特開 2023-139289 抗補体Ｂｂ因子抗体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023139289

(43)【公開日】2023-10-03

(54)【発明の名称】抗補体Ｂｂ因子抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/18 20060101AFI20230926BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230926BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230926BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20230926BHJP

【ＦＩ】

C07K16/18 ZNA

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61P43/00 111

C12N15/13

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023126155

(22)【出願日】2023-08-02

(62)【分割の表示】P 2021147485の分割

【原出願日】2017-04-03

(31)【優先権主張番号】62/317,897

(32)【優先日】2016-04-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】517350908

【氏名又は名称】バイオベラティブ ユーエスエー インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】サンディップ パニカー

(72)【発明者】

【氏名】グラハム パリー

(72)【発明者】

【氏名】カレン スー クリストファーソン

(72)【発明者】

【氏名】トニー サンヨン ビュン

(57)【要約】

【課題】抗補体Ｂｂ因子抗体及びその使用の提供。
【解決手段】本開示は、抗補体Ｂｂ因子抗体、及び当該抗体を含む組成物を提供する。抗Ｂｂ抗体は、補体媒介性障害を治療するのに有用である。本開示は、補体媒介性障害を治療する方法を提供する。一部の場合において、抗体は、少なくとも１０^－８Ｍのアフィニティーでヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の場合において、抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する。一部の場合において、抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合において、抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合において、抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域及びヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

図面に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１６年４月４日に出願された米国仮特許出願第６２／３１７，８９７号の利益を主張するものであり、その出願は参照によりその全体として本明細書に組み入れられる。

【0002】

序論
補体系は自然免疫系の一部である。その主な役割は、生物から有害な病原体を取り除く抗体及び食細胞の能力を「補完する」ことである。しかしながら、自己免疫疾患から臓器移植に及ぶ多種多様の病理学的背景において、補体系の異常活性化が生じ、宿主組織への損傷を引き起こす。補体系の異常活性化によって引き起こされる損傷を阻止するための、いくつかの抗補体療法が臨床開発中である。

【0003】

補体系は３つの別個の上流活性化経路を含み、すべては共通の最終経路に集結する。経路の２つは、特異的でかつ個別のメカニズムによって誘導される。古典的経路（ＣＰ）は、抗体が抗原に結合した場合に関与し、レクチン経路（ＬＰ）は、病原体の表面上の糖質残基によって活性化される。代替経路（ＡＰ）は、「ＡＰチックオーバー」と称される、それが基底レベルで連続的に活動性であり；その活性は、正のフィードバック増幅ループを介して異物表面及び損傷細胞上の多様なシグナルによって大幅に増加し得るという点で固有である。ＡＰ増幅ループの主な駆動因子はＡＰ転換酵素（Ｃ３ｂＢｂ）である。この酵素は、酵素前駆体Ｂ因子が切断されて分割産物ｆＢｂを生成する場合に形成され、それは、表面に結合しているＣ３ｂと急速に会合して活性酵素Ｃ３ｂＢｂを形成する。次いで、Ｃ３ｂＢｂは、中心的なＣ３タンパク質の付加的分子を切断し続け、オプソニン（Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂ）、アナフィラトキシン（Ｃ３ａ及びＣ５ａ）、及び最終的な溶解性複合体（ＭＡＣ；Ｃ５ｂ－９）の生成につながる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

概要
本開示は、抗補体Ｂｂ因子抗体、及び当該抗体を含む組成物を提供する。抗Ｂｂ抗体は、補体媒介性障害を治療するのに有用である。本開示は、補体媒介性障害を治療する方法を提供する。

【0005】

本開示は、補体Ｂｂ因子に特異的なヒト化抗体を提供し、当該抗体は、ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）領域の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体；ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｇ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｈ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｉ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｊ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｋ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；及びｌ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体、からなる群より選択される。一部の場合において、抗体は、ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ならびにｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体、からなる群より選択される。本開示は、補体Ｂｂ因子に特異的なヒト化抗体を提供し、当該抗体は、ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む重鎖可変領域を含む抗体；ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１１を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含む重鎖可変領域を含む抗体；ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を含む重鎖可変領域を含む抗体；ｇ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２６、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ｈ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含む重鎖可変領域を含む抗体；ｉ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ｊ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８を含む重鎖可変領域を含む抗体；ｋ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ならびにｌ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６を含む重鎖可変領域を含む抗体、からなる群より選択される。一部の場合において、抗体は、ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；ならびにｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４３を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体、からなる群より選択される。一部の場合において、抗体は、少なくとも１０^－８Ｍのアフィニティーでヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の場合において、抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する。一部の場合において、抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合において、抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合において、抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域及びヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合において、抗体は、Ｉｇ単量体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される。一部の場合において、抗体は、別個のポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む。一部の場合において、抗体は、単一ポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む。

【0006】

本開示は、先行する段落でまたは本明細書における他の箇所で記載される抗体；及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。本開示は、薬学的組成物を含む滅菌容器を提供する。

【0007】

本開示は、阻害を必要としている個体におけるＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する方法を提供し、当該方法は、上でもしくは本明細書における他の箇所で記載される抗体の有効量、または上でもしくは本明細書における他の箇所で記載される薬学的組成物の有効量を当該個体に投与することを含む。一部の場合において、当該投与は静脈内へである。一部の場合において、当該投与は皮下へである。一部の場合において、当該投与は筋肉内へである。本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療する方法を提供し、当該方法は、上でもしくは本明細書における他の箇所で記載される抗体の有効量、または上でもしくは本明細書における他の箇所で記載される薬学的組成物の有効量を当該個体に投与することを含む。一部の場合において、当該投与は静脈内へである。一部の場合において、当該投与は皮下へである。一部の場合において、当該投与は筋肉内へである。一部の場合において、投与は、ａ）補体代替経路（ＡＰ）活性の阻害；ｂ）膜侵襲複合体の形成の阻害；ｃ）Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断の阻害；ｄ）体液または組織におけるＣ３ａ及び／またはＣ３ｂのレベルの低下；ｅ）Ｂ因子の切断の阻害；ｆ）ＡＰ媒介性細胞溶解の阻害；ｇ）ＡＰ媒介性溶血の阻害；ｈ）細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積の阻害；ｉ）赤血球上へのＣ３ｂのＡＰ媒介性堆積の阻害；ｊ）個体における循環中のＢｂ因子の量の低下；ｋ）個体における血漿中のＢｂ因子の量の低下；ならびにｌ）アナフィラトキシンの産生の阻害、からなる群より選択される成果をもたらす。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
補体Ｂｂ因子に特異的なヒト化抗体であって、前記抗体は、
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）領域の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体；
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｇ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｈ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｉ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｊ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｋ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；及び
ｌ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体からなる群より選択される、前記ヒト化抗体。
（項目２）
前記抗体は、
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ならびに
ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体
からなる群より選択される、項目１に記載のヒト化抗体。
（項目３）
補体Ｂｂ因子に特異的なヒト化抗体であって、前記抗体は、
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：６を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｇ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｈ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｉ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｊ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｋ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ならびに
ｌ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６を含む重鎖可変領域を含む抗体
からなる群より選択される、前記ヒト化抗体。
（項目４）
前記抗体は、
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１４を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１８を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；
ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；
ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３４を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体；ならびに
ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：４２を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４３を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４６を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む抗体
からなる群より選択される、項目３に記載のヒト化抗体。
（項目５）
前記抗体は少なくとも１０^－８Ｍのアフィニティーでヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する、項目１～４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目６）
前記抗体はＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する、項目１～４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目７）
前記抗体はヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む、項目１～４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目８）
前記抗体はヒト化重鎖フレームワーク領域を含む、項目１～４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目９）
前記抗体はヒト化軽鎖フレームワーク領域及びヒト化重鎖フレームワーク領域を含む、項目１～４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目１０）
前記抗体は、Ｉｇ単量体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、項目１～９のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目１１）
前記抗体は、別個のポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む、項目１～９のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目１２）
前記抗体は、単一ポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む、項目１～９のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目１３）
項目１～１２のいずれか１項に記載の抗体；及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
項目１３に記載の薬学的組成物を含む、滅菌容器。
（項目１５）
阻害を必要としている個体におけるＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する方法であって、前記方法は、項目１～１２のいずれか１項に記載の抗体の有効量、または項目１３に記載の薬学的組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（項目１６）
前記投与は静脈内へである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記投与は皮下へである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記投与は筋肉内へである、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療する方法であって、前記方法は、項目１～１２のいずれか１項に記載の抗体の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（項目２０）
前記投与は静脈内へである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記投与は皮下へである、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記投与は筋肉内へである、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記投与は、
ａ）補体代替経路（ＡＰ）活性の阻害；
ｂ）膜侵襲複合体の形成の阻害；
ｃ）Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断の阻害；
ｄ）体液または組織におけるＣ３ａ及び／またはＣ３ｂのレベルの低下；
ｅ）Ｂ因子の切断の阻害；
ｆ）ＡＰ媒介性細胞溶解の阻害；
ｇ）ＡＰ媒介性溶血の阻害；
ｈ）細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積の阻害；
ｉ）赤血球上へのＣ３ｂのＡＰ媒介性堆積の阻害；
ｊ）前記個体における循環中のＢｂ因子の量の低下；
ｋ）前記個体における血漿中のＢｂ因子の量の低下；ならびに
ｌ）アナフィラトキシンの産生の阻害
からなる群より選択される成果をもたらす、項目１５～２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
阻害を必要としている個体におけるＣ３ｂ／ＢｂへのＨ因子結合を阻害する方法であって、前記方法は、項目１～１２のいずれか１項に記載の抗体の有効量、または項目１３に記載の薬学的組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（項目２５）
前記投与は静脈内へである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記投与は皮下へである、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記投与は筋肉内へである、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
低下を必要としている個体における体液または組織における補体Ｃ３の量を低下させる方法であって、前記方法は、項目１～１２のいずれか１項に記載の抗体の有効量、または項目１３に記載の薬学的組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（項目２９）
前記投与は静脈内へである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記投与は皮下へである、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記投与は筋肉内へである、項目２８に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によるヒトＢｂ因子への抗Ｂｂ因子モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の結合を描写している。

【図2】Ｂｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合についてのＥＣ５０を描写している。

【図3】可溶性Ｂｂ因子対可溶性Ｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合の比率を描写している。

【図4】可溶性Ｂｂ因子対可溶性Ｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合の比率；及びサイズ排除クロマトグラフィーによるＢ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合を描写している。

【図5】カニクイザルＢ因子及びＢｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合アフィニティーを描写している。

【図6】抗Ｂｂ因子ｍＡｂによる補体代替経路（ＡＰ）活性の阻害（Ｗｉｅｓｌａｂ ＥＬＩＳＡキットを用いて判定される）を描写している。

【図7】抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるウサギ赤血球のＡＰ媒介性溶血の阻害を描写している。

【図8】抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるウサギ赤血球（ＲＢＣ）上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積の阻害を描写している。

【図9】抗Ｂｂ因子ｍＡｂによる補体ＡＰ活性の阻害を描写している。

【図10】抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるカニクイザル補体ＡＰ活性及びヒト補体ＡＰ活性の阻害（Ｗｉｅｓｌａｂ ＥＬＩＳＡキット）を描写している。

【図11】抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるウサギ赤血球のカニクイザルＡＰ媒介性溶血の阻害を描写している。

【図12A】本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびに相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を提供する表１を提供している。

【図12B】本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。

【図12C】本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。

【図12D】本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。

【図12E】本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。

【図12F】本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。

【図13】ヒトＢｂ因子のアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）を提供している。

【図14】ＣＤ５５／ＣＤ５９抗体で前処理されたヒトＲＢＣに対する、本開示のＢｂ因子抗体によるＡＰ経路媒介性溶血の阻害を描写している。

【図15】Ｂｂ因子キメラ抗体のキメラＭ１０及びキメラＭ４による、補体代替経路（ＡＰ）の阻害を描写している。

【図16】発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者由来のＲＢＣに対する、抗Ｂｂ因子キメラ抗体のキメラＭ１０によるＡＰ経路媒介性溶血の阻害を描写している。

【図17】カニクイザルにおける抗Ｂｂ因子キメラ抗体のキメラＭ１０及びキメラＭ４についての薬物動態（ＰＫ）を描写している。

【図18】カニクイザルにおける抗Ｂｂ因子キメラ抗体Ｍ１０についての薬力学（ＰＤ）を描写している。

【図19】カニクイザルにおける抗Ｂｂ因子キメラ抗体Ｍ４についての薬力学を描写している。

【図20】インビトロでのヒト血清中のキメラ抗Ｂｂ因子キメラＭ４誘導性Ｃ３分解を描写している。

【図21】インビボでのカニクイザルにおける、キメラ抗Ｂｂ因子キメラＭ１０誘導性（上のパネル）、及びキメラ抗Ｂｂ因子キメラＭ４誘導性（下のパネル）Ｃ３分解を描写している。

【図22】Ｈ因子の崩壊加速因子（ＤＡＦ）活性の抗Ｂｂ因子抗体Ｍ４遮断を描写している。

【図23】ＣＤ５５のＤＡＦ活性に対する抗Ｂｂ因子Ｍ４の効果を描写している。

【発明を実施するための形態】

【0009】

定義
「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語には、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びＦｄフラグメント、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体（ｓｃＡｂ）、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、二重特異性抗体、多特異性抗体、ならびに抗体の抗原－結合（本明細書において抗原結合とも称される）部分及び非抗体タンパク質を含む融合タンパク質を含むがそれらに限定されない、抗体、または任意のアイソタイプの免疫グロブリン、抗原への特異的結合を保持する抗体のフラグメントが含まれる。抗体は、例えば放射性同位体、検出可能な産物を生成する酵素、蛍光タンパク質等で検出可能に標識され得る。抗体は、特異的結合ペアのメンバー、例えばビオチン（ビオチン－アビジン特異的結合ペアのメンバー）など、他の部分にさらに抱合され得る。抗体は、ポリスチレン製プレートまたはビーズを含むがそれらに限定されない固体支持体にも結合され得る。当該用語によって、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）_２、及び／または抗原への特異的結合を保持する他の抗体フラグメント、ならびにモノクローナル抗体も包含される。本明細書において使用するとき、モノクローナル抗体とは、そのすべてが繰り返しの細胞複製によって単一細胞から産生された同一細胞の群によって産生される抗体である。つまり、細胞のクローンは、単一抗体種のみを産生する。モノクローナル抗体はハイブリドーマ産生技術を用いて産生され得るが、当業者に公知の他の産生法も用いられ得る（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリーに由来する抗体）。抗体は、一価または二価であり得る。抗体は、４本のポリペプチド鎖：ジスルフィド結合によって接続された２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる「Ｙ字型」分子である、Ｉｇ単量体であり得る。

【0010】

本明細書において用いられる「ヒト化免疫グロブリン」という用語は、異なる起源の免疫グロブリンの部分を含む免疫グロブリンを指し、少なくとも１つの部分はヒト起源のアミノ酸配列を含む。例えば、ヒト化抗体は、従来の技法（例えば、合成的）によって化学的に一つに接合されたまたは遺伝子操作技法を用いて連続ポリペプチドとして調製された、マウスなど、必須の特異性を有する非ヒト起源の免疫グロブリンに由来する部分、及びヒト起源の免疫グロブリン配列に由来する部分を含み得る（例えば、キメラ免疫グロブリン）（例えば、キメラ抗体のタンパク質部分をコードするＤＮＡは、連続ポリペプチド鎖を産生するように発現され得る）。ヒト化免疫グロブリンの別の例は、非ヒト起源の抗体に由来するＣＤＲならびにヒト起源の軽鎖及び／または軽鎖に由来するフレームワーク領域を含む１本または複数本の免疫グロブリン鎖を含有する免疫グロブリンである（例えば、フレームワーク変化の有無にかかわらないＣＤＲグラフト抗体）。キメラまたはＣＤＲグラフト一本鎖抗体も、ヒト化免疫グロブリンという用語によって包含される。例えば、Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，欧州特許第０，１２５，０２３Ｂ１号；Ｂｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，３９７号；Ｂｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，欧州特許第０，１２０，６９４Ｂ１号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＷＯ８６／０１５３３；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，欧州特許第０，１９４，２７６Ｂ１号；Ｗｉｎｔｅｒ，米国特許第５，２２５，５３９号；Ｗｉｎｔｅｒ，欧州特許第０，２３９，４００Ｂ１号；Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，欧州特許出願第０，５１９，５９６Ａ１号を参照されたい。一本鎖抗体に関して、Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，９４６，７７８号；Ｈｕｓｔｏｎ，米国特許第５，４７６，７８６号；及びＢｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３－４２６（１９８８）も参照されたい。

【0011】

例えば、ヒト化免疫グロブリンを、合成及び／または組換え核酸を用いて産生して、所望のヒト化鎖をコードする遺伝子（例えば、ｃＤＮＡ）を調製し得る。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸（例えば、ＤＮＡ）配列をＰＣＲ突然変異誘発法を用いて構築して、以前のヒト化可変領域由来のＤＮＡ鋳型など、ヒトまたはヒト化鎖をコードするＤＮＡ配列を変更し得る（例えば、Ｋａｍｍａｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１７：５４０４（１９８９））；Ｓａｔｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３：８５１－８５６（１９９３）；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ｂ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９（９）：２４７１－２４７６（１９９１）；及びＬｅｗｉｓ，Ａ．Ｐ．ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｃｒｏｗｅ，Ｇｅｎｅ，１０１：２９７－３０２（１９９１）を参照されたい）。これらまたは他の適切な方法を用いて、変種も容易に産生され得る。例えば、クローン化された可変領域を突然変異させ得、所望の特異性を有する変種をコードする配列を選択し得る（例えば、ファージライブラリーから；例えば、Ｋｒｅｂｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，５１４，５４８号；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９３年４月１日に公開されたＷＯ９３／０６２１３）を参照されたい）。

【0012】

「抗体フラグメント」は、無傷抗体の一部分、例えば無傷抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５））；ドメイン抗体（ｄＡｂ；Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：４８４）；一本鎖抗体分子；及び抗体フラグメントから形成される多特異性抗体が含まれる。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントを産生し、それぞれは、単一の抗原結合部位、及び容易に結晶化する能力を反映した名称である残部「Ｆｃ」フラグメントを有する。ペプシン処理は、２つの抗原連結部位を有し及び依然として抗原と架橋し得るＦ（ａｂ’）_２フラグメントを産出する。

【0013】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含有する最小抗体フラグメントである。この領域は、硬い非共有結合性の結び付きの１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。それは、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用してＶ_Ｈ－Ｖ_Ｌ二量体の表面上の抗原結合部位を規定する、この立体配置にある。集合して、６つのＣＤＲは、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一可変ドメイン（または、抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低いアフィニティーではあるものの、抗原を認識し及び結合する能力を有する。

【0014】

「Ｆａｂ」フラグメントは、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第一の定常ドメイン（ＣＨ_１）も含有する。Ｆａｂフラグメントは、抗体ヒンジ領域由来の１個または複数個のシステインを含む重鎖ＣＨ_１ドメインのカルボキシル末端における数個の残基の付加によって、Ｆａｂ’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’に対する本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは、Ｆａｂ’フラグメントのペアとしてもともと産生され、それらの間にヒンジシステインを有する。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも公知である。

【0015】

任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ及びラムダと呼ばれる２つのはっきりと区別できるタイプの一方に割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２にさらに細分され得る。サブクラスは、タイプ、例えばＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂにさらに細分され得る。

【0016】

「一本鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインを含み、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖に存在する。一部の場合において、Ｆｖポリペプチドは、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成するのを可能にする。ｓＦｖの総説に関しては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。

【0017】

「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを指し、そのフラグメントは、同じポリペプチド鎖内に軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）に接続された重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む（Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ）。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを用いることによって、当該ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対合することを強いられ、２つの抗原結合部位を創出する。ダイアボディは、例えばＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４－６４４８により十分に記載されている。

【0018】

本明細書において使用するとき、「アフィニティー」という用語は、２種の作用物質（例えば、抗体及び抗原）の可逆的結合に対する平衡定数を指し、解離定数（Ｋ_Ｄ）として表現される。アフィニティーは、非関連アミノ酸配列に対する抗体のアフィニティーよりも、少なくとも１倍大きく、少なくとも２倍大きく、少なくとも３倍大きく、少なくとも４倍大きく、少なくとも５倍大きく、少なくとも６倍大きく、少なくとも７倍大きく、少なくとも８倍大きく、少なくとも９倍大きく、少なくとも１０倍大きく、少なくとも２０倍大きく、少なくとも３０倍大きく、少なくとも４０倍大きく、少なくとも５０倍大きく、少なくとも６０倍大きく、少なくとも７０倍大きく、少なくとも８０倍大きく、少なくとも９０倍大きく、少なくとも１００倍大きく、もしくは少なくとも１，０００倍大きく、またはそれよりも大きくあり得る。標的タンパク質に対する抗体のアフィニティーは、例えば約１００ナノモーラー（ｎＭ）～約０．１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ピコモーラー（ｐＭ）、もしくは約１００ｎＭ～約１フェムトモーラー（ｆＭ）、またはそれよりも大きくあり得る。本明細書において使用するとき、「アビディティー」という用語は、希釈後の解離に対する、２種またはそれを上回る種類の作用物質の複合体の抵抗性を指す。「免疫反応性」及び「優先的に結合する」という用語は、抗体及び／または抗原結合フラグメントに関して、本明細書において互換可能に用いられる。

【0019】

「結合」という用語は、塩橋及び水架橋などの相互作用を含めた、例えば共有結合性、静電性、疎水性、ならびにイオン性及び／または水素結合の相互作用による、２つの分子間の直接的結び付きを指す。本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープに特異的に結合する。「特異的結合」とは、少なくとも約１０^－７Ｍまたはそれよりも大きい、例えば５×１０^－７Ｍ、１０^－８Ｍ、５×１０^－８Ｍ、及びそれよりも大きいアフィニティーでの結合を指す。「非特異的結合」とは、約１０^－７Ｍ未満のアフィニティーでの結合、例えば１０^－６Ｍ、１０^－５Ｍ、１０^－４Ｍ等のアフィニティーでの結合を指す。

【0020】

本明細書において使用するとき、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」という用語は、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見い出される非連続抗原連結部位を意味することを意図される。ＣＤＲは、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：５５（本明細書において「Ｌｅｆｒａｎｃ ２００３」とも称される）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６（１９７７）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ」（１９９１）（本明細書においてＫａｂａｔ １９９１とも称される）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）（本明細書においてＣｈｏｔｈｉａ １９８７とも称される）；及びＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６）によって記載されており、定義は、互いと比較した場合、アミノ酸残基の重複または部分集合を含む。それにもかかわらず、抗体またはグラフト抗体またはそれらの変種のＣＤＲを指すいずれかの定義の適用は、本明細書において定義され及び用いられる用語の範囲内にあることが意図される。上で引用された参考文献のそれぞれによって定義される、ＣＤＲを包含するアミノ酸残基が、比較として下記の表２に明記される。表１に挙げられる（図１２Ａ～１２Ｆに提供される）ＣＤＲは、Ｌｅｆｒａｎｃ ２００３に従って定義された。

【表2】

【0021】

本明細書において使用するとき、「ＣＤＲ－Ｌ１」、「ＣＤＲ－Ｌ２」、及び「ＣＤＲ－Ｌ３」という用語は、軽鎖可変領域における第一、第二、及び第三のＣＤＲをそれぞれ指す。本明細書において使用するとき、「ＣＤＲ－Ｈ１」、「ＣＤＲ－Ｈ２」、及び「ＣＤＲ－Ｈ３」という用語は、重鎖可変領域における第一、第二、及び第三のＣＤＲをそれぞれ指す。本明細書において使用するとき、「ＣＤＲ－１」、「ＣＤＲ－２」、及び「ＣＤＲ－３」という用語は、いずれかの鎖の可変領域の第一、第二、及び第三のＣＤＲをそれぞれ指す。

【0022】

本明細書において使用するとき、「フレームワーク」という用語は、抗体可変領域に関して用いられる場合、抗体の可変領域内のＣＤＲ領域の外側にあるすべてのアミノ酸残基を意味することを意図される。可変領域フレームワークは、一般的に、長さが約１００～１２０アミノ酸の非連続的アミノ酸配列であるが、ＣＤＲの外側にあるそうしたアミノ酸のみに言及することを意図される。本明細書において使用するとき、「フレームワーク領域」という用語は、ＣＤＲによって分離されているフレームワークの各ドメインを意味することを意図される。

【0023】

「単離された」抗体とは、同定され、その天然環境の構成成分から分離され及び／または回収されているものである。その天然環境の混入した構成成分は、抗体に対する診断的または治療的使用に干渉するであろう材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。一部の場合において、抗体は、（１）ローリー法によって決定される抗体の、９０重量％を上回る、９５重量％を上回る、もしくは９８重量％を上回る割合まで、例えば９９重量％を上回る割合まで、（２）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）の使用によって、Ｎ末もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を獲得するのに十分な程度まで、または（３）クーマシーブルーもしくは銀染色を用いて、還元もしくは非還元条件下でのドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）による均一性まで、精製される。単離された抗体には、組換え細胞内のインサイチューでの抗体が含まれる、というのも抗体の天然環境の少なくとも１つの構成成分も存在しないであろうためである。ある場合には、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。

【0024】

本明細書において互換可能に用いられる「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指し、それには、遺伝的にコードされた及び非遺伝的にコードされたアミノ酸、化学的または生化学的に改変されたまたは誘導体化されたアミノ酸、ならびに改変されたペプチド骨格を有するポリペプチドが含まれ得る。当該用語には、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、Ｎ末メチオニン残基の有無にかかわらない異種及び同種リーダー配列を有する融合体；免疫学的にタグ付けされたタンパク質等を含むがそれらに限定されない、融合タンパク質が含まれる。

【0025】

本明細書において使用するとき、「治療」、「治療すること」、「治療する」等の用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を獲得することを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に阻止するという点において予防的であり得、及び／または疾患及び／または疾患に起因する悪影響に対する部分的もしくは完全な治癒という点において治療的であり得る。本明細書において用いられる「治療」は、哺乳類における、特にヒトにおける疾患の任意の治療を網羅し、（ａ）疾患にかかりやすくあり得るがそれを有するとはまだ診断されていない対象において、疾患が生じるのを阻止すること；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわちその発症を止めること；及び（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち疾患の退行を引き起こすこと、を含む。

【0026】

本明細書において互換可能に用いられる「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」という用語は、ネズミ（ラット、マウス）、非ヒト霊長類、ヒト、イヌ、ネコ、有蹄動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ）等を含むがそれらに限定されない、哺乳類を指す。これらの用語によって、哺乳類、魚類、及び一部の無脊椎動物など、補体系を有する任意の動物も包含される。そのようなものとして、これらの用語には、補体系を含有する哺乳類、魚類、及び無脊椎動物の伴侶動物、農業用動物、労働用動物、動物園用動物、及び実験室動物が含まれる。

【0027】

「治療上有効な量」または「効果的な量」とは、疾患を治療するために哺乳類または他の対象に投与された場合に、当該疾患に対してそのような治療をもたらすのに十分である、抗補体Ｂｂ抗体の量を指す。「治療上有効な量」は、抗補体Ｂｂ抗体、疾患及びその重症度、ならびに治療されるべき対象の年齢、重量等に応じて変動する。

【0028】

「生物学的サンプル」は、個体から獲得された多様なサンプルタイプを包含し、診断用アッセイまたはモニタリングアッセイにおいて用いられ得る。当該定義には、生物学的起源の血液及び他の液体サンプル、生検標本または組織培養物またはそれらに由来する細胞及びそれらの子孫などの固体組織サンプルが包含される。当該定義には、試薬による処理、可溶化、またはポリヌクレオチドなどのある特定の構成成分についての富化などによる、それらの調達後に任意のやり方で取り扱われているサンプルも含まれる。「生物学的サンプル」という用語には臨床サンプルが包含され、培養下の細胞、細胞上清、細胞溶解物、血清、血漿、生物学的流体、及び組織サンプルも含まれる。「生物学的サンプル」という用語には、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、血漿及び血清などの血液画分等が含まれる。「生物学的サンプル」という用語には、固体組織サンプル、組織培養サンプル、及び細胞サンプルも含まれる。

【0029】

本発明をさらに記載する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、そのようなものとして当然変動し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において用いられる術語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためのものであり、限定的であることを意図されないことも理解されるべきである。

【0030】

値の値域が提供される場合、その値域の上限と下限の間にある、文脈上はっきりと別様に述べられていない限りは下限の単位の１０分の１までの各介在値、及びその記述される値域における他の任意の記述される値または介在値は、本発明の内に包含されると理解される。これらのより小さな値域の上限及び下限は、当該より小さな値域内に独立して含まれ得、記述される値域において具体的に除外される任意の限度次第で、本発明の内にも包含される。記述される値域が限度の一方または両方を含む場合、そうした含まれる限度のいずれかまたは両方を除外する値域も本発明に含まれる。

【0031】

別様に定義されていない限り、本明細書において用いられるすべての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと同様または同等の任意の方法及び材料も、本発明の実践または試験において用いられ得るものの、好ましい方法及び材料がここに記載される。それと関連して刊行物が引用されている方法及び／または材料を開示し及び記載するために、本明細書において言及されるすべての刊行物は、参照により本明細書に組み入れられる。

【0032】

本明細書において及び添付の特許請求の範囲において使用するとき、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上はっきりと別様に述べられていない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。ゆえに、例えば、「抗Ｂｂ抗体（ａｎ
ａｎｔｉ－Ｂｂ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及には、複数のそのような抗体が含まれ、「組成物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及には、１つまたは複数の組成物、及び当業者に公知のその同等物などへの言及が含まれる。特許請求の範囲は、任意の随意的要素を除外するように起草され得ることがさらに留意される。そのようなものとして、本記述は、特許請求の範囲の要素についての列挙に関連した「だけ」、「のみ」等のような排他的術語の使用、または「消極的」限定の使用に対して、先行詞として働くことが意図される。

【0033】

明確性のために別個の実施形態の文脈で記載される本発明のある特定の特質は、単一の実施形態において組み合わせでも提供され得ることが解される。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特質は、別個にまたは任意の適切な部分的組み合わせでも提供され得る。本発明に関連する実施形態のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に内包され、まさにあたかもありとあらゆる組み合わせが個々にかつ明示的に開示されているかのように本明細書において開示される。加えて、様々な実施形態及びその要素のすべての部分的組み合わせも、本発明によって具体的に内包され、まさにあたかもありとあらゆるそのような部分的組み合わせが本明細書において個々にかつ明示的に開示されているかのように本明細書において開示される。

【0034】

本明細書において論じられる刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示に対してだけ提供される。本明細書におけるいかなるものも、先行発明という理由で、本発明がそのような刊行物に先行する権利を与えられないという承認として解釈されるべきでない。さらに、提供される刊行物の日付は実際の刊行日とは異なり得、それは独立して確認される必要があり得る。

【0035】

詳細な説明
本開示は、抗補体Ｂｂ因子抗体、及び当該抗体を含む組成物を提供する。抗Ｂｂ抗体は、補体媒介性障害を治療するのに有用である。本開示は、補体媒介性障害を治療する方法を提供する。

【0036】

抗補体Ｂｂ抗体
本開示は、抗補体Ｂｂ抗体、及びそのような抗体を含む薬学的組成物を提供する。本開示の抗補体Ｂｂ抗体は、本明細書において「抗Ｂｂ」抗体または「抗Ｂｂ因子」抗体とも称される。一部の場合において、本開示の抗補体Ｂｂ抗体はヒト化されている。一部の場合において、本開示の抗補体Ｂｂ抗体は、少なくとも１つのヒト化軽鎖可変領域（ＶＬ）フレームワーク領域を含む。一部の場合において、本開示の抗補体Ｂｂ抗体は、少なくとも１つのヒト化重鎖可変領域（ＶＨ）フレームワーク領域を含む。一部の場合において、本開示の抗補体Ｂｂ抗体は、少なくとも１つのヒト化ＶＬフレームワーク領域及び少なくとも１つのヒト化ＶＨフレームワーク領域を含む。

【0037】

フレームワーク領域（複数可）のヒト化は、抗体がヒトにおいてヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を引き出す危険性を低下させる。免疫応答を判定する当技術分野において認められている方法を実施して、特定の患者におけるまたは臨床試験の間のＨＡＭＡ応答をモニターし得る。ヒト化抗体を投与された患者は、療法の投与の開始時に及び投与を通じて免疫原性査定を与えられ得る。ＨＡＭＡ応答は、例えば、表面プラズモン共鳴技術（ＢＩＡＣＯＲＥ）及び／または固相酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）解析を含めた当業者に公知の方法を用いて、患者由来の血清サンプルにおいてヒト化治療用試薬に対する抗体を検出することによって測定される。多くの場合、本開示のヒト化抗Ｂｂ抗体は、ヒト対象においてＨＡＭＡ応答を実質的に引き出さない。

【0038】

ヒト可変領域フレームワーク残基由来のある特定のアミノ酸は、ＣＤＲ立体構造及び／または結合抗原に対するそれらの考え得る影響に基づいて置換に選択される。マウスＣＤＲ領域とヒト可変フレームワーク領域との非天然の並列は、非天然の立体構造制限をもたらし得、それは、ある特定のアミノ酸残基の置換によって修正されない限り、結合アフィニティーの喪失につながる。

【0039】

置換のためのアミノ酸残基の選択は、一部には、コンピューターモデリングによって決定され得る。免疫グロブリン分子の三次元画像を作り出すためのコンピューターハードウェア及びソフトウェアは、当技術分野において公知である。一般的に、分子モデルは、免疫グロブリン鎖またはそのドメインに対する解明された構造から作り出される。モデル化される対象となる鎖は、解明された三次元構造の鎖またはドメインとアミノ酸配列類似性について比較され、最大の配列類似性を示す鎖またはドメインが、分子モデルの構築のための開始点として選択される。少なくとも５０％の配列同一性を共有する鎖またはドメインがモデル化に選択され、例えば少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％の配列同一性またはそれを上回る割合を共有するものがモデル化に選択される。解明された開始構造は、モデル化されている免疫グロブリン鎖またはドメインにおける実際のアミノ酸と開始構造におけるものとの間の差を許容するように改変される。次いで、改変された構造は、混成免疫グロブリンに組み立てられる。最後に、モデルは、エネルギー最小化によって、ならびにすべての原子が互いから適当な距離内にあること、及び結合の長さと角度が化学的に許容される限度内にあることを検証することによって精密化される。

【0040】

ＣＤＲ及びフレームワーク領域は、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：５５（本明細書において「Ｌｅｆｒａｎｃ ２００３」とも称される）；Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９８７及び１９９１）によって定義されるとおりである。代替的な構造定義は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）；Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８（１９８９）；及びＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８６：６５１（１９８９）（まとめて「Ｃｈｏｔｈｉａ」と称される）によって提案されている。上記Ｋａｂａｔによって定義されるフレームワーク残基が、上記Ｃｈｏｔｈｉａによって定義される構造的ループ残基をなす場合、マウス抗体に存在するアミノ酸は、ヒト化抗体への置換に選択され得る。「ＣＤＲ領域に近接」している残基には、ヒト化免疫グロブリン鎖の一次配列におけるＣＤＲのうちの１つまたは複数にすぐ近接した箇所における、例えばＫａｂａｔによって定義されるＣＤＲまたはＣｈｏｔｈｉａによって定義されるＣＤＲにすぐ近接した箇所におけるアミノ酸残基が含まれる（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ ＪＭＢ １９６：９０１（１９８７）を参照されたい）。これらのアミノ酸は、特に、ＣＤＲにおけるアミノ酸と相互作用し、アクセプターから選定された場合にはドナーＣＤＲを変形させ及びアフィニティーを低下させる可能性がある。さらには、近接アミノ酸は抗原と直接相互作用し得（Ａｍｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３３：７４７（１９８６））、ドナーからこれらのアミノ酸を選択することは、元の抗体におけるアフィニティーを提供するすべての抗原接触を保つために望ましくあり得る。

【0041】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。

【0042】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ
１９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0043】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0044】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0045】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0046】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0047】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0048】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0049】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0050】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0051】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ
１９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0052】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0053】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0054】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0055】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0056】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；ならびにｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0057】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；ならびにｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１４より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0058】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；ならびにｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0059】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；ならびにｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２９より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌフレームワーク領域を含む。

【0060】

一部の場合において、ヒト化Ｖ_ＨフレームワークまたはＶ_Ｌフレームワークは、コンセンサスヒトフレームワークである。コンセンサスヒト化フレームワークは、ヒト免疫グロブリンＶ_ＬまたはＶ_Ｈフレームワーク配列の選択において最も多く存在するアミノ酸残基を表し得る。

【0061】

本明細書において記載されるＶ_Ｈ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶ_Ｈフレームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＩＩコンセンサス）。

【0062】

ａ）Ｖ_Ｈ ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）；

【0063】

ｂ）Ｖ_Ｈ ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）；

【0064】

ｃ）Ｖ_Ｈ ＦＲ３：ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）；及び

【0065】

ｄ）Ｖ_Ｈ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）。

【0066】

一部の場合において、Ｖ_Ｈ ＦＲ３は、７１、７３、及び／または７８の位置にアミノ酸置換を含む；例えば、

【化1】

における下線付きで太字のＲは、アミノ酸７１（Ｋａｂａｔ番号付け）であり；

【化2】

における下線付きで太字のＮは、アミノ酸７３（Ｋａｂａｔ番号付け）であり；及び

【化3】

における下線付きで太字のＬは、アミノ酸７８（Ｋａｂａｔ番号付け）である。例えば、一部の場合において、アミノ酸７１はＡであり；及び／またはアミノ酸７３はＴであり；及び／またはアミノ酸７８はＡである。一例として、一部の場合において、適切なコンセンサスヒト化Ｖ_Ｈ ＦＲ３は、アミノ酸配列：

【化4】

を含む。

【0067】

本明細書において記載されるＶ_Ｈ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶ_Ｈフレームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩコンセンサス）。

【0068】

ａ）Ｖ_Ｈ ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）；

【0069】

ｂ）Ｖ_Ｈ ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）；

【0070】

ｃ）Ｖ_Ｈ ＦＲ３：ＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）；及び

【0071】

ｄ）Ｖ_Ｈ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）。

【0072】

本明細書において記載されるＶ_Ｈ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶ_Ｈフレームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＩコンセンサス）。

【0073】

ａ）Ｖ_Ｈ ＦＲ１：ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９）；

【0074】

ｂ）Ｖ_Ｈ ＦＲ２：ＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）；

【0075】

ｃ）Ｖ_Ｈ ＦＲ３：ＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）；及び

【0076】

ｄ）Ｖ_Ｈ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）。

【0077】

本明細書において記載されるＶ_Ｌ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶ_Ｌフレームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩコンセンサス）。

【0078】

ａ）Ｖ_Ｌ ＦＲ１：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：６３）；

【0079】

ｂ）Ｖ_Ｌ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）；

【0080】

ｃ）Ｖ_Ｌ ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）；及び

【0081】

ｄ）Ｖ_Ｌ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）。

【0082】

本明細書において記載されるＶ_Ｌ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶ_Ｌフレームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＩコンセンサス）。

【0083】

ａ）Ｖ_Ｌ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：６７）；

【0084】

ｂ）Ｖ_Ｌ ＦＲ２：ＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）；

【0085】

ｃ）Ｖ_Ｌ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）；及び

【0086】

ｄ）Ｖ_Ｌ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）。

【0087】

本明細書において記載されるＶ_Ｌ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶ_Ｌフレームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＩＩコンセンサス）。

【0088】

ａ）Ｖ_Ｌ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：７１）；

【0089】

ｂ）Ｖ_Ｌ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）；

【0090】

ｃ）Ｖ_Ｌ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）；及び

【0091】

ｄ）Ｖ_Ｌ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）。

【0092】

本明細書において記載されるＶ_Ｌ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶ_Ｌフレームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＶコンセンサス）。

【0093】

ａ）Ｖ_Ｌ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：７１）；

【0094】

ｂ）Ｖ_Ｌ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）；

【0095】

ｃ）Ｖ_Ｌ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）；及び

【0096】

ｄ）Ｖ_Ｌ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）。

【0097】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0098】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む重鎖可変領域を含む。

【0099】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含む軽鎖可変領域を含む。

【0100】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含む重鎖可変領域を含む。

【0101】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を含む軽鎖可変領域を含む。

【0102】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を含む重鎖可変領域を含む。

【0103】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６を含む軽鎖可変領域を含む。

【0104】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を含む重鎖可変領域を含む。

【0105】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。

【0106】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１２を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。

【0107】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。

【0108】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５を有するＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有するＣＤＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６を有するＣＤＲ－Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２７を有するＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を有するＣＤＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む。

【0109】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０からなる群より選択されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0110】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に明記されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0111】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に明記されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0112】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３に明記されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0113】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に明記されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0114】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１からなる群より選択されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0115】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に明記されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0116】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に明記されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0117】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４に明記されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0118】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１に明記されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0119】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0120】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0121】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0122】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0123】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0124】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0125】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0126】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0127】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0128】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0129】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0130】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0131】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0132】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0133】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0134】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0135】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む軽鎖可変領域を含む。

【0136】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む重鎖可変領域を含む。

【0137】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む軽鎖可変領域を含む。

【0138】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む重鎖可変領域を含む。

【0139】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0140】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む重鎖可変領域を含む。

【0141】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含む軽鎖可変領域を含む。

【0142】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む重鎖可変領域を含む。

【0143】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0144】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0145】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0146】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0147】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0148】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0149】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0150】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0151】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む重鎖可変領域を含む。

【0152】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む重鎖可変領域を含む。

【0153】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む重鎖可変領域を含む。

【0154】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む重鎖可変領域を含む。

【0155】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープに特異的に結合し、当該抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と、当該エピトープに結合することを競合する。

【0156】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープに特異的に結合し、当該抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と、当該エピトープに結合することを競合する。

【0157】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープに特異的に結合し、当該抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と、当該エピトープに結合することを競合する。

【0158】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープに特異的に結合し、当該抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と、当該エピトープに結合することを競合する。

【0159】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。

【0160】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。

【0161】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。

【0162】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。

【0163】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体系を有する個体由来の補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体系を有する哺乳類、魚類、または無脊椎動物由来の補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、哺乳動物補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、図１３に描写されるアミノ酸配列のアミノ酸２６～２５９を有する補体Ｂｂタンパク質に結合する。図１３は、Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ補体Ｂｂタンパク質のアミノ酸配列を提供しており；アミノ酸２６～２５９は成熟タンパク質である。

【0164】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－８Ｍ～１０^－９Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１０Ｍ、または１０^－１０Ｍ～１０^－１１Ｍのアフィニティーで補体Ｂｂタンパク質に結合する。

【0165】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子に対する当該抗Ｂｂ抗体の結合と比較して、Ｂｂ因子に対する優先的な結合を呈する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂｂ因子に結合するが、可溶性Ｂ因子には実質的に結合しない。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子に対する当該抗体のアフィニティーよりも、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７．５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、または少なくとも１００倍高いアフィニティーでＢｂ因子に結合する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子に対する当該抗体のアフィニティーよりも、２倍～２．５倍、２．５倍～５倍、５倍～１０倍、１０倍～１５倍、１５倍～２０倍、２０倍～２５倍、２５倍～５０倍、５０倍～７５倍、または７５倍～１００倍高いアフィニティーでＢｂ因子に結合する。一部の場合において、ｉ）Ｂｂ因子への本開示の抗Ｂｂ抗体の結合対ｉｉ）Ｂ因子への本開示の抗Ｂｂ抗体の結合の比率は、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、または少なくとも１００：１である。一部の場合において、ｉ）Ｂｂ因子への本開示の抗Ｂｂ抗体の結合対ｉｉ）Ｂ因子への本開示の抗Ｂｂ抗体の結合の比率は、２：１～５：１、５：１～１０：１、１０：１～２５：１、２５：１～５０：１、５０：１～７５：１、または７５：１～１００：１である。

【0166】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子及びＢｂ因子の両方に結合する。

【0167】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＡＰ活性のレベルと比較して、代替経路（ＡＰ）活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０でＡＰ活性を阻害する。

【0168】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下において形成されるＭＡＣの量と比較して、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。

【0169】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する。Ｃ３ｂ／Ｂｂは、「Ｃ３転換酵素」としても知られる。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＣ３の切断と比較して、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０でＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する。

【0170】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害し、それによってＣ３切断産物の産生を低下させる。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害し、それによって、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＣ３切断産物の産生と比較して、Ｃ３切断産物（例えば、Ｃ３ａ及び／またはＣ３ｂ）の産生を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％低下させる。一部の場合において、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、それぞれＭ１７ ＶＨ及びＶＬに存在するＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む。一部の場合において、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、それぞれＭ１０ ＶＨ及びＶＬに存在するＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む。

【0171】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子に結合し及びＢ因子の切断を阻害する。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＢ因子切断と比較して、Ｂ因子切断を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または９５％を上回って阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３ｂ／Ｂｂ形成を阻害する。

【0172】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下における細胞溶解の程度と比較して、補体ＡＰ媒介性細胞溶解を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。細胞溶解アッセイを用いて、ＡＰ媒介性細胞溶解の阻害の程度を判定し得る。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０でＡＰ媒介性細胞溶解を阻害する。

【0173】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下における溶血の程度と比較して、補体ＡＰ媒介性溶血を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。ウサギ赤血球（ＲＢＣ）溶血アッセイを用いて、ＡＰ媒介性溶血の阻害の程度を判定し得る。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０でＡＰ媒介性溶血を阻害する。

【0174】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を阻害する。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物の堆積の量と比較して、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０で、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を阻害する。

【0175】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下における細胞または組織上へのＣ３ｂ堆積の量と比較して、細胞または組織上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０で、細胞または組織上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を阻害する。

【0176】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＲＢＣ上へのＣ３ｂ堆積の量と比較して、赤血球（ＲＢＣ）上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０で、ＲＢＣ上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を阻害する。

【0177】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回または複数回の用量で投与された場合、当該個体における循環中のＢｂ因子の量を低下させる。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回または複数回の用量で投与された場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における当該個体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体における循環中のＢｂ因子の量を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。

【0178】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３ｂＢｂ（補体代替経路Ｃ３転換酵素）とのＨ因子（ｆＨ）相互作用を阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＣ３ｂＢｂへのｆＨの相互作用と比較して、Ｃ３ｂＢｂとのｆＨ相互作用を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害する。一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂとのｆＨ相互作用を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、それぞれＭ４ ＶＨ及びＶＬに存在するＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む。

【0179】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３ｂＢｂ（補体代替経路Ｃ３転換酵素）へのＨ因子（ｆＨ）結合を阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＣ３ｂＢｂへのｆＨの結合と比較して、Ｃ３ｂＢｂへのｆＨ結合を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害する。一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂへのｆＨ結合を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、それぞれＭ４ ＶＨ及びＶＬに存在するＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む。

【0180】

一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂとのｆＨ相互作用を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３の分解を誘導する。一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂとのｆＨ相互作用を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、そのような抗体が投与を必要としている個体に１回または複数回の用量で投与される場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における体液もしくは組織中のＣ３の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体の体液または組織中のＣ３の量を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。体液には、例えば血清、血漿、リンパ液、細胞外液、血液等が含まれる。

【0181】

一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂへのｆＨ結合を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３の分解を誘導する。一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂへのｆＨ結合を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、そのような抗体が投与を必要としている個体に１回または複数回の用量で投与される場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における体液もしくは組織中のＣ３の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体の体液または組織中のＣ３の量を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。体液には、例えば血清、血漿、リンパ液、細胞外液、血液等が含まれる。

【0182】

一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂとのｆＨ相互作用を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、そのような抗体が、劇症性抗リン脂質症候群を有する個体に１回または複数回の用量で投与される場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における体液もしくは組織中のＣ３の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体の体液または組織中のＣ３の量を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。

【0183】

一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂへのｆＨ結合を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、そのような抗体が、劇症性抗リン脂質症候群を有する個体に１回または複数回の用量で投与される場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における体液もしくは組織中のＣ３の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体の体液または組織中のＣ３の量を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。

【0184】

本開示は、ヒト化される対象となる、実施形態の任意の抗Ｂｂ抗体を提供する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化フレームワーク領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域及びヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。

【0185】

一部の場合において、対象の抗Ｂｂ抗体は、１つまたは複数のヒト化フレームワーク領域（ＦＲ）を含む。一部の場合において、対象の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化されている１つ、２つ、３つ、または４つの軽鎖ＦＲを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、対象の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：ヒト化軽鎖ＦＲ１；本明細書において明記されるＣＤＲ－Ｌ１；ヒト化軽鎖ＦＲ２；本明細書において明記されるＣＤＲ－Ｌ２；ヒト化軽鎖ＦＲ３；本明細書において明記されるＣＤＲ－Ｌ３；及びヒト化軽鎖ＦＲ４、を含む軽鎖可変領域を含む。一部の場合において、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９；ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のうちの１つである。

【0186】

例えば、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：ヒト化軽鎖ＦＲ１；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含むＣＤＲ－Ｌ１；ヒト化軽鎖ＦＲ２；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を含むＣＤＲ－Ｌ２；ヒト化軽鎖ＦＲ３；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を含むＣＤＲ－Ｌ３；及びヒト化軽鎖ＦＲ４、を含む軽鎖可変領域を含み得る。

【0187】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化されている１つ、２つ、３つ、または４つの重鎖ＦＲを含む重鎖可変領域を含む。一部の場合において、対象の抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；本明細書において明記されるＣＤＲ－Ｈ１；ヒト化重鎖ＦＲ２；本明細書において明記されるＣＤＲ－Ｈ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；本明細書において明記されるＣＤＲ－Ｈ３；及びヒト化重鎖ＦＲ４、を含む重鎖可変領域を含む。例えば、対象の抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含むＣＤＲ－Ｈ１；ヒト化重鎖ＦＲ２；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含むＣＤＲ－Ｈ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含むＣＤＲ－Ｈ３；及びヒト化重鎖ＦＲ４、を含む重鎖可変領域を含み得る。一部の実施形態において、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１つである。

【0188】

例えば、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含むＣＤＲ－Ｌ１；ヒト化重鎖ＦＲ２；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含むＣＤＲ－Ｌ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含むＣＤＲ－Ｌ３；及びヒト化重鎖ＦＲ４、を含む重鎖可変領域を含み得る。

【0189】

一部の実施形態において、ヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する本開示の抗Ｂｂ抗体は、別の種の補体Ｂｂタンパク質にも結合する。一部の実施形態において、ヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する本開示の抗Ｂｂ抗体は、非ヒト霊長類補体Ｂｂタンパク質にも結合する。一部の実施形態において、ヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する本開示の抗Ｂｂ抗体は、齧歯類補体Ｂｂタンパク質にも結合する。齧歯類補体Ｂｂタンパク質の例には、モルモットＢｂタンパク質、ハムスターＢｂタンパク質、マウスＢｂタンパク質、及びラットＢｂタンパク質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、そのような交差反応性抗体は、当該抗体がヒト補体Ｂｂタンパク質に結合するのと同程度の桁のＫ_Ｄで、別の種の補体Ｂｂタンパク質に結合する。

【0190】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｉｇ単量体、または補体Ｂｂタンパク質に結合するその抗原結合フラグメントである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体はＩｇ単量体である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質に結合する、Ｉｇ単量体の抗原結合フラグメントである。

【0191】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｉｇ単量体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体である。

【0192】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、別個のポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む。

【0193】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、単一ポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む。

【0194】

一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、単一ポリペプチド鎖に抗Ｂｂ重鎖ＣＤＲ及び抗Ｂｂ軽鎖ＣＤＲを含み、例えば一部の実施形態において、対象の抗体はｓｃＦｖである。一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第一のアミノ酸配列；ＣＤＲ－Ｌ１；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第二のアミノ酸配列；ＣＤＲ－Ｌ２；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第三のアミノ酸配列；ＣＤＲ－Ｌ３；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第四のアミノ酸配列；ＣＤＲ－Ｈ１；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第五のアミノ酸配列；ＣＤＲ－Ｈ２；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第六のアミノ酸配列；ＣＤＲ－Ｈ３；及び長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第七のアミノ酸配列、を含む。一部の場合において、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ならびにＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１つである。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第一のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第二のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第三のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第四のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第五のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：５に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第六のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；及び長さが約５アミノ酸～約２５アミノ酸の第七のアミノ酸配列、を含む。

【0195】

一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：軽鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ－Ｌ１；軽鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ－Ｌ２；軽鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ－Ｌ３；任意で軽鎖ＦＲ４領域；リンカー領域；任意で重鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ－Ｈ１；重鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ－Ｈ２；重鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ－Ｈ３；及び重鎖ＦＲ４領域、を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１つである。これらの実施形態の一部において、ＦＲ領域の１つまたは複数は、ヒト化ＦＲ領域である。これらの実施形態の一部において、ＦＲ領域のそれぞれは、ヒト化ＦＲ領域である。リンカー領域は、長さが約５アミノ酸（ａａ）～約５０アミノ酸、例えば長さが約５ａａ～約１０ａａ、約１０ａａ～約１５ａａ、約１５ａａ～約２０ａａ、約２０ａａ～約２５ａａ、約２５ａａ～約３０ａａ、約３０ａａ～約３５ａａ、約３５ａａ～約４０ａａ、約４０ａａ～約４５ａａ、または約４５ａａ～約５０ａａであり得る。

【0196】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：重鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ－Ｈ１；重鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ－Ｈ２；重鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ－Ｈ３；任意で重鎖ＦＲ４領域；リンカー；任意で軽鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ－Ｌ１；軽鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ－Ｌ２；軽鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ－Ｌ３；及び軽鎖ＦＲ４領域、を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１つである。これらの実施形態の一部において、ＦＲ領域の１つまたは複数は、ヒト化ＦＲ領域である。これらの実施形態の一部において、ＦＲ領域のそれぞれは、ヒト化ＦＲ領域である。リンカー領域は、長さが約５アミノ酸～約５０アミノ酸、例えば長さが約５ａａ～約１０ａａ、約１０ａａ～約１５ａａ、約１５ａａ～約２０ａａ、約２０ａａ～約２５ａａ、約２５ａａ～約３０ａａ、約３０ａａ～約３５ａａ、約３５ａａ～約４０ａａ、約４０ａａ～約４５ａａ、または約４５ａａ～約５０ａａであり得る。

【0197】

対象の抗体との使用に適切なリンカーには、「柔軟なリンカー」が含まれる。存在する場合、リンカー分子は、一般的に、連結された領域間でのいくらかの柔軟な動きを可能にする十分な長さのものである。一部の実施形態において、リンカー分子は、一般的に約６～５０原子長である。リンカー分子は、例えばアリールアセチレン、２～１０個のモノマー単位を含有するエチレングリコールオリゴマー、ジアミン、二酸、アミノ酸、またはそれらの組み合わせでもあり得る。ポリペプチドに結合し得る他のリンカー分子が、本開示に照らして用いられ得る。

【0198】

適切なリンカーは容易に選択され得、４アミノ酸～１０アミノ酸、５アミノ酸～９アミノ酸、６アミノ酸～８アミノ酸、または７アミノ酸～８アミノ酸を含めた、１アミノ酸（例えば、Ｇｌｙ）～２０アミノ酸、２アミノ酸～１５アミノ酸、３アミノ酸～１２アミノ酸など、いくつかの適切な長さのいずれかのものであり得、及び１、２、３、４、５、６、または７アミノ酸であり得る。

【0199】

例示的な柔軟なリンカーには、グリシンポリマー（Ｇ）_ｎ、グリシン－セリンポリマー（例えば（ＧＳ）_ｎ、（ＧＳＧＧＳ）_ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）、及び（ＧＧＧＳ）_ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）を含み、式中、ｎは少なくとも１の整数である）、グリシン－アラニンポリマー、アラニン－セリンポリマー、及び当技術分野において公知の他の柔軟なリンカーが含まれる。グリシン及びグリシン－セリンポリマーは、これらのアミノ酸の両方とも比較的構造化されておらず、それゆえ構成成分間の中立的拘束として働き得るため、関心対象である。グリシンポリマーは、グリシンがアラニンさえよりも有意にｐｈｉ－ｐｓｉ空間に接近し、及びより長い側鎖を有する残基よりもはるかに制限されないため、特に関心対象である（Ｓｃｈｅｒａｇａ，Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍ．１１１７３－１４２（１９９２）を参照されたい）。例示的な柔軟なリンカーには、ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７）、ＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）、ＧＳＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）、ＧＳＧＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０）、ＧＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）、ＧＳＳＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２）等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。当業者であれば、上で記載される任意の要素に抱合されるペプチドの設計は、全面的にまたは部分的に柔軟であるリンカーを含み得、それにより当該リンカーは、柔軟なリンカー、ならびに柔軟性の低い構造を付与する１つまたは複数の部分を含み得ることを認識するであろう。

【0200】

一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ｓｃＦｖ多量体を含む。例えば、一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ｓｃＦｖ二量体（例えば、２つの縦列ｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ_２）を含む）、ｓｃＦｖ三量体（例えば、３つの縦列ｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ_３）を含む）、ｓｃＦｖ四量体（例えば、４つの縦列ｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ_４）を含む）である、または４つを上回る数のｓｃＦｖ（例えば、縦列で）の多量体である。ｓｃＦｖ単量体は、長さが約２アミノ酸～約１０アミノ酸（ａａ）、例えば長さが２ａａ、３ａａ、４ａａ、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、または１０ａａのリンカーを介して縦列で連結され得る。適切なリンカーには、例えば（Ｇｌｙ）_ｘが含まれ、式中、ｘは２～１０の整数である。他の適切なリンカーは、上で述べられるものである。一部の実施形態において、上で記載されるように、対象のｓｃＦｖ多量体におけるｓｃＦｖ単量体のそれぞれは、ヒト化されている。

【0201】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、免疫グロブリンの定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む。Ｆｃ領域は、存在する場合、ヒトＦｃ領域、または補体系を有する任意の動物由来のＦｃ領域であり得る。一部の実施形態において、Ｆｃ領域は、存在する場合、ヒトＦｃ領域である。一部の場合において、Ｆｃ領域は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対するＦｃのアフィニティーを増加させる１つまたは複数の変異（例えば、アミノ酸置換）を含む；例えば、Ｍｏｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：３９を参照されたい。ＦｃＲｎに対するＦｃポリペプチドのアフィニティーを増加させるアミノ酸置換の例には、例えばＭ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓの組み合わせ；Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅの組み合わせが含まれる。定常領域が存在する場合、抗体は、軽鎖及び重鎖定常領域の両方を含有し得る。適切な重鎖定常領域には、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４領域が含まれる。本明細書において記載される抗体には、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥ、ならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含めた任意のアイソタイプを含めた、すべてのタイプの定常領域を有する抗体が含まれる。適切な重鎖Ｆｃ領域の一例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ１
Ｆｃである。適切な重鎖Ｆｃ領域の別の例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ２ａ Ｆｃである。適切な重鎖Ｆｃ領域のなお別の例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ２ｂ Ｆｃである。軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパであり得る。対象の抗体（例えば、対象のヒト化抗体）は、１種を上回る種類のクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含み得る。抗体は、２本の軽鎖及び２本の重鎖を含有する四量体として、別個の重鎖、軽鎖として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖとして、または重鎖及び軽鎖可変ドメインがスペーサーを通じて連結されている一本鎖抗体として発現され得る。

【0202】

一部の場合において、重鎖領域はアイソタイプＩｇＧ４のものである。これらの実施形態の一部において、ヒンジ領域はＳ２４１Ｐ置換を含む。例えば、Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５を参照されたい。これらの実施形態の一部において、ヒンジ領域はＬ２３６Ｅ置換を含む。例えば、Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１９２５；及びＫｌｅｃｈｅｖｓｋｙ
ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｂｌｏｏｄ １１６：１６８５を参照されたい。これらの実施形態の一部において、ヒンジ領域は、Ｓ２４１Ｐ置換及びＬ２３６Ｅ置換を含む。

【0203】

対象の抗体は、カルボキシル末端に遊離チオール（－ＳＨ）基を含み得、当該遊離チオール基を用いて、第二のポリペプチド（例えば、対象の抗体を含めた別の抗体）、足場、キャリア等に当該抗体を付着させ得る。

【0204】

一部の実施形態において、対象の抗体は、１つまたは複数の天然に存在しないアミノ酸を含む。一部の実施形態において、天然にコードされないアミノ酸は、カルボニル基、アセチル基、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基、またはアルキン基を含む。適切な天然に存在しないアミノ酸に関しては、例えば米国特許第７，６３２，９２４号を参照されたい。天然に存在しないアミノ酸の内包は、ポリマー、第二のポリペプチド、足場等への連結を提供し得る。例えば、水溶性ポリマーに連結された対象の抗体は、カルボニル基を含む水溶性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）を当該抗体に反応させることによって作製され得、当該抗体は、アミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジド、またはセミカルバジド基を含む天然にコードされないアミノ酸を含む。別の例として、水溶性ポリマーに連結された対象の抗体は、アルキン含有アミノ酸を含む対象の抗体を、アジド部分を含む水溶性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）と反応させることによって作製され得；一部の場合において、アジドまたはアルキン基は、アミド連結を通じてＰＥＧ分子に連結される。「天然にコードされないアミノ酸」とは、２０種の一般的アミノ酸のうちの１つ、またはピロリシンもしくはセレノシステインではないアミノ酸を指す。「天然にコードされないアミノ酸」という用語と同義的に用いられ得る他の用語は、「天然でないアミノ酸」、「非天然アミノ酸」、「天然に存在しないアミノ酸」、ならびにそれらの様々にハイフンでつながれた及びハイフンでつながれていないバージョンである。「天然にコードされないアミノ酸」という用語には、天然にコードされるアミノ酸（２０種の一般的アミノ酸またはピロリシン及びセレノシステインを含むがそれらに限定されない）の修飾（例えば、翻訳後修飾）によって生じるが、翻訳複合体によってそれら自身は成長中のポリペプチド鎖内に天然に組み入れられないアミノ酸も含まれるがそれらに限定されるわけではない。そのような天然に存在しないアミノ酸の例には、Ｎ－アセチルグルコサミニル－Ｌ－セリン、Ｎ－アセチルグルコサミニル－Ｌ－トレオニン、及びＯ－ホスホチロシンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0205】

一部の実施形態において、対象の抗体は、ポリマー（例えば、ポリペプチド以外のポリマー）に連結される（例えば、共有結合的に連結される）。適切なポリマーには、例えば生体適合性ポリマー、及び水溶性生体適合性ポリマーが含まれる。適切なポリマーには、合成ポリマー及び天然に存在するポリマーが含まれる。適切なポリマーには、例えば置換型または非置換型の直鎖または分岐鎖ポリアルキレン、ポリアルケニレン、もしくはポリオキシアルキレンポリマー、または分岐もしくは非分岐多糖、例えばホモもしくはヘテロ多糖が含まれる。適切なポリマーには、例えばエチレンビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨという総称で、またはＥＶＡＬという商品名で一般に知られる）；ポリブチルメタクリレート；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリ（Ｌ－乳酸）；ポリカプロラクトン；ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシブチレート－コ－バレレート）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）；ポリ（グリコール酸－コ－炭酸トリメチレン）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；シアノアクリレート；ポリ（炭酸トリメチレン）；ポリ（イミノカーボネート）；コポリ（エーテル－エステル）（例えば、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ）コポリマー）；シュウ酸ポリアルキレン；ポリホスファゼン；フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸など、生体分子；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレン及びエチレン－アルファオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー；ポリ塩化ビニルなど、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルなど、ポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンなど、ハロゲン化ポリビニリデン；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリスチレンなど、ポリビニル芳香族；ポリ酢酸ビニルなど、ポリビニルエステル；エチレン－メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル－スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン－酢酸ビニルコポリマーなど、互い及びオレフィンとのビニルモノマーのコポリマー；ナイロン６６及びポリカプロラクタムなど、ポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン－トリアセテート；セルロース；酢酸セルロース；酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；非晶質テフロン（登録商標）；ポリ（エチレングリコール）；ならびにカルボキシメチルセルロースが含まれる。

【0206】

適切な合成ポリマーには、非置換型及び置換型の直鎖または分岐鎖ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、及びそれらの誘導体、例えばメトキシポリ（エチレングリコール）などの置換型ポリ（エチレングリコール）、及びそれらの誘導体が含まれる。適切な天然に存在するポリマーには、例えばアルブミン、アミロース、デキストラン、グリコーゲン、及びそれらの誘導体が含まれる。

【0207】

適切なポリマーは、５００Ｄａ～５０，０００Ｄａ、例えば５，０００Ｄａ～４０，０００Ｄａ、または２５，０００～４０，０００Ｄａの値域内の平均分子量を有し得る。例えば、一部の実施形態において、対象の抗体がポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）またはメトキシポリ（エチレングリコール）ポリマーを含む場合、当該ＰＥＧまたはメトキシポリ（エチレングリコール）ポリマーは、約０．５キロダルトン（ｋＤａ）～１ｋＤａ、約１ｋＤａ～５ｋＤａ、５ｋＤａ～１０ｋＤａ、１０ｋＤａ～２５ｋＤａ、２５ｋＤａ～４０ｋＤａ、または４０ｋＤａ～６０ｋＤａの値域内の分子量を有し得る。

【0208】

上述のように、一部の実施形態において、対象の抗体は、非ペプチド性合成ポリマーに共有結合的に連結される。一部の実施形態において、対象の抗体は、ＰＥＧポリマーに共有結合的に連結される。一部の実施形態において、対象のｓｃＦｖ多量体は、ＰＥＧポリマーに共有結合的に連結される。例えば、Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３１０：１００を参照されたい。タンパク質のＰＥＧ化に適切な方法及び試薬は、当技術分野において周知であり、例えば米国特許第５，８４９，８６０号に見い出され得る。タンパク質への抱合に適切なＰＥＧは、一般的に室温で水に可溶性であり、一般式Ｒ（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｎＯ－Ｒを有し、式中、Ｒは水素、またはアルキルもしくはアルカノール基などの保護基であり、式中、ｎは１～１，０００の整数である。Ｒが保護基である場合、それは一般的に１～８個の炭素を有する。

【0209】

一部の実施形態において、対象の抗体に抱合されるＰＥＧは線状である。一部の実施形態において、対象の抗体に抱合されるＰＥＧは分岐している。米国特許第５，６４３，５７５号に記載されるものなどの分岐ＰＥＧ誘導体、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．カタログ「Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ １９９７－１９９８」に記載されるものなどの「星状ＰＥＧ（ｓｔａｒ－ＰＥＧ）」及びマルチアームＰＥＧ。星状ＰＥＧは、例えば米国特許第６，０４６，３０５号を含めて、当技術分野において記載されている。

【0210】

対象の抗体はグリコシル化され得、例えば対象の抗体は、共有結合的に連結された糖質または多糖部分を含み得る。抗体のグリコシル化は、典型的にＮ－連結型またはＯ－連結型のいずれかである。Ｎ－連結型とは、アスパラギン残基の側鎖への糖質部分の付着を指す。Ｘがプロリンを除く任意のアミノ酸である、アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニンというトリペプチド配列は、アスパラギン側鎖への糖質部分の酵素的付着のための認識配列である。ゆえに、ポリペプチドにおけるこれらトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を創出する。Ｏ－連結型グリコシル化とは、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの糖類Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの付着を指すが、とはいえ５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンも用いられ得る。

【0211】

抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、それが上記のトリペプチド配列のうちの１つまたは複数を含有するように変更することによって好都合に達成される（Ｎ－連結型グリコシル化部位に関して）。変更は、元の抗体の配列への１つまたは複数のセリンまたはトレオニン残基の付加またはそれらによる置換によってもなされ得る（Ｏ－連結型グリコシル化部位に関して）。同様に、グリコシル化部位の除去は、抗体の天然のグリコシル化部位内のアミノ酸変更によって達成され得る。

【0212】

対象の抗体は、一部の実施形態において、「放射線不透過性」標識、例えば、例えばｘ線を用いて容易に可視化され得る標識を含む。放射線不透過性材料は、当業者に周知である。最も一般的な放射線不透過性材料には、ヨウ化物、臭化物、またはバリウム塩が含まれる。他の放射線不透過性材料も公知であり、有機的ビスマス誘導体（例えば、米国特許第５，９３９，０４５号を参照されたい）、放射線不透過性マルチウレタン（米国特許第５，３４６，９８１号を参照されたい）、有機ビスマス混成物（例えば、米国特許第５，２５６，３３４号を参照されたい）、放射線不透過性バリウム多量体複合体（例えば、米国特許第４，８６６，１３２号を参照されたい）等を含むが、それらに限定されるわけではない。

【0213】

対象の抗体は、例えばグルタルアルデヒド、ホモ二官能性架橋剤、またはヘテロ二官能性架橋剤を用いて、第二の部分（例えば、脂質、対象の抗体以外のポリペプチド、合成ポリマー、糖質等）に共有結合的に連結され得る。グルタルアルデヒドは、それらのアミノ部分を介してポリペプチドを架橋する。ホモ二官能性架橋剤（例えば、ホモ二官能性イミドエステル、ホモ二官能性Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル、またはホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤）は、２つまたはそれを上回る数の同一の反応性部分を含有し、連結される対象となるポリペプチドの混合物を含有する溶液に架橋剤が添加される１ステップ反応手順において用いられ得る。ホモ二官能性ＮＨＳエステル及びイミドエステルは、アミン含有ポリペプチドを架橋する。弱アルカリｐＨにおいて、イミドエステルは第一級アミンとのみ反応してイミドアミドを形成し、架橋されたポリペプチドの全体的電荷は影響を受けない。ホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤には、ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン（ＤＦＤＮＢ）、及び１，４－ジ－（３’，２’－ピリジルジチオ）プロピオンアミドブタン（ＤＰＤＰＢ）が含まれる。

【0214】

ヘテロ二官能性架橋剤は、２つまたはそれを上回る数の異なる反応性部分（例えば、アミン反応性部分及びスルフヒドリル反応性部分）を有し、アミンまたはスルフヒドリル反応性部分を介してポリペプチドの一方と架橋され、次いで反応していない部分を介して他方のポリペプチドと反応する。ピリジルジスルフィド架橋剤がそうであるように、多数のヘテロ二官能性ハロアセチル架橋剤が使用可能である。カルボジイミドは、アミンにカルボキシルをカップリングするためのヘテロ二官能性架橋試薬の代表的な例であり、それはアミド結合をもたらす。

【0215】

対象の抗体は、固体支持体に固定され得る。適切な支持体は当技術分野において周知であり、とりわけ、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、磁気ビーズ、コロイド金属粒子、ガラス製及び／またはシリコン製のチップ及び表面、ニトロセルロースストリップ、ナイロン膜、シート、デュラサイト（ｄｕｒａｃｙｔｅ）、反応トレイ（例えば、マルチウェルプレート）のウェル、プラスチックチューブ等を含む。固体支持体は、例えばガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然及び変性セルロース、ポリアクリルアミド、アガロース、並びにマグネタイトを含めた、多様な物質のうちのいずれかを含み得る。固体支持体上に対象の抗体を固定するための適切な方法は周知であり、イオン性、疎水性、共有結合性の相互作用等を含むが、それらに限定されるわけではない。固体支持体は、例えば水溶液中に、可溶性または不溶性であり得る。一部の実施形態において、適切な固体支持体は、一般的に水溶液中に不溶性である。

【0216】

対象の抗体は、一部の実施形態において、検出可能な標識を含む。適切な検出可能な標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的、または化学的な手段によって検出可能な任意の組成を含む。適切なものには、磁気ビーズ（例えば、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（商標））、蛍光色素（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ｔｅｘａｓ ｒｅｄ、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質等）、放射性標識（例えば、^３Ｈ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、^１４Ｃ、または^３２Ｐ）、酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ルシフェラーゼ、及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）において一般に用いられる他のもの）、及びコロイド金または着色されたガラスもしくはプラスチック（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス等）製ビーズなどの比色標識が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0217】

一部の実施形態において、対象の抗体は造影剤または放射性同位体を含み、当該造影剤または放射性同位体は、イメージング、例えばヒトに対して行われるイメージング手順における使用に適切であるものである。標識の非限定的な例には、^１２３１Ｉ（ヨウ素）、^１８Ｆ（フッ素）、^９９Ｔｃ（テクネチウム）、^１１１Ｉｎ（インジウム）、及び^６７Ｇａ（ガリウム）などの放射性同位体、ならびにガドリニウム（Ｇｄ）、ジスプロシウム、及び鉄などの造影剤が含まれる。放射性Ｇｄ同位体（^１５３Ｇｄ）も、非ヒト哺乳類におけるイメージング手順に使用可能であり及び適切である。対象の抗体は、標準的技法を用いて標識され得る。例えば、対象の抗体は、クロラミンＴまたは１，３，４，６－テトラクロロ－３α，６α－ジフェニルグリコウリルを用いてヨウ素化され得る。フッ素化に関して、フッ化物イオン置き換え反応による合成の間に、フッ素は対象の抗体に付加される。そのような放射性同位体を有するタンパク質の合成についての総説に関しては、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｇａｒｔｎｅｒ，Ｈ．，ＴＩＢ Ｔｅｃｈ．，１６：１２２－１３０（１９９８）及びＳａｊｉ，Ｈ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．，１６（２）：２０９－２４４（１９９９）を参照されたい。対象の抗体は、標準的技法により造影剤でも標識され得る。例えば、対象の抗体は、当該抗体に、Ｇｄジエチレントリアミン五酢酸（ＧｄＤＴＰＡ）またはＧｄテトラアザシクロドデカン四酢酸（ＧｄＤＯＴＡ）などの低分子Ｇｄキレートを抱合することによって、Ｇｄで標識され得る。Ｃａｒａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９：２２９３－２３５２（１９９９）及びＬａｕｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，３：１１－１６（１９８５）を参照されたい。対象の抗体は、当該抗体に、例えばポリリジン－Ｇｄキレートを抱合することによって、Ｇｄで標識され得る。例えば、Ｃｕｒｔｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，３３（１０）：７５２－７６１（１９９８）を参照されたい。あるいは、対象の抗体は、Ｇｄキレート剤脂質を含む常磁性重合リポソームとアビジン及びビオチン化抗体とをインキュベートすることによって、Ｇｄで標識され得る。例えば、Ｓｉｐｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，４：６２３－６２６（１９９８）を参照されたい。

【0218】

適切な蛍光タンパク質には、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはその変種、ＧＦＰの青色蛍光変種（ＢＦＰ）、ＧＦＰのシアン蛍光変種（ＣＦＰ）、ＧＦＰの黄色蛍光変種（ＹＦＰ）、増強ＧＦＰ（ＥＧＦＰ）、増強ＣＦＰ（ＥＣＦＰ）、増強ＹＦＰ（ＥＹＦＰ）、ＧＦＰＳ６５Ｔ、エメラルド、トパーズ（ＴＹＦＰ）、ビーナス、シトリン、ｍＣｉｔｒｉｎｅ、ＧＦＰｕｖ、不安定化ＥＧＦＰ（ｄＥＧＦＰ）、不安定化ＥＣＦＰ（ｄＥＣＦＰ）、不安定化ＥＹＦＰ（ｄＥＹＦＰ）、ｍＣＦＰｍ、セルリアン、Ｔ－サファイア、ＣｙＰｅｔ、ＹＰｅｔ、ｍＫＯ、ＨｃＲｅｄ、ｔ－ＨｃＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ２、ＤｓＲｅｄ－単量体、Ｊ－Ｒｅｄ、ｄｉｍｅｒ２、ｔ－ｄｉｍｅｒ２（１２）、ｍＲＦＰ１、ポシロポリン（ｐｏｃｉｌｌｏｐｏｒｉｎ）、ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ＧＦＰ、モンスター（Ｍｏｎｓｔｅｒ）ＧＦＰ、ｐａＧＦＰ、カエデタンパク質及びキンドリング（ｋｉｎｄｌｉｎｇ）タンパク質、Ｂ－フィコエリスリン、Ｒ－フィコエリスリン、及びアロフィコシアニンを含めたフィコビリタンパク質及びフィコビリタンパク質抱合体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。蛍光タンパク質の他の例には、ｍＨｏｎｅｙｄｅｗ、ｍＢａｎａｎａ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｄＴｏｍａｔｏ、ｔｄＴｏｍａｔｏ、ｍＴａｎｇｅｒｉｎｅ、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＧｒａｐｅ１、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＧｒａｐｅ２、ｍＰｌｕｍ（Ｓｈａｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２：９０５－９０９）等が含まれる。例えばＭａｔｚ
ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：９６９－９７３に記載されるように、花虫類種由来の多様な蛍光及び着色タンパク質のいずれかは、使用に適切である。

【0219】

一部の実施形態において、対象の抗体は治療用作用物質に抱合される。本明細書において開示される対象の抗体のいずれかを用いて、抗体－作用物質抱合体を形成し得る。作用物質は、軽鎖のＮ末、軽鎖のＣ末、重鎖のＮ末、または重鎖のＣ末に付着され得る。一部の実施形態において、作用物質は、抗体のヒンジにまたは抗体の１つもしくは複数の他の部位に付着される。一本鎖抗体に関して、作用物質は、一本鎖抗体のＮまたはＣ末に付着され得る。作用物質は、当業者に公知の技法を用いて、直接的にまたはリンカーを介して抗体に抱合され得る。リンカーは切断可能または切断不能であり得る。そのような治療用作用物質（例えば、療法における使用のための）の例は、当業者に公知である。

【0220】

対象の抗体は、一部の実施形態において、融合パートナー、例えばリガンド；エピトープタグ；ペプチド；抗体以外のタンパク質等に連結される（例えば、共有結合的または非共有結合的に連結される）。適切な融合パートナーには、インビボでの増強した安定性（例えば、増強した血清半減期）を付与するペプチド及びポリペプチド；精製の容易さを提供するペプチド及びポリペプチド、例えば（Ｈｉｓ）_ｎ、例えば６Ｈｉｓ等；細胞からの融合タンパク質の分泌を提供するペプチド及びポリペプチド；エピトープタグを提供するペプチド及びポリペプチド、例えばＧＳＴ、ヘマグルチニン（ＨＡ；例えば、ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）、ＦＬＡＧ（例えば、ＤＹＫＤＤＤＤＫ；ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：８４）、ｃ－ｍｙｃ（例えば、ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）等；検出可能なシグナルを提供するペプチド及びポリペプチド、例えば検出可能な産物を生成する酵素（例えば、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ）、またはそれ自身が検出可能であるタンパク質、例えば緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質等；多量体化を提供するペプチド及びポリペプチド、例えば免疫グロブリンのＦｃ部分などの多量体化ドメイン；等が含まれる。

【0221】

融合体は、同定または精製に有用な結合パートナー、例えば固体支持体に固定されたものなど、と相互作用し得るペプチド配列を含むアフィニティードメインも含み得る。ヒスチジンなどの連続した単一アミノ酸は、タンパク質に融合された場合、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高アフィニティー結合によって、融合タンパク質の１ステップ精製に用いられ得る。例示的なアフィニティードメインには、Ｈｉｓ５（ＨＨＨＨＨ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）、Ｈｉｓ×６（ＨＨＨＨＨＨ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７）、Ｃ－ｍｙｃ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８）、Ｆｌａｇ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）、ＳｔｒｅｐＴａｇ（ＷＳＨＰＱＦＥＫ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９）、ヘマグルチニン、例えばＨＡタグ（ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０）、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、ＲＹＩＲＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１）、Ｐｈｅ－Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ｔｈｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）、キチン結合ドメイン、Ｓ－ペプチド、Ｔ７ペプチド、ＳＨ２ドメイン、Ｃ末端ＲＮＡタグ、ＷＥＡＡＡＲＥＡＣＣＲＥＣＣＡＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３）、金属結合ドメイン、例えば亜鉛結合ドメイン、またはカルシウム結合タンパク質、例えばカルモジュリン、トロポニンＣ、カルシニューリンＢ、ミオシン軽鎖、リカバリン、Ｓ－モジュリン、ビジニン、ＶＩＬＩＰ、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、Ｓ１００タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンＤ９Ｋ、カルビンジンＤ２８Ｋ、及びカルレチニン由来のものなどのカルシウム結合ドメイン、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、ＭｙｏＤ、ロイシンジッパー配列、ならびにマルトース結合タンパク質が含まれる。

【0222】

一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、血液脳関門（ＢＢＢ）の横断を促す作用物質とともに製剤化される。一部の実施形態において、抗体は、ＢＢＢの横断を促進する化合物に、直接的にまたはリンカーを通じて融合される。そのような化合物の例には、キャリア分子、ペプチド、またはタンパク質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本開示の抗Ｂｂ抗体は、一部の実施形態において、内因性ＢＢＢ受容体に結合するポリペプチドに融合される。内因性ＢＢＢ受容体に結合するポリペプチドに本開示の抗Ｂｂ抗体を連結することは、例えば投与を必要としている個体への本開示の抗Ｂｂ抗体の投与を伴う対象の治療法（下記を参照されたい）において、ＢＢＢの横断を促す。内因性ＢＢＢ受容体に結合する適切なポリペプチドには、内因性ＢＢＢ受容体に特異的に結合する抗体、例えばモノクローナル抗体、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。適切な内因性ＢＢＢ受容体には、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン受容体、リポタンパク質受容体、及びインスリン様成長因子受容体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、米国特許公報第２００９／０１５６４９８号を参照されたい。

【0223】

一例として、対象の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質におけるエピトープに特異的に結合する第一の抗原結合部分；及び内因性ＢＢＢ受容体に結合する第二の抗原結合部分を含む二重特異性抗体であり得る。例えば、ある場合には、対象の抗Ｂｂ抗体は、Ｂｂタンパク質におけるエピトープに特異的に結合する第一の抗原結合部分；及びトランスフェリン受容体に結合する第二の抗原結合部分を含む二重特異性抗体である。

【0224】

例えば、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＢＢＢの横断を促すペプチドに融合され得、当該ペプチドは、約１５アミノ酸～約２５アミノ酸の長さを有し、及び以下のペプチド：Ａｎｇｉｏｐｅｐ－１（ＴＦＦＹＧＧＣＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３）；Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２（ＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹ）（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：９４）；ｃｙｓ－Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２（ＣＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）；Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２－ｃｙｓ（ＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹＣ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６）；及びアプロチニンフラグメント（ＴＦＶＹＧＧＣＲＡＫＲＮＮＦＫＳ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７）のうちの１つと少なくとも約８５％アミノ酸配列同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、米国特許公報第２０１１／０２８８０１１号；及び第２００９／００１６９５９号を参照されたい。ＢＢＢの横断を促すペプチドは、抗Ｂｂ軽鎖領域のＮ末に、抗Ｂｂ軽鎖領域のＣ末に、抗Ｂｂ重鎖領域のＮ末に、抗Ｂｂ重鎖領域のＣ末に、対象の抗Ｂｂ一本鎖抗体のＮ末に、対象の抗Ｂｂ一本鎖抗体のＣ末等に融合され得る。

【0225】

一部の実施形態において、対象の抗体はポリアミン修飾を含む。対象の抗体のポリアミン修飾は、ＢＢＢにおける修飾された抗体の透過性を増強する。対象の抗体は、天然に存在するまたは合成であるポリアミンで修飾され得る。例えば、米国特許第５，６７０，４７７号を参照されたい。有用な天然に存在するポリアミンには、プトレシン、スペルミジン、スペルミン、１，３－ジアミノプロパン、ノルスペルミジン、ｓｙｎ－ホモスペルミジン、サーミン（ｔｈｅｒｍｉｎｅ）、サーモスペルミン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、及びカナバルミンが含まれる。プトレシン、スペルミジン、及びスペルミンは特に有用である。合成ポリアミンは、経験的な式Ｃ_ＸＨ_ＹＮ_Ｚから構成され、１～６個のＮＲまたはＮ（Ｒ）_２部分をさらに含む、環式または非環式の、分岐または非分岐の、３～１２個の炭素原子の炭水化物鎖であり得、式中、ＲはＨ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、フェニル、またはベンジルである。ポリアミンは、任意の標準的架橋法を用いて抗体に連結され得る。

【0226】

一部の実施形態において、対象の抗体は糖質部分を含むように修飾され、当該糖質部分は当該抗体に共有結合的に連結され得る。一部の実施形態において、対象の抗体は脂質部分を含むように修飾され、当該脂質部分は当該抗体に共有結合的に連結され得る。適切な脂質部分には、例えば、Ｎ－ラウロイル、Ｎ－オレオイルなどのＮ－脂肪アシル基；ドデシルアミン、オレイルアミンなどの脂肪アミン；Ｃ３－Ｃ１６長鎖脂肪族脂質；等が含まれる。例えば、米国特許第６，６３８，５１３号を参照されたい。一部の実施形態において、対象の抗体は、リポソーム内に組み入れられる（例えば、カプセル化される）。

【0227】

対象の抗体を産生する方法
対象の抗体（本開示の抗Ｂｂ抗体）は、任意の公知の方法、例えばタンパク質合成のための従来的合成法；組換えＤＮＡ法；等によって産生され得る。一部の実施形態において、対象の抗体は、組換え産生及び化学的合成からなる群より選択される方法によって産生される。

【0228】

対象の抗体が一本鎖ポリペプチドである場合、それは、標準的な化学的ペプチド合成技法を用いて合成され得る。ポリペプチドが化学的に合成される場合、合成は、液相または固相により進み得る。配列のＣ末アミノ酸が不溶性支持体に付着され、その後に配列における残りのアミノ酸の逐次的付加が続く固相ポリペプチド合成（ＳＰＰＳ）は、対象の抗体の化学的合成のための適切な方法の一例である。Ｆｍｏｃ及びＢｏｃなど、ＳＰＰＳの様々な形態が、対象の抗体を合成するために使用可能である。固相合成のための技法は、Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｐ．３－２８４，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２：Ｓｐｅｃｉａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐａｒｔ Ａ．，Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５：２１４９－２１５６（１９６３）；Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．（１９８４）；ならびにＧａｎｅｓａｎ Ａ．２００６ Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．６：３－１０及びＣａｍａｒｅｒｏ ＪＡ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ Ｌｅｔｔ．１２：７２３－８によって記載されている。簡潔には、小さな不溶性の多孔質ビーズを、その上にペプチド鎖が構築される機能ユニットで処理する。カップリング／脱保護の反復サイクルの後、付着された固相の遊離Ｎ末アミンを、単一のＮ－保護されたアミノ酸ユニットにカップリングする。次いで、このユニットを脱保護し、さらなるアミノ酸が付着され得る新たなＮ末アミンが曝露される。ペプチドは依然として固相に固定されたままであり、切断されて外れる前に濾過工程を経る。

【0229】

標準的な組換え法が、対象の抗体の産生に用いられ得る。例えば、任意で定常領域に連結された、軽鎖及び重鎖可変領域をコードする核酸を発現ベクター内に挿入する。軽鎖及び重鎖は、同じまたは異なる発現ベクター内にクローニングされ得る。免疫グロブリン鎖をコードするＤＮＡセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を確実にする、発現ベクター（複数可）における制御配列に作動的に連結される。発現制御配列には、プロモーター（例えば、天然に関連するまたは異種のプロモーター）、シグナル配列、エンハンサーエレメント、リプレッサーエレメント、及び転写終結配列が含まれるが、それらに限定されるわけではない。発現制御配列は、真核生物宿主細胞（例えば、ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞）を形質転換し得るまたはトランスフェクトし得るベクターにおける真核生物プロモーターシステムであり得る。いったんベクターが適当な宿主内に組み入れられると、当該宿主は、ヌクレオチド配列の高レベルの発現、ならびに抗体の回収及び精製に適切な条件下で維持される。

【0230】

コードの縮重が理由で、多様な核酸配列が各免疫グロブリンアミノ酸配列をコードし得る。所望の核酸配列は、デノボ固相ＤＮＡ合成によって、または所望のポリヌクレオチドのそれより前に調製された変種のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）突然変異誘発によって産生され得る。オリゴヌクレオチド媒介性突然変異誘発は、標的ポリペプチドＤＮＡの置換、欠失、及び挿入変種を調製するための適切な方法の一例である。Ａｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ ２：１８３（１９８３）を参照されたい。簡潔には、一本鎖ＤＮＡ鋳型に所望の変異をコードするオリゴヌクレオチドをハイブリダイズすることによって、標的ポリペプチドＤＮＡを変更する。ハイブリダイゼーションの後、ＤＮＡポリメラーゼを用いて、オリゴヌクレオチドプライマーを組み入れ及び標的ポリペプチドＤＮＡにおける選択された変更をコードする、鋳型の第二の相補鎖全体を合成する。

【0231】

適切な発現ベクターは、典型的に、エピソームとしてまたは宿主染色体ＤＮＡの不可欠な部分として、宿主生物において複製可能である。一般に、発現ベクターは、所望のＤＮＡ配列を形質転換されたそうした細胞の検出を可能にする、選択マーカー（例えば、アンピシリン耐性、ハイグロマイシン耐性、テトラサイクリン耐性、カナマイシン耐性、またはネオマイシン耐性）を含有する。

【0232】

Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉは、対象の抗体をコードするポリヌクレオチドをクローニングするために用いられ得る原核生物宿主細胞の一例である。使用に適切な他の微生物宿主には、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓなどのｂａｃｉｌｌｕｓ、ならびにＳａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、及び様々なＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種など、他のｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅが含まれる。これらの原核生物宿主において、当該宿主細胞と適合する発現制御配列（例えば、複製の起点）を典型的に含有する発現ベクターも作製し得る。加えて、ラクトースプロモーターシステム、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーターシステム、ベータ－ラクタマーゼプロモーターシステム、またはラムダファージ由来のプロモーターシステムなど、いくつもの多様な周知のプロモーターが存在する。プロモーターは、任意でオペレーター配列とともに、典型的に発現を制御し、転写及び翻訳を始動し及び完了するためのリボソーム結合部位配列等を有する。

【0233】

酵母などの他の微生物も発現に有用である。所望される発現制御配列（例えば、プロモーター）、複製の起点、終結配列等を有する適切なベクターとともに、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）及びＰｉｃｈｉａは、適切な酵母宿主細胞の例である。典型的なプロモーターには、３－ホスホグリセリン酸キナーゼ及び他の糖分解酵素が含まれる。誘導性酵母プロモーターには、とりわけ、アルコールデヒドロゲナーゼ、イソシトクロムＣ、ならびにマルトース及びガラクトース利用に関与する酵素由来のプロモーターが含まれる。

【0234】

微生物に加えて、哺乳動物細胞（例えば、インビトロ細胞培養で成長した哺乳動物細胞）を用いても、本開示の抗Ｂｂ抗体（例えば、対象の抗Ｂｂ抗体をコードするポリヌクレオチド）を発現し得及び産生し得る。Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ
Ｃｌｏｎｅｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．（１９８７）を参照されたい。適切な哺乳動物宿主細胞には、ＣＨＯ細胞株、様々なＣｏｓ細胞株、ＨｅＬａ細胞、骨髄腫細胞株、及び形質転換Ｂ細胞またはハイブリドーマが含まれる。これらの細胞に対する発現ベクターは、複製の起点、プロモーター、及びエンハンサーなどの発現制御配列（Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．８９：４９（１９８６））、ならびにリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位、及び転写ターミネーター配列などの必要なプロセシング情報部位を含み得る。適切な発現制御配列の例は、免疫グロブリン遺伝子、ＳＶ４０、アデノウイルス、ウシパピローマウイルス、サイトメガロウイルス等に由来するプロモーターである。Ｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１１４９（１９９２）を参照されたい。

【0235】

いったん合成されると（化学的にまたは組換え的にのいずれかで）、抗体全体、それらの二量体、個々の軽鎖及び重鎖、または対象の抗体の他の形態（例えば、ｓｃＦｖ等）は、硫酸アンモニウム沈殿、アフィニティーカラム、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製、ゲル電気泳動等を含めた、当技術分野の標準的手順に従って精製され得る（全般的に、Ｓｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．，（１９８２）を参照されたい）。対象の抗体は、実質的に純粋であり得、例えば少なくとも約８０％～８５％純粋、少なくとも約８５％～９０％純粋、少なくとも約９０％～９５％純粋、または９８％～９９％もしくはそれを上回って純粋であり得、例えば細胞残屑、対象の抗体以外の高分子などの混入物を不含であり得る。

【0236】

組成物
本開示は、本開示の抗Ｂｂ抗体を含む組成物を提供する。対象の抗体組成物は、対象の抗体に加えて、塩、例えばＮａＣｌ、ＭｇＣｌ_２、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ_４等；緩衝剤、例えばＴｒｉｓバッファー、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）等；可溶化剤；界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ－２０などの非イオン性界面活性剤；プロテアーゼ阻害剤；グリセロール；等のうちの１種または複数種を含み得る。

【0237】

核酸分子、発現ベクター、及び宿主細胞
本開示は、本開示の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供する。

【0238】

一部の実施形態において、本開示の核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％アミノ酸配列同一である軽鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態において、本開示の核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。

【0239】

一部の実施形態において、本開示の核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％アミノ酸配列同一である重鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態において、本開示の核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。

【0240】

一部の実施形態において、本開示の核酸は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９；ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のうちの１つでのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。

【0241】

一部の実施形態において、本開示の核酸は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１つでのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。

【0242】

一部の実施形態において、本開示の核酸は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。

【0243】

対象の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、意図される標的細胞（例えば、コードされた抗体を合成するように遺伝子改変されている細胞）において当該ヌクレオチド配列の発現を可能にする、プロモーター及びエンハンサーなど、１種または複数種の調節エレメントに作動的に連結され得る。

【0244】

適切なプロモーター及びエンハンサーエレメントは、当技術分野において公知である。原核生物宿主細胞における使用のための適切なプロモーターには、バクテリオファージＴ７ ＲＮＡポリメラーゼプロモーター；Ｔ３プロモーター；Ｔ５プロモーター；ラムダＰプロモーター；ｔｒｐプロモーター；ｌａｃオペロンプロモーター；ハイブリッドプロモーター、例えばｌａｃ／ｔａｃハイブリッドプロモーター、ｔａｃ／ｔｒｃハイブリッドプロモーター、ｔｒｐ／ｌａｃプロモーター、Ｔ７／ｌａｃプロモーター；ｔｒｃプロモーター；ｔａｃプロモーター等；ｇｐｔプロモーター；ａｒａＢＡＤプロモーター；ｓｓａＧプロモーターまたは関連プロモーターなど、インビボ調節プロモーター（例えば、米国特許公報第２００４０１３１６３７号を参照されたい）、ｐａｇＣプロモーター（Ｐｕｌｋｋｉｎｅｎ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１９９１：１７３（１）：８６－９３；Ａｌｐｕｃｈｅ－Ａｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９９２；８９（２１）：１００７９－８３）、ｎｉｒＢプロモーター（Ｈａｒｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏ．６：２８０５－２８１３）、及び同類のもの（例えば、Ｄｕｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６７：５１３３－５１４１；ＭｃＫｅｌｖｉｅ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｖａｃｃｉｎｅ
２２：３２４３－３２５５；及びＣｈａｔｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：８８８－８９２を参照されたい）；ｓｉｇｍａ７０プロモーター、例えばコンセンサスｓｉｇｍａ７０プロモーター（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＸ７９８９８０、ＡＸ７９８９６１、及びＡＸ７９８１８３を参照されたい）；定常期プロモーター、例えばｄｐｓプロモーター、ｓｐｖプロモーター等；病原性島ＳＰＩ－２に由来するプロモーター（例えば、ＷＯ９６／１７９５１を参照されたい）；ａｃｔＡプロモーター（例えば、Ｓｈｅｔｒｏｎ－Ｒａｍａ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７０：１０８７－１０９６を参照されたい）；ｒｐｓＭプロモーター（例えば、Ｖａｌｄｉｖｉａ ａｎｄ Ｆａｌｋｏｗ（１９９６）．Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２２：３６７を参照されたい）；ｔｅｔプロモーター（例えば、Ｈｉｌｌｅｎ，Ｗ．ａｎｄ Ｗｉｓｓｍａｎｎ，Ａ．（１９８９）Ｉｎ Ｓａｅｎｇｅｒ，Ｗ．ａｎｄ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，Ｕ．（ｅｄｓ），Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．１４３－１６２）；ＳＰ６プロモーター（例えば、Ｍｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：７０３５を参照されたい）；等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉなどの原核生物における使用のための適切な強力なプロモーターには、Ｔｒｃ、Ｔａｃ、Ｔ５、Ｔ７、及びＰ_ラムダが含まれるが、それらに限定されるわけではない。細菌宿主細胞における使用のためのオペレーターの非限定的な例には、ラクトースプロモーターオペレーター（ＬａｃＩリプレッサータンパク質は、ラクトースと接触した場合に立体構造を変化させ、それによって、ＬａｃＩリプレッサータンパク質がオペレーターに結合するのを阻止する）、トリプトファンプロモーターオペレーター（トリプトファンと複合した場合、ＴｒｐＲリプレッサータンパク質は、オペレーターに結合する立体構造を有し；トリプトファンの非存在下では、ＴｒｐＲリプレッサータンパク質は、オペレーターに結合しない立体構造を有する）、及びｔａｃプロモーターオペレーター（例えば、ｄｅＢｏｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０：２１－２５を参照されたい）が含まれる。

【0245】

一部の実施形態において、例えば酵母細胞における発現に関して、適切なプロモーターは、ＡＤＨ１プロモーター、ＰＧＫ１プロモーター、ＥＮＯプロモーター、ＰＹＫ１プロモーターなどの構成的プロモーター；またはＧＡＬ１プロモーター、ＧＡＬ１０プロモーター、ＡＤＨ２プロモーター、ＰＨＯ５プロモーター、ＣＵＰ１プロモーター、ＧＡＬ７プロモーター、ＭＥＴ２５プロモーター、ＭＥＴ３プロモーター、ＣＹＣ１プロモーター、ＨＩＳ３プロモーター、ＡＤＨ１プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＧＡＰＤＨプロモーター、ＡＤＣ１プロモーター、ＴＲＰ１プロモーター、ＵＲＡ３プロモーター、ＬＥＵ２プロモーター、ＥＮＯプロモーター、ＴＰ１プロモーター、及びＡＯＸ１（例えば、Ｐｉｃｈｉａにおける使用のための）などの調節可能なプロモーターである。

【0246】

真核細胞における発現に関して、適切なプロモーターには、軽鎖及び／または重鎖免疫グロブリン遺伝子プロモーター及びエンハンサーエレメント；サイトメガロウイルス前初期プロモーター；単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター；初期及び後期ＳＶ４０プロモーター；レトロウイルス由来の長い末端反復に存在するプロモーター；マウスメタロチオネイン－Ｉプロモーター；ならびに当技術分野において公知の様々な組織特異的プロモーターが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0247】

適当なベクター及びプロモーターの選択は、十分当業者のレベルの範囲内にある。

【0248】

対象の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、発現ベクター及び／またはクローニングベクター内に存在し得る。本開示は、クローニングベクター内に対象の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、組換えベクターを提供する。本開示は、コードされた抗体の発現を確実にするために、発現ベクターにおける適当な調節配列（複数可）に作動的に連結された、対象の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、組換え分子も提供する。対象の抗体が２つの別個のポリペプチドを含む場合、当該２つのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸を、同じまたは別個のベクター内にクローニングして、１つまたは複数の組換えベクターを形成し得る。組換えベクターは、選択可能マーカー、複製の起点、ならびに当該組換えベクターの複製及び／または維持を提供する他の特質を含み得る。

【0249】

多数の適切なベクター及びプロモーターが当業者に公知であり；対象の組換え分子を生成するために、多くのものが市販されている。以下のベクターは、例として提供される。細菌性：ｐＢｓ、ｐｈａｇｅｓｃｒｉｐｔ、ＰｓｉＸ１７４、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ、ｐＢｓ ＫＳ、ｐＮＨ８ａ、ｐＮＨ１６ａ、ｐＮＨ１８ａ、ｐＮＨ４６ａ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）；ｐＴｒｃ９９Ａ、ｐＫＫ２２３－３、ｐＫＫ２３３－３、ｐＤＲ５４０、及びｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）。真核性：ｐＷＬｎｅｏ、ｐＳＶ２ｃａｔ、ｐＯＧ４４、ＰＸＲ１、ｐＳＧ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ、及びｐＳＶＬ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。

【0250】

発現ベクターは、一般的に、プロモーター配列の付近に位置する好都合な制限部位を有して、異種タンパク質をコードする核酸配列の挿入を提供する。発現宿主において作動的な選択可能なマーカーが存在し得る。適切な発現ベクターにはウイルスベクターが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ウイルスベクターの例には、ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；アデノウイルス（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３５：２５４３ ２５４９，１９９４；Ｂｏｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ６：５１５ ５２４，１９９９；Ｌｉ ａｎｄ
Ｄａｖｉｄｓｏｎ，ＰＮＡＳ ９２：７７００ ７７０４，１９９５；Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ５：１０８８ １０９７，１９９９；ＷＯ９４／１２６４９；ＷＯ９３／０３７６９；ＷＯ９３／１９１９１；ＷＯ９４／２８９３８；ＷＯ９５／１１９８４；及びＷＯ９５／００６５５を参照されたい）；アデノ随伴ウイルス（例えば、Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ９：８１ ８６，１９９８；Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９４：６９１６ ６９２１，１９９７；Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ
Ｓｃｉ ３８：２８５７ ２８６３，１９９７；Ｊｏｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ４：６８３ ６９０，１９９７，Ｒｏｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ
Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １０：６４１ ６４８，１９９９；Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ５：５９１ ５９４，１９９６；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，ＷＯ９３／０９２３９；Ｓａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．（１９８９）６３：３８２２－３８２８；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）１６６：１５４－１６５；及びＦｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（１９９３）９０：１０６１３－１０６１７を参照されたい）；ＳＶ４０；単純ヘルペスウイルス、に基づくウイルスベクター；レトロウイルスベクター（例えば、マウス白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス）、及びラウス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、Ｍｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９４：１０３１９ ２３，１９９７；Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７３：７８１２ ７８１６，１９９９を参照されたい）、骨髄増殖性肉腫ウイルス、及び乳癌ウイルスなど、レトロウイルスに由来するベクター；等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0251】

上述のように、対象の核酸は、本開示の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態において、対象の核酸は、対象の抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み、当該ＣＤＲコード配列には、ＦＲコードヌクレオチド配列が散在している。一部の実施形態において、ＦＲコードヌクレオチド配列は、ヒトＦＲコードヌクレオチド配列である。

【0252】

宿主細胞
本開示は、対象の核酸で遺伝子改変されている、単離された遺伝子改変宿主細胞（例えば、インビトロ細胞）を提供する。本開示は、対象の組換え発現ベクター（複数可）（本開示の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸を含む）で遺伝子改変されている、単離された遺伝子改変宿主細胞（例えば、インビトロ細胞）を提供する。一部の実施形態において、対象の単離された遺伝子改変宿主細胞は、対象の抗体を産生し得る。そのような細胞は、組換え細胞または遺伝子改変細胞または遺伝子改変宿主細胞と称される。組換え細胞は、対象の抗体をコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む組換え核酸（複数可）（例えば、組換え発現ベクター）を含む。

【0253】

適切な宿主細胞には、哺乳動物細胞、昆虫宿主細胞、酵母細胞などの真核生物宿主細胞；及び細菌細胞などの原核細胞が含まれる。宿主細胞内への対象の核酸の導入は、例えば、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介性トランスフェクション、リポソーム媒介性トランスフェクション、エレクトロポレーション、または他の公知の方法によってもたらされ得る。

【0254】

適切な哺乳動物細胞には、初代細胞及び不死化細胞株が含まれる。適切な哺乳動物細胞株には、ヒト細胞株、非ヒト霊長類細胞株、齧歯類（例えば、マウス、ラット）細胞株等が含まれる。適切な哺乳動物細胞株には、ＨｅＬａ細胞（例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）番号ＣＣＬ－２）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ９６１８、ＣＣＬ６１、ＣＲＬ９０９６）、２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１５７３）、Ｖｅｒｏ細胞、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１６５８）、Ｈｕｈ－７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ－７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の場合において、細胞はＨＥＫ細胞である。一部の場合において、細胞はＣＨＯ細胞、例えばＣＨＯ－Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ－６１）、ＣＨＯ－Ｍ細胞、ＣＨＯ－ＤＧ４４細胞（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－３３５６）等である。一部の実施形態において、宿主細胞はＣＯＳ細胞である。一部の実施形態において、宿主細胞は２９３細胞である。一部の実施形態において、宿主細胞はＣＨＯ細胞である。

【0255】

適切な酵母細胞には、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｏｃｌａｍａｅ、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｐｕｎｔｉａｅ、Ｐｉｃｈｉａ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓａｌｉｃｔａｒｉａ、Ｐｉｃｈｉａ ｇｕｅｒｃｕｕｍ、Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｊｐｅｒｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｔｉｐｔｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ種、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ種、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ種、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ、Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ種、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｅｎｅｎａｔｕｍ、Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉ等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、宿主細胞はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓである。一部の実施形態において、宿主細胞はＰｉｃｈｉａである。

【0256】

適切な原核細胞には、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種等の多様な実験室系統のいずれかが含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、Ｃａｒｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１１７６－１１８１；米国特許第６，４４７，７８４号；及びＳｉｚｅｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：２９９－３０２を参照されたい。典型的に、実験室系統は非病原性であるものである。一部の実施形態において、宿主細胞はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉである。一部の実施形態において、宿主細胞はＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓである。

【0257】

薬学的組成物
本開示は、本開示の抗Ｂｂ抗体を含む薬学的組成物を含めた、組成物を提供する。一般的に、本明細書において製剤とも称される薬学的組成物は、有効量の対象の抗体を含む。「有効量」とは、所望の結果、例えば補体媒介性疾患または障害と関連した有害な症状の低下、補体媒介性疾患または障害の症状の改善、補体媒介性疾患または障害の進行を遅らせること等、をもたらすのに十分な投薬量を意味する。一般的に、所望の結果は、対照と比較した、補体媒介性疾患または障害の症状の少なくとも低下である。一部の実施形態において、対象の抗体は、当該抗体が血液脳関門を横断するのを可能にするように製剤化される及び／または改変される。一部の実施形態において、対象の抗体は、血液脳関門を回避するような様式で送達される。一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、血液脳関門の横断を促す作用物質とともに製剤化される。一部の実施形態において、対象の抗体は、血液脳関門の横断を促進する化合物に、直接的にまたはリンカーを通じて融合される。

【0258】

製剤
本開示の方法において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、所望の治療的効果または診断的効果をもたらし得る任意の好都合な手段を用いて、宿主に投与され得る。ゆえに、抗Ｂｂ抗体は、治療的投与のための多様な製剤に組み入れられ得る。より特に、対象の抗体は、適当な、薬学的に許容されるキャリア、薬学的に許容される希釈剤、または他の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせによって薬学的組成物中に製剤化され得、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射液、吸入剤、及びエアロゾルなど、固体、半固体、液体、または気体の形態で調製物中に製剤化され得る。一部の実施形態において、薬学的組成物は、対象の抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0259】

薬学的剤形において、対象の抗体は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与され得る、またはそれらは、単独で、もしくは他の薬学的活性化合物との適当な結び付きならびにそれとの組み合わせでも用いられ得る。以下の方法及び賦形剤は例示的なものにすぎず、決して限定的なものではない。

【0260】

経口調製物に関して、対象の抗体を、単独で、または適当な添加物との、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、もしくはジャガイモデンプンなどの従来的添加物と；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、もしくはゼラチンなどの結合剤と；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と；タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と；ならびに所望の場合には、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、及び香味剤との組み合わせで用いて、錠剤、粉末、顆粒、またはカプセルを作製し得る。

【0261】

対象の抗体は、植物油または他の同様の油、プロピレングリコール、合成脂肪酸グリセリド、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステルなどの水性または非水性溶媒中に；所望の場合には、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、及び防腐剤などの従来的添加物とともに、当該抗体を溶解する、懸濁する、または乳化することによって、注射のための調製物中に製剤化され得る。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、または固定油が含まれる。静脈内ビヒクルには、体液及び栄養素補給剤、電解質補給剤（リンゲルのデキストロースに基づくものなど）等が含まれる。さらに、本開示の薬学的組成物は、当該薬学的組成物の意図される用途に応じて、ドーパミンまたは精神薬理学的薬物など、さらなる作用物質を含み得る。

【0262】

対象の抗体を含む薬学的組成物は、所望の程度の純度を有する対象の抗体と、任意選択の生理学的に許容されるキャリア、他の賦形剤、安定剤、界面活性剤、バッファー、及び／または等張化剤とを混合することによって調製される。許容されるキャリア、他の賦形剤、及び／または安定剤は、採用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニン、及びクエン酸を含めた抗酸化物質；防腐剤（エタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロル－ｍ－クレゾール、メチルもしくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはそれらの組み合わせ）；アルギニン、グリシン、オルニチン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリン、及びそれらの組み合わせなどのアミノ酸；単糖、二糖、及び他の糖質；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；ゼラチンもしくは血清アルブミンなどのタンパク質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；トレハロース、スクロース、ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ－メチルグルコサミン、ガラクトサミン、及びノイラミン酸などの糖類；及び／またはＴｗｅｅｎ、Ｂｒｉｊ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。

【0263】

薬学的組成物は、液体形態、凍結乾燥形態、または凍結乾燥形態から再構成された液体形態にあり得、凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌溶液で再構成されるべきである。凍結乾燥組成物を再構成するための標準的手順は、ある容積の純水（典型的に、凍結乾燥中に除去された容積と同等）を加え戻すことであるが；しかしながら、非経口投与のための薬学的組成物の産生には、抗細菌剤を含む溶液が用いられ得る；Ｃｈｅｎ（１９９２）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ １８，１３１１－５４も参照されたい。

【0264】

対象の薬学的組成物における例示的な抗体濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬに及び得る。

【0265】

抗体の水性製剤は、例えば約４．０～約７．０、または約５．０～約６．０、あるいは約５．５に及ぶｐＨで、ｐＨ緩衝溶液中に調製され得る。この値域内のｐＨに適切であるバッファーの例には、ホスフェート、ヒスチジン、シトレート、スクシネート、アセテートバッファー、及び他の有機酸バッファーが含まれる。バッファー濃度は、例えばバッファー、及び製剤の所望の張性に応じて、約１ｍＭ～約１００ｍＭまたは約５ｍＭ～約５０ｍＭであり得る。

【0266】

製剤の張性を変調するために、等張化剤が抗体製剤中に含まれ得る。例示的な等張化剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、及びアミノ酸、糖類の群からの任意の構成成分、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。一部の実施形態において、水性製剤は等張性であるが、とはいえ高張性または低張性溶液は適切であり得る。「等張性」という用語は、生理学的塩溶液または血清など、それが比較されるある他の溶液と同じ張性を有する溶液を表す。等張化剤は、約５ｍＭ～約３５０ｍＭの量で、例えば１００ｍＭ～３５０ｎＭの量で用いられ得る。

【0267】

製剤化された抗体の凝集を低下させる、及び／または製剤中での微粒子の形成を最小限に抑える、及び／または吸着を低下させるために、界面活性剤も抗体製剤中に添加され得る。例示的な界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が含まれる。適切なポリオキシエチレンソルビタン－脂肪酸エステルの例は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０（商標）という商標の下で販売される）及びポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０（商標）という商標の下で販売される）である。適切なポリエチレン－ポリプロピレンコポリマーの例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（商標）という名前の下で販売されるものである。適切なポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、Ｂｒｉｊ（商標）という商標の下で販売されるものである。界面活性剤の例示的な濃度は、約０．００１％～約１％ｗ／ｖに及び得る。

【0268】

不安定な活性成分（例えば、タンパク質）を、凍結乾燥工程の間の安定性を損なう条件から保護するために、溶解保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）も添加され得る。例えば、公知の溶解保護剤には、糖類（グルコース及びスクロースを含む）；ポリオール（マンニトール、ソルビトール、及びグリセロールを含む）；及びアミノ酸（アラニン、グリシン、及びグルタミン酸を含む）が含まれる。溶解保護剤は、約１０ｍＭ～５００ｎＭの量で含まれ得る。

【0269】

一部の実施形態において、対象の製剤は、対象の抗体、及び上で同定される作用物質（例えば、界面活性剤、バッファー、安定剤、等張化剤）のうちの１種または複数種を含み、エタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロル－ｍ－クレゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及びそれらの組み合わせなど、１種または複数種の防腐剤を本質的に不含である。他の実施形態において、防腐剤は、例えば約０．００１～約２％（ｗ／ｖ）に及ぶ濃度で、製剤中に含まれる。

【0270】

例えば、対象の製剤は、非経口投与に適切な液体製剤または凍結乾燥製剤であり得、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；約０．００１％～約１％の少なくとも１種の界面活性剤；約１ｍＭ～約１００ｍＭのバッファー；任意で、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの安定剤；及び約５ｍＭ～約３０５ｍＭの等張化剤を含み得、約４．０～約７．０のｐＨを有する。

【0271】

別の例として、対象の非経口製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭスクロースを含む液体製剤または凍結乾燥製剤であり、５．５のｐＨを有する。

【0272】

別の例として、対象の非経口製剤は、１）１５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭスクロースを含み、５．５のｐＨを有する；または２）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭスクロースを含み、５．５のｐＨを有する；または３）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭスクロースを含み、５．５のｐＨを有する；または４）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する；または５）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する、凍結乾燥製剤を含む。

【0273】

別の例として、対象の非経口製剤は、１）７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ １２５ｍＭスクロースを含み、５．５のｐＨを有する；または２）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び１２５ｍＭスクロースを含み、５．５のｐＨを有する；または３）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び１２５ｍＭスクロースを含み、５．５のｐＨを有する；または４）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；１２５ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する；または５）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び１２５ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する；または６）５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する；または７）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭマンニトールを含み、５．５のｐＨを有する；または８）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌヒスチジン；及び１４０ｍＭ塩化ナトリウムを含み、５．５のｐＨを有する；または９）１５０ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する；または１０）１５０ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び２５０ｍＭマンニトールを含み、５．５のｐＨを有する；または１１）１５０ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び１４０ｍＭ塩化ナトリウムを含み、５．５のｐＨを有する；または１２）１０ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン；及び４０ｍＭ塩化ナトリウムを含み、５．５のｐＨを有する、液体製剤である。

【0274】

対象の抗体は、吸入により投与される対象となるエアロゾル製剤において利用され得る。対象の抗体は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など、許容される加圧推進剤中に製剤化され得る。鼻腔用スプレー製剤などのエアロゾル製剤は、防腐剤及び等張剤とともに、活性作用物質の精製された水溶液または他の溶液を含む。そのような製剤は、鼻粘膜と適合するｐＨ及び等張状態に調整される。

【0275】

さらに、対象の抗体は、乳化基剤または水溶性基剤などの多様な基剤と混合することによって、坐薬中に作製され得る。対象の抗体は、坐薬を介して直腸に投与され得る。坐薬は、体温で融解するが室温では固化している、ココアバター、カーボワックス、及びポリエチレングリコールなどのビヒクルを含み得る。

【0276】

シロップ、エリキシル剤、及び懸濁液など、経口または直腸投与のための単位剤形が提供され得、各投薬単位、例えば小さじ１杯分、大さじ１杯分、錠剤、または坐薬は、所定の量の組成物を含有する。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、滅菌水、通常生理食塩水、または別の薬学的に許容されるキャリア中の溶液として、組成物中に対象の抗体を含み得る。

【0277】

本明細書において用いられる「単位剤形」という用語は、各単位が、薬学的に許容される希釈剤、キャリア、またはビヒクルを伴って所望の効果をもたらすのに十分な量で、算出された本開示の抗Ｂｂ抗体の所定の分量を含有する、ヒト及び動物対象に対する単位投薬量として適切な物理的に別々の単位を指す。対象の抗体に対する仕様は、採用される特定の抗体、及び達成されるべき効果、及び宿主における各抗体と関連した薬力学に依存し得る。

【0278】

投与の他の方式も、本開示の方法との使用を見い出す。例えば、対象の抗体は、坐薬中に、及び一部の場合においてエアロゾル及び鼻腔内組成物中に製剤化され得る。坐薬に関して、ビヒクル組成には、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドなど、伝統的な結合剤及びキャリアが含まれる。そのような坐薬は、約０．５％～約１０％（ｗ／ｗ）、例えば約１％～約２％の値域内の活性成分を含有する混合物から形成され得る。

【0279】

鼻腔内製剤は、通常、鼻粘膜に刺激をもたらさず線毛機能を有意に妨げないビヒクルを含む。水、水性生理食塩水、または他の公知の物質などの希釈剤が採用され得る。鼻腔製剤は、クロロブタノール及び塩化ベンザルコニウムなどであるがそれらに限定されない防腐剤も含有し得る。界面活性剤は、鼻粘膜による対象の抗体の吸収を増強するために存在し得る。

【0280】

対象の抗体は、注射可能な製剤として投与され得る。典型的に、注射可能な組成物は、溶液または懸濁液として調製され；注射前の液体ビヒクル中での溶液または懸濁液に適切な固体形態も調製され得る。調製物は乳化もされ得る、または抗体はリポソームビヒクル中にカプセル化され得る。

【0281】

適切な賦形剤ビヒクルは、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、及びそれらの組み合わせである。加えて、所望の場合、ビヒクルは、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤など、少量の補助物質を含有し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は公知である、または当業者に明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照されたい。投与される対象となる組成物または製剤は、いずれにしても、治療されている対象において所望の状態を達成するのに充分な対象の抗体の分量を含有する。

【0282】

ビヒクル、アジュバント、キャリア、または希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤は、公的に容易に使用可能である。さらには、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、公的に容易に使用可能である。

【0283】

一部の場合において、対象の抗体は、制御放出製剤中に製剤化され得る。持続放出調製物は、当技術分野において周知の方法を用いて調製され得る。持続放出調製物の適切な例には、その中でマトリックスが成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態にある、抗体を含有する疎水性固体ポリマーの半透過性マトリックスが含まれる。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、Ｌ－グルタミン酸及びエチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ヒドロゲル、ポリラクチド、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が含まれる。持続放出調製物中に含まれる抗体の生物学的活性の考え得る喪失及び免疫原性の考え得る変化は、適当な添加物を用いることによって、水分含量を制御することによって、及び特異的ポリマーマトリックス組成物を開発することによって阻止され得る。

【0284】

本開示の範囲内にある制御放出は、数多くの長期放出剤形のうちのいずれか１つを意味するように受け取られ得る。以下の用語は、本開示の目的のために制御放出と実質的に同等であると見なされ得る：連続的放出、制御放出、遅延放出、デポー、長期放出、段階的放出、即時放出、長期間放出、プログラム放出、持効性放出、比例放出、長期的放出、レポジトリー、遅滞、緩徐放出、間隔を置いた放出、持続放出、時間コート（ｔｉｍｅ ｃｏａｔ）、時限放出、遅延作用、長期作用、階層化時間作用、長時間作用、持効性作用、反復作用、緩徐作用、持続作用、及び持続作用型医薬。これらの用語のさらなる考察は、Ｌｅｓｃｚｅｋ Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ，Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９８７（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）に見い出され得る。

【0285】

様々な制御放出技術は、非常に広範囲の薬物剤形を網羅する。制御放出技術には、物理的システム及び化学的システムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0286】

物理的システムには、マイクロカプセル化、マクロカプセル化、及び膜システムなど、速度制御膜を有する貯留システム；中空糸、超ミクロ多孔質三酢酸セルロース、ならびに多孔質ポリマー性の基質及び発泡体など、速度制御膜を有しない貯留システム；非多孔質性、ポリマー性、または弾性マトリックス（例えば、非浸食性、浸食性、環境要因移入（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ａｇｅｎｔ ｉｎｇｒｅｓｓｉｏｎ）、及び分解性）中に物理的に溶解されたそうしたシステム、及び非多孔質性、ポリマー性、または弾性マトリックス（例えば、非浸食性、浸食性、環境要因移入、及び分解性）中に物理的に分散した材料を含めた、一体型システム；外側の制御層に化学的に類似したまたは類似していない貯留層を含めた、積層構造；ならびに浸透圧ポンプ、またはイオン交換樹脂への吸着など、他の物理的方法が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0287】

化学的システムには、ポリマーマトリックスの化学的浸食（例えば、不均一または均一浸食）、またはポリマーマトリックスの生物学的浸食（例えば、不均一または均一）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。制御放出のためのシステムの区分についての付加的な考察は、Ａｇｉｓ Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８０（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）に見い出され得る。

【0288】

経口投与のために開発されているいくつかの制御放出薬物製剤がある。これらには、浸透圧制御胃腸送達システム；動水圧制御胃腸送達システム；ミクロ多孔質膜透過制御胃腸送達システムを含めた、膜透過制御胃腸送達システム；胃液耐性腸標的制御放出胃腸送達システム；ゲル拡散制御胃腸送達システム；ならびにカチオン性及びアニオン性薬物を含む、イオン交換制御胃腸送達システムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。制御放出薬物送達システムに関する付加的な情報は、Ｙｉｅ Ｗ．Ｃｈｉｅｎ，Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９２（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）に見い出され得る。

【0289】

投薬量
適切な投薬量は、様々な臨床学的因子に基づき、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医学の技術分野において周知であるように、任意の一患者に対する投薬量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される対象となる特定の化合物、患者の性別、投与の時間及び経路、全般的健康状態、ならびに同時に投与されている他の薬物を含めた、多くの因子に依存する。対象の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり１ｎｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ体重～５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与され得るが；しかしながら、とりわけ前述の因子を考慮して、この例示的な値域を下回るまたは上回る用量が想定される。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり２０ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇの量で投与され；例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり２０ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ～５５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ～６０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ～６５ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ～７０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ～８５ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ～９０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ～９５ｍｇ／ｋｇ、または９５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり２０ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり４０ｍｇ／ｋｇ～６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。レジメンが連続的注入である場合、それは、１分間あたり体重１キログラムあたり１μｇ～１０ｍｇの値域内にもあり得る。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、重量とは無関係である量で投与される。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたりまたは総１日投薬あたり５０ｍｇ～５００ｍｇ；例えば、投薬あたりまたは総１日投薬あたり５０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、または４００ｍｇ～５００ｍｇの量で投与される。

【0290】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の用量は、０．００１μｇ～１０００μｇの値域内にあるが；しかしながら、とりわけ前述の因子を考慮して、この例示的な値域を下回るまたは上回る用量が想定される。一部の場合において、投薬量は、例えば約０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１～５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ等）体重に及び得る。例えば、投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／ｋｇ体重、または１～１０ｍｇ／ｋｇの値域内、または少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり得る。上記の値域内に介在する用量も、本発明の範囲内にあることが意図される。

【0291】

個体は、そのような用量を、毎日、隔日に、毎週、または経験的分析によって決定される他の任意のスケジュールに従って投与され得る。例示的な治療は、例えば少なくとも６ヶ月間の長期間にわたる複数回の投薬量での投与を伴う。付加的な例示的な治療レジメンは、２週間ごとに１回または１ヶ月に１回または３～６ヶ月ごとに１回の投与を伴う。例示的な投薬量スケジュールには、連続した日に１～１０ｍｇ／ｋｇもしくは１５ｍｇ／ｋｇ、隔日に３０ｍｇ／ｋｇ、または毎週６０ｍｇ／ｋｇが含まれる。一部の方法において、異なる結合特異性を有する２種またはそれを上回る種類のモノクローナル抗体が同時に投与され、その場合、投与される各抗体の投薬量は示された値域内に入る。進行は、定期的査定によってモニターされ得る。

【0292】

当業者であれば、用量レベル及び投与スケジュールが、特異的抗体、症状の重症度、及び副作用に対する対象の感受性の関数として変動し得ることを容易に解するであろう。所与の化合物に対する好ましい投薬量及び投与スケジュールは、多様な手段によって当業者によって容易に決定できる。

【0293】

投与の経路
対象の抗体は、インビボ及びエクスビボ方法、ならびに投与の全身及び局部経路を含めた、薬物送達に適切な任意の使用可能な方法及び経路を用いて個体に投与される。

【0294】

投与の従来的でかつ薬学的に許容される経路には、鼻腔内、筋肉内、気管内、クモ膜下腔、頭蓋内、皮下、皮内、局所的、静脈内、腹腔内、動脈内（例えば、頸動脈を介した）、脊髄または脳送達、直腸、経鼻、経口、ならびに投与の他の腸内及び非経口経路が含まれる。投与の経路は、抗体及び／または所望の効果に応じて組み合わされ得、所望の場合には調整され得る。対象の抗体組成物は、単回用量でまたは複数回用量で投与され得る。一部の場合において、対象の抗体組成物は経口投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は吸入経路を介して投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は鼻腔内に投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は局部的に投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は頭蓋内に投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は静脈内に投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物はクモ膜下腔に投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は皮下投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は筋肉内に投与される。

【0295】

本開示の抗体は、全身または局部経路を含めた、従来的薬物の送達に適切な任意の使用可能な従来的な方法及び経路を用いて、宿主に投与され得る。一般的に、本発明によって企図される投与の経路には、腸内、非経口、または吸入経路が含まれるが、必ずしもそれらに限定されるわけではない。

【0296】

吸入投与以外の投与の非経口経路には、局所的、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、胸骨内、クモ膜下腔、及び静脈内経路、すなわち消化管を通じた以外の任意の投与の経路が含まれるが、必ずしもそれらに限定されるわけではない。非経口投与は、対象の抗体の全身または局部送達をもたらすために行われ得る。全身送達が望まれる場合、投与は、典型的に、薬学的調製物の侵襲的なまたは全身に吸収される局所的または粘膜投与を伴う。

【0297】

対象の抗体は、腸内投与によっても対象に送達され得る。投与の腸内経路には、経口及び直腸（例えば、坐薬を用いた）送達が含まれるが、必ずしもそれらに限定されるわけではない。

【0298】

治療によって、宿主を苦しめる病的状態と関連した症状の少なくとも改善が意味され、改善は、補体媒介性疾患または障害など、治療されている病的状態と関連したパラメーター、例えば症状、の大きさの少なくとも低下を指すために広い意味で用いられる。そのようなものとして、治療には、宿主が病的状態、または当該病的状態を特徴付けする少なくとも症状にもはや悩まされないように、病的状態またはそれと関連した少なくとも症状が完全に阻害される、例えば生じるのを阻止されるまたは停止する、例えば終結する状況も含まれる。

【0299】

一部の場合において、対象の抗体は、例えば脳動脈内の部位にまたは脳組織内に直接的に、注射及び／または送達によって投与される。対象の抗体は、例えば標的部位への微粒子銃（ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ）送達によっても、標的部位に直接投与され得る。

【0300】

多様な宿主（「宿主」という用語は、本明細書において、「対象」、「個体」、及び「患者」という用語と互換可能に用いられる）が、対象の方法に従って治療できる。一般的に、そのような宿主は、「哺乳類」または「哺乳動物」であり、これらの用語は、肉食動物（例えば、ネコ）、草食動物（例えば、ウシ、ウマ、及びヒツジ）、雑食動物（イヌ、ヤギ、及びブタ）、齧歯目（例えば、マウス、モルモット、及びラット）、及び霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、及びサル）という目を含めた、哺乳綱の内にある生物を記載するために広く用いられる。一部の場合において、宿主は、哺乳類、魚類、または無脊椎動物など、補体系を有する個体である。一部の場合において、宿主は、補体系を含有する哺乳類、魚類、または無脊椎動物の伴侶動物、農業用動物、労働用動物、動物園用動物、または実験室動物である。一部の場合において、宿主はヒトである。

【0301】

本開示は、個体への投与のための、対象の抗Ｂｂ抗体を含む組成物を含有するのに適切な容器を提供する。例えば、対象の抗体は、薬学的組成物を含有するのに適切な容器内に配置され得る。容器は、例えばボトル（例えば、蓋などの密閉装置を有する）、ブリスターパック（例えば、それはブリスターあたり１回または複数回用量の封入を提供し得る）、バイアル、柔軟な包装（例えば、密封型のマイラー袋またはプラスチック袋）、アンプル（溶液中に単回用量のための）、スポイト、シリンジ、薄いフィルム、チューブ等であり得る。一部の場合において、滅菌容器などの容器は、対象の薬学的組成物を含む。一部の場合において、容器はボトルまたはシリンジである。一部の場合において、容器はボトルである。一部の場合において、容器はシリンジである。

【0302】

例えば経口または注射可能な投薬における、単位用量の対象の抗体を有するキットが提供される。そのようなキットには、単位用量を含有する容器に加えて、関心対象の病的状態を治療することにおける抗体の使用及び付随する利益を記載した情報添付文書がある。好ましい化合物及び単位用量は、本明細書において上で記載されるものである。

【0303】

補体媒介性疾患または障害を治療する方法
本開示は、補体媒介性疾患または障害を治療する方法を提供する。方法は、概して、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量を投与を必要としている個体に投与することを伴う。一部の場合において、対象の抗Ｂｂ抗体の投与は、個体の細胞、組織、または体液におけるＡＰの活性を変調させ、補体媒介性疾患または障害を治療する。

【0304】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞、組織、または体液におけるＡＰ活性のレベルと比較して、個体の細胞、組織、または体液におけるＡＰ活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０でＡＰ活性を阻害する。

【0305】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞、組織、または体液において形成されるＭＡＣの量と比較して、個体の細胞、組織、または体液におけるＭＡＣの形成を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。

【0306】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞、組織、または体液におけるＣ３の切断と比較して、個体の細胞、組織、または体液におけるＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０でＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する。

【0307】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害し、それによってＣ３切断産物の産生を低下させるのに有効である量である。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害し、それによって、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞、組織、または体液におけるＣ３の切断産物の産生と比較して、個体の細胞、組織、または体液におけるＣ３切断産物（例えば、Ｃ３ａ及び／またはＣ３ｂ）の産生を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％低下させるのに有効である量である。

【0308】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の細胞の溶解の程度と比較して、個体における細胞の補体ＡＰ媒介性溶解を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０でＡＰ媒介性溶解を阻害する。

【0309】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞、組織、または体液における溶血の程度と比較して、個体の細胞、組織、または体液（例えば、ＲＢＣ含有体液）における補体ＡＰ媒介性溶血を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０でＡＰ媒介性溶血を阻害する。

【0310】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、アナフィラトキシンの産生を阻害するのに有効である量である。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下においてまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前に産生されるＣ３ａ及びＣ５ａの量と比較して、Ｃ３ａ及びＣ５ａの産生を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または９５％を上回って阻害するのに有効である量である。

【0311】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物の堆積の量と比較して、個体における細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０で、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を阻害する。

【0312】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞または組織上へのＣ３ｂ堆積の量と比較して、個体における細胞または組織上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０で、細胞または組織上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を阻害する。

【0313】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、個体におけるＲＢＣ上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物の堆積の量と比較して、個体におけるＲＢＣ上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０で、ＲＢＣ上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を阻害する。

【0314】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、個体におけるＲＢＣ上へのＣ３ｂ堆積の量と比較して、個体におけるＲＢＣ上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０^－７Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０、例えば１０^－７Ｍ～５×１０^－７Ｍ、５×１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ～５×１０^－８Ｍ、または５×１０^－８Ｍ～１０^－９ＭのＩＣ_５０で、ＲＢＣ上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を阻害する。

【0315】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回または複数回の用量で投与された場合、当該個体における循環中のＢｂ因子の量を低下させる。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回または複数回の用量で投与された場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における当該個体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体における循環中のＢｂ因子の量を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。

【0316】

一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回または複数回の用量で投与された場合、当該個体における血漿中のＢｂ因子の量を低下させる。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回または複数回の用量で投与された場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における当該個体における血漿中のＢｂ因子の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における血漿中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体における血漿中のＢｂ因子の量を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。

【0317】

一部の場合において、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための本開示の方法は、本開示の抗Ｂｂ抗体、またはａ）本開示の抗Ｂｂ抗体；及びｂ）そのような個体への投与に適切な薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物、を当該個体に投与することを含む。一部の場合において、個体は哺乳類である。一部の場合において、個体はヒトである。投与は、本明細書において開示されるものを含めた、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。一部の場合において、投与は静脈内へである。一部の場合において、投与はクモ膜下腔へである。一部の場合において、投与は筋肉内へである。一部の場合において、投与は皮下へである。一部の場合において、抗体はヒト化されている。

【0318】

本開示の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切である補体媒介性疾患及び障害には、代替補体経路と関連した疾患及び障害が含まれる。

【0319】

本開示の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切である補体媒介性疾患及び障害には、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、輸血後紫斑病、及び新生児同種免疫性血小板減少症（ＮＡＩＴＰ）、虚血／再灌流傷害、及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0320】

本開示の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切である補体媒介性疾患及び障害には、喘息、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、劇症性抗リン脂質症候群（アッシャーソン症候群；またはＣＡＰＳ）、密沈積症（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ドライ型ＡＭＤ、ウェット型ＡＭＤ、後天性表皮水疱症、関節リウマチ、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0321】

一部の場合において、補体媒介性疾患または障害は、虚血－再灌流傷害、非典型溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、密沈積症、加齢黄斑変性症、自然流産、寡免疫性（Ｐａｕｃｉ－ｉｍｍｕｎｅ）血管炎、表皮水疱症、再発性流産、多発性硬化症、外傷性脳損傷、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、デゴス病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、及び劇症性抗リン脂質症候群からなる群より選択される。

【0322】

ＡＰ関連障害及び古典的経路（ＣＰ）関連障害には、例えば虚血－再灌流傷害、非典型溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、密沈積症、加齢黄斑変性症、自然流産、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、再発性流産、多発性硬化症、外傷性脳損傷、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、デゴス病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、及び劇症性抗リン脂質症候群が含まれる。

【0323】

補体関連障害には、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、α－１アンチトリプシン欠損症、肺気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺胞炎、サルコイドーシス、肺線維症、及び膠原血管障害などであるがそれらに限定されない補体関連肺障害も含まれる。

【0324】

本開示の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切である補体媒介性疾患及び障害には、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アナフィラキシー、嗜銀顆粒性認知症、関節炎（例えば、関節リウマチ）、喘息、アテローム性動脈硬化症、非典型溶血性尿毒症症候群、自己免疫疾患、バラクワ－サイモン（Ｂａｒｒａｑｕｅｒ－Ｓｉｍｏｎｓ）症候群、ベーチェット病、英国型アミロイドアンギオパチー、水疱性天疱瘡、バージャー病、Ｃ１ｑ腎症、癌、劇症性抗リン脂質症候群、脳アミロイドアンギオパチー、寒冷凝集素症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト－ヤコブ病、クローン病、クリオグロブリン血症性血管炎、ボクサー認知症、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、円板状エリテマトーデス、ダウン症、巣状分節性糸球体硬化症、形式的思考障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン－ストロイスラー－シャインカー病、ギラン－バレー症候群、ハレルフォンデル－スパッツ病、溶血性尿毒症症候群、遺伝性血管性浮腫、低リン血症、特発性肺炎症候群、免疫複合体病、封入体筋炎、感染性疾患（例えば、細菌（例えば、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓまたはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、または他の感染性因子によって引き起こされる疾患）、炎症性疾患、虚血／再灌流傷害、軽度認知障害、免疫性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）ＩＩ（密沈積症）、膜性腎炎、多発梗塞性認知症、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））、糸球体腎炎、川崎病、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、重症筋無力症、心筋梗塞、筋強直性ジストロフィー、視神経脊髄炎、ニーマン－ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、尋常性天疱瘡、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、多発性筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、乾癬、敗血症、志賀毒素大腸菌（ＳＴＥＣ）－ＨｕＳ、脊髄性筋萎縮症、脳卒中、亜急性硬化性全脳炎、タングルのみの認知症（Ｔａｎｇｌｅ ｏｎｌｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、移植拒絶、血管炎（例えば、ＡＮＣＡ関連血管炎）、ウェゲナー肉芽腫症、鎌状赤血球病、クリオグロブリン血症、混合型クリオグロブリン血症、本態性混合型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、腎炎、ループス腎炎、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、遅発性溶血性輸血反応、及び血小板不応症が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0325】

併用療法
本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に、単独で（例えば、単剤療法として）；または１種もしくは複数種の付加的な治療用作用物質との併用療法で投与され得る。

【0326】

本明細書において用いられる「と組わせて」とは、例えば、第一の化合物が、第二の化合物の投与の全過程の間に投与される場合；第一の化合物が、第二の化合物の投与と重複している期間に投与される場合、例えば第一の化合物の投与が第二の化合物の投与前に始まり、第一の化合物の投与が第二の化合物の投与が終わる前に終わる場合；第二の化合物の投与が第一の化合物の投与前に始まり、第二の化合物の投与が第一の化合物の投与が終わる前に終わる場合；第一の化合物の投与が第二の化合物の投与が始まる前に始まり、第二の化合物の投与が第一の化合物の投与が終わる前に終わる場合；第二の化合物の投与が第一の化合物の投与が始まる前に始まり、第一の化合物の投与が第二の化合物の投与が終わる前に終わる場合、の使用を指す。そのようなものとして、「組み合わせて」とは、２種またはそれを上回る種類の化合物の投与を伴うレジメンも指し得る。本明細書において用いられる「と組わせて」とは、同じまたは異なる製剤で、同じまたは異なる経路によって、及び同じまたは異なる剤形タイプで投与され得る、２種またはそれを上回る種類の化合物の投与も指す。

【0327】

治療される対象となる個体
対象の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切な個体には、補体媒介性疾患または障害を有すると診断されている個体；補体媒介性疾患または障害を発症することに対して、一般集団よりも高い危険性がある個体（例えば、補体媒介性疾患または障害を発症しやすい遺伝的素因を有する個体）；認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）を有する個体；アルツハイマー病を有する個体；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する個体；特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を有する個体；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）を有する個体；溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）を有する個体；播種性血管内凝固（ＤＩＣ）を有する個体；抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）を有する個体；輸血後紫斑病を有する個体；新生児同種免疫性血小板減少症（ＮＡＩＴＰ）を有する個体；虚血／再灌流傷害を有する個体；及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を有する個体が含まれる。上で挙げられた補体媒介性疾患または障害のいずれか１つを有する個体も含まれる。

【0328】

一部の場合において、個体は成人である。一部の場合において、成人は、２０歳もしくはそれを上回る、３０歳もしくはそれを上回る、４０歳もしくはそれを上回る、５０歳もしくはそれを上回る、６０歳もしくはそれを上回る、７０歳もしくはそれを上回る、または８０歳もしくはそれを上回る。例えば、成人は、２０歳～３０歳、３０歳～４０歳、４０歳～５０歳、５０歳～６０歳、６０歳～７０歳であり得る、または７０歳を上回り得る。一部の場合において、個体はヒト子どもである。一部の場合において、ヒト子どもは、２０歳未満、１０歳未満、または５歳未満である。

【実施例0329】

以下の実施例は、本発明をどのように行い及び用いるかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されるものであり、本発明者らが彼らの発明と見なすものの範囲を限定することを意図されず、またはそれらは、下記の実験が、実施されたすべてのもしくは唯一の実験であることを表すことも意図されない。用いられる数（例えば、量、温度等）に関する正確性を保証するために努力がなされたが、いくらかの実験上の誤差及びズレは考慮されるべきである。別様に示されていない限り、部分は重量による部分であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温度におけるものであり、及び圧力は大気におけるまたは大気付近のものである。標準的な略語が用いられ得る。例えば、ｂｐ、塩基対（複数可）；ｋｂ、キロベース（複数可）；ｐｌ、ピコリットル（複数可）；ｓまたはｓｅｃ、秒間（複数可）；ｍｉｎ、分間（複数可）；ｈまたはｈｒ、時間（複数可）；ａａ、アミノ酸（複数可）；ｋｂ、キロベース（複数可）；ｂｐ、塩基対（複数可）；ｎｔ、ヌクレオチド（複数可）；ｉ．ｍ．、筋肉内（に）；ｉ．ｐ．、腹腔内（に）；ｓ．ｃ．、皮下（に）；等。

【0330】

実施例１：抗Ｂｂ因子モノクローナル抗体の産生
抗Ｂｂ因子モノクローナル抗体（「Ｂｂ因子ｍＡｂ」）のＭ４、Ｍ１０、Ｍ１２、Ｍ１７、Ｍ１８、及びＭ２０を以下のとおりに産生した：精製されたヒトＢｂ因子タンパク質でのＮＺＢＷマウスの免疫化によりハイブリドーマライブラリーを生成し、それを当業者に公知の技法を用いて標的への結合についてスクリーニングした（抗体溶液；例えば、Ｇａｌｆｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７３：３４６（１９８１）を参照されたい）。フローサイトメトリーを用いて、単一細胞クローンを生成し、これら個々のクローン由来の上清を、例えばＮｉｘ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｅｄｉｔｏｒ Ｊ．Ｐ．Ｇｏｓｌｉｎｇ，ｐｐ．２３９－２６１，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（２０００）に開示されるものなど、直接酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって、Ｂｂ因子対全長Ｂ因子への優先的結合についてスクリーニングした。Ｂ因子と比べてＢｂ因子に対して様々な程度の特異的結合を示した２０個のクローンを選択した。これらのクローンを培養下で拡張し、ハイブリドーマ上清からモノクローナル抗体を精製した。精製されたｍＡｂを、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳＬＡＢキット（Ｅｕｒｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、代替経路（ＡＰ）活性の阻害についてさらにスクリーニングした。これらの結果から、６個のクローンをさらなる解析に選定した。

【0331】

実施例２：ヒトＢｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合
Ｂｂ因子ｍＡｂに対する相対的ＥＣ_５０値をＥＬＩＳＡによって決定した。非標識の精製されたヒトＢｂ因子（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；１μｇ／ｍＬ）を、高結合ＥＬＩＳＡプレートにコートし、漸増量の精製ｍＡｂ（１０μｇ／ｍＬで始まる３倍連続希釈）とともにインキュベートした。ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）－抱合型ヤギ抗マウス二次抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を検出に用い、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）１－Ｓｔｅｐ Ｕｌｔｒａ ＴＭＢ－ＥＬＩＳＡ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させた。反応を等量の１Ｎ硫酸で停止させ；ＯＤ_{４５０ｎｍ}における吸光度を測定した。データは図１に示されている。各モノクローナルに対するＥＣ_５０を、ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて算出し；ＥＣ_５０値は図２に挙げられている。すべてのｍＡｂは優れたアフィニティーを示し、ほとんどがサブナノモーラーの値域にあるＥＣ_５０を有した。

【0332】

図１．ヒトＢｂ因子への精製抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合。

【0333】

図２．ヒトＢｂ因子に対する抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合アフィニティー。

【0334】

実施例３：活性化Ｂｂ因子に対する抗Ｂｂ因子ｍＡｂの特異性
活性化Ｂ因子対全長Ｂ因子酵素前駆体へのＢｂ因子抗体の優先的結合を、最適化された抗原捕捉ＥＬＩＳＡフォーマットで判定して、標的可溶性タンパク質への結合を評価した。１μｇ／ｍＬの抗体をヤギ抗マウスＩｇＧコーティングプレート（Ｐｉｅｒｃｅ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に結合させ、その後に１μｇ／ｍＬのビオチン化Ｂｂ因子またはＢ因子（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とのインキュベーションが続いた。結合しているＢｂ／Ｂ因子タンパク質を、ストレプトアビジン－ＨＲＰで検出し、ＴＭＢ １－Ｓｔｅｐ Ｕｌｔｒａ ＴＭＢ－ＥＬＩＳＡ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させた。反応を等量の１Ｎ硫酸で停止させ；ＯＤ_{４５０ｎｍ}における吸光度を測定した。Ｂｂ因子対Ｂ因子による結合の吸光度の比率（ｆＢｂ／Ｂ比）を算出し、結果は図３に示されている。Ｍ１７は、Ｂｂ因子に対して事実上完全な特異性を示し、このアッセイにおいてＢ因子への検出可能な結合を有しなかった。Ｍ１０及びＭ１８は、このアッセイにおいて同程度の選好性を示し（それぞれ、ｆＢｂ／Ｂ比５．５及び８．４）、一方でＭ４、Ｍ１２、及びＭ２０は、選好性を示さなかった（ｆＢｂ／Ｂ比≧１）。

【0335】

溶液中での全長Ｂ因子へのＢｂ因子ｍＡｂの結合を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって評価した。ＳＥＣに関して、１００μｇ／ｍＬの精製Ｂ因子を、最高３倍モーラー過剰の精製ｍＡｂとともにインキュベートした。室温（ＲＴ）で１時間のインキュベーションの後、サンプルをＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌゲル濾過カラムにロードした。クロマトグラムにおける新たなより高分子量のピークの存在、ならびに遊離Ｂ因子及び遊離抗体ピークの低下は、抗原：抗体複合体の形成を示した。ＳＥＣの結果は、抗原捕捉ＥＬＩＳＡにおいて判定された結合特異性とよく相関している（図４）。ＥＬＩＳＡによってＢｂ因子に対する特異性を示したＭ１０、Ｍ１７、及びＭ１８は、ＳＥＣにおいても全長Ｂ因子に結合せず；Ｍ４、Ｍ１２、及びＭ２０は、ＥＬＩＳＡによって結合特異性を示さず、同様にＳＥＣにおいてすべてが全長Ｂ因子に結合する。

【0336】

図３．可溶性Ｂ因子及びＢｂ因子への精製抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合。

【0337】

図４．サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって獲得された結果と比較した、ＥＬＩＳＡによって判定されたＢｂ因子対Ｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合の特異性（図３）。

【0338】

実施例４：カニクイザルタンパク質への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合
Ｂｂ因子ｍＡｂを、カニクイザルＢ因子またはＢｂ因子に結合するそれらの能力についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。５μｇ／ｍＬの各精製タンパク質（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；自社精製）を、ＥＬＩＳＡプレートにコートし、精製Ｂｂ因子ｍＡｂ（１０μｇ／ｍＬで始まる３倍連続希釈）とともにインキュベートし、結合している抗体を実施例２と同じように検出した。Ｂｂ因子対Ｂ因子に対するＥＣ_５０は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出され、図５に示されている。

【0339】

図５．精製カニクイザルＢ因子またはＢｂ因子への精製抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合。

【0340】

実施例５：抗Ｂｂ因子ｍＡｂによる補体代替経路（ＡＰ）の阻害
Ｂｂ因子ｍＡｂによる補体ＡＰ活性の阻害を、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）キットを用いて測定した。これは、リポ多糖（ＬＰＳ）を用いて代替経路を特異的に活性化するプレートに基づくアッセイであり、読み出しは、経時的な最終的膜侵襲複合体（ＭＡＣ）堆積である。１１％正常ヒト血清（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、２００μｇ／ｍＬで始まるｍＡｂまたはマウスアイソタイプ対照の２倍連続希釈とともにインキュベートした。Ｖ_ｍａｘを各濃度に対して決定し、結果は図６に示されている。すべての抗Ｂｂ因子モノクローナル抗体は、ＡＰ媒介性ＭＡＣ堆積を阻害することができ、Ｍ４／Ｍ１２＞Ｍ２０＞Ｍ１０／Ｍ１８＞Ｍ１７であった。

【0341】

Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ経路媒介性溶血及びＣ３ｂ堆積の阻害を、古典的経路を阻害するＥＧＴＡを含有するバッファー中でヒト血清及びウサギ赤血球を用いて判定した。抗Ｂｂ因子ｍＡｂまたはマウスアイソタイプ対照（１００μｇ／ｍＬで始まる２倍希釈）を、１０％ヒト血清及びウサギ赤血球（ＲＢＣ）とともに３７℃で１時間インキュベートした。上清のＡ_{５４０ｎｍ}を測定し、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する対照ウェルにおけるバックグラウンド吸光度を差し引くことによって、溶解の量を決定した。結果は図７に示されている。すべてのＢｂ因子ｍＡｂは、ＡＰ媒介性溶血を阻害することができ、Ｍ４／Ｍ１２＞Ｍ２０＞Ｍ１０／Ｍ１８＞Ｍ１７であった。

【0342】

赤血球（ＲＢＣ）上へのＣ３分割産物堆積をアッセイするために、細胞ペレットを抗Ｃ３ｂ抗体（６Ｃ９；Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色し、陽性細胞をヤギ抗マウスＡｌｅｘａ－６４７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で検出し、フローサイトメトリーによって解析した。結果は図８に示されている。すべてのＢｂ因子ｍＡｂは、ＲＢＣ上へのＣ３堆積を阻害することができ、Ｍ４／Ｍ１２＞Ｍ２０＞Ｍ１０／Ｍ１８＞Ｍ１７であった。

【0343】

３つすべてのアッセイにおけるＢｂ因子ｍＡｂによるＡＰ活性の阻害に対するＩＣ_５０値は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出され、図９に示されている。おそらく各アッセイにおいて用いられた血清濃度の変動または評価項目測定の違いに起因して、Ｗｉｅｓｌａｂアッセイにおいて生み出されたＩＣ_５０値は、溶血／Ｃ３ｂ堆積アッセイにおいてよりも一貫して高かった。特に、Ｂｂ因子特異的Ｍ１７は、溶血アッセイと比較して、Ｗｉｅｓｌａｂアッセイにおいてあまり有効ではなかった（ＩＣ_５０の１７．７倍の差；他のｍＡｂは、２つのアッセイの間でＩＣ_５０の４．４～５．９倍の差を示した）。しかしながら、すべてのアッセイは、抗Ｂｂ因子ｍＡｂの間で同じ相対的有効性を報告し、それはＢｂ因子に対するそれらの特異性に反比例した。

【0344】

図６．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ活性の阻害。

【0345】

図７．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ経路媒介性溶血の阻害。

【0346】

図８．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ経路媒介性Ｃ３ｂ堆積の阻害。

【0347】

図９．３つの異なるアッセイを用いた、ＡＰ活性に対するＢｂ因子ｍＡｂの効果の比較。非線形曲線がフィットし、ＩＣ_５０をＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。

【0348】

実施例５：抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるカニクイザルＡＰの阻害
抗Ｂｂ因子ｍＡｂのＭ１０による補体代替経路活性（ＡＰ）の阻害を、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）キットを用いて測定した。正常ヒト血清またはカニクイザル（「ｃｙｎｏ」）血清（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；５．５％）を、１００μｇ／ｍＬで始まるＭ１０またはマウスアイソタイプ対照の２倍連続希釈とともにインキュベートした。Ｖ_ｍａｘを各濃度に対して決定し、結果は図１０に示されている。この実験におけるＭ１０に対するＩＣ_５０は、ヒト及びｃｙｎｏ血清に対して、それぞれ９．７９Ｅ－８及び３．６７Ｅ－７Ｍであった。

【0349】

抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ経路媒介性溶血の阻害を、古典的経路を阻害するＥＧＴＡを含有するバッファー中でカニクイザル血清及びウサギ赤血球を用いて判定した。抗Ｂｂ因子ｍＡｂまたはマウスアイソタイプ対照（１００μｇ／ｍＬで始まる２倍希釈）を、５％カニクイザル血清及びウサギＲＢＣとともに３７℃で１時間インキュベートした。上清のＡ_{５４０ｎｍ}を測定し、ＥＤＴＡを含有する対照ウェルにおけるバックグラウンド吸光度を差し引くことによって、溶解の量を決定した。結果は図１１に示されている。Ｍ１７は、ウサギ赤血球のｃｙｎｏ血清媒介性溶血を阻害しない。ｃｙｎｏ血清に対するＩＣ_５０値は、以下のとおりであった：２．４９７Ｅ－８（Ｍ４）、２．２０２Ｅ－７（Ｍ１０）、２．８２４Ｅ－８（Ｍ１２）、２．３１９Ｅ－７（Ｍ１８）、及び７．５２４Ｅ－７Ｍ（Ｍ２０）。

【0350】

図１０．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるヒトまたはサル血清におけるＷｉｅｓｌａｂ ＡＰ活性の阻害。

【0351】

図１１．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるウサギＲＢＣのｃｙｎｏ ＡＰ経路媒介性溶血の阻害。

【0352】

実施例６：抗Ｂｂ因子ｍＡｂのシーケンシング
Ｂｂ因子ｍＡｂのＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸シーケンシングを、当業者に公知の技法を用いて行った（ＬａｋｅＰｈａｒｍａ）。具体的には、ハイブリドーマ細胞株から細胞ペレットを調製し、ＲＮＡを抽出した。ＩｇＭＶＨ、ＩｇＧＶＨ、ＩｇκＶＬ、及びＩｇλＶＬに対する定常領域プライマーとともにマウス抗体シグナル配列に対する縮重プライマープールを用いた逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって、Ｖ領域を増幅した。成功した増幅のそれぞれから獲得されたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）産物を精製し、「ＴＡ」クローニングベクターシステム内にクローニングし、それから配列を獲得した。Ｂｂ因子 ｍＡＢのＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲの推定アミノ酸配列は、図１２Ａ～１２Ｆに提供されている。Ｍ１０及びＭ１８ ＶＬ及びＶＨは配列が同一であり、Ｍ４及びＭ１２ ＶＨ及びＶＬは配列が同一である。

【0353】

実施例７：抗Ｂｂ ｍＡｂのさらなる特徴付け
ＣＤ５５／ＣＤ５９抗体で前処理されたヒトＲＢＣに対する、Ｂｂ因子抗体によるＡＰ経路媒介性溶血の阻害（図１４）
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者は、細胞表面上の補体調節因子（ＣＤ５５及びＣＤ５９）の欠如に起因した、彼らの赤血球（ＲＢＣ）の補体媒介性溶解に悩まされている。ＣＤ５５及びＣＤ５９に対する中和抗体での前処理は、健常なＲＢＣを補体媒介性溶解に対して感受性にする。

【0354】

抗ＣＤ５５及びＣＤ５９抗体で前処理された正常ヒト赤血球を、様々な濃度のＢｂ因子抗体Ｍ４、Ｍ１０、Ｍ１７、及びＭ２０、ならびにマウスＩｇＧ２ａ（アイソタイプ対照）を含有する２０％正常ヒト血清とともにインキュベートした。反応バッファーは、古典的及びレクチン補体経路を遮断する１０ｍＭ Ｍｇ ＥＧＴＡを含有した。３７℃で１２０分後、細胞を遠心分離した。上清のＡ_{５４０ｎｍ}を測定し、ＥＤＴＡを含有する対照ウェルにおけるバックグラウンド吸光度を差し引くことによって、溶解の量を決定した。結果は図１４に示されている。溶血の完全な阻害は、Ｍ１０抗体でのみ得られた。

【0355】

抗Ｂｂ因子キメラ抗体の産生
実施例６からのＤＮＡ配列を利用して、ハイブリドーマクローンＭ４及びＭ１０に対する可変ドメインを、クローニングに必要とされる付加的な隣接配列とともに合成した（ＤＮＡ２．０）。可変ドメインを発現ベクター内にクローニングし、それは、マウス可変領域及びヒトＩｇＧ４定常／Ｆｃ領域から構成されるキメラ抗体を生成した。構築物をＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトし、プロテインＡセファロースを用いて培養上清から精製した。Ｍ１０の可変領域を含有するキメラ抗体は、「キメラＭ１０」と称される。Ｍ４の可変領域を含有するキメラ抗体は、「キメラＭ４」と称される。

【0356】

Ｂｂ因子キメラ抗体による補体代替経路（ＡＰ）の阻害（図１５）
Ｂｂ因子キメラ抗体のキメラＭ１０及びキメラＭ４による補体ＡＰ活性の阻害を、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）キットを用いて測定した。１１％正常ヒト血清（ＮＨＳ；Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、３００μｇ／ｍｌで始まるキメラ抗体またはそれらの親モノクローナルマウス抗体の２倍連続希釈とともにインキュベートした。アッセイの終了時に、Ａ４０５を測定した。データは図１５に示されている。Ａ４０５は、プレート上に堆積した最終的膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の量に比例した。Ａ４０５を抗体濃度に対してプロットした。キメラ抗体は、それらの対応する親モノクローナルマウス抗体と比較した場合、Ｗｉｅｓｌａｂ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙアッセイにおいて同程度の効力を有することが見い出された。

【0357】

発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者由来のＲＢＣに対する、Ｂｂ因子キメラ抗体によるＡＰ経路媒介性溶血の阻害（図１６）
ＰＮＨ患者由来のヒト赤血球を、様々な濃度のキメラＭ１０（Ｍ１０のヒト／マウスキメラ）、抗ヒトＣ５抗体、またはヒトＩｇＧ４（アイソタイプ対照）を含有する２０％ Ｏ＋ヒト血清とともにインキュベートした。反応バッファーは、古典的及びレクチン補体経路を遮断する１０ｍＭ Ｍｇ ＥＧＴＡを含有した。３７℃で１８０分後、細胞を遠心分離した。上清のＡ_{５４０ｎｍ}を測定し、ＥＤＴＡを含有する対照ウェルにおけるバックグラウンド吸光度を差し引くことによって、溶解の量を決定した。結果は図１６に示されている。溶血の完全な阻害は、キメラＭ１０抗体でのみ得られた。

【0358】

カニクイザルにおけるＢｂ因子キメラ抗体の薬物動態（図１７）
カニクイザルにおけるＢｂ因子抗体の薬物動態学的特性を判定するために、キメラＭ１０及びキメラＭ４をそれぞれ、３０ｍｇ／ｋｇで３匹のサルに静脈内注射した。注射後の様々な時点で、血漿サンプルを解析のために採取した。希釈された血漿サンプル中の遊離キメラＭ１０またはキメラＭ４を、高結合酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）マイクロタイタープレート上にてＢｂ因子（ｆＢｂ）タンパク質で捕捉した。補足された抗体を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）酵素と抱合されたヤギ抗ヒトＩｇＧ二次抗体で検出した。マイクロタイタープレートを洗浄して任意の非結合反応物を除去し、次いで、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を、固定化されたＨＲＰと反応させて、発色産物を産出した。４５０ｎｍの波長におけるこの発色産物の吸光度は、サンプル中のキメラＭ１０またはキメラＭ４の濃度に正比例した。ＥＬＩＳＡからのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ
ＰｒｉｓｍソフトウェアにおけるＸＹプロット関数及び４パラメーターロジスティック（４ＰＬ）線形回帰関数を用いて解析して、投薬後の各時点に存在する遊離キメラＭ１０またはキメラＭ４の量を決定した。データは図１７に示されている。

【0359】

カニクイザルにおけるＢｂ因子キメラ抗体の薬力学（図１８及び図１９）
カニクイザルにおけるＢｂ因子抗体の薬力学的特性を判定するために、キメラＭ１０及びキメラＭ４をそれぞれ、３０ｍｇ／ｋｇで３匹のサルに静脈内注射した。注射後の様々な時点で、血清サンプルを解析のために採取した。血清サンプルの補体代替経路（ＣＡＰ）及び古典的経路（ＣＣＰ）活性を、メーカーの推奨した取扱説明書に従って、それぞれＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ及びＣｌａｓｓｉｃａｌ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）キットを用いて判定した。代替経路及び古典的経路アッセイにおいて、それぞれ５．５％及び０．９９％の血清濃度を用いた。図１８及び図１９に提供されるグラフは、抗体注射前の血清の活性に対して正規化されている。図１８に示されるように、キメラＭ１０はＣＡＰ活性を阻害するが、ＣＣＰ活性を阻害しない。図１９に示されるように、キメラＭ４はＣＡＰ活性を阻害し、ＣＡＰ活性の阻害よりは程度が低いもののＣＣＰ活性を阻害する。

【0360】

キメラＭ４は、インビトロでヒト血清中のＣ３分解を誘導する（図２０）
キメラＭ４を、０．１ｍｇ／ｍｌの濃度で正常ヒト血清に添加し、３７℃でインキュベートした。様々な時点において、ウサギ抗ヒトＣ３ポリクローナル抗体を用いたウェスタンブロット解析のためにサンプルを採取した。陰性対照として、バッファーを血清に添加した。陽性対照として、Ｃ３分解を誘導することが知られるタンパク質のコブラ毒因子（ＣＶＦ）を、正常ヒト血清に添加した。図２０に示されるように、コブラ毒因子と同程度、キメラＭ４は時間依存的様式でＣ３分解を誘導した。

【0361】

キメラＭ４は、インビボでカニクイザルにおけるＣ３分解を誘導する（図２１）
キメラＭ１０及びキメラＭ４の３０ｍｇ／ｋｇ注射からのカニクイザル血清サンプルを、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＣ３レベルについてアッセイした。簡潔には、精製ヤギ抗ヒトＣ３抗体を、高結合ＥＬＩＳＡプレートにコートした。ブロッキングの後、プレートを、サルへのキメラＭ１０及びキメラＭ４の注射後の様々な時点から採取された血漿サンプルとともにインキュベートした。洗浄の後、次いでプレートをビオチン化ウサギ抗ヒトＣ３ａ抗体とともにインキュベートした。付加的な洗浄の後、プレートをストレプトアビジン－ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とともにインキュベートした。マイクロタイタープレートを洗浄して任意の非結合反応物を除去し、次いで、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を、固定化されたＨＲＰと反応させて、発色産物を産出した。４５０ｎｍの波長におけるこの発色産物の吸光度は、サンプル中のＣ３の濃度に正比例した。図２１（上のパネル）に示されるように、キメラＭ１０の注射があっても、Ｃ３レベルの変化は観察されなかった。図２１（下のパネル）に示されるように、キメラＭ４の注射があると、Ｃ３の急速な喪失が観察された。

【0362】

Ｂ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４は、Ｈ因子の崩壊加速因子（ＤＡＦ）活性を遮断する（図２２）
Ｏｃｔｅｔシステム（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を用いて、Ｈ因子（ＦＨ）によるＣ３転換酵素の解離速度に対するＢ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４の効果を検討した。簡潔には、ビオチン化プロパージンを調製し、ストレプトアビジンをコートされたＯｃｔｅｔプローブに結合させた。その後、結合しているプロパージンプローブを、Ｃ３ｂ、Ｂ因子（ＦＢ）、及びＤ因子（ＦＤ）を混合することによって調製されたＣ３転換酵素含有溶液中でインキュベートした。Ｃ３転換酵素がプロパージンプローブに結合するにつれて、会合が測定された。次いで、バッファーのみを含有する溶液にプローブを移して、プロパージン結合プローブからのＣ３転換酵素の解離を測定した。図２２に示されるように、解離ステップ中にＨ因子を添加した場合、プロパージンプローブからのＣ３転換酵素の急速な解離が測定され得た（上の右）。図２２に示されるように、Ｍ４の存在下でＣ３転換酵素を調製した場合、Ｈ因子によるＣ３転換酵素の急速な解離は観察されなかった。

【0363】

Ｂ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４は、ＣＤ５５のＤＡＦ活性を遮断しない（図２３）
Ｏｃｔｅｔシステム（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を用いて、ＣＤ５５によるＣ３転換酵素の解離速度に対するＢ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４の効果を検討した。簡潔には、ビオチン化プロパージンを調製し、ストレプトアビジンをコートされたＯｃｔｅｔプローブに結合させた。次いで、結合しているプロパージンプローブを、Ｃ３ｂ、Ｂ因子、Ｂ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４、及びＤ因子を混合することによって調製されたＣ３転換酵素（結合しているＢ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４を有する）含有溶液中でインキュベートした。Ｃ３転換酵素（結合している抗体を有する）がプロパージンプローブに結合するにつれて、会合が測定された。次いで、バッファーのみを含有する溶液にプローブを移して、プロパージン結合プローブからのＣ３転換酵素（結合している抗体を有する）の解離を測定した。図２３に示されるように、解離ステップ中にＣＤ５５を添加した場合、プロパージンプローブからのＣ３転換酵素（結合している抗体を有する）の急速な解離が測定され得た（下）。データは、Ｃ３転換酵素へのＢ／Ｂｂ因子抗体の結合が、Ｃ３転換酵素複合体を解離させるＣＤ５５の能力を遮断しないことを示す。

【0364】

本発明はその具体的な実施形態に関して記載されているものの、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変化が加えられ得、同等物が置換され得ることが当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物の組成、工程、工程の１つまたは複数のステップを、本発明の目的、精神、及び範囲に適応させるために、多くの改変がなされ得る。すべてのそのような改変は、本明細書に添付される特許請求の範囲の内にあることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図12D】

【図12E】

【図12F】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【配列表】

2023139289000001.app