特開 2023-15250 ミニ錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023015250

(43)【公開日】2023-01-31

(54)【発明の名称】ミニ錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/26 20060101AFI20230124BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230124BHJP

   A61K 31/135 20060101ALI20230124BHJP

   A23L 5/00 20160101ALI20230124BHJP

【ＦＩ】

A61K47/26

A61K9/20

A61K31/135

A23L5/00 D

【審査請求】有

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022179841

(22)【出願日】2022-11-09

(62)【分割の表示】P 2020542681の分割

【原出願日】2018-10-17

(31)【優先権主張番号】17197153.4

(32)【優先日】2017-10-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(71)【出願人】

【識別番号】520138162

【氏名又は名称】ディーエフイー ファーマ ゲーエムベーハー ウント コー カーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ファン デン ヒューベル、コリンデ

(72)【発明者】

【氏名】ファン ラールホーフェン、バス

(72)【発明者】

【氏名】ヤンセン、エバ マリア

(72)【発明者】

【氏名】ファン ハーンデル、マーラ マリア ビルヘルミーナ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】医薬物質又はダイエタリーサプリメントのための有効成分を含む錠剤に好適な充填剤としての凝集体を調製する方法を提供する。
【解決手段】ラクトース凝集体を調製する方法であって、無水ラクトースからなるラクトース粒子を、ソルビトール、マンニトール及びラクチトールから選択される糖アルコールを含む水性結合溶液と流動床中で接触させ、それにより前記ラクトース粒子の凝集体を形成することを含み、前記結合溶液を、１ｋｇのラクトース凝集体当たり結合溶液からの１ｋｇの乾燥固体当たり０．０５～０．２５ｋｇの量で使用する方法である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ラクトース凝集体を調製する方法であって、無水ラクトースからなるラクトース粒子を、ソルビトール、マンニトール及びラクチトールから選択される糖アルコールを含む水性結合溶液と流動床中で接触させ、それにより前記ラクトース粒子の凝集体を形成することを含み、前記結合溶液を、１ｋｇのラクトース凝集体当たり結合溶液からの１ｋｇの乾燥固体当たり０．０５～０．２５ｋｇの量で使用する方法。

【請求項2】

前記結合溶液を、１ｋｇのラクトース凝集体当たり０．１５～０．２０ｋｇの量で使用する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記凝集体のラクトースと糖アルコールとの重量比が、８０：２０～９９：１の範囲である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記凝集体が、７０～９９重量％の無水ラクトースを含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。

【請求項5】

ソルビトール、マンニトール及びラクチトールから選択される糖アルコール及び水溶性炭水化物を含む凝集化物質により凝集化された一次無水ラクトース粒子を含む、請求項１、又請求項２～４のいずれかに記載の方法により取得可能な、無水ラクトースを含む凝集体。

【請求項6】

前記凝集体のラクトースと糖アルコールとの重量比が、８０：２０～９９：１の範囲である、請求項５に記載の凝集体。

【請求項7】

７０～９９重量％の無水ラクトースを含む、請求項５又は６に記載の凝集体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬、栄養補給食品又は食品用サプリメントの製造の分野に関する。特に、本発明は、医薬物質又はダイエタリーサプリメントのための有効物質を含む錠剤を作製する方法に関する。本発明はさらに、そのような物質を含む錠剤に、凝集体を作製する方法にそれぞれ、及び錠剤の作製における使用に好適な凝集体に関する。

【背景技術】

【0002】

小型単位剤形、特に、ミニ錠の形態の医薬、栄養補給食品又はダイエタリーサプリメントは、改善された快適さでの医薬、栄養補給食品又はダイエタリーサプリメントの投与を可能とし；それらは、大型単位剤形のそのような製品よりも容易に飲み込まれる。これは、患者又は消費者コンプライアンスの増加の実現にも有益である。さらに、口内で崩壊することが意図され、又は溶解されることが意図される単位剤形について、利益が存在する。それというのも、より小型のサイズは、剤形のより早い崩壊を可能とし得るためである。

【0003】

固体医薬、栄養補給食品及びダイエタリーサプリメント、特に、錠剤などは、典型的には、１つ以上の有効成分、１つ以上の賦形剤、例えば、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、担体、及び場合により１つ以上のさらなる成分、例えば、香味剤、着色剤などを含む。医薬、栄養補給食品及びダイエタリーサプリメント有効成分は、一般に、比較的不十分な「圧縮性」（圧力下で容積が減少する粉体の能力）、及び／又は不十分な「成形性」（規定強度の錠剤に圧縮される粉体化材料の能力）を有する。したがって、一般に、そのような有効剤の改善された打錠性が必要とされている。したがって、有効成分は、通常、打錠を改善するために充填賦形剤と混合される。

【0004】

小型サイズの単位剤形（一般に、５ｍｍ以下の直径を有し、典型的には、約１～約３ｍｍの直径を有する）、例えば、ミニ錠の生産は、特に困難である。単一単位剤形中で同一用量の有効成分を提供することを可能とするため、比較的高い有効成分負荷が得られる。したがって、賦形剤の最大含有率が低減される。賦形剤の成形挙動の改善は、単位剤形の十分な形成に重要である。また、良好な自由流動特性が特に重要である。これは、とりわけ、ダイ又はモールドを使用して単位剤形が形成される本質的に小型のダイ又はモールド穴の有効で効率的な充填を達成する方法に関連する。大量生産において、本質的に同一のサイズ及び重量の複数の単位剤形を得るためにこれは特に重要である。さらに、十分な重量均一性を有する小型単位剤形を得るために賦形剤の流動特性の改善が必要とされる。さらに、特に直接圧縮技術を使用する場合にミニ単位剤形の生産が直面する問題は、特に比較的高い生産速度（例えば、打錠速度）における「キャッピング」であり、キャッピング又はラミネーションは、医薬、栄養補給食品及びダイエタリーサプリメントの錠剤などの生産の分野において一般に公知の問題である。ミニ錠などの生産において、キャッピング又はラミネーションに起因する製品の高い排除割合は特に問題である。

【0005】

国際公開第２０１１／０２５６７３号パンフレットは、具体的には、医薬成分の経口投与のための多層ミニ錠を対象とする。これは、速放層及び放出制御層により形成されるコアミニ錠、及びコーティングを含む。これは、一般的用語において、例えば、賦形剤、例えば、炭水化物（糖、多糖）又はタンパク質充填剤又は無機物質を用いる直接圧縮による放出層の調製を指す。ミニ錠の製造が典型的に直面する問題は具体的に対処されておらず、選択される賦形剤の重要性が認められるのは述べるまでもない。

【0006】

種々の賦形剤は当分野において公知であるが、本発明者らの知る限り、小型サイズ単位剤形、例えば、ミニ錠の生産のための賦形剤についての全ての必要性に具体的に対処するものはない。次に考察される刊行物及び製品は打錠賦形剤に関するが、ミニ単位剤形の生産を具体的に開示していない。

【0007】

欧州特許第５０９６０６Ａ１号明細書は、１～１５重量％の糖アルコール（乾燥すべき溶液の固体に基づく）が乾燥前に添加された高いベータ－ラクトース含有率を有するラクトースのローラ乾燥溶液の均一塊の形態で直接打錠により錠剤を作製するための（非凝集化）打錠賦形剤に関する。この賦形剤は、糖アルコールを有さない賦形剤よりも高い硬度を提供することが記述されている。打錠性が不十分な成分、例えば、パラセタモールによる高い薬物負荷のため、セルロースの包含が推奨される。実施例４において、医薬成分（パラセタモール）と、７５％の無水ラクトース（主にベータ－ラクトース）、５％の無水ラクチトール及び２０％のセルロースを含む押出賦形剤とを含む錠剤が、市販の無水ラクトース（主にベータ形態）により作製された同一負荷の医薬成分を有する錠剤と比較される。打錠強度が改善された。さらに、より高い薬物負荷において、市販の製品はキャッピングを示した。このことから、キャッピングを回避するためにセルロースの包含が必要であることが結論付けることができる。しかしながら、重合体材料、例えば、セルロースの存在は、直接圧縮技術によりミニ単位剤形を生産する場合の高い生産速度において有害であることが本発明者らの知見である。これらの材料は、高い滞留時間感受性を有する。このことは、そのような材料の存在が圧縮単位剤形のレジリエンシー（ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｙ）を増加させるためであることが企図される。さらに、セルロースは、不水溶性である。不水溶性材料についての必要性は、例えば、単位剤形を使用前に水中で溶解させるべき、又はそれが口内で崩壊すべき（これは、例えば、食感に有害である）場合に不所望である。特に、本発明者らは、欧州特許第５０９６０６Ａ１号明細書により取得可能な、ラクトース及びラクチトールからなる賦形剤を用いてミニ錠を作製した試験において、硬度が比較的低いことを見出した。

【0008】

国際公開第２００６／０６８４８４号パンフレットは、０～１．０重量％の総含水率を有する少なくとも５０重量％のベータ－ラクトース結晶体を含む無水ラクトース凝集体に関する。標準的な無水ベータ－ラクトースと比較して良好な適合性を有するが、良好な流動特性も示すことが記述されている。この凝集体は、一次ラクトース粒子を結合剤溶液により処理する湿式造粒により得られる。結合剤溶液は、１つ以上の糖を含有し得る。かなり高い硬度を有する錠剤を調製するため、ラクトース、セルロース及び糖アルコールの混合物を含む結合剤溶液が推奨される。

【0009】

さらに、固体剤形を作製するための多数の市販の賦形剤が公知である。賦形剤に応じて、それらは、１つ以上の欠点、例えば、吸湿性、高い滞留時間感受性、高い滑沢剤感受性、流動可能性の制限、低いかさ密度を被ることがあり、比較的低い硬度を有する錠剤を提供する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、目下、規定のラクトースベース賦形剤が、上記欠点の１つ以上に対処することを見出した。特に、本発明者らは、規定のラクトースベース賦形剤が、特に有効成分の高い負荷及び／又は高い生産速度においても小型サイズ固体単位剤形を作製するために好適であることを見出した。

【0011】

したがって、本発明は、医薬物質及びダイエタリーサプリメント又は栄養補給食品のための有効物質の群から選択される有効成分を含む、最長包含円（ｌｏｎｇｅｓｔ ｅｎｖｅｌｏｐｉｎｇ ｃｉｒｃｌｅ）により決定される１～５ｍｍの範囲の直径及び／又は１～１００ｍｇの範囲の重量を有する錠剤を作製する方法であって、
ａ）好ましくは、無水ラクトース、より好ましくは、無水ベータ－ラクトース、及び糖アルコールを含むラクトース凝集体を提供すること；
ｂ）有効成分を提供すること；
ｃ）凝集体及び有効成分を混合し、それにより混合物を得ること；並びに
ｄ）混合物を直接圧縮により錠剤に形成すること
を含む方法に関する。

【0012】

本発明はさらに、ラクトース凝集体を調製する方法であって、好ましくは、少なくとも実質的に無水ラクトースからなり、より好ましくは、少なくとも実質的に無水ベータ－ラクトースからなるラクトース粒子を、糖アルコール及び場合により水溶性炭水化物、好ましくは、ラクトースを含む水性結合溶液と流動床中で接触させ、それによりラクトース粒子の凝集体を形成することを含み、結合溶液を、１ｋｇのラクトース凝集体当たり結合溶液からの１ｋｇの乾燥固体当たり０．０５～０．２５ｋｇの量で使用する方法に関する。

【0013】

驚くべきことに、こうして得られたラクトース凝集体は、セルロースも別の重合体も必要とせずに直接圧縮法によりかなり高い引張強度を有する錠剤を提供するために好適であることが見出された。

【0014】

本発明はさらに、糖アルコール、好ましくは、ソルビトール、マンニトール、マルチトール及び／又はラクチトールを含む凝集化物質により凝集化された一次無水ラクトース粒子を含み、好ましくは、本発明による凝集体を調製する方法により取得可能な、無水ラクトース、好ましくは、ベータ－ラクトースを含む凝集体に関する。

【0015】

本発明による（方法により得られる）凝集体は、本発明による錠剤の製造における充填剤としての使用に特に好適であることが見出された。実施例により説明されるとおり、これは、とりわけ、良好な自由流動特性を提供し、例えば、比較的高い薬物負荷においても優れた機械的特性を有するミニ錠の生産を可能とする。単一ラクトースベース充填賦形剤についてこれが可能であることは、特に驚くべきことである。それというのも、公知の市販の打錠単一充填賦形剤は、典型的には、良好な流動又は良好な錠剤硬度のいずれかを提供するが、他の条件に関する性能の欠落を提供するためである。したがって、いくつかの賦形剤の混合物が要求されることが多い。つまり、購入、貯蔵、分注及びおそらくブレンドに関してより多大な労力が要求される。本発明による（方法において使用される）ラクトース凝集体は、特に直接圧縮によるミニ錠の製造において良好な粉体流動及び良好な打錠性の両方を提供する即時使用可能な充填賦形剤である。したがって、錠剤を充填賦形剤の組合せから調製する場合よりも購入、貯蔵、分注及び／又はブレンドに要する時間及び費用が少ない。

【0016】

別の利点は、例えば、錠剤を形成するためにいくつかのステップを要求する、錠剤の生産において慣用であるが煩雑な方法である湿式造粒に代えて、直接圧縮技術を使用することができることである。

【0017】

本発明はさらに、本発明の方法により取得可能な、最長包含円により決定される１～５ｍｍの範囲の直径及び／又は１～１００ｍｇの範囲の重量を有する錠剤であって、ラクトース、好ましくは、無水ラクトース、糖アルコールと、医薬物質及びダイエタリーサプリメント又は栄養補給食品のための有効物質の群から選択される有効成分とを含む錠剤に関する。

【発明を実施するための形態】

【0018】

特に定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において使用される「又は」という用語は、特に規定のない限り、「及び／又は」を意味する。

【0019】

本明細書において使用される「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」という用語は、特に規定のない限り、「少なくとも１つ」を意味する。

【0020】

「実質的（に）」又は「本質的（に）」という用語は、一般に、規定されるものの一般的特徴又は機能をそれが有することを本明細書において示すために使用される。定量可能な特徴部を指す場合、それらの用語は、特に、それがその特徴部の最大の少なくとも７５％、より特定すると、少なくとも９０％、いっそうより特定すると、少なくとも９５％、いっそうより特定すると、少なくとも９９％についてのものであることを示すために使用される。

【0021】

「本質的に有さない」という用語は、一般に、物質が存在せず（有効出願日時に利用可能な分析技術により達成可能な検出限界未満）、又はそれが前記物質を本質的に有さない製品の特性に有意に影響しないような少量で存在することを本明細書において示すために使用される。実際、定量的観点において、生成物は、物質の含有率がそれが存在する生成物の総重量に基づき０～０．５重量％、特に、０～０．２重量％、より特定すると、０～０．１重量％である場合、通常、物質、特に、水を本質的に有さないとみなされる。当業者により理解されるとおり、ある物質、例えば、ある芳香物質又は微量栄養素について、出発材料中の存在は、０．５重量％、０．２重量％又は０．１重量％を十分に下回り得、依然として製品の特性に対する有意な効果を有する。

【0022】

値に関連する「約」という用語は、一般に、当業者により理解されるその値前後の範囲を含む。特に、範囲は、その値を少なくとも１５％下回る値～少なくとも１５％上回る値、より特定すると、その値を１０％下回る値～１０％上回る値、より具体的には、その値を５％下回る値～５％上回る値である。

【0023】

本明細書において使用される「直接圧縮」という用語は、一般に、当分野において公知であり、１つ以上の有効医薬成分及び好適な賦形剤の粉体混合物から錠剤を直接圧縮する方法と定義される。湿式又は乾式造粒手順による粉体ブレンドの前処理は要求されない。

【0024】

本明細書において使用される割合は、通常、特に規定のない限り、重量割合である。割合は、通常、特に規定のない限り、総重量に基づく。

【0025】

「名詞」（例えば、化合物、添加剤など）を単数形で指す場合、特に規定のない限り、複数形が含まれることが意味される。

【0026】

明確性及び正確な記載の目的のため、特徴部は、同一又は別個の実施形態の一部として本明細書に記載されるが、本発明の範囲は、記載される特徴部の全て又は一部の組合せを有する実施形態を含み得ることが認識される。

【0027】

「錠剤」という用語は、一般に、当分野において公知である。錠剤は、構造的剛性及び２５℃（通常、その温度を十分に上回る、例えば、最大約１００℃以上）における形状又は容積の変化に対する耐性により特徴付けされる。液体とは異なり、固体物体は、その容器の形状に沿って流動せず、気体のようにそれが利用可能な容積全体を充填するように膨張もしない。本発明による錠剤の重量は、一般に、本質的に、アモルファスでも結晶質でもよい固体物質からなる。原則として、錠剤は多孔性であり得、気相を含有する。通常、錠剤は、本質的に液相を有さない。

【0028】

本発明による錠剤のサイズは、比較的小型である。したがって、これらは本明細書においてミニ錠とも称される。直径に関して、最長包含円により決定される錠剤、特に、ミニ錠の直径は、通常、１～５ｍｍの範囲、好ましくは、１．５～４ｍｍの範囲、より好ましくは、２．０～３ｍｍの範囲である。ミニ錠の重量は、通常、１～１００ｍｇの範囲である。好ましくは、重量は、少なくとも３ｍｇ、より好ましくは、少なくとも５ｍｇ、特に、少なくとも８ｍｇ、より特定すると、１０ｍｇ、いっそうより特定すると、少なくとも１５ｍｇである。ミニ錠の重量は、好ましくは、７５ｍｇ以下、より好ましくは、５０ｍｇ以下、いっそうより好ましくは、４０ｍｇ以下、特に、少なくとも３０ｍｇ以下、より特定すると、２５ｍｇ以下である。

【0029】

「凝集体」という用語は、一般に、当分野において公知である。凝集化は定義上、一次粒子を一緒に固定してより大きい、一般に多孔性の二次粒子（凝集体）を形成する方法である。これらの凝集体内で、個々の一次粒子は、（例えば、顕微鏡観察により）依然として可視的である。

【0030】

本発明の錠剤は、有効成分、すなわち、対象、特に、ヒト又は他の動物に投与された場合に生理学的活性を有する成分を含有する。有効成分は、錠剤中の配合に好適な医薬物質及びダイエタリーサプリメントのための有効物質の群から選択される任意の有効成分であり得る。このような成分は、一般に、当分野において公知である。ダイエタリーサプリメントのための有効物質の典型例としては、ビタミン、ミネラル、脂肪酸、アミノ酸、ハーブエキス及び酸化防止剤が挙げられる。好ましい実施形態において、少なくとも１つのビタミンが本発明の錠剤中に存在し、このビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫの群から選択される。

【0031】

本発明による錠剤は、特に、医薬物質（当分野において医薬品有効成分（ＡＰＩ）とも称される）のための投与量単位として有利であり、その有効用量は、投与量当たり１００ｍｇ未満、特に、０．０１～５０ｍｇ、より特定すると、０．１～２５ｍｇ、例えば、０．２～１０ｍｇである。このような医薬物質は、一般に、当分野において公知である。

【0032】

本発明による錠剤を作製する方法において、ラクトース及び糖アルコールを含むラクトース凝集体を提供する。ラクトースは、ラクトース凝集体の主構成成分である。典型的には、ラクトース含有率は、凝集体の少なくとも約７５重量％、好ましくは、８５重量％以上、より好ましくは、９０重量％以上、特に、９３重量％以上である。凝集体のラクトース含有率は、典型的には、９９重量％以下、好ましくは、９８重量％以下、特に、９７重量％以下、より特定すると、９６重量％以下である。

【0033】

ラクトース凝集体のラクトースは、アルファ－ラクトース、ベータ－ラクトース又はそれらの組合せであり得る。好ましくは、ラクトース凝集体の調製に使用されるラクトース粒子は、少なくとも実質的にベータ－ラクトースからなる。凝集体の調製方法に応じて、ベータ－ラクトース一次粒子から凝集体を調製する場合にも、調製される凝集体のラクトースの一部は、特に、一次ラクトース粒子を凝集化するための結合溶液の構成成分としてアルファ－ラクトースを使用する場合、アルファ－ラクトースであり得る。通常、ラクトース凝集体中のアルファ－ラクトースとベータ－ラクトースとの重量比は、０：１００～３０：７０、好ましくは、２：９８～２５：７５、特に、５：９５～２５：７５、より特定すると、１０：９０～２０：８０である。

【0034】

ラクトース凝集体のラクトースは、アモルファスでも結晶質でもよい。原則として、ラクトース凝集体のラクトース又はその一部は、ラクトース一水和物であり得る。しかしながら、実施例において説明されるとおり、ラクトースが少なくとも実質的に無水ラクトースからなるラクトース凝集体について特に良好な結果が達成された。したがって、ラクトース凝集体は、典型的には、７０～９９重量％、好ましくは、７５～９９重量％、より好ましくは、８５～９８重量％、特に、９０～９７重量％、より特定すると、９３～９６重量％の無水ラクトースを含む。凝集体の無水ベータ－ラクトース含有率は、通常、７０～９９重量％、好ましくは、７５～９９重量％、特に、８０～９８重量％、より特定すると、８５～９８重量％である。

【0035】

凝集体のラクトース一水和物含有率は、一般に、０～３０重量％、特に、０．１～２５重量％、より特定すると、１～１０重量％、例えば、２～５重量％である。

【0036】

当業者は、無水ラクトース及びラクトース一水和物の含有率を決定する方法を理解している。

【0037】

特に、少なくとも凝集体を構成する一次粒子が、少なくとも実質的に無水ラクトースからなることが有利である。好ましくは、凝集体中のラクトースの一部は、（糖アルコールと一緒になって）結合剤として作用し、一次粒子間で結合剤として作用するラクトースは、（乾燥後に形成され得る）ラクトース一水和物でも無水ラクトースでもよい。

【0038】

ラクトース凝集体は、糖アルコールを含む。糖アルコールは、一般式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨにより表される。典型的には、本発明による凝集体中に存在する糖アルコールについて、ｎは、２～２２の範囲の整数である。このような糖アルコールの例は、エリトリトール（４炭素）、トレイトール（４炭素）、アラビトール（５炭素）、キシリトール（５炭素）、リビトール（５炭素）、マンニトール（６炭素）、ソルビトール（６炭素）、ガラクチトール（６炭素）、フシトール（６炭素）、イジトール（６炭素）、イノシトール（６炭素；環式糖アルコール）、ボレミトール（７炭素）、イソマルト（１２炭素）、マルチトール（１２炭素）、ラクチトール（１２炭素）、マルトトリイトール（１８炭素）、マルトテトライトール（２４炭素）である。ポリグリシトールは、２４個超の炭素を有する糖アルコールである。

【0039】

好ましくは、凝集体は、６つの炭素（ｎ＝４）又は１２個の炭素（ｎ＝１０）を有する糖アルコール、より好ましくは、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール及びマンニトールからなる群から選択される糖アルコールを含む。このような糖アルコール、特に、ラクチトール、マルチトール、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される糖アルコールは、とりわけ、低分子量を有する糖アルコールと比較して、及び市販のラクトース凝集体と比較して改善された引張強度を有する固体剤形、特に、錠剤を提供するために特に好適である。

【0040】

４、６又は１２個の炭素を有する糖アルコール、例えば、エリトリトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール又はソルビトールを含む凝集体は、さらに、好ましくは、高速打錠法において使用される。

【0041】

良好な結合特性のため、ラクトース凝集体の糖アルコール含有率は、一般に、少なくとも約１重量％、好ましくは、少なくとも２重量％、より好ましくは、少なくとも３重量％、特に、少なくとも４重量％である。一般に、ラクトース凝集体の糖アルコール含有率は、２０重量％未満、好ましくは、１５重量％未満、より好ましくは、約１０重量％以下、特に、８重量％以下、より特定すると、７重量％以下、例えば、約５重量％以下である。

【0042】

通常、糖アルコール含有率の５０～１００重量％、好ましくは、７５～１００重量％、より好ましくは、９０～１００重量％は、６又は１２個の炭素を有する１つ以上の糖アルコール、特に、本明細書の他箇所で好ましいと同定される糖アルコールの１つ以上、例えば、ラクチトール、マルチトール、マンニトール及びソルビトールの群から選択される１つ以上の糖アルコールにより形成される。

【0043】

凝集体中のラクトース及び糖アルコールの含有率は、通常、凝集体のラクトースと糖アルコールとの重量比が、８０：２０～９９：１の範囲、好ましくは、９０：１０～９７：３の範囲であることを提供する。

【0044】

ラクトース凝集体は、通常、本質的に、篩過により決定される、６００μｍ以下、好ましくは、約５００μｍ以下のサイズを有する凝集体からなる（重量基準）。これは、成形特性に有利であることが見出された。粒子サイズ及び粒子サイズ分布は、好適には、レーザ回折装置、例えば、Ｒｏｄｏｓ乾燥粉体分散ライン及びＲ５レンズを使用するＳｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ Ｆシリーズを使用して計測することができる。

【0045】

粒子サイズ分布に関して、Ｘ_１０は、好ましくは、４５～８５μｍ、より好ましくは、５５～７３μｍの範囲、特に、約６４μｍである。

【0046】

粒子サイズ分布に関して、Ｘ_５０は、好ましくは、１１０～２２０μｍ、より好ましくは、１３１～２００μｍの範囲、特に、約１６６μｍである。

【0047】

粒子サイズ分布に関して、Ｘ_９０は、好ましくは、２３０～４００μｍ、より好ましくは、２６８～３６０μｍの範囲、特に、約３１４μｍである。

【0048】

Ｘ_１０は、容積基準の積算篩下分布の１０％に対応する粒径である。

【0049】

Ｘ_５０（中央値）は、粒子の５０容積％がこの直径よりも小さく、５０％が大きいことを意味する。

【0050】

Ｘ_９０は、容積基準の積算篩下分布の９０％に対応する粒径である。

【0051】

有利な成形特性のため、ラクトース凝集体は、通常、４４０～６００ｋｇ／ｍ^３の範囲、好ましくは、４６０～５９０ｋｇ／ｍ^３の範囲、特に、４７５～５７５ｋｇ／ｍ^３の注入かさ密度（ｐｏｕｒｅｄ ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）（ＵＳＰ＜６１６＞に従う）を有する。

【0052】

本発明による（方法において使用される）ラクトース凝集体の流動機能係数（ＦＦＣ、Ｊｅｎｉｃｋｅにより決定可能、実施例も参照）は、通常、少なくとも約２０、好ましくは、少なくとも２５、より好ましくは、３０以上である。特に、ＦＦＣは、最大６０、より特定すると、５５以下、例えば、約４５以下であり得る。このような高いＦＦＣは、本発明による凝集体を調製する方法について特に達成可能である。比較として、市販の充填賦形剤は、典型的には、３０未満のＦＦＣを有する。例えば、Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（登録商標）１００については１５のＦＦＣが、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）については１９のＦＣＣが、ＳｕｐｅｒＴａｂ ２４ＡＮについては２５のＦＣＣが、Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ ＨＤ９０については１５のＦＣＣが計測された。

【0053】

本質的に重合体を有さない凝集体について、本発明による錠剤の製造に関して極めて良好な結果が達成された。重合体、例えば、当分野において公知のセルロースベース充填剤は、他の公知の非重合体（ラクトースベース）充填剤と比べて利点を有するが、欠点、例えば、吸湿性の増加又は高い滞留時間感受性も有することに留意すべきである。本発明によれば、ラクトース凝集体以外の充填剤を必要とせずに優れた特性を有する錠剤を提供することが可能であることが見出された。このような本質的に重合体不含の充填剤は、とりわけ、直接圧縮によるミニ錠、特に、高い打錠速度においても比較的高い有効成分負荷を有するそのようなミニ錠の調製に有利である。

【0054】

好ましい具体的な実施形態において、ラクトース凝集体は、７５～９５重量％の無水ラクトース、特に、無水ベータ－ラクトース、最大２０重量％のラクトース一水和物及び１～１０重量％の糖アルコールを、約８１対約１４対約５の重量比で含む。

【0055】

原則として、ラクトース凝集体は、当分野において公知の方法、例えば、国際公開第２００６／０６８４８４号パンフレットからの方法に基づき提供することができる。

【0056】

好ましくは、凝集体は、粉体形態のラクトース粒子を、糖アルコール及び場合により炭水化物、好ましくは、ラクトースを含む水性結合溶液により凝集化する噴霧凝集化によりそれを調製することにより提供される。

【0057】

ラクトース凝集体を調製する方法であって、少なくとも実質的にラクトースからなり、特に、少なくとも実質的に無水ラクトースからなるラクトース粒子（一次粒子）を、糖アルコール及び水溶性炭水化物、好ましくは、ラクトースを含む水性結合溶液と流動床中で接触させ、それによりラクトース粒子の凝集体を形成することを含み、結合溶液を、１ｋｇのラクトース凝集体当たり結合溶液からの１ｋｇの乾燥固体当たり０．０５～０．２５ｋｇの量で使用する方法について特に良好な結果が達成された。換言すると、１ｋｇの最終ラクトース凝集体当たり結合剤溶液中の０．０５～０．２５ｋｇの固体を使用する。

【0058】

有利には、得られる凝集体の高い成形性のため、ラクトース一次粒子は、６０μｍ以下、好ましくはさらに、４５μｍ未満の平均サイズを有する。少なくとも２０μｍ、好ましくは、少なくとも３０μｍの平均サイズを有する一次粒子を使用して可能な限り高い成形性を達成することが好ましい。粒子サイズは、Ａｌｐｉｎｅ Ａｉｒ Ｊｅｔ篩（Ｈｏｓａｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により計測されるものである。３２μｍ未満の粒子については、レーザ回折計測も好適である（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ又はＳｙｍｐａｔｅｃによる）。

【0059】

特に、良好な打錠特性、特に、高いＦＣＣを有する凝集体は、結合溶液を１ｋｇのラクトース凝集体当たり比較的少量の乾燥固体で使用し、すなわち、１ｋｇのラクトース凝集体当たり１ｋｇの乾燥固体当たり０．１０～０．２２ｋｇ、好ましくは、１ｋｇのラクトース凝集体当たり１ｋｇの乾燥固体当たり０．１２～０．２０ｋｇ、より好ましくは、１ｋｇのラクトース凝集体当たり１ｋｇの乾燥固体当たり０．１５～０．２０ｋｇの量の結合溶液を適用する方法により取得可能であることが見出された。

【0060】

本発明による錠剤を調製する方法において、提供されるラクトース凝集体及び提供される有効成分を混合する。これは、通常、自体公知の様式で、例えば、乾式ブレンドにより行う。さらに、凝集体は有効物質の十分に広範な粒子サイズの範囲内の有効物質を支持することが本発明の利点である。

【0061】

ラクトース凝集体及び有効成分は、特に、有効成分が低い有効投与量、例えば、２０重量％未満、例えば、約１０重量％以下の負荷を有する場合、比較的低い有効成分負荷を提供するための比でブレンドすることができる。しかしながら、本発明は、特に、比較的小型の単位剤形、例えば、ミニ錠を有効成分の比較的高い負荷において提供することが有利であることが見出された。したがって、本発明による錠剤の有効成分負荷（単位剤形の総重量に対する１つ以上の医薬物質及びダイエタリーサプリメント又は栄養補給食品のための有効物質の総重量％）は、一般に、少なくとも２０重量％、好ましくは、少なくとも２５重量％、より好ましくは、３０重量％以上、特に、３５重量％以上、より特定すると、少なくとも約４０重量％である。最大負荷は、一般に、投与量単位当たりの有効な成分の所望の投与量により決定される。さらに、有効成分の物理化学的特性は、ある役割を担う。当業者が理解しているとおり、有効成分の物理化学的特性に応じて、有効成分は、錠剤を形成するための使用される混合物の流動性に有害な影響を与え得る。良好な自由流動性は、ダイを使用して錠剤を形成する場合に特に重要である。当業者は、共通一般知識、本明細書に引用される文献及び本明細書に開示の情報に基づきこれにどのように対処するかを理解する。実施例において説明されるとおり、錠剤の調製に問題を抱える薬物として公知の有効医薬成分、例えば、パラセタモールも、少なくとも約４０％の負荷において本発明による錠剤に適切に配合することができる。通常、有効成分は、ラクトース凝集体と８０重量％以下、好ましくは、７０重量％以下、特に、６０重量以下、より特定すると、５０重量％以下の有効成分負荷を提供するための比でブレンドする。具体的な実施形態において、有効成分負荷は、約４５重量％以下、例えば、約４０重量％以下である。

【0062】

任意のさらなる賦形剤を使用すべき場合、それらは、好ましくは、ラクトース凝集体及び有効成分を混合した後にブレンドすることができる。或いは、それらは、凝集体及び／又は有効成分と同時にブレンドすることができる。このようなさらなる賦形剤は、任意選択である。それらは、使用する場合、主な賦形剤構成成分としてラクトース賦形剤を用いる錠剤の調製における使用のための公知の賦形剤、特に、滑沢剤、崩壊剤、香味剤、着色剤からなる群から選択される１つ以上の物質から選択することができる。当業者は、共通一般知識、本明細書に引用される文献及び本明細書に開示の情報に基づき好適な量を理解する。通常、ラクトースは、錠剤（を調製するために使用されるブレンド）の総賦形剤含有率の５０～９９重量％、特に、７５～９８重量％、より特定すると、８０～９５重量％を形成する。一般に、ラクトース及び糖アルコール以外の賦形剤構成成分の総含有率、特に、ラクトース、糖アルコール及び前記有効成分以外の構成成分の総含有率は、０～１５重量％、特に、０．５～６重量％、より特定すると、１．０～５重量％である。

【0063】

好ましくは、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを、好ましくは、０．２～２重量％の量で使用する。

【0064】

好ましくは、崩壊剤、例えば、クロスカルメロースを、好ましくは、０．２～１０重量％の量で使用する。

【0065】

次いで、有効成分、ラクトース凝集体及び場合により１つ以上の他の成分の得られた混合物を錠剤に形成する。形成ステップは、当分野において自体公知の方法、例えば、本明細書に引用される文献又は前記文献中の参照文献に記載のものに基づき得る。

【0066】

特に、粉体混合物をダイ内で圧縮して錠剤を形成する、一般に公知の技術である直接圧縮について良好な結果が達成された。種々の段階は、典型的には、以下のとおりである：再配列、変形、成形及び緩和（Ｊｉｖｒａｊ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏ．Ｔｏｄａｙ；Ｖｏｌ３，Ｎｏ２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０００，ｐｐ５８－６３）。

【0067】

小型寸法のダイ中への高い薬物負荷においても流動性が良好であることが、本発明の利点である。さらに、滞留時間感受性が比較的低く、高速における直接圧縮による打錠を可能とする。高速は、６０ｍｓ（ミリ秒）以下、好ましくは、５０ｍｓ未満、より好ましくは、３０ｍｓ以下、最も好ましくは、２０ｍｓ以下、特に、１０ｍｓ以下の滞留時間により本明細書において特徴付けされる。滞留時間は、一般に、０ｍｓ超である。実際、滞留時間は、好ましくは、少なくとも約１ｍｓ、例えば、約５ｍｓ以上である。

【0068】

本発明の追加の利点は、ミニ錠の摩損度が、従来のラクトース製品、例えば、Ｐ．Ｌｅｎｎａｒｔｚ ｅｔ ａｌ；“Ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ：ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐａｃｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｐｏｗｄｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１７３，ｎｏ．１－２，１ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９８，ｐｐ７５－８５に報告されているＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ１１（ＤＭＶ）を用いて作製されたミニ錠と比較して低減されることである。摩損度はＵＳＰ＜１２１６＞に従って決定し、１％未満であるべきである。

【0069】

上記のとおり、本発明はさらに錠剤に関する。

【0070】

好ましい実施形態において、本発明による錠剤は、総ラクトース含有率に基づき７０～１００重量％の無水ベータ－ラクトース、より好ましくは、７５～９７重量％の無水ベータ－ラクトース、特に、８０～９６重量％の無水ベータ－ラクトース、より特定すると、９０～９５重量％の無水ベータ－ラクトース（全て総ラクトース含有率に基づく）を含む。

【0071】

好ましい実施形態において、錠剤のラクトース一水和物含有率は、一般に、０～３０重量％、特に、０．１～２５重量％、より特定すると、１～２０重量％、例えば、２～１５重量％である。

【0072】

特に好ましい実施形態において、錠剤は、最長包含円により決定される１～５ｍｍの範囲の直径及び／又は１～１００ｍｇの範囲の重量を有し、無水ラクトース、好ましくは、無水ベータ－ラクトース、糖アルコールと、医薬物質及びダイエタリーサプリメント又は栄養補給食品のための有効物質の群から選択される有効成分とを含み、有効成分の合計は、錠剤の２０～８０重量％、特に、３０～７５重量％、より特定すると、３５～７０重量％、例えば、４０～６０重量％を形成する。無水ラクトースと糖アルコールとの重量比は、好ましくは、８０：２０～９９：１、より好ましくは、９０：１０～９７：３の範囲である。

【0073】

通常、本発明による錠剤は、実施例に記載のとおり決定可能な、０．７ＭＰａ超、好ましくは、少なくとも１．０ＭＰａ、より好ましくは、少なくとも１．５ＭＰａ、特に、少なくとも２．０ＭＰａ、より特定すると、少なくとも２．５ＭＰａの引張強度を有する。典型的には、引張強度は、最大約１０ＭＰａ、特に、約８ＭＰａ以下、より特定すると、約７ＭＰａ以下、約５ＭＰａ以下、例えば、約３ＭＰａ以下である。具体的な実施形態において、引張強度は、約２ＭＰａ以下である。

【実施例0074】

実施例１
本発明による凝集体の調製及び自由流動特性。
噴霧溶液の調製：
１．３２ｋｇのラクチトール一水和物（Ｄｕｐｏｎｔ，ＵＳＡ）及び３．６８ｋｇのアルファ－ラクトース一水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ，ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、１０ｋｇの水中に溶解させた。溶液を撹拌下で７０℃に加熱した。

【0075】

２０ｋｇの無水ベータ－ラクトース（Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ無水微粉体、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、空気吸入口温度８０℃において作動する噴霧凝集装置（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＳＴＲＥＡ７０，ＧＥＡ）中で流動させた。二流体ノズルを０．５ｋｇ／分の流量において使用して噴霧溶液をアトマイズすることにより流動床を湿潤させた。凝集化プロセスの間、全溶液を床上に噴霧した。

【0076】

得られた生成物は、以下の表に示される粒子サイズ分布を有する凝集体であった。：

【0077】

【表1】

【0078】

さらに、凝集体は、以下の特質を有した：
－ 注入かさ密度（ＵＳＰ＜６１６＞）５３０ｋｇ／ｍ^３
－ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｏｗｄｅｒｓ ａｎｄ ｂｕｌｋ ｓｏｌｉｄｓ，Ｄｉｅｔｍａｒ Ｓｃｈｕｌｔｚｅ，Ｏｓｔｆａｌｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｏｒ Ａｐｐｌｉｅｄ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｏｌｆｅｎｂｕｔｔｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉｅｔｍａｒ－ｓｃｈｕｌｚｅ．ｄｅ／ｇｒｄｌｅ１．ｐｄｆに記載のとおり決定されたＪｅｎｉｃｋｅによる流動機能係数＝４５。
－ ラクトース含有率９５重量％（そのうち８０％は、無水ベータ－ラクトース（すなわち、凝集体の総重量に基づき７６重量％）であり、２０％（すなわち、凝集体の総重量に基づき１９重量％）は、アルファ－ラクトースである）。
－ ラクチトール含有率５重量％。
－ カールフィッシャー法による含水率：１．０重量％。

【0079】

実施例２
本発明による凝集体と、ローラ乾燥ラクトース粉体との比較
無水ラクトース（９５重量％）及びラクチトール（５重量％）の比較例の非凝集化ラクトース粉体（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ４０として既に市販）を、欧州特許第５０９６０６号明細書に従ってローラ乾燥により作製した。成形性能を、本発明により得られた凝集体（実施例１に記載）と比較した。

【0080】

以下の手順を使用してローラ乾燥ラクトース粉体から、及び本発明のラクトース凝集体粉体から錠剤を作製した：

【0081】

全ての錠剤成分を使用前にコンディショニングした。コンディショニングは、実験室用加熱器中で２０℃及び３０％の相対湿度において行った。ラクトース粉体を慎重に秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサを使用してガラスジャー中でブレンドした。ブレンド手順は、２２ｒｐｍにおける１５分間であった。初回ブレンド後、０．５重量％のステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）を添加し、全ての混合物を２２ｒｐｍにおいて５分間再度ブレンドした。

【0082】

混合後、ＲｏＴａｂ Ｔ回転式実験室用プレスを使用して直接圧縮により配合物を打錠した。シングルチップ及びダイを有するｉＨｏｌｌａｎｄ凹型パンチを使用した。

【0083】

回転式錠剤プレスは、５つのパンチからなるものであった。回転周波数を２５Ｈｚに設定し、得られる滞留時間は６０ｍｓであった。ダイの充填深さは、２５０ｍｇの錠剤重量が得られるように設定した。

【0084】

本発明による凝集体から得られた錠剤は、以下の表により説明されるとおり同等の圧縮圧力において錠剤の増加した引張強度を有した。

【0085】

【表2】

【0086】

実施例３
本発明による凝集体と、実施例１からの単一成分の物理的混合物との比較。
ラクチトール及びラクトースの物理的混合物を、以下のとおり作製した：ラクチトール一水和物を、３１５ミクロン篩を備える振動篩ＥＲＷＥＫＡ ＡＲ４００中で粉砕した。篩からの篩下分画を噴霧凝集化無水ラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ ２４ＡＮ；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）と、５重量部のラクチトール／９５重量部の無水ラクトースの比でＴｕｒｂｕｌａミキサ中で６２ｒｐｍにおいて８分間混合した。

【0087】

錠剤を以下のとおり作製した：全ての錠剤成分を使用前にコンディショニングした。コンディショニングは、実験室用加熱器中で２０℃及び３０％の相対湿度において行った。ラクトース粉体を慎重に秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサを使用してガラスジャー中でブレンドした。ブレンド手順は、６２ｒｐｍにおける８分間であった。初回ブレンド後、０．５重量％のステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）を添加し、全混合物を６２ｒｐｍにおいて２分間再度ブレンドした。

【0088】

混合後、ＲｏＴａｂ Ｔ回転式実験室用プレスを使用して配合物を打錠した。シングルチップ及びダイを有するｉＨｏｌｌａｎｄ平面面取り型パンチ（ｆｌａｔ ｂｅｖｅｌｅｄ ｐｕｎｃｈ）を使用した。

【0089】

回転式錠剤プレスは、５つのパンチからなるものであった。回転周波数を２５Ｈｚに設定し、得られる滞留時間は６０ｍｓであった。ダイの充填深さは、２５０ｍｇの錠剤重量が得られるように設定した。

【0090】

得られた錠剤の引張強度を実施例２に記載のとおり試験し、実施例１に従って作製されたラクトース凝集体から作製された錠剤と比較した。

【0091】

本発明による凝集体から得られた錠剤は、以下の表により説明されるとおり同等の圧縮圧力において錠剤の増加した引張強度を有した。

【0092】

【表3】

【0093】

実施例４
ラクチトール対他の結合剤
凝集体を以下のとおりＨｏｓｏｋａｗａ Ａｇｇｌｏｍａｓｔｅｒ ＡＧＭ－２Ｍ ＰＪ－ＳＤ中で調製した。

【0094】

４８６ｇの無水ラクトースを出発材料として使用した（Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ無水微粉、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。１７１ｇの水中に両方とも溶解させた３０ｇの以下に規定される糖アルコール及び８４ｇの無水ラクトースを含む溶液を調製した。溶液を撹拌しながら６０℃に加熱した。

【0095】

粉体を流動させ、凝集化装置の空気吸入口温度を１１５℃とした。溶液を１４ｇ／分の流量において噴霧した。溶液を床上に完全に噴霧した後、床を乾燥させ、２０分間冷却した。凝集体を５００μｍ篩上で篩過し、篩下分を回収した。

【0096】

凝集体を、実施例２及び３に上記される混合手順に従って崩壊剤（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ，ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）とブレンドした。

【0097】

打錠は、Ｋｉｌｉａｎシングルパンチ（ＳＰ－３００）打錠装置上で直接圧縮を使用して行った。平面面取り型ツールを使用した。いくつかの圧縮圧力（ＣＰ）における引張強度（ＴＳ）を、以下の表中でＳｕｐｅｒＴａｂ ２４ＡＮ（ＤＦＥ）と比較した。

【0098】

糖アルコールを用いて作製された凝集体のそれぞれは、比較例よりも優れていた。

【0099】

【表4】

【0100】

実施例５
薬物負荷試験
実施例１の凝集体を、配合物中で高い負荷において使用することが困難な薬物であることが公知であるためモデル薬物として使用されることが多いモデル薬物パラセタモールと混合した。細粒のパラセタモールを選択した（ｘ_５０＝３８μｍ）。この配合物に、４％のクロスカルメロースナトリウムを添加し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ中で６２ｒｐｍにおいて８分間ブレンドした。

【0101】

初回ブレンド後、１％のＭｇＳｔを添加し、さらに２分間再度ブレンドした。ｉＨｏｌｌａｎｄ凹型パンチマルチチップ及びダイ（^＊７）を使用する回転式実験室用錠剤プレス、ＲｏＴａｂ Ｔ上で直接圧縮を使用して配合物を打錠し、回転周波数は２５Ｈｚであり、得られる滞留時間は６０ｍ秒であった。ダイの充填深さは、２０ｍｇの重量の錠剤が得られるように設定した。

【0102】

比較例の錠剤の調製のため、良好な自由流動特性が公知の２つの市販の賦形剤、すなわち、凝集化微結晶性セルロース（Ｐｈａｒｍａｃｅｌ ＭＣＣ１０２，ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）及び凝集化無水ラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ ２４ＡＮ）を使用してこの手順を繰り返した。

【0103】

結果を以下の表に示す。

【0104】

【表5】

【0105】

高い負荷においても十分な引張強度に達したことが見出された。流動の問題は、比較例の賦形剤について３５％のパラセタモール以上の負荷において観察された一方、４０％のパラセタモール及び実施例１による６０％のラクトース凝集体のブレンドから作製されたミニ錠は、依然として十分な質、例として、十分な引張強度のミニ錠を生産するための十分な流動特性を有した。

【0106】

実施例６
ミニ錠の錠剤引張強度（ＴＴＳ）及び摩損度
Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ１１（ＤＭＶ）及び実施例１において調製された本発明の凝集体を比較する比較試験を実施した。

【0107】

Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ１１は現在、Ｓｕｐｅｒｔａｂ１１ ＳＤとして市販されており、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ，ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能である。これらの製品は同一である。

【0108】

種々の薬物（パラセタモール）負荷を有する２０ｍｇ及び３ｍｍのミニ錠を、以下のとおり調製した。

【0109】

【表6】

【0110】

Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから微粉砕パラセタモールを入手した（３１５ミクロンの強制篩過。

【0111】

【表7】

【0112】

粉体の気候順化
使用される全ての粉体（ステアリン酸マグネシウムを除く）を、ブレンド前にＨｅｒａｅｕｓ人工気候室中で一晩保存する。温度は２０℃であり、相対湿度（ＲＨ）は３０％である。

【0113】

ブレンド及び篩過
０～４０重量％の微粉砕パラセタモールを、ＳｕｐｅｒＴａｂ１１ ＳＤ（ＤＣＬ１１）又は実施例１の凝集体のいずれかを含有する配合物に添加し、両方の試験物は、４重量％のＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ及び１％のステアリン酸マグネシウムをさらに含有した。賦形剤配合物混合物の添加前、Ｅｒｗｅｋａ ＡＲ４００振動篩を使用してパラセタモールを３１５μｍ篩上で篩過して凝集体を取り出す。サンドイッチ手順をパラセタモールの添加に適用する：賦形剤混合物の約５０％をジャー中に予備充填し、次いで所望量のパラセタモールを添加し、混合物を賦形剤混合物の残りの５０％により充填する。最後のステップにおいて、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅを添加する。ジャーをＴｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｆブレンダ中に６２ｒｐｍにおいて８分間配置し、第２の混合ステップにおいて、ステアリン酸マグネシウムを６２ｒｐｍにおいて２分間混合する。

【0114】

打錠
Ｌｕｘｎｅｒ ＲｏＴａｂ Ｔ回転式プレス、回転周波数：
２５ｒｐｍ（得られる滞留時間６０ｍｓ）
５０ｒｐｍ（得られる滞留時間３０ｍｓ）
を使用して錠剤を圧縮した。

【0115】

ダイの充填深さは、２０ｍｇの重量の錠剤（ミニ錠のため）が得られるように設定する。

【0116】

ミニ錠のため、ｉＨｏｌｌａｎｄ３ｍｍ凹型パンチマルチチップ及びダイ（^＊７）を使用する。１２ｋＮ系列Ａについて）（６０ｍｓ）、及び７ｋＮ（系列Ｂについて、３０ｍｓ）の成形力を使用して錠剤を生産した。ミニ錠パンチは極めて脆弱であるため、医薬産業において、限定的な力をパンチに適用することが好ましい。１２ｋＮの圧力は産業にとっては高く、理想的には、高い錠剤引張強度（ＴＴＳ）は低い成形力を用いて達成される。

【0117】

全ての打錠実験の間の実験室に関する条件は、ｔ＝２０～２３℃であり、ＲＨ３９～４４％であった。

【0118】

錠剤重量及び硬度試験
ミニ錠を、立証済みのＤｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ（登録商標）Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ計測技術によりＳｏｔａｘ ＳｍａｒｔＴｅｓｔ５０上で分析した。硬度は、０．３５ｍｍ／ｓの定速を使用して試験する。

【0119】

成形（打錠）は、通常、成形プロファイル、成形力又は圧力（単位面積当たりの力）に対する錠剤引張強度（ＴＴＳ）（錠剤破壊強度（ＴＣＳ）から導出）として表現される。それというのもこの値が錠剤サイズと無関係であるためである。

【0120】

凹型錠剤について、錠剤引張強度は、シリンダ高さ（Ｗ）又はカップ高さ（ｈｃ）についての追加の値を用いてのみ計算することができる：

【数1】

（Ｋ．Ｐｉｔｔ，Ｍ．Ｈｅａｓｌｅｙ，２０１３，Ｐｏｗｄｅｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｅｄｉｔｉｏｎ ２３８，Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｎｓｉｌｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｏｆ ｅｌｏｎｇａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ）

【0121】

３ｍｍの凹型工具についてのＨｃは、０．２５ｍｍである。

【0122】

摩損度
２グラムの２０ｍｇミニ錠を使用して摩損度を試験した。錠剤を慎重にティシュー上で除塵し、試験前に秤量する。錠剤をドラム中に配置し、１００回回転させる（２５ｒｐｍ、４分間）。錠剤を取り出し、除塵し、正確に秤量した。ＵＳＰ＜１２１６＞に従って、１．０％以下の３つの試料からの最大平均重量損失をほとんどの製品について許容可能とみなす。

【0123】

結果
以下の表において、錠剤引張強度及び摩損度計測値の結果を示す：

【0124】

【表8】

【0125】

【表9】

【0126】

上記表から、本発明による生成物を用いて作製されたミニ錠は、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ１１（＝Ｓｕｐｅｒｔａｂ１１ ＳＤ）を用いて生産されたミニ錠と比較してかなり高い引張強度を有することが明らかであり；さらに、本発明の凝集体を使用することにより、摩耗に対するミニ錠の耐性が特に高い薬物負荷において有意に改善され；摩損度は１％を十分に下回るままである一方、ＤＣＬ１１を用いて調製されたミニ錠は、２％超もの摩損度を有し、それはミニ錠について許容不可能である。

【0127】

［請求項１］
医薬物質及びダイエタリーサプリメント又は栄養補給食品のための有効物質の群から選択される有効成分を含む、最長包含円により決定される１～５ｍｍの範囲の直径及び／又は１～１００ｍｇの範囲の重量を有する錠剤を作製する方法であって、
（ａ）ラクトース、及び糖アルコールを含むラクトース凝集体を提供すること；
（ｂ）前記有効成分を提供すること；
（ｃ）前記凝集体及び前記有効成分を混合し、それにより混合物を得ること；並びに
（ｄ）前記混合物を直接圧縮により前記錠剤に形成すること
を含む方法。
［請求項２］
前記糖アルコールが、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、マンニトール及びエリトリトール、好ましくは、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール及びマンニトールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
前記有効成分の総含有率が、総単位剤形重量の少なくとも２０重量％、好ましくは、３０～８０重量％、特に、４０～７０重量％である、請求項１又は２に記載の方法。
［請求項４］
（ａ）粉体形態のラクトース粒子を、前記糖アルコール及び場合により水溶性炭水化物、好ましくは、ラクトースを含む水性結合溶液により凝集化する噴霧凝集化により前記凝集体を調製することにより前記凝集体を提供する、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
［請求項５］
ラクトース凝集体を調製する方法であって、好ましくは、少なくとも実質的に無水ラクトースからなり、より好ましくは、少なくとも実質的に無水ベータ－ラクトースからなるラクトース粒子を、糖アルコール及び場合により水溶性炭水化物、好ましくは、ラクトースを含む水性結合溶液と流動床中で接触させ、それにより前記ラクトース粒子の凝集体を形成することを含み、前記結合溶液を、１ｋｇのラクトース凝集体当たり結合溶液からの１ｋｇの乾燥固体当たり０．０５～０．２５ｋｇの量で使用する方法。
［請求項６］
前記結合溶液を、１ｋｇのラクトース凝集体当たり０．１５～０．２０ｋｇの量で使用する、請求項５に記載の方法。
［請求項７］
前記凝集体のラクトースと糖アルコールとの重量比が、８０：２０～９９：１の範囲、好ましくは、９０：１０～９７：３の範囲である、請求項５又は６のいずれかに記載の方法。
［請求項８］
前記凝集体が、７０～９９重量％、好ましくは、７５～９５重量％の無水ラクトース、特に、無水ベータ－ラクトースを含む、請求項５～７のいずれかに記載の方法。
［請求項９］
前記圧縮を、６０ｍｓ以下、好ましくは、５０ｍｓ未満、より好ましくは、３０ｍｓ以下、最も好ましくは、２０ｍｓ以下、特に、１０ｍｓ以下の滞留時間において実施する、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
［請求項１０］
糖アルコール、好ましくは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール又はラクチトール及び場合により水溶性炭水化物を含む凝集化物質により凝集化された一次無水ラクトース粒子を含む、好ましくは、請求項５、又は請求項５に従属する請求項６～８のいずれかに記載の方法により取得可能な、無水ラクトース、特に、無水ベータ－ラクトースを含む凝集体。
［請求項１１］
前記凝集体のラクトースと糖アルコールとの重量比が、８０：２０～９９：１の範囲、好ましくは、９０：１０～９７：３の範囲である、請求項１０に記載の凝集体。
［請求項１２］
７０～９９重量％、好ましくは、７５～９７重量％の無水ラクトース、特に、８５～９６重量％の無水ラクトース、より特定すると、９０～９５重量％の無水ラクトースを含む、請求項１０又は１１に記載の凝集体。
［請求項１３］
最長包含円により決定される１～５ｍｍの範囲の直径及び／又は１～１００ｍｇの範囲の重量を有する錠剤、好ましくは、請求項１～４のいずれかに記載の方法により取得可能な錠剤であって、ラクトース、好ましくは、無水ラクトース、糖アルコールと、医薬物質及びダイエタリーサプリメント又は栄養補給食品のための有効物質の群から選択される有効成分とを含み、（１つ以上の）有効成分の合計が、前記錠剤の少なくとも２０重量％を形成する錠剤。
［請求項１４］
ソルビトール、ラクチトール、マルチトール及びマンニトールの群から選択される糖アルコールを含む、請求項１３に記載の錠剤。
［請求項１５］
ラクトースと糖アルコールとの重量比が、８０：２０～９９：１、好ましくは、９０：１０～９７：３の範囲である、請求項１３又は１４に記載の錠剤。
［請求項１６］
総ラクトース含有率に基づき７０～１００重量％、好ましくは、７５～９７重量％の無水ベータ－ラクトース、特に、８０～９６重量％の無水ベータ－ラクトース、より特定すると、９０～９５重量％の無水ベータ－ラクトースを含み、及び／又は無水ベータ－ラクトースが、前記錠剤の総賦形剤含有率の５０～９９重量％、特に、７５～９８重量％、より特定すると、８０～９５重量％を形成する、請求項１３～１５のいずれかに記載の錠剤。