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▶ ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023139000
(43)【公開日】2023-10-03
(54)【発明の名称】睡眠時無呼吸を治療する方法及び組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20230926BHJP
A61K 31/138 20060101ALI20230926BHJP
A61K 31/5375 20060101ALI20230926BHJP
A61K 31/216 20060101ALI20230926BHJP
A61P 11/04 20060101ALI20230926BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230926BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230926BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20230926BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61K31/138
A61K31/5375
A61K31/216
A61P11/04
A61P25/00
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61P11/02
【審査請求】有
【請求項の数】30
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023108387
(22)【出願日】2023-06-30
(62)【分割の表示】P 2019558554の分割
【原出願日】2018-04-26
(31)【優先権主張番号】62/491,504
(32)【優先日】2017-04-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/558,814
(32)【優先日】2017-09-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】503146324
【氏名又は名称】ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100153693
【弁理士】
【氏名又は名称】岩田 耕一
(72)【発明者】
【氏名】ウェルマン，ディー．アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】タラント－モンテムロ，ルイジ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】不完全な意識状態である間に咽頭気道虚脱を伴う症状、例えば、いびき及び睡眠時無呼吸を治療するための組成物およびキットを提供する。
【解決手段】（ｉ）ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤、（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト、及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療に用いられる、医薬組成物とする。
【選択図】なし
【解決手段】（ｉ）ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤、（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト、及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療に用いられる、医薬組成物とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象を治療する方
法であって、その必要がある対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤
（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法
。
法であって、その必要がある対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤
（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法
。
【請求項2】
前記ＮＲＩが、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、請求項
１に記載の方法。
１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エ
ディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロ
プラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、請求
項２に記載の方法。
ディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロ
プラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、請求
項２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、
デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピ
オン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシ
ン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチ
リン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タ
ペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノル
エピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、請求項１に記載の方法。
デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピ
オン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシ
ン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチ
リン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タ
ペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノル
エピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ＮＲＩが、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される、請求項１
に記載の方法。
に記載の方法。
【請求項6】
前記ＮＲＩがアトモキセチンである、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記アトモキセチンが、用量２０～１００ｍｇで投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記アトモキセチンが、用量２５～７５ｍｇで投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコー
ル、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、
及びオキシブチニンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
ル、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、
及びオキシブチニンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリ
デン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エト
プロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート
、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロ
シクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から
選択される、請求項１に記載の方法。
デン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エト
プロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート
、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロ
シクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から
選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、即時放出剤形をとる、請求項１に記載の方
法。
法。
【請求項12】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、徐放性剤形をとる、請求項１に記載の方法
。
。
【請求項13】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、請求項１～１２のい
ずれか一項に記載の方法。
ずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記オキシブチニンが、用量２～１５ｍｇで投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記オキシブチニンが、用量２．５～１０ｍｇを有する即時放出剤形をとる、請求項１
４に記載の方法。
４に記載の方法。
【請求項16】
前記オキシブチニンが、用量５～１５ｍｇを有する徐放性剤形をとる、請求項１４に記
載の方法。
載の方法。
【請求項17】
前記疾患又は障害が閉塞性睡眠時無呼吸又は単純性いびきである、請求項１～１６のい
ずれか一項に記載の方法。
ずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記疾患又は障害が閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記不完全な意識状態が睡眠である、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
前記ＮＲＩ及び前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、単一組成物の形で投与され
る、請求項１に記載の方法。
る、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
前記単一組成物が、経口投与形態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記経口投与形態が、シロップ剤、丸剤、トローチ剤、又はカプセル剤である、請求項
２１に記載の方法。
２１に記載の方法。
【請求項23】
（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、（ｉｉ）ムスカリン性受容体ア
ンタゴニスト及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、医薬組成物。
ンタゴニスト及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項24】
前記ＮＲＩがノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、請求項２
３に記載の組成物。
３に記載の組成物。
【請求項25】
前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エ
ディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロ
プラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、請求
項２４に記載の組成物。
ディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロ
プラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、請求
項２４に記載の組成物。
【請求項26】
前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、
デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピ
オン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシ
ン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチ
リン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タ
ペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ
）及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノルエピネフリン非選択的再取り込
み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、請求項２３に記載の組成物。
デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピ
オン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシ
ン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチ
リン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タ
ペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ
）及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノルエピネフリン非選択的再取り込
み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項27】
前記ＮＲＩが、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される、請求項２
３に記載の組成物。
３に記載の組成物。
【請求項28】
前記ＮＲＩがアトモキセチンである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項29】
アトモキセチンの投薬量が２０～１００ｍｇである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項30】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコー
ル、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、
及びオキシブチニンからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
ル、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、
及びオキシブチニンからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項31】
前記医薬組成物の前記ムスカリン性受容体アンタゴニスト成分が、アニソトロピン、ベ
ンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、
ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパ
ミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキ
シフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェ
ニジルからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
ンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、
ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパ
ミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキ
シフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェ
ニジルからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項32】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、即時放出剤形をとる、請求項２３に記載の
組成物。
組成物。
【請求項33】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、徐放性剤形をとる、請求項２３に記載の組
成物。
成物。
【請求項34】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、請求項２３～３３の
いずれか一項に記載の組成物。
いずれか一項に記載の組成物。
【請求項35】
前記オキシブチニンが、用量２．５～１０ｍｇを有する即時放出剤形をとる、請求項３
４に記載の組成物。
４に記載の組成物。
【請求項36】
前記オキシブチニンが、用量５～１５ｍｇを有する徐放性剤形をとる、請求項３４に記
載の組成物。
載の組成物。
【請求項37】
前記ＮＲＩ及び前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、単一組成物の形で製剤化さ
れる、請求項２３に記載の組成物。
れる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項38】
前記単一組成物が経口投与形態である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項39】
前記経口投与形態が、丸剤、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤である、請求項３８に
記載の組成物。
記載の組成物。
【請求項40】
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用
される、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の組成物。
される、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項41】
前記疾患又は障害が、睡眠時無呼吸又は単純性いびきである、請求項４０に記載の使用
される組成物。
される組成物。
【請求項42】
前記疾患又は障害が、閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項４１に記載の使用される組成
物。
物。
【請求項43】
前記不完全な意識状態が睡眠である、請求項４０に記載の使用される組成物。
【請求項44】
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用
される、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴ
ニスト。
される、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴ
ニスト。
【請求項45】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニスを
備えるキット。
備えるキット。
【請求項46】
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用
される、請求項４１に記載のキット。
される、請求項４１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権の主張
本出願は、２０１７年４月２８日出願の米国特許出願第６２／４９１，５０４号及び２
０１７年９月１４日出願の米国特許出願第６２／５５８，８１４号の利益を主張する。前
述の開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１７年４月２８日出願の米国特許出願第６２／４９１，５０４号及び２
０１７年９月１４日出願の米国特許出願第６２／５５８，８１４号の利益を主張する。前
述の開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
連邦政府資金による研究又は開発
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ
Ｈｅａｌｔｈ）により与えられた助成金番号ＨＬ０９５４９１下での政府による援助を
受けた。政府は本発明において特定の権利を有する。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ
Ｈｅａｌｔｈ）により与えられた助成金番号ＨＬ０９５４９１下での政府による援助を
受けた。政府は本発明において特定の権利を有する。
【0003】
本発明は、対象が不完全な意識状態である間に咽頭気道虚脱を伴う症状、例えば、いび
き及び睡眠時無呼吸を治療する方法及び組成物の発見に少なくとも一部基づき、ノルエピ
ネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニストの投与を含
む。
き及び睡眠時無呼吸を治療する方法及び組成物の発見に少なくとも一部基づき、ノルエピ
ネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニストの投与を含
む。
【背景技術】
【0004】
閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、睡眠時の咽頭気道の虚脱によって起こる一般的な障
害１である。ＯＳＡは、重篤な健康上の影響を及ぼし得る。
害１である。ＯＳＡは、重篤な健康上の影響を及ぼし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明の開示内容は、ノルアドレナリン作動薬及び抗ムスカリン様作用薬の投与によっ
て、ヒトの睡眠において咽頭筋の活動が増加し、且つ例えば、ＯＳＡ患者においていびき
及び睡眠時無呼吸重症度が低減され得るという意外な発見に基づく。
て、ヒトの睡眠において咽頭筋の活動が増加し、且つ例えば、ＯＳＡ患者においていびき
及び睡眠時無呼吸重症度が低減され得るという意外な発見に基づく。
【0006】
したがって、対象が不完全な意識状態である間に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対
象を治療する方法が提供される。その方法は、その必要がある対象に、有効量の（ｉ）ノ
ルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニ
ストを投与することを含む。
象を治療する方法が提供される。その方法は、その必要がある対象に、有効量の（ｉ）ノ
ルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニ
ストを投与することを含む。
【0007】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳ
ＲＩ）、例えばアメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディ
ボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラ
ム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択されるＮＳＲＩで
ある。
ＲＩ）、例えばアメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディ
ボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラ
ム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択されるＮＳＲＩで
ある。
【0008】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（Ｎ
ＮＲＩ）、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール
、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロ
ピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキ
シン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプ
チリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、
タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシンからなる群から選択されるＮＮ
ＲＩである。
ＮＲＩ）、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール
、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロ
ピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキ
シン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプ
チリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、
タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシンからなる群から選択されるＮＮ
ＲＩである。
【0009】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から
選択される。
選択される。
【0010】
一部の実施形態において、ＮＲＩはアトモキセチンであり、且つ特定の実施形態におい
て、アトモキセチンの投薬量は２０～１００ｍｇ、例えば２５～７５ｍｇである。
て、アトモキセチンの投薬量は２０～１００ｍｇ、例えば２５～７５ｍｇである。
【0011】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、Ｍ２受容体アゴニス
トであり、例えば、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリ
フェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからな
る群から選択される。
トであり、例えば、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリ
フェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからな
る群から選択される。
【0012】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、アニソトロピン、ベ
ンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、
ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパ
ミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキ
シフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェ
ニジルからなる群から選択される。
ンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、
ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパ
ミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキ
シフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェ
ニジルからなる群から選択される。
【0013】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、即時放出剤形をとる
。
。
【0014】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、徐放性剤形をとる。
【0015】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストはオキシブチニンであり
、且つ特定の実施形態において、オキシブチニンの投薬量は２～１５ｍｇである。
、且つ特定の実施形態において、オキシブチニンの投薬量は２～１５ｍｇである。
【0016】
一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量２．５～１０ｍｇの即時放出
剤形をとる。
剤形をとる。
【0017】
一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量５～１５ｍｇの徐放性剤形を
とる。
とる。
【0018】
一部の実施形態において、疾患又は障害は、閉塞性睡眠時無呼吸（例えば、ＡＨＩ≧１
０事象／時）又は単純性いびきである。
０事象／時）又は単純性いびきである。
【0019】
一部の実施形態において、不完全な意識状態が睡眠である。
【0020】
一部の実施形態において、ＮＲＩ及びムスカリン性受容体アンタゴニストは、単一組成
物で投与される。
物で投与される。
【0021】
一部の実施形態において、単一組成物は経口投与形態をとる。
【0022】
一部の実施形態において、経口投与形態は、シロップ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、又
はカプセル剤である。
はカプセル剤である。
【0023】
一部の実施形態において、単一組成物は、経皮投与形態、例えばパッチの形態である。
【0024】
（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、（ｉｉ）ムスカリン性受容体ア
ンタゴニスト、及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む医薬組成物も、本明細書
において提供される。
ンタゴニスト、及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む医薬組成物も、本明細書
において提供される。
【0025】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳ
ＲＩ）であり、例えば、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン
、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、
タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される。
一部の実施形態において、ＮＲＩは、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、
シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデー
ト、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプ
ラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾ
ドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、
ラダファキシン、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ
、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）及びベンラファキシンからなる群から選択されるノルエピネフリン
非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である。
ＲＩ）であり、例えば、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン
、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、
タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される。
一部の実施形態において、ＮＲＩは、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、
シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデー
ト、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプ
ラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾ
ドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、
ラダファキシン、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ
、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）及びベンラファキシンからなる群から選択されるノルエピネフリン
非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である。
【0026】
一部の実施形態において、ＮＲＩは、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から
選択される。
選択される。
【0027】
一部の実施形態において、ＮＲＩはアトモキセチンであり、特定の実施形態において、
アトモキセチンの投薬量は２０～１００ｍｇである。
アトモキセチンの投薬量は２０～１００ｍｇである。
【0028】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、Ｍ２アンタゴニスト
であり、例えば、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフ
ェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる
群から選択される。
であり、例えば、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフ
ェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる
群から選択される。
【0029】
一部の実施形態において、医薬組成物のムスカリン性受容体アンタゴニスト成分は、ア
ニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン
、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリ
ウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェン
シクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及
びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される。一部の実施形態において、ムスカリ
ン性受容体アンタゴニストは、即時放出剤形をとる。一部の実施形態において、ムスカリ
ン性受容体アンタゴニストは徐放性剤形をとる。
ニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン
、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリ
ウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェン
シクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及
びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される。一部の実施形態において、ムスカリ
ン性受容体アンタゴニストは、即時放出剤形をとる。一部の実施形態において、ムスカリ
ン性受容体アンタゴニストは徐放性剤形をとる。
【0030】
一部の実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストはオキシブチニンである
。一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量２．５～１０ｍｇの即時放出
剤形をとる。一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量５～１５ｍｇの徐
放性剤形をとる。
。一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量２．５～１０ｍｇの即時放出
剤形をとる。一部の実施形態において、オキシブチニンは、例えば用量５～１５ｍｇの徐
放性剤形をとる。
【0031】
対象が不完全な意識状態である間に咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療に使用
される、本明細書に記載の組成物も提供される。一部の実施形態において、疾患又は障害
は睡眠時無呼吸又は単純性いびきである。一部の実施形態において、疾患又は障害は閉塞
性睡眠時無呼吸である。
される、本明細書に記載の組成物も提供される。一部の実施形態において、疾患又は障害
は睡眠時無呼吸又は単純性いびきである。一部の実施形態において、疾患又は障害は閉塞
性睡眠時無呼吸である。
【0032】
一部の実施形態において、不完全な意識状態が睡眠である。
【0033】
一部の実施形態において、ＮＲＩ及びムスカリン性受容体アンタゴニストは、単一組成
物で投与される。
物で投与される。
【0034】
一部の実施形態において、単一組成物は経口投与形態をとる。
【0035】
一部の実施形態において、経口投与形態は、丸剤、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤
である。
である。
【0036】
対象が不完全な意識状態である間に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療に使
用される、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタ
ゴニストも提供される。
用される、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタ
ゴニストも提供される。
【0037】
さらに、例えば、対象が不完全な意識状態である間に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有す
る対象を治療するために、例えば本明細書に記載の方法で使用される、ノルエピネフリン
再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニストを含むキットもまた
本明細書において提供される。そのキットは、薬剤として許容される塩又は担体と共に、
本明細書において請求される個々の作用薬のいずれかの個々の医薬組成物を備え得て、前
記キットは、（ａ）潜在的に別個の投薬を可能にする、別個の又は一般的なボトル又はパ
ケット、及び（ｂ）任意選択的に、１セットのキット説明書を含み得る。
る対象を治療するために、例えば本明細書に記載の方法で使用される、ノルエピネフリン
再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニストを含むキットもまた
本明細書において提供される。そのキットは、薬剤として許容される塩又は担体と共に、
本明細書において請求される個々の作用薬のいずれかの個々の医薬組成物を備え得て、前
記キットは、（ａ）潜在的に別個の投薬を可能にする、別個の又は一般的なボトル又はパ
ケット、及び（ｂ）任意選択的に、１セットのキット説明書を含み得る。
【0038】
別段の指定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的且つ科学的用語は、本発
明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材
料は、本発明での使用について本明細書で記述され；当技術分野で公知の他の適切な方法
及び材料も使用することができる。材料、方法及び例は、単に例証となるものであり、制
限することを意図するものではない。本明細書に記載のすべての出版物、特許出願、特許
、配列、データベースエントリー、及び他の参考文献は、その全体が参照により本明細書
に組み込まれる。矛盾している場合には、定義を含む本明細書が支配する。
明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材
料は、本発明での使用について本明細書で記述され；当技術分野で公知の他の適切な方法
及び材料も使用することができる。材料、方法及び例は、単に例証となるものであり、制
限することを意図するものではない。本明細書に記載のすべての出版物、特許出願、特許
、配列、データベースエントリー、及び他の参考文献は、その全体が参照により本明細書
に組み込まれる。矛盾している場合には、定義を含む本明細書が支配する。
【0039】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面、並びに特許請求の範囲から
明らかであるだろう。
明らかであるだろう。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図1】閉塞性無呼吸を図示する。上のチャンネルは、睡眠の脳波（ＥＥＧ）パターンを示す。次のチャンネルは気流を表す。次の３つのチャンネルは、胸郭及び腹部の動き及び食道内圧の変化による換気努力を示し、そのすべてが呼吸筋の収縮を示す。最後のチャンネルは、オキシヘモグロビン飽和を示す。
【図2A-2B】プラセボの存在下での覚醒から睡眠までの咽頭筋活動の減少（２Ａ）。対照的に、アトモキセチン＋オキシブチニンは、睡眠時の覚醒値に近い咽頭筋活動を保つ（２Ｂ）。
【図3A-3B】参加者が、睡眠３０分前に無作為な順序で治療（アトモキセチン８０ｍｇ＋オキシブチニン５ｍｇ）又はプラセボを受けた。その結果から、アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせによって、３１［１０～５４］から８［２～１８］へと無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）が低減されることが分かった（３Ａ）。データは中央値として表される［２５～７５パーセンタイル］。ＯＳＡ重症度の分析が、ＡＨＩ＞１０事象／時の対象１５名に限られる場合、アトモキセチン／オキシブチニンの組み合わせの作用はより高かった（プラセボと比較して－７８％のＡＨＩ）（３Ｂ）。
【図4】アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせによって、睡眠時の換気が増加した。プラセボ及び薬物を投与した夜について、正常な換気ドライブでの正常換気に対する％として換気を計算した。
【図5】ＯＳＡ患者が、プラセボで８４［７９～９２］から、アトモキセチン／オキシブチニン投与の夜の間に９４［８９～９５］へと一晩で最低酸素血中レベルを向上させた。
【図6A-6B】ＡＨＩ＞１０の対象に関して、プラセボと比較してアトモキセチン／オキシブチニンを投与した夜では、総睡眠時間（６Ａ）及び睡眠効率（６Ｂ）も向上した。
【図7】アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせだけが、プラセボと比較してＡＨＩの有意な減少を示し、アトモキセチン又はオキシブチニン単独では、ＡＨＩの向上を示さなかった。
【図8】上気道の虚脱が軽度から中等度の対象において、アトモキセチン及びフェソテロジンは、ＡＨＩの低減においてアトモキセチン及びオキシブチニンと同様に有効であった。
【図9】ＣＰＡＰで治療されていない対象６名において、アトモキセチン及びオキシブチニンの組み合わせの投与（アトモキセチン８０ｍｇ／オキシブチニン５ｍｇ）によって１週間後にＡＨＩが６３％低減された。
【図10A-10B】（１０Ａ）おとがい舌筋反応性に対するアトモキセチン＋オキシブチニン（ａｔｏ－ｏｘｙ）の効果を示すグループデータ。陰影部部分はスロープの四分位数間範囲を表す。水平エラーバーは、Ｐｅｓベースラインの四分位数間範囲を例示し；ベースライン値（ＥＭＧＧＧ＝１００％）は、エラーバーの視覚化を容易にするために垂直にオフセットされる。（１０Ｂ）コンテクストを提供するために、実施例の生データを示す。シグナルは、睡眠時にＰｅｓ幅（Ｐｅｓ ｓｗｉｎｇ）が増加すると共に、おとがい舌筋活動が同時に増加することを示す。ＥＭＧＧＧ：おとがい舌筋筋電図記録；ｍｔａ：運動時間の平均；Ｐｅｓ：食道内圧。
【発明を実施するための形態】
【0041】
ヒトにおいて、咽頭気道領域には骨又は軟骨による支えがなく、筋肉によって開いた状
態に保たれる。これらの筋肉が睡眠時に弛緩した場合、咽頭が虚脱した結果、気流が停止
し得る。図１に示すように、食道内圧変化の増加によって示される閉塞を克服しようとし
て、呼吸努力が続けられ、増加する。胸郭及び腹部の運動は、閉塞気道に対して横隔膜が
収縮した結果として、反対方向であり、腹部壁が外向きに広げられ、且つ胸壁が内向きに
陥没する。
態に保たれる。これらの筋肉が睡眠時に弛緩した場合、咽頭が虚脱した結果、気流が停止
し得る。図１に示すように、食道内圧変化の増加によって示される閉塞を克服しようとし
て、呼吸努力が続けられ、増加する。胸郭及び腹部の運動は、閉塞気道に対して横隔膜が
収縮した結果として、反対方向であり、腹部壁が外向きに広げられ、且つ胸壁が内向きに
陥没する。
【0042】
呼吸する努力が増加すると、ＥＥＧで可視化可能な、睡眠から覚醒状態へと導かれ（図
１）、その結果、気道が開放され、正常な呼吸が再開される。無呼吸時の気流の欠乏によ
って、オキシヘモグロビン飽和の低下により示される低酸素も生じる（図１）。重症度は
一般に、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）を用いて測定され、それは、無呼吸（少なくとも１
０秒間の呼吸停止）と、睡眠１時間当たりに起こる呼吸低下（気流及び酸素飽和の減少）
とを合わせた平均回数である。例えば、Ｒｕｅｈｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｎｅ
ｗ ＡＡＳＭ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｓｃｏｒｉｎｇ ｈｙｐｏｐｎｅａｓ：Ｉｍ
ｐａｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｎｅａ ｈｙｐｏｐｎｅａ ｉｎｄｅｘ．ＳＬＥＥＰ ２
００９；３２（２）：１５０－１５７を参照のこと。
１）、その結果、気道が開放され、正常な呼吸が再開される。無呼吸時の気流の欠乏によ
って、オキシヘモグロビン飽和の低下により示される低酸素も生じる（図１）。重症度は
一般に、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）を用いて測定され、それは、無呼吸（少なくとも１
０秒間の呼吸停止）と、睡眠１時間当たりに起こる呼吸低下（気流及び酸素飽和の減少）
とを合わせた平均回数である。例えば、Ｒｕｅｈｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｎｅ
ｗ ＡＡＳＭ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｓｃｏｒｉｎｇ ｈｙｐｏｐｎｅａｓ：Ｉｍ
ｐａｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｎｅａ ｈｙｐｏｐｎｅａ ｉｎｄｅｘ．ＳＬＥＥＰ ２
００９；３２（２）：１５０－１５７を参照のこと。
【0043】
ＯＳＡの厳密な定義が使用される場合（ＡＨＩ≧１５事象／時又は日中の睡眠でＡＨＩ
≧５事象／時）、推定される有病率は、男性でおよそ１５％、女性でおよそ５％である。
米国で推定３０００万人がＯＳＡを有し、そのおよそ６００万人が診断されている。米国
のＯＳＡ有病率は、老齢化及び肥満症の増加率のために増えつつあると思われる。ＯＳＡ
は、主要な合併性及び経済費用、例えば：高血圧症、糖尿病、循環器疾患、自動車事故、
作業場での事故、及び疲労／生産性の低下と関連する。例えば、Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ
．，ＷＭＪ ２００９；１０８：２４６；Ｐｅｐｐａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｅ
ｐｉｄｅｍｉｏｌ ２０１３；１７７：１００６を参照のこと。
≧５事象／時）、推定される有病率は、男性でおよそ１５％、女性でおよそ５％である。
米国で推定３０００万人がＯＳＡを有し、そのおよそ６００万人が診断されている。米国
のＯＳＡ有病率は、老齢化及び肥満症の増加率のために増えつつあると思われる。ＯＳＡ
は、主要な合併性及び経済費用、例えば：高血圧症、糖尿病、循環器疾患、自動車事故、
作業場での事故、及び疲労／生産性の低下と関連する。例えば、Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ
．，ＷＭＪ ２００９；１０８：２４６；Ｐｅｐｐａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｅ
ｐｉｄｅｍｉｏｌ ２０１３；１７７：１００６を参照のこと。
【0044】
本発明による治療２、３は持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）である。ＣＰＡＰは、実質的
にすべての患者に有効であり、診断された患者のおよそ８５％が治療されるが、コンプラ
イアンスが低い。患者はＣＰＡＰを苦痛に感じ、耐えられないことが多い；患者の少なく
とも３０％（８０％まで）が規則正しく装着せず、したがって未治療である（Ｗｅａｖｅ
ｒ，Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．２００８ Ｆｅｂ １５；５（２）：１７
３－１７８）。様々な成功率を有する他の治療様式としては、口腔器具（１０％）及び手
術（５％）が挙げられるが、どちらも一般集団全体に有効でありそうではない。今までの
ところ、薬理学的治療が有効であるとは示されていない。
にすべての患者に有効であり、診断された患者のおよそ８５％が治療されるが、コンプラ
イアンスが低い。患者はＣＰＡＰを苦痛に感じ、耐えられないことが多い；患者の少なく
とも３０％（８０％まで）が規則正しく装着せず、したがって未治療である（Ｗｅａｖｅ
ｒ，Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．２００８ Ｆｅｂ １５；５（２）：１７
３－１７８）。様々な成功率を有する他の治療様式としては、口腔器具（１０％）及び手
術（５％）が挙げられるが、どちらも一般集団全体に有効でありそうではない。今までの
ところ、薬理学的治療が有効であるとは示されていない。
【0045】
睡眠時のヒトにおける咽頭筋を活性化する薬物の研究は思わしくない：セロトニン再取
り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、及び鎮静薬などの薬剤はすべてヒトで試験されており、
ＯＳＡ重症度の低減に有効ではないことが示されている。例えば、Ｐｒｏｉａ ａｎｄ
Ｈｕｄｇｅｌ，Ｃｈｅｓｔ．１９９１ Ａｕｇ；１００（２）：４１６－２１；Ｂｒｏｗ
ｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９８２，３０７：１０３７－１
０４２；Ｓａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ．２００８ Ｊｕｌ；９（５
）：５０６－１０．Ｅｐｕｂ ２００７ Ｓｅｐ ２７；Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ
．，Ｓｌｅｅｐ．２００８ Ｊｕｎ；３１（６）：８２４－３１；Ｅｃｋｅｒｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．２０１１ Ｊｕｎ；１２０（１２）：５０５－
１４；Ｔａｒａｎｔｏ－Ｍｏｎｔｅｍｕｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ．２０１７
Ｆｅｂ １；４０（２）を参照のこと。
り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、及び鎮静薬などの薬剤はすべてヒトで試験されており、
ＯＳＡ重症度の低減に有効ではないことが示されている。例えば、Ｐｒｏｉａ ａｎｄ
Ｈｕｄｇｅｌ，Ｃｈｅｓｔ．１９９１ Ａｕｇ；１００（２）：４１６－２１；Ｂｒｏｗ
ｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９８２，３０７：１０３７－１
０４２；Ｓａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ．２００８ Ｊｕｌ；９（５
）：５０６－１０．Ｅｐｕｂ ２００７ Ｓｅｐ ２７；Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ
．，Ｓｌｅｅｐ．２００８ Ｊｕｎ；３１（６）：８２４－３１；Ｅｃｋｅｒｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．２０１１ Ｊｕｎ；１２０（１２）：５０５－
１４；Ｔａｒａｎｔｏ－Ｍｏｎｔｅｍｕｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ．２０１７
Ｆｅｂ １；４０（２）を参照のこと。
【0046】
意外なことに、本発明者らは、ノルアドレナリン作動薬及び抗ムスカリン様作用薬の投
与によって、睡眠時のヒトにおいて咽頭筋活動を増加し、且つＯＳＡ患者におけるいびき
及び睡眠時無呼吸重症度を低減することができることを発見した。
与によって、睡眠時のヒトにおいて咽頭筋活動を増加し、且つＯＳＡ患者におけるいびき
及び睡眠時無呼吸重症度を低減することができることを発見した。
【0047】
治療方法
本明細書に記載の方法は、睡眠時の咽頭気道筋の虚脱を伴う疾患を治療する方法を含む
。一部の実施形態において、その疾患は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）（ＡＨＩ≧１０
事象／時と定義される）又は単純性いびきである。一般に、その方法は、かかる治療が必
要である、又は必要であると決定された対象に、当技術分野で公知の、且つ／又は本明細
書に記載のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬を治療有効量で
投与することを含む。
本明細書に記載の方法は、睡眠時の咽頭気道筋の虚脱を伴う疾患を治療する方法を含む
。一部の実施形態において、その疾患は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）（ＡＨＩ≧１０
事象／時と定義される）又は単純性いびきである。一般に、その方法は、かかる治療が必
要である、又は必要であると決定された対象に、当技術分野で公知の、且つ／又は本明細
書に記載のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬を治療有効量で
投与することを含む。
【0048】
この文脈で使用される「治療」とは、咽頭気道虚脱に伴う疾患の少なくとも１つの症状
を緩和することを意味する。しばしば、睡眠時の咽頭気道虚脱は、いびき及び／又は呼吸
の中断（無呼吸又は呼吸低下）、睡眠からの覚醒、及び酸素付加の低減を生じ；したがっ
て、治療によって、いびき、無呼吸／呼吸低下、睡眠細分化及び低酸素血のうちの１つ又
は複数が低減され得る。
を緩和することを意味する。しばしば、睡眠時の咽頭気道虚脱は、いびき及び／又は呼吸
の中断（無呼吸又は呼吸低下）、睡眠からの覚醒、及び酸素付加の低減を生じ；したがっ
て、治療によって、いびき、無呼吸／呼吸低下、睡眠細分化及び低酸素血のうちの１つ又
は複数が低減され得る。
【0049】
意外なことに、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を
伴う状態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害
剤及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、ＡＨＩが低減される。一部の実施形態にお
いて、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を
有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ム
スカリン様作用薬の投与によって、ＡＨＩが５０％以上低減される。一部の実施形態にお
いて、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を
有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ム
スカリン様作用薬の投与によって、ＡＨＩが７５％以上低減される。他の更なる実施形態
において、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状
態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び
抗ムスカリン様作用薬の投与によって、換気が増加する。さらに他の実施形態において、
対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する
対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリ
ン様作用薬の投与によって、酸素血中レベルが増加する。さらに他の実施形態において、
対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する
対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリ
ン様作用薬の投与によって、総睡眠時間が向上し、ＡＨＩが減少し、酸素付加が増加し、
睡眠細分化が減少し、総睡眠時間が増加し、且つ／又は自覚的な睡眠の質が向上する。
伴う状態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害
剤及び抗ムスカリン様作用薬の投与によって、ＡＨＩが低減される。一部の実施形態にお
いて、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を
有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ム
スカリン様作用薬の投与によって、ＡＨＩが５０％以上低減される。一部の実施形態にお
いて、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を
有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ム
スカリン様作用薬の投与によって、ＡＨＩが７５％以上低減される。他の更なる実施形態
において、対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状
態を有する対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び
抗ムスカリン様作用薬の投与によって、換気が増加する。さらに他の実施形態において、
対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する
対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリ
ン様作用薬の投与によって、酸素血中レベルが増加する。さらに他の実施形態において、
対象が、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する
対象を治療するための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリ
ン様作用薬の投与によって、総睡眠時間が向上し、ＡＨＩが減少し、酸素付加が増加し、
睡眠細分化が減少し、総睡眠時間が増加し、且つ／又は自覚的な睡眠の質が向上する。
【0050】
有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬は、１回又は複
数回の投与、適用又は用量で、同時に、又は別々に投与され得る。同時に投与される場合
には、単一の剤形として、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン
様作用薬の両方を含有するカプセル剤、錠剤又は液剤として、又は別々の剤形として、例
えば、一方はノルエピネフリン再取り込み阻害剤を含有するカプセル剤、錠剤又は液剤と
して、もう一方は抗ムスカリン様作用薬を含有するカプセル剤、錠剤又は液剤として、ノ
ルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬を製剤化することができる。
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬のそれぞれを同時に、又は
別々に、１日１回又は複数回から週に１回又は複数回；例えば、一日おきに１回投与する
ことができる。一部の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムス
カリン様作用薬は毎日投与される。当業者であれば、限定されないが、疾患又は障害の重
症度、以前の治療、対象の全身の健康状態及び／又は年齢、及び存在する他の疾患などの
特定の因子が、対象を有効に治療するのに必要な投薬量及びタイミングに影響を及ぼし得
ることは理解されよう。さらに、本明細書に記載の治療有効量の治療化合物での対象の治
療は、単回治療又は一連の治療を含み得る。
数回の投与、適用又は用量で、同時に、又は別々に投与され得る。同時に投与される場合
には、単一の剤形として、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン
様作用薬の両方を含有するカプセル剤、錠剤又は液剤として、又は別々の剤形として、例
えば、一方はノルエピネフリン再取り込み阻害剤を含有するカプセル剤、錠剤又は液剤と
して、もう一方は抗ムスカリン様作用薬を含有するカプセル剤、錠剤又は液剤として、ノ
ルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬を製剤化することができる。
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬のそれぞれを同時に、又は
別々に、１日１回又は複数回から週に１回又は複数回；例えば、一日おきに１回投与する
ことができる。一部の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムス
カリン様作用薬は毎日投与される。当業者であれば、限定されないが、疾患又は障害の重
症度、以前の治療、対象の全身の健康状態及び／又は年齢、及び存在する他の疾患などの
特定の因子が、対象を有効に治療するのに必要な投薬量及びタイミングに影響を及ぼし得
ることは理解されよう。さらに、本明細書に記載の治療有効量の治療化合物での対象の治
療は、単回治療又は一連の治療を含み得る。
【0051】
治療化合物（つまり、単一組成物における、又は別々の組成物におけるＮＲＩ及びムス
カリン性受容体アンタゴニスト）の投薬量、毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動
物における標準製薬手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死亡する量）及び
ＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効である量）を決定することにより、決定することが
できる。毒性及び治療効果の間の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０／ＥＤ５０比
として表すことができる。
カリン性受容体アンタゴニスト）の投薬量、毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動
物における標準製薬手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死亡する量）及び
ＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効である量）を決定することにより、決定することが
できる。毒性及び治療効果の間の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０／ＥＤ５０比
として表すことができる。
【0052】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトに使用される投薬量の範囲を定
式化するのに使用することができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんど毒
性がない、又は全く毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用い
られる剤形及び使用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。治療上有効な用
量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。細胞培養で決定されるＩＣ５
０（つまり、症状の５０％最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿中濃度
範囲を達成するように、用量が動物モデルにおいて定式化され得る。かかる情報を用いて
、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例え
ば、高性能液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
式化するのに使用することができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんど毒
性がない、又は全く毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用い
られる剤形及び使用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。治療上有効な用
量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。細胞培養で決定されるＩＣ５
０（つまり、症状の５０％最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿中濃度
範囲を達成するように、用量が動物モデルにおいて定式化され得る。かかる情報を用いて
、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例え
ば、高性能液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【0053】
一部の実施形態において、その方法は、アトモキセチン２０～１００ｍｇの用量（又は
他のＮＲＩの、それに等しい用量）及びオキシブチニン２～１５ｍｇの用量（又は他のム
スカリン性受容体アンタゴニストの、それに等しい用量）を投与することを含む。一部の
実施形態において、その方法は、８０ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５
ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／６ｍｇオキシブ
チニン；５０ｍｇアトモキセチン／４ｍｇオキシブチニン；又は２５ｍｇアトモキセチン
／３ｍｇオキシブチニンの投与を含む。他の実施形態において、その方法は、睡眠時間の
１時間以内にアトモキセチン２０～１００ｍｇの用量（又は他のＮＲＩの、それに等しい
用量）及びオキシブチニン２～１５ｍｇの用量（又は他のムスカリン性受容体アンタゴニ
ストの、それに等しい用量）を投与することを含む。一部の実施形態において、その方法
は、睡眠時間の１５～６０分、例えば２０～４５分、１５～２５分、又は２０～３０分前
に、８０ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／５ｍｇ
オキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／６ｍｇオキシブチニン；５０ｍｇアトモキセ
チン／４ｍｇオキシブチニン；又は２５ｍｇアトモキセチン／３ｍｇオキシブチニンを投
与することを含む。
他のＮＲＩの、それに等しい用量）及びオキシブチニン２～１５ｍｇの用量（又は他のム
スカリン性受容体アンタゴニストの、それに等しい用量）を投与することを含む。一部の
実施形態において、その方法は、８０ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５
ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／６ｍｇオキシブ
チニン；５０ｍｇアトモキセチン／４ｍｇオキシブチニン；又は２５ｍｇアトモキセチン
／３ｍｇオキシブチニンの投与を含む。他の実施形態において、その方法は、睡眠時間の
１時間以内にアトモキセチン２０～１００ｍｇの用量（又は他のＮＲＩの、それに等しい
用量）及びオキシブチニン２～１５ｍｇの用量（又は他のムスカリン性受容体アンタゴニ
ストの、それに等しい用量）を投与することを含む。一部の実施形態において、その方法
は、睡眠時間の１５～６０分、例えば２０～４５分、１５～２５分、又は２０～３０分前
に、８０ｍｇアトモキセチン／５ｍｇオキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／５ｍｇ
オキシブチニン；７５ｍｇアトモキセチン／６ｍｇオキシブチニン；５０ｍｇアトモキセ
チン／４ｍｇオキシブチニン；又は２５ｍｇアトモキセチン／３ｍｇオキシブチニンを投
与することを含む。
【0054】
更なる実施形態において、その方法は、重量比１２．５：１でアトモキセチン／オキシ
ブチニンを投与することを含む。他の実施形態において、その方法は、睡眠時間の１５～
６０分、例えば、２０～４５分、１５～２５分、又は２０～３０分前に、アトモキセチン
／オキシブチニンを重量比１２．５：１で投与することを含む。
ブチニンを投与することを含む。他の実施形態において、その方法は、睡眠時間の１５～
６０分、例えば、２０～４５分、１５～２５分、又は２０～３０分前に、アトモキセチン
／オキシブチニンを重量比１２．５：１で投与することを含む。
【0055】
医薬組成物及び投与方法
本明細書に記載の方法は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用
薬を活性成分として含む医薬組成物の使用を含む。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及
び抗ムスカリン様作用薬は、単一組成物の形で、又は別々の組成物の形で投与することが
できる。一部の実施形態において、その方法は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び
抗ムスカリン様作用薬を含み、他の活性成分を含まない。つまり、ノルエピネフリン再取
り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬は唯一の作用薬である。
本明細書に記載の方法は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用
薬を活性成分として含む医薬組成物の使用を含む。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及
び抗ムスカリン様作用薬は、単一組成物の形で、又は別々の組成物の形で投与することが
できる。一部の実施形態において、その方法は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び
抗ムスカリン様作用薬を含み、他の活性成分を含まない。つまり、ノルエピネフリン再取
り込み阻害剤及び抗ムスカリン様作用薬は唯一の作用薬である。
【0056】
例示的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）としては、選択的ＮＲＩ、例え
ばアメダリン（ＵＫ－３５４０－１）、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、ＣＰ－
３９，３３２、ダレダリン（ＵＫ－３５５７－１５）、エディボキセチン（ＬＹ－２２１
６６８４）、エスレボキセチン、ロルタラミン（ＬＭ－１４０４）、ニソキセチン（ＬＹ
－９４，９３９）、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ、Ｖｅｓｔｒａ）、タロプラム（Ｌｕ
３－０１０）、タルスプラム（Ｌｕ ５－００５）、タンダミン（ＡＹ－２３，９４６
）、ビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ）；及び非選択的ＮＲＩ、例えばアミトリプチリン、
アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン
、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、
イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン（ＧＷ－３２０，６５９）、マプロ
チリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェ
ンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン（ＧＷ－３５３
，１６２）、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍ
ｅｔａｔｏｎｅ）及びベンラファキシンが挙げられる。
ばアメダリン（ＵＫ－３５４０－１）、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、ＣＰ－
３９，３３２、ダレダリン（ＵＫ－３５５７－１５）、エディボキセチン（ＬＹ－２２１
６６８４）、エスレボキセチン、ロルタラミン（ＬＭ－１４０４）、ニソキセチン（ＬＹ
－９４，９３９）、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ、Ｖｅｓｔｒａ）、タロプラム（Ｌｕ
３－０１０）、タルスプラム（Ｌｕ ５－００５）、タンダミン（ＡＹ－２３，９４６
）、ビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ）；及び非選択的ＮＲＩ、例えばアミトリプチリン、
アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン
、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、
イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン（ＧＷ－３２０，６５９）、マプロ
チリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェ
ンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン（ＧＷ－３５３
，１６２）、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍ
ｅｔａｔｏｎｅ）及びベンラファキシンが挙げられる。
【0057】
限定されないが、抗ムスカリン様作用薬の適切な例としては、アトロピン、プロパンテ
リン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン
、トロスピウム、及びオキシブチニンが挙げられ、Ｍ２受容体上で活性を有する。他の例
示的な抗ムスカリン様作用薬としては、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、
クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパ
ジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチ
キセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリ
ジン、スコポラミン、トリジヘキセチル、及びトリヘキシフェニジルが挙げられる。
リン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン
、トロスピウム、及びオキシブチニンが挙げられ、Ｍ２受容体上で活性を有する。他の例
示的な抗ムスカリン様作用薬としては、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、
クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパ
ジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチ
キセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリ
ジン、スコポラミン、トリジヘキセチル、及びトリヘキシフェニジルが挙げられる。
【0058】
一部の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤はアトモキセチンである
。一部の実施形態において、抗ムスカリン様作用薬はオキシブチニン（例えば、Ｎ－デス
エチルオキシブチニン）である。
。一部の実施形態において、抗ムスカリン様作用薬はオキシブチニン（例えば、Ｎ－デス
エチルオキシブチニン）である。
【0059】
医薬組成物は通常、薬剤として許容される担体を含有する。本明細書で使用される「薬
剤として許容される担体」という言葉は、薬剤投与と適合性の、生理食塩水、溶媒、分散
培地、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤等を含む。補助的に
活性な化合物、例えば、ゾルピデム、エスゾピクロン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン
、チアギャビン、及びキシレムなどの催眠薬もまた、組成物に組み込むことができる。
剤として許容される担体」という言葉は、薬剤投与と適合性の、生理食塩水、溶媒、分散
培地、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤等を含む。補助的に
活性な化合物、例えば、ゾルピデム、エスゾピクロン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン
、チアギャビン、及びキシレムなどの催眠薬もまた、組成物に組み込むことができる。
【0060】
医薬組成物は通常、その目的の投与経路と適合性であるように製剤化される。投与経路
の例としては、全身性経口又は経皮投与が挙げられる。
の例としては、全身性経口又は経皮投与が挙げられる。
【0061】
適切な医薬組成物を製剤化する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，２００５；及びｔｈｅ ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｒｉｅ
ｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：
ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｔｅｘｔｂｏｏｋｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｄｅｋ
ｋｅｒ，ＮＹ）を参照のこと。例えば、経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体
を含む。治療上の経口投与の目的では、活性化合物を賦形剤と共に組み入れ、丸剤、錠剤
、トローチ剤、又はカプセル剤、例えばゼラチンカプセルの形で使用することができる。
経口組成物は、液体担体を用いて製造することもできる。薬学的に適合性の結合剤、及び
／又は補助剤物質は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トロー
チ剤等は、以下の成分又は同様な性質の化合物：結合剤、例えば微結晶性セルロース、ト
ラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、アルギン酸、プ
リモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、又はトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸
マグネシウム又はステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ
素などの流動化剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチ
ル酸メチル、又はオレンジ香料などの着香剤；のいずれかを含有し得る。
ｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，２００５；及びｔｈｅ ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｒｉｅ
ｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：
ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｔｅｘｔｂｏｏｋｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｄｅｋ
ｋｅｒ，ＮＹ）を参照のこと。例えば、経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体
を含む。治療上の経口投与の目的では、活性化合物を賦形剤と共に組み入れ、丸剤、錠剤
、トローチ剤、又はカプセル剤、例えばゼラチンカプセルの形で使用することができる。
経口組成物は、液体担体を用いて製造することもできる。薬学的に適合性の結合剤、及び
／又は補助剤物質は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トロー
チ剤等は、以下の成分又は同様な性質の化合物：結合剤、例えば微結晶性セルロース、ト
ラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、アルギン酸、プ
リモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、又はトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸
マグネシウム又はステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ
素などの流動化剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチ
ル酸メチル、又はオレンジ香料などの着香剤；のいずれかを含有し得る。
【0062】
本明細書に記載の化合物のうちの１つ又は両方（つまり、ノルエピネフリン再取り込み
阻害剤及びムスカリン性受容体アンタゴニストの一方又は両方）の全身投与は、皮膚に適
用される、例えばパッチ、ゲル、ローション、又は薄膜を使用して、経皮手段によっても
行われ得る。経皮投与については、表皮バリアの浸透に適切な浸透剤を配合に使用するこ
とができる。かかる浸透剤は一般に、当技術分野で公知である。例えば、経皮投与では、
当技術分野で一般に公知のように軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、ゲ
ル、又はクリームへと、活性化合物を製剤化することができる。ゲル及び／又はローショ
ンは、個々のサッシェ内に、又は毎日適用される定量ポンプを介して提供され得る；例え
ば、Ｃｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｕｒｏｌ．２０１６ Ａｐｒ；８（２
）：８３－９０を参照のこと。
阻害剤及びムスカリン性受容体アンタゴニストの一方又は両方）の全身投与は、皮膚に適
用される、例えばパッチ、ゲル、ローション、又は薄膜を使用して、経皮手段によっても
行われ得る。経皮投与については、表皮バリアの浸透に適切な浸透剤を配合に使用するこ
とができる。かかる浸透剤は一般に、当技術分野で公知である。例えば、経皮投与では、
当技術分野で一般に公知のように軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、ゲ
ル、又はクリームへと、活性化合物を製剤化することができる。ゲル及び／又はローショ
ンは、個々のサッシェ内に、又は毎日適用される定量ポンプを介して提供され得る；例え
ば、Ｃｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｕｒｏｌ．２０１６ Ａｐｒ；８（２
）：８３－９０を参照のこと。
【0063】
一実施形態において、治療化合物は、植込み錠及びマイクロカプセル化送達システムな
どの徐放性製剤など、治療化合物が体から急速に排出されるのを防ぐ担体を用いて製造さ
れる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエ
ステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤
は、標準技術を用いて製造することができ、或いは例えば、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手する
ことができる。薬剤として許容される担体として、リポソーム懸濁液も使用することがで
きる。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載の当業者に公知の方法に従
って、これらを製造することができる。
どの徐放性製剤など、治療化合物が体から急速に排出されるのを防ぐ担体を用いて製造さ
れる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエ
ステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤
は、標準技術を用いて製造することができ、或いは例えば、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手する
ことができる。薬剤として許容される担体として、リポソーム懸濁液も使用することがで
きる。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載の当業者に公知の方法に従
って、これらを製造することができる。
【0064】
本明細書に記載の方法で投与又は使用するために、説明書と共に、容器、パック又はデ
ィスペンサーに医薬組成物が含まれ得る。
ィスペンサーに医薬組成物が含まれ得る。
【実施例0065】
本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、特許請求の範囲に記載の本発明
の範囲を制限するものではない。
の範囲を制限するものではない。
【0066】
実施例１．パイロット研究
健康なヒト個体３名において、おとがい舌筋活動に対する、抗ムスカリン様作用薬、オ
キシブチニン５ｍｇと併せての選択的ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、アトモ
キセチン８０ｍｇの効果をパイロット研究において測定した。
健康なヒト個体３名において、おとがい舌筋活動に対する、抗ムスカリン様作用薬、オ
キシブチニン５ｍｇと併せての選択的ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、アトモ
キセチン８０ｍｇの効果をパイロット研究において測定した。
【0067】
図２Ａ－Ｂは、アトモキセチン及びオキシブチニンの組み合わせを投与した個体３名の
データを示す。図２Ａは、プラセボ投与の夜である。最初の欄のグラフは、安静覚醒時の
おとがい舌筋活動（ＥＭＧＧＧ、最大に対するパーセンテージとして定量化された）であ
る。それぞれの円は、一呼吸のピークＥＭＧＧＧであり、相当する喉頭蓋圧力に対してプ
ロットされている。第２の欄のグラフは、安定なＮＲＥＭ睡眠時に得られた。プラセボ投
与の夜間睡眠時のＥＭＧＧＧ活動の不定であるが、明らかな減少があることを留意のこと
。対照的に、これらの同じ個体３名にアトモキセチン＋オキシブチニンを投与した場合に
、睡眠に関連する、咽頭筋活動の減少が一部、又は完全に予防された（図２Ｂ）。
データを示す。図２Ａは、プラセボ投与の夜である。最初の欄のグラフは、安静覚醒時の
おとがい舌筋活動（ＥＭＧＧＧ、最大に対するパーセンテージとして定量化された）であ
る。それぞれの円は、一呼吸のピークＥＭＧＧＧであり、相当する喉頭蓋圧力に対してプ
ロットされている。第２の欄のグラフは、安定なＮＲＥＭ睡眠時に得られた。プラセボ投
与の夜間睡眠時のＥＭＧＧＧ活動の不定であるが、明らかな減少があることを留意のこと
。対照的に、これらの同じ個体３名にアトモキセチン＋オキシブチニンを投与した場合に
、睡眠に関連する、咽頭筋活動の減少が一部、又は完全に予防された（図２Ｂ）。
【0068】
このデータから、プラセボと比較して、試験された薬物によって、ＮＲＥＭ睡眠時のＥ
ＭＧＧＧ活動がかなり高くなったことが明らかである。これらの薬物でＲＥＭ睡眠を示す
対象において、ＥＭＧＧＧ活動は、ＲＥＭ睡眠における覚醒値の４９％で維持され、それ
によって、薬物はこの段階でも有効であることが示唆されている。
ＭＧＧＧ活動がかなり高くなったことが明らかである。これらの薬物でＲＥＭ睡眠を示す
対象において、ＥＭＧＧＧ活動は、ＲＥＭ睡眠における覚醒値の４９％で維持され、それ
によって、薬物はこの段階でも有効であることが示唆されている。
【0069】
実施例２．交叉研究
続いて、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）ヒト患者２０名でのプラセボ対照、二重盲検、
無作為化、交叉試験を実施した。睡眠の３０分前に無作為な順序で患者は治療（アトモキ
セチン８０ｍｇ＋オキシブチニン５ｍｇ）又はプラセボを受けた。試験から、アトモキセ
チン及びオキシブチニンの組み合わせによって、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）が３１［１
０～５４］から８［２～１８］へと低下したことが示された。データは中央値で表される
［２５～７５パーセンタイル］（図３Ａ）。試験の間、対象５名は、プラセボ投与した夜
について、臨床的に有意なＯＳＡがないことを示した。ＯＳＡ重症度の分析が、ＡＨＩ＞
１０事象／時の対象１５名に限定される場合には、アトモキセチン／オキシブチニンの組
み合わせの効果は、さらに大きい（プラセボと比較してＡＨＩが７８％低下）（図３Ｂ）
。すべてのＯＳＡ患者が、ＯＳＡ重症度の改善を示した。
続いて、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）ヒト患者２０名でのプラセボ対照、二重盲検、
無作為化、交叉試験を実施した。睡眠の３０分前に無作為な順序で患者は治療（アトモキ
セチン８０ｍｇ＋オキシブチニン５ｍｇ）又はプラセボを受けた。試験から、アトモキセ
チン及びオキシブチニンの組み合わせによって、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）が３１［１
０～５４］から８［２～１８］へと低下したことが示された。データは中央値で表される
［２５～７５パーセンタイル］（図３Ａ）。試験の間、対象５名は、プラセボ投与した夜
について、臨床的に有意なＯＳＡがないことを示した。ＯＳＡ重症度の分析が、ＡＨＩ＞
１０事象／時の対象１５名に限定される場合には、アトモキセチン／オキシブチニンの組
み合わせの効果は、さらに大きい（プラセボと比較してＡＨＩが７８％低下）（図３Ｂ）
。すべてのＯＳＡ患者が、ＯＳＡ重症度の改善を示した。
【0070】
これらの対象において、アトモキセチン及びオキシブチニンの組み合わせによって、お
とがい舌筋反応性が増加し、プラセボと比べて換気ドライブが０．１から０．３最大％／
ｃｍＨ２０へと増加し、これは換気ドライブのそれぞれのｃｍＨ２Ｏ増加（食道内圧で測
定される）に関して、おとがい舌筋が、プラセボと比較してその薬物で２回を超える回数
活性化されたことを意味する。この向上した上気道筋活動は、これらの対象における睡眠
時のＡＨＩの低下及び換気の増加の理由であると思われる（図４）。
とがい舌筋反応性が増加し、プラセボと比べて換気ドライブが０．１から０．３最大％／
ｃｍＨ２０へと増加し、これは換気ドライブのそれぞれのｃｍＨ２Ｏ増加（食道内圧で測
定される）に関して、おとがい舌筋が、プラセボと比較してその薬物で２回を超える回数
活性化されたことを意味する。この向上した上気道筋活動は、これらの対象における睡眠
時のＡＨＩの低下及び換気の増加の理由であると思われる（図４）。
【0071】
換気が向上したために、薬物を投与した夜については、酸素レベル（ＳａＯ２）も増加
した。ＳａＯ２最低値は、プラセボで８４％［７９～９２］から、薬物投与で９４％［８
９～９６］へと変化し（図５）、酸素不飽和指数（ＯＤＩ）は、プラセボ投与の夜間では
１３［６～３４］から、薬物投与では３［０～８］へと変化した。
した。ＳａＯ２最低値は、プラセボで８４％［７９～９２］から、薬物投与で９４％［８
９～９６］へと変化し（図５）、酸素不飽和指数（ＯＤＩ）は、プラセボ投与の夜間では
１３［６～３４］から、薬物投与では３［０～８］へと変化した。
【0072】
【0073】
さらに２晩、ＯＳＡ患者７名も研究し、２種類の薬物を単独で（組み合わせずに）投与
した。図７に示すように、アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせのみが、プラセ
ボと比べてＡＨＩの有意な低下を示したのに対して、単独でのアトモキセチン又はオキシ
ブチニンは、ＡＨＩを改善しなかった。
した。図７に示すように、アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせのみが、プラセ
ボと比べてＡＨＩの有意な低下を示したのに対して、単独でのアトモキセチン又はオキシ
ブチニンは、ＡＨＩを改善しなかった。
【0074】
実施例３．フェソテロジンの研究
オキシブチニンの代わりに、他の抗ムスカリン様作用薬を使用することができるかどう
かを決定するために、上気道の虚脱が軽度から中等度の対象３名においてフェソテロジン
（より新しい、徐放性抗ムスカリン様作用薬）４ｍｇをアトモキセチン８０ｍｇと併せて
使用した（正常努力での睡眠時の換気が、プラセボでの正常呼吸換気の５０％を超えた）
。患者のこのサブグループにおいて、フェソテロジンは、ＡＨＩの低減にオキシブチニン
と同程度に有効であった。
オキシブチニンの代わりに、他の抗ムスカリン様作用薬を使用することができるかどう
かを決定するために、上気道の虚脱が軽度から中等度の対象３名においてフェソテロジン
（より新しい、徐放性抗ムスカリン様作用薬）４ｍｇをアトモキセチン８０ｍｇと併せて
使用した（正常努力での睡眠時の換気が、プラセボでの正常呼吸換気の５０％を超えた）
。患者のこのサブグループにおいて、フェソテロジンは、ＡＨＩの低減にオキシブチニン
と同程度に有効であった。
【0075】
重篤な上気道虚脱（睡眠時の換気が正常な換気の５０％未満であった）の患者２名にお
いて、アトモキセチン／フェソテロジンの組み合わせによってＡＨＩが低減されなかった
のに対して、アトモキセチン／オキシブチニンは、ＡＨＩを低減した。
いて、アトモキセチン／フェソテロジンの組み合わせによってＡＨＩが低減されなかった
のに対して、アトモキセチン／オキシブチニンは、ＡＨＩを低減した。
【0076】
実施例４．前向き研究（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ）
アトモキセチン／オキシブチニンの組み合わせの効果を評価するために、ＣＰＡＰで治
療されていない患者６名において１週間にわたって、前向き研究を行った。患者には、病
院でベースライン睡眠研究を実施し；薬物（アトモキセチン８０ｍｇ／オキシブチニン５
ｍｇ）を自宅で６晩投与し、７番目の晩に、患者は病院に戻り、薬を摂取した後に睡眠検
査を繰り返した。これらの研究は、脳波、電気眼球図、経鼻カニューレでの流量測定及び
サーミスタ、腹部ベルト及び胸部ベルト、おとがい筋筋電図記録及び酸素飽和を含む臨床
的睡眠検査に使用される標準モンタージュで実施された。図９に示す結果から、治療から
１週間後にＡＨＩが６３％「５３～７０」低下していることが実証され、薬物の効果が治
療の１週後まで持続することが示唆されている。
アトモキセチン／オキシブチニンの組み合わせの効果を評価するために、ＣＰＡＰで治
療されていない患者６名において１週間にわたって、前向き研究を行った。患者には、病
院でベースライン睡眠研究を実施し；薬物（アトモキセチン８０ｍｇ／オキシブチニン５
ｍｇ）を自宅で６晩投与し、７番目の晩に、患者は病院に戻り、薬を摂取した後に睡眠検
査を繰り返した。これらの研究は、脳波、電気眼球図、経鼻カニューレでの流量測定及び
サーミスタ、腹部ベルト及び胸部ベルト、おとがい筋筋電図記録及び酸素飽和を含む臨床
的睡眠検査に使用される標準モンタージュで実施された。図９に示す結果から、治療から
１週間後にＡＨＩが６３％「５３～７０」低下していることが実証され、薬物の効果が治
療の１週後まで持続することが示唆されている。
【0077】
患者３名において、本発明者らは、低用量の組み合わせ、つまりオキシブチニン５ｍｇ
と併せてアトモキセチン８０ｍｇ、オキシブチニン４ｍｇと併せてアトモキセチン５０ｍ
ｇ、及びオキシブチニン３ｍｇと併せてアトモキセチン２５ｍｇを試験した。ＡＨＩは、
プラセボと比べて用量依存的な低下を示し、そのことから、８０／５ｍｇ未満の用量は、
あまり重篤ではない疾患の治療に有効であり得ることが示唆されている。本発明の目的の
ために、本発明者らは、軽度の疾患を５＜ＡＨＩ＜１５事象／時、中等度の疾患を１５＜
ＡＨＩ＜３０事象／時と定義した。
と併せてアトモキセチン８０ｍｇ、オキシブチニン４ｍｇと併せてアトモキセチン５０ｍ
ｇ、及びオキシブチニン３ｍｇと併せてアトモキセチン２５ｍｇを試験した。ＡＨＩは、
プラセボと比べて用量依存的な低下を示し、そのことから、８０／５ｍｇ未満の用量は、
あまり重篤ではない疾患の治療に有効であり得ることが示唆されている。本発明の目的の
ために、本発明者らは、軽度の疾患を５＜ＡＨＩ＜１５事象／時、中等度の疾患を１５＜
ＡＨＩ＜３０事象／時と定義した。
【0078】
おとがい舌筋反応性に対するアトモキセチン＋オキシブチニン（ａｔｏ－ｏｘｙ）の効
果を決定するために、最初の試験に参加した患者２０名のうち１６名において、おとがい
舌筋筋電図記録を用いて、グループデータを得た。筋反応性は、非レム睡眠における自発
的呼吸中に食道内圧（Ｐｅｓ）幅の変化に従ったおとがい舌筋筋電図活動の変化（ベース
ラインに対する％）を示す（生理学的コンテクストについては図１０Ｂ参照）。アトモキ
セチン－オキシブチニン（実線の勾配）での反応性中央値は、プラセボ（破線の勾配）で
の反応性よりも大きいことに留意のこと。図１０Ｂは、コンテクストを提供するために、
例示的な生データを示す。シグナルは、睡眠時のＰｅｓ幅が増加すると共におとがい舌筋
活動が自発的に増加することを示す。筋活動の増加を伴う気流（フロー）の修復に留意の
こと。
果を決定するために、最初の試験に参加した患者２０名のうち１６名において、おとがい
舌筋筋電図記録を用いて、グループデータを得た。筋反応性は、非レム睡眠における自発
的呼吸中に食道内圧（Ｐｅｓ）幅の変化に従ったおとがい舌筋筋電図活動の変化（ベース
ラインに対する％）を示す（生理学的コンテクストについては図１０Ｂ参照）。アトモキ
セチン－オキシブチニン（実線の勾配）での反応性中央値は、プラセボ（破線の勾配）で
の反応性よりも大きいことに留意のこと。図１０Ｂは、コンテクストを提供するために、
例示的な生データを示す。シグナルは、睡眠時のＰｅｓ幅が増加すると共におとがい舌筋
活動が自発的に増加することを示す。筋活動の増加を伴う気流（フロー）の修復に留意の
こと。
【0079】
参考文献
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ｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆＨｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ ｍｏｔｏｒ ｏｕｔｐｕｔ ｉｎ ｏ
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ｏｆ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ ｔｏ ｆｌｕｏｘｅｔｉｎ
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ｉｂｉｔｉｏｎ ｏｎ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｄａ
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ｄ ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｐｏｎｔｉｎｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏｎｅ：ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｉｃ
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ｔｒａｉｔｓ ｃａｕｓｉｎｇ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ．Ｊ
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ｎ ＡＣ，Ｍａｌｈｏｔｒａ Ａ，Ｗｈｉｔｅ ＤＰ．Ａ ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ ｍｅ
ｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｔｒａｉｔｓ ｉ
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，Ｌｅｂｏｗｉｔｚ ＭＤ，Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ ＴＧ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ
ｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ，
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ｓｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｓｌｅｅｐ ｈｅａｒｔ ｈｅａｌｔｈ ｓｔｕｄｙ．Ｊａｍａ
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２２．Ｂｒｏｏｋｓ Ｄ，Ｈｏｒｎｅｒ ＲＬ，Ｋｏｚａｒ ＬＦ，Ｒｅｎｄｅｒ－Ｔｅ
ｉｘｅｉｒａ ＣＬ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎ ＥＡ．Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅ
ｐ ａｐｎｅａ ａｓ ａ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｏｎ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ａ ｃａｎｉｎｅ ｍｏｄｅｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ １９９７；９９：１０６－１０９．
２３．Ｐｅｐｐａｒｄ ＰＥ，Ｙｏｕｎｇ Ｔ，Ｐａｌｔａ Ｍ，Ｓｋａｔｒｕｄ Ｊ．
Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔ
ｗｅｅｎ ｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ａｎｄ ｈｙｐｅ
ｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ ２０００；３４２：１３７８－１３８４．
２４．Ｈｕｎｇ Ｊ，Ｗｈｉｔｆｏｒｄ ＥＧ，Ｐａｒｓｏｎｓ ＲＷ，Ｈｉｌｌｍａｎ
ＤＲ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｏｅａ ｗｉｔｈ ｍｙｏ
ｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｎ．Ｌａｎｃｅｔ １９９０；３３
６：２６１－２６４．
２５．Ｗｅｓｓｅｎｄｏｒｆ ＴＥ，Ｔｅｓｃｈｌｅｒ Ｈ，Ｗａｎｇ ＹＭ，Ｋｏｎｉ
ｅｔｚｋｏ Ｎ，Ｔｈｉｌｍａｎｎ ＡＦ．Ｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂｒｅ
ａｔｈｉｎｇ ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆｉｒｓｔ－ｅｖｅｒ ｓｔ
ｒｏｋｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ ２０００；２４７：４１－４７．
２６．Ｈｏｆｆｓｔｅｉｎ Ｖ．Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｓｎｏｒｉｎｇ，ｏｂ
ｅｓｉｔｙ，ａｎｄ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｙｐｏｘａｅｍｉａ．Ｌａｎｃｅｔ １９
９４；３４４：６４３－６４５．
２７．Ｓｈａｈａｒ Ｅ，Ｗｈｉｔｎｅｙ ＣＷ，Ｒｅｄｌｉｎｅ Ｓ，Ｌｅｅ ＥＴ，
Ｎｅｗｍａｎ ＡＢ，Ｎｉｅｔｏ ＦＪ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＧＴ，Ｂｏｌａｎｄ ＬＬ
，Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＪＥ，Ｓａｍｅｔ ＪＭ．Ｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂ
ｒｅａｔｈｉｎｇ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｒｏｓ
ｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ ｈｅａｒｔ ｈ
ｅａｌｔｈ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０
０１；１６３：１９－２５．
２８．Ｒｅｄｌｉｎｅ Ｓ，Ｓｔｒａｕｓｓ ＭＥ，Ａｄａｍｓ Ｎ，Ｗｉｎｔｅｒｓ
Ｍ，Ｒｏｅｂｕｃｋ Ｔ，Ｓｐｒｙ Ｋ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｃ，Ａｄａｍｓ Ｋ．Ｎ
ｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｌｄ ｓｌｅｅｐ
－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ．Ｓｌｅｅｐ １９９７；２０：１６０－
１６７．
２９．Ｆｉｎｄｌｅｙ ＬＪ，Ｕｎｖｅｒｚａｇｔ ＭＥ，Ｓｕｒａｔｔ ＰＭ．Ａｕｔ
ｏｍｏｂｉｌｅ ａｃｃｉｄｅｎｔｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔ
ｈ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ．Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ
Ｄｉｓ １９８８；１３８：３３７－３４０．
３０．Ｅｄｗａｒｄｓ ＢＡ，Ｓａｎｄｓ ＳＡ，Ｅｃｋｅｒｔ ＤＪ，Ｗｈｉｔｅ Ｄ
Ｐ，Ｂｕｔｌｅｒ ＪＰ，Ｏｗｅｎｓ ＲＬ，Ｍａｌｈｏｔｒａ Ａ，Ｗｅｌｌｍａｎ
Ａ．Ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｌｏｏｐ ｇａｉｎ ｂｕｔ ｎ
ｏｔ ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒａｉｔｓ ｃａｕｓｉｎ
ｇ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｏｅａ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１
２；５９０：１１９９－１２１１．
３１．Ｗｅｌｌｍａｎ Ａ，Ｍａｌｈｏｔｒａ Ａ，Ｊｏｒｄａｎ ＡＳ，Ｓｔｅｖｅｎ
ｓｏｎ ＫＥ，Ｇａｕｔａｍ Ｓ，Ｗｈｉｔｅ ＤＰ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｘｙｇｅ
ｎ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｏｏ
ｐ ｇａｉｎ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００８；１６２
：１４４－１５１．
３２．Ｌａｉ ＹＹ，Ｋｏｄａｍａ Ｔ，Ｓｉｅｇｅｌ ＪＭ．Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ
ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｖｅｎｔｒａｌ ｈｏｒｎ ａｎ
ｄ ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｐｏｎｔｉｎｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏｎｅ：Ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｉｃ
ｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００１；２１：７３８４
－７３９１．
１．Ｙｏｕｎｇ Ｔ，Ｐｅｐｐａｒｄ ＰＥ，Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＤＪ．Ｅｐｉｄｅｍｉ
ｏｌｏｇｙ ｏｆ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ：ａ ｐｏｐｕｌ
ａｔｉｏｎ ｈｅａｌｔｈ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉ
ｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００２；１６５：１２１７－３９．
２．Ｅｎｇｌｅｍａｎ ＨＭ，Ｗｉｌｄ ＭＲ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ＣＰＡＰ ｕｓｅ
ｂｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｏｅａ／ｈｙｐｏｐ
ｎｏｅａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＡＨＳ）．Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ Ｒｅｖ ２００３；７
：８１－９９．
３．Ｋｒｉｂｂｓ ＮＢ，Ｐａｃｋ ＡＩ，Ｋｌｉｎｅ ＬＲ，ｅｔ ａｌ．Ｏｂｊｅｃ
ｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｎａｓａｌ ＣＰ
ＡＰ ｕｓｅ ｂｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅ
ｐ ａｐｎｅａ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏ
ｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ １９９３；１４７：８８７－９５．
４．Ｃｈａｎ Ｅ，Ｓｔｅｅｎｌａｎｄ ＨＷ，Ｌｉｕ Ｈ，Ｈｏｒｎｅｒ ＲＬ．Ｅｎ
ｄｏｇｅｎｏｕｓ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ｄｒｉｖｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｒｅｓ
ｐｉｒａｔｏｒｙ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｃｒｏｓｓ ｓｌｅｅｐ－ｗａ
ｋｅ ｓｔａｔｅｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ
ｙ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００６；１７４：１２
６４－７３．
５．Ｇｒａｃｅ ＫＰ，Ｈｕｇｈｅｓ ＳＷ，Ｈｏｒｎｅｒ ＲＬ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｇｅｎｉｏｇｌ
ｏｓｓｕｓ ｍｕｓｃｌｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ．Ａｍ
Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１３；１８７：３１１－９．
６．Ｋｕｂｉｎ Ｌ，Ｄａｖｉｅｓ ＲＯ，Ｐａｃｋ ＡＩ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｕ
ｐｐｅｒ Ａｉｒｗａｙ Ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ Ｄｕｒｉｎｇ ＲＥＭ Ｓｌｅｅｐ
．Ｎｅｗｓ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃｉ １９９８；１３：９１－７．
７．Ｓｏｏｄ Ｓ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＪＬ，Ｌｉｕ Ｈ，Ｈｏｒｎｅｒ ＲＬ．Ｒｏｌ
ｅ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ
ｇｅｎｉｏｇｌｏｓｓｕｓ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａｗａｋｅ ａｎ
ｄ ｓｌｅｅｐｉｎｇ ｒａｔｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｅｓｐ
ｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００５；
１７２：１３３８－４７．
８．Ｓｏｏｄ Ｓ，Ｒａｄｄａｔｚ Ｅ，Ｌｉｕ Ｘ，Ｌｉｕ Ｈ，Ｈｏｒｎｅｒ ＲＬ
．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｒａ
ｐｈｅ ｏｂｓｃｕｒｕｓ ｎｅｕｒｏｎｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｇｅｎｉｏｇｌｏ
ｓｓｕｓ ａｎｄ ｄｉａｐｈｒａｇｍ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ａｎｅｓｔｈｅ
ｔｉｚｅｄ ｂｕｔ ｎｏｔ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ（１９８５）２００６；１００：１８０７－２１．
９．Ｆｅｎｉｋ ＶＢ，Ｄａｖｉｅｓ ＲＯ，Ｋｕｂｉｎ Ｌ．ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ－ｌ
ｉｋｅ ａｔｏｎｉａ ｏｆ ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ（ＸＩＩ）ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎ
ｓ ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｌｏｓｓ ｏｆ ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｎｄ
ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｉｎｐｕｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａ
ｒｅ Ｍｅｄ ２００５；１７２：１３２２－３０．
１０．Ｓｏｏｄ Ｓ，Ｌｉｕ Ｘ，Ｌｉｕ Ｈ，Ｈｏｒｎｅｒ ＲＬ．Ｇｅｎｉｏｇｌｏ
ｓｓｕｓ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｍｏ
ｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆＨｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ ｍｏｔｏｒ ｏｕｔｐｕｔ ｉｎ ｏ
ｂｅｓｅ Ｚｕｃｋｅｒ ｒａｔｓ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９８５）２００
７；１０２：２２４０－５０．
１１．Ｈａｎｚｅｌ ＤＡ，Ｐｒｏｉａ ＮＧ，Ｈｕｄｇｅｌ ＤＷ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｏｆ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ ｔｏ ｆｌｕｏｘｅｔｉｎ
ｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ．Ｃｈｅｓｔ １９９１；１００：４１６－２
１．
１２．Ｋｒａｉｃｚｉ Ｈ，Ｈｅｄｎｅｒ Ｊ，Ｄａｈｌｏｆ Ｐ，Ｅｊｎｅｌｌ Ｈ，
Ｃａｒｌｓｏｎ Ｊ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｉｏｎ ｏｎ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｄａ
ｙｔｉｍｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅ
ａ．Ｓｌｅｅｐ １９９９；２２：６１－７．
１３．Ｂｅｒｒｙ ＲＢ，Ｙａｍａｕｒａ ＥＭ，Ｇｉｌｌ Ｋ，Ｒｅｉｓｔ Ｃ．Ａｃ
ｕｔｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ ｏｎ ｇｅｎｉｏｇｌｏｓｓｕ
ｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ．Ｓｌ
ｅｅｐ １９９９；２２：１０８７－９２．
１４．Ｌａｉ ＹＹ，Ｋｏｄａｍａ Ｔ，Ｓｉｅｇｅｌ ＪＭ．Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ
ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｖｅｎｔｒａｌ ｈｏｒｎ ａｎ
ｄ ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｐｏｎｔｉｎｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏｎｅ：ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｉｃ
ｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００１；２１：７３８４
－９１．
１５．Ｇｒａｃｅ ＫＰ，Ｈｕｇｈｅｓ ＳＷ，Ｓｈａｈａｂｉ Ｓ，Ｈｏｒｎｅｒ Ｒ
Ｌ．Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｇｅｎｉｏｇｌｏｓ
ｓｕｓ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｉｓ ａ ｓｔｒ
ａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅ
ｕｒｏｂｉｏｌ ２０１３；１８８：２７７－８８．
１６．Ｅｃｋｅｒｔ ＤＪ，Ｗｈｉｔｅ ＤＰ，Ｊｏｒｄａｎ ＡＳ，Ｍａｌｈｏｔｒａ
Ａ，Ｗｅｌｌｍａｎ Ａ．Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃａｕｓｅｓ
ｏｆ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐ
ｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１３；１８８：９９６－１００４．
１７．Ｗｅｌｌｍａｎ Ａ，Ｅｃｋｅｒｔ ＤＪ，Ｊｏｒｄａｎ ＡＳ，Ｅｄｗａｒｄｓ
ＢＡ，Ｐａｓｓａｇｌｉａ ＣＬ，Ｊａｃｋｓｏｎ ＡＣ，Ｇａｕｔａｍ Ｓ，Ｏｗｅ
ｎｓ ＲＬ，Ｍａｌｈｏｔｒａ Ａ，Ｗｈｉｔｅ ＤＰ．Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍ
ｅａｓｕｒｉｎｇ ａｎｄ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ
ｔｒａｉｔｓ ｃａｕｓｉｎｇ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ．Ｊ
Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１１；１１０：１６２７－１６３７．
１８．Ｗｅｌｌｍａｎ Ａ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＢＡ，Ｓａｎｄｓ ＳＡ，Ｏｗｅｎｓ Ｒ
Ｌ，Ｎｅｍａｔｉ Ｓ，Ｂｕｔｌｅｒ ＪＰ，Ｐａｓｓａｇｌｉａ ＣＬ，Ｊａｃｋｓｏ
ｎ ＡＣ，Ｍａｌｈｏｔｒａ Ａ，Ｗｈｉｔｅ ＤＰ．Ａ ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ ｍｅ
ｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｔｒａｉｔｓ ｉ
ｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ．
Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１３．
１９．Ｙｏｕｎｅｓ Ｍ．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｕｐｐｅｒ ａｉｒｗａ
ｙ ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ ｓｅ
ｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ａｐｎｅａ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ
Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００３；１６８：６４５－６５８．
２０．Ｓｏｍｅｒｓ ＶＫ，Ｄｙｋｅｎ ＭＥ，Ｃｌａｒｙ ＭＰ，Ａｂｂｏｕｄ ＦＭ
．Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｕｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕ
ｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９５；９６：
１８９７－１９０４．
２１．Ｎｉｅｔｏ ＦＪ，Ｙｏｕｎｇ ＴＢ，Ｌｉｎｄ ＢＫ，Ｓｈａｈａｒ Ｅ，Ｓａ
ｍｅｔ ＪＭ，Ｒｅｄｌｉｎｅ Ｓ，Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ ＲＢ，Ｎｅｗｍａｎ ＡＢ
，Ｌｅｂｏｗｉｔｚ ＭＤ，Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ ＴＧ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ
ｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ，
ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ｂａ
ｓｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｓｌｅｅｐ ｈｅａｒｔ ｈｅａｌｔｈ ｓｔｕｄｙ．Ｊａｍａ
２０００；２８３：１８２９－１８３６．
２２．Ｂｒｏｏｋｓ Ｄ，Ｈｏｒｎｅｒ ＲＬ，Ｋｏｚａｒ ＬＦ，Ｒｅｎｄｅｒ－Ｔｅ
ｉｘｅｉｒａ ＣＬ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎ ＥＡ．Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅ
ｐ ａｐｎｅａ ａｓ ａ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｏｎ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ａ ｃａｎｉｎｅ ｍｏｄｅｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ １９９７；９９：１０６－１０９．
２３．Ｐｅｐｐａｒｄ ＰＥ，Ｙｏｕｎｇ Ｔ，Ｐａｌｔａ Ｍ，Ｓｋａｔｒｕｄ Ｊ．
Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔ
ｗｅｅｎ ｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ａｎｄ ｈｙｐｅ
ｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ ２０００；３４２：１３７８－１３８４．
２４．Ｈｕｎｇ Ｊ，Ｗｈｉｔｆｏｒｄ ＥＧ，Ｐａｒｓｏｎｓ ＲＷ，Ｈｉｌｌｍａｎ
ＤＲ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｏｅａ ｗｉｔｈ ｍｙｏ
ｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｎ．Ｌａｎｃｅｔ １９９０；３３
６：２６１－２６４．
２５．Ｗｅｓｓｅｎｄｏｒｆ ＴＥ，Ｔｅｓｃｈｌｅｒ Ｈ，Ｗａｎｇ ＹＭ，Ｋｏｎｉ
ｅｔｚｋｏ Ｎ，Ｔｈｉｌｍａｎｎ ＡＦ．Ｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂｒｅ
ａｔｈｉｎｇ ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆｉｒｓｔ－ｅｖｅｒ ｓｔ
ｒｏｋｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ ２０００；２４７：４１－４７．
２６．Ｈｏｆｆｓｔｅｉｎ Ｖ．Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｓｎｏｒｉｎｇ，ｏｂ
ｅｓｉｔｙ，ａｎｄ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｙｐｏｘａｅｍｉａ．Ｌａｎｃｅｔ １９
９４；３４４：６４３－６４５．
２７．Ｓｈａｈａｒ Ｅ，Ｗｈｉｔｎｅｙ ＣＷ，Ｒｅｄｌｉｎｅ Ｓ，Ｌｅｅ ＥＴ，
Ｎｅｗｍａｎ ＡＢ，Ｎｉｅｔｏ ＦＪ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＧＴ，Ｂｏｌａｎｄ ＬＬ
，Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＪＥ，Ｓａｍｅｔ ＪＭ．Ｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂ
ｒｅａｔｈｉｎｇ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｒｏｓ
ｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ ｈｅａｒｔ ｈ
ｅａｌｔｈ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０
０１；１６３：１９－２５．
２８．Ｒｅｄｌｉｎｅ Ｓ，Ｓｔｒａｕｓｓ ＭＥ，Ａｄａｍｓ Ｎ，Ｗｉｎｔｅｒｓ
Ｍ，Ｒｏｅｂｕｃｋ Ｔ，Ｓｐｒｙ Ｋ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｃ，Ａｄａｍｓ Ｋ．Ｎ
ｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｌｄ ｓｌｅｅｐ
－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ．Ｓｌｅｅｐ １９９７；２０：１６０－
１６７．
２９．Ｆｉｎｄｌｅｙ ＬＪ，Ｕｎｖｅｒｚａｇｔ ＭＥ，Ｓｕｒａｔｔ ＰＭ．Ａｕｔ
ｏｍｏｂｉｌｅ ａｃｃｉｄｅｎｔｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔ
ｈ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ．Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ
Ｄｉｓ １９８８；１３８：３３７－３４０．
３０．Ｅｄｗａｒｄｓ ＢＡ，Ｓａｎｄｓ ＳＡ，Ｅｃｋｅｒｔ ＤＪ，Ｗｈｉｔｅ Ｄ
Ｐ，Ｂｕｔｌｅｒ ＪＰ，Ｏｗｅｎｓ ＲＬ，Ｍａｌｈｏｔｒａ Ａ，Ｗｅｌｌｍａｎ
Ａ．Ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｌｏｏｐ ｇａｉｎ ｂｕｔ ｎ
ｏｔ ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒａｉｔｓ ｃａｕｓｉｎ
ｇ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｏｅａ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１
２；５９０：１１９９－１２１１．
３１．Ｗｅｌｌｍａｎ Ａ，Ｍａｌｈｏｔｒａ Ａ，Ｊｏｒｄａｎ ＡＳ，Ｓｔｅｖｅｎ
ｓｏｎ ＫＥ，Ｇａｕｔａｍ Ｓ，Ｗｈｉｔｅ ＤＰ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｘｙｇｅ
ｎ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｏｏ
ｐ ｇａｉｎ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００８；１６２
：１４４－１５１．
３２．Ｌａｉ ＹＹ，Ｋｏｄａｍａ Ｔ，Ｓｉｅｇｅｌ ＪＭ．Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ
ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｖｅｎｔｒａｌ ｈｏｒｎ ａｎ
ｄ ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｐｏｎｔｉｎｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏｎｅ：Ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｉｃ
ｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００１；２１：７３８４
－７３９１．
【0080】
他の実施形態
本発明はその詳細な説明と共に記述されており、前述の明細書は、例証することを意図
し、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を制限することを意図する
ものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び修正形態は、以下の特許請求の
範囲内にある。
本発明はその詳細な説明と共に記述されており、前述の明細書は、例証することを意図
し、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を制限することを意図する
ものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び修正形態は、以下の特許請求の
範囲内にある。
【図1】
【図2A-2B】
【図3A-3B】
【図4】
【図5】
【図6A-6B】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A-10B】
【手続補正書】
【提出日】2023-07-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト、及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療に用いられる、医薬組成物。
【請求項2】
前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記ＮＲＩが、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記ＮＲＩがアトモキセチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
アトモキセチンの投薬量が２０～１００ｍｇである、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
アトモキセチンの投薬量が２５～７５ｍｇである、請求項５に記載の組成物。
【請求項7】
前記ＮＳＲＩがアトモキセチンであり、かつ前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
アトモキセチンの投薬量が２０～１００ｍｇであり、かつオキシブチニンの投薬量が２～１５ｍｇである、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項10】
前記医薬組成物の前記ムスカリン性受容体アンタゴニスト成分が、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項11】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、即時放出剤形をとる、請求項１に記載の組成物。
【請求項12】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、徐放性剤形をとる、請求項１に記載の組成物。
【請求項13】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
オキシブチニンの投薬量が２～１５ｍｇである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
前記オキシブチニンが、用量２．５～１０ｍｇを有する即時放出剤形をとる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項16】
前記オキシブチニンが、用量５～１５ｍｇを有する徐放性剤形をとる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項17】
前記ＮＲＩ及び前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、単一組成物の形で製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項18】
前記単一組成物が経口投与形態である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項19】
前記経口投与形態が、丸剤、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
前記疾患又は障害が、睡眠時無呼吸である、請求項１に記載の使用される組成物。
【請求項21】
前記疾患又は障害が、閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項２０に記載の使用される組成物。
【請求項22】
前記疾患又は障害が、いびきである、請求項１に記載の使用される組成物。
【請求項23】
前記疾患又は障害が、単純性いびきである、請求項２２に記載の使用される組成物。
【請求項24】
前記不完全な意識状態が睡眠である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用される組成物。
【請求項25】
（ｉ）アトモキセチン、（ｉｉ）オキシブチニン、及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、睡眠時無呼吸の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項26】
（ｉ）アトモキセチン、（ｉｉ）オキシブチニン、及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、いびきを治療に用いられる医薬組成物。
【請求項27】
ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニスを備える、不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療に用いられる、キット。
【請求項28】
前記ＮＳＲＩがアトモキセチンであり、かつ前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、請求項２７に記載のキット。
【請求項29】
アトモキセチンの投薬量が２０～１００ｍｇであり、かつオキシブチニンの投薬量が２～１５ｍｇである、請求項２８に記載のキット。
【請求項30】
前記疾患又は障害が、閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載のキット。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0080】
他の実施形態
本発明はその詳細な説明と共に記述されており、前述の明細書は、例証することを意図し、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を制限することを意図するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び修正形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象を治療する方法であって、その必要がある対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法。
［発明２］
前記ＮＲＩが、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、発明１に記載の方法。
［発明３］
前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、発明２に記載の方法。
［発明４］
前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、発明１に記載の方法。
［発明５］
前記ＮＲＩが、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される、発明１に記載の方法。
［発明６］
前記ＮＲＩがアトモキセチンである、発明５に記載の方法。
［発明７］
前記アトモキセチンが、用量２０～１００ｍｇで投与される、発明６に記載の方法。
［発明８］
前記アトモキセチンが、用量２５～７５ｍｇで投与される、発明７に記載の方法。
［発明９］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる群から選択される、発明１に記載の方法。
［発明１０］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、発明１に記載の方法。
［発明１１］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、即時放出剤形をとる、発明１に記載の方法。
［発明１２］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、徐放性剤形をとる、発明１に記載の方法。
［発明１３］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、発明１～１２のいずれか一つに記載の方法。
［発明１４］
前記オキシブチニンが、用量２～１５ｍｇで投与される、発明１３に記載の方法。
［発明１５］
前記オキシブチニンが、用量２．５～１０ｍｇを有する即時放出剤形をとる、発明１４に記載の方法。
［発明１６］
前記オキシブチニンが、用量５～１５ｍｇを有する徐放性剤形をとる、発明１４に記載の方法。
［発明１７］
前記疾患又は障害が閉塞性睡眠時無呼吸又は単純性いびきである、発明１～１６のいずれか一つに記載の方法。
［発明１８］
前記疾患又は障害が閉塞性睡眠時無呼吸である、発明１７に記載の方法。
［発明１９］
前記不完全な意識状態が睡眠である、発明１に記載の方法。
［発明２０］
前記ＮＲＩ及び前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、単一組成物の形で投与される、発明１に記載の方法。
［発明２１］
前記単一組成物が、経口投与形態である、発明２０に記載の方法。
［発明２２］
前記経口投与形態が、シロップ剤、丸剤、トローチ剤、又はカプセル剤である、発明２１に記載の方法。
［発明２３］
（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、医薬組成物。
［発明２４］
前記ＮＲＩがノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、発明２３に記載の組成物。
［発明２５］
前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、発明２４に記載の組成物。
［発明２６］
前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、発明２３に記載の組成物。
［発明２７］
前記ＮＲＩが、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される、発明２３に記載の組成物。
［発明２８］
前記ＮＲＩがアトモキセチンである、発明２７に記載の組成物。
［発明２９］
アトモキセチンの投薬量が２０～１００ｍｇである、発明２８に記載の組成物。
［発明３０］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる群から選択される、発明２３に記載の組成物。
［発明３１］
前記医薬組成物の前記ムスカリン性受容体アンタゴニスト成分が、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、発明２３に記載の組成物。
［発明３２］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、即時放出剤形をとる、発明２３に記載の組成物。
［発明３３］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、徐放性剤形をとる、発明２３に記載の組成物。
［発明３４］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、発明２３～３３のいずれか一つに記載の組成物。
［発明３５］
前記オキシブチニンが、用量２．５～１０ｍｇを有する即時放出剤形をとる、発明３４に記載の組成物。
［発明３６］
前記オキシブチニンが、用量５～１５ｍｇを有する徐放性剤形をとる、発明３４に記載の組成物。
［発明３７］
前記ＮＲＩ及び前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、単一組成物の形で製剤化される、発明２３に記載の組成物。
［発明３８］
前記単一組成物が経口投与形態である、発明３７に記載の組成物。
［発明３９］
前記経口投与形態が、丸剤、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤である、発明３８に記載の組成物。
［発明４０］
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用される、発明２３～３９のいずれか一つに記載の組成物。
［発明４１］
前記疾患又は障害が、睡眠時無呼吸又は単純性いびきである、発明４０に記載の使用される組成物。
［発明４２］
前記疾患又は障害が、閉塞性睡眠時無呼吸である、発明４１に記載の使用される組成物。
［発明４３］
前記不完全な意識状態が睡眠である、発明４０に記載の使用される組成物。
［発明４４］
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用される、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニスト。
［発明４５］
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニスを備えるキット。
［発明４６］
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用される、発明４１に記載のキット。
本発明はその詳細な説明と共に記述されており、前述の明細書は、例証することを意図し、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を制限することを意図するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び修正形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象を治療する方法であって、その必要がある対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法。
［発明２］
前記ＮＲＩが、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、発明１に記載の方法。
［発明３］
前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、発明２に記載の方法。
［発明４］
前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、発明１に記載の方法。
［発明５］
前記ＮＲＩが、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される、発明１に記載の方法。
［発明６］
前記ＮＲＩがアトモキセチンである、発明５に記載の方法。
［発明７］
前記アトモキセチンが、用量２０～１００ｍｇで投与される、発明６に記載の方法。
［発明８］
前記アトモキセチンが、用量２５～７５ｍｇで投与される、発明７に記載の方法。
［発明９］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる群から選択される、発明１に記載の方法。
［発明１０］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、発明１に記載の方法。
［発明１１］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、即時放出剤形をとる、発明１に記載の方法。
［発明１２］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、徐放性剤形をとる、発明１に記載の方法。
［発明１３］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、発明１～１２のいずれか一つに記載の方法。
［発明１４］
前記オキシブチニンが、用量２～１５ｍｇで投与される、発明１３に記載の方法。
［発明１５］
前記オキシブチニンが、用量２．５～１０ｍｇを有する即時放出剤形をとる、発明１４に記載の方法。
［発明１６］
前記オキシブチニンが、用量５～１５ｍｇを有する徐放性剤形をとる、発明１４に記載の方法。
［発明１７］
前記疾患又は障害が閉塞性睡眠時無呼吸又は単純性いびきである、発明１～１６のいずれか一つに記載の方法。
［発明１８］
前記疾患又は障害が閉塞性睡眠時無呼吸である、発明１７に記載の方法。
［発明１９］
前記不完全な意識状態が睡眠である、発明１に記載の方法。
［発明２０］
前記ＮＲＩ及び前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、単一組成物の形で投与される、発明１に記載の方法。
［発明２１］
前記単一組成物が、経口投与形態である、発明２０に記載の方法。
［発明２２］
前記経口投与形態が、シロップ剤、丸剤、トローチ剤、又はカプセル剤である、発明２１に記載の方法。
［発明２３］
（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト及び（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む、医薬組成物。
［発明２４］
前記ＮＲＩがノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、発明２３に記載の組成物。
［発明２５］
前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジンからなる群から選択される、発明２４に記載の組成物。
［発明２６］
前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキストロメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）及びベンラファキシンからなる群から選択される、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、発明２３に記載の組成物。
［発明２７］
前記ＮＲＩが、アトモキセチン及びレボキセチンからなる群から選択される、発明２３に記載の組成物。
［発明２８］
前記ＮＲＩがアトモキセチンである、発明２７に記載の組成物。
［発明２９］
アトモキセチンの投薬量が２０～１００ｍｇである、発明２８に記載の組成物。
［発明３０］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニンからなる群から選択される、発明２３に記載の組成物。
［発明３１］
前記医薬組成物の前記ムスカリン性受容体アンタゴニスト成分が、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジシクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソサイクリウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム、プロシクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、発明２３に記載の組成物。
［発明３２］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、即時放出剤形をとる、発明２３に記載の組成物。
［発明３３］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、徐放性剤形をとる、発明２３に記載の組成物。
［発明３４］
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストがオキシブチニンである、発明２３～３３のいずれか一つに記載の組成物。
［発明３５］
前記オキシブチニンが、用量２．５～１０ｍｇを有する即時放出剤形をとる、発明３４に記載の組成物。
［発明３６］
前記オキシブチニンが、用量５～１５ｍｇを有する徐放性剤形をとる、発明３４に記載の組成物。
［発明３７］
前記ＮＲＩ及び前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、単一組成物の形で製剤化される、発明２３に記載の組成物。
［発明３８］
前記単一組成物が経口投与形態である、発明３７に記載の組成物。
［発明３９］
前記経口投与形態が、丸剤、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤である、発明３８に記載の組成物。
［発明４０］
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用される、発明２３～３９のいずれか一つに記載の組成物。
［発明４１］
前記疾患又は障害が、睡眠時無呼吸又は単純性いびきである、発明４０に記載の使用される組成物。
［発明４２］
前記疾患又は障害が、閉塞性睡眠時無呼吸である、発明４１に記載の使用される組成物。
［発明４３］
前記不完全な意識状態が睡眠である、発明４０に記載の使用される組成物。
［発明４４］
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用される、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニスト。
［発明４５］
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）及びムスカリン性受容体アンタゴニスを備えるキット。
［発明４６］
不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う症状を有する対象の治療で使用される、発明４１に記載のキット。
【外国語明細書】