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特開2023-140319ブルトン型チロシンキナーゼを分解するためのピリミジン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023140319
(43)【公開日】2023-10-04
(54)【発明の名称】ブルトン型チロシンキナーゼを分解するためのピリミジン
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20230927BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20230927BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20230927BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230927BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230927BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61K31/513
A61P7/00
A61P43/00 111
A61P35/02
【審査請求】未請求
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023041655
(22)【出願日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】63/322,505
(32)【優先日】2022-03-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】512212195
【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジーグオ・ビアン
(72)【発明者】
【氏名】ジェイソン・ピー・バーク
(72)【発明者】
【氏名】ジャオジョン・ジェイ・ジア
(72)【発明者】
【氏名】シンユー・ジアン
(72)【発明者】
【氏名】マシュー・エイチ・カッチャー
(72)【発明者】
【氏名】ベンカト・レディ・マリ
(72)【発明者】
【氏名】ビオレッタ・エル・マリン
(72)【発明者】
【氏名】エリザベス・エル・ヌーイ
(72)【発明者】
【氏名】オカノ・アキノリ
(72)【発明者】
【氏名】アレクセイ・エイ・リブキン
(72)【発明者】
【氏名】スペンサー・オー・ショルツ
(72)【発明者】
【氏名】ケビン・アール・ウォーラー
(72)【発明者】
【氏名】シエンルイ・ジャオ
(72)【発明者】
【氏名】アシュリー・エム・アダムス
(72)【発明者】
【氏名】ベレンジャー・ビアンニク
(72)【発明者】
【氏名】シャハブ・モルテザエイ
(72)【発明者】
【氏名】ジョシュア・エヌ・ペイエット
(72)【発明者】
【氏名】ジェフリー・エイ・ザブロッキー
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA05
4C063BB09
4C063CC58
4C063DD29
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC71
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA51
4C086ZB27
4C086ZC20
(57)【要約】
【課題】ユビキチンタンパク質分解経路を介してＢｔｋのタンパク質分解を誘導する化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、ＣＬＬの治療において薬剤として有用である、式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書中に定義される通りである］及び薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【選択図】図１
【解決手段】本発明は、ＣＬＬの治療において薬剤として有用である、式（Ｉ）の化合物
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ハロ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、水素及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣＨ２ＯＣＨ３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される］；
又は薬学的に許容されるその塩。
【化1】
Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ハロ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、水素及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣＨ２ＯＣＨ３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される］；
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
Ｒ４ａが、Ｈであり、Ｒ４ｂが、メチルである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
Ｒ１が、メチルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Ｒ２が、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
Ｒ３が、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
Ｒ５が、水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
【化2】
【請求項8】
【化3】
【請求項9】
【化4】
【請求項10】
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛２－クロロ－４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；及び
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－フルオロフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛２－クロロ－４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；及び
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－フルオロフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、造血細胞型で発現する最重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）の刺激を下流の細胞内応答に関連づけるＢ細胞シグナル伝達経路において必要不可欠な役割を果たす。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達及び生存の最重要な制御因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ、２０００年、２７６～２８１頁；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００年、２８２～２８８頁）。さらに、Ｂｔｋは、他の造血細胞シグナル伝達経路、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体が媒介するＴＮＦ－α産生、マスト細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）シグナル伝達、Ｂ細胞系リンパ球細胞（Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌ）におけるＦａｓ／ＡＰＯ－１アポトーシスシグナル伝達の阻害、及びコラーゲンによって刺激された血小板凝集においてある役割を果たす。例えば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓら、（２００３年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８巻：２６２５８～２６２６４頁；Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄら、（２００３年）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７巻：１６０３～１６１１；Ｉｗａｋｉら、（２００５年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８０巻（４８号）：４０２６１～４０２７０頁；Ｖａｓｓｉｌｅｖら、（１９９９年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４巻（３号）：１６４６～１６５６頁及びＱｕｅｋら、（１９９８年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８巻（２０号）：１１３７～１１４０頁を参照のこと。現在、Ｂｔｋ阻害剤は、研究中である。阻害の代用として、Ｂｔｋのタンパク質分解は、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することによってだけでなく、細胞自体からＢｔｋタンパク質の存在を減少させることによってもＢ細胞の機能に影響を与える可能性がある。Ｂｔｋタンパク質を減少させることによって、Ｂｔｋキナーゼ活性が低下する並びにＢｔｋのあらゆるタンパク質相互作用又は足場機能が低下するはずである。したがって、Ｂｔｋ分解剤を開発する医学的なニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0002】
【非特許文献1】Ｋｕｒｏｓａｋｉ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ、２０００年、２７６～２８１頁
【非特許文献2】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００年、２８２～２８８頁
【非特許文献3】Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓら、（２００３年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８巻：２６２５８～２６２６４頁
【非特許文献4】Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄら、（２００３年）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７巻：１６０３～１６１１頁
【非特許文献5】Ｉｗａｋｉら、（２００５年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８０巻（４８号）：４０２６１～４０２７０頁
【非特許文献6】Ｖａｓｓｉｌｅｖら、（１９９９年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４巻（３号）：１６４６～１６５６頁
【非特許文献7】Ｑｕｅｋら、（１９９８年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８巻（２０号）：１１３７～１１４０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
（発明の要旨）
いくつかの実施形態では、ユビキチンタンパク質分解経路を介してＢｔｋのタンパク質分解を誘導する化合物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、ユビキチンタンパク質分解経路を介してＢｔｋのタンパク質分解を誘導する化合物が本明細書で提供される。
【0004】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
【0005】
【化1】
Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ハロ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、水素及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣＨ２ＯＣＨ３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される］；
又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0006】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ（シアノ）、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ハロ、ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２ＯＨ；及びＣＨ２ＣＮ又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＮ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＯＣＨ３又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＮ又は薬学的に許容されるその塩である。
【0007】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素及びハロ、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆ又は薬学的に許容されるその塩である。
【0008】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素及びハロ、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ又は薬学的に許容されるその塩である。
【0009】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣＨ２ＯＣＨ３、又は薬学的に許容されるその塩からなる群からそれぞれ独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、エチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、エチルであり、Ｒ４ｂは、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、イソプロピル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、イソプロピルであり、Ｒ４ｂは、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、ＣＨ２ＯＣＨ３又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ４ｂは、水素又は薬学的に許容されるその塩である。
【0010】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロ及びＣ１～Ｃ３アルキル、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。
【0011】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ５は、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。
【0012】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチルであり、Ｒ３は、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ２は、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ１は、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。
【0013】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、ハロ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、ハロ又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆ又は薬学的に許容されるその塩である。
【0014】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロであり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロであり、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂは、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロであり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、エチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、Ｒ４ａは、水素であり、Ｒ４ｂは、エチル又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロであり、Ｒ４ａは、エチルであり、Ｒ４ｂは、水素又は薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆであり、Ｒ４ａは、エチルであり、Ｒ４ｂは、水素又は薬学的に許容されるその塩である。
【0015】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
【0016】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の
【0017】
【化2】
【0018】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0019】
【化3】
【0020】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0021】
【化4】
【0022】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0023】
【化5】
【0024】
いくつかの実施形態では、化合物は、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩である。
【0025】
いくつかの実施形態では、化合物は、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドである。
【0026】
いくつかの実施形態では、化合物は、いくつかの実施形態では、化合物は、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドである。
【0027】
いくつかの実施形態では、化合物は、
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛２－クロロ－４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；及び
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－フルオロフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛２－クロロ－４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；及び
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－フルオロフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
【0028】
用語の定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、特段の規定がない限り、以下の用語は、示した意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、特段の規定がない限り、以下の用語は、示した意味を有する。
【0029】
本明細書及び所期の特許請求の範囲において使用される場合、別段文脈で明確に指示しない限り、単数形（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、複数の対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への参照には、単一の化合物並びに同じ若しくは異なる化合物のうちの１つ以上が含まれる。
【0030】
ある場合には、ある部分の炭素原子数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ」により示され、ｘは、最小値であり、ｙは、置換基中の炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」とは、１～３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。
【0031】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、別段規定がない限り、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有する飽和の、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖基を指す。用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」とは、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキルを指す。アルキルの例は、それだけには限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、プロピルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、イソプロピルである。
【0032】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」とは、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）、Ｉ（ヨード）及びＦ（フルオロ）を意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｃｌ又はＦからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆである。
【0033】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書中に定義される通り、１個以上の水素原子は、ハロ基により置き換えられるアルキル基を指す。一例として、用語「Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル」とは、１、２又は３個の炭素原子を有するハロアルキルを指す。いくつかの実施形態では、１、２又は３個の水素原子は、フルオロ基によりそれぞれ置き換えることができる。ハロアルキルの一例は、トリフルオロメチル又はＣＦ３である。
【図面の簡単な説明】
【0034】
【図1】Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＢｔｋＣ４８１Ｓ突然変異を有するＴＣＬ１－駆動型ＣＬＬ中の化合物１（実施例１）のインビボ活性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0035】
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、リンカーを介して接続される２つのリガンドを含む。第１のリガンドは、Ｂｔｋに結合することが可能である。第２のリガンドは、ユビキチンリガーゼを動員することが可能である。いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼは、Ｅ３リガーゼである。いくつかの実施形態では、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロン（ＣＲＢＮ）である及び／又はセレブロン（ＣＲＢＮ）を含む。いくつかの実施形態では、第２のリガンドは、ＣＲＢＮを動員することが可能である。いくつかの実施形態では、第２のリガンドは、ＣＲＢＮに結合することが可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｂｔｋに結合することが可能であり、セレブロンを含むユビキチンリガーゼを動員することが可能である。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、Ｅ３リガーゼをＢｔｋに動員し、ユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）によるＢｔｋの、近接によって誘導されるユビキチン化及び分解を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、Ｂｔｋに結合し、分解によって細胞中のＢｔｋの量を減少させることが可能である。
【0036】
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療において有用である。例えば、本明細書に記載の化合物は、ユビキチンタンパク質分解経路を介して患者におけるＢｔｋを分解することにより、ＣＬＬを治療するのに有用である。
【0037】
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、ＢｔｋＣ４８１Ｓを発現する細胞株中でＢｔｋＣ４８１Ｓタンパク質（Ｃ４８１突然変異を有するＢｔｋタンパク質）を分解する。
【0038】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ＣＬＬを伴う患者を治療する方法が提供される。
【0039】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＣＬＬを治療するための方法が提供される。
【0040】
語句「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激性及びアレルギー性反応などがなく、妥当な利益／危険比に見合う、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適する、塩を指す。
【0041】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒトを指す。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書中で同義的に用いられる。
【0042】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、疾患及び／又はそれらの付随する症状を緩和する又は抑止する方法を指す。
【0043】
語句「治療有効量」とは、ある特定の対象又は対象集団において治療用に投与する場合、治療されている状態若しくは障害の症状のうちの１つ以上の発生を予防する又は治療されている状態若しくは障害の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するのに十分である、化合物、又は薬学的に許容されるその塩の量を指す。いくつかの実施形態では、その量は、患者においてＢｔｋを分解するのに効果的である。
【0044】
一般的な合成
本開示の化合物は、化合物を調製することができる手段を例証する次の合成スキーム及び方法に関連してより良く理解することができる。代表的な手順は、それだけには限らないが、スキーム１～５に示される。スキーム１～５において、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載されている通りであり得る。本発明の最終化合物を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０２１．１．３（ファイルバージョンＮ１５Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ １２３２３２、２０２１年７月７日）ソフトウェアプログラムを用いることによって及び／又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖ．２０．１．１．１２５の一部としてＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを用いることによって命名した。中間体を、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖ．２０．１．１．１２５を用いて命名した。
本開示の化合物は、化合物を調製することができる手段を例証する次の合成スキーム及び方法に関連してより良く理解することができる。代表的な手順は、それだけには限らないが、スキーム１～５に示される。スキーム１～５において、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載されている通りであり得る。本発明の最終化合物を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０２１．１．３（ファイルバージョンＮ１５Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ １２３２３２、２０２１年７月７日）ソフトウェアプログラムを用いることによって及び／又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖ．２０．１．１．１２５の一部としてＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを用いることによって命名した。中間体を、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖ．２０．１．１．１２５を用いて命名した。
【0045】
本発明の化合物は、以下に記載のスキームに従って調製することができる。
【0046】
【化6】
【0047】
置換１－フェニルジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン基本単位１－６を調製するための方法を、スキーム１中で例証する。化合物１－１における置換基Ｒ５は、本明細書に記載されている通り、ハロ、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり得る。イミダゾールの存在下でのｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドとの化合物１－１の反応は、化合物１－２を提供することができる。熱を用いたアクリル酸との化合物１－２の反応は、化合物１－３を形成することができる。化合物１－３は、加熱した酢酸中で尿素と反応して、化合物１－４を生成することができる。化合物１－４を、ＨＣｌ水溶液で処理して、中間体１－５を生成することができる。中間体１－５を、ヨウ素で処理し、その後、イミダゾールの存在下でＰｈ３Ｐによって処理して、ヨード化合物１－６を生成することができ、又は中間体１－５を、ＣＢｒ４で処理し、その後、Ｐｈ３Ｐで処理して、ブロモ化合物１－６を生成することができる。
【0048】
【化7】
【0049】
置換基本単位２－７を調製するための方法を、スキーム２中で例証する。置換ベンズアルデヒド２－１［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載されている通りであり得る］の、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド２－２との反応は、化合物２－３を生成することができる。グリニャール反応条件下でＣＨ３ＭｇＢｒと化合物２－３を反応させると、中間体２－４を生成することができる。ビス（ピナコラート）ジボロン及びパラジウム触媒を用いて、中間体２－５は、中間体２－４から合成することができる。アミン２－６は、強酸又はヨウ素を用いてｔ－ブチルスルフィニル基を除去することにより中間体２－５から調製することができる。ヘテロアリールカルボキサミド基本単位２－７は、メチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレートによりアミン２－６から直接合成することができる。
【0050】
【化8】
【0051】
スキーム３に示す通り、基本単位３－４［式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、本明細書に記載されている通りである］は、水素化又はニトロ還元反応により化合物３－３から調製することができる。中間体化合物３－３は、ＳＮＡｒ反応又はバックワルド・ハートウィグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｎｇ）クロスカップリング反応により２－ニトロ－５－ハロピリジン化合物３－１及び置換ピペラジン化合物３－２から調製することができる。
【0052】
【化9】
【0053】
式４－５の中間体のための一般的な合成は、スキーム４に示されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、本明細書に記載されている通りであり得る。中間体４－２は、基本単位２－７の４，６－ジクロロ（ｄｉｃｈｏｌｏ）ピリミジン４－１との鈴木反応によって調製することができる。中間体４－４は、置換２－アミノピリジン化合物３－４とのバックワルド・ハートウィグクロスカップリング反応によって化合物４－２から調製することができる。ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル保護基は、塩酸又はトリフルオロ酢酸を用いて開裂させて、基本単位４－５を生成することができる。
【0054】
【化10】
【0055】
式５－４の標的化合物のための一般的な合成は、スキーム５に示されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書に記載されている通りであり得る。ヨード又はブロモ基本単位１－６は、ヨウ化ナトリウム及び塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを用いたアルキル化反応によって中間体４－５と反応して、標的化合物５－４を生成することができる。
【0056】
本開示の範囲は添付の特許請求の範囲において定義されるので、実施例セクション中で例証される合成スキーム及びある特定の例が、例示的なものであり、本開示の範囲を限定するものと読み取るべきでないということを理解することができる。合成方法及びある特定の例のすべての代替物、改変及び等価物は、クレームの範囲内に含まれる。
【0057】
次の実施例は、例示的な目的のために用いることができ、本開示の範囲を狭くするとみなすべきでない。
【0058】
式（Ｉ）の例示的な化合物には、それだけには限らないが、以下の表１に示す化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【0059】
【表1】
【実施例0060】
【表2】
【0061】
分取ＨＰＬＣを介して得られた最終化合物は、凍結乾燥を経て濃縮されてもよい。最終の例を、ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳにより２５４ｎｍで決定して、通常、純度≧９５％まで精製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（商標）ＩＩＩ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ（商標）５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフト（δ）を、内部参照として残留している非重水素化溶媒に対して百万分率（ｐｐｍ）として報告した。
【0062】
［実施例１］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0063】
［実施例１Ａ］
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５Ｌ反応器に、周囲温度でホウ酸トリイソプロピル（１．５０Ｌ、６．５３ｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（１．００ｋｇ、５．０２ｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６６９ｇ、５．５３ｍｏｌ）を充てんした。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応を、同じスケールで２回繰り返した。３バッチの合わせた反応混合物に水（１０．０Ｌ）を加え、混合物を、酢酸エチル（４．０Ｌ×２）で抽出し、ブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル（５．０Ｌ）中で２時間摩砕し、ろ過した。ろ過ケークを、石油エーテルで洗浄し、ケークを減圧下で乾燥して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.77 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, J =6.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.27 (s, 9H) ppm.
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５Ｌ反応器に、周囲温度でホウ酸トリイソプロピル（１．５０Ｌ、６．５３ｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（１．００ｋｇ、５．０２ｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６６９ｇ、５．５３ｍｏｌ）を充てんした。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応を、同じスケールで２回繰り返した。３バッチの合わせた反応混合物に水（１０．０Ｌ）を加え、混合物を、酢酸エチル（４．０Ｌ×２）で抽出し、ブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル（５．０Ｌ）中で２時間摩砕し、ろ過した。ろ過ケークを、石油エーテルで洗浄し、ケークを減圧下で乾燥して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.77 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, J =6.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.27 (s, 9H) ppm.
【0064】
［実施例１Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５０Ｌ反応器に、ジクロロメタン（２０．０Ｌ）及び実施例１Ａ（１．００ｋｇ、３．３１ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、－２０℃で冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、１．６５Ｌ、４．９６ｍｏｌ）を、－２０℃で滴加した。次いで、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、それに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．０Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（３．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中で摩砕した。粗物質を、ろ過により単離し、石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。同じ反応を５回繰り返して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.38-7.31 (m, 3H), 5.33 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J =5.2 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．０、３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５０Ｌ反応器に、ジクロロメタン（２０．０Ｌ）及び実施例１Ａ（１．００ｋｇ、３．３１ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、－２０℃で冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、１．６５Ｌ、４．９６ｍｏｌ）を、－２０℃で滴加した。次いで、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、それに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．０Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（３．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中で摩砕した。粗物質を、ろ過により単離し、石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。同じ反応を５回繰り返して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.38-7.31 (m, 3H), 5.33 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J =5.2 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．０、３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0065】
［実施例１Ｃ］
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド
５Ｌ反応器に、周囲温度で実施例１Ｂ（６００ｇ、１．８９ｍｏｌ）、ジオキサン（３．６Ｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６００ｇ、２．３６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７０ｇ、３．７７ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、２３．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を充てんした。混合物を窒素で脱気し、窒素下にて８５℃で８時間撹拌した。同じ反応を、同じスケールで４回繰り返した。５バッチの合わせた反応混合物を珪藻土によってろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（０．５Ｌ×３）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.58-7.38 (m, 3H), 5.31 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (d, J =6.8 Hz, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.08 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド
５Ｌ反応器に、周囲温度で実施例１Ｂ（６００ｇ、１．８９ｍｏｌ）、ジオキサン（３．６Ｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６００ｇ、２．３６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７０ｇ、３．７７ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、２３．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を充てんした。混合物を窒素で脱気し、窒素下にて８５℃で８時間撹拌した。同じ反応を、同じスケールで４回繰り返した。５バッチの合わせた反応混合物を珪藻土によってろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（０．５Ｌ×３）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.58-7.38 (m, 3H), 5.31 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (d, J =6.8 Hz, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.08 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0066】
［実施例１Ｄ］
（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタンアミン
３Ｌ反応器に、２０℃で実施例１Ｃ（２５０ｇ、６８０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（７５０ｍＬ）を充てんした。混合物を、０℃まで冷却した。混合物に、０℃で酢酸エチル（４Ｍ、７５０ｍＬ）中の塩化水素を加えた。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、固体生成物を、酢酸エチル中で摩砕し、ろ過し、減圧下で乾燥して、塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): 8.62 (br s, 3 H), 7.52-7.60 (m, 3 H), 4.51-4.54 (br d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.28 (s, 12 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタンアミン
３Ｌ反応器に、２０℃で実施例１Ｃ（２５０ｇ、６８０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（７５０ｍＬ）を充てんした。混合物を、０℃まで冷却した。混合物に、０℃で酢酸エチル（４Ｍ、７５０ｍＬ）中の塩化水素を加えた。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、固体生成物を、酢酸エチル中で摩砕し、ろ過し、減圧下で乾燥して、塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): 8.62 (br s, 3 H), 7.52-7.60 (m, 3 H), 4.51-4.54 (br d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.28 (s, 12 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0067】
［実施例１Ｅ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１Ｄ（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（３１．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に、２０℃でトリエチルアミン（６４．０ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。水を、混合物に加え、混合物を、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を生成した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル及び酢酸エチルで溶出して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.83 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 5.28 (五重線, J =7.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.27 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１Ｄ（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（３１．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に、２０℃でトリエチルアミン（６４．０ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。水を、混合物に加え、混合物を、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を生成した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル及び酢酸エチルで溶出して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.83 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 5.28 (五重線, J =7.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.27 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0068】
［実施例１Ｆ］
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アニリン
３Ｌ反応器に、周囲温度で２－（４－アミノフェニル）エタン－１－オール（１７６ｇ、１．２８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．８Ｌ）、イミダゾール（９１．７ｇ、１．３５ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２２２ｇ、１．４８ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を、（石油エーテル及び酢酸エチルで溶出して）フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アニリン
３Ｌ反応器に、周囲温度で２－（４－アミノフェニル）エタン－１－オール（１７６ｇ、１．２８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．８Ｌ）、イミダゾール（９１．７ｇ、１．３５ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２２２ｇ、１．４８ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を、（石油エーテル及び酢酸エチルで溶出して）フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0069】
［実施例１Ｇ］
３－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アミノ）プロパン酸
実施例１Ｆ（１９６ｇ、０．７８ｍｏｌ）を、３Ｌ反応器に充てんした。混合物に、トルエン（１．４Ｌ）及びアクリル酸（６７．４ｇ、０．９４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アミノ）プロパン酸
実施例１Ｆ（１９６ｇ、０．７８ｍｏｌ）を、３Ｌ反応器に充てんした。混合物に、トルエン（１．４Ｌ）及びアクリル酸（６７．４ｇ、０．９４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0070】
［実施例１Ｈ］
４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチルアセテート
粗実施例１Ｇ（２５２ｇ、０．７８ｍｏｌ））に、酢酸（１．８Ｌ）及び尿素（４６．８ｇ、０．７８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で１１０℃で１２時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物に、水（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮して粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチルアセテート
粗実施例１Ｇ（２５２ｇ、０．７８ｍｏｌ））に、酢酸（１．８Ｌ）及び尿素（４６．８ｇ、０．７８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で１１０℃で１２時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物に、水（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮して粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0071】
［実施例１Ｉ］
１－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
粗実施例１Ｈ（１７６ｇ、０．６３ｍｏｌ）に６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．２３Ｌ、７．３９ｍｏｌ）を加え、混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、残留物を、エタノール／酢酸エチル（２５０ｍＬ／２５０ｍＬ）で３０分間摩砕した。本物質を、ろ過により単離し、真空下で乾燥して粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
粗実施例１Ｈ（１７６ｇ、０．６３ｍｏｌ）に６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．２３Ｌ、７．３９ｍｏｌ）を加え、混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、残留物を、エタノール／酢酸エチル（２５０ｍＬ／２５０ｍＬ）で３０分間摩砕した。本物質を、ろ過により単離し、真空下で乾燥して粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0072】
［実施例１Ｊ］
１－（４－（２－ヨードエチル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２５０ｍＬフラスコに、実施例１Ｉ（１０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を充てんした。氷浴中で、ヨウ素（１６．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、少量ずつ加え、その後、Ｐｈ３Ｐ（１６．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後、イミダゾール（４．３６ｇ、０．０６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。同じ反応を、並行して同じスケールで７回繰り返した。８バッチの反応混合物を合わせ、水（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（８００ｍＬ）の混合物に注いだ。激しく撹拌した後、有機相を分離し、ろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.72 (m, 2H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（４－（２－ヨードエチル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２５０ｍＬフラスコに、実施例１Ｉ（１０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を充てんした。氷浴中で、ヨウ素（１６．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、少量ずつ加え、その後、Ｐｈ３Ｐ（１６．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後、イミダゾール（４．３６ｇ、０．０６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。同じ反応を、並行して同じスケールで７回繰り返した。８バッチの反応混合物を合わせ、水（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（８００ｍＬ）の混合物に注いだ。激しく撹拌した後、有機相を分離し、ろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.72 (m, 2H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0073】
［実施例１Ｋ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５－クロロ－２－ニトロピリジン（３０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３７．９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６０．２ｇ、２８４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（５．８９ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、アルゴンを３回充てんし直し（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１２４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を２０℃で１回で加えた。次いで、この槽を、排気し、再びアルゴンを３回充てんし直した。反応混合物を、９０℃まで加温し、アルゴン雰囲気下で９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、（０％～５０％まで石油エーテル中のテトラヒドロフランで溶出した）シリカのフラッシュカラムにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.11-8.26 (m, 2 H), 7.42 (dd, J=9.38, 3.00 Hz, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.93 (br s, 1 H), 3.79 (br d, J=12.76 Hz, 2 H), 3.14-3.29 (m, 2 H), 3.06 (br s, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.08 (d, J=6.63 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５－クロロ－２－ニトロピリジン（３０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３７．９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６０．２ｇ、２８４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（５．８９ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、アルゴンを３回充てんし直し（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１２４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を２０℃で１回で加えた。次いで、この槽を、排気し、再びアルゴンを３回充てんし直した。反応混合物を、９０℃まで加温し、アルゴン雰囲気下で９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、（０％～５０％まで石油エーテル中のテトラヒドロフランで溶出した）シリカのフラッシュカラムにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.11-8.26 (m, 2 H), 7.42 (dd, J=9.38, 3.00 Hz, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.93 (br s, 1 H), 3.79 (br d, J=12.76 Hz, 2 H), 3.14-3.29 (m, 2 H), 3.06 (br s, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.08 (d, J=6.63 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0074】
［実施例１Ｌ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、４６．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中懸濁液に、実施例１Ｋ（７０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下で周囲温度で２４時間撹拌した。同じ反応を、同じスケールで繰り返した。合わせた反応混合物を、珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。本物質を、石油エーテル及び酢酸エチルで摩砕し、得られた固体をろ過し、ろ過ケークを真空下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.76, 2.63 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 3.55 (br d, J=11.38 Hz, 1 H), 3.39 (br d, J=5.13 Hz, 2 H), 3.17 (br s, 2 H), 2.71 - 2.90 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.75 (d, J=6.25 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、４６．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中懸濁液に、実施例１Ｋ（７０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下で周囲温度で２４時間撹拌した。同じ反応を、同じスケールで繰り返した。合わせた反応混合物を、珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。本物質を、石油エーテル及び酢酸エチルで摩砕し、得られた固体をろ過し、ろ過ケークを真空下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.76, 2.63 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 3.55 (br d, J=11.38 Hz, 1 H), 3.39 (br d, J=5.13 Hz, 2 H), 3.17 (br s, 2 H), 2.71 - 2.90 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.75 (d, J=6.25 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0075】
［実施例１Ｍ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の実施例１Ｅ（１０ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（７．２１ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（１０．２７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を２０℃で加えた。混合物を窒素気流を用いて周囲温度で脱気し、混合物に、Ｎ２下で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（０．８８５ｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中のテトラヒドロフランで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.33 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の実施例１Ｅ（１０ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（７．２１ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（１０．２７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を２０℃で加えた。混合物を窒素気流を用いて周囲温度で脱気し、混合物に、Ｎ２下で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（０．８８５ｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中のテトラヒドロフランで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.33 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0076】
［実施例１Ｎ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１Ｌ（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｍ（３４．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５．７ｇ、１７１ｍｍｏｌ）及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４．９５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、アルゴンを充てんし直し、そのプロセスを３回繰り返した。その後、（トリス（ジベンジリデン－アセトン）ジパラジウム（０））（３．９１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加えた。反応槽を、排気し、アルゴンを充てんし直し、そのプロセスを３回繰り返した。反応混合物を１００℃まで加熱し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中のテトラヒドロフランで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.02 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=0.75 Hz, 1 H), 7.97 - 8.10 (m, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.71 (br d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.13, 2.88 Hz, 1 H), 5.33 (五重線, J=7.13 Hz, 1 H), 3.73 - 3.92 (m, 2 H), 3.60 (br d, J=11.51 Hz, 1 H), 3.31 (br s, 1 H), 3.16 (br d, J=11.88 Hz, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H), 0.88 (d, J=6.38 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１Ｌ（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｍ（３４．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５．７ｇ、１７１ｍｍｏｌ）及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４．９５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、アルゴンを充てんし直し、そのプロセスを３回繰り返した。その後、（トリス（ジベンジリデン－アセトン）ジパラジウム（０））（３．９１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加えた。反応槽を、排気し、アルゴンを充てんし直し、そのプロセスを３回繰り返した。反応混合物を１００℃まで加熱し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中のテトラヒドロフランで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.02 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=0.75 Hz, 1 H), 7.97 - 8.10 (m, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.71 (br d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.13, 2.88 Hz, 1 H), 5.33 (五重線, J=7.13 Hz, 1 H), 3.73 - 3.92 (m, 2 H), 3.60 (br d, J=11.51 Hz, 1 H), 3.31 (br s, 1 H), 3.16 (br d, J=11.88 Hz, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H), 0.88 (d, J=6.38 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0077】
［実施例１Ｏ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１Ｎ（３２ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（ジオキサン中の４Ｎ、３００ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をろ過して粗物質を単離し、これを真空下で乾燥した。粗物質を水（３００ｍＬ）で希釈し、混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを８に調整した。混合物を、酢酸エチルで（２回）抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.00 (s, 1 H), 9.88 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.00 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 7.79-7.89 (m, 2 H), 7.71 (br d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=9.16, 2.89 Hz, 1 H) 5.33 (五重線, J=7.12 Hz, 1 H) 3.67-3.81 (m, 2 H), 3.67-3.81 (m, 1 H), 3.67-3.81 (m, 1 H), 3.08-3.17 (m, 1 H), 2.89-3.06 (m, 3 H), 2.74-2.89 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.96 (d, J=6.53 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１Ｎ（３２ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（ジオキサン中の４Ｎ、３００ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をろ過して粗物質を単離し、これを真空下で乾燥した。粗物質を水（３００ｍＬ）で希釈し、混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを８に調整した。混合物を、酢酸エチルで（２回）抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.00 (s, 1 H), 9.88 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.00 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 7.79-7.89 (m, 2 H), 7.71 (br d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=9.16, 2.89 Hz, 1 H) 5.33 (五重線, J=7.12 Hz, 1 H) 3.67-3.81 (m, 2 H), 3.67-3.81 (m, 1 H), 3.67-3.81 (m, 1 H), 3.08-3.17 (m, 1 H), 2.89-3.06 (m, 3 H), 2.74-2.89 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.96 (d, J=6.53 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0078】
［実施例１Ｐ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１Ｏ（２４．７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（１８．３６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６．６ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１９．９９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いで、反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ろ過した。ろ過ケークを、酢酸エチル／テトラヒドロフランで（２回）摩砕した。本物質を、減圧下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.33 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.96 - 8.09 (m, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.70 (br d, J=7.65 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.10, 2.82 Hz, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 5.33 (br t, J=7.28 Hz, 1 H), 3.86 (br d, J=6.65 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.21 (br d, J=11.92 Hz, 1 H), 2.99 (br t, J=9.35 Hz, 1 H), 2.84 (br d, J=10.79 Hz, 1 H), 2.77 (br t, J=7.47 Hz, 2 H), 2.69 (br t, J=6.65 Hz, 3 H), 2.56 (br s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.44 (br s, 1 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H), 1.51 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.99 (d, J=6.27 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１Ｏ（２４．７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（１８．３６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６．６ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１９．９９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いで、反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ろ過した。ろ過ケークを、酢酸エチル／テトラヒドロフランで（２回）摩砕した。本物質を、減圧下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.33 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.96 - 8.09 (m, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.70 (br d, J=7.65 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.10, 2.82 Hz, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 5.33 (br t, J=7.28 Hz, 1 H), 3.86 (br d, J=6.65 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.21 (br d, J=11.92 Hz, 1 H), 2.99 (br t, J=9.35 Hz, 1 H), 2.84 (br d, J=10.79 Hz, 1 H), 2.77 (br t, J=7.47 Hz, 2 H), 2.69 (br t, J=6.65 Hz, 3 H), 2.56 (br s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.44 (br s, 1 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H), 1.51 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.99 (d, J=6.27 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0079】
［実施例２］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0080】
［実施例２Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートに置き換え、実施例１Ｋに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.13-8.24 (m, 2 H), 7.43 (dd, J=9.32, 3.06 Hz, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.85-4.03 (br s, 1 H), 3.79 (br d, J=12.88 Hz, 2 H), 2.97-3.30 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.08 (d, J=6.50 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートに置き換え、実施例１Ｋに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.13-8.24 (m, 2 H), 7.43 (dd, J=9.32, 3.06 Hz, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.85-4.03 (br s, 1 H), 3.79 (br d, J=12.88 Hz, 2 H), 2.97-3.30 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.08 (d, J=6.50 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0081】
［実施例２Ｂ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｋを実施例２Ａに置き換え、実施例１Ｌに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.76, 2.75 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.56 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 3.40 (br s, 2 H) 3.17 (br s, 2 H), 2.71 - 2.88 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.76 (d, J=6.13 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｋを実施例２Ａに置き換え、実施例１Ｌに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.76, 2.75 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.56 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 3.40 (br s, 2 H) 3.17 (br s, 2 H), 2.71 - 2.88 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.76 (d, J=6.13 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0082】
［実施例２Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｌを実施例２Ｂに置き換え、実施例１Ｎに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.99 (s, 1 H), 9.87 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.71 (br d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=9.10, 2.82 Hz, 1 H), 5.33 (五重線, J=7.25 Hz, 1 H), 3.75 - 3.88 (m, 2 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 2 H), 2.90 (s, 1 H), 2.52 (br s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.40 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｌを実施例２Ｂに置き換え、実施例１Ｎに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.99 (s, 1 H), 9.87 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.71 (br d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=9.10, 2.82 Hz, 1 H), 5.33 (五重線, J=7.25 Hz, 1 H), 3.75 - 3.88 (m, 2 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 2 H), 2.90 (s, 1 H), 2.52 (br s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.40 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0083】
［実施例２Ｄ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（６－（（５－（（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ｎを実施例２Ｃに置き換え、実施例１Ｏに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.97 (s, 1 H), 9.87 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 8.03 (br s, 1 H), 7.98 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.69 (br d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=9.16, 2.89 Hz, 1 H), 5.26 - 5.40 (m, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 2.84 - 2.90 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.52 (br d, J=1.88 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.96 (d, J=6.53 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（６－（（５－（（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ｎを実施例２Ｃに置き換え、実施例１Ｏに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.97 (s, 1 H), 9.87 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 8.03 (br s, 1 H), 7.98 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.69 (br d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=9.16, 2.89 Hz, 1 H), 5.26 - 5.40 (m, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 2.84 - 2.90 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.52 (br d, J=1.88 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.96 (d, J=6.53 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0084】
［実施例２Ｅ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ｏを実施例２Ｄに置き換え、実施例１Ｐに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.31 (br s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 9.87 (br d, J=6.02 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 7.94 - 8.10 (m, 2 H), 7.78 - 7.89 (m, 2 H), 7.70 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=9.16, 2.89 Hz, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 4 H), 5.24 - 5.42 (m, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 3.76 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 2.84 (br d, J=10.67 Hz, 1 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 3 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.44 (br s, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.99 (d, J=6.40 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ｏを実施例２Ｄに置き換え、実施例１Ｐに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.31 (br s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 9.87 (br d, J=6.02 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 7.94 - 8.10 (m, 2 H), 7.78 - 7.89 (m, 2 H), 7.70 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=9.16, 2.89 Hz, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 4 H), 5.24 - 5.42 (m, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 3.76 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 2.84 (br d, J=10.67 Hz, 1 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 3 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.44 (br s, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.99 (d, J=6.40 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0085】
［実施例３］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0086】
［実施例３Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートに置き換え、実施例１Ｋに用いた手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートに置き換え、実施例１Ｋに用いた手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0087】
［実施例３Ｂ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｋを実施例３Ａに置き換え、実施例１Ｌに用いた手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｋを実施例３Ａに置き換え、実施例１Ｌに用いた手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0088】
［実施例３Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｌを実施例３Ｂに置き換え、実施例１Ｎに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (br d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 3.46 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 - 1.34 (m, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｌを実施例３Ｂに置き換え、実施例１Ｎに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (br d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 3.46 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 - 1.34 (m, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0089】
［実施例３Ｄ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ｎを実施例３Ｃに置き換え、実施例１Ｏに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.01 (s, 1H), 9.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.14-7.95 (m, 2H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.71 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.9, 9.1 Hz, 1H), 5.33 (五重線, J=7.1 Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－メチル－４－（６－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ｎを実施例３Ｃに置き換え、実施例１Ｏに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.01 (s, 1H), 9.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.14-7.95 (m, 2H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.71 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.9, 9.1 Hz, 1H), 5.33 (五重線, J=7.1 Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0090】
［実施例３Ｅ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ｏを実施例３Ｄに置き換え、実施例１Ｐに用いた手順に従って調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H) 7.85-7.80 (m, 2H), 7.69 (brs, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, J = 8.3 Hz, 4H), 5.33 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (brs, 4H), 2.79 (brs, 2H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (brs, 5H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１Ｏを実施例３Ｄに置き換え、実施例１Ｐに用いた手順に従って調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H) 7.85-7.80 (m, 2H), 7.69 (brs, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, J = 8.3 Hz, 4H), 5.33 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (brs, 4H), 2.79 (brs, 2H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (brs, 5H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0091】
［実施例４］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0092】
［実施例４Ａ］
（Ｅ）－２－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテン－１－アミン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）中の２－フルオロ－４－メチル－１－ニトロベンゼン（１．５０ｋｇ、９．６３ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール（１．７２ｋｇ、１４．５ｍｏｌ、１．９２Ｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素下にて１２０℃（内部読み取り）で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：１、１０．０Ｌ）で摩砕し、ろ過した。ろ過ケークを、石油エーテル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：１、２．０Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H) ppm.
（Ｅ）－２－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテン－１－アミン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）中の２－フルオロ－４－メチル－１－ニトロベンゼン（１．５０ｋｇ、９．６３ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール（１．７２ｋｇ、１４．５ｍｏｌ、１．９２Ｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素下にて１２０℃（内部読み取り）で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：１、１０．０Ｌ）で摩砕し、ろ過した。ろ過ケークを、石油エーテル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１：１、２．０Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H) ppm.
【0093】
［実施例４Ｂ］
２－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）エタン－１－オール
水性塩酸（４Ｍ、７．５０Ｌ）に、周囲温度で実施例４Ａ（１．００ｋｇ、４．７６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を、周囲温度で１２時間撹拌し、２－メチルテトラヒドロフラン（３．０Ｌ×７）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を、減圧下で体積が１０Ｌまで濃縮させ、氷浴中で冷却した。混合物に、氷浴中で水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｇ、５．６８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を、氷浴中で冷却し、０．５Ｎ塩酸水溶液（５．０Ｌ）でクエンチした。有機相を分離し、ブライン（３．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗表題化合物を生成した。
２－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）エタン－１－オール
水性塩酸（４Ｍ、７．５０Ｌ）に、周囲温度で実施例４Ａ（１．００ｋｇ、４．７６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を、周囲温度で１２時間撹拌し、２－メチルテトラヒドロフラン（３．０Ｌ×７）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を、減圧下で体積が１０Ｌまで濃縮させ、氷浴中で冷却した。混合物に、氷浴中で水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｇ、５．６８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を、氷浴中で冷却し、０．５Ｎ塩酸水溶液（５．０Ｌ）でクエンチした。有機相を分離し、ブライン（３．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗表題化合物を生成した。
【0094】
［実施例４Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－ニトロフェネトキシ）ジメチルシラン
テトラヒドロフラン（４．４Ｌ）中の粗実施例４Ｂ（６６０ｇ、３．５６ｍｏｌ）及びイミダゾール（３６４ｇ、５．３４ｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で部分に分けてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（８０４ｇ、５．３４ｍｏｌ、６５４ｍＬ）を加えた。混合物を、周囲温度で１２時間撹拌し、水（３．０Ｌ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３．０Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル及び酢酸エチル）にかけて、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.92-8.05 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), -0.09 (s, 6H) ppm.
ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－ニトロフェネトキシ）ジメチルシラン
テトラヒドロフラン（４．４Ｌ）中の粗実施例４Ｂ（６６０ｇ、３．５６ｍｏｌ）及びイミダゾール（３６４ｇ、５．３４ｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で部分に分けてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（８０４ｇ、５．３４ｍｏｌ、６５４ｍＬ）を加えた。混合物を、周囲温度で１２時間撹拌し、水（３．０Ｌ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３．０Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル及び酢酸エチル）にかけて、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.92-8.05 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), -0.09 (s, 6H) ppm.
【0095】
［実施例４Ｄ］
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－フルオロアニリン
Ｐｄ／Ｃ（２．３４６ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中懸濁液に、２５℃で実施例４Ｃ（５．５ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を、減圧下にて４０℃で濃縮して、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－フルオロアニリン
Ｐｄ／Ｃ（２．３４６ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中懸濁液に、２５℃で実施例４Ｃ（５．５ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を、減圧下にて４０℃で濃縮して、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0096】
［実施例４Ｅ］
３－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－フルオロフェニル）アミノ）プロパン酸
実施例４Ｄ（２．５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、アクリル酸（０．８０２ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－フルオロフェニル）アミノ）プロパン酸
実施例４Ｄ（２．５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、アクリル酸（０．８０２ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0097】
［実施例４Ｆ］
４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－フルオロフェネチルアセテート
実施例４Ｅ（３ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中溶液に、尿素（１．５８３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸を用いる）により精製して、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－フルオロフェネチルアセテート
実施例４Ｅ（３ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中溶液に、尿素（１．５８３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸を用いる）により精製して、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0098】
［実施例４Ｇ］
１－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例４Ｆ（１．１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液に、２０℃で濃塩酸（３７％、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例４Ｆ（１．１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液に、２０℃で濃塩酸（３７％、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0099】
［実施例４Ｈ］
１－（４－（２－ブロモエチル）－２－フルオロフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例４Ｇ（０．３ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＣＢｒ４（０．７８９ｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）を加え、その後、０℃でＰｈ３Ｐ（０．６２４ｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で４０℃で濃縮した。残留物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０～１００％）により精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.47 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.16 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．０、３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（４－（２－ブロモエチル）－２－フルオロフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例４Ｇ（０．３ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＣＢｒ４（０．７８９ｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）を加え、その後、０℃でＰｈ３Ｐ（０．６２４ｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で４０℃で濃縮した。残留物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０～１００％）により精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.47 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.16 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．０、３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0100】
［実施例４Ｉ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１Ｏ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、実施例４Ｈ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却してろ過した。ろ液を、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を生成した（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｙｓｔｅｍ、Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ×１０μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.46 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=0.66 Hz, 1 H), 7.96 - 8.08 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.21, 2.85 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=8.11 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=11.62, 1.53 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.11, 1.53 Hz, 1 H), 5.33 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.69 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.21 (br d, J=11.84 Hz, 1 H), 2.98 (br t, J=9.32 Hz, 1 H), 2.77 - 2.83 (m, 2 H), 2.69 - 2.72 (m, 2 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.52 (d, J=1.75 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 1.51 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.98 (d, J=6.36 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１Ｏ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、実施例４Ｈ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却してろ過した。ろ液を、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を生成した（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｙｓｔｅｍ、Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ×１０μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.46 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=0.66 Hz, 1 H), 7.96 - 8.08 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.21, 2.85 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=8.11 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=11.62, 1.53 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.11, 1.53 Hz, 1 H), 5.33 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.69 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.21 (br d, J=11.84 Hz, 1 H), 2.98 (br t, J=9.32 Hz, 1 H), 2.77 - 2.83 (m, 2 H), 2.69 - 2.72 (m, 2 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.52 (d, J=1.75 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 1.51 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.98 (d, J=6.36 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0101】
［実施例５］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例２Ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、実施例４Ｈ（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却してろ過した。ろ液を、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて、表題化合物を単離した（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.45 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.88 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.33 (t, J=8.19 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 5.24 - 5.44 (m, 1 H), 3.76 - 3.97 (m, 1 H), 3.69 (t, J=6.66 Hz, 2 H), 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 2.77 - 2.92 (m, 3 H), 2.71 (t, J=6.66 Hz, 3 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H), 1.51 (d, J=6.85 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例２Ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、実施例４Ｈ（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却してろ過した。ろ液を、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて、表題化合物を単離した（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.45 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.88 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.33 (t, J=8.19 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 5.24 - 5.44 (m, 1 H), 3.76 - 3.97 (m, 1 H), 3.69 (t, J=6.66 Hz, 2 H), 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 2.77 - 2.92 (m, 3 H), 2.71 (t, J=6.66 Hz, 3 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H), 1.51 (d, J=6.85 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0102】
［実施例６］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0103】
［実施例６Ａ］
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．９６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残留物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.21 (d, J=2.88 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=9.32, 2.94 Hz, 1 H), 3.89 - 4.17 (m, 3 H), 3.82 (br d, J=12.88 Hz, 1 H), 2.90 - 3.27 (m, 3 H), 1.47 - 1.69 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 0.90 (br s, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．９６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残留物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.21 (d, J=2.88 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=9.32, 2.94 Hz, 1 H), 3.89 - 4.17 (m, 3 H), 3.82 (br d, J=12.88 Hz, 1 H), 2.90 - 3.27 (m, 3 H), 1.47 - 1.69 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 0.90 (br s, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0104】
［実施例６Ｂ］
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例６Ａ（２．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２日間水素バルーンを用いて水素化した。混合物を珪藻土でろ過し、固体ケークをメタノール及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.59 (br d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 6.40 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 5.46 (br s, 2 H), 3.47 - 3.76 (m, 2 H), 2.98 - 3.23 (m, 2 H), 2.85 (br d, J=4.64 Hz, 2 H), 2.52 (br d, J=1.88 Hz, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.35 (s, 1 H), 1.25 (br s, 1 H), 0.77 (br t, J=7.22 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例６Ａ（２．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２日間水素バルーンを用いて水素化した。混合物を珪藻土でろ過し、固体ケークをメタノール及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.59 (br d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 6.40 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 5.46 (br s, 2 H), 3.47 - 3.76 (m, 2 H), 2.98 - 3.23 (m, 2 H), 2.85 (br d, J=4.64 Hz, 2 H), 2.52 (br d, J=1.88 Hz, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.35 (s, 1 H), 1.25 (br s, 1 H), 0.77 (br t, J=7.22 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0105】
［実施例６Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１Ｅ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、実施例６Ｂ（２５３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、３４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン気流を用いて脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.98 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.96 - 8.07 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 5.33 (五重線, J=7.09 Hz, 1 H), 3.90 (br d, J=11.04 Hz, 2 H), 3.60 (br dd, J=6.53, 3.01 Hz, 1 H), 3.12 - 3.29 (m, 2 H), 2.89 - 3.05 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.61 (s, 1 H), 1.51 (br d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H), 0.86 (br s, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１Ｅ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、実施例６Ｂ（２５３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、３４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン気流を用いて脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.98 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.96 - 8.07 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 5.33 (五重線, J=7.09 Hz, 1 H), 3.90 (br d, J=11.04 Hz, 2 H), 3.60 (br dd, J=6.53, 3.01 Hz, 1 H), 3.12 - 3.29 (m, 2 H), 2.89 - 3.05 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.61 (s, 1 H), 1.51 (br d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H), 0.86 (br s, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0106】
［実施例６Ｄ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６Ｃ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（ジオキサン中の４Ｎ、３ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理してｐＨを８に調整した。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.94 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.92 - 8.05 (m, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=9.03, 2.89 Hz, 1 H), 5.33 (五重線, J=7.09 Hz, 1 H), 3.45 (br dd, J=6.71, 2.45 Hz, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 2.80 - 2.94 (m, 4 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.75 (ddd, J=13.61, 9.47, 7.40 Hz, 1 H), 1.51 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.22 - 1.30 (m, 1 H), 0.79 (t, J=7.47 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６Ｃ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（ジオキサン中の４Ｎ、３ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理してｐＨを８に調整した。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.94 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.92 - 8.05 (m, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=9.03, 2.89 Hz, 1 H), 5.33 (五重線, J=7.09 Hz, 1 H), 3.45 (br dd, J=6.71, 2.45 Hz, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 2.80 - 2.94 (m, 4 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.75 (ddd, J=13.61, 9.47, 7.40 Hz, 1 H), 1.51 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.22 - 1.30 (m, 1 H), 0.79 (t, J=7.47 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0107】
［実施例６Ｅ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６Ｄ（４８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、実施例１Ｊ（３２７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７７μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６５７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、数滴のギ酸でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＡＸＡ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ×５μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 5.34 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.79 (ddt, J = 14.1, 7.8, 3.6 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ７８６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６Ｄ（４８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、実施例１Ｊ（３２７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７７μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６５７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、数滴のギ酸でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＡＸＡ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ×５μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 5.34 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.79 (ddt, J = 14.1, 7.8, 3.6 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ７８６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0108】
［実施例７］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６Ｄ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、実施例４Ｈ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８４μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．４ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、数滴のギ酸でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.46 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.94 - 8.05 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.33 (t, J=8.19 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 5.25 - 5.41 (m, 1 H), 3.68 (t, J=6.63 Hz, 2 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.00 (br t, J=10.57 Hz, 1 H), 2.86 - 2.95 (m, 2 H), 2.81 (br d, J=6.38 Hz, 2 H), 2.71 (br t, J=6.63 Hz, 2 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H), 2.47 (br s, 5 H), 2.21 - 2.31 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 1.51 (d, J=7.00 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 0.81 (br t, J=7.38 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－３－フルオロフェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例６Ｄ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、実施例４Ｈ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８４μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．４ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、数滴のギ酸でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.46 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.94 - 8.05 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.33 (t, J=8.19 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 5.25 - 5.41 (m, 1 H), 3.68 (t, J=6.63 Hz, 2 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.00 (br t, J=10.57 Hz, 1 H), 2.86 - 2.95 (m, 2 H), 2.81 (br d, J=6.38 Hz, 2 H), 2.71 (br t, J=6.63 Hz, 2 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H), 2.47 (br s, 5 H), 2.21 - 2.31 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 1.51 (d, J=7.00 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 0.81 (br t, J=7.38 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0109】
［実施例８］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0110】
［実施例８Ａ］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートを（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートに置き換え、実施例６Ａに用いた手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートを（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートに置き換え、実施例６Ａに用いた手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0111】
［実施例８Ｂ］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例６Ａを実施例８Ａに置き換え、実施例６Ｂに用いた手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例６Ａを実施例８Ａに置き換え、実施例６Ｂに用いた手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0112】
［実施例８Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例６Ｂを実施例８Ｂに置き換え、実施例６Ｃに用いた手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート
表題化合物を、実施例６Ｂを実施例８Ｂに置き換え、実施例６Ｃに用いた手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0113】
［実施例８Ｄ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（（５－（（Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例６Ｃを実施例８Ｃに置き換え、実施例６Ｄに用いた手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（（５－（（Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例６Ｃを実施例８Ｃに置き換え、実施例６Ｄに用いた手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0114】
［実施例８Ｅ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例６Ｄを実施例８Ｄに置き換え、実施例６Ｅに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 9.95 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 5.34 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46-2.45 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ７８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－エチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例６Ｄを実施例８Ｄに置き換え、実施例６Ｅに用いた手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 9.95 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 5.34 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46-2.45 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ７８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0115】
［実施例９］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0116】
［実施例９Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５－ブロモ－２－ニトロピリジン（５．６８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物に、炭酸セシウム（９．１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（（Ｒ／Ｓ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、０．８７２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２８２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下にて１２０℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル及びヘキサン）を用いて精製して表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５－ブロモ－２－ニトロピリジン（５．６８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物に、炭酸セシウム（９．１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（（Ｒ／Ｓ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、０．８７２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２８２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下にて１２０℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル及びヘキサン）を用いて精製して表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0117】
［実施例９Ｂ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例９Ａ（１．１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．１７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２日間水素バルーンを用いて水素化した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ過ケークをメタノール及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例９Ａ（１．１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．１７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２日間水素バルーンを用いて水素化した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ過ケークをメタノール及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0118】
［実施例９Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）中の実施例９Ｂ（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｅ（５２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ２１５１９１５－２２－７、１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２７６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋マイクロ波シンセサイザーにおいて１０５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサンによりシリカクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）中の実施例９Ｂ（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｅ（５２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ２１５１９１５－２２－７、１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２７６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋マイクロ波シンセサイザーにおいて１０５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサンによりシリカクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0119】
［実施例９Ｄ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（（５－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９Ｃ（８４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、混合物に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、１．６ｍＬ）を加えた。混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－（（５－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９Ｃ（８４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、混合物に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、１．６ｍＬ）を加えた。混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0120】
［実施例９Ｅ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９Ｄ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、実施例１Ｊ（１４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２３μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２９１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、数滴のギ酸でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＡＸＡ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ×５μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.25 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.27 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (td, J = 6.7, 2.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例９Ｄ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、実施例１Ｊ（１４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２３μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２９１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、数滴のギ酸でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＡＸＡ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ×５μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.25 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.27 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (td, J = 6.7, 2.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0121】
［実施例１０］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0122】
［実施例１０Ａ］
１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－３－メチルベンゼン
５Ｌ反応器に、無水テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨードベンゼン（２８８ｇ、０．９６ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、－６０℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、５２６ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）を加え、混合物を、－６０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（１６３ｇ、１．１５ｍｏｌ）を加え、混合物を－６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．０Ｌ×３）で抽出した。同じ反応を、同じスケールで３回繰り返した。４バッチの合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.46 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J =7.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm.
１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－３－メチルベンゼン
５Ｌ反応器に、無水テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨードベンゼン（２８８ｇ、０．９６ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、－６０℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、５２６ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）を加え、混合物を、－６０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（１６３ｇ、１．１５ｍｏｌ）を加え、混合物を－６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．０Ｌ×３）で抽出した。同じ反応を、同じスケールで３回繰り返した。４バッチの合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.46 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J =7.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm.
【0123】
［実施例１０Ｂ］
４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド
５Ｌ反応器に実施例１０Ａ（３６０ｇ、１．１４ｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）を充てんし、－６０℃まで冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ（イソプロピルマグネシウムクロリド、テトラヒドロフラン中の２Ｍ、５７２ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を－６０℃で１時間撹拌した。混合物に、モルホリン－４－カルバルデヒド（１５８ｇ、１．３７ｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を、０～５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．８Ｌ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．７Ｌ×３）で抽出した。同じ反応を同じスケールで２回繰り返した。３バッチの合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.18 (s, 1H), 7.54 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J =8.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H) ppm.
４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド
５Ｌ反応器に実施例１０Ａ（３６０ｇ、１．１４ｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）を充てんし、－６０℃まで冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ（イソプロピルマグネシウムクロリド、テトラヒドロフラン中の２Ｍ、５７２ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を－６０℃で１時間撹拌した。混合物に、モルホリン－４－カルバルデヒド（１５８ｇ、１．３７ｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を、０～５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．８Ｌ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．７Ｌ×３）で抽出した。同じ反応を同じスケールで２回繰り返した。３バッチの合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.18 (s, 1H), 7.54 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J =8.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H) ppm.
【0124】
［実施例１０Ｃ］
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
３Ｌ反応器に、周囲温度でホウ酸トリイソプロピル（８４０ｇ、４．４７ｍｏｌ）及び粗実施例１０Ｂ（７４６ｇ、３．４４ｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５４２ｇ、４．４７ｍｏｌ）を充てんした。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（３．０Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２．０Ｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで摩砕して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.60 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J =7.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3 H), 1.28 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．０、３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
３Ｌ反応器に、周囲温度でホウ酸トリイソプロピル（８４０ｇ、４．４７ｍｏｌ）及び粗実施例１０Ｂ（７４６ｇ、３．４４ｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５４２ｇ、４．４７ｍｏｌ）を充てんした。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（３．０Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２．０Ｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで摩砕して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.60 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J =7.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3 H), 1.28 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．０、３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0125】
［実施例１０Ｄ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１０Ｌ反応器に、無水ジクロロメタン（４．４Ｌ）及び実施例１０Ｃ（２２０ｇ、０．６９ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、０℃まで冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ ５７３ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．２Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（２．２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン中で摩砕し、ろ過し、減圧下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド): δ ppm 7.52 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．０、３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１０Ｌ反応器に、無水ジクロロメタン（４．４Ｌ）及び実施例１０Ｃ（２２０ｇ、０．６９ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、０℃まで冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ ５７３ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．２Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（２．２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン中で摩砕し、ろ過し、減圧下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド): δ ppm 7.52 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．０、３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0126】
［実施例１０Ｅ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
実施例１０Ｄ（１０．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．１３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．８８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．４５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を、１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.24 (d, J =7.75 Hz, 1H), 5.35 - 5.43 (m, 1H), 4.53 - 4.69 (m, 1H), 2.19 (d, J =2.00 Hz, 3H), 1.42 (d, J =6.63 Hz, 3H), 1.28 (s, 12H), 1.08 (s, 9H) ppm.
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
実施例１０Ｄ（１０．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．１３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．８８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．４５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を、１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.24 (d, J =7.75 Hz, 1H), 5.35 - 5.43 (m, 1H), 4.53 - 4.69 (m, 1H), 2.19 (d, J =2.00 Hz, 3H), 1.42 (d, J =6.63 Hz, 3H), 1.28 (s, 12H), 1.08 (s, 9H) ppm.
【0127】
［実施例１０Ｆ］
（Ｒ）－１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１０Ｅ（２０．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中の４Ｎ、４００ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）中で摩砕した。固体をろ過により単離し、真空下で乾燥して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 8.63 (br s, 3H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１０Ｅ（２０．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中の４Ｎ、４００ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）中で摩砕した。固体をろ過により単離し、真空下で乾燥して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 8.63 (br s, 3H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0128】
［実施例１０Ｇ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０Ｆ（７．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（９．７０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍＬ）中溶液に、２０℃でトリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。粗物質を、石油エーテル及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.90 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 5.28 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 1.46 (br d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 - 1.19 (m, 21H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０Ｆ（７．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（９．７０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍＬ）中溶液に、２０℃でトリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。粗物質を、石油エーテル及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.90 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 5.28 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 1.46 (br d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 - 1.19 (m, 21H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0129】
［実施例１０Ｈ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の実施例１０Ｇ（２．８０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（１．９３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（２．７６ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中溶液を２０℃で加えた。窒素気流を用いて周囲温度で混合物を脱気し、混合物に、Ｎ２下で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（２６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中のテトラヒドロフランで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.33 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の実施例１０Ｇ（２．８０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（１．９３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（２．７６ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中溶液を２０℃で加えた。窒素気流を用いて周囲温度で混合物を脱気し、混合物に、Ｎ２下で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（２６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中のテトラヒドロフランで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.33 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0130】
［実施例１０Ｉ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１０Ｈ（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｌ（３８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１０Ｈ（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｌ（３８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0131】
［実施例１０Ｊ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０Ｉ（１５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中の４Ｎ、２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して塩酸塩として表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０Ｉ（１５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中の４Ｎ、２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して塩酸塩として表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0132】
［実施例１０Ｋ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０Ｊ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.33 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.93 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.96 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.17 (m, 4H), 5.33 (五重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.98 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.69 (br t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１０Ｊ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.33 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.93 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.96 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.17 (m, 4H), 5.33 (五重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.98 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.69 (br t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0133】
［実施例１１］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0134】
［実施例１１Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１０Ｈ（２．４０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、実施例３Ｂ（１．６７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、３１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．５６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.15 (s, 1H), 9.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 3.48 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１０Ｈ（２．４０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、実施例３Ｂ（１．６７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、３１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．５６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.15 (s, 1H), 9.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 3.48 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0135】
［実施例１１Ｂ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（６－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１１Ａ（３．１５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、４０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して塩酸塩として表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.11 (s, 1H), 10.06 - 9.88 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (br s, 2H), 7.87 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.35 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (br s, 4H), 2.86 (br s, 4H), 2.37 (br s, 3H), 1.53 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－２－メチル－４－（６－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１１Ａ（３．１５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、４０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して塩酸塩として表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.11 (s, 1H), 10.06 - 9.88 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (br s, 2H), 7.87 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.35 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (br s, 4H), 2.86 (br s, 4H), 2.37 (br s, 3H), 1.53 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0136】
［実施例１１Ｃ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１１Ｂ（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（１２９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８カラム、４０×８０ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.94 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 7.81 (br t, J=8.07 Hz, 1 H), 7.39-7.49 (m, 2 H), 7.21-7.30 (m, 3 H), 5.33 (br t, J=6.94 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=6.63 Hz, 2 H), 3.14 (br s, 5 H), 2.74-2.82 (m, 2 H), 2.69 (br t, J=6.69 Hz, 2 H), 2.52-2.64 (m, 6 H), 2.35 (d, J=1.50 Hz, 3 H), 1.51 (br d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１１Ｂ（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（１２９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８カラム、４０×８０ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.94 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 7.81 (br t, J=8.07 Hz, 1 H), 7.39-7.49 (m, 2 H), 7.21-7.30 (m, 3 H), 5.33 (br t, J=6.94 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=6.63 Hz, 2 H), 3.14 (br s, 5 H), 2.74-2.82 (m, 2 H), 2.69 (br t, J=6.69 Hz, 2 H), 2.52-2.64 (m, 6 H), 2.35 (d, J=1.50 Hz, 3 H), 1.51 (br d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0137】
［実施例１２］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0138】
［実施例１２Ａ］
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド
２Ｌフラスコに、１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メチルベンゼン（２５ｇ、７９ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を充てんし、－２５℃まで冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ（イソプロピルマグネシウムクロリド、テトラヒドロフラン中の１．３Ｍ、６７．２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、－２５℃で３０分間撹拌した。混合物に、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．３８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を－２５℃で加えた。混合物を放置して、０～５℃まで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で慎重にクエンチし、混合物を酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.21 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 2.64 (s, 3H) ppm.
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド
２Ｌフラスコに、１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メチルベンゼン（２５ｇ、７９ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を充てんし、－２５℃まで冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ（イソプロピルマグネシウムクロリド、テトラヒドロフラン中の１．３Ｍ、６７．２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、－２５℃で３０分間撹拌した。混合物に、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．３８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を－２５℃で加えた。混合物を放置して、０～５℃まで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で慎重にクエンチし、混合物を酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.21 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 2.64 (s, 3H) ppm.
【0139】
［実施例１２Ｂ］
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１Ｌフラスコに、実施例１２Ａ（１７．００ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３４０ｍＬ）を充てんした。この撹拌した溶液に、周囲温度で（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（３５．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間撹拌し、次いで、水（３６ｍＬ）によって０℃でクエンチした。混合物をろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタンで（３００ｍＬを用いて３回）洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗物質をヘキサン（５０ｍＬ）中で３０分間摩砕した。固体をろ過により単離し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物を生成した。
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１Ｌフラスコに、実施例１２Ａ（１７．００ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３４０ｍＬ）を充てんした。この撹拌した溶液に、周囲温度で（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（３５．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間撹拌し、次いで、水（３６ｍＬ）によって０℃でクエンチした。混合物をろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタンで（３００ｍＬを用いて３回）洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗物質をヘキサン（５０ｍＬ）中で３０分間摩砕した。固体をろ過により単離し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物を生成した。
【0140】
［実施例１２Ｃ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２Ｌフラスコに、無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）及び実施例１２Ｂ（２１．６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を充てんした。混合物を、０℃まで冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、５６．２ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、混合物を、０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．９、３３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２Ｌフラスコに、無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）及び実施例１２Ｂ（２１．６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を充てんした。混合物を、０℃まで冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、５６．２ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、混合物を、０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．９、３３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0141】
［実施例１２Ｄ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
実施例１２Ｃ（１５．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．１９ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８．４９ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（３．５３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を、１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.80 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 3.49 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 3H), 1.36 (s, 12H), 1.23 - 1.19 (m, 9H) ppm.
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
実施例１２Ｃ（１５．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．１９ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８．４９ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（３．５３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を、１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.80 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 3.49 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 3H), 1.36 (s, 12H), 1.23 - 1.19 (m, 9H) ppm.
【0142】
［実施例１２Ｅ］
（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１２Ｄ（３．００ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、３０ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、２４時間撹拌し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１２Ｄ（３．００ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、３０ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、２４時間撹拌し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0143】
［実施例１２Ｆ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１２Ｅ（３．８０ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（３．７６ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（６．１６ｍＬ、４０．８０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶出し、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１２Ｅ（３．８０ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（３．７６ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（６．１６ｍＬ、４０．８０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン及び酢酸エチルで溶出し、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0144】
［実施例１２Ｇ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０Ｇを実施例１２Ｆに置き換え、実施例１０Ｈに用いた手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０Ｇを実施例１２Ｆに置き換え、実施例１０Ｈに用いた手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0145】
［実施例１２Ｈ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）中の実施例３Ｂ（４０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、実施例１２Ｇ（４３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ２１５１９１５－２２－７、９９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７４６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、窒素雰囲気下で１１０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及びヘキサンによりシリカクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）中の実施例３Ｂ（４０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、実施例１２Ｇ（４３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ２１５１９１５－２２－７、９９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７４６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、窒素雰囲気下で１１０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及びヘキサンによりシリカクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0146】
［実施例１２Ｉ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メチル－４－（６－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１１Ａを実施例１２Ｈに置き換え、実施例１１Ｂに用いた手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メチル－４－（６－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
表題化合物を、実施例１１Ａを実施例１２Ｈに置き換え、実施例１１Ｂに用いた手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0147】
［実施例１２Ｊ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１２Ｉ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１３９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＡＸＡ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ×５μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H) 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 5.29 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (brs, 4H), 2.81 (brs, 2H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（６－｛［５－（４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル］エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１２Ｉ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１３９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＡＸＡ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ×５μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H) 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 5.29 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (brs, 4H), 2.81 (brs, 2H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0148】
［実施例１３］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0149】
［実施例１３Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－イソプロピル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ニトロピリジン（４６７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で２０℃で（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソプロピルピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１４７ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注いだ。混合物中の物質を、ろ過により収集した。本物質を、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物中で摩砕して、スラリを形成させた。スラリをろ過し、ろ過ケークを真空下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.25 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=9.38, 3.00 Hz, 1 H), 4.02-4.13 (m, 1 H), 3.92 (br d, J=12.26 Hz, 3 H), 3.18 (br s, 1 H), 2.84-3.10 (m, 2 H), 2.01-2.15 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.05 (br d, J=4.38 Hz, 3 H), 0.73 (d, J=6.75 Hz, 3 H) ppm.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－イソプロピル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ニトロピリジン（４６７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で２０℃で（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソプロピルピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１４７ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注いだ。混合物中の物質を、ろ過により収集した。本物質を、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物中で摩砕して、スラリを形成させた。スラリをろ過し、ろ過ケークを真空下で乾燥して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.25 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=9.38, 3.00 Hz, 1 H), 4.02-4.13 (m, 1 H), 3.92 (br d, J=12.26 Hz, 3 H), 3.18 (br s, 1 H), 2.84-3.10 (m, 2 H), 2.01-2.15 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.05 (br d, J=4.38 Hz, 3 H), 0.73 (d, J=6.75 Hz, 3 H) ppm.
【0150】
［実施例１３Ｂ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－イソプロピルピペラジン－１－カルボキシレート
酢酸エチル（１２ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１２１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で実施例１３Ａ（４００ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、水素バルーンを用いて２時間水素化した。混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.66 (br s, 1 H), 7.21 (br d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=8.75 Hz, 1 H), 5.49 (br s, 2 H), 3.35-3.65 (m, 2 H), 2.90 (br s, 3 H), 2.51-2.54 (m, 2 H), 1.77 (br s, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 0.70 - 0.91 (m, 6 H) ppm.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－イソプロピルピペラジン－１－カルボキシレート
酢酸エチル（１２ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１２１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で実施例１３Ａ（４００ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、水素バルーンを用いて２時間水素化した。混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.66 (br s, 1 H), 7.21 (br d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=8.75 Hz, 1 H), 5.49 (br s, 2 H), 3.35-3.65 (m, 2 H), 2.90 (br s, 3 H), 2.51-2.54 (m, 2 H), 1.77 (br s, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 0.70 - 0.91 (m, 6 H) ppm.
【0151】
［実施例１３Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－イソプロピルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１Ｍ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、実施例１３Ｂ（２３３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、４４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、テトラヒドロフラン及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－イソプロピルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１Ｍ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、実施例１３Ｂ（２３３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、４４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、テトラヒドロフラン及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0152】
［実施例１３Ｄ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１３Ｃ（２８０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（ジオキサン中の４Ｎ、３ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、１時間撹拌し、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.89 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.97 (br d, J=2.64 Hz, 2 H), 7.77 - 7.88 (m, 1 H), 7.74 - 7.89 (m, 1 H), 7.55 - 7.69 (m, 2 H), 7.21 - 7.43 (m, 2 H), 5.33 (五重線, J=7.12 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 3 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 2.62 - 2.82 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.75 (d, J=6.78 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１３Ｃ（２８０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（ジオキサン中の４Ｎ、３ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、１時間撹拌し、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.89 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.97 (br d, J=2.64 Hz, 2 H), 7.77 - 7.88 (m, 1 H), 7.74 - 7.89 (m, 1 H), 7.55 - 7.69 (m, 2 H), 7.21 - 7.43 (m, 2 H), 5.33 (五重線, J=7.12 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 3 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 2.62 - 2.82 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.75 (d, J=6.78 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0153】
［実施例１３Ｅ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１３Ｄ（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ×１０μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.35 (s, 1 H), 9.86-10.00 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.00 (br d, J=2.63 Hz, 2 H), 7.82 (br s, 2 H), 7.60 (br d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.36-7.47 (m, 1 H), 7.25 (q, J=8.70 Hz, 4 H), 5.27-5.39 (m, 1 H), 3.69-3.80 (m, 2 H), 3.38-3.43 (m, 2 H), 3.09-3.20 (m, 1 H), 2.88 (br s, 1 H), 2.73-2.79 (m, 2 H), 2.67-2.71 (m, 2 H), 2.52 (d, J=1.75 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.28-2.35 (m, 2 H), 2.17-2.26 (m, 2 H), 1.51 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.58 Hz, 3 H), 0.76 (d, J=6.80 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８００．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１３Ｄ（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ×１０μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.35 (s, 1 H), 9.86-10.00 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.00 (br d, J=2.63 Hz, 2 H), 7.82 (br s, 2 H), 7.60 (br d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.36-7.47 (m, 1 H), 7.25 (q, J=8.70 Hz, 4 H), 5.27-5.39 (m, 1 H), 3.69-3.80 (m, 2 H), 3.38-3.43 (m, 2 H), 3.09-3.20 (m, 1 H), 2.88 (br s, 1 H), 2.73-2.79 (m, 2 H), 2.67-2.71 (m, 2 H), 2.52 (d, J=1.75 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.28-2.35 (m, 2 H), 2.17-2.26 (m, 2 H), 1.51 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.58 Hz, 3 H), 0.76 (d, J=6.80 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８００．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0154】
［実施例１４］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛２－クロロ－４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛２－クロロ－４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0155】
［実施例１４Ａ］
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１Ｌフラスコに、周囲温度でホウ酸トリイソプロピル（１３９ｇ、０．７４ｍｏｌ）、４－ブロモ－２－クロロベンズアルデヒド（１２５ｇ、０．５７ｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｇ、０．７４ｍｏｌ）を充てんした．混合物を７０℃で１２時間撹拌した。水（０．５Ｌ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（０．５Ｌ×３）で抽出し、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。反応を、同じスケールで３回繰り返した。全４バッチから得られた粗物質を合わせて表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．０、３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１Ｌフラスコに、周囲温度でホウ酸トリイソプロピル（１３９ｇ、０．７４ｍｏｌ）、４－ブロモ－２－クロロベンズアルデヒド（１２５ｇ、０．５７ｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｇ、０．７４ｍｏｌ）を充てんした．混合物を７０℃で１２時間撹拌した。水（０．５Ｌ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（０．５Ｌ×３）で抽出し、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。反応を、同じスケールで３回繰り返した。全４バッチから得られた粗物質を合わせて表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．０、３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0156】
［実施例１４Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５Ｌ反応器に、ジクロロメタン（３．５Ｌ）及び実施例１４Ａ（１７３ｇ、０．５３ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、０℃で冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、２６８ｍＬ、０．８０ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．６Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（０．５Ｌ×３）で抽出した。反応を、同じスケールで４回繰り返した。合わせた有機層をブライン（５．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン中で摩砕して、粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．０、３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５Ｌ反応器に、ジクロロメタン（３．５Ｌ）及び実施例１４Ａ（１７３ｇ、０．５３ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、０℃で冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、２６８ｍＬ、０．８０ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．６Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（０．５Ｌ×３）で抽出した。反応を、同じスケールで４回繰り返した。合わせた有機層をブライン（５．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン中で摩砕して、粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．０、３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0157】
［実施例１４Ｃ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
実施例１４Ｂ（１５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．８２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（３．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を、１１０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
実施例１４Ｂ（１５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．８２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（３．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を、１１０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0158】
［実施例１４Ｄ］
（Ｒ）－１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１４Ｃ（８．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、１００ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、２時間撹拌し、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１４Ｃ（８．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、１００ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、２時間撹拌し、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0159】
［実施例１４Ｅ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１４Ｄ（６．６０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（７．６４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）中溶液に、２０℃でトリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。粗物質を、石油エーテル及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 5.42 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１４Ｄ（６．６０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（７．６４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）中溶液に、２０℃でトリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。粗物質を、石油エーテル及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 5.42 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0160】
［実施例１４Ｆ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－２－クロロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（１１１ｍＬ）及び水（２８ｍＬ）中の実施例１４Ｅ（６．００ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（２．４７ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（１．１３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５．８７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて周囲温度で脱気し、窒素雰囲気下で８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.02 (br d, J=7.63 Hz, 1H), 9.11 (d, J=0.63 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.75Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.63 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.25, 1.63 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.25 Hz, 1H), 5.47 (br t, J=7.19 Hz, 1H), 1.53 (d, J=7.00 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．１、４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－２－クロロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（１１１ｍＬ）及び水（２８ｍＬ）中の実施例１４Ｅ（６．００ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（２．４７ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（１．１３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５．８７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて周囲温度で脱気し、窒素雰囲気下で８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.02 (br d, J=7.63 Hz, 1H), 9.11 (d, J=0.63 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.75Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.63 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.25, 1.63 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.25 Hz, 1H), 5.47 (br t, J=7.19 Hz, 1H), 1.53 (d, J=7.00 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．１、４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0161】
［実施例１４Ｇ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－クロロフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１４Ｈ（２８８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６．４ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｌ（２４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.97-10.11 (m, 2H), 7.92-8.11 (m, 4H), 7.72 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=9.12, 2.80 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.61 (br d, J=11.09 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=11.80 Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 1.53 (d, J=7.03 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 0.88 (d, J=6.32 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－クロロフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１４Ｈ（２８８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６．４ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｌ（２４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.97-10.11 (m, 2H), 7.92-8.11 (m, 4H), 7.72 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=9.12, 2.80 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.61 (br d, J=11.09 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=11.80 Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 1.53 (d, J=7.03 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 0.88 (d, J=6.32 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0162】
［実施例１４Ｈ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－クロロ－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１４Ｇ（２５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にして、ｐＨを８に調整した。混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.08 (br s, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.91-8.10 (m, 4H), 7.71 (br d, J=8.13 Hz, 2H), 7.40 (br dd, J=9.13, 2.75 Hz, 2H), 5.46 (br s, 1H), 3.64-3.80 (m, 1H), 3.01-3.15 (m, 1H), 2.79-2.98 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 1.53 (br d, J=6.88 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.38 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－クロロ－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１４Ｇ（２５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にして、ｐＨを８に調整した。混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.08 (br s, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.91-8.10 (m, 4H), 7.71 (br d, J=8.13 Hz, 2H), 7.40 (br dd, J=9.13, 2.75 Hz, 2H), 5.46 (br s, 1H), 3.64-3.80 (m, 1H), 3.01-3.15 (m, 1H), 2.79-2.98 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 1.53 (br d, J=6.88 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.38 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0163】
［実施例１４Ｉ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛２－クロロ－４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１４Ｈ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1 H), 9.97-10.13 (m, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 7.91-8.11 (m, 4 H), 7.72 (br d, J=8.13 Hz, 2 H), 7.47 (br d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.20-7.33 (m, 4 H), 5.46 (五重線, J=7.10 Hz, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H), 3.76 (t, J=6.63 Hz, 2 H), 3.16-3.26 (m, 2 H), 2.95-3.10 (m, 2 H), 2.57-2.93 (m, 8 H), 1.53 (d, J=7.00 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.00 (br d, J=6.00 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛２－クロロ－４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１４Ｈ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (s, 1 H), 9.97-10.13 (m, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 7.91-8.11 (m, 4 H), 7.72 (br d, J=8.13 Hz, 2 H), 7.47 (br d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.20-7.33 (m, 4 H), 5.46 (五重線, J=7.10 Hz, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H), 3.76 (t, J=6.63 Hz, 2 H), 3.16-3.26 (m, 2 H), 2.95-3.10 (m, 2 H), 2.57-2.93 (m, 8 H), 1.53 (d, J=7.00 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.00 (br d, J=6.00 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0164】
［実施例１５］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0165】
［実施例１５Ａ］
（Ｒ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、２０℃で炭酸ナトリウム（２．２０５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の水（６．００ｍＬ）中溶液を加えた。クロロギ酸ベンジル（１．７７５ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。反応混合物を、酢酸エチルで（３回）抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中の酢酸エチルを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.28-7.39 (m, 5 H), 5.09 (s, 2 H), 4.82 (br t, J=4.63 Hz, 1 H), 3.97 (br d, J=13.63 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J=12.76 Hz, 2 H), 3.34-3.49 (m, 2 H), 2.68-3.07 (m, 4 H), 1.99 (s, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.17 (t, J=7.07 Hz, 1 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、２０℃で炭酸ナトリウム（２．２０５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の水（６．００ｍＬ）中溶液を加えた。クロロギ酸ベンジル（１．７７５ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。反応混合物を、酢酸エチルで（３回）抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中の酢酸エチルを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.28-7.39 (m, 5 H), 5.09 (s, 2 H), 4.82 (br t, J=4.63 Hz, 1 H), 3.97 (br d, J=13.63 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J=12.76 Hz, 2 H), 3.34-3.49 (m, 2 H), 2.68-3.07 (m, 4 H), 1.99 (s, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.17 (t, J=7.07 Hz, 1 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
【0166】
［実施例１５Ｂ］
（Ｒ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
実施例１５Ａ（２．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を、０℃まで冷却した。混合物に、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（４．８９ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を１回で加え、次いで、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３．３８ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を５分間にわたってゆっくりと加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、放置して２０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで（５回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中の酢酸エチルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.27-7.40 (m, 4 H), 5.01-5.17 (m, 2 H), 4.18 (br d, J=0.88 Hz, 1 H), 3.68-3.97 (m, 3 H), 3.32 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 3.24 (br s, 3 H), 2.68-3.04 (m, 3 H), 1.40 (s, 9 H) ppm.
（Ｒ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
実施例１５Ａ（２．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を、０℃まで冷却した。混合物に、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（４．８９ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を１回で加え、次いで、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３．３８ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を５分間にわたってゆっくりと加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、放置して２０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで（５回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中の酢酸エチルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.27-7.40 (m, 4 H), 5.01-5.17 (m, 2 H), 4.18 (br d, J=0.88 Hz, 1 H), 3.68-3.97 (m, 3 H), 3.32 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 3.24 (br s, 3 H), 2.68-3.04 (m, 3 H), 1.40 (s, 9 H) ppm.
【0167】
［実施例１５Ｃ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．３８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２６ｍＬ）中懸濁液に、実施例１５Ｂ（１．３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間水素バルーンを用いて水素化した。混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 3.65-3.87 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.20-3.22 (m, 1 H), 3.22 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 2.83 (br d, J=11.80 Hz, 1 H), 2.59-2.77 (m, 2 H), 2.46-2.56 (m, 2 H), 2.30 (br s, 1 H), 1.40 (s, 9 H) ppm.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．３８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２６ｍＬ）中懸濁液に、実施例１５Ｂ（１．３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間水素バルーンを用いて水素化した。混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 3.65-3.87 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.20-3.22 (m, 1 H), 3.22 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 2.83 (br d, J=11.80 Hz, 1 H), 2.59-2.77 (m, 2 H), 2.46-2.56 (m, 2 H), 2.30 (br s, 1 H), 1.40 (s, 9 H) ppm.
【0168】
［実施例１５Ｄ］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシメチル）－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ニトロピリジン（７４０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で実施例１５Ｃ（８００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８２０ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、混合物を、酢酸エチルで（２回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中の酢酸エチルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.64 (d, J=2.88 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.88 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.94, 2.81 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.26, 3.00 Hz, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 3.96-4.07 (m, 1 H), 3.90 (br d, J=1.63 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J=12.88 Hz, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.32 (s, 1 H), 3.23 (s, 5 H), 1.42 (s, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシメチル）－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ニトロピリジン（７４０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で実施例１５Ｃ（８００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８２０ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、混合物を、酢酸エチルで（２回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中の酢酸エチルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.64 (d, J=2.88 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.88 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.94, 2.81 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.26, 3.00 Hz, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 3.96-4.07 (m, 1 H), 3.90 (br d, J=1.63 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J=12.88 Hz, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.32 (s, 1 H), 3.23 (s, 5 H), 1.42 (s, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0169】
［実施例１５Ｅ］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３６２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３６ｍＬ）中懸濁液に、実施例１５Ｄ（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間水素バルーンを用いて水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.76, 2.50 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 5.51 (br s, 2 H), 3.39-3.69 (m, 3 H), 3.01-3.18 (m, 5 H), 2.72-2.94 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H) ppm.
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３６２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３６ｍＬ）中懸濁液に、実施例１５Ｄ（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間水素バルーンを用いて水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.76, 2.50 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 5.51 (br s, 2 H), 3.39-3.69 (m, 3 H), 3.01-3.18 (m, 5 H), 2.72-2.94 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H) ppm.
【0170】
［実施例１５Ｆ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１Ｅ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、実施例１５Ｅ（３６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、６９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン気流を用いて脱気し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.02 (s, 1 H), 9.91 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.02 (br d, J=2.85 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=9.21, 2.63 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 5.24 - 5.39 (m, 1 H), 3.69 - 4.00 (m, 3 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 3.20 (br s, 5 H), 2.89 - 3.10 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－メチルフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１Ｅ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、実施例１５Ｅ（３６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、６９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン気流を用いて脱気し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.02 (s, 1 H), 9.91 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.02 (br d, J=2.85 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=9.21, 2.63 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 5.24 - 5.39 (m, 1 H), 3.69 - 4.00 (m, 3 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 3.20 (br s, 5 H), 2.89 - 3.10 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0171】
［実施例１５Ｇ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（（５－（（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１５Ｆ（４５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（ジオキサン中の４Ｎ、３ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、１時間撹拌し、減圧下で（ｕｎｄｅｒ ｒｅｄｕｃｅｄ）濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.97 (s, 1 H), 9.91 (br d, J=8.11 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.95 - 8.00 (m, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.55 - 7.70 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 5.27 - 5.38 (m, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 3.56 (s, 6 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.14 - 3.20 (m, 3 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (br d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.33 - 1.39 (m, 9 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（６－（（５－（（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１５Ｆ（４５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（ジオキサン中の４Ｎ、３ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、１時間撹拌し、減圧下で（ｕｎｄｅｒ ｒｅｄｕｃｅｄ）濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.97 (s, 1 H), 9.91 (br d, J=8.11 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.95 - 8.00 (m, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.55 - 7.70 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 5.27 - 5.38 (m, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 3.56 (s, 6 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.14 - 3.20 (m, 3 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (br d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.33 - 1.39 (m, 9 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0172】
［実施例１５Ｈ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１５Ｇ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、実施例１Ｊ（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を冷却し、数滴のギ酸でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.33 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 9.88 (br d, J=7.65 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.00 (br d, J=2.38 Hz, 2 H), 7.76-7.91 (m, 2 H), 7.64-7.73 (m, 1 H), 7.60 (br d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.44 (br dd, J=8.91, 2.64 Hz, 1 H), 7.18-7.31 (m, 4 H), 5.33 (五重線, J=7.09 Hz, 1 H), 3.85-3.96 (m, 1 H), 3.76 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.51-3.68 (m, 1 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 2.85-3.08 (m, 3 H), 2.73-2.82 (m, 2 H), 2.69 (br t, J=6.65 Hz, 2 H), 2.51-2.63 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.17-2.34 (m, 2 H), 1.51 (br d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｒ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－メチルフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１５Ｇ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、実施例１Ｊ（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を冷却し、数滴のギ酸でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム、３０×７５ｍｍ×３μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.33 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 9.88 (br d, J=7.65 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.00 (br d, J=2.38 Hz, 2 H), 7.76-7.91 (m, 2 H), 7.64-7.73 (m, 1 H), 7.60 (br d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.44 (br dd, J=8.91, 2.64 Hz, 1 H), 7.18-7.31 (m, 4 H), 5.33 (五重線, J=7.09 Hz, 1 H), 3.85-3.96 (m, 1 H), 3.76 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.51-3.68 (m, 1 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 2.85-3.08 (m, 3 H), 2.73-2.82 (m, 2 H), 2.69 (br t, J=6.65 Hz, 2 H), 2.51-2.63 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.17-2.34 (m, 2 H), 1.51 (br d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0173】
［実施例１６］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0174】
［実施例１６Ａ］
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５００ｍＬフラスコに、４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を充てんした。撹拌した混合物に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．２３ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、周囲温度でチタン（ＩＶ）エトキシド（１８．０３ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をろ過し、有機相を分離した。水性相を、酢酸エチル（１００ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.31-1.21 (m, 9H) ppm.
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５００ｍＬフラスコに、４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を充てんした。撹拌した混合物に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．２３ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、周囲温度でチタン（ＩＶ）エトキシド（１８．０３ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をろ過し、有機相を分離した。水性相を、酢酸エチル（１００ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.31-1.21 (m, 9H) ppm.
【0175】
［実施例１６Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２５０ｍＬフラスコに、無水トルエン（６０ｍＬ）及び実施例１６Ａ（５．４０ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を充てんした。混合物を、－５℃まで冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、１０．１ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機相を分離し、水性相を、酢酸エチル（３０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド): δ ppm 7.92 (dd, J=8.50, 1.75 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 5.63 (d, J=4.50 Hz, 1 H), 4.69 (五重線, J=5.78 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=6.63 Hz, 3 H), 1.06 (s, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．０、３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２５０ｍＬフラスコに、無水トルエン（６０ｍＬ）及び実施例１６Ａ（５．４０ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を充てんした。混合物を、－５℃まで冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、１０．１ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機相を分離し、水性相を、酢酸エチル（３０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド): δ ppm 7.92 (dd, J=8.50, 1.75 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 5.63 (d, J=4.50 Hz, 1 H), 4.69 (五重線, J=5.78 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=6.63 Hz, 3 H), 1.06 (s, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．０、３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0176】
［実施例１６Ｃ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
実施例１６Ｂ（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（８５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５２７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を、８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.93 (br d, J=6.58 Hz, 1 H), 7.71 - 7.89 (m, 2 H), 5.62 (br d, J=3.73 Hz, 1 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 1.45 (br d, J=6.14 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.06 (br d, J=2.19 Hz, 12 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
実施例１６Ｂ（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（８５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５２７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を、８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 7.93 (br d, J=6.58 Hz, 1 H), 7.71 - 7.89 (m, 2 H), 5.62 (br d, J=3.73 Hz, 1 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 1.45 (br d, J=6.14 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.06 (br d, J=2.19 Hz, 12 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0177】
［実施例１６Ｄ］
（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１６Ｃ（９００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、１０ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): 8.94 (br s, 3 H), 8.01 - 8.15 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 4.52 (br d, J=4.75 Hz, 1 H), 1.54 (d, J=6.63 Hz, 3 H), 1.31 (s, 12 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１６Ｃ（９００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、１０ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): 8.94 (br s, 3 H), 8.01 - 8.15 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 4.52 (br d, J=4.75 Hz, 1 H), 1.54 (d, J=6.63 Hz, 3 H), 1.31 (s, 12 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0178】
［実施例１６Ｅ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－トリフルオロメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１６Ｄ（３６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（４７１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液に、２０℃でトリエチルアミン（６２２ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。粗物質を、石油エーテル及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.04 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 5.40 (五重線, J=6.91 Hz, 1 H), 1.49 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.30 (s, 12 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－トリフルオロメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１６Ｄ（３６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（４７１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液に、２０℃でトリエチルアミン（６２２ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。粗物質を、石油エーテル及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.04 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 5.40 (五重線, J=6.91 Hz, 1 H), 1.49 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.30 (s, 12 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0179】
［実施例１６Ｆ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１６Ｅ（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（１４７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（２０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を、窒素気流を用いて周囲温度で脱気し、窒素雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.10 (br d, J=7.23 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.52 - 8.59 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 5.45 (br t, J=6.91 Hz, 1 H), 1.55 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.37 (d, J=1.32 Hz, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１６Ｅ（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（１４７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（２０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を、窒素気流を用いて周囲温度で脱気し、窒素雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.10 (br d, J=7.23 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.52 - 8.59 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 5.45 (br t, J=6.91 Hz, 1 H), 1.55 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.37 (d, J=1.32 Hz, 9 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0180】
［実施例１６Ｇ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１６Ｆ（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｌ（１３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、２１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及び石油エーテルを用いて、シリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.24 (br s, 1 H), 10.10 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.29 (br d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.99 - 8.07 (m, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.49 (br dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 5.45 (br t, J=7.13 Hz, 1 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 3.26 - 3.37 (m, 1 H), 3.19 (br d, J=11.18 Hz, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 1.56 (br d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.58 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ７１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１６Ｆ（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｌ（１３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９－２２－０、２１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ１６１２６５－０３－８、２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流を用いて脱気し、窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及び石油エーテルを用いて、シリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.24 (br s, 1 H), 10.10 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.29 (br d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.99 - 8.07 (m, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.49 (br dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 5.45 (br t, J=7.13 Hz, 1 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 3.26 - 3.37 (m, 1 H), 3.19 (br d, J=11.18 Hz, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 1.56 (br d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.58 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ７１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0181】
［実施例１６Ｈ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１６Ｇ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（メタノール中の４Ｎ、２０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.99 - 10.17 (m, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (br d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.93 - 8.18 (m, 3 H), 7.65 - 7.78 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=9.13, 2.75 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 5.45 (五重線, J=6.69 Hz, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 1.55 (br d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 0.96 (d, J=6.38 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１６Ｇ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（メタノール中の４Ｎ、２０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 9.99 - 10.17 (m, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (br d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.93 - 8.18 (m, 3 H), 7.65 - 7.78 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=9.13, 2.75 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 5.45 (五重線, J=6.69 Hz, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 1.55 (br d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 0.96 (d, J=6.38 Hz, 3 H) ppm.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0182】
［実施例１６Ｉ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１６Ｈ（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ×１０μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (br s, 1 H), 10.10 (s, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (br d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 8.02 (br d, J=10.38 Hz, 2 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.39 - 7.54 (m, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 4 H), 5.45 (br d, J=5.88 Hz, 1 H), 3.88 (br d, J=5.13 Hz, 1 H), 3.76 (br t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.22 (br d, J=11.88 Hz, 1 H), 2.99 (br t, J=9.38 Hz, 1 H), 2.86 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 2.78 (br t, J=7.32 Hz, 2 H), 2.66 - 2.73 (m, 4 H), 2.44 (br d, J=11.63 Hz, 2 H), 2.31 (br d, J=11.63 Hz, 1 H), 1.56 (br d, J=6.75 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 0.99 (br d, J=6.25 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１６Ｈ（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ×１０μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.34 (br s, 1 H), 10.10 (s, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (br d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 8.02 (br d, J=10.38 Hz, 2 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.39 - 7.54 (m, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 4 H), 5.45 (br d, J=5.88 Hz, 1 H), 3.88 (br d, J=5.13 Hz, 1 H), 3.76 (br t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.22 (br d, J=11.88 Hz, 1 H), 2.99 (br t, J=9.38 Hz, 1 H), 2.86 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 2.78 (br t, J=7.32 Hz, 2 H), 2.66 - 2.73 (m, 4 H), 2.44 (br d, J=11.63 Hz, 2 H), 2.31 (br d, J=11.63 Hz, 1 H), 1.56 (br d, J=6.75 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 0.99 (br d, J=6.25 Hz, 3 H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0183】
［実施例１７］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－フルオロフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－フルオロフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
【0184】
［実施例１７Ａ］
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１Ｌ反応器に、周囲温度でホウ酸トリイソプロピル（２４３ｇ、１．２９ｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．２３ｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７９ｇ、１．４８ｍｏｌ）を充てんした。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、水（５００ｍＬ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.81-8.92 (m, 1H), 7.30-7.47 (m, 2H), 1.26 (s, 9H) ppm.
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１Ｌ反応器に、周囲温度でホウ酸トリイソプロピル（２４３ｇ、１．２９ｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．２３ｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７９ｇ、１．４８ｍｏｌ）を充てんした。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、水（５００ｍＬ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.81-8.92 (m, 1H), 7.30-7.47 (m, 2H), 1.26 (s, 9H) ppm.
【0185】
［実施例１７Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５Ｌ反応器に、無水ジクロロメタン（３．０Ｌ）及び実施例１６Ａ（１５０ｇ、０．４９ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、０℃まで冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、２４５ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を滴加した。混合物を放置して、周囲温度まで加温し、１２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０Ｌ）を加えて反応をクエンチした。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（１．０Ｌ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.21-7.28 (m, 3H), 4.73-4.90 (m, 1H), 3.33 (d, J=4.03 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H) ppm.
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５Ｌ反応器に、無水ジクロロメタン（３．０Ｌ）及び実施例１６Ａ（１５０ｇ、０．４９ｍｏｌ）を充てんした。混合物を、０℃まで冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ、２４５ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を滴加した。混合物を放置して、周囲温度まで加温し、１２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０Ｌ）を加えて反応をクエンチした。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（１．０Ｌ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.21-7.28 (m, 3H), 4.73-4.90 (m, 1H), 3.33 (d, J=4.03 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H) ppm.
【0186】
［実施例１７Ｃ］
（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン
１Ｌ反応器に、実施例１７Ｂ（８７．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）及びメタノール（８７０ｍＬ）を充てんした。０℃での撹拌した溶液に、塩酸塩（メタノール中の４Ｎ、４３５ｍＬ、１．７４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.80 (s, 3H), 7.59-7.76 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.38, 1.41 Hz, 1H), 4.41-4.63 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 3H) ppm.
（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン
１Ｌ反応器に、実施例１７Ｂ（８７．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）及びメタノール（８７０ｍＬ）を充てんした。０℃での撹拌した溶液に、塩酸塩（メタノール中の４Ｎ、４３５ｍＬ、１．７４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 8.80 (s, 3H), 7.59-7.76 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.38, 1.41 Hz, 1H), 4.41-4.63 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 3H) ppm.
【0187】
［実施例１７Ｄ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）カルバメート
３Ｌ反応器に実施例１７Ｃ（６５．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）及び水（６５０ｍＬ）を充てんした。０℃での撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム（３５．８ｇ、０．８９ｍｏｌ）及び二炭酸（ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７８．１ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。反応を放置して、周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。混合物を、水（１．０Ｌ）で希釈し、混合物を、酢酸エチル（１．０Ｌ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及び石油を用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.18-7.39 (m, 3H), 4.88-4.95 (m, 1H), 1.28-1.49 (m, 12H) ppm.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）カルバメート
３Ｌ反応器に実施例１７Ｃ（６５．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）及び水（６５０ｍＬ）を充てんした。０℃での撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム（３５．８ｇ、０．８９ｍｏｌ）及び二炭酸（ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７８．１ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。反応を放置して、周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。混合物を、水（１．０Ｌ）で希釈し、混合物を、酢酸エチル（１．０Ｌ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル及び石油を用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.18-7.39 (m, 3H), 4.88-4.95 (m, 1H), 1.28-1.49 (m, 12H) ppm.
【0188】
［実施例１７Ｅ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート
実施例１７Ｄ（７６．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７６０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（７２．８ｇ、０．２９ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４６．９ｇ、０．４８ｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１７．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を１００℃まで加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.54 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.03 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.42 (s, 12H), 1.34 (s, 12H) ppm.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート
実施例１７Ｄ（７６．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７６０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（７２．８ｇ、０．２９ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４６．９ｇ、０．４８ｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応槽を、排気し、窒素を３回充てんし直し、次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１７．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。反応槽を、排気し、再度窒素を３回充てんし直した。反応混合物を１００℃まで加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶出することによりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.54 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.03 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.42 (s, 12H), 1.34 (s, 12H) ppm.
【0189】
［実施例１７Ｆ］
（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１７Ｅ（１０３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、１４ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、３時間撹拌し、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): 8.68 (br s, 3H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.40 (d, J=10.64, 1H), 4.62 (br s, 1H), 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.31 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン
実施例１７Ｅ（１０３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、１４ｍＬ）を周囲温度で滴加した。混合物を、３時間撹拌し、減圧下で濃縮して塩酸塩として粗表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): 8.68 (br s, 3H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.40 (d, J=10.64, 1H), 4.62 (br s, 1H), 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.31 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0190】
［実施例１７Ｇ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１７Ｆ（８５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（７７９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、周囲温度で１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ、１．２８ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン及び酢酸エチルにより溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): 9.95 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.39 (d, J=10.64 Hz, 1H), 5.42 (t, J=7.27 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１７Ｆ（８５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（７７９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、周囲温度で１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ、１．２８ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン及び酢酸エチルにより溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): 9.95 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.39 (d, J=10.64 Hz, 1H), 5.42 (t, J=7.27 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0191】
［実施例１７Ｈ］
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（７．３ｍＬ）中の実施例１７Ｇ（７６２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（３２６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（７７５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（１４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を、窒素気流を用いて周囲温度で脱気し、窒素雰囲気下で８５℃で２０分間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（６－クロロピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（７．３ｍＬ）中の実施例１７Ｇ（７６２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（３２６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（７７５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（１４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を、窒素気流を用いて周囲温度で脱気し、窒素雰囲気下で８５℃で２０分間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0192】
［実施例１７Ｉ］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－フルオロフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１７Ｇ（２６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｌ（３４９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ２１５１９１５－２２－７、６６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６４９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて７５℃で４０分間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘキサンによりシリカクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（（６－（４－（（Ｒ）－１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）エチル）－３－フルオロフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１７Ｇ（２６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｌ（３４９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ２１５１９１５－２２－７、６６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６４９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて７５℃で４０分間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘキサンによりシリカクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0193】
［実施例１７Ｊ］
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１７Ｉ（３４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、６．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールを用いて（メタノール中の７Ｎアンモニアを加えた）シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（６－（（５－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１７Ｉ（３４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸塩（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、６．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールを用いて（メタノール中の７Ｎアンモニアを加えた）シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0194】
［実施例１７Ｋ］
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－フルオロフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１７Ｊ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。これを、周囲温度まで冷却し、ろ過し、ろ液を、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて、表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ×５μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％水酸化アンモニウム）。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.30 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 10.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 2.38 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［６－（｛５－［（２Ｓ）－４－｛２－［４－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）フェニル］エチル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－２－フルオロフェニル｝エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１７Ｊ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｊ（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。これを、周囲温度まで冷却し、ろ過し、ろ液を、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて、表題化合物を単離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ×５μｍ、移動相として水及びアセトニトリル中の０．１％水酸化アンモニウム）。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ ppm 10.30 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 10.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 2.38 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0195】
総括
ＢＴＫスクリーニング
Ｂｔｋキナーゼ活性を、電気泳動移動度シフト解析（ＭＳＡ）を用いてインビトロで測定した。Ｂｔｋが蛍光ペプチド基質（ＦＡＭ－ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＮＨ２）をリン酸化する能力を測定した。キナーゼ反応を、３８４穴プレート中のウェル当たり総体積２５μＬでアセンブルした。各ウェルに次のものを加えた：以下にさらに記載する、化合物緩衝液（（又は対照））；酵素緩衝液；及び基質緩衝液。
ＢＴＫスクリーニング
Ｂｔｋキナーゼ活性を、電気泳動移動度シフト解析（ＭＳＡ）を用いてインビトロで測定した。Ｂｔｋが蛍光ペプチド基質（ＦＡＭ－ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＮＨ２）をリン酸化する能力を測定した。キナーゼ反応を、３８４穴プレート中のウェル当たり総体積２５μＬでアセンブルした。各ウェルに次のものを加えた：以下にさらに記載する、化合物緩衝液（（又は対照））；酵素緩衝液；及び基質緩衝液。
【0196】
特に、次のものを加えた：（１）化合物緩衝液又は対照：５×化合物緩衝液５μＬ［（１×主要緩衝液、５％ジメチルスルホキシドのＸμＭ試験化合物；（２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．２％ＢＳＡ及び０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００からなる２Ｘ主要緩衝液）からなる５×化合物緩衝液］；及び（２）酵素緩衝液：２．５×酵素緩衝液１０μＬ（１×主要緩衝液、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、２５μＭオルトバナジン酸ナトリウム、２５μＭβ－グリセロリン酸及び１．２５ｎＭ ＢＴＫ酵素）。ヒトＢＴＫ酵素Ｎａｎｏｓｙｎ－２９３ＨＥＫ、野生型、Ｎａｎｏｓｙｎ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡから入手可能）。酵素及び化合物を、１５分間プレインキュベートした。さらに、次のものを加えた：（３）基質緩衝液：２．５×基質緩衝液１０μＬ（１×主要緩衝液、５０μＭ ＡＴＰ及びペプチド基質ＦＡＭ２．５μＭ）。各プレートを２５℃で３時間インキュベートした。反応を各ウェルに加えることにより停止した。１．５５×停止緩衝液４５μＬ（１×主要緩衝液及び３１ｍＭ ＥＤＴＡ）。最終反応混合物は、次の通りであった：１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；０．１％ＢＳＡ；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００；１ｍＭ ＤＴＴ；５ｍＭ ＭｇＣｌ２；１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム；１０μＭβ－グリセロリン酸；５０μＭ ＡＴＰ；１％ジメチルスルホキシド（化合物から得られた）；１μＭ 蛍光ペプチド基質及び０．５ｎＭ ＢＴＫ－酵素。
【0197】
停止した反応を、１２チャネルＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００マイクロ流体検出装置（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡから入手可能）を用いて分析した。ペプチドを酵素的にリン酸化することにより、実効荷電を変化させ、これによって、基質ペプチドからの生成物の電気泳動分離が可能になった。基質ペプチド及び生成物ペプチドが分離されるので、蛍光の２つのピークを観察した。基質及び生成物ピークの相対蛍光強度の変化は、酵素活性を反映する、測定されたパラメータであった。活性化合物の存在下で、生成物及び基質の間の比を変更した。生成物のシグナルは減少し、基質のシグナルは増加した。キャピラリー電気泳動図（ＲＤＡ取得ファイル）を、ＨＴＳ Ｗｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェア（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡから入手可能）を用いて分析した。
【0198】
各サンプル中の活性を、生成物対合計比（ＰＳＲ）として決定した。Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）［式中、Ｐは、生成物ペプチドのピーク高さであり、Ｓは、基質ペプチドのピーク高さであった］。化合物毎に、酵素活性を、様々な濃度（３×希釈間隔により間隔を開けた化合物の１２種類の濃度）で測定した。陰性対照サンプル（活性化合物の非存在下で０％阻害）及び陽性対照サンプル（２０ｍＭ ＥＤＴＡの存在下で、１００％阻害）を、４連でアセンブルし、各濃度で活性化合物毎に阻害値％を算出するために用いた。阻害パーセント（Ｐｉｎｈ）を、次の等式を用いて決定した：Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％－ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％－ＰＳＲ１００％）＊１００［式中、ＰＳＲｉｎｈは、阻害剤の存在下での生成物合計比であり、ＰＳＲ０％は、活性化合物の非存在下での平均の生成物合計比であり、ＰＳＲ１００％は、１００％－阻害対照サンプルにおける平均の生成物合計比であった］。
【0199】
活性化合物のＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔ（登録商標）４ソフトウェア（ＩＤＢＳ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を用いて、阻害曲線（Ｐｉｎｈ対阻害剤濃度）の４つのパラメータＳ字形用量反応モデルフィッティングにより決定した。ＩＣ５０値を、ＢＴＫ ＩＣ５０（ｎＭ）カラムにおいて表２中で報告する。
【0200】
セレブロン結合アッセイ
セレブロン結合を、製造者のプロトコールに従ってＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）ヒトセレブロン結合キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いてインビトロで測定した（「Ａｌｐｈａ」とは、増幅発光近接均一性アッセイを指す）。このアッセイにおいて、ドナービーズ及びアクセプタービーズは、ＣＲＢＮタンパク質へのリガンド結合によって近接する。ドナービーズの励起によって、アクセプタービーズに対するエネルギー移動反応のカスケードを誘発するシングレット酸素の放出が刺激され、その結果、６１５ｎｍで光の放出における急なピークをもたらす。
セレブロン結合を、製造者のプロトコールに従ってＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）ヒトセレブロン結合キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いてインビトロで測定した（「Ａｌｐｈａ」とは、増幅発光近接均一性アッセイを指す）。このアッセイにおいて、ドナービーズ及びアクセプタービーズは、ＣＲＢＮタンパク質へのリガンド結合によって近接する。ドナービーズの励起によって、アクセプタービーズに対するエネルギー移動反応のカスケードを誘発するシングレット酸素の放出が刺激され、その結果、６１５ｎｍで光の放出における急なピークをもたらす。
【0201】
特に、ニッケルキレートアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ１０８Ｍ）を用いて、６×ＨＩＳによってタグされたＣＲＢＮタンパク質を捕捉し、ストレプトアビジンによってコーティングされたドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６０００２）を用いて、５０ｎＭビオチン化リガンドを捕捉した。各ウェルは次のものを含んでいた：サンプル又は対照；ＨＩＳによってタグされたＣＲＢＮタンパク質；ビオチン化リガンド；ニッケルキレートアクセプタービーズ；及びストレプトアビジンドナービーズ。
【0202】
拮抗実験：１００％ジメチルスルホキシド中の試験化合物を、１１－点用量曲線及び３－倍希釈スキームにおいてＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサーを用いて、白色の、少量の３８４穴プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４ ｐｌｕｓ ＃６００８２８９）に播種した。これによって、緩衝液（緩衝液：１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０及び１０ｍＭ ＤＴＴ）中のＨｉｓによってタグされたセレブロン／ＤＤＢ１複合体及び５０μＭビオチン標識リガンドを含有するアッセイ混合物１０μＬを加えた後、１０μＭ最高用量（出発濃度）及び０．１％ＤＭＳＯ最終濃度になった。プレートを、室温で３０分間インキュベートした。
【0203】
検出：１０μＬ検出試薬を、ニッケルキレートアクセプタービーズ及びストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０００２）を含有する、低光条件において加えた結果、最終濃度２０μｇ／ｍｌになった。プレートを、１時間インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（６８０ｎｍ励起及び５７０ｎＭ発光設定）で読み込んだ。各化合物のＩＣ５０を、無薬物及び無タンパク質対照から阻害パーセントを算出することにより決定し、各化合物のＫｉを、チェン－プルソフトランスフォーメーションを用いて算出した。Ｋｉから、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値を、ＣＲＢＮ ＩＣ５０（ｎＭ）カラムにおいて表２中で報告する。
【0204】
ヒト全血ＭＳＤ ＥＬＩＳＡをベースにしたアッセイにおけるＢｉｋタンパク質
Ｂｔｋタンパク質分解を、メソスケールディスカバリー－ＥＬＩＳＡシステム（ＭＳＤ－ＥＬＩＳＡ）を用いて試験した：（１）試験化合物をヒト全血に加え；（２）試験化合物で処理したヒト全血細胞を溶解し；（３）溶解した細胞を、捕捉抗体、Ｂｔｋに対する抗体で処理し；（４）溶解した細胞を、Ｂｔｋに対する抗－マウス一次抗体で処理し；（５）溶解した細胞を、（タグされた）抗－マウス抗体で処理した。
Ｂｔｋタンパク質分解を、メソスケールディスカバリー－ＥＬＩＳＡシステム（ＭＳＤ－ＥＬＩＳＡ）を用いて試験した：（１）試験化合物をヒト全血に加え；（２）試験化合物で処理したヒト全血細胞を溶解し；（３）溶解した細胞を、捕捉抗体、Ｂｔｋに対する抗体で処理し；（４）溶解した細胞を、Ｂｔｋに対する抗－マウス一次抗体で処理し；（５）溶解した細胞を、（タグされた）抗－マウス抗体で処理した。
【0205】
特に、健常なドナーから得られた新鮮なヒト全血約８０μＬを、９６－穴Ｖ底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３８９４）の各ウェルに移した。ＴＥＣＡＮ（商標）Ｄ３００ｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｅｃａｎ））を用いて、１：４連続希釈した化合物［（８点アッセイ）３μＭ最高濃度で出発するＤＭＳＯ溶液（最終０．２％）中の］を、２回加えた。その後、プレートを、３７℃のインキュベーターに入れ、６時間インキュベートした。
【0206】
インキュベーションの終了時に、１０×原液から調製した２Ｘ ＣＳＴ溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９８０３）８０μＬを、ウェル毎に加えて血液を溶解した。次いで、プレートを、プレートシーラーで密閉し、サンプルを－８０℃で終夜凍結した。
【0207】
化合物処理後に血液サンプル中に残存するＢｔｋタンパク質の総量を、ＭＳＤ－ＥＬＩＳＡを用いて測定した。凍結したプレートを解凍した後、血液ライセートを、完全に混合し、小型のスポット高結合ＭＳＤプレート（メソスケールディスカバリー、カタログ番号Ｌ４５ＸＢ－３）に移し、補足する抗体、ウサギ抗－ヒトＢＴＫ（Ｄ３Ｈ５）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号８５４７ＣＦ）でコーティングした。その後、一次検出抗体、マウス抗－ヒトＢＴＫモノクローナル抗体、（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号６１１１１７）及び二次検出抗体、抗－マウスＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ（メソスケールディスカバリー、カタログ番号Ｒ３２ＡＣ－１）を加えた。アッセイプレートを、２×ＭＳＤ読み取り緩衝液（メソスケールディスカバリー、Ｒ９２ＴＣ－１）を加えることにより、ＭＳＤ Ｓ６００プレートリーダーで読み込んだ。血液溶解を含めた、すべての試薬の移動を、Ｂｉｏｍｅｄ ｉ７リキッドハンドラーを用いて行った。用量反応曲線から、ＤＣ５０値を、重複の実験から得られたデータを平均することにより算出し、曲線フィッティングを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて非線形回帰により行った。ＤＣ５０値を、ｈＷＢ ＢＴＫ ＤＣ５０（ｎＭ）カラムにおいて表２中に報告する。Ｄｍａｘ値は、ＤＭＳＯのみで処理したサンプルと比較して、化合物処理において観察されたＢＴＫ分解の最大量を表す。ｄＭａｘ（％）値を、ｈＷＢ ＢＴＫ ｄＭａｘ（％）カラムにおいて表２中に報告する。
【0208】
マウス骨髄アッセイ
雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を本試験に用いた。化合物又はビヒクル／対照を、ＥｔＯＨ；ＰＥＧ－４００；Ｐｈｏｓａｌ ５３ ＭＣＴ（１０：３０：６０、ｖ／ｖ）で調製した。マウス４匹を、化合物又はビヒクル／対照毎に試験した。１日目に、マウスを、用量Ａの単回用量を投与した。２日目に（２４時間後）、組織（骨髄）を、マウス当たり片側の後肢から採取した。
雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を本試験に用いた。化合物又はビヒクル／対照を、ＥｔＯＨ；ＰＥＧ－４００；Ｐｈｏｓａｌ ５３ ＭＣＴ（１０：３０：６０、ｖ／ｖ）で調製した。マウス４匹を、化合物又はビヒクル／対照毎に試験した。１日目に、マウスを、用量Ａの単回用量を投与した。２日目に（２４時間後）、組織（骨髄）を、マウス当たり片側の後肢から採取した。
【0209】
ＭＳＤ（メソスケールディスカバリー）ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）に基づいたアッセイを用いて、マウス骨髄中のＢＴＫ分解を決定した。次の材料及び装置を用いた：１０％ＮＰ４０溶液（非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号２８３２４）；プロテアーゼ阻害剤ミニ錠剤（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号０５ ８９２ ９７０ ００１）；ＰｈｏｓｐｈｏＳＴＯＰ（商標）錠（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号０４ ９０６ ８３７ ００１）；Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号２３２２５）；２．８ｍｍビーズを有するＰｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）２ｍＬ溶解用チューブ（ＶＷＲ、カタログ番号１００３２－７５６）；Ｂｅｒｔｉｎ Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）２４／Ｃｒｙｏｌｙｓ（登録商標）冷却システム；９６－穴ＭＳＤストレプトアビジンプレコートプレート（ＭＳＤ、カタログ番号Ｌ１５ＳＡ－１）；ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ（ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ９３ＢＡ－４）；捕捉抗体、ビオチン化ＢＴＫ ｍＡｂ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号６２４００８；カスタムオーダー）；一次検出抗体、ＢＴＫ ＲｐＡｂ（ウサギポリクローナル抗体、ＣＳＴ、カタログ番号８５４７Ｓ、Ｄ３Ｈ５クローン）；二次検出抗体、抗ウサギ－Ｓｕｌｆｏ－Ｔａｇ（ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１）；読み取り緩衝液（ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ）、４×（ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ９２ＴＣ－１）；組換えＢｔｋタンパク質（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号ＰＲ５４４２Ａ）；ＭＳＤトリス洗浄緩衝液（１０×）（ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ６１ＴＸ－１）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；脱イオン水（ジＨ２Ｏ）；溶解緩衝液［ＰＢＳ中の０．２％ＮＰ４０＋プロテアーゼ阻害剤錠剤（１錠／１０ｍＬ）＋ＰｈｏｓｐｈｏＳＴＯＰ錠（１錠／１０ｍＬ）］；３％ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ［ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ＋４５０ｍＬジＨ２Ｏ＋５０ｍＬ］；及び１０×ＭＳＤトリス洗浄緩衝液。
【0210】
手順
ＰＤアッセイ用のサンプルプロセシング
マウス骨髄ライセート調製
溶解緩衝液［（ＰＢＳ＋０．２％ＮＰ４０＋ＰＩ（プロテアーゼ阻害剤）＋ＰｈｏｓｐｈｏＳＴＯＰ）］を調製し、十分に冷えるまで氷の上に置いた。氷冷溶解緩衝液（３００μＬ）を、ビーズ及び骨髄サンプルを含有する各Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）管に加えた。サンプル管を、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）機に移し、５０００ｒｐｍ － ２×２０秒を用いてホモジナイズした。サンプルライセートを、ホモジナイズした後に、４℃で２０分間１４，０００ｒｐｍで遠心した。
ＰＤアッセイ用のサンプルプロセシング
マウス骨髄ライセート調製
溶解緩衝液［（ＰＢＳ＋０．２％ＮＰ４０＋ＰＩ（プロテアーゼ阻害剤）＋ＰｈｏｓｐｈｏＳＴＯＰ）］を調製し、十分に冷えるまで氷の上に置いた。氷冷溶解緩衝液（３００μＬ）を、ビーズ及び骨髄サンプルを含有する各Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）管に加えた。サンプル管を、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）機に移し、５０００ｒｐｍ － ２×２０秒を用いてホモジナイズした。サンプルライセートを、ホモジナイズした後に、４℃で２０分間１４，０００ｒｐｍで遠心した。
【0211】
タンパク質推定（ＢＣＡ）
タンパク質濃度を、製造者の推奨するプロトコールに従って、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いて決定した。タンパク質正規化標準溶液を、アッセイ用のサンプルライセート当たりタンパク質３０μｇを用いて調製した。
タンパク質濃度を、製造者の推奨するプロトコールに従って、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いて決定した。タンパク質正規化標準溶液を、アッセイ用のサンプルライセート当たりタンパク質３０μｇを用いて調製した。
【0212】
標準曲線サンプルの調製
溶解緩衝液中の組換えＢｔｋタンパク質の標準原液３００ｎｇ／ｍｌを調製し、サンプルを、３－倍希釈で連続希釈した（１０－点アッセイ、最高濃度は、３００ｎｇ／ｍＬであり、最低濃度は、０．０１５ｎｇ／ｍＬであった。）。
溶解緩衝液中の組換えＢｔｋタンパク質の標準原液３００ｎｇ／ｍｌを調製し、サンプルを、３－倍希釈で連続希釈した（１０－点アッセイ、最高濃度は、３００ｎｇ／ｍＬであり、最低濃度は、０．０１５ｎｇ／ｍＬであった。）。
【0213】
ＭＳＤアッセイの実施
１日目
ＭＳＤプレートコーティング：コーティング抗体（ビオチン化－ＢＴＫ ｍＡｂ）原液を、ＰＢＳ緩衝液中で１μｇ／ｍＬで調製した。ウェル当たり５０μＬの捕捉抗体（ビオチン化ＢＴＫ ｍＡｂ）溶液を加え、プレートを、周囲温度で２時間穏やかに振り混ぜた。プレートを、プレートウォッシャー（ウェル当たり３００μＬ）中で１×ＭＳＤトリス洗浄緩衝液で３回洗浄し、プレートを、３％ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ（ウェル当たり１５０μＬ）で遮断した。プレートを、穏やかに振り混ぜながら周囲温度でさらに１～２時間インキュベートした。プレートを、プレートウォッシャーを用いて１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で３回洗浄した。ウェル当たりの最終体積５０μＬの骨髄ライセート（３０μｇ）を、プレートに加えた。連続希釈した標準サンプルを、ウェル当たりの最終体積５０μＬの同じプレートに加えた。プレートを、穏やかに振り混ぜながら終夜４℃でインキュベートした。
１日目
ＭＳＤプレートコーティング：コーティング抗体（ビオチン化－ＢＴＫ ｍＡｂ）原液を、ＰＢＳ緩衝液中で１μｇ／ｍＬで調製した。ウェル当たり５０μＬの捕捉抗体（ビオチン化ＢＴＫ ｍＡｂ）溶液を加え、プレートを、周囲温度で２時間穏やかに振り混ぜた。プレートを、プレートウォッシャー（ウェル当たり３００μＬ）中で１×ＭＳＤトリス洗浄緩衝液で３回洗浄し、プレートを、３％ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ（ウェル当たり１５０μＬ）で遮断した。プレートを、穏やかに振り混ぜながら周囲温度でさらに１～２時間インキュベートした。プレートを、プレートウォッシャーを用いて１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で３回洗浄した。ウェル当たりの最終体積５０μＬの骨髄ライセート（３０μｇ）を、プレートに加えた。連続希釈した標準サンプルを、ウェル当たりの最終体積５０μＬの同じプレートに加えた。プレートを、穏やかに振り混ぜながら終夜４℃でインキュベートした。
【0214】
２日目
プレートを、プレートウォッシャーを用いて（１０×濃度の緩衝液から調製した）１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で３回洗浄した。ウェル当たり５０μＬの一次検出抗体を加えた（ＢＴＫ ＲｐＡｂ；１％ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ中の１：１０００希釈）。プレートを、穏やかに振り混ぜながら周囲温度で２時間インキュベートした。プレートを、プレートウォッシャーを用いて１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で３回洗浄した。抗ウサギ－ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ二次抗体（ウェル当たり５０μＬ）を加え、１％ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ中で１：５００に希釈し、プレートを、周囲温度で１～２時間インキュベートした。プレートを、プレートウォッシュを用いて１×ＭＳＤトリス洗浄緩衝液で３回洗浄した。ＭＳＤ読み取り緩衝液（１５０μＬ）（１×）を加え、プレートをＭＳＤ機で読み取った。標準曲線を生成し、絶対ＢＴＫ量を用いて、ビヒクル対処理したサンプル中の残存ＢＴＫ％を算出した。サンプル中の残存ＢＴＫ％を、表２中に報告する。
プレートを、プレートウォッシャーを用いて（１０×濃度の緩衝液から調製した）１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で３回洗浄した。ウェル当たり５０μＬの一次検出抗体を加えた（ＢＴＫ ＲｐＡｂ；１％ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ中の１：１０００希釈）。プレートを、穏やかに振り混ぜながら周囲温度で２時間インキュベートした。プレートを、プレートウォッシャーを用いて１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で３回洗浄した。抗ウサギ－ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ二次抗体（ウェル当たり５０μＬ）を加え、１％ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ中で１：５００に希釈し、プレートを、周囲温度で１～２時間インキュベートした。プレートを、プレートウォッシュを用いて１×ＭＳＤトリス洗浄緩衝液で３回洗浄した。ＭＳＤ読み取り緩衝液（１５０μＬ）（１×）を加え、プレートをＭＳＤ機で読み取った。標準曲線を生成し、絶対ＢＴＫ量を用いて、ビヒクル対処理したサンプル中の残存ＢＴＫ％を算出した。サンプル中の残存ＢＴＫ％を、表２中に報告する。
【0215】
実施例１～１９についてのアッセイ結果を、「マウス骨髄（％）カラム」における表２に示す。
【0216】
【表3】
【0217】
腫瘍細胞の発生
Ｅμ－ＴＣＬ１ ＣＬＬトランスジェニックマウス（Ｃｒｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＬＣ）を、ＢＴＫＣ４８１Ｓノックインマウス（ＡｂｂＶｉｅ）と交配させて、ＢＴＫＣ４８１Ｓ突然変異を保因するＥμ－ＴＣＬ１トランスジェニックマウスを生み出した。これらのＢＴＫＣ４８１Ｓ Ｅμ－ＴＣＬ１トランスジェニックマウス（第１継代細胞）に由来する白血病脾細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに静脈内に移植したら、末梢血及び脾臓におけるＣＬＬ発生がもたらされた。レシピエントマウスにおける循環ＣＬＬ負荷（以下に記載する通りＣＤ５＋ＣＤ１９＋細胞）が９０％に達した場合、高ＣＬＬ負荷を含有するそれらの脾細胞（第２継代細胞）を、凍結保存し、ＣＬＬ有効性試験用に用いた。
Ｅμ－ＴＣＬ１ ＣＬＬトランスジェニックマウス（Ｃｒｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＬＣ）を、ＢＴＫＣ４８１Ｓノックインマウス（ＡｂｂＶｉｅ）と交配させて、ＢＴＫＣ４８１Ｓ突然変異を保因するＥμ－ＴＣＬ１トランスジェニックマウスを生み出した。これらのＢＴＫＣ４８１Ｓ Ｅμ－ＴＣＬ１トランスジェニックマウス（第１継代細胞）に由来する白血病脾細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに静脈内に移植したら、末梢血及び脾臓におけるＣＬＬ発生がもたらされた。レシピエントマウスにおける循環ＣＬＬ負荷（以下に記載する通りＣＤ５＋ＣＤ１９＋細胞）が９０％に達した場合、高ＣＬＬ負荷を含有するそれらの脾細胞（第２継代細胞）を、凍結保存し、ＣＬＬ有効性試験用に用いた。
【0218】
畜産
マウス腫瘍有効性試験を、カリフォルニア州南サンフランシスコのビバリウムで、ＡｂｂＶｉｅの動物実験委員会（動物実験委員会）及び米国国立保健研究所のＧｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓガイドラインに従って実施した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、１４時間の明期：１０時間の暗期のスケジュールで１ケージに付き５匹のグループで飼育した。
マウス腫瘍有効性試験を、カリフォルニア州南サンフランシスコのビバリウムで、ＡｂｂＶｉｅの動物実験委員会（動物実験委員会）及び米国国立保健研究所のＧｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓガイドラインに従って実施した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、１４時間の明期：１０時間の暗期のスケジュールで１ケージに付き５匹のグループで飼育した。
【0219】
腫瘍移植及び動物治療
高ＣＬＬ負荷を含有する第２継代Ｅμ－ＴＣＬ１ ＢＴＫＣ４８１Ｓ脾細胞を、解凍し、洗浄し、冷ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で７０－μＭストレーナを通してろ過した。ＨＢＳＳ０．２ｍＬ中の１０×１０６脾細胞を、雌８～１０週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスの尾静脈にマウス毎に静脈内注射して、ＣＬＬを発生させた。
高ＣＬＬ負荷を含有する第２継代Ｅμ－ＴＣＬ１ ＢＴＫＣ４８１Ｓ脾細胞を、解凍し、洗浄し、冷ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で７０－μＭストレーナを通してろ過した。ＨＢＳＳ０．２ｍＬ中の１０×１０６脾細胞を、雌８～１０週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスの尾静脈にマウス毎に静脈内注射して、ＣＬＬを発生させた。
【0220】
白血球絶対数／総数を決定するために、全血球数を、Ｇｅｎｅｓｉｓ（商標）動物用血液分析装置（Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．）を用いてマウス毎に決定した。
【0221】
フローサイトメトリー
マウスの末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）から単離した細胞を収集して、抗原発現を決定した。ＰＭＢＣを、マウスのＣＤ５、ＣＤ１９及びＣＤ４５に特異的な抗体で染色した（ＣＤ５＋ＣＤ１９＋を発現する細胞は、マウスのＢ細胞白血病に頻繁に存在し、ＣＬＬ細胞が考慮される）。細胞を、ＣＤ４５＋でゲート制御し、その後、そのサブセットから得られたＣＤ５＋ＣＤ１９＋であった細胞のパーセンテージを算出した。フローサイトメトリーを、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ－２０ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行った。
マウスの末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）から単離した細胞を収集して、抗原発現を決定した。ＰＭＢＣを、マウスのＣＤ５、ＣＤ１９及びＣＤ４５に特異的な抗体で染色した（ＣＤ５＋ＣＤ１９＋を発現する細胞は、マウスのＢ細胞白血病に頻繁に存在し、ＣＬＬ細胞が考慮される）。細胞を、ＣＤ４５＋でゲート制御し、その後、そのサブセットから得られたＣＤ５＋ＣＤ１９＋であった細胞のパーセンテージを算出した。フローサイトメトリーを、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ－２０ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行った。
【0222】
全血を、腫瘍移植後に顎下頬（ｓｕｂｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｃｈｅｅｋ）の出血を介して毎週収集した。循環白血病負荷を、絶対白血球数／全白血球数に、免疫表現型ＣＤ１９＋ＣＤ５＋を有する白血球のパーセンテージを乗じることによりを算出した。
【0223】
接種の９日後に開始して、マウスを秤量し、失血させ、Ｎ＝１０（平均循環ＣＤ１９＋ＣＤ５＋ＣＬＬ細胞数が１，５２５／μＬである）の５群にランダム化した。化合物１（実施例１）を、１０％エタノール、３０％ＰＥＧ－４００及び６０％Ｐｈｏｓａｌ－５０ ＭＣＴを含有するビヒクル中で異なる濃度で配合した。ビヒクルは、１０％エタノール、３０％ＰＥＧ－４００及び６０％Ｐｈｏｓａｌ－５０ ＭＣＴを含有した。
【0224】
ＣＬＬ数のランダム化の２日後、マウスを、次の１日１回（ＱＤ）１９日間で処理した。第１群：ビヒクル；第２群：化合物１ 用量１；第３群：化合物１ 用量２；第４群：化合物１ 用量３；第５群：化合物１ 用量４。
【0225】
図１に示す通り、化合物１（実施例１）は、用量依存の方式でＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＢＴＫＣ４８１Ｓ突然変異を有するＴＣＬ１－駆動型ＣＬＬの循環白血病負荷を制御した。ｙ軸は、マウスＰＭＢＣ１μＬ当たりのＣＬＬ細胞（ＣＤ１９＋ＣＤ５＋）数を示す。完全ＣＬＬ負荷対照（すなわち、初回の腫瘍負荷から増加しない）は、化合物１により用量３及び用量４で達成した。
【0226】
本明細書中で挙げられるすべての刊行物及び特許は、それぞれの個々の刊行物又は特許が、具体的にかつ個々に参照により組み入れられていると示されているかの如く、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【0227】
前述の詳細な説明及び添付の例が、単に例示的なものであり、添付の特許請求の範囲及びそれらの相当物により定義される、本開示の範囲において限定されるものと解釈するべきではないということが理解される。
【図1】
【外国語明細書】