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特開2023-151880神経損傷の予防及び神経を保護する化合物、その調製方法、その医薬組成物、及びそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023151880
(43)【公開日】2023-10-16
(54)【発明の名称】神経損傷の予防及び神経を保護する化合物、その調製方法、その医薬組成物、及びそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07D 317/64 20060101AFI20231005BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231005BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20231005BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20231005BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20231005BHJP
C07D 409/12 20060101ALI20231005BHJP
A61K 31/36 20060101ALI20231005BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20231005BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20231005BHJP
【ＦＩ】
C07D317/64 CSP
A61P25/00
A61P9/00
A61P25/28
C07D405/12
C07D409/12
A61K31/36
A61K31/381
A61K31/4155
【審査請求】有
【請求項の数】12
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022061731
(22)【出願日】2022-04-01
(71)【出願人】
【識別番号】519112623
【氏名又は名称】健裕生技股▲分▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】李 連滋
(72)【発明者】
【氏名】蔡 ▲ケイ▼冰
(72)【発明者】
【氏名】藺 以文
(72)【発明者】
【氏名】▲黄▼ 淑芬
(72)【発明者】
【氏名】劉 世弘
(72)【発明者】
【氏名】劉 金緯
(72)【発明者】
【氏名】▲黄▼ 必燦
(72)【発明者】
【氏名】陳 美惠
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC81
4C063CC92
4C063DD22
4C063DD81
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BA13
4C086BB02
4C086BC36
4C086GA02
4C086GA04
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA16
4C086ZA36
(57)【要約】 （修正有）
【課題】本発明は、神経損傷を効果的に予防し、神経を保護するための新規化合物、及びその調製方法を提供する。その上、本発明はまた、新規化合物を含む医薬組成物、及び神経損傷を予防し神経を保護するための新規化合物の使用を提供する。
【解決手段】以下の式により表される化合物である。
式中、ＲはＨ又はＣ１～６の非置換アルキル基であり、Ｌ１はＣ１～６の非置換アルキレン基であり、Ｌ２はＣ１～６の非置換アルキレン基又はＣ６～１８の非置換アリーレン基であり、ＹはＣ１～６の非置換アルキレン基、Ｃ２～６の非置換アルケニレン基、アシルオキシ基、又はアミド基であり、Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～６の非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、Ｃ１～６の非置換エステル基、Ｃ６～１８の非置換アリール基等であり、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である。
【選択図】なし
【解決手段】以下の式により表される化合物である。
式中、ＲはＨ又はＣ１～６の非置換アルキル基であり、Ｌ１はＣ１～６の非置換アルキレン基であり、Ｌ２はＣ１～６の非置換アルキレン基又はＣ６～１８の非置換アリーレン基であり、ＹはＣ１～６の非置換アルキレン基、Ｃ２～６の非置換アルケニレン基、アシルオキシ基、又はアミド基であり、Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～６の非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、Ｃ１～６の非置換エステル基、Ｃ６～１８の非置換アリール基等であり、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式（Ｉ）；
（Ｉ）
により表される化合物であって、
式中、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、
Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であり、
Ｙは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基、２～６個の炭素原子を有する非置換アルケニレン基、アシルオキシ基、又はアミド基であり、
Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、６～１８個の炭素原子を有する非置換アリール基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンであって、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である、化合物。
【化1】
（Ｉ）
により表される化合物であって、
式中、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、
Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であり、
Ｙは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基、２～６個の炭素原子を有する非置換アルケニレン基、アシルオキシ基、又はアミド基であり、
Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、６～１８個の炭素原子を有する非置換アリール基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンであって、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である、化合物。
【請求項2】
Ｙが、非置換エチレン基、非置換プロピレン基、非置換ブチレン基、非置換プロペニレン基、アシルオキシ基、又はアミド基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｚが、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチル基、ピロカテキン、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、非置換フェニル基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｌ２が、非置換メチレン基、非置換エチレン基、非置換プロピレン基、又は非置換フェニレン基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
式（Ｉ）により表される前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、以下：
ステップ（ａ）：４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル誘導体である第１の反応物を提供するステップ、
ステップ（ｂ）：ハロゲン化炭化水素、無水物、フェノール化合物、芳香族アルコール、エステル、ベンゼンスルホンアミド誘導体、エステル塩酸塩誘導体、フェノール塩酸塩誘導体、アンチピリン誘導体、又はチオフェン誘導体を含む第２の反応物を提供するステップ、及び
ステップ（ｃ）：前記第１の反応物と前記第２の反応物を反応させ、前記化合物を得るステップを含む、調製方法。
ステップ（ａ）：４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル誘導体である第１の反応物を提供するステップ、
ステップ（ｂ）：ハロゲン化炭化水素、無水物、フェノール化合物、芳香族アルコール、エステル、ベンゼンスルホンアミド誘導体、エステル塩酸塩誘導体、フェノール塩酸塩誘導体、アンチピリン誘導体、又はチオフェン誘導体を含む第２の反応物を提供するステップ、及び
ステップ（ｃ）：前記第１の反応物と前記第２の反応物を反応させ、前記化合物を得るステップを含む、調製方法。
【請求項7】
前記第１の反応物が、４，７－ジメトキシ－５－メチル－６－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－ヒドロキシメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－アミノメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、又は４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルを含む、請求項６に記載の調製方法。
【請求項8】
前記第２の反応物が、３，３－ジメチルアリルブロミド、１－ブロモブタン、無水酢酸、４－アミノフェノール、フェニルメタノール、エチルｐ－アミノベンゾエート、５－［（Ｒ）－（２－アミノ－プロピル）］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、４－アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩、β－アラニンメチルエステル塩酸塩、アラニンメチルエステル塩酸塩、４－（２－アミノエチル）－１，２－ベンゼンジオール塩酸塩、４－アミノアンチピリン、又は２－アミノ－３－シアノ－５－メチルチオフェンを含む、請求項６又は７に記載の調製方法。
【請求項9】
前記第１の反応物が、４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルであり、前記ステップ（ａ）が、４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸を塩素化に供し、予め４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルを形成し、それにより前記第１の反応物を得るステップを更に含む、請求項６又は８に記載の調製方法。
【請求項10】
前記第１の反応物が、４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルであり、前記第２の反応物がエステル塩酸塩誘導体であり、前記ステップ（ｃ）が前記第１の反応物と前記第２の反応物とを反応させ、メチルエステル中間体を得て、次いで前記メチルエステル中間体を加水分解に供して前記化合物を得るステップを更に含む、請求項６又は８に記載の調製方法。
【請求項11】
神経損傷を予防し、神経を保護するための医薬組成物であって、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項12】
神経損傷の予防及び神経の保護が、脳卒中及びアルツハイマー病の予防及び／又は処置を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記医薬組成物が、医薬的に許容される担体を更に含む、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、化合物、その調製方法、その医薬組成物、及びそれらの使用に関し、より詳細には、神経損傷を予防し、神経を保護する化合物、その調製方法、その化合物を含む医薬組成物、及び神経損傷を予防し、神経を保護するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
神経変性又は神経損傷によって引き起こされる疾患は通常、患者の生活の質に長期間影響を及ぼす。しかし、前述の疾患の効果的かつ非侵襲的処置は、今までのところ不足していた。現在、例えば脳卒中、脳虚血、脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病及び眼網膜症といった関連する疾患から神経損傷を予防し、神経系の神経を保護するのに有効な薬剤は、関連分野における主要研究となっている。
【0003】
神経組織はニューロン及び神経膠からなる。神経の再生能力が弱いため、神経再生を促進し、神経系損傷後の二次損傷からニューロンを保護する方法は、臨床的処置においては重要なトピックである。
【0004】
ニューロン損傷の分子機構としては、多量のカルシウム摂取によって引き起こされるカルシウム過負荷、興奮性アミノ酸の大量放出、並びにフリーラジカル及び炎症から生じる直接的なニューロン損傷が挙げられる。
【0005】
近年、オカダ酸（ＯＫＡ）は、神経変性疾患及びアルツハイマー病を研究するための神経損傷モデルを構築するために使用される。オカダ酸は、プロテインホスファターゼ１（ＰＰ１）及びプロテインホスファターゼ２（ＰＰ２又はＰＰ２Ａ）の阻害薬である。ＰＰ１及びＰＰ２Ａはタウタンパク質のリン酸化レベルを低下させることができるため、オカダ酸はＰＰ１及びＰＰ２Ａを阻害することができ、タウタンパク質上で多量のリン酸化を誘発してアルツハイマー病のモデルを構築する。このモデルは、アルツハイマー病の処置における薬剤の効力を実証するために使用され得る。
【0006】
今日、アルツハイマー病によって引き起こされる老年認知症向けの薬剤の選択肢は大量に存在する。ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンといった抗コリンエステラーゼの薬剤は、軽度～中等度の認知症症例で使用され、中等度～重度の認知症症例では、前述のドネペジル及び例えばメマンチンといったＮＭＤＡ拮抗薬などの薬剤が使用され得る。
【0007】
一方、虚血性脳卒中向けの処置選択肢は限定されている。ただし、虚血性脳卒中は死亡及び障害の主な原因である。一般に、脳卒中又は脳損傷が、虚血性脳損傷、その後、血液再灌流によって引き起こされる二次損傷の原因となる場合、脳神経は数日～数ヶ月で死ぬことになる。具体的に言えば、虚血再灌流が脳神経組織に生じる場合、これは多量の活性酸素種（ＲＯＳ）を産生し、カルシウム摂取を促す。これらの物質は炎症機構を誘発させ、サイトカイン及び白血球を活性化し、虚血領域に浸透する。これにより、炎症を誘発させ、脳神経組織の損傷の原因となる。
【0008】
そのため、虚血性脳卒中向けに一般的に使用される薬剤としては、クロピドグレル、アスピリン、チクロピジン及びジピリダモールといった抗血栓効果を有する抗血栓薬、ヘパリン、低分子量ヘパリン及びワルファリンなど、血栓症を予防するために使用され、血栓の拡大及び塞栓の産生を低減させる抗凝固薬、ウロキナーゼ及び組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔＰＡ）など、フィブリン分解を誘発させる血栓溶解薬、マンニトール及びグリセロールなど、重度脳卒中によって引き起こされる水頭症を予防するための薬剤、並びにピラセタム及びニモジピンなど、カルシウムチャネルを制御し、フリーラジカルを除去し、さらに虚血領域の脳細胞の代謝率を減少させることによって脳ニューロンの大量壊死を予防する薬剤が挙げられる。
【0009】
しかしながら、神経関連疾患を予防及び処置するための前述の薬剤の臨床効果は、依然として満足できるものではない。したがって、患者により多様な医療処置の選択肢を提供するため、産業的実践及び臨床的実践の両方で、神経損傷を効果的に予防し、神経を保護するための方法を見出し、開発する火急の必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
前述の欠点に基づき、本発明は、神経損傷を予防し、かつ神経を保護する作用を有する新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0011】
前述の目的を達成するため、本発明は以下の式（Ｉ）；
（Ｉ）
により表される化合物を提供し、
式中、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、
Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であり、
Ｙは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基、２～６個の炭素原子を有する非置換アルケニレン基、アシルオキシ基、又はアミド基であり、
Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、６～１８個の炭素原子を有する非置換アリール基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンであって、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である。
【化1】
（Ｉ）
により表される化合物を提供し、
式中、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、
Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であり、
Ｙは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基、２～６個の炭素原子を有する非置換アルケニレン基、アシルオキシ基、又はアミド基であり、
Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、６～１８個の炭素原子を有する非置換アリール基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンであって、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である。
【0012】
本明細書において、説明「１～６個の炭素原子を有するアルキル基」は、直鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基であってもよく、これは全ての官能基が合計で１～６個の炭素原子を有することを示す。例えば、１～６個の炭素原子を有するアルキル基は、メチル基（－ＣＨ３）、エチル基（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル基（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、又はｔｅｒｔ－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）３）であってもよいが、これらに限定されない。具体的に言えば、前述の１～６個の炭素原子を有するアルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有するアルキル基であってもよい。
【0013】
本明細書において、用語「１～６個の炭素原子を有するアルキレン基」は、メチレン基（－ＣＨ２－）、エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ（ＣＨ３）－）、プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、又は－Ｃ（ＣＨ３）２－）、又はブチレン基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－）であってもよいが、これらに限定されない。具体的に言えば、前述の１～６個の炭素原子を有するアルキレン基は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有するアルキレン基であってもよい。
【0014】
本明細書において、用語「２～６個の炭素原子を有するアルケニレン基」は、全ての官能基が合計で２～６個の炭素原子を有することを示す。例えば、２～６個の炭素原子を有するアルケニレン基は、ビニレン基（例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－）、プロペニレン基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、又は－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）、又はブテニレン基（例えば、例えば、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２－）であってもよいが、これらに限定されない。具体的に言えば、前述の２～６個の炭素原子を有するアルケニレン基は２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有するアルケニレン基であってもよい。
【0015】
本明細書において、用語「６～１８個の炭素原子を有するアリーレン基」は、全ての官能基の環状構造が合計で６～１８個の炭素原子を有することを示す。例えば、６～１８個の炭素原子を有するアリーレン基は、フェニレン基（－Ｃ６Ｈ４－）、ビフェニレン基（－Ｃ６Ｈ４－Ｃ６Ｈ４－）、又はナフチレン基（－Ｃ１０Ｈ６－）であってもよいが、これらに限定されない。具体的に言えば、前述の６～１８個の炭素原子を有するアリーレン基は、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個又は１８個の炭素原子を有するアリーレン基であってもよい。
【0016】
具体的に言えば、式（Ｉ）では、フェニレン基はオルト－フェニレン基、メタ－フェニレン基、又はパラ－フェニレン基であってもよい。好ましくは、フェニレン基はパラ－フェニレン基である。
【0017】
具体的に言えば、式（Ｉ）では、ジヒドロキシベンジル基はピロカテキン、レゾルシノール、又はヒドロキノンであってもよい。好ましくは、ジヒドロキシベンジル基はピロカテキンである。
【0018】
好ましくは、Ｙは非置換エチレン基、非置換プロピレン基、非置換ブチレン基、非置換プロペニレン基、アシルオキシ基、又はアミド基である。
【0019】
好ましくは、Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、メチル基、ピロカテキン、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、非置換フェニル基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンである。
【0020】
好ましくは、Ｌ２は非置換メチレン基、非置換エチレン基、非置換プロピレン基、又は非置換フェニレン基である。
【0021】
具体的に言えば、式（Ｉ）において、Ｙはａ＊－Ｙ－ｂ＊により表されてもよく、ａ＊及びｂ＊はＹの２つの異なる結合部位を示す。すなわち、Ｙはａ＊を介してＬ１に結合してもよく、ｂ＊を介してＬ２に結合してもよい。又はＹはａ＊を介してＬ２に結合してもよく、ｂ＊を介してＬ１に結合してもよい。
【0022】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアシルオキシ基であり、ａ＊を介してその酸素原子によりＬ１に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ２に結合し、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であってｎ１が０又は１であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基、又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であってｎ２が０又は１であり、Ｚはヒドロキシ基又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｉ）：
（ｉ）
により表される。
【化2】
（ｉ）
により表される。
【0023】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアシルオキシ基であり、ａ＊を介してその酸素原子によりＬ１に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ２に結合し、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ１が１であり、ｎ２が０であり、Ｚは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、Ｒは水素原子である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｉｉ）：
（ｉｉ）
により表される。
【化3】
（ｉｉ）
により表される。
【0024】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアシルオキシ基であり、Ｙはａ＊を介してその酸素原子によりＬ２に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ１に結合し、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ１が０又は１であり、ｎ２は０であり、Ｚは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、６～１８個の炭素原子を有する非置換アリール基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンであり、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｉｉｉ）：
（ｉｉｉ）
により表される。
【化4】
（ｉｉｉ）
により表される。
【0025】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアシルオキシ基であり、ａ＊を介してその酸素原子によりＬ２に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ１に結合し、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ１が０又は１であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基出あって、ｎ２が１であり、Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、６～１８個の炭素原子を有する非置換アリール基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンであり、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｉｖ）：
（ｉｖ）
により表される。
【化5】
（ｉｖ）
により表される。
【0026】
本発明のいくつかの実施形態では、化合物は上の式（ｉｖ）により表され、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ１は０又は１であり、Ｌ２は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であって、ｎ２は１であり、Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、又は１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基であり、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。
【0027】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアシルオキシ基であり、Ｙはａ＊を介してその酸素原子によりＬ２に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ１に結合し、ｎ１が０であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ２が１であり、Ｚは６～１８個の炭素原子を有するアリール基であり、Ｒは水素原子である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｖ）：
（ｖ）
により表される。
【化6】
（ｖ）
により表される。
【0028】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアミド基であり、Ｙはａ＊を介してその窒素原子によりＬ１に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ２に結合し、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ１が０又は１であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基、又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であって、ｎ２が０又は１であり、Ｚはヒドロキシ基又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｖｉ）：
（ｖｉ）
により表される。
【化7】
（ｖｉ）
により表される。
【0029】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアミド基であり、ａ＊を介してその窒素原子によりＬ１に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ２に結合し、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ１が１であり、ｎ２が０であり、Ｚは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、Ｒは水素原子である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｖｉｉ）：
（ｖｉｉ）
により表される。
【化8】
（ｖｉｉ）
により表される。
【0030】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアミド基であり、Ｙはａ＊を介してその窒素原子によりＬ２に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ１に結合し、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ１が０又は１であり、ｎ２は０であり、Ｚは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、６～１８個の炭素原子を有する非置換アリール基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンであり、、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｖｉｉｉ）：
（ｖｉｉｉ）
により表される。
【化9】
（ｖｉｉｉ）
により表される。
【0031】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアミド基であり、Ｙはａ＊を介してその窒素原子によりＬ２に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ１に結合し、ｎ１が０であり、ｎ２が０であり、Ｚは２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン又は２－メチル－４－シアノチオフェンであり、Ｒは水素原子である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｉｘ）：
（ｉｘ）
により表される。
【化10】
（ｉｘ）
により表される。
【0032】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアミド基であり、ａ＊を介してその窒素原子によりＬ２に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ１に結合し、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ１が０又は１であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ２が１であり、Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、ジヒドロキシベンジル基、１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、６～１８個の炭素原子を有する非置換アリール基、２－メトキシベンゼンスルホンアミド、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、又は２－メチル－４－シアノチオフェンであり、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｘ）：
（ｘ）
により表される。
【化11】
（ｘ）
により表される。
【0033】
本発明のいくつかの実施形態では、化合物は上の式（ｘ）により表され、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ１は０又は１であり、Ｌ２は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であって、ｎ２は１であり、Ｚはヒドロキシ基、カルボキシル基、１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基、又は１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基であり、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。
【0034】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙはアミド基であり、ａ＊を介してその窒素原子によりＬ２に結合し、ｂ＊を介してその炭素原子によりＬ１に結合し、ｎ１が０であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であって、ｎ２が１であり、Ｚはカルボキシル基、ジヒドロキシベンジル基、６～１８個の炭素原子を有する非置換アリール基、又は２－メトキシベンゼンスルホンアミドであり、Ｒは水素原子である。これらの実施形態では、化合物は以下の式（ｘｉ）：
（ｘｉ）
により表される。
【化12】
（ｘｉ）
により表される。
【0035】
本発明のいくつかの実施形態では、化合物は上の式（ｘｉ）により表され、ｎ１は０であり、Ｌ２は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であり、ｎ２は１であり、Ｚはヒドロキシ基又は１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基である。
【0036】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基、又は２～６個の炭素原子を有する非置換アルケニレン基であり、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、ｎ１は１であり、ｎ２は０であり、Ｚは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。
好ましくは、新規化合物は、以下の化合物１～１５のうちいずれか１個であり得るが、それらに限定されない。
好ましくは、新規化合物は、以下の化合物１～１５のうちいずれか１個であり得るが、それらに限定されない。
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【0037】
その上、本発明はまた、前述の新規化合物の調製方法を提供する。この方法は、以下：ステップ（ａ）４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル誘導体である第１の反応物を提供するステップ、ステップ（ｂ）ハロゲン化炭化水素、無水物、フェノール化合物、芳香族アルコール、エステル、ベンゼンスルホンアミド誘導体、エステル塩酸塩誘導体、フェノール塩酸塩誘導体、アンチピリン誘導体、又はチオフェン誘導体を含む第２の反応物を提供するステップ、ステップ（ｃ）第１の反応物と第２の反応物を反応させ、化合物を得るステップを含む。
【0038】
好ましくは、第１の反応物は、４，７－ジメトキシ－５－メチル－６－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－ヒドロキシメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－アミノメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、又は４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルを含む。
【0039】
好ましくは、第２の反応物は、３，３－ジメチルアリルブロミド、１－ブロモブタン、無水酢酸、４－アミノフェノール、フェニルメタノール、エチルｐ－アミノベンゾエート（ベンゾカインとも命名）、５－［（Ｒ）－（２－アミノ－プロピル）］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、４－アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩、β－アラニンメチルエステル塩酸塩、アラニンメチルエステル塩酸塩、４－（２－アミノエチル）－１，２－ベンゼンジオール塩酸塩（ドーパミン塩酸塩とも命名）、４－アミノアンチピリン、又は２－アミノ－３－シアノ－５－メチルチオフェンを含む。
【0040】
本発明のいくつかの実施形態では、第１の反応物は、４，７－ジメトキシ－５－メチル－６－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－ヒドロキシメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－アミノメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ルを含み、第２の反応物はハロゲン化炭化水素又は無水物を含み、第１の反応物及び第２の反応物の反応は、－８０℃～２５℃で２時間～１５０時間にわたって行われる。好ましくは、第２の反応物は、３，３－ジメチルアリルブロミド、１－ブロモブタン、又は無水酢酸を含む。
【0041】
本発明の他の実施形態では、第１の反応物は、４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸又は４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルを含み、第２の反応物は、フェノール化合物、芳香族アルコール、エステル、ベンゼンスルホンアミド誘導体、エステル塩酸塩誘導体、フェノール塩酸塩誘導体、アンチピリン誘導体、又はチオフェン誘導体を含み、第１の反応物及び第２の反応物の反応は、０℃～６０℃で０．５時間～１００時間にわたって行われる。好ましくは、第２の反応物は、４－アミノフェノール、フェニルメタノール、エチルｐ－アミノベンゾエート、５－［（Ｒ）－（２－アミノ－プロピル）］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、４－アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩、β－アラニンメチルエステル塩酸塩、アラニンメチルエステル塩酸塩、４－（２－アミノエチル）－１，２－ベンゼンジオール塩酸塩、４－アミノアンチピリン、又は２－アミノ－３－シアノ－５－メチルチオフェンを含む。
【0042】
本発明の他の実施形態では、第１の反応物は４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸であり、第２の反応物は芳香族アルコール又はアンチピリン誘導体を含み、第１の反応物及び第２の反応物の反応は、２５℃～６０℃で２０時間～９０時間にわたって行われる。好ましくは、第２の反応物は、フェニルメタノール又は４－アミノアンチピリンを含む。
【0043】
本発明の他の実施形態では、第１の反応物は４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルであり、ステップ（ａ）は、４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸を塩素化に供し、４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルを予め形成し、それにより第１の反応物を得るステップを更に含み、第２の反応物は、フェノール化合物、エステル、ベンゼンスルホンアミド誘導体、フェノール塩酸塩誘導体、又はチオフェン誘導体を含み、第１の反応物及び第２の反応物の反応が、０～６０℃で０．５時間～１００時間にわたって行われる。好ましくは、第２の反応物は、４－アミノフェノール、エチルｐ－アミノベンゾエート、５－［（Ｒ）－（２－アミノ－プロピル）］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、４－（２－アミノエチル）－１，２－ベンゼンジオール塩酸塩、又は２－アミノ－３－シアノ－５－メチルチオフェンを含む。
【0044】
本発明の他の実施形態では、第１の反応物は４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルであり、第２の反応物はエステル塩酸塩誘導体であり、ステップ（ｃ）は第１の反応物と第２の反応物とを反応させ、メチルエステル中間体を得て、次いでこのメチルエステル中間体を加水分解に供して化合物を得るステップを更に含み、第１の反応物及び第２の反応物の反応は、０℃～６０℃で０．５時間～８０時間にわたって行われる。好ましくは、第２の反応物は、４－アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩、β－アラニンメチルエステル塩酸塩、又はアラニンメチルエステル塩酸塩を含む。
【0045】
その上、本発明はまた、神経損傷を予防し、神経を保護するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本発明の前述の新規化合物、及び医薬的に許容される担体を含む。
【0046】
その上、本発明はまた、神経損傷を表し、神経を保護するための本発明の前述の新規化合物の使用を提供する。具体的に言えば、この使用は神経損傷を予防し、神経を保護するための方法を示し、これは治療有効量の本発明の前述の新規化合物の投与を含む。
【0047】
好ましくは、この神経は脳神経組織を示す。
【0048】
好ましくは、当該神経損傷の予防及び当該神経の保護は、脳卒中及びアルツハイマー病の予防及び処置を含む。
【0049】
本明細書において、「神経損傷の予防」の当該効果は、本発明の前述の新規化合物を予め投与する場合、ニューロン損傷又は神経死の程度は、神経損傷中、効果的に低減され得ることを示す。「神経損傷の保護」の当該効果は、神経損傷中に本発明の前述の新規化合物を投与する場合、ニューロン損傷又は神経死の程度は、効果的に低減され得ることを示す。
【0050】
本発明によれば、「医薬的に許容される担体」又は「許容される担体」は、デンプン、トウモロコシデンプン、ゼラチン、アラビアガム、食用色素、スパイス、香味料、及び保存料といった、薬学的に許容される賦形剤若しくは添加剤、又は食品的に許容される賦形剤若しくは添加剤を含む。投与経路としては、経口、経皮、腹腔内、静脈内、経鼻又は眼投与が挙げられる。
【0051】
本発明によれば、患者の年齢、体重、健康状態、疾患の種類、疾患の進行、及び患部に従い、前述の医薬組成物の投与量は、当該技術分野における共通の知識に応じて、関連する医療関係者により決定される。医薬組成物は、単独で、又は他の薬物と同時に投与され得る。投与手順は、薬学における規定通りの方法に従い、関連する医療関係者によって実施されなければならない。
【0052】
本明細書において、「低エンドポイント値～高エンドポイント値」により表される範囲は、特段具体的に明記されない限り、この範囲が低エンドポイント値以上であり、高エンドポイント値以下であることを示す。例えば、－８０℃～２５℃といった温度範囲は、「－８０℃以上かつ２５℃以下」であることを示す。
【0053】
本発明の他の目的、利点、及び新規特徴は、添付の図面と併用される場合、以下の詳細な説明からより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0054】
【図1】ラットが実施例１～１５の化合物を投与された後の、神経損傷を予防する効果である。
【図2】ラットが実施例１～１５の化合物を投与された後の、異なる脳領域を染色した結果である。
【図3】ラットが実施例１、実施例３～実施例１１及び実施例１５の化合物を投与された後の、神経行動学的評価の結果である。
【図4】実施例１～１５の化合物による、神経を保護する効果を評価する実験結果である。
【発明を実施するための形態】
【0055】
好適な実施形態のための詳細な説明
本発明の実施を例解するため、いくつかの実施例が以下に提供される。当業者は、本明細書の内容に従い、本発明の利点及び効果を容易に理解することが可能である。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を実施又は適用する目的で、様々な変更及び変形を行うことができる。
本発明の実施を例解するため、いくつかの実施例が以下に提供される。当業者は、本明細書の内容に従い、本発明の利点及び効果を容易に理解することが可能である。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を実施又は適用する目的で、様々な変更及び変形を行うことができる。
【0056】
実施例１
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、０．６５グラム（ｇ）の４，７－ジメトキシ－５－メチル－６－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル及び３ミリリットル（ｍＬ）のテトラヒドロフランを加え、窒素下で温度をおよそ－８０℃まで冷却した。次いで、１．５ｍＬのｎ－ブチルリチウム溶液（１．６モル濃度（Ｍ））をゆっくりと加え、その後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３，３－ジメチルアリルブロミド（０．３５ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を７０時間撹拌した。反応完了後、５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチル（ＥＡ）を抽出のために加えた。ＥＡ層（すなわち、ＥＡ相）を分離し、水で２回洗浄した。ＥＡ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いでろ過した。ろ過した固体をＥＡで３回すすいだ。３種類のろ液を前述のＥＡ溶液と化合し、溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：８０ｇ、カラムの充填長：１５ｃｍ、及び溶出液は１００％ヘプタンである）により精製し、実施例１の化合物として、９７．１％のＨＰＬＣ純度（面積％）を有する０．２２ｇの黄色の液体を得た。
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、０．６５グラム（ｇ）の４，７－ジメトキシ－５－メチル－６－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル及び３ミリリットル（ｍＬ）のテトラヒドロフランを加え、窒素下で温度をおよそ－８０℃まで冷却した。次いで、１．５ｍＬのｎ－ブチルリチウム溶液（１．６モル濃度（Ｍ））をゆっくりと加え、その後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３，３－ジメチルアリルブロミド（０．３５ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を７０時間撹拌した。反応完了後、５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチル（ＥＡ）を抽出のために加えた。ＥＡ層（すなわち、ＥＡ相）を分離し、水で２回洗浄した。ＥＡ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いでろ過した。ろ過した固体をＥＡで３回すすいだ。３種類のろ液を前述のＥＡ溶液と化合し、溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：８０ｇ、カラムの充填長：１５ｃｍ、及び溶出液は１００％ヘプタンである）により精製し、実施例１の化合物として、９７．１％のＨＰＬＣ純度（面積％）を有する０．２２ｇの黄色の液体を得た。
【0057】
実施例１の化合物の構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．８９２（ｓ，２Ｈ），５．０１５（ｔ，１Ｈ），３．８６８（ｓ，６Ｈ），３．２７９（ｄ，２Ｈ），２．１０８（ｓ，３Ｈ），１．７６０（ｓ，３Ｈ），１．６７７（ｓ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ－Ｃ４Ｈ７］＋；Ｃ１１Ｈ１３Ｏ４；２０９．１８。
【0058】
実施例２
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、３．２４ｇの４，７－ジメトキシ－５－メチル－６－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル及び２５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、窒素下で温度をおよそ－８０℃まで冷却した。次いで、７ｍＬのｎ－ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ）をゆっくりと加え、次いで２．２ｍＬの１－ブロモブタンをゆっくりと加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応完了後、温度を室温まで加温し、２５ｍＬの水及び２５ｍＬのＥＡを抽出のために加えた。有機層を分離し、３０ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いでろ過した。ろ過した固体をＥＡで３回すすいだ。３種類のろ液を前述の有機溶液と化合し、溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０ｇ、カラムの充填長：１２ｃｍ、及び溶出液は１００％ヘプタンである）により精製し、実施例２の化合物として、９６．８％のＨＰＬＣ純度（面積％）を有する０．９ｇの生成物を得た。
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、３．２４ｇの４，７－ジメトキシ－５－メチル－６－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル及び２５ｍＬのテトラヒドロフランを加え、窒素下で温度をおよそ－８０℃まで冷却した。次いで、７ｍＬのｎ－ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ）をゆっくりと加え、次いで２．２ｍＬの１－ブロモブタンをゆっくりと加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応完了後、温度を室温まで加温し、２５ｍＬの水及び２５ｍＬのＥＡを抽出のために加えた。有機層を分離し、３０ｍＬの水でそれぞれ２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いでろ過した。ろ過した固体をＥＡで３回すすいだ。３種類のろ液を前述の有機溶液と化合し、溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０ｇ、カラムの充填長：１２ｃｍ、及び溶出液は１００％ヘプタンである）により精製し、実施例２の化合物として、９６．８％のＨＰＬＣ純度（面積％）を有する０．９ｇの生成物を得た。
【0059】
実施例２の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．８８７（ｓ，２Ｈ），３．８８６（ｓ，３Ｈ），３．８７０（ｓ，３Ｈ），２．５４８（ｔ，２Ｈ），２．１１９（ｓ，３Ｈ），１．４０９～１．３７９（ｍ，４Ｈ），０．９３５（ｔ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ２１Ｏ４；２５３．２１。
【0060】
実施例３
０．２４ｇの４，７－ジメトキシ－５－ヒドロキシメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ル、３ｍＬのテトラヒドロフラン、及び３ｍＬのトリエチルアミンを、１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、氷浴で冷却した。０．４５ｍＬの無水酢酸を加えた後、温度を室温まで加温した。反応混合物を１４４時間撹拌した。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、１０ｍＬのジクロロメタンを加えて残渣を溶解させた。ジクロロメタン溶液を、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で最初に洗浄し、次いで１０ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、実施例３の化合物として、９２．６％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する０．２９ｇのオフホワイト色の粉末を得た。
０．２４ｇの４，７－ジメトキシ－５－ヒドロキシメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ル、３ｍＬのテトラヒドロフラン、及び３ｍＬのトリエチルアミンを、１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、氷浴で冷却した。０．４５ｍＬの無水酢酸を加えた後、温度を室温まで加温した。反応混合物を１４４時間撹拌した。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、１０ｍＬのジクロロメタンを加えて残渣を溶解させた。ジクロロメタン溶液を、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で最初に洗浄し、次いで１０ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、実施例３の化合物として、９２．６％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する０．２９ｇのオフホワイト色の粉末を得た。
【0061】
実施例３の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５２０（ｓ，１Ｈ），５．９８０（ｓ，２Ｈ），５．０４９（ｓ，２Ｈ），３．９２３（ｓ，３Ｈ），３．８６１（ｓ，３Ｈ），２．０７８（ｓ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ－Ｃ２Ｈ３Ｏ２］＋；Ｃ１０Ｈ１１Ｏ４；１９５．１４。
【0062】
実施例４
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－５－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル及び４ｍＬのテトラヒドロフランを加え、窒素下で温度をおよそ－８０℃まで冷却した。１．５ｍＬの１．６Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液を加えた後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３，３－ジメチルアリルブロミド（０．３５ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を２．５時間撹拌した。反応完了後、温度を０℃まで加温し、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＥＡを加えた。ＥＡ層を分離し、１０ｍＬの水で再度洗浄した。ＥＡ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発させ、０．４４ｇの黒茶色の液体を得た。この液体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２９．１ｇ、カラムの充填長：６ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：５０である）により精製し、実施例４の化合物として、９６．５％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する６６．３ミリグラム（ｍｇ）の生成物を得た。
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－５－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル及び４ｍＬのテトラヒドロフランを加え、窒素下で温度をおよそ－８０℃まで冷却した。１．５ｍＬの１．６Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液を加えた後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３，３－ジメチルアリルブロミド（０．３５ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を２．５時間撹拌した。反応完了後、温度を０℃まで加温し、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＥＡを加えた。ＥＡ層を分離し、１０ｍＬの水で再度洗浄した。ＥＡ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発させ、０．４４ｇの黒茶色の液体を得た。この液体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２９．１ｇ、カラムの充填長：６ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：５０である）により精製し、実施例４の化合物として、９６．５％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する６６．３ミリグラム（ｍｇ）の生成物を得た。
【0063】
実施例４の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２９７（ｓ，１Ｈ），５．９３５（ｓ，２Ｈ），５．２２９（ｔ，１Ｈ），３．８７１（ｓ，３Ｈ），３．８５０（ｓ，３Ｈ），３．２４４（ｄ，２Ｈ），１．７２９（ｓ，３Ｈ），１．７１６（ｓ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ－Ｃ４Ｈ７］＋；Ｃ１０Ｈ１１Ｏ４；１９５．１５。
【0064】
実施例５
１．０ｇの４，７－ジメトキシ－５－アミノメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ルを、窒素下で１００ｍＬの三つ口丸底フラスコへと投入した後、１０ｍＬのテトラヒドロフラン、及び１．５ｍＬのトリエチルアミンを加え、次いで氷浴でこれを冷却した。次に、０．５ｍＬの無水酢酸を加え、１７時間にわたり撹拌した。反応完了後、１０ｍＬのメタノールを加え、溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、次いで３０ｍＬのジクロロメタンを加えて残渣を溶解させた。ジクロロメタン層を、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後３０ｍＬの水及び３０ｍＬの生理食塩水で洗浄して、次いで分離させた。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、１．１６ｇの淡色黄色粉末を得た。この後、この粉末をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：５０．１ｇ、カラムの充填長さ：１１ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～２：１である）により精製し、この生成物を収集し、生成物中の溶媒をロータリーエバポレータにより除去して、８９．６％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する０．９４ｇの実施例５の化合物を得た。
１．０ｇの４，７－ジメトキシ－５－アミノメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ルを、窒素下で１００ｍＬの三つ口丸底フラスコへと投入した後、１０ｍＬのテトラヒドロフラン、及び１．５ｍＬのトリエチルアミンを加え、次いで氷浴でこれを冷却した。次に、０．５ｍＬの無水酢酸を加え、１７時間にわたり撹拌した。反応完了後、１０ｍＬのメタノールを加え、溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、次いで３０ｍＬのジクロロメタンを加えて残渣を溶解させた。ジクロロメタン層を、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後３０ｍＬの水及び３０ｍＬの生理食塩水で洗浄して、次いで分離させた。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、１．１６ｇの淡色黄色粉末を得た。この後、この粉末をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：５０．１ｇ、カラムの充填長さ：１１ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～２：１である）により精製し、この生成物を収集し、生成物中の溶媒をロータリーエバポレータにより除去して、８９．６％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する０．９４ｇの実施例５の化合物を得た。
【0065】
実施例５の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．４７９（ｓ，１Ｈ），５．９５９（ｓ，２Ｈ），５．８９０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．３２４（ｄ，２Ｈ），３．９４２（ｓ，３Ｈ），３．８４３（ｓ，３Ｈ），１．９６９（ｓ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１２Ｈ１６Ｏ５；２５４．２３、［Ｍ＋Ｎａ］＋；２７６．１６。
【0066】
実施例６
０．５１ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、１．３ｍＬのジクロロメタン、及び２滴のジメチルホルムアミドを、１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、次いで０．３４ｍＬのオキサリルクロリドを加え、室温で２時間塩素化を実施した。この後、余分なオキサリルクロリド及び溶媒を除去し、塩化アシルを得た。塩化アシルを１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに移し、５ｍＬのジクロロメタン及び０．５１ｇの５－［（Ｒ）－（２－アミノ－プロピル）］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミドを含んだ２．５ｍＬのジクロロメタン溶液で希釈し、次いで１．３ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で１９．５時間撹拌させた。反応完了後、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＥＡを抽出のために加え、有機層を分離した。有機層の溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、０．９ｇのオフホワイト色の針形状の固体を得た。固体を１７．５ｍＬのヘプタンと共に撹拌させ、ろ過して実施例６の化合物として、９６．５％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．５９ｇの白色粉末を得た。
０．５１ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、１．３ｍＬのジクロロメタン、及び２滴のジメチルホルムアミドを、１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、次いで０．３４ｍＬのオキサリルクロリドを加え、室温で２時間塩素化を実施した。この後、余分なオキサリルクロリド及び溶媒を除去し、塩化アシルを得た。塩化アシルを１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに移し、５ｍＬのジクロロメタン及び０．５１ｇの５－［（Ｒ）－（２－アミノ－プロピル）］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミドを含んだ２．５ｍＬのジクロロメタン溶液で希釈し、次いで１．３ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で１９．５時間撹拌させた。反応完了後、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＥＡを抽出のために加え、有機層を分離した。有機層の溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、０．９ｇのオフホワイト色の針形状の固体を得た。固体を１７．５ｍＬのヘプタンと共に撹拌させ、ろ過して実施例６の化合物として、９６．５％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．５９ｇの白色粉末を得た。
【0067】
実施例６の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８９（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．７４２（ｓ，１Ｈ），７．４３８（ｄ，１Ｈ），７．３８７（ｓ，１Ｈ），６．９８５（ｄ，１Ｈ），６．０４５（ｓ，２Ｈ），５．０９５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．３９６（ｍ，１Ｈ），３．９８３（ｓ，３Ｈ），３．９３３（ｓ，３Ｈ），３．８８５（ｓ，３Ｈ），２．９２１－２．７８９（ｍ，２Ｈ），１．２１５（ｄ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ８Ｓ；４５３．３０、［Ｍ＋Ｎａ］＋；４７５．２６。
【0068】
実施例７
１．１４ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、２ｍＬのトルエン、及び２滴のジメチルホルムアミドを、５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．７５ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１．５時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを２０ｍＬのテトラヒドロフランと混合し、温度を０℃に冷却し、次いで０．８１ｇの４－アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩及び３ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で１９時間撹拌させた。反応完了後、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを抽出のために加え、有機層を分離してこれを集めた。更なる２０ｍＬのＥＡを用いて、水層を再度抽出し、ＥＡ層を事前に集めたＥＡ溶液と化合した。ＥＡ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し蒸発させて８６．３％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、１．４ｇのメチルエステル中間体（黄色液体）を得た。
１．１４ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、２ｍＬのトルエン、及び２滴のジメチルホルムアミドを、５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．７５ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１．５時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを２０ｍＬのテトラヒドロフランと混合し、温度を０℃に冷却し、次いで０．８１ｇの４－アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩及び３ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で１９時間撹拌させた。反応完了後、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを抽出のために加え、有機層を分離してこれを集めた。更なる２０ｍＬのＥＡを用いて、水層を再度抽出し、ＥＡ層を事前に集めたＥＡ溶液と化合した。ＥＡ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し蒸発させて８６．３％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、１．４ｇのメチルエステル中間体（黄色液体）を得た。
【0069】
次に、０．８０ｇのメチルエステル中間体、８ｍＬのテトラヒドロフラン、及び８ｍＬのメタノールを、１００ｍＬの二つ口丸底フラスコに加え、温度を０℃に冷却した。次いで、０．３７ｇの水酸化リチウムを含んだ８ｍＬの水酸化リチウム溶液を加え、反応混合物を室温で６７時間撹拌させた。反応完了後、温度を０℃に冷却し、２５ｍＬのＥＡを加えた。１Ｍの塩酸溶液により、ｐＨを３．２８に調整した。次いで、温度を室温に温め、上部有機層を分離して集めた。下部水層溶液を、２５ｍＬのＥＡを用いて抽出した。ＥＡ層を分離し、予め集めたＥＡ溶液と化合した。化合したＥＡ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、実施例７の化合物として、９５．５％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．７５ｇの黄色針形状の固体を得た。
【0070】
実施例７の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０７４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３１（ｓ，１Ｈ），６．０６０（ｓ，２Ｈ），４．０２４（ｓ，３Ｈ），３．８９９（ｓ，３Ｈ），３．５３０（ｍ，２Ｈ），２．４５０（ｔ，２Ｈ），１．９５３（ｍ，２Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ７；３１２．１６、［Ｍ＋Ｎａ］＋；３３４．１８。
【0071】
実施例８
０．６８ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、２０ｍＬのトルエン、及び５滴のジメチルホルムアミドを、５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．５５ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを２０ｍＬのテトラヒドロフランと混合し、温度を０℃に冷却し、次いで１０ｍＬのテトラヒドロフラン中に、０．５７ｇのドーパミン塩酸塩及び０．９ｍＬのトリエチルアミンを含んだ１０．９ｇのドーパミン塩酸塩溶液及び３ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で４６時間撹拌させた。反応完了後、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを抽出のために加え、上部層（ＥＡ溶液）を分離してこれを集めた。更なる２０ｍＬのＥＡを用いて、下部水層を更に抽出した。ＥＡ層を分離し、予め集めたＥＡ溶液と化合した。化合したＥＡ溶液を１０ｍＬの０．１Ｍの塩酸溶液を用いて洗浄し、その後１０ｍＬの水及び１０ｍＬの生理食塩水で洗浄し、次いで分離させた。ＥＡ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発させ、１．０５ｇの粗生成物を得た。この後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ、カラムの充填長さ：６ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～５：１）により精製し、０．６５ｇの主生成物を得た。この後、主生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８シリカゲル：２８．３ｇ、カラムの充填長さ：４．５ｃｍ、及び溶出液はアセトニトリル：水＝１：１である）により精製し、９８．８％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．２２ｇの実施例８の化合物を得た。
０．６８ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、２０ｍＬのトルエン、及び５滴のジメチルホルムアミドを、５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．５５ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを２０ｍＬのテトラヒドロフランと混合し、温度を０℃に冷却し、次いで１０ｍＬのテトラヒドロフラン中に、０．５７ｇのドーパミン塩酸塩及び０．９ｍＬのトリエチルアミンを含んだ１０．９ｇのドーパミン塩酸塩溶液及び３ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で４６時間撹拌させた。反応完了後、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを抽出のために加え、上部層（ＥＡ溶液）を分離してこれを集めた。更なる２０ｍＬのＥＡを用いて、下部水層を更に抽出した。ＥＡ層を分離し、予め集めたＥＡ溶液と化合した。化合したＥＡ溶液を１０ｍＬの０．１Ｍの塩酸溶液を用いて洗浄し、その後１０ｍＬの水及び１０ｍＬの生理食塩水で洗浄し、次いで分離させた。ＥＡ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発させ、１．０５ｇの粗生成物を得た。この後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３０ｇ、カラムの充填長さ：６ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～５：１）により精製し、０．６５ｇの主生成物を得た。この後、主生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８シリカゲル：２８．３ｇ、カラムの充填長さ：４．５ｃｍ、及び溶出液はアセトニトリル：水＝１：１である）により精製し、９８．８％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．２２ｇの実施例８の化合物を得た。
【0072】
実施例８の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．７３５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．６４１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．９９９（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．０５１（ｓ，１Ｈ），６．６４５（ｄ，１Ｈ），６．６１４（ｓ，１Ｈ），６．４６９（ｄ，１Ｈ），６．０７１（ｓ，２Ｈ），３．７８０（ｓ，３Ｈ），３．７６８（ｓ，３Ｈ），３．４２４（ｍ，２Ｈ），２．６２７（ｔ，２Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ７；３６２．２８、［Ｍ＋Ｎａ］＋；３８４．２７。
【0073】
実施例９
１．１３ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、２０ｍＬのトルエン、及び２滴のジメチルホルムアミドを、５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．８ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１時間反応させた。次いで、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴でこれを冷却した。次いで０．５５ｇの４－アミノフェノール及び１．４ｍＬのトリエチルアミンを加え、３０分後、反応混合物を室温に加温し、２２時間反応させた。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、有機層を分離してこれを集めた。下部水層溶液を、更なる２０ｍＬのＥＡを用いて再度抽出した。ＥＡ層を分離し、予め集めた有機溶液と化合した。化合した溶液を２０ｍＬの水で洗浄し、その後２０ｍＬの生理食塩水で洗浄し、次いで分離させた。化合した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発させ、１．６２ｇの粗生成物を得た。この後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３９．９ｇ、カラムの充填長さ：８ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～５：１である）により精製し、９６．０％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、１．０８ｇの実施例９の化合物を得た。
１．１３ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、２０ｍＬのトルエン、及び２滴のジメチルホルムアミドを、５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．８ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１時間反応させた。次いで、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴でこれを冷却した。次いで０．５５ｇの４－アミノフェノール及び１．４ｍＬのトリエチルアミンを加え、３０分後、反応混合物を室温に加温し、２２時間反応させた。反応完了後、２０ｍＬの水を加え、有機層を分離してこれを集めた。下部水層溶液を、更なる２０ｍＬのＥＡを用いて再度抽出した。ＥＡ層を分離し、予め集めた有機溶液と化合した。化合した溶液を２０ｍＬの水で洗浄し、その後２０ｍＬの生理食塩水で洗浄し、次いで分離させた。化合した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発させ、１．６２ｇの粗生成物を得た。この後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３９．９ｇ、カラムの充填長さ：８ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～５：１である）により精製し、９６．０％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、１．０８ｇの実施例９の化合物を得た。
【0074】
実施例９の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝９．７９０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．２２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４６８（ｄ，２Ｈ），６．９６１（ｓ，１Ｈ），６．７１０（ｄ，２Ｈ），６．０９５（ｓ，２Ｈ），３．９１５（ｓ，３Ｈ），３．８０９（ｓ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ６；３１８．１５、［Ｍ＋Ｎａ］＋；３４０．１５。
【0075】
実施例１０
０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、１５ｍＬのトルエン、及び３滴のジメチルホルムアミドを、２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．４ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を１５ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを１５ｍＬのテトラヒドロフランを用いて溶解させ、氷浴でこれを冷却した。次いで０．５１ｇのβ－アラニンメチルエステル塩酸塩及び１．４ｍＬのトリエチルアミンを加え、３０分後、反応混合物を室温に加温し、７１時間反応させた。反応完了後、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを抽出するために加えた。上部有機層を分離し、２０ｍＬの水を用いて更に洗浄し、次いで２０ｍＬの生理食塩水を用いて洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させて０．５６ｇの黄色固体を得た。この後、この黄色固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３１ｇ、カラムの充填長さ：６ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～１：２である）により精製し、９９．３％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．４１ｇのメチルエステル中間体を得た。
０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、１５ｍＬのトルエン、及び３滴のジメチルホルムアミドを、２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．４ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を１５ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを１５ｍＬのテトラヒドロフランを用いて溶解させ、氷浴でこれを冷却した。次いで０．５１ｇのβ－アラニンメチルエステル塩酸塩及び１．４ｍＬのトリエチルアミンを加え、３０分後、反応混合物を室温に加温し、７１時間反応させた。反応完了後、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを抽出するために加えた。上部有機層を分離し、２０ｍＬの水を用いて更に洗浄し、次いで２０ｍＬの生理食塩水を用いて洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させて０．５６ｇの黄色固体を得た。この後、この黄色固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３１ｇ、カラムの充填長さ：６ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～１：２である）により精製し、９９．３％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．４１ｇのメチルエステル中間体を得た。
【0076】
次に、０．３８ｇのメチルエステル中間体、４ｍＬのテトラヒドロフラン、及び４ｍＬのメタノールを、２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、氷浴で冷却した。次いで、０．１９ｇの水酸化リチウムを含んだ４ｍＬの水酸化リチウム溶液をゆっくりと加え、室温で７９時間撹拌させた。反応完了後、有機溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、２０ｍＬのジクロロメタンを加えて残渣溶液中に溶解させた。氷浴でこれを冷却した後、１Ｍの塩酸溶液でｐＨ値を１．７５に調整した。温度を室温に加温し、有機層（ジクロロメタン溶液）を分離して集めた。水層をそれぞれ４０ｍＬのＥＡで２回抽出した。ＥＡ層を予め集めたジクロロメタン溶液と化合した。化合した有機溶液をそれぞれ４０ｍＬの水で２回洗浄し、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させて、実施例１０の化合物として、９６．１％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．３５ｇの白色固体を得た。
【0077】
実施例１０の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．２５５（ｓ，１Ｈ），６．０５７（ｓ，２Ｈ），３．９９７（ｓ，３Ｈ），３．８５８（ｓ，３Ｈ），３．６３３（ｍ，２Ｈ），２．６０８（ｔ，２Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ７；２９８．１５、［Ｍ＋Ｎａ］＋；３２０．１３。
【0078】
実施例１１
１．１４ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、２０ｍＬのトルエン、及び２滴のジメチルホルムアミドを、２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．８ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を２０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴でこれを冷却した。次いで０．９４ｇのアラニンメチルエステル塩酸塩及び３ｍＬのトリエチルアミンを加え、３０分後、反応混合物を室温に加温し、７２時間反応させた。反応完了後、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを抽出のために加え、上部有機層を分離した。上部有機層を２０ｍＬの水を用いて更に洗浄し、次いで２０ｍＬの生理食塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させて１．２７ｇの湿重量を有する黄色液体を得た。この後、この黄色液体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３１ｇ、カラムの充填長さ：６ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～１：２である）により精製し、９７．１％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、１．０２ｇのメチルエステル中間体を得た。
１．１４ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、２０ｍＬのトルエン、及び２滴のジメチルホルムアミドを、２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．８ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を２０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。次に、塩化アシルを２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴でこれを冷却した。次いで０．９４ｇのアラニンメチルエステル塩酸塩及び３ｍＬのトリエチルアミンを加え、３０分後、反応混合物を室温に加温し、７２時間反応させた。反応完了後、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを抽出のために加え、上部有機層を分離した。上部有機層を２０ｍＬの水を用いて更に洗浄し、次いで２０ｍＬの生理食塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させて１．２７ｇの湿重量を有する黄色液体を得た。この後、この黄色液体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３１ｇ、カラムの充填長さ：６ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：１０～１：２である）により精製し、９７．１％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、１．０２ｇのメチルエステル中間体を得た。
【0079】
次に、１．０２ｇのメチルエステル中間体、１０ｍＬのテトラヒドロフラン、及び１０ｍＬのメタノールを、２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、氷浴で冷却した。次いで、０．４４ｇの水酸化リチウムを含んだ１０ｍＬの水酸化リチウム溶液をゆっくりと加え、室温で２４時間撹拌させた。反応完了後、有機溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、２０ｍＬのジクロロメタンを加えて残渣溶液中に溶解させ、氷浴でこれを冷却した。次いで、１Ｍの塩酸溶液によりｐＨを４．６に調整した。加えた後、温度を室温に加温した。下部ジクロロメタン層を分離し、集めた。上部水層を、２０ｍＬのＥＡを用いて抽出し、次いでＥＡ層を分離した。ＥＡ層を、予め集めたジクロロメタン溶液と化合した。次いで、溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、０．９７ｇのオフホワイト色の粉末を得た。次に、オフホワイト色の粉末を２０ｍＬのＥＡに溶解させ、２０ｍＬの水で洗浄し、次いで２０ｍＬの生理食塩水で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、実施例１１の化合物として、９８．２％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．７５ｇのオフホワイト色の粉末を得た。
【0080】
実施例１１の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．８（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），８．４４６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．１０２（ｓ，１Ｈ），６．１１０（ｓ，２Ｈ），４．４１６（ｍ，１Ｈ），３．９１１（ｓ，３Ｈ），３．７９５（ｓ，３Ｈ），１．３７４（ｄ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ７；２９８．１５、［Ｍ＋Ｎａ］＋；３２０．１３。
【0081】
実施例１２
１．１３ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、５．５ｍＬのベンジルアルコール、３滴の濃硫酸を、２５０ｍＬの二つ口丸底フラスコに加え、次いで６０℃に加熱して２８時間反応させた。反応完了後、５０ｍＬの水を加え、下部層を分離して蒸発させ、黒茶色の液体を得た。次いで、黒茶色の液体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：４５ｇ、カラムの充填長さ：９ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：２０～１：１０）により精製し、１．８７ｇの湿重量を有する透明な液体を得た。次いで、この透明な液体を真空下で乾燥させ、実施例１２の化合物として、９８．４％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、１．３５ｇの白色固体を得た。
１．１３ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、５．５ｍＬのベンジルアルコール、３滴の濃硫酸を、２５０ｍＬの二つ口丸底フラスコに加え、次いで６０℃に加熱して２８時間反応させた。反応完了後、５０ｍＬの水を加え、下部層を分離して蒸発させ、黒茶色の液体を得た。次いで、黒茶色の液体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：４５ｇ、カラムの充填長さ：９ｃｍ、及び溶出液はＥＡ：ヘプタン＝１：２０～１：１０）により精製し、１．８７ｇの湿重量を有する透明な液体を得た。次いで、この透明な液体を真空下で乾燥させ、実施例１２の化合物として、９８．４％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、１．３５ｇの白色固体を得た。
【0082】
実施例１２の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４６１－７．３２９（ｍ，５Ｈ），７．１１０（ｓ，１Ｈ），６．０５４（ｓ，２Ｈ），５．３４３（ｓ，２Ｈ），３．８９７（ｓ，３Ｈ），３．８７３（ｓ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１７Ｈ１７Ｏ６；３１７．１４、［Ｍ＋Ｎａ］＋；３３９．１３。
【0083】
実施例１３
０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、０．５１ｇの４－アミノアンチピリン、１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬの水を、１００ｍＬの二つ口フラスコに加え、次いで０．８ｇの１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを加え、室温で７４時間反応させた。反応完了後、テトラヒドロフランをロータリーエバポレータにより除去し、残渣溶液を２０ｍＬのＥＡを用いて抽出した。次いで、ＥＡ溶液をそれぞれ２０ｍＬの水を用いて３回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させて実施例１３の化合物として、９７．６％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．８ｇの深橙色の液体を得た。
０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、０．５１ｇの４－アミノアンチピリン、１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬの水を、１００ｍＬの二つ口フラスコに加え、次いで０．８ｇの１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを加え、室温で７４時間反応させた。反応完了後、テトラヒドロフランをロータリーエバポレータにより除去し、残渣溶液を２０ｍＬのＥＡを用いて抽出した。次いで、ＥＡ溶液をそれぞれ２０ｍＬの水を用いて３回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させて実施例１３の化合物として、９７．６％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．８ｇの深橙色の液体を得た。
【0084】
実施例１３の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．４４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４７５－７．４１９（ｍ，５Ｈ），７．３０２－７．２７４（ｍ，１Ｈ），６．０７８（ｓ，２Ｈ），４．１２５（ｓ，３Ｈ），３．９１４（ｓ，３Ｈ），３．０３９（ｓ，３Ｈ），２．３８７（ｓ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ６；４１２．３４、［Ｍ＋Ｎａ］＋；４３４．３２。
【0085】
実施例１４
０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、１０ｍＬのトルエン、及び１滴のジメチルホルムアミドを、１００ｍＬの一つ口フラスコに加え、次いで０．４ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１．５時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。この後、１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランを塩化アシルに加え、氷浴でこれを冷却した。次いで、０．３５ｇの２－アミノ－３－シアノ－５－メチルチオフェン及び１．８ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で９６時間反応させた。反応完了後、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＥＡを加えた。水性層を分離し、それぞれ２０ｍＬのＥＡで３回更に洗浄した。次いで、それぞれ２０ｍＬのジクロロメタンを水性層に加え、３回抽出した。化合したジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、実施例１４の化合物として、９０．８２％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．４７ｇの黄色針形状の固体を得た。
０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、１０ｍＬのトルエン、及び１滴のジメチルホルムアミドを、１００ｍＬの一つ口フラスコに加え、次いで０．４ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１．５時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。この後、１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランを塩化アシルに加え、氷浴でこれを冷却した。次いで、０．３５ｇの２－アミノ－３－シアノ－５－メチルチオフェン及び１．８ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で９６時間反応させた。反応完了後、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＥＡを加えた。水性層を分離し、それぞれ２０ｍＬのＥＡで３回更に洗浄した。次いで、それぞれ２０ｍＬのジクロロメタンを水性層に加え、３回抽出した。化合したジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、実施例１４の化合物として、９０．８２％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．４７ｇの黄色針形状の固体を得た。
【0086】
実施例１４の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５１７（ｓ，１Ｈ），６．６４０（ｓ，１Ｈ），６．１１０（ｓ，２Ｈ），４．２６７（ｓ，３Ｈ），３．９０４（ｓ，３Ｈ），２．４１６（ｓ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ５Ｓ；３４７．１４、［Ｍ＋Ｎａ］＋；３６９．１５。
【0087】
実施例１５
０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、１０ｍＬのトルエン、及び１滴のジメチルホルムアミドを、２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．４２ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１．５時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。この後、１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランを加え、次いで温度を０℃に冷却した。次に、０．４２ｇのベンゾカイン及び０．８ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で２２時間反応させた。反応完了後、１０ｍＬの水を加え、次いで最初に、それぞれ１０ｍＬのＥＡを用いて３回抽出し、次いでそれぞれ１０ｍＬのジクロロメタンを用いて３回抽出した。化合したＥＡとジクロロメタンの層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して次いで蒸発させ、０．９８ｇの湿重量のオフホワイト色の粉末を得た。次いで、オフホワイト色の粉末を５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、それぞれ２５ｍＬの水を用いて３回洗浄した。次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させて実施例１５の化合物として、９３．０％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．９２ｇのオフホワイト色の粉末を得た。
０．５７ｇの４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、１０ｍＬのトルエン、及び１滴のジメチルホルムアミドを、２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに加え、次いで０．４２ｍＬのチロニルクロリドを加え、６０℃に加熱して１．５時間反応させた。反応完了後、余分なチロニルクロリド及び溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、この残渣を１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン中に溶解させ、再度蒸発させて塩化アシルを得た。この後、１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランを加え、次いで温度を０℃に冷却した。次に、０．４２ｇのベンゾカイン及び０．８ｍＬのトリエチルアミンを加え、室温で２２時間反応させた。反応完了後、１０ｍＬの水を加え、次いで最初に、それぞれ１０ｍＬのＥＡを用いて３回抽出し、次いでそれぞれ１０ｍＬのジクロロメタンを用いて３回抽出した。化合したＥＡとジクロロメタンの層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して次いで蒸発させ、０．９８ｇの湿重量のオフホワイト色の粉末を得た。次いで、オフホワイト色の粉末を５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、それぞれ２５ｍＬの水を用いて３回洗浄した。次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させて実施例１５の化合物として、９３．０％（面積パーセント）のＨＰＬＣ純度を有する、０．９２ｇのオフホワイト色の粉末を得た。
【0088】
実施例１５の化合物の構造を、ＮＭＲ及び質量分析により同定し、表１に示した。ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りである：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．０７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０４４（ｄ，２Ｈ），７．７２７（ｄ，２Ｈ），７．５１５（ｓ，１Ｈ），６．１０９（ｓ，２Ｈ），４．３７１（ｑ，２Ｈ），４．１３１（ｓ，３Ｈ），３．９３１（ｓ，３Ｈ），１．３９８（ｔ，３Ｈ）。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ７；３４７．３０、［Ｍ＋Ｎａ］＋；３９６．３５。
【0089】
【表1】
【0090】
試験例１：神経損傷予防効果の評価
実施例１～１５の化合物を採用し、特定の溶媒を溶解させて試験サンプルを得た（濃度：１０ｍｇ／ｍＬ）。特定の溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クレモフォールＥＬ（ＣｒＥＬ）及び水から、それぞれ１０：２０：７０の相対的な体積比で作製された。前述の実験群に加え、使用されている不純物を含まない溶媒のみを溶媒群として処理し、閉塞及び虚血を引き起こす任意の化合物若しくは溶媒、又はナイロンモノフィラメントを投与されなかった偽群もまた含まれていた。
実施例１～１５の化合物を採用し、特定の溶媒を溶解させて試験サンプルを得た（濃度：１０ｍｇ／ｍＬ）。特定の溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クレモフォールＥＬ（ＣｒＥＬ）及び水から、それぞれ１０：２０：７０の相対的な体積比で作製された。前述の実験群に加え、使用されている不純物を含まない溶媒のみを溶媒群として処理し、閉塞及び虚血を引き起こす任意の化合物若しくは溶媒、又はナイロンモノフィラメントを投与されなかった偽群もまた含まれていた。
【0091】
この試験例では、一過性の局所的中大脳動脈閉塞／再灌流モデル（ＭＣＡＯ／Ｒモデル）を採用し、その後の神経損傷を評価するため、虚血性脳卒中をシミュレートした。具体的に言えば、オスのスプラーグドーリーラット（ＳＤラット）を採用し、２％のイソフルランで麻酔した。次いで中でも右外頸動脈、外頸動脈及び内頸動脈を首と区別した。
【0092】
次に、２２ミリメートル（ｍｍ）の長さ、４／０のサイズ番号を有し、ポリシロキサンで被覆したナイロンモノフィラメントを、外頸動脈、及び外頸動脈と共にウィリス動脈輪へと挿入し、中大脳動脈に閉塞及び虚血を誘発させた。１時間にわたって閉塞及び虚血を引き起こした後、ナイロンモノフィラメントを抜去して血液を脳へと再循環させた。これは言い換えると、血液再灌流に供したことになる。
【0093】
２４時間にわたる血液再灌流後、ラットを屠殺し、その脳を、冷却した０．９５％の生理食塩水へと投入した。次いで、１ｍｍ部分の先端部を切除し、残りの脳を冠状断で切断して、それぞれの厚さが２ｍｍである７つの切片の脳組織を得た。次に、これらのスライスした脳組織を、１％の２，３，５－トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ、ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に室温（約２５℃～２７℃）で３０分間浸潤させた。この後、スライスした脳組織を４％のホルマリン溶液で染色し、次いでＭａｃｒｏＰＡＴＨデジタルイメージングシステムを使用して画像を記録し、取得画像をＩｍａｇｅＪ１．５２ａにより解析して梗塞体積パーセントを計測した。この梗塞体積パーセントは、神経損傷度を表すことができる。前述の梗塞体積パーセントは、それぞれのスライスした脳組織の梗塞面積の割合とその厚さを乗ずることにより得られた値を加算することで得られ、梗塞面積の割合は等式：（Ｂ－Ａ）／Ｂ×１００％（式中、「Ａ」は右側の損傷した大脳半球における未損傷面積を表し、「Ｂ」は左側の未損傷面積の全面積を表す）により算出された。
【0094】
ここで、前述のＭＣＡＯ／Ｒモデルを処理した１０分後に、ラットに実施例１～１５の試験サンプルを１回腹腔内注射することで投与した。投与量は、キログラム当たり５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）又は５ｍＬ／ｋｇであった。実際の適用量は、ラットの体重に応じて変化させた。溶媒群の処置は、溶媒のみを使用する場合を除き、実験群の処置と同様であった。
【0095】
実施例１～１５の群の全梗塞体積パーセント（７つのスライスした脳組織の梗塞体積パーセントの合計）、溶媒群及び偽群を、以下の表１及び図１に列挙した。実施例１～１５の群、溶媒群及び偽群の７つのスライスした脳組織のＴＴＣ染色の結果を図２に示す。実施例１～１５それぞれの実験群、及び溶媒群には、５匹のＳＤラットを使用したが、偽群には３匹のＳＤラットのみを使用した。
【0096】
【表2】
【0097】
表２の結果によれば、２４時間にわたる虚血性脳卒中及び血液再灌流のシミュレーション後の全梗塞体積パーセントは、溶媒群については４０．４８％であった。このことは、ＭＣＡＯ／Ｒモデルによって引き起こされる虚血性脳卒中の前述のシミュレーションが、実際に広範囲の神経損傷を引き起こしたことを示した。偽群については、全梗塞体積パーセントは１．７９％のみであった。これは、神経が損傷されておらず、実験中の外科手術は全梗塞体積の結果に影響せず、溶媒群と比較すると、統計学的に有意である（０．００１未満のｐ値）と示した。
【0098】
表２に示されているデータから、実施例の全て（１～１５）は、溶媒群の全梗塞体積パーセントと比較すると、低い全梗塞体積パーセントを有した（約１４．５２％～３５．７６％）と示した。更に、スチューデントのｔ検定によりこれらのデータを解析した後、実施例３、実施例４及び実施例６のｐ値は０．０５未満であり、実施例７、実施例１０、実施例１１及び実施例１５のｐ値は０．０１であり、実施例９のｐ値は０．００１であると示した。これは、溶媒群と比較すると、統計学的に有意であった。加えて、図１において、実施例１～１５の全梗塞体積パーセントは、溶媒群のもの未満であったことも明らかに観察できた。従って、予め本発明の新規化合物を投与することは、全梗塞体積パーセントを実際に減少させることができ、このことは神経損傷度を低下させ、それゆえに神経損傷を予防する効果を有することを示した。
【0099】
図２によれば、上から下までの７列はそれぞれ、脳の境界から３ｍｍ、５ｍｍ、７ｍｍ、９ｍｍ、１１ｍｍ、１３ｍｍ及び１５ｍｍの脳組織スライスの染色結果であり、この脳先端部の１ｍｍ部分はすでに切除した。ＴＴＣ染色の原理によれば、脳組織のいずれかの領域が白色に変わると、その領域における神経が損傷されていることを示す。溶媒群の染色結果を参照すると、７列の脳組織スライスは、右側で明らかに白色を示した。これは、異なるスポットの神経が実際に損傷されていたことを示した。ただし実施例１～１５の染色結果を参照すると、脳組織スライスの異なるスポットの右側の白色は、溶媒群のものほど明らかな白色ではなかった。これは、本発明の新規化合物が神経損傷を予防する効果を実際に有するとも実証することができた。
【0100】
試験例２：神経行動学的評価
この試験例及び前述の試験例１は同時に実施され、それゆえ試験サンプル、溶媒群及び偽群の調製は、試験例１と同じであった。具体的に言えば、この試験例は実施例１、実施例３～１１及び実施例１５の化合物を採用し、ＭＣＡＯ／Ｒモデルの血液再灌流後、０．５時間、１．５時間及び２４時間の時間間隔でラットの神経行動を評価するため、ラットの神経損傷の重症度は、Ｂｅｄｅｒｓｏｎにより規定された分類基準に従って評価された。行動評価及び神経損傷に対応する分類は以下：神経損傷がないことを示すグレード０、ラットの前肢が損傷した脳領域の反対側に限定されることを示すグレード１、推力に対するラットの抵抗力が、損傷した脳領域の同側で減少していることを示すグレード２、ラットが損傷した脳領域の反対側に自然発症的に旋回し、直進不可能であると示すグレード３、及びラットの前肢が弱々しく、麻痺又はてんかんを発症しているという重度の神経損傷を示すグレード４、といった通りである。実施例１、実施例３～実施例１１及び実施例１５の化合物、溶媒群及び偽群の試験結果は、表３及び図３に列挙した。
この試験例及び前述の試験例１は同時に実施され、それゆえ試験サンプル、溶媒群及び偽群の調製は、試験例１と同じであった。具体的に言えば、この試験例は実施例１、実施例３～１１及び実施例１５の化合物を採用し、ＭＣＡＯ／Ｒモデルの血液再灌流後、０．５時間、１．５時間及び２４時間の時間間隔でラットの神経行動を評価するため、ラットの神経損傷の重症度は、Ｂｅｄｅｒｓｏｎにより規定された分類基準に従って評価された。行動評価及び神経損傷に対応する分類は以下：神経損傷がないことを示すグレード０、ラットの前肢が損傷した脳領域の反対側に限定されることを示すグレード１、推力に対するラットの抵抗力が、損傷した脳領域の同側で減少していることを示すグレード２、ラットが損傷した脳領域の反対側に自然発症的に旋回し、直進不可能であると示すグレード３、及びラットの前肢が弱々しく、麻痺又はてんかんを発症しているという重度の神経損傷を示すグレード４、といった通りである。実施例１、実施例３～実施例１１及び実施例１５の化合物、溶媒群及び偽群の試験結果は、表３及び図３に列挙した。
【0101】
【表3】
【0102】
表３の結果によれば、血液再灌流後０．５時間、１．５時間及び２４時間の時間間隔で、溶媒群の神経行動学的評価のグレードは全て２．８であり、前述したグレード３の分類に近く、神経行動が影響されていることを示した。しかし、実施例１、実施例３～１１及び実施例１５の化合物によれば、全てが神経行動的評価の良好な結果を示した（全てのグレードが２．８未満であった）。更に、血液再灌流後２４時間の時間間隔にて、実施例１、実施例３～１１及び実施例１５の化合物は、ここでも神経行動学的評価の良好な結果を示した。特に実施例３、実施例４、実施例７、実施例９及び実施例１１の化合物の神経行動学的評価の結果は、前述したグレード２の分類よりも良好であると示した。その上、図３の結果はまた、血液再灌流後２４時間の時間間隔にて、実施例１、実施例３～実施例１１及び実施例１５の神経行動学的評価が溶媒群の評価よりも実際に良好であることを示した。したがって、本発明の新規化合物の投与後、神経損傷状態は、一定時間後に実際に改善されることが可能であった。
【0103】
試験例３：神経保護効果の評価
この試験では、実施例１～１５の化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、試験溶液を得た。そしてニューロン損傷状態をシミュレートするための神経損傷誘発剤としてオカダ酸を使用した。この後、細胞数計測キットとしてＣＣＫ－８（日本の同仁化学研究所から購入）を使用し、神経を保護するための試験サンプルの影響を評価した。
この試験では、実施例１～１５の化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、試験溶液を得た。そしてニューロン損傷状態をシミュレートするための神経損傷誘発剤としてオカダ酸を使用した。この後、細胞数計測キットとしてＣＣＫ－８（日本の同仁化学研究所から購入）を使用し、神経を保護するための試験サンプルの影響を評価した。
【0104】
具体的に言えば、マウスの神経芽細胞種細胞株：Ｎｅｕｒｏ－２ａ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－１３１（商標））を採用し、１０体積パーセントのウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＭＥＭ培地で、５％の二酸化炭素で満たしたインキュベータ内、３７℃で培養した。次いで、５＊１０３個の細胞／ウェルの細胞密度で、Ｎｅｕｒｏ－２ａ細胞を９６ウェルプレートに播種した。培地の容積は１００マイクロリットル（μＬ）であり、培地は１２０ｎＭのオカダ酸を含有していた。次いで、実施例１～１５の試験溶液を培地へと１つずつ加え、培地中の試験溶液の濃度を以下の表４に列挙した。２４時間にわたる共処理後、各群の細胞生存率をＣＣＫ－８により解析し、オカダ酸のみを含有した培地を対照群として設定した。各群の細胞生存率の結果を以下の表４に列挙した。各群の実験を３～４回繰り返した。
【0105】
【0106】
表４の結果によれば、オカダ酸でのみ処理された対照群は、わずか２８．８８％の細胞生存率を有した。しかし、実施例１～１５の化合物で処置された群全てにおいて、細胞生存率（３４．１８％～６７．２７％）は対照群の細胞生存率よりも明らかに高く、特に実施例５の化合物では高かった。更に、スチューデントのｔ検定の結果によりこれらを解析した後、この結果は実施例１～３、実施例５～７、実施例９～１２及び実施例１４は対照群と比較すると統計学的に有意であり、実施例１２～１４のｐ値は０．０５未満であり、実施例１～３、実施例５～７及び実施例９のｐ値は０．０１であると示した。加えて、図に示された各群の細胞生存率の結果を図４に列挙した。実施例１～１５の細胞生存率の結果は、対照群の細胞生存率よりもいずれも高いことも明らかに観察することができた。したがって、神経損傷が発生した場合には、本発明の新規化合物の処置は細胞生存率を実際に向上させる。このことは、本発明の化合物が神経損傷度及び死の程度を効果的に低下させることができ、これにより神経を保護するという効果を有すると示した。
【0107】
結論として、本発明は新規化合物及びその調製方法を提供する。新規化合物は神経損傷を予防し、神経を保護する効果を有し、それゆえ神経損傷によって引き起こされる疾患を予防又は改善するために使用され得る。こうすることで、患者に、非常に可能性を秘め、有効である別の治療方法を提供する。
【0108】
本発明の多数の特徴及び利点は、本発明の構造及び特徴の詳細と共に前述の説明にて記載されているものの、本開示は例示にすぎない。添付の特許請求の範囲が表現されている用語の広義の一般的な意味によって示される最大限まで、本発明の原理内の詳細、特に形状、サイズ、及び部品の配置の事項に変更を加えることができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【手続補正書】
【提出日】2023-07-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式（Ｉ）；
（Ｉ）
により表される化合物であって、
式中、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、
Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であり、
Ｙは、アシルオキシ基、又はアミド基であり、
Ｚは、カルボキシル基、
１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、
又は、
であって、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である、化合物。
【化1】
（Ｉ）
により表される化合物であって、
式中、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、
Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であり、
Ｙは、アシルオキシ基、又はアミド基であり、
Ｚは、カルボキシル基、
１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、
又は、
であって、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である、化合物。
【請求項2】
Ｚが、カルボキシル基、
－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，
又は
である、請求項１に記載の化合物。
－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，
又は
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｌ２が、非置換メチレン基、非置換エチレン基、非置換プロピレン基、又は非置換フェニレン基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
化合物であって、
化合物１ 化合物２ 化合物３
化合物４ 化合物５ 化合物６
化合物７ 化合物８ 化合物９
化合物１０ 化合物１１ 化合物１２
化合物１３ 化合物１４、 及び化合物１５、
からなる群から選択される、化合物。
【化2】
化合物１ 化合物２ 化合物３
【化3】
化合物４ 化合物５ 化合物６
【化4】
化合物７ 化合物８ 化合物９
【化5】
化合物１０ 化合物１１ 化合物１２
【化6】
化合物１３ 化合物１４、 及び化合物１５、
からなる群から選択される、化合物。
【請求項5】
請求項４に記載の化合物の調製方法であって、以下：
ステップ（ａ）：４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル誘導体である第１の反応物を提供するステップ、
ステップ（ｂ）：ハロゲン化炭化水素、無水物、フェノール化合物、芳香族アルコール、エステル、ベンゼンスルホンアミド誘導体、エステル塩酸塩誘導体、フェノール塩酸塩誘導体、アンチピリン誘導体、又はチオフェン誘導体を含む第２の反応物を提供するステップ、及び
ステップ（ｃ）：前記第１の反応物と前記第２の反応物を反応させ、前記化合物を得るステップを含む、調製方法。
ステップ（ａ）：４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル誘導体である第１の反応物を提供するステップ、
ステップ（ｂ）：ハロゲン化炭化水素、無水物、フェノール化合物、芳香族アルコール、エステル、ベンゼンスルホンアミド誘導体、エステル塩酸塩誘導体、フェノール塩酸塩誘導体、アンチピリン誘導体、又はチオフェン誘導体を含む第２の反応物を提供するステップ、及び
ステップ（ｃ）：前記第１の反応物と前記第２の反応物を反応させ、前記化合物を得るステップを含む、調製方法。
【請求項6】
前記第１の反応物が、４，７－ジメトキシ－５－メチル－６－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－ヨード－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－ヒドロキシメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－５－アミノメチル－１，３－ベンゾジオキソ－ル、４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸、又は４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルを含む、請求項５に記載の調製方法。
【請求項7】
前記第２の反応物が、３，３－ジメチルアリルブロミド、１－ブロモブタン、無水酢酸、４－アミノフェノール、フェニルメタノール、エチルｐ－アミノベンゾエート、５－［（Ｒ）－（２－アミノ－プロピル）］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、４－アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩、β－アラニンメチルエステル塩酸塩、アラニンメチルエステル塩酸塩、４－（２－アミノエチル）－１，２－ベンゼンジオール塩酸塩、４－アミノアンチピリン、又は２－アミノ－３－シアノ－５－メチルチオフェンを含む、請求項５に記載の調製方法。
【請求項8】
前記第１の反応物が、４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルであり、前記ステップ（ａ）が、４，７－ジメトキシ－１，３－ベンゾジオキソ－ル－５－カルボン酸を塩素化に供し、予め４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルを形成し、それにより前記第１の反応物を得るステップを更に含む、請求項５又は７に記載の調製方法。
【請求項9】
前記第１の反応物が、４，７－ジメトキシ－５－アシルクロリド－１，３－ベンゾジオキソ－ルであり、前記第２の反応物がエステル塩酸塩誘導体であり、前記ステップ（ｃ）が前記第１の反応物と前記第２の反応物とを反応させ、メチルエステル中間体を得て、次いで前記メチルエステル中間体を加水分解に供して前記化合物を得るステップを更に含む、請求項５又は７に記載の調製方法。
【請求項10】
神経損傷を予防し、神経を保護するための医薬組成物であって、請求項１又は４に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項11】
神経損傷の予防及び神経の保護が、脳卒中及びアルツハイマー病の予防及び／又は処置を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記医薬組成物が、医薬的に許容される担体を更に含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0011】
前述の目的を達成するため、本発明は以下の式（Ｉ）；
（Ｉ）
により表される化合物を提供し、
式中、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、
Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であり、
Ｙは、アシルオキシ基、又はアミド基であり、
Ｚは、カルボキシル基、
１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、
又は、
であって、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である。
【化1】
（Ｉ）
により表される化合物を提供し、
式中、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、
Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、Ｌ２は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基又は６～１８個の炭素原子を有する非置換アリーレン基であり、
Ｙは、アシルオキシ基、又はアミド基であり、
Ｚは、カルボキシル基、
１～６個の炭素原子を有する非置換エステル基、
又は、
であって、
ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０又は１である。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0036】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｙは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基、又は２～６個の炭素原子を有する非置換アルケニレン基であり、Ｌ１は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキレン基であり、ｎ１は１であり、ｎ２は０であり、Ｚは１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、Ｒは水素原子又は１～６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。
好ましくは、新規化合物は、以下の化合物１～１５のうちいずれか１個であり得るが、それらに限定されない。
化合物１ 化合物２ 化合物３
化合物４ 化合物５ 化合物６
化合物７ 化合物８ 化合物９
化合物１０ 化合物１１ 化合物１２
化合物１３ 化合物１４ 化合物１５
好ましくは、新規化合物は、以下の化合物１～１５のうちいずれか１個であり得るが、それらに限定されない。
【化13】
化合物１ 化合物２ 化合物３
【化14】
化合物４ 化合物５ 化合物６
【化15】
化合物７ 化合物８ 化合物９
【化16】
化合物１０ 化合物１１ 化合物１２
【化17】
化合物１３ 化合物１４ 化合物１５
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0089】
【表1】
