特開 2023-152484 乳癌の決定および治療の方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023152484

(43)【公開日】2023-10-17

(54)【発明の名称】乳癌の決定および治療の方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/50 20060101AFI20231010BHJP

   C12Q 1/6886 20180101ALI20231010BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231010BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231010BHJP

   C12Q 1/68 20180101ALN20231010BHJP

   C12N 15/113 20100101ALN20231010BHJP

【ＦＩ】

G01N33/50 P

C12Q1/6886 Z

A61K45/00

A61P35/00

C12Q1/68

C12N15/113 Z

【審査請求】未請求

【請求項の数】24

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022062524

(22)【出願日】2022-04-04

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り 発行社名 エムディーピーアイ 刊行物名 Ｃａｎｃｅｒｓ ２０２１，１３，２１３０ 発行日 ２０２１年４月２８日

(71)【出願人】

【識別番号】508305029

【氏名又は名称】エージェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ

(71)【出願人】

【識別番号】522135802

【氏名又は名称】シンガポール ヘルス サービシーズ ピーティーイー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｐｔｅ Ｌｔｄ

【住所又は居所原語表記】１０ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ， ＃１９－０１， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ

(71)【出願人】

【識別番号】522135282

【氏名又は名称】ナショナル ユニバーシティ ホスピタル （シンガポール） ピーティーイー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ （Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ） Ｐｔｅ Ｌｔｄ

【住所又は居所原語表記】１Ｅ Ｋｅｎｔ Ｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ， Ｌｅｖｅｌ １３， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ

(71)【出願人】

【識別番号】522135813

【氏名又は名称】タン トク セン ホスピタル ピーティーイー リミテッド（ティーティーエスエイチ）

【氏名又は名称原語表記】Ｔａｎ Ｔｏｃｋ Ｓｅｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｔｅ Ｌｔｄ （ＴＴＳＨ）

【住所又は居所原語表記】１１ Ｊｌｎ Ｔａｎ Ｔｏｃｋ Ｓｅｎｇ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ

(71)【出願人】

【識別番号】522135824

【氏名又は名称】ミレクサス ラブ ピーティーイー． リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭｉＲＸＥＳ Ｌａｂ Ｐｔｅ． Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】３ Ｂｉｏｐｏｌｉｓ Ｄｒｉｖｅ， Ｓｙｎａｐｓｅ， ＃０１－１５， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ

(74)【代理人】

【識別番号】110002952

【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シュー ゲク リー－リム

(72)【発明者】

【氏名】ルイヤン ゾウ

(72)【発明者】

【氏名】リハン ジョウ

(72)【発明者】

【氏名】チェン ヘ

(72)【発明者】

【氏名】ボー アンダース ミカエル ハートマン

(72)【発明者】

【氏名】トゥー ヘン－フォン

【テーマコード（参考）】

2G045

4B063

4C084

【Ｆターム（参考）】

2G045AA26

2G045CA25

2G045CA26

2G045CB01

2G045CB03

2G045CB07

2G045CB11

2G045CB14

2G045CB30

2G045DA14

2G045FB02

2G045JA01

4B063QA01

4B063QA19

4B063QQ02

4B063QQ52

4B063QR32

4B063QR62

4B063QS10

4B063QS25

4B063QS36

4C084AA17

4C084NA05

4C084ZB26

(57)【要約】      （修正有）

【課題】健常個体および良性乳腺病変を有する対象から、対象中の乳癌を検出するための侵襲性が最小の方法の提供。
【解決手段】乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると考えられる対象のサンプルを得、対象から得たサンプル中の、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐからなる群より選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定し、サンプル中のｍｉＲＮＡの発現レベルが対照と比べて差異的または無変化であることをもって、対象が乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると決定し、そして乳癌と診断された対象を抗乳癌化合物で治療する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

乳癌の治療方法であって、
乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると考えられる対象のサンプルを得、
前記対象から得た前記サンプル中の、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐからなる群より選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定し、
前記サンプル中の前記ｍｉＲＮＡの発現レベルが対照と比べて差異的または無変化であることをもって、前記対象が乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると決定し、そして
乳癌と診断された対象を抗乳癌化合物で治療する
ことを含む、方法。

【請求項2】

前記方法が、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種、少なくとも９種、少なくとも１０種、少なくとも１１種、または１２種のｍｉＲＮＡの測定を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記少なくとも２種のｍｉＲＮＡが、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐを含む、またはこれらからなる、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記少なくとも２種のｍｉＲＮＡが、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐを含む、またはこれらからなる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

以下のｍｉＲＮＡ： ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、およびｍｉＲ－３６３－３ｐが存在するとき、これらｍｉＲＮＡがアップレギュレートされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ｍｉＲ－３３８－３ｐが存在するとき、これはダウンレギュレートされる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐが存在するとき、これらｍｉＲＮＡが無変化である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

対象の乳腺病変が悪性であるか、良性であるかを決定するための方法であって、
対象から得たサンプル中の、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐからなる群より選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定し、
前記サンプル中の前記ｍｉＲＮＡの発現レベルが対照と比べて差異的または無変化であることをもって、前記病変が良性であるか、悪性であるかを決定する
ことを含む、方法。

【請求項9】

少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種、少なくとも９種、少なくとも１０種、少なくとも１１種、または１２種のｍｉＲＮＡの測定を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記少なくとも２種のｍｉＲＮＡが、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐを含む、またはこれらからなる、請求項８または９に記載の方法。

【請求項11】

前記少なくとも２種のｍｉＲＮＡが、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐを含む、またはこれらからなる、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、およびｍｉＲ－３６３－３ｐが存在するとき、これらｍｉＲＮＡがアップレギュレートされる、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ｍｉＲ－３３８－３ｐが存在するとき、これがダウンレギュレートされる、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐが存在するとき、これらｍｉＲＮＡが無変化である、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記対照が、癌の無い対象である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記対照が、良性の乳腺病変を有する対象である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記対照が、マンモグラムの結果が正常な対象である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記ｍｉＲＮＡの発現レベルが、濃度、ｌｏｇ（濃度）、Ｃｔ値、Ｃｔ／Ｃｑ値、または２のＣｔ／Ｃｑ値乗のいずれかである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記ｍｉＲＮＡの発現レベルが、リアルタイム定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）で決定される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記サンプルが組織サンプルまたは体液サンプルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記体液が、液状生検、羊水、気管支洗浄液、脳脊髄液、間質液、腹水、胸水、唾液、精液、尿、涙、末梢血、全血、血漿、および血清の細胞性および非細胞性成分からなる群より選ばれる、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記対象がマンモグラムの結果が異常であったものである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記方法が、直線モデル、ロジスティック回帰分析、サポートベクターマシンアルゴリズム、ロジスティック回帰アルゴリズム、多項ロジスティック回帰アルゴリズム、フィッシャーの線形判別アルゴリズム、２次識別器アルゴリズム、パーセプトロンアルゴリズム、ｋ近傍法、人工神経回路網アルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、決定木アルゴリズム、単純ベイズアルゴリズム、適応性ベイズネットワークアルゴリズム、および複数の学習アルゴリズムを組み合わせた集団学習方法から選ばれる、ｍｉＲＮＡに基づき選択した数学的モデルに基づく予測的スコアを得ることをさらに含む、請求項８～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法において定義される少なくとも２種のｍｉＲＮＡの検出に適したプライマーの組み合わせを含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、概して分子生物学の分野に関する。特に本発明は、癌の検出のためのバイオマーカーの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

乳癌は、最も一般的に診断される癌であり、且つ世界中の女性の癌死の主要な原因である。乳癌のスクリーニングのゴールドスタンダードはマンモグラフィーである。しかし、このモダリティーは、追加の診断的画像方法および組織生検を必要とする、顕著な擬陽性結果をもたらす。米国における７０２，１５４例の大規模研究においては、１７１，８２９例が異常なスクリーニングマンモグラム結果を示し、２％未満（２，５９９／１７１，８２９）が真の陽性であった。その結果、異常なスクリーニングマンモグラムを示した女性の大部分が、防ぐことが可能であった侵襲的且つ高額な診断方法に付された。さらに、５０歳未満の女性では、マンモグラフィーには約２２％の擬陰性が見られ、時には良性および悪性腫瘍を正確に区別することができず、患者の適時な治療に２ヶ月以上の遅延を生じることもある。よって、上述した事項故に、健常個体および良性乳腺病変を有する対象から、対象中の乳癌を検出するための侵襲性が最小の方法が必要である。

【発明の概要】

【0003】

一様相において、本開示は乳癌の治療方法に関し、当該方法は、乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると考えられる対象のサンプルを得、対象から得たサンプル中の、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐからなる群より選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定し、サンプル中のｍｉＲＮＡの発現レベルが対照と比べて差異的または無変化であることをもって、対象が乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると決定し、そして乳癌と診断された対象を抗乳癌化合物で治療する、ことを含む。

【0004】

一例において、本願で開示する方法は、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種、少なくとも９種、少なくとも１０種、少なくとも１１種、または１２種のｍｉＲＮＡの測定を含む。他の例においては、本願で開示する方法における２種以上のｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐを含む、またはこれらからなる。本願で開示する方法の他の例において、２種以上のｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐを含む、またはこれらからなる。本願で開示する方法の他の例において、以下のｍｉＲＮＡ： ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、およびｍｉＲ－３６３－３ｐ、が存在するとき、これらがアップレギュレートされる。本願で開示する方法のさらなる例において、ｍｉＲ－３３８－３ｐが存在するとき、それがダウンレギュレートされる。さらに他の例において、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐが存在するとき、これらｍｉＲＮＡが無変化である。

【0005】

他の様相において、本開示は、対象の乳腺病変が悪性であるか、良性であるか決定するための方法に関し、当該方法は、対象から得たサンプル中のｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐからなる群より選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定し、サンプル中のｍｉＲＮＡの発現レベルが対照と比べて差異的または無変化であることをもって、病変が良性であるか、悪性であるかを決定する。

【0006】

一例において、本願で開示する方法は、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種、少なくとも９種、少なくとも１０種、少なくとも１１種、または１２種のｍｉＲＮＡの測定を含む。本願で開示する方法の他の例において、少なくとも２種のｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐを含む、またはこれらからなる。本願で開示する方法の他の例において、少なくとも２種のｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐを含む、またはこれらからなる。本願で開示する方法の他の例において、以下のｍｉＲＮＡ： ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、およびｍｉＲ－３６３－３ｐが存在するとき、これらがアップレギュレートされる。本願で開示する方法の他の例において、ｍｉＲ－３３８－３ｐが存在するとき、それがダウンレギュレートされる。本願で開示する方法の他の例においてｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐが存在するとき、これらｍｉＲＮＡが無変化である。他の例において、対照は癌の無い対象である。他の例において、対照は、良性の乳腺病変を有する対象である。他の例において、対照は、マンモグラムの結果が正常な対象である。本願で開示する方法の他の例において、ｍｉＲＮＡの発現レベルは、濃度、ｌｏｇ（濃度）、Ｃｔ値、Ｃｔ／Ｃｑ値、または２のＣｔ／Ｃｑ値乗のいずれか１種である。本願で開示する方法の他の例において、ｍｉＲＮＡの発現レベルは、リアルタイム定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）で決定される。本願で開示する方法のさらに他の例において、サンプルは組織サンプルまたは体液サンプルである。さらなる例において、体液は、液状生検、羊水、気管支洗浄液、脳脊髄液、間質液、腹水、胸水、唾液、精液、尿、涙、末梢血、全血、血漿、および血清の細胞性および非細胞性成分からなる群より選ばれる。本願で開示する方法の他の例において、対象はマンモグラムの結果に異常があったものである。

【0007】

本願で開示する方法のさらに別の例において、方法は、直線モデル、ロジスティック回帰分析、サポートベクターマシンアルゴリズム、ロジスティック回帰アルゴリズム、多項ロジスティック回帰アルゴリズム、フィッシャーの線形判別アルゴリズム、二次識別器アルゴリズム、パーセプトロンアルゴリズム、ｋ近傍法、人工神経回路網アルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、決定木アルゴリズム、単純ベイズアルゴリズム、適応性ベイズネットワークアルゴリズム、および複数の学習アルゴリズムを組み合わせた集団学習方法から選ばれる数学的モデルに基づき、選択したｍｉＲＮＡに基づく予測的スコアを得ることをさらに含む。

【0008】

さらに別の様相において、本開示は、本願で開示する方法において定義される２種以上のｍｉＲＮＡの検出に適したプライマーの組み合わせを含むキットに参照する。

【0009】

発明は、非限定的な例示および添付の図面と合わせて以下の詳細な説明に参照することで、より良く理解される。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1-1】図１は、バイオマーカーの同定の概要を提供する。図１のＡは、研究計画の模式図を示す。ＮＣＣＳ：国立癌センター、シンガポール；ＮＵＨ：国立大学病院；ＴＴＳＨ：タン・トク・セン病院。

【図1-2】図１のＢは、ｍｉＲＮＡ発現の倍率変化および統計学的有意性（Ｐ値）によって決定した、良性乳腺病変を有する対象と比較した、乳癌の対象における差異的ｍｉＲＮＡ発現を示す。図１Ｃは、乳癌を有する対象において差異的に制御されたｍｉＲＮＡの、良性乳腺病変を有する対象との比較のまとめである（統計学的有意性は偽陽性率（ＦＤＲ）－修正Ｐ値＜０．０５で決定）。乳癌と良性乳腺病変との区別におけるｍｉＲＮＡバイオマーカーの能力を受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣ－ＲＯＣ）で決定した。

【図2】図２は、本願のバイオマーカーパネルの構築を表す。図２Ａは、図２Ｃに示した発見コホートにおける絞り込んだ検索（ｆｏｃｕｓｅｄ ｓｅａｒｃｈ）および無作為の検索を通じて同定されたマルチｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルの中央曲線下面積（ＡＵＣ）値を示す。図２Ｂは、絞り込んだ検索で得たマルチｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルの曲線下面積（ＡＵＣ）値を示す。図２Ｄは、検証コホートで検証された無作為検索の曲線下面積値（ＡＵＣ）を示す。絞り込んだ検索は、（図１Ａに示した）上位８種の差異的に制御されたｍｉＲＮＡのみを対象とした検索であり、一方、無作為検索は、解析した全３２４種のｍｉＲＮＡまで対象を広げている。

【図3-1】図３は、本願で開示するバイオマーカーパネルの検証を示す。図３Ａは、発見コホート（左パネル）および検証コホート（右パネル）において、良性乳腺病変を有する対象から乳癌を有する対象を区別するために用いられた６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルの受信者動作特性曲線下面積（ＲＯＣ）を示す。図３Ｂは、良性乳腺病変を有する対象および正常マンモグラムの対象から乳癌を有する対象を区別するために用いられた６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルの受信者動作特性曲線下面積（ＲＯＣ）を示す。

【図3-2】図３Ｃは、腫瘍のサイズ、ステージ、および冒されたリンパ節数によって乳癌を区別するための６種のｍｉＲＮＡパネルのバイオマーカースコアのまとめである。

【発明を実施するための形態】

【0011】

定義
本願で使用する「ｍｉＲＮＡ」という用語は、マイクロＲＮＡ、即ち、小さな非コードＲＮＡ分子であって、その例のいくつかは約１９～２５ヌクレオチド（ｎｔ）を含み、植物、動物およびいくつかのウイルスから見いだされるものを意味する。ｍｉＲＮＡは、ＲＮＡサイレンシングおよび遺伝子発現の転写後制御における機能を有することが知られている。これらの高保存性ＲＮＡは、特異的ＲＮＡの３’－非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）に結合することで遺伝子発現を制御する。例えば、各ｍｉＲＮＡは複数の遺伝子を制御すると考えられ、数百のｍｉＲＮＡ遺伝子が高等真核生物に存在すると予測されている。ｍｉＲＮＡは、ゲノム内の複数の異なる遺伝子座から転写される傾向にある。これら遺伝子は、ヘアピン構造を有する長いＲＮＡをコードし、（ドローシャおよびダイサーを含む）一連のＲＮａｓｅＩＩＩ酵素による処理によって、通常は長さが２２ｎｔ以下で３’末端に２ｎｔのオーバーハングを有する２重ｍｉＲＮＡを形成する。

【0012】

本願で使用する「調節」という用語は、ＲＮＡまたはタンパク質といった細胞成分の量を外部の変数に応じて細胞が増加または減少させる機構を意味する。細胞成分の増加をアップレギュレーションと呼び、細胞成分の減少をダウンレギュレーションと呼ぶ。「無調節（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ）」または「調節不全（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）」という用語は、本願での使用において、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされることを意味する。ダウンレギュレーションの一例は、ホルモンまたは神経伝達物質等の分子に対する受容体数の細胞における減少であり、これは当該物質に対する細胞感受性を低下させる。この現象は、局所的に活動するネガティブフィードバック機構の一例でもある。アップレギュレーションの一例は、ダイオキシン等の生体異物分子が投与されたときの肝臓細胞内のチトクロームＰ４５０酵素の数の増加であり、その結果、当該分子のより多くの分解がもたらされる。アップレギュレーションおよびダウンレギュレーションは、毒素またはホルモンに対する応答としても生じ得る。例えば、妊娠中のアップレギュレーションの一例は、子宮内の細胞をオキトシンに対してより感受性にするホルモン類である。

【0013】

本願で使用する「差異的発現」と言いう用語は、対照または他のサンプルと比較した細胞成分の測定によって、例えば、細胞成分の濃度、存在量、または強度の違いを決定することを意味する。このような比較の結果は、絶対値として、即ち、成分はサンプル中に存在するが、対照には存在しない、あるいは相対値として、即ち、成分の発現または濃度の対照と比べた増加または減少として提供することができる。「増加」および「減少」という用語は、それぞれ、本願で使用する「アップレギュレートされる」および「ダウンレギュレートされる」と入れ替え可能である。

【0014】

本願で使用する「対照」という用語は、実験において参照点を示すために使用されるサンプルを意味する。例えば、対象が特定の疾患を有するか否かを確認するために後に使用するマーカーの開発および検証に使用することができる。本文脈においては、対照は、試験される対象を対照と比較することで、対象が悪性乳腺病変を有するか否かを示すための参照点として使用することができる。よって一例においては、対照は健康な対象であり、健康な対象とは、即ち、疾患を有さない対象である。いくつかの例において、対象は癌の無い対象であり得る。他の例示においては、対照は良性乳腺病変を有する対象であり得る。「無疾患の」および「癌の無い」という用語は、本発明の文脈において入れ替え可能である点に着目されたい。

【0015】

本願で使用する「ＨＥＲ」または「Ｈｅｒ２」という用語は、正常な細胞増殖に関与するヒト上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ／ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ）ファミリーの一員であるヒト上皮増殖因子２を意味する。これは乳房および卵巣の細胞を含む、ある種の癌細胞から見いだされた。最適な処置を決定するための一助として、体から除去した癌細胞におけるＨＥＲ２／ｎｅｕの存在を試験することができる。ＨＥＲ２／ｎｅｕは、受容体チロシンキナーゼの一種である。ｃ－ｅｒｂＢ－２、ヒトＥＧＦ受容体２、およびヒト上皮増殖因子受容体２とも呼ばれる。

【0016】

本願で使用する「ルミナルＡ」または「ＬＡ」とは、多数の遺伝子マーカーに基づく乳癌の副分類を意味する。乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性、プロジェステロン受容体（ＰＲ）陽性および／またはホルモン受容体（ＨＲ）陰性であるといった多数の特徴に加えて、ルミナルＡまたはルミナルＢであることを決定することができる。ルミナルＡ癌の臨床的定義は、ＥＲ陽性およびＰＲ陽性であり、ＨＥＲ２陰性の癌である。ルミナルＡ乳癌は、ホルモン療法の恩恵を受けやすく、化学療法からも恩恵を受け得る。ルミナルＢ癌は、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、およびＨＥＲ２陽性の癌である。ルミナルＢ乳癌は、化学療法の恩恵を受けやすく、ホルモン療法およびＨＥＲ２を標的とした治療の恩恵を受け得る。

【0017】

本願で使用する「三重陰性」または「ＴＮ」という用語は、試験によって、ホルモン上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ－２）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、およびプロジェステロン受容体（ＰＲ）を欠失している（または陰性である）と判明した乳癌を意味する。三重陰性癌は、「基底様」癌と呼ばれることも知られている。三重陰性乳癌内の腫瘍細胞は必要な受容体を欠失していることから、一般的な治療、例えば、エストロゲン、プロジェステロン、およびＨＥＲ－２を標的とするホルモン療法および薬剤は効果がない。三重陰性乳癌の治療に化学療法を用いることは、未だに効果的な選択の１つである。実際、三重陰性乳癌は、初期ステージでは他の多くの形態の癌と比べて化学療法に対してより良く応答する。

【0018】

本願で使用する「（統計的）分類」という用語は、所属するカテゴリー群がわかっている観測（またはインスタンス）を含む訓練用データセットに基づき、新規な観測がどのカテゴリー群（亜集団）に属するかを同定する問題を意味する。一例は、観測された特徴（性別、血圧、特定の症状の有無等）によって表される対象について診断を下すことである。機械学習の用語においては、分類は、教師あり学習のインスタンス、即ち、正しく同定された観測の訓練用セットが提供された学習、と考えられている。対応する教師無し学習手順はクラスタリングとして知られ、いくつかの固有の類似性または距離に基づきデータをカテゴリー群にグループ分けすることを含む。多くの場合、個別の観測を、説明変数または性質等として知られる定量可能な性質のセットに解析する。これらの性質は、種々に、分類別（例：血液型の「Ａ」、「Ｂ」、「ＡＢ」または「Ｏ」）、順序別（例：「大」、「中」または「小」）、整数値（例：ｅメール中の部分単語の出現回数）または実数値（例：血圧の測定値）である。他の分類子は、類似性または距離関数によって観測を以前の観測と比較することで機能する。分類を実装した、特に具体的に実装したアルゴリズムは、分類子として知られる。「分類子」という用語は、ときには分類アルゴリズムに実装された、入力データを分類にマッピングする数学的関数も意味する。

【0019】

本願で使用する「事前学習」または「教師あり（機械）学習」という用語は、ラベル付き訓練データから関数を推論（ｉｎｆｅｒｒｉｎｇ）する機械学習タスクを意味する。訓練データは訓練用サンプル（ｔｒａｉｎｉｎｇ ｅｘａｍｐｌｅｓ）のセットからなるものでもよい。教師あり学習では、各サンプルは、入力物体（典型的にはベクター）と所望の出力値（教師信号とも呼ばれる）とのペアである。教師あり学習アルゴリズム、即ち、訓練されるべきアルゴリズムは、訓練データを解析し、新しいサンプルのマッピングに使用することのできる推定関数を作成する。最適なシナリオは、アルゴリズムによるまだ見ぬインスタンスのクラスラベルの正しい決定を可能にする。これには、訓練データから未知の状況を「論理的に」一般化する学習アルゴリズムが必要である。

【0020】

本願で使用する「スコア」および／または「予測スコア」という用語は、数学的に、例えば、当業界で知られるコンピューターモデル、一例としてＳＭＶが挙げられるが、これに限定されるものではない、によって決定することのできる整数または数であって、統計的分類を目的として使用される多数の数式および／またはアルゴリズムから選ばれるいずれかを用いて計算されるものを意味する。このようなスコアは、可能な結果のスペクトルから一の結果を挙げるために使用される。このようなスコアの関連性および統計学的有意性は、結果のスペクトルを確立するために使用した裏付けデータセットのサイズおよび品質に依存する。例えば、盲試料をアルゴリズムに入力すると、代わりに、盲試料の解析によって提供される情報に基づくスコアが計算される。これは、当該盲試料のスコアの生成をもたらす。このスコアに基づき、例えば、盲試料を得た対象が癌であるか否かの程度について決定を下すことができる。スペクトルの両極端は、提供されるデータに基づき論理的に定義するか、実験者の要求に応じて任意に決定することができる。いずれの場合も、盲試料の試験前にスペクトルを定義する必要がある。その結果、このような盲試料によって生成されるスコア、例えば、「４５」という数字は、１から５０の尺度で定義され、「１」が癌無しであると定義され、「５０」が癌有りであると定義されるスペクトルに基づき、対応する対象が癌であることを示し得る。

【0021】

本願で使用する「乳腺病変」という用語は、乳房の異常組織の領域を意味し、結節とも呼ばれる。乳腺病変は良性または悪性であり得る。

【0022】

本願で使用する「良性乳腺病変」という用語は乳房組織における組織病理学的変化によって示される病態であって、乳房組織が侵襲または転移しないものを意味する。当業界において、良性乳腺病変は外科的切除によって処置されることが認められており、外科手術は治癒的であると考えられている。「良性乳腺病変」としては、乳房嚢胞、炎症病変、乳腺炎、膿瘍形成、肉芽腫、乳管拡張症（形質細胞性乳腺炎、面疱乳腺炎）、乳輪下膿瘍、脂肪腫、脂肪壊死、線維嚢胞変化、乳管上皮過形成（増殖性乳疾患）、異型乳管過形成、若年型乳頭腫、線維腺腫、腺腫瘍、および硬化性乳管増生症、乳腺の偽血管腫様過形成、頭腺腫、腺筋上皮腫、多形性腺腫、妊娠中および産後の良性病変、乳房の顆粒細胞腫瘍、ならびに乳房の限局性類殿粉瘤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0023】

本願で使用する「悪性乳腺病変」という用語は、制御不能の分裂および複製を生じる可能性のある乳房組織をもたらし得る乳房組織の変化を意味する。いくつかの悪性病変は侵襲し、そして近傍の組織および／または宿主の他の領域に入り込む。いくつかの例において、このような転移は血管系およぶリンパ系を巻き込むことが観察され得る。本願で使用する「悪性乳腺病変」という用語は、「乳癌」という用語と同義である。一般的な悪性乳腺病変としては、腺管癌、髄様癌、膠様（粘液性）癌、管状癌（高分化）癌、腺様嚢胞癌、乳頭癌、嚢胞内癌、微小乳頭突起癌、分泌性乳癌、アポクリン腺癌、小葉癌、丹毒様癌、パジェット病、化生性癌、乳房の扁平上皮癌、乳房の放射線および化学療法誘導性変化、葉状腫瘍、ならびに乳房の肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0024】

本願において使用する「治療」という用語は、形はどうであれ、病的な状態または症状を改善する、疾患の確立を防止する、あるいは疾患または他の望ましくない症状の進行を防止、妨害、遅延または逆転させる任意のそして全ての用途を意味する。治療は、個別にまたは他の治療的様式と組み合わせて使用することができる。このような治療としては、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、幹細胞移植、外科手術、および標的療法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0025】

本願で使用する「抗乳癌化合物」という用語は、ラロキシフェン塩酸塩、タモキシフェンクエン酸塩、アベマシクリブ、パクリタキセル、トラスツズマブエムタンシン（ａｄｏ－ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、アルペリシブ、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム、エキセメスタン、アテゾリズマブ、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ、エベロリムス、フルオロウラシル、トレミフェン、レトロゾール、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、ゴセレリン酢酸塩、エリブリンメシル酸塩、トラスツズマブ、ヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、ハーセプチントラスツズマブ、パルボシクリブ、イクサベピロン、ペムブロリズマブ、リボシクリブ、ラパチニブトシル酸塩、オラパリブ、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ、酢酸メゲストロール、メトトレキサートナトリウム、ネラチニブマレイン酸塩、ペルツズマブ、ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、タラゾパリブトシル酸塩、チオテパ、ツカチニブ、およびビンブラスチン硫酸塩を含み得るが、これらに限定されるものではない。

【0026】

本発明の詳細な説明
乳癌スクリーニングの標準であるにもかかわらず、マンモグラフィーは擬陽性結果の発生率が高く、良性乳腺病変を乳癌から区別するには効果がない。これは、統計学的に信頼可能であり、侵襲性が最小である、早期乳癌の治療および管理のためのスクリーニング方法の必要性を表している。液状生検は侵襲性が最小の臨床モダリティーを提供することで癌の診断、治療およびモニタリングを可能にし、それによってリアルタイムで個別の分子プロファイリングを可能にしてきた。

【0027】

本願で開示するように、乳癌を患っているか否か、またはその発症リスクがあるか否かを決定するための、ｍｉＲＮＡ発現レベルを用いる又はこれに基づく方法が記載されている。一例においては、対照と比べて対象が悪性乳腺病変を患っているか否か、またはその発症リスクがあるか否かを決定するための、ｍｉＲＮＡ発現レベルおよび／または予測スコアを使用する方法が記載されている。本願には、対照と比べて対象が乳癌を患っているか否か、またはその発症リスクがあるか否かを決定するための、ｍｉＲＮＡパネルを使用する方法がさらに開示されている。さらなる例としては、対照と比べて対象が悪性乳腺病変を患っているか否か、またはその発症リスクがあるか否かを決定するための、ｍｉＲＮＡパネルを使用する方法が記載されている。

【0028】

他の例において、本開示は、本願に開示する群から選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定することを含む、対象が乳癌を患っている否かを決定するための方法であって、サンプル中のｍｉＲＮＡ発現の、対照と比較して差異的な発現によって、対象が乳癌を有すると決定する方法を記載する。本願は、対照が良性または悪性の乳腺病変を患っている否かを決定するための方法であって、対象から得られたサンプル中の、本願に開示する群から選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定することを含み、サンプル中のｍｉＲＮＡ発現の、対照と比較して差異的な発現によって、対象が乳癌を有すると決定する方法をさらに開示する。

【0029】

いくつかの例において、本開示は、対象の乳腺病変が悪性または良性であるかを決定するための方法であって、対象から得られたサンプル中の、本願に開示する群から選ばれる少なくとも１種またはそれ以上のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定することを含み、サンプル中のｍｉＲＮＡ発現の、対照と比較して差異的な発現または無変化のｍｉＲＮＡ発現レベルによって病変が良性か悪性化を決定する方法をさらに開示する。

【0030】

本願で開示する方法は、本願で開示する少なくとも２種のｍｉＲＮＡで実施可能であることが見いだされた。これは、例えば、本発明の方法が２種、３種、４種、５種または６種のｍｉＲＮＡを用いて例示的に実施されたことを示す表１と表２に示されている。したがって、一例において、本開示は、対象が乳癌を患っているか否かを決定するための方法であって、本願で開示する群から選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルの測定を含む方法を記載する。

【0031】

表１． ２～６種のｍｉＲＮＡの組み合わせを含む多変量パネルの例示的な平均ＡＵＣ。ｍｉＲＮＡの内の１種を固定し、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐから選ばれる１～５種の追加のｍｉＲＮＡを組み合わせた。

【表1】

【0032】

表２． ２～６種のｍｉＲＮＡの組み合わせを含む多変量パネルの例示的な中央ＡＵＣ。ｍｉＲＮＡの内の１種を固定し、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐから選ばれる１～５種の追加のｍｉＲＮＡを組み合わせた。

【表2】

【0033】

記載した方法は、本願の実施例に記載した多施設の２つのコホート研究によって同定された、選択したｍｉＲＮＡの発現レベルによって実施することができる。同定されたｍｉＲＮＡは、例えば、図１Ｃおよび表３から見出すことができる。

【0034】

表３： 例示的な６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネル

【表3】

【0035】

いくつかの例において、本願で開示する方法は、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種、少なくとも９種、少なくとも１０種、少なくとも１１種、または１２種のｍｉＲＮＡの測定を含む。

【0036】

一例において、少なくとも２種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；またはｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0037】

一例において、少なくとも３種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；
ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；
ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；
ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；またはｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0038】

一例において、少なくとも４種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；
ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；
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ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；またはｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ。－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0039】

一例において、少なくとも５種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；
ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；
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【0040】

一例において、少なくとも６種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；
ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；
ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；
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ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；またはｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0041】

一例において、少なくとも７種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；
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【0042】

一例において、少なくとも８種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；
ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；
ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；
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ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；またはｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0043】

一例において、少なくとも９種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；
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ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；またはｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0044】

一例において、少なくとも１０種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；
ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；
ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；
ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；またはｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0045】

一例において、少なくとも１１種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ；またはｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0046】

一例において、少なくとも１２種のｍｉＲＮＡは、以下の組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0047】

従って、さらなる例示において、本発明の方法で開示する少なくとも２種のｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、ｍｉＲ－３３８－３ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐからなる群より選択される。

【0048】

一例において、本発明の方法で開示するｍｉＲＮＡは、以下の全てであり得る。ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐ。

【0049】

他の例において、ｍｉＲＮＡは以下の全てであり得る。ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１２５－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐ。

【0050】

本願に開示したように、ｍｉＲＮＡの発現レベルは当業界で知られる方法によって決定することができる。このような例示的な方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、またはリアルタイム定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の例において、本願に開示したｍｉＲＮＡの発現レベルは、濃度、ｌｏｇ（濃度）、Ｃｔ値、Ｃｔ／Ｃｑ値、または２のＣｔ／Ｃｑ値乗といった単位を用いて提供されるが、、これらに限定されるものではない。

【0051】

本開示で実施する統計解析に到達するために、種々の統計学的方法および計算を適応することができる。本願で開示するデータの統計学的特徴、例えば、信頼性、頑健性およびばらつきは、当業界で開示されている種々の手法を用いて表すことができる。当業者は、本願で提供するデータに基づき、当業界で知られる方法および手段を用いて必要な統計学的な関連情報を計算することが可能である。このような統計学的な関連情報としては、ｐ値、予測値、ＦＤＲ修正ｐ値、ＡＵＣ値、ｌｏｇ倍率変化値、正規化値、平均値、中央値、および／または相関係数が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本願に開示するように、ｍｉＲＮＡは以下のいずれか一の基準に基づき選択することができる：受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣ－ＲＯＣ）値、曲線下面積（ＡＵＣ）値、ｐ値、偽陽性率（ＦＤＲ）修正ｐ値、予測値、またはこれらの組み合わせ。

【0052】

例えば、本開示の文脈において、選択した例示的なｍｉＲＮＡに対してここで開示したように、さらなる１種、または２種、または３種、または４種、または５種のｍｉＲＮＡと例示的に組み合わせた例示的な固定したｍｉＲＮＡについて、平均および中央曲線下面積（ＡＵＣ）値を表１および表２に示した。

【0053】

他の例において、本開示は、患者が乳癌を患っているか否かを決定するための方法であって、本願に開示する群から選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定することを含み、対照と比べたサンプル中のｍｉＲＮＡの差異的発現をもって、対象が乳癌を発症していると決定する。

【0054】

さらなる例において、本開示は乳癌の治療方法に参照し、当該方法は、乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると考えられる対象のサンプルを得、対象から得たサンプル中の、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐからなる群より選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定し、サンプル中のｍｉＲＮＡの発現レベルが対照と比べて差異的または無変化であることをもって、対象が乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると決定し、そして乳癌と診断された対象を抗乳癌化合物で治療することを含む。

【0055】

いくつかの例において、本開示は対象の乳腺病変が悪性であるか、良性であるかを決定するための方法に参照し、当該方法は、対象から得たサンプル中の、ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、ｍｉＲ－１７－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、ｍｉＲ－３６３－３ｐ、およびｍｉＲ－３３８－３ｐからなる群より選ばれる少なくとも１種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定し、サンプル中のｍｉＲＮＡの発現レベルが対照と比べて差異的または無変化であることをもって、前記病変が良性であるか、悪性であるかを決定することを含む。本願に開示したｍｉＲＮＡの１種または複数種の差異的比較の結果は、本願に開示するように、ｍｉＲＮＡの発現状態がアップレギュレートされている、またはダウンレギュレートされている、または無変化であると称される状態のいずれかに結論づけることができる。少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種、少なくとも１０種、少なくとも１１種または少なくとも１２種のｍｉＲＮＡの発現状態を組み合わせた結果は、従って、対象が乳癌を発症しているか、対象が乳癌を発症するまたは発生するリスクにあるか、あるいは癌ではないという診断または確定の結果となる。このような診断または確定は、対照と比べて特定のｍｉＲＮＡの発現がアップレギュレートまたはダウンレギュレートされることに基づき行うことができる。一例において、本開示において選択したｍｉＲＮＡの発現レベルが対象と比べて「ダウンレギュレートされている」と示されるとき、対象は乳癌を発症していると診断される。他の例において、本開示において選択したｍｉＲＮＡの発現レベルが対象と比べて「アップレギュレートされている」と示されるとき、対象は乳癌を発症していると診断される。本願で差異的に発現されると開示したｍｉＲＮＡに加えて、本願で開示したｍｉＲＮＡには、対照と比べて差異的に発現されないｍｉＲＮＡも含まれる。これら差異的に発現されないｍｉＲＮＡが本発明に含まれる理由は、差異的に発現されないｍｉＲＮＡが、サンプルサイズを適宜増加させた統計解析の予想される結果に対して、本願で実施する統計解析の頑健性を向上させることが示されたためである。従って、一例において、本願で開示する方法は、対照と比べたときに対象において発現レベル変化しない少なくとも１種のｍｉＲＮＡの発現レベルの測定をさらに含む。

【0056】

本願で例示するように、「ダウンレギュレートされる」という用語は、選択したｍｉＲＮＡの発現レベルが陰性のＬｏｇ２値（倍率変化）を示すこと意味し得る。いくつかの例において、「アップレギュレートされる」という用語は、選択したｍｉＲＮＡの発現レベルが陽性のＬｏｇ２値（倍率変化）を示すことを意味し得る。いくつかの例において、「無変化」という用語は、選択したｍｉＲＮＡの発現レベルのＬｏｇ２値（倍率変化）が０と等しいことを意味し得る。いくつかのさらなる例において、「無変化」という用語は、対照と比べて、選択したｍｉＲＮＡの発現レベルが有意に差異的ではないＬｏｇ２値（倍率変化）であることを意味し得る。当業者は、統計的違いの有意性を決定するための適切な統計学的方法を同定し、統計的有意性の適切なカットオフ閾値を使用することができる。いくつかのさらなる例示において、統計的違いの有意性は、ＦＤＲ修正ｐ値によって測定することができる。別のさらなる例示において、「無変化」という用語は、選択したｍｉＲＮＡの発現レベルのＦＤＲ修正ｐ値が、対照と比べて、０．０５以上であることを意味する。いくつかの例において、選択したｍｉＲＮＡの「アップレギュレーション」または「ダウンレギュレーション」または「無変化」の発現レベルが、本願で開示した表３に列挙されている。いくつかのさらなる例においては、選択したｍｉＲＮＡの「アップレギュレーション」または「ダウンレギュレーション」または「無変化」の発現レベルが、図１Ｃに示される。

【0057】

いくつかのさらなる例においては、「アップレギュレートされる」または「ダウンレギュレートされる」という用語は、選択したｍｉＲＮＡの発現レベルのＬｏｇ２値（倍率変化）が、対照と比べて有意に高いまたは低いことを意味する。当業者は、統計的違いの有意性を決定するための適切な統計学的方法を同定し、統計的有意性の適切なカットオフ閾値を使用することができる。いくつかのさらなる例示において、統計的違いの有意性は、ＦＤＲ修正ｐ値によって測定することができる。別のさらなる例示において、「アップレギュレートされる」または「ダウンレギュレートされる」という用語は、選択したｍｉＲＮＡの発現レベルのＦＤＲ修正ｐ値が、対照と比べて、０．０５未満であることを意味する。

【0058】

いくつかの例において、存在する場合には、以下のｍｉＲＮＡはアップレギュレートされる：ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－６６０－５ｐ、ｍｉＲ－２５－３ｐ、ｍｉＲ－１４３－３ｐ、およびｍｉＲ－３６３－３ｐ。

【0059】

いくつかの例において、存在する場合には、ｍｉＲ－３３８－３ｐはダウンレギュレートされる。

【0060】

いくつかの例において、存在する場合には、以下のｍｉＲＮＡは無変化である：ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐ。

【0061】

本願で開示する方法においては、問題となるサンプルが核酸配列を含む限り、対象から得た任意のサンプルを使用することができる。より具体的には、サンプルはmiRNAを含むべきである。一例において、サンプルは、癌を有するか、有していない対象から得る。他の例において、サンプルは癌を有する対象から得る。他の例において、サンプルは癌無しの対象から得る。さらに他の例において、サンプルは、乳癌無しの対象から得る。さらなる例において、サンプルは病気ではない対象から得る。他の例において、サンプルは良性乳腺病変を有する患者から得る。いくつかの例において、サンプルは異常なマンモグラム結果を示した患者から得る。

【0062】

生検サンプル、例えば、細針生検（ＦＮＡ）等は、本願に記載した方法を実施するために必要なｍｉＲＮＡを含有し得る。しかしこのようなサンプルは、本願に記載した方法に従って作業するためには更なる操作を必要とする。さらに、本願の開示に基づくと、本願に記載した同定方法が適応できないこともあるため、天然では固体ではないサンプルが好ましい。さらに、比較として、公知の方法を用いて実施する解析、例えば、生検サンプルの組織学的解析は、擬陽性を生じやすい。これら組織学的解析は、例えば、組織病理学者によって実施されるため、サンプルの解析の際に実施者による偏見が反映される可能性がある。これは、腫瘍生検サンプルの組織学的解析において、同じ分析方法を使用する二人の異なる人物によって異なる結果が得られ得ることを意味する。従って、本発明に記載する方法は、生体または細胞外の流体の使用を開示する。

【0063】

本願に記載するサンプルは、上述したように、体液のサンプルまたは細胞外流体のサンプルであり得るが、これらに限定されるものではない。生体のまたは細胞外の流体の例としては、羊水、母乳、気管支洗浄液、脳脊髄液、初乳、間質液、腹水、胸水、唾液、精液、尿、涙、全血、血漿、赤血球、白血球および血清中の細胞成分および非細胞成分が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0064】

一例において、体液は血清である。いくつかの例において、サンプルは組織サンプルまたは体液サンプルである。いくつかのさらなる例において、サンプルは、液状生検、羊水、気管支洗浄液、脳脊髄液、間質液、胸水、唾液、精液、尿、涙、末梢血、全血、血漿、および血清中の細胞成分および非細胞成分を含むまたはからなる群より選ばれる。一例において、サンプルは血清サンプルである。

【0065】

一例において、本開示は、乳癌の治療方法であって、乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると考えられる対象のサンプルを得、対象から得た前記サンプル中の本願で開示したｍｉＲＮＡからなる群より選ばれる少なくとも２種のｍｉＲＮＡの発現レベルを測定し、サンプル中のｍｉＲＮＡの発現レベルが対照と比べて差異的または無変化であることをもって、対象が乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると決定し、そして乳癌と診断された対象を抗乳癌化合物で治療することを含む、方法に参照する。

【0066】

いくつかの例において、乳癌を発症している、あるいは乳癌発症のリスクを有すると決定された対象を治療するための方法としては、バイオマーカー試験、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、幹細胞移植、外科手術、および標的療法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0067】

乳癌を発症していると決定された対象を治療するための抗乳癌化合物の例としては、ラロキシフェン塩酸塩、タモキシフェンクエン酸塩、アベマシクリブ、パクリタキセル、トラスツズマブエムタンシン、アルペリシブ、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム、エキセメスタン、アテゾリズマブ、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ、エベロリムス、フルオロウラシル、トレミフェン、レトロゾール、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、ゴセレリン酢酸塩、エリブリンメシル酸塩、トラスツズマブ、ヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、ハーセプチントラスツズマブ、パルボシクリブ、イクサベピロン、ペムブロリズマブ、リボシクリブ、ラパチニブトシル酸塩、オラパリブ、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ、酢酸メゲストロール、メトトレキサートナトリウム、ネラチニブマレイン酸塩、ペルツズマブ、ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、タラゾパリブトシル酸塩、チオテパ、ツカチニブ、およびビンブラスチン硫酸塩を含み得るが、これらに限定されるものではない。

【0068】

いくつかの例において、本願で開示する本発明の方法は、選択したｍｉＲＮＡに基づく数学的スコアを得る工程を含む。「予測スコア」という用語は、本願の定義において、統計的分類を目的とすることが当業界で知られる他種の計算式および／またはアルゴリズムのいずれか１種を用いて計算することのできる数学的スコアを意味する。論理に拘束されるものではないが、バイオマーカースコアが高いほど、対象が乳癌を発症している確率も高いと考えられる。

【0069】

このような計算式および／またはアルゴリズムの例としては、サポートベクターマシンアルゴリズム、ロジスティック回帰アルゴリズム、多項ロジスティック回帰アルゴリズム、フィッシャーの線形判別アルゴリズム、二次分類器アルゴリズム、パーセプトロンアルゴリズム、ｋ近傍法アルゴリズム、人工ニューラルネットワークアルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、決定木アルゴリズム、ナイーブベイズアルゴリズム、アダプティブベイズネットワークアルゴリズム、および複数アルゴリズムを組み合わせたアンサンブル学習法からなる群より選ばれる（統計）分類アルゴリズムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の例において、対照の発現レベルを用いて分類アルゴリズムの事前学習を行う。他の例において、分類アルゴリズムは対象の発現レベルを対照のそれと比較し、そして対象が対照群のいずれか１つに属する尤度を同定する数学的スコアを返す。いくつかのさらなる例においては、本願に開示する方法は、直線モデル、ロジスティック回帰、サポートベクターマシンアルゴリズム、ロジスティック回帰アルゴリズム、多項ロジスティック回帰アルゴリズム、フィッシャーの線形判別アルゴリズム、二次分類器アルゴリズム、パーセプトロンアルゴリズム、ｋ近傍法アルゴリズム、人工ニューラルネットワークアルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、決定木アルゴリズム、ナイーブベイズアルゴリズム、アダプティブベイズネットワークアルゴリズム、および複数アルゴリズムを組み合わせたアンサンブル学習法から選ばれる数学モデルによって、選択したｍｉＲＮＡに基づく予測スコア得る工程を含む。

【0070】

さらなる例において、本開示は、本願で開示する方法で定義したｍｉＲＮＡの検出に適したプライマーの組み合わせを含むキットに参照する。実施例として、例示的な６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルの性能を表４に示した。実施例に示したように、例示的な６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルは、乳癌を有していない対象を陰性と認定し、擬陽性率を減少させる能力を説明している。さらに、例示的な６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルは、乳癌を発症している対象を陽性と認定し、わずかな擬陰性結果しか示していない。

【0071】

表４． 例示的な６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルの性能

【表4】

【0072】

悪性および良性の乳腺病変で発現されるｍｉＲＮＡの同定
良性乳腺病変の対象と乳癌の対象とを区別するための候補血清ｍｉＲＮＡバイオマーカーを発見コホート（表５）の解析によって同定した。３２４種のｍｉＲＮＡの絶対発現レベルを７２人の乳癌対象でプロファイリングし、良性乳腺病変である１９７人の対象のそれと比較した。解析した３２４種のｍｉＲＮＡの内、１７９種のｍｉＲＮＡは、全対象において血清１ｍｌ当たり５００コピー以上の発現が観察された。

【0073】

３つの戦略を用いた、ｍｉＲＮＡバイオマーカー署名の同定および評価
（１）差異的に発現された個別のｍｉＲＮＡバイオマーカー
本願で開示した方法に用いるためのｍｉＲＮＡバイオマーカー署名を同定し、評価するために、３種の戦略（図１Ａ）を使用した。初めに、悪性および良性の乳腺病変間で差異的に発現されたｍｉＲＮＡを、正規化ｍｉＲＮＡ発現の倍率変化および統計試験に基づき同定した。発現された１７９種のｍｉＲＮＡの内、８種のｍｉＲＮＡは、良性乳腺病変を有する対象と比べて、乳癌の症例において有意に高い（７種のｍｉＲＮＡがＦＤＲ修正Ｐ＜０．０５）または低い（１種のｍｉＲＮＡがＦＤＲ修正Ｐ＜０．０５）（図１Ｂ、１Ｃ）ことが判明した。これら全８種の差異的に調節されたｍｉＲＮＡは、バイオマーカーとして個別に使用したとき、０．６０７から０．６４２のＡＵＣで良性乳腺病変から乳癌を区別することができた（図１Ｃ）。

【0074】

（２）絞り込んだ検索を通じて構築したマルチｍｉＲＮＡバイオマーカーパネル
２番目に、本願に記載した８種の個別に差異的に発現されたｍｉＲＮＡバイオマーカーに絞り込み、２から８種のｍｉＲＮＡを含む例示的なマルチｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルを構築した。例示的なバイオマーカーパネルを、悪性と良性の乳腺病変を区別する際のそれぞれのＡＵＣに基づき評価した。最大ＡＵＣは、絞り込んだ７種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルおよび８種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルのそれぞれで達成され、それぞれのＡＵＣは０．８７７であった。

【0075】

（３）無作為検索を通じて構築したマルチｍｉＲＮＡバイオマーカーパネル
３番目に、悪性および良性の乳腺病変で発現されている全ｍｉＲＮＡの無作為検索によって、２から８種のｍｉＲＮＡを含むマルチｍｉＲＮＡパネルを構築した。絞り込んだ検索と同様の交差検証手順を通じて、無作為の２種のｍｉＲＮＡから８種のｍｉＲＮＡのバイオマーカーパネルを構築した。これらの無作為マルチｍｉＲＮＡパネルを使用して得られた最大中央ＡＵＣは０．８１８であり、バイオマーカーパネル内のｍｉＲＮＡの数を２種から８種に増加させるにつれてＡＵＣは向上した（図２Ｃ）。無作為マルチｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルを検証コホートで立証すると、０．７７４という最も高いＡＵＣが無作為の例示的な６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルで達成された（図２Ｄ）。

【0076】

例示的なｍｉＲＮＡバイオマーカー署名の選択
本願で開示した３つの戦略によって同定したｍｉＲＮＡバイオマーカー署名の評価に基づき、例示的なパネルとして、無作為の６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルを選択した（表３）。この例示的な選択パネルのＡＵＣは発見コホートにおいて０．７８５であり、検証コホートにおいては０．７７４であった（図３Ａ）。例示的な６種のｍｉＲＮＡパネルは、乳癌と良性乳腺病変との間で差異的に調節される２種のｍｉＲＮＡを含み、これらはｍｉＲ－１９５－５ｐおよびｍｉＲ－４５１ａ（ＦＤＲ調節Ｐ値＜０．０５）であった。

【0077】

例示的なｍｉＲＮＡバイオマーカー署名の性能
適切なバイオマーカースコアのカットオフ値を有する６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルを用いて乳癌と良性乳腺病変とを区別することが可能であることを立証したので、６種のｍｉＲＮＡパネルを用いて、正常マンモグラムの対象を試験した。６種のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルが乳癌を有する対象を良性乳腺病変の対象または正常なスクリーニングマンモグラムの対象から同定する際のＡＵＣは０．８８１であった（図３Ｂ）。ＡＵＣ曲線からは、特異度が８９．８％、感受性が４１．１％、陽性予測値（ＰＰＶ）が６０％、および陰性予測値（ＮＰＶ）が８０．４％という結果を提供する、高特異度バイオマーカースコアのカットオフ値が同定された（表４）。同じＡＵＣ曲線からは、感受性が７９．５％、特異度が６２．２％、ＰＰＶが４３．９％、およびＮＰＶが８９．１％という結果を提供する、代わりの高感受性バイオマーカースコアも同定された（表４）。発見コホートおよび検証コホートの両方の１４５の乳癌症例において、６種のｍｉＲＮＡバイオマーカースコアは、腫瘍のサイズ、ステージ、および関連リンパ節の増加に伴い増加した（図３Ｃ）。

【0078】

本開示は、異常なスクリーニングマンモグラムを示した女性の間で悪性と良性の乳腺病変を区別することのできる、東南アジア人口のコホートの乳癌のために同定したｍｉＲＮＡバイオマーカーを用いる方法について説明する。ｍｉＲＮＡは、発見コホートにおける３種の異なるｍｉＲＮＡバイオマーカー署名同定戦略によって評価した後に同定し、検証コホートで実証した。６種のｍｉＲＮＡ（ｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、ｍｉＲ－１２６－５ｐ、ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｍｉＲ－１９２－５ｐ、およびｍｉＲ－１７－５ｐ）を含む例示的な血清バイオマーカーのＡＵＣは０．７７４であり、高い陰性予測値（＞８０％）を示し、腫瘍のサイズ、ステージ、および関連するリンパ節数の増加によってより高い予測スコアを生成した。加えて、本願の結果は、本願に開示するバイオマーカーパネルが、悪性乳腺病変を有する女性と、良性乳腺病変を有する女性または正常なマンモグラムの健康な女性とを区別することのできるより高い診断性能（ＡＵＣが０．８８１）を有していることを示した。

【0079】

パネル内の６種のｍｉＲＮＡの中の３種のｍｉＲＮＡであるｍｉＲ－４５１ａ、ｍｉＲ－１９５－５ｐ、およびｍｉＲ－１２６－５ｐは、良性乳腺病変と比べて悪性乳腺病変において、統計学的に有意にアップレギュレートされていた。

【0080】

本願開示を見た当業者は、本発明を実施することができる。次に本発明の使用に関する代表的な例を示す：乳癌を発症しているか、乳癌ではないかが不明の対象からサンプルを得て解析し、そしてｍｉＲＮＡのセットについて差異的発現を決定する。この差異的発現データを、次に、本願で提供し、当業者には理解可能なデータである、差異的発現レベルと比較する。任意で、提供するデータセットの有意性および精度を高めるために適切な更なる統計的パラメーターも考慮する、さらなる数学的スコアを決定してもよい。これら情報に基づき、当業者は、次に問題となっている対象が癌無しであるか、癌を有しているかを決定することができる。同様に、本願開示に基づき、乳腺病変を有することが知られる対象が良性病変であるか乳癌であるかを決定することもできる。

【0081】

本願で具体的に示す開示は、本願で具体的に開示しない１以上の因子、１以上の限定無しに、適切に実施してもよい。よって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は拡張して限定無しに読み取るべきである。さらに本願で使用する用語及び語句は、限定ではなく表現として使用されており、これら用語及び語句の使用に、ここに示し、説明する要件やその部分の同等物を排除する意図はなく、請求する発明の範囲内で種々の変更が可能であることが認識される。したがって、本発明が好ましい態様によって具体的に開示されているものの、ここに開示する発明に内包される任意の要件、修飾および変化は、当業者によって実行可能であり、そのような修飾や変化は本発明の範囲内であることを理解されたい。

【0082】

ここで本開示について広く、一般的に記載した。一般開示に含まれるそれぞれの狭い種および下位概念のグループも発明の一部を形成する。これは限定付きの発明の一般記載または属から発明を除く陰性限定を含み、これは取り除いたものが本願に具体的に記載されているか否かは関係ない。

【0083】

他の態様は、以下の請求項および非限定的な例に含まれる。加えて、発明の要件または様相がマーカッシュグループとして記載されているとき、当業者は、マーカッシュグループの各メンバーまたはメンバーの下位グループによっても本発明が説明されることを認識する。

【実施例0084】

ここに開示されるのは、個別の発見および検証コホート（各コホートのｎ＝２６９）の使用、およびリアルタイム定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ） ｍｉＲＮＡプロファイリングによって構築された例示的なバイオマーカーパネルとの使用を示す例示的な研究である。このプロファイリングの次に、要件選択アルゴリズムを含む２分割交差検証手法と、ロジスティック回帰予測モデルが続く。

【0085】

対象コホート
本研究は、シンガポールの３カ所、具体的には、国立大学病院（ＮＵＨ）、タン・トク・セン病院（ＴＴＳＨ）、および国立癌センターシンガポール（ＮＣＣＳ）において、２０１６年から２０１８年に異常なマンモグラムが検出された対象５９７人を含んでいた。シンガポールは、中国人、マレーシア人、インド人および他の人種を含む多民族人口を有し、中国人が大部分である７４％を示す。対象の臨床病理学的特徴を表５に示した。末梢血サンプルを生検または外科手術の前に回収した。５９７人の対象の内、１６６人は、組織病理学的検査によって乳癌（悪性乳腺病変）を有することが確認された。良性乳腺病変を有する対象から得た合計３９３サンプルおよび悪性病変を有する対象から得た１４５サンプルを解析した（図１）。５９７人の対象から得たサンプルの内、５９のサンプルは、サンプル中の血清ｍｉＲＮＡへの赤血球細胞ｍｉＲＮＡによるコンタミネーションを生じる試料溶血故に、解析から除いた。合計して５３８のサンプルが品質管理に合格した。これらサンプルを、良性乳腺病変を有する１９７人の対象および７２人の乳癌を有する対象を含む発見コホートと、１９６例の良性乳腺病変および７３の乳癌例を含む検証コホートとに均等に分割した。「正常」対照として、シンガポール・ヘルス・ポリクリニック（ＳｉｎｇＨｅａｌｔｈ Ｐｏｌｙｃｌｉｎｉｃｓ）の定期的なスクリーニングにおいて正常なスクリーニングマンモグラム（即ち、悪いまたは異常な結果を示さないマンモグラム）を示した１００人の対象から血液サンプルを回収した。研究は、全ての研究拠点において、施設内倫理委員会の承認を得、全研究参加者から同意書を得た。

【0086】

表５． 対象コホートの臨床病理学的特徴

【表5】

【0087】

採血および血清の処理
静脈穿刺を用いて末梢血サンプル（２０ｍｌ）をプレーンな血清チューブ（米国、ニュージャージー州、フランクリンレイク、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製のｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）プラス・プラスチック血清チューブ）に回収した。血液サンプルは、室温で３０～６０分間凝固させ、４℃において、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。遠心分離後、－８０℃で直ちに保存するためにクライオチューブに血清を分注した。

【0088】

ＲＮＡの単離
２００μｌの各血清サンプルから、ｍｉＲＮｅａｓｙ血清／血漿キット（オランダ国、ヴェンロ、Ｑｉａｇｅｎ社）を用いて総ＲＮＡを抽出した。以下の変更以外は製造者の推奨に従って実施した。（Ａ）サンプルＲＮＡ単離の前にサンプル溶解バッファー（ＱＩＡｚｏｌ溶解試薬、オランダ国、ヴェンロ、Ｑｉａｇｅｎ社）に、高、中、低のＲＮＡレベルを表す３種で１セットの専用のスパイク・イン対照（シンガポール国、ＭｉＲＸＥＳ社）を添加した。スパイク・イン対照は、（ｍｉＲＢａｓｅバージョン２１内の２５８８の注釈付き成熟ヒトｍｉＲＮＡのいずれとも異なる）独自の配列を有する２０ヌクレオチドのＲＮＡである。これら対照ＲＮＡは、ＲＮＡ単離の効率のモニタリング、およびＲＮＡ単離の際の技術的ばらつきを正規化するために使用された。（Ｂ）ＲＮＡ単離収率を上げるために、バクテリオファージＭＳ２のＲＮＡをサンプル溶解バッファー（１μｇ／ｍｌのＱＩＡｚｏｌ）に添加した。（Ｃ）サンプルをクロロホルムと混合した後、室温、１８，０００×ｇで１５分間遠心分離した。（Ｄ）ＲＮＡを２５μｌのＲＮａｓｅ不含水に溶出させた。

【0089】

ｍｉＲＮＡ発現のＲＴ－ｑＰＣＲ検出
各血液サンプル中のｍｉＲＮＡ発現を定量するためにＲＴ－ｑＰＣＲのワークフローを使用した。ｍｉＲＮＡ特異的逆転写（ＲＴ）プライマーを製造社（ＭｉＲＸＥＳ社）の説明書に従って使用し、Ｖｅｒｉｔｉ（商標）サーマルサイクラー（米国、マサチューセッツ州、ウォルサム、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）で血清ＲＮＡを逆転写した。各ｍｉＲＮＡに特異的なＲＴプライマーを用いてマルチプレックスなＲＴ反応を実施した。発見のために、非特異的交差およびプライマー－プライマー相互作用を最小にするために、３２４種のＲＴプライマーを６のマルチプレックスプライマープール（プール当たり５０～６０プレックス）に分けた。各ＲＮＡサンプルについて、それぞれ２μｌの単離ＲＮＡで６のマルチプレックスＲＴ反応を実施した。各ｍｉＲＮＡの標準曲線用の合成テンプレート（１０^７～１０^２コピーの６－ｌｏｇ希釈系列）および非テンプレート対照（ヌクレアーゼ不含水をＭＳ２スパイクしたもの）を血清ＲＮＡサンプルと同時に逆転写した。

【0090】

合成ｍｉＲＮＡ標準から得たものも含む全ｃＤＮＡを、Ｖｅｒｉｔｉ（商標）サーマルサイクラー上で、増強プライマープール（Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｉｍｅｒ Ｐｏｏｌｓ）（ＭｉＲＸＥＳ社）による１４サイクルのＰＣＲ反応を用いて予備増殖した。次にｍｉＲＮＡ特異的ｑＰＣＲアッセイおよびＩＤ３ＥＡＬ ｍｉＲＮＡ ｑＰＣＲマスターミックスを製造社（ＭｉＲＸＥＳ社）の説明書に従って使用し、単一ｑＰＣＲを実施した。ｑＰＣＲ反応を次にＶｉｉＡ（商標）ｑＰＣＲシステム（３８４ウェルの構成、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）上で技術的に２回繰り返した。

【0091】

生の閾値のサイクル（Ｃｔ）値を、自動ベースライン設定および閾値を０．５としたＶｉｉＡ（商標）７ ＲＵＯソフトウエアを用いて計算した。ＲＴ－ｑＰＣＲ効率および潜在的ｃＤＮＡ増幅バイアスは、合成ｍｉＲＮＡ標準のＣｔ値を分析して求めた。合成ｍｉＲＮＡ標準曲線の使用は、各サンプルで発現されるｍｉＲＮＡのコピー数を絶対的に定量することを可能にする。各ｍｉＲＮＡの絶対的発現（存在するコピーの数）は、ＲＴ－ｑＰＣＲ効率におけるばらつきを補正した後にサンプルのＣｔ値を合成ｍｉＲＮＡ標準曲線に内挿することで計算した。

【0092】

バイオマーカーの発見
包括的幾何平均正規化法（ｇｌｏｂａｌ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅａｎ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）でｍｉＲＮＡ発現を正規化し、統計学的に有意なＰ値とｌｏｇ２変換倍率変化を有するｍｉＲＮＡを同定するために用いた。悪性および良性の乳腺病変間の個別のｍｉＲＮＡの発現レベルを比較するために正規化したｍｉＲＮＡ発現値を使用した。ｍｉＲＮＡ発現変化の統計学的有意性は、スチューデントのｔ検定を用いて決定した。Ｐ値は、偽陽性率（ＦＤＲ）による修正を用いる多重仮説検定のために補正した。我々は悪性病変と良性病変との間で差異的に発現されるｍｉＲＮＡを同定するために、ＦＤＲ修正Ｐ値＜０．０５を使用した。

【0093】

バイオマーカーパネルの構築および最適化
発見コホート内のｍｉＲＮＡバイオマーカーパネルを構築し、最適化するために、特徴量選択アルゴリズムとロジスティック回帰予測モデルを組み込んだ二重交差検証工程を使用した。サンプルを同じサイズの二重交差検証用の訓練セットと試験セットに分離した。予測モデルの性能は受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線に基づく曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて評価した。２から８種のｍｉＲＮＡを含む各バイオマーカーパネルについて２００回の二重交差検証工程を実施した。各バイオマーカーパネルに含めるｍｉＲＮＡバイオマーカーの選択にシーケンシャル・フォワード・フローティング選択（ＳＦＦＳ）アルゴリズムを使用した。バイオマーカーパネルに含まれるｍｉＲＮＡの発現レベルを与えられたときに対象が乳癌であると診断される確率と相関する、６種のｍｉＲＮＡバイオマーカースコアを計算するための予測モデルを訓練するために、ロジスティック回帰モデルを使用した。

【図1-1】

【図1-2】

【図2】

【図3-1】

【図3-2】

【外国語明細書】