌの抗体濃度で８０％を超えていた。二重特異性抗体ＤＬＡ０３１６／
Ｎｏ．１２およびＤＬＡ０８４１／Ｎｏ．１２が、最も強いＴＤＣＣ活性を示した（図４
）。

【0298】

実施例５．２．３ ＳＣＬＣにおけるカルセイン放出アッセイによるキメラ抗ＤＬＬ３
／ＣＤ３二重特異性抗体のＴＤＣＣの測定
小細胞肺がん細胞株に対する抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴＤＣＣも分析した
。細胞傷害活性を、カルセイン－アセトキシメチル放出アッセイによって評価した。ＮＣ
Ｉ－Ｈ１４３６およびＮＣＩ－Ｈ２２２７ヒトがん細胞株を、標的細胞として使用した。
アッセイを３組行った。標的細胞を、３７℃で２ｈ、カルセイン－アセトキシメチル（カ
ルセイン－ＡＭ；Ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ）で標識化した後、洗浄した。それぞれ
の最終濃度（０．００１、０．０１、０．１、１または１０ｎＭ）で調製された抗ＤＬＬ
３／ＣＤ３二重特異性抗体を、９６ウェルＵ底プレート中にピペットで注入し、カルセイ
ン標識化された標的細胞懸濁液（２ｘ１０^５細胞／ｍＬ）を各ウェルに添加した。室温で
１５分間、プレートを静置した後、エフェクター細胞（ＰＢＭＣ）懸濁液（５ｘ１０^６細
胞／ｍＬ）をウェルに添加した。９６ウェルプレートを撹拌した後、プレートを１０００
ｒｐｍで２分間遠心分離し、３７℃で約４時間、５％ＣＯ_２インキュベータ中でインキュ
ベートした。９６ウェルプレートをよく撹拌した後、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し
、各ウェルに由来する培養培地の１００μＬのアリコートを、９６ウェル平底プレートに
移した。ＥｎＳｐｉｒｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて吸光度（４９５ｎｍ、参照
５１５ｎｍ）を測定した。最大放出のために、細胞を０．５％ＮＰ－４０で溶解した。培
養培地バックグラウンドの蛍光値を、実験放出（Ａ）、標的細胞の自発的放出（Ｂ）、お
よび標的細胞の最大放出（Ｃ）の値から差し引いた。細胞傷害を、以下の式：
細胞傷害（％）＝（Ａ－Ｂ）／（Ｃ－Ｂ）ｘ１００
を使用して算出した。

【0299】

図５は、小細胞肺がん細胞株に対する抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴＤＣＣを
示す。ＤＬＡ０３１６／Ｎｏ．１２は、２つの小細胞肺がん細胞株の両方に対して用量依
存的様式で細胞傷害を示した。

【0300】

実施例６．ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍効能の評価
上記の抗体の一部を、腫瘍担持モデルを使用してそれらのｉｎ ｖｉｖｏでの効能につ
いて評価した。

【0301】

ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍効能の評価を、実施例５に記載されたｉｎ ｖｉｔｒｏアッ
セイにおいて細胞傷害活性を有すると確認された、抗ヒトＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗
体（ＤＬＡ０３１６／Ｎｏ．１２、ＤＬＡ０８４１／Ｎｏ．１２、およびＤＬＡ０５８０
／Ｎｏ．１２）を使用して実行した。がん細胞株をＮＯＤ ｓｃｉｄマウスに移植し、腫
瘍形成が確認されたＮＯＤ ｓｃｉｄマウスを、ヒトＰＢＭＣのｉｎ ｖｉｔｒｏでの培
養によって増殖したＴ細胞の移植にかけた。マウス（Ｔ細胞注入モデルと呼ぶ）を、抗ヒ
トＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の投与によって処置した。

【0302】

より具体的には、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＡＴＣＣ）移植Ｔ細胞注入モデルを使用する抗
ヒトＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の抗腫瘍効能試験において、以下の試験を実施した
。購入したＰＢＭＣおよびＴ細胞活性化／拡大キット／ヒト（ＭＡＣＳ Ｍｉｌｔｅｎｙ
ｉ ｂｉｏｔｅｃ）を使用して、Ｔ細胞を拡大培養した。ヒトがん細胞株ＳＫ－ＭＥＬ－
３０（１ｘ１０^７細胞）を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａ
ｎｅ Ｍａｔｒｉｘ（ＢＤ）と混合し、ＮＯＤ ｓｃｉｄマウス（ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ
、メス、６Ｗ～８Ｗ）の鼠径皮下領域に移植した。移植の当日を、０日目と定義した。移
植の前日（０日目）に、抗アシアロ－ＧＭ１抗体（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌｓ）を、０．２ｍｇ／マウスでマウスに腹腔内投与した。移植後１０日目に、マウスを
、その体重および腫瘍サイズに応じて群に分け、抗アシアロ－ＧＭ１抗体を０．２ｍｇ／
マウスで再びマウスに腹腔内投与した。次の日、上記の拡大培養によって得られたＴ細胞
を、３ｘ１０^７細胞／マウスで腹腔内に移植した。Ｔ細胞移植の４時間後、抗ヒトＤＬＬ
３／ＣＤ３二重特異性抗体を、５ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇで尾静脈を介して静脈内
投与した。抗ヒトＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体を、１回だけ投与した。

【0303】

抗腫瘍活性（腫瘍体積増加の阻害）を、溶媒を投与した対照群と比較して、抗ヒトＤＬ
Ｌ３／ＣＤ３二重特異性抗体を投与した群において観察した（図６）。

【0304】

ＮＣＩ－Ｈ１４３６移植Ｔ細胞注入モデル上でのＤＬＡ０３１６／Ｎｏ．１２に関する
抗腫瘍効能試験を、同様の方法によって実施した。腫瘍移植後、１６日目に、マウスを群
に分け、次の日にＴ細胞を移植した。Ｔ細胞移植の３日後、抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異
性抗体を、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、および０．２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。

【0305】

抗腫瘍活性（腫瘍体積増加の阻害）を、溶媒を投与した対照群と比較して、ＤＬＡ０３
１６／Ｎｏ．１２を投与した群において観察した（図７Ａ）。

【0306】

ＮＣＩ－Ｈ２２２７移植Ｔ細胞注入モデル上でのＤＬＡ０３１６／Ｎｏ．１２に関する
抗腫瘍効能試験を、同様の方法によって実施した。腫瘍移植後、１８日目に、マウスを群
に分け、１７日目にＴ細胞を移植した。Ｔ細胞移植の３日後、抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特
異性抗体を、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、および０．２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。

【0307】

抗腫瘍活性（腫瘍体積増加の阻害）を、溶媒を投与した対照群と比較して、ＤＬＡ０３
１６／Ｎｏ．１２を投与した群において観察した（図７Ｂ）。

【0308】

実施例７．抗ＤＬＬ３単一特異性抗体のヒト化および最適化
ヒト化ＤＬＬ３抗体の重鎖および軽鎖の可変領域を、ヒト生殖系列フレームワークを使
用して設計した。設計された重鎖および軽鎖可変領域のポリヌクレオチドを、それぞれ、
重鎖定常領域ＳＧ１配列（配列番号５９（アミノ酸配列は配列番号６０に示される））お
よび軽鎖定常領域ＳＫ１配列（配列番号６１（アミノ酸配列は配列番号６２に示される）
）を含有する発現ベクター中にクローニングした。ヒト化抗体を、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ
２９３－Ｆ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で一過的に発
現させ、ＢＩＡｃｏｒｅ分析を上記のように実行した。ヒト化抗体およびその親抗体の配
列を、以下の表５に示す。

【0309】

選択されたヒト化抗体を、さらに最適化した。ＣＤＲ領域中の脱アミド化、異性化、ス
クシンイミド形成、メチオニンおよびトリプトファン酸化ならびに非対システインのシス
テイン化などの化学的分解を回避するために、選択されたヒト化抗体の配列内のアミノ酸
残基を、元のアミノ酸とシステインを除く、他の１８種のアミノ酸に変異させた。上記の
方法によって、バリアントを一過的に発現させ、精製した。精製されたモノクローナル抗
体バリアントを、上記の方法を使用するＢＩＡｃｏｒｅによって評価し、ヒトＤＬＬ３お
よびカニクイザルＤＬＬ３に結合することができる目的のバリアントを親抗体として選択
した。次いで、ＣＤＲ中でのこれらの変異の組合せを有する抗体を生成した。これらの様
々な変異を含有する抗体のＨＶＲ（ＣＤＲ）配列を、親抗体のＨＶＲ（ＣＤＲ）配列と共
に、以下の表６に示す。

【0310】

表５は、生成された抗ＤＬＬ３抗体の配列番号を示す。

【0311】

【表5】

【0312】

表６は、生成された抗ＤＬＬ３抗体のＨＶＲ（ＣＤＲ）配列の配列番号を示す。

【0313】

【表6】

【0314】

表６中の「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣ
ＤＲ２」、および「ＬＣＤＲ３」は、それぞれ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－
Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３に対応する。

【0315】

実施例８．抗ＤＬＬ３抗体の競合分析
ビオチン標識化された抗ＤＬＬ３抗体の調製
以前に報告された抗ＤＬＬ３抗体の可変領域を含む抗ＤＬＬ３抗体（ＤＬ３０１－ＳＧ
１、ＤＬ３０６－ＳＧ１、ＤＬ３０９－ＳＧ１、ＤＬ３１２－ＳＧ１、ＤＬＬ３－１４－
ＳＧ１、ＤＬＬ３－２２－ＳＧ１、ＤＬＬ３－４－ＳＧ１およびＤＬＬ３－６－ＳＧ１）
を、上記と同じ様式で調製した。可変重鎖および軽鎖配列（ＶＨおよびＶＬ）を、それぞ
れ、ＳＧ１（配列番号６０）およびＳＫ１（配列番号６２）を含む発現ベクター中にクロ
ーニングした。抗ＤＬＬ３抗体の配列を、以下の表７に示す。

【0316】

表７は、調製された抗ＤＬＬ３抗体の配列番号を示す。

【0317】

【表7】

【0318】

抗ＤＬＬ３抗体（ＤＬ３０１－ＳＧ１、ＤＬ３０６－ＳＧ１、ＤＬ３０９－ＳＧ１、Ｄ
Ｌ３１２－ＳＧ１、Ｄ３０３１６ＡＥ０２－ＳＧ１、およびＤ３０８４１ＡＥ０５－ＳＧ
１）を、ＮＨＳ－ＰＥＧ４－ビオチン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で標識化すること
によって、ビオチン標識化された抗ＤＬＬ３抗体を調製した。

【0319】

Ｏｃｔｅｔアッセイ
Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤ３８４（Ｆｏｒｔｅｂｉｏ）を使用して、抗体のパネル
のためのエピトープビニングによる競合結合アッセイを実施した。４０ｎＭのビオチン化
抗体（ＤＬ３０１－ＳＧ１、ＤＬ３０６－ＳＧ１、ＤＬ３０９－ＳＧ１、ＤＬ３１２－Ｓ
Ｇ１、Ｄ３０３１６ＡＥ０２－ＳＧ１、およびＤ３０８４１ＡＥ０５－ＳＧ１）を最初に
ストレプトアビジン（ＳＡ）バイオセンサーにロードした。次に、センサーを２０ｎＭの
ヒトＤＬＬ３に曝露した後、８０ｎＭの第２抗体に曝露する。第２抗体は、ＤＬ３０１－
ＳＧ１、ＤＬ３０６－ＳＧ１、ＤＬ３０９－ＳＧ１、ＤＬ３１２－ＳＧ１、Ｄ３０３１６
ＡＥ０２－ＳＧ１、Ｄ３０８４１ＡＥ０５－ＳＧ１、ＤＬＬ３－１４－ＳＧ１、ＤＬＬ３
－２２－ＳＧ１、ＤＬＬ３－４－ＳＧ１、およびＤＬＬ３－６－ＳＧ１である。生データ
を、ＦｏｒｔｅＢｉｏ’ｓ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ７．０を
使用してプロセシングし、抗体対を競合結合について評価した。第２抗体による追加の結
合は、非占有エピトープ（非競合剤）を示すが、結合がないことは、エピトープブロッキ
ング（競合剤）を示す。

【0320】

競合的抗体結合が存在するかどうかを決定するために、抗体Ａを最初にストレプトアビ
ジンバイオセンサーに固相化し、抗原と抗体Ｂとの複合体の逐次的結合を測定した。

【0321】

抗体Ｂの抗体Ａに対する競合比を、以下の式：
競合比（抗体Ｂの抗体Ａに対する比）＝
［結合応答（抗体Ｂ－抗原）］／［結合応答（抗原－抗体Ａ）］
を使用して算出した。

【0322】

その結果、Ｄ３０８４１ＡＥ０５－ＳＧ１がＤＬ３０６－ＳＧ１と競合し、Ｄ３０３１
６ＡＥ０２－ＳＧ１は、試験した他の抗体と競合しないことが示された（図８）。

【0323】

実施例９．抗ヒトＤＬＬ３／抗ヒトＣＤ３二重特異性抗体の調製
表５に記載された抗ＤＬＬ３単一特異性抗体および抗ＣＤ３抗体を使用して、他の場所
に公開された従来の方法を使用して、抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体を生成した。抗
ＤＬＬ３アームと抗ＣＤ３アームとの組合せを、表８に示す。

【0324】

生成される二重特異性抗体は、Ｆｃガンマ受容体に対する親和性が減じられたサイレン
トＦｃを含有する。これらの分子のために、Ｉｇａｗａら（ＷＯ２０１６１５９２１３）
によって報告されたＦａｂアーム交換技術を使用して、二重特異性抗体を作製した。

【0325】

表８は、調製された抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の可変領域の配列番号を示す。

【0326】

【表8】

【0327】

実施例１０．抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体中の抗ＤＬＬ３アームの結合親和性評価
のためのＢｉａｃｏｒｅ分析
ｐＨ７．４での抗ＤＬＬ３／ＣＤ３抗体中の抗ＤＬＬ３アームのヒトまたはカニクイザ
ルＤＬＬ３への結合親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ
）を使用して３７℃で評価した。抗ヒトＦｃ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、アミン
カップリングキット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、ＣＭ４センサーチップ
の全てのフローセル上に固相化した。二重特異性抗体を、抗Ｆｃセンサー表面上に捕捉し
た後、組換えヒトまたはカニクイザルＤＬＬ３をフローセル上に注入した。全ての抗体お
よび分析物を、２０ｍＭ ＡＣＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商
標）２０、０．００５％ＮａＮ_３を含有するＡＣＥＳ ｐＨ７．４中で調製した。センサ
ー表面を、３Ｍ ＭｇＣｌ_２を用いて各サイクルで再生した。Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ評価
ソフトウェア、バージョン２．０（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、データを
１：１結合モデルにプロセシングし、適合させることによって、結合親和性を決定した。

【0328】

二重特異性抗体の抗ＤＬＬ３アームの、組換えＤＬＬ３への結合親和性を、表９に示す
。

【0329】

表９は、二重特異性抗体の抗ＤＬＬ３アームの結合親和性を示す。

【0330】

【表9】

【0331】

実施例１１．抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の抗ＣＤ３アームの結合親和性評価のた
めのＢｉａｃｏｒｅ分析
ｐＨ７．４での抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の抗ＣＤ３アームの、ＣＤ３への結
合親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、３
７℃で評価した。抗ヒトＦｃ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、アミンカップリングキ
ット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、ＣＭ４センサーチップの全てのフロー
セル上に固相化した。二重特異性抗体を、抗Ｆｃセンサー表面上に捕捉した後、組換えヒ
トＣＤ３ｅｇタンパク質（ＣＤ３イプシロン－ガンマ、ＣＤ３イプシロンとＣＤ３ガンマ
とのヘテロ二量体）を、フローセル上に注入した。全ての抗体および分析物を、２０ｍＭ
ＡＣＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、０．００５％
ＮａＮ_３を含有するＡＣＥＳ ｐＨ７．４中で調製した。センサー表面を、３Ｍ ＭｇＣ
ｌ_２を用いて各サイクルで再生した。Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ評価ソフトウェア、バージョ
ン２．０（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、データを１：１結合モデルにプロ
セシングし、適合させることによって、結合親和性を決定した。

【0332】

二重特異性抗体の様々な抗ＣＤ３アームの、組換えＣＤ３ｅｇタンパク質への結合親和
性を、表１０に示す。

【0333】

表１０は、二重特異性抗体の抗ＣＤ３アームの結合親和性を示す。

【0334】

【表10】

【0335】

実施例１２．細胞増殖阻害の比率によるヒト化抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴ細
胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）の測定
ヒト化抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体に関するＴＤＣＣアッセイを、実施例５．２
．２に記載されたものと同様の方法によって実施した。ＳＫ－ＭＥＬ３０ヒトがん細胞株
を、標的細胞として使用し、アッセイ時間は４８または７２時間であった。図９は、ヒト
化抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴＤＣＣを示す。ヒト化抗体は、その親クローン
と比較して、同レベルのＴＤＣＣ活性を示し、十分な効能と結論付けられた。

【0336】

実施例１３．抗ヒトＤＬＬ３／抗ヒトＣＤ３二重特異性抗体の調製
表５に記載された抗ＤＬＬ３単一特異性抗体Ｄ３０８４１ＡＥ１３－ＳＧ１および抗Ｃ
Ｄ３抗体を使用して、他の場所に公開された従来の方法を使用して、抗ＤＬＬ３／ＣＤ３
二重特異性抗体を生成した。配列番号を、表１１に示す。

【0337】

表１１は、調製された抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体の可変領域の配列番号を示す
。

【0338】

【表11】

【0339】

生成される二重特異性抗体は、Ｆｃガンマ受容体に対する親和性が減じられたサイレン
トＦｃを含有する。これらの分子のために、Ｉｇａｗａら（ＷＯ２０１６１５９２１３）
によって報告されたＦａｂアーム交換技術を使用して、二重特異性抗体を作製した。

【0340】

実施例１４．細胞増殖阻害の比率によるヒト化抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴ細
胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）の測定
実施例１３で作製された抗ＤＬＬ３／ＣＤ３二重特異性抗体のＴＤＣＣアッセイを、実
施例５．２．２に記載されたものと同様の方法によって実施した。ＳＫ－ＭＥＬ ３０ヒ
トがん細胞株を、標的細胞として使用した。エフェクター細胞に関して、凍結されたＰＢ
ＭＣを使用した。凍結されたＰＢＭＣを調製するために、凍結バイアルを、３７℃の水浴
中に入れて、凍結された細胞を解凍した。次いで、細胞を、９ｍＬの培地（標的細胞を培
養するために使用した培地）を含有する１５ｍＬのファルコンチューブに分注した。次い
で、細胞懸濁液を、室温で５分間、１，２００ｒｐｍでの遠心分離にかけた。上清を穏や
かに吸引し、新鮮な加温した培地を、再懸濁のために添加した。ＰＢＭＣを、エフェクタ
ー：標的比５でＳＫ－ＭＥＬ－３０と共に培養した。ＰＢＭＣの添加の７２時間後、細胞
増殖阻害率（％）をプロットし、図１０に示した。

【0341】

図１０に示されるように、Ｄ３０８４１ＡＥ１３／ＴＲ０１と、Ｄ３０８４１ＡＥ１３
／ｈｕ４０Ｇ５ｃとの両方が、二重特異性抗体の１および１０ｎＭの濃度でＴＤＣＣ活性
を示した。

【0342】

前記発明は、理解を明確にするために実例および実施例によっていくらか詳細に説明さ
れてきたが、その説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきで
はない。本明細書で引用された全ての特許文献および科学文献の開示は、その全体が参照
により明示的に組み込まれる。

【産業上の利用可能性】

【0343】

本発明は、強い抗腫瘍活性およびがん抗原とは無関係にサイトカインストームなどを誘
導しない優れた安全性特性を有する新規な抗原結合分子を提供する。活性成分として本発
明の抗原結合分子を含む細胞傷害誘導剤は、ＤＬＬ３発現細胞およびこれらの細胞を含有
する腫瘍組織を標的とし、細胞傷害を誘導することができる。本発明の抗原結合分子また
は抗体の患者への投与は、高レベルの安全性を有するだけでなく、身体的負担も低減され
た望ましい処置を有することを可能にし、非常に便利である。

SEQUENCE LISTING
<110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
<120> CYTOTOXICITY-INDUCING THERAPEUTIC AGENT
<130> C1-A1723P
<150> JP 2017-254279
<151> 2017-12-28
<160> 391
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 490
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 1
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Ala Leu Ile Phe Leu Pro Gln Thr Arg Pro Ala Gly Val Phe Glu Leu
20 25 30
Gln Ile His Ser Phe Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Ala Pro Arg Ser
35 40 45
Pro Cys Ser Ala Arg Leu Pro Cys Arg Leu Phe Phe Arg Val Cys Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Leu Ser Glu Glu Ala Ala Glu Ser Pro Cys Ala Leu Gly
65 70 75 80
Ala Ala Leu Ser Ala Arg Gly Pro Val Tyr Thr Glu Gln Pro Gly Ala
85 90 95
Pro Ala Pro Asp Leu Pro Leu Pro Asp Gly Leu Leu Gln Val Pro Phe
100 105 110
Arg Asp Ala Trp Pro Gly Thr Phe Ser Phe Ile Ile Glu Thr Trp Arg
115 120 125
Glu Glu Leu Gly Asp Gln Ile Gly Gly Pro Ala Trp Ser Leu Leu Ala
130 135 140
Arg Val Ala Gly Arg Arg Arg Leu Ala Ala Gly Gly Pro Trp Ala Arg
145 150 155 160
Asp Ile Gln Arg Ala Gly Ala Trp Glu Leu Arg Phe Ser Tyr Arg Ala
165 170 175
Arg Cys Glu Pro Pro Ala Val Gly Thr Ala Cys Thr Arg Leu Cys Arg
180 185 190
Pro Arg Ser Ala Pro Ser Arg Cys Gly Pro Gly Leu Arg Pro Cys Ala
195 200 205
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210 215 220
Ser Pro Glu His Gly Phe Cys Glu Gln Pro Gly Glu Cys Arg Cys Leu
225 230 235 240
Glu Gly Trp Thr Gly Pro Leu Cys Thr Val Pro Val Ser Thr Ser Ser
245 250 255
Cys Leu Ser Pro Arg Gly Pro Ser Ser Ala Thr Thr Gly Cys Leu Val
260 265 270
Pro Gly Pro Gly Pro Cys Asp Gly Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly Ser
275 280 285
Cys Ser Glu Thr Pro Arg Ser Phe Glu Cys Thr Cys Pro Arg Gly Phe
290 295 300
Tyr Gly Leu Arg Cys Glu Val Ser Gly Val Thr Cys Ala Asp Gly Pro
305 310 315 320
Cys Phe Asn Gly Gly Leu Cys Val Gly Gly Ala Asp Pro Asp Ser Ala
325 330 335
Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gln Gly Ser Asn Cys Glu Lys
340 345 350
Arg Val Asp Arg Cys Ser Leu Gln Pro Cys Arg Asn Gly Gly Leu Cys
355 360 365
Leu Asp Leu Gly His Ala Leu Arg Cys Arg Cys Arg Ala Gly Phe Ala
370 375 380
Gly Pro Arg Cys Glu His Asp Leu Asp Asp Cys Ala Gly Arg Ala Cys
385 390 395 400
Ala Asn Gly Gly Thr Cys Val Glu Gly Gly Gly Ala His Arg Cys Ser
405 410 415
Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg Ala Asp Pro
420 425 430
Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr Ala His Phe
435 440 445
Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly Ala Arg Cys
450 455 460
Glu Phe Pro Val His Pro Asp Gly Ala Ser Ala Leu Pro Ala Ala Pro
465 470 475 480
Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg
485 490
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<223> an artificial synthesized sequence
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Met Val Leu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Ile His Thr Met Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Met Leu Ala Gln Pro Ala Met Ala Ala Pro Leu Val Cys Arg
20 25 30
Ala Gly Cys Ser Pro Glu His Gly Phe Cys Glu Gln Pro Gly Glu Cys
35 40 45
Arg Cys Leu Glu Gly Trp Thr Gly Pro Leu Cys Thr Val Pro Val Ser
50 55 60
Thr Ser Ser Cys Leu Ser Pro Arg Gly Pro Ser Ser Ala Thr Thr Gly
65 70 75 80
Cys Leu Val Pro Gly Pro Gly Pro Cys Asp Gly Asn Pro Cys Ala Asn
85 90 95
Gly Gly Ser Cys Ser Glu Thr Pro Arg Ser Phe Glu Cys Thr Cys Pro
100 105 110
Arg Gly Phe Tyr Gly Leu Arg Cys Glu Val Ser Gly Val Thr Cys Ala
115 120 125
Asp Gly Pro Cys Phe Asn Gly Gly Leu Cys Val Gly Gly Ala Asp Pro
130 135 140
Asp Ser Ala Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gln Gly Ser Asn
145 150 155 160
Cys Glu Lys Arg Val Asp Arg Cys Ser Leu Gln Pro Cys Arg Asn Gly
165 170 175
Gly Leu Cys Leu Asp Leu Gly His Ala Leu Arg Cys Arg Cys Arg Ala
180 185 190
Gly Phe Ala Gly Pro Arg Cys Glu His Asp Leu Asp Asp Cys Ala Gly
195 200 205
Arg Ala Cys Ala Asn Gly Gly Thr Cys Val Glu Gly Gly Gly Ala His
210 215 220
Arg Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg
225 230 235 240
Ala Asp Pro Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr
245 250 255
Ala His Phe Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly
260 265 270
Ala Arg Cys Glu Phe Pro Val His Pro Asp Gly Ala Ser Ala Leu Pro
275 280 285
Ala Ala Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg
290 295 300
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<220>
<223> an artificial synthesized sequence
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Met Val Leu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Ile His Thr Met Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Met Leu Ala Gln Pro Ala Met Ala Gly Pro Gly Pro Cys Asp
20 25 30
Gly Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly Ser Cys Ser Glu Thr Pro Arg Ser
35 40 45
Phe Glu Cys Thr Cys Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Leu Arg Cys Glu Val
50 55 60
Ser Gly Val Thr Cys Ala Asp Gly Pro Cys Phe Asn Gly Gly Leu Cys
65 70 75 80
Val Gly Gly Ala Asp Pro Asp Ser Ala Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro
85 90 95
Gly Phe Gln Gly Ser Asn Cys Glu Lys Arg Val Asp Arg Cys Ser Leu
100 105 110
Gln Pro Cys Arg Asn Gly Gly Leu Cys Leu Asp Leu Gly His Ala Leu
115 120 125
Arg Cys Arg Cys Arg Ala Gly Phe Ala Gly Pro Arg Cys Glu His Asp
130 135 140
Leu Asp Asp Cys Ala Gly Arg Ala Cys Ala Asn Gly Gly Thr Cys Val
145 150 155 160
Glu Gly Gly Gly Ala His Arg Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly
165 170 175
Arg Asp Cys Arg Glu Arg Ala Asp Pro Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala
180 185 190
His Gly Gly Arg Cys Tyr Ala His Phe Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys
195 200 205
Ala Pro Gly Tyr Met Gly Ala Arg Cys Glu Phe Pro Val His Pro Asp
210 215 220
Gly Ala Ser Ala Leu Pro Ala Ala Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp
225 230 235 240
Pro Gln Arg

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<211> 205
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 4
Met Val Leu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Ile His Thr Met Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Met Leu Ala Gln Pro Ala Met Ala Ser Gly Val Thr Cys Ala
20 25 30
Asp Gly Pro Cys Phe Asn Gly Gly Leu Cys Val Gly Gly Ala Asp Pro
35 40 45
Asp Ser Ala Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gln Gly Ser Asn
50 55 60
Cys Glu Lys Arg Val Asp Arg Cys Ser Leu Gln Pro Cys Arg Asn Gly
65 70 75 80
Gly Leu Cys Leu Asp Leu Gly His Ala Leu Arg Cys Arg Cys Arg Ala
85 90 95
Gly Phe Ala Gly Pro Arg Cys Glu His Asp Leu Asp Asp Cys Ala Gly
100 105 110
Arg Ala Cys Ala Asn Gly Gly Thr Cys Val Glu Gly Gly Gly Ala His
115 120 125
Arg Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg
130 135 140
Ala Asp Pro Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr
145 150 155 160
Ala His Phe Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly
165 170 175
Ala Arg Cys Glu Phe Pro Val His Pro Asp Gly Ala Ser Ala Leu Pro
180 185 190
Ala Ala Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg
195 200 205
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<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 5
Met Val Leu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Ile His Thr Met Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Met Leu Ala Gln Pro Ala Met Ala Arg Val Asp Arg Cys Ser
20 25 30
Leu Gln Pro Cys Arg Asn Gly Gly Leu Cys Leu Asp Leu Gly His Ala
35 40 45
Leu Arg Cys Arg Cys Arg Ala Gly Phe Ala Gly Pro Arg Cys Glu His
50 55 60
Asp Leu Asp Asp Cys Ala Gly Arg Ala Cys Ala Asn Gly Gly Thr Cys
65 70 75 80
Val Glu Gly Gly Gly Ala His Arg Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Gly
85 90 95
Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg Ala Asp Pro Cys Ala Ala Arg Pro Cys
100 105 110
Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr Ala His Phe Ser Gly Leu Val Cys Ala
115 120 125
Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly Ala Arg Cys Glu Phe Pro Val His Pro
130 135 140
Asp Gly Ala Ser Ala Leu Pro Ala Ala Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gly
145 150 155 160
Asp Pro Gln Arg

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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 6
Met Val Leu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Ile His Thr Met Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Met Leu Ala Gln Pro Ala Met Ala Asp Leu Asp Asp Cys Ala
20 25 30
Gly Arg Ala Cys Ala Asn Gly Gly Thr Cys Val Glu Gly Gly Gly Ala
35 40 45
His Arg Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu
50 55 60
Arg Ala Asp Pro Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys
65 70 75 80
Tyr Ala His Phe Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met
85 90 95
Gly Ala Arg Cys Glu Phe Pro Val His Pro Asp Gly Ala Ser Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Ala Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg
115 120 125
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<211> 88
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 7
Met Val Leu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Ile His Thr Met Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Met Leu Ala Gln Pro Ala Met Ala Arg Ala Asp Pro Cys Ala
20 25 30
Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr Ala His Phe Ser Gly
35 40 45
Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly Ala Arg Cys Glu Phe
50 55 60
Pro Val His Pro Asp Gly Ala Ser Ala Leu Pro Ala Ala Pro Pro Gly
65 70 75 80
Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg
85
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<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 8
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1 5 10 15
Val His Ser Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Ala Gly Val
20 25 30
Phe Glu Leu Gln Ile His Ser Phe Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Ala
35 40 45
Pro Arg Ser Pro Cys Ser Ala Arg Gly Pro Cys Arg Leu Phe Phe Arg
50 55 60
Val Cys Leu Lys Pro Gly Leu Ser Glu Glu Ala Ala Glu Ser Pro Cys
65 70 75 80
Ala Leu Gly Ala Ala Leu Ser Ala Arg Gly Pro Val Tyr Thr Glu Gln
85 90 95
Pro Glu Ala Pro Ala Pro Asp Leu Pro Leu Pro Asn Gly Leu Leu Gln
100 105 110
Val Pro Phe Arg Asp Ala Trp Pro Gly Thr Phe Ser Leu Ile Ile Glu
115 120 125
Thr Trp Arg Glu Glu Leu Gly Asp Gln Ile Gly Gly Pro Ala Trp Ser
130 135 140
Leu Leu Ala Arg Val Thr Arg Arg Arg Arg Leu Ala Ala Gly Gly Pro
145 150 155 160
Trp Ala Arg Asp Ile Gln Arg Ala Gly Ala Trp Glu Leu Arg Phe Ser
165 170 175
Tyr Arg Ala Arg Cys Glu Leu Pro Ala Val Gly Thr Ala Cys Thr Arg
180 185 190
Leu Cys Arg Pro Arg Ser Ala Pro Ser Arg Cys Gly Pro Gly Leu Arg
195 200 205
Pro Cys Ala Pro Leu Glu Asp Glu Cys Glu Ala Pro Pro Val Cys Arg
210 215 220
Ala Gly Cys Ser Leu Glu His Gly Phe Cys Glu Gln Pro Gly Glu Cys
225 230 235 240
Arg Cys Leu Glu Gly Trp Thr Gly Pro Leu Cys Thr Val Pro Ala Ser
245 250 255
Thr Ser Ser Cys Leu Gly Leu Arg Gly Pro Ser Ser Ala Thr Thr Gly
260 265 270
Cys Leu Val Pro Gly Pro Gly Pro Cys Asp Gly Asn Pro Cys Ala Asn
275 280 285
Gly Gly Ser Cys Ser Glu Thr Pro Gly Ser Phe Glu Cys Thr Cys Pro
290 295 300
Arg Gly Phe Tyr Gly Leu Arg Cys Glu Val Ser Gly Val Thr Cys Ala
305 310 315 320
Asp Gly Pro Cys Phe Asn Gly Gly Leu Cys Val Gly Gly Ala Asp Pro
325 330 335
Asp Ser Ala Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gln Gly Ser Asn
340 345 350
Cys Glu Lys Arg Val Asp Arg Cys Ser Leu Gln Pro Cys Arg Asn Gly
355 360 365
Gly Leu Cys Leu Asp Leu Gly His Ala Leu Arg Cys Arg Cys Arg Ala
370 375 380
Gly Phe Ala Gly Pro Arg Cys Glu His Asn Leu Asp Asp Cys Ala Gly
385 390 395 400
Arg Ala Cys Ala Asn Gly Gly Thr Cys Val Glu Gly Gly Gly Ala His
405 410 415
Arg Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg
420 425 430
Ala Asp Pro Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr
435 440 445
Ala His Phe Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly
450 455 460
Ser Arg Cys Glu Phe Pro Val His Pro Asp Gly Val Ser Ala Leu Pro
465 470 475 480
Ala Ala Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg His His His
485 490 495
His His His His His
500
<210> 9
<211> 618
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<213> Homo sapiens
<400> 9
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1 5 10 15
Ala Leu Ile Phe Leu Pro Gln Thr Arg Pro Ala Gly Val Phe Glu Leu
20 25 30
Gln Ile His Ser Phe Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Ala Pro Arg Ser
35 40 45
Pro Cys Ser Ala Arg Leu Pro Cys Arg Leu Phe Phe Arg Val Cys Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Leu Ser Glu Glu Ala Ala Glu Ser Pro Cys Ala Leu Gly
65 70 75 80
Ala Ala Leu Ser Ala Arg Gly Pro Val Tyr Thr Glu Gln Pro Gly Ala
85 90 95
Pro Ala Pro Asp Leu Pro Leu Pro Asp Gly Leu Leu Gln Val Pro Phe
100 105 110
Arg Asp Ala Trp Pro Gly Thr Phe Ser Phe Ile Ile Glu Thr Trp Arg
115 120 125
Glu Glu Leu Gly Asp Gln Ile Gly Gly Pro Ala Trp Ser Leu Leu Ala
130 135 140
Arg Val Ala Gly Arg Arg Arg Leu Ala Ala Gly Gly Pro Trp Ala Arg
145 150 155 160
Asp Ile Gln Arg Ala Gly Ala Trp Glu Leu Arg Phe Ser Tyr Arg Ala
165 170 175
Arg Cys Glu Pro Pro Ala Val Gly Thr Ala Cys Thr Arg Leu Cys Arg
180 185 190
Pro Arg Ser Ala Pro Ser Arg Cys Gly Pro Gly Leu Arg Pro Cys Ala
195 200 205
Pro Leu Glu Asp Glu Cys Glu Ala Pro Leu Val Cys Arg Ala Gly Cys
210 215 220
Ser Pro Glu His Gly Phe Cys Glu Gln Pro Gly Glu Cys Arg Cys Leu
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Glu Gly Trp Thr Gly Pro Leu Cys Thr Val Pro Val Ser Thr Ser Ser
245 250 255
Cys Leu Ser Pro Arg Gly Pro Ser Ser Ala Thr Thr Gly Cys Leu Val
260 265 270
Pro Gly Pro Gly Pro Cys Asp Gly Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly Ser
275 280 285
Cys Ser Glu Thr Pro Arg Ser Phe Glu Cys Thr Cys Pro Arg Gly Phe
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Tyr Gly Leu Arg Cys Glu Val Ser Gly Val Thr Cys Ala Asp Gly Pro
305 310 315 320
Cys Phe Asn Gly Gly Leu Cys Val Gly Gly Ala Asp Pro Asp Ser Ala
325 330 335
Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gln Gly Ser Asn Cys Glu Lys
340 345 350
Arg Val Asp Arg Cys Ser Leu Gln Pro Cys Arg Asn Gly Gly Leu Cys
355 360 365
Leu Asp Leu Gly His Ala Leu Arg Cys Arg Cys Arg Ala Gly Phe Ala
370 375 380
Gly Pro Arg Cys Glu His Asp Leu Asp Asp Cys Ala Gly Arg Ala Cys
385 390 395 400
Ala Asn Gly Gly Thr Cys Val Glu Gly Gly Gly Ala His Arg Cys Ser
405 410 415
Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg Ala Asp Pro
420 425 430
Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr Ala His Phe
435 440 445
Ser Gly Leu Val Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly Ala Arg Cys
450 455 460
Glu Phe Pro Val His Pro Asp Gly Ala Ser Ala Leu Pro Ala Ala Pro
465 470 475 480
Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Leu Pro Pro Ala
485 490 495
Leu Gly Leu Leu Val Ala Ala Gly Val Ala Gly Ala Ala Leu Leu Leu
500 505 510
Val His Val Arg Arg Arg Gly His Ser Gln Asp Ala Gly Ser Arg Leu
515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Cys
50 55 60
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50 55 60
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65 70 75 80
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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<213> Artificial Sequence
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<400> 102
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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<400> 103
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<213> Homo sapiens
<400> 104
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
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Ser Arg Gly

<210> 106
<211> 173
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
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<210> 107
<211> 204
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Lys Gln Leu Asp Ala Asp Val Ser Pro Lys Pro Thr Ile Phe Leu Pro
1 5 10 15
Ser Ile Ala Glu Thr Lys Leu Gln Lys Ala Gly Thr Tyr Leu Cys Leu
20 25 30
Leu Glu Lys Phe Phe Pro Asp Ile Ile Lys Ile His Trp Gln Glu Lys
35 40 45
Lys Ser Asn Thr Ile Leu Gly Ser Gln Glu Gly Asn Thr Met Lys Thr
50 55 60
Asn Asp Thr Tyr Met Lys Phe Ser Trp Leu Thr Val Pro Glu Glu Ser
65 70 75 80
Leu Asp Lys Glu His Arg Cys Ile Val Arg His Glu Asn Asn Lys Asn
85 90 95
Gly Ile Asp Gln Glu Ile Ile Phe Pro Pro Ile Lys Thr Asp Val Thr
100 105 110
Thr Val Asp Pro Lys Asp Ser Tyr Ser Lys Asp Ala Asn Asp Val Thr
115 120 125
Thr Val Asp Pro Lys Tyr Asn Tyr Ser Lys Asp Ala Asn Asp Val Ile
130 135 140
Thr Met Asp Pro Lys Asp Asn Trp Ser Lys Asp Ala Asn Asp Thr Leu
145 150 155 160
Leu Leu Gln Leu Thr Asn Thr Ser Ala Tyr Tyr Met Tyr Leu Leu Leu
165 170 175
Leu Leu Lys Ser Val Val Tyr Phe Ala Ile Ile Thr Cys Cys Leu Leu
180 185 190
Gly Arg Thr Ala Phe Cys Cys Asn Gly Glu Lys Ser
195 200
<210> 108
<211> 177
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Pro Ser Tyr Thr Gly Gly Tyr Ala Asp Lys Leu Ile Phe Gly Lys Gly
1 5 10 15
Thr Arg Val Thr Val Glu Pro Arg Ser Gln Pro His Thr Lys Pro Ser
20 25 30
Val Phe Val Met Lys Asn Gly Thr Asn Val Ala Cys Leu Val Lys Glu
35 40 45
Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Arg Ile Asn Leu Val Ser Ser Lys Lys Ile
50 55 60
Thr Glu Phe Asp Pro Ala Ile Val Ile Ser Pro Ser Gly Lys Tyr Asn
65 70 75 80
Ala Val Lys Leu Gly Lys Tyr Glu Asp Ser Asn Ser Val Thr Cys Ser
85 90 95
Val Gln His Asp Asn Lys Thr Val His Ser Thr Asp Phe Glu Val Lys
100 105 110
Thr Asp Ser Thr Asp His Val Lys Pro Lys Glu Thr Glu Asn Thr Lys
115 120 125
Gln Pro Ser Lys Ser Cys His Lys Pro Lys Ala Ile Val His Thr Glu
130 135 140
Lys Val Asn Met Met Ser Leu Thr Val Leu Gly Leu Arg Met Leu Phe
145 150 155 160
Ala Lys Thr Val Ala Val Asn Phe Leu Leu Thr Ala Lys Leu Phe Phe
165 170 175
Leu

<210> 109
<211> 182
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Met Glu Gln Gly Lys Gly Leu Ala Val Leu Ile Leu Ala Ile Ile Leu
1 5 10 15
Leu Gln Gly Thr Leu Ala Gln Ser Ile Lys Gly Asn His Leu Val Lys
20 25 30
Val Tyr Asp Tyr Gln Glu Asp Gly Ser Val Leu Leu Thr Cys Asp Ala
35 40 45
Glu Ala Lys Asn Ile Thr Trp Phe Lys Asp Gly Lys Met Ile Gly Phe
50 55 60
Leu Thr Glu Asp Lys Lys Lys Trp Asn Leu Gly Ser Asn Ala Lys Asp
65 70 75 80
Pro Arg Gly Met Tyr Gln Cys Lys Gly Ser Gln Asn Lys Ser Lys Pro
85 90 95
Leu Gln Val Tyr Tyr Arg Met Cys Gln Asn Cys Ile Glu Leu Asn Ala
100 105 110
Ala Thr Ile Ser Gly Phe Leu Phe Ala Glu Ile Val Ser Ile Phe Val
115 120 125
Leu Ala Val Gly Val Tyr Phe Ile Ala Gly Gln Asp Gly Val Arg Gln
130 135 140
Ser Arg Ala Ser Asp Lys Gln Thr Leu Leu Pro Asn Asp Gln Leu Tyr
145 150 155 160
Gln Pro Leu Lys Asp Arg Glu Asp Asp Gln Tyr Ser His Leu Gln Gly
165 170 175
Asn Gln Leu Arg Arg Asn
180
<210> 110
<211> 171
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Met Glu His Ser Thr Phe Leu Ser Gly Leu Val Leu Ala Thr Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gln Val Ser Pro Phe Lys Ile Pro Ile Glu Glu Leu Glu Asp Arg
20 25 30
Val Phe Val Asn Cys Asn Thr Ser Ile Thr Trp Val Glu Gly Thr Val
35 40 45
Gly Thr Leu Leu Ser Asp Ile Thr Arg Leu Asp Leu Gly Lys Arg Ile
50 55 60
Leu Asp Pro Arg Gly Ile Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Asp Ile Tyr Lys
65 70 75 80
Asp Lys Glu Ser Thr Val Gln Val His Tyr Arg Met Cys Gln Ser Cys
85 90 95
Val Glu Leu Asp Pro Ala Thr Val Ala Gly Ile Ile Val Thr Asp Val
100 105 110
Ile Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Gly Val Phe Cys Phe Ala Gly His
115 120 125
Glu Thr Gly Arg Leu Ser Gly Ala Ala Asp Thr Gln Ala Leu Leu Arg
130 135 140
Asn Asp Gln Val Tyr Gln Pro Leu Arg Asp Arg Asp Asp Ala Gln Tyr
145 150 155 160
Ser His Leu Gly Gly Asn Trp Ala Arg Asn Lys
165 170
<210> 111
<211> 207
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser
1 5 10 15
Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
35 40 45
Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
180 185 190
Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
195 200 205
<210> 112
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 113
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 114
<211> 377
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro
100 105 110
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg
115 120 125
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys
130 135 140
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
145 150 155 160
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
165 170 175
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
180 185 190
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
195 200 205
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
210 215 220
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
225 230 235 240
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
245 250 255
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
260 265 270
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
275 280 285
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
290 295 300
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
305 310 315 320
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
325 330 335
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
340 345 350
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
355 360 365
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375
<210> 115
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 116
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 116
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 117
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 117
Ser Gly Gly Gly
1
<210> 118
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 118
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 119
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 119
Ser Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 120
Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 121
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 121
Ser Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 122
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 122
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 123
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> an artificial synthesized sequence
<400> 123
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 124
<211> 1125
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 124
atgtggttct tgacaactct gctcctttgg gttccagttg atgggcaagt ggacaccaca 60
aaggcagtga tcactttgca gcctccatgg gtcagcgtgt tccaagagga aaccgtaacc 120
ttgcactgtg aggtgctcca tctgcctggg agcagctcta cacagtggtt tctcaatggc 180
acagccactc agacctcgac ccccagctac agaatcacct ctgccagtgt caatgacagt 240
ggtgaataca ggtgccagag aggtctctca gggcgaagtg accccataca gctggaaatc 300
cacagaggct ggctactact gcaggtctcc agcagagtct tcacggaagg agaacctctg 360
gccttgaggt gtcatgcgtg gaaggataag ctggtgtaca atgtgcttta ctatcgaaat 420
ggcaaagcct ttaagttttt ccactggaat tctaacctca ccattctgaa aaccaacata 480
agtcacaatg gcacctacca ttgctcaggc atgggaaagc atcgctacac atcagcagga 540
atatctgtca ctgtgaaaga gctatttcca gctccagtgc tgaatgcatc tgtgacatcc 600
ccactcctgg aggggaatct ggtcaccctg agctgtgaaa caaagttgct cttgcagagg 660
cctggtttgc agctttactt ctccttctac atgggcagca agaccctgcg aggcaggaac 720
acatcctctg aataccaaat actaactgct agaagagaag actctgggtt atactggtgc 780
gaggctgcca cagaggatgg aaatgtcctt aagcgcagcc ctgagttgga gcttcaagtg 840
cttggcctcc agttaccaac tcctgtctgg tttcatgtcc ttttctatct ggcagtggga 900
ataatgtttt tagtgaacac tgttctctgg gtgacaatac gtaaagaact gaaaagaaag 960
aaaaagtggg atttagaaat ctctttggat tctggtcatg agaagaaggt aatttccagc 1020
cttcaagaag acagacattt agaagaagag ctgaaatgtc aggaacaaaa agaagaacag 1080
ctgcaggaag gggtgcaccg gaaggagccc cagggggcca cgtag 1125
<210> 125
<211> 374
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Met Trp Phe Leu Thr Thr Leu Leu Leu Trp Val Pro Val Asp Gly Gln
1 5 10 15
Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser
20 25 30
Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His Leu
35 40 45
Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr Gln
50 55 60
Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp Ser
65 70 75 80
Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro Ile
85 90 95
Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser Arg
100 105 110
Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp Lys
115 120 125
Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala Phe
130 135 140
Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn Ile
145 150 155 160
Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg Tyr
165 170 175
Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala Pro
180 185 190
Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu Val
195 200 205
Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln
210 215 220
Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg Asn
225 230 235 240
Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser Gly
245 250 255
Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys Arg
260 265 270
Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr Pro
275 280 285
Val Trp Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile Met Phe Leu
290 295 300
Val Asn Thr Val Leu Trp Val Thr Ile Arg Lys Glu Leu Lys Arg Lys
305 310 315 320
Lys Lys Trp Asp Leu Glu Ile Ser Leu Asp Ser Gly His Glu Lys Lys
325 330 335
Val Ile Ser Ser Leu Gln Glu Asp Arg His Leu Glu Glu Glu Leu Lys
340 345 350
Cys Gln Glu Gln Lys Glu Glu Gln Leu Gln Glu Gly Val His Arg Lys
355 360 365
Glu Pro Gln Gly Ala Thr
370
<210> 126
<211> 951
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 126
atgactatgg agacccaaat gtctcagaat gtatgtccca gaaacctgtg gctgcttcaa 60
ccattgacag ttttgctgct gctggcttct gcagacagtc aagctgctcc cccaaaggct 120
gtgctgaaac ttgagccccc gtggatcaac gtgctccagg aggactctgt gactctgaca 180
tgccaggggg ctcgcagccc tgagagcgac tccattcagt ggttccacaa tgggaatctc 240
attcccaccc acacgcagcc cagctacagg ttcaaggcca acaacaatga cagcggggag 300
tacacgtgcc agactggcca gaccagcctc agcgaccctg tgcatctgac tgtgctttcc 360
gaatggctgg tgctccagac ccctcacctg gagttccagg agggagaaac catcatgctg 420
aggtgccaca gctggaagga caagcctctg gtcaaggtca cattcttcca gaatggaaaa 480
tcccagaaat tctcccattt ggatcccacc ttctccatcc cacaagcaaa ccacagtcac 540
agtggtgatt accactgcac aggaaacata ggctacacgc tgttctcatc caagcctgtg 600
accatcactg tccaagtgcc cagcatgggc agctcttcac caatgggggt cattgtggct 660
gtggtcattg cgactgctgt agcagccatt gttgctgctg tagtggcctt gatctactgc 720
aggaaaaagc ggatttcagc caattccact gatcctgtga aggctgccca atttgagcca 780
cctggacgtc aaatgattgc catcagaaag agacaacttg aagaaaccaa caatgactat 840
gaaacagctg acggcggcta catgactctg aaccccaggg cacctactga cgatgataaa 900
aacatctacc tgactcttcc tcccaacgac catgtcaaca gtaataacta a 951
<210> 127
<211> 316
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Met Thr Met Glu Thr Gln Met Ser Gln Asn Val Cys Pro Arg Asn Leu
1 5 10 15
Trp Leu Leu Gln Pro Leu Thr Val Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ala Asp
20 25 30
Ser Gln Ala Ala Pro Pro Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Pro Trp
35 40 45
Ile Asn Val Leu Gln Glu Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Ala
50 55 60
Arg Ser Pro Glu Ser Asp Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu
65 70 75 80
Ile Pro Thr His Thr Gln Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn
85 90 95
Asp Ser Gly Glu Tyr Thr Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp
100 105 110
Pro Val His Leu Thr Val Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro
115 120 125
His Leu Glu Phe Gln Glu Gly Glu Thr Ile Met Leu Arg Cys His Ser
130 135 140
Trp Lys Asp Lys Pro Leu Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys
145 150 155 160
Ser Gln Lys Phe Ser His Leu Asp Pro Thr Phe Ser Ile Pro Gln Ala
165 170 175
Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr
180 185 190
Thr Leu Phe Ser Ser Lys Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Val Pro Ser
195 200 205
Met Gly Ser Ser Ser Pro Met Gly Val Ile Val Ala Val Val Ile Ala
210 215 220
Thr Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys
225 230 235 240
Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Ser Thr Asp Pro Val Lys Ala Ala
245 250 255
Gln Phe Glu Pro Pro Gly Arg Gln Met Ile Ala Ile Arg Lys Arg Gln
260 265 270
Leu Glu Glu Thr Asn Asn Asp Tyr Glu Thr Ala Asp Gly Gly Tyr Met
275 280 285
Thr Leu Asn Pro Arg Ala Pro Thr Asp Asp Asp Lys Asn Ile Tyr Leu
290 295 300
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<213> Homo sapiens
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tccattcagt ggttccacaa tgggaatctc attcccaccc acacgcagcc cagctacagg 300
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<213> Homo sapiens
<400> 129
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1 5 10 15
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225 230 235 240
Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Pro
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290
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<212> DNA
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Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2023-08-09

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

明細書に記載の発明。