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特開2023-15343置換ジアミノ複素環式カルボキサミド化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023015343
(43)【公開日】2023-01-31
(54)【発明の名称】置換ジアミノ複素環式カルボキサミド化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
(51)【国際特許分類】
   C07D 405/14 20060101AFI20230124BHJP
   A61K 31/497 20060101ALI20230124BHJP
   A61P 35/02 20060101ALI20230124BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20230124BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14 CSP
A61K31/497
A61P35/02
A61P43/00 111
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022184693
(22)【出願日】2022-11-18
(62)【分割の表示】P 2020552408の分割
【原出願日】2019-03-28
(31)【優先権主張番号】201810262188.5
(32)【優先日】2018-03-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】519263556
【氏名又は名称】深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３０１， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ａ１， Ｋｅｘｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｎｏ．１５ ｏｆ Ｋｅｙｕａｎ Ｒｏａｄ， Ｎａｎｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈｅｎｚｈｅｎ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０５７， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(72)【発明者】
【氏名】王 義漢
(72)【発明者】
【氏名】李 煥銀
(57)【要約】      （修正有）
【課題】ＦＬＴ３およびＡＸＬキナーゼに対するより優れた阻害活性、より低い副作用、より高い選択性、およびより優れた薬力学的／薬物動態学的特性を有し、ＡＭＬおよびその他に関連する癌の治療に用いられる新規の重水素化アミノ複素環式カルボキサミド化合物、それを含む組成物を提供する。
【解決手段】具体的には、例えば下記式の化合物が示される。

【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Φ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体であって、
【化1】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され；
Ｘ３は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである、
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
【請求項2】
前記の化合物が、式（Ｉ）で表われる化合物であって、
【化2】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され；
Ｘ３が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
【請求項3】
前記の化合物が、式（ＩＩ）で表われる化合物であって、
【化3】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され；
Ｘ３が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである、
請求項１または２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
【請求項4】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が水素である、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
【請求項5】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
【請求項6】
Ｘ２がＣＤ３である、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
【請求項7】
Ｘ１がＣＤ３である、
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
【請求項8】
Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３である、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
【請求項9】
前記の化合物が、
【化4】
【化5】
からなる群から選択される、
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
【請求項10】
薬学的に許容される賦形剤と
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体と
を含む、医薬組成物。
【請求項11】
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体、もしくは請求項１０に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、被験者においてＦＬＴ３キナーゼに媒介される疾患の治療方法。
【請求項12】
ＦＬＴ３キナーゼに媒介される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体、もしくは請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項13】
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体、もしくは請求項１０に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、被験者においてＡＸＬキナーゼに媒介される疾患の治療方法。
【請求項14】
ＡＸＬキナーゼに媒介される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体、もしくは請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項15】
前記の疾患が、急性骨髄性白血病である、
請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬技術分野に属し、特に、置換ジアミノ複素環式カルボキサミド化合物、該化合物を含む組成物およびその使用に関する。具体的に、本発明は、一部の重水素化６－エチル－３－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（６－ｅｔｈｙｌ－３－（（３－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－５－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）に関し、これらの重水素化化合物は、ＡＸＬおよびＦＬＴ３タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であり、ＡＸＬおよび／またはＦＬＴ３に媒介される疾患を治療することができ、且つこれらの重水素化化合物は、より優れた薬物動態学的特性および薬力学的特性を有する。
【背景技術】
【0002】
急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ（Ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ） Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）は、骨髄の造血前駆細胞の悪性増殖による疾患である。分化が不十分な前駆細胞は正常な機能を失い、正常な造血過程を妨害し、感染、出血、多臓器不全を引き起こす。ＡＭＬの全体的な発生率は３．４／１００，０００であり、患者の年齢の中央値は６７歳であり、患者の半数以上は、６５歳より前に発症する。ＡＭＬ患者、特に高齢患者や体調不良の患者は、一般的に予後不良が多い。
【0003】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ｆｍｓ－ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３，ＦＬＴ３）は、造血細胞およびリンパ球の増殖、分化およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たす受容体チロシンキナーゼタイプＩＩＩである。ＦＬＴ３の異常な活性化は、ＡＭＬの発生と発症に密接に関連している。研究によると、ＡＭＬ患者の３分の１以上がＦＬＴ３の異常な活性化を伴うことが示された。
【0004】
ＦＬＴ３の構造は、５つの免疫グロブリン様構造からなる細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内チロシンキナーゼドメインを含む。ＦＬＴ３は主に正常な造血肝細胞および造血前駆細胞の細胞表面に発現し、そのリガンドは主に骨髄間質細胞に発現する。リガンドがＦＬＴ３の細胞外ドメインに結合すると、ＦＬＴ３受容体の二量体化が促進されながら、細胞膜内チロシンキナーゼドメインの自己リン酸化が行われ、例えば、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲおよびＳＴＡＴ５などの一連の下流シグナル伝達経路が活性化されることによって、細胞の増殖および分化を調節する。ＦＬＴ３変異は通常、その異常な活性化を引き起こし、リガンドとの結合しない場合、自己リン酸化して、下流のシグナル伝達経路を活性化することで、造血細胞およびリンパ球の異常な増殖に繋がり、複数の悪性血液疾患を引き起す。
【0005】
ＦＬＴ３の活性化突然変異は、細胞膜近傍ドメインにおける内部タンデム複製（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｔａｎｄｅｍ Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ＩＴＤ）突然変異およびチロシンキナーゼドメイン（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ，ＴＫＤ）における活性化ループの点突然変異を含む２つの主要なタイプが存在する。
【0006】
ＩＴＤ突然変異とは、ＦＬＴ３の膜近傍ドメインへの反復タンデムアミノ酸配列の挿入を指す。ＡＭＬ患者の約１７％～３４％はこの突然変異を伴い、また、骨髄異形成症候群（Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＤＳ）の患者でもこの突然変異が検出される。通常、膜近傍ドメインは、ＦＬＴ３に対して自己抑制機能を持ち、キナーゼドメインのリン酸化を阻害することが可能性である。ただし、ＩＴＤ変異は、膜近傍ドメインの自己抑制活性を破壊し、このような自己抑制作用を失う可能性があるため、ＦＬＴ３は継続的に活性化されたコンフォメーションにある。ＩＴＤ変異を有するＡＭＬ患者は、通常、白血球数の増加や原始骨髄細胞と血球の割合の増加などの臨床的特徴を伴う。ＩＴＤ変異後のＡＭＬ再発率が高くて副作用が多いため、ＩＴＤ変異患者の予後不良は通常のＡＭＬ患者よりも悪いである。
【0007】
ＦＬＴ３の点突然変異は、主にＴＫＤの活性化ループ（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｌｏｏｐ）で起こる。ＦＬＴ３遺伝子の２０番目のエクソンを挿入または削除すると、ＦＬＴ３におけるＴＫＤのＣ末端８３５番目のアスパラギン酸残基が変異する可能性がある。ＡＭＬ患者の約７％は、この変異を持っている。最も一般的な変異はＡｓｐ８３５Ｔｙｒであり、また、例えば、Ａｓｐ８３５Ｖａｌ、Ａｓｐ８３５ＧｌｕおよびＡｓｐ８３５Ａｓｎなどの他の変異も見られる。これらの点突然変異は、ＡＴＰと結合しているコンフォメーションに、活性化を安定化させることで、ＦＬＴ３を継続的な活性化することができる。
【0008】
ＦＬＴ３がＡＭＬの発病において重要な役割を果たすことに鑑って、ＦＬＴ３標的療法は、抗ＡＭＬ薬物研究の焦点となっている。
【0009】
ＡＸＬは、受容体型チロシンキナーゼであって、中央に細胞膜貫通ドメイン、カルボキシ末端側にチロシンキナーゼドメイン、アミノ末端側に細胞外ドメインを有するタンパク質である。今まで、急性白血病、星状細胞腫、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、消化管間質腫瘍、胃癌、肝細胞癌、カポジ肉腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、骨肉腫、膵管腺癌、腎細胞癌、前立腺癌、甲状腺癌、子宮内膜癌におけるＡＸＬの過剰発現が報告された。
【0010】
さらに、ＡＸＬおよび化学療法に対する耐性が関連している様々な癌が報告された。ＡＭＬ臨床サンプルでは、化学療法に対する耐性を獲得した細胞もＡＸＬの過剰発現を示し、ＡＸＬを安定して発現するＡＭＬ細胞株も化学療法耐性を示す。したがって、ＡＸＬは薬剤耐性の原因であると考えられている。
【0011】
ギルテリチニブ（Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ）（化学名は６－エチル－３－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミドであり、以下の構造式で表れる）は、日本のアステラス製薬株式会社によって開発されたＦＬＴ３阻害剤であり、ＩＴＤおよびＴＫＤを効果的に阻害することができ、ＦＬＴ３突然変異に陽性である再発性または難治性ＡＭＬの成人患者の治療に使用され、また、ＡＸＬなどのキナーゼを阻害することもできる。臨床試験では、ギルテリチニブがＦＬＴ３の変異および活性を効果的に阻害し、同時に患者の寿命を大幅に延ばすことができることが示された。２０１７年７月、ＦＤＡは希少疾病用医薬品認証を付与した。２０１７年１０月、ＦＤＡはファストトラック認証を付与した。そして、２０１８年１１月、ＦＤＡはそれの販売を承認した。
【化1】
【0012】
多くの薬剤候補について、それらの吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性が乏しいことが、臨床試験の失敗の主な原因であることは知られている。現在、多くの市販薬は、乏しいＡＤＭＥ特性によって適用範囲が限られている。薬物の急速な代謝は、そもそも効率的に疾患を治療できる多くの薬物が体内からあまりにも早く代謝、除去されるため、薬物として使用できないことにつながる。また、頻繁または高用量の投与により、急速な薬物クリアランスの問題を解決できる可能性があるが、この方法は、患者のコンプライアンスの低下、高用量投与による副作用、および治療コストの増加などの問題につながる可能性がある。さらに、急速に代謝される薬物は、患者を有害な毒性または反応性代謝物にさらす可能性もある。
【0013】
ギルテリチニブは、ＡＭＬを効果的に治療できるが、ＦＬＴ３変異に陽性であるＡＭＬ患者の治療には、満たされていない臨床的ニーズがあり、また、良好な経口バイオアベイラビリティおよび創薬可能性を有するＡＭＬを治療できる新規化合物の発見が依然として困難な課題である。したがって、この分野において、ＦＬＴ３キナーゼに媒介される疾患の治療薬として、選択的阻害活性またはより優れた薬力学的／薬物動態学的特性を有する化合物を開発することが依然として必要である。本発明の目的は、このような化合物を提供することである。
【発明の概要】
【0014】
上記の技術的問題を考慮して、本発明は、ＦＬＴ３およびＡＸＬキナーゼに対するより優れた阻害活性、より低い副作用、より高い選択性、およびより優れた薬力学的／薬物動態学的特性を有し、ＡＭＬおよびその他に関連する癌の治療に用いられる新規の重水素化アミノ複素環式カルボキサミド化合物、それを含む組成物およびその使用を提供する。
【0015】
本発明において、「本発明の化合物」という用語は、式（Φ）、（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物を指す。また、この用語は、式（Φ）、（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶多形、立体異性体または同位体変異体を含む。
【0016】
これに対して、本発明は、以下の技術的解決策を採用する。
本発明の第１の態様では、式（Φ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶多形、立体異性体または同位体異性体を提供する。
【化2】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され；
Ｘ３は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0017】
別の態様において、本発明は、本発明化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、有効量で上記の医薬組成物に提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【0018】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と本発明の化合物とを混合して医薬組成物を形成する工程を含む、上記の医薬組成物の調製方法を提供する。
【0019】
別の態様において、本発明は、被験者に治療有效量で本発明化合物を投与することを含む、被験者においてＦＬＴ３キナーゼに媒介される疾患の治療方法を提供する。具体的な実施形態において、前記の癌は、ＦＬＴ３に媒介されるものである。具体的な実施形態において、患者は、ＦＬＴ３に関連する癌に罹患すると診断または識別される。具体的な実施形態において、ＦＬＴ３に媒介される疾患はＡＭＬである。具体的な実施形態において、前記の化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内で投与される。具体的な実施形態において、前記の化合物は長期投与される。
【0020】
別の態様において、本発明は、被験者に治療有效量で本発明化合物を投与することを含む、ＦＬＴ３キナーゼに媒介される疾患を治療するための薬物の調製における本発明化合物の使用を提供する。具体的な実施形態において、前記の疾患は、ＦＬＴ３に媒介されるものである。具体的な実施形態において、患者は、ＦＬＴ３に関連する癌に罹患すると診断または識別される。具体的な実施形態において、ＦＬＴ３に媒介される疾患はＡＭＬである。具体的な実施形態において、前記の化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内で投与される。具体的な実施形態において、前記の化合物は長期投与される。
【0021】
別の態様において、本発明は、被験者に治療有效量で本発明化合物を投与することを含む、被験者においてＡＸＬキナーゼに関連する疾患の治療方法を提供する。具体的な実施形態において、前記の疾患は、ＡＸＬに媒介されるものである。具体的な実施形態において、患者は、ＡＸＬに関連する癌に罹患すると診断または識別される。具体的な実施形態において、前記の疾患は、ＡＸＬ高発現に伴う癌である。具体的な実施形態において、前記の疾患は、ＡＸＬ活性化によって抗癌剤治療に対する耐性を獲得した癌である。具体的な実施形態において、前記の化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内で投与される。具体的な実施形態において、前記の化合物は長期投与される。
【0022】
別の態様において、本発明は、被験者に治療有效量で本発明化合物を投与することを含む、ＡＸＬキナーゼに関連する疾患を治療するための薬物の調製における本発明化合物の使用を提供する。具体的な実施形態において、前記の疾患は、ＡＸＬに媒介されるものである。具体的な実施形態において、患者は、ＡＸＬに関連する癌に罹患すると診断または識別される。具体的な実施形態において、前記の疾患は、ＡＸＬ高発現に伴う癌である。具体的な実施形態において、前記の疾患は、ＡＸＬ活性化によって抗癌剤治療に対する耐性を獲得した癌である。具体的な実施形態において、前記の化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内で投与される。具体的な実施形態において、前記の化合物は長期投与される。本発明の他の目的および利点は、後記の具体的な実施形態、実施例、および特許請求の範囲から当業者には明らかであろう。
【0023】
発明の詳細説明
定義
本明細書において、特に明記しない限り、「重水素化」とは、化合物または基における１つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「１つ以上の重水素で置換された」および「重水素で１回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。
【0024】
本明細書において、特に明記しない限り、「非重水素化化合物」とは、重水素原子の含有割合が天然重水素同位体含有量（０．０１５％）を超えない化合物である。
【0025】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸や有機酸と塩基に由来するものが含まれる。
【0026】
また、本発明は同位体標識化合物を含み、ここで元の化合物を開示することに相当する。本発明の化合物の同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体または他の同位体原子を含む本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、或いは薬学的に許容される塩または溶媒和物は、すべて本発明の範囲内にある。例えば、放射性同位体である３Ｈおよび１４Ｃも本発明の特定の同位体標識化合物の中に含まれ、それは薬物および基質の組織分布実験に有用である。トリチウム（即ち３Ｈ）と炭素１４（即ち１４Ｃ）は、調製および検出が比較的に容易であるため、同位体の第１候補である。同位体標識化合物は、通常の方法で非同位体試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、例に示すプロトコルに従って調製される。
【0027】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【0028】
本発明の化合物は、アモルファスまたは結晶形態であってもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶形で存在し得る。従って、本発明は、本発明の化合物の全てのアモルファス又は結晶形態をその範囲内に含む。「結晶形」という用語は、薬物分子の異なる配置を指し、一般に、薬物原料が固体状態で存在する形態として現される。１つの薬物は、複数の結晶形で存在し得る。同じ薬物の異なる結晶形は、体内での溶解や吸収が異なり、製剤の溶解および放出に影響を与える可能性がある。
【0029】
「溶媒和物」という用語は、本発明化合物が特定の比率で溶媒分子と配位した錯体を指す。「水和物」は、本発明化合物と水との配位によって形成される錯体を指す。
【0030】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉとＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ． １４，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＤ． Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ． ＲａｍｏｎとＨ． Ｂａｒｂｒａ、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６） １９（２） １１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【0031】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する任意の共有結合した本発明化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作、或いはインビボで切断させて母体化合物を生じるように官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表れる化合物の水酸基、メルカプト基およびアミノ基などの官能基の酢酸エステル／アミド、ギ酸エステル／アミド、および安息香酸エステル／アミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解してもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステルには、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【0032】
「結晶形」という用語は、化学薬物分子の異なる配置を指し、一般に、薬物原料が固体状態で存在する形態として現される。薬物は、複数の結晶形で存在する可能性があり、同一薬物の異なる結晶形は、体内での溶解や吸収が異なり、それによって製剤の溶解および放出に影響を与える可能性がある。
【0033】
本明細書において、「被験者」という用語とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。
【0034】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【0035】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【0036】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防性治療有効量を含む。
【0037】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
【0038】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは複数の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
【0039】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤として他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤として他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【発明を実施するための形態】
【0040】
化合物
本発明は、式（Φ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体を提供する。
【化3】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され；
Ｘ３は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0041】
本発明の好ましい実施形態として、式（Φ）で表われる化合物は、少なくとも１つの重水素原子、より好ましくは１個の重水素原子、より好ましくは２個の重水素原子、より好ましくは３個の重水素原子、より好ましくは４個の重水素原子、より好ましくは５個の重水素原子、より好ましくは６個の重水素原子、より好ましくは７個の重水素原子、より好ましくは８個の重水素原子、より好ましくは９個の重水素原子、より好ましくは１０個の重水素原子、より好ましくは１１個の重水素原子、より好ましくは１２個の重水素原子、より好ましくは１３個の重水素原子、より好ましくは１４個の重水素原子、より好ましくは１５個の重水素原子、より好ましくは１６個の重水素原子、より好ましくは１７個の重水素原子、より好ましくは１８個の重水素原子、より好ましくは１９個の重水素原子、より好ましくは２０個の重水素原子、より好ましくは２１個の重水素原子、より好ましくは２２個の重水素原子、より好ましくは２３個の重水素原子、より好ましくは２４個の重水素原子、より好ましくは２５個の重水素原子、より好ましくは２６個の重水素原子、より好ましくは２７個の重水素原子、より好ましくは２８個の重水素原子、より好ましくは２９個の重水素原子、より好ましくは３０個の重水素原子、より好ましくは３１個の重水素原子、より好ましくは３２個の重水素原子、より好ましくは３３個の重水素原子、より好ましくは３４個の重水素原子、より好ましくは３５個の重水素原子、より好ましくは３６個の重水素原子、より好ましくは３７個の重水素原子、より好ましくは３８個の重水素原子を含む。
【0042】
本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【0043】
具体的に、本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、重水素化された各位置における重水素同位体含有量が、少なくとも５％であり、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％超、より好ましくは３０％超、より好ましくは３５％超、より好ましくは４０％超、より好ましくは４５％超、より好ましくは５０％超、より好ましくは５５％超、より好ましくは６０％超、より好ましくは６５％超、より好ましくは７０％超、より好ましくは７５％超、より好ましくは８０％超、より好ましくは８５％超、より好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、より好ましくは９９％超である。
【0044】
他の具体的な実施形態において、式（Ｉ）で表れる化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個が重水素を含み、好ましくはそれらの２個、より好ましくはそれらの３個、より好ましくはそれらの４個、より好ましくはそれらの５個、より好ましくはそれらの６個、より好ましくはそれらの７個、より好ましくはそれらの８個、より好ましくはそれらの９個、より好ましくはそれらの１０個、より好ましくはそれらの１１個、より好ましくはそれらの１２個、より好ましくはそれらの１３個、より好ましくはそれらの１４個、より好ましくはそれらの１５個、より好ましくはそれらの１６個、より好ましくはそれらの１７個、より好ましくはそれらの１８個、より好ましくはそれらの１９個、より好ましくはそれらの２０個、より好ましくはそれらの２１個、より好ましくはそれらの２２個、より好ましくはそれらの２３個、より好ましくはそれらの２４個、より好ましくはそれらの２５個、より好ましくはそれらの２６個、より好ましくはそれらの２７個、より好ましくはそれらの２８個、より好ましくはそれらの２９個、より好ましくはそれらの３０個、より好ましくはそれらの３１個、より好ましくはそれらの３２個、より好ましくはそれらの３３個、より好ましくはそれらの３４個、より好ましくはそれらの３５個、より好ましくはそれらの３６個、より好ましくはそれらの３７個、より好ましくはそれらの３８個が重水素を含む。具体的に、式（Ｉ）で表れる化合物は、少なくでも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個の重水素原子を含む。
【0045】
他の具体的な実施形態において、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される」という技術構成は、Ｒ１が水素または重水素から選択され、Ｒ２が水素または重水素から選択され、Ｒ３が水素または重水素から選択され、このようにして、Ｒ２４が水素または重水素から選択されるまで類推する技術構成を含む。より具体的に、Ｒ１が水素またはＲ１が重水素である、Ｒ２が水素またはＲ２が重水素である、Ｒ３が水素またはＲ３が重水素である、このようにして、Ｒ２４が水素またはＲ２４が重水素であるまで類推する技術構成を含む。
【0046】
他の具体的な実施形態において、「Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される」という技術構成は、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される技術構成と、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される技術構成とを含む。より具体的に、Ｘ１がＣＨ３、Ｘ１がＣＤ３、Ｘ１がＣＨＤ２、またはＸ１がＣＨ２Ｄである技術構成と、Ｘ２がＣＨ３、Ｘ２がＣＤ３、Ｘ２がＣＨＤ２、またはＸ２がＣＨ２Ｄである技術構成とを含む。
【0047】
他の具体的な実施形態において、「Ｘ３は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される」という技術構成は、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ２Ｄ、Ｘ３がＣＨ２ＣＨＤ２、Ｘ３がＣＨ２ＣＤ３、Ｘ３がＣＨＤＣＨ３、Ｘ３がＣＨＤＣＨ２Ｄ、Ｘ３がＣＨＤＣＨＤ２、Ｘ３がＣＨＤＣＤ３、Ｘ３がＣＤ２ＣＨ３、Ｘ３がＣＤ２ＣＨ２Ｄ、Ｘ３がＣＤ２ＣＨＤ２、またはＸ３がＣＤ２ＣＤ３である技術構成を含む。
【0048】
他の具体的な実施形態において、「Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される」という技術構成は、Ｙ１が水素または重水素から選択される技術構成、Ｙ２が水素または重水素から選択される技術構成、およびＹ３が水素または重水素から選択される技術構成を含む。より具体的に、Ｙ１が水素またはＹ１が重水素である技術構成、Ｙ２が水素またはＹ２が重水素である技術構成、Ｙ３が水素またはＹ３が重水素である技術構成を含む。
【0049】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関する。
【化4】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され；
Ｘ３は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0050】
本発明の具体的な実施形態として、式（I）で表われる化合物は、少なくとも１つの重水素原子、より好ましくは１個の重水素原子、より好ましくは２個の重水素原子、より好ましくは３個の重水素原子、より好ましくは４個の重水素原子、より好ましくは５個の重水素原子、より好ましくは６個の重水素原子、より好ましくは７個の重水素原子、より好ましくは８個の重水素原子、より好ましくは９個の重水素原子、より好ましくは１０個の重水素原子、より好ましくは１１個の重水素原子、より好ましくは１２個の重水素原子、より好ましくは１３個の重水素原子、より好ましくは１４個の重水素原子、より好ましくは１５個の重水素原子、より好ましくは１６個の重水素原子、より好ましくは１７個の重水素原子、より好ましくは１８個の重水素原子、より好ましくは１９個の重水素原子、より好ましくは２０個の重水素原子、より好ましくは２１個の重水素原子、より好ましくは２２個の重水素原子、より好ましくは２３個の重水素原子、より好ましくは２４個の重水素原子、より好ましくは２５個の重水素原子、より好ましくは２６個の重水素原子、より好ましくは２７個の重水素原子、より好ましくは２８個の重水素原子、より好ましくは２９個の重水素原子、より好ましくは３０個の重水素原子、より好ましくは３１個の重水素原子、より好ましくは３２個の重水素原子、より好ましくは３３個の重水素原子、より好ましくは３４個の重水素原子、より好ましくは３５個の重水素原子を含む。
【0051】
本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体の含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【0052】
具体的に、本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、重水素化された各位置における重水素同位体含有量が、少なくとも５％であり、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％超、より好ましくは３０％超、より好ましくは３５％超、より好ましくは４０％超、より好ましくは４５％超、より好ましくは５０％超、より好ましくは５５％超、より好ましくは６０％超、より好ましくは６５％超、より好ましくは７０％超、より好ましくは７５％超、より好ましくは８０％超、より好ましくは８５％超、より好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、より好ましくは９９％超である。
【0053】
他の具体的な実施形態において、式（I）で表れる化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個が重水素を含み、より好ましくはそれらの２個、より好ましくはそれらの３個、より好ましくはそれらの４個、より好ましくはそれらの５個、より好ましくはそれらの６個、より好ましくはそれらの７個、より好ましくはそれらの８個、より好ましくはそれらの９個、より好ましくはそれらの１０個、より好ましくはそれらの１１個、より好ましくはそれらの１２個、より好ましくはそれらの１３個、より好ましくはそれらの１４個、より好ましくはそれらの１５個、より好ましくはそれらの１６個、より好ましくはそれらの１７個、より好ましくはそれらの１８個、より好ましくはそれらの１９個、より好ましくはそれらの２０個が重水素を含む。具体的に、式（Ｉ）で表われる化合物は、少なくでも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個の重水素原子を含む。
【0054】
本発明の具体的な実施形態として、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。他の好ましい実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択される。他の好ましい実施形態において、Ｘ１はＣＨ３である。他の好ましい実施形態において、Ｘ１はＣＤ３である。他の好ましい実施形態において、Ｘ２はＣＨ３である。他の好ましい実施形態において、Ｘ２はＣＤ３である。他の好ましい実施形態において、Ｘ１およびＸ２は同じである。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２は異なる。
【0055】
本発明の具体的な実施形態として、Ｘ３は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。他の好ましい実施形態において、Ｘ３は、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＤ２ＣＤ３から選択される。他の好ましい実施形態において、Ｘ３はＣＨ２ＣＨ３である。他の好ましい実施形態において、Ｘ３はＣＤ２ＣＤ３である。
【0056】
本発明の具体的な実施形態として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される。他の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、すべて水素である。他の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、すべて重水素である。
【0057】
本発明の具体的な実施形態として、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される。他の好ましい実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は同じであり、且つＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は同じである。他の好ましい実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて水素である。他の好ましい実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて重水素である。他の好ましい実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、すべて重水素であり、且つＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて水素である。他の好ましい実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、すべて水素であり、且つＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて重水素である。
【0058】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0059】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0060】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0061】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0062】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１であり、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0063】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0064】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１であり、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0065】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0066】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0067】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0068】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0069】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0070】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0071】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0072】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0073】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0074】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0075】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0076】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0077】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0078】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0079】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0080】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0081】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0082】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0083】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0084】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0085】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【0086】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【0087】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【0088】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３－Ｒ２４がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【0089】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関する。
【化5】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され；
Ｘ３は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0090】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0091】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0092】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１つの重水素原子を有することである。
【0093】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0094】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0095】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0096】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0097】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0098】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0099】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0100】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0101】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0102】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0103】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0104】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｘ３がＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨＤＣＨＤ２、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＨ３、ＣＤ２ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＣＨＤ２およびＣＤ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【0105】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0106】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0107】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0108】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0109】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0110】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0111】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0112】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0113】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0114】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0115】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0116】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素であり、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される。
【0117】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【0118】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ９－Ｒ１２が水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【0119】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ８が水素であり、Ｒ９－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【0120】
他の具体的な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体に関し、ここで、Ｘ１およびＸ２がＣＤ３であり、Ｘ３がＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２が水素である。
【0121】
本発明の好ましい実施形態として、前記の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される。
【化6】
【化7】
【0122】
本発明の好ましい実施形態として、前記の化合物は、非重水素化化合物を含まない。
【0123】
医薬組成物および投与方法
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【0124】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の範囲内の本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、深刻な副作用を引き起こすことなく、病状を著しく改善するのに十分な化合物の量であることを意味する。一般に、医薬組成物は、１剤あたり本発明化合物０．５～２０００ｍｇ、より好ましくは、１剤あたり本発明化合物１～５００ｍｇを含む。なお、上記の「１剤」とは、１つのカプセルまたは錠剤である。
【0125】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【0126】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることにより調製できる。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル製剤、ミクロスフェア製剤、およびエアロゾル製剤などの固体、半固体、液体または気体の製剤として調製できる。
【0127】
本発明の化合物またはその医薬組成物の典型的な投与経路としては、経口、直腸、経粘膜、経腸での投与、または局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内での投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【0128】
本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸剤法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当技術分野で周知の方法により製造することができる。
【0129】
経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を、当技術分野でよく知られている薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。これらの賦形剤は、本発明の化合物を、患者に経口投与するために、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル製剤、スラリー製剤、懸濁剤などに調製することができる。
【0130】
固形経口組成物は、従来の混合、充填または打錠の方法によって調製することができる。例えば、以下の方法によって得られる。前記の活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、必要に応じて他の適切なアジュバントを加えた後、混合物を顆粒に加工することで、錠剤または糖衣錠のコアを得る。適切な賦形剤として、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味料または香味剤などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、微結晶セルロース、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペースト；タルク、デンプン、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸；ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトールまたはリン酸二カルシウム；シリカ；架橋ヒドロキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ヒドロキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンなどがある。通常の薬剤調製の実践でよく知られている方法に従って、糖衣錠のコアを任意にコーティングし、特に腸溶コーティングをすることができる。
【0131】
医薬組成物は、例えば、適切な単位剤形の滅菌溶液剤、懸濁剤または凍結乾燥製品として非経口投与にも適する。例えば、充填剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤を使用することができる。
【0132】
本発明の化合物は、例えば経口または非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の投与経路および投与方法によって投与される。本発明の化合物の治療有効量は、約０．０００１～２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【0133】
本発明の化合物の投与頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日１回または２回、または１日あたりより多くの回数である。投与は断続的であってもよく、例えば、毎日用量の本発明化合物を数日間で患者に投与し、次いで、数日以上の期間で毎日用量の本発明化合物を患者に投与しない。
【0134】
本発明の化合物の治療適応症
本発明の化合物は、ＦＬＴ３タンパク質チロシンキナーゼに対する阻害効果を示し、ＦＬＴ３に媒介される疾患の治療に使用することができる。
【0135】
一部の実施形態において、本発明は、被験者に治療有效量で本発明化合物を投与することを含む、被験者においてＦＬＴ３キナーゼに媒介される疾患の治療方法を提供する。具体的な実施形態において、前記の疾患は、ＦＬＴ３に媒介されるものである。具体的な実施形態において、患者は、ＦＬＴ３に関連する癌に罹患すると診断または識別される。具体的な実施形態において、前記の化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内で投与される。具体的な実施形態において、前記の化合物は長期投与される。具体的な実施形態において、ＦＬＴ３に媒介される疾患はＡＭＬである。
【0136】
一部の実施形態において、本発明は、被験者に治療有效量で本発明化合物を投与することを含む、ＡＸＬに関連する癌の治療方法を提供する。ＡＸＬは、受容体型チロシンキナーゼであって、中央に細胞膜貫通ドメイン、カルボキシ末端側にチロシンキナーゼドメイン、アミノ末端側に細胞外ドメインを有するタンパク質である。ＡＸＬに関連する癌とは、発癌の原因の１つがＡＸＬである癌を指す。ＡＸＬが高発現している癌としては、ＡＭＬ、星状細胞腫、乳癌、結腸直腸癌、消化管間質腫瘍、胃癌、肝細胞癌、カポジ肉腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、骨肉腫、膵管腺癌、腎細胞癌、前立腺癌、甲状腺癌、子宮内膜癌など正常組織と比較してＡＸＬが過剰発現している癌が挙げられる。
【0137】
従来技術で知られている非重水素化化合物と比較して、本発明の化合物は一連の利点を有する。本発明の利点は、１）、本発明の化合物および組成物は、ＡＭＬ、特にＦＬＴ３およびＡＸＬに関連するＡＭＬの治療に、より有利な治療ツールを提供すること；２）、生体内での化合物の代謝が改善され、化合物の薬物動態特性が向上し、この場合、用量を変更し、持続性製剤を調製して適用性を改善することができること；３）、動物体内での化合物の薬物濃度を増加させ、薬物の治療効果が改善されること；４）、特定の代謝産物の阻害により、化合物の安全性が向上すること、が含まれる。
【0138】
実施例
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
【0139】
一般に、調製プロセスにおいて、各反応は、通常、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃～１００℃、好ましくは０℃～８０℃）で行われる。通常、反応時間は０．１～６０時間、好ましくは０．５～２４時間である。
【0140】
実施例１ ６－エチル－３－（（３－（メトキシ－ｄ３）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物Ｔ－１）の調製。
【化8】
以下の経路を採用して合成を行った。
【化9】
【0141】
工程１ 化合物２の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一ツ口フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）および５－フルオロ－２－ニトロフェノール（化合物１）（２．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を順次に加え、攪拌して溶解させ、さらに無水炭酸カリウム（３．５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸重水素化メチル（３．１２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、この温度で撹拌して２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、９０％の収率で２．０ｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７５．２（Ｍ＋１）＋．
【0142】
工程２ 化合物４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、アセトニトリル（２０ｍＬ）および化合物２（１．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解させ、攪拌しながら、化合物３（２．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、この温度で撹拌して２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、水（６０ｍＬ）を添加し、大量の黄色固体を析出させ、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、７７．１％の収率で２．６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２（Ｍ＋１）＋．
【0143】
工程３ 化合物５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４（１．３４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ，１０％）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下、室温で一晩撹拌して反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、触媒を濾別し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、９８．２％の収率で１．１８ｇの薄茶色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．２（Ｍ＋１）＋．
【0144】
工程４ 化合物７の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物５（０．６２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物６（０．５０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン，０．８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度で撹拌して一晩反応させた。減圧下で濃縮して、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８３．７％の収率で０．８２ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，１０Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0145】
工程５ 化合物Ｔ－１の合成
１０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物７（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物８（０．４１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応装置で１５０℃に昇温し、この温度で２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０．３％の収率で０．１６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．７５（ｍ，８Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，７Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
【0146】
実施例２ ６－エチル－３－（（３－メトキシ－４－（４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物Ｔ－２）の調製。
【化10】
以下の経路を採用して合成を行った。
【化11】
【0147】
工程１ 化合物１０の合成
攪拌しながら、水酸化ナトリウム固体（１１．２ｇ，０．２８ｍｏｌ）をゆっくりと水（１００ｍＬ）に加え、攪拌して完全に溶解させ、氷水浴で１０℃以下までに冷却し、化合物９（５０ｇ，０．２７ｍｏｌ）を加え、ｐ－トルエンスルホン酸メチル－ｄ３（５３．３２ｇ，０．２８ｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、室温で攪拌して一晩反応させた。反応液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．４２ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を添加し、さらに攪拌して１ｈ反応させ、減圧下、室温でアセトンを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で約２５０ｍＬに濃縮し、氷水浴で冷却し、塩化水素のイソプロパノール溶液（５Ｍ）をゆっくりと滴下し、温度を１０℃未満に制御し、ｐＨを４に調整し、大量の白色固体を生成させ、窒素雰囲気下でこの温度を保持して３０分間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾過ケーキを真空乾燥して、６１．６％の収率で３８ｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【0148】
工程２ 化合物１１の合成
氷水浴で攪拌しながら、化合物１０（５０ｇ，０．２１ｍｏｌ）に塩化水素のイソプロパノール溶液（２１０ｍＬ，５Ｍ）をゆっくりと加え、窒素雰囲気下で攪拌して４時間反応させた。酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、窒素雰囲気下で濾過ケーキをフラスコに入れ、減圧下で酢酸エチルを蒸発させ、８２．２％の収率で３０ｇの生成物を得た。
【0149】
工程３ 化合物１４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一ツ口フラスコのアセトニトリル（４０ｍＬ）に、化合物１２（５．０ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解させ、４－ピペリドン塩酸塩一水和物（化合物１３）（５．３８ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．３ｇ，８７．７ｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度で撹拌して一晩反応させた。室温まで冷却し、減圧下でアセトニトリルを蒸発させ、残留物を攪拌している冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、大量の黄色固体を析出させ、３０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空干燥し、得られた固体をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）に添加し、撹拌しながら１時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過し、乾燥させて、８４．８％の収率で６．２０ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．２（Ｍ＋１）＋．
【0150】
工程４ 化合物１５の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１４（１．８１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１８ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物１１（１．６６ｇ，９．４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４３ｇ，１８．８ｍｏｌ）を順次に加え、１０分間攪拌し、溶解させ、粉末タイプの４Åモレキュラーシーブ（１．４４ｇ）を添加し、１０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０５ｇ，１４．４ｍｏｌ）を一気に加え、窒素ガス保護下で攪拌して一晩反応させた。水（４０ｍＬ）を加え、２０分間攪拌し、セライトでモレキュラーシーブを濾別し、水層を濾液から分離し、水（１０ｍＬ×３）でジクロロメタン層を抽出し、水層を合わせ、アンモニア水（２８％－３０％）を滴下してｐＨ１０に調整し、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で逆抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して８６．５％の収率で２．１ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２（Ｍ＋１）＋．
【0151】
工程５ 化合物１６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１５（１．３４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ，１０％）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下、室温で一晩撹拌して反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、触媒を濾別し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、９８．２％の収率で１．１８ｇの薄茶色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．２（Ｍ＋１）＋．
【0152】
工程６ 化合物１７の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１６（０．６２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物６（０．５０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度で撹拌して一晩反応させた。減圧下で濃縮して、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８３．７％の収率で０．８２ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－２．８８（ｍ，７Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0153】
工程７ 化合物Ｔ－２の合成
１０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物１７（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物８（０．４１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応装置で１５０℃に昇温し、この温度で２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０．３％の収率で０．１６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．７５（ｍ，８Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，７Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
【0154】
実施例３ ６－エチル－３－（（３－（メトキシ－ｄ３）－４－（４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物Ｔ－３）の調製。
【化12】
以下の経路を採用して合成を行った。
【化13】
【0155】
工程１ 化合物１９の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、アセトニトリル（２０ｍＬ）および化合物２（１．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解させ、攪拌しながら、化合物１８（３．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、この温度で撹拌して２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、水（６０ｍＬ）を添加し、大量の黄色固体を析出させ、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、６６．２％の収率で２．８ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋１）＋．
【0156】
工程２ 化合物２０の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１９（２．８ｇ，６．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下し、窒素雰囲気下、室温で攪拌して２時間反応させた。溶解を減圧下で蒸発乾固し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、攪拌しながら、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ）を滴下し、ｐＨ１０に調整し、１０分間攪拌し、生成した塩化アンモニウム固体を濾別し、減圧下で濃縮して、９３．９％の収率で２．０ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．２（Ｍ＋１）＋．
【0157】
工程３ 化合物２１の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物２０（１．０ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、重水素化ホルムアルデヒドの重水溶液（０．５６ｇ，３．７６ｍｍｏｌ，２０％ｗ／ｗ）および３滴のＣＨ３ＣＯＯＤを滴下し、窒素雰囲気下で１０分間攪拌し、重水素化シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌して１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０．６％の収率で０．８５ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．２（Ｍ＋１）＋．
【0158】
工程４ 化合物２２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物２１（０．６８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ，１０％）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下、室温で一晩撹拌して反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、触媒を濾別し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、９８．２％の収率で０．６ｇの薄茶色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．２（Ｍ＋１）＋．
【0159】
工程５ 化合物２３の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物２２（０．６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物６（０．５０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度で撹拌して一晩反応させた。減圧下で濃縮して、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８３．７％の収率で０．８２ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．３（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，１０Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0160】
工程６ 化合物Ｔ－３の合成
１０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物２３（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物８（０．４１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応装置で１５０℃に昇温し、この温度で２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０．３％の収率で０．１６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．７５（ｍ，８Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
【0161】
実施例４ ６－（エチル－ｄ５）－３－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物Ｔ－４）の調製。
【化14】
以下の経路を採用して合成を行った。
【化15】
【0162】
工程１ 化合物２５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物２４（１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、氷水浴で化合物８（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した後、氷水浴をはずし、窒素雰囲気下、室温で攪拌して２時間反応させた。水（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５．６％の収率で１．８ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：７．７８（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【0163】
工程２ 化合物２６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物２５（１．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド，１．５７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度で攪拌して２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８１．５％の収率で１．７ｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
【0164】
工程３ 化合物２７の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの二ツ口フラスコに、化合物２６（１．５ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．９ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（６６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで３回置換し、窒素雰囲気下、シリンジで無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．５５ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を順次に加え、その後、窒素雰囲気下、室温でさらに攪拌して２時間反応させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、不溶性固体を濾別し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０．５％の収率で１．０ｇの灰色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．１（Ｍ－１）－． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ）．
【0165】
工程４ 化合物２９の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物２７（１．０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ（３０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％）を加え、真空にして重水素ガスで３回置換し、重水素バルーン下、室温で攪拌して２時間反応させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、触媒を濾別し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７９．５％の収率で０．８ｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２（Ｍ－１）－． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，２Ｈ）．
【0166】
工程５ 化合物３０の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、アセトニトリル（２０ｍＬ）および化合物９（１．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解させ、攪拌しながら、化合物３（２．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、この温度で撹拌して２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、水（６０ｍＬ）を添加し、大量の黄色固体を析出させ、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、７７．１％の収率で２．６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．２（Ｍ＋１）＋．
【0167】
工程６ 化合物３１の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物３０（１．３４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ，１０％）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下、室温で一晩撹拌して反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、触媒を濾別し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、９８．２％の収率で１．１８ｇの薄茶色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．２（Ｍ＋１）＋．
【0168】
工程７ 化合物３２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二ツ口フラスコに、化合物２９（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、化合物３１（３４７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム、２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル，６９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８１ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで３回置換し、シリンジで無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、１２０℃に昇温し、この温度で攪拌して４時間反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０．３％の収率で１２０ｍｇの白色粉末を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．４（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．４７（ｍ，１１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ）．
【0169】
工程８ 化合物Ｔ－４の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二ツ口フラスコに、化合物３２（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ（８ｍＬ）を加え、攪拌しながら、無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、過酸化水素（１ｍＬ，３３％）をゆっくり滴下した後、窒素雰囲気下、室温で攪拌して３０分間反応させた。アセトニトリル（８ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、放置して有機層を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で水層を抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８１．６％の収率で１００ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．４（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １０．７３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．４８（ｍ，１１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
【0170】
実施例５ ６－（エチル－ｄ５）－３－（（３－メトキシ－４－（４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物Ｔ－５）の調製。
【化16】
以下の経路を採用して合成を行った。
【化17】
【0171】
工程１ 化合物３３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二ツ口フラスコに、化合物２９（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、化合物１６（３４７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８１ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで３回置換し、シリンジで無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、１２０℃に昇温し、この温度で攪拌して４時間反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０．３％の収率で１２０ｍｇの白色粉末を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．４（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．４７（ｍ，１１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ）．
【0172】
工程８ 化合物Ｔ－５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二ツ口フラスコに、化合物３３（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ（８ｍＬ）を加え、攪拌しながら、無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、過酸化水素（１ｍＬ，３３％）をゆっくりと滴下した後、窒素雰囲気下、室温で攪拌して３０分間反応させた。アセトニトリル（８ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、放置して有機層を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で水層を抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８１．６％の収率で１００ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．４（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．４８（ｍ，１１Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
【0173】
実施例６ ６－（エチル－ｄ５）－－３－（（３－（メトキシ－ｄ３）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物Ｔ－６）の調製。
【化18】
以下の経路を採用して合成を行った。
【化19】
【0174】
工程１ 化合物３４の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二ツ口フラスコに、化合物２９（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、化合物５（３４７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８１ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで３回置換し、シリンジで無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、１２０℃に昇温し、この温度で攪拌して４時間反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０．３％の収率で１２０ｍｇの白色粉末を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．４（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．４７（ｍ，１１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ）．
【0175】
工程８ 化合物Ｔ－６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二ツ口フラスコに、化合物３４（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ（８ｍＬ）を加え、攪拌しながら、無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、攪拌して溶解させ、過酸化水素（１ｍＬ，３３％）をゆっくりと滴下した後、窒素雰囲気下、室温で攪拌して３０分間反応させた。アセトニトリル（８ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、放置して有機層を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で水層を抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８１．６％の収率で１００ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．４（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．４８（ｍ，１１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
【0176】
実施例７ ６－エチル－３－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル－３，３，５，５－ｄ４）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物Ｔ－７）の調製。
【化20】
以下の経路を採用して合成を行った。
【化21】
【0177】
工程１ 化合物３５の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１４（１．０ｇ，４ｍｍｏｌ）および重水素化クロロホルム（８０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、攪拌しながら、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（７５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩撹拌して反応させた。水（２０ｍＬ）、０．５ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で混合物を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、９８％の収率で０．９８ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．２（Ｍ＋１）＋。
【0178】
工程２ 化合物３６の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一ツ口フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）を加え、０℃まで冷却し、化合物３５（０．９８ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、窒素雰囲気下で攪拌して５分間反応させた。水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、室温で３０分間攪拌し、水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を順次に添加し、有機層を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で水層を抽出し、濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再度溶解させ、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９９％の収率で０．９９ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋１）＋．
【0179】
工程３ 化合物３７の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物３６（０．９９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、トリエチルアミン（０．６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（０．５７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、窒素雰囲気下、室温で攪拌して１ｈ反応させた。水（３０ｍＬ）を添加し、振とうして有機層を分離し、ジクロロメタンで水層（２０ｍＬ×２）を抽出し、有機相を合わせ、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×１）、飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８９．８％の収率で１．２ｇの黄色固体を得た。そのまま次の工程で用いられた。
【0180】
工程４ 化合物３８の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物３７（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ，１８ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（３．６ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度で一晩反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４９．３％の収率で０．６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．２（Ｍ＋１）＋．
【0181】
工程５ 化合物３９の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物３８（０．６ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ，１０％）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下、室温で一晩撹拌して反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、触媒を濾別し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、９５．４％の収率で０．５２ｇの薄茶色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．２（Ｍ＋１）＋．
【0182】
工程６ 化合物４０の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物３９（０．５２ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物６（０．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度で撹拌して一晩反応させた。減圧下で濃縮して、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２．３％の収率で０．６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋１）＋．
【0183】
工程７ 化合物Ｔ－７の合成
１０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物４０（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物８（０．４１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応装置で１５０℃に昇温し、この温度で２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０．３％の収率で０．１６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．３（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．７５（ｍ，８Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，７Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
【0184】
実施例８ ６－エチル－３－（（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物Ｔ－８）の調製。
【化22】
以下の経路を採用して合成を行った。
【化23】
【0185】
工程１ 化合物４１の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物１４（１．８１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１８ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｎ－Ｂｏｃ－ピペラジン－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８（１．８ｇ，９．４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｇ，３．６ｍｏｌ）を順次に加え、１０分間攪拌し、溶解させ、粉末タイプの４Åモレキュラーシーブ（１．４４ｇ）を添加し、１０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０５ｇ，１４．４ｍｏｌ）を一気に添加し、窒素ガス保護下、室温で一晩撹拌して反応させた。水（４０ｍＬ）を添加して、２０分間攪拌し、セライトでモレキュラーシーブを濾別し、水層を濾液から分離し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７１．４％の収率で２．２ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋１）＋．
【0186】
工程２ 化合物４２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４１（２．２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、攪拌しながら、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ）を滴下し、ｐＨ１０に調整し、１０分間攪拌し、生成した塩化アンモニウム固体を濾別し、減圧下で濃縮して、９４．９％の収率で１．６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．２（Ｍ＋１）＋．
【0187】
工程３ 化合物４３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４２（１．０ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、ホルムアルデヒドの水溶液（０．５６ｇ，３．７６ｍｍｏｌ，２０％ｗ／ｗ）および３滴の氷酢酸を滴下し、窒素雰囲気下で１０分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌して１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０．６％の収率で０．８５ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．２（Ｍ＋１）＋．
【0188】
工程４ 化合物４４の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４３（０．６８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ，１０％）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下、室温で一晩撹拌して反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、触媒を濾別し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、９８．２％の収率で０．６ｇの薄茶色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２（Ｍ＋１）＋．
【0189】
工程５ 化合物４５の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４４（０．６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物６（０．５０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度で撹拌して一晩反応させた。減圧下で濃縮して、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８３．７％の収率で０．８２ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３（Ｍ＋１）＋．
【0190】
工程６ 化合物Ｔ－８の合成
１０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物４５（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物８（０．４１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応装置で１５０℃に昇温し、この温度で２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０．３％の収率で０．１６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）， ２．１０－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
【0191】
実施例９ ６－エチル－３－（（３－メトキシ－４－（４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物Ｔ－９）の調製。
【化24】
以下の経路を採用して合成を行った。
【化25】
【0192】
工程１ 化合物４６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４２（１．０ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、重水素化ホルムアルデヒドの重水溶液（０．５６ｇ，３．７６ｍｍｏｌ，２０％ｗ／ｗ）および３滴のＣＨ３ＣＯＯＤを滴下し、窒素雰囲気下で１０分間攪拌し、重水素化シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌して１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０．６％の収率で０．８５ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２（Ｍ＋１）＋．
【0193】
工程２ 化合物４７の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４６（０．６８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ，１０％）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下、室温で一晩撹拌して反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、触媒を濾別し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、９８．２％の収率で０．６ｇの薄茶色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．２（Ｍ＋１）＋．
【0194】
工程３ 化合物４８の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物４７（０．６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物６（０．５０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度で撹拌して一晩反応させた。減圧下で濃縮して、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８３．７％の収率で０．８２ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋１）＋．
【0195】
工程４ 化合物Ｔ－９の合成
１０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物４８（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、化合物８（０．４１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応装置で１５０℃に昇温し、この温度で２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０．３％の収率で０．１６ｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．３（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
【0196】
生物活性測定
（１）キナーゼ活性評価
試薬および材料：
酵素ＡＸＬ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－Ａ３１５１６，基質ＵＬｉｇｈｔ－ｐｏｌｙ ＧＴ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＴＲＦ０１００－Ｍ），
抗体Ｅｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ｐｈｏｓ（ＰＴ６６）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ００６９），ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９－１Ｇ），ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０），９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５），３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタログ番号７８４０７６）。
【0197】
具体的な実験プロトコル：
ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＴＲ－ＦＲＥＴ法で、ＡＸＬに対する試験化合物の阻害活性を測定した。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、３倍濃度勾配で１０回希釈した。ＡＸＬキナーゼおよび異なる濃度で予め希釈した化合物を３８４ウェルプレートに移し、１０分間混合し、濃度ごと２つのウェルを設置した。基質およびＡＴＰを加えて反応を開始させ、室温で９０分間インキュベートした。体内の最終反応濃度は、３ｎＭ ＡＸＬ、４．７５μＭ ＡＴＰ、５０ｎＭ ｐｅｐｔｉｄｅ、５０ｍｍ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１ｍｍ ＥＧＴＡ、１０ｍｍ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５、２ｍｍ ＤＴＴであった。試験化合物の最大濃度は３００ｎＭであった。反応完了後、２ｎＭの抗体及び１０ｍＭのＥＤＴＡを含む検出試薬を加え、室温で６０分間インキュベートした。その後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーによって各濃度の本発明化合物の存在下での酵素活性を測定し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した。さらに、Ｇｒａｐｈｐａｄ ５．０ソフトウェアを使用して４パラメータ方程式に従って、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。
【0198】
本発明の化合物は、上記のキナーゼ阻害アッセイで試験され、ＡＸＬに対して強力な活性を有し、ギルテリチニブよりも優れた阻害効果を示すことが見出された。代表的な実施例化合物の結果を以下の表１にまとめる。
【表1】
【0199】
（２）細胞ＭＶ－４－１１および細胞ＭＯＬＭ－１３の阻害効果
材料および装置：
細胞ＭＶ－４－１１（ＡＴＣＣ，カタログ番号ＣＲＬ－９５９１）、細胞ＭＯＬＭ－１３ ＣＯＢＩＯＥＲ，カタログ番号ＣＢＰ６０６７８）、ＲＰＭＩ－１６４０（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号Ａ１０４９１－０１）、ペニシリン－ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１５１４０－１２２）、ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００９９－１４１）、リン酸緩衝液ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００１０－０３１）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ８４１８－１Ｌ）、ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏアッセイキット（ＣＴＧ）（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ７５７３）、平らな透明底を有する黒い９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，カタログ番号６００５６８０－５０）、プレートシェーカー（ＱＩＬＩＮＢＥＩＥＲ，カタログ番号Ｂ－９００２）、遠心分離機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ，カタログ番号５８０４Ｒ）、ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，カタログ番号３７１）、顕微鏡（ＯＬＹＭＰＵＳ カタログ番号ＣＫＸ４１）、マルチプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ カタログ番号ＥｎＶｉｓｉｏｎ）。
【0200】
実験プロトコル：
（１）細胞培養：
ＭＶ－４－１１細胞培養培地はＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％ＰＳであり、細胞密度は１×１０６／ｍｌ未満である。
ＭＯＬＭ－１３細胞培養培地はＲＰＭＩ１６４０＋２０％ＦＢＳ＋１％ＰＳであり、細胞密度は１×１０６／ｍｌ未満である。
【0201】
（２）細胞懸濁液の調製
ａ）培養フラスコから培地を回収し、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離した。
ｂ）上清を廃棄し、１０％ウシ胎児血清を含む培地に細胞を再懸濁し、カウントして細胞懸濁液（細胞生存率は９０％超であった）を調製した。
ｃ）ウェルあたり１００μｌで細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加え、即ち、ＭＶ－４－１１細胞５０００／ウェル；ＭＯＬＭ－１３細胞５０００／ウェルである。
ｄ）３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで細胞プレートを一晩インキュベートした。
【0202】
（３）化合物の調製
ＤＭＳＯでの化合物の希釈：
ａ）ＭＶ－４－１１細胞：ＤＭＳＯで化合物を１０ｍＭから６０μＭに希釈した後、ＤＭＳＯで６０μＭから３倍希釈で９個の濃度を得た。
ｂ）ＭＯＬＭ－１３細胞：ＤＭＳＯで化合物を１０ｍＭから２００μＭに希釈した後、ＤＭＳＯで２００μＭから３倍希釈で９個の濃度を得た。
ｃ）ＤＭＳＯで化合物Ｔａｘｏｌを１０ｍＭから２００μＭに希釈した後、ＤＭＳＯで２００μＭから３倍希釈で９個の濃度を得た。
【0203】
（４）化合物による細胞の処理（細胞プレートを一晩インキュベートした後）
ａ）各ウェルに、１０％ＦＢＳを含む増殖培地９９μｌを追加した後、希釈された化合物１μｌをウェルに加え、ＤＭＳＯの濃度は０．５％である。
ｂ）試験化合物の濃度：
ＭＶ－４－１１細胞：３００、１００、３３．３、１１．１、３．７、１．２３、０．４１、０．１３７、０．０４６、０［ｎＭ］。
ＭＯＬＭ－１３細胞：１０００、３３３．３、１１１．１、３７．０４、１２．３５、４．１、１．３７、０．４６、０．１５、０［ｎＭ］。
ｃ）対照化合物Ｔａｘｏｌ濃度：１０００、３３３．３、１１１．１、３７．０４、１２．３５、４．１２、１．３７、０．４６、０．１５、０［ｎＭ］。
ｄ）細胞板をインキュベーターに７２時間放置した。
【0204】
（５）ＣＴＧ法での測定
ａ）試験プレートを室温に置き、３０分間平衡化し、６０μｌの培地を廃棄した。
ｂ）６０μｌＣＴＧ試薬（ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏキット）を加え、ラピッドプレートシェーカーに置いて２ｍｉｎ振とうし、さらに室温で２０ｍｉｎ置いた。
ｃ）Ｅｎｖｉｓｉｏｎで値を読み取った。
【0205】
（６）データー分析
ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して算出した。化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）値は、以下の非線形フィッティング式によって得られた。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値
Ｙ：抑制率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）
％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（抑制率）＝１００＊（Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌの読取値－試験化合物ウェルの読取値）／（Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌの読取値－Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌの読取値）
【0206】
本発明の化合物は、上記の測定実験で試験された。その結果は、ギルテリチニブと比較して、本発明の化合物が、細胞ＭＶ－４－１１および細胞ＭＯＬＭ－１３に対してより強力な活性を有することを示した。癌細胞に対する代表的な実施例のインビトロ増殖阻害の結果を以下の表２にまとめる。
【表2】
【0207】
（３）Ｂａ／Ｆ３ ＦＬＴ３－ＩＴＤ細胞の阻害効果および選択性
細胞系は、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件下で培養された。細胞系Ｂａ／Ｆ３ ｐａｒｅｎｔａｌ（懸濁、３０００個／ウェル、培地ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ ＦＢＳ＋８ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－３）、細胞系Ｂａ／Ｆ３ ＦＬＴ３－ＩＴＤ（懸濁、３０００個／ウェル、培地ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳ）
【0208】
試薬および材料：ウシ胎児血清ＦＢＳ（ＧＢＩＣＯ，Ｃａｔ＃１００９９－１４１）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｃａｔ＃Ｇ７５７２）、平らな透明底を有する黒い９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標），Ｃａｔ＃３６０３）、対照化合物ＡＣ２２０（Ｓｅｌｌｅｃｋ，Ｃａｔ＃Ｓ１５２６）。
【0209】
装置：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘマルチラベルマイクロプレートリーダー，ＭＤ，２１０４－００１０Ａ；ＣＯ２インキュベーター，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｏｄｅｌ ３１００ Ｓｅｒｉｅｓ；バイオセーフティキャビネット，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｏｄｅｌ １３００ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ２；倒立顕微鏡，Ｏｌｙｍｐｕｓ，ＣＫＸ４１ＳＦ；冷蔵庫，ＳＩＥＭＥＮＳ，ＫＫ２５Ｅ７６ＴＩ。
【0210】
実験プロトコル：
細胞培養および接種：
１．対数増殖期の細胞を採取し、血小板カウンターを使用してカウントした。トリパンブルー排除法によって細胞生存率を測定し、細胞生存率を９０％以上になるように確保した。
２．細胞濃度の調整：９０μＬの細胞懸濁液をそれぞれ９６ウェルプレートに加えた。
３．９６ウェルプレートの細胞を３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の条件下で一晩培養した。
【0211】
薬物希釈および投薬：
１．１０倍の薬物溶液を調製し、最大濃度が１００μＭであり、３．１６倍の連続勾配希釈で希釈し、９つの濃度が得られた。Ｂａ／Ｆ３ ｐａｒｅｎｔａｌ細胞を接種した９６ウェルプレートに、ウェルあたり１０μＬの薬物溶液を添加し、濃度ごと３つのウェルを設置した。
２．１０倍の薬物溶液を調製し、最大濃度が１０μＭであり、３．１６倍の連続勾配希釈で希釈し、９つの濃度が得られた。Ｂａ／Ｆ３ ＦＬＴ３－ＩＴＤ細胞を接種した９６ウェルプレートに、ウェルあたり１０μＬの薬物溶液を添加し、濃度ごと３つのウェルを設置した。
３．薬物を添加した９６ウェルプレートにおける細胞を３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の条件下でさらに７２時間培養した後、ＣＴＧ解析を行った。
【0212】
エンドポイントでのプレートの読み取り：
１．ＣＴＧ試薬を解凍し、細胞プレートを室温で３０分間平衡化した。
２．等量のＣＴＧ溶液を各ウェルに加えた。
３．細胞プレートをオービタルシェーカーで５分間振とうして細胞を溶解した。
４．細胞プレートを室温に２０分間置いて、冷光信号を安定させた。
５．冷光値を読み取った。
【0213】
データ処理：
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０ソフトウェアを使用してデータを分析し、非線形Ｓ曲線回帰を使用してデータをフィッティングして、用量効果曲線を得た。それによってＩＣ５０値を算出した。
細胞生存率（％）＝（Ｌｕｍ試験薬－Ｌｕｍ培地コントロール）／（Ｌｕｍ細胞コントロール－Ｌｕｍ培地コントロール）×１００％。
【0214】
本発明の化合物は、上記の測定実験で試験された。その結果は、ギルテリチニブと比較して、本発明の化合物が、Ｂａ／Ｆ３ ＦＬＴ３－ＩＴＤに対するより強力な活性および細胞Ｂａ／Ｆ３ ｐａｒｅｎｔａｌに対するより優れた選択性を有することを示した。細胞に対する代表的な実施例のインビトロ増殖阻害の結果を以下の表３にまとめる。
【表3】
【0215】
（４）代謝安定性の評価
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
【0216】
ストック溶液の調製：一定量の実施例化合物および対照化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。
【0217】
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め用意された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、更に０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨ値を７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、リン酸カリウム１００ｍＭ、塩化マグネシウム３．３ｍＭを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
【0218】
ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ－６－Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ－６－ＰＤ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
【0219】
停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含むアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ＳＤラット肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。
【0220】
サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソームまたはラット肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルのインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。
【0221】
代謝安定性アッセイ：予め冷却された停止液３００μＬを９６ウェルのディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルのインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。
【0222】
データ分析：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ１／２及びＣＬｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク質濃度に等しい。
【化26】
ｔ１／２（ｍｉｎ）；ＣＬｉｎｔ（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）
【0223】
本発明の化合物および重水素化されていない化合物を同時に試験して比較することにより、ヒト肝臓ミクロソームおよびラット肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性を評価した。なお、重水素化されていない化合物であるギルテリチニブを対照サンプルとして使用した。ヒト肝臓ミクロソームおよびラット肝臓ミクロソームの実験において、重水素化されていない化合物であるギルテリチニブと比較して、本発明の化合物は、代謝安定性が大幅に改善された。代表的な実施例化合物におけるヒト肝臓ミクロソーム実験結果を以下の表４にまとめる。
【表4】
【0224】
（５）ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７－８週齢、体重約２１０ｇ）を２グループに分け、各グループ３匹ずつ、それぞれに、経静脈または経口（経静脈１０ｍｇ／ｋｇ、経口１０ｍｇ／ｋｇ）で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
【0225】
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。
【0226】
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
【0227】
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称と時点を表記した。分析まで血漿を－８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
【0228】
実験は、本発明の化合物が動物の体内でより優れた薬物動態特性を有し、したがってより優れた薬力学および治療効果を有することを示す。代表的な実施例化合物のラットにおける薬物動態実験の結果は、以下の表５にまとめる。
【表5】
【0229】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】2022-11-18
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載された発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0044】
他の具体的な実施形態において、式（Φ）で表れる化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個が重水素を含み、好ましくはそれらの２個、より好ましくはそれらの３個、より好ましくはそれらの４個、より好ましくはそれらの５個、より好ましくはそれらの６個、より好ましくはそれらの７個、より好ましくはそれらの８個、より好ましくはそれらの９個、より好ましくはそれらの１０個、より好ましくはそれらの１１個、より好ましくはそれらの１２個、より好ましくはそれらの１３個、より好ましくはそれらの１４個、より好ましくはそれらの１５個、より好ましくはそれらの１６個、より好ましくはそれらの１７個、より好ましくはそれらの１８個、より好ましくはそれらの１９個、より好ましくはそれらの２０個、より好ましくはそれらの２１個、より好ましくはそれらの２２個、より好ましくはそれらの２３個、より好ましくはそれらの２４個、より好ましくはそれらの２５個、より好ましくはそれらの２６個、より好ましくはそれらの２７個、より好ましくはそれらの２８個、より好ましくはそれらの２９個、より好ましくはそれらの３０個、より好ましくはそれらの３１個、より好ましくはそれらの３２個、より好ましくはそれらの３３個、より好ましくはそれらの３４個、より好ましくはそれらの３５個、より好ましくはそれらの３６個、より好ましくはそれらの３７個、より好ましくはそれらの３８個が重水素を含む。具体的に、式（Φ）で表れる化合物は、少なくでも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個の重水素原子を含む。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0046】
他の具体的な実施形態において、「Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される」という技術構成は、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される技術構成と、Ｘ ２ がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄから選択される技術構成とを含む。より具体的に、Ｘ１がＣＨ３、Ｘ１がＣＤ３、Ｘ１がＣＨＤ２、またはＸ１がＣＨ２Ｄである技術構成と、Ｘ２がＣＨ３、Ｘ２がＣＤ３、Ｘ２がＣＨＤ２、またはＸ２がＣＨ２Ｄである技術構成とを含む。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0141】
工程１ 化合物２の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一ツ口フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）および２－フルオロ－５－ニトロフェノール（化合物１）（２．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を順次に加え、攪拌して溶解させ、さらに無水炭酸カリウム（３．５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸重水素化メチル（３．１２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、この温度で撹拌して２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、９０％の収率で２．０ｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７５．２（Ｍ＋１）＋．
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0175】
工程２ 化合物Ｔ－６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二ツ口フラスコに、化合物３４（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ（８ｍＬ）を加え、攪拌しながら、無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、攪拌して溶解させ、過酸化水素（１ｍＬ，３３％）をゆっくりと滴下した後、窒素雰囲気下、室温で攪拌して３０分間反応させた。アセトニトリル（８ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、放置して有機層を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で水層を抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８１．６％の収率で１００ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．４（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．４８（ｍ，１１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
【手続補正6】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0224】
（５）ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７－８週齢、体重約２１０ｇ）を２グループに分け、各グループ３匹ずつ、それぞれに、経静脈または経口（経静脈１０ｍｇ／ｋｇ、経口３ｍｇ／ｋｇ）で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。

【外国語明細書】
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