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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023161337
(43)【公開日】2023-11-07
(54)【発明の名称】金属有機構造体及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C08B 37/16 20060101AFI20231030BHJP
B01J 20/28 20060101ALI20231030BHJP
B01J 20/30 20060101ALI20231030BHJP
B01J 20/22 20060101ALI20231030BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20231030BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20231030BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231030BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20231030BHJP
B01J 13/04 20060101ALI20231030BHJP
C08L 5/16 20060101ALI20231030BHJP
C08K 3/22 20060101ALI20231030BHJP
C07F 1/06 20060101ALN20231030BHJP
【ＦＩ】
C08B37/16
B01J20/28 Z
B01J20/30
B01J20/22 B
A61K47/40
A61K9/72
A61K47/02
A61K9/14
B01J13/04
C08L5/16
C08K3/22
C07F1/06
【審査請求】未請求
【請求項の数】14
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022071673
(22)【出願日】2022-04-25
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り （その１） ウェブサイトの掲載日 ２０２１年４月２６日 ウェブサイトのアドレス ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｔｊ．ｊｐ／ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｔｊ．ｊｐ／ｅｖｅｎｔ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｔｊ．ｊｐ／ｅｖｅｎｔ／ｈａｒｕ２０２１／ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｔｊ．ｊｐ／ｅｖｅｎｔ／ｄｏｃ／ｈａｒｕ２０２１ｓａｎｋａ＿２０２１０５１８．ｐｄｆ （その２） ウェブサイトの掲載日 ２０２１年６月２日 ウェブサイトのアドレス ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｔｊ．ｊｐ／ｅｖｅｎｔ／ｈａｒｕ２０２１／ （その３） 開催日 ２０２１年６月２日（開催期間：２０２１年６月２日～２０２１年６月３日） 集会名、開催場所 一般社団法人粉体工学会２０２１年度春期研究発表会（ＺＯＯＭによるオンライン開催） （その４） ウェブサイトの掲載日 ２０２１年１２月２７日 ウェブサイトのアドレス ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｓ．ａｃｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／１０．１０２１／ａｃｓ．ｃｇｄ．１ｃ０１０９１
(71)【出願人】
【識別番号】399030060
【氏名又は名称】学校法人 関西大学
(71)【出願人】
【識別番号】502437894
【氏名又は名称】学校法人大阪医科薬科大学
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】田中 俊輔
(72)【発明者】
【氏名】中島 稔生
(72)【発明者】
【氏名】藤田 脩平
(72)【発明者】
【氏名】門田 和紀
(72)【発明者】
【氏名】戸塚 裕一
(72)【発明者】
【氏名】内山 博雅
【テーマコード（参考）】
4C076
4C090
4G005
4G066
4H048
4J002
【Ｆターム（参考）】
4C076AA26
4C076AA32
4C076AA93
4C076BB27
4C076DD21
4C076EE39
4C076FF03
4C076GG09
4C090AA01
4C090AA09
4C090BA11
4C090BB04
4C090BB52
4C090DA22
4G005AA01
4G005BA14
4G005DB12Z
4G005DB21X
4G005EA03
4G066AB24B
4G066AB26B
4G066BA09
4G066BA10
4G066BA20
4G066BA25
4G066BA26
4G066BA31
4G066BA33
4G066BA36
4G066BA38
4G066CA33
4G066DA07
4G066FA03
4G066FA40
4H048AA01
4H048AB90
4H048VA50
4H048VB10
4J002AB051
4J002DE056
4J002FA101
4J002FD146
4J002GB04
4J002GE00
4J002HA04
(57)【要約】
【課題】製造に、長時間及び多量の有機溶媒を必要とせず、かつ薬理活性物質の内包量が向上された、シクロデキストリン金属有機構造体及びその製造方法を提供する。
【解決手段】シクロデキストリン及びアルカリ金属を含み、球状かつ中空微粒子の形態である、シクロデキストリン金属有機構造体。
【選択図】なし
【解決手段】シクロデキストリン及びアルカリ金属を含み、球状かつ中空微粒子の形態である、シクロデキストリン金属有機構造体。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
シクロデキストリン及びアルカリ金属を含むシクロデキストリン金属有機構造体であって、形状が球状の中空微粒子である、シクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項2】
メディアン径Ｄ５０が０．００１～１０μｍである、請求項１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項3】
空気動力学径が０．００１～１０μｍである、請求項１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項4】
微粒子画分（ＦＰＦ）が１０％以上である、請求項１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項5】
ミクロ孔容積が０．００００１～０．３０ｃｍ３／ｇである、請求項１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項6】
比表面積が０．０１～１０００ｍ２／ｇである、請求項１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項7】
形態が結晶質である、請求項１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項8】
形態が非晶質である、請求項１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項9】
薬理活性物質を内包する、請求項１～８のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項10】
経肺投与に用いられる、請求項９に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【請求項11】
請求項１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法であって、
（Ａ）シクロデキストリン及びアルカリ金属化合物を所定の組成となるように混合して前駆体水溶液又は懸濁液を得る工程、及び
（Ｂ）前記前駆体水溶液又は懸濁液を噴霧乾燥して、金属有機構造体を含む乾燥粉末を得る工程
を備える、シクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
（Ａ）シクロデキストリン及びアルカリ金属化合物を所定の組成となるように混合して前駆体水溶液又は懸濁液を得る工程、及び
（Ｂ）前記前駆体水溶液又は懸濁液を噴霧乾燥して、金属有機構造体を含む乾燥粉末を得る工程
を備える、シクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【請求項12】
（Ｃ）前記乾燥粉末を有機溶媒に再分散して、前記金属有機構造体の結晶化度を向上させる工程
をさらに備える、請求項１１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
をさらに備える、請求項１１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【請求項13】
前記前駆体水溶液又は懸濁液が有機溶媒を含む、請求項１１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【請求項14】
前記有機溶媒がエタノールである、請求項１２又は１３に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、金属有機構造体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
金属有機構造体（Ｍｅｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ：ＭＯＦ）は、従来の多孔質材料と比較して、比表面積が大きく、熱的安定性及び化学的安定性が高いことが知られている、また、目的に応じて、金属の種類と、有機化合物との組合せを選択することによって多様な構造体を形成できるため、特に気体の貯蔵及び分離並びに触媒を中心に、様々な分野での応用が期待されている。
【0003】
なかでも、シクロデキストリン（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ：ＣＤ）を有機分子として調製したＭＯＦ（ＣＤ－ＭＯＦ）は、安価で、高い生体分解性を示し、安全性が高いことから、製剤分野において注目されており、多量の薬理活性物質又は分子量の大きい薬理活性物質を内包できるシクロデキストリン金属有機構造体（ＣＤ－ＭＯＦ）及びその簡便な製造方法が望まれている。
【0004】
シクロデキストリン金属有機構造体の製造方法としては、例えば、蒸気拡散法、貧溶媒結晶法等が知られている（例えば、非特許文献１及び２）。しかしながら、これらの方法には、その製造に長い時間を要すること、収率が低いこと、多量の薬理活性物質又は高分子量の薬理活性物質を担持できないこと、環境負荷のかかる有機溶媒を多量に使用すること等の問題点が存在する。よって、これらの方法は、簡便で効率的な製造方法とは言えない。
【0005】
さらに、従来の製造方法により得られるシクロデキストリン金属有機構造体は、密度が高く、結晶質構造に由来する多面体である形状を有し、且つ粒子径が数十ミクロン程度と大きく、経肺製剤として用いるのに適切ではなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】J. Ind. Eng. Chem. 2019, 72, 50-66.
【非特許文献2】Int. J. Chem. Eng. Appl. 2013, 4, 337-341.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、上記のような問題のないシクロデキストリン金属有機構造体及びその製造方法を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、シクロデキストリン及びアルカリ金属化合物を含む溶液又は懸濁液を、噴霧乾燥法により乾燥させることによって、所望のシクロデキストリン金属有機構造体を得ることができることを見出した。本発明者らは、このような知見に基づき、さらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、以下の構成を包含する。
【0009】
項１．シクロデキストリン及びアルカリ金属を含むシクロデキストリン金属有機構造体であって、形状が球状の中空微粒子である、シクロデキストリン金属有機構造体。
【0010】
項２．メディアン径Ｄ５０が０．００１～１０μｍである、項１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0011】
項３．空気動力学径が０．００１～１０μｍである、項１又は２に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0012】
項４．微粒子画分（ＦＰＦ）が１０％以上である、項１～３のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0013】
項５．ミクロ孔容積が０．００００１～０．３０ｃｍ３／ｇである、項１～４のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0014】
項６．比表面積が０．０１～１０００ｍ２／ｇである、項１～５のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0015】
項７．形態が結晶質である、項１～６のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0016】
項８．形態が非晶質である、項１～６のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0017】
項９．薬理活性物質を内包する、項１～８のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0018】
項１０．前記薬理活性物質の内包量が、前記金属有機構造体中のシクロデキストリン及びアルカリ金属の質量の総和を１００質量％として、０．０１～５０質量％である、項１～９のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0019】
項１１．経肺投与に用いられる、項１～１０のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体。
【0020】
項１２．項１～１１に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法であって、
（Ａ）シクロデキストリン及びアルカリ金属化合物を所定の組成となるように混合して前駆体水溶液又は懸濁液を得る工程、及び
（Ｂ）前記前駆体水溶液又は懸濁液を噴霧乾燥して、金属有機構造体を含む乾燥粉末を得る工程
を備える、シクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
（Ａ）シクロデキストリン及びアルカリ金属化合物を所定の組成となるように混合して前駆体水溶液又は懸濁液を得る工程、及び
（Ｂ）前記前駆体水溶液又は懸濁液を噴霧乾燥して、金属有機構造体を含む乾燥粉末を得る工程
を備える、シクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【0021】
項１３．前記工程（Ｂ）のおける噴霧乾燥の際の温度が１００～２００℃である、項１２に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【0022】
項１４．（Ｃ）前記乾燥粉末を有機溶媒に再分散して、前記金属有機構造体の結晶化度を向上させる工程
をさらに備える、項１２又は１３に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
をさらに備える、項１２又は１３に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【0023】
項１５．前記前駆体水溶液又は懸濁液が有機溶媒を含む、項１２～１４のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【0024】
項１６．前記有機溶媒がエタノールである、項１４又は１５に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【0025】
項１７．前記前駆体水溶液又は懸濁液が薬理活性物質をさらに含む、項１２～１６のいずれか１項に記載のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法。
【発明の効果】
【0026】
本発明によれば、低密度で、従来よりも１オーダー小さい粒子径を有し、多量の薬理活性物質又は高分子量の薬理活性物質を内包できる、シクロデキストリン金属有機構造体を提供することができる。
【0027】
本発明の製造方法によれば、従来の方法よりも、環境負荷のかかる有機溶媒の使用量を減らすことができ、目的とするシクロデキストリン金属有機構造体を短時間で、しかも高収率で提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】本発明の金属有機構造体及びその製造方法を模式的に説明する図である。
【図2】本発明で実施される噴霧乾燥法を模式的に説明する図である。
【図3】（ａ）及び（ｂ）はそれぞれ、実施例１及び２で得た金属有機構造体の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。（ｃ）は、γ－シクロデキストリン（γ－ＣＤ）及びレボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を噴霧乾燥して得た微粒子のＳＥＭ画像である。
【図4】（ｄ）は、実施例１で得た金属有機構造体（Ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）、及び未処理のγ－ＣＤ（Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ γ－ＣＤ）の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンである。（ｅ）は、実施例２で得た金属有機構造体（Ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）、未処理のγ－ＣＤ（Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ γ－ＣＤ）及び未処理のＬＶＦＸ（Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ＬＶＦＸ）のＰＸＲＤパターンである。
【図5】（ａ）～（ｆ）はそれぞれ、比較例１、比較例３、実施例１、比較例２、比較例４、及び実施例２で得た金属有機構造体の吸脱着等温線及びＢＥＴ比表面積である。
【図6】（ａ）及び（ｂ）はそれぞれ、比較例４及び実施例２で得た金属有機構造体についてのＳＥＭ画像、並びに、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）により得た、酸素、フッ素、及びカリウム（Ｏ、Ｆ及びＫ元素）の元素マップである。
【図7】比較例４及び実施例２で得た金属有機構造体のｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入特性を示す。
【図8】実施例３及び４の製造方法を模式的に説明する図である。
【図9】Ａ及びＢはそれぞれ、実施例３及び４で得た金属有機構造体のＳＥＭ画像である。Ｃ及びＤはそれぞれ、実施例３及び４で得た金属有機構造体の（ａ）エタノール再分散後、（ｂ）エタノール再分散前のＰＸＲＤパターンである。Ｅ及びＦはそれぞれ、実施例３及び４で得た金属有機構造体の吸脱着等温線及びＢＥＴ比表面積である。
【図10】実施例５の製造方法を模式的に説明する図である。
【図11】Ａ及びＢはそれぞれ、実施例５及び６で得た金属有機構造体のＳＥＭ画像である。Ｃ及びＤはそれぞれ、実施例５及び６において、（ａ）改良後、（ｂ）改良前の製造方法で得た金属有機構造体のＰＸＲＤパターンである。Ｅ及びＦはそれぞれ、実施例５及び６で得た金属有機構造体の吸脱着等温線及びＢＥＴ比表面積である。
【図12】実施例２及び実施例６で得た金属有機構造体のｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入特性を示す。
【図13】従来技術である蒸気拡散法による、比較例１及び２の製造方法を模式的に説明する図である。
【図14】（ａ）及び（ｃ）はそれぞれ、比較例１及び２で得た金属有機構造体の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図15】従来技術である貧溶媒晶析法による、比較例３及び４の製造方法を模式的に説明する図である。
【図16】（ｂ）及び（ｄ）はそれぞれ、比較例３及び４で得た金属有機構造体の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図17】（ｅ）は、比較例１で得た金属有機構造体（Ｖａｐｏｕｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）、比較例３で得た金属有機構造体（Ｐｏｏｒ ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｒｙｓ．）、及び未処理のγ－ＣＤ（Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ γ－ＣＤ）のＰＸＲＤパターンである。（ｆ）は、比較例２で得た金属有機構造体（Ｖａｐｏｕｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）、比較例４で得た金属有機構造体（Ｐｏｏｒ ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｒｙｓ．）、未処理のγ－ＣＤ（Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ γ－ＣＤ）、及び未処理のＬＶＦＸ（Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ＬＶＦＸ）のＰＸＲＤパターンである。
【図18】（ａ）及び（ｂ）はそれぞれ、比較例３及び実施例１で得た金属有機構造体を意図的に粉砕した後の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【発明を実施するための形態】
【0029】
本明細書において、「含む」は、「含有（comprise）」、「実質的にのみからなる（consist essentially of）」、及び「のみからなる（consist of）」のいずれも包含する概念である。
【0030】
本明細書において、「Ａ～Ｂ」との数値範囲の表記は、「Ａ以上且つＢ以下」を意味する。
【0031】
本明細書において、「金属有機構造体」とは、金属と有機化合物とが、規則性をもって連続的に三次元構造を形成し、ナノレベルに制御された多孔性を有する物質の総称を意味するのであって、その物質の形態が結晶質であるか非晶質であるかを問わない。
【0032】
本明細書において、「球状」とは、電子顕微鏡による拡大観察像での外観が球状と認められる形状を意味する。
【0033】
本明細書において、「中空微粒子」とは、粒子内部に空洞を有する微粒子を意味する。
【0034】
１．シクロデキストリン金属有機構造体
本発明のシクロデキストリン金属有機構造体は、シクロデキストリン及びアルカリ金属を含む。また、本発明のシクロデキストリン金属有機構造体は、その形状が球状の中空微粒子である。
本発明のシクロデキストリン金属有機構造体は、シクロデキストリン及びアルカリ金属を含む。また、本発明のシクロデキストリン金属有機構造体は、その形状が球状の中空微粒子である。
【0035】
上記金属有機構造体は、シクロデキストリン及びアルカリ金属を特定の組成比で含む。上記組成比としては、物質量（モル）比で１：４０～４０：１程度が好ましく、１：１６～１６：１程度がより好ましく、１：８～８：１程度がさらに好ましい。
【0036】
上記シクロデキストリンとしては、この分野で広く知られているシクロデキストリン又はその誘導体を、いずれも使用することができる。
【0037】
上記シクロデキストリンとしては、α－シクロデキストリン（α－ＣＤ）、β－シクロデキストリン（β－ＣＤ）、γ－シクロデキストリン（γ－ＣＤ）いずれも採用することができる。なかでも、薬理活性物質を内包できる細孔が大きいことから、β－ＣＤ、γ－ＣＤが好ましく、γ－ＣＤがより好ましい。
【0038】
上記シクロデキストリン誘導体としては、当該シクロデキストリンを構成するグルコース上の水酸基に置換基を有するものが挙げられる。上記置換基としては、例えば、ヒドロキシ基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基、スルホニル基等が挙げられる。上記ヒドロキシ基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、２－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【0039】
上記シクロデキストリン又はその誘導体（以下、これらを総称して「シクロデキストリン」ということもある）は、ゲスト分子とともに包接錯体を形成していてもよい。上記ゲスト分子としては、使用するシクロデキストリンの種類に応じて、ゲスト分子として公知の化合物を広く採用することができる。この場合に、上記金属有機構造体は、任意で後述する薬理活性物質とともに、上記ゲスト分子をその内部に内包することができるし、上記金属有機構造体の分解とともに放出することができる。
【0040】
本発明で使用できるアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等が挙げられ、人体に対する安全性の観点から、カリウム、ナトリウムが好ましく、カリウムがより好ましい。
【0041】
本発明のシクロデキストリン金属有機構造体は、以下の特性を備える。
【0042】
上記金属有機構造体は、その形状が多面体ではなく、球状である。具体的には、上記金属有機構造体について、電子顕微鏡観察像から求まる定方向接線径と投影面積円相当径の比は、通常０．８３～１．２である。
【0043】
上記金属有機構造体のメディアン径Ｄ５０は、通常５０μｍ以下であり、０．１～１０μｍが好ましく、０．３～７μｍがより好ましく、０．５～６μｍがさらに好ましい。上記金属有機構造体のメディアン径Ｄ５０は、レーザー回折／散乱法により測定した値である。
【0044】
上記金属有機構造体の空気動力学径（ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、通常５０μｍ以下であり、０．１～１０μｍが好ましく、０．３～７μｍがより好ましく、０．５～６μｍがさらに好ましい。上記金属有機構造体の空気動力学的径は、次の式（１）により算出した値である。
【0045】
【数1】
【0046】
式中、Ｄ５０はメディアン径、ρＰは粒子密度、ρ＊は真密度を示す。
【0047】
上記金属有機構造体の放出画分（ＥＦ；Ｅｍｉｔｔｅｄ Ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、通常７０％以上であり、７５％以上が好ましく、８０％以上がより好ましく、８５％以上がさらに好ましい。上記金属有機構造体の放出画分（ＥＦ）は、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）を使用して、次の式（２）により算出した値である。
【0048】
【数2】
【0049】
式中、ｔｏｔａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ ｄｒｕｇは、回収された薬物総量を示し、ｅｍｉｔｔｅｄ ｄｏｓｅは、薬理活性物質送達量であり、カプセルから放出された薬物の質量を示す。
【0050】
上記金属有機構造体の微粒子画分（ＦＰＦ；Ｆｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、通常５％以上であり、１０％以上が好ましく、２０％以上であることがより好ましく、２５％以上がさらに好ましい。上記金属有機構造体の微粒子画分（ＦＰＦ）は、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）を使用して、次の式（３）により算出した値である。
【0051】
【数3】
【0052】
式中、ｅｍｉｔｔｅｄ ｄｏｓｅは、薬理活性物質送達量であり、カプセルから放出された薬物の質量を示し、ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｏｓｅは、微粒子含量であり、ステージ２以降のステージに到達した薬物の質量を示す。
【0053】
上記金属有機構造体のミクロ孔容積は、通常１．０ｃｍ３／ｇ以下であり、０．００００１～０．３０ｃｍ３／ｇが好ましく、０．０００１～０．２０ｃｍ３／ｇがより好ましく、０．００１～０．１３ｃｍ３／ｇがさらに好ましい。本明細書において、「ミクロ孔」とは、金属有機構造体中の直径２ｎｍ以下の細孔を意味し、「ミクロ孔容積」とは、金属有機構造体中のミクロ孔の容積の総和を意味する。
【0054】
上記金属有機構造体の全細孔容積は、通常１．０ｃｍ３／ｇ以下であり、０．００００１～０．５ｃｍ３／ｇが好ましく、０．０００１～０．４０ｃｍ３／ｇがより好ましく、０．００１～０．２０ｃｍ３／ｇがさらに好ましい。本明細書において、「全細孔」とは、金属有機構造体中のミクロ孔、メソ孔及びマクロ孔の全てを意味し、「全細孔容積」とは、金属有機構造体中の全細孔の容積の総和を意味する。
【0055】
上記金属有機構造体の比表面積は、通常１０００ｍ２／ｇ以下であり、０．０１～７５０ｍ２／ｇが好ましく、０．１～５００ｍ２／ｇがより好ましく、１～３００ｍ２／ｇがさらに好ましい。上記金属有機構造体の比表面積は、ＢＥＴ法により測定された値である。
【0056】
上記金属有機構造体のかさ密度は、通常１０００ｍｇ／ｃｍ３以下であり、１～５００ｍｇ／ｃｍ３が好ましく、１０～３００ｍｇ／ｃｍ３がより好ましく、１００～２５０ｍｇ／ｃｍ３がさらに好ましい。
【0057】
上記金属有機構造体のタップ密度は、通常１０００ｍｇ／ｃｍ３以下であり、１～５００ｍｇ／ｃｍ３が好ましく、１０～３５０ｍｇ／ｃｍ３がより好ましく、１００～３００ｍｇ／ｃｍ３がさらに好ましい。
【0058】
上記金属有機構造体の真密度は、通常２０００ｍｇ／ｃｍ３以下であり、１０～１５００ｍｇ／ｃｍ３が好ましく、１００～１４５０ｍｇ／ｃｍ３がより好ましく、１０００～１４１０ｍｇ／ｃｍ３がさらに好ましい。
【0059】
上記金属有機構造体は、形態が結晶質であることもできるし、非晶質であることもできる。薬理活性物質の担持量及び経肺製剤としての吸入特性の観点から、結晶質であることが好ましい。
【0060】
上記金属有機構造体の形態が結晶質である場合、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝４°，７°及び１７°の少なくとも１つにピークを有する。あるいは、上記金属有機構造体の形態が結晶質である場合、上記金属有機構造体の結晶化度が、７０％以上であることが好ましく、８０～１００％がより好ましく、９０～１００％がさらに好ましい。ここで「結晶化度」は、粉末Ｘ線回折パターンから、結晶化度＝結晶ピーク面積／（結晶ピーク面積＋非晶質ピーク面積）×１００％により求められる。
【0061】
上記金属有機構造体の形態が非晶質である場合、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝４°，７°及び１７°のいずれにおいてもピークを有していない。あるいは、上記金属有機構造体の形態が非晶質である場合、上記金属有機構造体の結晶化度が、３０％未満であることが好ましく、０～２０％がより好ましく、０～１０％がさらに好ましい。ここで「結晶化度」は、上記のように求められる。
【0062】
上記金属有機構造体は、薬理活性物質（薬物）を内包（担持）することができる。上記薬理活性物質としては、例えば、抗真菌薬、抗炎症薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、狭心症治療薬として使用される薬理活性物質等が挙げられる。また、本発明の金属有機構造体は、上記薬理活性物質の他にも、化粧品分野又は食品分野で広く用いられている有効成分（活性成分）を含むことができる。
【0063】
上記金属有機構造体は、ＣＤ－ＭＯＦが親水性孔及び疎水性孔を有することから、親水性薬理活性物質及び疎水性薬理活性物質のいずれも内包（担持）することができる。このため、上記薬理活性物質としては、例えば、レボホロキサシン、オフロサキシン、メチル酸ガレノサキシン、シタフロサキシン、フルシトシン、アセトアミノフェン等の親水性薬理活性物質、イブプロフェン、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ケトコナゾール、セレコキシブ、フェノフィブラート、カルベジロール、インドメタシン、リファンピシン、ブテソニド等の疎水性薬理活性物質等が挙げられる。
【0064】
上記金属有機構造体は、粒子内に空洞を有する微粒子であることから、通常の金属有機構造体よりも、比較的分子量の大きい薬理活性物質を内包（担持）することができる。このため、上記薬理活性物質の分子量は、通常２～２００００程度であり、５０～５０００程度が好ましく、１００～１０００程度がより好ましく、３００～５００程度がさらに好ましい。
【0065】
このように、本発明の金属有機構造体は、例えば、経肺製剤、経口製剤、経皮製剤、経鼻製剤等の各種製剤として用いることができる。なかでも、低密度で、球状微粒子である等の観点から、経肺製剤として用いることが好ましい。
【0066】
本発明の金属有機構造体は、生体イメージング用プローブとして用いることもできる。この場合、上記金属有機構造体は、公知のイメージングプローブを広く内包（担持）することができる。上記イメージングプローブとしては、例えば、光イメージングのための蛍光有機分子、金属ナノ粒子、量子ドット、陽電子放出断層画像法（ＰＥＴ）のための陽電子放射核種、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のための造影剤等が挙げられる。
【0067】
上記金属有機構造体の薬理活性物質含有量は、上記金属有機構造体の質量を１００質量％として、０．０１～７０質量％であることが好ましく、０．１～６０質量％がより好ましく、１～５０質量％がさらに好ましい。
【0068】
上記金属有機構造体は、上記成分以外にも、本発明の効果を損なわない範囲で、適宜添加剤を含むことができる。上記添加剤としては、例えば、界面活性剤、ｐＨ調整剤、高分子等が挙げられる。
【0069】
２．シクロデキストリン金属有機構造体の製造方法
本発明のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法は、噴霧乾燥法により実施される。
本発明のシクロデキストリン金属有機構造体の製造方法は、噴霧乾燥法により実施される。
【0070】
具体的には、本発明の製造方法は、
（Ａ）シクロデキストリン及びアルカリ金属化合物を所定の組成となるように混合して前駆体水溶液又は懸濁液を得る工程、及び
（Ｂ）前記前駆体水溶液又は懸濁液を噴霧乾燥して、金属有機構造体を含む乾燥粉末を得る工程
を備える。
（２－１）工程（Ａ）
工程（Ａ）では、シクロデキストリン、アルカリ金属化合物、及び水を公知の方法により混合して前駆体水溶液又は懸濁液を得る。
（Ａ）シクロデキストリン及びアルカリ金属化合物を所定の組成となるように混合して前駆体水溶液又は懸濁液を得る工程、及び
（Ｂ）前記前駆体水溶液又は懸濁液を噴霧乾燥して、金属有機構造体を含む乾燥粉末を得る工程
を備える。
（２－１）工程（Ａ）
工程（Ａ）では、シクロデキストリン、アルカリ金属化合物、及び水を公知の方法により混合して前駆体水溶液又は懸濁液を得る。
【0071】
上記前駆体水溶液又は懸濁液は、シクロデキストリン及びアルカリ金属化合物を特定の含有量比で混合して得られる。上記含有量比としては、シクロデキストリン、及びアルカリ金属化合物に含まれるアルカリ金属を基準にして、物質量（モル）比で１：４０～４０：１程度が好ましく、１：１６～１６：１程度がより好ましく、１：８～８：１程度がさらに好ましい。この場合に、本発明の金属有機構造体は、上記特定の組成比でシクロデキストリン及びアルカリ金属を含むことができる。
【0072】
上記シクロデキストリンとしては、この分野で広く知られているシクロデキストリン又はその誘導体を、いずれも使用することができる。
【0073】
上記シクロデキストリンとしては、α－シクロデキストリン（α－ＣＤ）、β－シクロデキストリン（β－ＣＤ）、γ－シクロデキストリン（γ－ＣＤ）いずれも採用することができる。なかでも、薬理活性物質を担持できる細孔が大きいことから、β－ＣＤ、γ－ＣＤが好ましく、γ－ＣＤがより好ましい。
【0074】
上記シクロデキストリン誘導体としては、当該シクロデキストリンを構成するグルコース上の水酸基に置換基を有する者が挙げられる。上記置換基としては、例えば、ヒドロキシ基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基、スルホニル基等が挙げられる。上記ヒドロキシ基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、２－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【0075】
上記シクロデキストリン又はその誘導体（以下、これらを総称して「シクロデキストリン」ということもある）は、ゲスト分子とともに包接錯体を形成していてもよい。上記ゲスト分子としては、使用するシクロデキストリンの種類に応じて、ゲスト分子として公知の化合物を広く採用することができる。
【0076】
上記前駆体水溶液又は懸濁液中の、上記シクロデキストリンの含有量は、前駆体水溶液又は懸濁液の質量を１００質量％として、粒子径の観点から、０．０１～５０質量％が好ましく、０．１～３０質量％がより好ましく、１～１０質量％がさらに好ましい。
【0077】
上記アルカリ金属化合物としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩が挙げられ、人体に対する安全性の観点から、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムが好ましく、水酸化カリウムがより好ましい。
【0078】
上記前駆体水溶液又は懸濁液中の、上記シクロデキストリンの含有量は、前駆体水溶液又は懸濁液の質量を１００質量％として、粒子径の観点からは、０．０１～５０質量％が好ましく、０．１～３０質量％がより好ましく、１～１０質量％がさらに好ましい。
【0079】
上記前駆体水溶液又は懸濁液は、有機溶媒をさらに含むことができる。この場合、ＣＤ－ＭＯＦの結晶化度が向上し、経肺製剤としての吸入特性が向上し、また、薬理活性物質の内包量が向上する。
【0080】
上記前駆体水溶液又は懸濁液中の、上記有機溶媒の含有量は、前駆体水溶液又は懸濁液の質量を１００質量％として、０．０１～１００質量％が好ましく、０．１～７０質量％がより好ましく、１～４０質量％がさらに好ましい。
【0081】
本発明で用いることのできる有機溶媒としては、シクロデキストリン金属有機構造体に悪影響を及ぼさない限りにおいて、公知の極性溶媒を広く採用することができる。なかでも、上記金属有機構造体の結晶性等の観点から、アルコール、エーテル等が好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール等の炭素数１～１０のアルコールがより好ましく、エタノールがさらに好ましい。
【0082】
上記前駆体水溶液又は懸濁液は、上記薬理活性物質を含むことができる。この場合、本発明の製造方法により得られるシクロデキストリン金属有機構造体に薬理活性物質を内包することができる。上記前駆体水溶液又は懸濁液は、薬理活性物質が水溶性薬理活性物質の場合には前駆体水溶液となり、薬理活性物質が難水溶性薬理活性物質である場合には前駆体懸濁液となる。
【0083】
上記薬理活性物質は、当該薬理活性物質が難水溶性薬理活性物質である場合に、エマルジョン化、非晶質ナノ粒子化、両親媒性高分子化合物の添加等の広く知られている方法により適宜可溶化することができる。このため、本発明の金属有機構造体は、広範な難水溶性薬理活性物質を内包することもできる。
【0084】
上記前駆体水溶液又は懸濁液の薬理活性物質含有量は、シクロデキストリン及びアルカリ金属の質量の総和を１００質量％として、０．０１～２００質量％であることが好ましく、０．１～１００質量％がより好ましく、１～５０質量％がさらに好ましい。この場合に本発明の金属有機構造体は、上記含有量で薬理活性物質を担持することができる。
【0085】
上記前駆体水溶液又は懸濁液には、シクロデキストリン及びアルカリ金属化合物以外にも、本発明の効果を損なわない範囲で、適宜添加剤を添加することができる。上記添加剤としては、例えば、界面活性剤、ｐＨ調整剤、高分子等が挙げられる。
【0086】
上記前駆体水溶液又は懸濁液を調製する際の温度は、通常１００℃以下であり、０～８０℃が好ましく、１０～６０℃がより好ましく、２０～４０℃がさらに好ましい。当該温度は、使用する薬理活性物質に悪影響を及ぼさない限りにおいて、加熱又は冷却により適宜調節することができる。
【0087】
上記前駆体水溶液又は懸濁液の粘度は、通常１０００ｍＰａ／ｓ以下であり、０．１～５００ｍＰａ／ｓが好ましく、１～１００ｍＰａ／ｓがより好ましく、５～５０ｍＰａ／ｓがさらに好ましい。
【0088】
上記前駆体水溶液又は懸濁液は、通常中性又はアルカリ性であって、上記前駆体水溶液又は懸濁液のｐＨは、通常５～１４程度が好ましく、６～１３がより好ましく、７～１２がさらに好ましい。
（２－２）工程（Ｂ）
工程（Ｂ）では、上記前駆体水溶液又は懸濁液を噴霧乾燥して、金属有機構造体を含む乾燥粉末を得る。
（２－２）工程（Ｂ）
工程（Ｂ）では、上記前駆体水溶液又は懸濁液を噴霧乾燥して、金属有機構造体を含む乾燥粉末を得る。
【0089】
本発明の噴霧乾燥は、気体流路、ヒーター、送液ポンプ、噴霧器、乾燥チャンバー、サイクロン、ノズル、フィルター等を含む、公知の噴霧乾燥器により実施される。
【0090】
本発明の製造方法において、上記噴霧乾燥する際の入口温度は、通常１００℃以上であり、１００～２２０℃が好ましく、１１０～１７０℃がより好ましく、１２０～１４０℃がさらに好ましい。
【0091】
上記噴霧乾燥法において、上記前駆体水溶液又は懸濁液の送液流量は、通常０．１ｍｌ／ｈ以上であり、１～１０ｍｌ／ｈが好ましく、３～７ｍｌ／ｈがより好ましく、４～６ｍｌ／ｈがさらに好ましい。
【0092】
上記噴霧乾燥法において、ガス流量速度は、通常１Ｌ／ｈ以上であり、１０～３５００Ｌ／ｈが好ましく、１００～２０００Ｌ／ｈがより好ましく、４００～１０００Ｌ／ｈがさらに好ましい。
【0093】
上記噴霧乾燥法で用いることのできるノズルは、２流体ノズル、３流体ノズル、超音波ノズルのいずれも採用することができる。なかでも、粒子径等の観点から、２流体ノズルが好ましい。
【0094】
上記ノズルの口径は、通常０．００１ｍｍ以上であり、０．００１～１０ｍｍであることが好ましく、０．０１～５ｍｍがより好ましく、０．１～１ｍｍがさらに好ましい。
【0095】
本発明の製造方法において、上記金属有機構造体の製造時間は、通常１日未満であり、１０分～１２時間が好ましく、３０分～６時間がより好ましく、１時間～３時間がさらに好ましい。ここで、「金属有機構造体の製造にかかる時間」とは、工程（Ａ）を開始してから工程（Ｂ）が終了するまでの時間を意味する。
（２－３）工程（Ｃ）
本発明の製造方法では、上記工程（Ａ）及び（Ｂ）を経た後に、
（Ｃ）任意で、前記乾燥粉末を有機溶媒に再分散して、金属有機構造体の結晶性を調節する工程
を備えることができる。この場合、シクロデキストリン金属有機構造体の結晶化度が向上し、経肺製剤としての吸入特性が向上し、また、薬理活性物質の内包量が向上する。
（２－３）工程（Ｃ）
本発明の製造方法では、上記工程（Ａ）及び（Ｂ）を経た後に、
（Ｃ）任意で、前記乾燥粉末を有機溶媒に再分散して、金属有機構造体の結晶性を調節する工程
を備えることができる。この場合、シクロデキストリン金属有機構造体の結晶化度が向上し、経肺製剤としての吸入特性が向上し、また、薬理活性物質の内包量が向上する。
【0096】
工程（Ｃ）で用いることのできる有機溶媒としては、上記有機溶媒と同様に、シクロデキストリン金属有機構造体に悪影響を及ぼさない限りにおいて、公知の極性溶媒を広く採用することができる。なかでも、上記金属有機構造体の結晶性等の観点から、アルコール、エーテル等が好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール等の炭素数１～１０のアルコールがより好ましく、エタノールがさらに好ましい。
【0097】
工程（Ｃ）で使用する有機溶媒の使用量は、前記乾燥粉末の質量を１００質量％として、通常５００質量％以下であり、０．０１～２００質量％であることが好ましく、０．１～１００質量％がより好ましく、１～５０質量％がさらに好ましい。
【0098】
工程（Ｃ）で使用する有機溶媒は、薬理活性物質を含んでいてもよい。この場合、本発明の金属有機構造体に薬理活性物質を内包させることができる。
【実施例0099】
以下、実施例および比較例を示し、本発明の特徴とするところを一層明確にするが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【0100】
［実施例１］
噴霧乾燥法によるＣＤ－ＭＯＦの製造
水酸化カリウム及びγ－ＣＤを含む前駆体水溶液を、噴霧乾燥することにより、金属有機構造体微粒子を製造した（図１）。上記前駆体水溶液は、２００ｍＭの水酸化カリウム及び２５ｍＭのγ－ＣＤを１００ｍＬの水に溶解して調製した（図２）。噴霧乾燥の入口温度、送液流量及びガス流量は、それぞれ１３０℃、５．５ｍＬ、及び４７３Ｌ/ｈであった。アスピレーターは約３５ｍ３/ｈの最大ガス流量に設定した。直径０．７ｍｍの２流体ノズルとミニスプレードライヤー（Ｂ－２９０、ＢｕｃｈｉＫ．Ｋ．）を使用した。乾燥ガスには圧縮空気を使用した。調製後、分析のために噴霧乾燥粒子を回収した。収率は８０％であった。
噴霧乾燥法によるＣＤ－ＭＯＦの製造
水酸化カリウム及びγ－ＣＤを含む前駆体水溶液を、噴霧乾燥することにより、金属有機構造体微粒子を製造した（図１）。上記前駆体水溶液は、２００ｍＭの水酸化カリウム及び２５ｍＭのγ－ＣＤを１００ｍＬの水に溶解して調製した（図２）。噴霧乾燥の入口温度、送液流量及びガス流量は、それぞれ１３０℃、５．５ｍＬ、及び４７３Ｌ/ｈであった。アスピレーターは約３５ｍ３/ｈの最大ガス流量に設定した。直径０．７ｍｍの２流体ノズルとミニスプレードライヤー（Ｂ－２９０、ＢｕｃｈｉＫ．Ｋ．）を使用した。乾燥ガスには圧縮空気を使用した。調製後、分析のために噴霧乾燥粒子を回収した。収率は８０％であった。
【0101】
［実施例２］
噴霧乾燥法による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの製造
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を内包する金属有機構造体は、実施例１と同じ方法で、前駆体水溶液にＬＶＦＸ（４．０ｍｇ／ｍＬ）を溶解することで製造した。収率は９０％であった。
噴霧乾燥法による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの製造
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を内包する金属有機構造体は、実施例１と同じ方法で、前駆体水溶液にＬＶＦＸ（４．０ｍｇ／ｍＬ）を溶解することで製造した。収率は９０％であった。
【0102】
［比較例１］
蒸気拡散法によるＣＤ－ＭＯＦの製造
従来技術である蒸気拡散法により、ＣＤ－ＭＯＦ結晶を製造した。図１３に示すような閉鎖系において、内瓶に入った８．０ｍＭの水酸化カリウムと１．０ｍＭのγ－ＣＤを含む水溶液（１５ｍＬ）に、外瓶に入った過剰のメタノールをゆっくりと拡散させた。７日後、内瓶の壁に付着した立方晶系結晶を回収した。濾過後、回収したＣＤ－ＭＯＦ立方晶系結晶を真空乾燥機に入れて６時間乾燥し、これを後述する分析に供した。収率は１５％であった。
蒸気拡散法によるＣＤ－ＭＯＦの製造
従来技術である蒸気拡散法により、ＣＤ－ＭＯＦ結晶を製造した。図１３に示すような閉鎖系において、内瓶に入った８．０ｍＭの水酸化カリウムと１．０ｍＭのγ－ＣＤを含む水溶液（１５ｍＬ）に、外瓶に入った過剰のメタノールをゆっくりと拡散させた。７日後、内瓶の壁に付着した立方晶系結晶を回収した。濾過後、回収したＣＤ－ＭＯＦ立方晶系結晶を真空乾燥機に入れて６時間乾燥し、これを後述する分析に供した。収率は１５％であった。
【0103】
［比較例２］
蒸気拡散法による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの製造
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を内包するＣＤ－ＭＯＦ結晶は、上記水溶液にＬＶＦＸ（４．０ｍｇ／ｍＬ）をさらに溶解すること以外は、比較例１と同様の方法で製造した。収率は２０％であった。
蒸気拡散法による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの製造
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を内包するＣＤ－ＭＯＦ結晶は、上記水溶液にＬＶＦＸ（４．０ｍｇ／ｍＬ）をさらに溶解すること以外は、比較例１と同様の方法で製造した。収率は２０％であった。
【0104】
［比較例３］
貧溶媒晶析法によるＣＤ－ＭＯＦの製造
従来技術である貧溶媒晶析法により、具体的には、基材成分を含む溶液に貧溶媒を加えることにより、ＣＤ－ＭＯＦ結晶を製造した。２００ｍＭの水酸化カリウムと２５ｍＭのγ－ＣＤを水（６０ｍＬ）に完全に溶解して水溶液を得た。図１５に示すように、当該水溶液にエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、混合物を４００ｒｐｍで２０分間撹拌し、１５℃の冷水浴に２４時間放置すると、結晶成長が起こった。懸濁液の底にあるＣＤ－ＭＯＦ結晶をろ過後に回収した。回収したＣＤ－ＭＯＦ結晶を真空乾燥機に入れて６時間乾燥し、これを後述する分析に供した。収率は５５％であった。
貧溶媒晶析法によるＣＤ－ＭＯＦの製造
従来技術である貧溶媒晶析法により、具体的には、基材成分を含む溶液に貧溶媒を加えることにより、ＣＤ－ＭＯＦ結晶を製造した。２００ｍＭの水酸化カリウムと２５ｍＭのγ－ＣＤを水（６０ｍＬ）に完全に溶解して水溶液を得た。図１５に示すように、当該水溶液にエタノール（４０ｍＬ）を加えた後、混合物を４００ｒｐｍで２０分間撹拌し、１５℃の冷水浴に２４時間放置すると、結晶成長が起こった。懸濁液の底にあるＣＤ－ＭＯＦ結晶をろ過後に回収した。回収したＣＤ－ＭＯＦ結晶を真空乾燥機に入れて６時間乾燥し、これを後述する分析に供した。収率は５５％であった。
【0105】
［比較例４］
貧溶媒晶析法による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの製造
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を内包するＣＤ－ＭＯＦ結晶は、エタノール添加前の上記水溶液にＬＶＦＸ（４．０ｍｇ／ｍＬ）をさらに溶解すること以外は、比較例３と同様の方法で製造した。収率は６０％であった。
貧溶媒晶析法による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの製造
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を内包するＣＤ－ＭＯＦ結晶は、エタノール添加前の上記水溶液にＬＶＦＸ（４．０ｍｇ／ｍＬ）をさらに溶解すること以外は、比較例３と同様の方法で製造した。収率は６０％であった。
【0106】
実施例１及び２、並びに比較例１～４で得られた試料を用いて、以下の項目を評価した。
【0107】
（粒子径分布測定）
粉末サイズは、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ粒子サイズアナライザー（スペクトリス株式会社Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ事業部）を使用し、レーザー回折法により決定した。０．３ＭＰａの圧力下で、粉末サンプルをエアジェットにより射出した。Ｄ５０は粒子のメディアン径を表す。粒子サイズの検出限界は１００～２０００ｎｍの範囲であった。
粉末サイズは、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ粒子サイズアナライザー（スペクトリス株式会社Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ事業部）を使用し、レーザー回折法により決定した。０．３ＭＰａの圧力下で、粉末サンプルをエアジェットにより射出した。Ｄ５０は粒子のメディアン径を表す。粒子サイズの検出限界は１００～２０００ｎｍの範囲であった。
【0108】
（走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察）
乾燥粉末の画像は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ；ＭｉｎｉｓｃｏｐｅＴＭ３０３０、日立ハイテク）を使用してランダムに撮影した。粉末サンプルをカーボンテープで金属スタブに固定し、真空条件下で白金の薄層でコーティングした（Ｅ－１０４５、日立ハイテク）。分析時の加速電圧は１５ｋＶとした。
乾燥粉末の画像は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ；ＭｉｎｉｓｃｏｐｅＴＭ３０３０、日立ハイテク）を使用してランダムに撮影した。粉末サンプルをカーボンテープで金属スタブに固定し、真空条件下で白金の薄層でコーティングした（Ｅ－１０４５、日立ハイテク）。分析時の加速電圧は１５ｋＶとした。
【0109】
（粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ））
ＳｍａｒｔＬａｂＸ線回折計（リガク）を使用して、粒子の結晶化度を評価した。３０ｋＶ及び１５ｍＡで、５～３５°の２θ範囲で走査速度は４°／分であった。ガラス板のウェル内でサンプルを平らにした。
ＳｍａｒｔＬａｂＸ線回折計（リガク）を使用して、粒子の結晶化度を評価した。３０ｋＶ及び１５ｍＡで、５～３５°の２θ範囲で走査速度は４°／分であった。ガラス板のウェル内でサンプルを平らにした。
【0110】
（窒素ガス吸着法）
窒素の吸脱着等温線は、７７Ｋで、ＢＥＬＳＯＲＰ－ｍａｘ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢｅｌ）を使用して評価した。脱気温度は、真空下で、５０℃であった。Ｂｒｕｎａｕｅｒ－Ｅｍｍｅｔｔ－Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）表面積は、吸着等温線から計算した。表面積を推定するために、Ｐ/Ｐ０が０．０５～０．３の範囲の吸着等温線をＢＥＴ方程式に適用した。ミクロ孔容積は、αｓ－プロット法を使用して計算した。全細孔容積は、Ｐ/Ｐ０＝０．９９の窒素吸着量から計算した。
窒素の吸脱着等温線は、７７Ｋで、ＢＥＬＳＯＲＰ－ｍａｘ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢｅｌ）を使用して評価した。脱気温度は、真空下で、５０℃であった。Ｂｒｕｎａｕｅｒ－Ｅｍｍｅｔｔ－Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）表面積は、吸着等温線から計算した。表面積を推定するために、Ｐ/Ｐ０が０．０５～０．３の範囲の吸着等温線をＢＥＴ方程式に適用した。ミクロ孔容積は、αｓ－プロット法を使用して計算した。全細孔容積は、Ｐ/Ｐ０＝０．９９の窒素吸着量から計算した。
【0111】
（エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ））
ＣＤ－ＭＯＦ微粒子の元素マップは、ＥＭＡＸ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ＥＤＸ（Ｈｏｒｉｂａ）で撮影した。酸素（Ｏ）、フッ素（Ｆ）、及びカリウム（Ｋ）の３元素それぞれの相対量を評価するために、各粒子からのエネルギー分散型Ｘ線スペクトルをベクトルベースのアルゴリズムにより分析した。
ＣＤ－ＭＯＦ微粒子の元素マップは、ＥＭＡＸ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ＥＤＸ（Ｈｏｒｉｂａ）で撮影した。酸素（Ｏ）、フッ素（Ｆ）、及びカリウム（Ｋ）の３元素それぞれの相対量を評価するために、各粒子からのエネルギー分散型Ｘ線スペクトルをベクトルベースのアルゴリズムにより分析した。
【0112】
（粒子密度及び空気動力学径）
ＣＤ－ＭＯＦ粉末試料（２５０ｍｇ）を５ｍＬメスシリンダーに入れた。かさ密度は、この時の粉末試料の質量と容積の商から算出した。次に、ＣＤ－ＭＯＦ粉末試料を充填したメスシリンダーを、粉末試料の容積が変わらなくなるまで１００回軽くタップした。タップ密度は、この時の試料の重量とタップ容積の商から算出した。ＣＤ－ＭＯＦ粉末試料の真密度は、ガスピクノメーター（ＡｃｃｕＰｙｃ１３３０；島津製作所）で決定した。ＣＤ－ＭＯＦ粉末試料のかさ密度、真密度、およびＤ５０から、理論的な空気動力学径を次の式により算出した。
ＣＤ－ＭＯＦ粉末試料（２５０ｍｇ）を５ｍＬメスシリンダーに入れた。かさ密度は、この時の粉末試料の質量と容積の商から算出した。次に、ＣＤ－ＭＯＦ粉末試料を充填したメスシリンダーを、粉末試料の容積が変わらなくなるまで１００回軽くタップした。タップ密度は、この時の試料の重量とタップ容積の商から算出した。ＣＤ－ＭＯＦ粉末試料の真密度は、ガスピクノメーター（ＡｃｃｕＰｙｃ１３３０；島津製作所）で決定した。ＣＤ－ＭＯＦ粉末試料のかさ密度、真密度、およびＤ５０から、理論的な空気動力学径を次の式により算出した。
【0113】
【数4】
【0114】
式中、Ｄ５０はメディアン径、ρＰはかさ密度、ρ＊は真密度を示す。
【0115】
（Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ））
粉末試料の表面元素組成は、ＭｇＫα放射線励起源（１０ｋＶ、１０ｍＡ）を備えたＪＰＳ－９０００ＭＸ分光計（ＪＥＯＬ）で測定した。チャンバー内の圧力は１×１０－５Ｐａ未満とした。フッ素、カリウム、酸素、及び炭素を検出した。データ取得中に放射線による損傷は観察されなかった。
粉末試料の表面元素組成は、ＭｇＫα放射線励起源（１０ｋＶ、１０ｍＡ）を備えたＪＰＳ－９０００ＭＸ分光計（ＪＥＯＬ）で測定した。チャンバー内の圧力は１×１０－５Ｐａ未満とした。フッ素、カリウム、酸素、及び炭素を検出した。データ取得中に放射線による損傷は観察されなかった。
【0116】
（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）濃度は、４０℃で、ＣＯＳＭＯＳＩＬ Ｃ１８逆相カラム（ＮａｃａｌａｉＴｅｓｑｕｅＩｎｃ．）を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；ｅ２６９５及び２４８９；Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ）により決定した。検出波長は２９５ｎｍ、注入量は１０μＬとした。アセトニトリルと６０ｍＭリン酸二水素カリウム（１５/８５、ｖ/ｖ）とからなる移動相の流量は、０．７ｍＬ／ｍｉｎに維持した。吸光度のピークは、流し始めから約６分後に表れた。一定量の試料中の薬理活性物質含有量を評価した。
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）濃度は、４０℃で、ＣＯＳＭＯＳＩＬ Ｃ１８逆相カラム（ＮａｃａｌａｉＴｅｓｑｕｅＩｎｃ．）を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；ｅ２６９５及び２４８９；Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ）により決定した。検出波長は２９５ｎｍ、注入量は１０μＬとした。アセトニトリルと６０ｍＭリン酸二水素カリウム（１５/８５、ｖ/ｖ）とからなる移動相の流量は、０．７ｍＬ／ｍｉｎに維持した。吸光度のピークは、流し始めから約６分後に表れた。一定量の試料中の薬理活性物質含有量を評価した。
【0117】
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入特性）
ＣＤ－ＭＯＦ粒子のｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入性能は、人間の肺を模倣するアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）（ＡＮ－２００ ｓｙｓｔｅｍ；Ｔｏｋｙｏ Ｄｙｌｅｃ Ｃｏｒｐ．）で評価した。各試料製剤（１０ｍｇ）を、サイズ２のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（Ｑｕａｌｉｃａｐｓ）に挿入した。試料製剤を充填したカプセルを経肺粉体吸入器に設置した。各ステージの捕集プレートをシリコンの２％（ｖ／ｖ）ヘキサン溶液に浸して、粒子の跳ね返りを低減するためのシリコン層を生成した。呼吸器疾患に苦しむ患者を想定して弱い吸入速度（２８．３Ｌ／ｍｉｎ）を設定し、合計４Ｌの気流となるように吸引時間を調節した。各ステージに捕集された薬理活性物質の割合は、ＨＰＬＣにより評価した。各試料製剤についての吸入性能、すなわち放出画分（ＥＦ）および微粒子画分（ＦＰＦ）は、次の式（２）及び（３）により算出した。
ＣＤ－ＭＯＦ粒子のｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入性能は、人間の肺を模倣するアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）（ＡＮ－２００ ｓｙｓｔｅｍ；Ｔｏｋｙｏ Ｄｙｌｅｃ Ｃｏｒｐ．）で評価した。各試料製剤（１０ｍｇ）を、サイズ２のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（Ｑｕａｌｉｃａｐｓ）に挿入した。試料製剤を充填したカプセルを経肺粉体吸入器に設置した。各ステージの捕集プレートをシリコンの２％（ｖ／ｖ）ヘキサン溶液に浸して、粒子の跳ね返りを低減するためのシリコン層を生成した。呼吸器疾患に苦しむ患者を想定して弱い吸入速度（２８．３Ｌ／ｍｉｎ）を設定し、合計４Ｌの気流となるように吸引時間を調節した。各ステージに捕集された薬理活性物質の割合は、ＨＰＬＣにより評価した。各試料製剤についての吸入性能、すなわち放出画分（ＥＦ）および微粒子画分（ＦＰＦ）は、次の式（２）及び（３）により算出した。
【0118】
【数5】
【0119】
【数6】
【0120】
式中、ｔｏｔａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ ｄｒｕｇは、回収された薬物総量を示し、ｅｍｉｔｔｅｄ ｄｏｓｅは、薬理活性物質送達量であり、カプセルから放出された薬物の質量を示し、ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｏｓｅは、微粒子含量であり、ステージ２以降のステージに到達した薬物の質量を示す。
【0121】
以上の項目の評価について、結果を表１～３及び図３～７に示す。
【0122】
図３に示されるように、実施例１及び２の金属有機構造体は、レボフロキサシンの有無にかかわらず、その形状が球状で、且つ、中空の微粒子であった（図３（ａ）及び（ｂ））。図３（ａ）及び（ｂ）の微粒子表面は粗い一方で、図３（ｃ）の微粒子表面が滑らかであった。図３（ａ）及び（ｂ）の微粒子のシェルがより剛直性を示したのは、本発明の金属有機構造体がカリウムイオンと水酸基の間の配位結合を有しているためである。
【0123】
また、図４に示されるように、実施例１及び２の金属有機構造体は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて、鋭い回折ピークを示さず、ハローパターンを示した（図４（ｄ）及び（ｅ））。このことから、本発明のシクロデキストリン金属有機構造体の形態は、非晶質であった。当該形態は、レボフロキサシンの有無に影響されなかった。
【0124】
これに対し、図１４及び１６に示されるように、従来技術により得られたＣＤ－ＭＯＦ結晶（比較例１～４）は、立方体又は多面体の形状を有し、球状の微粒子とは顕著に異なる形状を有する。蒸気拡散法、貧溶媒晶析法いずれの方法においても、長時間の結晶成長によって、規則的に集積した立方晶が生成したと考えられる。当該形状は、レボフロキサシンの有無に影響されなかった。後述する元素分析の結果から、レボフロキサシンは結晶内部に取り込まれていることがわかった。
【0125】
また、図１７に示されるように、比較例１～４のＣＤ－ＭＯＦ結晶は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて、２θ＝４°，７°又は１７°に鋭いピークを有する。これらのピークは、未処理のγ－ＣＤには見られないものであって、ＣＤ－ＭＯＦ結晶に特有のピークであることが知られているから、比較例１～４のＣＤ－ＭＯＦ結晶の形態は、明らかに結晶質であった。
【0126】
【0127】
次に、各試料の特性を表１に示す。実施例１及び２の比表面積は、比較例１～４と比して著しく小さく、これに関連して、実施例１及び２の細孔容積についても、従来技術により得られたものと比較して格別に小さい。
【0128】
また、他の物性についても、実施例１及び２のシクロデキストリン金属有機構造体は、比較例１～４と比較して、密度が小さく、粒子径が小さく、且つ薬物内包量が多い。これらの結果から、本発明の金属有機構造体が経肺製剤として優れていることがわかる。
【0129】
【表1】
【0130】
続いて、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）による表面元素分析の結果を表２に示す。図６のエネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）の結果も考慮すると、いずれの試料についても、酸素原子及びカリウム原子それぞれの均一な分布が確認されたといえる。表２及び図６のフッ素原子は、モデル薬物であるレボフロキサシンに由来する。表２の実施例２、図６（ｂ）からは、微粒子表面に多くのフッ素原子が存在することがわかる。実施例２の金属有機構造体は、ＣＤ－ＭＯＦ結晶の細孔以外の部位で薬理活性物質を担持することができるために、薬物内包量を大幅に向上させることができる。
【0131】
【表2】
【0132】
さらに、比較例４及び実施例２で得た金属有機構造体のｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入特性として、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）を使用した結果を図７及び表３に示す。比較例４のＣＤ－ＭＯＦ結晶はその多くがステージ０（＞１１μｍ）で捕集されたのに対し、実施例２の金属有機構造体微粒子はステージ２以降の深部まで薬剤を送達することができた。実施例２の金属有機構造体は、その微粒子画分（ＦＰＦ）が２７．０４％であって、市販の粉末製剤と同等若しくはそれ以上の数値を示した。
【0133】
【表3】
【0134】
次に示す実施例３及び４の通り、実施例１及び２で得られた各試料の結晶化度を向上させた（図８）。
【0135】
［実施例３］
エタノールを用いた再分散によるＣＤ－ＭＯＦの再構成
実施例１で得た金属有機構造体微粒子０．５ｇを、エタノール４０ｍＬに再分散した。２４時間後に取り出し、４０℃で２４時間乾燥した。乾燥後、分析のために金属有機構造体微粒子を回収した。
エタノールを用いた再分散によるＣＤ－ＭＯＦの再構成
実施例１で得た金属有機構造体微粒子０．５ｇを、エタノール４０ｍＬに再分散した。２４時間後に取り出し、４０℃で２４時間乾燥した。乾燥後、分析のために金属有機構造体微粒子を回収した。
【0136】
［実施例４］
エタノールを用いた再分散による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの再構成
実施例２で得た金属有機構造体微粒子０．５ｇを、エタノール４０ｍＬに再分散した。２４時間後に取り出し、４０℃で２４時間乾燥した。乾燥後、分析のために金属有機構造体微粒子を回収した。
エタノールを用いた再分散による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの再構成
実施例２で得た金属有機構造体微粒子０．５ｇを、エタノール４０ｍＬに再分散した。２４時間後に取り出し、４０℃で２４時間乾燥した。乾燥後、分析のために金属有機構造体微粒子を回収した。
【0137】
実施例３及び４で得られた試料について、ＳＥＭ画像観察、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、窒素ガス吸着法による分析を行った（図９）。実施例３及び４いずれの金属有機構造体微粒子も、実施例１及び２と同様に、形状が球状の中空微粒子であった（図９Ａ及びＢ）。しかしながら、当該微粒子表面は、実施例１及び２とは異なり、粗い表面を有していた（図９Ａ及びＢ）。さらに、実施例３及び４についてのＰＸＲＤパターンはＣＤ－ＭＯＦ結晶特有の鋭いピークを示しており（図９Ｃ及びＤ）、ＢＥＴ表面積は４倍近く大きいものとなっていた（図９Ｅ及びＦ）。以上の変化から、実施例３及び４の金属有機構造体微粒子は、エタノール再分散によって、その内部でγ－ＣＤ及びカリウムイオンの結合及び構造が再構成されており、非晶質部分が、細孔を有する（γ－ＣＤ）６ユニットへと結晶化しているものと判断できる。
【0138】
実施例３及び４の結果をうけて、次に示す実施例５及び６の通り、実施例１及び２の製造方法の改良を行った（図１０）。
【0139】
［実施例５］
改良された噴霧乾燥法によるＣＤ－ＭＯＦの製造
吸入性能を向上させるために、実施例１と同様の方法において、前駆体水溶媒の組成を変更することで噴霧乾燥法を改良した。前駆体水溶液は、水に加えて、３５ｖ／ｖ％のエタノールを含んでいた。前記エタノールは、噴霧乾燥の直前に、２００ｍＭの水酸化カリウムと２５ｍＭのγ－ＣＤを含む前駆体水溶液に注いだ。噴霧乾燥後のＣＤ－ＭＯＦ微粒子は、分析のために回収された。
改良された噴霧乾燥法によるＣＤ－ＭＯＦの製造
吸入性能を向上させるために、実施例１と同様の方法において、前駆体水溶媒の組成を変更することで噴霧乾燥法を改良した。前駆体水溶液は、水に加えて、３５ｖ／ｖ％のエタノールを含んでいた。前記エタノールは、噴霧乾燥の直前に、２００ｍＭの水酸化カリウムと２５ｍＭのγ－ＣＤを含む前駆体水溶液に注いだ。噴霧乾燥後のＣＤ－ＭＯＦ微粒子は、分析のために回収された。
【0140】
［実施例６］
改良された噴霧乾燥法による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの製造
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を内包する金属有機構造体は、前駆体水溶液にＬＶＦＸ（４．０ｍｇ／ｍＬ）を溶解すること以外は、実施例５と同様の方法で製造した。
改良された噴霧乾燥法による薬理活性物質担持ＣＤ－ＭＯＦの製造
レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を内包する金属有機構造体は、前駆体水溶液にＬＶＦＸ（４．０ｍｇ／ｍＬ）を溶解すること以外は、実施例５と同様の方法で製造した。
【0141】
実施例５及び６で得られた試料について、ＳＥＭ画像観察、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、窒素ガス吸着法による分析を行った（図１１）。実施例５及び６いずれの金属有機構造体微粒子も、実施例１～４と同様に、形状が球状の中空微粒子であった（図１１Ａ及びＢ）。しかしながら、当該微粒子表面は、実施例１及び２とは異なり、粗い表面を有していた（図１１Ａ及びＢ）。さらに、実施例５及び６についてのＰＸＲＤパターンはＣＤ－ＭＯＦ結晶特有の鋭いピークを示しており（図１１Ｃ及びＤ）、ＢＥＴ表面積は数倍大きいものとなっていた（図１１Ｅ及びＦ）。以上の変化から、実施例５及び６の金属有機構造体微粒子は、乾燥噴霧前のエタノール添加によって、その内部でγ－ＣＤ及びカリウムイオンが局所的に結晶を形成しており、細孔を有する（γ－ＣＤ）６ユニットを一定の割合で構成しているものと判断できる。
【0142】
また、実施例５及び６で得られた試料について、各種特性を評価した結果を表４に示す。表１の実施例１及び２と比較して、実施例５及び６の金属有機構造体微粒子は、比表面積及び細孔容積が増大し、密度が減少し、これに伴ってメディアン径Ｄ５０及び空気動力学径が減少し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入特性が向上している（図１２）。また、薬物内包量も向上していることから、いずれのパラメータについても、経肺製剤としてより一層優れたものとなったことがわかる。
【0143】
【表4】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】