(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023145654
(43)【公開日】2023-10-11
(54)【発明の名称】血液脳関門を透過性にする方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231003BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20231003BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231003BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20231003BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231003BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231003BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231003BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20231003BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 D
A61K9/08
A61K47/10
A61K9/12
A61P25/00
A61P35/00
A61P43/00 105
A61K35/17
【審査請求】有
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023125681
(22)【出願日】2023-08-01
(62)【分割の表示】P 2020542628の分割
【原出願日】2019-02-07
(31)【優先権主張番号】62/627,933
(32)【優先日】2018-02-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/716,190
(32)【優先日】2018-08-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】513048058
【氏名又は名称】ネオンク テクノロジーズ インク．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】チェン，トーマス
(57)【要約】 （修正有）
【課題】哺乳動物の中枢神経系の癌を治療するための、血液脳関門を透過性にする医薬組成物を提供する。
【解決手段】医薬組成物は治療剤及びモノテルペンを含み、前記モノテルペンがペリリルアルコールであり、前記治療剤が抗体または抗体断片である。
【選択図】図１
【解決手段】医薬組成物は治療剤及びモノテルペンを含み、前記モノテルペンがペリリルアルコールであり、前記治療剤が抗体または抗体断片である。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳動物の中枢神経系に治療剤を投与する方法であって、前記治療剤の前または前記治
療剤と同時にモノテルペンを投与することを含む方法。
療剤と同時にモノテルペンを投与することを含む方法。
【請求項2】
前記中枢神経系が脳である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記モノテルペンがペリリルアルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ペリリルアルコールが動脈内投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
ペリリルアルコールが、約０．０５０ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲
の用量で投与される、請求項３に記載の方法。
の用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記モノテルペンが、前記治療剤が投与される約０．２分～約６０分前に投与される、
請求項１に記載の方法。
請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記モノテルペンが、前記治療剤が投与される約１分～約１５分前に投与される、請求
項７に記載の方法。
項７に記載の方法。
【請求項9】
前記モノテルペンと前記治療剤とが別個に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記モノテルペンと前記治療剤とが同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記モノテルペンと前記治療剤とが、医薬組成物中で一緒に投与される、請求項１０に
記載の方法。
記載の方法。
【請求項12】
前記治療剤が化学療法剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記化学療法剤が、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘
導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素阻害剤、受容体拮抗薬、治療用抗体およびそれらの
組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素阻害剤、受容体拮抗薬、治療用抗体およびそれらの
組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記化学療法剤が、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）
、テモゾロミドまたはロリプラムである、請求項１２に記載の方法。
、テモゾロミドまたはロリプラムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記治療剤が、抗体または抗体断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記治療剤が、キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
前記免疫細胞がＴ細胞である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記治療剤がＣＡＲ－Ｔ細胞である、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記モノテルペンが、吸入によって投与されるか、鼻腔内投与されるか、経口投与され
るか、静脈内投与されるか、皮下投与されるか、筋肉内投与される、請求項１に記載の方
法。
るか、静脈内投与されるか、皮下投与されるか、筋肉内投与される、請求項１に記載の方
法。
【請求項20】
前記哺乳動物が癌を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
前記癌が神経系の腫瘍である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記腫瘍が神経膠芽腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
放射線を用いて前記哺乳動物を治療することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、血液脳関門を透過性にするためにモノテルペンまたはセスキテルペンを使用
することに関する。
することに関する。
【背景技術】
【0002】
血液脳関門（ＢＢＢ）は、血液、間質液（ＩＦ）、および脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）の間
の連続的な境界である。血液脳関門（ＢＢＢ）は、脳毛細血管内皮である内皮細胞の層か
ら構成されており、高分子量および低分子量の血清成分の脳組織への侵入に対する効果的
な障壁として機能する。脳およびＣＳＦへのこのような物質の侵入に対する制限は、脳毛
細血管内皮の独自の構造に起因する。他の器官では、内皮層の細胞は、層を貫通するギャ
ップおよびチャネルをそれらの間に有するが、その細胞間の解剖学的なタイトジャンクシ
ョンの点で、および他の内皮に頻繁に見られ得る飲作用胞の希少性の点で独自である脳毛
細血管内皮には、そのようなチャネルは存在しない。
の連続的な境界である。血液脳関門（ＢＢＢ）は、脳毛細血管内皮である内皮細胞の層か
ら構成されており、高分子量および低分子量の血清成分の脳組織への侵入に対する効果的
な障壁として機能する。脳およびＣＳＦへのこのような物質の侵入に対する制限は、脳毛
細血管内皮の独自の構造に起因する。他の器官では、内皮層の細胞は、層を貫通するギャ
ップおよびチャネルをそれらの間に有するが、その細胞間の解剖学的なタイトジャンクシ
ョンの点で、および他の内皮に頻繁に見られ得る飲作用胞の希少性の点で独自である脳毛
細血管内皮には、そのようなチャネルは存在しない。
【0003】
正常な（健康な）状態では、ＢＢＢを横断することができる物質だけが脳に入ることが
でき、そのような物質は比較的疎水性（脂質様）である傾向がある。親水性（水溶性）の
物質は、ＢＢＢを透過する効果がほとんどないか、まったく透過しない。そのような水溶
性で透過性の低い物質には、アルブミンと同じくらい大きい分子からナトリウムと同じく
らい小さいイオンまで及ぶ分子の全範囲、ならびに化学療法剤、薬物、画像診断用化合物
、および潜在的な治療用途のタンパク質が包含される。一部の治療剤はＢＢＢを透過する
のに十分な程度の脂質溶解性を有するが、大部分の薬物（例えば、ペニシリン）および他
の治療的に有用な物質は脂質溶解性が限られているため、ＢＢＢを十分に透過することが
できない。多くの潜在的に有用な薬物によるＢＢＢのこの低い透過性は、脳組織およびＣ
ＳＦの疾患の治療に厳しい制限を課す。したがって、ＢＢＢを「開き」、脳障害の治療ま
たは診断に効果的であることが知られているが、それ自体ではＢＢＢを横断することがで
きない薬剤によって脳組織およびＣＳＦへのアクセスを可能にする製品および方法を開発
することは、臨床的に最も重要である。
でき、そのような物質は比較的疎水性（脂質様）である傾向がある。親水性（水溶性）の
物質は、ＢＢＢを透過する効果がほとんどないか、まったく透過しない。そのような水溶
性で透過性の低い物質には、アルブミンと同じくらい大きい分子からナトリウムと同じく
らい小さいイオンまで及ぶ分子の全範囲、ならびに化学療法剤、薬物、画像診断用化合物
、および潜在的な治療用途のタンパク質が包含される。一部の治療剤はＢＢＢを透過する
のに十分な程度の脂質溶解性を有するが、大部分の薬物（例えば、ペニシリン）および他
の治療的に有用な物質は脂質溶解性が限られているため、ＢＢＢを十分に透過することが
できない。多くの潜在的に有用な薬物によるＢＢＢのこの低い透過性は、脳組織およびＣ
ＳＦの疾患の治療に厳しい制限を課す。したがって、ＢＢＢを「開き」、脳障害の治療ま
たは診断に効果的であることが知られているが、それ自体ではＢＢＢを横断することがで
きない薬剤によって脳組織およびＣＳＦへのアクセスを可能にする製品および方法を開発
することは、臨床的に最も重要である。
【0004】
中枢神経系（ＣＮＳ）癌の最も一般的な形態である悪性神経膠腫は、現在、本質的に不
治であると考えられている。様々な悪性神経膠腫の中で、悪性星状細胞腫（グレードＩＩ
Ｉ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、グレードＩＶ）は、それらの侵襲性の増殖、および
現在利用可能な治療に対する抵抗性のため、特に不良な予後を示す。悪性神経膠腫の現在
の標準治療は、手術、電離放射線および化学療法からなる。医学の最近の進歩にもかかわ
らず、過去５０年間、悪性神経膠腫の予後に顕著な改善は見られていない。Ｗｅｎ ｅｔ
ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５９：４９２－５０７，２００８．Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ｒ
ａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎ
ｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５２：９８７－９９６，２００５．
悪性神経膠腫の予後不良の主な理由は、十分な量の化学療法剤を脳に送達することの困
難さである。脳への薬物のアクセスは、血液脳関門（ＢＢＢ）によって制限される。脳に
最終的に到達する薬物濃度は、肝臓の初回通過代謝、および尿中排泄によってさらに低下
する。したがって、腫瘍切除、抗腫瘍薬の定位的注入、または薬剤の対流強化送達のため
のカテーテルの配置などの侵襲的手術が多くの場合必要とされる。
治であると考えられている。様々な悪性神経膠腫の中で、悪性星状細胞腫（グレードＩＩ
Ｉ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、グレードＩＶ）は、それらの侵襲性の増殖、および
現在利用可能な治療に対する抵抗性のため、特に不良な予後を示す。悪性神経膠腫の現在
の標準治療は、手術、電離放射線および化学療法からなる。医学の最近の進歩にもかかわ
らず、過去５０年間、悪性神経膠腫の予後に顕著な改善は見られていない。Ｗｅｎ ｅｔ
ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５９：４９２－５０７，２００８．Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ｒ
ａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎ
ｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５２：９８７－９９６，２００５．
悪性神経膠腫の予後不良の主な理由は、十分な量の化学療法剤を脳に送達することの困
難さである。脳への薬物のアクセスは、血液脳関門（ＢＢＢ）によって制限される。脳に
最終的に到達する薬物濃度は、肝臓の初回通過代謝、および尿中排泄によってさらに低下
する。したがって、腫瘍切除、抗腫瘍薬の定位的注入、または薬剤の対流強化送達のため
のカテーテルの配置などの侵襲的手術が多くの場合必要とされる。
【0005】
薬物の鼻腔内送達は、血液脳関門をバイパスし、ＣＮＳに薬剤を直接迅速に送達する新
規の非侵襲的治療を提供する。鼻腔内投与された薬物は、脳の実質組織、脊髄および／ま
たは脳脊髄液（ＣＳＦ）に数分以内に到達する。嗅索および三叉神経を介した送達に加え
て、鼻血管系も介して治療薬が全身送達されることが動物実験から明らかである。Ｈａｓ
ｈｉｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏ
ｒ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｅ
ｌｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＧＲＮ１６３．Ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ
１０：１１２－１２０，２００８．Ｔｈｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏ
ｆ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－１ ｔｏ ｔｈｅ ｒａ
ｔ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ａｌｏｎｇ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ
ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｎ
ａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２７：４８１
－４９６，２００４．治療剤の鼻腔内送達は、例えば、肺癌、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔ
ｅ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、造血器癌および卵巣癌（ｏ
ｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）などの他の種類の癌を治療するための全身的方法を提供す
ることができる。
規の非侵襲的治療を提供する。鼻腔内投与された薬物は、脳の実質組織、脊髄および／ま
たは脳脊髄液（ＣＳＦ）に数分以内に到達する。嗅索および三叉神経を介した送達に加え
て、鼻血管系も介して治療薬が全身送達されることが動物実験から明らかである。Ｈａｓ
ｈｉｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏ
ｒ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｅ
ｌｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＧＲＮ１６３．Ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ
１０：１１２－１２０，２００８．Ｔｈｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏ
ｆ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－１ ｔｏ ｔｈｅ ｒａ
ｔ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ａｌｏｎｇ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ
ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｎ
ａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２７：４８１
－４９６，２００４．治療剤の鼻腔内送達は、例えば、肺癌、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔ
ｅ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、造血器癌および卵巣癌（ｏ
ｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）などの他の種類の癌を治療するための全身的方法を提供す
ることができる。
【0006】
何十年にもわたる試みにもかかわらず、癌に対する根治的免疫療法は、基本的原理が抗
体またはＴ細胞（Ｔ細胞受容体を介した）のいずれかによる抗原認識能力であり、達成す
ることが非常に困難である（Ｃｏｕｓｉｎ－Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３
）３４２：１４３２）。抗体ベースの免疫療法は、正常細胞と比較して腫瘍細胞内で標的
抗原が上方制御されている場合（例えば、Ｈｅｒ－２増幅乳癌でのＨｅｒ－２）、または
腫瘍細胞が抗体もしくは抗体毒素結合体によって認識され得る抗原を発現する場合（例え
ば、ＣＤ２０に対するリツキシマブ）に、癌に対して広範囲に使用されている（Ｂａｓｅ
ｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００１）１２：Ｓ３５）。
抗体ベースの免疫療法を使用した臨床試験では、限られた数の癌の種類では（通常、標準
化学療法と併用した場合）患者の生存率の改善が示されているが、これらの効果には安全
性および有効性に関する重大な懸念が伴うことが多い（Ｃｏｕｓｉｎ－Ｆｒａｎｋｅｌ
Ｃａｎｃｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３）３４２：１４３２）。
体またはＴ細胞（Ｔ細胞受容体を介した）のいずれかによる抗原認識能力であり、達成す
ることが非常に困難である（Ｃｏｕｓｉｎ－Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３
）３４２：１４３２）。抗体ベースの免疫療法は、正常細胞と比較して腫瘍細胞内で標的
抗原が上方制御されている場合（例えば、Ｈｅｒ－２増幅乳癌でのＨｅｒ－２）、または
腫瘍細胞が抗体もしくは抗体毒素結合体によって認識され得る抗原を発現する場合（例え
ば、ＣＤ２０に対するリツキシマブ）に、癌に対して広範囲に使用されている（Ｂａｓｅ
ｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００１）１２：Ｓ３５）。
抗体ベースの免疫療法を使用した臨床試験では、限られた数の癌の種類では（通常、標準
化学療法と併用した場合）患者の生存率の改善が示されているが、これらの効果には安全
性および有効性に関する重大な懸念が伴うことが多い（Ｃｏｕｓｉｎ－Ｆｒａｎｋｅｌ
Ｃａｎｃｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３）３４２：１４３２）。
【0007】
癌に対する効果的なＴ細胞療法は、臨床的に達成するのがさらに困難である（Ｓｃｈｍ
ｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．（２００９）２０（１１）：１２
４０）。癌に対する効果的なＴ細胞療法は、癌細胞上の抗原に対して高い親和性で結合す
るＴ細胞に依存する。キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）は、ペプチドを「提示
する」ＨＬＡ抗原などの補助的な認識分子を必要とせずに、高い親和性および特異性の両
方を伴って細胞上の抗原を認識するために広く使用されている。ＣＡＲ Ｔ細胞のＴ細胞
受容体は、抗原結合重鎖および抗原結合軽鎖と「交換」されるため、ＨＬＡ補助分子の必
要がなくなる。組換えＣＡＲ Ｔ受容体はシグナル伝達ドメインと融合し、標的抗原に結
合するとＴ細胞を活性化する。
ｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．（２００９）２０（１１）：１２
４０）。癌に対する効果的なＴ細胞療法は、癌細胞上の抗原に対して高い親和性で結合す
るＴ細胞に依存する。キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）は、ペプチドを「提示
する」ＨＬＡ抗原などの補助的な認識分子を必要とせずに、高い親和性および特異性の両
方を伴って細胞上の抗原を認識するために広く使用されている。ＣＡＲ Ｔ細胞のＴ細胞
受容体は、抗原結合重鎖および抗原結合軽鎖と「交換」されるため、ＨＬＡ補助分子の必
要がなくなる。組換えＣＡＲ Ｔ受容体はシグナル伝達ドメインと融合し、標的抗原に結
合するとＴ細胞を活性化する。
【0008】
天然のモノテルペンであるペリリルアルコール（ＰＯＨ）は、ＣＮＳ癌、乳癌（ｂｒｅ
ａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、膵癌、肺癌、黒色腫および結腸癌を含む様々な癌に対する効果
的な薬剤であることが示唆されている。Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒ
ｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖ
ｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７，１０５（Ｓｕｐｐｌ ４）：９
７７－９７９．ペリリルアルコールおよびレチノイドの両方を含むハイブリッド分子が、
アポトーシス誘導活性を高めるために調製された。Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ
ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｒｉ
ｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｒｅｔｉｎｏｉ
ｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１，１４６２－１４６６
．
悪性神経膠腫などの癌、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病などの他の脳
障害の治療では、様々な治療剤を送達するために血液脳関門を透過性にする必要性が依然
として存在する。
ａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、膵癌、肺癌、黒色腫および結腸癌を含む様々な癌に対する効果
的な薬剤であることが示唆されている。Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒ
ｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖ
ｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７，１０５（Ｓｕｐｐｌ ４）：９
７７－９７９．ペリリルアルコールおよびレチノイドの両方を含むハイブリッド分子が、
アポトーシス誘導活性を高めるために調製された。Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ
ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｒｉ
ｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｒｅｔｉｎｏｉ
ｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１，１４６２－１４６６
．
悪性神経膠腫などの癌、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病などの他の脳
障害の治療では、様々な治療剤を送達するために血液脳関門を透過性にする必要性が依然
として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５９：４９２－５０７，２００８
【非特許文献2】Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５２：９８７－９９６，２００５
【非特許文献3】Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＧＲＮ１６３．Ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ １０：１１２－１２０，２００８
【非特許文献4】Ｔｈｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－１ ｔｏ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ａｌｏｎｇ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２７：４８１－４９６，２００４
【非特許文献5】Ｃｏｕｓｉｎ－Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３）３４２：１４３２
【非特許文献6】Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００１）１２：Ｓ３５
【非特許文献7】Ｃｏｕｓｉｎ－Ｆｒａｎｋｅｌ Ｃａｎｃｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３）３４２：１４３２
【非特許文献8】Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．（２００９）２０（１１）：１２４０
【非特許文献9】Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７，１０５（Ｓｕｐｐｌ ４）：９７７－９７９
【非特許文献10】Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１，１４６２－１４６６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）の中枢神経系に治療剤を投与する方法を提供し、
該方法は、治療剤の前、後または治療剤と同時にモノテルペンを投与することを含む。
該方法は、治療剤の前、後または治療剤と同時にモノテルペンを投与することを含む。
【0011】
中枢神経系は脳であってよい。
【0012】
モノテルペンはペリリルアルコールであってよい。
【0013】
モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）は、動脈内（例えば、動脈に注射）など
、哺乳動物の血管系に投与されてもよい。モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）
は、吸入によって投与されるか、鼻腔内投与されるか、経口投与されるか、静脈内投与さ
れるか、皮下投与されるか、筋肉内投与されてもよい。
、哺乳動物の血管系に投与されてもよい。モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）
は、吸入によって投与されるか、鼻腔内投与されるか、経口投与されるか、静脈内投与さ
れるか、皮下投与されるか、筋肉内投与されてもよい。
【0014】
モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）は、約０．０５０ｍｇ／ｋｇ体重～約５
００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与されてもよい。
００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与されてもよい。
【0015】
モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）は、治療剤が投与される約０．２分～約
６０分前に、または約１分～約１５分前に投与されてもよい。
６０分前に、または約１分～約１５分前に投与されてもよい。
【0016】
モノテルペンと治療剤とは別個に投与されてもよい。
【0017】
モノテルペンと治療剤とは同時に投与されてもよい。一実施形態では、モノテルペンと
治療剤とは、医薬組成物（例えば、溶液）中で一緒に投与される。
治療剤とは、医薬組成物（例えば、溶液）中で一緒に投与される。
【0018】
治療剤は化学療法剤であってよい。化学療法剤の非限定的な例には、ＤＮＡアルキル化
剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素阻
害剤、受容体拮抗薬、治療用抗体およびそれらの組合せが挙げられる。
剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素阻
害剤、受容体拮抗薬、治療用抗体およびそれらの組合せが挙げられる。
【0019】
化学療法剤は、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、テ
モゾロミドまたはロリプラムであってよい。
モゾロミドまたはロリプラムであってよい。
【0020】
治療剤は、抗体または抗体断片であってよい。
【0021】
治療剤は、キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞であってよい。免疫細胞はＴ細胞であ
ってよい。一実施形態では、治療剤はＣＡＲ－Ｔ細胞である。
ってよい。一実施形態では、治療剤はＣＡＲ－Ｔ細胞である。
【0022】
哺乳動物は、神経系の腫瘍（例えば、神経膠芽腫）などの癌を有し得る。
【0023】
該方法は、放射線を用いて哺乳動物を治療する工程をさらに含み得る。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】Ｌｙｍ－１ ＣＡＲ構築物およびＣＤ１９（ＦＭＣ ６３）ＣＡＲ構築物の概略図を示す。
【図2A】脳腫瘍内のヒトＣＡＲ Ｔ細胞の蓄積を示す。図２Ａは、脳および形成された腫瘍（ＧＬ２６１マウス神経膠腫）内のヒトＣＡＲ Ｔ細胞の透過を検出するための免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を示す。一次抗体である抗ヒトＣＤ３抗体（ＣＤ３ε（Ｄ７Ａ６Ｅ（商標））ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂｉｔ ｍＡｂ（＃８５０６１）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ヒト由来ＣＤ３陽性細胞を同定した。
【図2B】培養ヒトＣＡＲ Ｔ細胞上のＣＤ３発現を示す。
【図2C】正常Ｃ５７ ＢＬ／６脳切片におけるＣＤ３染色を示す。
【図2D】静脈内（ＩＶ）注射によりＬｙｍ－１ヒトＣＡＲ Ｔ細胞を投与した際のＧＬ２６１マウス神経膠腫を有する脳内のＣＤ３発現を示す。
【図2E】３％ＮＥＯ１００のＩＣ注射後にＩＶによりＬｙｍ－１ヒトＣＡＲ Ｔ細胞を注射した際のＧＬ２６１マウス神経膠腫を有する脳内のＣＤ３発現を示す。
【図2F】静脈内（ＩＶ）注射により抗ＣＤ１９ヒトＣＡＲ Ｔ細胞を投与した際のＧＬ２６１マウス神経膠腫を有する脳内のＣＤ３発現を示す。
【図2G】３％ＮＥＯ１００のＩＣ注射後にＩＶにより抗ＣＤ１９ヒトＣＡＲ Ｔ細胞を注射した際のＧＬ２６１マウス神経膠腫を有する脳内のＣＤ３発現を示す。
【図2H】脳の正常な部分とＧＬ２６１腫瘍とのＣＤ３陽性細胞の比較を示す。
【図3】ペリリルアルコールの非存在下または存在下で、同系マウスＧＢＭ（ＧＬ２６１）を担持するＣ５７ ＢＬ／６における抗マウスＰＤ－１抗体媒介治療効果を反映する生存率を示す。
【図5A】ＮＥＯ１００（様々な濃度）と２％エバンスブルー（ＥＢ）との混合物の心内注射（ＩＣ）を示す。
【図5B】ＩＣ（心内注射）またはＩＶ注射によってＮＥＯ１００を投与した後の脳へのＥＢ透過を示す。
【図6】ＮＥＯ１００が脳のタイトジャンクションを破壊したことを示す。
【図7】破壊された血液脳関門を通したＮＥＯ１００媒介ドーパミン送達を示す。
【図8】ＢＢＢの開閉時間の測定を示す。
【図9】ペリリルアルコールの非存在下または存在下での抗マウスＩｇＧ抗体送達を示す。
【図10】ペリリルアルコールの非存在下または存在下での抗ＰＤ－１抗体送達を示す。
【図11】ＮＳＧマウスを対象とした頭蓋内Ｒａｊｉリンパ腫異種移植片の処置におけるＮＥＯ１００媒介ヒトＣＡＲ Ｔ細胞（Ｌｙｍ－１ ＣＡＲ）送達後のカプランマイヤー生存曲線を示す。
【0025】
本明細書で使用される場合、用語「ＮＥＯ１００」は、ペリリルアルコールを指す。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本発明は、モノテルペンもしくはセスキテルペンまたはそれらの誘導体（例えば、ペリ
リルアルコールすなわちＰＯＨ、イソペリリルアルコール、またはペリリルアルコール誘
導体）を使用して、血液脳関門を透過性にする方法を提供する。したがって、モノテルペ
ンまたはセスキテルペンを使用して、少なくとも１つの治療剤をＢＢＢを横断して送達す
ることができる。
リルアルコールすなわちＰＯＨ、イソペリリルアルコール、またはペリリルアルコール誘
導体）を使用して、血液脳関門を透過性にする方法を提供する。したがって、モノテルペ
ンまたはセスキテルペンを使用して、少なくとも１つの治療剤をＢＢＢを横断して送達す
ることができる。
【0027】
モノテルペン（またはセスキテルペン）は、約９８．５％（ｗ／ｗ）超、約９９．０％
（ｗ／ｗ）超または約９９．５％（ｗ／ｗ）超の純度を有し得る。
（ｗ／ｗ）超または約９９．５％（ｗ／ｗ）超の純度を有し得る。
【0028】
モノテルペン（またはセスキテルペン）は、（１または複数の）治療剤の存在下または
非存在下で医薬組成物に配合されてもよく、モノテルペン（またはセスキテルペン）は、
約０．０１％（ｗ／ｗ）～約１００％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ
／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／
ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、
約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）または約
０．１％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。
非存在下で医薬組成物に配合されてもよく、モノテルペン（またはセスキテルペン）は、
約０．０１％（ｗ／ｗ）～約１００％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ
／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／
ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、
約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）または約
０．１％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。
【0029】
モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）は、約０．０５０ｍｇ／ｋｇ体重～約５
００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与されてもよい。他の範囲には、約０．１ｍｇ／ｋ
ｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５
ｍｇ／ｋｇおよび約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇが含まれる。
００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与されてもよい。他の範囲には、約０．１ｍｇ／ｋ
ｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５
ｍｇ／ｋｇおよび約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇが含まれる。
【0030】
モノテルペンまたはセスキテルペンは、限定するものではないが、化学療法剤、免疫療
法剤、免疫調節剤、抗体（例えば、モノクローナル抗体）、免疫細胞（例えば、ＣＡＲ－
Ｔ細胞）、ワクチン、抗体薬物複合体、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗細菌剤、抗微生物剤
、抗生物質およびそれらの組合せを含む少なくとも１つの治療剤と組み合わせて使用され
得る。
法剤、免疫調節剤、抗体（例えば、モノクローナル抗体）、免疫細胞（例えば、ＣＡＲ－
Ｔ細胞）、ワクチン、抗体薬物複合体、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗細菌剤、抗微生物剤
、抗生物質およびそれらの組合せを含む少なくとも１つの治療剤と組み合わせて使用され
得る。
【0031】
精製されたモノテルペンまたはセスキテルペンと組み合わせて使用され得る抗癌剤は、
癌細胞または対象に対して、以下の効果、すなわち、細胞死；細胞増殖の減少；細胞数の
減少；細胞増殖の阻害；アポトーシス；壊死；分裂死；細胞周期停止；細胞サイズの減少
；細胞分裂の減少；細胞生存率の低下；細胞代謝の低下；細胞損傷もしくは細胞毒性のマ
ーカー；細胞損傷もしくは細胞毒性、例えば腫瘍収縮の間接的指標；対象の生存率の向上
；または望ましくない、好ましくない、もしくは異常な細胞増殖に関連するマーカーの消
失のうちの１つ以上を有し得る。米国特許公開第２００８０２７５０５７号。
癌細胞または対象に対して、以下の効果、すなわち、細胞死；細胞増殖の減少；細胞数の
減少；細胞増殖の阻害；アポトーシス；壊死；分裂死；細胞周期停止；細胞サイズの減少
；細胞分裂の減少；細胞生存率の低下；細胞代謝の低下；細胞損傷もしくは細胞毒性のマ
ーカー；細胞損傷もしくは細胞毒性、例えば腫瘍収縮の間接的指標；対象の生存率の向上
；または望ましくない、好ましくない、もしくは異常な細胞増殖に関連するマーカーの消
失のうちの１つ以上を有し得る。米国特許公開第２００８０２７５０５７号。
【0032】
治療剤はペリリルアルコールに溶解し得る。本組成物は、癌などの疾患を治療するため
に、単独で投与することができるか、放射線または別の薬剤（例えば、化学療法剤）と同
時投与され得る。
に、単独で投与することができるか、放射線または別の薬剤（例えば、化学療法剤）と同
時投与され得る。
【0033】
いくつかの実施形態では、薬剤は抗体薬物複合体である。いくつかの実施形態では、抗
体薬物複合体は、抗原結合断片と、標的細胞内で細胞毒性を誘導する毒素または薬物とを
含む。抗体薬物複合体に使用するのに適合する毒素または薬物は当技術分野で周知であり
、当業者には明らかであろう。例えば、Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．Ｒｅ
ｐ．（２０１５）３５（４）：ｅ００２２５を参照されたい。いくつかの実施形態では、
抗体薬物複合体は、抗体および薬物分子を結合するリンカー（例えば、切断可能なリンカ
ーなどのペプチドリンカー）をさらに含み得る。
体薬物複合体は、抗原結合断片と、標的細胞内で細胞毒性を誘導する毒素または薬物とを
含む。抗体薬物複合体に使用するのに適合する毒素または薬物は当技術分野で周知であり
、当業者には明らかであろう。例えば、Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．Ｒｅ
ｐ．（２０１５）３５（４）：ｅ００２２５を参照されたい。いくつかの実施形態では、
抗体薬物複合体は、抗体および薬物分子を結合するリンカー（例えば、切断可能なリンカ
ーなどのペプチドリンカー）をさらに含み得る。
【0034】
治療は連続的であり得、モノテルペン（またはセスキテルペン）は、（１または複数の
）治療剤の投与の前または後に投与される。あるいは、モノテルペン（またはセスキテル
ペン）および（１または複数の）治療剤は、同時に投与されてもよい。
）治療剤の投与の前または後に投与される。あるいは、モノテルペン（またはセスキテル
ペン）および（１または複数の）治療剤は、同時に投与されてもよい。
【0035】
モノテルペン（またはセスキテルペン）および少なくとも１つの治療剤は、同時に、別
個に、または連続して投与されてもよい。それらは、有利に組み合わされた効果（例えば
、相加効果または相乗効果）を発揮し得る。
個に、または連続して投与されてもよい。それらは、有利に組み合わされた効果（例えば
、相加効果または相乗効果）を発揮し得る。
【0036】
連続投与の場合、モノテルペン（またはセスキテルペン）を最初に投与してから（１ま
たは複数の）治療剤を投与するか、（１または複数の）治療剤を最初に投与してからモノ
テルペン（またはセスキテルペン）を投与する。モノテルペン（またはセスキテルペン）
と治療剤とが別個に投与される実施形態では、モノテルペン（またはセスキテルペン）の
投与は、（１または複数の）治療剤の投与に数秒、数分、数時間、数日もしくは数週間先
立って、または代わりに、（１または複数の）治療剤の投与の数秒、数分、数時間、数日
もしくは数週間後に行うことができる。非同時投与の時間差は１分を超えてもよく、例え
ば、正確には、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０
分、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少な
くとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくと
も３６時間もしくは少なくとも４８時間、最大５分、最大１０分、最大１５分、最大３０
分、最大４５分、最大６０分、最大２時間、最大３時間、最大６時間、最大９時間、最大
１２時間、最大２４時間、最大３６時間もしくは最大４８時間、もしくは５分未満、１０
分未満、１５分未満、３０分未満、４５分未満、６０分未満、２時間未満、３時間未満、
６時間未満、９時間未満、１２時間未満、２４時間未満、３６時間未満もしくは４８時間
未満、または４８時間超であり得る。２つ以上の薬剤は、互いに数分以内に、または互い
に約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約９時間、約１
２時間、約１５時間、約１８時間、約２４時間もしくは約３６時間以内に、または互いに
約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日
、約１２日、約１４日以内に、または互いに約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、
約６週間、約７週間、約８週間、約９週間もしくは約１０週間以内に投与され得る。場合
によっては、さらに長い間隔が可能である。
たは複数の）治療剤を投与するか、（１または複数の）治療剤を最初に投与してからモノ
テルペン（またはセスキテルペン）を投与する。モノテルペン（またはセスキテルペン）
と治療剤とが別個に投与される実施形態では、モノテルペン（またはセスキテルペン）の
投与は、（１または複数の）治療剤の投与に数秒、数分、数時間、数日もしくは数週間先
立って、または代わりに、（１または複数の）治療剤の投与の数秒、数分、数時間、数日
もしくは数週間後に行うことができる。非同時投与の時間差は１分を超えてもよく、例え
ば、正確には、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０
分、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少な
くとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくと
も３６時間もしくは少なくとも４８時間、最大５分、最大１０分、最大１５分、最大３０
分、最大４５分、最大６０分、最大２時間、最大３時間、最大６時間、最大９時間、最大
１２時間、最大２４時間、最大３６時間もしくは最大４８時間、もしくは５分未満、１０
分未満、１５分未満、３０分未満、４５分未満、６０分未満、２時間未満、３時間未満、
６時間未満、９時間未満、１２時間未満、２４時間未満、３６時間未満もしくは４８時間
未満、または４８時間超であり得る。２つ以上の薬剤は、互いに数分以内に、または互い
に約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約９時間、約１
２時間、約１５時間、約１８時間、約２４時間もしくは約３６時間以内に、または互いに
約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日
、約１２日、約１４日以内に、または互いに約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、
約６週間、約７週間、約８週間、約９週間もしくは約１０週間以内に投与され得る。場合
によっては、さらに長い間隔が可能である。
【0037】
本開示はまた、（ｉ）少なくとも１つのモノテルペン（またはセスキテルペン）および
（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤を含む医薬組成物を提供する。
（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【0038】
投与経路は様々であり得、動脈内送達、吸入、鼻腔内、経口、経皮、静脈内、皮下また
は筋肉内注射を含み得る。
は筋肉内注射を含み得る。
【0039】
本発明はまた、本組成物を患者に送達する工程を含む、癌などの疾患を治療する方法を
提供する。
提供する。
【0040】
本発明の組成物は、１つ以上のタイプのモノテルペン（またはセスキテルペン）を含有
し得る。モノテルペンには、２つのイソプレン単位からなり、分子式Ｃ１０Ｈ１６を有す
るテルペンが含まれる。モノテルペンは、直鎖状（非環式）であっても、環を含んでいて
もよい。モノテルペンの酸化または転位などの生化学的修飾によって生成されるモノテル
ペノイド、およびモノテルペンまたはモノテルペノイドの薬学的に許容される塩も、本発
明に含まれる。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例には、ペリリルアルコール（Ｓ
（－））およびＲ（＋））、ゲラニルピロリン酸、オシメン、ミルセン、ゲラニオール、
シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン、テルピネオール、
テルピネン、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、テルピネン－４－
オール（またはティーツリーオイル）、ピネン、テルピネオール、テルピネン；メントー
ル、チモールおよびカルボクロール（ｃａｒｖｏｃｒｏｌ）などの単環式テルペンから誘
導されるｐ－シメンなどのテルペノイド；カンファー、ボルネオールおよびユーカリプト
ールなどの二環式モノテルペノイドが挙げられる。
し得る。モノテルペンには、２つのイソプレン単位からなり、分子式Ｃ１０Ｈ１６を有す
るテルペンが含まれる。モノテルペンは、直鎖状（非環式）であっても、環を含んでいて
もよい。モノテルペンの酸化または転位などの生化学的修飾によって生成されるモノテル
ペノイド、およびモノテルペンまたはモノテルペノイドの薬学的に許容される塩も、本発
明に含まれる。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例には、ペリリルアルコール（Ｓ
（－））およびＲ（＋））、ゲラニルピロリン酸、オシメン、ミルセン、ゲラニオール、
シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン、テルピネオール、
テルピネン、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、テルピネン－４－
オール（またはティーツリーオイル）、ピネン、テルピネオール、テルピネン；メントー
ル、チモールおよびカルボクロール（ｃａｒｖｏｃｒｏｌ）などの単環式テルペンから誘
導されるｐ－シメンなどのテルペノイド；カンファー、ボルネオールおよびユーカリプト
ールなどの二環式モノテルペノイドが挙げられる。
【0041】
モノテルペンは、炭素骨格の構造によって区別され得、非環式モノテルペン（例えば、
ミルセン、（Ｚ）－および（Ｅ）－オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シ
トロネロール、ミルセノール、ゲラニアール、シトラールａ、ネラール、シトラールｂ、
シトロネラールなど）、単環式モノテルペン（例えば、リモネン、テルピネン、フェラン
ドレン、テルピノレン、メントール、カルベオールなど）、二環式モノテルペン（例えば
、ピネン、ミルテノール、ミルテナール、ベルバノール、ベルバノン（ｖｅｒｂａｎｏｎ
）、ピノカルベオール、カレン、サビネン、カンフェン、ツジェンなど）および三環式モ
ノテルペン（例えば、トリシクレン）に分類され得る。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕ
ｍｅ ２３，ｐａｇｅ ８３４－８３５を参照されたい。
ミルセン、（Ｚ）－および（Ｅ）－オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シ
トロネロール、ミルセノール、ゲラニアール、シトラールａ、ネラール、シトラールｂ、
シトロネラールなど）、単環式モノテルペン（例えば、リモネン、テルピネン、フェラン
ドレン、テルピノレン、メントール、カルベオールなど）、二環式モノテルペン（例えば
、ピネン、ミルテノール、ミルテナール、ベルバノール、ベルバノン（ｖｅｒｂａｎｏｎ
）、ピノカルベオール、カレン、サビネン、カンフェン、ツジェンなど）および三環式モ
ノテルペン（例えば、トリシクレン）に分類され得る。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕ
ｍｅ ２３，ｐａｇｅ ８３４－８３５を参照されたい。
【0042】
本発明のセスキテルペンには、３つのイソプレン単位からなり、分子式Ｃ１５Ｈ２４を
有するテルペンが含まれる。セスキテルペンは、直鎖状（非環式）であっても、環を含ん
でいてもよい。セスキテルペンの酸化または転位などの生化学的修飾によって生成される
セスキテルペノイドも、本発明に含まれる。セスキテルペンの例には、ファルネソール、
ファルネサール、ファルネシル酸およびネロリドールが挙げられる。
有するテルペンが含まれる。セスキテルペンは、直鎖状（非環式）であっても、環を含ん
でいてもよい。セスキテルペンの酸化または転位などの生化学的修飾によって生成される
セスキテルペノイドも、本発明に含まれる。セスキテルペンの例には、ファルネソール、
ファルネサール、ファルネシル酸およびネロリドールが挙げられる。
【0043】
モノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体には、限定するものではないが、モノ
テルペン（またはセスキテルペン）のエステル、アルコール、アルデヒドおよびケトンが
含まれる。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールは、エステル、アルデヒド
または酸に誘導体化され得る。
テルペン（またはセスキテルペン）のエステル、アルコール、アルデヒドおよびケトンが
含まれる。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールは、エステル、アルデヒド
または酸に誘導体化され得る。
【0044】
本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルは、無機酸また
は有機酸から誘導することができる。無機酸には、限定するものではないが、リン酸、硫
酸および硝酸が含まれる。有機酸には、限定するものではないが、安息香酸、脂肪酸、酢
酸およびプロピオン酸などのカルボン酸が含まれる。モノテルペン（またはセスキテルペ
ン）アルコールのエステルの例には、限定するものではないが、カルボン酸エステル（安
息香酸エステル、脂肪酸エステル（例えば、パルミチン酸エステルおよびリノール酸エス
テル）、アセテート、プロピオネート（またはプロパノノエート）およびホルメート）、
ホスフェート、スルフェートおよびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカル
ボニル）が挙げられる。Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ－エステル。ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．
ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｅｓｔｅｒから検索。
は有機酸から誘導することができる。無機酸には、限定するものではないが、リン酸、硫
酸および硝酸が含まれる。有機酸には、限定するものではないが、安息香酸、脂肪酸、酢
酸およびプロピオン酸などのカルボン酸が含まれる。モノテルペン（またはセスキテルペ
ン）アルコールのエステルの例には、限定するものではないが、カルボン酸エステル（安
息香酸エステル、脂肪酸エステル（例えば、パルミチン酸エステルおよびリノール酸エス
テル）、アセテート、プロピオネート（またはプロパノノエート）およびホルメート）、
ホスフェート、スルフェートおよびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカル
ボニル）が挙げられる。Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ－エステル。ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．
ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｅｓｔｅｒから検索。
【0045】
本発明で使用され得るモノテルペンの具体例は、ペリリルアルコール（一般にＰＯＨと
略される）である。本発明のペリリルアルコール組成物は、（Ｓ）－ペリリルアルコール
、（Ｒ）－ペリリルアルコール、または（Ｓ）－ペリリルアルコールと（Ｒ）－ペリリル
アルコールとの混合物を含有することができる。
略される）である。本発明のペリリルアルコール組成物は、（Ｓ）－ペリリルアルコール
、（Ｒ）－ペリリルアルコール、または（Ｓ）－ペリリルアルコールと（Ｒ）－ペリリル
アルコールとの混合物を含有することができる。
【0046】
用語「キメラ受容体」、「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」は、全体を通して区別
なく使用され、以下に定義される刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメイン（ｆｕ
ｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を含む少なくとも１つの細胞外
抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質シグナル伝達ドメイン（本明細書では「
細胞内シグナル伝達ドメイン」とも呼ばれる）を含む組換えポリペプチド構築物を指す。
Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１２）１８（１０）：
２７８０；Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．（２０１４）２５７
（１）：１２７；ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ－ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｃａｒ－ｔ－ｃｅｌｌｓ．一実施形態では、刺激分子は
、Ｔ細胞受容体複合体に関連するゼータ鎖である。一態様では、細胞質シグナル伝達ドメ
インは、以下に定義される少なくとも１つの共刺激分子に由来する１つ以上の機能的シグ
ナル伝達ドメインをさらに含む。共刺激分子はまた、４－１ＢＢ（すなわち、ＣＤ１３７
）、ＣＤ２７および／またはＣＤ２８、またはこれらの分子の断片であってよい。別の態
様では、ＣＡＲは、刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞外抗原認
識ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパ
ク質を含む。ＣＡＲは、共刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインと刺激分子に
由来する機能的シグナル伝達ドメインとを含む細胞外抗原認識ドメイン、膜貫通ドメイン
および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。あるいは、ＣＡ
Ｒは、（１または複数の）１つ以上の共刺激分子に由来する２つの機能的シグナル伝達ド
メインと刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインとを含む細胞外抗原認識ドメイ
ン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含
む。ＣＡＲはまた、（１または複数の）１つ以上の共刺激分子に由来する少なくとも２つ
の機能的シグナル伝達ドメインと刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインとを含
む細胞外抗原認識ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキ
メラ融合タンパク質を含み得る。ＣＡＲの抗原認識部分は、任意の抗原結合抗体断片を含
むことができる。抗体断片は、１つ以上のＣＤＲ、可変領域（またはその部分）、定常領
域（またはその部分）、または前述のいずれかの組合せを含むことができる。
なく使用され、以下に定義される刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメイン（ｆｕ
ｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を含む少なくとも１つの細胞外
抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質シグナル伝達ドメイン（本明細書では「
細胞内シグナル伝達ドメイン」とも呼ばれる）を含む組換えポリペプチド構築物を指す。
Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１２）１８（１０）：
２７８０；Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．（２０１４）２５７
（１）：１２７；ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ－ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｃａｒ－ｔ－ｃｅｌｌｓ．一実施形態では、刺激分子は
、Ｔ細胞受容体複合体に関連するゼータ鎖である。一態様では、細胞質シグナル伝達ドメ
インは、以下に定義される少なくとも１つの共刺激分子に由来する１つ以上の機能的シグ
ナル伝達ドメインをさらに含む。共刺激分子はまた、４－１ＢＢ（すなわち、ＣＤ１３７
）、ＣＤ２７および／またはＣＤ２８、またはこれらの分子の断片であってよい。別の態
様では、ＣＡＲは、刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞外抗原認
識ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパ
ク質を含む。ＣＡＲは、共刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインと刺激分子に
由来する機能的シグナル伝達ドメインとを含む細胞外抗原認識ドメイン、膜貫通ドメイン
および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。あるいは、ＣＡ
Ｒは、（１または複数の）１つ以上の共刺激分子に由来する２つの機能的シグナル伝達ド
メインと刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインとを含む細胞外抗原認識ドメイ
ン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含
む。ＣＡＲはまた、（１または複数の）１つ以上の共刺激分子に由来する少なくとも２つ
の機能的シグナル伝達ドメインと刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインとを含
む細胞外抗原認識ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキ
メラ融合タンパク質を含み得る。ＣＡＲの抗原認識部分は、任意の抗原結合抗体断片を含
むことができる。抗体断片は、１つ以上のＣＤＲ、可変領域（またはその部分）、定常領
域（またはその部分）、または前述のいずれかの組合せを含むことができる。
【0047】
本明細書で使用される場合、キメラ受容体とは、宿主細胞の表面に発現し得、抗原結合
断片を含む非天然の分子を指す。一般に、キメラ受容体は、異なる分子に由来する少なく
とも２つのドメインを含む。キメラ受容体は、本明細書に記載される抗原結合断片に加え
て、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、少なくとも１つの共刺激ドメインおよび細胞質シ
グナル伝達ドメインのうちの１つ以上をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、キメ
ラ受容体は、Ｎ末端からＣ末端、抗原結合断片、ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび
細胞質シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、少なく
とも１つの共刺激ドメインをさらに含む。
断片を含む非天然の分子を指す。一般に、キメラ受容体は、異なる分子に由来する少なく
とも２つのドメインを含む。キメラ受容体は、本明細書に記載される抗原結合断片に加え
て、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、少なくとも１つの共刺激ドメインおよび細胞質シ
グナル伝達ドメインのうちの１つ以上をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、キメ
ラ受容体は、Ｎ末端からＣ末端、抗原結合断片、ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび
細胞質シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、少なく
とも１つの共刺激ドメインをさらに含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるキメラ受容体は、抗原結合断片と膜貫
通ドメインとの間に位置し得るヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、タンパク質の
２つのドメインの間に一般的に見られるアミノ酸セグメントであり、タンパク質の柔軟性
と、ドメインの一方または両方の相互に対する移動とを可能にし得る。キメラ受容体の別
のドメインに対する抗原結合断片のそのような柔軟性および移動をもたらす任意のアミノ
酸配列を使用することができる。
通ドメインとの間に位置し得るヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、タンパク質の
２つのドメインの間に一般的に見られるアミノ酸セグメントであり、タンパク質の柔軟性
と、ドメインの一方または両方の相互に対する移動とを可能にし得る。キメラ受容体の別
のドメインに対する抗原結合断片のそのような柔軟性および移動をもたらす任意のアミノ
酸配列を使用することができる。
【0049】
本明細書に記載されるキメラ受容体のいずれも、従来の技術を介して、発現に適した免
疫細胞に導入することができる。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、初代Ｔ細胞また
は初代Ｔ細胞株などのＴ細胞である。あるいは、免疫細胞は、確立されたＮＫ細胞株（例
えば、ＮＫ－９２細胞）などのＮＫ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、免疫細胞
は、ＣＤ８（ＣＤ８＋）またはＣＤ８およびＣＤ４（ＣＤ８＋／ＣＤ４＋）を発現するＴ
細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、確立されたＴ細胞株のＴ細胞、例えば
、２９３Ｔ細胞またはジャーカット細胞である。
疫細胞に導入することができる。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、初代Ｔ細胞また
は初代Ｔ細胞株などのＴ細胞である。あるいは、免疫細胞は、確立されたＮＫ細胞株（例
えば、ＮＫ－９２細胞）などのＮＫ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、免疫細胞
は、ＣＤ８（ＣＤ８＋）またはＣＤ８およびＣＤ４（ＣＤ８＋／ＣＤ４＋）を発現するＴ
細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、確立されたＴ細胞株のＴ細胞、例えば
、２９３Ｔ細胞またはジャーカット細胞である。
【0050】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるキメラ受容体のいずれかを発現する免
疫細胞は、標的細胞（例えば、癌細胞）の数を少なくとも２０％、例えば、５０％、８０
％、１００％、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍またはそれ以上減少させ
るのに有効な量で対象に投与される。
疫細胞は、標的細胞（例えば、癌細胞）の数を少なくとも２０％、例えば、５０％、８０
％、１００％、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍またはそれ以上減少させ
るのに有効な量で対象に投与される。
【0051】
哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される細胞、例えば、免疫細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞など
）の典型的な量は、例えば、１００万～１０００億細胞の範囲であり得る。ただし、この
例示的な範囲よりも下または上の量もまた、本開示の範囲内である。例えば、細胞の１日
用量は、約１００万～約５００億細胞（例えば、約５００万細胞、約２５００万細胞、約
５億細胞、約１０億細胞、約５０億細胞、約２００億細胞、約３００億個細胞、約４００
億個細胞、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲）、好ましくは約１０
００万～約１０００億細胞（例えば、約２０００万細胞、約３０００万細胞、約４０００
万細胞、約６０００万細胞、約７０００万細胞、約８０００万細胞、約９０００万細胞、
約１００億細胞、約２５０億細胞、約５００億細胞、約７５０億細胞、約９００億細胞、
または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲）、さらに好ましくは約１億細胞
～約５００億細胞（例えば、約１億２０００万細胞、約２億５０００万細胞、約３億５０
００万細胞、約４億５０００万細胞、約６億５０００万細胞、約８億細胞、約９億細胞、
約３０億細胞、約３００億細胞、約４５０億細胞、または前述の値のいずれか２つによっ
て定義される範囲）であり得る。
）の典型的な量は、例えば、１００万～１０００億細胞の範囲であり得る。ただし、この
例示的な範囲よりも下または上の量もまた、本開示の範囲内である。例えば、細胞の１日
用量は、約１００万～約５００億細胞（例えば、約５００万細胞、約２５００万細胞、約
５億細胞、約１０億細胞、約５０億細胞、約２００億細胞、約３００億個細胞、約４００
億個細胞、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲）、好ましくは約１０
００万～約１０００億細胞（例えば、約２０００万細胞、約３０００万細胞、約４０００
万細胞、約６０００万細胞、約７０００万細胞、約８０００万細胞、約９０００万細胞、
約１００億細胞、約２５０億細胞、約５００億細胞、約７５０億細胞、約９００億細胞、
または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲）、さらに好ましくは約１億細胞
～約５００億細胞（例えば、約１億２０００万細胞、約２億５０００万細胞、約３億５０
００万細胞、約４億５０００万細胞、約６億５０００万細胞、約８億細胞、約９億細胞、
約３０億細胞、約３００億細胞、約４５０億細胞、または前述の値のいずれか２つによっ
て定義される範囲）であり得る。
【0052】
一実施形態では、キメラ受容体（例えば、キメラ受容体をコードする核酸）が免疫細胞
に導入され、対象（例えば、ヒト患者）は、キメラ受容体を発現する免疫細胞の初期投与
または初期用量を受ける。薬剤（例えば、キメラ受容体を発現する免疫細胞）の１回以上
のその後の投与は、前の投与の１５日後、１４日後、１３日後、１２日後、１１日後、１
０日後、９日後、８日後、７日後、６日後、５日後、４日後、３日後または２日後の間隔
で患者に提供され得る。薬剤の複数回の用量、例えば、薬剤の１週間当たり２回、３回、
４回またはそれ以上の投与を対象に投与することができる。対象は、１週間当たり薬剤の
複数回の用量（例えば、キメラ受容体を発現する免疫細胞）を投与され、その後１週間は
薬剤を投与されず、最後に薬剤の１回以上の追加用量（例えば、キメラ受容体を発現する
免疫細胞の１週間当たり複数回の投与）を投与されてもよい。キメラ受容体を発現する免
疫細胞は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間またはそれ以上に
わたり、１週間当たり３回の投与で隔日投与されてもよい。
に導入され、対象（例えば、ヒト患者）は、キメラ受容体を発現する免疫細胞の初期投与
または初期用量を受ける。薬剤（例えば、キメラ受容体を発現する免疫細胞）の１回以上
のその後の投与は、前の投与の１５日後、１４日後、１３日後、１２日後、１１日後、１
０日後、９日後、８日後、７日後、６日後、５日後、４日後、３日後または２日後の間隔
で患者に提供され得る。薬剤の複数回の用量、例えば、薬剤の１週間当たり２回、３回、
４回またはそれ以上の投与を対象に投与することができる。対象は、１週間当たり薬剤の
複数回の用量（例えば、キメラ受容体を発現する免疫細胞）を投与され、その後１週間は
薬剤を投与されず、最後に薬剤の１回以上の追加用量（例えば、キメラ受容体を発現する
免疫細胞の１週間当たり複数回の投与）を投与されてもよい。キメラ受容体を発現する免
疫細胞は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間またはそれ以上に
わたり、１週間当たり３回の投与で隔日投与されてもよい。
【0053】
本開示の文脈では、本明細書に記載される疾患状態のいずれかに関する限り、用語「治
療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、そのような状態に関
連する少なくとも１つの症状を軽減または緩和するか、そのような状態の進行を遅らせる
か、逆転させることを意味する。本開示の意味の範囲内では、用語「治療する」はまた、
発症を停止させ、発症を遅延させ（すなわち、疾患の臨床症状の前の期間）、および／ま
たは疾患を発症するか悪化させるリスクを低下させることを意味する。例えば、癌に関連
して、用語「治療する」は、患者の腫瘍負荷を排除するか低減すること、または転移を予
防するか遅延させるか阻害することなどを意味し得る。
療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、そのような状態に関
連する少なくとも１つの症状を軽減または緩和するか、そのような状態の進行を遅らせる
か、逆転させることを意味する。本開示の意味の範囲内では、用語「治療する」はまた、
発症を停止させ、発症を遅延させ（すなわち、疾患の臨床症状の前の期間）、および／ま
たは疾患を発症するか悪化させるリスクを低下させることを意味する。例えば、癌に関連
して、用語「治療する」は、患者の腫瘍負荷を排除するか低減すること、または転移を予
防するか遅延させるか阻害することなどを意味し得る。
【0054】
本明細書に記載される方法および組成物は、限定するものではないが、脳腫瘍、肺癌、
耳の癌、鼻の癌および咽頭癌、造血器癌、結腸癌、黒色腫、膵癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ
ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ
ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌；膀胱癌；骨癌；乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａ
ｎｃｅｒ）；子宮頸癌；絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）；結腸癌および直腸
癌（ｒｅｃｔｕｍ ｃａｎｃｅｒ）；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼
癌；頭頸部癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；上皮内新生物；腎癌（ｋｉｄｎ
ｅｙ ｃａｎｃｅｒ）；喉頭癌；肝癌；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌
、口および咽頭）；卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）；膵癌；前立腺癌（ｐｒｏ
ｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌（ｒｅｃｔａｌ ｃａ
ｎｃｅｒ）；腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌（ｓｋｉｎ
ｃａｎｃｅｒ）；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌
；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫を治療するために使用され得る。
耳の癌、鼻の癌および咽頭癌、造血器癌、結腸癌、黒色腫、膵癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ
ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ
ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌；膀胱癌；骨癌；乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａ
ｎｃｅｒ）；子宮頸癌；絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）；結腸癌および直腸
癌（ｒｅｃｔｕｍ ｃａｎｃｅｒ）；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼
癌；頭頸部癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；上皮内新生物；腎癌（ｋｉｄｎ
ｅｙ ｃａｎｃｅｒ）；喉頭癌；肝癌；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌
、口および咽頭）；卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）；膵癌；前立腺癌（ｐｒｏ
ｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌（ｒｅｃｔａｌ ｃａ
ｎｃｅｒ）；腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌（ｓｋｉｎ
ｃａｎｃｅｒ）；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌
；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫を治療するために使用され得る。
【0055】
癌腫は上皮起源の癌である。本開示の方法を用いた治療を意図した癌腫には、限定する
ものではないが、腺房癌、小葉癌、濾胞状腺癌（腺嚢癌腫、腺筋上皮腫、篩状癌および円
柱腫とも呼ばれる）、腺腫性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、
腺癌、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞上皮癌（細気管支癌、肺胞上皮腫および肺腺腫症と
も呼ばれる）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌
腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）（基底細胞癌（ｂａｓａｌｏｍ
ａ）またはバシローマ（ｂａｓｉｌｏｍａ）および毛母癌とも呼ばれる）、類基底細胞癌
、基底扁平細胞癌（ｂａｓｏｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳癌
（ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性肺
癌、脳様癌腫（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌（胆管癌お
よび胆管細胞癌とも呼ばれる）、絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、
粘液癌（ｃｏｌｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌腫
（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｎ ｃｕｉｒａｓｓｅ）、皮膚癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｕ
ｔａｎｅｕｍ）、円筒形癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円筒細胞
癌、腺管癌、硬膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌、髄様癌（ｅｎｃｅ
ｐｈａｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、眼球上癌腫（ｅｐｉｂｕｌｂａｒ ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ）、類表皮癌、上皮アデノイド癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
ｅ ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｍ ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ）、コロイド腺癌、巨細胞癌、巨細胞（ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａ
ｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌（ｈｅｍａｔｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍ
ａ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（肝細胞腫、悪
性肝細胞癌および肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）とも呼ばれる）、ハース
ル細胞癌、肺硝子癌（ｈｙａｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎明細胞癌、幼児型胎児
性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔ
ｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロンペッカー癌（Ｋｒｏｍｐｅｃ
ｈｅｒ’ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ－ｃｅ
ｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪性癌（ｌｉｐｏ
ｍａｔｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ上皮癌、乳腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍ
ａｓｔｉｔｏｉｄｅｓ）、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌
（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｌａ
ｎｏｄｅｓ）、黒色癌（ｍｅｌａｎｏｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性癌（ｍｕｃ
ｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕ
ｍ）、粘液細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌、粘
液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎ
ｏｍａ）、粘液腫様癌、上咽頭癌、黒色癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｎｉｇｒｕｍ）、燕麦
細胞癌、骨化性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌（ｏｓｔｅｏ
ｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭癌
、門脈周囲性癌腫（ｐｅｒｉｐｏｒｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前浸潤癌、前立腺癌
（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌（腎臓の腺癌、およびハイ
プメフロイドカーシノーマ（ｈｙｐｅｍｅｐｈｏｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）とも呼
ばれる）、予備細胞癌、肉腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、
シュナイダー癌腫（ｓｃｈｅｉｎｄｅｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌、陰嚢癌
、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏ
ｍａ）、回転楕円面細胞癌腫、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、有棘細胞癌、ストリ
ング癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔ
ｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細管拡張様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎ
ｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ
）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、いぼ状癌、絨毛癌（ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ ｖｉｌｏｓｕｍ）が含まれる。好ましい実施形態では、本開示の方法は、乳房
、子宮頸部、卵巣、前立腺、肺、結腸および直腸、膵臓、胃または腎臓の癌を有する対象
を治療するために使用される。
ものではないが、腺房癌、小葉癌、濾胞状腺癌（腺嚢癌腫、腺筋上皮腫、篩状癌および円
柱腫とも呼ばれる）、腺腫性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、
腺癌、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞上皮癌（細気管支癌、肺胞上皮腫および肺腺腫症と
も呼ばれる）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌
腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）（基底細胞癌（ｂａｓａｌｏｍ
ａ）またはバシローマ（ｂａｓｉｌｏｍａ）および毛母癌とも呼ばれる）、類基底細胞癌
、基底扁平細胞癌（ｂａｓｏｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳癌
（ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性肺
癌、脳様癌腫（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌（胆管癌お
よび胆管細胞癌とも呼ばれる）、絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、
粘液癌（ｃｏｌｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌腫
（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｎ ｃｕｉｒａｓｓｅ）、皮膚癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｕ
ｔａｎｅｕｍ）、円筒形癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円筒細胞
癌、腺管癌、硬膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌、髄様癌（ｅｎｃｅ
ｐｈａｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、眼球上癌腫（ｅｐｉｂｕｌｂａｒ ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ）、類表皮癌、上皮アデノイド癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
ｅ ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｍ ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ）、コロイド腺癌、巨細胞癌、巨細胞（ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａ
ｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌（ｈｅｍａｔｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍ
ａ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（肝細胞腫、悪
性肝細胞癌および肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）とも呼ばれる）、ハース
ル細胞癌、肺硝子癌（ｈｙａｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎明細胞癌、幼児型胎児
性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔ
ｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロンペッカー癌（Ｋｒｏｍｐｅｃ
ｈｅｒ’ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ－ｃｅ
ｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪性癌（ｌｉｐｏ
ｍａｔｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ上皮癌、乳腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍ
ａｓｔｉｔｏｉｄｅｓ）、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌
（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｌａ
ｎｏｄｅｓ）、黒色癌（ｍｅｌａｎｏｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性癌（ｍｕｃ
ｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕ
ｍ）、粘液細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌、粘
液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎ
ｏｍａ）、粘液腫様癌、上咽頭癌、黒色癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｎｉｇｒｕｍ）、燕麦
細胞癌、骨化性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌（ｏｓｔｅｏ
ｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭癌
、門脈周囲性癌腫（ｐｅｒｉｐｏｒｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前浸潤癌、前立腺癌
（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌（腎臓の腺癌、およびハイ
プメフロイドカーシノーマ（ｈｙｐｅｍｅｐｈｏｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）とも呼
ばれる）、予備細胞癌、肉腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、
シュナイダー癌腫（ｓｃｈｅｉｎｄｅｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌、陰嚢癌
、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏ
ｍａ）、回転楕円面細胞癌腫、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、有棘細胞癌、ストリ
ング癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔ
ｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細管拡張様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎ
ｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ
）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、いぼ状癌、絨毛癌（ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ ｖｉｌｏｓｕｍ）が含まれる。好ましい実施形態では、本開示の方法は、乳房
、子宮頸部、卵巣、前立腺、肺、結腸および直腸、膵臓、胃または腎臓の癌を有する対象
を治療するために使用される。
【0056】
肉腫は、骨および軟部組織に発生する間葉性腫瘍である。様々なタイプの肉腫が認識さ
れており、それらには、脂肪肉腫（粘液性脂肪肉腫および多形性脂肪肉腫を含む）、平滑
筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫（悪性シュワン腫、神経線維肉腫または神経原性
肉腫とも呼ばれる）、ユーイング腫瘍（骨のユーイング腫瘍、骨外性（すなわち、骨以外
の）ユーイング肉腫、および原始神経外胚葉性腫瘍［ＰＮＥＴ］）、滑膜肉腫、血管肉腫
（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ
管肉腫、カポジ肉腫、血管内皮腫、線維肉腫、類腱腫（侵襲性線維腫症とも呼ばれる）、
隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、血管外皮腫、悪性間
葉腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小細胞腫瘍（ｄｅｓｍｏｐｌ
ａｓｔｉｃ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（ＧＩ
間質肉腫とも呼ばれる）、骨肉腫（骨原性肉腫とも呼ばれる）（骨格性および骨外性）お
よび軟骨肉腫が含まれる。
れており、それらには、脂肪肉腫（粘液性脂肪肉腫および多形性脂肪肉腫を含む）、平滑
筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫（悪性シュワン腫、神経線維肉腫または神経原性
肉腫とも呼ばれる）、ユーイング腫瘍（骨のユーイング腫瘍、骨外性（すなわち、骨以外
の）ユーイング肉腫、および原始神経外胚葉性腫瘍［ＰＮＥＴ］）、滑膜肉腫、血管肉腫
（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ
管肉腫、カポジ肉腫、血管内皮腫、線維肉腫、類腱腫（侵襲性線維腫症とも呼ばれる）、
隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、血管外皮腫、悪性間
葉腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小細胞腫瘍（ｄｅｓｍｏｐｌ
ａｓｔｉｃ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（ＧＩ
間質肉腫とも呼ばれる）、骨肉腫（骨原性肉腫とも呼ばれる）（骨格性および骨外性）お
よび軟骨肉腫が含まれる。
【0057】
いくつかの実施形態では、治療される癌は、難治性癌であり得る。本明細書で使用され
る場合、「難治性癌」は、処方された標準治療に対して抵抗性である癌である。これらの
癌は、最初は治療に反応するように見える場合も（その後再発する）、治療に完全に反応
しない場合もある。通常の標準治療は、癌の種類、および対象の進行の程度によって異な
る。通常の標準治療は、化学療法、または手術、または放射線、またはそれらの組合せで
あり得る。当業者であれば、そのような標準治療を認識している。したがって、難治性癌
について本開示に従って治療されている対象は、それらの癌の別の治療に既に曝されてい
る場合がある。あるいは、癌が難治性である可能性が高い場合（例えば、癌細胞の分析ま
たは対象の病歴を考慮すると）、対象は未だ別の治療に曝されていない場合がある。難治
性癌の例には、限定するものではないが、白血病、黒色腫、腎細胞癌、結腸癌、肝（ｌｉ
ｖｅｒ）（肝（ｈｅｐａｔｉｃ））癌、膵癌、非ホジキンリンパ腫および肺癌が挙げられ
る。
る場合、「難治性癌」は、処方された標準治療に対して抵抗性である癌である。これらの
癌は、最初は治療に反応するように見える場合も（その後再発する）、治療に完全に反応
しない場合もある。通常の標準治療は、癌の種類、および対象の進行の程度によって異な
る。通常の標準治療は、化学療法、または手術、または放射線、またはそれらの組合せで
あり得る。当業者であれば、そのような標準治療を認識している。したがって、難治性癌
について本開示に従って治療されている対象は、それらの癌の別の治療に既に曝されてい
る場合がある。あるいは、癌が難治性である可能性が高い場合（例えば、癌細胞の分析ま
たは対象の病歴を考慮すると）、対象は未だ別の治療に曝されていない場合がある。難治
性癌の例には、限定するものではないが、白血病、黒色腫、腎細胞癌、結腸癌、肝（ｌｉ
ｖｅｒ）（肝（ｈｅｐａｔｉｃ））癌、膵癌、非ホジキンリンパ腫および肺癌が挙げられ
る。
【0058】
本明細書に記載されるキメラ受容体を発現する免疫細胞のいずれかは、医薬組成物とし
て薬学的に許容される担体または賦形剤中で投与され得る。
て薬学的に許容される担体または賦形剤中で投与され得る。
【0059】
本開示の組成物および／または細胞に関連して使用される語句「薬学的に許容される」
は、生理学的に許容可能であり、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与された場合に予期せぬ
反応を典型的に生じない、そのような組成物の分子実体および他の成分を指す。好ましく
は、本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、連邦政府または州政府
の規制当局によって承認されているか、哺乳動物、さらに具体的にはヒトに対する使用に
ついて米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
「許容される」とは、担体が組成物の活性成分（例えば、核酸、ベクター、細胞または治
療用抗体）と適合し、（１または複数の）組成物が投与される対象に悪影響を及ぼさない
ことを意味する。本方法で使用される医薬組成物および／または細胞のいずれかは、凍結
乾燥された形態または水溶液の形態で、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤を
含むことができる。
は、生理学的に許容可能であり、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与された場合に予期せぬ
反応を典型的に生じない、そのような組成物の分子実体および他の成分を指す。好ましく
は、本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、連邦政府または州政府
の規制当局によって承認されているか、哺乳動物、さらに具体的にはヒトに対する使用に
ついて米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
「許容される」とは、担体が組成物の活性成分（例えば、核酸、ベクター、細胞または治
療用抗体）と適合し、（１または複数の）組成物が投与される対象に悪影響を及ぼさない
ことを意味する。本方法で使用される医薬組成物および／または細胞のいずれかは、凍結
乾燥された形態または水溶液の形態で、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤を
含むことができる。
【0060】
緩衝液を含む薬学的に許容される担体は当技術分野で周知であり、ホスフェート、シト
レートおよび他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料；低
分子量ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質
；アミノ酸；疎水性ポリマー；単糖類；二糖類；ならびに他の炭水化物；金属錯体；およ
び／または非イオン性界面活性剤を含み得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ Ｅｄ．
（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｅｄ
．Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒを参照されたい。
レートおよび他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料；低
分子量ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質
；アミノ酸；疎水性ポリマー；単糖類；二糖類；ならびに他の炭水化物；金属錯体；およ
び／または非イオン性界面活性剤を含み得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ Ｅｄ．
（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｅｄ
．Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒを参照されたい。
【0061】
治療用キット
また、本開示の範囲内には、本薬剤／組成物を使用するためのキットがある。そのよう
なキットは、少なくとも１つのモノテルペンまたはセスキテルペンを含む第１の医薬組成
物と、薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの治療剤および薬学的に許容される担
体を含む第２の医薬組成物とを含む１つ以上の容器を含み得る。別の実施形態では、キッ
トは、少なくとも１つのモノテルペンまたはセスキテルペンと、少なくとも１つの治療剤
と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む１つ以上の容器を含み得る。
また、本開示の範囲内には、本薬剤／組成物を使用するためのキットがある。そのよう
なキットは、少なくとも１つのモノテルペンまたはセスキテルペンを含む第１の医薬組成
物と、薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの治療剤および薬学的に許容される担
体を含む第２の医薬組成物とを含む１つ以上の容器を含み得る。別の実施形態では、キッ
トは、少なくとも１つのモノテルペンまたはセスキテルペンと、少なくとも１つの治療剤
と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む１つ以上の容器を含み得る。
【0062】
いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のいずれかで使用する
ための説明書を含むことができる。含まれる説明書は、対象に対して意図された活性を達
成するための、対象への第１および第２の医薬組成物の投与の説明を含むことができる。
キットは、対象が治療を必要としているかどうかの識別に基づいて、治療に適した対象を
選択することの説明をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、説明書は、治療を必要
とする対象に医薬組成物を投与することの説明を含む。
ための説明書を含むことができる。含まれる説明書は、対象に対して意図された活性を達
成するための、対象への第１および第２の医薬組成物の投与の説明を含むことができる。
キットは、対象が治療を必要としているかどうかの識別に基づいて、治療に適した対象を
選択することの説明をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、説明書は、治療を必要
とする対象に医薬組成物を投与することの説明を含む。
【0063】
本明細書に記載される医薬組成物の使用に関する説明書は、一般に、意図された治療の
ための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量
、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）またはサブユニット用量であり得る
。本開示のキットに提供される説明書は、典型的には、ラベルまたは添付文書に書かれた
説明書である。ラベルまたは添付文書は、医薬組成物が、対象の疾患または障害を治療す
る、対象の疾患または障害の発症を遅延させる、および／または対象の疾患または障害を
緩和するために使用されることを示す。
ための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量
、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）またはサブユニット用量であり得る
。本開示のキットに提供される説明書は、典型的には、ラベルまたは添付文書に書かれた
説明書である。ラベルまたは添付文書は、医薬組成物が、対象の疾患または障害を治療す
る、対象の疾患または障害の発症を遅延させる、および／または対象の疾患または障害を
緩和するために使用されることを示す。
【0064】
本明細書で提供されるキットは、好適な包装に入っている。好適な包装には、限定する
ものではないが、バイアル、ボトル、ジャー、柔軟な包装などが含まれる。吸入器、経鼻
投与装置または注入装置などの特定の装置と組み合わせて使用するための包装も企図され
ている。キットは、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ
、または皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。また
、容器も無菌アクセスポートを有し得る。
ものではないが、バイアル、ボトル、ジャー、柔軟な包装などが含まれる。吸入器、経鼻
投与装置または注入装置などの特定の装置と組み合わせて使用するための包装も企図され
ている。キットは、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ
、または皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。また
、容器も無菌アクセスポートを有し得る。
【0065】
キットは、緩衝液および解釈情報などの追加の構成要素を提供してもよい。通常、キッ
トは、容器と、容器上の、または容器に付随するラベルまたは（１または複数の）添付文
書とを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、上記のキットの内容物を含む製品を提
供する。
トは、容器と、容器上の、または容器に付随するラベルまたは（１または複数の）添付文
書とを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、上記のキットの内容物を含む製品を提
供する。
【0066】
ペリリルアルコール誘導体には、ペリリルアルコールエステル、ペリルアルデヒド、ジ
ヒドロペリル酸およびペリル酸が含まれる。ペリリルアルコールの誘導体にはまた、その
酸化的および求核／親電子付加誘導体が含まれ得る。米国特許公開第２００９００３１４
５５号。米国特許第６，１３３，３２４号および米国特許第３，９５７，８５６号。
ヒドロペリル酸およびペリル酸が含まれる。ペリリルアルコールの誘導体にはまた、その
酸化的および求核／親電子付加誘導体が含まれ得る。米国特許公開第２００９００３１４
５５号。米国特許第６，１３３，３２４号および米国特許第３，９５７，８５６号。
【0067】
本発明はまた、モノテルペン（またはセスキテルペン）および少なくとも１つの治療剤
を使用して、癌または他の神経系障害などの疾患を治療する方法を提供する。モノテルペ
ン（またはセスキテルペン）は、単独で、または治療剤と組み合わせて投与され得る。モ
ノテルペンまたはセスキテルペンはまた、治療剤と同時投与され得る。モノテルペン（ま
たはセスキテルペン）は、治療剤と組み合わせて投与することができる。薬剤は、同時に
または連続して投与され得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）は、治療剤の投与
前、投与中または投与後に投与することができる。
を使用して、癌または他の神経系障害などの疾患を治療する方法を提供する。モノテルペ
ン（またはセスキテルペン）は、単独で、または治療剤と組み合わせて投与され得る。モ
ノテルペンまたはセスキテルペンはまた、治療剤と同時投与され得る。モノテルペン（ま
たはセスキテルペン）は、治療剤と組み合わせて投与することができる。薬剤は、同時に
または連続して投与され得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）は、治療剤の投与
前、投与中または投与後に投与することができる。
【0068】
モノテルペン（またはセスキテルペン）は、病変部位に治療剤を送達するための溶媒ま
たは浸透促進剤として使用され得る。例えば、モノテルペン（またはセスキテルペン）は
、腫瘍細胞に化学療法剤を送達するための溶媒または浸透促進剤として使用され得る。モ
ノテルペンまたはセスキテルペンは、任意の好適な経路を介して送達され得るワクチンの
溶媒としても使用され得る。
たは浸透促進剤として使用され得る。例えば、モノテルペン（またはセスキテルペン）は
、腫瘍細胞に化学療法剤を送達するための溶媒または浸透促進剤として使用され得る。モ
ノテルペンまたはセスキテルペンは、任意の好適な経路を介して送達され得るワクチンの
溶媒としても使用され得る。
【0069】
本組成物および方法は、神経系の癌、例えば、悪性神経膠腫（例えば、星状細胞腫、悪
性星状細胞腫、多形神経膠芽腫）、網膜芽細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫（グレードＩ）
、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫および頭蓋底癌の治
療に使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「神経系腫瘍」は、対象が神経系細
胞の悪性増殖を有する状態を指す。
性星状細胞腫、多形神経膠芽腫）、網膜芽細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫（グレードＩ）
、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫および頭蓋底癌の治
療に使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「神経系腫瘍」は、対象が神経系細
胞の悪性増殖を有する状態を指す。
【0070】
本組成物および方法によって治療することができる癌には、限定するものではないが、
肺癌、耳の癌、鼻の癌および咽頭癌、白血病、結腸癌、黒色腫、膵癌、乳癌（ｍａｍｍａ
ｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａ
ｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、造血器癌、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞
癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌；膀胱癌；骨癌；乳癌（ｂｒ
ｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）；子宮頸癌；絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）；結
腸癌および直腸癌（ｒｅｃｔｕｍ ｃａｎｃｅｒ）；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜
癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；上皮内新生物；
腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）；喉頭癌；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病
、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含む白血病；肝癌；ホジキンリンパ腫および
非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；骨髄腫；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、
唇、舌、口および咽頭）；卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）；膵癌；前立腺癌（
ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌（ｒｅｃｔａｌ
ｃａｎｃｅｒ）；腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌（ｓ
ｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；精巣癌；甲状腺癌；
子宮癌；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれる。米国特許第７，６０１，
３５５号。
肺癌、耳の癌、鼻の癌および咽頭癌、白血病、結腸癌、黒色腫、膵癌、乳癌（ｍａｍｍａ
ｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａ
ｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、造血器癌、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞
癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌；膀胱癌；骨癌；乳癌（ｂｒ
ｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）；子宮頸癌；絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）；結
腸癌および直腸癌（ｒｅｃｔｕｍ ｃａｎｃｅｒ）；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜
癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；上皮内新生物；
腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）；喉頭癌；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病
、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含む白血病；肝癌；ホジキンリンパ腫および
非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；骨髄腫；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、
唇、舌、口および咽頭）；卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）；膵癌；前立腺癌（
ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌（ｒｅｃｔａｌ
ｃａｎｃｅｒ）；腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌（ｓ
ｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；精巣癌；甲状腺癌；
子宮癌；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれる。米国特許第７，６０１，
３５５号。
【0071】
本発明はまた、限定するものではないが、原発性変性神経障害、例えば、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、心理的障害、精神病および鬱病を含むＣＮＳ障害を治療するため
の方法および組成物を提供する。
ー病、パーキンソン病、心理的障害、精神病および鬱病を含むＣＮＳ障害を治療するため
の方法および組成物を提供する。
【0072】
本組成物は、放射線療法と組み合わせて使用され得る。
【0073】
本モノテルペンまたはセスキテルペンは、限定するものではないが、化学療法剤、免疫
療法剤および抗体（例えば、モノクローナル抗体）を含む少なくとも１つの治療剤と組み
合わせて使用され得る。精製されたモノテルペンまたはセスキテルペンと組み合わせて使
用され得る抗癌剤は、癌細胞または対象に対して、以下の効果、すなわち、細胞死；細胞
増殖の減少；細胞数の減少；細胞増殖の阻害；アポトーシス；壊死；分裂死；細胞周期停
止；細胞サイズの減少；細胞分裂の減少；細胞生存率の低下；細胞代謝の低下；細胞損傷
もしくは細胞毒性のマーカー；細胞損傷もしくは細胞毒性、例えば腫瘍収縮の間接的指標
；対象の生存率の向上；または望ましくない、好ましくない、もしくは異常な細胞増殖に
関連するマーカーの消失のうちの１つ以上を有し得る。米国特許公開第２００８０２７５
０５７号。
療法剤および抗体（例えば、モノクローナル抗体）を含む少なくとも１つの治療剤と組み
合わせて使用され得る。精製されたモノテルペンまたはセスキテルペンと組み合わせて使
用され得る抗癌剤は、癌細胞または対象に対して、以下の効果、すなわち、細胞死；細胞
増殖の減少；細胞数の減少；細胞増殖の阻害；アポトーシス；壊死；分裂死；細胞周期停
止；細胞サイズの減少；細胞分裂の減少；細胞生存率の低下；細胞代謝の低下；細胞損傷
もしくは細胞毒性のマーカー；細胞損傷もしくは細胞毒性、例えば腫瘍収縮の間接的指標
；対象の生存率の向上；または望ましくない、好ましくない、もしくは異常な細胞増殖に
関連するマーカーの消失のうちの１つ以上を有し得る。米国特許公開第２００８０２７５
０５７号。
【0074】
また、モノテルペン（またはセスキテルペン）と、限定するものではないが、化学療法
剤を含む少なくとも１つの治療剤との混合物および／または共製剤も本発明に含まれる。
剤を含む少なくとも１つの治療剤との混合物および／または共製剤も本発明に含まれる。
【0075】
化学療法剤には、限定するものではないが、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻
害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン
、エポチロン、酵素阻害剤、受容体拮抗薬、治療用抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ホウ
素放射線増感剤（すなわち、ベルケイド）および化学療法併用療法が含まれる。
害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン
、エポチロン、酵素阻害剤、受容体拮抗薬、治療用抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ホウ
素放射線増感剤（すなわち、ベルケイド）および化学療法併用療法が含まれる。
【0076】
ＤＮＡアルキル化剤は当技術分野で周知であり、様々な腫瘍を治療するために使用され
る。ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、メクロレタミン、シクロホスファミド（イホ
スファミド、トロホスファミド）、クロラムブシル（メルファラン、プレドニムスチン）
、ベンダムスチン、ウラムスチンおよびエストラムスチンなどのナイトロジェンマスター
ド；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、フォテムスチン、ニムスチ
ン、ラニムスチンおよびストレプトゾシンなどのニトロソウレア；ブスルファン（マンノ
スルファン、トレオスルファン）などのスルホン酸アルキル；カルボコン、ＴｈｉｏＴＥ
ＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミンなどのアジリジン；ヒドラジン（プロカルバ
ジン）；ダカルバジンおよびテモゾロミドなどのトリアゼン；アルトレタミンおよびミト
ブロニトールである。
る。ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、メクロレタミン、シクロホスファミド（イホ
スファミド、トロホスファミド）、クロラムブシル（メルファラン、プレドニムスチン）
、ベンダムスチン、ウラムスチンおよびエストラムスチンなどのナイトロジェンマスター
ド；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、フォテムスチン、ニムスチ
ン、ラニムスチンおよびストレプトゾシンなどのニトロソウレア；ブスルファン（マンノ
スルファン、トレオスルファン）などのスルホン酸アルキル；カルボコン、ＴｈｉｏＴＥ
ＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミンなどのアジリジン；ヒドラジン（プロカルバ
ジン）；ダカルバジンおよびテモゾロミドなどのトリアゼン；アルトレタミンおよびミト
ブロニトールである。
【0077】
トポイソメラーゼＩ阻害剤の非限定的な例には、Ｐｏｍｍｉｅｒ Ｙ．（２００６）Ｎ
ａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ６（１０）：７８９－８０２および米国特許公開第２００
５１０２５０８５４号に記載されているＣＰＴ－１１（イリノテカン）、ＳＮ－３８、Ａ
ＰＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン、メシル酸エキ
サテカン、９－ニトロカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、ラルトテカン、ルビ
テカン、シラテカン、ジャイマテカン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、
エクスタテカン（ｅｘｔａｔｅｃａｎ）、ＢＮ－８０９２７、ＤＸ－８９５１ｆおよびＭ
ＡＧ－ＣＰＴを含むカンプトテシン誘導体；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２４）：７１０７－７１１６およびＧａｔｔｏ ｅｔ ａｌ．（
１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５－２８００に記載されている
ベルベルビン（ｂｅｒｂｅｒｒｕｂｉｎｅ）およびコラリンを含むプロトベルベリンアル
カロイドおよびその誘導体；Ｍａｋｈｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）：１８０９－１８２０に記載されているベンゾ［ｉ］フェナ
ントリジン、ニチジンおよびファガロニンを含むフェナントロリン誘導体；Ｘｕ（１９９
８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７（１０）：３５５８－３５６６に記載されているテ
ルベンゾイミダゾールおよびその誘導体；ならびにＦｏｇｌｅｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（
１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２
３－］２５，Ｃｒｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）
：３１９１３１９４およびＣｒｅｓｐｉ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１－８に記載されているドキ
ソルビシン、ダウノルビシンおよびミトキサントロンを含むアントラサイクリン誘導体が
挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定するものではないが、エトポシドお
よびテニポシドが含まれる。二重トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤には、限定するも
のではないが、Ｄｅｎｎｙ ａｎｄ Ｂａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：３３９－３５３に記載されているサイントピンおよび他のナ
フテセンジオン（Ｎａｐｈｔｈｅｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、ＤＡＣＡおよび他のアクリジン
－４－カルボキサミド、イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール、ＴＡＳ－Ｉ
０３および他の７Ｈ－インデノ［２，１－ｃ］キノリン－７－オン、ピラゾロアクリジン
、ＸＲ １１５７６および他のベンゾフェナジン、ＸＲ ５９４４および他の二量体化合
物、７－オキソ－７Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｉｊ］イソキノリンおよび７－オキソ－７Ｈ－ベ
ンゾ［ｅ］ペリミジンならびにアントラセニルアミノ酸複合体が含まれる。限定するもの
ではないが、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、
エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン
）およびアントラセンジオン（ミトキサントロンおよびピキサントロン）などの一部の薬
剤は、トポイソメラーゼＩＩを阻害し、ＤＮＡインターカレーション活性を有する。
ａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ６（１０）：７８９－８０２および米国特許公開第２００
５１０２５０８５４号に記載されているＣＰＴ－１１（イリノテカン）、ＳＮ－３８、Ａ
ＰＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン、メシル酸エキ
サテカン、９－ニトロカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、ラルトテカン、ルビ
テカン、シラテカン、ジャイマテカン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、
エクスタテカン（ｅｘｔａｔｅｃａｎ）、ＢＮ－８０９２７、ＤＸ－８９５１ｆおよびＭ
ＡＧ－ＣＰＴを含むカンプトテシン誘導体；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２４）：７１０７－７１１６およびＧａｔｔｏ ｅｔ ａｌ．（
１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５－２８００に記載されている
ベルベルビン（ｂｅｒｂｅｒｒｕｂｉｎｅ）およびコラリンを含むプロトベルベリンアル
カロイドおよびその誘導体；Ｍａｋｈｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）：１８０９－１８２０に記載されているベンゾ［ｉ］フェナ
ントリジン、ニチジンおよびファガロニンを含むフェナントロリン誘導体；Ｘｕ（１９９
８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７（１０）：３５５８－３５６６に記載されているテ
ルベンゾイミダゾールおよびその誘導体；ならびにＦｏｇｌｅｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（
１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２
３－］２５，Ｃｒｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）
：３１９１３１９４およびＣｒｅｓｐｉ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１－８に記載されているドキ
ソルビシン、ダウノルビシンおよびミトキサントロンを含むアントラサイクリン誘導体が
挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定するものではないが、エトポシドお
よびテニポシドが含まれる。二重トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤には、限定するも
のではないが、Ｄｅｎｎｙ ａｎｄ Ｂａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：３３９－３５３に記載されているサイントピンおよび他のナ
フテセンジオン（Ｎａｐｈｔｈｅｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、ＤＡＣＡおよび他のアクリジン
－４－カルボキサミド、イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール、ＴＡＳ－Ｉ
０３および他の７Ｈ－インデノ［２，１－ｃ］キノリン－７－オン、ピラゾロアクリジン
、ＸＲ １１５７６および他のベンゾフェナジン、ＸＲ ５９４４および他の二量体化合
物、７－オキソ－７Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｉｊ］イソキノリンおよび７－オキソ－７Ｈ－ベ
ンゾ［ｅ］ペリミジンならびにアントラセニルアミノ酸複合体が含まれる。限定するもの
ではないが、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、
エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン
）およびアントラセンジオン（ミトキサントロンおよびピキサントロン）などの一部の薬
剤は、トポイソメラーゼＩＩを阻害し、ＤＮＡインターカレーション活性を有する。
【0078】
小胞体ストレス誘導剤の例には、限定するものではないが、ジメチルセレコキシブ（Ｄ
ＭＣ）、ネルフィナビル、セレコキシブおよびホウ素放射線増感剤（すなわち、ベルケイ
ド（ボルテゾミブ））が挙げられる。
ＭＣ）、ネルフィナビル、セレコキシブおよびホウ素放射線増感剤（すなわち、ベルケイ
ド（ボルテゾミブ））が挙げられる。
【0079】
ＤＮＡアルキル化剤のサブクラスである白金系化合物。そのような薬剤の非限定的な例
には、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプ
ラチン、サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチンおよびＪＭ－２１６が挙げられる
（ＭｃＫｅａｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２
３２－１２３７および一般に、ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ ＦＯＲ ＧＹＮＥＣＯＬＯＧ
ＩＣＡＬ ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＹ ＡＮＤ ＮＯＶＥＬ
ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ，ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２００４を参照）
。
には、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプ
ラチン、サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチンおよびＪＭ－２１６が挙げられる
（ＭｃＫｅａｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２
３２－１２３７および一般に、ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ ＦＯＲ ＧＹＮＥＣＯＬＯＧ
ＩＣＡＬ ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＹ ＡＮＤ ＮＯＶＥＬ
ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ，ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２００４を参照）
。
【0080】
代謝拮抗剤の非限定的な例には、葉酸系、すなわち、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤
、例えば、アミノプテリン、メトトレキサートおよびペメトレキセド；チミジル酸シンタ
ーゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセド、ペメトレキセド；プリン系、すなわち、アデノ
シンデアミナーゼ阻害剤、例えば、ペントスタチン、チオプリン、例えば、チオグアニン
およびメルカプトプリン、ハロゲン化／リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、
クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、もしくはグアニン／グアノシン：チオプ
リン、例えば、チオグアニン；またはピリミジン系、すなわち、シトシン／シチジン：低
メチル化剤、例えば、アザシチジンおよびデシタビン、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、例え
ば、シタラビン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン、もしく
はチミン／チミジン：チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、フルオロウラシル（５－Ｆ
Ｕ）が挙げられる。５－ＦＵの等価物には、例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９
）Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ４：４７８－４８７に記載されている５’－デオキシ
－５－フルオロウリジン（ドキシフルロイジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｏｉｄｉｎｅ））、１
－テトラヒドロフラニル－５－フルオロウラシル（フトラフル）、カペシタビン（ゼロー
ダ）、Ｓ－Ｉ（ＭＢＭＳ－２４７６１６、テガフールと２つのモジュレーター、５－クロ
ロ－２，４ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムとからなる）、ラルチトレキ
セド（トミュデックス）、ノラトレキシド（チミタック（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、ＡＧ３３
７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１などのそのプロドラッグ、類似体および誘導
体が含まれる。
、例えば、アミノプテリン、メトトレキサートおよびペメトレキセド；チミジル酸シンタ
ーゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセド、ペメトレキセド；プリン系、すなわち、アデノ
シンデアミナーゼ阻害剤、例えば、ペントスタチン、チオプリン、例えば、チオグアニン
およびメルカプトプリン、ハロゲン化／リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、
クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、もしくはグアニン／グアノシン：チオプ
リン、例えば、チオグアニン；またはピリミジン系、すなわち、シトシン／シチジン：低
メチル化剤、例えば、アザシチジンおよびデシタビン、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、例え
ば、シタラビン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン、もしく
はチミン／チミジン：チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、フルオロウラシル（５－Ｆ
Ｕ）が挙げられる。５－ＦＵの等価物には、例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９
）Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ４：４７８－４８７に記載されている５’－デオキシ
－５－フルオロウリジン（ドキシフルロイジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｏｉｄｉｎｅ））、１
－テトラヒドロフラニル－５－フルオロウラシル（フトラフル）、カペシタビン（ゼロー
ダ）、Ｓ－Ｉ（ＭＢＭＳ－２４７６１６、テガフールと２つのモジュレーター、５－クロ
ロ－２，４ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムとからなる）、ラルチトレキ
セド（トミュデックス）、ノラトレキシド（チミタック（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、ＡＧ３３
７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１などのそのプロドラッグ、類似体および誘導
体が含まれる。
【0081】
ビンカアルカロイドの例には、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリス
チン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。
チン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。
【0082】
タキサンの例には、限定するものではないが、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタ
キセル、パクリタキセルおよびテセタキセルが挙げられる。エポチロンの例は、イアベピ
ロン（ｉａｂｅｐｉｌｏｎｅ）である。
キセル、パクリタキセルおよびテセタキセルが挙げられる。エポチロンの例は、イアベピ
ロン（ｉａｂｅｐｉｌｏｎｅ）である。
【0083】
酵素阻害剤の例には、限定するものではないが、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害
剤（チピファルニブ）；ＣＤＫ阻害剤（アルボシジブ、セリシクリブ）；プロテアソーム
阻害剤（ボルテゾミブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（アナグレリド；ロリプラム）；
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（チアゾフリン）；およびリポキシゲナーゼ阻害剤（マソ
プロコール）が挙げられる。受容体拮抗薬の例には、限定するものではないが、ＥＲＡ（
アトラセンタン）；レチノイドＸ受容体（ベキサロテン）；および性ステロイド（テスト
ラクトン）が挙げられる。
剤（チピファルニブ）；ＣＤＫ阻害剤（アルボシジブ、セリシクリブ）；プロテアソーム
阻害剤（ボルテゾミブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（アナグレリド；ロリプラム）；
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（チアゾフリン）；およびリポキシゲナーゼ阻害剤（マソ
プロコール）が挙げられる。受容体拮抗薬の例には、限定するものではないが、ＥＲＡ（
アトラセンタン）；レチノイドＸ受容体（ベキサロテン）；および性ステロイド（テスト
ラクトン）が挙げられる。
【0084】
治療用抗体の例には、限定するものではないが、抗ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ（セツキシマブ
、パニツムマブ）；抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ２）受容体（トラスツズマブ）；抗Ｅ
ｐＣＡＭ（カツマキソマブ、エドレコロマブ）；抗ＶＥＧＦ－Ａ（ベバシズマブ）；抗Ｃ
Ｄ２０（リツキシマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ）；抗ＣＤ５２（アレムツズマブ
）；および抗ＣＤ３３（ゲムツズマブ）が挙げられる。米国特許第５，７７６，４２７号
および米国特許第７，６０１，３５５号。
、パニツムマブ）；抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ２）受容体（トラスツズマブ）；抗Ｅ
ｐＣＡＭ（カツマキソマブ、エドレコロマブ）；抗ＶＥＧＦ－Ａ（ベバシズマブ）；抗Ｃ
Ｄ２０（リツキシマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ）；抗ＣＤ５２（アレムツズマブ
）；および抗ＣＤ３３（ゲムツズマブ）が挙げられる。米国特許第５，７７６，４２７号
および米国特許第７，６０１，３５５号。
【0085】
チロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定するものではないが、ＥｒｂＢ：ＨＥＲ１／Ｅ
ＧＦＲに対する阻害剤（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニ
チニブ、ネラチニブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕに対する阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ）；
ＲＴＫクラスＩＩＩ：Ｃ－ｋｉｔに対する阻害剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェ
ニブ）、ＦＬＴ３に対する阻害剤（レスタウルチニブ）、ＰＤＧＦＲに対する阻害剤（ア
キシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；およびＶＥＧＦＲに対する阻害剤（バンデタ
ニブ、セマクサニブ、セディラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）；ｂｃｒ－ａｂｌに
対する阻害剤（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）；Ｓｒｃに対する阻害剤（ボスチ
ニブ）およびヤヌスキナーゼ２に対する阻害剤（レスタウルチニブ）が挙げられる。
ＧＦＲに対する阻害剤（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニ
チニブ、ネラチニブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕに対する阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ）；
ＲＴＫクラスＩＩＩ：Ｃ－ｋｉｔに対する阻害剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェ
ニブ）、ＦＬＴ３に対する阻害剤（レスタウルチニブ）、ＰＤＧＦＲに対する阻害剤（ア
キシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；およびＶＥＧＦＲに対する阻害剤（バンデタ
ニブ、セマクサニブ、セディラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）；ｂｃｒ－ａｂｌに
対する阻害剤（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）；Ｓｒｃに対する阻害剤（ボスチ
ニブ）およびヤヌスキナーゼ２に対する阻害剤（レスタウルチニブ）が挙げられる。
【0086】
セツキシマブは抗ＥＧＦＲ抗体の一例である。セツキシマブは、上皮増殖因子受容体（
ＥＧＦＲ）を標的とするキメラヒト／マウスモノクローナル抗体である。生物学的に等価
な抗体は、本明細書では、修飾された抗体、およびＥＧＦＲ抗原の同じエピトープに結合
し、ＥＧＦＲのリガンド結合を阻害し、ＥＧＦＲ受容体の活性化を防止し、ＥＧＦＲ経路
の下流シグナル伝達を遮断し、細胞増殖を妨害するなどの実質的に等価な生物学的応答を
生じる抗体として同定される。
ＥＧＦＲ）を標的とするキメラヒト／マウスモノクローナル抗体である。生物学的に等価
な抗体は、本明細書では、修飾された抗体、およびＥＧＦＲ抗原の同じエピトープに結合
し、ＥＧＦＲのリガンド結合を阻害し、ＥＧＦＲ受容体の活性化を防止し、ＥＧＦＲ経路
の下流シグナル伝達を遮断し、細胞増殖を妨害するなどの実質的に等価な生物学的応答を
生じる抗体として同定される。
【0087】
「ラパチニブ」（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））は、二重ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ－２阻
害剤である。ラパチニブは、多数の臨床試験で、抗癌単剤療法として、ならびにトラスツ
ズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびＦＯＬＦＩＲ１（イリノテ
カン、５－フルオロウラシルおよびロイコボリン）と組み合わせて研究されている。現在
、転移性乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、肺癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ
ｃａｎｃｅｒ）、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）および膀胱癌の経口治療について
第ＩＩＩ相試験が行われている。ラパチニブの化学的等価物は、チロシンキナーゼ阻害剤
（ＴＫＩ）またはＨＥＲ－１阻害剤もしくはＨＥＲ－２阻害剤である小分子または化合物
である。いくつかのＴＫＩが効果的な抗腫瘍活性を有することが見出されており、承認さ
れているか、臨床試験中である。そのような例には、限定するものではないが、ザクティ
マ（ＺＤ６４７４）、イレッサ（ゲフィチニブ）およびタルセバ（エルロチニブ）、メシ
ル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１；グリーベック）、エルロチニブ（ＯＳＩ－１７７４；タ
ルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ
（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、スーテ
ント（ＳＵＩ１２４８）およびレフルトモミド（ｌｅｆｌｔｍｏｍｉｄｅ）（ＳＵｌ０１
）が挙げられる。ラパチニブの生物学的等価物は、ＨＥＲ－１阻害剤および／またはＨＥ
Ｒ－２阻害剤であるペプチド、抗体またはその抗体誘導体である。そのような例には、限
定するものではないが、ヒト化抗体トラスツズマブおよびハーセプチンが挙げられる。
害剤である。ラパチニブは、多数の臨床試験で、抗癌単剤療法として、ならびにトラスツ
ズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびＦＯＬＦＩＲ１（イリノテ
カン、５－フルオロウラシルおよびロイコボリン）と組み合わせて研究されている。現在
、転移性乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、肺癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ
ｃａｎｃｅｒ）、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）および膀胱癌の経口治療について
第ＩＩＩ相試験が行われている。ラパチニブの化学的等価物は、チロシンキナーゼ阻害剤
（ＴＫＩ）またはＨＥＲ－１阻害剤もしくはＨＥＲ－２阻害剤である小分子または化合物
である。いくつかのＴＫＩが効果的な抗腫瘍活性を有することが見出されており、承認さ
れているか、臨床試験中である。そのような例には、限定するものではないが、ザクティ
マ（ＺＤ６４７４）、イレッサ（ゲフィチニブ）およびタルセバ（エルロチニブ）、メシ
ル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１；グリーベック）、エルロチニブ（ＯＳＩ－１７７４；タ
ルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ
（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、スーテ
ント（ＳＵＩ１２４８）およびレフルトモミド（ｌｅｆｌｔｍｏｍｉｄｅ）（ＳＵｌ０１
）が挙げられる。ラパチニブの生物学的等価物は、ＨＥＲ－１阻害剤および／またはＨＥ
Ｒ－２阻害剤であるペプチド、抗体またはその抗体誘導体である。そのような例には、限
定するものではないが、ヒト化抗体トラスツズマブおよびハーセプチンが挙げられる。
【0088】
ＰＴＫ／ＺＫは、あらゆるＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤ
ＧＦ）受容体、ｃ－ＫＩＴおよびｃ－Ｆｍｓを標的とする、広範囲な特異性を有する「小
」分子チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ ６（８）
：７８７－７９４．ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ－１（Ｆｌｔ－１）、ＶＥＧＦＲ－２（
ＫＤＲ／Ｆｌｋ－１）およびＶＥＧＦＲ－３（Ｆｌｔ－４）を含む、ＶＥＧＦに結合する
あらゆる公知の受容体の活性を阻害することによって血管新生およびリンパ脈管新生を遮
断する標的薬物である。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、１－［４－クロロアニリノ］－４－［
４－ピリジルメチル］フタラジンスクシネートまたは１－フタラジンアミン，Ｎ－（４－
クロロフェニル）－４－（４－ピリジニルメチル）－ブタンジオエート（１：１）である
。ＰＴＫ／ＴＫの同義語および類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８
７／ＺＫ ２２２５８４、ＣＧＰ－７９７８７、ＤＥ－００２６８、ＰＴＫ－７８７、Ｐ
ＴＫ７８７Ａ、ＶＥＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、ＺＫ ２２２５８４およびＺＫとして知られて
いる。
ＧＦ）受容体、ｃ－ＫＩＴおよびｃ－Ｆｍｓを標的とする、広範囲な特異性を有する「小
」分子チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ ６（８）
：７８７－７９４．ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ－１（Ｆｌｔ－１）、ＶＥＧＦＲ－２（
ＫＤＲ／Ｆｌｋ－１）およびＶＥＧＦＲ－３（Ｆｌｔ－４）を含む、ＶＥＧＦに結合する
あらゆる公知の受容体の活性を阻害することによって血管新生およびリンパ脈管新生を遮
断する標的薬物である。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、１－［４－クロロアニリノ］－４－［
４－ピリジルメチル］フタラジンスクシネートまたは１－フタラジンアミン，Ｎ－（４－
クロロフェニル）－４－（４－ピリジニルメチル）－ブタンジオエート（１：１）である
。ＰＴＫ／ＴＫの同義語および類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８
７／ＺＫ ２２２５８４、ＣＧＰ－７９７８７、ＤＥ－００２６８、ＰＴＫ－７８７、Ｐ
ＴＫ７８７Ａ、ＶＥＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、ＺＫ ２２２５８４およびＺＫとして知られて
いる。
【0089】
また、モノテルペンまたはセスキテルペンと組み合わせて使用され得る化学療法剤には
、アムサクリン、トラベクテジン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、三
酸化ヒ素、アスパラギン枯渇物質アスパラギナーゼ／ペグアスパラガーゼ）、セレコキシ
ブ、デメコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、
ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムスおよびボリノス
タットが含まれ得る。
、アムサクリン、トラベクテジン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、三
酸化ヒ素、アスパラギン枯渇物質アスパラギナーゼ／ペグアスパラガーゼ）、セレコキシ
ブ、デメコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、
ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムスおよびボリノス
タットが含まれ得る。
【0090】
本発明の組成物および方法とともに使用され得る他の治療剤には、例えば、ＣＡＲ－Ｔ
細胞、ＣＡＲ－マクロファージまたはＣＡＲ－ＮＫ細胞が含まれる。
細胞、ＣＡＲ－マクロファージまたはＣＡＲ－ＮＫ細胞が含まれる。
【0091】
本組成物および方法は、傍細胞透過性、例えば、内皮細胞または上皮細胞の傍細胞透過
性を増加させるために使用され得る。本組成物および方法は、血液脳関門透過性を増加さ
せるために使用され得る。血液脳関門の透過性に対する投与の効果は、５分～１０時間持
続し得る。他の範囲には、少なくとも約１５分、少なくとも約少なくとも約３０分、少な
くとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約５時間、少な
くとも約１０時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間または少なくとも約７
２時間が含まれる。
性を増加させるために使用され得る。本組成物および方法は、血液脳関門透過性を増加さ
せるために使用され得る。血液脳関門の透過性に対する投与の効果は、５分～１０時間持
続し得る。他の範囲には、少なくとも約１５分、少なくとも約少なくとも約３０分、少な
くとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約５時間、少な
くとも約１０時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間または少なくとも約７
２時間が含まれる。
【0092】
本組成物および方法は、血管新生を減少させるか阻害するために使用され得る。本組成
物および方法は、限定するものではないが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびインタ
ーロイキン８（ＩＬ８）を含む血管新生促進サイトカインの産生を減少させるか阻害し得
る。
物および方法は、限定するものではないが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびインタ
ーロイキン８（ＩＬ８）を含む血管新生促進サイトカインの産生を減少させるか阻害し得
る。
【0093】
モノテルペンまたはセスキテルペンは、血管新生阻害剤と組み合わせて使用され得る。
血管新生阻害剤の例には、限定するものではないが、アンジオスタチン、アンジオザイム
、アンチトロンビンＩＩＩ、ＡＧ３３４０、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）
、バチマスタット、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＭＳ－２７５２９１、ＣＡＩ、２Ｃ
３、ＨｕＭＶ８３３カンスタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨
由来阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＣ－５０１３、６－Ｏ－（クロロアセチルカルボニル）フマギ
ロール、ＣＯＬ－３、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ダル
テパリン、ＥＭＤ１２１９７４（シレンジタイド）、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲ
フィチニブ（イレッサ）、ゲニステイン、臭化水素酸ハロフジノン、Ｉｄ１、Ｉｄ３、Ｉ
Ｍ８６２、メシル酸イマチニブ、ＩＭＣ－ＩＣ１１誘導タンパク質１０、インターフェロ
ンα、インターロイキン１２、ラベンダスチンＡ、ＬＹ３１７６１５またはＡＥ－９４１
、マリマスタット、マスピン（ｍｓｐｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、Ｍｅｔｈ
－１、Ｍｅｔｈ－２、２－メトキシエストラジオール（２－ＭＥ）、ネオバスタット、オ
テオポンチン（ｏｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）切断産物、ＰＥＸ、色素上皮成長因子（ＰＥＧＦ
）、血小板因子４、プロラクチン断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴ
Ｋ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＺＤ６４７４、組換えヒト血小板因子４（ｒＰＦ４）、
レスチン、スクアラミン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８スラミン、タキ
ソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ－４７０、トロポニン
－１、バソスタチン、ＶＥＧ１、ＶＥＧＦ－ＴｒａｐおよびＺＤ６４７４が挙げられる。
血管新生阻害剤の例には、限定するものではないが、アンジオスタチン、アンジオザイム
、アンチトロンビンＩＩＩ、ＡＧ３３４０、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）
、バチマスタット、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＭＳ－２７５２９１、ＣＡＩ、２Ｃ
３、ＨｕＭＶ８３３カンスタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨
由来阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＣ－５０１３、６－Ｏ－（クロロアセチルカルボニル）フマギ
ロール、ＣＯＬ－３、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ダル
テパリン、ＥＭＤ１２１９７４（シレンジタイド）、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲ
フィチニブ（イレッサ）、ゲニステイン、臭化水素酸ハロフジノン、Ｉｄ１、Ｉｄ３、Ｉ
Ｍ８６２、メシル酸イマチニブ、ＩＭＣ－ＩＣ１１誘導タンパク質１０、インターフェロ
ンα、インターロイキン１２、ラベンダスチンＡ、ＬＹ３１７６１５またはＡＥ－９４１
、マリマスタット、マスピン（ｍｓｐｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、Ｍｅｔｈ
－１、Ｍｅｔｈ－２、２－メトキシエストラジオール（２－ＭＥ）、ネオバスタット、オ
テオポンチン（ｏｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）切断産物、ＰＥＸ、色素上皮成長因子（ＰＥＧＦ
）、血小板因子４、プロラクチン断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴ
Ｋ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＺＤ６４７４、組換えヒト血小板因子４（ｒＰＦ４）、
レスチン、スクアラミン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８スラミン、タキ
ソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ－４７０、トロポニン
－１、バソスタチン、ＶＥＧ１、ＶＥＧＦ－ＴｒａｐおよびＺＤ６４７４が挙げられる。
【0094】
血管新生阻害剤の非限定的な例には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナ
ーゼ受容体Ｆｌｔ－１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ－１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻
害剤、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリッ
クスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、ペントサンポリサルフェート、
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロ
フェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブおよびロフ
ェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤を含む）ならびにステロイド系
抗炎症薬（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン
、プレドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾンなど）も挙げ
られる。
ーゼ受容体Ｆｌｔ－１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ－１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻
害剤、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリッ
クスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、ペントサンポリサルフェート、
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロ
フェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブおよびロフ
ェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤を含む）ならびにステロイド系
抗炎症薬（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン
、プレドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾンなど）も挙げ
られる。
【0095】
血管新生を調節または阻害する他、モノテルペンまたはセスキテルペンと組み合わせて
使用され得る他の治療剤には、凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤が含まれる。
凝固および線溶経路を調節または阻害するそのような薬剤の例には、限定するものではな
いが、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロン
ビン活性化線溶阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）が挙げられる。米国特
許公開第２００９０３２８２３９号。米国特許第７，６３８，５４９号。
使用され得る他の治療剤には、凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤が含まれる。
凝固および線溶経路を調節または阻害するそのような薬剤の例には、限定するものではな
いが、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロン
ビン活性化線溶阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）が挙げられる。米国特
許公開第２００９０３２８２３９号。米国特許第７，６３８，５４９号。
【0096】
免疫調節剤には、限定するものではないが、サイトカイン、例えば、インターロイキン
、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカインが含まれる。
、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカインが含まれる。
【0097】
モノテルペン（またはセスキテルペン）と一緒に使用され得る他の浸透促進剤には、限
定するものではないが、グリセリンの脂肪酸エステル、例えば、カプリン酸、カプリル酸
、ドデシル、オレイン酸；イソソルバイド、スクロース、ポリエチレングリコールの脂肪
酸エステル；カプロイルラクチル酸；ラウレス－２；ラウレス－２アセテート；ラウレス
－２ベンゾエート；ラウレス－３カルボン酸；ラウレス－４；ラウレス－５カルボン酸；
オレスー２；グリセリルピログルタメートオレエート；グリセリルオレエート；Ｎ－ラウ
ロイルサルコシン；Ｎ－ミリストイルサルコシン；ノクチル－２－ピロリドン；ラウルア
ミノプロピオン酸；ポリプロピレングリコール－４－ラウレス－２；ポリプロピレングリ
コール－４－ラウレス－５ジメチルラウルアミド；ラウルアミドジエタノールアミン（Ｄ
ＥＡ）、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、グリセリルモノラウレート（ＧＭＬ）、グ
リセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノオレエート（Ｇ
ＭＯ）およびソルビタンモノラウレートが含まれる。ポリオールまたはエタノールは、浸
透促進剤または共溶媒として機能し得る。追加の浸透促進剤については、米国特許第５，
７８５，９９１号、米国特許第５，８４３，４６８号、米国特許第５，８８２，６７６号
および米国特許第６，００４，５７８号を参照されたい。
定するものではないが、グリセリンの脂肪酸エステル、例えば、カプリン酸、カプリル酸
、ドデシル、オレイン酸；イソソルバイド、スクロース、ポリエチレングリコールの脂肪
酸エステル；カプロイルラクチル酸；ラウレス－２；ラウレス－２アセテート；ラウレス
－２ベンゾエート；ラウレス－３カルボン酸；ラウレス－４；ラウレス－５カルボン酸；
オレスー２；グリセリルピログルタメートオレエート；グリセリルオレエート；Ｎ－ラウ
ロイルサルコシン；Ｎ－ミリストイルサルコシン；ノクチル－２－ピロリドン；ラウルア
ミノプロピオン酸；ポリプロピレングリコール－４－ラウレス－２；ポリプロピレングリ
コール－４－ラウレス－５ジメチルラウルアミド；ラウルアミドジエタノールアミン（Ｄ
ＥＡ）、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、グリセリルモノラウレート（ＧＭＬ）、グ
リセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノオレエート（Ｇ
ＭＯ）およびソルビタンモノラウレートが含まれる。ポリオールまたはエタノールは、浸
透促進剤または共溶媒として機能し得る。追加の浸透促進剤については、米国特許第５，
７８５，９９１号、米国特許第５，８４３，４６８号、米国特許第５，８８２，６７６号
および米国特許第６，００４，５７８号を参照されたい。
【0098】
共溶媒は当技術分野で周知であり、共溶媒には、限定するものではないが、グリセロー
ル、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコール、エタノール、メタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノールなどが含まれる。
ル、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコール、エタノール、メタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノールなどが含まれる。
【0099】
本組成物は、限定するものではないが、動脈内投与、鼻腔内投与、経口投与、眼投与、
腹腔内投与、吸入、静脈内投与、心内注射（ＩＣ）、脳室内（ＩＣＶ）投与、大槽内注射
または注入、皮下投与、インプラント、膣内投与、舌下投与、尿道投与（例えば、尿道坐
剤）、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、直腸投与、舌下投与、粘膜投与、
点眼、脊髄投与、髄腔内投与、関節内投与、動脈内投与、くも膜下投与、気管支投与およ
びリンパ行性薬剤投与を含め、当技術分野で公知の任意の方法によって投与され得る。局
所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなどの形態であり得る。鼻腔内製剤は、ス
プレーとして、または液滴中で送達することができる。経皮製剤は、経皮パッチまたはイ
オントルフォレシス（ｉｏｎｔｏｒｐｈｏｒｅｓｉｓ）を介して投与され得る。吸入製剤
は、ネブライザーまたは同様の装置を使用して送達することができる。組成物はまた、錠
剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロ
ゾルまたは任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
腹腔内投与、吸入、静脈内投与、心内注射（ＩＣ）、脳室内（ＩＣＶ）投与、大槽内注射
または注入、皮下投与、インプラント、膣内投与、舌下投与、尿道投与（例えば、尿道坐
剤）、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、直腸投与、舌下投与、粘膜投与、
点眼、脊髄投与、髄腔内投与、関節内投与、動脈内投与、くも膜下投与、気管支投与およ
びリンパ行性薬剤投与を含め、当技術分野で公知の任意の方法によって投与され得る。局
所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなどの形態であり得る。鼻腔内製剤は、ス
プレーとして、または液滴中で送達することができる。経皮製剤は、経皮パッチまたはイ
オントルフォレシス（ｉｏｎｔｏｒｐｈｏｒｅｓｉｓ）を介して投与され得る。吸入製剤
は、ネブライザーまたは同様の装置を使用して送達することができる。組成物はまた、錠
剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロ
ゾルまたは任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【0100】
そのような医薬組成物を調製するために、モノテルペン（またはセスキテルペン）のう
ちの１つ以上および／または少なくとも１つの治療剤は、従来の医薬配合技術に従って、
薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または賦形剤と混合され得る。本組成物
に使用することができる薬学的に許容される担体は、標準的な医薬担体のいずれか、例え
ば、リン酸緩衝食塩溶液、水、およびエマルジョン、例えば、油／水エマルジョンまたは
水／油エマルジョン、ならびに様々なタイプの湿潤剤を包含する。組成物は、固体医薬賦
形剤、例えば、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、
ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳など
をさらに含有することができる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレ
ングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば
落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む様々な油から選択され得る。特に注射可能
溶液のための液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含
まれる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒ
ｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ ｅｄ．，１９９
０）を参照されたい。組成物はまた、安定剤および保存料を含むことができる。
ちの１つ以上および／または少なくとも１つの治療剤は、従来の医薬配合技術に従って、
薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または賦形剤と混合され得る。本組成物
に使用することができる薬学的に許容される担体は、標準的な医薬担体のいずれか、例え
ば、リン酸緩衝食塩溶液、水、およびエマルジョン、例えば、油／水エマルジョンまたは
水／油エマルジョン、ならびに様々なタイプの湿潤剤を包含する。組成物は、固体医薬賦
形剤、例えば、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、
ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳など
をさらに含有することができる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレ
ングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば
落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む様々な油から選択され得る。特に注射可能
溶液のための液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含
まれる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒ
ｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ ｅｄ．，１９９
０）を参照されたい。組成物はまた、安定剤および保存料を含むことができる。
【0101】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、特定の障害または疾患を治療する
ために、あるいは障害または疾患を治療する薬理学的応答を得るために十分な量である。
最も有効な投与手段および投与量を決定する方法は、治療に使用される組成物、治療の目
的、治療される標的細胞、および治療される対象によって異なり得る。安全性および効果
を最適化するために、一般に治療用量を漸増してもよい。治療を行う医師が選択する用量
レベルおよびパターンを用いて、単回投与または複数回投与を行うことができる。好適な
投薬製剤と薬剤の投与方法とは、当業者によって容易に決定され得る。例えば、組成物は
、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋ
ｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本明細書に記載さ
れる化合物が別の薬剤または治療と同時投与される場合、有効量は、薬剤が単独で使用さ
れる場合よりも少なくなり得る。
ために、あるいは障害または疾患を治療する薬理学的応答を得るために十分な量である。
最も有効な投与手段および投与量を決定する方法は、治療に使用される組成物、治療の目
的、治療される標的細胞、および治療される対象によって異なり得る。安全性および効果
を最適化するために、一般に治療用量を漸増してもよい。治療を行う医師が選択する用量
レベルおよびパターンを用いて、単回投与または複数回投与を行うことができる。好適な
投薬製剤と薬剤の投与方法とは、当業者によって容易に決定され得る。例えば、組成物は
、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋ
ｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本明細書に記載さ
れる化合物が別の薬剤または治療と同時投与される場合、有効量は、薬剤が単独で使用さ
れる場合よりも少なくなり得る。
【0102】
本開示はまた、鼻腔内投与のための上記の組成物を提供する。このように、組成物は、
浸透促進剤をさらに含むことができる。Ｓｏｕｔｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｎａｓａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０００．本組成物は、
溶液、エマルジョン、懸濁液、液滴などの液体形態で、または粉末、ゲルもしくは軟膏な
どの固体形態で鼻腔内投与され得る。鼻腔内薬剤を送達するための装置は、当技術分野で
周知である。鼻腔薬物送達は、限定するものではないが、鼻腔内吸入器、鼻腔内噴霧装置
、アトマイザー、鼻用スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、スポイト、スクイーズボ
トル、ネブライザー、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧式用量吸入器、注入器および双
方向装置を含む装置を使用して行うことができる。鼻腔送達装置は、正確に有効な投与量
を鼻腔に投与するように計量することができる。鼻腔送達装置は、単一単位送達または多
重単位送達用であり得る。具体的な例では、Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔ
ｈｅｌｌ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）製のＶｉａＮａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ａｔｏ
ｍｉｚｅｒを本発明に使用することができる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｕｒｖｅｔｅｃ
ｈ．ｃｏｍ）。本発明の化合物はまた、チューブ、カテーテル、シリンジ、パックテイル
（ｐａｃｋｔａｉｌ）、綿球、鼻用タンポンを介して、または粘膜下注入によって送達さ
れ得る。米国特許公開第２００９０３２６２７５号、米国特許公開第２００９０２９１８
９４号、米国特許公開第２００９０２８１５２２号および米国特許公開第２００９０３１
７３７７号。
浸透促進剤をさらに含むことができる。Ｓｏｕｔｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｎａｓａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０００．本組成物は、
溶液、エマルジョン、懸濁液、液滴などの液体形態で、または粉末、ゲルもしくは軟膏な
どの固体形態で鼻腔内投与され得る。鼻腔内薬剤を送達するための装置は、当技術分野で
周知である。鼻腔薬物送達は、限定するものではないが、鼻腔内吸入器、鼻腔内噴霧装置
、アトマイザー、鼻用スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、スポイト、スクイーズボ
トル、ネブライザー、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧式用量吸入器、注入器および双
方向装置を含む装置を使用して行うことができる。鼻腔送達装置は、正確に有効な投与量
を鼻腔に投与するように計量することができる。鼻腔送達装置は、単一単位送達または多
重単位送達用であり得る。具体的な例では、Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔ
ｈｅｌｌ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）製のＶｉａＮａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ａｔｏ
ｍｉｚｅｒを本発明に使用することができる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｕｒｖｅｔｅｃ
ｈ．ｃｏｍ）。本発明の化合物はまた、チューブ、カテーテル、シリンジ、パックテイル
（ｐａｃｋｔａｉｌ）、綿球、鼻用タンポンを介して、または粘膜下注入によって送達さ
れ得る。米国特許公開第２００９０３２６２７５号、米国特許公開第２００９０２９１８
９４号、米国特許公開第２００９０２８１５２２号および米国特許公開第２００９０３１
７３７７号。
【0103】
本組成物は、標準的な手順を使用してエアロゾルとして製剤化することができる。モノ
テルペン（またはセスキテルペン）および／または少なくとも１つの治療剤は、溶媒を用
いてまたは用いずに製剤化され、担体を用いてまたは用いずに製剤化され得る。製剤は、
溶液であっても、１つ以上の界面活性剤を含む水性エマルジョンであってもよい。例えば
、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、炭化水素、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または他の好適なガスなどの好適な噴射剤を
有する加圧容器からエアロゾルスプレーが生成され得る。投薬量単位は、計量された量を
送達するための弁を設けることによって決定され得る。ポンプスプレーディスペンサーは
、計量された用量、または特定の粒子もしくは液滴サイズを有する用量を分配することが
できる。本明細書で使用される場合、用語「エアロゾル」は、気体中の微細固体粒子また
は溶液液滴の懸濁液を指す。具体的には、エアロゾルは、ＭＤＩ、ネブライザーまたはミ
スト噴霧器などの任意の好適な装置内で生成され得るモノテルペン（またはセスキテルペ
ン）の液滴のガス中懸濁液を含む。エアロゾルはまた、空気または他のキャリアガス中に
懸濁された本発明の組成物の乾燥粉末組成物を含む。Ｇｏｎｄａ（１９９０）Ｃｒｉｔｉ
ｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ
Ｓｙｓｔｅｍｓ ６：２７３－３１３．Ｒａｅｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２７：１４３－１５９．
本組成物は、鼻腔注入器によって送達されるミクロスフェアなどの形態の粉末として鼻
腔に送達されてもよい。本組成物は、固体表面、例えば担体に吸収されてもよい。粉末ま
たはミクロスフェアは、乾燥した空気分配可能な形態で投与されてもよい。粉末またはミ
クロスフェアは、注入器の容器に保存されてもよい。あるいは、粉末またはミクロスフェ
アは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または経鼻投与に適合した他の単回用量単位に
充填されてもよい。
テルペン（またはセスキテルペン）および／または少なくとも１つの治療剤は、溶媒を用
いてまたは用いずに製剤化され、担体を用いてまたは用いずに製剤化され得る。製剤は、
溶液であっても、１つ以上の界面活性剤を含む水性エマルジョンであってもよい。例えば
、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、炭化水素、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または他の好適なガスなどの好適な噴射剤を
有する加圧容器からエアロゾルスプレーが生成され得る。投薬量単位は、計量された量を
送達するための弁を設けることによって決定され得る。ポンプスプレーディスペンサーは
、計量された用量、または特定の粒子もしくは液滴サイズを有する用量を分配することが
できる。本明細書で使用される場合、用語「エアロゾル」は、気体中の微細固体粒子また
は溶液液滴の懸濁液を指す。具体的には、エアロゾルは、ＭＤＩ、ネブライザーまたはミ
スト噴霧器などの任意の好適な装置内で生成され得るモノテルペン（またはセスキテルペ
ン）の液滴のガス中懸濁液を含む。エアロゾルはまた、空気または他のキャリアガス中に
懸濁された本発明の組成物の乾燥粉末組成物を含む。Ｇｏｎｄａ（１９９０）Ｃｒｉｔｉ
ｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ
Ｓｙｓｔｅｍｓ ６：２７３－３１３．Ｒａｅｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２７：１４３－１５９．
本組成物は、鼻腔注入器によって送達されるミクロスフェアなどの形態の粉末として鼻
腔に送達されてもよい。本組成物は、固体表面、例えば担体に吸収されてもよい。粉末ま
たはミクロスフェアは、乾燥した空気分配可能な形態で投与されてもよい。粉末またはミ
クロスフェアは、注入器の容器に保存されてもよい。あるいは、粉末またはミクロスフェ
アは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または経鼻投与に適合した他の単回用量単位に
充填されてもよい。
【0104】
医薬組成物は、例えば、ゲル、軟膏、鼻用エマルジョン、ローション、クリーム、鼻用
タンポン、スポイトまたは生体接着性ストリップの形態で、鼻腔内に組成物を直接配置す
ることにより、鼻腔に送達することができる。特定の実施形態では、例えば、吸収を増強
するために、鼻腔内での医薬組成物の滞留時間を延ばすことが望ましい場合がある。した
がって、医薬組成物は、生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサ
ン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖類）、ペクチン（または鼻粘膜に投与する
とゲルのように濃厚になるか、乳化する任意の炭水化物）、ミクロスフェア（例えば、デ
ンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カ
ルバマー（ｃａｒｂａｍｅｒ）、ポリビニルアルコール、アルジネート、アカシア、キト
サンおよび／またはセルロース（例えば、メチルまたはプロピル；ヒドロキシルまたはカ
ルボキシ；カルボキシメチルまたはヒドロキシルプロピル）を用いて製剤化されてもよい
。
タンポン、スポイトまたは生体接着性ストリップの形態で、鼻腔内に組成物を直接配置す
ることにより、鼻腔に送達することができる。特定の実施形態では、例えば、吸収を増強
するために、鼻腔内での医薬組成物の滞留時間を延ばすことが望ましい場合がある。した
がって、医薬組成物は、生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサ
ン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖類）、ペクチン（または鼻粘膜に投与する
とゲルのように濃厚になるか、乳化する任意の炭水化物）、ミクロスフェア（例えば、デ
ンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カ
ルバマー（ｃａｒｂａｍｅｒ）、ポリビニルアルコール、アルジネート、アカシア、キト
サンおよび／またはセルロース（例えば、メチルまたはプロピル；ヒドロキシルまたはカ
ルボキシ；カルボキシメチルまたはヒドロキシルプロピル）を用いて製剤化されてもよい
。
【0105】
組成物は、気道、すなわち肺への経口吸入により投与することができる。
【0106】
吸入可能な薬剤の典型的な送達システムには、ネブライザー吸入器、乾燥粉末吸入器（
ＤＰＩ）および定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）が含まれる。
ＤＰＩ）および定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）が含まれる。
【0107】
ネブライザー装置は、液体の形態の治療剤を霧として噴霧させる高速空気流を生成する
。治療剤は、好適なサイズの粒子の溶液または懸濁液などの液体形態で製剤化される。一
実施形態では、粒子は微細化される。用語「微細化」は、約１０μｍ未満の直径を有する
粒子の約９０％以上を有すると定義される。好適なネブライザー装置は、例えば、ＰＡＲ
Ｉ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により市販されている。他のネブ
ライザー装置には、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、
ならびに例えば、米国特許第７，５６８，４８０号および米国特許第６，１２３，０６８
号および国際公開第９７／１２６８７号に開示されているものが含まれる。モノテルペン
（またはセスキテルペン）は、水溶液または液体懸濁液としてネブライザー装置で使用す
るために製剤化することができる。
。治療剤は、好適なサイズの粒子の溶液または懸濁液などの液体形態で製剤化される。一
実施形態では、粒子は微細化される。用語「微細化」は、約１０μｍ未満の直径を有する
粒子の約９０％以上を有すると定義される。好適なネブライザー装置は、例えば、ＰＡＲ
Ｉ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により市販されている。他のネブ
ライザー装置には、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、
ならびに例えば、米国特許第７，５６８，４８０号および米国特許第６，１２３，０６８
号および国際公開第９７／１２６８７号に開示されているものが含まれる。モノテルペン
（またはセスキテルペン）は、水溶液または液体懸濁液としてネブライザー装置で使用す
るために製剤化することができる。
【0108】
ＤＰＩ装置は、典型的には、吸気中に患者の気流中に分散され得る自由流動性粉末の形
態の治療剤を投与する。本発明では、外部エネルギー源を使用するＤＰＩ装置を使用して
もよい。自由流動性粉末を得るために、好適な賦形剤（例えば、ラクトース）を用いて治
療剤を製剤化することができる。例えば、約１μｍ～約１００μｍの粒径を有する乾燥ラ
クトースと、モノテルペン（またはセスキテルペン）の微細化粒子とを組み合わせ、乾式
混合することによって、乾燥粉末製剤を作製することができる。あるいは、モノテルペン
は、賦形剤を用いずに製剤化することができる。製剤は、乾燥粉末ディスペンサー、また
は乾燥粉末送達装置とともに使用するための吸入カートリッジまたはカプセルに充填され
る。市販されているＤＰＩ装置の例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫ
ｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）（例えば、米国
特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ
）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（Ａｓｔｒ
ａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）（例えば、米国特許第４，５２４，
７６９号を参照）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例
えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照）が挙げられる。好適なＤＰＩ装置の追加
の例は、米国特許第５，４１５，１６２号、米国特許第５，２３９，９９３号および米国
特許第５，７１５，８１０号ならびにその中の参考文献に記載されている。
態の治療剤を投与する。本発明では、外部エネルギー源を使用するＤＰＩ装置を使用して
もよい。自由流動性粉末を得るために、好適な賦形剤（例えば、ラクトース）を用いて治
療剤を製剤化することができる。例えば、約１μｍ～約１００μｍの粒径を有する乾燥ラ
クトースと、モノテルペン（またはセスキテルペン）の微細化粒子とを組み合わせ、乾式
混合することによって、乾燥粉末製剤を作製することができる。あるいは、モノテルペン
は、賦形剤を用いずに製剤化することができる。製剤は、乾燥粉末ディスペンサー、また
は乾燥粉末送達装置とともに使用するための吸入カートリッジまたはカプセルに充填され
る。市販されているＤＰＩ装置の例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫ
ｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）（例えば、米国
特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ
）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（Ａｓｔｒ
ａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）（例えば、米国特許第４，５２４，
７６９号を参照）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例
えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照）が挙げられる。好適なＤＰＩ装置の追加
の例は、米国特許第５，４１５，１６２号、米国特許第５，２３９，９９３号および米国
特許第５，７１５，８１０号ならびにその中の参考文献に記載されている。
【0109】
ＭＤＩ装置は、典型的には、圧縮噴射ガスを使用して、測定された量の治療剤を放出す
る。ＭＤＩ投与用の製剤には、液化噴射剤中の活性成分の溶液または懸濁液が含まれる。
噴射剤の例には、ヒドロフルオロアルクラン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋｌａｎｅ）
（ＨＦＡ）、例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）およ
び１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン（ＨＦＡ ２２７）、な
らびにクロロフルオロカーボン、例えば、ＣＣｌ３Ｆが挙げられる。ＭＤＩ投与のための
ＨＦＡ製剤の追加の成分には、共溶媒、例えば、エタノール、ペンタン、水；ならびに界
面活性剤、例えば、ソルビタントリオレート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが
含まれる。（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、欧州特許第０７１７９８７号お
よび国際公開第９２／２２２８６号を参照）。製剤は、ＭＤＩ装置の一部を形成するエア
ロゾルキャニスターに充填される。ＨＦＡ噴射剤とともに使用するために特別に開発され
たＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および米国特許第６，１４３，２
２７号に記載されている。吸入投与に適した好適な製剤および装置を調製するプロセスの
例については、米国特許第６，２６８，５３３号、米国特許第５，９８３，９５６号、米
国特許第５，８７４，０６３号および米国特許第６，２２１，３９８号ならびに国際公開
第９９／５３９０１号、国際公開第００／６１１０８号、国際公開第９９／５５３１９号
および国際公開第００／３０６１４号を参照されたい。
る。ＭＤＩ投与用の製剤には、液化噴射剤中の活性成分の溶液または懸濁液が含まれる。
噴射剤の例には、ヒドロフルオロアルクラン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋｌａｎｅ）
（ＨＦＡ）、例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）およ
び１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン（ＨＦＡ ２２７）、な
らびにクロロフルオロカーボン、例えば、ＣＣｌ３Ｆが挙げられる。ＭＤＩ投与のための
ＨＦＡ製剤の追加の成分には、共溶媒、例えば、エタノール、ペンタン、水；ならびに界
面活性剤、例えば、ソルビタントリオレート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが
含まれる。（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、欧州特許第０７１７９８７号お
よび国際公開第９２／２２２８６号を参照）。製剤は、ＭＤＩ装置の一部を形成するエア
ロゾルキャニスターに充填される。ＨＦＡ噴射剤とともに使用するために特別に開発され
たＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および米国特許第６，１４３，２
２７号に記載されている。吸入投与に適した好適な製剤および装置を調製するプロセスの
例については、米国特許第６，２６８，５３３号、米国特許第５，９８３，９５６号、米
国特許第５，８７４，０６３号および米国特許第６，２２１，３９８号ならびに国際公開
第９９／５３９０１号、国際公開第００／６１１０８号、国際公開第９９／５５３１９号
および国際公開第００／３０６１４号を参照されたい。
【0110】
モノテルペン（またはセスキテルペン）および／または少なくとも１つの治療剤は、吸
入による送達のためにリポソームまたはマイクロカプセルに封入されてもよい。リポソー
ムは、脂質二重膜および水性の内部から構成される小胞である。脂質膜は、その例にはホ
スファチジルコリン、例えば、レシチンおよびリゾレシチン；酸性リン脂質、例えば、ホ
スファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロール；ならびにスフィンゴリン脂質、
例えば、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンが挙げられるリン脂
質から作製されてもよい。あるいは、コレステロールが加えられてもよい。マイクロカプ
セルは、コーティング材料によってコーティングされた粒子である。例えば、コーティン
グ材料は、フィルム形成ポリマー、疎水性可塑剤、表面活性化剤または／および潤滑剤窒
素含有ポリマーの混合物からなっていてもよい。米国特許第６，３１３，１７６号および
米国特許第７，５６３，７６８号。
入による送達のためにリポソームまたはマイクロカプセルに封入されてもよい。リポソー
ムは、脂質二重膜および水性の内部から構成される小胞である。脂質膜は、その例にはホ
スファチジルコリン、例えば、レシチンおよびリゾレシチン；酸性リン脂質、例えば、ホ
スファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロール；ならびにスフィンゴリン脂質、
例えば、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンが挙げられるリン脂
質から作製されてもよい。あるいは、コレステロールが加えられてもよい。マイクロカプ
セルは、コーティング材料によってコーティングされた粒子である。例えば、コーティン
グ材料は、フィルム形成ポリマー、疎水性可塑剤、表面活性化剤または／および潤滑剤窒
素含有ポリマーの混合物からなっていてもよい。米国特許第６，３１３，１７６号および
米国特許第７，５６３，７６８号。
【0111】
モノテルペンはまた、真皮を容易に透過するそれらの能力のために、局所投与を介して
、単独で、または少なくとも１つの治療剤と組み合わせて使用され得る。モノテルペンは
また、経皮送達剤として、疼痛用薬物の経皮送達のために、麻薬または鎮痛剤と組み合わ
せて使用され得る。
、単独で、または少なくとも１つの治療剤と組み合わせて使用され得る。モノテルペンは
また、経皮送達剤として、疼痛用薬物の経皮送達のために、麻薬または鎮痛剤と組み合わ
せて使用され得る。
【0112】
本発明はまた、眼投与のための上記の組成物を提供する。このように、組成物は、浸透
促進剤をさらに含むことができる。本明細書に記載される組成物は、眼投与のために、溶
液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤化することができる。化合物を眼に投与するの
に適した様々なビヒクルが当技術分野で知られている。具体的な非限定的な例が、米国特
許第６，２６１，５４７号、米国特許第６，１９７，９３４号、米国特許第６，０５６，
９５０号、米国特許第５，８００，８０７号、米国特許第５，７７６，４４５号、米国特
許第５，６９８，２１９号、米国特許第５，５２１，２２２号、米国特許第５，４０３，
８４１号、米国特許第５，０７７，０３３号、米国特許第４，８８２，１５０号および米
国特許第４，７３８，８５１号に記載されている。
促進剤をさらに含むことができる。本明細書に記載される組成物は、眼投与のために、溶
液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤化することができる。化合物を眼に投与するの
に適した様々なビヒクルが当技術分野で知られている。具体的な非限定的な例が、米国特
許第６，２６１，５４７号、米国特許第６，１９７，９３４号、米国特許第６，０５６，
９５０号、米国特許第５，８００，８０７号、米国特許第５，７７６，４４５号、米国特
許第５，６９８，２１９号、米国特許第５，５２１，２２２号、米国特許第５，４０３，
８４１号、米国特許第５，０７７，０３３号、米国特許第４，８８２，１５０号および米
国特許第４，７３８，８５１号に記載されている。
【0113】
本組成物は、短期間または長期間にわたって投与することができる。本組成物は、哺乳
動物、好ましくはヒトに投与することができる。哺乳動物には、限定するものではないが
、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ動
物、ペット、ウマおよび霊長類が含まれる。
動物、好ましくはヒトに投与することができる。哺乳動物には、限定するものではないが
、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ動
物、ペット、ウマおよび霊長類が含まれる。
【0114】
鼻腔内投与のための装置は、鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、ネブライザー、定量
噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧式用量吸入器、注入器、鼻腔内吸入器、鼻用スプレーボト
ル、単位用量容器、ポンプ、スポイト、スクイーズボトルまたは双方向装置であり得る。
噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧式用量吸入器、注入器、鼻腔内吸入器、鼻用スプレーボト
ル、単位用量容器、ポンプ、スポイト、スクイーズボトルまたは双方向装置であり得る。
【0115】
薬剤は、同時にまたは連続して投与され得る。
【0116】
本発明はまた、インビトロ、エキソビボまたはインビボで細胞の増殖を阻害する方法を
提供し、ここで、癌細胞などの細胞は、本明細書に記載される有効量の精製されたモノテ
ルペン（またはセスキテルペン）と接触する。本組成物および方法は、化学療法剤に対し
て抵抗性である細胞の増殖を阻害するために使用され得る。例えば、本組成物および方法
は、テモゾロミド抵抗性細胞の増殖を阻害するために使用され得る。
提供し、ここで、癌細胞などの細胞は、本明細書に記載される有効量の精製されたモノテ
ルペン（またはセスキテルペン）と接触する。本組成物および方法は、化学療法剤に対し
て抵抗性である細胞の増殖を阻害するために使用され得る。例えば、本組成物および方法
は、テモゾロミド抵抗性細胞の増殖を阻害するために使用され得る。
【0117】
過剰増殖細胞または過剰増殖組織などの病理学的細胞または病理学的組織は、細胞また
は組織と本組成物の有効量とを接触させることによって治療され得る。癌細胞などの細胞
は、原発性癌細胞であり得るか、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴ
ＣＣ）などの組織バンクから入手可能な培養細胞であり得る。病理学的細胞は、全身性癌
、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫の細胞、または全身性癌、肺癌、前立腺癌（ｐｒｏｓｔ
ａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、造血器癌もしくは卵巣
癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）からのＣＮＳ転移の細胞であり得る。細胞は、脊椎
動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに由来し得る。米国特許公開第２００
４／００８７６５１号。Ｂａｌａｓｓｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ
．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：７８５－７８８．Ｔｈｏｒｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２００４
）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２７：４８１－４９６．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，ｅｔ ａ
ｌ．（２００５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３：９４３－９４７．Ｄａ Ｆ
ｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７０
：２５９２６７．Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．５６：２６７－２７６．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，ｅｔ ａｌ．
（２００８）Ｎｅｕｒｏｎｃｏｌｏｇｙ １０：１１２－１２０．
癌幹細胞（ＣＳＣ）または腫瘍始原細胞は、幹細胞の特徴、例えば自己複製を有する未
成熟細胞である。ただし、ＣＳＣでは自己複製が悪化する。Ｒｅｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｓ
ｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｎ
ａｔｕｒｅ．２００１，４１４（６８５９）：１０５－１１．さらに、神経膠腫ＣＳＣは
化学療法および放射線療法に抵抗性である。Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉｏｍａ ｓｔ
ｅｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｐｒｅｆ
ｅｒｅｎｔｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６，４４４（７１２０）：７５６－６０．Ｒｉｃｈ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌ
ｌｓ．Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ．２００７；１（４）：３５３－５．本組成物およ
び方法は、限定するものではないが、神経膠芽腫癌幹細胞を含む癌幹細胞の増殖を阻害す
るために使用され得る。
は組織と本組成物の有効量とを接触させることによって治療され得る。癌細胞などの細胞
は、原発性癌細胞であり得るか、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴ
ＣＣ）などの組織バンクから入手可能な培養細胞であり得る。病理学的細胞は、全身性癌
、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫の細胞、または全身性癌、肺癌、前立腺癌（ｐｒｏｓｔ
ａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、造血器癌もしくは卵巣
癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）からのＣＮＳ転移の細胞であり得る。細胞は、脊椎
動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに由来し得る。米国特許公開第２００
４／００８７６５１号。Ｂａｌａｓｓｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ
．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：７８５－７８８．Ｔｈｏｒｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２００４
）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２７：４８１－４９６．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，ｅｔ ａ
ｌ．（２００５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３：９４３－９４７．Ｄａ Ｆ
ｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７０
：２５９２６７．Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．５６：２６７－２７６．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，ｅｔ ａｌ．
（２００８）Ｎｅｕｒｏｎｃｏｌｏｇｙ １０：１１２－１２０．
癌幹細胞（ＣＳＣ）または腫瘍始原細胞は、幹細胞の特徴、例えば自己複製を有する未
成熟細胞である。ただし、ＣＳＣでは自己複製が悪化する。Ｒｅｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｓ
ｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｎ
ａｔｕｒｅ．２００１，４１４（６８５９）：１０５－１１．さらに、神経膠腫ＣＳＣは
化学療法および放射線療法に抵抗性である。Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉｏｍａ ｓｔ
ｅｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｐｒｅｆ
ｅｒｅｎｔｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６，４４４（７１２０）：７５６－６０．Ｒｉｃｈ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌ
ｌｓ．Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ．２００７；１（４）：３５３－５．本組成物およ
び方法は、限定するものではないが、神経膠芽腫癌幹細胞を含む癌幹細胞の増殖を阻害す
るために使用され得る。
【0118】
以下の実施例は、例示のみを目的として提示されており、本発明を限定するものではな
い。
い。
【0119】
［実施例１］脳および腫瘍に対するＮＥＯ１００媒介ヒトＣＡＲ Ｔ細胞送達
ヒトＣＡＲ Ｔ細胞の調製
ヒトＣＡＲ Ｔ細胞（ＣＤ１９およびＬｙｍ－１）は、Ｄｒ．Ｅｐｓｔｅｉｎ（ＵＳＣ
）により提供された。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、３つの異なるモジュール、すなわ
ち、細胞外抗体に基づく認識部位、細胞膜に分子を固定する膜貫通モジュール、および活
性化シグナルを伝達するキメラ細胞内シグナル伝達ドメインを含む合成分子である。Ｊｅ
ｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ａｎｄ ｓａｆｅｌｙ ｔａｒｇｅ
ｔ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，３３，９－１５．
ＣＤ１９を標的とするＣＡＲ Ｔ細胞は、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）急性リンパ芽球性
白血病（ＡＬＬ）患者の治療では目覚ましい成果を達成している。Ｒｕｅｌｌａ ｅｔ
ａｌ．，Ｄｕａｌ ＣＤ１９ ａｎｄ ＣＤ１２３ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｅｖｅｎ
ｔｓ ａｎｔｉｇｅｎ－ｌｏｓｓ ｒｅｌａｐｓｅｓ ａｆｔｅｒ ＣＤ１９－ｄｉｒｅ
ｃｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１６，
１２６，（１０），３８１４－３８２６．Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ１９－ｔａｒ
ｇｅｔｅｄ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔ
ｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．
Ｂｌｏｏｄ ２０１５，１２５，（２６），４０１７－２３．Ｇｒｕｐｐ ｅｔ ａｌ．
，Ｄｕｒａｂｌｅ Ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｌ
ａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ＡＬＬ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔ Ｃｅｌｌ
ｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｗｉｔｈ ａ ＣＤ１９－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｈｉｍｅｒ
ｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＴＬ０１９）．Ｂｌｏｏｄ ２０１５，１
２６，（２３），６８１－６８１．Ｒａｊｉリンパ腫細胞から単離された核を用いてマウ
スを免疫することによって、マウスＩｇＧ２ａモノクローナル抗体であるＬｙｍ－１を生
成した。Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｗｏ ｎｅｗ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎ
ｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｌｙｍ－１ ａｎｄ Ｌｙｍ－２，ｒｅａｃｔｉｖｅ ｗｉｔｈ ｈ
ｕｍａｎ Ｂ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｄｅｒｉｖｅｄ ｔｕｍｏｒｓ，ｗｉ
ｔｈ ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８７，４７，（３），８３０－４
０．Ｌｙｍ－１は、いくつかのＨＬＡ－ＤＲサブタイプ上の不連続な立体構造エピトープ
に結合し、悪性Ｂ細胞に対して正常Ｂ細胞よりも高い結合親和性を示す。Ｒｏｓｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｌｙｍ－１ ｂｉｎｄｉｎｇ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｎ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ＨＬＡ－ＤＲ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ
１９９９，３６，（１１－１２），７８９－９７．図１に示すように、Ｌｙｍ－１ Ｃ
ＡＲ構築物およびＣＤ１９（ＦＭＣ ６３）ＣＡＲ構築物の概略図。
ヒトＣＡＲ Ｔ細胞の調製
ヒトＣＡＲ Ｔ細胞（ＣＤ１９およびＬｙｍ－１）は、Ｄｒ．Ｅｐｓｔｅｉｎ（ＵＳＣ
）により提供された。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、３つの異なるモジュール、すなわ
ち、細胞外抗体に基づく認識部位、細胞膜に分子を固定する膜貫通モジュール、および活
性化シグナルを伝達するキメラ細胞内シグナル伝達ドメインを含む合成分子である。Ｊｅ
ｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ａｎｄ ｓａｆｅｌｙ ｔａｒｇｅ
ｔ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，３３，９－１５．
ＣＤ１９を標的とするＣＡＲ Ｔ細胞は、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）急性リンパ芽球性
白血病（ＡＬＬ）患者の治療では目覚ましい成果を達成している。Ｒｕｅｌｌａ ｅｔ
ａｌ．，Ｄｕａｌ ＣＤ１９ ａｎｄ ＣＤ１２３ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｅｖｅｎ
ｔｓ ａｎｔｉｇｅｎ－ｌｏｓｓ ｒｅｌａｐｓｅｓ ａｆｔｅｒ ＣＤ１９－ｄｉｒｅ
ｃｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１６，
１２６，（１０），３８１４－３８２６．Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ１９－ｔａｒ
ｇｅｔｅｄ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔ
ｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．
Ｂｌｏｏｄ ２０１５，１２５，（２６），４０１７－２３．Ｇｒｕｐｐ ｅｔ ａｌ．
，Ｄｕｒａｂｌｅ Ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｌ
ａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ＡＬＬ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔ Ｃｅｌｌ
ｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｗｉｔｈ ａ ＣＤ１９－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｈｉｍｅｒ
ｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＴＬ０１９）．Ｂｌｏｏｄ ２０１５，１
２６，（２３），６８１－６８１．Ｒａｊｉリンパ腫細胞から単離された核を用いてマウ
スを免疫することによって、マウスＩｇＧ２ａモノクローナル抗体であるＬｙｍ－１を生
成した。Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｗｏ ｎｅｗ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎ
ｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｌｙｍ－１ ａｎｄ Ｌｙｍ－２，ｒｅａｃｔｉｖｅ ｗｉｔｈ ｈ
ｕｍａｎ Ｂ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｄｅｒｉｖｅｄ ｔｕｍｏｒｓ，ｗｉ
ｔｈ ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８７，４７，（３），８３０－４
０．Ｌｙｍ－１は、いくつかのＨＬＡ－ＤＲサブタイプ上の不連続な立体構造エピトープ
に結合し、悪性Ｂ細胞に対して正常Ｂ細胞よりも高い結合親和性を示す。Ｒｏｓｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｌｙｍ－１ ｂｉｎｄｉｎｇ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｎ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ＨＬＡ－ＤＲ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ
１９９９，３６，（１１－１２），７８９－９７．図１に示すように、Ｌｙｍ－１ Ｃ
ＡＲ構築物およびＣＤ１９（ＦＭＣ ６３）ＣＡＲ構築物の概略図。
【0120】
心内ＮＥＯ１００の存在下および非存在下でのＩＶ注射に使用するために０．９％生理
食塩水作業溶液に懸濁した２００万個のＣＤ１９ヒトＣＡＲ Ｔ細胞およびＬｙｍ－１ヒ
トＣＡＲ Ｔ細胞。
食塩水作業溶液に懸濁した２００万個のＣＤ１９ヒトＣＡＲ Ｔ細胞およびＬｙｍ－１ヒ
トＣＡＲ Ｔ細胞。
【0121】
ＮＥＯ１００の心穿刺
０．９％生理食塩水に懸濁したＮＥＯ１００：３％ＮＥＯ１００の心内注射用の作業溶
液の調製。
０．９％生理食塩水に懸濁したＮＥＯ１００：３％ＮＥＯ１００の心内注射用の作業溶
液の調製。
【0122】
超音波ガイド下心穿刺の標準操作手順
要約すると、２％イソフルランガスを使用して動物を麻酔し、心穿刺のためにプラット
ホーム上に固定した。超音波イメージングのガイド下で、皮膚と筋肉層とを介して左心室
に、肋間腔に注射針を迅速に貫通させること。
要約すると、２％イソフルランガスを使用して動物を麻酔し、心穿刺のためにプラット
ホーム上に固定した。超音波イメージングのガイド下で、皮膚と筋肉層とを介して左心室
に、肋間腔に注射針を迅速に貫通させること。
【0123】
左心室への針の挿入が成功した徴候は、注射器への新鮮な動脈血（暗赤色の静脈血とは
対照的なピンク色）の逆流である。４０μｌの３％ＮＥＯ１００の生理食塩水溶液をゆっ
くりと注入して心内投与を完了させた。心臓への直接細胞注射は、細胞が注射中に凝集し
た場合、局所的な微小梗塞を生じ、心膜血腫を生じ、結果として死亡につながる可能性が
ある。このため、これらの潜在的な有害作用を最小限に抑えるには、（１）針路の可視化
を可能にして針が左心室のみに入ることを確実にし、（２）続いて、注射後のＥＣＧだけ
でなく心臓壁機能の可視化を介して心臓をモニタリングする、小型３０Ｇ針を用いた超音
波ガイド下注射が重要である。針の細いゲージにより、細胞が心穿刺によって注入される
際に、細胞が凝集しないようにする。
対照的なピンク色）の逆流である。４０μｌの３％ＮＥＯ１００の生理食塩水溶液をゆっ
くりと注入して心内投与を完了させた。心臓への直接細胞注射は、細胞が注射中に凝集し
た場合、局所的な微小梗塞を生じ、心膜血腫を生じ、結果として死亡につながる可能性が
ある。このため、これらの潜在的な有害作用を最小限に抑えるには、（１）針路の可視化
を可能にして針が左心室のみに入ることを確実にし、（２）続いて、注射後のＥＣＧだけ
でなく心臓壁機能の可視化を介して心臓をモニタリングする、小型３０Ｇ針を用いた超音
波ガイド下注射が重要である。針の細いゲージにより、細胞が心穿刺によって注入される
際に、細胞が凝集しないようにする。
【0124】
心内注射の確認
左心室への針の挿入が成功した徴候は、注射器への新鮮な動脈血（暗赤色の静脈血とは
対照的なピンク色）の逆流である。
左心室への針の挿入が成功した徴候は、注射器への新鮮な動脈血（暗赤色の静脈血とは
対照的なピンク色）の逆流である。
【0125】
ＮＥＯ１００注射の完了直後に、食塩溶液を用いて予めプライミングした尾静脈カテー
テルを通して、４０μｌのＰＢＳ中の２００万個のヒトＣＡＲ Ｔ細胞を注射した。
テルを通して、４０μｌのＰＢＳ中の２００万個のヒトＣＡＲ Ｔ細胞を注射した。
【0126】
心内投与を介した直接細胞注射による上記の潜在的な有害作用を回避するために、本試
験のための２工程手順を設定した。
験のための２工程手順を設定した。
【0127】
工程１：４０μｌの３％ＮＥＯ１００の生理食塩水溶液をゆっくりと注入して心内投与
を完了させた。この手順により、ＮＥＯ１００はＢＢＢ破壊の機能を発揮することができ
る。
を完了させた。この手順により、ＮＥＯ１００はＢＢＢ破壊の機能を発揮することができ
る。
【0128】
工程２：尾静脈カテーテルを通して２００万個のＣＡＲ Ｔ細胞をＩＶ注射した。
【0129】
ＩＨＣおよび共焦点イメージングによるＣＡＲ Ｔ細胞拡散の評価
脳灌流－安楽死後に血管内に残った残留物を排除するために、左心室を通して１０ｍｌ
の０．９％正常食塩溶液により試験動物を灌流して、血液を洗い流した。次いで、脳を摘
出し、ＯＣＴに埋め込み、その後の分析のために－８０°Ｃで保存した。
脳灌流－安楽死後に血管内に残った残留物を排除するために、左心室を通して１０ｍｌ
の０．９％正常食塩溶液により試験動物を灌流して、血液を洗い流した。次いで、脳を摘
出し、ＯＣＴに埋め込み、その後の分析のために－８０°Ｃで保存した。
【0130】
共焦点イメージング－低温保存（ｃｒｙｏｓｔａｓｉｓ）機により８μＭの新鮮凍結切
片を作製し、マイクロスライド上に貼り付けた。共焦点検査前に、ＤＡＰＩマウンティン
グ溶液を用いて脳切片にカバースリップを装着した。
片を作製し、マイクロスライド上に貼り付けた。共焦点検査前に、ＤＡＰＩマウンティン
グ溶液を用いて脳切片にカバースリップを装着した。
【0131】
ＩＨＣ染色－標準化されたＩＨＣ染色手順を採用して、脳および形成された腫瘍（ＧＬ
２６１マウス神経膠腫）内のヒトＣＡＲ Ｔ細胞の透過を検出した。一次抗体である抗ヒ
トＣＤ３抗体（ＣＤ３ε（Ｄ７Ａ６Ｅ（商標））ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂｉｔ ｍＡｂ
（＃８５０６１）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、
ヒト由来ＣＤ３陽性細胞を（図２に示すように）同定した。
２６１マウス神経膠腫）内のヒトＣＡＲ Ｔ細胞の透過を検出した。一次抗体である抗ヒ
トＣＤ３抗体（ＣＤ３ε（Ｄ７Ａ６Ｅ（商標））ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂｉｔ ｍＡｂ
（＃８５０６１）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、
ヒト由来ＣＤ３陽性細胞を（図２に示すように）同定した。
【0132】
Ｃ５７ ＢＬ／６マウスを対象とした同系マウス神経膠腫動物モデルの試験
免疫適格Ｃ５７ ＢＬ／６マウスに、１００，０００個のＧＬ２６１マウス神経膠腫細
胞を頭蓋内注射した。腫瘍細胞注射の３週間後に、脳腫瘍担持マウスに、静脈内投与（Ｉ
Ｖ）、およびＩＶと心内（ＩＣ）の併用により、２００万個のヒトＣＡＲ Ｔ細胞（抗Ｃ
Ｄ１９およびＬｙｍ－１）を注射した。処置したマウスは、介入から６時間後に安楽死さ
せた。心内投与の場合：３％ＮＥＯ１００のＰＢＳ溶液の心内注射後にＩＶ注射によって
投与される２００万個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞またはＬｙｍ－１ ＣＡＲ Ｔ細胞
。静脈内投与の場合：尾静脈を通して注射した４０ｕｌのＰＢＳ中に、２００万個の抗Ｃ
Ｄ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞またはＬｙｍ－１ ＣＡＲ Ｔ細胞を懸濁した。
免疫適格Ｃ５７ ＢＬ／６マウスに、１００，０００個のＧＬ２６１マウス神経膠腫細
胞を頭蓋内注射した。腫瘍細胞注射の３週間後に、脳腫瘍担持マウスに、静脈内投与（Ｉ
Ｖ）、およびＩＶと心内（ＩＣ）の併用により、２００万個のヒトＣＡＲ Ｔ細胞（抗Ｃ
Ｄ１９およびＬｙｍ－１）を注射した。処置したマウスは、介入から６時間後に安楽死さ
せた。心内投与の場合：３％ＮＥＯ１００のＰＢＳ溶液の心内注射後にＩＶ注射によって
投与される２００万個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞またはＬｙｍ－１ ＣＡＲ Ｔ細胞
。静脈内投与の場合：尾静脈を通して注射した４０ｕｌのＰＢＳ中に、２００万個の抗Ｃ
Ｄ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞またはＬｙｍ－１ ＣＡＲ Ｔ細胞を懸濁した。
【0133】
０．９％食塩溶液を用いて脳を灌流し、摘出し、その後の分析のために－８０ｏＣで保
存した。
存した。
【0134】
試験で投与される抗体には、陰性染色のための対照抗体：Ｒａｂｂｉｔ（ＤＡ１Ｅ）ｍ
Ａｂ ＩｇＧアイソタイプ、ならびにインビトロおよびインビボでＣＤ３陽性細胞を検出
するために使用される抗体：ＣＤ３ε（Ｄ７Ａ６Ｅ（商標））ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂ
ｉｔ ｍＡｂ（＃８５０６１）が含まれる。
Ａｂ ＩｇＧアイソタイプ、ならびにインビトロおよびインビボでＣＤ３陽性細胞を検出
するために使用される抗体：ＣＤ３ε（Ｄ７Ａ６Ｅ（商標））ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂ
ｉｔ ｍＡｂ（＃８５０６１）が含まれる。
【0135】
結論
正常なＣ５７ ＢＬ／６マウス脳では、検出可能なＣＤ３陽性細胞は発見されなかった
。
正常なＣ５７ ＢＬ／６マウス脳では、検出可能なＣＤ３陽性細胞は発見されなかった
。
【0136】
従来の静脈内注射（ＩＶ）と比較して、ＮＥＯ１００によって媒介されるヒトＣＡＲ
Ｔ細胞（抗ＣＤ１９およびＬｙｍ－１）の心内注射は、脳内に形成された腫瘍への透過を
大幅に増加させることができる。
Ｔ細胞（抗ＣＤ１９およびＬｙｍ－１）の心内注射は、脳内に形成された腫瘍への透過を
大幅に増加させることができる。
【0137】
３％ＮＥＯ１００媒介心内注射は、いかなる重篤な有害作用も動物の死も引き起こさな
い。
い。
【0138】
ＮＥＯ１００の心内注射により処置した脳の正常部分では、ＩＶ注射のみの試料よりも
多くのＣＤ３陽性細胞が見られた。
多くのＣＤ３陽性細胞が見られた。
【0139】
［実施例２］頭蓋内同系マウス神経膠腫（ＧＬ２６１）を担持するＣ５７ ＢＬ／６マ
ウスにおける抗マウスＰＤ－１抗体媒介治療効果
免疫適格マウスＣ５７ ＢＬ／６に、１００，０００個のＧＬ２６１マウス神経膠腫細
胞を頭蓋内注射した。注射の７日後、マウスを無作為に４つの実験群に分け、同日に処置
を開始した。
ウスにおける抗マウスＰＤ－１抗体媒介治療効果
免疫適格マウスＣ５７ ＢＬ／６に、１００，０００個のＧＬ２６１マウス神経膠腫細
胞を頭蓋内注射した。注射の７日後、マウスを無作為に４つの実験群に分け、同日に処置
を開始した。
【0140】
・第１群、対照：食塩溶液４０μｌのＩＶおよび心内注射（５）。
【0141】
・第２群、抗体処置マウス：２．５ｍｇ／ｋｇの用量で４０μｌの抗マウスＰＤ１抗体
をＩＶ（５）。
をＩＶ（５）。
【0142】
・第３群、ＮＥＯ１００処置マウス：４０μｌの５％ＮＥＯ１００の心内注射（５）。
【0143】
・第４群、ＮＥＯ１００および抗体処置併用マウス：４０μｌの５％ＮＥＯ１００を心
内投与、続いて２．５ｍｇ／ｋｇの用量で４０μｌの抗ＰＤ１抗体をＩＶ（６）。
内投与、続いて２．５ｍｇ／ｋｇの用量で４０μｌの抗ＰＤ１抗体をＩＶ（６）。
【0144】
結果を図３に示す。ＮＥＯ１００の心内注射（マウスの動脈内注射に相当）が、抗体の
ためにＢＢＢを開くことができることを実証した。次いで、頭蓋内に移植されたマウスＧ
Ｌ２６神経膠腫細胞を使用して、同系モデルを実施した。生理食塩水、ＮＥＯ１００単独
、抗ＰＤ１静脈内投与単独、またはＮＥＯ１００心内投与の後、抗ＰＤ１の静脈内投与に
より、マウスを処置した。ＮＥＯ１００と併用して抗ＰＤ１の静脈内投与により処置した
マウスはいずれも生存しているが、抗ＰＤ１を静脈内投与した１匹のマウスを除き、対照
はいずれも死亡した。
ためにＢＢＢを開くことができることを実証した。次いで、頭蓋内に移植されたマウスＧ
Ｌ２６神経膠腫細胞を使用して、同系モデルを実施した。生理食塩水、ＮＥＯ１００単独
、抗ＰＤ１静脈内投与単独、またはＮＥＯ１００心内投与の後、抗ＰＤ１の静脈内投与に
より、マウスを処置した。ＮＥＯ１００と併用して抗ＰＤ１の静脈内投与により処置した
マウスはいずれも生存しているが、抗ＰＤ１を静脈内投与した１匹のマウスを除き、対照
はいずれも死亡した。
【0145】
ペリリルアルコールは、インターベンショナル神経放射線を使用して、大腿動脈（脳血
管造影など）を介して投与することができる。
管造影など）を介して投与することができる。
【0146】
統計分析
カプラン・マイヤー法を使用して、動物の生存データをプロットした。相違の全体的な
検定には一元配置分散分析を使用した。多重比較を調整するＴｕｋｅｙ法を使用してグル
ープ化比較を行った。生存曲線の比較にはログランク（マンテル・コックス）検定を適用
した。ｐ＜０．０５の統計的評価結果が有意であると考えられた。
カプラン・マイヤー法を使用して、動物の生存データをプロットした。相違の全体的な
検定には一元配置分散分析を使用した。多重比較を調整するＴｕｋｅｙ法を使用してグル
ープ化比較を行った。生存曲線の比較にはログランク（マンテル・コックス）検定を適用
した。ｐ＜０．０５の統計的評価結果が有意であると考えられた。
【0147】
・対照対ＩＣ ＮＥＯ１００＋ＩＶ抗マウスＰＤ－１：＊＊＊Ｐ＜０．０００３
・対照対ＩＶ抗マウスＰＤ－１：ｎｓ、ｐ＝０．３１
・ＩＶ抗マウスＰＤ－１対ＩＣ ＮＥＯ１００＋ＩＶ抗マウス：＊＊Ｐ＜０．００５
・対照対ＩＣ ＮＥＯ１００：ｎｓ、ｐ＝０．３９７
［実施例３］
ＮＥＯ１００がインビトロＢＢＢモデルを横断して投与され、ＮＥＯ１００により、標
識された抗体がインビトロＢＢＢモデルを一時的に通過することが一時的に可能になり得
ることを実証した（図４Ａ～図４Ｄ）。
・対照対ＩＶ抗マウスＰＤ－１：ｎｓ、ｐ＝０．３１
・ＩＶ抗マウスＰＤ－１対ＩＣ ＮＥＯ１００＋ＩＶ抗マウス：＊＊Ｐ＜０．００５
・対照対ＩＣ ＮＥＯ１００：ｎｓ、ｐ＝０．３９７
［実施例３］
ＮＥＯ１００がインビトロＢＢＢモデルを横断して投与され、ＮＥＯ１００により、標
識された抗体がインビトロＢＢＢモデルを一時的に通過することが一時的に可能になり得
ることを実証した（図４Ａ～図４Ｄ）。
【0148】
動脈内送達にペリリルアルコール（例えば、ＮＥＯ１００）を使用してＢＢＢを一時的
に破壊し、以前は非透過性であった小分子または大分子が脳を透過することを可能にする
ことができるかどうかを検討するために、実験を行った。
に破壊し、以前は非透過性であった小分子または大分子が脳を透過することを可能にする
ことができるかどうかを検討するために、実験を行った。
【0149】
ペリリルアルコール（例えば、ＮＥＯ１００）の投与には、心内注射（マウスに対する
動脈内注射）および静脈内注入が含まれ得る。
動脈内注射）および静脈内注入が含まれ得る。
【0150】
製剤は、１０％ＮＥＯ１００（グリセロール２７．５ｍｌ＋エタノール２７．５ｍｌ＋
ＮＥＯ１００ ３．０ｍｌ）を含む。
ＮＥＯ１００ ３．０ｍｌ）を含む。
【0151】
脳灌流－安楽死させる前に、左心室を通して０．９％正常食塩溶液により試験動物を灌
流した。脳を摘出し、ＯＣＴに埋め込み、その後の分析のために－８０°Ｃで保存した。
流した。脳を摘出し、ＯＣＴに埋め込み、その後の分析のために－８０°Ｃで保存した。
【0152】
超音波ガイド下の心穿刺－要約すると、２％イソフルランガスを使用して動物を麻酔し
、心穿刺のためにプラットホーム上に固定した。超音波イメージングのガイド下で、皮膚
と筋肉層とを介して左心室に、肋間腔に注射針を迅速に貫通させること。左心室への針の
挿入が成功した徴候は、注射器への新鮮な動脈血（暗赤色の静脈血とは対照的なピンク色
）の逆流である。
、心穿刺のためにプラットホーム上に固定した。超音波イメージングのガイド下で、皮膚
と筋肉層とを介して左心室に、肋間腔に注射針を迅速に貫通させること。左心室への針の
挿入が成功した徴候は、注射器への新鮮な動脈血（暗赤色の静脈血とは対照的なピンク色
）の逆流である。
【0153】
エバンスブルーは、血清アルブミンに対して非常に高い親和性を有するアゾ染料である
。循環からの染色されたアルブミンの溢出を視覚化することができた。
。循環からの染色されたアルブミンの溢出を視覚化することができた。
【0154】
心内注射（左心室）を介してＮＥＯ１００を送達して、エバンスブルー、ＢＢＢ非透過
性小分子（ドーパミン）または抗体の脳への取り込みが増加しているかどうかを決定した
。図５Ａは、ＮＥＯ１００と２％エバンスブルー（ＥＢ）との混合物の心内注射（ＩＣ）
を示している。心穿刺、続いて２％エバンスブルー（４０μｌの容量）を直ちに静脈内投
与することにより、異なる濃度のＮＥ０１００（０．９％生理食塩水中４０μｌ）を試験
した。灌流後、脳を摘出した。結果は、１：１０００希釈（６．５ｍＭ ４０μｌ）のＮ
ＥＯ１００がＢＢＢを撹乱するのに依然として効果的であることを示している。
性小分子（ドーパミン）または抗体の脳への取り込みが増加しているかどうかを決定した
。図５Ａは、ＮＥＯ１００と２％エバンスブルー（ＥＢ）との混合物の心内注射（ＩＣ）
を示している。心穿刺、続いて２％エバンスブルー（４０μｌの容量）を直ちに静脈内投
与することにより、異なる濃度のＮＥ０１００（０．９％生理食塩水中４０μｌ）を試験
した。灌流後、脳を摘出した。結果は、１：１０００希釈（６．５ｍＭ ４０μｌ）のＮ
ＥＯ１００がＢＢＢを撹乱するのに依然として効果的であることを示している。
【0155】
図５Ｂは、ＩＣ（心内注射）またはＩＶ注射によってＮＥＯ１００を投与した後の脳へ
のＥＢ透過を示す。
のＥＢ透過を示す。
【0156】
実験群は以下を含む：
・ＩＣ ２％ＥＢ単独
・ＩＣ ２０％エタノール＋２％ＥＢ
・ＩＣ ２０％エタノール＋２％ＥＢ＋５％ＮＥＯ１００
・ＩＣ ２０％エタノール＋５％ＮＥＯ１００、続いて２％ＥＢ尾静脈注射
・ＩＶ ２０％エタノール＋２％ＥＢ＋５％ＮＥＯ１００
・ＩＶ ２０％エタノール＋２％ＥＢ
・ＩＣ ２％ＥＢ単独
・ＩＣ ２０％エタノール＋２％ＥＢ
・ＩＣ ２０％エタノール＋２％ＥＢ＋５％ＮＥＯ１００
・ＩＣ ２０％エタノール＋５％ＮＥＯ１００、続いて２％ＥＢ尾静脈注射
・ＩＶ ２０％エタノール＋２％ＥＢ＋５％ＮＥＯ１００
・ＩＶ ２０％エタノール＋２％ＥＢ
【0157】
図６は、５％ＮＥＯ１００の心内注射により処置された脳では、正常な脳と比較して、
タイトジャンクションが劇的に破壊されていることを示した。
タイトジャンクションが劇的に破壊されていることを示した。
【0158】
パーキンソン病（ＰＤ）の薬理学的治療は、ドーパミン（ＤＡ）補充療法に基づく主に
対症療法であり、これは、外因性ＤＡおよび他のカテコールアミンがそれらのＢＢＢ透過
不良のために投与することができないことによる。ドーパミンは水溶性の親水性薬物であ
り、ＢＢＢ透過によって脳に入ることができる物質の特性を満たしていない。
対症療法であり、これは、外因性ＤＡおよび他のカテコールアミンがそれらのＢＢＢ透過
不良のために投与することができないことによる。ドーパミンは水溶性の親水性薬物であ
り、ＢＢＢ透過によって脳に入ることができる物質の特性を満たしていない。
【0159】
図７は、ＮＥＯ１００が、破壊された血液脳関門を介したドーパミン送達を媒介したこ
とを示している。
とを示している。
【0160】
図８は、ＢＢＢの開閉時間の測定を示している。免疫適格Ｃ５７ ＢＬ／６マウスに、
心穿刺（ＩＣ）により５％ＮＥＯ１００（ｖ／ｖ）を注射し、続いてＩＣ注射後０．５分
、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間および４時間などの異なる時点で２％エバン
スブルーを静脈内注射した。
心穿刺（ＩＣ）により５％ＮＥＯ１００（ｖ／ｖ）を注射し、続いてＩＣ注射後０．５分
、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間および４時間などの異なる時点で２％エバン
スブルーを静脈内注射した。
【0161】
実験手順には以下を含めた：
１．心内注射（ＩＣ）：５％ＮＥＯ１００。
１．心内注射（ＩＣ）：５％ＮＥＯ１００。
【0162】
２．続いて、異なる時間に２％ＥＢの静脈内注射（ＩＶ）。
【0163】
３．ＩＶ注射の１時間後に試験動物を安楽死させた。
【0164】
図９は、ペリリルアルコールの非存在下または存在下での抗マウスＩｇＧ抗体（ウサギ
抗マウスＩｇＧ Ｈ＆Ｌ（テキサスレッド）－Ａｂ６７２６）送達を示している。
抗マウスＩｇＧ Ｈ＆Ｌ（テキサスレッド）－Ａｂ６７２６）送達を示している。
【0165】
図１０は、ペリリルアルコールの非存在下または存在下での抗ＰＤ－１抗体（アルメニ
アンハムスター抗マウスＣＤ２７９（ＰＤ－１）モノクローナル抗体（Ｊ４３））送達を
示している。ＰＤ－Ｌ１はＰＤ－１に結合し、Ｔ細胞が腫瘍細胞を殺傷するのを阻害する
。ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１を遮断すると、Ｔ細胞による腫瘍細胞の殺傷が可能になる。
アンハムスター抗マウスＣＤ２７９（ＰＤ－１）モノクローナル抗体（Ｊ４３））送達を
示している。ＰＤ－Ｌ１はＰＤ－１に結合し、Ｔ細胞が腫瘍細胞を殺傷するのを阻害する
。ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１を遮断すると、Ｔ細胞による腫瘍細胞の殺傷が可能になる。
【0166】
ＮＥＯ１００は動脈内投与するのが安全である。
【0167】
［実施例４］ＮＳＧマウスを対象とした頭蓋内Ｒａｊｉリンパ腫異種移植片の処置にお
けるＮＥＯ１００媒介ヒトＣＡＲ Ｔ細胞（Ｌｙｍ－１ ＣＡＲ）送達
（ａ）頭蓋内リンパ腫異種移植片：
５０，０００（５ｘ１０４）個のヒトＢ細胞リンパ腫細胞、Ｒａｊｉ’ｓ－Ｌｕｃ／Ｇ
ＦＰをＮＳＧマウスに頭蓋内注射した。
けるＮＥＯ１００媒介ヒトＣＡＲ Ｔ細胞（Ｌｙｍ－１ ＣＡＲ）送達
（ａ）頭蓋内リンパ腫異種移植片：
５０，０００（５ｘ１０４）個のヒトＢ細胞リンパ腫細胞、Ｒａｊｉ’ｓ－Ｌｕｃ／Ｇ
ＦＰをＮＳＧマウスに頭蓋内注射した。
【0168】
（ｂ）腫瘍の取り込みの確認：
腫瘍細胞注射の５日後に、腫瘍の取り込みを確認するために光学イメージングを行った
（１００％の腫瘍取り込み）。
腫瘍細胞注射の５日後に、腫瘍の取り込みを確認するために光学イメージングを行った
（１００％の腫瘍取り込み）。
【0169】
（ｃ）尾静脈カテーテルおよび心内（ＩＣ）ＮＥＯ１００によるＣＡＲ Ｔ注入の開始
：
３つの実験群を設定した：（１）対照、（２）ＩＶ ＣＡＲ Ｔ（５ｘ１０ｅ６）、（
３）ＩＶ ＣＡＲ Ｔ（５ｘ１０ｅ６）＋ＩＣ ＮＥＯ１００（０．３％ｖ／ｖ＝４９２
μＭ）
（ｄ）ＩＣリンパ腫を担持するＮＳＧマウスのモニタリング：
処置中のマウスの健康状態について体重をモニタリングした。光学イメージングによっ
て腫瘍増殖をモニタリングした。
：
３つの実験群を設定した：（１）対照、（２）ＩＶ ＣＡＲ Ｔ（５ｘ１０ｅ６）、（
３）ＩＶ ＣＡＲ Ｔ（５ｘ１０ｅ６）＋ＩＣ ＮＥＯ１００（０．３％ｖ／ｖ＝４９２
μＭ）
（ｄ）ＩＣリンパ腫を担持するＮＳＧマウスのモニタリング：
処置中のマウスの健康状態について体重をモニタリングした。光学イメージングによっ
て腫瘍増殖をモニタリングした。
【0170】
（ｅ）動物生存率（カプランマイヤー曲線）
生存曲線（図１１）から明らかなように、対照マウス、すなわち、ヒトＢ細胞リンパ腫
細胞を注射したマウスは注射後１５～２０日以内に死亡したが、Ｌｙｍ－１ ＣＡＲ Ｔ
細胞＋ＮＥＯ１００を注射したマウスは生存していた（Ｐ＝０．００２９）。
生存曲線（図１１）から明らかなように、対照マウス、すなわち、ヒトＢ細胞リンパ腫
細胞を注射したマウスは注射後１５～２０日以内に死亡したが、Ｌｙｍ－１ ＣＡＲ Ｔ
細胞＋ＮＥＯ１００を注射したマウスは生存していた（Ｐ＝０．００２９）。
【0171】
［実施例５］
鼻腔内吸入器（例えば、Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔｈｅｌｌ，Ｗａｓ
ｈｉｎｇｔｏｎ）製のＶｉａＮａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ａｔｏｍｉｚｅｒ）にＰ
ＯＨを入れる。Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製の鼻腔内送達システムは、予め決め
られた薬物量（例えば、０．２～６ｍＬ）を正確に送達することができる。装置は、肺ネ
ブライザーと同じ方法で充填および洗浄される。装置は、動物およびヒトを対象としたベ
ンチ試験で、嗅部に薬物を送達することができる。
鼻腔内吸入器（例えば、Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔｈｅｌｌ，Ｗａｓ
ｈｉｎｇｔｏｎ）製のＶｉａＮａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ａｔｏｍｉｚｅｒ）にＰ
ＯＨを入れる。Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製の鼻腔内送達システムは、予め決め
られた薬物量（例えば、０．２～６ｍＬ）を正確に送達することができる。装置は、肺ネ
ブライザーと同じ方法で充填および洗浄される。装置は、動物およびヒトを対象としたベ
ンチ試験で、嗅部に薬物を送達することができる。
【0172】
雄の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウス（６～８週齢）を本研究に使用する。齧歯類皮下／頭蓋内
神経膠腫モデルは以下のように確立することができる。ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）およ
びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により、６～８週齢の無胸腺ｎｕ／ｎｕマ
ウスを麻酔する。頭蓋内神経膠腫モデルの場合、定位頭部フレーム（Ｈａｒｖａｒｄ Ａ
ｐｐａｒａｔｕｓ）にマウスを載置し、局所麻酔薬（０．２５％キシロカイン０．２ｃｃ
）を右前頭頭皮に注射する。ナイフの刃を使用して小さく切開し、ドリルビットを使用し
て、冠状縫合の位置に右前頭頭蓋骨に小さな開口部を作成する。較正されたハミルトンシ
リンジに、神経膠腫細胞（１×１０５個／１０μｌ）、例えば、Ｕ－８７ヒト神経膠腫細
胞を充填する。ラットの右前頭葉に針の先端を正確に置き、ハミルトンシリンジからコン
トロールプッシュを使用して細胞をゆっくり注射する。注射が終了したら、シリンジおよ
び針を外し、傷口を閉じる。
神経膠腫モデルは以下のように確立することができる。ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）およ
びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により、６～８週齢の無胸腺ｎｕ／ｎｕマ
ウスを麻酔する。頭蓋内神経膠腫モデルの場合、定位頭部フレーム（Ｈａｒｖａｒｄ Ａ
ｐｐａｒａｔｕｓ）にマウスを載置し、局所麻酔薬（０．２５％キシロカイン０．２ｃｃ
）を右前頭頭皮に注射する。ナイフの刃を使用して小さく切開し、ドリルビットを使用し
て、冠状縫合の位置に右前頭頭蓋骨に小さな開口部を作成する。較正されたハミルトンシ
リンジに、神経膠腫細胞（１×１０５個／１０μｌ）、例えば、Ｕ－８７ヒト神経膠腫細
胞を充填する。ラットの右前頭葉に針の先端を正確に置き、ハミルトンシリンジからコン
トロールプッシュを使用して細胞をゆっくり注射する。注射が終了したら、シリンジおよ
び針を外し、傷口を閉じる。
【0173】
外科的移植の２週間後、マウスを４群（６匹／群）に分け、それぞれ、生理食塩水液滴
のみ（対照）、Ｓｉｇｍａ製の粗ＰＯＨ（０．０３％、５０μｌ／滴、鼻孔１個当たり１
滴）、ＰＯＨ（純度９８．５％超に精製；０．０３％、５０μｌ／滴、鼻孔１個当たり１
滴）、およびＴＭＺ（５ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）により処置する。ＴＭＺは陽性対照
として機能する。
のみ（対照）、Ｓｉｇｍａ製の粗ＰＯＨ（０．０３％、５０μｌ／滴、鼻孔１個当たり１
滴）、ＰＯＨ（純度９８．５％超に精製；０．０３％、５０μｌ／滴、鼻孔１個当たり１
滴）、およびＴＭＺ（５ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）により処置する。ＴＭＺは陽性対照
として機能する。
【0174】
脳を採取し、腫瘍サイズを決定する。神経学的欠損が生じるまでマウスを追跡すること
により生存曲線を構築する。本発明者らの経験では、生存期間は無処置マウスでは移植後
約４週間、ＴＭＺ処置マウスでは最大８週間である。
により生存曲線を構築する。本発明者らの経験では、生存期間は無処置マウスでは移植後
約４週間、ＴＭＺ処置マウスでは最大８週間である。
【0175】
また、Ｆｉｓｈｅｒ３４４ラットの右前頭葉にＲＧ２ラット神経膠腫細胞（１×１０５
個／１０ｕｌ）を移植する免疫適格同系ラットモデルも使用する。上記と同じ４群にラッ
トを分ける。また、ＲＧ２細胞が自由に移動し、したがってラットの実質組織に浸潤する
ことから、ラットＲＧ２モデルを使用してＰＯＨの抗浸潤特性を調べる。
個／１０ｕｌ）を移植する免疫適格同系ラットモデルも使用する。上記と同じ４群にラッ
トを分ける。また、ＲＧ２細胞が自由に移動し、したがってラットの実質組織に浸潤する
ことから、ラットＲＧ２モデルを使用してＰＯＨの抗浸潤特性を調べる。
【0176】
［実施例６］
ブラジルでの最近の臨床研究では、再発性悪性神経膠腫患者に対するペリリルアルコー
ルの鼻腔内送達により、疾患の退縮または安定化がもたらされ、治療を受けた患者１４０
例の５０％が６カ月の無増悪期間を達成し、数例の患者は３年もの疾患寛解を享受した。
さらに、治療による副作用はほとんどなかった。Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ ｅｔ ａｌ．Ｃ
ｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｐｅｒｉｔ
ｕｍｏｒａｌ ｅｄｅｍａ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏ
ｍａｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｔｒａｎａ
ｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２００９，Ｊａｎ １３．
悪性神経膠腫に罹患している患者に、精製されたＰＯＨ（９８．５％超の純度を有する
）を鼻腔内送達する。脳腫瘍細胞にＰＯＨを直接送達することができるかどうかを検討す
るために、１１Ｃ標識ＰＯＨを患者に送達し、続いて陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメ
ージングを行うことにより、精製されたＰＯＨの分布を調べる。その後、患者に対して、
漸増用量の吸入ＰＯＨを使用した限定的な治療試験を実施する。３群を使用して患者に対
する用量を漸増し、各群に、０．０５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ
）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）の精製されたＰＯＨ（純度９８．５％超）を鼻
腔内投与する。２％（ｗ／ｖ）は現在ブラジルで使用されているものである。送達はＶｉ
ａＮａｓｅ経鼻吸入器を介して行い、１日３回投与する。ＰＥＴ画像試験。Ｓｉｅｍｅｎ
ｓ Ｂｉｏｇｒａｐｈ ＴｒｕｅＰｏｉｎｔ ＨＤ ＰＥＴ／ＣＴスキャナーを使用して
、１１Ｃ－ＰＯＨ製剤の５～１０ｍＣｉの鼻腔内吸入後に、悪性神経膠腫と病理学的に確
認された１０例の患者をスキャンする。静的イメージングは、頭蓋を覆う単一ベッド位置
で１０分間の取得を使用して、吸入後３０分の時点で開始する。その後の連続取得を３０
分間隔で２時間行って、脳および腫瘍組織の進行性の蓄積を評価する。患者のコンプライ
アンスならびに残存および蓄積された活性のレベルに応じて、２時間を超えて撮像を試み
る。全患者について共登録ＰＥＴ／ＣＴ画像と造影ＭＲＩ試験とを比較して、活性蓄積と
造影パターンとの相関を評価する。
ブラジルでの最近の臨床研究では、再発性悪性神経膠腫患者に対するペリリルアルコー
ルの鼻腔内送達により、疾患の退縮または安定化がもたらされ、治療を受けた患者１４０
例の５０％が６カ月の無増悪期間を達成し、数例の患者は３年もの疾患寛解を享受した。
さらに、治療による副作用はほとんどなかった。Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ ｅｔ ａｌ．Ｃ
ｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｐｅｒｉｔ
ｕｍｏｒａｌ ｅｄｅｍａ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏ
ｍａｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｔｒａｎａ
ｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２００９，Ｊａｎ １３．
悪性神経膠腫に罹患している患者に、精製されたＰＯＨ（９８．５％超の純度を有する
）を鼻腔内送達する。脳腫瘍細胞にＰＯＨを直接送達することができるかどうかを検討す
るために、１１Ｃ標識ＰＯＨを患者に送達し、続いて陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメ
ージングを行うことにより、精製されたＰＯＨの分布を調べる。その後、患者に対して、
漸増用量の吸入ＰＯＨを使用した限定的な治療試験を実施する。３群を使用して患者に対
する用量を漸増し、各群に、０．０５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ
）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）の精製されたＰＯＨ（純度９８．５％超）を鼻
腔内投与する。２％（ｗ／ｖ）は現在ブラジルで使用されているものである。送達はＶｉ
ａＮａｓｅ経鼻吸入器を介して行い、１日３回投与する。ＰＥＴ画像試験。Ｓｉｅｍｅｎ
ｓ Ｂｉｏｇｒａｐｈ ＴｒｕｅＰｏｉｎｔ ＨＤ ＰＥＴ／ＣＴスキャナーを使用して
、１１Ｃ－ＰＯＨ製剤の５～１０ｍＣｉの鼻腔内吸入後に、悪性神経膠腫と病理学的に確
認された１０例の患者をスキャンする。静的イメージングは、頭蓋を覆う単一ベッド位置
で１０分間の取得を使用して、吸入後３０分の時点で開始する。その後の連続取得を３０
分間隔で２時間行って、脳および腫瘍組織の進行性の蓄積を評価する。患者のコンプライ
アンスならびに残存および蓄積された活性のレベルに応じて、２時間を超えて撮像を試み
る。全患者について共登録ＰＥＴ／ＣＴ画像と造影ＭＲＩ試験とを比較して、活性蓄積と
造影パターンとの相関を評価する。
【0177】
本発明の範囲は、上記に具体的に示され記載されたものによって限定されない。当業者
であれば、材料、構成、構造および寸法の図示された例に対する好適な代替物があること
を認識するであろう。本発明の説明では、特許および様々な刊行物を含む多数の参考文献
が引用され、考察されている。そのような参考文献の引用および考察は、単に本発明の説
明を明確にするために提供されており、いずれの参考文献も本明細書に記載の本発明に対
する先行技術であることを承認するものではない。本明細書において引用され考察された
参考文献はいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載さ
れているものの変形、修正および他の実装が、本発明の趣旨および範囲から逸脱すること
なく、当業者に思い浮かぶであろう。本発明の特定の実施形態を示し説明してきたが、本
発明の趣旨および範囲から逸脱することなく変更および修正を加えることができることが
当業者には明らかであろう。前述の説明および添付の図面に記載された事項は、例示とし
てのみ提供され、限定としては提供されない。
であれば、材料、構成、構造および寸法の図示された例に対する好適な代替物があること
を認識するであろう。本発明の説明では、特許および様々な刊行物を含む多数の参考文献
が引用され、考察されている。そのような参考文献の引用および考察は、単に本発明の説
明を明確にするために提供されており、いずれの参考文献も本明細書に記載の本発明に対
する先行技術であることを承認するものではない。本明細書において引用され考察された
参考文献はいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載さ
れているものの変形、修正および他の実装が、本発明の趣旨および範囲から逸脱すること
なく、当業者に思い浮かぶであろう。本発明の特定の実施形態を示し説明してきたが、本
発明の趣旨および範囲から逸脱することなく変更および修正を加えることができることが
当業者には明らかであろう。前述の説明および添付の図面に記載された事項は、例示とし
てのみ提供され、限定としては提供されない。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図2G】
【図2H】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【手続補正書】
【提出日】2023-08-01
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳動物の中枢神経系の癌を治療するための医薬組成物であって、治療剤及びモノテルペンを含み、
前記モノテルペンがペリリルアルコールであり、
前記治療剤が抗体または抗体断片である、
医薬組成物。
前記モノテルペンがペリリルアルコールであり、
前記治療剤が抗体または抗体断片である、
医薬組成物。
【請求項2】
前記モノテルペンが心内注射により投与され、前記治療剤が静脈内投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記モノテルペン及び前記治療剤が前記哺乳動物の血液脳関門を透過する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記中枢神経系が脳である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記ペリリルアルコールが動脈内投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ペリリルアルコールが、０．０５０ｍｇ／ｋｇ体重～５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記ペリリルアルコールが、吸入によって投与されるか、鼻腔内投与されるか、経口投与されるか、静脈内投与されるか、皮下投与されるか、筋肉内投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記哺乳動物が癌を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記中枢神経系の癌が神経膠芽腫である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
哺乳動物の中枢神経系の癌を治療するための医薬組成物であって、治療剤及びモノテルペンを含み、
前記モノテルペンがペリリルアルコールであり、
前記治療剤がＣＡＲ－Ｔ細胞であり、
前記モノテルペン及び前記治療剤が前記哺乳動物の血液脳関門を透過する、
医薬組成物。
前記モノテルペンがペリリルアルコールであり、
前記治療剤がＣＡＲ－Ｔ細胞であり、
前記モノテルペン及び前記治療剤が前記哺乳動物の血液脳関門を透過する、
医薬組成物。
【請求項12】
前記中枢神経系が脳である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記ペリリルアルコールが、０．０５０ｍｇ／ｋｇ体重～５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記中枢神経系の癌が神経膠芽腫である、請求項１１に記載の医薬組成物。