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特開2023-159403がんを治療するための、化学療法剤と併用した多量体抗ＤＲ５結合分子の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023159403
(43)【公開日】2023-10-31
(54)【発明の名称】がんを治療するための、化学療法剤と併用した多量体抗ＤＲ５結合分子の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231024BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231024BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231024BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231024BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20231024BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20231024BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20231024BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20231024BHJP
C07K 16/30 20060101ALN20231024BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T
A61P35/00 ZNA
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/4745
A61K31/7068
A61K31/496
C12N15/13
C07K16/30
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023138517
(22)【出願日】2023-08-29
(62)【分割の表示】P 2020543140の分割
【原出願日】2019-02-25
(31)【優先権主張番号】62/635,033
(32)【優先日】2018-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/767,900
(32)【優先日】2018-11-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】517252624
【氏名又は名称】アイジーエム バイオサイエンシズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100188433
【弁理士】
【氏名又は名称】梅村 幸輔
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100214396
【弁理士】
【氏名又は名称】塩田 真紀
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(74)【代理人】
【識別番号】100221741
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 直子
(74)【代理人】
【識別番号】100114926
【弁理士】
【氏名又は名称】枝松 義恵
(72)【発明者】
【氏名】ワン ベアトリス ティエン－イ
(72)【発明者】
【氏名】キート ブルース アラン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】抗ＤＲ５ＩｇＭ抗体を用いた併用療法を含めた、治療困難な腫瘍のためのより良好な療法及び既存の療法の強化方法を提供する。
【解決手段】多量体化された抗ＤＲ５抗体と、化学療法剤（例えば、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体、またはアポトーシス促進剤（例えば、ＢＣＬ－２阻害剤））とを用いた併用療法を含む方法を提供する。
【選択図】図１
【解決手段】多量体化された抗ＤＲ５抗体と、化学療法剤（例えば、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体、またはアポトーシス促進剤（例えば、ＢＣＬ－２阻害剤））とを用いた併用療法を含む方法を提供する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんを有する対象における悪性細胞の成長を阻害、遅延、または低減するための方法であって、治療を必要とする対象に、
（ａ）ＤＲ５に対し特異的かつアゴニスト的に結合する２量体ＩｇＡ抗体または６量体もしくは５量体ＩｇＭ抗体、あるいはその多量体化された抗原結合フラグメント、バリアント、または誘導体の有効量であって、前記ＩｇＡもしくはＩｇＭ抗体またはそのフラグメントの少なくとも３個の抗原結合ドメインがＤＲ５特異的かつアゴニスト的である、前記有効量と、
（ｂ）化学療法剤の有効量と
を含む併用療法を投与する工程を含む、前記方法。
（ａ）ＤＲ５に対し特異的かつアゴニスト的に結合する２量体ＩｇＡ抗体または６量体もしくは５量体ＩｇＭ抗体、あるいはその多量体化された抗原結合フラグメント、バリアント、または誘導体の有効量であって、前記ＩｇＡもしくはＩｇＭ抗体またはそのフラグメントの少なくとも３個の抗原結合ドメインがＤＲ５特異的かつアゴニスト的である、前記有効量と、
（ｂ）化学療法剤の有効量と
を含む併用療法を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項2】
前記化学療法剤がＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンプトセシン誘導体、またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカンまたはトポテカンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記化学療法剤が、ヌクレオシド類似体またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記ヌクレオシド類似体がゲムシタビンである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記化学療法剤がアポトーシス促進剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記アポトーシス促進剤が、ＢＣＬ－２阻害剤またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記ＢＣＬ－２阻害剤がベネトクラクスである、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個の抗原結合ドメインが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
前記ＶＨ及びＶＬが、６個の免疫グロブリン相補性決定領域：ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、
それぞれ、配列番号１及び配列番号２；配列番号３及び配列番号４；配列番号５及び配列番号６；配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号２１及び配列番号２２；配列番号２３及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２９及び配列番号３０；配列番号３１及び配列番号３２；配列番号３３及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号８２及び配列番号８３；配列番号８４及び配列番号８５；配列番号８６及び配列番号８７；もしくは配列番号８８及び配列番号８９の前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列；配列番号７及び配列番号８；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１７及び配列番号１８；もしくは配列番号１９及び配列番号２０内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列；または配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、もしくは配列番号７３のＳｃＦｖ配列を含む、抗体の前記ＣＤＲ、あるいは
前記ＣＤＲのうちの１個以上において１つまたは２つのアミノ酸置換を伴う前記６個のＣＤＲ
を含む、
請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記ＶＨ及びＶＬが、６個の免疫グロブリン相補性決定領域：ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、
それぞれ、配列番号１及び配列番号２；配列番号３及び配列番号４；配列番号５及び配列番号６；配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号２１及び配列番号２２；配列番号２３及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２９及び配列番号３０；配列番号３１及び配列番号３２；配列番号３３及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号８２及び配列番号８３；配列番号８４及び配列番号８５；配列番号８６及び配列番号８７；もしくは配列番号８８及び配列番号８９の前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列；配列番号７及び配列番号８；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１７及び配列番号１８；もしくは配列番号１９及び配列番号２０内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列；または配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、もしくは配列番号７３のＳｃＦｖ配列を含む、抗体の前記ＣＤＲ、あるいは
前記ＣＤＲのうちの１個以上において１つまたは２つのアミノ酸置換を伴う前記６個のＣＤＲ
を含む、
請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個の抗原結合ドメインが、抗体のＶＨ及びＶＬを含み、
前記ＶＨ及びＶＬが、それぞれ配列番号１及び配列番号２；配列番号３及び配列番号４；配列番号５及び配列番号６；配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号２１及び配列番号２２；配列番号２３及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２９及び配列番号３０；配列番号３１及び配列番号３２；配列番号３３及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号８２及び配列番号８３；配列番号８４及び配列番号８５；配列番号８６及び配列番号８７；配列番号８８及び配列番号８９に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むか、
前記ＶＨ及びＶＬが、配列番号７及び配列番号８；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１７及び配列番号１８；もしくは配列番号１９及び配列番号２０内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むか、または
前記ＶＨ及びＶＬが、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、もしくは配列番号７３に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＳｃＦｖ内に含まれる、
請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記ＶＨ及びＶＬが、それぞれ配列番号１及び配列番号２；配列番号３及び配列番号４；配列番号５及び配列番号６；配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号２１及び配列番号２２；配列番号２３及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２９及び配列番号３０；配列番号３１及び配列番号３２；配列番号３３及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号８２及び配列番号８３；配列番号８４及び配列番号８５；配列番号８６及び配列番号８７；配列番号８８及び配列番号８９に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むか、
前記ＶＨ及びＶＬが、配列番号７及び配列番号８；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１７及び配列番号１８；もしくは配列番号１９及び配列番号２０内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むか、または
前記ＶＨ及びＶＬが、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、もしくは配列番号７３に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＳｃＦｖ内に含まれる、
請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも４個、少なくとも１０個、または１２個の抗原結合ドメインが、配列番号１及び配列番号２、配列番号５及び配列番号６、配列番号８４及び配列番号８５、もしくは配列番号８８及び配列番号８９のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体のＶＨ及びＶＬ領域、または配列番号７及び配列番号８内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が、２個の２価ＩｇＡ結合ユニットまたはそのフラグメントと、Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントとを含む２量体ＩｇＡ抗体であり、各結合ユニットが、抗原結合ドメインに各々会合した２個のＩｇＡ重鎖定常領域またはそのフラグメントを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記ＩｇＡ抗体またはそのフラグメントが、分泌構成要素またはそのフラグメントもしくはバリアントをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記ＩｇＡ重鎖定常領域またはそのフラグメントが、Ｃα１ドメイン、Ｃα２ドメイン、及びＣα３－ｔｐドメインを各々含む、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記ＩｇＡ重鎖定常領域がヒトＩｇＡ定常領域である、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
各結合ユニットが、前記ＩｇＡ定常領域またはそのフラグメントに対しアミノ末端側に位置するＶＨを各々含む２個のＩｇＡ重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域に対しアミノ末端側に位置するＶＬを各々含む２個の免疫グロブリン軽鎖とを含む、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が、５個または６個の２価ＩｇＭ結合ユニットをそれぞれ含む５量体または６量体ＩｇＭ抗体であり、各結合ユニットが、抗原結合ドメインに各々会合した２個のＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントを含み、前記ＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントが、Ｃμ１ドメイン、Ｃμ２ドメイン、Ｃμ３ドメイン、及びＣμ４－ｔｐドメインを各々含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が５量体であり、Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはそのバリアントをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記ＩｇＭ重鎖定常領域がヒトＩｇＭ定常領域である、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
各結合ユニットが、前記ＩｇＭ定常領域またはそのフラグメントに対しアミノ末端側に位置するＶＨを各々含む２個のＩｇＭ重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域に対しアミノ末端側に位置するＶＬを各々含む２個の免疫グロブリン軽鎖とを含む、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記併用療法の投与が、前記抗体もしくはそのフラグメントまたは前記化学療法剤の単独の投与と比較して治療有効性の強化をもたらす、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記治療有効性の強化が、腫瘍成長速度の低減、腫瘍退縮、または生存期間の増加を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記対象がヒトである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６３５，０３３号及び２０１８年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／７６７，９００号の利益を主張し、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１８年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６３５，０３３号及び２０１８年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／７６７，９００号の利益を主張し、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
【0002】
電子提出された配列表の参照
本出願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名称「０９７８９－０１１ＷＯ１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－Ｌｉｓｔｉｎｇ；サイズ：１５１，５５２バイト；及び作成日：２０１９年２月１１日」）内の電子提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名称「０９７８９－０１１ＷＯ１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－Ｌｉｓｔｉｎｇ；サイズ：１５１，５５２バイト；及び作成日：２０１９年２月１１日」）内の電子提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【0003】
背景
多量体化することができる抗体及び抗体分子（例えば、ＩｇＡ及びＩｇＭ抗体）は、例えば、免疫腫瘍学及び感染性疾患の分野で、特異性の改善、アビディティーの改善、及び複数の結合標的への結合能を可能にする有望な薬物候補として浮上している。例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／１５３９１２、ＷＯ２０１６／１１８６４１、ＷＯ２０１６／１４１３０３、ＷＯ２０１６／１５４５９３、ＷＯ２０１６／１６８７５８、ＷＯ２０１７／０５９３８７、ＷＯ２０１７／０５９３８０、ＷＯ２０１８／０１７８８８、ＷＯ２０１８／０１７７６３、ＷＯ２０１８／０１７８８９、及びＷＯ２０１８／０１７７６１（特許文献１～１１）を参照（これらの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される）。
多量体化することができる抗体及び抗体分子（例えば、ＩｇＡ及びＩｇＭ抗体）は、例えば、免疫腫瘍学及び感染性疾患の分野で、特異性の改善、アビディティーの改善、及び複数の結合標的への結合能を可能にする有望な薬物候補として浮上している。例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／１５３９１２、ＷＯ２０１６／１１８６４１、ＷＯ２０１６／１４１３０３、ＷＯ２０１６／１５４５９３、ＷＯ２０１６／１６８７５８、ＷＯ２０１７／０５９３８７、ＷＯ２０１７／０５９３８０、ＷＯ２０１８／０１７８８８、ＷＯ２０１８／０１７７６３、ＷＯ２０１８／０１７８８９、及びＷＯ２０１８／０１７７６１（特許文献１～１１）を参照（これらの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される）。
【0004】
多量体ＩｇＡまたはＩｇＭ抗体は、複数の構成要素が必ず同時に結合して生物学的シグナルを送信しなければならない特定の生物学的システムに適用するための有用なツールを提供する。例えば、真核細胞の表面上の多くの受容体タンパク質は、細胞の細胞質に対する細胞膜を横断した生物学的シグナルの活性化及び伝達を達成するために、複数の単量体またはサブユニットの同時活性化を必要とする。
【0005】
１つのこのような受容体は、アポトーシス誘発腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリータンパク質ＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２とも呼ばれる）である。ＤＲ５活性化には、少なくとも３個の非相互作用受容体単量体が、例えば、ＴＲＡＩＬリガンドまたはアゴニスト抗体によって架橋して、安定化した受容体３量体を形成し、細胞膜を横断したシグナル伝達をもたらすことが必要である。ＤＲ５タンパク質をクラスター化して３量体の「ラフト」にすると、シグナリングカスケードのより有効な活性化がもたらされ得る。
【0006】
ＤＲ５に対する関心が高まっているのは、ＤＲ５が膀胱癌（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ，７９（４）：９６８．ｅ７－１５，（２０１２）（非特許文献１））、胃癌（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ．，３２（５）：７２３－７３２，（２０１１）（非特許文献２））、卵巣癌（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．，６（２）：３１６－３２０，（２０１２）（非特許文献３））、膵管腺癌（Ｒａｊｅｓｈｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，９（９）：２５８３－９２，（２０１０）（非特許文献４））、口腔扁平上皮癌（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ４：２０６－２１７，（２０１３）（非特許文献５））及び非小細胞肺癌（Ｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃ．，８２（３）：４４１－４４８，（２０１３）（非特許文献６））で発現するという知見によるものである。これらのがんのいくつかに対する現状の標準治療には、例えば、ＤＮＡ合成の遮断、細胞分裂の遮断、またはアポトーシスの促進により、細胞成長及び代謝を途絶させる化学療法剤が含まれる。
【0007】
ある特定の抗ＤＲ５モノクローナル抗体、例えば、チガツズマブ（ＣＳ－１００８，Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、米国特許第７，２４４，４２９号（特許文献１２）で開示）は、追加の架橋剤を添加しない場合であってもｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで有効であることが分かっているが、このような抗体は有意な臨床有効性をもたらしていない（Ｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１３（非特許文献６）を参照）。しかし、最近では、いくつかの異なる抗ＤＲ５ ＩｇＭ抗体がｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方ではるかに高い有効性を有することが示されている。例えば、米国特許出願公開第２０１８－０００９８９７号（特許文献１３）を参照（その全体が参照により本明細書に援用される）。
【0008】
抗ＤＲ５ ＩｇＭ抗体を用いた併用療法を含めた、治療困難な腫瘍のためのより良好な療法及び既存の療法の強化が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】ＷＯ２０１５／１５３９１２
【特許文献2】ＷＯ２０１６／１１８６４１
【特許文献3】ＷＯ２０１６／１４１３０３
【特許文献4】ＷＯ２０１６／１５４５９３
【特許文献5】ＷＯ２０１６／１６８７５８
【特許文献6】ＷＯ２０１７／０５９３８７
【特許文献7】ＷＯ２０１７／０５９３８０
【特許文献8】ＷＯ２０１８／０１７８８８
【特許文献9】ＷＯ２０１８／０１７７６３
【特許文献10】ＷＯ２０１８／０１７８８９
【特許文献11】ＷＯ２０１８／０１７７６１
【特許文献12】米国特許第７，２４４，４２９号
【特許文献13】米国特許出願公開第２０１８－０００９８９７号
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ，７９（４）：９６８．ｅ７－１５，（２０１２）
【非特許文献2】Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ．，３２（５）：７２３－７３２，（２０１１）
【非特許文献3】Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．，６（２）：３１６－３２０，（２０１２）
【非特許文献4】Ｒａｊｅｓｈｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，９（９）：２５８３－９２，（２０１０）
【非特許文献5】Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ４：２０６－２１７，（２０１３）
【非特許文献6】Ｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃ．，８２（３）：４４１－４４８，（２０１３）
【発明の概要】
【0011】
概要
本開示は、がんを有する対象における悪性細胞の成長を阻害、遅延、または低減するための方法であって、治療を必要とする対象に、ＤＲ５に対し特異的かつアゴニスト的に結合する２量体ＩｇＡ抗体または６量体もしくは５量体ＩｇＭ抗体、あるいはその多量体化された抗原結合フラグメント、バリアント、または誘導体の有効量であって、当該ＩｇＡもしくはＩｇＭ抗体またはそのフラグメントの少なくとも３個の抗原結合ドメインがＤＲ５特異的かつアゴニスト的である、有効量と、化学療法剤（例えば、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤、ヌクレオシド類似体、またはアポトーシス促進剤（例えば、ＢＣＬ－２阻害剤））の有効量とを含む、併用療法を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、がんを有する対象における悪性細胞の成長を阻害、遅延、または低減するための方法であって、治療を必要とする対象に、ＤＲ５に対し特異的かつアゴニスト的に結合する２量体ＩｇＡ抗体または６量体もしくは５量体ＩｇＭ抗体、あるいはその多量体化された抗原結合フラグメント、バリアント、または誘導体の有効量であって、当該ＩｇＡもしくはＩｇＭ抗体またはそのフラグメントの少なくとも３個の抗原結合ドメインがＤＲ５特異的かつアゴニスト的である、有効量と、化学療法剤（例えば、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤、ヌクレオシド類似体、またはアポトーシス促進剤（例えば、ＢＣＬ－２阻害剤））の有効量とを含む、併用療法を投与することを含む、方法を提供する。
【0012】
ある特定の態様において、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個の抗原結合ドメインは、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでもよく、ＶＨ及びＶＬは、６個の免疫グロブリン相補性決定領域：ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、配列番号１及び配列番号２；配列番号３及び配列番号４；配列番号５及び配列番号６；配列番号７及び配列番号８；配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号１７及び配列番号１８；配列番号１９及び配列番号２０；配列番号２１及び配列番号２２；配列番号２３及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２９及び配列番号３０；配列番号３１及び配列番号３２；配列番号３３及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号８２及び配列番号８３；配列番号８４及び配列番号８５；配列番号８６及び配列番号８７；もしくは配列番号８８及び配列番号８９のそれぞれＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列；または配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、もしくは配列番号７３のＳｃＦｖ配列、を含む抗体のＣＤＲ、あるいはＣＤＲのうちの１個以上において１つまたは２つのアミノ酸置換を伴う６個のＣＤＲを含む。
【0013】
ある特定の態様において、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個の抗原結合ドメインが、抗体のＶＨ及びＶＬを含んでもよく、ＶＨ及びＶＬは、それぞれ配列番号１及び配列番号２；配列番号３及び配列番号４；配列番号５及び配列番号６；配列番号７及び配列番号８；配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号１７及び配列番号１８；配列番号１９及び配列番号２０；配列番号２１及び配列番号２２；配列番号２３及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２９及び配列番号３０；配列番号３１及び配列番号３２；配列番号３３及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号８２及び配列番号８３；配列番号８４及び配列番号８５；配列番号８６及び配列番号８７；もしくは配列番号８８及び配列番号８９に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、またはＶＨ及びＶＬは、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、もしくは配列番号７３に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＳｃＦｖ内に含まれる。
【0014】
ある特定の態様において、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも４個、少なくとも１０個、または１２個の抗原結合ドメインは、アミノ酸配列：配列番号１及び配列番号２、配列番号５及び配列番号６、配列番号７及び配列番号８、配列番号８４及び配列番号８５、または配列番号８８及び配列番号８９、をそれぞれ有する抗体のＶＨ及びＶＬ領域を含むことができる。
【0015】
ある特定の態様において、化学療法剤はＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤である。ある特定の態様において、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトセシン誘導体またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩である。例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンまたはトポテカンであり得る。
【0016】
ある特定の態様において、化学療法剤はヌクレオシド類似体である。ある特定の態様において、ヌクレオシド類似体はゲムシタビンである。
【0017】
ある特定の態様において、化学療法剤は、アポトーシス促進剤、例えば、ＢＣＬ－２阻害剤、例えば、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である。
【0018】
ある特定の態様において、併用療法の投与は、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体、あるいは化学療法剤（例えば、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤、ヌクレオシド類似体、またはアポトーシス促進剤、例えば、ＢＣＬ－２阻害剤）の単独の投与との対比で、治療有効性の強化、例えば、腫瘍成長速度の低減、腫瘍退縮、または生存期間の増加をもたらし得る。ある特定の態様において、治療が行われる対象はヒト対象である。
[本発明1001]
がんを有する対象における悪性細胞の成長を阻害、遅延、または低減するための方法であって、治療を必要とする対象に、
（ａ）ＤＲ5に対し特異的かつアゴニスト的に結合する2量体ＩｇＡ抗体または6量体もしくは5量体ＩｇＭ抗体、あるいはその多量体化された抗原結合フラグメント、バリアント、または誘導体の有効量であって、前記ＩｇＡもしくはＩｇＭ抗体またはそのフラグメントの少なくとも3個の抗原結合ドメインがＤＲ5特異的かつアゴニスト的である、前記有効量と、
（ｂ）化学療法剤の有効量と
を含む併用療法を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記化学療法剤がＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンプトセシン誘導体、またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカンまたはトポテカンを含む、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカンを含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記化学療法剤が、ヌクレオシド類似体またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記ヌクレオシド類似体がゲムシタビンである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記化学療法剤がアポトーシス促進剤である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記アポトーシス促進剤が、ＢＣＬ－2阻害剤またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記ＢＣＬ－2阻害剤がベネトクラクスである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
前記ＶＨ及びＶＬが、6個の免疫グロブリン相補性決定領域：ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3を含み、
前記ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3が、
それぞれ、配列番号1及び配列番号2；配列番号3及び配列番号4；配列番号5及び配列番号6；配列番号9及び配列番号10；配列番号11及び配列番号12；配列番号15及び配列番号16；配列番号21及び配列番号22；配列番号23及び配列番号24；配列番号25及び配列番号26；配列番号27及び配列番号28；配列番号29及び配列番号30；配列番号31及び配列番号32；配列番号33及び配列番号34；配列番号35及び配列番号36；配列番号37及び配列番号38；配列番号39及び配列番号40；配列番号41及び配列番号42；配列番号43及び配列番号44；配列番号45及び配列番号46；配列番号47及び配列番号48；配列番号49及び配列番号50；配列番号51及び配列番号52；配列番号53及び配列番号54；配列番号55及び配列番号56；配列番号82及び配列番号83；配列番号84及び配列番号85；配列番号86及び配列番号87；もしくは配列番号88及び配列番号89の前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列；配列番号7及び配列番号8；配列番号13及び配列番号14；配列番号17及び配列番号18；もしくは配列番号19及び配列番号20内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列；または配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、もしくは配列番号73のＳｃＦｖ配列を含む、抗体の前記ＣＤＲ、あるいは
前記ＣＤＲのうちの1個以上において1つまたは2つのアミノ酸置換を伴う前記6個のＣＤＲ
を含む、
本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、抗体のＶＨ及びＶＬを含み、
前記ＶＨ及びＶＬが、それぞれ配列番号1及び配列番号2；配列番号3及び配列番号4；配列番号5及び配列番号6；配列番号9及び配列番号10；配列番号11及び配列番号12；配列番号15及び配列番号16；配列番号21及び配列番号22；配列番号23及び配列番号24；配列番号25及び配列番号26；配列番号27及び配列番号28；配列番号29及び配列番号30；配列番号31及び配列番号32；配列番号33及び配列番号34；配列番号35及び配列番号36；配列番号37及び配列番号38；配列番号39及び配列番号40；配列番号41及び配列番号42；配列番号43及び配列番号44；配列番号45及び配列番号46；配列番号47及び配列番号48；配列番号49及び配列番号50；配列番号51及び配列番号52；配列番号53及び配列番号54；配列番号55及び配列番号56；配列番号82及び配列番号83；配列番号84及び配列番号85；配列番号86及び配列番号87；配列番号88及び配列番号89に対し少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を含むか、
前記ＶＨ及びＶＬが、配列番号7及び配列番号8；配列番号13及び配列番号14；配列番号17及び配列番号18；もしくは配列番号19及び配列番号20内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列に対し少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を含むか、または
前記ＶＨ及びＶＬが、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、もしくは配列番号73に対し少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を有するＳｃＦｖ内に含まれる、
本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも4個、少なくとも10個、または12個の抗原結合ドメインが、配列番号1及び配列番号2、配列番号5及び配列番号6、配列番号84及び配列番号85、もしくは配列番号88及び配列番号89のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体のＶＨ及びＶＬ領域、または配列番号7及び配列番号8内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列を含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が、2個の2価ＩｇＡ結合ユニットまたはそのフラグメントと、Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントとを含む2量体ＩｇＡ抗体であり、各結合ユニットが、抗原結合ドメインに各々会合した2個のＩｇＡ重鎖定常領域またはそのフラグメントを含む、本発明1001～1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記ＩｇＡ抗体またはそのフラグメントが、分泌構成要素またはそのフラグメントもしくはバリアントをさらに含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記ＩｇＡ重鎖定常領域またはそのフラグメントが、Ｃα1ドメイン、Ｃα2ドメイン、及びＣα3－ｔｐドメインを各々含む、本発明1014または本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記ＩｇＡ重鎖定常領域がヒトＩｇＡ定常領域である、本発明1014～1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
各結合ユニットが、前記ＩｇＡ定常領域またはそのフラグメントに対しアミノ末端側に位置するＶＨを各々含む2個のＩｇＡ重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域に対しアミノ末端側に位置するＶＬを各々含む2個の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1014～1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が、5個または6個の2価ＩｇＭ結合ユニットをそれぞれ含む5量体または6量体ＩｇＭ抗体であり、各結合ユニットが、抗原結合ドメインに各々会合した2個のＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントを含み、前記ＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントが、Ｃμ1ドメイン、Ｃμ2ドメイン、Ｃμ3ドメイン、及びＣμ4－ｔｐドメインを各々含む、本発明1001～1013のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が5量体であり、Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはそのバリアントをさらに含む、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記ＩｇＭ重鎖定常領域がヒトＩｇＭ定常領域である、本発明1019または本発明1020の方法。
[本発明1022]
各結合ユニットが、前記ＩｇＭ定常領域またはそのフラグメントに対しアミノ末端側に位置するＶＨを各々含む2個のＩｇＭ重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域に対しアミノ末端側に位置するＶＬを各々含む2個の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1019～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記併用療法の投与が、前記抗体もしくはそのフラグメントまたは前記化学療法剤の単独の投与と比較して治療有効性の強化をもたらす、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記治療有効性の強化が、腫瘍成長速度の低減、腫瘍退縮、または生存期間の増加を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記対象がヒトである、本発明1001～1024のいずれかの方法。
[本発明1001]
がんを有する対象における悪性細胞の成長を阻害、遅延、または低減するための方法であって、治療を必要とする対象に、
（ａ）ＤＲ5に対し特異的かつアゴニスト的に結合する2量体ＩｇＡ抗体または6量体もしくは5量体ＩｇＭ抗体、あるいはその多量体化された抗原結合フラグメント、バリアント、または誘導体の有効量であって、前記ＩｇＡもしくはＩｇＭ抗体またはそのフラグメントの少なくとも3個の抗原結合ドメインがＤＲ5特異的かつアゴニスト的である、前記有効量と、
（ｂ）化学療法剤の有効量と
を含む併用療法を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記化学療法剤がＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンプトセシン誘導体、またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカンまたはトポテカンを含む、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカンを含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記化学療法剤が、ヌクレオシド類似体またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記ヌクレオシド類似体がゲムシタビンである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記化学療法剤がアポトーシス促進剤である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記アポトーシス促進剤が、ＢＣＬ－2阻害剤またはその活性バリアント、異性体、もしくは塩である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記ＢＣＬ－2阻害剤がベネトクラクスである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
前記ＶＨ及びＶＬが、6個の免疫グロブリン相補性決定領域：ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3を含み、
前記ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3が、
それぞれ、配列番号1及び配列番号2；配列番号3及び配列番号4；配列番号5及び配列番号6；配列番号9及び配列番号10；配列番号11及び配列番号12；配列番号15及び配列番号16；配列番号21及び配列番号22；配列番号23及び配列番号24；配列番号25及び配列番号26；配列番号27及び配列番号28；配列番号29及び配列番号30；配列番号31及び配列番号32；配列番号33及び配列番号34；配列番号35及び配列番号36；配列番号37及び配列番号38；配列番号39及び配列番号40；配列番号41及び配列番号42；配列番号43及び配列番号44；配列番号45及び配列番号46；配列番号47及び配列番号48；配列番号49及び配列番号50；配列番号51及び配列番号52；配列番号53及び配列番号54；配列番号55及び配列番号56；配列番号82及び配列番号83；配列番号84及び配列番号85；配列番号86及び配列番号87；もしくは配列番号88及び配列番号89の前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列；配列番号7及び配列番号8；配列番号13及び配列番号14；配列番号17及び配列番号18；もしくは配列番号19及び配列番号20内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列；または配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、もしくは配列番号73のＳｃＦｖ配列を含む、抗体の前記ＣＤＲ、あるいは
前記ＣＤＲのうちの1個以上において1つまたは2つのアミノ酸置換を伴う前記6個のＣＤＲ
を含む、
本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、抗体のＶＨ及びＶＬを含み、
前記ＶＨ及びＶＬが、それぞれ配列番号1及び配列番号2；配列番号3及び配列番号4；配列番号5及び配列番号6；配列番号9及び配列番号10；配列番号11及び配列番号12；配列番号15及び配列番号16；配列番号21及び配列番号22；配列番号23及び配列番号24；配列番号25及び配列番号26；配列番号27及び配列番号28；配列番号29及び配列番号30；配列番号31及び配列番号32；配列番号33及び配列番号34；配列番号35及び配列番号36；配列番号37及び配列番号38；配列番号39及び配列番号40；配列番号41及び配列番号42；配列番号43及び配列番号44；配列番号45及び配列番号46；配列番号47及び配列番号48；配列番号49及び配列番号50；配列番号51及び配列番号52；配列番号53及び配列番号54；配列番号55及び配列番号56；配列番号82及び配列番号83；配列番号84及び配列番号85；配列番号86及び配列番号87；配列番号88及び配列番号89に対し少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を含むか、
前記ＶＨ及びＶＬが、配列番号7及び配列番号8；配列番号13及び配列番号14；配列番号17及び配列番号18；もしくは配列番号19及び配列番号20内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列に対し少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を含むか、または
前記ＶＨ及びＶＬが、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、もしくは配列番号73に対し少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を有するＳｃＦｖ内に含まれる、
本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体の少なくとも4個、少なくとも10個、または12個の抗原結合ドメインが、配列番号1及び配列番号2、配列番号5及び配列番号6、配列番号84及び配列番号85、もしくは配列番号88及び配列番号89のアミノ酸配列をそれぞれ含む抗体のＶＨ及びＶＬ領域、または配列番号7及び配列番号8内にそれぞれ含まれる前記ＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列を含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が、2個の2価ＩｇＡ結合ユニットまたはそのフラグメントと、Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントとを含む2量体ＩｇＡ抗体であり、各結合ユニットが、抗原結合ドメインに各々会合した2個のＩｇＡ重鎖定常領域またはそのフラグメントを含む、本発明1001～1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記ＩｇＡ抗体またはそのフラグメントが、分泌構成要素またはそのフラグメントもしくはバリアントをさらに含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記ＩｇＡ重鎖定常領域またはそのフラグメントが、Ｃα1ドメイン、Ｃα2ドメイン、及びＣα3－ｔｐドメインを各々含む、本発明1014または本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記ＩｇＡ重鎖定常領域がヒトＩｇＡ定常領域である、本発明1014～1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
各結合ユニットが、前記ＩｇＡ定常領域またはそのフラグメントに対しアミノ末端側に位置するＶＨを各々含む2個のＩｇＡ重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域に対しアミノ末端側に位置するＶＬを各々含む2個の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1014～1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が、5個または6個の2価ＩｇＭ結合ユニットをそれぞれ含む5量体または6量体ＩｇＭ抗体であり、各結合ユニットが、抗原結合ドメインに各々会合した2個のＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントを含み、前記ＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントが、Ｃμ1ドメイン、Ｃμ2ドメイン、Ｃμ3ドメイン、及びＣμ4－ｔｐドメインを各々含む、本発明1001～1013のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が5量体であり、Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはそのバリアントをさらに含む、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記ＩｇＭ重鎖定常領域がヒトＩｇＭ定常領域である、本発明1019または本発明1020の方法。
[本発明1022]
各結合ユニットが、前記ＩｇＭ定常領域またはそのフラグメントに対しアミノ末端側に位置するＶＨを各々含む2個のＩｇＭ重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域に対しアミノ末端側に位置するＶＬを各々含む2個の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1019～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記併用療法の投与が、前記抗体もしくはそのフラグメントまたは前記化学療法剤の単独の投与と比較して治療有効性の強化をもたらす、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記治療有効性の強化が、腫瘍成長速度の低減、腫瘍退縮、または生存期間の増加を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記対象がヒトである、本発明1001～1024のいずれかの方法。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカンの併用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのより完全な腫瘍細胞傷害性を誘発する。図１Ａ：抗ＤＲ５ ＩｇＭ（黒四角）または抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカン（白四角）０．４μＭで処置したＨＣＴ１５腫瘍細胞。図１Ｂ：イリノテカン（黒丸）またはイリノテカン及び抗ＤＲ５ ＩｇＭ １ｎｇ／ｍＬ（白丸）で処置したＨＣＴ１５腫瘍細胞。
【図2】ＩｇＧ耐性結腸腫瘍モデルにおけるＩｇＭの有効性。図２Ａ：ＩｇＧ抵抗性ＨＣＴ１５腫瘍細胞を移植し、１日５回のビヒクル（十字）、週３回の抗ＤＲ５ ＩｇＧ ３ｍｇ／ｋｇ（丸）、１日５回の抗ＤＲ５ ＩｇＭ ３ｍｇ／ｋｇ（四角）、または最初の１週間以内に３回のイリノテカン８０ｍｇ／ｋｇ（三角）を投与した無胸腺ヌードマウスの腫瘍体積。図２Ｂ：ＩｇＧ抵抗性ＨＣＴ１５腫瘍細胞を移植し、１日５回のビヒクル（黒色の実線）、週３回の抗ＤＲ５ ＩｇＧ ３ｍｇ／ｋｇ（黒色の破線）、１日５回の抗ＤＲ５ ＩｇＭ ３ｍｇ／ｋｇ（灰色の破線）、または最初の１週間以内に３回のイリノテカン８０ｍｇ／ｋｇ（黒色の点線）を投与した無胸腺ヌードマウスの全生存期間。
【図3】抗ＤＲ５ ＩｇＧのイリノテカン標準治療との併用は有効性が強化されなかった。図３Ａ：ＩｇＧ抵抗性ＨＣＴ１５腫瘍細胞を移植し、１日５回のビヒクル（十字）、週３回の抗ＤＲ５ ＩｇＧ ３ｍｇ／ｋｇ（黒丸）、最初の１週間以内に３回のイリノテカン８０ｍｇ／ｋｇ（黒三角）、または抗ＤＲ５ ＩｇＧ及びイリノテカンの併用投与レジメン（白丸）を投与した無胸腺ヌードマウスの腫瘍体積。図３Ｂ：ＩｇＧ抵抗性ＨＣＴ１５腫瘍細胞を移植し、１日５回のビヒクル（黒色の実線）、週３回の抗ＤＲ５ ＩｇＧ ３ｍｇ／ｋｇ（黒色の破線）、最初の１週間以内に３回のイリノテカン８０ｍｇ／ｋｇ（黒色の点線）、または抗ＤＲ５ ＩｇＧ及びイリノテカンの併用投与レジメン（灰色の実線）を投与した無胸腺ヌードマウスの全生存期間。
【図4】抗ＤＲ５ ＩｇＭのイリノテカン標準治療との併用により、有効性が顕著に強化された。図４Ａ：ＩｇＧ抵抗性ＨＣＴ１５腫瘍細胞を移植し、１日５回のビヒクル（十字）、１日５回の抗ＤＲ５ ＩｇＭ ３ｍｇ／ｋｇ（四角）、最初の１週間以内に３回のイリノテカン８０ｍｇ／ｋｇ（黒三角）、または抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカンの併用投与レジメン（白四角）を投与した無胸腺ヌードマウスの腫瘍体積。図４Ｂ：ＩｇＧ抵抗性ＨＣＴ１５腫瘍細胞を移植し、１日５回のビヒクル（黒色の実線）、１日５回の抗ＤＲ５ ＩｇＭ ３ｍｇ／ｋｇ（灰色の破線）、最初の１週間以内に３回のイリノテカン８０ｍｇ／ｋｇ（黒色の点線）、または抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカンの併用投与レジメン（灰色の実線）を投与した無胸腺ヌードマウスの全生存期間。
【図5】抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びゲムシタビンの併用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのより完全な腫瘍細胞傷害性を誘発する。図５Ａ：ＢｘＰＣ３膵臓腫瘍細胞をゲムシタビン０．５６μＭ（黒色のバー）、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５ ４ｎｇ／ｍＬ（灰色のバー）、または２剤の併用（白色のバー）で処置した。図５Ｂ：Ｐａｎｃ－１膵臓腫瘍細胞をゲムシタビン０．５６μＭ（黒色のバー）、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５ ４ｎｇ／ｍＬ（灰色のバー）、または２剤の併用（白色のバー）で処置した。
【図6】抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びゲムシタビンの併用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのより完全な腫瘍細胞傷害性を誘発する。図６Ａ：ＢｘＰＣ３膵臓腫瘍細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５の段階希釈物の単独（白丸）、またはゲムシタビン０．０６μＭ（黒菱形）、ゲムシタビン０．１９μＭ（黒逆三角）、ゲムシタビン０．５６μＭ（黒直立三角）、ゲムシタビン１．６７μＭ（黒四角）、もしくはゲムシタビン５μＭ（黒丸）との併用で処置した。図６Ｂ：Ｐａｎｃ－１膵臓腫瘍細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５の段階希釈物の単独（白丸）、またはゲムシタビン０．０６μＭ（黒菱形）、ゲムシタビン０．１９μＭ（黒逆三角）、ゲムシタビン０．５６μＭ（黒直立三角）、ゲムシタビン１．６７μＭ（黒四角）、もしくはゲムシタビン５μＭ（黒丸）との併用で処置した。
【図7】抗ＤＲ５ ＩｇＧのゲムシタビン標準治療との併用は有効性がわずかに強化された。図７Ａ：ＢｘＰＣ３膵臓腫瘍フラグメントを皮下移植し、１日７回のビヒクル（十字）、単回用量の抗ＤＲ５ ＩｇＧ Ｍａｂ ＃２ ３ｍｇ／ｋｇ（黒丸）、３日ごとに合計４回用量のゲムシタビン１２０ｍｇ／ｋｇ（黒三角）、または抗ＤＲ５ ＩｇＧ及びゲムシタビンの併用投与レジメン（白丸）を投与したヌードマウスの腫瘍体積。図７Ｂ：ＢｘＰＣ３膵臓腫瘍フラグメントを皮下移植し、１日７回のビヒクル（黒色の実線）、単回用量の抗ＤＲ５ ＩｇＧ Ｍａｂ ＃２ ３ｍｇ／ｋｇ（黒色の破線）、３日ごとに合計４回用量のゲムシタビン１２０ｍｇ／ｋｇ（黒色の点線）、または抗ＤＲ５ ＩｇＧ及びゲムシタビンの併用投与レジメン（灰色の実線）を投与したヌードマウスの全生存期間。
【図8】抗ＤＲ５ ＩｇＭのゲムシタビン標準治療との併用により、腫瘍有効性が強化された。図８Ａ：ＢｘＰＣ３膵臓腫瘍フラグメントを皮下移植し、１日７回のビヒクル（十字）、１日７回の抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２ ３ｍｇ／ｋｇ（黒四角）、３日ごとに合計４回用量のゲムシタビン１２０ｍｇ／ｋｇ（黒三角）、または抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びゲムシタビンの併用投与レジメン（白四角）を投与したヌードマウスの腫瘍体積。図８Ｂ：ＢｘＰＣ３膵臓腫瘍フラグメントを皮下移植し、１日７回のビヒクル（黒色の実線）、１日７回の抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２ ３ｍｇ／ｋｇ（灰色の破線）、３日ごとに合計４回用量のゲムシタビン１２０ｍｇ／ｋｇ（黒色の点線）、または抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びゲムシタビンの併用投与レジメン（灰色の実線）を投与したヌードマウスの全生存期間。
【図9】抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びベネトクラクスの併用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのより完全な腫瘍細胞傷害性を誘発する。図９Ａ：Ｍｏｌｍ－１３ ＡＭＬ腫瘍細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５ １．２ｎｇ／ｍＬ（灰色のバー）、ベネトクラクス３．７ｎＭ（黒色のバー）、または２剤の併用（白色のバー）で処置した。図９Ｂ：ＭＶ－４－１１ ＡＭＬ腫瘍細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５ ３７ｎｇ／ｍＬ（灰色のバー）、ベネトクラクス３．７ｎＭ（黒色のバー）、または２剤の併用（白色のバー）で処置した。
【図10】抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びベネトクラクスの併用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのより完全な腫瘍細胞傷害性を誘発する。図１０Ａ：Ｍｏｌｍ－１３ ＡＭＬ腫瘍細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５の段階希釈物の単独（白丸）、またはベネトクラクス１．２ｎＭ（黒逆三角）、ベネトクラクス３．７ｎＭ（黒直立三角）、ベネトクラクス１１ｎＭ（黒四角）、もしくはベネトクラクス３３ｎＭ（黒丸）との併用で処置した。図１０Ｂ：ＭＶ－４－１１ ＡＭＬ腫瘍細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５の段階希釈物の単独（白丸）、またはベネトクラクス１．２ｎＭ（黒逆三角）、ベネトクラクス３．７ｎＭ（黒直立三角）、ベネトクラクス１１ｎＭ（黒四角）、ベネトクラクス３３ｎＭ（黒丸）、もしくはベネトクラクス１００ｎＭ（白四角）との併用で処置した。
【発明を実施するための形態】
【0020】
詳細な説明
定義
「１個の」（「ａ」または「ａｎ」）実体という用語は、１個または複数個のその実体を指すことに留意されたい。例えば、「１個の結合分子」は、１個以上の結合分子を表すように理解される。したがって、「１個の」（「ａ」または「ａｎ」）、「１個以上」、及び「少なくとも１個」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
定義
「１個の」（「ａ」または「ａｎ」）実体という用語は、１個または複数個のその実体を指すことに留意されたい。例えば、「１個の結合分子」は、１個以上の結合分子を表すように理解される。したがって、「１個の」（「ａ」または「ａｎ」）、「１個以上」、及び「少なくとも１個」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
【0021】
さらに、本明細書で使用する場合の「及び／または」は、他方を伴うまたは伴わない２つの指定された特色または構成要素を具体的に開示するものとして解釈するものとする。したがって、「及び／または」という用語は、「Ａ及び／またはＢ」のような表現で使用される場合、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、ならびに「Ｂ」（単独）を含むように意図されている。同様に、「及び／または」という用語は、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」のような表現で使用される場合、以下の実施形態の各々を包含するように意図されている：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
【0022】
別途定義されない限り、本明細書で使用する技術的用語及び科学的用語は、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用されている用語の多くについての全般的辞書を当業者に提供する。
【0023】
単位、接頭語、及び記号は、国際単位系（ＳＩ）で承認された形態で示される。数値範囲は、その範囲を画定する数字を含む。別途指示されない限り、アミノ酸配列はアミノからカルボキシの方向に左から右に記載される。本明細書で提供される見出しは、本明細書全体を参照することにより得られる、本開示の様々な態様または態様の制限ではない。したがって、すぐ後に定義される用語は、明細書全体を参照することによって、より十分に定義される。
【0024】
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」という用語は、単数の「ポリペプチド」及び複数の「ポリペプチド」を包含するように意図されており、アミド結合（ペプチド結合の別名でも知られている）によって直線的に結合した単量体（アミノ酸）から構成される分子を指す。「ポリペプチド」という用語は、２個以上のアミノ酸からなる任意の鎖（１つまたは複数）を指し、特定の長さの生成物を指すわけではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２個以上のアミノ酸からなる鎖（１個または複数個）を指すために使用されるその他の用語は、「ポリペプチド」の定義に含まれ、「ポリペプチド」という用語は、これらの用語の代わりに、またはこれらと互換的に使用することができる。また、「ポリペプチド」という用語は、ポリペプチドの発現後修飾の産物を指すようにも意図されており、発現後修飾としては、限定されるものではないが、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、及び既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質切断、または非天然アミノ酸による修飾が挙げられる。ポリペプチドは、生物学的供給源から誘導するか、または組換え技術によって産生することができるが、指定された核酸配列から必ずしも翻訳されるわけではない。ポリペプチドは、化学合成を含む任意の方法で生成することができる。
【0025】
本明細書で開示されるポリペプチドのサイズは、約３アミノ酸以上、５アミノ酸以上、１０アミノ酸以上、２０アミノ酸以上、２５アミノ酸以上、５０アミノ酸以上、７５アミノ酸以上、１００アミノ酸以上、２００アミノ酸以上、５００アミノ酸以上、１，０００アミノ酸以上、または２，０００アミノ酸以上であり得る。ポリペプチドは定義された３次元構造を有し得るが、必ずしもこのような構造を有するわけではない。定義された３次元構造を有するポリペプチドは折り畳まれていると言われ、定義された３次元構造を有するのではなく、多数の異なる立体構造をとるポリペプチドは、折り畳まれていないと言われる。本明細書で使用する場合、糖タンパク質という用語は、アミノ酸（例えば、セリンまたはアスパラギン）の酸素含有側鎖または窒素含有側鎖を介してタンパク質に付着する少なくとも１個の炭水化物部分に結合したタンパク質を指す。
【0026】
「単離された」ポリペプチドまたはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体は、その天然の環境内にあるのではないポリペプチドが意図されている。特定の精製レベルは要求されない。例えば、単離ポリペプチドは、そのネイティブまたは天然の環境から取り出すことができる。宿主細胞内で発現した組換え産生ポリペプチド及びタンパク質は、本明細書で開示される場合、単離されているとみなされ、任意の好適な技法によって分離、分画、または部分的もしくは実質的に精製されたネイティブまたは組換えポリペプチドであるとみなされる。
【0027】
本明細書で使用する場合、「非天然ポリペプチド」という用語またはその文法上の変化形は、「天然」であるもしくは「天然」であり得る、あるいは裁判官、または行政機関もしくは司法機関によって「天然」であると判定または解釈されるポリペプチドの形態を明示的に除外し、ただしこのような形態のみを除外する、条件付き定義である。
【0028】
本明細書で開示される他のポリペプチドは、上記ポリペプチドのフラグメント、誘導体、類似体、またはバリアント、及びこれらの任意の組合せである。本明細書で開示される場合、「フラグメント」、「バリアント」、「誘導体」、及び「類似体」という用語は、対応するネイティブの抗体またはポリペプチドの少なくともいくつかの特性（例えば、ある抗原に対し特異的に結合する特性）を保持する任意のポリペプチドを含む。ポリペプチドのフラグメントとしては、例えば、本明細書の他の箇所で論じられている特異的抗体フラグメントに加えて、タンパク質分解フラグメント及び欠失フラグメントが挙げられる。バリアント、例えばポリペプチドのバリアントには、上述のフラグメントが含まれ、また、アミノ酸の置換、欠失、または挿入による改変アミノ酸配列を有するポリペプチドも含まれる。特定の態様において、バリアントは非天然であり得る。天然には存在しないバリアントは、当技術分野で公知の変異誘発技法を用いて産生することができる。バリアントポリペプチドは、保存的または非保存的なアミノ酸の置換、欠失、または付加を含んでもよい。誘導体は、元のポリペプチドには見られない追加的な特徴を示すように改変されたポリペプチドである。例としては、融合タンパク質が挙げられる。バリアントポリペプチドは、本明細書では「ポリペプチド類似体」と呼ばれることもある。本明細書で使用する場合、ポリペプチドの「誘導体」は、官能性側鎖の反応によって化学的に誘導体化された１個以上のアミノ酸を有する主題ポリペプチドも指す。また、２０種の標準的なアミノ酸のうちの１種以上の誘導体を含有するペプチドも「誘導体」に含まれる。例えば、４－ヒドロキシプロリンはプロリンの代用とすることができ、５－ヒドロキシリジンはリジンの代用とすることができ、３－メチルヒスチジンはヒスチジンの代用とすることができ、ホモセリンはセリンの代用とすることができ、オルニチンはリジンの代用とすることができる。
【0029】
「保存的アミノ酸置換」とは、あるアミノ酸が、同様の側鎖を有する別のアミノ酸に置換される置換である。塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、極性無電荷側鎖（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含めた同様の側鎖を有するアミノ酸のファミリーは当技術分野で定義されている。例えば、チロシンのフェニルアラニンへの置換は保存的置換である。ある特定の実施形態において、本開示のポリペプチド及び抗体の配列における保存的置換は、当該アミノ酸配列を含むポリペプチドまたは抗体が、結合分子が結合する抗原に結合するのを抑止しない。抗原結合を排除しないヌクレオチド及びアミノ酸保存的置換を特定する方法は、当技術分野で周知されている（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０－１ １８７（１９９３）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９－８８４（１９９９）；及びＢｕｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：．４１２－４１７（１９９７）を参照）。
【0030】
「ポリヌクレオチド」という用語は、単一の核酸及び複数の核酸を包含するように意図されており、単離された核酸分子またはコンストラクト、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ｃＤＮＡ、またはプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）を指す。ポリヌクレオチドは、従来的なホスホジエステル結合または従来的でない結合（例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）に見られるようなアミド結合）を含むことができる。「核酸」または「核酸配列」という用語は、ポリヌクレオチド中に存在する任意の１個以上の核酸セグメント、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡフラグメントを指す。
【0031】
「単離された」核酸またはポリヌクレオチドは、その本来の環境から分離されている任意の形態の核酸またはポリヌクレオチドが意図されている。例えば、ゲル精製されたポリヌクレオチド、またはベクターに含まれるポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドは、「単離された」とみなされる。また、クローニングのための制限部位を有するように操作されたポリヌクレオチドセグメント（例えば、ＰＣＲ産物）は、「単離された」とみなされる。単離されたポリヌクレオチドのさらなる例としては、異種宿主細胞中で維持された組換えポリヌクレオチド、または緩衝液もしくは生理食塩水などの非ネイティブ溶液中にある（部分的もしくは実質的に）精製されたポリヌクレオチドが挙げられる。単離されたＲＮＡ分子としては、自然界では見られない、ポリヌクレオチドのｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏＲＮＡ転写物が挙げられる。単離されたポリヌクレオチドまたは核酸はさらに、合成により産生されたこのような分子を含む。加えて、ポリヌクレオチドまたは核酸は、プロモーター、リボソーム結合部位、または転写ターミネーターなどの制御エレメントであり得るか、またはこれを含み得る。
【0032】
本明細書で使用する場合、「非天然ポリヌクレオチド」という用語またはその文法上の変化形は、「天然」であるもしくは「天然」であり得る、あるいは裁判官、または行政機関もしくは司法機関によって「天然」であると判定または解釈される核酸またはポリヌクレオチドの形態を明示的に除外し、ただしこのような形態のみを除外する、条件付き定義である。
【0033】
本明細書中で使用される場合、「コード領域」は、アミノ酸に翻訳されるコドンからなる核酸の一部である。「ストップコドン」（ＴＡＧ、ＴＧＡ、またはＴＡＡ）はアミノ酸に翻訳されないものの、コード領域の一部とみなすことができる。ただし、任意の隣接する配列、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロンなどは、コード領域の一部ではない。２個以上のコード領域が、（例えば、単一のベクター上の）単一のポリヌクレオチドコンストラクト内に、または（例えば、別々の（異なる）ベクター上の）別々のポリヌクレオチドコンストラクト内に存在してもよい。さらに、任意のベクターは、単一のコード領域を含んでも２個以上のコード領域を含んでもよく、例えば、単一のベクターが、免疫グロブリン重鎖可変領域及び免疫グロブリン軽鎖可変領域を別々にコードしてもよい。加えて、ベクター、ポリヌクレオチド、または核酸は、別のコード領域と融合したまたは融合していない異種コード領域を含んでもよい。異種コード領域としては、限定されるものではないが、特化したエレメントまたはモチーフをコードする領域、例えば、分泌シグナルペプチドまたは異種機能的ドメインが挙げられる。
【0034】
ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチドまたは核酸はＤＮＡである。ＤＮＡの場合、ポリペプチドをコードする核酸を含むポリヌクレオチドは、通常、プロモーター及び／または、１個以上のコード領域と作用可能に会合した他の転写もしくは翻訳コントロールエレメントを含むことができる。作用可能な会合とは、遺伝子産物（例えば、ポリペプチド）のためのコード領域が、制御配列（複数可）の影響下またはコントロール下で遺伝子産物を発現させるような方法で１個以上の制御配列と会合している場合にいう。２個のＤＮＡフラグメント（例えば、ポリペプチドコード領域及びそれと会合しているプロモーター）は、プロモーター機能の誘発が所望の遺伝子産物をコードするｍＲＮＡの転写をもたらす場合、及び、２個のＤＮＡフラグメント間の結合の性質が、発現制御配列における遺伝子産物の発現を指示する能力を妨害しない、またはＤＮＡテンプレートにおける転写される能力を妨害しない場合、「作用可能に会合」している。したがって、プロモーター領域が、ポリペプチドをコードする核酸と作用可能に会合していると考えられるのは、当該プロモーターが当該核酸の転写に影響を及ぼすことができた場合である。プロモーターは、所定の細胞におけるＤＮＡの実質的な転写を指示する細胞特異的プロモーターであり得る。プロモーター以外の他の転写制御エレメント、例えばエンハンサー、オペレーター、リプレッサー、及び転写終結シグナルは、細胞特異的転写を指示するためにポリヌクレオチドと作用可能に会合している可能性がある。
【0035】
様々な転写制御領域が当業者に知られている。このような領域としては、限定されるものではないが、脊椎動物細胞内で機能する転写コントロール領域、例えば、限定されるものではないが、サイトメガロウイルスからのプロモーター及びエンハンサーセグメント（最初期プロモーター、イントロンＡと連携）、シミアンウイルス４０（初期プロモーター）、ならびにレトロウイルス（例えば、ラウス肉腫ウイルス）が挙げられる。その他の転写コントロール領域としては、アクチン、ヒートショックタンパク質、ウシ成長ホルモン、及びウサギβグロビンなどの脊椎動物遺伝子由来のもの、ならびに真核細胞内で遺伝子発現をコントロール可能な他の配列が挙げられる。さらなる好適な転写コントロール領域としては、組織特異的プロモーター及びエンハンサー、ならびにリンホカイン誘発性プロモーター（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンによって誘発可能なプロモーター）が挙げられる。
【0036】
同様に、様々な翻訳コントロールエレメントが当業者に知られている。このようなエレメントとしては、限定されるものではないが、リボソーム結合部位、翻訳開始及び終止コドン、ならびにピコルナウイルスに由来するエレメント（特定的には、内部リボソーム進入部位またはＩＲＥＳ（ＣＩＴＥ配列とも呼ばれる））が挙げられる。
【0037】
他の実施形態において、ポリヌクレオチドはＲＮＡであり得、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、またはリボソームＲＮＡの形態をとるＲＮＡであり得る。
【0038】
ポリヌクレオチド及び核酸コード領域は、本明細書で開示されるポリヌクレオチドがコードするポリペプチドの分泌を指示する分泌またはシグナルペプチドをコードするさらなるコード領域と関連づけられてもよい。シグナル仮説によれば、哺乳類細胞によって分泌されるタンパク質は、シグナルペプチドまたは分泌リーダー配列を有し、これは、粗面小胞体全体にわたる成長中タンパク質鎖の搬出が開始したときに成熟タンパク質から切断される。当業者は、脊椎動物細胞が分泌するポリペプチドが、ポリペプチドのＮ末端と融合したシグナルペプチドを有し得、このシグナルペプチドが完全なまたは「全長」のポリペプチドから切断されて、ポリペプチドの分泌または「成熟」形態をもたらすことを認識している。ある特定の実施形態において、ネイティブシグナルペプチド、例えば、免疫グロブリン重鎖または軽鎖シグナルペプチド、または、作用可能に会合したポリペプチドの分泌を指示する能力を保持するその配列の機能的誘導体が使用される。代替的に、異種哺乳類シグナルペプチドまたはその機能的誘導体を使用することができる。例えば、野生型リーダー配列は、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）またはマウスβ－グルクロニダーゼのリーダー配列で置換することができる。
【0039】
本明細書で使用する場合、「ＤＲ５」または「ＴＲＡＩＬＲ２」という用語は、様々な細胞及び組織の表面で発現する腫瘍壊死因子膜貫通受容体タンパク質のファミリーのメンバーを指し、活性化すると細胞のアポトーシスを誘発することができる。
【0040】
本明細書では、ＤＲ５に結合することにより細胞アポトーシスを誘発する、ある特定の結合分子またはその抗原結合フラグメント、バリアント、もしくは誘導体が開示される。フルサイズの抗体について明確に言及されない限り、「結合分子」という用語は、フルサイズの抗体に加えてそのような抗体の抗原結合サブユニット、フラグメント、バリアント、類似体、または誘導体を包含し、例えば、抗体分子と同様の方法で抗原に結合するが異なるスキャフォールドを使用する、操作された抗体分子またはフラグメントを包含する。結合分子が多量体結合分子、例えば、５量体もしくは６量体のＩｇＭ抗体または２量体のＩｇＡ抗体である場合、多量体のフラグメント、バリアント、または誘導体に言及したときのそのフラグメント、バリアント、または誘導体は引き続き多量体であることを理解されたい。
【0041】
本明細書で使用する場合、「結合分子」という用語は、その最も広い意味において、受容体（例えば、エピトープまたは抗原決定基）に対し特異的に結合する分子を指す。本明細書でさらに記載されるように、結合分子は、本明細書に記載の１個以上の「抗原結合ドメイン」を含むことができる。結合分子の非限定的な例は、抗原特異的結合を保持する抗体またはそのフラグメントである。
【0042】
本明細書で使用する場合、「結合ドメイン」または「抗原結合ドメイン」という用語は、エピトープに対し特異的に結合するのに必要かつ十分である結合分子の領域を指す。例えば、「Ｆｖ」、例えば、抗体の可変重鎖及び可変軽鎖は、２個の別々のポリペプチドサブユニットまたは単鎖のいずれかとして、「結合ドメイン」であるとみなされる。その他の結合ドメインとしては、限定されるものではないが、ラクダ種に由来する抗体の可変重鎖（ＶＨＨ）、またはフィブロネクチンスキャフォールド内で発現する６個の免疫グロブリン相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。本明細書に記載の「結合分子」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個以上の「抗原結合ドメイン」を含むことができる。
【0043】
「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。抗体（あるいは本明細書で開示される、その抗原結合フラグメント、バリアント、もしくは誘導体、またはその多量体フラグメント、バリアント、もしくは誘導体）は、少なくとも重鎖の可変ドメイン（ラクダ種の場合）または少なくとも重鎖及び軽鎖の可変ドメインを含み、多量体分子の場合は、多量体化を可能にするための少なくともＣμ４－ｔｐまたはＣα３－ｔｐ定常領域ドメインを含む。脊椎動物系における基本的な免疫グロブリン構造は、比較的十分に理解されている。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）を参照。別段の明記がない限り、「抗体」という用語は、抗体の小さな抗原結合フラグメントからフルサイズの抗体（例えば、２個の完全な重鎖及び２個の完全な軽鎖を含むＩｇＧ抗体、４つの完全な重鎖及び４つの完全な軽鎖を含み、Ｊ鎖及び／または分泌構成要素を含む２量体ＩｇＡ抗体、あるいは１０個または１２個の完全な重鎖及び１０個または１２個の完全な軽鎖を含み、任意選択でＪ鎖を含む、５量体または６量体のＩｇＭ抗体）に及ぶ任意のものを包含する。
【0044】
以下でより詳細に論じられるように、「免疫グロブリン」という用語は、生化学的に区別することができるポリペプチドの様々な広範なクラスを含む。当業者は、重鎖が、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン（γ、μ、α、δ、ε）及びそれらの間のいくつかのサブクラス（例えば、γ１～γ４またはα１－α２）に分類されることを理解している。この鎖の性質が、抗体の「アイソタイプ」をそれぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、またはＩｇＥとして決定する。免疫グロブリンのサブクラス（サブタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２などは、十分に特徴づけられており、機能的な特殊化をもたらすことが知られている。これらの免疫グロブリンのそれぞれの修飾バージョンは、本開示を考慮すれば当業者に容易に認識可能であり、したがって、これは本開示の範囲内である。
【0045】
軽鎖は、カッパまたはラムダ（κ、λ）のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖のいずれかと結合し得る。概して、軽鎖及び重鎖は互いに共有結合しており、免疫グロブリンが、例えば、ハイブリドーマ、Ｂ細胞、または遺伝子操作宿主細胞によって発現したとき、２個の重鎖の「テール」部分は、共有結合的なジスルフィド結合または非共有結合によって互いに結合する。重鎖の場合、アミノ酸配列は、Ｙ配置の分岐した端部のＮ末端から各鎖の底部のＣ末端まで続く。ある特定の抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の基本構造は、ジスルフィド結合により接続して「Ｙ」構造を形成する２個の重鎖サブユニット及び２個の軽鎖サブユニットを含み、本明細書においてこの構造は「Ｈ２Ｌ２構造」または「結合ユニット」とも呼ばれる。
【0046】
「結合ユニット」という用語は、本明細書では結合分子の一部を指し、例えば、標準的な「Ｈ２Ｌ２」免疫グロブリン構造に対応する抗体またはその抗原結合フラグメント、すなわち、２個の重鎖またはそのフラグメント、及び２個の軽鎖またはそのフラグメントを指す。ある特定の態様において、例えば、結合分子が２価のＩｇＧ抗体またはその抗原結合フラグメントである場合、「結合分子」及び「結合ユニット」という用語は等価である。他の態様において、例えば、結合分子がＩｇＡ ２量体、ＩｇＭ ５量体、またはＩｇＭ ６量体である場合、結合分子はそれぞれ２個、５個、または６個の「結合ユニット」を含む。結合ユニットは、全長抗体の重鎖及び軽鎖を含む必要はないが、典型的には２価であり、すなわち、本明細書で定義されるように、２個の「結合ドメイン」を含む。本開示で提供されるある特定の結合分子は２量体であり、ＩｇＡ定常領域またはそのフラグメントを含む２個の２価結合ユニットを含む。本開示で提供されるある特定の結合分子は５量体または６量体であり、５個または６個の２価結合ユニットを含み、この結合ユニットは、多量体化を可能にするために、ＩｇＭ定常領域またはその必要なフラグメントを含む。２個以上、例えば、２個、５個、または６個の結合ユニットを含む結合分子は、本明細書では「多量体」と呼ばれる。
【0047】
「価数」、「２価」、「多価」、及び文法的に同等の用語は、所与の結合分子または結合ユニットにおける結合ドメインの数を指す。そのため、所与の結合分子（例えば、ＩｇＭ抗体またはそのフラグメント）に対する「２価」、「４価」、及び「６価」という用語は、それぞれ２個の結合ドメイン、４個の結合ドメイン、及び６個の結合ドメインの存在を示す。各結合ユニットが２価である典型的なＩｇＭ由来の結合分子において、結合分子自体は１０または１２の価数を有し得る。２価または多価の結合分子は、単一特異的である（すなわち、全ての結合ドメインが同じである）場合もあれば、二重特異的または多重特異的である（例えば、２個以上の結合ドメインが異なる場合、例えば、同じ抗原の異なるエピトープに結合するか、または完全に異なる抗原に結合する）場合もある。
【0048】
「エピトープ」という用語は、抗体に特異的に結合することができる任意の分子決定基を含む。ある特定の態様において、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルなどの分子の化学的に活性な表面グルーピングを含むことができ、ある特定の態様においては、３次元構造特性、または特定の電荷特性を有することができる。エピトープは、抗体によって結合される標的の領域である。
【0049】
「標的」という用語は、結合分子によって結合され得る物質を含むように最も広い意味で使用される。標的は、例えば、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、または他の分子であり得る。さらに、「標的」は、例えば、結合分子によって結合され得るエピトープを含む細胞、臓器、または生物であり得る。
【0050】
軽鎖と重鎖は共に、構造的相同性及び機能的相同性の領域に分類される。「定常」及び「可変」という用語は、機能的に使用される。この点において、可変軽鎖（ＶＬ）部分及び可変重鎖（ＶＨ）部分両方の可変ドメインが、抗原の認識及び特異性を決定することが理解されよう。逆に、軽鎖の定常領域（ＣＬ）及び重鎖の定常領域（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、またはＣＨ４（存在する場合））は、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの生物学的特性を付与する。慣例により、定常領域ドメインのナンバリングは、定常領域ドメインが抗体の抗原結合部位またはアミノ末端からより遠位になるにつれて増加する。Ｎ末端側部分は可変領域であり、Ｃ末端側部分は定常領域であり、ＣＨ３（またはＩｇＭの場合はＣＨ４－ｔｐ）ドメイン及びＣＬドメインは実際に、それぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を含む。
【0051】
「全長ＩｇＭ抗体重鎖」とは、Ｎ末端からＣ末端への方向に、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常重鎖定常ドメイン１（ＣＭ１またはＣμ１）、抗体重鎖定常ドメイン２（ＣＭ２またはＣμ２）、抗体重鎖定常ドメイン３（ＣＭ３またはＣμ３）、及びテールピースを含み得る抗体重鎖定常ドメイン４（ＣＭ４またはＣμ４）を含むポリペプチドである。
【0052】
「全長ＩｇＡ抗体重鎖」とは、Ｎ末端からＣ末端への方向に、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常重鎖定常ドメイン１（ＣＡ１またはＣα１）、抗体重鎖定常ドメイン２（ＣＡ２またはＣα２）、及びテールピースを含み得る抗体重鎖定常ドメイン３（ＣＡ３またはＣα３）を含むポリペプチドである。
【0053】
上記のように、可変領域は、結合分子が抗原上のエピトープを選択的に認識し、特異的に結合するのを可能にする。すなわち、結合分子（例えば、抗体）のＶＬドメイン及びＶＨドメイン、または相補性決定領域（ＣＤＲ）のサブセットは、抗原結合ドメインを形成するように結合する。より具体的には、抗原結合ドメインは、ＶＨ鎖及びＶＬ鎖の各々の３個のＣＤＲによって定義することができる。ある特定の抗体は、より大きな構造を形成する。例えば、ＩｇＡは、２個のＨ２Ｌ２結合ユニット及びジスルフィド結合を介して共有結合したＪ鎖を含む分子を形成することができ、この分子はさらに分泌構成要素と会合することができ、ＩｇＭは、５個または６個のＨ２Ｌ２結合ユニット及び、場合によっては、ジスルフィド結合を介して共有結合したＪ鎖を含む５量体または６量体の分子を形成することができる。
【0054】
抗体の抗原結合ドメイン内に存在する６個の「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、短い非連続的なアミノ酸配列であり、抗体が水性環境内で３次元構成を呈するときに結合ドメインを形成するように特異的に配置される。結合ドメイン内の残りのアミノ酸は、「フレームワーク」領域と呼ばれ、より小さい分子間可変性を示す。フレームワーク領域は主としてβシート立体構造を採用し、ＣＤＲは、βシート構造を接続するループを形成し、このループは場合によってはβシート構造の一部を形成する。したがって、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合的相互作用によってＣＤＲを正しい方向に配置するスキャフォールドを形成するように作用する。配置されたＣＤＲによって形成された結合ドメインは、免疫反応性抗原上のエピトープに対し相補的な表面を定義する。この相補的表面は、抗体がその同族エピトープに対し非共有結合的に結合するのを促進する。ＣＤＲ及びフレームワーク領域をそれぞれ構成するアミノ酸は、様々な異なる方法で定義されているため、任意の所与の重鎖または軽鎖可変領域が当業者によって容易に同定することができる（“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”Ｋａｂａｔ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，（１９８３）；及びＣｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－９１７（１９８７）を参照（これらの全体が参照により本明細書に援用される））。
【0055】
当技術分野内で使用及び／または許容されている用語の定義が２つ以上存在する場合、本明細書で使用する用語の定義は、反対のことが明示的に述べられていない限り、このような意味全てを含むように意図されている。具体的な例は、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内にある非連続的な抗原結合部位を説明するための「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）という用語の使用である。これらの特定の領域は、例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”（１９８３）及びＣｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）によって説明されており、これらの文献は参照による本明細書に援用される。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａＣＤＲの定義は、アミノ酸を互いに比較した場合のアミノ酸の重複またはサブセットを含む。それでも、抗体またはそのバリアントのＣＤＲに言及するためのいずれかの定義（または当業者に知られている他の定義）の適用は、別段の指示がない限り、本明細書で定義及び使用される用語の範囲内であるように意図されている。上記で引用した各参考文献によって定義されるＣＤＲを包含する適切なアミノ酸を、比較として以下の表１に示す。特定のＣＤＲを包含する正確な残基番号は、ＣＤＲの配列及びサイズに応じて異なる。当業者は、抗体の可変領域のアミノ酸配列を考慮して、どの残基が特定のＣＤＲを含むかを通例的に決定することができる。
【0056】
（表１）ＣＤＲの定義＊
＊表１中の全てのＣＤＲ定義のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（下記参照）によって示されるナンバリング慣例に従う。
【0057】
また、抗体可変ドメインは、ＣＤＲを含めた可変領域セグメントを特定するために、例えば、ＩＭＧＴ情報システム（ｗｗｗ：／／ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒ／）（ＩＭＧＴ（登録商標）／Ｖ－Ｑｕｅｓｔ）を用いて分析することもできる（例えば、Ｂｒｏｃｈｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３６：Ｗ５０３－５０８，２００８を参照）。
【0058】
Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．は、任意の抗体に適用可能な可変ドメイン配列のためのナンバリングシステムも定義した。当業者は、配列そのものを上回る実験データに依存せずに、この「Ｋａｂａｔナンバリング」のシステムを明瞭に任意の可変ドメイン配列に割り当てることができる。本明細書で使用する場合、「Ｋａｂａｔナンバリング」とは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”（１９８３）によって示されるナンバリングシステムを指す。ただし、Ｋａｂａｔナンバリングシステムの使用が明示的に述べられない限り、本開示における全てのアミノ酸配列について連続したナンバリングが使用される。
【0059】
結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント、バリアント、もしくは誘導体、あるいは多量体フラグメント、そのバリアントまたは誘導体としては、限定されるものではないが、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、１本鎖抗体、エピトープ結合フラグメント、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及びＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖｓ、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、１本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、ＶＬまたはＶＬドメインのいずれかを含むフラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生されたフラグメントが挙げられる。ＳｃＦｖ分子は当技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，８９２，０１９号に記載されている。
【0060】
「特異的に結合する」とは、概して、結合分子（例えば、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体）が、抗原結合ドメインを介しエピトープに結合し、その結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間に何らかの相補性を伴うことを意味する。この定義によれば、結合分子が自らの抗原結合ドメインを介し、ランダムな無関係のエピトープに結合するよりも容易にあるエピトープに結合する場合、結合分子はそのエピトープに対し「特異的に結合する」と言われる。「特異性」という用語は、本明細書では、ある特定の結合分子がある特定のエピトープに結合する相対的親和性を称するために使用される。例えば、結合分子「Ａ」は、所与のエピトープにおいて結合分子「Ｂ」よりも高い特異性を有するとみなすことができ、または結合分子「Ａ」は、関連するエピトープ「Ｄ」に対するよりも高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると言うことができる。
【0061】
結合分子、例えば、本明細書で開示される抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体は、標的抗原に対し、５×１０－２秒－１、１０－２秒－１、５×１０－３秒－１、１０－３秒－１、５×１０－４秒－１、１０－４秒－１、５×１０－５秒－１、または１０－５秒－１、５×１０－６秒－１、１０－６秒－１、５×１０－７秒－１、または１０－７秒－１以下のオフレート（ｋ（ｏｆｆ））で結合すると言うことができる。
【0062】
結合分子、例えば、本明細書で開示される抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体は、標的抗原に対し、１０３Ｍ－１秒－１、５×１０３Ｍ－１秒－１、１０４Ｍ－１秒－１、５×１０４Ｍ－１秒－１、１０５Ｍ－１秒－１、５×１０５Ｍ－１秒－１、１０６Ｍ－１秒－１、または５×１０６Ｍ－１秒－１、または１０７Ｍ－１秒－１以上のオンレート（ｋ（ｏｎ））で結合すると言うことができる。
【0063】
結合分子、例えば、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体が、参照抗体または抗原結合フラグメントの所与のエピトープとの結合をある程度遮断する範囲において、そのエピトープに優先的に結合する場合、参照抗体または抗原結合フラグメントのそのエピトープとの結合を競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当技術分野で公知の任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイによって測定することができる。結合分子は、参照抗体または抗原結合フラグメントの所与のエピトープとの結合を少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または少なくとも５０％競合的に阻害すると言うことができる。
【0064】
本明細書で使用する場合、「親和性」という用語は、個々のエピトープにおける、１個以上の結合ドメイン（例えば、免疫グロブリン分子の結合ドメイン）との結合の強さの尺度を指す。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）の２７～２８ページを参照。本明細書で使用する場合、「アビディティー」という用語は、結合ドメイン集団と抗原との間における複合体の全体的安定性を指す。例えば、Ｈａｒｌｏｗの２９～３４ページを参照。アビディティーは、集団内の個々の結合ドメインにおける特定のエピトープとの親和性と、さらに免疫グロブリン及び抗原の結合価との両方に関連する。例えば、２価のモノクローナル抗体と、高度に反復するエピトープ構造（例えば、ポリマー）との間の相互作用は、高いアビディティーの１つと考えられる。２価のモノクローナル抗体と、細胞表面に高密度で存在する受容体との間の相互作用も、高いアビディティーを有すると考えられる。
【0065】
本明細書で開示される結合分子またはその抗原結合フラグメント、バリアント、もしくは誘導体は、その交差反応性の観点からも説明または特定することができる。本明細書で使用する場合、「交差反応性」という用語は、ある抗原に特異的な結合分子（例えば、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体）が第２の抗原と反応する能力を指し、２つの異なる抗原物質間の関連性の尺度である。したがって、結合分子は、その形成を誘発したもの以外のエピトープに結合する場合、交差反応性である。交差反応性エピトープは、概して、誘発性エピトープと同じ相補的な構造的特徴の多くを含み、場合によっては、実際に元のエピトープよりも良好に適合する。
【0066】
結合分子、例えば、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体は、抗原に対するその結合親和性の観点からも説明または特定することができる。例えば、結合分子は、解離定数すなわちＫＤが５×１０－２Ｍ、１０－２Ｍ、５×１０－３Ｍ、１０－３Ｍ、５×１０－４Ｍ、１０－４Ｍ、５×１０－５Ｍ、１０－５Ｍ、５×１０－６Ｍ、１０－６Ｍ、５×１０－７Ｍ、１０－７Ｍ、５×１０－８Ｍ、１０－８Ｍ、５×１０－９Ｍ、１０－９Ｍ、５×１０－１０Ｍ、１０－１０Ｍ、５×１０－１１Ｍ、１０－１１Ｍ、５×１０－１２Ｍ、１０－１２Ｍ、５×１０－１３Ｍ、１０－１３Ｍ、５×１０－１４Ｍ、１０－１４Ｍ、５×１０－１５Ｍ、または１０－１５Ｍ以下で抗原に結合することができる。
【0067】
１本鎖抗体または他の結合ドメインを含めた抗体フラグメントは、単独で存在する場合も、ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、もしくはＣＨ４－ｔｐドメイン、Ｊ鎖、または分泌構成要素のうちの１つ以上と組み合わせて存在する場合もある。また、可変領域（複数可）と、ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、もしくはＣＨ４－ｔｐドメイン、Ｊ鎖、または分泌構成要素のうちの１つ以上との任意の組合せを含むことができる抗原結合フラグメントも、例えば、多量体化を可能にするために含まれる。結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントは、鳥及び哺乳類を含めた任意の動物起源からのものとすることができる。抗体は、ヒト、マウス、ロバ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、リャマ、ウマ、またはニワトリの抗体であり得る。別の実施形態において、可変領域は、（例えば、サメからの）コンドリコイド起源であり得る。本明細書で使用する場合、「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、また、ヒト免疫グロブリンライブラリーから、または１つ以上のヒト免疫グロブリンに対しトランスジェニックな動物から単離された抗体を含み、後述のように、及び例えばＫｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，９３９，５９８号で説明されているように、場合によっては内在的免疫グロブリンを発現することがあり、また発現しないこともある。
【0068】
本明細書で使用する場合、「サブユニット」という用語は、他の同一または異種のポリペプチド鎖と結合して、結合分子（例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント）を生成する単一のポリペプチド鎖を指す。
【0069】
本明細書で使用する場合、「重鎖サブユニット」という用語は、免疫グロブリン重鎖に由来するアミノ酸配列を含み、結合分子（例えば、重鎖サブユニットを含む抗体）は、ＶＨドメイン、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ（例えば、上部、中部、及び／または下部ヒンジ領域）ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、ＣＨ４－ｔｐドメイン、またはこれらのバリアントもしくはフラグメントのうちの少なくとも１個を含むことができる。例えば、結合分子（例えば、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体）は、限定されるものではないが、ＶＨドメインに加えて、ＣＨ１ドメイン；ＣＨ１ドメイン、ヒンジ、及びＣＨ２ドメイン；ＣＨ１ドメイン及びＣＨ３ドメイン；ＣＨ１ドメイン、ヒンジ、及びＣＨ３ドメイン；またはＣＨ１ドメイン、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むことができる。ある特定の態様において、結合分子（例えば、抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体）は、ＶＨドメインに加えて、ＣＨ３ドメイン及びＣＨ４－ｔｐ；またはＣＨ３ドメイン、ＣＨ４－ｔｐドメイン、及びＪ鎖を含むことができる。定常領域部分は、場合によって同じアイソタイプからのもの（例えば、全てＣμ定常ドメイン）であっても、混合物であってもよく、例えば、定常ドメインの一部がＣμ定常ドメイン（例えば、Ｃμ４－ｔｐドメイン）で他の定常ドメインが別の抗体アイソタイプからのもの（例えば、Ｃγ２及びＣγ３定常ドメイン）であってもよい。さらに、本開示で使用するための結合分子は、ある特定の定常領域部分、例えば、ＣＨ２ドメインの全部または一部が欠如してもよい。当業者は、このようなドメイン（例えば、重鎖サブユニット）が、元の免疫グロブリン分子とはアミノ酸配列が異なるように修飾されてもよいことを理解するであろう。
【0070】
本明細書で使用する場合、「軽鎖サブユニット」という用語は、免疫グロブリン軽鎖に由来するアミノ酸配列を含む。軽鎖サブユニットは少なくともＶＬを含み、さらに、ＣＬ（例えば、ＣκまたはＣλ）ドメインを含んでもよい。
【0071】
結合分子（例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント、バリアント、もしくは誘導体）は、結合分子が認識または特異的に結合する抗原のエピトープ（複数可）または一部（複数可）の観点から説明または特定することができる。抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用する標的抗原の一部は、「エピトープ」または「抗原決定基」である。標的抗原は、単一のエピトープまたは少なくとも２個のエピトープを含むことができ、抗原のサイズ、立体構造、及びタイプに応じて、任意の数のエピトープを含むことができる。
【0072】
先に示したように、様々な免疫グロブリンクラスの定常領域の構造及び３次元構成は周知されている。本明細書で使用する場合、「ＶＨドメイン」という用語は、免疫グロブリン重鎖のアミノ末端側可変ドメインを含み、「ＣＨ１ドメイン」という用語は、免疫グロブリン重鎖の最初（最もアミノ末端側）の定常領域ドメインを含む。ＣＨ１ドメインはＶＨドメインに隣接し、典型的なＩｇＧ重鎖分子のヒンジ領域に対しアミノ末端側にある。
【0073】
本明細書で使用する場合、「ＣＨ２ドメイン」は、従来的なナンバリングスキームを用いて、例えば、ＩｇＧ抗体のおよそアミノ酸２４４～アミノ酸３６０（Ｋａｂａｔナンバリングシステムではアミノ酸２４４～３６０、ＥＵナンバリングシステムではアミノ酸２３１～３４０；Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．（前掲）を参照）にわたる重鎖分子の一部を含む。ＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ分子のＣＨ２ドメインからＣ末端側にわたり、およそ１０８アミノ酸を含む。ある特定の免疫グロブリンクラス（例えば、ＩｇＭ）は、さらにＣＨ４－ｔｐ領域を含む。
【0074】
本明細書で使用する場合、「ヒンジ領域」という用語は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＤの重鎖においてＣＨ１ドメインをＣＨ２ドメインに連結する重鎖分子の一部を含む。このヒンジ領域は約２５個のアミノ酸を含み、柔軟性を有し、これにより、２個のＮ末端抗原結合領域が独立して動くことが可能である。
【0075】
本明細書中で使用する場合、「ジスルフィド結合」という用語は、２個の硫黄原子間に形成された共有結合を含む。アミノ酸システインはチオール基を含み、このチオール基によって第２のチオール基とのジスルフィド結合または架橋が形成され得る。
【0076】
本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」という用語は、免疫反応性領域または部位が第１の種から得られるかまたはそれに由来し、定常領域（インタクト、部分的、または修飾されたものであり得る）が第２の種から得られる抗体を指す。いくつかの実施形態において、標的結合領域または部位は、非ヒト供給源（例えば、マウスまたは霊長類）に由来し、定常領域はヒトのものである。
【0077】
「多重特異性抗体」または「二重特異性抗体」という用語は、単一の抗体分子内の、２個以上の異なるエピトープに対する結合ドメインを有する抗体を指す。カノニカルな抗体構造に追加される他の結合分子は、２つの結合特異性を用いて構築され得る。二重特異的または多重特異的抗体によるエピトープ結合は、同時であっても経時的であってもよい。トリオーマ及びハイブリッドハイブリドーマは、二重特異的抗体を分泌することができる細胞株の２つの例である。二重特異的抗体は、組換え手段によって構築することもできる（Ｓｔｒｏｈｌｅｉｎ ａｎｄ Ｈｅｉｓｓ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．６：１３８７－９４（２０１０）；Ｍａｂｒｙ ａｎｄ Ｓｎａｖｅｌｙ，ＩＤｒｕｇｓ．１３：５４３－９（２０１０））。 二重特異的抗体はダイアボディでもあってもよい。
【0078】
本明細書で使用する場合、「操作抗体」という用語は、重鎖及び軽鎖のいずれかまたは両方の可変ドメインが、ＣＤＲ内またはフレームワーク領域内いずれかの１個以上のアミノ酸の少なくとも部分的な置換えによって改変されている抗体を指す。ある特定の態様において、既知の特異性を有する抗体からの全体のＣＤＲを異種抗体のフレームワーク領域に移植することができる。代替的ＣＤＲは、フレームワーク領域が由来する抗体と同じクラスに由来するか、またはサブクラスの抗体であっても由来することができるが、ＣＤＲは、異なるクラスの抗体、例えば異なる種からの抗体に由来することもできる。既知の特異性を有する非ヒト抗体からの１つ以上の「ドナー」ＣＤＲがヒト重鎖または軽鎖フレームワーク領域に移植される操作抗体は、本明細書では「ヒト化抗体」と呼ばれる。特定の態様において、全てのＣＤＲがドナー可変領域からの完全なＣＤＲで置き換えられるわけではないが、それでもドナーの抗原結合能力をレシピエントの可変ドメインに移行させることができる。例えば、第５，５８５，０８９号、第５，６９３，７６１号、第５，６９３，７６２号、及び第６，１８０，３７０号に記載の説明を考慮すれば、これは十分に当業者の技能範囲内であり、通例の実験を行うことにより、または試行錯誤試験により、機能的操作抗体またはヒト化抗体が得られる。
【0079】
本明細書で使用する場合、「操作された」という用語は、合成手段（例えば、組換え技術、ｉｎ ｖｉｔｒｏペプチド合成、ペプチドの酵素的もしくは化学的カップリング、またはこれらの技法の何らかの組み合わせ）による核酸またはポリペプチド分子の操作を含む。
【0080】
本明細書で使用する場合、「結合した」、「融合した」、もしくは「融合」という用語、または他の文法上の等価物は、互換的に使用することができる。これらの用語は、化学的結合体化または組換え手段を含めた任意の手段により、２つ以上のエレメントまたは要素が共に連結することを指す。「インフレーム融合」とは、２つ以上のポリヌクレオチドオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）が連結して、元のＯＲＦの翻訳リーディングフレームを維持する方式で、連続的なより長いＯＲＦを形成することを指す。したがって、組換え融合タンパク質は、元のＯＲＦによってコードされたポリペプチドに対応する２つ以上のセグメントを含む単一のタンパク質である（これらのセグメントは、自然界では通常そのように連結されることはない）。リーディングフレームは、融合したセグメント全体にわたってこのように連続的に作製されるものの、セグメントは、例えば、インフレームリンカー配列によって、物理的または空間的に分離することができる。例えば、免疫グロブリン可変領域のＣＤＲをコードするポリヌクレオチドは、インフレームで融合することができるが、「融合」ＣＤＲが連続的なポリペプチドの一部として同時翻訳される限り、少なくとも１個の免疫グロブリンフレームワーク領域または追加のＣＤＲ領域をコードするポリヌクレオチドによって分離することができる。
【0081】
本明細書で使用する場合、「架橋」という用語は、第３の分子によって２個以上の分子を一緒に連結することを指す。例えば、同じ抗原に特異的に結合する２つの結合ドメインを有する２価の抗体は、例えば、細胞上で発現するときに、その抗原の２つのコピーを「架橋」することができる。ＤＲ５を含めた多くのＴＮＦスーパーファミリー受容体タンパク質は、活性化のために細胞表面の３つ以上の受容体の架橋を必要とする。ＤＲ５タンパク質の架橋とは、例えば、本明細書に開示される結合分子を、細胞表面で発現したＤＲ５に接触させて、少なくとも３個のＤＲ５単量体が１個以上の結合分子によって同時に結合するようにし、それにより受容体を活性化させることを意味する。
【0082】
ポリペプチドの文脈において、「線状配列」または「配列」とは、アミノ末端からカルボキシル末端への方向におけるポリペプチド内のアミノ酸の順序であり、配列内で隣り合ったアミノ酸は、ポリペプチドの一次構造内で連続している。ポリペプチドの別の一部に対し「アミノ末端側」または「Ｎ末端側」であるポリペプチドの一部は、連続したポリペプチド鎖内で先に現れる一部である。同様に、ポリペプチドの別の一部に対し「カルボキシ末端側」または「Ｃ末端側」であるポリペプチドの一部は、連続したポリペプチド鎖内で後に現れる一部分である。例えば、典型的な抗体において、可変ドメインは定常領域に対し「Ｎ末端側」であり、定常領域は可変ドメインに対し「Ｃ末端側」である。
【0083】
本明細書で使用する場合、「発現」という用語は、遺伝子が生化学物質、例えばポリペプチドを生成するプロセスを指す。このプロセスは、細胞内における遺伝子の機能的存在の任意の顕在化を含み、これには、限定されるものではないが、遺伝子ノックダウンならびに一過性発現及び安定性発現の両方が含まれる。これには、限定されるものではないが、ＲＮＡ（例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ））への遺伝子転写、及びポリペプチド（複数可）へのこのようなｍＲＮＡの翻訳が含まれる。最終的所望産物が生化学物質である場合、発現にはその生化学物質及び任意の前駆体の創出が含まれる。遺伝子の発現は「遺伝子産物」をもたらす。本明細書で使用する場合、遺伝子産物は、核酸（例えば、遺伝子の転写によって生成されるメッセンジャーＲＮＡ）、または転写物から翻訳されるポリペプチドのいずれかであり得る。本明細書に記載される遺伝子産物にはさらに、転写後修飾（例えば、ポリアデニル化）を伴う核酸、または翻訳後修飾（例えば、メチル化、グリコシル化、脂質の付加、他のタンパク質サブユニットとの会合、タンパク質分解切断など）を伴うポリペプチドが含まれる。
【0084】
本明細書で使用する場合、「がん」及び「がん性」とは、細胞集団が非制御性の細胞成長によって特徴づけられる、哺乳類における生理的状態を指すか、またはそのような状態を説明する。がんは、例えば、固形腫瘍もしくは悪性腫瘍、または血液癌もしくは悪性腫瘍として分類することができる。いずれのタイプも、転移として離れた部位に移動し得る。固形腫瘍は、例えば、肉腫、癌腫、黒色腫、またはこれらの転移として分類することができる。
【0085】
「増殖性障害」及び「増殖性疾患」という用語は、がんなどの異常な細胞増殖に関連する障害を指す。本明細書で使用する場合、「腫瘍」及び「新生物」とは、過剰な細胞成長または増殖から生じる任意の組織腫瘤を指し、良性（非がん性）の病変、または前がん性を含めた悪性（がん性）の病変のいずれかである。
【0086】
本明細書で使用する場合、「転移（単数）」、「転移（複数）」、「転移性」という用語、及び他の文法上の等価物は、起点部位（例えば、原発腫瘍）から身体の他の領域へと拡散または移行し、新たな位置での同様のがん性病変発生を伴う、がん細胞を指す。「転移性（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）」または「転移性（ｍｅｔａｓｔａｓｉｚｉｎｇ）」細胞とは、隣接する細胞との接着的接触を喪失し、血流またはリンパを介して疾患の原発部位から移動して隣接する身体構造に侵入する細胞である。これらの用語は、転移のプロセスも指し、これには、限定されるものではないが、原発腫瘍からのがん細胞の分離、循環に対する腫瘍細胞の血管内侵入、腫瘍細胞の生存及び離れた部位への移動、循環から新たな部位への付着及び血管外遊出、ならびに離れた部位でのミクロコロニー化、ならびに離れた部位での腫瘍成長及び発生が含まれる。
【0087】
このような固形腫瘍の例としては、例えば、扁平上皮がん、腺癌、基底細胞癌、腎細胞癌、乳房の腺管癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胃癌、膵臓癌、神経内分泌癌、膠芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、脳癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、食道癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、頭頚部癌、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。
【0088】
血液癌または悪性腫瘍の例としては、白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。
【0089】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法による治療に適用可能ながんとしては、限定されるものではないが、肉腫、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、頭頚部癌、ＮＳＣＬＣ、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、及び膵臓癌が挙げられる。
【0090】
「治療有効量」という用語は、対象、例えば、ヒトにおける疾患または障害を「治療する」、または場合によっては「防止する」のに有効な抗体、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、有機小分子、または他の薬物の量を指す。がんの場合、薬物の治療有効量は、以下のことが可能である：がん細胞の数を低減すること；がん細胞の分裂を遅らせるもしくは停止すること；腫瘍サイズの増加を低減するもしくは遅らせること；がん細胞の周囲臓器への浸潤（例えば、がんの軟部組織及び骨への拡散を含む）を阻害する、例えば、抑制する、遅らせる、防止する、停止する、遅延させる、もしくは逆行させること；腫瘍転移を阻害する、例えば、抑制する、遅らせる、防止する、縮小する、停止する、遅延させる、もしくは逆行させること；腫瘍成長を阻害する、例えば、抑制する、遅らせる、防止する、停止する、遅延させる、もしくは逆行させること；がんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで軽減すること；罹患率及び死亡率を低減すること；クオリティーオブライフを改善すること；またはこのような効果の組合せ。薬物は、既存のがん細胞の成長を防止する及び／または殺滅する限りにおいて、細胞分裂抑制性及び／または細胞傷害性と呼ばれ得る。
【0091】
「治療する」もしくは「治療」もしくは「治療すること」、または「緩和する」もしくは「緩和すること」などの用語は、１）診断された病的状態または障害を治癒する、遅くする、その症状を軽減する、逆行させる、及び／またはその進行を停止する治療措置、ならびに２）標的とされる病的状態または障害を防止する及び／またはその発生を遅くする予防的または防止的措置の両方を指す。したがって、治療を必要とする者には、障害を既に有する者、障害を有する傾向にある者、及び障害が防止されるべきである者が含まれる。患者は、以下のうちの１つ以上を示す場合、本開示の方法に従って首尾よく「治療」されている：がん細胞の数の減少もしくは完全な不在；腫瘍サイズの低減；または腫瘍の成長の遅延もしくは逆行、例えば、抑制、防止、遅延、縮小、遅延、もしくは転移（例えば、軟部組織及び骨へのがんの拡散を含めた、周囲臓器へのがん細胞の浸潤）の逆行；腫瘍転移の阻害、例えば、抑制、遅延、防止、収縮、逆行、遅延、もしくは不在；腫瘍成長の阻害、例えば、抑制、遅延、防止、縮小、逆行、遅延、もしくは欠如；特定のがんに関連する１つ以上の症状の軽減；罹患率及び死亡率の低減；クオリティーオブライフの改善；または効果の何らかの組合せ。有益なまたは望ましい臨床的結果としては、以下に限定されないが、症状の緩和、疾患程度の減弱、疾患状態の安定化（すなわち、悪化していないこと）、疾患進行の遅延または遅くすること、疾患状態の改善または軽減、及び軽快（部分的または全体的）が挙げられ、検出可能なものも検出不可能なものも含まれる。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存期間に比べて生存期間を延長することも意味する場合がある。治療が必要な者としては、状態もしくは障害を既に有する者、ならびに状態もしくは障害を有する傾向にある者、または状態もしくは障害を防止する必要がある者が挙げられる。
【0092】
「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳類」とは、診断、予後、または治療が所望される任意の対象、特に哺乳類対象を意味する。哺乳類対象には、ヒト、飼育動物、家畜、及び動物園、スポーツ、または愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ブタ、ウシ、クマなどが含まれる。
【0093】
本明細書で使用する場合、「療法から利益を得る対象」及び「治療を必要とする動物」のような表現は、１個以上の抗原結合ドメインを含む結合分子（例えば、抗体）の投与から利益を得る対象（例えば、哺乳類対象）を含む。このような結合分子（例えば、抗体）は、例えば、診断手順及び／または疾患の治療もしくは防止のために使用することができる。
【0094】
ＩｇＭ結合分子
ＩｇＭは、抗原による刺激に応答してＢ細胞によって産生される第１の免疫グロブリンであり、血清中におよそ１．５ｍｇ／ｍｌで存在し、半減期は５日である。ＩｇＭは、５量体または６量体の分子である。ＩｇＭ結合ユニットは、２個の軽鎖及び２個の重鎖を含む。ＩｇＧが３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）を含むのに対し、ＩｇＭの重（μ）鎖はさらに、Ｃ末端側の「テールピース」（ｔｐ）を含む第４の定常ドメイン（ＣＨ４）を含む。ヒトＩｇＭ定常領域は、典型的にはアミノ酸配列の配列番号７４を含む。ヒトＣμ１領域は配列番号７４の約アミノ酸５から約アミノ酸１０２の範囲であり、ヒトＣμ２領域は配列番号７４の約アミノ酸１１４から約アミノ酸２０５の範囲であり、ヒトＣμ３領域は配列番号７４の約アミノ酸２２４から約アミノ酸３１９の範囲であり、Ｃμ４領域は配列番号７４の約アミノ酸３２９から約アミノ酸４３０であり、テールピースは配列番号７４の約アミノ酸４３１から約アミノ酸４５３の範囲である。配列番号７４を以下に提示する。
ＩｇＭは、抗原による刺激に応答してＢ細胞によって産生される第１の免疫グロブリンであり、血清中におよそ１．５ｍｇ／ｍｌで存在し、半減期は５日である。ＩｇＭは、５量体または６量体の分子である。ＩｇＭ結合ユニットは、２個の軽鎖及び２個の重鎖を含む。ＩｇＧが３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）を含むのに対し、ＩｇＭの重（μ）鎖はさらに、Ｃ末端側の「テールピース」（ｔｐ）を含む第４の定常ドメイン（ＣＨ４）を含む。ヒトＩｇＭ定常領域は、典型的にはアミノ酸配列の配列番号７４を含む。ヒトＣμ１領域は配列番号７４の約アミノ酸５から約アミノ酸１０２の範囲であり、ヒトＣμ２領域は配列番号７４の約アミノ酸１１４から約アミノ酸２０５の範囲であり、ヒトＣμ３領域は配列番号７４の約アミノ酸２２４から約アミノ酸３１９の範囲であり、Ｃμ４領域は配列番号７４の約アミノ酸３２９から約アミノ酸４３０であり、テールピースは配列番号７４の約アミノ酸４３１から約アミノ酸４５３の範囲である。配列番号７４を以下に提示する。
【0095】
５個のＩｇＭ結合ユニットは、追加の小さなポリペプチド鎖（Ｊ鎖）と共に複合体を形成して、ＩｇＭ抗体を形成することができる。成熟ヒトＪ鎖は、アミノ酸配列の配列番号７６を含む。Ｊ鎖を伴わない場合、ＩｇＭ結合ユニットは、典型的には集合して６量体を形成する。理論に束縛されることは望まないが、ＩｇＭ結合ユニットが集合し５量体または６量体の結合分子を形成することには、Ｃμ３及びＣμ４ドメインが関係すると考えられている。したがって、本開示で提供される５量体または６量体結合分子は、典型的には、少なくともＣμ３及びＣμ４ドメインを含むＩｇＭ定常領域を含む。配列番号７６を以下に提示する。
【0096】
ＩｇＭ重鎖定常領域はさらに、Ｃμ２ドメインもしくはそのフラグメント、Ｃμ１ドメインもしくはそのフラグメント、及び／またはその他のＩｇＭ重鎖ドメインを含むことができる。ある特定の態様において、本明細書で提供される結合分子は、完全なＩｇＭ重（μ）鎖定常ドメイン（例えば、配列番号７４）またはそのバリアント、誘導体、もしくは類似体を含むことができる。
【0097】
５量体または６量体の抗ＤＲ５結合分子
本開示は、５量体または６量体の結合分子、すなわち、ＤＲ５に特異的に結合することができる、本明細書で定義される「結合ユニット」を５個または６個有する結合分子を提供する。本明細書で提供される結合分子は、単一の結合ユニット（例えば、２価のＩｇＧ抗体）から構成された結合分子と比較して、改善された結合特性または生物学的活性を有することができる。例えば、５量体または６量体の結合分子は、細胞（例えば、腫瘍細胞）の表面上の３個以上のＤＲ５分子をより効率的に架橋し、それによって細胞のアポトーシスを容易にすることができる。
本開示は、５量体または６量体の結合分子、すなわち、ＤＲ５に特異的に結合することができる、本明細書で定義される「結合ユニット」を５個または６個有する結合分子を提供する。本明細書で提供される結合分子は、単一の結合ユニット（例えば、２価のＩｇＧ抗体）から構成された結合分子と比較して、改善された結合特性または生物学的活性を有することができる。例えば、５量体または６量体の結合分子は、細胞（例えば、腫瘍細胞）の表面上の３個以上のＤＲ５分子をより効率的に架橋し、それによって細胞のアポトーシスを容易にすることができる。
【0098】
本明細書で提供される結合分子は、同様に、合成またはキメラ構造から構成された多価の結合分子と比較して独特の特性を有することができる。例えば、ヒトＩｇＭ定常領域を使用することで、キメラ定常領域または合成的構造を含む結合分子に比べて免疫原性を低減し、よって安全性を高めることができる。さらに、ＩｇＭベースの結合分子は、一貫して６量体または５量体のオリゴマーを形成し、より均質な発現産物をもたらす。優れた補体固定は、ＩｇＭベースの結合分子の有利なエフェクター機能でもあり得る。
【0099】
ある特定の態様において、本開示は、５個または６個の２価結合ユニットをそれぞれ含む５量体または６量体の結合分子であって、各結合ユニットが２個のＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントを含む、結合分子を提供する。ある特定の態様において、２個のＩｇＭ重鎖定常領域は、ヒト重鎖定常領域である。
【0100】
本明細書で提供される結合分子が５量体である場合、結合分子はさらに、Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントを含むことができる。
【0101】
ＩｇＭ重鎖定常領域は、Ｃμ１ドメイン、Ｃμ２ドメイン、Ｃμ３ドメイン、及び／またはＣμ４ドメインのうちの１つ以上を含むことができ、ただし、定常領域が結合分子内で所望の機能を果たす（例えば、第２のＩｇＭ定常領域と会合して結合ドメインを形成する、または他の結合ユニットと会合して５量体または６量体を形成する）ことを条件とする。ある特定の態様において、個別の結合ユニット内の２個のＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントはそれぞれ、Ｃμ３ドメインもしくはそのフラグメント、Ｃμ４ドメインもしくはそのフラグメント、テールピース（ＴＰ）もしくはそのフラグメント、またはＣμ３ドメイン、Ｃμドメイン、及びＴＰ、もしくはそのフラグメントの任意の組合せを含む。ある特定の態様において、個別の結合ユニット内の２個のＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントはそれぞれ、さらに、Ｃμ２ドメインもしくはそのフラグメント、Ｃμ１ドメインもしくはそのフラグメント、またはＣμ１ドメインもしくはそのフラグメント及びＣμ２ドメインもしくはそのフラグメントを含む。
【0102】
ある特定の態様において、所与の結合ユニット内の２個のＩｇＭ重鎖定常領域の各々は、抗原結合ドメイン、例えば、抗体のＦｖ部分、例えば、ヒトまたはマウス抗体のＶＨ及びＶＬと会合しており、このとき、ＶＬは軽鎖定常領域と会合してもよい。本明細書で提供される結合分子において、結合分子の少なくとも３個の抗原結合ドメインは、ＤＲ５結合ドメイン、すなわち、ＤＲ５（例えば、ヒトＤＲ５）に対し特異的に結合することができる結合ドメインである。
【0103】
ＩｇＡ結合分子
ＩｇＡは粘膜免疫において決定的な役割を担っており、産生される総免疫グロブリンの約１５％を構成する。ＩｇＡは、単量体または２量体の分子である。ＩｇＡ結合ユニットは、２個の軽鎖及び２個の重鎖を含む。ＩｇＡは、３個の重鎖定常ドメイン（Ｃα１、Ｃα２、Ｃα３）を含み、またＣ末端側の「テールピース」を含む。ヒトＩｇＡは２つのサブタイプ、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を有する。ヒトＩｇＡ１定常領域は、典型的にはアミノ酸配列の配列番号７８を含む。ヒトＣα１領域は配列番号７８の約アミノ酸６から約アミノ酸９８の範囲であり、ヒトＣα２領域は配列番号７８の約アミノ酸１２５から約アミノ酸２２０の範囲であり、ヒトＣα３領域は配列番号７８の約アミノ酸２２８から約アミノ酸３３０であり、テールピースは配列番号７８の約アミノ酸３３１から約アミノ酸３５２の範囲である。ヒトＩｇＡ２定常領域は、典型的にはアミノ酸配列の配列番号７９を含む。ヒトＣα１領域は配列番号７９の約アミノ酸６から約アミノ酸９８の範囲であり、ヒトＣα２領域は配列番号７９の約アミノ酸１１２から約アミノ酸２０７の範囲であり、ヒトＣα３領域は配列番号７９の約アミノ酸２１５から約アミノ酸３１７であり、テールピースは配列番号７９の約アミノ酸３１８から約アミノ酸３４０の範囲である。配列番号７８及び７９を以下に提示する。
ＩｇＡは粘膜免疫において決定的な役割を担っており、産生される総免疫グロブリンの約１５％を構成する。ＩｇＡは、単量体または２量体の分子である。ＩｇＡ結合ユニットは、２個の軽鎖及び２個の重鎖を含む。ＩｇＡは、３個の重鎖定常ドメイン（Ｃα１、Ｃα２、Ｃα３）を含み、またＣ末端側の「テールピース」を含む。ヒトＩｇＡは２つのサブタイプ、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を有する。ヒトＩｇＡ１定常領域は、典型的にはアミノ酸配列の配列番号７８を含む。ヒトＣα１領域は配列番号７８の約アミノ酸６から約アミノ酸９８の範囲であり、ヒトＣα２領域は配列番号７８の約アミノ酸１２５から約アミノ酸２２０の範囲であり、ヒトＣα３領域は配列番号７８の約アミノ酸２２８から約アミノ酸３３０であり、テールピースは配列番号７８の約アミノ酸３３１から約アミノ酸３５２の範囲である。ヒトＩｇＡ２定常領域は、典型的にはアミノ酸配列の配列番号７９を含む。ヒトＣα１領域は配列番号７９の約アミノ酸６から約アミノ酸９８の範囲であり、ヒトＣα２領域は配列番号７９の約アミノ酸１１２から約アミノ酸２０７の範囲であり、ヒトＣα３領域は配列番号７９の約アミノ酸２１５から約アミノ酸３１７であり、テールピースは配列番号７９の約アミノ酸３１８から約アミノ酸３４０の範囲である。配列番号７８及び７９を以下に提示する。
【0104】
２個のＩｇＡ結合ユニットは、分泌ＩｇＡ（ｓＩｇＡ）抗体を形成するために、２個のさらなるポリペプチド鎖、Ｊ鎖（配列番号７６）及び分泌構成要素（前駆体：配列番号８０、成熟型：配列番号８１）を有する複合体を形成することができる。理論に束縛されることは望まないが、ＩｇＡ結合ユニットが集合し２量体ｓＩｇＡ結合分子を形成することには、Ｃα３及びテールピースドメインが関係すると考えられている。したがって、本開示で提供される２量体ｓＩｇＡ結合分子は、典型的には、少なくともＣα３及びテールピースドメインを含むＩｇＡ定常領域を含む。配列番号８０及び配列番号８１を以下に提示する。
【0105】
ＩｇＡ重鎖定常領域はさらに、Ｃα２ドメインもしくはそのフラグメント、Ｃα１ドメインもしくはそのフラグメント、及び／またはその他のＩｇＡ重鎖ドメインを含むことができる。ある特定の態様において、本明細書で提供される結合分子は、完全なＩｇＡ重（α）鎖定常ドメイン（例えば、配列番号７８または配列番号７９）またはそのバリアント、誘導体、もしくは類似体を含むことができる。
【0106】
２量体ＤＲ５結合分子
本開示は、ＤＲ５に対し特異的に結合することができる２量体結合分子、例えば、本明細書で定義されている２個のＩｇＡ「結合ユニット」を有する結合分子またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体を提供する。本明細書で提供される結合分子は、単一の結合ユニット（例えば、２価のＩｇＧ抗体）から構成された結合分子と比較して、改善された結合特性または生物学的活性を有することができる。例えば、ＩｇＡ結合分子は、細胞（例えば、腫瘍細胞）の表面上の３個以上のＤＲ５単量体をより効率的に架橋し、それによって細胞のアポトーシスを容易にすることができる。さらに、ＩｇＡ結合分子は、本明細書で提供される結合分子により大きな組織分布を提供する粘膜部位に達することができる。ＩｇＡベース結合分子の使用により、例えば、本明細書で提供される結合分子のより大きな組織分布を可能にすることができる。粘膜分布は、ある特定のがん、例えば、肺癌、胃癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または扁平上皮癌に有益であり得る。同様に、本明細書で提供される２量体結合分子は、５個または６個の結合ユニットを含む結合分子、例えば、６量体または５量体ＩｇＭ抗体と区別できる結合特性または生物学的活性を有することができる。例えば、２量体結合分子はより小さく、例えば、固形腫瘍でのより良好な組織侵入を達成することができる。
本開示は、ＤＲ５に対し特異的に結合することができる２量体結合分子、例えば、本明細書で定義されている２個のＩｇＡ「結合ユニット」を有する結合分子またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体を提供する。本明細書で提供される結合分子は、単一の結合ユニット（例えば、２価のＩｇＧ抗体）から構成された結合分子と比較して、改善された結合特性または生物学的活性を有することができる。例えば、ＩｇＡ結合分子は、細胞（例えば、腫瘍細胞）の表面上の３個以上のＤＲ５単量体をより効率的に架橋し、それによって細胞のアポトーシスを容易にすることができる。さらに、ＩｇＡ結合分子は、本明細書で提供される結合分子により大きな組織分布を提供する粘膜部位に達することができる。ＩｇＡベース結合分子の使用により、例えば、本明細書で提供される結合分子のより大きな組織分布を可能にすることができる。粘膜分布は、ある特定のがん、例えば、肺癌、胃癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または扁平上皮癌に有益であり得る。同様に、本明細書で提供される２量体結合分子は、５個または６個の結合ユニットを含む結合分子、例えば、６量体または５量体ＩｇＭ抗体と区別できる結合特性または生物学的活性を有することができる。例えば、２量体結合分子はより小さく、例えば、固形腫瘍でのより良好な組織侵入を達成することができる。
【0107】
ある特定の態様において、本開示は、２個の２価結合ユニット含む２量体の結合分子であって、各結合ユニットが２個のＩｇＡ重鎖定常領域またはそのフラグメントを含む、結合分子を提供する。ある特定の態様において、２個のＩｇＡ重鎖定常領域は、ヒト重鎖定常領域である。
【0108】
本明細書で提供される２量体ＩｇＡ結合分子はさらに、Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントを含むことができる。本明細書で提供される２量体ＩｇＡ結合分子はさらに、分泌構成要素またはそのフラグメントもしくはバリアントを含むことができる。
【0109】
ＩｇＡ重鎖定常領域は、Ｃα１ドメイン、Ｃα２ドメイン、及び／またはＣα３ドメインのうちの１個以上を含むことができるが、定常領域が結合分子内で所望の機能を果たすことができること、例えば、軽鎖定常領域と会合して抗原結合ドメインの形成を容易にする、または別のＩｇＡ結合ユニットと会合して２量体結合分子を形成することができることを条件とする。ある特定の態様において、個別の結合ユニット内の２個のＩｇＡ重鎖定常領域またはそのフラグメントはそれぞれ、Ｃα３ドメインもしくはそのフラグメント、テールピース（ＴＰ）もしくはそのフラグメント、またはＣα３ドメイン、ＴＰ、もしくはそのフラグメントの任意の組合せを含む。ある特定の態様において、個別の結合ユニット内の２個のＩｇＡ重鎖定常領域またはそのフラグメントはそれぞれ、さらに、Ｃα２ドメインもしくはそのフラグメント、Ｃα１ドメインまたはもしくはそのフラグメント、またはＣα１ドメインもしくはそのフラグメント及びＣα２ドメインもしくはそのフラグメントを含む。
【0110】
ある特定の態様において、所与の結合ユニット内の２個のＩｇＡ重鎖定常領域の各々は、抗原結合ドメイン、例えば、抗体のＦｖ部分、例えば、ヒトまたはマウス抗体のＶＨ及びＶＬと会合しており、このとき、ＶＬは軽鎖定常領域と会合してもよい。本明細書で提供される結合分子において、結合分子の少なくとも３個の抗原結合ドメインは、ＤＲ５結合ドメイン、すなわち、ＤＲ５（例えば、ヒトＤＲ５）に対し特異的に結合することができる結合ドメインである。
【0111】
修飾されたＪ鎖
ある特定の態様において、本明細書で提供される２量体または５量体の結合分子のＪ鎖は、例えば、１つの異種部分または２つ以上の異種部分を導入することにより、ＩｇＭまたはＩｇＡ結合分子が集合しその結合標的（複数可）に結合する能力を妨げずに、修飾され得る。ＰＣＴ公開第２０１５／１５３９１２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０５９３８７号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０５９３８０号を参照（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に援用される）。したがって、本明細書で提供される２量体または５量体結合分子は、本明細書の他の箇所に記載されている多重特異的２量体または５量体結合分子を含めて、Ｊ鎖またはそのフラグメントに導入された異種部分を含む修飾されたＪ鎖またはその機能的フラグメントを含むことができる。ある特定の態様において、異種部分は、Ｊ鎖とインフレームで融合した、またはＪ鎖と化学的に結合体化したペプチドまたはポリペプチド配列であり得る。ある特定の態様において、異種部分は、Ｊ鎖と結合体化した化学部分であり得る。Ｊ鎖に付着する異種部分としては、限定されるものではないが、結合部分、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、１本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）分子、２量体もしくは５量体の結合分子の半減期を増加することができる安定化ペプチド、またはポリマーもしくは細胞毒素などの化学部分を挙げることができる。
ある特定の態様において、本明細書で提供される２量体または５量体の結合分子のＪ鎖は、例えば、１つの異種部分または２つ以上の異種部分を導入することにより、ＩｇＭまたはＩｇＡ結合分子が集合しその結合標的（複数可）に結合する能力を妨げずに、修飾され得る。ＰＣＴ公開第２０１５／１５３９１２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０５９３８７号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０５９３８０号を参照（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に援用される）。したがって、本明細書で提供される２量体または５量体結合分子は、本明細書の他の箇所に記載されている多重特異的２量体または５量体結合分子を含めて、Ｊ鎖またはそのフラグメントに導入された異種部分を含む修飾されたＪ鎖またはその機能的フラグメントを含むことができる。ある特定の態様において、異種部分は、Ｊ鎖とインフレームで融合した、またはＪ鎖と化学的に結合体化したペプチドまたはポリペプチド配列であり得る。ある特定の態様において、異種部分は、Ｊ鎖と結合体化した化学部分であり得る。Ｊ鎖に付着する異種部分としては、限定されるものではないが、結合部分、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、１本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）分子、２量体もしくは５量体の結合分子の半減期を増加することができる安定化ペプチド、またはポリマーもしくは細胞毒素などの化学部分を挙げることができる。
【0112】
いくつかの実施形態において、修飾されたＪ鎖は抗原結合ドメインを含むことができ、抗原結合ドメインとしては、限定されるものではないが、標的抗原に対し特異的に結合することができるポリペプチド（小ペプチドを含む）が挙げられる。ある特定の態様において、修飾されたＪ鎖と会合した抗原結合ドメインは、本明細書の他の箇所に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであり得る。ある特定の態様において、抗原結合ドメインは、例えば、ラクダ科抗体またはコンドリクトイド（ｃｏｎｄｒｉｃｔｈｏｉｄ）抗体からの、ｓｃＦｖ結合ドメインまたは１本鎖結合ドメインであり得る。抗原結合ドメインは、Ｊ鎖の機能または会合したＩｇＭまたはＩｇＡ抗体の機能を妨害することなく、抗原結合ドメインのその結合標的への結合を可能にする任意の位置でＪ鎖に導入することができる。挿入位置としては、限定されるものではないが、Ｃ末端もしくはその付近、Ｎ末端もしくはその付近、またはＪ鎖の３次元構造に基づいてアクセス可能な内部の位置が挙げられる。ある特定の態様において、抗原結合ドメインは、配列番号７６のシステイン残基９２と１０１との間の配列番号７６のヒトＪ鎖に導入することができる。さらなる態様において、抗原結合ドメインは、グリコシル化部位またはその付近で配列番号７６のヒトＪ鎖に導入することができる。さらなる態様において、抗原結合ドメインは、Ｃ末端から約１０アミノ酸残基以内の配列番号７６のヒトＪ鎖に導入することができる。
【0113】
ＤＲ５結合ドメイン
本明細書で提供されるＤＲ５結合分子、例えば、抗ＤＲ５抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体は、２個、５個、または６個の２価結合ユニットを含むそれぞれ２量体、５量体、または６量体であり得る。結合ユニットは、全長であるか、または結合機能を保持するそのバリアントもしくはフラグメントであり得る。
本明細書で提供されるＤＲ５結合分子、例えば、抗ＤＲ５抗体またはそのフラグメント、バリアント、もしくは誘導体は、２個、５個、または６個の２価結合ユニットを含むそれぞれ２量体、５量体、または６量体であり得る。結合ユニットは、全長であるか、または結合機能を保持するそのバリアントもしくはフラグメントであり得る。
【0114】
各結合ユニットは、２個のＩｇＡまたはＩｇＭ重鎖定常領域またはそのフラグメントを含み、それぞれが抗原結合ドメインと会合している。上記のように、抗原結合ドメインは、エピトープに対し特異的に結合するのに必要かつ十分である結合分子の領域である。本明細書に記載の「結合分子」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個以上の「抗原結合ドメイン」を含むことができる。
【0115】
本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体の結合分子は、ＤＲ５に対し特異的かつアゴニスト的に結合する少なくとも３個の抗原結合ドメインを含むことができる。上記のように、ＤＲ５は活性化されると、結合したＤＲ５タンパク質を発現する細胞のアポトーシスを誘発し得る。現在理解されているところでは、アポトーシスは、複数の受容体タンパク質が一緒に結合して受容体分子の架橋を引き起こし、シグナルが細胞膜を横断してＤＲ５を発現する細胞のサイトゾルに伝達されたときに生じる。
【0116】
本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体結合分子は、細胞の表面に発現される少なくとも３つのＤＲ５単量体を架橋することができる。本明細書で提供されるＤＲ５結合分子の２量体、５量体、または６量体の性質のために、分子は細胞上の３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個ものＤＲ５単量体と架橋することができる。次いで、受容体タンパク質は互いに空間的に接近し、それにより受容体タンパク質の架橋及び活性化に寄与する。本明細書で提供されるＤＲ５結合分子の２価結合ユニットのうちの５個全てまたは６個全てが受容体に結合し、単一細胞上でそれぞれ最大１０個または１２個のＤＲ５単量体に結合すると、受容体の架橋及び活性化が起こり得る。
【0117】
各結合ユニットは２価であるため、各結合分子は１０個（５量体結合分子の場合）または１２個（６量体結合分子の場合）のＤＲ５単量体に結合することができる。
【0118】
本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体の結合分子の結合により受容体が活性化されると、細胞はいずれも上記のようにアポトーシスを経る。
【0119】
ある特定の態様において、本明細書で開示される２量体、５量体、または６量体の結合分子は、同様にＤＲ５に対し特異的に結合しＤＲ５を作動する２価ＩｇＧ抗体またはそのフラグメントの相当量よりも高い効力で、ＤＲ５媒介アポトーシスを誘発することができる。理論に束縛されることは望まないが、提供される結合分子が２量体、５量体、または６量体であることにより、また各結合ユニットが２価であることにより、このような結合分子が、単独のいかなる単一の結合ユニット（例えば、同等のＩｇＧ結合ユニット）よりも高い効力で、先にＤＲ５について特徴づけられた受容体媒介機能を誘発する可能性がある。ＩｇＧ結合ユニットは２価であり、２個の結合部位を含むが、過去の臨床研究で示されたように、２個のＤＲ５受容体と１個のＩｇＧ分子との結合は、架橋剤などの他の構成要素の添加なしでは有効でない可能性がある。
【0120】
「効力」または「結合特性の改善」とは、所与のアッセイにおいて、例えば、ＥＬＩＳＡもしくはウェスタンブロットに基づくカスパーゼアッセイ、ＦＡＣＳ分析により見られるようなアネキシンｖ染色、またはその他のアッセイにおいて、所与の生物学的結果、例えば、ＤＲ５単量体の２０％、５０％、または９０％の活性化を達成するのに必要な所与の結合分子の最小量を意味する。または、ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍アッセイにおける腫瘍成長速度の低減もしくは生存期間の増加。
【0121】
本明細書で提供される結合分子は、２量体、５量体、または６量体であるため、それぞれ４、１０、または１２個もの抗原結合ドメインを含むことができる。各抗原結合ドメインは、ＤＲ５に対し特異的に結合し、かつ作動することができる。さらに、各抗原結合ドメインは、ＤＲ５の１つの特定のエピトープに特異的であり得る。
【0122】
したがって、単一の２量体、５量体、または６量体の結合分子は、ａ）ＤＲ５上の単一のエピトープに同時に結合する、またはｂ）ＤＲ５上の多くの異なるエピトープに結合することができる。
【0123】
本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体の結合分子の結合ユニットは、ヒト、ヒト化、またはキメラ免疫グロブリン結合ユニットであり得る。免疫グロブリン配列をヒト化する方法は、当技術分野で周知されている。したがって、２量体、５量体、または６量体の結合分子ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、直接ヒト配列からのものであっても、ヒト化またはキメラ（すなわち、複数の異なる種からの配列によってコードされる）であってもよい。
【0124】
ＤＲ５を発現する細胞は、任意の動物細胞であり得る。例えば、１つの実施形態において、細胞はヒト細胞である。例えば、細胞は、霊長類、げっ歯類、イヌ、ウマなどのいずれか１つ以上の細胞であってもよい。さらに、ＤＲ５を発現する細胞はがん細胞であってもよい。すなわち、細胞は、悪性または良性である腫瘍内の細胞であってもよい。
【0125】
本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体の結合分子は、その抗原結合ドメインが、ＤＲ５に対し特異的に結合することが知られている配列によってコードされるように、遺伝子操作することができる。多くのグループがモノクローナル抗体の可変領域の配列を発表しており、ほとんどのＩｇＧアイソタイプは特徴づけられ、ＤＲ５に対し特異的に結合することが知られている。ＤＲ５に対し特異的に結合することが知られている非限定的な免疫グロブリン可変ドメイン配列を表２及び３に示す。当業者は、これらの公開された配列を免疫グロブリン構造、例えばＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ構造、またはその生物学的に活性または機能的な多量体フラグメント、バリアント、もしくは誘導体に操作することができる。クローン化可変領域を遺伝子操作して免疫グロブリンドメインにし、このようなコンストラクトを発現させ精製する方法は公開されており、当業者の技能範囲内である。
【0126】
したがって、ある特定の態様において、本明細書で提供されるＤＲ５結合ドメインは、配列番号１及び配列番号２；配列番号３及び配列番号４；配列番号５及び配列番号６；配列番号７及び配列番号８；配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号１７及び配列番号１８；配列番号１９及び配列番号２０；配列番号２１及び配列番号２２；配列番号２３及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２９及び配列番号３０；配列番号３１及び配列番号３２；配列番号３３及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号８２及び配列番号８３；配列番号８４及び配列番号８５；配列番号８６及び配列番号８７；もしくは配列番号８８及び配列番号８９のそれぞれＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列、または配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、もしくは配列番号７３のＳｃＦｖアミノ酸配列を含む抗ＤＲ５ ｍＡｂの、６個の免疫グロブリン相補性決定領域：ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、または１個以上のＣＤＲにおける１、２、３、４、または５つの単一アミノ酸置換を伴う６個の免疫グロブリン相補性決定領域を含む。
【0127】
（表２）抗ＤＲ５抗体ＶＨ（または重鎖）及びＶＬ（または軽鎖）配列
【0128】
（表３）抗ＤＲ５ ＳｃＦｖ配列
【0129】
ある特定の態様において、ＤＲ５結合ドメインはＶＨ及びＶＬを含み、ＶＨ及びＶＬは、それぞれ配列番号１及び配列番号２；配列番号３及び配列番号４；配列番号５及び配列番号６；配列番号７及び配列番号８；配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号１７及び配列番号１８；配列番号１９及び配列番号２０；配列番号２１及び配列番号２２；配列番号２３及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２９及び配列番号３０；配列番号３１及び配列番号３２；配列番号３３及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号８２及び配列番号８３；配列番号８４及び配列番号８５；配列番号８６及び配列番号８７；もしくは配列番号８８及び配列番号８９に対し、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、またはＶＨ及びＶＬは、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、もしくは配列番号７３に対し、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＳｃＦｖ内に位置する。
【0130】
本開示に基づいて様々な異なる２量体、５量体、及び６量体の結合分子が、当業者によって企図され得、これら自体も本開示に含まれるが、ある特定の態様では、上記のような結合分子は、結合分子内の各結合ユニットが、各々がＩｇＡまたはＩｇＭの定常領域またはそのフラグメントに対しアミノ末端側に位置するＶＨを含む２個のＩｇＡまたはＩｇＭ重鎖と、各々が免疫グロブリン軽鎖の定常領域に対しアミノ末端側に位置するＶＬを含む２個の免疫グロブリン軽鎖とを含むように提供される。
【0131】
さらに、ある特定の態様において、結合分子の少なくとも１個の結合ユニット、または結合分子の少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、もしくは少なくとも６個の結合ユニットは、上記のようなＤＲ５結合ドメインのうちの２個を含む。ある特定の態様において、結合分子の少なくとも１個の結合ユニット内の、または結合分子の少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、もしくは少なくとも６個の結合ユニット内の２個のＤＲ５結合ドメインは、互いに異なっていても、同一であってもよい。
【0132】
ある特定の態様において、結合分子の少なくとも１個の結合ユニット内の、または結合分子の少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、もしくは少なくとも６個の結合ユニット内の２個のＩｇＡまたはＩｇＭ重鎖は、同一である。ある特定の態様において、結合分子の少なくとも１個の結合ユニット内の、または少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、もしくは少なくとも６個の結合ユニット内の２個の同一のＩｇＡまたはＩｇＭ重鎖は、表２及び３に開示される重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む。
【0133】
ある特定の態様において、結合分子の少なくとも１個の結合ユニット内の、または結合分子の少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、もしくは少なくとも６個の結合ユニット内の２個の軽鎖は、同一である。ある特定の態様において、結合分子の少なくとも１個の結合ユニット内の、または少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、もしくは少なくとも６個の結合ユニット内の２個の同一の軽鎖は、カッパ軽鎖（例えば、ヒトカッパ軽鎖）、またはラムダ軽鎖（例えば、ヒトラムダ軽鎖）である。ある特定の態様において、結合分子の少なくとも１個の結合ユニット内の、または少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、もしくは少なくとも６個の結合ユニット内の２個の同一の軽鎖はそれぞれ、表２及び３に開示される軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む。
【0134】
ある特定の態様において、本開示によって提供される２量体、５量体、または６量体の少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個の結合ユニットは、各結合ユニットにおいて、各々が表２及び３に開示される同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む２個の同一のＩｇＡまたはＩｇＭ重鎖定常領域と、各々が表２及び３に開示される重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む２個の同一の軽鎖とを含む。この態様によれば、結合分子の少なくとも１個の結合ユニット内のＤＲ５結合ドメイン、または結合分子の少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、もしくは少なくとも６個の結合ユニットは、同一であってもよい。さらにこの態様によれば、本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体の結合分子は、本明細書で記載されているＤＲ５結合ドメインの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または少なくとも１２個のコピーを含むことができる。特定の態様において、結合ユニットのうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個は同一であってもよく、ある特定の態様においては、結合ユニットは、同一の結合ドメインを含んでもよく、例えば、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または少なくとも１２個のＤＲ５結合ドメインが同一であってもよい。
【0135】
ある特定の態様において、本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子は、他の結合分子と比較して有利な構造的または機能的特性を有することができる。例えば、同じ抗原結合ドメインを有する対応する２価の結合分子に対する２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合。生物学的アッセイとしては、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ及びウエスタンブロットカスパーゼアッセイ、ならびにアネキシンｖなどのアポトーシス細胞死を示す染色を用いたＦＡＣＳ分析が挙げられる。ある特定の態様において、本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体の結合分子は、ＤＲ５結合ドメインと同じＤＲ５エピトープに対し特異的に結合する単一特異的な２価ＩｇＧ１抗体またはそのフラグメントの相当量よりも高い効力で、ＤＲ５発現細胞のアポトーシスを誘発することができる。ある特定の態様において、本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体の結合分子は、表２及び３に示される抗体であるかまたは表２及び３に示される抗体と同じＶＨ及びＶＬ領域を含む単一特異的な２価抗ＤＲ５モノクローナル抗体またはそのフラグメントの相当量よりも高い効力で、ＤＲ５発現細胞のアポトーシスを誘発することができる。
【0136】
ポリヌクレオチド、ベクター、及び宿主細胞
本開示はさらに、ポリヌクレオチド、例えば、単離された、組換えの、及び／または非天然のポリヌクレオチドであって、本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体結合分子のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチドを提供する。「ポリペプチドサブユニット」とは、独立に翻訳され得る結合分子、結合ユニット、または結合ドメインの一部を意味する。例としては、限定されるものではないが、抗体ＶＨ、抗体ＶＬ、１本鎖Ｆｖ、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖定常領域、抗体軽鎖定常領域、及び／またはこれらの任意のフラグメントが挙げられる。
本開示はさらに、ポリヌクレオチド、例えば、単離された、組換えの、及び／または非天然のポリヌクレオチドであって、本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体結合分子のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチドを提供する。「ポリペプチドサブユニット」とは、独立に翻訳され得る結合分子、結合ユニット、または結合ドメインの一部を意味する。例としては、限定されるものではないが、抗体ＶＨ、抗体ＶＬ、１本鎖Ｆｖ、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖定常領域、抗体軽鎖定常領域、及び／またはこれらの任意のフラグメントが挙げられる。
【0137】
本開示はさらに、上述の２量体、５量体、または６量体結合分子を一括的にコードすることができる２つ以上のポリヌクレオチドを含む、組成物を提供する。ある特定の態様において、組成物は、ＩｇＡまたはＩｇＭの重鎖またはそのフラグメント（例えば、上記のような、少なくともＤＲ５結合ドメインのＶＨを含むヒトＩｇＡまたはＩｇＭ重鎖）をコードするポリヌクレオチドと、軽鎖またはそのフラグメント（例えば、少なくともＤＲ５結合ドメインのＶＬを含むヒトカッパまたはラムダ軽鎖）をコードするポリヌクレオチドとを含むことができる。提供されるポリヌクレオチド組成物はさらに、Ｊ鎖（例えば、ヒトＪ鎖）をコードするポリヌクレオチド、またはそのフラグメントもしくはバリアントを含むことができる。ある特定の態様において、本明細書で提供される組成物を構成するポリヌクレオチドは、２つまたは３つの別々のベクター、例えば、発現ベクター上に位置してもよい。このようなベクターは本開示によって提供される。ある特定の態様において、本明細書で提供される組成物を構成するポリヌクレオチドのうちの２つ以上は、単一のベクター、例えば、発現ベクター上に位置してもよい。このようなベクターは本開示によって提供される。
【0138】
本開示はさらに、宿主細胞（例えば、原核または真核宿主細胞）であって、本明細書で提供される２量体、５量体、もしくは６量体のＤＲ５結合分子をコードする１つのポリヌクレオチドもしくは２つ以上のポリヌクレオチド、またはその任意のサブユニットか、本明細書で提供されるポリヌクレオチド組成物か、あるいは本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子を一括的にコードする１つのベクターまたは２つ、３つ、もしくはそれ以上のベクター、あるいはその任意のサブユニットを含む、宿主細胞を提供する。ある特定の態様において、本開示により提供される宿主細胞は、本開示により提供される２量体、５量体、もしくは６量体のＤＲ５結合分子、またはそのサブユニットを発現することができる。
【0139】
関連する態様において、本開示は、本開示により提供される２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子を産生する方法であって、上記のように宿主細胞を培養することと、結合分子を回収することを含む、方法を提供する。
【0140】
使用方法
本開示は、対象に、ＤＲ５に対し特異的かつアゴニスト的に結合する２量体ＩｇＡ抗体または６量体もしくは５量体ＩｇＭ抗体、あるいはその多量体化された抗原結合フラグメントの有効量であって、当該ＩｇＡもしくはＩｇＭ抗体またはそのフラグメントの少なくとも３個の抗原結合ドメインがＤＲ５特異的かつアゴニスト的である、有効量を、化学療法剤（例えば、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカンもしくはトポテカン、及び／またはこれらの組合せ）、ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、またはフルオロウラシル（５－ＦＵ））の有効量と組み合わせて含む併用療法を投与することによって、がんを有する対象における悪性細胞の成長を阻害、遅延、または低減するための方法を提供する。例示的な抗ＤＲ５ ＩｇＡ及びＩｇＭ抗体ならびに例示的な化学療法剤は、本明細書の他の箇所で詳細に記載されている。ある特定の態様において、本明細書で提供される併用療法の投与は、腫瘍もしくは悪性細胞の成長を部分的もしくは完全に阻害することができ、対象における腫瘍の進行及び悪性細胞の成長を遅延させることができ、対象における転移拡散を防止することができ、対象の腫瘍サイズを低減して、例えば、より好結果の外科的除去が可能になり、または対象における正の治療応答の任意の組合せをもたらすことができる。達成され得る例示的な治療応答は、本明細書に記載されている。
本開示は、対象に、ＤＲ５に対し特異的かつアゴニスト的に結合する２量体ＩｇＡ抗体または６量体もしくは５量体ＩｇＭ抗体、あるいはその多量体化された抗原結合フラグメントの有効量であって、当該ＩｇＡもしくはＩｇＭ抗体またはそのフラグメントの少なくとも３個の抗原結合ドメインがＤＲ５特異的かつアゴニスト的である、有効量を、化学療法剤（例えば、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカンもしくはトポテカン、及び／またはこれらの組合せ）、ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、またはフルオロウラシル（５－ＦＵ））の有効量と組み合わせて含む併用療法を投与することによって、がんを有する対象における悪性細胞の成長を阻害、遅延、または低減するための方法を提供する。例示的な抗ＤＲ５ ＩｇＡ及びＩｇＭ抗体ならびに例示的な化学療法剤は、本明細書の他の箇所で詳細に記載されている。ある特定の態様において、本明細書で提供される併用療法の投与は、腫瘍もしくは悪性細胞の成長を部分的もしくは完全に阻害することができ、対象における腫瘍の進行及び悪性細胞の成長を遅延させることができ、対象における転移拡散を防止することができ、対象の腫瘍サイズを低減して、例えば、より好結果の外科的除去が可能になり、または対象における正の治療応答の任意の組合せをもたらすことができる。達成され得る例示的な治療応答は、本明細書に記載されている。
【0141】
ある特定の態様において、併用療法の投与は、抗ＤＲ５ ＩｇＡ及びＩｇＭ抗体または化学療法剤（例えば、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤、ヌクレオシド類似体、アポトーシス促進剤（例えば、ＢＣＬ－２阻害剤））の単独の投与との対比で、治療有効性の効果をもたらすことができる。ある特定の態様において、改善された治療有効性は、各個々の薬剤の相加的有効性よりも大きくなり得る。ある特定の態様において、例えば、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）の増加、腫瘍退縮（例えば、完全腫瘍退縮）の頻度の増加、または生存期間の増加において測定される、いずれかの薬剤単独に対する治療有効性の改善は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、少なくとも５５０％、少なくとも６００％、少なくとも６５０％、少なくとも７００％、少なくとも７５０％、少なくとも８００％、少なくとも８５０％、少なくとも９００％、少なくとも９５０％、または少なくとも１０００％である。ある特定の態様において、例えば、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）の増加、腫瘍退縮（例えば、完全腫瘍退縮）の頻度の増加、または生存期間の増加において測定される、個別に投与される両方の薬剤の相加的有効性に対する治療有効性の改善は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、少なくとも５５０％、少なくとも６００％、少なくとも６５０％、少なくとも７００％、少なくとも７５０％、少なくとも８００％、少なくとも８５０％、少なくとも９００％、少なくとも９５０％、または少なくとも１０００％である。ある特定の態様において、改善は、完全腫瘍退縮及び完全生存であり得る。活性改善は、例えば、使用される用量を低減することができ、または標準治療による殺滅に抵抗性である細胞をより有効に殺滅することができる。「抵抗性」とは、所与の腫瘍またはがんのタイプに対する「標準治療」の活性を任意の程度で低減することを意味する。
【0142】
ある特定の態様において、本明細書で提供される併用治療法は、がん治療を必要とする対象に有効用量として投与されたときに、例えば、腫瘍成長の緩徐化、腫瘍成長の失速、または既存腫瘍のサイズの低減により、がん治療を容易にすることができる。
【0143】
ある特定の態様において、ＤＲ５発現細胞は不死化細胞株、例えばがん細胞である。「がん」、「腫瘍」、「がん性」、及び「悪性」という用語は、典型的には制御されていない細胞成長を特徴とする哺乳類の生理的状態を指すまたは説明する。がんの例としては、限定されるものではないが、腺癌、リンパ腫、芽腫、黒色腫、肉腫、及び白血病を含めた癌腫が挙げられる。より特定的なこのようながんの例としては、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、髄芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌（例えば、肝臓癌腫及びヘパトーマ）、膀胱癌、乳癌（ホルモン媒介乳癌を含む。例えば、Ｉｎｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｒ． Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９４：１０５７－１０６５を参照）、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、唾液腺癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍）、基底細胞癌、黒色腫、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、精巣癌、食道癌、様々な種類の頭頚部癌（限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌を含む）、ならびに粘液性起源のがん（例えば、粘液性卵巣癌、胆管癌（肝臓）、及び腎乳頭状癌）が挙げられる。粘膜分布、例えば、本明細書で提供されるＩｇＡベース結合分子によって提供される粘膜分布は、ある特定のがん、例えば、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または扁平上皮癌に対し有益であり得る。
【0144】
がん治療のための組成物の有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理的状態、患者がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬剤、及び処置が予防的なものであるか治療的なものであるかを含めた、多くの異なる因子に応じて変動する。ある特定の態様において、本明細書で提供される治療方法は、組成物が非がん細胞（例えば、正常なヒト肝細胞）に対するよりもがん細胞に対し高い細胞傷害性を示す（例えば、より高い程度でアポトーシスを誘発する）点から、安全性を高めることができる。通常、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳類を含めた非ヒト哺乳類も治療することができる。当業者に知られている通例の方法を用いて治療用量を滴定して、安全性及び有効性を最適化することができる。
【0145】
本開示の組成物は、任意の好適な方法により、例えば、経口、非経口、吸入スプレー、局所的、経直腸、経鼻、頬側、経膣で、または移植リザーバーを介して、投与することができる。本明細書で使用する場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射、または点滴技法を含む。
【0146】
治療が行われる対象は、治療を必要とする任意の動物、例えば哺乳類とすることができ、ある特定の態様において、対象はヒト対象である。
【0147】
最も単純な形態では、対象に投与される調製物は、化学療法剤（例えば、イリノテカン）と組み合わせて従来の剤形で投与される、本明細書で提供される２量体、５量体、もしくは６量体結合抗ＤＲ５抗体、またはその抗原結合多量体化フラグメント、バリアント、もしくは誘導体であり、このとき、薬剤は、本明細書の他の箇所に記載されている医薬賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせることができる。
【0148】
本明細書で提供されるＤＲ５結合分子またはその抗原結合多量体化フラグメント、バリアント、もしくは誘導体は、本明細書の他の箇所に記載されている任意の好適な方法により、例えば、静脈内注入により投与され得る。ある特定の態様において、本明細書で提供されるＤＲ５結合分子またはその抗原結合多量体化フラグメント、バリアント、もしくは誘導体は、腫瘍内に、または腫瘍細胞付近に導入することができる。
【0149】
限定されるものではないが、乳房、肺、膵臓、卵巣、腎臓、結腸、及び膀胱の癌腫、ならびに黒色腫、肉腫、及びリンパ腫を含めた全てのタイプの腫瘍がこのアプローチによる治療を適用可能である。粘膜分布は、ある特定のがん、例えば、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または扁平上皮癌に有益であり得る。
【0150】
トポイソメラーゼＩ阻害剤
トポイソメラーゼは、がん化学療法における一般的な標的であり、様々な阻害剤が開発されており、現在も開発中である。Ｉ型トポイソメラーゼを阻害する化合物は、がん化学療法剤として現在使用され、または開発中である。特に、天然のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤カンプトテシンの２つの誘導体、イリノテカン（７－エチル－１０－［４－（１－ピペリジノ）－１－ピペリジノ］カルボニルオキシ－カンプトテシン、別名ＣＰＴ－１１）、及びトポテカン（９－［（ジメチルアミノ）メチル］－１０－ヒドロキシ－（４Ｓ）－カンプトテシン）が、現在様々ながんの治療向けに販売されている。イリノテカンは、進行段階及び転移性の結腸直腸癌の治療で広く使用されているロイコボリンカルシウム（フォリン酸カルシウム）、５－フルオロウラシル、及びイリノテカンからなる「ＦＯＬＦＩＲＩ」レジメンの一部である。
トポイソメラーゼは、がん化学療法における一般的な標的であり、様々な阻害剤が開発されており、現在も開発中である。Ｉ型トポイソメラーゼを阻害する化合物は、がん化学療法剤として現在使用され、または開発中である。特に、天然のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤カンプトテシンの２つの誘導体、イリノテカン（７－エチル－１０－［４－（１－ピペリジノ）－１－ピペリジノ］カルボニルオキシ－カンプトテシン、別名ＣＰＴ－１１）、及びトポテカン（９－［（ジメチルアミノ）メチル］－１０－ヒドロキシ－（４Ｓ）－カンプトテシン）が、現在様々ながんの治療向けに販売されている。イリノテカンは、進行段階及び転移性の結腸直腸癌の治療で広く使用されているロイコボリンカルシウム（フォリン酸カルシウム）、５－フルオロウラシル、及びイリノテカンからなる「ＦＯＬＦＩＲＩ」レジメンの一部である。
【0151】
イリノテカンは、以下の式を有する。
【0152】
トポテカンは、以下の式を有する。
【0153】
化学療法薬ヌクレオシド類似体
ゲムシタビン（２’，２’－ジフルオロ２’デオキシシチジン、またはｄＦｄＣ）は、化学療法として使用されるヌクレオシド類似体である。ゲムシタビンは、例えば、乳癌、膵臓癌、肺癌、及び卵巣癌の治療用にＦＤＡ承認済みである。ゲムシタビンは、以下の式を有する。
この薬物は、ピリミジン類似体として、ＤＮＡ複製中、急速に成長する腫瘍細胞の核酸の構成単位の１つ（この場合はシチジン）を置き換える。このプロセスにより、新しいヌクレオシドが「欠陥」ヌクレオシドに結合できずアポトーシス（細胞の「自殺」）が生じるため、腫瘍の成長が阻止される。ゲムシタビンは、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌、及び乳癌といった様々な癌腫で使用されている。ゲムシタビンは、多くの膵臓癌の標準治療である。
ゲムシタビン（２’，２’－ジフルオロ２’デオキシシチジン、またはｄＦｄＣ）は、化学療法として使用されるヌクレオシド類似体である。ゲムシタビンは、例えば、乳癌、膵臓癌、肺癌、及び卵巣癌の治療用にＦＤＡ承認済みである。ゲムシタビンは、以下の式を有する。
【0154】
その他のＦＤＡ承認済みのがん治療用ヌクレオシド類似体としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び非ホジキンリンパ腫の治療用のシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃまたはシタラビン）（ｗｗｗ＿ｄｏｔ＿ｄｒｕｇｓ＿ｄｏｔ＿ｃｏｍ／ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ．ｈｔｍｌ（２０１８年１１月１４日確認））、ならびに結腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、基底細胞癌、及び子宮頚癌の治療用のフルオロウラシル（５－ＦＵ）（ｗｗｗ＿ｄｏｔ＿ｄｒｕｇｓ＿ｄｏｔ＿ｃｏｍ／ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ．ｈｔｍｌ（２０１８年１１月１４日確認））が挙げられる。Ａｒａ－Ｃは、以下の式を有する。
５－ＦＵは、以下の式を有する。
【0155】
Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）阻害剤
ＢＣＬ－２ファミリーのタンパク質は、細胞アポトーシスの制御に関連している。細胞生存期間の増加に関連するこのファミリーのタンパク質としては、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－２様２（ＢＣＬ－２－ｌｉｋｅ ２）（ＢＣＬ－ｗ）、骨髄細胞白血病配列１（ＭＣＬ－１）、及びＢＣＬ－２関連タンパク質Ａ１（ＢＦＬ－１）が挙げられる。これらの抗アポトーシスタンパク質の多くの小分子阻害剤が、再発性または難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）などの血液癌に対する有力な治療として研究されている。例えば、Ｃａｎｇ， Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｈｅｍａｔｏｌ． Ｏｎｃｏｌ． ８：１２９－１３６ （２０１５）を参照。開発した最初の小分子ＢＣＬ－２阻害剤の一部は広スペクトルであった。同上。例えば、ＡＢＴ－７３７及びＡＢＴ－２６３（ナビトクラクス）は、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、及びＢＣＬ－ｗの活性を阻害する。これらの薬物は、前者については溶解性及び生体利用能が低かったこと、後者については用量制限的な副作用が認められたことにより、臨床開発が進められなかった。ＡＢＴ－７３７（４－｛４－［（４’－クロロ－２－ビフェニリル）メチル］－１－ピペラジニル｝－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］ベンズアミド）は、以下の構造を有する。
ＡＢＴ－２６３（ナビトクラクス；４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル｝－１－ピペラジニル）－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（４－モルホリニル）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド）は、以下の構造を有する。
ＢＣＬ－２ファミリーのタンパク質は、細胞アポトーシスの制御に関連している。細胞生存期間の増加に関連するこのファミリーのタンパク質としては、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－２様２（ＢＣＬ－２－ｌｉｋｅ ２）（ＢＣＬ－ｗ）、骨髄細胞白血病配列１（ＭＣＬ－１）、及びＢＣＬ－２関連タンパク質Ａ１（ＢＦＬ－１）が挙げられる。これらの抗アポトーシスタンパク質の多くの小分子阻害剤が、再発性または難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）などの血液癌に対する有力な治療として研究されている。例えば、Ｃａｎｇ， Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｈｅｍａｔｏｌ． Ｏｎｃｏｌ． ８：１２９－１３６ （２０１５）を参照。開発した最初の小分子ＢＣＬ－２阻害剤の一部は広スペクトルであった。同上。例えば、ＡＢＴ－７３７及びＡＢＴ－２６３（ナビトクラクス）は、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、及びＢＣＬ－ｗの活性を阻害する。これらの薬物は、前者については溶解性及び生体利用能が低かったこと、後者については用量制限的な副作用が認められたことにより、臨床開発が進められなかった。ＡＢＴ－７３７（４－｛４－［（４’－クロロ－２－ビフェニリル）メチル］－１－ピペラジニル｝－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］ベンズアミド）は、以下の構造を有する。
【0156】
一方、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９；４－｛４－［（４’－クロロ－５，５－ジメチル［３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－（３－ニトロ－４－｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝ベンゼン－１－スルホニル）－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド）はＢＣＬ－２タンパク質のみを選択的に阻害し、現在ＣＬＬの治療に適応されている。ベネトクラクスは、以下の式を有する。
これらの薬物は、がん細胞（例えば、血液悪性腫瘍）のアポトーシスを促進するように作用する。同上。
【0157】
医薬組成物及び投与方法
本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体のＴＮＦ受容体結合分子を調製しそれを必要とする対象に投与する方法は、本開示の観点から当業者に周知されているか、または容易に決定される。ＴＮＦ受容体結合分子の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入、または局所であり得る。本明細書で使用する場合、非経口という用語は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、または膣内の投与を含む。これらの投与形態は好適な形態として企図されているが、別の投与形態の例として、注射用溶液、詳細には静脈内または動脈内の注射または点滴用の溶液が考えられる。好適な医薬組成物は、緩衝液（例えば、酢酸、リン酸、またはクエン酸緩衝液）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、任意選択で安定化剤（例えば、ヒトアルブミン）などを含むことができる。
本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体のＴＮＦ受容体結合分子を調製しそれを必要とする対象に投与する方法は、本開示の観点から当業者に周知されているか、または容易に決定される。ＴＮＦ受容体結合分子の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入、または局所であり得る。本明細書で使用する場合、非経口という用語は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、または膣内の投与を含む。これらの投与形態は好適な形態として企図されているが、別の投与形態の例として、注射用溶液、詳細には静脈内または動脈内の注射または点滴用の溶液が考えられる。好適な医薬組成物は、緩衝液（例えば、酢酸、リン酸、またはクエン酸緩衝液）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、任意選択で安定化剤（例えば、ヒトアルブミン）などを含むことができる。
【0158】
本明細書で論じられるように、本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子は、ＤＲ５を発現するがんのｉｎ ｖｉｖｏ治療のための医薬有効量で投与することができる。この点において、本開示の結合分子は、投与を容易にし、かつ活性薬剤の安定性を促進するように製剤化され得ることが理解されよう。したがって、医薬組成物は、医薬的に許容される無毒性の無菌担体、例えば、生理食塩水、無毒性緩衝液、保存料などを含むことができる。本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体のＴＮＦ受容体結合分子の医薬有効量は、標的に対する有効な結合を達成し、かつ治療利益を達成するのに十分な量を意味する。好適な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）１６ｔｈ ｅｄ．（１９８０）に記載されている。
【0159】
本明細書で提供されるある特定の医薬組成物は、許容される剤形で経口投与することができ、このような剤形には、例えば、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液が含まれる。ある特定の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、食塩水溶液として、ベンジルアルコールもしくはその他の好適な防腐剤、生体利用能を強化するための吸収促進剤、及び／またはその他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製され得る。
【0160】
単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わされ得る２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子の量は、治療される対象及び特定の投与様式に応じて変動する。組成物は、単回用量、複数回用量として、または注入物において確立された期間にわたり、投与することができる。薬用量レジメンも、最適な所望の応答（例えば、治療または予防応答）をもたらすように調整され得る。
【0161】
本開示の範囲に従って、本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子は、治療効果をもたらすのに十分な量で治療を必要とする対象に投与することができる。本明細書で提供される２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子は、公知の技法に従って、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメント、バリアント、もしくは誘導体を従来的な医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることにより調製した従来的な剤形で、対象に投与することができる。医薬的に許容される担体または希釈剤の形態及び特性は、それが組み合わされる活性成分の量、投与経路、及び他の周知の可変要素によって規定され得る。
【0162】
「治療有効用量もしくは治療有効量」または「有効量」とは、投与されたときに、ＤＲ５を発現するがんを有する患者の治療に対し正の治療応答をもたらす２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子の量が意図されている。
【0163】
がん治療のための本明細書で開示される組成物の治療有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理的状態、患者がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬剤、及び処置が予防的なものであるか治療的なものであるかを含めた、多くの異なる因子に応じて変動する。ある特定の態様において、対象または患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳類を含めた非ヒト哺乳類が治療されてもよい。当業者に知られている通例の方法を用いて治療用量を滴定して、安全性及び有効性を最適化することができる。
【0164】
投与される２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子の量は、本開示を考慮すれば過度の実験を伴うことなく当業者により容易に決定される。投与様式及び２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子のそれぞれの量に影響を及ぼす因子としては、限定されるものではないが、療法を受ける個体における疾患の重症度、疾患の履歴、ならびに年齢、身長、体重、健康状態、及び物理的状態が挙げられる。同様に、投与される２量体、５量体、または６量体のＴＮＦ受容体結合分子の量は、投与様式、及び対象がこの薬剤の単回用量を受けるか多回用量を受けるかに依存する。
【0165】
また、本開示は、ＤＲ５を発現するがんを治療、防止、または管理するための医薬の製造における２量体、５量体、または６量体のＤＲ５結合分子の使用も提供する。
【0166】
本開示は、別段の指示がない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡ、及び免疫学の従来的技法を用い、このような技法は当業者の技能範囲内である。このような技法は、文献内で十分に説明されている。例えば、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ， ｅｄ．（２０１２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（４ｔｈ ｅｄ．；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．（１９９２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＮＹ）；Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ，ｅｄｓ．，（１９９５）ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ ２ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ），Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４；Ｇａｉｔ，ｅｄ．（１９９０）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ）；Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，６８３，１９５号；Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ）；Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４）Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ）；Ｆｒｅｓｈｎｅｙ（２０１６）Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ）；Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｊ．，Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ）（１９８５）；Ｐｅｒｂａｌ（１９８８）Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；２ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｃａｌｏｓ ｅｄｓ．（１９８７）Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｓ．Ｃ．Ｍａｋｒｉｄｅｓ（２００３）Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１５１－１５５（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；Ｍａｙｅｒ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，ｅｄｓ．（１９８７）Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）；Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．；及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）を参照。
【0167】
抗体工学の一般原理は、例えば、Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．Ｒ．，ａｎｄ Ｌ．Ｍ．Ｓｔｒｏｈｌ（２０１２），Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）に記載されている。タンパク質工学の一般原理は、例えば、Ｐａｒｋ ａｎｄ Ｃｏｃｈｒａｎ，ｅｄｓ．（２００９），Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ（ＣＤＣ Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。免疫学の一般原理は、例えば、Ａｂｂａｓ ａｎｄ Ｌｉｃｈｔｍａｎ（２０１７）Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）に記載されている。さらに、当技術分野で知られている免疫学の標準的方法は、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ Ｏｎｌｉｎｅ Ｌｉｂｒａｒｙ）；Ｗｉｌｄ，Ｄ．（２０１３），Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，ｅｄ．（２０１３），Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ）；及びＯｓｓｉｐｏｗ ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ，ｅｄｓ．，（２０１４），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）で得ることができる。
【0168】
上記で引用された全ての参考文献、及び本明細書で引用された全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0169】
以下の実施例は、限定としてではなく、例として提供するものである。
【実施例0170】
以下の実施例では、米国特許出願公開第２０１８－０００９８９７号に記載のように構築され、表２に示されるＶＨ及びＶＬアミノ酸配列番号５及び配列番号６を含む抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２、ならびに米国特許出願公開第２０１８－０００９８９７号に記載のように構築され、表２に示されるＶＨ及びＶＬアミノ酸配列番号７及び配列番号８を含む抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５を使用した。以下の実施例で使用する抗ＤＲ５ ＩｇＧも同様に、表２に示される配列番号５及び配列番号６のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む。
【0171】
実施例１：抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカンの併用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのより完全な腫瘍細胞傷害性を誘発する
抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカンの併用療法のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性を、以下のようにして評価した。ＨＣＴ１５腫瘍細胞（２×１０３細胞）を播種し、一晩付着させた。第１の実験では、細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２または抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２及びイリノテカン（Ｓｉｇｍａ Ｉ１４０６）０．４μＭにより、３７℃にて７２時間処置した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図１Ａに示す。第２の実験では、細胞を、イリノテカンまたはイリノテカン及び抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２ １ｎｇ／ｍＬにより、３７℃で７２時間処置した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を添加し、ルミノメーターで生存率を読み取った。結果を図１Ｂに示す。
抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカンの併用療法のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性を、以下のようにして評価した。ＨＣＴ１５腫瘍細胞（２×１０３細胞）を播種し、一晩付着させた。第１の実験では、細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２または抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２及びイリノテカン（Ｓｉｇｍａ Ｉ１４０６）０．４μＭにより、３７℃にて７２時間処置した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図１Ａに示す。第２の実験では、細胞を、イリノテカンまたはイリノテカン及び抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２ １ｎｇ／ｍＬにより、３７℃で７２時間処置した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を添加し、ルミノメーターで生存率を読み取った。結果を図１Ｂに示す。
【0172】
実施例２：抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカンの併用は、ｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を顕著に強化する
抗ＤＲ５ ＩｇＭ抗体及び標準治療のイリノテカンによる併用療法を、ＨＣＴ１５腫瘍モデルにおいて以下のようにして評価した。
抗ＤＲ５ ＩｇＭ抗体及び標準治療のイリノテカンによる併用療法を、ＨＣＴ１５腫瘍モデルにおいて以下のようにして評価した。
【0173】
第１の実験では、抗ＤＲ５ ＩｇＧ、抗ＤＲ５ ＩｇＭ、及びイリノテカンの単剤療法を比較した。無胸腺ヌードマウスに１×１０７ ＨＣＴ１５腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が１５０～２００ｍｍ３に達したら、動物に１日５回のビヒクル、週３回の抗ＤＲ５ ＩｇＧ ３ｍｇ／ｋｇ、１日５回の抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２ ３ｍｇ／ｋｇ、または最初の１週間以内に３回のイリノテカン（Ｓｉｇｍａ Ｉ１４０６）８０ｍｇ／ｋｇのいずれかを静脈内投与した。腫瘍体積（ｎ＝１０動物／群）を図２Ａに示し、全生存期間を図２Ｂに示す。抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２の単剤療法が最も有効であった。
【0174】
第２の実験では、抗ＤＲ５ ＩｇＧ及びイリノテカンの併用療法が有効性をほとんど強化しないことが示された。無胸腺ヌードマウスに１×１０７ ＨＣＴ１５腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が１５０～２００ｍｍ３に達したら、動物に１日５回のビヒクル、週３回の抗ＤＲ５ ＩｇＧ ３ｍｇ／ｋｇ、最初の１週間以内に３回のイリノテカン（Ｓｉｇｍａ Ｉ１４０６）８０ｍｇ／ｋｇ、または抗ＤＲ５ ＩｇＧ及びイリノテカンの併用投与レジメンのいずれかを静脈内投与した。腫瘍体積（ｎ＝１０動物／群）を図３Ａに示し、全生存期間を図３Ｂに示す。併用療法は、イリノテカン療法単独よりもわずかな強化をもたらすに過ぎなかった。
【0175】
第３の実験では、抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカンによる併用療法が標準治療に対する顕著な強化をもたらし得ることが示されている。無胸腺ヌードマウスに１×１０７ ＨＣＴ１５腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が１５０～２００ｍｍ３に達したら、動物に１日５回のビヒクル、１日５回の抗ＤＲ５ ＩｇＭ ３ｍｇ／ｋｇ、最初の１週間以内に３回のイリノテカン（Ｓｉｇｍａ Ｉ１４０６）８０ｍｇ／ｋｇ、または抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びイリノテカンの併用投与レジメンのいずれかを静脈内投与した。腫瘍体積（ｎ＝１０動物／群）を図４Ａに示し、全生存期間を図４Ｂに示す。併用療法により、腫瘍の退縮及び７０日までの完全生存期間がもたらされた。
【0176】
実施例３：抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びゲムシタビンの併用は、ゲムシタビン単独よりも完全な膵臓腫瘍細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を誘発する
膵臓腫瘍細胞株における抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びゲムシタビンの併用療法のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を下記のように評価した。第１の実験では、６×１０３ ＢｘＰＣ３腫瘍細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６８７）を播種し、一晩付着させた。細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５（ＶＨ：配列番号７、ＶＬ：配列番号８）４ｎｇ／ｍＬ、ゲムシタビン０．５６μＭ、または２剤の併用により、３７℃で７２時間処置した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図５Ａに示す。第２の実験では、３×１０３ Ｐａｎｃ－１腫瘍細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１４６９）を播種し、一晩付着させた。細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５ ４ｎｇ／ｍＬ、ゲムシタビン０．５６μＭ、または２剤の併用により、３７℃で７２時間処置した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図５Ｂに示す。第３の実験では、６×１０３ ＢｘＰＣ３腫瘍細胞を播種し、次の日に抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５及びゲムシタビンを併用した段階希釈物で細胞を処置した。３７℃で７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図６Ａに示す。第４の実験では、３×１０３ Ｐａｎｃ－１腫瘍細胞を播種し、次の日に抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５及びゲムシタビンを併用した段階希釈物で細胞を処置した。３７℃で７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図６Ｂに示す。
膵臓腫瘍細胞株における抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びゲムシタビンの併用療法のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を下記のように評価した。第１の実験では、６×１０３ ＢｘＰＣ３腫瘍細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６８７）を播種し、一晩付着させた。細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５（ＶＨ：配列番号７、ＶＬ：配列番号８）４ｎｇ／ｍＬ、ゲムシタビン０．５６μＭ、または２剤の併用により、３７℃で７２時間処置した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図５Ａに示す。第２の実験では、３×１０３ Ｐａｎｃ－１腫瘍細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１４６９）を播種し、一晩付着させた。細胞を、抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５ ４ｎｇ／ｍＬ、ゲムシタビン０．５６μＭ、または２剤の併用により、３７℃で７２時間処置した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図５Ｂに示す。第３の実験では、６×１０３ ＢｘＰＣ３腫瘍細胞を播種し、次の日に抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５及びゲムシタビンを併用した段階希釈物で細胞を処置した。３７℃で７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図６Ａに示す。第４の実験では、３×１０３ Ｐａｎｃ－１腫瘍細胞を播種し、次の日に抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５及びゲムシタビンを併用した段階希釈物で細胞を処置した。３７℃で７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図６Ｂに示す。
【0177】
実施例４：ｉｎ ｖｉｖｏ膵臓腫瘍異種移植モデルにおいて、抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びゲムシタビンの併用は薬剤単独または抗ＤＲ５ ＩｇＧとの併用療法の場合よりも有効性強化をもたらす
抗ＤＲ５ ＩｇＭ抗体及び標準治療のゲムシタビンによる併用療法を、ＢｘＰＣ３膵臓腫瘍モデルにおいて下記のように評価した。
抗ＤＲ５ ＩｇＭ抗体及び標準治療のゲムシタビンによる併用療法を、ＢｘＰＣ３膵臓腫瘍モデルにおいて下記のように評価した。
【0178】
第１の実験では、ヌードマウスにＢｘＰＣ３膵臓腫瘍フラグメントを皮下移植した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ３に達したら、動物に１日７回のビヒクル（静脈内）、単回用量の抗ＤＲ５ ＩｇＧ Ｍａｂ ＃２ ３ｍｇ／ｋｇ（静脈内）、３日ごとに合計４回用量のゲムシタビン１２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）、または抗ＤＲ５ ＩｇＧ及びゲムシタビンの併用投与レジメンを投与した。腫瘍体積（ｎ＝９～１０動物／群）を図７Ａに示し、全生存期間を図７Ｂに示す。第２の実験では、ヌードマウスにＢｘＰＣ３膵臓腫瘍フラグメントを皮下移植した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ３に達したら、動物に１日７回のビヒクル（静脈内）、１日７回の抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃２ ３ｍｇ／ｋｇ（静脈内）、３日ごとに合計４回用量のゲムシタビン１２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）、または抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びゲムシタビンの併用投与レジメンを投与した。腫瘍体積（ｎ＝９～１０動物／群）を図８Ａに示し、全生存期間を図８Ｂに示す。ＩｇＭ及びゲムシタビンによる併用療法は、ＩｇＧ併用療法との対比で、及び任意の単独の処置との対比で、腫瘍体積の低減をもたらした。
【0179】
実施例５：抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）の併用処置は、ベネトクラクス単独よりも完全なｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を誘発する
ＡＭＬ細胞株に対する抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びベネトクラクスの併用療法のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を以下のようにして評価した。
ＡＭＬ細胞株に対する抗ＤＲ５ ＩｇＭ及びベネトクラクスの併用療法のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を以下のようにして評価した。
【0180】
第１の実験では、３×１０３ Ｍｏｌｍ－１３腫瘍細胞（ＤＳＭＺ ＡＣＣ ５５４）を播種し、次の日に１．２ｎｇ／ｍＬの抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５、３．７ｎＭのベネトクラクス、または２剤の併用で細胞を処置した。３７℃で７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図９Ａに示す。第２の実験では、３×１０３ ＭＶ－４－１１腫瘍細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－９５９１）を播種し、次の日に３７ｎｇ／ｍＬの抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５、３．７ｎＭのベネトクラクス、または２剤の併用で細胞を処置した。３７℃で７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図９Ｂに示す。第３の実験では、３×１０３ Ｍｏｌｍ－１３腫瘍細胞を播種し、次の日に抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５及びベネトクラクスを併用した段階希釈物で細胞を処置した。３７℃で７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図１０Ａに示す。第４の実験では、３×１０３ ＭＶ－４－１１腫瘍細胞を播種し、次の日に抗ＤＲ５ ＩｇＭ Ｍａｂ ＃５及びベネトクラクスを併用した段階希釈物で細胞を処置した。３７℃で７２時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を添加し、ルミノメーターで細胞生存率を読み取った。結果を図１０Ｂに示す。併用処置により、一連の抗体及び薬物の濃度範囲にわたって両方の細胞の殺滅が増加することが示された。
【0181】
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> IGM BIOSCIENCES, INC.
<120> USE OF A MULTIMERIC ANTI-DR5 BINDING MOLECULE IN COMBINATION WITH
A CHEMOTHERAPEUTIC AGENT FOR TREATING CANCER
<150> US 62/767,900
<151> 2018-11-15
<150> US 62/635,033
<151> 2018-02-26
<160> 89
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Glu Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
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85 90 95
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100 105
<210> 3
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
1 5 10 15
Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly
35 40 45
Ala Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
50 55 60
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Ala Asp Ser Ser Gly Asn His Val
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 5
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asp Tyr Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Leu Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Cys Ile Gly His Ile His Asn Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Gly Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 7
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Asp Ser Met Ile Thr Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 8
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 9
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Leu Ser Met Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Arg Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 10
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 11
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Ser
1 5 10 15
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Lys Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asp Thr Asp Ser Thr Gly Tyr Pro
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Arg Asp Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser
145
<210> 12
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
<210> 13
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe
35 40 45
Ile Gly Tyr Phe Met Asn Trp Met Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Phe Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr
85 90 95
Thr Ala His Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Gly Arg Ser Ala Tyr Tyr Phe Asp Ser Gly Gly Tyr Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 14
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe
100 105 110
Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 15
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 16
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 17
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any amino acid
<400> 17
Met Gly Xaa Leu Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Val Ile Leu Glu
1 5 10 15
Gly Val Gln Cys Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Arg Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala
35 40 45
Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg
50 55 60
Leu Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Pro Asp Thr Met Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Ser Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Ile Thr Met Val Val Gly Pro Phe Ala
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Met Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 18
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser
20 25 30
Val Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp
35 40 45
Ile Tyr Asn Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp
100 105 110
Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
115 120 125
Ala Val Ala Ala Pro Ser Val Asp Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 19
<211> 466
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Val Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Arg Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Phe Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Ser
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Glu Ala Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Met Asp
420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
450 455 460
Gly Lys
465
<210> 20
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser
20 25 30
Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Val Gln Ala Glu Asp Gln Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr
100 105 110
Arg Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Ala Val Ala Ala Pro Ser Val Asp Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 21
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Asp Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser His Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ile Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Gly Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Thr Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Gly Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Thr Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Gly Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Thr Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ile Leu Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ala Ala Ala Gly Thr Asp Ala Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 30
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Ile Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
His Asp Val Ser Ser Phe Gln Ser Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Arg
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Ile Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 31
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Ser Ser Ser Trp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 33
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Gln Val Gln Ala Glu Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Thr Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ser Pro Arg Gly Phe Ser Gly Tyr Glu Ala Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Ile Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Leu Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
100 105 110
Lys
<210> 35
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Asn Trp Asn Phe Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Arg
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 37
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Asp Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ser Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 39
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Thr Val Tyr Ser Asn Ser Ser Pro Phe Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 40
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Thr Val Tyr Ser Ser Ser Ser Pro Phe Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Thr Ser Ser Phe Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Arg Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 45
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu
1 5 10 15
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met
20 25 30
His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val
35 40 45
Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Glu Val Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Cys Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asn Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Phe Val Ala Ser Ser Phe Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
Gln Val Gln Met Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Asn Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asn Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Phe Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Lys Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg His Glu Glu Gly Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Asp Ile Ala Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Leu Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala
100 105
<210> 55
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Lys Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg His Glu Glu Gly Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
100
<210> 57
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Glu Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser
210 215 220
Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 58
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Arg Ser Ala Ala Tyr Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro
130 135 140
Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly
145 150 155 160
Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn
210 215 220
Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 59
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Thr Leu His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Phe Thr Tyr Ser Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser
130 135 140
Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asn Ile Gly Arg Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro
165 170 175
Gly Thr Ala Pro Lys Leu Ile Leu Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser
195 200 205
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Leu Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 60
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val His Arg Pro Gly Arg Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser
210 215 220
Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 61
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Ser Leu Ser Glu Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Val Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Phe Asn Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
130 135 140
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr
145 150 155 160
Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr
165 170 175
Ala Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
180 185 190
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
195 200 205
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Trp Val
210 215 220
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235
<210> 62
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Asp
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Gln Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Ala Arg Phe Phe Pro Leu His Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr His Tyr Ala Ser Trp Tyr His Gln Arg
165 170 175
Pro Gly Arg Ala Pro Val Leu Val Asn Tyr Pro Lys Asp Ser Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Ile Gly Ala Gln Ala Ala Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Ser Arg Asp Ser Ser Gly Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 63
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Phe Ser Gly Tyr Gly Asp Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Ile Gly Asn Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Asn Glu Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Arg Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Ala Val Ile Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 64
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr His
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ser Arg Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Val Pro Pro Gly
100 105 110
Asp Phe Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
145 150 155 160
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Arg Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
165 170 175
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
180 185 190
Leu Ile Tyr Asp Val Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp His Phe
195 200 205
Ser Gly Ser Lys Ser Asp Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
210 215 220
Gln Ser Glu Asp Asp Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Tyr
225 230 235 240
His Thr Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 65
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Val Asn Tyr
20 25 30
Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Thr Thr Lys Asn Arg Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Thr Asp Phe Lys Gly Thr Asp Ile Leu Phe Arg Asp Trp Gly Arg
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Ser Ile Ser Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Ile Trp Tyr Gln Gln Leu
165 170 175
Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Met Tyr Ser Asn Asp Arg Arg Pro
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Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
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Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly His Tyr Val Phe Gly Thr
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 66
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Thr Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly
130 135 140
Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn
145 150 155 160
Ile Gly Ser Arg Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Gln Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile
195 200 205
Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp
210 215 220
Asp Asp Ser Leu Thr Gly Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 67
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Ala Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Leu Arg Gly Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
130 135 140
Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser
145 150 155 160
Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
165 170 175
Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala
195 200 205
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser
210 215 220
Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 68
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Ser Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala
130 135 140
Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn
145 150 155 160
Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile
195 200 205
Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp
210 215 220
Asp Ser Ser Leu Ser Ala Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 69
<211> 253
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Thr Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Asn Asn
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Ile Pro Lys Phe Gly Thr Thr Asn His Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Asp Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Tyr Cys Gly Gly Gly Arg Cys Tyr Leu Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala
130 135 140
Val Val Ile Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
145 150 155 160
Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr
165 170 175
Pro Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile
180 185 190
Tyr Asp Thr Ser Asn Lys Arg Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Leu Val Ser Tyr Ser Gly Ser Leu
225 230 235 240
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 70
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Ala Trp Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Ala Leu Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu
130 135 140
Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser
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Val Ala Arg Asn Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala
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Pro Thr Ile Val Ile Tyr Glu Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro
180 185 190
Gly Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Gly Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Ser Tyr Asn Tyr Asn Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 71
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Tyr Val Gln Glu Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Asn Asn Tyr Arg Phe Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr Thr Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
180 185 190
Arg Ala Ile Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Ala Glu Asp Phe Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 72
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 72
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Thr
20 25 30
Thr Val Ala Trp Asp Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
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50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Asp Ala Gly Arg Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Ser Pro Leu Arg Trp Gly Arg Phe
115 120 125
Gly Trp Arg Gly Leu Gly Arg Gly Trp Leu Arg Ser Pro Val Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser His Leu Ala Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
180 185 190
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Arg Ala Val Phe Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
245
<210> 73
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 73
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Arg Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn
20 25 30
Asn Ala Ala Trp Tyr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Asp Gly Asn Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ile Leu Arg Trp Gly
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Arg Phe Gly Trp Arg Gly Leu Gly Arg Gly Trp Leu Glu Ile Val Leu
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Gly Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala
180 185 190
Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Asn Thr Tyr Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Lys Val Gly Ile Lys
245
<210> 74
<211> 452
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Leu Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
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Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
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Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
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Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Gly Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
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370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Ala His
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Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr
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Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala
435 440 445
Gly Thr Cys Tyr
450
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<400> 75
000
<210> 76
<211> 137
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
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Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
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Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
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000
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
Gln Pro Asp Gly Asn Val Val Ile Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Leu Ala Gly
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp
85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro
100 105 110
Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser
115 120 125
Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
145 150 155 160
Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro Pro Glu
165 170 175
Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys
180 185 190
Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr
195 200 205
Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu
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245 250 255
Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro
260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
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Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu
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Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr
<210> 79
<211> 340
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Asp Ser Thr
1 5 10 15
Pro Gln Asp Gly Asn Val Val Val Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Asn Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
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Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Pro Asp Gly
65 70 75 80
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Arg Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser
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Glu Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly
130 135 140
Ala Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly
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Gly Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln
245 250 255
Glu Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro
260 265 270
Ser Gln Gly Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala
275 280 285
Ala Glu Asp Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His
290 295 300
Glu Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Met Ala
305 310 315 320
Gly Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp
325 330 335
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340
<210> 80
<211> 764
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
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65 70 75 80
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Ile Ala Gln Leu Ser Gln Asp Asp Ser Gly Arg Tyr Lys Cys Gly Leu
100 105 110
Gly Ile Asn Ser Arg Gly Leu Ser Phe Asp Val Ser Leu Glu Val Ser
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Gln Gly Pro Gly Leu Leu Asn Asp Thr Lys Val Tyr Thr Val Asp Leu
130 135 140
Gly Arg Thr Val Thr Ile Asn Cys Pro Phe Lys Thr Glu Asn Ala Gln
145 150 155 160
Lys Arg Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val
165 170 175
Ile Asp Ser Ser Gly Tyr Val Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Arg Ile Arg
180 185 190
Leu Asp Ile Gln Gly Thr Gly Gln Leu Leu Phe Ser Val Val Ile Asn
195 200 205
Gln Leu Arg Leu Ser Asp Ala Gly Gln Tyr Leu Cys Gln Ala Gly Asp
210 215 220
Asp Ser Asn Ser Asn Lys Lys Asn Ala Asp Leu Gln Val Leu Lys Pro
225 230 235 240
Glu Pro Glu Leu Val Tyr Glu Asp Leu Arg Gly Ser Val Thr Phe His
245 250 255
Cys Ala Leu Gly Pro Glu Val Ala Asn Val Ala Lys Phe Leu Cys Arg
260 265 270
Gln Ser Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys
275 280 285
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290 295 300
Asp Gly Ser Phe Ser Val Val Ile Thr Gly Leu Arg Lys Glu Asp Ala
305 310 315 320
Gly Arg Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly
325 330 335
Ser Pro Ile Gln Ala Trp Gln Leu Phe Val Asn Glu Glu Ser Thr Ile
340 345 350
Pro Arg Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Gly Ser Val Ala
355 360 365
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370 375 380
Cys Leu Trp Glu Gly Ala Gln Asn Gly Arg Cys Pro Leu Leu Val Asp
385 390 395 400
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405 410 415
Glu Glu Pro Gly Asn Gly Thr Phe Thr Val Ile Leu Asn Gln Leu Thr
420 425 430
Ser Arg Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Leu Thr Asn Gly Asp Thr Leu
435 440 445
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450 455 460
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Pro Ser Lys Ala Phe Val Asn Cys Asp Glu Asn Ser Arg Leu Val Ser
515 520 525
Leu Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Ala Asp Glu Gly Trp Tyr Trp Cys
530 535 540
Gly Val Lys Gln Gly His Phe Tyr Gly Glu Thr Ala Ala Val Tyr Val
545 550 555 560
Ala Val Glu Glu Arg Lys Ala Ala Gly Ser Arg Asp Val Ser Leu Ala
565 570 575
Lys Ala Asp Ala Ala Pro Asp Glu Lys Val Leu Asp Ser Gly Phe Arg
580 585 590
Glu Ile Glu Asn Lys Ala Ile Gln Asp Pro Arg Leu Phe Ala Glu Glu
595 600 605
Lys Ala Val Ala Asp Thr Arg Asp Gln Ala Asp Gly Ser Arg Ala Ser
610 615 620
Val Asp Ser Gly Ser Ser Glu Glu Gln Gly Gly Ser Ser Arg Ala Leu
625 630 635 640
Val Ser Thr Leu Val Pro Leu Gly Leu Val Leu Ala Val Gly Ala Val
645 650 655
Ala Val Gly Val Ala Arg Ala Arg His Arg Lys Asn Val Asp Arg Val
660 665 670
Ser Ile Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Ile Ser Met Ser Asp Phe Glu Asn
675 680 685
Ser Arg Glu Phe Gly Ala Asn Asp Asn Met Gly Ala Ser Ser Ile Thr
690 695 700
Gln Glu Thr Ser Leu Gly Gly Lys Glu Glu Phe Val Ala Thr Thr Glu
705 710 715 720
Ser Thr Thr Glu Thr Lys Glu Pro Lys Lys Ala Lys Arg Ser Ser Lys
725 730 735
Glu Glu Ala Glu Met Ala Tyr Lys Asp Phe Leu Leu Gln Ser Ser Thr
740 745 750
Val Ala Ala Glu Ala Gln Asp Gly Pro Gln Glu Ala
755 760
<210> 81
<211> 585
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
Lys Ser Pro Ile Phe Gly Pro Glu Glu Val Asn Ser Val Glu Gly Asn
1 5 10 15
Ser Val Ser Ile Thr Cys Tyr Tyr Pro Pro Thr Ser Val Asn Arg His
20 25 30
Thr Arg Lys Tyr Trp Cys Arg Gln Gly Ala Arg Gly Gly Cys Ile Thr
35 40 45
Leu Ile Ser Ser Glu Gly Tyr Val Ser Ser Lys Tyr Ala Gly Arg Ala
50 55 60
Asn Leu Thr Asn Phe Pro Glu Asn Gly Thr Phe Val Val Asn Ile Ala
65 70 75 80
Gln Leu Ser Gln Asp Asp Ser Gly Arg Tyr Lys Cys Gly Leu Gly Ile
85 90 95
Asn Ser Arg Gly Leu Ser Phe Asp Val Ser Leu Glu Val Ser Gln Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Asn Asp Thr Lys Val Tyr Thr Val Asp Leu Gly Arg
115 120 125
Thr Val Thr Ile Asn Cys Pro Phe Lys Thr Glu Asn Ala Gln Lys Arg
130 135 140
Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val Ile Asp
145 150 155 160
Ser Ser Gly Tyr Val Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Arg Ile Arg Leu Asp
165 170 175
Ile Gln Gly Thr Gly Gln Leu Leu Phe Ser Val Val Ile Asn Gln Leu
180 185 190
Arg Leu Ser Asp Ala Gly Gln Tyr Leu Cys Gln Ala Gly Asp Asp Ser
195 200 205
Asn Ser Asn Lys Lys Asn Ala Asp Leu Gln Val Leu Lys Pro Glu Pro
210 215 220
Glu Leu Val Tyr Glu Asp Leu Arg Gly Ser Val Thr Phe His Cys Ala
225 230 235 240
Leu Gly Pro Glu Val Ala Asn Val Ala Lys Phe Leu Cys Arg Gln Ser
245 250 255
Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys Arg Ala
260 265 270
Pro Ala Phe Glu Gly Arg Ile Leu Leu Asn Pro Gln Asp Lys Asp Gly
275 280 285
Ser Phe Ser Val Val Ile Thr Gly Leu Arg Lys Glu Asp Ala Gly Arg
290 295 300
Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly Ser Pro
305 310 315 320
Ile Gln Ala Trp Gln Leu Phe Val Asn Glu Glu Ser Thr Ile Pro Arg
325 330 335
Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Gly Ser Val Ala Val Leu
340 345 350
Cys Pro Tyr Asn Arg Lys Glu Ser Lys Ser Ile Lys Tyr Trp Cys Leu
355 360 365
Trp Glu Gly Ala Gln Asn Gly Arg Cys Pro Leu Leu Val Asp Ser Glu
370 375 380
Gly Trp Val Lys Ala Gln Tyr Glu Gly Arg Leu Ser Leu Leu Glu Glu
385 390 395 400
Pro Gly Asn Gly Thr Phe Thr Val Ile Leu Asn Gln Leu Thr Ser Arg
405 410 415
Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Leu Thr Asn Gly Asp Thr Leu Trp Arg
420 425 430
Thr Thr Val Glu Ile Lys Ile Ile Glu Gly Glu Pro Asn Leu Lys Val
435 440 445
Pro Gly Asn Val Thr Ala Val Leu Gly Glu Thr Leu Lys Val Pro Cys
450 455 460
His Phe Pro Cys Lys Phe Ser Ser Tyr Glu Lys Tyr Trp Cys Lys Trp
465 470 475 480
Asn Asn Thr Gly Cys Gln Ala Leu Pro Ser Gln Asp Glu Gly Pro Ser
485 490 495
Lys Ala Phe Val Asn Cys Asp Glu Asn Ser Arg Leu Val Ser Leu Thr
500 505 510
Leu Asn Leu Val Thr Arg Ala Asp Glu Gly Trp Tyr Trp Cys Gly Val
515 520 525
Lys Gln Gly His Phe Tyr Gly Glu Thr Ala Ala Val Tyr Val Ala Val
530 535 540
Glu Glu Arg Lys Ala Ala Gly Ser Arg Asp Val Ser Leu Ala Lys Ala
545 550 555 560
Asp Ala Ala Pro Asp Glu Lys Val Leu Asp Ser Gly Phe Arg Glu Ile
565 570 575
Glu Asn Lys Ala Ile Gln Asp Pro Arg
580 585
<210> 82
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu
20 25 30
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
35 40 45
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Lys Ser Ser Tyr Trp Gly Trp
50 55 60
Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
85 90 95
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
100 105 110
Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Thr Val
115 120 125
Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser
145
<210> 83
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 84
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu
20 25 30
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
35 40 45
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg Ser Asn Tyr Trp Gly Trp
50 55 60
Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Val Tyr
65 70 75 80
Tyr Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
85 90 95
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
100 105 110
Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Ser Val
115 120 125
Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser
145
<210> 85
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 85
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ser Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asp Trp Pro Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 86
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu
20 25 30
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
35 40 45
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp
50 55 60
Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile His
65 70 75 80
Tyr Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
85 90 95
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
100 105 110
Val Thr Ala Ala Asp Thr Thr Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Gly Ser
115 120 125
Thr Val Val Arg Gly Val Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
130 135 140
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
145 150
<210> 87
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 87
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Gly Ser Ser Pro Leu Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr
130
<210> 88
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 88
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Ser Ser Gly Trp Phe Gly Ala Phe Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 89
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 89
Met Ser Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala
1 5 10 15
Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val
20 25 30
Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser
85 90 95
Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser
100 105 110
Leu Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
SEQUENCE LISTING
<110> IGM BIOSCIENCES, INC.
<120> USE OF A MULTIMERIC ANTI-DR5 BINDING MOLECULE IN COMBINATION WITH
A CHEMOTHERAPEUTIC AGENT FOR TREATING CANCER
<150> US 62/767,900
<151> 2018-11-15
<150> US 62/635,033
<151> 2018-02-26
<160> 89
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Glu Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 3
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Glu Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Gln Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
1 5 10 15
Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly
35 40 45
Ala Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
50 55 60
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Ala Asp Ser Ser Gly Asn His Val
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 5
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asp Tyr Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Leu Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Cys Ile Gly His Ile His Asn Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Gly Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 7
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Asp Ser Met Ile Thr Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 8
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 9
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Leu Ser Met Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
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Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Arg Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 10
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
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Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 11
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Ser
1 5 10 15
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Lys Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asp Thr Asp Ser Thr Gly Tyr Pro
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Arg Asp Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser
145
<210> 12
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
<210> 13
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe
35 40 45
Ile Gly Tyr Phe Met Asn Trp Met Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Phe Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr
85 90 95
Thr Ala His Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Gly Arg Ser Ala Tyr Tyr Phe Asp Ser Gly Gly Tyr Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 14
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe
100 105 110
Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 15
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 16
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 17
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any amino acid
<400> 17
Met Gly Xaa Leu Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Val Ile Leu Glu
1 5 10 15
Gly Val Gln Cys Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Arg Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala
35 40 45
Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg
50 55 60
Leu Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Pro Asp Thr Met Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Ser Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Ile Thr Met Val Val Gly Pro Phe Ala
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Met Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 18
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser
20 25 30
Val Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp
35 40 45
Ile Tyr Asn Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp
100 105 110
Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
115 120 125
Ala Val Ala Ala Pro Ser Val Asp Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 19
<211> 466
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Val Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Arg Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Phe Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Ser
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Glu Ala Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Met Asp
420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
450 455 460
Gly Lys
465
<210> 20
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser
20 25 30
Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Val Gln Ala Glu Asp Gln Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr
100 105 110
Arg Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Ala Val Ala Ala Pro Ser Val Asp Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 21
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Asp Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser His Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ile Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Gly Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Thr Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Gly Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Thr Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Gly Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Thr Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ile Leu Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ala Ala Ala Gly Thr Asp Ala Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 30
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Ile Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
His Asp Val Ser Ser Phe Gln Ser Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Arg
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Ile Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 31
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Ser Ser Ser Trp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 33
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Gln Val Gln Ala Glu Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Thr Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ser Pro Arg Gly Phe Ser Gly Tyr Glu Ala Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Ile Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Leu Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
100 105 110
Lys
<210> 35
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Asn Trp Asn Phe Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Arg
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Asp Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ser Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 39
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Thr Val Tyr Ser Asn Ser Ser Pro Phe Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 40
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Thr Val Tyr Ser Ser Ser Ser Pro Phe Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Thr Ser Ser Phe Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Arg Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 45
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu
1 5 10 15
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met
20 25 30
His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val
35 40 45
Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Glu Val Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Cys Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Asp Asn Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
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Phe Val Ala Ser Ser Phe Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
Gln Val Gln Met Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Asn Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asn Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 52
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
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Phe Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 53
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Lys Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 54
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Asp Ile Ala Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Leu Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala
100 105
<210> 55
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Lys Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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115
<210> 56
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
100
<210> 57
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Glu Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser
210 215 220
Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 58
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Arg Ser Ala Ala Tyr Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro
130 135 140
Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly
145 150 155 160
Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn
210 215 220
Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 59
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Thr Leu His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Phe Thr Tyr Ser Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser
130 135 140
Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asn Ile Gly Arg Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro
165 170 175
Gly Thr Ala Pro Lys Leu Ile Leu Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser
195 200 205
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Leu Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 60
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val His Arg Pro Gly Arg Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser
210 215 220
Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 61
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Ser Leu Ser Glu Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Val Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Phe Asn Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
130 135 140
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr
145 150 155 160
Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr
165 170 175
Ala Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
180 185 190
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
195 200 205
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Trp Val
210 215 220
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235
<210> 62
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Asp
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Gln Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Ala Arg Phe Phe Pro Leu His Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr His Tyr Ala Ser Trp Tyr His Gln Arg
165 170 175
Pro Gly Arg Ala Pro Val Leu Val Asn Tyr Pro Lys Asp Ser Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Ile Gly Ala Gln Ala Ala Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Ser Arg Asp Ser Ser Gly Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Val Thr Val Leu Gly
245
<210> 63
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Phe Ser Gly Tyr Gly Asp Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Ile Gly Asn Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Asn Glu Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Arg Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Ala Val Ile Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 64
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr His
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ser Arg Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Val Pro Pro Gly
100 105 110
Asp Phe Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
145 150 155 160
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Arg Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
165 170 175
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
180 185 190
Leu Ile Tyr Asp Val Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp His Phe
195 200 205
Ser Gly Ser Lys Ser Asp Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
210 215 220
Gln Ser Glu Asp Asp Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Tyr
225 230 235 240
His Thr Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250 255
<210> 65
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Val Asn Tyr
20 25 30
Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Thr Thr Lys Asn Arg Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Phe Lys Gly Thr Asp Ile Leu Phe Arg Asp Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Ser Ile Ser Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Ile Trp Tyr Gln Gln Leu
165 170 175
Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Met Tyr Ser Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly His Tyr Val Phe Gly Thr
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 66
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Thr Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly
130 135 140
Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn
145 150 155 160
Ile Gly Ser Arg Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Gln Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile
195 200 205
Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp
210 215 220
Asp Asp Ser Leu Thr Gly Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 67
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Ala Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Leu Arg Gly Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
130 135 140
Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser
145 150 155 160
Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
165 170 175
Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala
195 200 205
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser
210 215 220
Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 68
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Ser Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala
130 135 140
Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn
145 150 155 160
Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile
195 200 205
Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp
210 215 220
Asp Ser Ser Leu Ser Ala Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 69
<211> 253
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Thr Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Asn Asn
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Ile Pro Lys Phe Gly Thr Thr Asn His Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Asp Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Tyr Cys Gly Gly Gly Arg Cys Tyr Leu Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala
130 135 140
Val Val Ile Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
145 150 155 160
Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr
165 170 175
Pro Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile
180 185 190
Tyr Asp Thr Ser Asn Lys Arg Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Leu Val Ser Tyr Ser Gly Ser Leu
225 230 235 240
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 70
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser
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Val Ala Arg Asn Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala
165 170 175
Pro Thr Ile Val Ile Tyr Glu Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro
180 185 190
Gly Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Gly Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Ser Tyr Asn Tyr Asn Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 71
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Gly Asn Asn Tyr Arg Phe Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr Thr Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
180 185 190
Arg Ala Ile Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Ala Glu Asp Phe Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 72
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 72
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
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85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Asp Ala Gly Arg Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
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115 120 125
Gly Trp Arg Gly Leu Gly Arg Gly Trp Leu Arg Ser Pro Val Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser His Leu Ala Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Arg Ala Val Phe Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
245
<210> 73
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 73
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Arg Val Gln Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
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35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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115 120 125
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165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Gly Gln
180 185 190
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195 200 205
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Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
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305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
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Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
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115 120 125
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Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
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195 200 205
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
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Gly Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln
245 250 255
Glu Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Glu Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Met Ala
305 310 315 320
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325 330 335
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340
<210> 80
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
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1 5 10 15
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Gly Arg Thr Val Thr Ile Asn Cys Pro Phe Lys Thr Glu Asn Ala Gln
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Lys Arg Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val
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195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
Cys Ala Leu Gly Pro Glu Val Ala Asn Val Ala Lys Phe Leu Cys Arg
260 265 270
Gln Ser Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys
275 280 285
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305 310 315 320
Gly Arg Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly
325 330 335
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340 345 350
Pro Arg Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Gly Ser Val Ala
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Val Leu Cys Pro Tyr Asn Arg Lys Glu Ser Lys Ser Ile Lys Tyr Trp
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Ser Ile Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Ile Ser Met Ser Asp Phe Glu Asn
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<210> 81
<211> 585
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
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Thr Val Thr Ile Asn Cys Pro Phe Lys Thr Glu Asn Ala Gln Lys Arg
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Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val Ile Asp
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165 170 175
Ile Gln Gly Thr Gly Gln Leu Leu Phe Ser Val Val Ile Asn Gln Leu
180 185 190
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210 215 220
Glu Leu Val Tyr Glu Asp Leu Arg Gly Ser Val Thr Phe His Cys Ala
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Leu Gly Pro Glu Val Ala Asn Val Ala Lys Phe Leu Cys Arg Gln Ser
245 250 255
Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys Arg Ala
260 265 270
Pro Ala Phe Glu Gly Arg Ile Leu Leu Asn Pro Gln Asp Lys Asp Gly
275 280 285
Ser Phe Ser Val Val Ile Thr Gly Leu Arg Lys Glu Asp Ala Gly Arg
290 295 300
Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly Ser Pro
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Ile Gln Ala Trp Gln Leu Phe Val Asn Glu Glu Ser Thr Ile Pro Arg
325 330 335
Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Gly Ser Val Ala Val Leu
340 345 350
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355 360 365
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Gly Trp Val Lys Ala Gln Tyr Glu Gly Arg Leu Ser Leu Leu Glu Glu
385 390 395 400
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580 585
<210> 82
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
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130 135 140
Ala Ser
145
<210> 83
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
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115 120 125
Thr
<210> 84
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu
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Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Ser Val
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Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser
145
<210> 85
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 85
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ser Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asp Trp Pro Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 86
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu
20 25 30
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
35 40 45
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp
50 55 60
Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile His
65 70 75 80
Tyr Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Ala Ala Asp Thr Thr Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Gly Ser
115 120 125
Thr Val Val Arg Gly Val Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
130 135 140
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<210> 87
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 87
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1 5 10 15
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35 40 45
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65 70 75 80
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115 120 125
Lys Arg Thr
130
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 88
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 89
Met Ser Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala
1 5 10 15
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Leu Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-09-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願の明細書に記載される発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】