特開2023-143873ミラベグロン含有徐放性錠剤及びその製造方法、並びにミラベグロン含有徐放性錠剤の変色・膨張抑制方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023143873
(43)【公開日】2023-10-06
(54)【発明の名称】ミラベグロン含有徐放性錠剤及びその製造方法、並びにミラベグロン含有徐放性錠剤の変色・膨張抑制方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/426 20060101AFI20230928BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230928BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230928BHJP
A61K 9/30 20060101ALI20230928BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230928BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230928BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230928BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230928BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230928BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230928BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230928BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230928BHJP
A61P 13/10 20060101ALN20230928BHJP
A61K 9/36 20060101ALN20230928BHJP
【ＦＩ】
A61K31/426
A61K9/20
A61K47/10
A61K9/30
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/04
A61K47/36
A61K47/26
A61K47/14
A61K47/18
A61K47/02
A61P13/10
A61K9/36
【審査請求】未請求
【請求項の数】13
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023047671
(22)【出願日】2023-03-24
(31)【優先権主張番号】P 2022049559
(32)【優先日】2022-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】592073695
【氏名又は名称】日医工株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】辻 貴大
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076DD23
4C076DD26
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD47
4C076DD51
4C076EE06
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE30
4C076EE32
4C076EE38
4C076FF31
4C076FF36
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC82
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086NA12
4C086ZA81
(57)【要約】
【課題】変色及び／又は膨張を抑制した、ミラベグロン含有徐放性錠剤及びその製造方法を提供する。また、ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩を含む徐放性錠剤の変色及び／又は膨張を抑制する方法を提供する。
【解決手段】本発明のミラベグロン含有徐放性錠剤は、ミラベグロン若しくはその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤を含有し、但し親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まない錠剤である。本発明のミラベグロン含有徐放性錠剤は、ポリエチレングリコールを実質的に含まないことから、変色及び／又は膨張を抑制された錠剤である。
【選択図】なし
【解決手段】本発明のミラベグロン含有徐放性錠剤は、ミラベグロン若しくはその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤を含有し、但し親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まない錠剤である。本発明のミラベグロン含有徐放性錠剤は、ポリエチレングリコールを実質的に含まないことから、変色及び／又は膨張を抑制された錠剤である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤を含み、かつ、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まない、徐放性錠剤であって、
前記徐放性錠剤は、素錠、フィルムコーティング錠又は有核錠であり、
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤は、同じ層に含まれ、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、並びに
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％である
徐放性錠剤。
前記徐放性錠剤は、素錠、フィルムコーティング錠又は有核錠であり、
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤は、同じ層に含まれ、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、並びに
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％である
徐放性錠剤。
【請求項2】
親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、２０重量％～７５重量％である、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項3】
親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、３５重量％～６５重量％である、請求項２に記載の徐放性錠剤。
【請求項4】
ポリエチレンオキシドの含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、５重量％～８５重量％である、請求項１に記載の徐放性錠剤。
【請求項5】
親水性添加剤とポリエチレンオキシドとの重量比が、１：１０～１０：１である、請求項１又は４に記載の徐放性錠剤。
【請求項6】
ミラベグロンがα型結晶である、請求項１又は４に記載の徐放性錠剤。
【請求項7】
乾燥剤とともに包装されている、請求項１又は４に記載の徐放性錠剤。
【請求項8】
乾燥剤が、塩化カルシウム、シリカゲル、シリカ・アルミナゲル、ゼオライト、酸化カルシウム、酸化マグネシウム及び活性炭からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項７に記載の徐放性錠剤。
【請求項9】
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド、親水性添加剤を混合するステップ、及び、任意に、結合剤、抗酸化剤及び／又は滑沢剤を添加し、さらに混合するステップ、
得られた混合物を打錠するステップ、
任意に、得られた打錠物をフィルムコーティングするステップ
を含む、ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩の徐放性錠剤の製造方法であって、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％であり、
前記徐放性錠剤が、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とする、製造方法。
得られた混合物を打錠するステップ、
任意に、得られた打錠物をフィルムコーティングするステップ
を含む、ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩の徐放性錠剤の製造方法であって、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％であり、
前記徐放性錠剤が、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とする、製造方法。
【請求項10】
親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、２０重量％～７５重量％である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項11】
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤を含む徐放性錠剤の変色及び／又は膨張を抑制する方法であって、
前記徐放性錠剤は、素錠、フィルムコーティング錠又は有核錠であり、
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤は、同じ層に含まれ、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％であり、並びに
前記徐放性錠剤が、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とする、変色及び／又は膨張を抑制する方法。
前記徐放性錠剤は、素錠、フィルムコーティング錠又は有核錠であり、
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤は、同じ層に含まれ、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％であり、並びに
前記徐放性錠剤が、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とする、変色及び／又は膨張を抑制する方法。
【請求項12】
ミラベグロンがα型結晶である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記徐放性錠剤を、さらに乾燥剤とともに包装する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、変色及び／又は膨張を抑制した、ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩を含む徐放性錠剤及びその製造方法に関する。詳細には、ミラベグロンの放出を制御するためのハイドロゲル形成高分子物質としてポリエチレンオキシドを含む一方、ゲル化促進のための親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とするミラベグロン含有徐放性錠剤及びその製造方法に関する。また、本発明は、ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩を含む徐放性錠剤の変色及び／又は膨張を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ミラベグロン（化学名：２－（２－アミノ－１，３－チアゾール－４－イル）－Ｎ－［４－（２－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ｝エチル）フェニル］アセタミド）は、以下の式：
【0003】
【化1】
【0004】
ミラベグロンは、食事の影響により薬物動態が変動することが報告されており、種々の添加物を用いて薬物放出を制御することにより、薬物動態の変動を低減できることが知られている（特許文献１、特許文献２）。特許文献１には、「（１）ミラベグロン、（２）製剤内部に水を浸入させるための添加剤、及び（３）ハイドロゲルを形成する高分子物質、を含有する放出制御医薬組成物」が開示されており、（２）の製剤内部に水を浸入させるための添加剤としてポリエチレングリコールが（請求項２等）、ハイドロゲルを形成する高分子物質としてポリエチレンオキシド（請求項６等）が具体的に挙げられている。
【0005】
食事の影響による薬物動態の変動を最小限に抑えた特定の溶出プロファイルを担保したミラベグロン含有徐放性製剤を設計するためには、用いられる添加物の選択の範囲が限られたものとなっているが、より安定性に優れた錠剤を得るために、更なる改善が望まれていた。特に、錠剤の変色及び／又は膨張等の外観変化は、医薬品の規格の逸脱に繋がるため、外観変化が生じない安定性の高い錠剤が求められていた。とりわけ、錠剤の膨張は、錠剤フィルムコートのひび割れ、錠剤自動分包機への適応性消失、ＰＴＰ包装におけるアルミ箔の破損、服用への悪影響等を引き起こすため、苛酷な外部環境でも膨張しない錠剤が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２０１０／０３８６９０号
【特許文献2】国際公開第２０１１／１２２５２３号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】医薬品インタビューフォーム ベタニス錠２５ｍｇ ベタニス錠５０ｍｇ ２０２１年１０月改訂（第１６版）
【発明の概要】
【0008】
本発明は、安定性に優れた、特に変色及び／又は膨張を抑制した、ミラベグロン含有徐放性錠剤の提供を目的とする。
【0009】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、市販のミラベグロン含有徐放性錠剤であるベタニス錠において、製剤内部に水を浸入させるための添加剤として用いられているポリエチレングリコールが、変色及び膨張の一因であること、及びポリエチレングリコールに代わる特定の親水性添加剤を用いることで、錠剤の変色及び／又は膨張が抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0010】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
【0011】
［１］
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤を含み、かつ、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まない、徐放性錠剤であって、
前記徐放性錠剤は、素錠、フィルムコーティング錠又は有核錠であり、
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤は、同じ層に含まれ、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、並びに
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％である
徐放性錠剤。
［２］
親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、２０重量％～７５重量％である、［１］に記載の徐放性錠剤。
［３］
親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、３５重量％～６５重量％である、［２］に記載の徐放性錠剤。
［４］
ポリエチレンオキシドの含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、５重量％～８５重量％である、［１］～［３］のいずれか１つに記載の徐放性錠剤。
［５］
親水性添加剤とポリエチレンオキシドとの重量比が、１：１０～１０：１である、［１］～［４］のいずれか１つに記載の徐放性錠剤。
［６］
ミラベグロンがα型結晶である、［１］～［５］のいずれか１つに記載の徐放性錠剤。
［７］
乾燥剤とともに包装されている、［１］～［６］のいずれか１つに記載の徐放性錠剤。
［８］
乾燥剤が、塩化カルシウム、シリカゲル、シリカ・アルミナゲル、ゼオライト、酸化カルシウム、酸化マグネシウム及び活性炭からなる群から選択される少なくとも１つである、［７］に記載の徐放性錠剤。
［９］
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド、親水性添加剤を混合するステップ、及び、任意に、結合剤、抗酸化剤及び／又は滑沢剤を添加し、さらに混合するステップ、
得られた混合物を打錠するステップ、
任意に、得られた打錠物をフィルムコーティングするステップ
を含む、ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩の徐放性錠剤の製造方法であって、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％であり、
前記徐放性錠剤が、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とする、製造方法。
［１０］
親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、２０重量％～７５重量％である、［９］に記載の製造方法。
［１１］
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤を含む徐放性錠剤の変色及び／又は膨張を抑制する方法であって、
前記徐放性錠剤は、素錠、フィルムコーティング錠又は有核錠であり、
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤は、同じ層に含まれ、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％であり、並びに
前記徐放性錠剤が、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とする、変色及び／又は膨張を抑制する方法。
［１２］
ミラベグロンがα型結晶である、［１１］に記載の方法。
［１３］
前記徐放性錠剤を、さらに乾燥剤とともに包装する、［１１］又は［１２］に記載の方法。
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤を含み、かつ、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まない、徐放性錠剤であって、
前記徐放性錠剤は、素錠、フィルムコーティング錠又は有核錠であり、
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤は、同じ層に含まれ、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、並びに
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％である
徐放性錠剤。
［２］
親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、２０重量％～７５重量％である、［１］に記載の徐放性錠剤。
［３］
親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、３５重量％～６５重量％である、［２］に記載の徐放性錠剤。
［４］
ポリエチレンオキシドの含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、５重量％～８５重量％である、［１］～［３］のいずれか１つに記載の徐放性錠剤。
［５］
親水性添加剤とポリエチレンオキシドとの重量比が、１：１０～１０：１である、［１］～［４］のいずれか１つに記載の徐放性錠剤。
［６］
ミラベグロンがα型結晶である、［１］～［５］のいずれか１つに記載の徐放性錠剤。
［７］
乾燥剤とともに包装されている、［１］～［６］のいずれか１つに記載の徐放性錠剤。
［８］
乾燥剤が、塩化カルシウム、シリカゲル、シリカ・アルミナゲル、ゼオライト、酸化カルシウム、酸化マグネシウム及び活性炭からなる群から選択される少なくとも１つである、［７］に記載の徐放性錠剤。
［９］
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド、親水性添加剤を混合するステップ、及び、任意に、結合剤、抗酸化剤及び／又は滑沢剤を添加し、さらに混合するステップ、
得られた混合物を打錠するステップ、
任意に、得られた打錠物をフィルムコーティングするステップ
を含む、ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩の徐放性錠剤の製造方法であって、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％であり、
前記徐放性錠剤が、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とする、製造方法。
［１０］
親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、２０重量％～７５重量％である、［９］に記載の製造方法。
［１１］
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤を含む徐放性錠剤の変色及び／又は膨張を抑制する方法であって、
前記徐放性錠剤は、素錠、フィルムコーティング錠又は有核錠であり、
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤は、同じ層に含まれ、
前記親水性添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つであり、
前記親水性添加剤の含有量が、徐放性錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％であり、並びに
前記徐放性錠剤が、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とする、変色及び／又は膨張を抑制する方法。
［１２］
ミラベグロンがα型結晶である、［１１］に記載の方法。
［１３］
前記徐放性錠剤を、さらに乾燥剤とともに包装する、［１１］又は［１２］に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】比較例１及び実施例１～３の処方を、６０℃（乾燥剤なし又は乾燥剤あり）で１週間保存した後の外観を示す写真である。
【図2】実施例９、１６、１８、１９、２０、２１及び２４、並びに比較例１及び５の処方の溶出試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0013】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【0014】
「徐放性錠剤」とは、食事の影響による薬物動態の変動を低減するために、ミラベグロンの放出をコントロールした錠剤であり、具体的には、ポリエチレンオキシド、及び該ポリエチレンオキシドのゲル化を促進するための親水性添加剤を組み合わせた錠剤である。本発明の「徐放性錠剤」は、「素錠」、「素錠の表面がフィルムコーティング層で被覆されたフィルムコーティング錠」又は「核錠と外被とからなる有核錠」であり、好ましくは、フィルムコーティング錠である。ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩、ポリエチレンオキシド及び親水性添加剤は、同一の核錠層に含まれる。これらの成分を同一の層に含ませるには、これらを一緒に混合し、打錠することで１つの層を形成できる。
【0015】
「親水性添加剤」とは、ポリエチレンオキシドのゲル化を促進するために、錠剤内部に速やかに水を浸入させるための添加剤を意味する。本発明の態様において、親水性添加剤は、ミラベグロンの徐放性を担保するために、ミラベグロン及びポリエチレンオキシドと同じ層に含ませる必要がある。
【0016】
「変色及び／又は膨張を抑制する」とは、錠剤の保存期間に渡って、温度、湿度等に対して安定であり、錠剤の変色及び／又は膨張の程度を低減できることを意味する。より詳しくは、本発明において「変色を抑制する」とは、ＣＩＥ－Ｌａｂ表色系にしたがって測定された錠剤の保存開始前と保存終了後の色差（ΔＥ＊ａｂ）が、７以下、好ましくは５以下、さらに好ましくは３以下であることをいう。また、「膨張を抑制する」とは、保存開始前と保存終了後の錠厚の増加が、０．５ｍｍ以下、好ましくは０．３ｍｍ以下、さらに好ましくは０．１ｍｍ以下であることをいう。
【0017】
本発明の徐放性錠剤の有効成分である、ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩は、例えば、国際公開第９９／２０６０７号に記載の方法、或いはそれに準じた方法により製造できる。
【0018】
ミラベグロンは塩を形成しないフリー体の態様以外に、酸と薬学的に許容される塩を形成しうる。薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との無機酸塩、或いは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等との有機酸塩を挙げることができる。本発明に用いるミラベグロンは、水和物等の溶媒和物でもよく、また、非晶質、α型結晶、β型結晶等の結晶でもよく、好ましくはα型結晶である。α型結晶、β型結晶については、国際公開第２００３／０３７８８１号に報告されているとおりである。
【0019】
本発明に用いられる、ポリエチレンオキシド（以下、「ＰＥＯ」ともいう。）は、ハイドロゲルを形成する高分子物質であり、薬物の血中濃度プロファイルが食物摂取の有無の影響を受けない程度に、ミラベグロンの放出速度をコントロールし得るものであれば、特に制限されない。ポリエチレンオキシドの分子量は、１０万以上、好ましくは、１０万～７００万、より好ましくは、１０万～５００万、特に好ましくは、１０万～２００万である。ポリエチレンオキシドの粘度は、１２ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは、１２～１００００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは、１２～７５００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは、１２～４０００ｍＰａ・ｓである。ポリエチレンオキシドの含有量は、ミラベグロンの放出を食事の影響を受けない程度にコントロールし得る量であれば特に制限されないが、例えば、錠剤の総重量に対して、５重量％～８５重量％、好ましくは、２０重量％～７５重量％、特に好ましくは、３５重量％～６５重量％である。
【0020】
本発明に用いられる、ポリエチレンオキシドとしては、例えば、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－Ｎ－１２Ｋ（ＤＯＷ製／平均分子量：１００万、粘度：４００－８００ｍＰａ・ｓ（２５℃／２％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－３０８（ＤＯＷ製／平均分子量：８００万、粘度：１００００－１５０００ｍＰａ・ｓ（２５℃／１％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－３０３（ＤＯＷ製／平均分子量：７００万、粘度：７５００－１００００ｍＰａ・ｓ（２５℃／１％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（ＤＯＷ製／平均分子量：５００万、粘度：５５００－７５００ｍＰａ・ｓ（２５℃／１％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－３０１（ＤＯＷ製／平均分子量：４００万、粘度：１６５０－５５００ｍＰａ・ｓ（２５℃／１％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－Ｎ－６０Ｋ（ＤＯＷ製／平均分子量：２００万、粘度：２０００－４０００ｍＰａ・ｓ（２５℃／２％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－１１０５（ＤＯＷ製／平均分子量：９０万、粘度：８８００－１７６００ｍＰａ・ｓ（２５℃／５％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－２０５（ＤＯＷ製／平均分子量：６０万、粘度：４５００－８８００ｍＰａ・ｓ（２５℃／５％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－Ｎ－７５０（ＤＯＷ製／平均分子量：３０万、粘度：６００－１２００ｍＰａ・ｓ（２５℃／５％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－Ｎ－８０（ＤＯＷ製／平均分子量：２０万、粘度：５５－９０ｍＰａ・ｓ（２５℃／５％水溶液））、商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ－Ｎ－１０（ＤＯＷ製／平均分子量：１０万、粘度：１２－５０ｍＰａ・ｓ（２５℃／５％水溶液））等が挙げられる。
【0021】
本発明の徐放性錠剤は、徐放性錠剤の内部に水を浸入させるための親水性添加剤を含む。実施例に示されるとおり、市販製剤に使用されているポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」ともいう。）を含む処方（比較例１）は、高温条件下（６０℃）１週間保存で、錠剤の変色及び膨張を認めた。よって、本発明は、親水性添加剤として、ポリエチレングリコールを実質的に含まないことを特徴とする。本発明において、「ポリエチレングリコールを実質的に含まない」とは、最大でも５重量％未満、好ましくは、最大でも３重量％未満、より好ましくは、最大でも１重量％未満のポリエチレングリコールを含むことを意味し、特に好ましくは、ポリエチレングリコールの含量が０重量％であることをいう。ポリエチレングリコールは、ポリエチレンオキシドと同じくエチレングリコールが重合した構造を有するが、分子量が約４００～約２万の範囲の高分子物質である。
【0022】
本発明では、ポリエチレングリコールに代わる親水性添加剤として、水溶性高分子である、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、コポリピドン；或いは、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等から選択される１つ以上の親水性添加剤が用いられる。好ましくは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムから選択される１つ以上の親水性添加剤である。
親水性添加剤は、ポリエチレンオキシドのゲル化を補助・促進するためのものであり、錠剤に水を速やかに侵入させるための物性を有するが、必ずしも水溶性である必要はない。これらの親水性添加剤は、１つ又は２つ以上を適宜組合せて使用できる。
親水性添加剤の含有量は、ミラベグロンの放出を食事の影響を受けない程度にコントロールし得る量であれば特に制限されないが、例えば、錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％、好ましくは、２０重量％～７５重量％、特に好ましくは、３５重量％～６５重量％である。また、親水性添加剤とポリエチレンオキシドとの重量比は、例えば、１：１０～１０：１、好ましくは、１：７～７：１、特に好ましくは、１：５～５：１である。
親水性添加剤は、ポリエチレンオキシドのゲル化を補助・促進するためのものであり、錠剤に水を速やかに侵入させるための物性を有するが、必ずしも水溶性である必要はない。これらの親水性添加剤は、１つ又は２つ以上を適宜組合せて使用できる。
親水性添加剤の含有量は、ミラベグロンの放出を食事の影響を受けない程度にコントロールし得る量であれば特に制限されないが、例えば、錠剤の総重量に対して、１０重量％～８５重量％、好ましくは、２０重量％～７５重量％、特に好ましくは、３５重量％～６５重量％である。また、親水性添加剤とポリエチレンオキシドとの重量比は、例えば、１：１０～１０：１、好ましくは、１：７～７：１、特に好ましくは、１：５～５：１である。
【0023】
本発明に用いられる、ヒプロメロース（以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）の粘度は、ポリエチレンオキサイドのゲル化を補助・促進し得る粘度であれば特に制限されないが、例えば、２０℃における２％水溶液粘度が３ｍＰａ・ｓ～１０００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは、３ｍＰａ・ｓ～１５０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは、３ｍＰａ・ｓ～１５ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは、３ｍＰａ・ｓ～４．５ｍＰａ・ｓである。
【0024】
本発明に用いられる、ヒプロメロースとしては、例えば、商品名：メトローズ９０ＳＨ－１５０００ＳＲ（信越化学工業（株）製／粘度：約１５０００ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液））、商品名：メトローズ９０ＳＨ－４０００ＳＲ（信越化学工業（株）製／粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液））、商品名：メトローズ９０ＳＨ－１００ＳＲ（信越化学工業（株）製／粘度：約１００ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液））、商品名：ＴＣ-５Ｓ（信越化学工業（株）製／粘度：約１５ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液））、商品名：ＴＣ-５Ｒ（信越化学工業（株）製／粘度：約６ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液））、商品名：ＴＣ-５Ｍ（信越化学工業（株）製／粘度：約４．５ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液））、商品名：ＴＣ-５Ｅ（信越化学工業（株）製／粘度：約３ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液））等が挙げられる。
【0025】
本発明に用いられる、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう。）の粘度は、ポリエチレンオキサイドのゲル化を補助・促進し得る粘度であれば特に制限されないが、例えば、２０℃における２％水溶液粘度が２ｍＰａ・ｓ～６０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは、２ｍＰａ・ｓ～４０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは、２ｍＰａ・ｓ～４００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは、２．０ｍＰａ・ｓ～１０．０ｍＰａ・ｓである。
【0026】
本発明に用いられる、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、商品名：ＨＰＣ－ＶＨ（日本曹達（株）製／粘度：４００１－６０００ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液）、商品名：ＨＰＣ－Ｈ（日本曹達（株）製／粘度：１０００－４０００ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液）、商品名：ＨＰＣ－Ｍ（日本曹達（株）製／粘度：１５０－４００ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液）、商品名：ＨＰＣ－Ｌ（日本曹達（株）製／粘度：６.０－１０.０ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液）、商品名：ＨＰＣ－ＳＬ（日本曹達（株）製／粘度：３.０－５．９ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液）、商品名：ＨＰＣ－ＳＳＬ（日本曹達（株）製／粘度：２.０－２.９ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液）等が挙げられる。
【0027】
本発明に用いられる、カルメロースナトリウム（以下、「ＣＭＣＮａ」ともいう。）としては、例えば、商品名：ＣＭＣダイセル１１７０（ダイセルミライズ製／１％粘度：５００－８００ｍＰａ・ｓ（２５℃））、商品名：ＣＭＣダイセル１１４０（ダイセルミライズ製／１％粘度：１００－２００ｍＰａ・ｓ（２５℃））、商品名：ＣＭＣダイセル１１５０（ダイセルミライズ製／１％粘度：２００－３００ｍＰａ・ｓ（２５℃））、商品名：ＣＭＣダイセル１２７０（ダイセルミライズ製／１％粘度：２００－３００ｍＰａ・ｓ（２５℃））等が挙げられる。
【0028】
本発明の徐放性錠剤には、本発明の効果を達成できる範囲で所望により、各種医薬品添加物が適宜使用され、錠剤化することができる。該医薬品添加物としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、結合剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定化剤等を挙げることができる。
【0029】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、部分α化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム等を挙げることができる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである、これらの結合剤は、１つ又は２つ以上組合せて適宜適量添加することができる。結合剤の含有量は、錠剤の総重量に対して、０．５重量％～５重量％、好ましくは、１重量％～３重量％である。
【0030】
抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸等が挙げられる。好ましくは、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。これらの抗酸化剤は、１つ又は２つ以上組合せて適宜適量添加することができる。抗酸化剤の含有量は、錠剤の総重量に対して、０．０１重量％～１０重量％である。
【0031】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、硬化油、カルナウバロウ、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。これらの滑沢剤は、１つ又は２つ以上組合せて適宜適量添加することができる。滑沢剤の含有量は、錠剤の総重量に対して、０．１重量％～１０重量％である。
【0032】
安定化剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１つ又は２つ以上組合せて適宜適量添加することができる。安定化剤の含有量は、錠剤の総重量に対して、０．０１重量％～５重量％である。
【0033】
本発明のフィルムコーティング錠に用いるコーティング剤は、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等が挙げられる。フィルムコーティング剤は、１つ又は２つ以上組み合わせて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、錠剤の総重量に対して、２重量％～１０重量％である。
【0034】
本発明の徐放性錠剤は、乾燥剤とともに包装することで、より効果的に、変色及び／又は膨張を抑制することができる。本発明に用いられる乾燥剤としては、シリカゲル、シリカ・アルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト、塩化カルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、活性炭等を用いることができる。本発明の徐放性錠剤を乾燥剤とともに包装する方法としては、ＰＴＰ包装或いはＳＰ包装した徐放性錠剤を、乾燥剤とともにさらにピロー包装する方法、乾燥剤を容器（袋、瓶、ポリエチレンボトル等）内に配置、又は蓋の裏側に格納するとともに、徐放性錠剤を容器内に格納する方法等がある。
【0035】
ミラベグロン含有徐放性錠剤の製造方法
本発明のミラベグロン含有徐放性錠剤の製造方法を説明する。本発明の製造方法は、例えば、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、フィルムコーティング等の工程を含む公知の方法により製造可能できる。
本発明のミラベグロン含有徐放性錠剤の製造方法を説明する。本発明の製造方法は、例えば、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、フィルムコーティング等の工程を含む公知の方法により製造可能できる。
【0036】
＜粉砕・混合工程＞
粉砕・混合工程は、ミラベグロン、ポリエチレンオキシド、親水性添加剤及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に粉砕・混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されないが、粉砕装置として、例えば、ハンマーミル、ファインインパクトミル、ジェットミル、パワーミル等が挙げられる。混合装置として、例えば、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、ドラム型混合機、リボン混合器、円錐スクリュー型混合機等が挙げられる。
本発明では、親水性添加剤として、水溶性高分子である、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、コポリピドン；或いは、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等から選択される１つ以上の親水性添加剤が用いられる。好ましくは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムから選択される１つ以上の親水性添加剤である。本発明では、親水性添加剤として、ポリエチレングリコールを実質的に含まない。
粉砕・混合工程は、ミラベグロン、ポリエチレンオキシド、親水性添加剤及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に粉砕・混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されないが、粉砕装置として、例えば、ハンマーミル、ファインインパクトミル、ジェットミル、パワーミル等が挙げられる。混合装置として、例えば、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、ドラム型混合機、リボン混合器、円錐スクリュー型混合機等が挙げられる。
本発明では、親水性添加剤として、水溶性高分子である、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、コポリピドン；或いは、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等から選択される１つ以上の親水性添加剤が用いられる。好ましくは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、コポリピドン、カルメロース、無水リン酸水素Ｃａ、キサンタンガム、エリスリトール、フマル酸ステアリルＮａ、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アルギニン、トウモロコシデンプン、デキストリン及び塩化ナトリウムから選択される１つ以上の親水性添加剤である。本発明では、親水性添加剤として、ポリエチレングリコールを実質的に含まない。
【0037】
＜造粒工程＞
造粒工程としては、ミラベグロン、ポリエチレンオキシド、親水性添加剤及び適当な医薬品添加物等を造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されないが、造粒方法として、例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、押し出し造粒法、乾式造粒法等が挙げられる。
造粒工程としては、ミラベグロン、ポリエチレンオキシド、親水性添加剤及び適当な医薬品添加物等を造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されないが、造粒方法として、例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、押し出し造粒法、乾式造粒法等が挙げられる。
【0038】
＜乾燥工程＞
乾燥方法としては、通常、薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されないが、装置としては、例えば、通風乾燥機、流動層造粒機等が挙げられる。乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒してもよい。
乾燥方法としては、通常、薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されないが、装置としては、例えば、通風乾燥機、流動層造粒機等が挙げられる。乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒してもよい。
【0039】
＜成形工程＞
成形工程としては、本発明のミラベグロン含有徐放性錠剤を成形する方法であれば、装置、手段とも特に制限されないが、例えば、造粒・乾燥工程を行わず、混合後に直接圧縮成形し錠剤を製する方法、薬物、ポリエチレンオキシド、親水性添加剤及び適当な医薬品添加物等を造粒した後に打錠する方法等が挙げられる。打錠装置としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発式打錠機等が挙げられる。
成形工程としては、本発明のミラベグロン含有徐放性錠剤を成形する方法であれば、装置、手段とも特に制限されないが、例えば、造粒・乾燥工程を行わず、混合後に直接圧縮成形し錠剤を製する方法、薬物、ポリエチレンオキシド、親水性添加剤及び適当な医薬品添加物等を造粒した後に打錠する方法等が挙げられる。打錠装置としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発式打錠機等が挙げられる。
【0040】
＜フィルムコーティング工程＞
打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。方法としては、通常、薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されないが、例えば、パンコーティング等が挙げられる。フィルムコーティングに用いられるコーティング剤としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等が挙げられる。フィルムコーティング剤は、１つ又は２つ以上組み合わせて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、錠剤の総重量に対して、２重量％～１０重量％である。
打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。方法としては、通常、薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されないが、例えば、パンコーティング等が挙げられる。フィルムコーティングに用いられるコーティング剤としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等が挙げられる。フィルムコーティング剤は、１つ又は２つ以上組み合わせて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、錠剤の総重量に対して、２重量％～１０重量％である。
【0041】
用法
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩の投与量は、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日あたり２５ｍｇ～５０ｍｇであり、これを１回で投与する。
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、例えば、錠剤の総重量に対して、５重量％～５０重量％である。
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩の投与量は、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日あたり２５ｍｇ～５０ｍｇであり、これを１回で投与する。
ミラベグロン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、例えば、錠剤の総重量に対して、５重量％～５０重量％である。
【実施例0042】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
【0043】
＜実施例１＞
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、ヒプロメロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ－１５０００ＳＲ，信越化学製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、ヒプロメロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ－１５０００ＳＲ，信越化学製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0044】
＜実施例２＞
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＶＨ ＦＰ，日本曹達製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＶＨ ＦＰ，日本曹達製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0045】
＜実施例３＞
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、カルメロースナトリウム（ＣＭＣダイセル １１７０，ダイセル製）を３．９ｇ混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、カルメロースナトリウム（ＣＭＣダイセル １１７０，ダイセル製）を３．９ｇ混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0046】
＜比較例１＞
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００Ｐ，日油製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００Ｐ，日油製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0047】
実施例１～３及び比較例１にしたがって製造した処方を、表１に示す。
【0048】
【表1】
【0049】
＜安定性試験結果＞
実施例１～３及び比較例１の錠剤を、熱苛酷条件（６０℃で１週間、６０℃で２週間、または４０℃で１．５か月）で保存した結果を、表２及び表３に示す。
［色差試験］
安定性試験開始前及び開始後の錠剤の色（Ｌ＊、ａ＊、ｂ＊）を、色差計（ＣＭ―５、コニカミノルタ社製）を用いて測定し、その差の絶対値（ΔＬ＊、Δａ＊、Δｂ＊）から保存前後の色差（ΔＥ＊ａｂ）を下記式により算出した。
実施例１～３及び比較例１の錠剤を、熱苛酷条件（６０℃で１週間、６０℃で２週間、または４０℃で１．５か月）で保存した結果を、表２及び表３に示す。
［色差試験］
安定性試験開始前及び開始後の錠剤の色（Ｌ＊、ａ＊、ｂ＊）を、色差計（ＣＭ―５、コニカミノルタ社製）を用いて測定し、その差の絶対値（ΔＬ＊、Δａ＊、Δｂ＊）から保存前後の色差（ΔＥ＊ａｂ）を下記式により算出した。
【0050】
【数1】
安定性試験開始前及び開始後の各処方の錠厚を測定し、その差を算出した。
【0051】
【表2】
【0052】
表２に示すとおり、６０℃で保存した場合、親水性添加剤として、ヒプロメロース（実施例１）、ヒドロキシプロピルセルロース（実施例２）、カルメロースナトリウム（実施例３）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１）を使用した処方と比較して、変色が抑制されることが確認された。また、何れの親水性添加剤を用いた場合でも、乾燥剤とともに保存することで、より変色が抑制されることが確認された。
【0053】
【表3】
【0054】
表３に示すとおり、６０℃で保存した場合、親水性添加剤として、ヒプロメロース（実施例１）、ヒドロキシプロピルセルロース（実施例２）、カルメロースナトリウム（実施例３）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１）を使用した処方と比較して、膨張が抑制されることが確認された。４０℃で保存した場合も、比較例１よりも実施例１～３で膨張がわずかに抑制された。また、何れの実施例でも、乾燥剤とともに保存することで、錠剤の膨張が抑制されることが確認された。
【0055】
＜実施例４＞
実施例１において、ポリエチレンオキシドを１．３ｇ、ヒプロメロースを６．５ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
実施例１において、ポリエチレンオキシドを１．３ｇ、ヒプロメロースを６．５ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0056】
＜実施例５＞
実施例１において、ポリエチレンオキシドを６．５ｇ、ヒプロメロースを１．３ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
実施例１において、ポリエチレンオキシドを６．５ｇ、ヒプロメロースを１．３ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0057】
＜比較例２＞
比較例１において、ポリエチレンオキシドを１．３ｇ、ポリエチレングリコールを６．５ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
比較例１において、ポリエチレンオキシドを１．３ｇ、ポリエチレングリコールを６．５ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0058】
＜比較例３＞
比較例１において、ポリエチレンオキシドを６．５ｇ、ポリエチレングリコールを１．３ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
比較例１において、ポリエチレンオキシドを６．５ｇ、ポリエチレングリコールを１．３ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0059】
実施例１、４～５及び比較例１～３にしたがって製造した処方を、表４に示す。
【0060】
【表4】
【0061】
＜安定性試験結果＞
実施例１、４～５及び比較例１～３の錠剤を、６０℃で２週間保存した結果を、表５及び表６に示す。
実施例１、４～５及び比較例１～３の錠剤を、６０℃で２週間保存した結果を、表５及び表６に示す。
【0062】
【表5】
【0063】
表５に示すとおり、乾燥剤の有無にかかわらず、ヒプロメロース（実施例１、４～５）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１～３）を用いた処方と比較して、色差が小さく、変色が抑制されていることが確認された。また、ヒプロメロース（実施例１、４～５）、ポリエチレングリコール（比較例１～３）とも、配合量の増加に伴い色差が増大した。さらに、乾燥剤とともに保存することで、より変色が抑制されることが確認された。よって、親水性添加剤として、ポリエチレングリコールの代わりにヒプロメロースを用い、その含有量を調整すること、さらに乾燥剤とともに保存することでより変色が低減できることが示唆された。
【0064】
【表6】
【0065】
表６に示すとおり、乾燥剤の有無にかかわらず、ヒプロメロース（実施例１、４～５）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１～３）を用いた処方と比較して、錠厚の増加の程度が小さかった。また、ヒプロメロース（実施例１、４～５）、ポリエチレングリコール（比較例１～３）とも、乾燥剤とともに保存することで、錠剤の膨張がより抑制されることが確認された。よって、親水性添加剤として、ポリエチレングリコールの代わりにヒプロメロースを用い、乾燥剤とともに保存することで、錠剤の膨張がより低減できることが示唆された。
【0066】
＜実施例６＞
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、カルメロース（ＮＳ－３００，五徳薬品製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）２ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇ、カルメロース（ＮＳ－３００，五徳薬品製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0067】
＜実施例７＞
カルメロース３．９ｇを、無水リン酸水素Ｃａ（ＧＳ，協和化学工業製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
カルメロース３．９ｇを、無水リン酸水素Ｃａ（ＧＳ，協和化学工業製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0068】
＜実施例８＞
カルメロース３．９ｇを、キサンタンガム（エコーガム，ＤＳＰ五協フード＆ケミカル製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
カルメロース３．９ｇを、キサンタンガム（エコーガム，ＤＳＰ五協フード＆ケミカル製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0069】
＜実施例９＞
カルメロース３．９ｇを、エリスリトール（エリスリトール １００Ｍ，物産フードサイエンス製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
カルメロース３．９ｇを、エリスリトール（エリスリトール １００Ｍ，物産フードサイエンス製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0070】
＜実施例１０＞
カルメロース３．９ｇを、フマル酸ステアリルＮａ（ＰＲＵＶ，ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
カルメロース３．９ｇを、フマル酸ステアリルＮａ（ＰＲＵＶ，ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0071】
＜実施例１１＞
カルメロース３．９ｇを、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－グルタミン酸、味の素製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
カルメロース３．９ｇを、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－グルタミン酸、味の素製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0072】
＜実施例１２＞
カルメロース３．９ｇを、トウモロコシデンプン（顆粒コンス，日本コーンスターチ製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
カルメロース３．９ｇを、トウモロコシデンプン（顆粒コンス，日本コーンスターチ製）３．９ｇに代えた以外は、実施例４と同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0073】
実施例６～１２にしたがって製造した処方を、表７に示す。
【0074】
【表7】
【0075】
＜安定性試験結果＞
実施例６～１２の処方を、６０℃で１週間保存した結果を、表８及び表９に示す。
実施例６～１２の処方を、６０℃で１週間保存した結果を、表８及び表９に示す。
【0076】
【表8】
【0077】
表８に示すとおり、６０℃で１週間保存した場合、親水性添加剤として、カルメロース（実施例６）、無水リン酸水素Ｃａ（実施例７）、キサンタンガム（実施例８）、エリスリトール（実施例９）、フマル酸ステアリルＮａ（実施例１０）、Ｌ－グルタミン酸（実施例１１）、トウモロコシデンプン（実施例１２）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１）を使用した処方と比較して、変色が抑制さることが確認された。また、何れの親水性添加剤を用いた場合でも、乾燥剤とともに保存することで、より変色が抑制されることが確認された。
【0078】
【表9】
【0079】
表９に示すとおり、６０℃で１週間保存した場合に、親水性添加剤として、カルメロース（実施例６）、無水リン酸水素Ｃａ（実施例７）、キサンタンガム（実施例８）、エリスリトール（実施例９）、フマル酸ステアリルＮａ（実施例１０）、Ｌ－グルタミン酸（実施例１１）、トウモロコシデンプン（実施例１２）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１）を使用した処方と比較して、膨張が抑制されることが確認された。また、何れの親水性添加剤を用いた場合でも、乾燥剤とともに保存することで、錠剤の膨張が抑制されることが確認された。
【0080】
＜実施例１３＞
実施例１において、ミラベグロン（β型結晶）２ｇの代わりに、ミラベグロン（α型結晶）２ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
実施例１において、ミラベグロン（β型結晶）２ｇの代わりに、ミラベグロン（α型結晶）２ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0081】
＜比較例４＞
比較例１において、ミラベグロン（β型結晶）２ｇの代わりに、ミラベグロン（α型結晶）２ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
比較例１において、ミラベグロン（β型結晶）２ｇの代わりに、ミラベグロン（α型結晶）２ｇ用いた以外は同様の方法により、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤をポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0082】
実施例１、１３及び比較例１、４にしたがって製造した処方を、表１０に示す。
【0083】
【表10】
【0084】
＜安定性試験結果＞
実施例１、１３及び比較例１、４の錠剤を、６０℃で１週間保存した結果を、表１１及び表１２に示す。
実施例１、１３及び比較例１、４の錠剤を、６０℃で１週間保存した結果を、表１１及び表１２に示す。
【0085】
【表11】
【0086】
表１１に示すとおり、原薬（ミラベグロン）の結晶形によらず、ヒプロメロース（実施例１、１３）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１、４）を用いた処方と比較して、変色が抑制された。また、α型結晶の方がβ型結晶よりも、変色が少なかった。
【0087】
【表12】
【0088】
表１２に示すとおり、原薬（ミラベグロン）の結晶形によらず、ヒプロメロース（実施例１、１３）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１、４）を用いた処方と比較して、錠剤の膨張が抑制され。また、α型結晶の方がβ型結晶よりも、膨張の程度が小さかった。
【0089】
＜実施例１４＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、メチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ－４，信越化学製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、メチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ－４，信越化学製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0090】
＜実施例１５＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ＨＨＸ，アシュランド製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ＨＨＸ，アシュランド製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0091】
＜実施例１６＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、粉砕機（Ｔｕｂｅ Ｍｉｌｌ ｃｏｎｔｒｏｌ，ＩＫＡ製）で粉砕したポリビニルアルコール（ゴーセノール ＥＧ－０５Ｐ，三菱ケミカル製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、粉砕機（Ｔｕｂｅ Ｍｉｌｌ ｃｏｎｔｒｏｌ，ＩＫＡ製）で粉砕したポリビニルアルコール（ゴーセノール ＥＧ－０５Ｐ，三菱ケミカル製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0092】
＜実施例１７＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、コポリピドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４ Ｆｉｎｅ，ＢＡＳＦ製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、コポリピドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４ Ｆｉｎｅ，ＢＡＳＦ製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート，アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0093】
＜実施例１８＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、粉砕機（Ｔｕｂｅ Ｍｉｌｌ ｃｏｎｔｒｏｌ，ＩＫＡ製）で粉砕したＬ－アルギニン（Ｌ（＋）－アルギニン，富士フィルム和光純薬製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、粉砕機（Ｔｕｂｅ Ｍｉｌｌ ｃｏｎｔｒｏｌ，ＩＫＡ製）で粉砕したＬ－アルギニン（Ｌ（＋）－アルギニン，富士フィルム和光純薬製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0094】
＜実施例１９＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、デキストリン（パインデックス＃１，松谷化学工業製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、デキストリン（パインデックス＃１，松谷化学工業製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0095】
＜実施例２０＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、粉砕機（Ｔｕｂｅ Ｍｉｌｌ ｃｏｎｔｒｏｌ，ＩＫＡ製）で粉砕した塩化ナトリウム（塩化ナトリウム，富田製薬製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、粉砕機（Ｔｕｂｅ Ｍｉｌｌ ｃｏｎｔｒｏｌ，ＩＫＡ製）で粉砕した塩化ナトリウム（塩化ナトリウム，富田製薬製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0096】
＜実施例２１＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｅ，信越化学製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｅ，信越化学製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0097】
＜実施例２２＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒプロメロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ－４０００ＳＲ，信越化学製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒプロメロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ－４０００ＳＲ，信越化学製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0098】
＜実施例２３＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒプロメロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ－１００ＳＲ，信越化学製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒプロメロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ－１００ＳＲ，信越化学製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0099】
＜実施例２４＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ ＳＦＰ，日本曹達製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）１．９５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ ＳＦＰ，日本曹達製）１．９５ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり１５０ｍｇ又は２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、アルミピロー内に包装した。乾燥剤を入れる場合は、得られた１５０ｍｇの錠剤を、ポリエチレン袋に収容し、乾燥剤である塩化カルシウム（アイディシート、アイディ製）とともにアルミピロー内に包装した。
【0100】
実施例１４～１８にしたがって製造した処方を、表１３に示す。
【表13】
【0101】
実施例１９～２４にしたがって製造した処方を、表１４に示す。
【表14】
【0102】
＜安定性試験結果＞
［色差試験］
実施例１４～２３の処方を、６０℃で１週間保存した色差試験結果を、表１５に示す。
［色差試験］
実施例１４～２３の処方を、６０℃で１週間保存した色差試験結果を、表１５に示す。
【0103】
【表15】
【0104】
表１５に示すとおり、６０℃で１週間保存した場合、親水性添加剤として、メチルセルロース（実施例１４）、ヒドロキシエチルセルロース（実施例１５）、ポリビニルアルコール（実施例１６）、コポリピドン（実施例１７）、Ｌ－アルギニン（実施例１８）、デキストリン（実施例１９）、塩化ナトリウム（実施例２０）、ヒプロメロース(TC-5E)（実施例２１）、ヒプロメロース(METOLOSE 90SH-4000SR)（実施例２２）、ヒプロメロース(METOLOSE 90SH-100SR)（実施例２３）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１）を使用した処方と比較して、変色が抑制さることが確認された。また、何れの親水性添加剤を用いた場合でも、乾燥剤とともに保存することで、より変色が抑制されることが確認された。
【0105】
［錠厚増加試験］
実施例１４～２４の処方を、６０℃で１週間保存した錠厚増加試験結果を、表１６に示す。
実施例１４～２４の処方を、６０℃で１週間保存した錠厚増加試験結果を、表１６に示す。
【0106】
【表16】
【0107】
表１６に示すとおり、６０℃で１週間保存した場合に、親水性添加剤として、メチルセルロース（実施例１４）、ヒドロキシエチルセルロース（実施例１５）、ポリビニルアルコール（実施例１６）、コポリピドン（実施例１７）、Ｌ－アルギニン（実施例１８）、デキストリン（実施例１９）、塩化ナトリウム（実施例２０）、ヒプロメロース(TC-5E)（実施例２１）、ヒプロメロース(METOLOSE 90SH-4000SR)（実施例２２）、ヒプロメロース(METOLOSE 90SH-100SR)（実施例２３）、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL SFP)（実施例２４）を用いた処方は、ポリエチレングリコール（比較例１）を使用した処方と比較して、膨張が抑制されることが確認された。また、何れの親水性添加剤を用いた場合でも、乾燥剤とともに保存することで、錠剤の膨張が抑制されるか、又は同等であることが確認された。
【0108】
＜比較例５＞
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり２５０ｍｇの錠剤を得た。
ミラベグロン（β型結晶）１ｇ、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ，Ｄｏｗ製）３．９ｇを混合した後、２２メッシュ篩を用いて篩過し、ミラベグロンを含有する混合品を得た。
この混合品の一部にステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ，日油製）を加えて混合し打錠末とした。この打錠末を、単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００，市橋精機製）を用いて５ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり２５０ｍｇの錠剤を得た。
【0109】
＜溶出試験結果＞
本発明の代表的な処方（実施例９、１６、１８、１９、２０、２１及び２４、並びに比較例１及び５）について、日本薬局方溶出試験第二法（パドル法）により、錠剤（２５０ｍｇ）からの薬物放出性を評価した。試験液として水９００ｍＬを用い、パドル回転速度５０回転で行った。試験開始後、０～２０時間の試験液中のミラベグロン濃度を測定し、薬物放出性を評価した。各時間における溶出率を表１７に、また溶出パターンを図２に示す。
本発明の代表的な処方（実施例９、１６、１８、１９、２０、２１及び２４、並びに比較例１及び５）について、日本薬局方溶出試験第二法（パドル法）により、錠剤（２５０ｍｇ）からの薬物放出性を評価した。試験液として水９００ｍＬを用い、パドル回転速度５０回転で行った。試験開始後、０～２０時間の試験液中のミラベグロン濃度を測定し、薬物放出性を評価した。各時間における溶出率を表１７に、また溶出パターンを図２に示す。
【0110】
【表17】
【0111】
図２の溶出パターンから確認できるように、本発明の代表的な処方（実施例９、１６、１８、１９、２０、２１及び２４）は、親水性添加剤を含まない処方（比較例５）と比較して、良好な溶出パターンを示し、また、親水性添加剤としてポリエチレングリコールを含む処方（比較例１）と比較しても、ほぼ同等の溶出パターンを示した。よって、本発明の親水性添加剤の含有量を調節することで、比較例１と同等の溶出を有する処方とすることも可能である。
【図1】
【図2】
