特開 2023-15414 エポキシアゼパン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023015414

(43)【公開日】2023-02-01

(54)【発明の名称】エポキシアゼパン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/147 20060101AFI20230125BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230125BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230125BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20230125BHJP

【ＦＩ】

C07D491/147 CSP

C07D519/00 301

A61P25/04

A61K31/485

【審査請求】未請求

【請求項の数】13

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2019234083

(22)【出願日】2019-12-25

(71)【出願人】

【識別番号】000228590

【氏名又は名称】日本ケミファ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100124822

【弁理士】

【氏名又は名称】千草 新一

(74)【代理人】

【識別番号】100146259

【弁理士】

【氏名又は名称】橋本 諭志

(72)【発明者】

【氏名】渡邉 義一

(72)【発明者】

【氏名】齊藤 大祐

(72)【発明者】

【氏名】林田 康平

(72)【発明者】

【氏名】山元 広平

(72)【発明者】

【氏名】並木 真悠

(72)【発明者】

【氏名】茂木 雄三

【テーマコード（参考）】

4C050

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA03

4C050AA07

4C050BB07

4C050CC10

4C050DD07

4C050EE02

4C050FF01

4C050GG03

4C050HH02

4C050HH04

4C072MM10

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

(57)【要約】      （修正有）

【課題】オピオイドκ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表されるアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

（Ｒ^１はＨ、Ｃ_１－６アルキル基等、Ｒ^２及びＲ^３はＨ、Ｃ_１－６アルキル基等、Ｒ^４及びＲ^５はＨ、Ｃ_１－６アルキル基等、Ｒ^６はＨ、Ｃ_１－６アルコキシ基等、Ｒ^７及びＲ^８はＨ、Ｃ_１－６アルキル基等、Ｒ^９及びＲ^１０はＨ、Ｃ_１－６アルキル基等、Ｒ^１１はＨ、Ｃ_１－６アルキル基等、Ａ及びＢは異なってメチレン基、カルボニル基等、ＸはＮ又はＮ－オキシド、Ｙはメチレン基、カルボニル基又はチオカルボニル基、ＺはＮＲ^１５、Ｏ等、Ｒ^１５はＨ、Ｃ_１－６アルキル基等、ｍは０～１の整数、ｎは０～３の整数。）
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の一般式（Ｉ）、

【化1】

（式中、Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^２及びＲ^３が一緒になってカルボニル基を示すかＲ^２及びＲ^３が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ^６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^７及びＲ^８が一緒になってカルボニル基、チオカルボニル基を示すかＲ^７及びＲ^８が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^９及びＲ^１０が一緒になってカルボニル基、チオカルボニル基を示すかＲ^９及びＲ^１０が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ^１１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基を示し、
Ａ及びＢは異なってメチレン基、カルボニル基又は下記一般式（ＩＩ）：

【化2】

（Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基を示すか、同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
Ｒ^１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２－４アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基を示す。）で表される基を示し（ただし、Ａ、Ｂのいずれか一方は式（ＩＩ）を示す）、
Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基又はチオカルボニル基示し、
ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し（ただし、ｍが０の時はｎは０及びＺはＮＲ^１５を示さない。）、
Ｒ^１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基を示すか、Ｒ^１５とＲ^１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
ｍは０～１の整数を示し、
ｎは０～３の整数を示す。
（ただし、Ｚが結合手の場合、ｍとｎは同時に０を示さない。））
で表されるアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^６がヒドロキシ基又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基である請求項１記載のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^６がヒドロキシ基である請求項１又は２記載のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１が置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基である請求項１～３記載のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｚが結合手である請求項１～４記載のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

ｎが１～３である請求項１～５記載のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１４が置換基を有していてもよいヘテロアリール基である請求項１～６記載のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ａが請求項１記載の一般式（ＩＩ）で表される基を示し、Ｂがメチレン基を示す請求項１～７記載のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１１がヒドロキシ基である請求項１～８記載のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

請求項１～９いずれか１項記載のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

【請求項11】

κオピオイド受容体に関連する疾患の治療又は改善、予防剤である請求項１０記載の医薬。

【請求項12】

鎮痛薬である請求項１０又は１１記載の医薬。

【請求項13】

止痒薬である請求項１０又は１１記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、κオピオイド受容体アゴニスト作用を有するアゼパン誘導体に関する。

【背景技術】

【0002】

人間は、「痛み」を感じることで身体に何らかの異常・異変を感知するため、「痛み」は生体における警告反応と捉えられる。しかし、長期にわたる「痛み」、例えば末期がんやリウマチなどに付随する「痛み」は患者の生活の質（ＱＯＬ：Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を著しく低下させる要因となってなる。従って、患者のＱＯＬを改善するうえで、痛みをコントロールすることは極めて重要となる。
痛みのコントロールは薬物により行われ、例えばモルヒネ、フェンタニルやオキシコドン等の薬剤が用いられる。これらの薬剤の鎮痛作用は強力である一方、薬物依存という深刻な副作用を有するため、その使用は慎重に行われる必要がある。
モルヒネは、オピオイド受容体の３つのサブタイプ（μ、δ、κ）のうちのμオピオイド受容体アゴニスト活性を有し鎮痛作用を示すが、μオピオイド受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、κオピオイド受容体アゴニストは、モルヒネによる有害事象を引き起こすことなく、鎮痛作用を示すことが報告されている（非特許文献１）。
従って、κオピオイド受容体アゴニストはモルヒネに代わる安全で有効な鎮痛剤として期待されるが、鎮痛薬として承認を受けたκオピオイド受容体選択的なアゴニストはいまだ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）：

【0003】

【化1】

【0004】

で表される化合物がκオピオイド受容体アゴニスト活性を有することが開示されている。しかし、その活性は充分ではなかった。
また、特許文献２には、次式（Ｂ）：

【0005】

【化2】

【0006】

で表わされる化合物が報告されている。この化合物はκオピオイド受容体選択的な結合及び鎮痛作用を有するとの記載がある。しかし、その鎮痛活性は満足のいくものではなかった。
また特許文献３及び非特許文献２には、次式で表される化合物（Ｃ）：

【0007】

【化3】

【0008】

が、極めて高い活性を有することが開示されているが、この化合物は生体内での安定性が十分ではなかった。
また特許文献４には、次式で表されるモルヒナン誘導体（I）：

【0009】

【化4】

【0010】

が、極めて高い鎮痛作用、利尿作用を有することが開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】特開２００８－１７９５５４号公報

【特許文献2】特許第２５２５５５２号公報

【特許文献3】米国特許第９６３４６０号公報

【特許文献4】国際公開第１９９３／１５０８１号パンフレット

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ａｃｔａ Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ、７４巻、２－３号、３３７～３４４頁

【非特許文献2】ＪＮＲＣ２０１６第３６回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウムプログラム・抄録集、第３７頁、鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明の目的は、高いκオピオイド受容体へのアゴニスト活性を有し、κオピオイド受容体に関連する様々な疾患、症状の治療又は改善、予防に有効な医薬を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0014】

斯かる実情の下、本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定のエポキシアゼパン誘導体がκオピオイド受容体に対し強力なアゴニスト活性と生体内における高い安定性を示すことを見出した。さらに、本エポキシアゼパン誘導体は強力な鎮痛作用を示した。以上のように、エポキシアゼパン誘導体は、生体内での高い安定性と強力な鎮痛作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
［１］即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、

【化5】

（式中、Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^２及びＲ^３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ^２及びＲ^３が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ^６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^７及びＲ^８が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ^７及びＲ^８が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^９及びＲ^１０が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ^９及びＲ^１０が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ^１１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基を示し、
Ａ及びＢは異なってメチレン基、カルボニル基又は下記一般式（ＩＩ）：

【化6】

（Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子、Ｒ^１２及びＲ^１３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すか、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基を示すか、同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
Ｒ^１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２－４アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基を示す。）で表される基を示し（ただし、Ａ、Ｂのいずれか一方は式（ＩＩ）を示す）、
Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基又はチオカルボニル基示し、
ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し（ただし、ｍが０の時はｎは０及びＺはＮＲ^１５を示さない。）、
Ｒ^１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基を示すか、Ｒ^１５とＲ^１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
ｍは０～１の整数を示し、
ｎは０～３の整数を示す。
（ただし、Ｚが結合手の場合、ｍとｎは同時に０を示さない。））
で表されるアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
［２］また本発明は、Ｒ^６がヒドロキシ基又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基である前記［１］記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
［３］また本発明は、Ｒ^６がヒドロキシ基である前記［１］又は［２］記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
［４］また本発明は、Ｒ^１が置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基である前記［１］～［３］記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
［５］また本発明は、Ｚが結合手である前記［１］～［４］記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
［６］また本発明は、ｎが１～３である前記［１］～［５］記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
［７］また本発明は、Ｒ^１４が置換基を有していてもよいヘテロアリール基である前記［１］～［６］記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
［８］また本発明は、Ｙがカルボニル基である前記［１］～［７］記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
［９］また本発明は、Ａが[１]記載の一般式（ＩＩ）で表される基を示し、Ｂがメチレン基を示す前記［１］～［８］記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
[１０]また本発明は、Ｒ^１１がヒドロキシ基である前記［１］～［９］記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
［１１］また本発明は、前記［１］～［１０］いずれか１項記載のエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
［１２］また本発明は、 κオピオイド受容体に関連する疾患の治療又は改善、予防剤である前記［１１］記載の医薬に関する。
［１３］また本発明は、鎮痛薬である前記［１１］又は［１２］記載の医薬に関する。
［１４］また本発明は、止痒薬である前記［１１］又は［１２］記載の医薬に関する。

【発明を実施するための形態】

【0015】

次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩には、互変異性体、立体異性体及びそれらの溶媒和物を含む。
Ｒ^１～Ｒ^５、Ｒ^７～Ｒ^１５で示される置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基におけるＣ_１－６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基が挙げられる。
置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１－６アルキルアミノ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基；保護されたアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロパンカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基；β－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム等の環状ラクタム基等が挙げられる。

【0016】

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基におけるＣ_３－６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基が挙げられる。
Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ_１－６アルキル基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１－６アルキルアミノ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基；保護されたアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロパンカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基；β－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム等の環状ラクタム基等が挙げられる。

【0017】

Ｒ^２～Ｒ^１１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基におけるＣ_１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等の直鎖又は分岐のアルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基における置換基としては、メトキシ基、エトキシ基等のＣ_１－６アルコキシ基；フェノキシ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。

【0018】

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基におけるＣ_６－１０アリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。

【0019】

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては、例えばフラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等の５員環ヘテロアリール基；ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基等の６員環ヘテロアリール基；キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、インダゾリル基等の二環性ヘテロアリール基等の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む単環性又は二環性のヘテロアリール基が挙げられる。
また、これらのヘテロアリール基上の置換基によっては互変異性体が存在しえ、例えばピリジル基上にヒドロキシ基が置換する場合、６－ヒドロキシピリジン－２－イル基と、その互変異性体として６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル基、および４－ヒドロキシピリジン－２－イル基と、その互変異性体として４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－イル基が挙げられる。
好ましいＲ^１としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基等の６員環ヘテロアリール基が挙げられる。
好ましいＲ^１４としては、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、トリアゾール基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、インダゾール基が挙げられ、より好ましくはフラン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、１Ｈ－イミダゾール－４－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル基、ピリジン－２－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピラジン－２－イル基、１Ｈ－インダゾール－３－イル基、イミダゾ［１,２－ａ］ピリジン－２－イル基、ピラゾロ［１,５－ａ］１Ｈ－インダゾール－１－イル基、キノリン－２－イル基、イソキノリン－３－イル基、インドリン－１－イル基、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル基が挙げられる。

【0020】

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基は、環上に１～３の置換基を有していてもよく、斯かる置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の直鎖又は分岐のＣ_１－６アルキル基；フルオロメチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基等の直鎖又は分岐のハロゲン化アルキル基；ヒドロキシメチル基；ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基等のヒドロキシアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等のＣ_３－６シクロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐のＣ_１－６アルコキシ基；トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等の直鎖または分岐のハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ基；Ｃ_１－６アルキルアミノ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基；保護されたアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基；β－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム等の環状ラクタム基等が挙げられる。

【0021】

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基におけるＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基が挙げられ、より好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、最も好ましくはシクロプロピルメチル基が挙げられる。
置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基等が挙げられる。

【0022】

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいアラルキル基及びＲ^１1で示される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基におけるアラルキルとしては、アリール部分の炭素数がＣ_６－１０で、アルキレン部分の炭素数はＣ_１－５のものが挙げられ、例えばベンジル基、フェニルエチル基、１－ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基が挙げられる。

【0023】

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基におけるヘテロアリール部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールが挙げられ、またアルキル部分としてはメチル基、エチル基、プロピル基等のＣ_１－６アルキル基が挙げられ、例えば、（ピリジン－２－イル）メチル基、（ピリジン－３－イル）メチル基、（ピリジン－４－イル）メチル基、２－（ピリジン－２－イル）エチル基、（フラン－２－イル）メチル基、（フラン－３－イル）メチル基、（イミダゾール－２－イル）メチル基、（イミダゾール－４－イル）メチル基、（イミダゾール－５－イル）メチル基、（チアゾール－２－イル）メチル基、（チアゾール－４－イル）メチル基、（チアゾール－５－イル）メチル基、（チオフェン２－イル）メチル基又は２－（チオフェン－２－イル）エチル基等の単環性ヘテロアリールアルキル基、（キノリン－３－イル）メチル基、（インドール－３－イル）メチル基の二環性ヘテロアリールアルキル基等が挙げられる。

【0024】

Ｒ^１1で示される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基におけるアリール、Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基におけるアリール及びヘテロアリール上に置換基を有してもよく、斯かる置換基としては段落［００２０］記載の置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基等における置換基と同様のものが挙げられる。

【0025】

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_２－６アルケニル基におけるＣ_２－６アルケニル基としては、Ｃ_２－６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、アリル基、ビニル基、１－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基等のアルケニル基が挙げられる。

【0026】

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_２－６アルキニル基におけるＣ_２－６アルキニル基としては、Ｃ_２－６の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を示し、たとえば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基などが挙げられる。

【0027】

斯かるアルケニル基及びアルキニル基に置換し得る基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のＣ_１－６アルコキシカルボニル基、ベンジル基、２－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基等のアラルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ_１－６アルコキシ基；ベンジルオキシ基、２－フェニルエチルオキシ基等のアラルキルオキシ基；Ｃ_１－６の直鎖または分岐鎖状アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；カルボキシ基及びヒドロキシ基等が挙げられる。

【0028】

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ_１－６アルカノイル基；シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基等のＣ_４―７シクロアルカノイル基；ベンゾイル基、ナフトイル基等のアロイル基；フロイル基、チオフェンカルボニル基、ニコチニル基、イソニコチノイル基等の５～６員環のヘテロアロイル基等が挙げられる。
また、Ｃ_１－６アルカノイル基における置換基は段落［００１５］、Ｃ_４―７シクロアルカノイル基における置換基としては段落[００１６]記載の置換基と同様のものが挙げられ、アロイル基、ヘテロアロイル基における置換基としては、段落［００２０］記載の置換基と同様のものが挙げられる。

【0029】

Ｒ^６で示される置換基を有していてもよいカルバモイル基における置換基、Ｒ^４～Ｒ^６及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいアミノ基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基が挙げられ、斯かる置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基における置換基としては、段落［００１５］記載のものが挙げられ、これらの置換基を１又は２有してもよい。

【0030】

Ｒ^１で示されるアミノ保護基及びＲ^４～Ｒ^６、Ｒ^１１、Ｒ^１４で示される保護されたアミノ基における保護基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－アミロキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のカーバメート系保護基；ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等スルホンアミド系保護基；フタロイル基等のイミド系保護基；ベンジル基、トリチル基、ナフチルメチル基等のＣ_７―１９のアラルキル基が挙げられる。

【0031】

Ｒ^２～Ｒ^１１及びＲ^１４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。

【0032】

Ｒ^６で示されるカルボン酸エステル基におけるエステルを形成する基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、２－プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐のＣ_１－６アルキル基；ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等のＣ_２－６アルケニル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ_１-６アルカノイルオキシＣ_１－４低級アルキル基等が挙げられる。

【0033】

Ｒ^１４で示される置換基を有していてもよい環状アミノ基における環状アミノ基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホニル基、チオモルホリニル基、オキサアザビシクロオクチル基、アザシリニル基、インドリニル基、イソインドリル基等が挙げられ、好ましくは、１-ピロリジニル基、１-ピペリジニル基、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基、アザシリナン－１－イル基、１－インドリニル基が挙げられ、さらに好ましくは１－ピロリジニル基、１－ピペリジニル基、アザシリナン－１－イル基、１－インドリニル基が挙げられる。
置換基としては、メチル基、エチル基等の置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基における置換基としては、段落［００１５］記載のものが挙げられ、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基における置換基としては段落［００１７］記載の置換基が挙げられる。

【0034】

Ｒ^２及びＲ^３が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、Ｒ^７及びＲ^８が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、Ｒ^９及びＲ^１０が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合又はｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環におけるＣ_３－６飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が挙げられる。

【0035】

同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して又はｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合又はｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合してして形成される置換基を有していてもよい飽和複素環としては、３～６員環の飽和複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミン、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等の環状エーテル、チエタン、チオラン、チアン等の環状チオエーテル等が挙げられる。
これらの飽和複素環のうち、環の構成原子として窒素原子を有する場合には、さらに直鎖又は分岐のＣ_１－６アルキル基、アシル基等の置換基又はアミノ保護基を窒素上に有していてもよい。これらの置換基等はそれぞれ段落［００１５］、［００２８］及び［００３０］記載のものを示す。

【0036】

Ｒ^１４とＲ^１５が結合して形成される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環としては、３～６員環の含窒素飽和複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミノ基が挙げられる。
これらの含窒素飽和複素環は、さらに飽和炭化水素、飽和複素環、不飽和炭化水素又は不飽和複素環と縮環していてもよく、例えばデカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、ベンゾモルホリン、ベンゾチオモルホリン等が挙げられる。
これらの含窒素複素環においてＲ^１５が結合している窒素原子以外に環の構成原子として窒素原子を有する場合には、さらに直鎖又は分岐のＣ_１－６アルキル基及びアシル基等の置換基又はアミノ保護基を窒素原子上に有していてもよい。これらの置換基等はそれぞれ段落［００１５］、［００２８］及び［００３０］記載のものを示す。

【0037】

同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環及びＲ^１４とＲ^１５が結合して形成される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環における置換基としては段落［００３３］記載の環状アミノ基における置換基と同様のものが挙げられる。

【0038】

Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^７とＲ^８及びＲ^９とＲ^１０が結合して形成される置換基を有していてもよい環状ケタールとしてはジオキソラン、ジオキサンが挙げられる。斯かる置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ_１－６アルキル基が挙げられる。

【0039】

Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示すが、窒素原子が好ましい。

【0040】

Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基又はチオカルボニル基示す、が、好ましくは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基である。
置換基を有していてもよいメチレン基における置換基としては、Ｃ_１-６アルキル基、ヒドロキシ基等が挙げられる。

【0041】

ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手、エテニレン基又はエチニレン基を示すが、好ましくはＮＲ^１５、酸素原子、結合手又は置換基を有しても良いエテニレン基である。
置換基を有しても良いエテニレン基における置換基としては、段落［００２７］記載のものが挙げられる。

【0042】

ｍは０～１の整数を示し、好ましくは１である。ただし、ｎが２の時はｍは０が好ましい。

【0043】

ｎは０～３の整数を示し、好ましくは１又は２である。

【0044】

本発明に用いられる化合物（Ｉ）のうち好ましい態様としては、Ｒ^１は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基であり、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ^６は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基であり、Ｒ^１１は水素原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１４は置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドであり、Ｙは置換基を有しても良いメチレン基又はカルボニル基であり、ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基であり、Ｒ^１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０～３の整数である場合が挙げられる。

【0045】

本発明に用いられる化合物（Ｉ）のより好ましい態様としては、Ｒ^１は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^６は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり、Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１１は水素原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１４は置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドであり、Ｙは置換基を有しても良いメチレン基又はカルボニル基であり、ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手又は置換基を有しても良いエテニレン基であり、Ｒ^１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０～３の整数である場合が挙げられる。

【0046】

さらに本発明に用いられる化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、Ｒ^１は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^４及びＲ^５は水素原子であり、Ｒ^６はヒドロキシ基であり、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１１は水素原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１４は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、Ｘは窒素原子であり、Ｙは置換基を有しても良いメチレン基又はカルボニル基であり、Ｚは結合手であり、ｍは０であり、ｎは１～２である場合が挙げられる。

【0047】

上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩が挙げられる。

【0048】

上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩には、互変異性体及びシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等の立体異性体が含まれる。

【0049】

上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩において、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。

【0050】

次に、上記下記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法を以下に示す。

【0051】

（ｉ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子を、Ａ又はＢのいずれかがＮＨを、他方がメチレン基又はカルボニル基を示す場合の製造方法

【0052】

（Ａ法）化合物（ａ）を出発原料とし、以下に記載した方法により発明化合物（ｄ）～（ｇ）を得ることができる。

【0053】

【化7】

（式中、Ｌはメタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基等を示し、Ｒ^１～Ｒ^１１は前記と同じものを示す。）
（第一工程）
原料（ａ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水、酢酸等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基等の存在下又は非存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩又はヒドロキシルアミン硫酸塩等と、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることで化合物（ｂ）を合成することができる。
（第二工程）
化合物（ｂ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基等の存在下、上記Ｌ－Ｃｌ又はＬ_２Ｏで表される試薬と、－７８℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで化合物（ｃ）を合成することができる。
（第三工程）
化合物（ｃ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水、酢酸等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸；三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）等のルイス酸と、室温～加熱還流下で１～７２時間反応させることで発明化合物（ｄ）及び（e）をそれぞれ合成することができる。
（第四工程）
発明化合物（ｄ）及び（e）それぞれに対し、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類中、水素化アルミニウムリチウム、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｆ）及び（ｇ）をそれぞれ合成することができる。

【0054】

（Ｂ法）また、化合物（ｄ）及び（ｅ）は、化合物（ｂ）から一段階で合成することもできる。

【0055】

【化8】

（式中、Ｒ^１～Ｒ^１１は前記と同じものを示す。）
化合物（ｂ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水、酢酸等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸；三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化亜鉛等のルイス酸等の酸の存在下もしくは非存在下、室温～加熱還流下で１～７２時間反応させることで発明化合物（ｄ）及び（e）をそれぞれ合成することができる。

【0056】

（Ｃ法）Ａ法に記載の発明化合物（ｄ）及び（ｅ）は、以下に記載するように、アジ化ナトリウム又はトリメチルシリルアジドを用いることで、化合物（ａ）から一段階で合成することもできる。

【0057】

【化9】

（式中、Ｒ^１～Ｒ^１１は前記と同じものを示す。）
原料（ａ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ポリリン酸、Ｅａｔｏｎ試薬、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸；三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）等のルイス酸の存在下又は非存在下、アジ化ナトリウム（ＮａＮ_３）又はトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ_３）と、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで発明化合物（ｄ）及び（ｅ）をそれぞれ合成することができる。

【0058】

（ｉｉ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子を、Ａ又はＢのいずれかがＮ－Ｒ^１６（Ｒ^１６は置換基を有しても良いＣ_１－１０アルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いヘテロアリールアルキル基を、他方がカルボニル基を示す場合の製造方法

【0059】

（Ｄ法）化合物（ａ）を出発原料とし、発明化合物（ｄ－１）及び（ｅ－１）をそれぞれ合成することができる。

【0060】

【化10】

（式中、Ｒ^１６は置換基を有しても良いＣ_１－１０アルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ^１～Ｒ^１１は前記と同じものを示す。）
原料（ａ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ポリリン酸、Ｅａｔｏｎ試薬、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸；三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）等のルイス酸の存在下又は非存在下、Ｒ^１６－Ｎ_３で表されるアジ化物と、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで発明化合物（ｄ－１）及び（ｅ－１）をそれぞれ合成することができる。

【0061】

（ｉｉｉ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子を、Ａ又はＢのいずれかがカルボニル基、他方が一般式（ＩＩ）（ｍは０、Ｚは結合手を示す場合）を示す場合の製造方法

【0062】

（Ｅ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｄ）又は（ｅ）（両者を合わせて（ｄ－ｅ）と表す）のアルキル化反応により、発明化合物（ｈ）を合成することができる。

【0063】

【化11】

（式中、Ｌ´はメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン等の脱離基を示し、Ｒ^１～Ｒ^１４、ｎは前記と同じものを示す。）
上記（ｉ）で得られた化合物（ｄ）又は（ｅ）（両者を合わせて（ｄ－ｅ）と表す）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基等の存在下、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム存在下又は非存在下、（ｒ－１）で表されるアルキル化剤と、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることで発明化合物（ｈ）を合成することができる。

【0064】

（ｉｖ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子、Ａ又はＢのいずれかがメチレン基、他方が一般式（ＩＩ）（Ｙはカルボニル基又はチオカルボニル基、Ｚは結合手又は置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基、ｍは１を示す）を示す場合の製造方法

【0065】

（Ｆ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）と（ｒ-２）又は（ｒ-３）の反応（第一工程）により、発明化合物（ｉ）、さらに硫化剤との反応により（第二工程）（ｊ）を得ることができる。

【0066】

【化12】

（式中、Ａｈ又はＢｈのいずれかはＮＨ、他方はメチレン基、ｈａｌはハロゲン原子、Ｚは結合手及び置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し、ｎ、Ｒ^１～Ｒ^１４は前記と同じものを示す。）
（第一工程）
上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、（ｒ－３）で表される酸ハロゲン化物と０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させるか、又は（ｒ－２）で表されるカルボン酸を、前記溶媒中、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルフォリニウムクロライドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）等の縮合剤存在下又は非存在下、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｉ）を合成することができる。
（第二工程）
発明化合物（ｉ）はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類中、五硫化二リン、ローソン試薬、デービー試薬、ジャパニーズ試薬及びベレオー試薬等の市販の硫化剤を用い、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｊ）に変換することができる。

【0067】

（ｖ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子、Ａ又はＢのいずれかがメチレン基、他方が一般式（ＩＩ）（ｍは０、Ｚは結合手を示す）を示す場合の製造方法

【0068】

（Ｇ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）とアルデヒド（ｒ－４）との還元的アミノ化反応により、発明化合物（ｋ）を得ることができる。

【0069】

【化13】

（式中、式中Ｒ^１～Ｒ^１４、Ａｈ、Ｂｈ及びｎは前記と同じものを示す。）
上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素カリウム等のヒドリド還元剤の存在下、（ｒ－４）で表されるアルデヒドを０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｋ）を合成することができる。

【0070】

（Ｈ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）とアルキル化剤（ｒ－１）とのＳ_ｎ２反応により、発明化合物（ｋ）を得ることができる。

【0071】

【化14】

（式中Ｒ^１～Ｒ^１４、Ｌ′、Ａｈ、Ｂｈ及びｎは前記と同じものを示す。）
上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基等の無機塩基の存在下、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム存在下又は非存在下、（ｒ－１）で表されるアルキル化剤と、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることで発明化合物（ｋ）を合成することができる。

【0072】

（Ｉ法）上記（ｉｖ）で得られた発明化合物（ｉ）のアミド部分を還元することにより、発明化合物（ｋ）を得ることができる。

【0073】

【化15】

（式中、Ｒ^１～Ｒ^１４、ｎは前記と同じものを示す。）
上記（ｉｖ）で得られた発明化合物（ｉ）に対し、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類中、水素化アルミニウムリチウム、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｋ）を合成することができる。

【0074】

（Ｊ法）上記（ｉｉ）で得られた、Ａ^５又はＢ^５がＮ－Ｒ^１６（Ｒ^１６は置換基を有しても良いＣ_１－１０アルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いヘテロアリール基をを示す）を示し、他方がカルボニル基を示す発明化合物（ｄ－１）又は（ｅ－１）（両者を合わせて（ｄ^１－ｅ^１）と表す）の還元反応により、発明化合物（ｆ^１－ｇ^１）を合成することもできる。

【0075】

【化16】

（式中、Ｒ^１～Ｒ^１１及びＲ^１６は前記と同じものを示す。）

【0076】

上記（ｉｉ）で得られた発明化合物（ｄ－１）又は（ｅ－１）（両者を合わせて（ｄ^１－ｅ^１）と表す）に対し、（Ａ法）の第四工程と同様の反応を施すことにより、発明化合物（ｆ^１－ｇ^１）を合成することができる。

【0077】

（ｖｉ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子、Ａ又はＢのいずれかがメチレン基、他方が一般式（ＩＩ）（Ｙはカルボニル基、ＺはＮＲ^１５又は酸素原子、ｍは１を示す）を示す場合の製造方法

【0078】

（Ｋ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）を用い、以下に記載した方法により、発明化合物（ｎ）を得ることができる。

【0079】

【化17】

（式中、Ａｈ又はＢｈのいずれかはＮＨ、他方はメチレン基、ＺはＮＲ^１５又は酸素原子を示し、Ｒ^１～Ｒ^１５、Ｌ′及びｎは前記と同じものを示し、Ｌ^－はそのカウンターアニオンを示す。）
（第一工程）
上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、カルボジイミダゾールを０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｌ）を合成することができる。
（第二工程）
発明化合物（ｌ）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下又は非存在下、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホニルメタン、ｍｅｅｒｗｅｉｎ試薬等のメチル化剤を、０℃～加熱還流下で１２～４８時間反応させることにより、発明化合物（ｍ）を合成することができる。
（第三工程）
発明化合物（ｍ）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、（ｒ－５）で表されるアミン又は（ｒ－６）で表されるアルコールを、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｎ）を合成することができる。

【0080】

（ｖｉｉ）一般式（Ｉ）において、Ｒ^６がヒドロキシ基を示す場合の製造方法

【0081】

（Ｌ法）上記（ｉ）～（ｖｉ）で得られた発明化合物（ｏ）の脱アルキル化反応により、発明化合物（ｐ）を合成することができる。

【0082】

【化18】

（式中、Ｒ^６ａはＣ_１－１０アルコキシ基を示し、Ｒ^１～Ｒ^１４、ｎ、ｍ、Ｙ及びＺは前記と同じものを示す。）
上記（ｉ）～（ｖｉ）で得られた発明化合物（ｏ）を、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸等のプロトン性有機溶媒；アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中又は無溶媒中、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、臭化水素、塩酸ピリジニウム等と、－３０～１８０℃で３０分～５時間反応させるか、あるいはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の有機塩基存在下、１－プロパンチオール、１－ドデカンチオール等を１００℃～１８０℃で３０分～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｐ）を合成することができる。

【0083】

（ｖｉｉｉ）一般式（Ｉ）において、ＸがＮ－オキシドを示す場合の製造方法

【0084】

（Ｍ法）上記（ｉ）～（ｖｉｉ）で得られた発明化合物（ｑ）の酸化反応により、発明化合物（ｓ）を合成することができる。

【0085】

【化19】

（式中、Ｒ^１～Ｒ^１４、ｎ、ｍ、Ｙ及びＺは前記と同じものを示す。）
上記（ｉ）～（ｖｉｉ）で得られた発明化合物（ｑ）を、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒中、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）水溶液又はｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の酸化剤１～２当量を、０℃～室温で３０分～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｓ）を合成することができる。

【0086】

前記各工程により得られる化合物については、必要に応じ、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
さらに必要に応じて常法により酸付加塩を形成することができ、例えば発明化合物（Ｉ）を、酢酸エチル等の有機溶媒；メタノール、エタノール等のようなアルコール類；あるいは水等の極性溶媒中、本発明化合物（Ｉ）を塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸等の存在下、室温又は適宜加熱することにより行われる。

【0087】

上記一般式（Ｉ）で表されるアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、ヒトに対して非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。
経口投与のための固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などを用いることができる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。

【0088】

注射剤のための本発明組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤及び分散剤をも含有することができる。
これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。

【0089】

点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。

【0090】

経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。

【0091】

経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。

【0092】

投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるアゼパン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．０１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．０００１～２００ｍｇ／日、経口投与においては、０．１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．００１～２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。また、所望によりこの一日量を２～４回に分割して投与することもできる。

【0093】

κオピオイド受容体に関連する疾患や症状としては、例えば心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患、薬物依存などが挙げられる。本発明化合物は、高いκオピオイド受容体選択性及びκオピオイド受容体に対する強力なアゴニスト活性を有することから、これらの疾患や症状の治療や改善、予防に有効である。

【実施例0094】

次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0095】

（実施例１）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オンの合成

【0096】

【化20】

（方法１）
（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１１，３，５３９に記載の方法で合成）（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（５ｇ）に懸濁後、内温５５－６０℃に加熱しアジ化ナトリウム（７８．５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、内温５８－６０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を氷冷した２８％アンモニア水溶液に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－３％メタノール／クロロホルム）及び分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（１７３．３ｍｇ，５５％）を無色固体として得た。
（方法２）
（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１１，３，５３９に記載の方法で合成）（１.０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）をポリリン酸（１２．５ｇ）に懸濁後、内温６５－７０℃に加熱しアジドトリメチルシラン（１．１１ｍL，８．４４ｍｍｏｌ）を加え、内温６５－７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷した２８％アンモニア水溶液に注ぎ、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－３％メタノール／酢酸エチル及び３５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（３６２．５ｍｇ，３５％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１４，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0097】

（参考例１）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オンの合成

【0098】

【化21】

実施例１で得られた化合物（１．３２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（１７．９ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（９０９．１ｍｇ，７２％）を無色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ОＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１３－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0099】

（実施例２）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ（５Ｈ）－オールの合成

【0100】

【化22】

実施例１で得られた化合物（１７２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０．９１Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（２．６ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合液を放冷後、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に２Ｍ塩酸（４ｍＬ）を加え、１０分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－１％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１３４ｍｇ，８１％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．５９（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝３，３，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝２，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0101】

（実施例３）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオール二塩酸塩の合成
（１）（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成

【0102】

【化23】

実施例２に記載した方法に従い、参考例１で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈ，１Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４３．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオール二塩酸塩の合成

【0103】

【化24】

実施例３の（１）で得られた化合物（６．２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ塩酸－ジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水を加え凍結後凍結乾燥器にて乾燥し、表題化合物（６．７ｍｇ，８９％）を微褐色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４６－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．９９（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0104】

（実施例４）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ（５Ｈ）－オールの合成

【0105】

【化25】

実施例２で得られた化合物（１１ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、酢酸（１７．７μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）および２－ビニルピリジン（３３．１μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（１１．６ｍｇ，８２％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．８０－３．２０（ｍ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．４９（ｍ，１Ｈ）．

【0106】

（実施例５）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成

【0107】

【化26】

参考例１に記載した方法に従い、実施例４で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．５９（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝３，３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２，７，７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．５１（ｍ，１Ｈ）．

【0108】

（実施例６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）（ピリジン－２－イル）メタノンの合成

【0109】

【化27】

実施例２で得られた化合物（７．６ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及びピコリン酸（３．９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．４μＬ，０．０４３ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１２．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで一回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製し、表題化合物（８．４ｍｇ，８６％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９０（ｍ，０．４Ｈ），２．９５－３．０６（ｍ，１．６Ｈ），３．１０－３．２９（ｍ，０．４Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，０．６Ｈ），３．５０－３．６８（ｍ，０．６Ｈ），３．６９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１．８Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），４．００－４．１５（ｍ，０．４Ｈ），４．２５－４．３３（ｍ，０．６Ｈ），４．４０－４．６８（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．２３（ｍ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２７－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７３－７．８２（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．５７（ｍ，１Ｈ）．

【0110】

（実施例７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）（ピリジン－２－イル）メタノンの合成

【0111】

【化28】

参考例１に記載した方法に従い、実施例６で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．３５（ｍ，０．６Ｈ），１．４１－１．７２（ｍ，２．４Ｈ），２．１４－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９５－３．０７（ｍ，１．６Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，０．６Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，０．４Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，０．４Ｈ），３．６９－３．７６（ｍ，０．６Ｈ），３．８０－３．９２（ｍ，０．４Ｈ），４．１２－４．２０（ｍ，０．６Ｈ），４．３２－４．４０（ｍ，０．４Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７－５．０３（ｍ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，０．８Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，０．６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６８－７．７４（ｍ，０．４Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【0112】

（実施例８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0113】

【化29】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，０．４Ｈ），２．２０－２．４１（ｍ，３．６Ｈ），２．４９－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８６（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２０－４．３２（ｍ，０．８Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，０．６Ｈ），４．６２－４．６６（ｍ，０．６Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．５４（ｍ，１Ｈ）．

【0114】

（実施例９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0115】

【化30】

参考例１に記載した方法に従い、実施例８で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．３０（ｍ，０．２Ｈ），１．３２－１．３９（ｍ，０．９Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，１H），１．６３－１．７３（ｍ，０．９H），２．１５－２．２１（ｍ，０．２Ｈ），２．２８－２．３５（ｍ，２．９Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．９Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７９－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．７４（ｍ，０．３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１，１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），４．２７－４．４１（ｍ，１．８Ｈ），４．６２－４．６８（ｍ，０．１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ，０．９Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．９４－７．０５（ｍ，０．２Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１，５，８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，０．９Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．９Ｈ），８．３７－８．４０（ｍ，０．１Ｈ），８．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１，２，５Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【0116】

（実施例１０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0117】

【化31】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１２，１２Ｈｚ，０．４Ｈ），２．１８－２．４２（ｍ，３．６Ｈ），２．４８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０９－３．２０（ｍ，０．６Ｈ），３．２８－３．４３（ｍ，０．４Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８４（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９３－４．１６（ｍ，１．８Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１９－４．２７（ｍ，０．８Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４５－４．５６（ｍ，０．６Ｈ），４．６５－４．７０（ｍ，０．６Ｈ），４．８４－４．９１（ｍ，０．４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４８－７．５５（ｍ，０．４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．４Ｈ）．

【0118】

（実施例１１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0119】

【化32】

参考例１に記載した方法に従い、実施例１０で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１６－０．３０（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．７８－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．７９（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．７３（ｍ，６Ｈ），２．７３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０７－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．８０（ｍ，１．８Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．３７－４．４５（ｍ，０．６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６８－４．７４（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【0120】

（実施例１２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0121】

【化33】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（６－メトキシピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．０９－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．６９（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１２，１２Ｈｚ，０．３Ｈ），２．１９－２．４２（ｍ，３．７Ｈ），２．４７－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．７Ｈ），３．１２－３．２４（ｍ，０．７Ｈ），３．２６－３．３８（ｍ，０．３Ｈ），３．５９－３．６９（ｍ，０．７Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２．１Ｈ），３．８７（ｓ，０．９Ｈ），３．８７（ｓ，０．９Ｈ），３．８９（ｓ，２．１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２０－４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５７－４．７０（ｍ，１．４Ｈ），４．８６－４．９２（ｍ，０．３Ｈ），６．５３－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，０．７Ｈ）．

【0122】

（実施例１３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0123】

【化34】

参考例１に記載した方法に従い、実施例１２で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９１－３．０４（ｍ，１．５Ｈ），３．０７－３．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．４１－３．５７（ｍ，０．５Ｈ），３．５９－３．７３（ｍ，１．５Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８４（ｓ，１．５Ｈ），３．９１（ｓ，１．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２４－４．３４（ｍ，０．５Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０－４．７４（ｍ，１．５Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，０．５Ｈ）．

【0124】

（実施例１４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0125】

【化35】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（３－メトキシピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．０９－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．７３（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．１２（ｍ，０．４Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，３．６Ｈ），２．５３－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０５（ｍ，２．４Ｈ），３．２０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７１（ｍ，０．６Ｈ），３．７９（ｓ，１．８Ｈ），３．８３（ｓ，１．２Ｈ），３．８６（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．８Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９７－４．０８（ｍ，１．４Ｈ），４．１８－４．３７（ｍ，１．４Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０７－７．１７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，０．６Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，０．４Ｈ）．

【0126】

（実施例１５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0127】

【化36】

参考例１に記載した方法に従い、実施例１４で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），２．９６－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，０．３Ｈ），３．８２（ｓ，２．７Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝３，３，１３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．６４（ｍ，０．１Ｈ），４．６５－４．７０（ｍ，０．９Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４４－６．４７（ｍ，０．１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．０５－７．０８（ｍ，０．２Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，１．８Ｈ），８．００－８．０３（ｍ，０．１Ｈ），８．０７－８．１３（ｍ，０．９Ｈ）．

【0128】

（実施例１６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0129】

【化37】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（ピリミジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．０９－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．６９（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，０．６Ｈ），２．２２－２．４１（ｍ，３．４Ｈ），２．５２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８３－３．０５（ｍ，２．４Ｈ），３．１８－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝２，１７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８６（ｓ，１．２Ｈ），３．８８（ｓ，１．８Ｈ），３．９５－４．０６（ｍ，０．６Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２５－４．３４（ｍ，０．８Ｈ），４．３７－４．４７（ｍ，０．６Ｈ），４．６０－４．６６（ｍ，０．６Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．８Ｈ）．

【0130】

（実施例１７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0131】

【化38】

参考例１に記載した方法に従い、実施例１６で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．４３（ｍ，４．１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，０．９Ｈ），２．５６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），２．９７－３．１１（ｍ，１．１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．９Ｈ），３．４８－３．８０（ｍ，１．２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．９Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，３，１４Ｈｚ，０．９Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１，３，１６Ｈｚ，０．９Ｈ），４．６６－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．９Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．８Ｈ）．

【0132】

（実施例１８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0133】

【化39】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（チアゾール－２－イル）酢酸ナトリウムより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．６８（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．７５（ｍ，０．２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１，１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），４．３０－４．３９（ｍ，１．８Ｈ），４．６４－４．６８（ｍ，０．９Ｈ），４．７３－４．８０（ｍ，０．１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４７－６．５０（ｍ，０．１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．９Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【0134】

（実施例１９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（チアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成

【0135】

【化40】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（チアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．０６－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．６８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，０．４Ｈ），２．１７－２．４２（ｍ，３．６Ｈ），２．５０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２４（ｍ，０．６Ｈ），３．２５－３．３５（ｍ，０．４Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２０－４．３２（ｍ，０．８Ｈ），４．３７－４．５０（ｍ，０．６Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６０－４．６６（ｍ，０．６Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ），７．１５（ｓ，０．６Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．

【0136】

（実施例２０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（チアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成

【0137】

【化41】

参考例１に記載した方法に従い、実施例１９で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４３（ｍ，４．２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．８Ｈ），２．５６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．８Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．０２－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．２７－４．３５（ｍ，０．８Ｈ），４．３６－４．４４（ｍ，０．８Ｈ），４．６４－４．６７（ｍ，０．８Ｈ），４．６８－４．７２（ｍ，０．２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７１－６．８１（ｍ，１．２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．８Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．８Ｈ）．
．

【0138】

（実施例２１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0139】

【化42】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．４１（ｓ，０．１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．５２（ｓ，０．１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），８．８２（ｂｒ＿ｓ，１Ｈ）．

【0140】

（実施例２２）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成

【0141】

【化43】

実施例２に記載した方法に従い、実施例２１で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．３０（ｍ，４Ｈ），４．０５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，２Ｈ），６．１０－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．

【0142】

（実施例２３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0143】

【化44】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【0144】

（実施例２４）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成

【0145】

【化45】

実施例２に記載した方法に従い、実施例２３で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．５５（ｍ，７Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．

【0146】

（実施例２５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0147】

【化46】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【0148】

（実施例２６）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成

【0149】

【化47】

実施例２に記載した方法に従い、実施例２５で得られた化合物より表題化合物を得た。

【0150】

（実施例２７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成

【0151】

【化48】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物および２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．６７（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．１３（ｍ，０．４Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，３．６Ｈ），２．５１－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９２－３．００（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２３（ｍ，０．６Ｈ），３．２６－３．３６（ｍ，０．４Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５９－３．６７（ｍ，０．６Ｈ），３．６１（ｓ，１．８Ｈ），３．６２（ｓ，１．２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７８－３．８９（ｍ，０．４Ｈ），３．８４（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９７－４．２６（ｍ，１．８Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，０．６Ｈ），４．６０－４．６５（ｍ，０．６Ｈ），４．８７－４．９４（ｍ，０．４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７７（ｓ，０．６Ｈ），６．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）．

【0152】

（実施例２８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成

【0153】

【化49】

参考例１に記載した方法に従い、実施例２７で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．２７－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）．

【0154】

（実施例２９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0155】

【化50】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２５（ｍ
，２Ｈ），０．４５－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．１７－２．５４（ｍ，８Ｈ），２．５６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２６－４．１２（ｍ，６Ｈ），４．２５－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．８３（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．９５（ｍ，０．１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），６．３７－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７９（ｍ，１Ｈ）６．９８－７．７５（ｍ，１Ｈ）．

【0156】

（実施例３０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0157】

【化51】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１１－２．７２（ｍ，９Ｈ），２．８８－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３２－４．０４（ｍ，６Ｈ），４．２４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．８５（ｍ，２Ｈ），６．３８－６．５４（ｍ，１．２Ｈ），６．５８－６．７９（ｍ，１．８Ｈ）．

【0158】

（実施例３１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0159】

【化52】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．８０（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．７０（ｍ，７Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．９０（ｍ，２．２Ｈ），４．３０－４．４５（ｍ，１．８Ｈ），４．６０－４．７５（ｍ，１．８Ｈ），４．８９（ｂｒ＿ｓ、０．２Ｈ），６．０１（ｓ，０．２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，０．２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．８Ｈ）．

【0160】

（実施例３２）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成

【0161】

【化53】

実施例２に記載した方法に従い、実施例３１で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．００（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７０（ｍ，３Ｈ），２．００－３．５０（ｍ，１７Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）．

【0162】

（実施例３３）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（フラン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オンの合成

【0163】

【化54】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）アクリル酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１４（ｍ，０．２Ｈ），２．１６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４１（ｍ，２．８Ｈ），２．５２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２．４Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８７（ｓ，０．６Ｈ），４．１０－４．２１（ｍ，０．２Ｈ），４．２２－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．６７（ｍ，０．８Ｈ），４．９１－５．００（ｍ，０．２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５６－６．７９（ｍ，２．４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，１．８Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．

【0164】

（実施例３４）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（フラン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オンの合成

【0165】

【化55】

参考例１に記載した方法に従い、実施例３３で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．９６（ｍ，０．６Ｈ），２．１２－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９２－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３２（ｍ，０．４Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，０．４Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７７－４．００（ｍ，０．８Ｈ），４．２２－４．３８（ｍ，１．２Ｈ），４．６０－４．６８（ｍ，０．６Ｈ），４．８０－４．８９（ｍ，０．４Ｈ），６．４３－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｓ，０．６Ｈ），６．７２（ｓ，０．４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６－７．４５（ｍ，１．６Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．

【0166】

（実施例３５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0167】

【化56】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７０（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．５５（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．８Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，０．８Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ）．

【0168】

（実施例３６）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成

【0169】

【化57】

実施例２に記載した方法に従い、実施例３５で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７５－１．００（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，３Ｈ），２．２０－３．５０（ｍ，１８Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0170】

（実施例３７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0171】

【化58】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７５（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．８０－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．４２－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．６９－６．８４（ｍ，１．９Ｈ），７．０６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．９Ｈ），７．９８－８．１０（ｍ，１Ｈ）．

【0172】

（実施例３８）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（イソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成

【0173】

【化59】

実施例３の（１）で得られた化合物（６．６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２－（イソキノリン－３－イル）アセタルデヒド（１７．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、氷浴下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝９２：８）で精製し、表題化合物（９．５ｍｇ，９８％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．７９（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６７（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．５９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．

【0174】

（実施例３９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－オンの合成

【0175】

【化60】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（ピリジン－２－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１２，１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．４８（ｍ，０．１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【0176】

（実施例４０）
２－シクロヘキシル－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成

【0177】

【化61】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及びシクロヘキシル酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６０－１．８５（ｍ，１４Ｈ），１．８８－２．７３（ｍ，１０Ｈ），２．８６－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０９－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．５０－４．８３（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．５７（ｍ，１．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．

【0178】

（実施例４１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0179】

【化62】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（ピロリジン－１－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１５－３．２７（ｍ，２２Ｈ），３．３４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．５１－５．１１（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．８０（ｍ，１Ｈ）．

【0180】

（実施例４２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0181】

【化63】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（ピペリジン－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．０４（ｍ，１１Ｈ），２．０６－２．７１（ｍ，１０Ｈ），２．９０－３．９３（ｍ，９Ｈ），３．９８－４．２０（ｍ，０．６Ｈ），４．２５－４．５５（ｍ，０．４Ｈ），４．６３－４．７４（ｍ，０．６Ｈ），４．７８－４．９２（ｍ，０．４Ｈ），６．４８－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７４（ｍ，１Ｈ）．

【0182】

（実施例４３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0183】

【化64】

参考例１に記載した方法に従い、実施例４２で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０８－３．３３（ｍ，２４Ｈ），３．３６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９７－５．０５（ｍ，３Ｈ），６．３４－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．７３（ｍ，１Ｈ）．

【0184】

（実施例４４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－モルホリン－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0185】

【化65】

実施例３の（１）で得られた化合物（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－イル）酢酸（１１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後に炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物のＢｏｃ保護体（１６ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。得られた表題化合物のＢｏｃ保護体をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Mアンモニア－メタノール溶液＝１０：１）で精製し、表題化合物（８．８ｍｇ，６７％）を淡黄色ガム状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１６－３．０７（ｍ，１５Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，０．６Ｈ），３．２２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．９８（ｍ，６Ｈ），４．０８－４．３４（ｍ，１．４Ｈ），４．５０－４．９８（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７４（ｍ，１Ｈ）．

【0186】

（実施例４５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0187】

【化66】

実施例４４に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び（Ｓ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１４－２．４５（ｍ，８Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0188】

（実施例４６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0189】

【化67】

実施例４４で得られた化合物（６．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に酢酸（４．７μＬ，０．０８３ｍｍｏｌ）及び３６％ホルムアルデヒド水溶液（３．２μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－４％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（４．８ｍｇ，７２％）を淡黄色ガム状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１１－２．８８（ｍ，１６．４Ｈ），２．８９－３．１０（ｍ，２．８Ｈ），３．１７－３．５０（ｍ，２．８Ｈ），３．５６－４．００（ｍ，４．４Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．８Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．８Ｈ），４．５３－４．８４（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７５（ｍ，１Ｈ）．

【0190】

（実施例４７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0191】

【化68】

実施例４６に記載した方法に従い、実施例４５で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１７－３．２８（ｍ，２１Ｈ），３．３０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．９９（ｍ，４．３Ｈ），４．０７－５．１３（ｍ，２．７Ｈ），６．４５－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７８（ｍ，１Ｈ）．

【0192】

（実施例４８）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0193】

【化69】

実施例３の（１）で得られた化合物（９．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．５μＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（ＷＯ２０１８１４８５７６に記載の方法で合成）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝５０：３）で精製し、表題化合物（１１．５ｍｇ，８５％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．１５－２．７０（ｍ，６Ｈ），２．８９－３．４９（ｍ，１０Ｈ），３．５５－３．６９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．５０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0194】

（実施例４９）
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オンの合成

【0195】

【化70】

実施例１に記載した方法に従い、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００６，６９，２７１に記載の方法で合成より表題化合物を無色アモルファスとして得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），６．１０－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0196】

（実施例５０）
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド
［４，３－ｄ］アゼピン の合成

【0197】

【化71】

実施例２に記載した方法に従い、実施例４９で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４，６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0198】

（実施例５１）
１－（（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0199】

【化72】

実施例６に記載した方法に従い、実施例５０で得られた化合物および２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８０－１．００（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．９５（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２０－４．３５（ｍ，０．５Ｈ），４．６５－４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．６０（ｍ，１Ｈ）．

【0200】

（実施例５２）
１－（（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0201】

【化73】

参考例１に記載した方法に従い、実施例５１で得られた化合物より表題化合物を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８０－１．００（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．９０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．８０（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．５５（ｍ，１Ｈ）．

【0202】

（実施例５３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0203】

【化74】

２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）酢酸エチル塩酸塩（１０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（６．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣と実施例３の（１）で得られた化合物（７．０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。その後炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Mアンモニア－メタノール溶液＝１０：１）で精製し、表題化合物（２．８ｍｇ，３０％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．６８－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．７１（ｍ，６Ｈ），２．８１－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．８６（ｍ，６Ｈ），４．１８－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．９６（ｍ，２Ｈ），５．０１－５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９２－７．０２（ｍ，１Ｈ）．

【0204】

（実施例５４）
２－クロロ－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成

【0205】

【化75】

実施例３の（１）で得られた化合物（１５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（５．２μＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。その後、炭酸カリウム（６１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１５ｍｇ，８０％）を淡黄色フィルム状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０７－２．４４（ｍ，７Ｈ），２．４７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３，１３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．２５－４．３４（ｍ，５．６Ｈ），４．５１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．７４－５．２１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【0206】

（実施例５５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0207】

【化76】

実施例５４で得られた化合物（５．１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（５．２ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－８％２Mアンモニア－メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（３．５ｍｇ，５９％）を淡黄色ガム状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０７－２．７２（ｍ，１４Ｈ），２．８５－４．４４（ｍ，１０Ｈ），４．５４－４．７９（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７４（ｍ，１Ｈ）．

【0208】

（実施例５６）
２－クロロ－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成

【0209】

【化77】

実施例５４に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及びクロロアセチルクロリドより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．９４（ｍ，３Ｈ），２．００－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０８－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７２－４．３９（ｍ，６．４Ｈ），４．５１－４．６６（ｍ，１．３Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４９－６．７７（ｍ，２Ｈ）．

【0210】

（実施例５７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0211】

【化78】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５６で得られた化合物及びｃｉｓ－２，６－ジメチルピペリジンより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７６－２．８６（ｍ，２２Ｈ），２．９２－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４４－４．４９（ｍ，９Ｈ），４．５３－４．６５（ｍ，０．４Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【0212】

（実施例５８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0213】

【化79】

参考例１に記載した方法に従い、実施例５７で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．６２－２．７１（ｍ，２３Ｈ），２．７８－３．８７（ｍ，８Ｈ），３．９５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４５－５．０３（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．７５（ｍ，１Ｈ）．

【0214】

（実施例５９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0215】

【化80】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（５－メチルチアゾール－２－イル）酢酸ナトリウムより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０６－３．１５（ｍ，１５．６Ｈ），３．２７－３．８３（ｍ，２．４Ｈ），３．８９－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１－５．１８（ｍ，１Ｈ）６．３７－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．８２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３８（ｍ，１Ｈ）．

【0216】

（実施例６０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（２－メチルチアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成

【0217】

【化81】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（２－メチルチアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．３６（ｍ，３．４Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，０．８Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．８Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，０．６Ｈ），２．７６（ｓ，２．４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．８Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．７２（ｍ，１．４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．２６－４．４０（ｍ，１．６Ｈ），４．６２－４．６７（ｍ，０．８Ｈ），４．６９－４．７４（ｍ，０．２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４６－６．５１（ｍ，０．４Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９２（ｓ，０．８Ｈ）．

【0218】

（実施例６１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（２－フェニルチアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成

【0219】

【化82】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（２－フェニルチアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．６９（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６，１９Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５３－２．６９（ｍ，０．８Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０５－３．１６（ｍ，０．６Ｈ），３．４１－３．５６（ｍ，０．４Ｈ），３．６１－３．７３（ｍ，１．４Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２６－４．３４（ｍ，０．６Ｈ），４．４０－４．４９（ｍ，０．６Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６５－４．７３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６５（ｓ，０．４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１３（ｓ，０．６Ｈ），７．３７－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．８２－７．８９（ｍ，０．８Ｈ），７．９０－７．９６（ｍ，１．２Ｈ）．

【0220】

（実施例６２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（オキサゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0221】

【化83】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（オキサゾール－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４２（ｍ，４．１Ｈ），２．４４－２．５５（ｍ，０．１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．９Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１１（ｍ，１．１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．９Ｈ），３．６１－３．８９（ｍ，１．２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），４．２２－４．３４（ｍ，１．８Ｈ），４．６２－４．６６（ｍ，０．９Ｈ），４．７８－４．８４（ｍ，０．１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．００（ｓ，０．１Ｈ），７．１１（ｓ，０．９Ｈ），７．５３（ｓ，０．１Ｈ），７．６４（ｓ，０．９Ｈ）．

【0222】

（実施例６３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0223】

【化84】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（４－メチルチアゾール－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．２１（ｍ
，２Ｈ），０．４７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１６－２．７２（ｍ，１３Ｈ），２．８７－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．８６（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．２４（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．９０（ｍ，２Ｈ）．

【0224】

（実施例６４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エタン－１－オンの合成

【0225】

【化85】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１１－２．７１（ｍ，２０Ｈ），２．８１－３．２１（ｍ，２．６Ｈ），３．２４－４．４５（ｍ，３．４Ｈ），４．４４－５．１０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６４－６．７５（ｍ，２Ｈ）．

【0226】

（実施例６５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0227】

【化86】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び３，３－ジフルオロピペリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７５－１．９７（ｍ，９Ｈ），２．０２－２．６９（ｍ，８Ｈ），２．７１－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８９－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．８６（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．

【0228】

（実施例６６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（オキサゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成

【0229】

【化87】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（オキサゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，０．２Ｈ），２．１２－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．５５（ｍ，０．２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．８Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１２（ｍ，１．２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．８Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，０．２Ｈ），３．６０－３．８２（ｍ，１．６Ｈ），４．２７－４．４２（ｍ，１．６Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），４．６１－４．６６（ｍ，０．８Ｈ），４．７５－５．０１（ｍ，１．２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４９－６．５３（ｍ，０．２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．４９（ｓ，０．２Ｈ），７．６２（ｓ，０．８Ｈ），７．７７（ｓ，０．２Ｈ），７．９３（ｓ，０．８Ｈ）．

【0230】

（実施例６７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オンの合成

【0231】

【化88】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，０．３Ｈ），２．０５（ｓ，２．７Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，０．９Ｈ），７．２１（ｓ，０．１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）．

【0232】

（実施例６８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0233】

【化89】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び４，４－ジフルオロピペリジンより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．０５－２．７０（ｍ，１７Ｈ），２．７１－３．９４（ｍ，７Ｈ），４．０３－５．０５（ｍ，３Ｈ），６．３５－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．７２（ｍ，１Ｈ）．

【0234】

（実施例６９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オンの合成

【0235】

【化90】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，７Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２．８Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，０．２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７０－３．９０（ｍ，０．８Ｈ），４．１５－４．５５（ｍ，３．４Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，０．２Ｈ），７．７２（ｓ，０．８Ｈ），７．８０（ｓ，０．８Ｈ），７．８４（ｓ，０．２Ｈ）．

【0236】

（実施例７０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オンの合成

【0237】

【化91】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，３．３Ｈ），２．４５－２．７０（ｍ，２．７Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４５－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【0238】

（実施例７１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0239】

【化92】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び２，２－ジメチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２６（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７２－３．３２（ｍ，２６Ｈ），３．３５－４．０３（ｍ，２．６Ｈ），４．２４－４．４１（ｍ，０．４Ｈ），４．４６－５．０９（ｍ，３Ｈ），６．４０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．７７（ｍ，１Ｈ）．

【0240】

（実施例７２）
２－（アゼチジン－１－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成

【0241】

【化93】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及びアゼチジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１７－２．８５（ｍ，１２Ｈ），２．８７－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．８８－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．７９（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【0242】

（実施例７３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルチアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成

【0243】

【化94】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（５－メチルチアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４３（ｍ，４．４Ｈ），２．３９（ｓ，２．７Ｈ），２．４４－２．５６（ｍ，０．１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．９Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．１Ｈ），２．９２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．９Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．６２－３．７５（ｍ，１．３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），４．２９－４．３６（ｍ，０．９Ｈ），４．３８－４．４６（ｍ，０．９Ｈ），４．６４－４．６７（ｍ，０．９Ｈ），４．６８－４．７３（ｍ，０．１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４４－６．５０（ｍ，０．１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），８．４２（ｓ，０．１Ｈ），８．５８（ｓ，０．９Ｈ）．

【0244】

（実施例７４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（２－アザスピロ［３．３］へプタン－２－イル）－エタン－１－オンの合成

【0245】

【化95】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．３２（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．７６－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１５－３．８６（ｍ，２４Ｈ），３．９１－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．４５－５．２１（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【0246】

（実施例７５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0247】

【化96】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｓ）－２－メチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．７１（ｍ，２０Ｈ），２．７７－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．８６（ｍ，２．６Ｈ），３．８９－４．３４（ｍ，２．４Ｈ），４．４８－５．１３（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【0248】

（実施例７６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0249】

【化97】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｓ）－３－メチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７８－３．１６（ｍ，２３．４Ｈ），３．２８－３．７７（ｍ，２．６Ｈ），３．９０－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４８－５．０７（ｍ，２Ｈ），６．４３－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【0250】

（実施例７７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0251】

【化98】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｒ）－２－メチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．４４（ｍ，１９．３Ｈ），２．４６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３８－４．２２（ｍ，２．７Ｈ），４．３９－４．９６（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．

【0252】

（実施例７８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0253】

【化99】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｒ）－３－メチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．８６（ｍ，２０Ｈ），２．８８－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．７３（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【0254】

（実施例７９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－１－オンの合成

【0255】

【化100】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（ピリジン－３－イル）プロピオン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．９６（ｍ，０．４Ｈ），２．１１－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４６－３．０９（ｍ，８Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７５－３．９６（ｍ，０．８Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．３３－４．３６（ｍ，０．６Ｈ），４．５６（ｓ，０．６Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５４（ｍ，０．４Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，０．６Ｈ），８．３６－８．３７（ｍ，０．６Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．４５（ｓ，０．４Ｈ），８．５２（ｓ，０．６Ｈ）.

【0256】

（実施例８０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－１－オンの合成

【0257】

【化101】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（ピリジン－４－イル）プロピオン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．９５（ｍ，０．３Ｈ），２．１１－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６８－３．０９（ｍ，６Ｈ），３．１６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７６－３．９４（ｍ，０．６Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３８－４．４１（ｍ，０．７Ｈ），４．５９（ｓ，０．７Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１２－７．１５（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．４Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ）.

【0258】

（実施例８１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0259】

【化102】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（ピリジン－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．６９（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．６６（ｍ，６．３Ｈ），２．８８－３．１２（ｍ，２．７Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，０．３Ｈ），３．６２－３．７６（ｍ，２．７Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），４．７４－４．７８（ｍ，０．３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４－７．１７（ｍ，０．３Ｈ），７．２１－７．２４（ｍ，０．７Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，０．３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）８．３７－８．４３（ｍ，１．３Ｈ），８．５７（ｓ，０．７Ｈ）.

【0260】

（実施例８２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オンの合成

【0261】

【化103】

【0262】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（ピリジン－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．７０（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．６５（ｍ，６．４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９４－３．０２（ｍ，１．６Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６２－３．７７（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，０．６Ｈ），４．７２－４．７５（ｍ，０．４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９６－６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２２（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．４３（ｍ，１Ｈ）.

【0263】

（実施例８３）
２－シクロペンチル－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成

【0264】

【化104】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－シクロペンチル酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．７３（ｍ，２１．７Ｈ），２．９１－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．２５（ｍ，０．３Ｈ），３．３３－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ）６．４７－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．

【0265】

（実施例８４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0266】

【化105】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１５－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．５８（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．４５（ｍ，７Ｈ），２．５２－２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．６７－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．７６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）.

【0267】

（実施例８５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0268】

【化106】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１６－２．４２（ｍ，１１．６Ｈ），２．４６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．８９－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２２－４．１８（ｍ，５．６Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５０－４．９６（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【0269】

（実施例８６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0270】

【化107】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｓ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１８－２．４３（ｍ，１１．５Ｈ），２．４４－３．７９（ｍ，９．５Ｈ），３．９９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．８８－５．３２（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７３（ｍ，１Ｈ）．

【0271】

（実施例８７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0272】

【化108】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１５－２．７０（ｍ，１３．５Ｈ），２．７４－３．１９（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３７－３．７６（ｍ，２．５Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８９－５．３１（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0273】

（実施例８８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0274】

【化109】

実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７６－２．８４（ｍ，１６Ｈ），２．８９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．８９－４．９６（ｍ，３Ｈ），６．４２－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0275】

（実施例８９）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－ベンジル－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オンの合成

【0276】

【化110】

実施例３の方法２に記載した方法に従い、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－ベンジル－４ａ，９－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１４，２４，３５９２に記載の方法で合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２９－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．８１（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），６．３３－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，５Ｈ）．

【0277】

（実施例９０）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－ベンジル－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成

【0278】

【化111】

実施例２に記載した方法に従い、実施例８９で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１７－１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．７６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
^ｄ

【0279】

（実施例９１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－ベンジル－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0280】

【化112】

実施例６に記載した方法に従い、実施例９０で得られた化合物及び２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１９－１．５０（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．６４（ｍ，０．１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），２．９２－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．９２（ｍ，０．２Ｈ），４．２０－４．４０（ｍ，１．８Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．９３－７．５３（ｍ，７．１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．９Ｈ），８．３５－８．４０（ｍ，０．１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【0281】

（実施例９２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0282】

【化113】

実施例９１で得られた化合物（２０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液にパラジウム／炭素（パラジウム１０％、約５５％水湿潤品、１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気化室温で２０時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝１０：１）で精製し、表題化合物（９．１ｍｇ，５６％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２０－１．７１（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５９－３．１２（ｍ，６Ｈ），３．５８－５．００（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８２－７．５４（ｍ，２．２Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．８Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．８Ｈ）．

【0283】

（実施例９３）
２－（アゼパン－１－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成

【0284】

【化114】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（アゼパン－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１５－２．８６（ｍ，２２Ｈ），２．８８－３．７９（ｍ，６Ｈ），４．０４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．５６－５．０１（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．７１（ｍ，１Ｈ）．

【0285】

（実施例９４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0286】

【化115】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８, ６１, ８７９７に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８７（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．５９（ｍ，９Ｈ），２．０８－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．８５－３．６５（ｍ，７Ｈ），４．１３－５．１４（ｍ，４Ｈ），５．８５－５．８９（ｍ，０．５Ｈ），６．３６－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，０．５Ｈ）.

【0287】

（参考例２）
３－（クロロメチル）－５－メチルイソチアゾールの合成

【0288】

【化116】

（５－メチルイソチアゾール－３－イル）メタノール（１０３ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．１２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４－２５％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（６９．７ｍｇ，５９％）を淡褐色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．５８（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）.

【0289】

（参考例３）
２－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）アセトニトリルの合成

【0290】

【化117】

参考例２で得られた化合物（６９．７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（６９．４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間、５０℃で１７時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１９－４０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（４２．９ｍｇ，６６％）を無色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）.

【0291】

（参考例４）
２－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）酢酸の合成

【0292】

【化118】

参考例３で得られた化合物（４２．９ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に６Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、９０℃で４．５時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、表題化合物（４２．９ｍｇ，８８％）を淡褐色結晶として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ）.

【0293】

（実施例９５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0294】

【化119】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例４で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．６５（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．６４（ｍ，９Ｈ），２．８３－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．９４（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．９４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｓ，０．４Ｈ），６．７３－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，０．６Ｈ）.

【0295】

（実施例９６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（フラン－２－イル）エタン－１－オンの合成

【0296】

【化120】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（フラン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．１６－２．６９（ｍ，９．６Ｈ），２．８３－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３，１３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５６－３．９９（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，０．６Ｈ），４．２２－４．３８（ｍ，０．８Ｈ），４．５６－４．６５（ｍ，０．４Ｈ），４．７０－４．８５（ｍ，０．６Ｈ），５．８６－５．９９（ｍ，０．６Ｈ），６．１４－６．２３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１８－７．３６（ｍ，１Ｈ）．

【0297】

（参考例５）
２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）酢酸の合成

【0298】

【化121】

参考例４に記載した方法に従い、２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）アセトニトリルより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ）.

【0299】

（実施例９７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0300】

【化122】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例５で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１１－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．６０（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．４１（ｍ，７Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．８３（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），５．８３（ｓ，０．３Ｈ），６．１０（ｓ，０．７Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ）.

【0301】

（実施例９８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（チアゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成

【0302】

【化123】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（チアゾール－２－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８７－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．９６（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．８７（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【0303】

（参考例６）
（５－エチルイソキサゾール－３－イル）メタノールの合成

【0304】

【化124】

５－エチルイソキサゾール－３－カルボン酸エチル（ＷＯ２０１６０４０５１５に記載の方法により合成）（４１０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）溶液に、氷冷下、４Ｍ水素化ホウ素リチウム－テトラヒドロフラン溶液（１．２１ｍＬ，４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、表題化合物（１９５ｍｇ，６３％）を淡黄色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，ｄ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｑ，ｄ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ）.

【0305】

（参考例７）
３－（クロロメチル）－５－エチルイソキサゾールの合成

【0306】

【化125】

参考例２に記載した方法に従い、参考例６で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，ｄ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｑ，ｄ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ）.

【0307】

（参考例８）
２－（５－エチルイソキサゾール－３－イル）アセトニトリルの合成

【0308】

【化126】

参考例３に記載した方法に従い、参考例７で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，ｄ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｑ，ｄ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ）.

【0309】

（参考例９）
２－（５－エチルイソキサゾール－３－イル）酢酸の合成

【0310】

【化127】

参考例４に記載した方法に従い、参考例８で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，ｄ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｑ，ｄ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ）.

【0311】

（実施例９９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－エチルイソキサゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0312】

【化128】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例９で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１１－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．６２（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．８２（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），４．７３－４．７８（ｍ，０．３Ｈ），５．８４（ｓ，０．３Ｈ），６．１０（ｓ，０．７Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）.

【0313】

（参考例１０）
（Ｅ）－３－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）アクリル酸エチルの合成

【0314】

【化129】

カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に、氷浴下ホスホノ酢酸トリエチル（１８９μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間同温で撹拌した。その後、５－メチルイソチアゾール－３－カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温で５時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－１０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（１４３ｍｇ，９２％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．

【0315】

（参考例１１）
（Ｅ）－３－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）アクリル酸の合成

【0316】

【化130】

参考例１０で得られた化合物（１４３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸（０．７３ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、表題化合物（１２２ｍｇ，９９％）を白色粉末として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７，５８（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【0317】

（実施例１００）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）プロプ－２－エン－１－オンの合成

【0318】

【化131】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例１１で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－１．８３（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．８９－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．７４（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３９－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．９７－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．

【0319】

（実施例１０１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）プロパン－１－オンの合成

【0320】

【化132】

実施例１００で得られた化合物（５．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、パラジウム／炭素（パラジウム１０％、約５５％水湿潤品、１０ｍｇ）（５．６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２１時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－６％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（３．８ｍｇ，７０％）を淡黄色ガム状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．７３（ｍ，１０Ｈ），２．７５－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．８６（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．８４（ｍ，２Ｈ）．

【0321】

（参考例１２）
イソチアゾール－３－イルメチルメタンスルホン酸の合成

【0322】

【化133】

イソチアゾール－３－イルメタノール（ＷＯ２０１８１６０８７８に記載の方法により合成）（６１．４ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に無水メタンスルホン酸（１４１ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８３μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４９－７０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（７１．０ｍｇ，６９％）を淡褐色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．０６（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）.

【0323】

（参考例１３）
２－（イソチアゾール－３－イル）アセトニトリルの合成

【0324】

【化134】

参考例１２で得られた化合物（７１．０ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（５３．４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８．５時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、表題化合物（３０．０ｍｇ，６６％）を褐色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．９８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）.

【0325】

（参考例１４）
２－（イソチアゾール－３－イル）酢酸の合成

【0326】

【化135】

参考例４に記載した方法に従い、参考例１３で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．００（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）.

【0327】

（実施例１０２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（イソチアゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成

【0328】

【化136】

実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例１４で得られた化合物より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．８９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．６３（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．４１（ｍ，４．３Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１０（ｍ，２．７Ｈ），３．６０－３．８２（ｍ，２．３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３０－４．４０（ｍ，１．４Ｈ），４．６６－４．９０（ｍ，２．３Ｈ），６．４４－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ）．

【0329】

（試験例１）
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、ヒトκオピオイド受容体発現ＣＨＯ細胞（Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ６６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２）と被験化合物を１０μＭ フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），０．１％ ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物の評価は、κオピオイド受容体機能試験は１０^－１４～１０^－７Ｍの濃度範囲で実施した。

【0330】

【表1】

^１）塩酸塩を用いた。

表１に示すとおり、本発明の化合物はκオピオイド受容体に対して強力なアゴニスト活性を示すことが確認された。

【0331】

（試験例２）
代謝安定性試験
ヒト肝ミクロソームと被験化合物を所定時間（０～３０分）反応させ、反応試料中の被験化合物の未変化体残存率を求めた。反応時間０時間における未変化体残存率を１００％とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してｌｏｇ－ｌｉｎｅａｒプロットし、回帰直線（ｙ＝１００ｅ^－ｋｔ、ｋ＝直線の傾き：消失速度定数）を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスＣＬ_ｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）を算出した。

ＣＬ_ｉｎｔ＊＝ｋ（－ｍｉｎ）×４５（ｍｇ ＭＳ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｇ ｌｉｖｅｒ）×２１（ｇ ｌｉｖｅｒ／ｋｇ）／ＭＳ ｐｒｏｔｅｉｎ（ｍｇ ＭＳ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）

＊：Ｙａｍａｚａｋｉ Ｓ．；Ｓｋａｐｔａｓｏｎ Ｊ．； Ｒｏｍｅｒｏ Ｄ， Ｖｅｋｉｃｈ Ｓ．；Ｊｏｎｅｓ ＨＭ．；Ｔａｎ Ｗ．；Ｗｉｌｎｅｒ ＫＤ．；Ｋｏｕｄｒｉａｋｏｖａ Ｔ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２０１１ Ｍａｒ；３９（３）：３８３－９３．

【0332】

【表2】

^１）塩酸塩を用いた。

表２に示すとおり、本発明の化合物は優れた代謝安定性を示した。

【0333】

（試験例３）
マウス酢酸ライジング試験
被験化合物の鎮痛作用は、酢酸ライジング試験により評価した。実験には、ＩＣＲ系雄性マウスを用い、試験開始前にプラスチック製オープンフィールドへ３０分間馴化させた。馴化後、マウスは、被験化合物（３０～３００μｇ／ｋｇ）あるいは注射用水を皮下あるいは経口にて投与され、一度オープンフィールドへ戻された。被験化合物投与３０分後、０．６％酢酸水溶液を腹腔内投与で同じマウスに追加投与した。０．６％酢酸水溶液投与１０分後より、マウスにおいて誘発されるライジング反応（腹腔を床に押し付けて伸びをするような身もだえ反応）回数を１０分間計測し、このライジング反応回数を対照群（注射用水投与群）と比較して、被験化合物の鎮痛効果を評価した。その結果を表３に記載する。

【0334】

【表3】

^１）塩酸塩を用いた。
^２）ライジング抑制作用は、抑制率に従って以下のように分類した。
４０≦％＜６０：＋、６０≦％＜８０：＋＋、８０≦％：＋＋＋
^３）Ｎ．Ｃ．：ｎｏｔ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ

被験化合物^１）
表３に示す通り、本発明の化合物は強力な鎮痛作用を示すことが確認された。