知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特開2023-141142シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体の結晶及びその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023141142
(43)【公開日】2023-10-05
(54)【発明の名称】シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体の結晶及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20230928BHJP
C07D 263/20 20060101ALI20230928BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230928BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230928BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230928BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105
C07D263/20 CSP
A61K31/519
A61P35/00
A61P35/02
【審査請求】未請求
【請求項の数】10
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022047305
(22)【出願日】2022-03-23
(71)【出願人】
【識別番号】307010166
【氏名又は名称】第一三共株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100146581
【弁理士】
【氏名又は名称】石橋 公樹
(74)【代理人】
【識別番号】100113583
【弁理士】
【氏名又は名称】北野 範子
(74)【代理人】
【識別番号】100161160
【弁理士】
【氏名又は名称】竹元 利泰
(74)【代理人】
【識別番号】100167678
【弁理士】
【氏名又は名称】西田 直浩
(72)【発明者】
【氏名】山内 元志
(72)【発明者】
【氏名】林 政樹
(72)【発明者】
【氏名】鈴木 恵介
(72)【発明者】
【氏名】小池 亮史
(72)【発明者】
【氏名】坂西 航平
(72)【発明者】
【氏名】野口 滋
(72)【発明者】
【氏名】仲谷 岳志
(72)【発明者】
【氏名】桜井 なつ樹
(72)【発明者】
【氏名】井崎 亜利紗
(72)【発明者】
【氏名】沼上 英治
【テーマコード（参考）】
4C071
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC02
4C071CC21
4C071EE13
4C071FF05
4C071GG02
4C071HH18
4C071JJ01
4C071JJ05
4C071KK14
4C071LL01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB26
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
【課題】シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体の製造方法であって、シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体の工業的に有用で新規な製造方法を提供する。
【解決手段】シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体の製造において、触媒を用いた新規な水素添加反応や脱保護反応を見出した。そして、当該方法によれば、前記誘導体の副生成物の生成が抑制されることにより、後処理が容易となり、または、前記誘導体を高収率で得られることを見出した。
【選択図】なし
【解決手段】シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体の製造において、触媒を用いた新規な水素添加反応や脱保護反応を見出した。そして、当該方法によれば、前記誘導体の副生成物の生成が抑制されることにより、後処理が容易となり、または、前記誘導体を高収率で得られることを見出した。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ロジウム系触媒またはルテニウム系触媒存在下での反応であることを特徴とする、下記式(VIII)
であらわされる化合物に水素添加反応を行うことにより、副生成物の生成を抑制することで、効率よく下記式(VII)
であらわされる化合物を製造する方法。
【化1】
【化2】
【請求項2】
ロジウム系触媒およびルテニウム系触媒が、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（RhCl(PPh3)3）, ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマ
ー（[RuCl2(p-cymene)]2）, ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（[Rh(nbd)2]BF4）, ［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］（１，５
－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Rh(dppb)(COD)BF4）, １，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エタン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（(S,S)-Ph-BPE-Rh）および ジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（Ru(OAc)2((R)-BINAP)）から選択される一つである、請求
項１に記載の方法。
ー（[RuCl2(p-cymene)]2）, ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（[Rh(nbd)2]BF4）, ［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］（１，５
－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Rh(dppb)(COD)BF4）, １，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エタン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（(S,S)-Ph-BPE-Rh）および ジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（Ru(OAc)2((R)-BINAP)）から選択される一つである、請求
項１に記載の方法。
【請求項3】
ベンゾイル基を脱保護する方法であって、反応温度を20℃以下で行うことにより副生成物の生成を抑制することを特徴とする、下記式(II)
であらわされる化合物又はその製薬学的に許容される塩のベンゾイル基を、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択される塩基存在下で脱保護し、下記式(I)
であらわされる化合物又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法。
【化3】
【化4】
【請求項4】
下記式(II)
であらわされる化合物又はその製薬学的に許容される塩が、上記式(II)であらわされる化合物である請求項３に記載の方法。
【化5】
【請求項5】
塩基が水酸化カリウムである請求項３に記載の方法。
【請求項6】
下記式(II)
であらわされる化合物又はその製薬学的に許容される塩が、下記式(IIb)
であらわされる、式(II)のコハク酸塩である請求項３に記載の方法。
【化6】
【化7】
【請求項7】
塩基が水酸化ナトリウムである請求項６に記載の方法。
【請求項8】
下記式(II)
であらわされる化合物のベンゾイル基を脱保護することにより、下記式(I)
であらわされる化合物とした後、上記式(I)の化合物のコハク酸塩にすることを特徴とす
る、下記式(Ib)
であらわされる化合物の製法。
【化8】
【化9】
る、下記式(Ib)
【化10】
【請求項9】
下記式（I）
であらわされる(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン
－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール又はその製薬学的に許容される塩を製造するための、下記式中間体化合物（IX）、（VIII）、（VII）、（VI）、（IV）、（III）、（II）
又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【化11】
－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール又はその製薬学的に許容される塩を製造するための、下記式中間体化合物（IX）、（VIII）、（VII）、（VI）、（IV）、（III）、（II）
【化12】
【請求項10】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オールの結晶（F2結晶）であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、８．０８±０．２、９．４１±０．２、１２．５８±０．２、１３．０６±０．２、１５．００±０．２、１５．４９±０．２、１７．０２±０．２、１７．３７±０．２、１９．３０±０．２、２０．１８±０．２、２１．８０±０．２、２２．１４±０．２、２３．８３±０．２、２４．８３±０．２、２５．３３±０．２、２６．２８±０．２、２６．４７±０．２、２７．５３±０．２、２８．４５±０．２、３８．３１±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、メニンおよびMLLタンパク質の相互作用に対しての優れた阻害活性を有する
シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体の結晶、その製造方法及び製造中間体に関する。
シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体の結晶、その製造方法及び製造中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体は、医薬あるいはその製造原料として有用であり、腫瘍の治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
【0003】
特許文献１において、種々のシクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体およびその製造方法が開示されている。しかし、その製造工程において、過剰反応による副生成物の生成が生じること、立体選択性が低い工程が含まれること、また、複数の保護基の架け替えが必要であり工程数が多いこと、それらに伴い出発物質から最終化合物までの総収率が低い等の問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開公報WO2020/116662号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
医薬品に用いられる物質については、その不純物による予期せぬ副作用（例えば、毒性等）が生じないように、特に厳しく高い純度が求められている。さらにその工業的な製法（大量製法）においては、より簡便な操作で不純物を取り除くことが要求される。
【0006】
加えて、医薬の原体は、その品質を保持しながら長期間保管できることが重要である。保管条件が低温であることが必要な場合は、品質の保持のために大掛かりな冷蔵設備が必要となるため、室温又はそれ以上で保管できるような安定した結晶を見出すことは工業的に有意義である。
【0007】
そこで、本発明者らは、シクロアルカン-1,3-ジアミン誘導体を、より高品質かつ高収
率で製造する方法の開発を目的として鋭意研究をおこなった結果、不斉反応の採用、中間体の変更等による短工程化を達成することにより、シクロアルカン-1,3-ジアミン誘導体
の高品質・高収率かつ工業的に有利な操作での製造方法を確立し、さらに、安定した製造中間体の結晶形を見出すことによって本発明を完成した。
率で製造する方法の開発を目的として鋭意研究をおこなった結果、不斉反応の採用、中間体の変更等による短工程化を達成することにより、シクロアルカン-1,3-ジアミン誘導体
の高品質・高収率かつ工業的に有利な操作での製造方法を確立し、さらに、安定した製造中間体の結晶形を見出すことによって本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、シクロアルカン-1,3-ジアミン誘導体の生産性を向上させるべく、シク
ロアルカン-1,3-ジアミン誘導体の結晶、その製造中間体およびその効率的な製造方法を
鋭意検討した。以下、本発明を詳細に説明する。
ロアルカン-1,3-ジアミン誘導体の結晶、その製造中間体およびその効率的な製造方法を
鋭意検討した。以下、本発明を詳細に説明する。
【0009】
本発明は、
（１）ロジウム系触媒またはルテニウム系触媒存在下での反応であることを特徴とする、下記式(VIII)
（１）ロジウム系触媒またはルテニウム系触媒存在下での反応であることを特徴とする、下記式(VIII)
【0010】
【化1】
【0011】
であらわされる化合物に水素添加反応を行うことにより、副生成物の生成を抑制することで、効率よく下記式(VII)
【0012】
【化2】
【0013】
であらわされる化合物を製造する方法、
（２）ロジウム系触媒およびルテニウム系触媒が、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（RhCl(PPh3)3）, ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダ
イマー（[RuCl2(p-cymene)]2）, ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（[Rh(nbd)2]BF4）, ［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］（１
，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Rh(dppb)(COD)BF4）, １，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エタン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（(S,S)-Ph-BPE-Rh）および ジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（Ru(OAc)2((R)-BINAP)）から選択される一つである、上記（１）に記載の方法、
（２－１）ロジウム系触媒およびルテニウム系触媒が、ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（[RuCl2(p-cymene)]2）またはジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（Ru(OAc)2((R)-BINAP)）である上記（１）に記載の方法、
（２－２）触媒の当量が上記化合物(VIII)に対して2.0 mol％乃至5 mol％である上記（１）または（２）に記載の方法
（２－３）触媒の当量が上記化合物(VIII)に対して2.5 mol％である上記（１または（２
））に記載の方法
（２－４）リガンド存在下である上記（１）または（２）に記載の方法
（２－５）リガンドが１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（dppf）, トリフェニルホスフィン（PPh3）および（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（(R)-BINAP）から選択される一つである上記（１）または（２）に記載の方法
（２－６）リガンドが（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（(R)-BINAP）である上記（１）または（２）に記載の方法
（２－７）リガンドの当量が、上記化合物(VIII)に対して５当量である上記（１）または（２）に記載の方法
（２）ロジウム系触媒およびルテニウム系触媒が、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（RhCl(PPh3)3）, ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダ
イマー（[RuCl2(p-cymene)]2）, ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（[Rh(nbd)2]BF4）, ［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］（１
，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Rh(dppb)(COD)BF4）, １，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エタン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（(S,S)-Ph-BPE-Rh）および ジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（Ru(OAc)2((R)-BINAP)）から選択される一つである、上記（１）に記載の方法、
（２－１）ロジウム系触媒およびルテニウム系触媒が、ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（[RuCl2(p-cymene)]2）またはジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（Ru(OAc)2((R)-BINAP)）である上記（１）に記載の方法、
（２－２）触媒の当量が上記化合物(VIII)に対して2.0 mol％乃至5 mol％である上記（１）または（２）に記載の方法
（２－３）触媒の当量が上記化合物(VIII)に対して2.5 mol％である上記（１または（２
））に記載の方法
（２－４）リガンド存在下である上記（１）または（２）に記載の方法
（２－５）リガンドが１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（dppf）, トリフェニルホスフィン（PPh3）および（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（(R)-BINAP）から選択される一つである上記（１）または（２）に記載の方法
（２－６）リガンドが（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（(R)-BINAP）である上記（１）または（２）に記載の方法
（２－７）リガンドの当量が、上記化合物(VIII)に対して５当量である上記（１）または（２）に記載の方法
【0014】
（３）ベンゾイル基を脱保護する方法であって、反応温度を20℃以下で行うことにより副生成物の生成を抑制することを特徴とする、下記式(II)
【0015】
【化3】
【0016】
であらわされる化合物又はその製薬学的に許容される塩のベンゾイル基を、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択される塩基存在下で脱保護し、下記式(I)
【0017】
【化4】
【0018】
であらわされる化合物又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法、
（３－１）反応温度が、10℃乃至20℃である上記（３）に記載の方法、
（３－２）反応温度が、15℃である上記（３）に記載の方法、
（３－３）メタノールを溶媒とする、上記（３）に記載の方法、
（３－１）反応温度が、10℃乃至20℃である上記（３）に記載の方法、
（３－２）反応温度が、15℃である上記（３）に記載の方法、
（３－３）メタノールを溶媒とする、上記（３）に記載の方法、
【0019】
（４）下記式(II)
【化5】
【0020】
であらわされる化合物又はその製薬学的に許容される塩が、上記式(II)であらわされる化合物である上記（３）に記載の方法、
【0021】
（５）塩基が水酸化カリウムである上記（３）又は（４）に記載の方法、
（５－１）水酸化カリウムが、上記化合物(II)に対し、0.2当量以上である上記（５）に
記載の方法、
（５－２）水酸化カリウムが、上記化合物(II)に対し、0.2乃至0.4当量である上記（５）に記載の方法、
（５－３）水酸化カリウムが、上記化合物(II)に対し、0.3乃至0.4当量である上記（５）に記載の方法、
（５－１）水酸化カリウムが、上記化合物(II)に対し、0.2当量以上である上記（５）に
記載の方法、
（５－２）水酸化カリウムが、上記化合物(II)に対し、0.2乃至0.4当量である上記（５）に記載の方法、
（５－３）水酸化カリウムが、上記化合物(II)に対し、0.3乃至0.4当量である上記（５）に記載の方法、
【0022】
（６）下記式(II)
【化6】
【0023】
であらわされる化合物又はその製薬学的に許容される塩が、下記式(IIb)
【0024】
【化7】
【0025】
であらわされる、式(II)のコハク酸塩である上記（３）に記載の方法、
（７）塩基が水酸化ナトリウムである上記（６）に記載の方法、
（７－１）水酸化ナトリウムが、上記化合物(II)に対し、2.2乃至2.4当量以上である上記（７）に記載の方法。
（７－２）水酸化ナトリウムが、上記化合物(II)に対し、2.3乃至2.4当量である上記（７）に記載の方法。
（７－３）水酸化ナトリウムが、上記化合物(II)に対し、2.3当量である上記（７）に記
載の方法。
（７）塩基が水酸化ナトリウムである上記（６）に記載の方法、
（７－１）水酸化ナトリウムが、上記化合物(II)に対し、2.2乃至2.4当量以上である上記（７）に記載の方法。
（７－２）水酸化ナトリウムが、上記化合物(II)に対し、2.3乃至2.4当量である上記（７）に記載の方法。
（７－３）水酸化ナトリウムが、上記化合物(II)に対し、2.3当量である上記（７）に記
載の方法。
【0026】
（８）下記式(II)
【化8】
【0027】
であらわされる化合物のベンゾイル基を脱保護することにより、下記式(I)
【0028】
【化9】
【0029】
であらわされる化合物とした後、上記式(I)の化合物のコハク酸塩にすることを特徴とす
る、下記式(Ib)
る、下記式(Ib)
【0030】
【化10】
【0031】
であらわされる化合物の製法、
（８－１）上記化合物(I)が、結晶であることを特徴とする上記（３）に記載の製法、
（８－１）上記化合物(I)が、結晶であることを特徴とする上記（３）に記載の製法、
【0032】
（９）下記式（I）
【化11】
【0033】
であらわされる(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン
－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール又はその製薬学的に許容される塩を製造するための、下記式中間体化合物（IX）、（VIII）、（VII）、（VI）、（IV）、（III）、（II）
－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール又はその製薬学的に許容される塩を製造するための、下記式中間体化合物（IX）、（VIII）、（VII）、（VI）、（IV）、（III）、（II）
【0034】
【化12】
【0035】
又はそれらの製薬学的に許容される塩、
（９－１）上記化合物（I）又はその製薬学的に許容される塩を製造するための中間体で
ある、上記式(VII)であらわされる化合物。
（９－２）上記化合物（III）または塩酸塩もしくはコハク酸塩。
（９－１）上記化合物（I）又はその製薬学的に許容される塩を製造するための中間体で
ある、上記式(VII)であらわされる化合物。
（９－２）上記化合物（III）または塩酸塩もしくはコハク酸塩。
【0036】
（１０）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オールの結晶（F2結晶）であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、８．０８±０．２、９．４１±０．２、１２．５８±０．２、１３．０６±０．２、１５．００±０．２、１５．４９±０．２、１７．０２±０．２、１７．３７±０．２、１９．３０±０．２、２０．１８±０．２、２１．８０±０．２、２２．１４±０．２、２３．８３±０．２、２４．８３±０．２、２５．３３±０．２、２６．２８±０．２、２６．４７±０．２、２７．５３±０．２、２８．４５±０．２、３８．３１±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶、
【0037】
（１１）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オールの結晶（F1結晶）であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、６．９２±０．２、８．５３±０．２、１１．５５±０
．２、１２．４７±０．２、１３．７４±０．２、１６．９９±０．２、１７．６９±０．２、１７．９４±０．２、１８．４１±０．２、１８．９２±０．２、２０．９１±０．２、２２．０７±０．２、２３．６５±０．２、２５．２１±０．２、２５．６４±０．２、２５．９６±０．２、２８．３７±０．２、３２．２３±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶、
．２、１２．４７±０．２、１３．７４±０．２、１６．９９±０．２、１７．６９±０．２、１７．９４±０．２、１８．４１±０．２、１８．９２±０．２、２０．９１±０．２、２２．０７±０．２、２３．６５±０．２、２５．２１±０．２、２５．６４±０．２、２５．９６±０．２、２８．３７±０．２、３２．２３±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶、
【0038】
（１２）(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－
イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩の結晶（S2結晶）であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．７２±０．２、６．７０±０．２、７．８６±０．２、９．５２±０．２、１１．４０±０．２、１２．３２±０．２、１３．８４±０．２、１４．３４±０．２、１４．８２±０．２、１７．６４±０．２、２１．２６±０．２、２２．５４±０．２、２３．３２±０．２、２４．１８±０．２、２４．８０±０．２、２５．８０±０．２、２６．６０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶、
イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩の結晶（S2結晶）であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．７２±０．２、６．７０±０．２、７．８６±０．２、９．５２±０．２、１１．４０±０．２、１２．３２±０．２、１３．８４±０．２、１４．３４±０．２、１４．８２±０．２、１７．６４±０．２、２１．２６±０．２、２２．５４±０．２、２３．３２±０．２、２４．１８±０．２、２４．８０±０．２、２５．８０±０．２、２６．６０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶、
【0039】
（１３）(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－
イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩の結晶（S3結晶）であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、５．８０±０．２、６．８６±０．２、８．３４±０．２、１０．０６±０．２、１１．７２±０．２、１２．５６±０．２、１３．８４±０．２、１４．６６±０．２、１５．８０±０．２、１６．６６±０．２、１６．８８±０．２、１７．６８±０．２、１９．０６±０．２、２０．００±０．２、２０．８２±０．２、２１．４２±０．２、２４．３８±０．２、２４．８８±０．２、２５．８２±０．２、２６．４２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶、
（１４） 上記（１２）又は（１３）に記載された結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
（１５） 上記（１２）又は（１３）に記載された結晶を有効成分として含有するがんの治療のための医薬組成物、
（１６） がんが、血液がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、または小児グリオーマである、上記（１２）又は（１３）に記載の医薬組成物、
（１７） がんが、血液がんである上記（１６）に記載の医薬組成物、
（１８） 血液がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、上記（１７）に記載の医薬組成物、
（１９） 医薬を製造するための、上記（１１）、（１２）又は（１３）に記載の結晶の使用、
（２０） 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療のための医薬を製造するための、上記（１１）、（１２）又は（１３）に記載の結晶の使用、である。
イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩の結晶（S3結晶）であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、５．８０±０．２、６．８６±０．２、８．３４±０．２、１０．０６±０．２、１１．７２±０．２、１２．５６±０．２、１３．８４±０．２、１４．６６±０．２、１５．８０±０．２、１６．６６±０．２、１６．８８±０．２、１７．６８±０．２、１９．０６±０．２、２０．００±０．２、２０．８２±０．２、２１．４２±０．２、２４．３８±０．２、２４．８８±０．２、２５．８２±０．２、２６．４２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶、
（１４） 上記（１２）又は（１３）に記載された結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
（１５） 上記（１２）又は（１３）に記載された結晶を有効成分として含有するがんの治療のための医薬組成物、
（１６） がんが、血液がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、または小児グリオーマである、上記（１２）又は（１３）に記載の医薬組成物、
（１７） がんが、血液がんである上記（１６）に記載の医薬組成物、
（１８） 血液がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、上記（１７）に記載の医薬組成物、
（１９） 医薬を製造するための、上記（１１）、（１２）又は（１３）に記載の結晶の使用、
（２０） 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療のための医薬を製造するための、上記（１１）、（１２）又は（１３）に記載の結晶の使用、である。
【0040】
下記式で示される（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オールまたはその製薬学的に許容される塩
【0041】
【化13】
【0042】
は、本明細書において、化合物（I）またはその製薬学的に許容される塩と記載する場合
がある。また、化合物（I）のコハク酸塩を化合物（Ib）と記載する場合がある。
がある。また、化合物（I）のコハク酸塩を化合物（Ib）と記載する場合がある。
【0043】
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで構成される固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体または非晶質体とは区別される。本発明の化合物またはその塩が結晶状態であることは、粉末Ｘ線結晶分析などを用いることによって確認することができる。一般に粉末Ｘ線回折において、測定装置、試料および試料調製の差に起因してピーク値に内在する変動があり、回折角度（２θ）は±０．２（度）程度の範囲内で変動し得るものであることから、本発明における回折角度の値は±０．２程度の範囲内の数値も含むものとして理解される。したがって、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２の範囲内で一致する結晶も本発明の範囲に包含される。なお、本明細書において、回折角度（２θ）の単位は、度（「°」とも表記される）であり、回折角度（２θ）の数値の記載において単位を省略する場合がある。
【0044】
本発明において、「特徴的ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度50以上のピークを意味する。また、本発明において「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度15以上のピークを意味する。
【0045】
本発明において、結晶には、化合物（I）の結晶、化合物（I）の水和物結晶、化合物（I）の溶媒和物結晶、化合物（Ib）の結晶、化合物（Ib）の水和物結晶、及び化合物（Ib）の溶媒和物結晶が包含される。本発明の水和物結晶は、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５．０水和物の形をとることができ、湿度により水和水の増減が生じることがある。
【0046】
本発明のシクロアルカン-1,3-ジアミン誘導体化合物（I）の結晶の好適な形態は、F1結晶及びF2結晶である。
【0047】
本発明のシクロアルカン-1,3-ジアミン誘導体化合物（Ib）の結晶の好適な形態は、S1
結晶、S2結晶およびS3結晶である。
結晶、S2結晶およびS3結晶である。
【0048】
本発明において「製薬学的に許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬組成物と
して使用され得る塩をいう。
して使用され得る塩をいう。
【0049】
本発明の水素添加反応における触媒とは、水素ガスを還元剤として化合物に対して水素原子を付加する還元反応に用いられるものであれば特に限定はないが、好適には、ロジウム系触媒またはルテニウム系触媒である。ロジウム系触媒としては、例えば、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（RhCl(PPh3)3）、ビス（ノルボルナジ
エン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（[Rh(nbd)2]BF4）、［１，４－ビス（ジ
フェニルホスフィノ）ブタン］（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Rh(dppb)(COD)BF4）、１，２－ビス［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エタン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（(R,R)-Ph-BPE-Rh）、１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジフェニルホ
スホラノ］エタン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（(S,S)-Ph-BPE-Rh）を挙げることができ、ルテニウム系触媒としては、例えば、ジク
ロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（[RuCl2(p-cymene)]2）、ジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（Ru(OAc)2((R)-BINAP)）を挙げることができる。
エン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（[Rh(nbd)2]BF4）、［１，４－ビス（ジ
フェニルホスフィノ）ブタン］（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Rh(dppb)(COD)BF4）、１，２－ビス［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エタン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（(R,R)-Ph-BPE-Rh）、１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジフェニルホ
スホラノ］エタン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（(S,S)-Ph-BPE-Rh）を挙げることができ、ルテニウム系触媒としては、例えば、ジク
ロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（[RuCl2(p-cymene)]2）、ジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（Ru(OAc)2((R)-BINAP)）を挙げることができる。
【0050】
本発明の水素添加反応におけるリガンド(配位子)とは、電子供与性のある配位子（リガンド）であって、金属触媒に配位するものであれば特に限定はないが、好適には、トリフェニルホスフィン（PPh3）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（dppp）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（dppf）、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（(R)-BINAP）、（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（(S)-BINAP）を挙げることができる。
【0051】
本発明において用いることのできる溶媒は、各反応に対して不活性なものであればよい。水素添加反応においては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、水、酢酸等又はそれらの混合溶媒を用いることができ、好適にはメタノールである。
【0052】
シクロアルカン-1,3-ジアミン誘導体化合物である、化合物（I）およびその製薬学的に許容される塩は、公知化合物を出発原料として用いて、以下の式に示す工程の通り、本発明製法及び中間体を使用し、製造することができるが、本発明の反応条件はこれらに限定して解釈されるべきではない。本発明では、化合物の官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。以下の式において、各中間体化合物は、塩酸塩やコハク酸塩等等の製薬学的に許容される塩を形成していてもよい。
【0053】
【化14】
【0054】
【化15】
【0055】
【化16】
【0056】
本発明の別の態様は、本発明の結晶を有効成分として含有する医薬、本発明の結晶を含有する医薬組成物に関する。
【0057】
本願発明の結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本発明の結晶と１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ま
しくは、経口的に投与される。
しくは、経口的に投与される。
【0058】
本発明の医薬組成物は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オールまたはその製薬学的に許容される塩として本発明の結晶を少なくとも一部含む。当該医薬組成物には、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オールまたはその製薬学的に許容される塩として本願発明の結晶以外の結晶形が存在していてもよい。当該医薬組成物に含まれる本願発明の結晶の割合は、当該医薬組成物中の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オールまたはその製薬学的に許容される塩全体に対して、0.01重量％～99.9重量％の範囲、例えば、0.01重量％以上、0.05重量％以上、0.1重量％以上、0.5重量％以上、1重
量％以上、2重量％以上、3重量％以上、4重量％以上、5重量％以上、10重量％以上、20重量％以上、30重量％以上、40重量％以上、50重量％以上、60重量％以上、70重量％以上、80重量％以上、90重量％以上、95重量％以上、96重量％以上、97重量％以上、98重量％以上、99重量％以上、99.5重量％以上、99.6重量％以上、99.7重量％以上、99.8重量％以上または99.9重量%以上含まれていればよい。本願発明の結晶が医薬組成物に含まれている
かどうかは、本明細書に記載される機器分析方法（例えば、粉末Ｘ線回折、熱分析、赤外吸収スペクトル等）により確認することができる。
量％以上、2重量％以上、3重量％以上、4重量％以上、5重量％以上、10重量％以上、20重量％以上、30重量％以上、40重量％以上、50重量％以上、60重量％以上、70重量％以上、80重量％以上、90重量％以上、95重量％以上、96重量％以上、97重量％以上、98重量％以上、99重量％以上、99.5重量％以上、99.6重量％以上、99.7重量％以上、99.8重量％以上または99.9重量%以上含まれていればよい。本願発明の結晶が医薬組成物に含まれている
かどうかは、本明細書に記載される機器分析方法（例えば、粉末Ｘ線回折、熱分析、赤外吸収スペクトル等）により確認することができる。
【0059】
本発明の医薬組成物は、本発明の結晶と製薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。製薬学的に許容し得る担体とは、本発明の結晶を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、製薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
【0060】
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
【0061】
固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【0062】
液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の結晶とともに製薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【0063】
例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、1乃至10重量部(好適には、2乃至5重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、1乃至40重量部(好適には、5乃至30重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至3重量部)であり、流動化剤の含量は、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至5重量部）である。
【0064】
本発明の医薬組成物は、温血動物（特にヒト）に投与することができ、有効成分である化合物（I）又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の
種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、1回当たり0.1mg/body～100mg/body（好適には0.5mg/body～50mg/body）をヒトに対して、1日当たり1乃至3回症状に応じて投与することができる。
種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、1回当たり0.1mg/body～100mg/body（好適には0.5mg/body～50mg/body）をヒトに対して、1日当たり1乃至3回症状に応じて投与することができる。
【発明の効果】
【0065】
本発明によって、メニンおよびMLLタンパク質の相互作用に対しての優れた阻害活性を
有する、シクロアルカン-1,3-ジアミン誘導体化合物の製造方法及びその製造中間体化合
物が提供される。さらには、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オールおよびその製薬学的に許容される塩の結晶、その製造方法及びその製造中間体化合物が提供される。本発明の結晶は、安定性に優れ、上記製造中間体及び抗がん剤等の医薬としても有用である。
有する、シクロアルカン-1,3-ジアミン誘導体化合物の製造方法及びその製造中間体化合
物が提供される。さらには、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オールおよびその製薬学的に許容される塩の結晶、その製造方法及びその製造中間体化合物が提供される。本発明の結晶は、安定性に優れ、上記製造中間体及び抗がん剤等の医薬としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【0066】
【図1】実施例９－Ｂで製造された化合物の結晶（F2結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図2】実施例１０－Ｄで製造された化合物の結晶（F1結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図3】実施例１１－Ｂで製造された化合物の結晶（S2結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図4】実施例１１－Ｃで製造された化合物の結晶（S3結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例0067】
以下に、参考例、実施例を挙げて、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
【0068】
実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，ｋｇ：キログラム，ｍＬ：ミリリットル，Ｌ：リットル，ＭＨｚ：メガヘルツ。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，ｋｇ：キログラム，ｍＬ：ミリリットル，Ｌ：リットル，ＭＨｚ：メガヘルツ。
【0069】
以下の実施例において、プロトン核磁気共鳴スペクトル (以下、１Ｈ ＮＭＲ) は、日本電子社製５００ ＭＨｚ核磁気共鳴装置を用いて測定した。スペクトルデータの表記は
、意義のあるピークについて示しており、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三
重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。本実施例の液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣ)は、Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）を使用した
。本実施例のガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣ)は、７８９０ ＧＣシステム（ＡＧ
ＩＬＥＮＴ）を使用した。
、意義のあるピークについて示しており、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三
重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。本実施例の液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣ)は、Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）を使用した
。本実施例のガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣ)は、７８９０ ＧＣシステム（ＡＧ
ＩＬＥＮＴ）を使用した。
【0070】
実施例における粉末Ｘ線回折測定における機器および測定条件は以下のとおりである。機種： Ｒｉｇａｋｕ Ｒｉｎｔ ＴＴＲ－ＩＩＩ
試料： 適量
Ｘ線発生条件： ５０ ｋＶ， ３００ ｍＡ
波長： １．５４ Å （銅のＫα線）
測定温度：室温
走査速度： ４～２０°／ｍｉｎ
走査範囲： ２～４０°
サンプリング幅： ０．０２°
試料： 適量
Ｘ線発生条件： ５０ ｋＶ， ３００ ｍＡ
波長： １．５４ Å （銅のＫα線）
測定温度：室温
走査速度： ４～２０°／ｍｉｎ
走査範囲： ２～４０°
サンプリング幅： ０．０２°
【0071】
以下の参考例および実施例において、ラセミ体、光学活性体、幾何異性体、および立体の表記については、便宜上、以下の基準に従って記載する。（１）構造式中の立体表記については、くさび型（紙面よりも手前側に向かう結合）、破線（紙面よりも奥側に向かう結合）、実線（紙面上の結合）、または波線（立体を特に指定しない結合）を用いて示す。（２）構造式および化合物名に特段の記載がない場合、単一の立体異性体（光学活性体を含む。）を示す。
【0072】
以下の参考例および実施例において、化合物の構造式に併記される「ＨＣｌ」および化合物名に付す「塩酸塩」の表記は、該構造式で示される化合物または該化合物名で示される化合物と塩化水素が種々の比率で塩酸塩を形成しうることを示しており、必ずしも1対1の比率で塩酸塩を形成することを示しているわけではない（例えば、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩等を含む）。その他の酸に対する塩についても同様の記載とする。
【0073】
（参考例１）２－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノフェン－３－カルボキサミドの製造
【0074】
【化17】
【0075】
（参考例１－Ａ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にトルエン（４５０ Ｌ）、４，４，４－トリフルオロブタノール（４５．０ ｋｇ、３５１．３ ｍｏｌ）、２，２，６，６―テトラメチルピペリジン １－オキシル（４．１ ｋｇ、２６．４ ｍｏｌ）を加えた後、２０－３０℃で（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１１３．２ ｋｇ、３５１．３ ｍｏｌ）を分割添加し、６時間攪拌した。反応液を０－５℃に冷却し、４，４，４－トリフルオロブタナール溶液として次工程に使用した。
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にトルエン（４５０ Ｌ）、４，４，４－トリフルオロブタノール（４５．０ ｋｇ、３５１．３ ｍｏｌ）、２，２，６，６―テトラメチルピペリジン １－オキシル（４．１ ｋｇ、２６．４ ｍｏｌ）を加えた後、２０－３０℃で（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１１３．２ ｋｇ、３５１．３ ｍｏｌ）を分割添加し、６時間攪拌した。反応液を０－５℃に冷却し、４，４，４－トリフルオロブタナール溶液として次工程に使用した。
【0076】
（参考例１－Ｂ）
窒素雰囲気下、０－５℃にて反応容器に参考例１－Ａで調製した４，４，４－トリフルオロブタナール溶液、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２５ Ｌ）、硫黄（１１．８ ｋｇ、３６８．９ ｍｏｌ）、２－シアノアセトアミド（２９．５ ｋｇ、３５１．３ｍ
ｏｌ）を加えた後、０－１０℃でトリエチルアミン（１０６．６ ｋｇ、１０５４．０ ｍｏｌ）を滴下し、２０－３０℃で１９時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４５０ Ｌ）と３％亜硫酸ナトリウム水溶液（７２０ Ｌ）を加えて分液した後、得られた水層を酢酸エチル（２２５ Ｌ）で２回抽出し、水層を廃棄した。得られた有機層を合致し、５％塩化ナトリウム水溶液（３６０ Ｌ）で2回洗浄し、活性炭（４．５ ｋｇ）を添加し、３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、酢酸エチル（９０ Ｌ）にて活性炭を２回洗浄し、得られたろ液を３６０ Ｌに濃縮した。２－プロパノール（９００ Ｌ）を加え２２５ Ｌまで濃縮した後、４０－５０℃に加温し、１時間以上攪拌した。２０―３０℃に冷却し、ヘプタン（１５７５ Ｌ）を３０分以上かけて滴下した。２０－３０℃で１時間以上攪拌した後、０－５℃で１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却した２－プロパノール（２２．５ Ｌ）とヘプタン（２０２．５ Ｌ）の混合物で洗浄し、標記化合物の粗体を取得した。
窒素雰囲気下、０－５℃にて反応容器に参考例１－Ａで調製した４，４，４－トリフルオロブタナール溶液、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２５ Ｌ）、硫黄（１１．８ ｋｇ、３６８．９ ｍｏｌ）、２－シアノアセトアミド（２９．５ ｋｇ、３５１．３ｍ
ｏｌ）を加えた後、０－１０℃でトリエチルアミン（１０６．６ ｋｇ、１０５４．０ ｍｏｌ）を滴下し、２０－３０℃で１９時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４５０ Ｌ）と３％亜硫酸ナトリウム水溶液（７２０ Ｌ）を加えて分液した後、得られた水層を酢酸エチル（２２５ Ｌ）で２回抽出し、水層を廃棄した。得られた有機層を合致し、５％塩化ナトリウム水溶液（３６０ Ｌ）で2回洗浄し、活性炭（４．５ ｋｇ）を添加し、３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、酢酸エチル（９０ Ｌ）にて活性炭を２回洗浄し、得られたろ液を３６０ Ｌに濃縮した。２－プロパノール（９００ Ｌ）を加え２２５ Ｌまで濃縮した後、４０－５０℃に加温し、１時間以上攪拌した。２０―３０℃に冷却し、ヘプタン（１５７５ Ｌ）を３０分以上かけて滴下した。２０－３０℃で１時間以上攪拌した後、０－５℃で１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却した２－プロパノール（２２．５ Ｌ）とヘプタン（２０２．５ Ｌ）の混合物で洗浄し、標記化合物の粗体を取得した。
【0077】
（参考例１－Ｃ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に参考例１－Ｂで調製した標記化合物の粗体、酢酸エチル（１３５ Ｌ）を加えた後、４０－４５℃に加温し、ヘプタン（４０５ Ｌ）を１時間以上かけて滴下した。４０－４５℃で１時間攪拌した後、０－５℃に冷却し３０分以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却したヘプタン（１３５ Ｌ）で洗浄し、５０℃以下で減圧乾燥することで標記化合物を４１．０ ｋｇ（収率５２．１％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ 3.57 (q, J =11.2 Hz,2H), 6.20-7.50 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.29 (s, 2H)
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に参考例１－Ｂで調製した標記化合物の粗体、酢酸エチル（１３５ Ｌ）を加えた後、４０－４５℃に加温し、ヘプタン（４０５ Ｌ）を１時間以上かけて滴下した。４０－４５℃で１時間攪拌した後、０－５℃に冷却し３０分以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却したヘプタン（１３５ Ｌ）で洗浄し、５０℃以下で減圧乾燥することで標記化合物を４１．０ ｋｇ（収率５２．１％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ 3.57 (q, J =11.2 Hz,2H), 6.20-7.50 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.29 (s, 2H)
【0078】
（参考例２）６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
【0079】
【化18】
【0080】
（参考例２－Ａ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にアセトニトリル（１８０ Ｌ）、参考例１－Ｃで調製した２－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノフェン－３－カルボキサミド（６０ ｋｇ、２６７．６ ｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１１９．０、８０２．９ ｍｏｌ）、酢酸（１８０ Ｌ）を加え、還流下で７時間攪拌した。反応液を２０－３０℃に冷却し、２時間半以上攪拌した後、水（１２００ Ｌ）を加えさらに２時間以上攪拌した。４８％水酸化カリウム水溶液でｐＨを６．５－７．５に調整した後、１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、水（３００ Ｌ）で洗浄し、６５℃以下で減圧乾燥することで標記化合物の粗体を取得した。
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にアセトニトリル（１８０ Ｌ）、参考例１－Ｃで調製した２－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノフェン－３－カルボキサミド（６０ ｋｇ、２６７．６ ｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１１９．０、８０２．９ ｍｏｌ）、酢酸（１８０ Ｌ）を加え、還流下で７時間攪拌した。反応液を２０－３０℃に冷却し、２時間半以上攪拌した後、水（１２００ Ｌ）を加えさらに２時間以上攪拌した。４８％水酸化カリウム水溶液でｐＨを６．５－７．５に調整した後、１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、水（３００ Ｌ）で洗浄し、６５℃以下で減圧乾燥することで標記化合物の粗体を取得した。
【0081】
（参考例２－Ｂ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に参考例２－Ａで調製した標記化合物の粗体、酢酸エチル（３００ Ｌ）を加えた後、４０－４５℃に加温し、ヘプタン（６００ Ｌ）を１時間以上かけて滴下した。４０－４５℃で１時間攪拌した後、２０－３０℃に冷却した。析出した固体を濾取し、ヘプタン（２４０ Ｌ）で洗浄し、５０℃以下で減圧乾燥することで標記化合物を４９．２ ｋｇ（収率７８．５％）で取得した。
1HNMR(500MHz, DMSO-d6):δ 4.05 (q, J =11.0 Hz,2H), 7.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 12.55 (br, 1H)
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に参考例２－Ａで調製した標記化合物の粗体、酢酸エチル（３００ Ｌ）を加えた後、４０－４５℃に加温し、ヘプタン（６００ Ｌ）を１時間以上かけて滴下した。４０－４５℃で１時間攪拌した後、２０－３０℃に冷却した。析出した固体を濾取し、ヘプタン（２４０ Ｌ）で洗浄し、５０℃以下で減圧乾燥することで標記化合物を４９．２ ｋｇ（収率７８．５％）で取得した。
1HNMR(500MHz, DMSO-d6):δ 4.05 (q, J =11.0 Hz,2H), 7.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 12.55 (br, 1H)
【0082】
（参考例３）６－クロロ－３，４－ジメトキシピリダジンの製造
【化19】
【0083】
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にトルエン（１９．２ Ｌ）、メタノール（４．８ Ｌ）、３，６－ジクロロ－４－ジメトキシピリダジン（２．４０ ｋｇ、１３．４ ｍｏｌ）を加え、１０－２０℃に冷却し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、３．８８ ｋｇ、２０．１ ｍｏｌ）を滴下した後、１０－２０℃で１２時間攪拌した。反応液に塩酸（３６．５％、０．７５ ｋｇ、７．３７ ｍｏｌ）、トルエン（２４．０ Ｌ）、水（７．２ Ｌ）を加え、分液した後、得られた水層をトルエン（７．２ Ｌ）で抽出し、水層を廃棄した。得られた有機層を合致し、３３．６ Ｌまで濃縮し、２０－３０℃で１時間以上攪拌した。エチルシクロヘキサン（１２．０ Ｌ）を１時間以上かけて滴下した後、２０－３０℃で１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、トルエン（４．８ Ｌ）とエチルシクロヘキサン（４．８ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を１．２０ ｋｇ（収率５１．３％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ 3.95 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 6.77 (s, 1H)
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ 3.95 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 6.77 (s, 1H)
【0084】
（参考例４）
４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）ベンズアルデヒドの製造
４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）ベンズアルデヒドの製造
【0085】
【化20】
【0086】
窒素雰囲気下、反応容器に１－プロパノール（８．０ Ｌ）、水（１２．０ Ｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ ｋｇ、６．８７ ｍｏｌ）、参考例３で調製した６－クロロ－３，４－ジメトキシピリダジン（１．００ ｋｇ、５．７３ ｍｏｌ）、４－ホルミルフェニルボロン酸（０．９０ ｋｇ、６．０１ ｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０３ ｇ、２．８６ ｍｍｏｌ）を加え、８０－９０℃で５時間攪拌した。反応液を１５－２５℃に冷却し、１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、１－プロパノール（１．０ Ｌ）と水（３．０ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物を１．２９ ｋｇ（収率９２．５％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ 4.05 (s, 3H), 4.26 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.0Hz, 2H), 10.10 (s, 1H)
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ 4.05 (s, 3H), 4.26 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.0Hz, 2H), 10.10 (s, 1H)
【0087】
（実施例１）ベンジル＝（３ａＳ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソ－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキシラート（化合物(IX)）の製造
【0088】
【化21】
【0089】
（実施例１－Ａ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にテトラヒドロフラン（７００ Ｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン（７０．０ ｋｇ、６４１．４ ｍｏｌ）、ジメチル硫酸（８８．９９ ｋｇ、７０５．６ ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、６９４．３ ｋｇ、７６９．７ ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液内に生じた塩をろ過にて除去し、テトラヒドロフラン（２８０ Ｌ）にて洗浄し、ろ液を（１Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン溶液として次工程に使用した。
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にテトラヒドロフラン（７００ Ｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン（７０．０ ｋｇ、６４１．４ ｍｏｌ）、ジメチル硫酸（８８．９９ ｋｇ、７０５．６ ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、６９４．３ ｋｇ、７６９．７ ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液内に生じた塩をろ過にて除去し、テトラヒドロフラン（２８０ Ｌ）にて洗浄し、ろ液を（１Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン溶液として次工程に使用した。
【0090】
（実施例１－Ｂ）
窒素雰囲気下、０℃にて反応容器に実施例１－Ａで調製した（１Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン溶液を添加し、ベンジルアルコール（３４６．８ ｋｇ、３２０７．２ ｍｏｌ）と塩酸のシクロペンチルメチルエーテル溶液（４Ｍ、４００．９ Ｌ、１６０３．６ ｍｏｌ）を加え、０℃で3時間
攪拌した。反応液にトリエチルアミン（７７．９ ｋｇ、７６９．７ ｍｏｌ）を加え０℃に温度を調節し、水（７００ Ｌ）、ヘプタン（７００ Ｌ）を加えた後、トリエチルアミンでｐＨ３．４－４．４に調整した後、水層を分液した。有機層に水（２１０ Ｌ）を添加して攪拌し、再び水層を分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合致し、シクロペンチルメチルエーテル（７００ Ｌ）とヘプタン（３５０ Ｌ）を添加して攪拌し有機層を廃棄する操作を３回繰り返した後、得られた水層をベンジル＝（１Ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロペンタ－２－エン－１－カルボキシラート溶液として次工程に使用した。
窒素雰囲気下、０℃にて反応容器に実施例１－Ａで調製した（１Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン溶液を添加し、ベンジルアルコール（３４６．８ ｋｇ、３２０７．２ ｍｏｌ）と塩酸のシクロペンチルメチルエーテル溶液（４Ｍ、４００．９ Ｌ、１６０３．６ ｍｏｌ）を加え、０℃で3時間
攪拌した。反応液にトリエチルアミン（７７．９ ｋｇ、７６９．７ ｍｏｌ）を加え０℃に温度を調節し、水（７００ Ｌ）、ヘプタン（７００ Ｌ）を加えた後、トリエチルアミンでｐＨ３．４－４．４に調整した後、水層を分液した。有機層に水（２１０ Ｌ）を添加して攪拌し、再び水層を分液し、有機層を廃棄した。得られた水層を合致し、シクロペンチルメチルエーテル（７００ Ｌ）とヘプタン（３５０ Ｌ）を添加して攪拌し有機層を廃棄する操作を３回繰り返した後、得られた水層をベンジル＝（１Ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロペンタ－２－エン－１－カルボキシラート溶液として次工程に使用した。
【0091】
（実施例１－Ｃ）
窒素雰囲気下、０－５℃にて反応容器に実施例１－Ｂで調製したベンジル＝（１Ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロペンタ－２－エン－１－カルボキシラート溶液を加え
、テトラヒドロフラン（７００ Ｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝ジカルボナート（１４７．０ ｋｇ、６７３．５ ｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７．４ ｋｇ、９６２．２ ｍｏｌ）を加え、０－１０℃で１時間攪拌した。反応液に塩化ナトリウム（３５．０ ｋｇ）を加え攪拌した後、水層を廃棄した。得られた有機層をベンジル＝（１Ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンタ－２－エン－１－カルボキシラート溶液として次工程に使用した。
窒素雰囲気下、０－５℃にて反応容器に実施例１－Ｂで調製したベンジル＝（１Ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロペンタ－２－エン－１－カルボキシラート溶液を加え
、テトラヒドロフラン（７００ Ｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝ジカルボナート（１４７．０ ｋｇ、６７３．５ ｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７．４ ｋｇ、９６２．２ ｍｏｌ）を加え、０－１０℃で１時間攪拌した。反応液に塩化ナトリウム（３５．０ ｋｇ）を加え攪拌した後、水層を廃棄した。得られた有機層をベンジル＝（１Ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンタ－２－エン－１－カルボキシラート溶液として次工程に使用した。
【0092】
（実施例１－Ｄ）
窒素雰囲気下、０－１０℃にて反応容器に実施例１－Ｃで調製したベンジル＝（１Ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンタ－２－エン－１－カルボキシラート溶液と水（７０ Ｌ）を加え２０－３０℃に温度を調節した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３７．０ ｋｇ、７６９．７ ｍｏｌ）を６分割で加えた後、８時間攪拌した。反応液にトルエン（１４００ Ｌ）、２０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（３５０ ｋｇ）を加え1時間以上攪拌した後、５０％リン酸水素二カリウム水
溶液でｐＨ６．０－７．０に調整した。その後、水層を廃棄し、２０％塩化ナトリウム水溶液（３５０ ｋｇ）を加えて攪拌し、再び水層を廃棄した。得られた有機層を１４００
Ｌまで濃縮し、ベンジル＝（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ブロモ－３－メチル－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキシラート溶液として次工程に使用した。
窒素雰囲気下、０－１０℃にて反応容器に実施例１－Ｃで調製したベンジル＝（１Ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロペンタ－２－エン－１－カルボキシラート溶液と水（７０ Ｌ）を加え２０－３０℃に温度を調節した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３７．０ ｋｇ、７６９．７ ｍｏｌ）を６分割で加えた後、８時間攪拌した。反応液にトルエン（１４００ Ｌ）、２０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（３５０ ｋｇ）を加え1時間以上攪拌した後、５０％リン酸水素二カリウム水
溶液でｐＨ６．０－７．０に調整した。その後、水層を廃棄し、２０％塩化ナトリウム水溶液（３５０ ｋｇ）を加えて攪拌し、再び水層を廃棄した。得られた有機層を１４００
Ｌまで濃縮し、ベンジル＝（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ブロモ－３－メチル－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキシラート溶液として次工程に使用した。
【0093】
（実施例１－Ｅ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例１－Ｄで調製したベンジル＝（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ブロモ－３－メチル－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキシラート溶液を添加し４０－５０℃に温度を調整した後、トリエチルアミン（９７．４ ｋｇ、９６２．２ ｍｏｌ）を加えて５時間攪拌した。反応液を０－１０℃に冷却し、塩酸のシクロペンチルメチルエーテル溶液（４Ｍ、９６．２ Ｌ、３８４．９ ｍｏｌ）、１２．５％塩化ナトリウム水溶液（５６０ ｋｇ）、酢酸エチル（７００ Ｌ）を加え、塩酸でｐＨ６．０－７．０に調整した。その後、水層を廃棄した後、得られた有機層を水（３５０ Ｌ）で2回洗浄した。２－プロパノール（１４００ Ｌ）を加え、８４０ Ｌまで濃縮した後、２－プロパノール（１４００ Ｌ）を加え、再び８４０ Ｌまで濃縮した。３５－４５℃で残渣にヘプタン（２６６０ Ｌ）を滴下し、２０－３０℃で１時間以上攪拌した後、０－５℃で1時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却した２－プロパノール（１７５ Ｌ）とヘプタン（５２５ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物 (IX)を１５７．１ ｋｇ（収率８９．６％）で取得した。
1HNMR(500MHz, CDCl3): δ2.81-2.83 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.23
(s, 2H), 5.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 5H)
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例１－Ｄで調製したベンジル＝（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ブロモ－３－メチル－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキシラート溶液を添加し４０－５０℃に温度を調整した後、トリエチルアミン（９７．４ ｋｇ、９６２．２ ｍｏｌ）を加えて５時間攪拌した。反応液を０－１０℃に冷却し、塩酸のシクロペンチルメチルエーテル溶液（４Ｍ、９６．２ Ｌ、３８４．９ ｍｏｌ）、１２．５％塩化ナトリウム水溶液（５６０ ｋｇ）、酢酸エチル（７００ Ｌ）を加え、塩酸でｐＨ６．０－７．０に調整した。その後、水層を廃棄した後、得られた有機層を水（３５０ Ｌ）で2回洗浄した。２－プロパノール（１４００ Ｌ）を加え、８４０ Ｌまで濃縮した後、２－プロパノール（１４００ Ｌ）を加え、再び８４０ Ｌまで濃縮した。３５－４５℃で残渣にヘプタン（２６６０ Ｌ）を滴下し、２０－３０℃で１時間以上攪拌した後、０－５℃で1時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却した２－プロパノール（１７５ Ｌ）とヘプタン（５２５ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物 (IX)を１５７．１ ｋｇ（収率８９．６％）で取得した。
1HNMR(500MHz, CDCl3): δ2.81-2.83 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.23
(s, 2H), 5.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 5H)
【0094】
（実施例２）（３ａＳ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソ－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物(VIII)）の製造
【0095】
【化22】
【0096】
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、１１８６．８ Ｌ、８３０７．７ ｍｏｌ）、実施例１－Ｅで調製したベンジル＝（３ａＳ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソ－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキシラート（化合物(IX)）（１４１．９ ｋｇ、５１９．２ ｍｏｌ）、メタノール（７１ Ｌ）を添加し、２０－３０℃で４８時間攪拌した。反応液にメタノール（１４１９ Ｌ）を加え、７１０ Ｌまで濃縮した。２－プロパノール（２１２９ Ｌ）を加え、７１０ Ｌまで濃縮した後、２－プロパノール（２１２９ Ｌ）を加え、再び７１０ Ｌまで濃縮した。５０－６０℃に加温し、１時間以上攪拌した後、２０－３０℃で１時間以上攪拌した。ヘプタン（２８４ Ｌ）を滴下した後、１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、２－プロパノール（２８４ Ｌ）とヘプタン（１４２ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(VIII)を８１．２ ｋｇ（収率８５．８％）で取得した。
1HNMR(500MHz, DMSO-d6):δ3.06-3.08 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.71-4.74 (m, 1H), 5.91-5.93 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)
1HNMR(500MHz, DMSO-d6):δ3.06-3.08 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.71-4.74 (m, 1H), 5.91-5.93 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)
【0097】
（実施例３）（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物(VII)）の製
造
造
【0098】
【化23】
【0099】
（実施例３－Ａ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例２で調製した（３ａＳ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソ－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物(VIII)）（５８．５ ｋｇ、３２１．１ ｍｏｌ）、ジ－μ－クロロビス－（ｐ－シメン）クロロルテニウム（ＩＩ）（４．９ ｋｇ、８．０ ｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－２，２‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１０．０ ｋｇ、１６．１ ｍｏｌ）、メタノール（１１７０ Ｌ）、酢酸（１９．３ ｋｇ、３２１．１ ｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下に置換した。４５－５５℃に加温し、２４時間攪拌した後、２０－３０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置換した。反応液に活性炭（５．８５ ｋｇ）とメタノール（２９３ Ｌ）を添加し２０－３０℃で５分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、メタノール（２９３ Ｌ）にて活性炭を洗浄し、ろ液を液量が２９３ Ｌになるまで減圧濃縮した。２－プロパノール（８７８ Ｌ）を加え、２９３ Lまで濃縮した後、２－プロパノール（８７８ Ｌ）を加え、再び２９３ Lまで濃縮した。トルエン（２９３ Ｌ）を加え、５０－６０℃に加温し、１時間以上攪拌した後、２０－３０℃で１時間以上攪拌した。トルエン（５８５ Ｌ）を３０分以上かけて滴下した後、１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、２－プロパノール（８８ Ｌ）とトルエン（２６４ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(VII)を５４．２ ｋｇ（収率９１．６％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ 1.44-1.50 (m, 3H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 5.8, 13.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.5, 12.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H)
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例２で調製した（３ａＳ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソ－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物(VIII)）（５８．５ ｋｇ、３２１．１ ｍｏｌ）、ジ－μ－クロロビス－（ｐ－シメン）クロロルテニウム（ＩＩ）（４．９ ｋｇ、８．０ ｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－２，２‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１０．０ ｋｇ、１６．１ ｍｏｌ）、メタノール（１１７０ Ｌ）、酢酸（１９．３ ｋｇ、３２１．１ ｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下に置換した。４５－５５℃に加温し、２４時間攪拌した後、２０－３０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置換した。反応液に活性炭（５．８５ ｋｇ）とメタノール（２９３ Ｌ）を添加し２０－３０℃で５分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、メタノール（２９３ Ｌ）にて活性炭を洗浄し、ろ液を液量が２９３ Ｌになるまで減圧濃縮した。２－プロパノール（８７８ Ｌ）を加え、２９３ Lまで濃縮した後、２－プロパノール（８７８ Ｌ）を加え、再び２９３ Lまで濃縮した。トルエン（２９３ Ｌ）を加え、５０－６０℃に加温し、１時間以上攪拌した後、２０－３０℃で１時間以上攪拌した。トルエン（５８５ Ｌ）を３０分以上かけて滴下した後、１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、２－プロパノール（８８ Ｌ）とトルエン（２６４ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(VII)を５４．２ ｋｇ（収率９１．６％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ 1.44-1.50 (m, 3H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 5.8, 13.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.5, 12.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H)
【0100】
（実施例３－Ｂ）水素添加反応条件検討
水素添加反応において、生成化合物(VII)とともに副生成物である化合物(VII a)と化合物(VII b)、および生成物のepi体である化合物(VII c)が生成することを確認した。化合
物(VII a)、化合物(VII b)および／または化合物(VII c)が生成すると収率および品質の
低下となるため、それらの生成を制御する必要がある。そこで化合物(VIII)を原料として、実施例３－Ａと同様の方法にて水素添加反応の条件検討を行った。
不斉水素添加反応において、通常使用されるパラジウム触媒（Pd(OAc)2）を用いたところ、目的化合物（VII）の収率は40％以下と低いものだった。そこで、さらに触媒検討を行い、触媒の中でもロジウム触媒、ルテニウム触媒が反応に適していることを見出し、さらにリガンドについても以下の条件で検討をおこなった。
水素添加反応において、生成化合物(VII)とともに副生成物である化合物(VII a)と化合物(VII b)、および生成物のepi体である化合物(VII c)が生成することを確認した。化合
物(VII a)、化合物(VII b)および／または化合物(VII c)が生成すると収率および品質の
低下となるため、それらの生成を制御する必要がある。そこで化合物(VIII)を原料として、実施例３－Ａと同様の方法にて水素添加反応の条件検討を行った。
不斉水素添加反応において、通常使用されるパラジウム触媒（Pd(OAc)2）を用いたところ、目的化合物（VII）の収率は40％以下と低いものだった。そこで、さらに触媒検討を行い、触媒の中でもロジウム触媒、ルテニウム触媒が反応に適していることを見出し、さらにリガンドについても以下の条件で検討をおこなった。
【0101】
（水素添加反応条件）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例２で調製した（３ａＳ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソ－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物(VIII)）（５０．０ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）、表１に示す触媒（化合物(VIII)に対し、２．０， ２．５， ５．０ ｍｏｌ％）、表１に示すリガンド（化合物(VIII)に対し、２．５， ５．０ ｍｏｌ％）、メタノール（１ ｍＬ）を添加し、水素雰囲気下に置換した。５０℃に加温し、１９－４１時間攪拌した後、２０－３０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置換した。反応液の一部をサンプリングし、アセトニトリルで希釈した後、表２に示すＧＣ条件にて測定を行った。結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例２で調製した（３ａＳ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソ－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物(VIII)）（５０．０ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）、表１に示す触媒（化合物(VIII)に対し、２．０， ２．５， ５．０ ｍｏｌ％）、表１に示すリガンド（化合物(VIII)に対し、２．５， ５．０ ｍｏｌ％）、メタノール（１ ｍＬ）を添加し、水素雰囲気下に置換した。５０℃に加温し、１９－４１時間攪拌した後、２０－３０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置換した。反応液の一部をサンプリングし、アセトニトリルで希釈した後、表２に示すＧＣ条件にて測定を行った。結果を表１に示す。
【0102】
【化24】
【0103】
【表1】
【0104】
上記表中、触媒及びリガンドの化学名は、以下の通り。
RhCl(PPh3)3: トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド
[Rh(nbd)2]BF4: ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート
Rh(dppb)(COD)BF4: ［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート
[RuCl2(p-cymene)]2: ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー
(R,R)-Ph-BPE-Rh: １，２－ビス［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エ
タン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート
(S,S)-Ph-BPE-Rh: １，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エ
タン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート
Ru(OAc)2((R)-BINAP) : ジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）
PPh3: トリフェニルホスフィン
dppp: １，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
dppf: １，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）
(R)-BINAP: （Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビ
ナフチル
(S)-BINAP: （Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビ
ナフチル
RhCl(PPh3)3: トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド
[Rh(nbd)2]BF4: ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート
Rh(dppb)(COD)BF4: ［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート
[RuCl2(p-cymene)]2: ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー
(R,R)-Ph-BPE-Rh: １，２－ビス［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エ
タン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート
(S,S)-Ph-BPE-Rh: １，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジフェニルホスホラノ］エ
タン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート
Ru(OAc)2((R)-BINAP) : ジアセタト［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）
PPh3: トリフェニルホスフィン
dppp: １，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
dppf: １，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）
(R)-BINAP: （Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビ
ナフチル
(S)-BINAP: （Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビ
ナフチル
【0105】
（ＧＣ条件）
カラム： ＤＳ－２００ ０．２５ｍｍＩＤ ｘ ３０ｍ，膜厚０．５ μｍ
カラム温度：
カラム： ＤＳ－２００ ０．２５ｍｍＩＤ ｘ ３０ｍ，膜厚０．５ μｍ
カラム温度：
【0106】
【表2】
【0107】
注入口温度：２５０℃付近の一定温度
検出器温度：３００℃付近の一定温度
キャリアガス：ヘリウム
流速：４５ ｃｍ／ｓｅｃ（コンスタントフローモード）
検出器：水素イオン化検出器
スプリット比：１：２０（カラム流量：スプリットベント流量）
分析時間：約２４分
注入量；１μＬ
試料溶解液：アセトニトリル
ライナー：アジレント ウルトライナート ５１９０－２２９５
各化合物の保持時間：
化合物(VIII)：１４．４５ ｍｉｎ， 化合物(VII)：１４．２０ ｍｉｎ，
化合物(VIIa)：４．４３ ｍｉｎ， 化合物(VIIb)：４．７５ ｍｉｎ
化合物(VIIc)：１３．５３ ｍｉｎ
検出器温度：３００℃付近の一定温度
キャリアガス：ヘリウム
流速：４５ ｃｍ／ｓｅｃ（コンスタントフローモード）
検出器：水素イオン化検出器
スプリット比：１：２０（カラム流量：スプリットベント流量）
分析時間：約２４分
注入量；１μＬ
試料溶解液：アセトニトリル
ライナー：アジレント ウルトライナート ５１９０－２２９５
各化合物の保持時間：
化合物(VIII)：１４．４５ ｍｉｎ， 化合物(VII)：１４．２０ ｍｉｎ，
化合物(VIIa)：４．４３ ｍｉｎ， 化合物(VIIb)：４．７５ ｍｉｎ
化合物(VIIc)：１３．５３ ｍｉｎ
【0108】
（実施例４）ｔｅｒｔ－ブチル＝［（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－イル］カルバマート（化合物(VI)）の製造
【0109】
【化25】
【0110】
（実施例４－Ａ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２６０ Ｌ）、水（２６ Ｌ）、実施例３－Ａで調製した（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物(VII)）（５２．０ ｋｇ、２８２．３ ｍｏｌ）を添加した後、
１０－１５℃に冷却し、マレイン酸（３９．３ ｋｇ、３３８．８ ｍｏｌ）を添加した。１０－１５℃にて（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１６３．７ ｋｇ、５０８．１ ｍｏｌ）を６分割して添加し、１０－１５℃で３時間攪拌した。反応液に水（２３４ Ｌ）を加え、２０－２５℃で２時間以上攪拌した。１６．７％亜硫酸ナトリウム水溶液（２１８．４ ｋｇ）を添加し、２０－２５℃で１時間以上攪拌した後、水酸化ナトリウムでｐＨ７．５－８．５に調整した。得られた溶液をヘプタン（５２０ Ｌ）で２回洗浄した後、（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－アミノ－３－メチル－４，５，６，６ａ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］オキサゾール－２－オン溶液として次工程に使用した。
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２６０ Ｌ）、水（２６ Ｌ）、実施例３－Ａで調製した（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物(VII)）（５２．０ ｋｇ、２８２．３ ｍｏｌ）を添加した後、
１０－１５℃に冷却し、マレイン酸（３９．３ ｋｇ、３３８．８ ｍｏｌ）を添加した。１０－１５℃にて（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１６３．７ ｋｇ、５０８．１ ｍｏｌ）を６分割して添加し、１０－１５℃で３時間攪拌した。反応液に水（２３４ Ｌ）を加え、２０－２５℃で２時間以上攪拌した。１６．７％亜硫酸ナトリウム水溶液（２１８．４ ｋｇ）を添加し、２０－２５℃で１時間以上攪拌した後、水酸化ナトリウムでｐＨ７．５－８．５に調整した。得られた溶液をヘプタン（５２０ Ｌ）で２回洗浄した後、（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－アミノ－３－メチル－４，５，６，６ａ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］オキサゾール－２－オン溶液として次工程に使用した。
【0111】
（実施例４－Ｂ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例４－Ａで調製した（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－アミノ－３－メチル－４，５，６，６ａ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］オキサゾール－２－オン溶液，アセトニトリル（２０８ Ｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝ジカルボナート（６４．６９ ｋｇ、２９６．４ ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１２０ Ｌ、４７９．９ ｍｏｌ）を加え、２０－３０℃で１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５２０ Ｌ）で２回抽出し、水層を廃棄した。得られた有機層を合致し、２０％塩化ナトリウム水溶液（２６０ ｋｇ）で５回洗浄した。得られた有機層を２６０ Ｌまで濃縮し、酢酸エチル（５２０ Ｌ）を加えた後、２６０ Ｌまで濃縮した。再び酢酸エチル（５２０ Ｌ）を加えた後、２６０ Ｌまで濃縮し、得られた残渣を５０－６０℃に加温し、１時間以上攪拌した。１時間以上かけて２０－３０℃まで冷却し、ヘプタン（７８０ Ｌ）を滴下した後、２０－３０℃で１時間攪拌し、さらに０－５℃で１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル（３１ Ｌ）とヘプタン（１２５ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(VI)を５０．５ ｋｇ（収率６９．８％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ 0.89 (s, 9H), 1.21-1.26 (m, 1H), 1.28-1.33 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 6.28 (br,1H)
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例４－Ａで調製した（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－アミノ－３－メチル－４，５，６，６ａ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］オキサゾール－２－オン溶液，アセトニトリル（２０８ Ｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝ジカルボナート（６４．６９ ｋｇ、２９６．４ ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１２０ Ｌ、４７９．９ ｍｏｌ）を加え、２０－３０℃で１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５２０ Ｌ）で２回抽出し、水層を廃棄した。得られた有機層を合致し、２０％塩化ナトリウム水溶液（２６０ ｋｇ）で５回洗浄した。得られた有機層を２６０ Ｌまで濃縮し、酢酸エチル（５２０ Ｌ）を加えた後、２６０ Ｌまで濃縮した。再び酢酸エチル（５２０ Ｌ）を加えた後、２６０ Ｌまで濃縮し、得られた残渣を５０－６０℃に加温し、１時間以上攪拌した。１時間以上かけて２０－３０℃まで冷却し、ヘプタン（７８０ Ｌ）を滴下した後、２０－３０℃で１時間攪拌し、さらに０－５℃で１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル（３１ Ｌ）とヘプタン（１２５ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(VI)を５０．５ ｋｇ（収率６９．８％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ 0.89 (s, 9H), 1.21-1.26 (m, 1H), 1.28-1.33 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 6.28 (br,1H)
【0112】
（実施例５）
ｔｅｒｔ－ブチル＝［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバマート（化合物(V)）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル＝［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバマート（化合物(V)）の製造
【0113】
【化26】
【0114】
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に１－プロパノール（７６ Ｌ）、水（１７７ Ｌ）、実施例４－Ｂで調製したｔｅｒｔ－ブチル＝［（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３－メチル－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール－５－イル］カルバマート（化合物(VI)）（５０．５ ｋｇ、１９７．０ ｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３３．０７ ｋｇ、７８８．１ ｍｏｌ）を加え、６０－６５℃で１６時間攪拌した。反応液を２０－３０℃に冷却した後、生じた塩をろ過にて除去し、水（８８ Ｌ）と１－プロパノール（３８ Ｌ）の混合物で洗浄した。得られたろ液にメチルイソブチルケトン（５０５ Ｌ）、塩化ナトリウム（１０．１ ｋｇ）を加え、１５分以上攪拌した後、水層を廃棄した。得られた有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（１５１．５ ｋｇ）で洗浄し、有機層を２０２ Ｌまで濃縮した。メチルイソブチルケトン（５０５ Ｌ）を加え、２０２ Ｌまで濃縮した後、３５－４５℃で３０分以上攪拌した。ヘプタン（８０８ Ｌ）を３０分以上かけて滴下し、３５－４５℃で１時間以上攪拌した後、０－５℃で３時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、メチルイソブチルケトン（５１ Ｌ）とヘプタン（２５３ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(V)を３９．０ ｋｇ（収率８５．９％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ 1.30-1.36 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.79 (d, J = 14.0 Hz,1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.36-2.41 (m, 4H), 2.81 (ddd, J = 8.5,8.5,4.0 Hz,1H), 4.00 (dd, J = 4.0,4.0 Hz,1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H)
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ 1.30-1.36 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.79 (d, J = 14.0 Hz,1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.36-2.41 (m, 4H), 2.81 (ddd, J = 8.5,8.5,4.0 Hz,1H), 4.00 (dd, J = 4.0,4.0 Hz,1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H)
【0115】
（実施例６）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート（化合物(IV)）の製造
【0116】
【化27】
【0117】
（実施例６－Ａ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にトルエン（２２１ Ｌ）、参考例２－Ｂで調製した６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４５．０ ｋｇ、１９２．３ ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．３ ｋｇ、２１１．５ ｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３５．４ ｋｇ、２３０．８ ｍｏｌ）を加え、７５－８５℃で３時間攪拌した。反応液にトルエン（２２１ Ｌ）を加え０－５℃に冷却し、水（４４３ Ｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、７２ Ｌ、２８８．４ ｍｏｌ）を加え、２０－３０℃で５分以上攪拌した。さらに水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、６３ Ｌ、２４９．９ ｍｏｌ）を加えて５分以上攪拌した後、水層を廃棄した。得られた有機層を水（２２１ Ｌ）で洗浄した後、活性炭（４．４ ｋｇ）を加え、３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、トルエン（１３３ Ｌ）にて活性炭を洗浄し、得られたろ液を水（２２１ Ｌ）で洗浄した。得られた有機層を１８５ Ｌまで濃縮した後、Ｎ－メチルピロリドン（１６６ Ｌ）を加え、２０３ Ｌまで濃縮した。得られた残渣は４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン溶液として次工程に使用した。
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にトルエン（２２１ Ｌ）、参考例２－Ｂで調製した６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４５．０ ｋｇ、１９２．３ ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．３ ｋｇ、２１１．５ ｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３５．４ ｋｇ、２３０．８ ｍｏｌ）を加え、７５－８５℃で３時間攪拌した。反応液にトルエン（２２１ Ｌ）を加え０－５℃に冷却し、水（４４３ Ｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、７２ Ｌ、２８８．４ ｍｏｌ）を加え、２０－３０℃で５分以上攪拌した。さらに水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、６３ Ｌ、２４９．９ ｍｏｌ）を加えて５分以上攪拌した後、水層を廃棄した。得られた有機層を水（２２１ Ｌ）で洗浄した後、活性炭（４．４ ｋｇ）を加え、３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、トルエン（１３３ Ｌ）にて活性炭を洗浄し、得られたろ液を水（２２１ Ｌ）で洗浄した。得られた有機層を１８５ Ｌまで濃縮した後、Ｎ－メチルピロリドン（１６６ Ｌ）を加え、２０３ Ｌまで濃縮した。得られた残渣は４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン溶液として次工程に使用した。
【0118】
（実施例６－Ｂ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例６－Ａで調製した４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン溶液、実施例５で調製したｔｅｒｔ－ブチル＝［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバマート（化合物(V)）（３６．９ ｋｇ、１６０．２ ｍ
ｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１．４ ｋｇ、３２０．４ ｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（１９ Ｌ）を加え５５－６５℃で８時間攪拌した。反応液を１０－２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル＝［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバマート溶液として次工程に使用した。
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例６－Ａで調製した４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン溶液、実施例５で調製したｔｅｒｔ－ブチル＝［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバマート（化合物(V)）（３６．９ ｋｇ、１６０．２ ｍ
ｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１．４ ｋｇ、３２０．４ ｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（１９ Ｌ）を加え５５－６５℃で８時間攪拌した。反応液を１０－２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル＝［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバマート溶液として次工程に使用した。
【0119】
（実施例６－Ｃ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例６－Ｂで調製したｔｅｒｔ－ブチル＝［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバマート溶液、Ｎ－メチルピロリドン（７４ Ｌ）、Ｎ－メチルイミダゾール（５２．６ ｋｇ、６４０．９ ｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（４５．０ ｋｇ、３２０．４ ｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を４０－５０℃に加温し、アセトン（９２３ Ｌ）を添加した後、水（２９５ Ｌ）を２０分以上かけて滴下した。４０－５０℃で１２時間以上攪拌後に、５時間以上かけて２０－３０℃まで冷却した後、３時間以上かけて水（２９５ Ｌ）を滴下した。３時間以上かけて０－５℃まで冷却した後、２時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトン（２７７ Ｌ）と水（１８５ Ｌ） の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(IV)を８１．１ ｋｇ（収率９１．９％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ 1.39 (s, 9H), 1.72 (ddd, J = 14.0,7.0,2.0 Hz,1H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, 3H), 5.12 (ddd, J =
10.5,10.5,5.5 Hz,1H), 5.57 (ddd, J = 5.5,5.5,3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz,1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz,2H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz,2H), 8.38 (s, 1H)
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例６－Ｂで調製したｔｅｒｔ－ブチル＝［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバマート溶液、Ｎ－メチルピロリドン（７４ Ｌ）、Ｎ－メチルイミダゾール（５２．６ ｋｇ、６４０．９ ｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（４５．０ ｋｇ、３２０．４ ｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を４０－５０℃に加温し、アセトン（９２３ Ｌ）を添加した後、水（２９５ Ｌ）を２０分以上かけて滴下した。４０－５０℃で１２時間以上攪拌後に、５時間以上かけて２０－３０℃まで冷却した後、３時間以上かけて水（２９５ Ｌ）を滴下した。３時間以上かけて０－５℃まで冷却した後、２時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトン（２７７ Ｌ）と水（１８５ Ｌ） の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(IV)を８１．１ ｋｇ（収率９１．９％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ 1.39 (s, 9H), 1.72 (ddd, J = 14.0,7.0,2.0 Hz,1H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, 3H), 5.12 (ddd, J =
10.5,10.5,5.5 Hz,1H), 5.57 (ddd, J = 5.5,5.5,3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz,1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz,2H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz,2H), 8.38 (s, 1H)
【0120】
（実施例７）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝塩酸塩（化合物(III c)）の製造
【0121】
【化28】
【0122】
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に実施例６－Ｃで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート（化合物(IV)）（２００ ｇ、３６３ ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６００ ｍＬ）、水（２００ ｍＬ）、塩酸（１０７．４ ｇ、１．０９ ｍｏｌ）を加え、４５－５５℃で３時間攪拌した。反応液を２０－３０℃に冷却し、水（３００ ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１０N、９６．６ ｇ、７２６ ｍｍｏｌ）を加え、１時間以上攪拌した。２時間以上かけて水（２．８ Ｌ）を滴下した後、濃塩酸でｐＨ４－６．５に調整し、３０分以上攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトニトリル（１２０ ｍＬ）と水（６８０ ｍＬ）、塩化ナトリウム（８．４９ ｇ、１４５ ｍｍｏｌ）の混合物で洗浄した後、水（８００ ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(IIIc)を１６２．４ ｇ（収率９１．８％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6): δ1.88-1.92 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.04 (q, J = 11,2 Hz, 2H), 5.22-5.26 (m, 1H), 5.60 (dt, J = 2.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4 Hz, 1.3 Hz, 2H), 8.23 (br, 2H), 8.39 (s, 1H)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6): δ1.88-1.92 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.04 (q, J = 11,2 Hz, 2H), 5.22-5.26 (m, 1H), 5.60 (dt, J = 2.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4 Hz, 1.3 Hz, 2H), 8.23 (br, 2H), 8.39 (s, 1H)
【0123】
（実施例８）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート（化合物(II)）の製造
【0124】
【化29】
【0125】
（実施例８－Ａ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にテトラヒドロフラン（７００ ｍＬ）、実施例７で調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝塩酸塩（化合物(IIIc)）（９７．０７ ｇ、１９９ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．２１ ｇ、２３９ ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．９７ ｋｇ、１９９ ｍｍｏｌ）、参考例４で調製した４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）ベンズアルデヒド（４９．６６ ｋｇ、２０３ ｍｍｏｌ）を加え、１５－２０℃で１時間攪拌した。反応液は（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛（Ｅ）－［４－（５，６－ジメトキシピリダジン‐３‐イル）フェニル］メチレンアミノ｝－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート溶液として次工程に使用した。
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にテトラヒドロフラン（７００ ｍＬ）、実施例７で調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝塩酸塩（化合物(IIIc)）（９７．０７ ｇ、１９９ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．２１ ｇ、２３９ ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．９７ ｋｇ、１９９ ｍｍｏｌ）、参考例４で調製した４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）ベンズアルデヒド（４９．６６ ｋｇ、２０３ ｍｍｏｌ）を加え、１５－２０℃で１時間攪拌した。反応液は（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛（Ｅ）－［４－（５，６－ジメトキシピリダジン‐３‐イル）フェニル］メチレンアミノ｝－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート溶液として次工程に使用した。
【0126】
（実施例８－Ｂ）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５．６ ｇ、４９８ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）を加え、１５－２０℃に冷却した後、実施例８－Ａで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛（Ｅ）－［４－（５，６－ジメトキシピリダジン‐３‐イル）フェニル］メチレンアミノ｝－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート溶液を滴下し、１５－２０℃で８時間攪拌した。反応液に水（３００ ｍＬ）を加え、塩酸にてｐＨ３に調整した後、分液した。得られた有機層に１５％塩化ナトリウム水溶液（３００ ｍＬ）を加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０に調整した後、分液した。得られた有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（３００ ｍＬ）で洗浄した後、活性炭（５．０ ｇ）とテトラヒドロフラン（２００ ｍＬ）を加え、３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、テトラヒドロフラン（５００ ｍＬ）にて活性炭を洗浄し、得られたろ液を４４６ ｍＬに濃縮した。４０－４５℃に加温し、２－プロパノール（５００ ｍＬ）、種結晶を加え、１５分以上攪拌した。テトラヒドロフラン（５００ ｍＬ）と２－プロパノール（１５００ ｍＬ）を加え、４０－４５℃で３０分以上攪拌した後、２時間以上かけて０－５℃に冷却し、０－５℃で３時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、テトラヒドロフラン（１６７ ｍＬ）と２－プロパノール（３３３ ｍＬ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(II)を１２０．８ ｇ（収率８９．３％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6): δ1.66-1.71 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.23 (br, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 5.12-5.17 (m, 1H), 5.61 (dt, J = 5.8 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H)
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５．６ ｇ、４９８ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）を加え、１５－２０℃に冷却した後、実施例８－Ａで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛（Ｅ）－［４－（５，６－ジメトキシピリダジン‐３‐イル）フェニル］メチレンアミノ｝－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート溶液を滴下し、１５－２０℃で８時間攪拌した。反応液に水（３００ ｍＬ）を加え、塩酸にてｐＨ３に調整した後、分液した。得られた有機層に１５％塩化ナトリウム水溶液（３００ ｍＬ）を加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０に調整した後、分液した。得られた有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（３００ ｍＬ）で洗浄した後、活性炭（５．０ ｇ）とテトラヒドロフラン（２００ ｍＬ）を加え、３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、テトラヒドロフラン（５００ ｍＬ）にて活性炭を洗浄し、得られたろ液を４４６ ｍＬに濃縮した。４０－４５℃に加温し、２－プロパノール（５００ ｍＬ）、種結晶を加え、１５分以上攪拌した。テトラヒドロフラン（５００ ｍＬ）と２－プロパノール（１５００ ｍＬ）を加え、４０－４５℃で３０分以上攪拌した後、２時間以上かけて０－５℃に冷却し、０－５℃で３時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、テトラヒドロフラン（１６７ ｍＬ）と２－プロパノール（３３３ ｍＬ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(II)を１２０．８ ｇ（収率８９．３％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6): δ1.66-1.71 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.23 (br, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 5.12-5.17 (m, 1H), 5.61 (dt, J = 5.8 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H)
【0127】
（実施例９）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール（化合物(I)）の製造Ａ
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール（化合物(I)）の製造Ａ
【0128】
【化30】
【0129】
（実施例９－Ａ）
原料である化合物(II)の脱ベンゾイル反応において生成物である化合物(I)とともに、
ＨＰＬＣにて観測可能な微量の不純物が生成することが確認された。これらの不純物は後の工程においても除去が困難なため、反応における生成を制御する必要がある。そこで化合物(II)を原料として、脱ベンゾイル化反応の検討を行った。
（脱ベンゾイル化反応条件）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にメタノール（４．８８ ｍＬ）、実施例８－Ｂで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート（化合物(II)）（２７０．８ ｍｇ、 ０．４０ ｍｍｏｌ）を加え、１０、１５、２０又は２５℃に温度を調節し、４８％水酸化カリウム水溶液（化合物(II)に対して0.2, 0.3又は0.4当量）を加え、１０、１５、２０又は２５℃で３８時間攪拌した。反
応液の一部をサンプリングし、５０％アセトニトリル水に希釈した後、以下に示すＨＰＬＣ条件にて測定を実施し、結果を表３に示した。
原料である化合物(II)の脱ベンゾイル反応において生成物である化合物(I)とともに、
ＨＰＬＣにて観測可能な微量の不純物が生成することが確認された。これらの不純物は後の工程においても除去が困難なため、反応における生成を制御する必要がある。そこで化合物(II)を原料として、脱ベンゾイル化反応の検討を行った。
（脱ベンゾイル化反応条件）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にメタノール（４．８８ ｍＬ）、実施例８－Ｂで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート（化合物(II)）（２７０．８ ｍｇ、 ０．４０ ｍｍｏｌ）を加え、１０、１５、２０又は２５℃に温度を調節し、４８％水酸化カリウム水溶液（化合物(II)に対して0.2, 0.3又は0.4当量）を加え、１０、１５、２０又は２５℃で３８時間攪拌した。反
応液の一部をサンプリングし、５０％アセトニトリル水に希釈した後、以下に示すＨＰＬＣ条件にて測定を実施し、結果を表３に示した。
【0130】
（ＨＰＬＣ条件）
検出：２５４ ｎｍ
カラム：ＯＸ－３Ｒ（４．６ ｍｍ ＩＤｘ１５０ ｍｍ，３ μｍ，ＤＡＩＣＥＬ）
カラム温度：４０°Ｃ
移動相：２０ ｍＭ 炭酸アンモニウム／トリエチルアミン（ｐＨ９）水溶液：メタノー
ル ＝ ２０：８０
流量：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０ μＬ
試料溶解液：アセトニトリル／水（１：１）
測定時間：４５分
各化合物の保持時間：
化合物(I)：１４．５３ ｍｉｎ， Ｉｍｐ．Ａ：２２．００ ｍｉｎ，
Ｉｍｐ．Ｂ：２５．２０ ｍｉｎ， Ｉｍｐ．Ｃ：２４．０８ ｍｉｎ，
Ｉｍｐ．Ｄ：３２．９３ ｍｉｎ
検出：２５４ ｎｍ
カラム：ＯＸ－３Ｒ（４．６ ｍｍ ＩＤｘ１５０ ｍｍ，３ μｍ，ＤＡＩＣＥＬ）
カラム温度：４０°Ｃ
移動相：２０ ｍＭ 炭酸アンモニウム／トリエチルアミン（ｐＨ９）水溶液：メタノー
ル ＝ ２０：８０
流量：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０ μＬ
試料溶解液：アセトニトリル／水（１：１）
測定時間：４５分
各化合物の保持時間：
化合物(I)：１４．５３ ｍｉｎ， Ｉｍｐ．Ａ：２２．００ ｍｉｎ，
Ｉｍｐ．Ｂ：２５．２０ ｍｉｎ， Ｉｍｐ．Ｃ：２４．０８ ｍｉｎ，
Ｉｍｐ．Ｄ：３２．９３ ｍｉｎ
【0131】
【表3】
【0132】
表中、imp. A, imp. B, imp. C およびimp. Dは以下の条件で特定される不純物を示す
。
。
【0133】
（実施例９－Ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール（化合物(I)） F2結晶の製造
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にメタノール（１１４６ ｍＬ）、実施例８－Ｂで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート（化合物(II)）（６３．６７ ｇ、 ９３．８ ｍｍｏｌ）を加え、１０－２０℃に冷却した後、４８％水酸化カリウム水溶液（３．２９ ｇ、２８．１ ｍｍｏｌ）を加え、１０－２０℃で２４時間攪拌した。反応液に塩酸（３７．２％、４．６０ ｇ、４６．９ ｍｍｏｌ）、水（４９０．９ ｍＬ）、種結晶を添加し、２時間以上攪拌した。４８％水酸化カリウム水溶液（２．１９ ｇ、１８．８ ｍｍｏｌ）を加え1時間攪拌したの後、水（１５３．４ ｍＬ）を加え、３時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、メタノール（２２１．６ ｍＬ）と水（１６０．４ ｍＬ）の混合物で洗浄し、３５℃で減圧乾燥することで標記化合物(I)のF2結晶を５２．８ ｇ（収率９８．０％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CD3OD):δ 1.61 (ddd, J = 14.0,7.0,3.0 Hz, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz,2H), 8.28 (s, 1H)
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にメタノール（１１４６ ｍＬ）、実施例８－Ｂで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート（化合物(II)）（６３．６７ ｇ、 ９３．８ ｍｍｏｌ）を加え、１０－２０℃に冷却した後、４８％水酸化カリウム水溶液（３．２９ ｇ、２８．１ ｍｍｏｌ）を加え、１０－２０℃で２４時間攪拌した。反応液に塩酸（３７．２％、４．６０ ｇ、４６．９ ｍｍｏｌ）、水（４９０．９ ｍＬ）、種結晶を添加し、２時間以上攪拌した。４８％水酸化カリウム水溶液（２．１９ ｇ、１８．８ ｍｍｏｌ）を加え1時間攪拌したの後、水（１５３．４ ｍＬ）を加え、３時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、メタノール（２２１．６ ｍＬ）と水（１６０．４ ｍＬ）の混合物で洗浄し、３５℃で減圧乾燥することで標記化合物(I)のF2結晶を５２．８ ｇ（収率９８．０％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CD3OD):δ 1.61 (ddd, J = 14.0,7.0,3.0 Hz, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz,2H), 8.28 (s, 1H)
【0134】
得られたF2結晶の粉末Ｘ線回折を図１に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ４°／ｍｉｎ）の回折パターン図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを表４に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ４°／ｍｉｎ）の回折パターン図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを表４に示す。
【0135】
【表4】
【0136】
（実施例１０）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール（化合物(I)）の製造Ｂ
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール（化合物(I)）の製造Ｂ
【0137】
【化31】
【0138】
（実施例１０－Ａ）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩（化合物(IIIb)）の製造
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にアセトニトリル（３２４ Ｌ）、水（１６２ Ｌ）、濃塩酸（３７．２％、４８．０７ ｋｇ、２９４．２ ｍｏｌ）、実施例６－Ｃで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート（５４．０ ｋｇ、９８．１ ｍｏｌ）を加え、３５－４５℃で５時間攪拌した。反応液を１０－３０℃に冷却し、リン酸三カリウム（１１４．５ ｋｇ、５３９．４ ｍｏｌ）と水（４３２ Ｌ）の混合物、トルエン（４３２ Ｌ）を加え、分液して水層を廃棄した。得られた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２１６ ｋｇ）で洗浄した後、４３２ Ｌまで濃縮した。残渣にトルエン（４３２ Ｌ）を加え、再び４３２ Ｌまで濃縮した。２－プロパノール（４３２ Ｌ）を加え、３５－４５℃に加温した後、コハク酸（３．５ ｋｇ、２９．４ ｍｏｌ）、トルエン（７３ Ｌ）、２－プロパノール（７３ Ｌ）の混合物を３０分以上かけて滴下した。種結晶を添加し、３５－４５℃で３０分以上攪拌した後、コハク酸（８．７ ｋｇ、７３．６ ｍｏｌ）、トルエン（１８３ Ｌ）、２－プロパノール（１８３ Ｌ）の混合物を１時間以上かけて滴下した。３５－４５℃で３０分以上攪拌し、２０－３０℃で３０分以上攪拌した後、０－５℃で攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却したトルエン（１０８ Ｌ）と２－プロパノール（１０８ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(IIIb)を５１．６８ ｋｇ（収率９２．７％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6): δ1.91-1.97 (m, 1H), 2.45-2.54 (m, 5H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.83 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 5.32-5.37 (m, 1H), 5.81 (dt, J = 6.2 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.4 Hz, 1.3 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H)
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩（化合物(IIIb)）の製造
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にアセトニトリル（３２４ Ｌ）、水（１６２ Ｌ）、濃塩酸（３７．２％、４８．０７ ｋｇ、２９４．２ ｍｏｌ）、実施例６－Ｃで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート（５４．０ ｋｇ、９８．１ ｍｏｌ）を加え、３５－４５℃で５時間攪拌した。反応液を１０－３０℃に冷却し、リン酸三カリウム（１１４．５ ｋｇ、５３９．４ ｍｏｌ）と水（４３２ Ｌ）の混合物、トルエン（４３２ Ｌ）を加え、分液して水層を廃棄した。得られた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２１６ ｋｇ）で洗浄した後、４３２ Ｌまで濃縮した。残渣にトルエン（４３２ Ｌ）を加え、再び４３２ Ｌまで濃縮した。２－プロパノール（４３２ Ｌ）を加え、３５－４５℃に加温した後、コハク酸（３．５ ｋｇ、２９．４ ｍｏｌ）、トルエン（７３ Ｌ）、２－プロパノール（７３ Ｌ）の混合物を３０分以上かけて滴下した。種結晶を添加し、３５－４５℃で３０分以上攪拌した後、コハク酸（８．７ ｋｇ、７３．６ ｍｏｌ）、トルエン（１８３ Ｌ）、２－プロパノール（１８３ Ｌ）の混合物を１時間以上かけて滴下した。３５－４５℃で３０分以上攪拌し、２０－３０℃で３０分以上攪拌した後、０－５℃で攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却したトルエン（１０８ Ｌ）と２－プロパノール（１０８ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(IIIb)を５１．６８ ｋｇ（収率９２．７％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6): δ1.91-1.97 (m, 1H), 2.45-2.54 (m, 5H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.83 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 5.32-5.37 (m, 1H), 5.81 (dt, J = 6.2 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.4 Hz, 1.3 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H)
【0139】
（実施例１０－Ｂ）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）
フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩（化合物(IIb)）の製造
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に２－メチルテトラヒドロフラン（５００ Ｌ）、参考例４で調製した４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）ベンズアルデヒド（２５．８ ｋｇ、１０６．０ ｍｏｌ）、実施例１０－Ａで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩化合物(IIIb)（５０．０ ｋｇ、８７．９ ｍｏｌ）、ジエチル＝１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチルー３，５－ピリジンジカルボキシラート（３３．４ ｋｇ、１３１．９ ｍｏｌ）を加え、３５－４５℃に加温した。３５－４５℃にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５．１ ｋｇ、７９．１ ｍｏｌ）と２－メチルテトラヒドロフラン（１００ Ｌ）の混合物を３０分以上かけて滴下した後、６５－７５℃に加温し、９時間攪拌した。反応液を１０－３０℃に冷却し、リン酸三カリウム（７４．７ ｋｇ、３５１．８ ｍｏｌ）と水（２５０ Ｌ）の混合物を加えて分液し、水層を廃棄した。得られた有機層を水（２００ Ｌ）で２回洗浄し、活性炭（２．５ ｋｇ）と２－メチルテトラヒドロフラン（１００ Ｌ）を加え、２０－３０℃で３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、２－メチルテトラヒドロフラン（２５０ Ｌ）にて活性炭を洗浄し、得られたろ液を２５０ Ｌに濃縮した。残渣に２－メチルテトラヒドロフラン（３５０ Ｌ）と２－プロパノール（１８０ Ｌ）を加え、４５－５５℃に加温し、コハク酸（２．６ ｋｇ、２２．０ ｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（１８０ Ｌ）の混合物を３０分以上かけて滴下した。４５－５５℃で１時間以上攪拌した後、コハク酸（７．８ ｋｇ、６６．０ ｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（５４０ Ｌ）の混合物を２時間以上かけて滴下した。４５－５５℃で１時間以上攪拌し、２０－３０℃で３０分以上攪拌した後、０－５℃で３０分以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却した２－メチルテトラヒドロフラン（２２０ Ｌ）と２－プロパノール（３０ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(IIb)を６３．１ ｋｇ（収率９０．１％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6): δ1.88-1.93 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 6H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.81 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.08-4.12 (m, 5H), 5.27-5.32 (m, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 4H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H)
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）
フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩（化合物(IIb)）の製造
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器に２－メチルテトラヒドロフラン（５００ Ｌ）、参考例４で調製した４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）ベンズアルデヒド（２５．８ ｋｇ、１０６．０ ｍｏｌ）、実施例１０－Ａで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩化合物(IIIb)（５０．０ ｋｇ、８７．９ ｍｏｌ）、ジエチル＝１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチルー３，５－ピリジンジカルボキシラート（３３．４ ｋｇ、１３１．９ ｍｏｌ）を加え、３５－４５℃に加温した。３５－４５℃にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５．１ ｋｇ、７９．１ ｍｏｌ）と２－メチルテトラヒドロフラン（１００ Ｌ）の混合物を３０分以上かけて滴下した後、６５－７５℃に加温し、９時間攪拌した。反応液を１０－３０℃に冷却し、リン酸三カリウム（７４．７ ｋｇ、３５１．８ ｍｏｌ）と水（２５０ Ｌ）の混合物を加えて分液し、水層を廃棄した。得られた有機層を水（２００ Ｌ）で２回洗浄し、活性炭（２．５ ｋｇ）と２－メチルテトラヒドロフラン（１００ Ｌ）を加え、２０－３０℃で３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、２－メチルテトラヒドロフラン（２５０ Ｌ）にて活性炭を洗浄し、得られたろ液を２５０ Ｌに濃縮した。残渣に２－メチルテトラヒドロフラン（３５０ Ｌ）と２－プロパノール（１８０ Ｌ）を加え、４５－５５℃に加温し、コハク酸（２．６ ｋｇ、２２．０ ｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（１８０ Ｌ）の混合物を３０分以上かけて滴下した。４５－５５℃で１時間以上攪拌した後、コハク酸（７．８ ｋｇ、６６．０ ｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（５４０ Ｌ）の混合物を２時間以上かけて滴下した。４５－５５℃で１時間以上攪拌し、２０－３０℃で３０分以上攪拌した後、０－５℃で３０分以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却した２－メチルテトラヒドロフラン（２２０ Ｌ）と２－プロパノール（３０ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで標記化合物(IIb)を６３．１ ｋｇ（収率９０．１％）で取得した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6): δ1.88-1.93 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 6H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.81 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.08-4.12 (m, 5H), 5.27-5.32 (m, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 4H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H)
【0140】
（実施例１０－Ｃ）
実施例９－Ａと同様に、原料である化合物（化合物(IIb)）の脱ベンゾイル反応におい
て生成物である化合物(I)とともに、ＨＰＬＣにて観測可能な微量の不純物が生成するこ
とが確認された。これらの不純物は後の工程においても除去が困難なため、反応における残存、生成を制御する必要がある。そこで化合物(IIb)を原料として化合物(I)を製造する脱ベンゾイル化反応の検討を行った。
（脱ベンゾイル化反応条件）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にメタノール（１．５０ ｍＬ）、水（０．１７ ｍＬ）、実施例１０－Ｂで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩（化合物(IIb)）（１００．０ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）を加え、１０、１５、２０又は２５℃に温度を調節し、２５％水酸化ナトリウム水溶液（化合物(II)に対して２．２, ２。３又は２．４当量）を加え、１０、１５、２０又は２５℃で２４時間攪拌した。反応液の一部をサンプリングし、５０％アセトニトリル水に希釈した後、以下に示すＨＰＬＣ条件にて測定を実施し、結果を表５に示した。
（ＨＰＬＣ条件）
検出：２５４ ｎｍ
カラム：ＯＸ－３Ｒ（４．６ ｍｍ ＩＤｘ１５０ ｍｍ，３ μｍ，ＤＡＩＣＥＬ）
カラム温度：４０°Ｃ
移動相：２０ ｍＭ 炭酸アンモニウム／トリエチルアミン（ｐＨ９）水溶液：メタノール ＝ ２０：８０
流量：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０ μＬ
試料溶解液：アセトニトリル／水（９：１）
測定時間：４５分
各化合物の保持時間：
化合物(I)：１４．５３ ｍｉｎ， iｍｐ．Ａ：２２．００ ｍｉｎ，
iｍｐ．Ｂ：２５．２０ ｍｉｎ， iｍｐ．Ｃ：２４．０８ ｍｉｎ，
iｍｐ．Ｄ：３２．９３ ｍｉｎ
実施例９－Ａと同様に、原料である化合物（化合物(IIb)）の脱ベンゾイル反応におい
て生成物である化合物(I)とともに、ＨＰＬＣにて観測可能な微量の不純物が生成するこ
とが確認された。これらの不純物は後の工程においても除去が困難なため、反応における残存、生成を制御する必要がある。そこで化合物(IIb)を原料として化合物(I)を製造する脱ベンゾイル化反応の検討を行った。
（脱ベンゾイル化反応条件）
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にメタノール（１．５０ ｍＬ）、水（０．１７ ｍＬ）、実施例１０－Ｂで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩（化合物(IIb)）（１００．０ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）を加え、１０、１５、２０又は２５℃に温度を調節し、２５％水酸化ナトリウム水溶液（化合物(II)に対して２．２, ２。３又は２．４当量）を加え、１０、１５、２０又は２５℃で２４時間攪拌した。反応液の一部をサンプリングし、５０％アセトニトリル水に希釈した後、以下に示すＨＰＬＣ条件にて測定を実施し、結果を表５に示した。
（ＨＰＬＣ条件）
検出：２５４ ｎｍ
カラム：ＯＸ－３Ｒ（４．６ ｍｍ ＩＤｘ１５０ ｍｍ，３ μｍ，ＤＡＩＣＥＬ）
カラム温度：４０°Ｃ
移動相：２０ ｍＭ 炭酸アンモニウム／トリエチルアミン（ｐＨ９）水溶液：メタノール ＝ ２０：８０
流量：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０ μＬ
試料溶解液：アセトニトリル／水（９：１）
測定時間：４５分
各化合物の保持時間：
化合物(I)：１４．５３ ｍｉｎ， iｍｐ．Ａ：２２．００ ｍｉｎ，
iｍｐ．Ｂ：２５．２０ ｍｉｎ， iｍｐ．Ｃ：２４．０８ ｍｉｎ，
iｍｐ．Ｄ：３２．９３ ｍｉｎ
【0141】
【表5】
【0142】
表中、imp. A, imp. B, imp. C およびimp. Dは以下の条件で特定される不純物を示す
。
。
【0143】
（実施例１０－Ｄ）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール(化合物(I))のF1結晶の製造Ｂ
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にメタノール（９００ Ｌ）、水（８４ Ｌ）、実施例１０－Ｂで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩（６０．０ ｋｇ、７５．３ ｍｏｌ）を加え、１０－２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（２５％、２７．７１ ｋｇ、１７３．２ ｍｏｌ）と水（２３ Ｌ）の混合物を加えた後、１０－２０℃で２４時間攪拌した。反応液を０－５℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ９．０－９．８に調整した後、種結晶を加え、０－５℃で１２時間以上攪拌した。水（２５２ Ｌ）を2時間以上かけ滴下し、０－５℃で１時間以上攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２．０－１３．０に調整し、０－５℃で１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却したメタノール（１２６ Ｌ）と水（５４ Ｌ） の混合物、水（１８０ Ｌ）で洗浄し、３５℃で減圧乾燥することで標記F1結晶を３８．２ ｋｇ（収率８８．２％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CD3OD):δ 1.61 (ddd, J = 14.0,7.0,3.0 Hz, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz,2H), 8.28 (s, 1H)
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール(化合物(I))のF1結晶の製造Ｂ
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にメタノール（９００ Ｌ）、水（８４ Ｌ）、実施例１０－Ｂで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンチル＝ベンゾアート＝コハク酸塩（６０．０ ｋｇ、７５．３ ｍｏｌ）を加え、１０－２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（２５％、２７．７１ ｋｇ、１７３．２ ｍｏｌ）と水（２３ Ｌ）の混合物を加えた後、１０－２０℃で２４時間攪拌した。反応液を０－５℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ９．０－９．８に調整した後、種結晶を加え、０－５℃で１２時間以上攪拌した。水（２５２ Ｌ）を2時間以上かけ滴下し、０－５℃で１時間以上攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２．０－１３．０に調整し、０－５℃で１時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、０－５℃に冷却したメタノール（１２６ Ｌ）と水（５４ Ｌ） の混合物、水（１８０ Ｌ）で洗浄し、３５℃で減圧乾燥することで標記F1結晶を３８．２ ｋｇ（収率８８．２％）で取得した。
1HNMR(500MHz,CD3OD):δ 1.61 (ddd, J = 14.0,7.0,3.0 Hz, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz,2H), 8.28 (s, 1H)
【0144】
得られたF1結晶の粉末Ｘ線回折を図２に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ １０°／ｍｉｎ）の回折パターン図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３５以上のピークを表６に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ １０°／ｍｉｎ）の回折パターン図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３５以上のピークを表６に示す。
【0145】
【表6】
【0146】
（実施例１１）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩（化合物(Ib)）の製造
【0147】
【化32】
【0148】
（実施例１１－Ａ）
(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フ
ェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩（化合物(Ib)）のS1結晶の製造
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にエタノール（３４２ Ｌ）、実施例９－Ｂおよび実施例１０－Ｄで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール（３８．０ ｋｇ、６６．４ ｍｏｌ）を添加し、３０分以上攪拌した後、活性炭（１．９ ｋｇ）とエタノール（３８ Ｌ）を添加し、２０－３０℃で３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、エタノール（１１４ Ｌ）にて活性炭を洗浄し、得られたろ液に水（２６ Ｌ）を添加した後、コハク酸（０．９ ｋｇ、７．９
ｍｏｌ）、エタノール（１８ Ｌ）、水（１ Ｌ）の混合物を滴下し、２０－３０℃で３０分以上攪拌した。さらに、コハク酸（８．４ ｋｇ、７１．４ ｍｏｌ）、エタノール（２３５ Ｌ）、水（１２ Ｌ）の混合物を2時間以上かけて滴下し、２０－３０℃で1時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノール（１８１ Ｌ）、水（１０ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することでS1結晶を４３．２ ｋｇ（収率９４．４％）で取得した。
得られたS1結晶は、WO2020/116662の実施例１３１に記載の化合物と同じ物性値を有す
ることを確認した。
(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フ
ェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩（化合物(Ib)）のS1結晶の製造
窒素雰囲気下、２０－３０℃にて反応容器にエタノール（３４２ Ｌ）、実施例９－Ｂおよび実施例１０－Ｄで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール（３８．０ ｋｇ、６６．４ ｍｏｌ）を添加し、３０分以上攪拌した後、活性炭（１．９ ｋｇ）とエタノール（３８ Ｌ）を添加し、２０－３０℃で３０分以上攪拌した。活性炭をろ過で除去し、エタノール（１１４ Ｌ）にて活性炭を洗浄し、得られたろ液に水（２６ Ｌ）を添加した後、コハク酸（０．９ ｋｇ、７．９
ｍｏｌ）、エタノール（１８ Ｌ）、水（１ Ｌ）の混合物を滴下し、２０－３０℃で３０分以上攪拌した。さらに、コハク酸（８．４ ｋｇ、７１．４ ｍｏｌ）、エタノール（２３５ Ｌ）、水（１２ Ｌ）の混合物を2時間以上かけて滴下し、２０－３０℃で1時間以上攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノール（１８１ Ｌ）、水（１０ Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することでS1結晶を４３．２ ｋｇ（収率９４．４％）で取得した。
得られたS1結晶は、WO2020/116662の実施例１３１に記載の化合物と同じ物性値を有す
ることを確認した。
【0149】
（実施例１１－Ｂ）
(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フ
ェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩（化合物(Ib)）のS2結晶の製造
実施例１０－Ｄで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール（５０１ ｍｇ， ０．８７ｍｍｏｌ）、コハク酸（１０３ ｍｇ，
０．８７ｍｍｏｌ）を１－Ｎｉｔｒｏｐｒｏｐａｎｅ（５ ｍｌ）及び水（６２ μｌ）に懸濁し、４０℃で２４時間攪拌した。室温に冷却後、１－Ｎｉｔｒｏｐｒｏｐａｎｅ（２ ｍｌ）を加え、ろ過した。減圧下溶媒を留去して、S2結晶５６０．８ ｍｇ（収率９３％）を得た。
1HNMR(500MHz,CD3OD):δ 1.79 (ddd, J = 15.0,6.0,2.5 Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 5H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.88 (ddd, J = 10.5,10.5,10.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.18-4.18 (m, 2H), 4.55 (ddd, J = 5.4,5.4,3.0 Hz, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 8.0,2.0 Hz,2H), 8.31 (s, 1H)
(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フ
ェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩（化合物(Ib)）のS2結晶の製造
実施例１０－Ｄで調製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール（５０１ ｍｇ， ０．８７ｍｍｏｌ）、コハク酸（１０３ ｍｇ，
０．８７ｍｍｏｌ）を１－Ｎｉｔｒｏｐｒｏｐａｎｅ（５ ｍｌ）及び水（６２ μｌ）に懸濁し、４０℃で２４時間攪拌した。室温に冷却後、１－Ｎｉｔｒｏｐｒｏｐａｎｅ（２ ｍｌ）を加え、ろ過した。減圧下溶媒を留去して、S2結晶５６０．８ ｍｇ（収率９３％）を得た。
1HNMR(500MHz,CD3OD):δ 1.79 (ddd, J = 15.0,6.0,2.5 Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 5H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.88 (ddd, J = 10.5,10.5,10.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.18-4.18 (m, 2H), 4.55 (ddd, J = 5.4,5.4,3.0 Hz, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 8.0,2.0 Hz,2H), 8.31 (s, 1H)
【0150】
得られたS2結晶の粉末Ｘ線回折を図３に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１６以上のピークを表７に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１６以上のピークを表７に示す。
【0151】
【表7】
【0152】
（実施例１１－Ｃ）
(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フ
ェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩（化合物(Ib)）のS3結晶の製造
実施例１１－Ａで調製した(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキ
シピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩（２８１０ ｍｇ， ４．３３ ｍｍｏｌ）に２，２，２，―Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ（６０ ｍｌ）を加えて溶解し、－８０℃で凍
結後、凍結乾燥した。得られた凍結乾燥検体を５℃で３日間水蒸気曝露した。約１日風乾した後、S3結晶２５５９ｍｇ（収率９１％）を得た。
1HNMR(500MHz,CD3OD):δ 1.79 (ddd, J = 15.0,6.0,2.5 Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 5H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.88 (ddd, J = 10.5,10.5,10.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.18-4.18 (m, 2H), 4.55 (ddd, J = 5.4,5.4,3.0 Hz, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 8.0,2.0 Hz,2H), 8.31 (s, 1H)
(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキシピリダジン－３－イル）フ
ェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩（化合物(Ib)）のS3結晶の製造
実施例１１－Ａで調製した(１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［４－（５，６－ジメトキ
シピリダジン－３－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－２－｛メチル［６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロペンタン－１－オール コハク酸塩（２８１０ ｍｇ， ４．３３ ｍｍｏｌ）に２，２，２，―Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ（６０ ｍｌ）を加えて溶解し、－８０℃で凍
結後、凍結乾燥した。得られた凍結乾燥検体を５℃で３日間水蒸気曝露した。約１日風乾した後、S3結晶２５５９ｍｇ（収率９１％）を得た。
1HNMR(500MHz,CD3OD):δ 1.79 (ddd, J = 15.0,6.0,2.5 Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 5H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.88 (ddd, J = 10.5,10.5,10.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.18-4.18 (m, 2H), 4.55 (ddd, J = 5.4,5.4,3.0 Hz, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 8.0,2.0 Hz,2H), 8.31 (s, 1H)
【0153】
得られたS3結晶の粉末Ｘ線回折を図４に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２６以上のピークを表８に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２６以上のピークを表８に示す。
【0154】
【表8】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
