特開 2023-14416 ビラスチン含有口腔内崩壊錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023014416

(43)【公開日】2023-01-27

(54)【発明の名称】ビラスチン含有口腔内崩壊錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20230120BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230120BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454

A61P37/08

A61K9/20

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/38

A61K47/12

【審査請求】未請求

【請求項の数】9

【出願形態】書面

(21)【出願番号】P 2021137541

(22)【出願日】2021-07-16

(71)【出願人】

【識別番号】306020438

【氏名又は名称】日本ジェネリック株式会社

(72)【発明者】

【氏名】松永 沙織

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC04

4C076DD38

4C076DD41C

4C076EE31

4C076EE38

4C076EE38M

4C076FF06

4C076GG11

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC39

4C086GA07

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA02

(57)【要約】      （修正有）

【課題】 優れた錠剤物性を有するビラスチン含有口腔内崩壊錠及びその製造のためのビラスチン無水物の使用を提供することを目的とする。
【解決手段】 ビラスチン無水物と、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選択される１種または２種以上の添加剤とを含む、ビラスチン含有口腔内崩壊錠を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ビラスチン無水物と、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選択される１種または２種以上の添加剤とを含む、ビラスチン含有口腔内崩壊錠。

【請求項2】

ビラスチン無水物のＤ９０が、７０μｍ～３５０μｍである、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項3】

ビラスチン無水物のＤ５０が、３０μｍ～２５０μｍである、請求項１～２のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項4】

口腔内崩壊錠の全重量に対し、ビラスチン無水物の含有量が３～４０重量％である、請求項１～３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項5】

ビラスチン無水物の結晶形がＦｏｒｍ１である、請求項１～４のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項6】

賦形剤がマンニトール、結晶セルロース、及びトウモロコシデンプンからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項7】

崩壊剤がトウモロコシデンプンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項8】

滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１～７のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項9】

ビラスチン無水物と、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選択される１種または２種以上の添加剤とを含み、ビラスチン無水物のＤ９０が７０μｍ以上である、ビラスチン含有口腔内崩壊錠の製造における、スティッキングを防止するためのＤ９０が７０μｍ以上のビラスチン無水物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、優れた錠剤物性及び溶出性を有するビラスチン含有口腔内崩壊錠、及びその製造のためのビラスチン無水物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ビラスチンは、化学名２－［４－（２－（４－（１－（２－エトキシエチル）ベンズイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸であり、ビラスチンを有効成分とする錠剤は、アレルギー性疾患治療剤であることが知られており、ビラノア錠２０ｍｇとして販売されている（非特許文献１）。

【0003】

また、特許文献１には、ビラスチンの溶解性及び長期安定性を両立させることが可能である、ビラスチンとマグネシウムアルミノメタシリケートを含む医薬錠剤組成物に関する発明が記載されている。

【0004】

しかしながら、優れた錠剤物性及び溶出性を有するビラスチン含有口腔内崩壊錠、及びその製造のためのビラスチン無水物の使用に関する記載はない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２０１９／０９７０９０号

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】添付文書「ビラノア錠２０ｍｇ」、２０２１年７月改訂（第１版）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、優れた錠剤物性及び溶出性を有するビラスチン含有口腔内崩壊錠、及びその製造のためのビラスチン無水物の使用を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の発明者らは、ビラスチン原薬を含有する口腔内崩壊錠の製造を目的とし、製剤の構成を検討した結果、特定の添加剤を使用することでビラスチン含有口腔内崩壊錠の錠剤物性及び溶出性が良好であることを見出し、本発明を完成させるに至った。また、ビラスチン原薬の付着性に着目し、原薬の粒子径を検討した結果、特定の粒子径を有する原薬を用いることでビラスチン含有口腔内崩壊錠の打錠障害が抑制できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0009】

すなわち、本発明は、
（１）ビラスチン無水物と、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選択される１種または２種以上の添加剤とを含む、ビラスチン含有口腔内崩壊錠、
（２）ビラスチン無水物のＤ９０が、７０μｍ～３５０μｍである、前記（１）に記載の口腔内崩壊錠、
（３）ビラスチン無水物のＤ５０が、３０μｍ～２５０μｍである、前記（１）～（２）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、
（４）口腔内崩壊錠の全重量に対し、ビラスチン無水物の含有量が３～４０重量％である、前記（１）～（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、
（５）ビラスチン無水物の結晶形がＦｏｒｍ１である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、
（６）賦形剤がマンニトール、結晶セルロース、及びトウモロコシデンプンからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤である、前記（１）～（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、
（７）崩壊剤がトウモロコシデンプンである、前記（１）～（６）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、
（８）滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、前記（１）～（７）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、
（９）ビラスチン無水物と、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選択される１種または２種以上の添加剤とを含み、ビラスチン無水物のＤ９０が７０μｍ以上である、ビラスチン含有口腔内崩壊錠の製造における、スティッキングを防止するためのＤ９０が７０μｍ以上のビラスチン無水物の使用、
に関するものである。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、ビラスチンを含む口腔内崩壊錠において、優れた錠剤物性及び溶出性を有するビラスチン含有口腔内崩壊錠、及びその製造のためのビラスチン無水物の使用を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】実施例１及び実施例８の錠剤における経時的なビラスチンの溶出プロファイルを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本明細書における「優れた錠剤物性」とは、口腔内崩壊錠として適切な口腔内崩壊性を有し、錠剤硬度に問題ないことを意味する。評価方法としては、例えば、口腔内崩壊性の場合、口腔内崩壊錠測定装置（トリコープテスタ；岡田精工製）などを使用し、崩壊時間を測定する方法が挙げられる。錠剤硬度の場合、錠剤硬度計などを使用し、錠剤硬度を測定する方法が挙げられる。

【0013】

本明細書における「優れた溶出性」とは、市販製剤と同等もしくはそれ以上の溶出率を担保することを意味する。本発明の口腔内崩壊錠からのビラスチンの溶出性は、例えば、日本薬局方に記載されている溶出試験法により評価することができる。具体的には、例えば、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行うとき、ｐＨ６．８の溶出試験液中におけるビラスチンの溶出率が、溶出試験開始後１５分で８５％以上と規定する。また、溶出試験開始後３０分で７０％以上、かつ溶出試験開始後６０分で８０％以上と規定する。

【0014】

本明細書における「打錠障害の抑制」とは、打錠障害が発生しにくい製剤設計であることを意味する。打錠障害とは、例えば、スティッキングが挙げられる。評価方法としては、スクレパ圧を測定することが挙げられる。スクレパ圧とは、製剤を打錠して成形した後に、杵臼と錠剤を分離するために押した際の圧力をいう。スクレパ圧が小さければ、杵臼と錠剤の分離に必要な力が小さく、杵表面と錠剤との付着性が抑制され、打錠障害が発生しにくい製剤設計であることを意味する。

【0015】

以下に、本発明のビラスチンを含有する口腔内崩壊錠に関して説明する。

【0016】

本発明に用いられるビラスチンは、欧州特許第０８１８４５４号に記載された方法に従って製造され得る。欧州特許第１５０５０６６号に記載されている方法により製造されるビラスチンは、Ｆｏｒｍ１、Ｆｏｒｍ２及びＦｏｒｍ３として得ることができる。Ｆｏｒｍ１、Ｆｏｒｍ２及びＦｏｒｍ３のビラスチンは、いずれも無水物である。

【0017】

本発明に用いられるビラスチンの結晶形は、本発明の目的が達せられるのであればいずれの形態でもよく、ある態様として無水物、ある態様としてＦｏｒｍ１である。

【0018】

本明細書のビラスチンの結晶形は、公知の方法により確認することができる。具体的には、例えば、粉末Ｘ線回折測定法により確認することができる。本発明に用いられるＦｏｒｍ１は、粉末Ｘ線回折測定法によれば、回折ピーク（２θ＝１２．４７°±０．２°、１４．０８°±０．２°、１６．２７°±０．２°、１７．１６°±０．２°、１９．７３°±０．２°、２１．１３°±０．２°）を有する。

【0019】

口腔内崩壊錠中のビラスチンの配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する製剤中のビラスチン量であれば、特に制限されない。例えば、口腔内崩壊錠全量あたり、ある態様として３～４０重量％であり、ある態様として５～３０重量％であり、ある態様として１０～２０重量％である。

【0020】

本発明に用いられるビラスチンのＤ９０は、打錠障害抑制の観点から、ある態様として７０μｍ以上である。

【0021】

本明細書におけるビラスチンのＤ５０（平均粒子径）は、打錠障害抑制の観点から、ある態様として３０μｍ以上である。

【0022】

本明細書におけるビラスチンのＤ９０は、口腔内崩壊錠としての服用性の観点から、ある態様として３５０μｍ以下である。

【0023】

本明細書におけるビラスチンのＤ５０は、口腔内崩壊錠としての服用性の観点から、ある態様として２５０μｍ以下である。

【0024】

本明細書におけるビラスチンのＤ９０は、ある態様として７０μｍ～３５０μｍである。

【0025】

本明細書におけるビラスチンのＤ５０は、ある態様として３０μｍ～２５０μｍである。

【0026】

本明細書におけるＤ９０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その９０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

【0027】

本明細書におけるＤ５０（平均粒子径）とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

【0028】

本発明に用いられる添加剤は、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を含む。

【0029】

本発明に用いられる賦形剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプンからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤である。

【0030】

本発明に用いられる崩壊剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化デンプンからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、トウモロコシデンプン及び／又はアルファ化デンプンである。

【0031】

本発明に用いられる滑沢剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、ステアリン酸マグネシウム及び／又はフマル酸ステアリルナトリウムである。

【0032】

本発明の口腔内崩壊錠には、必要に応じて、更に医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、結合剤、界面活性剤、流動化剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が挙げられる。賦形剤、崩壊剤、滑沢剤については、特定の添加剤の他、任意の添加剤を追加して使用することもできる。

【0033】

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。

【0034】

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

【0035】

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク等が挙げられる。

【0036】

コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0037】

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

【0038】

発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。

【0039】

甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

【0040】

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。

【0041】

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

【0042】

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。

【0043】

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。

【0044】

賦形剤としては、例えば、アラビアゴム、デキストリン、プルラン等が挙げられる。

【0045】

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化デンプン等が挙げられる。

【0046】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。

【0047】

配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。

【0048】

本発明のビラスチン含有口腔内崩壊錠は、素錠の他、フィルムコーティング錠であってもよい。

【0049】

本発明の口腔内崩壊錠は、通常の錠剤製造方法により製造することが可能である。より具体的には、例えば、ビラスチン、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤を混合し、滑沢剤を添加して混合し、打錠用末が得られる。

【0050】

またある態様では、ビラスチン、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤を混合し、乾式造粒機により圧縮し、得られた造粒品を整粒する。得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。

【0051】

またある態様では、ビラスチン、賦形剤を流動層造粒機に投入して、精製水に結合剤を溶解させ、必要に応じて色素を分散させた結合剤溶液を噴霧し、造粒・乾燥する。ビラスチン、賦形剤及び結合剤を流動層造粒機に投入して、精製水を噴霧し、造粒・乾燥することもできる。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。

【0052】

得られた打錠用末を打錠機で製錠し、素錠を得る。製錠の際に、外部滑沢装置を用いて滑沢剤を噴霧しながら打錠してもよい。必要に応じて、素錠にフィルムコーティング液を噴霧し、フィルムコーティングを行う。フィルムコーティングには、公知製造機器を用いることができ、具体的な製造機器として例えば、ハイコーター、ニューハイコーター、アクアコーター（フロイント産業製）、ドリアコーター、パウレックコーター（パウレック製）等に代表されるコーティング機や、糖衣パン、ワースター型コーティング機等が挙げられる。

【0053】

〔実施例〕
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

【実施例0054】

錠剤１－１の調製
ビラスチン２ｇと、Ｄ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトールＳ）７．２１２５ｇと、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製；日局コーンスターチホワイト）１．８ｇと、結晶セルロース（旭化成製；セオラスＵＦ－７０２）１．２５ｇと、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学製；アドソリダー１０１）０．０５ｇと、アスパルテーム（味の素製；アスパルテーム）０．１２５ｇを混合し、混合品を得た。混合品に更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；植物性）０．０６２５ｇを加えて混合し、調製した打錠末をロータリー打錠機（ＶＥＬ５）で圧縮成形し、錠剤質量１２５ｍｇ、φ７ｍｍの円形の口腔内崩壊錠を得た。

【実施例0055】

錠剤１－２の調製
錠剤１－１のＤ－マンニトールを乳糖水和物（フロイント産業製；ダイラクトーズＳ）に変更した以外は、実施例１と同様の製造方法により、口腔内崩壊錠を得た。