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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023164069
(43)【公開日】2023-11-10
(54)【発明の名称】ゾニサミド含有口腔内崩壊錠
(51)【国際特許分類】
A61K 9/20 20060101AFI20231102BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20231102BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20231102BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20231102BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20231102BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20231102BHJP
【ＦＩ】
A61K9/20
A61K31/423
A61P25/16
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/38
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022075381
(22)【出願日】2022-04-28
(71)【出願人】
【識別番号】720002207
【氏名又は名称】共和薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100118382
【弁理士】
【氏名又は名称】多田 央子
(74)【代理人】
【識別番号】100094477
【弁理士】
【氏名又は名称】神野 直美
(74)【代理人】
【識別番号】100078813
【弁理士】
【氏名又は名称】上代 哲司
(72)【発明者】
【氏名】松山 純一
(72)【発明者】
【氏名】成田 香菜
(72)【発明者】
【氏名】西川 耀
(72)【発明者】
【氏名】谷口 史恭
(72)【発明者】
【氏名】新垣 宏樹
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB22
4C076CC01
4C076EE16
4C076EE31
4C076EE38
4C076FF33
4C076GG14
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC68
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086NA05
4C086NA11
4C086ZA02
(57)【要約】
【課題】保存によるゾニサミドの溶出性の低下が抑制された新たなゾニサミド含有口腔内崩壊錠を提供する。
【解決手段】ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠。さらに結晶セルロースを含むことが好ましい。
【選択図】なし
【解決手段】ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠。さらに結晶セルロースを含むことが好ましい。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠。
【請求項2】
デンプンが、ゾニサミド含有造粒物外に錠剤全量に対して１質量％以上、及び／又は錠剤全量に対して総量で１質量％以上含まれている、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項3】
クロスポビドンの含有量が、錠剤全量に対して０．５～１０質量％である、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項4】
さらに、結晶セルロースを含む、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項5】
結晶セルロースの含有量が、錠剤全量に対して２．５～５０質量％である、請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項6】
ゾニサミド含有造粒物を単独で又は添加物と共に打錠する工程を含み、デンプン、及び／又はクロスポビドンを、ゾニサミド含有造粒物、及び／又はゾニサミド含有造粒物と混合される添加物に配合する、口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項7】
デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に１質量％以上、及び／又は錠剤の何れかの部分に総量で１質量％以上である、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ゾニサミドを含有する口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【0002】
ゾニサミド（１，２-ベンズイソキザゾール-３-イルメタンスルフォンアミド）は、パーキンソン病の治療薬の有効成分であり、下記構造式で表される化合物である。
【化1】
【0003】
ゾニサミドを含有する口腔内崩壊錠として、トレリーフ（登録商標）ＯＤ錠２５ｍｇ、５０ｍｇ（大日本住友製薬株式会社）が臨床で使用されている。トレリーフＯＤ錠２５ｍｇは、添加物として、Ｄ-マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、タルク、軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤であり、トレリーフＯＤ錠５０ｍｇは、これらに加えて黄色三二酸化鉄を含有する錠剤である（非特許文献１）。
【0004】
トレリーフＯＤ錠の組成を開示していると考えられる文献として、特許文献１がある。特許文献１は、ゾニサミド、軽質無水ケイ酸、エチルセルロース、タルクを含む第１顆粒と、Ｄ-マンニトール、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、ポリビニルアルコール（部分けん化物）を含む第２顆粒と、顆粒外の添加物である、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウムを打錠して得た口腔内崩壊錠を開示している（表４）。
【0005】
トレリーフＯＤ錠は、保存中に空気中の水分を吸収することにより、ゾニサミドの溶出性が悪化することが知られている（特許文献２）。
特許文献２は、トレリーフＯＤ錠に含まれる結晶セルロースとトウモロコシデンプンが錠剤の吸湿に関与していること、これらに代えて、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、錠剤全量に対して１～１０質量％のクロスポビドンを配合することにより、トレリーフＯＤ錠の吸湿が低減し、従って、保存によるゾニサミドの溶出性の低下が抑制されることを教えている。
特許文献２は、トレリーフＯＤ錠に含まれる結晶セルロースとトウモロコシデンプンが錠剤の吸湿に関与していること、これらに代えて、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、錠剤全量に対して１～１０質量％のクロスポビドンを配合することにより、トレリーフＯＤ錠の吸湿が低減し、従って、保存によるゾニサミドの溶出性の低下が抑制されることを教えている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特許第５６８０８９８号
【特許文献2】特許第６２７１８０２号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】トレリーフＯＤ錠 添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、保存によるゾニサミドの溶出性の低下が抑制された、ゾニサミド含有口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
（１） ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠は、保存中にゾニサミドの溶出性が低下し難い。即ち、特許文献２が吸湿に寄与するというデンプンを配合しても、クロスポビドンを配合すれば、保存による溶出性の低下が抑制される。
（２） ゾニサミド含有造粒物外のデンプン含有量が一定以上である場合、及び／又は錠剤全体のデンプン総含有量が一定以上である場合は、保存による溶出性低下が一層効果的に抑制されると共に、トレリーフＯＤ錠と同等の溶出性を備えるものとなる。
（１） ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠は、保存中にゾニサミドの溶出性が低下し難い。即ち、特許文献２が吸湿に寄与するというデンプンを配合しても、クロスポビドンを配合すれば、保存による溶出性の低下が抑制される。
（２） ゾニサミド含有造粒物外のデンプン含有量が一定以上である場合、及び／又は錠剤全体のデンプン総含有量が一定以上である場合は、保存による溶出性低下が一層効果的に抑制されると共に、トレリーフＯＤ錠と同等の溶出性を備えるものとなる。
【0010】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の〔１〕～〔７〕を提供する。
〔１〕 ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠。
〔２〕 デンプンが、ゾニサミド含有造粒物外に錠剤全量に対して１質量％以上、及び／又は錠剤全量に対して総量で１質量％以上含まれている、〔１〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕 クロスポビドンの含有量が、錠剤全量に対して０．５～１０質量％である、〔１〕又は〔２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕 さらに、結晶セルロースを含む、〔１〕～〔３〕の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕 結晶セルロースの含有量が、錠剤全量に対して２．５～５０質量％である、〔４〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔６〕 ゾニサミド含有造粒物を単独で又は添加物と共に打錠する工程を含み、デンプン、及び／又はクロスポビドンを、ゾニサミド含有造粒物、及び／又はゾニサミド含有造粒物と混合される添加物に配合する、口腔内崩壊錠の製造方法。
〔７〕 デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に１質量％以上、及び／又は錠剤の何れかの部分に総量で１質量％以上である、〔６〕に記載の製造方法。
〔１〕 ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれている口腔内崩壊錠。
〔２〕 デンプンが、ゾニサミド含有造粒物外に錠剤全量に対して１質量％以上、及び／又は錠剤全量に対して総量で１質量％以上含まれている、〔１〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕 クロスポビドンの含有量が、錠剤全量に対して０．５～１０質量％である、〔１〕又は〔２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕 さらに、結晶セルロースを含む、〔１〕～〔３〕の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕 結晶セルロースの含有量が、錠剤全量に対して２．５～５０質量％である、〔４〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔６〕 ゾニサミド含有造粒物を単独で又は添加物と共に打錠する工程を含み、デンプン、及び／又はクロスポビドンを、ゾニサミド含有造粒物、及び／又はゾニサミド含有造粒物と混合される添加物に配合する、口腔内崩壊錠の製造方法。
〔７〕 デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に１質量％以上、及び／又は錠剤の何れかの部分に総量で１質量％以上である、〔６〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【0011】
ゾニサミドを含有する錠剤は、空気中の水分を吸収することでゾニサミドの溶出性が悪化することが知られているが、本発明の口腔内崩壊錠は、高温高湿下で保管しても、経時的なゾニサミドの溶出率低下が生じ難い。
【発明を実施するための形態】
【0012】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれているものである。換言すれば、本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド含有造粒物を単独で打錠するか、又はこの造粒物を添加物と共に打錠することにより得られるものであり、クロスポビドンとデンプンを何れかの部分に含む口腔内崩壊錠である。打錠により、口腔内崩壊錠中でのゾニサミド含有造粒物は、打錠前とは異なる形状となっている。
本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド、クロスポビドン、デンプンを含み、ゾニサミドが造粒物として含まれているものである。換言すれば、本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド含有造粒物を単独で打錠するか、又はこの造粒物を添加物と共に打錠することにより得られるものであり、クロスポビドンとデンプンを何れかの部分に含む口腔内崩壊錠である。打錠により、口腔内崩壊錠中でのゾニサミド含有造粒物は、打錠前とは異なる形状となっている。
【0013】
本発明の口腔内崩壊錠の１錠当たりのゾニサミドの含有量は、１０～１００ｍｇ、中でも２５～５０ｍｇ、中でも２５ｍｇ又は５０ｍｇとすることができる。
【0014】
ゾニサミド含有造粒物の粒度は、篩分け法で測定した際、微粉（１００μｍ以下）が２０％以下であることが好ましい。また、上記のゾニサミド含有造粒物のサイズは、打錠前のサイズである。
【0015】
デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、乾燥バレイショデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、白糖・デンプン球状顆粒などが挙げられる。中でも、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプンが好ましく、トウモロコシデンプンが特に好ましい。
デンプンは、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれていてもよく、ゾニサミド含有造粒物外だけに含まれていてもよく、両方に含まれていてもよい。中でも、ゾニサミド含有造粒物外に含まれているのが好ましい。即ち、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれているか、又はゾニサミド含有造粒物とゾニサミド含有造粒物外の両方に含まれているのが好ましい。
デンプンは、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれていてもよく、ゾニサミド含有造粒物外だけに含まれていてもよく、両方に含まれていてもよい。中でも、ゾニサミド含有造粒物外に含まれているのが好ましい。即ち、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれているか、又はゾニサミド含有造粒物とゾニサミド含有造粒物外の両方に含まれているのが好ましい。
【0016】
デンプンの含有量は、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外（以下、「混合部」ということもある）に１質量％以上であるか、又は錠剤の何れかの部分に総量で１質量％以上であることが好ましい。また、デンプンの含有量は、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に１質量％以上であり、かつ錠剤の何れかの部分に総量で１質量％以上であることも好ましい。
【0017】
ゾニサミド含有造粒物外のデンプンの含有量は、錠剤全量に対して、２質量％以上、３質量％以上、４質量％以上、５質量％以上、６質量％以上、７質量％以上、８質量％以上、９質量％以上、又は１０質量％以上であってもよい。ゾニサミド含有造粒物外のデンプンの含有量は、錠剤全量に対して、２０質量％以下、１８質量％以下、又は１５質量％以下とすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が抑えられる。
【0018】
錠剤中のデンプンの総含有量は、錠剤全量に対して、２質量％以上、３質量％以上、４質量％以上、５質量％以上、６質量％以上、７質量％以上、８質量％以上、９質量％以上、１０質量％以上、１１質量％以上、１２質量％以上、１３質量％以上、１４質量％以上、又は１５質量％以上であってもよい。錠剤中のデンプンの総含有量は、錠剤全量に対して、４５質量％以下、４０質量％以下、又は３５質量％以下とすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が抑えられる。
【0019】
クロスポビドンは、ゾニサミド含有造粒物だけに含まれていてもよく、ゾニサミド含有造粒物外だけに含まれていてもよく、両方に含まれていてもよい。中でも、ゾニサミド含有造粒物外だけに含まれているのが好ましい。
錠剤中のクロスポビドンの総含有量は、錠剤全量に対して、０.５質量％以上、１質量％以上、又は２質量％以上とすることができ、また、１０質量％以下、５質量％以下、又は４質量％以下とすることができる。特に、３質量％にすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が効果的に抑えられる。
錠剤中のクロスポビドンの総含有量は、錠剤全量に対して、０.５質量％以上、１質量％以上、又は２質量％以上とすることができ、また、１０質量％以下、５質量％以下、又は４質量％以下とすることができる。特に、３質量％にすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が効果的に抑えられる。
【0020】
本発明の口腔内崩壊錠は、さらに結晶セルロースを含むことができ、これにより、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が一層効果的に抑えられる。
結晶セルロースは、ゾニサミド含有造粒物中には含まれず、ゾニサミド含有造粒物外に含まれているのが好ましい。
錠剤中の結晶セルロースの総含有量は、錠剤全量に対して、２．５質量％以上、５質量％以上、又は１０質量％以上とすることができ、また、５０質量％以下、３５質量％以下、又は１８質量％以下とすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が一層効果的に抑えられる。
結晶セルロースは、ゾニサミド含有造粒物中には含まれず、ゾニサミド含有造粒物外に含まれているのが好ましい。
錠剤中の結晶セルロースの総含有量は、錠剤全量に対して、２．５質量％以上、５質量％以上、又は１０質量％以上とすることができ、また、５０質量％以下、３５質量％以下、又は１８質量％以下とすることができる。この範囲であれば、錠剤の保存によるゾニサミドの溶出率の低下が一層効果的に抑えられる。
【0021】
本発明の口腔内崩壊錠は、デンプン、クロスポビドン、結晶セルロースの他に、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、粘稠剤、吸着化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、発泡剤、消泡剤などの添加物を含むことができる。
添加物は、１種又は２種以上を使用できる。
添加物は、１種又は２種以上を使用できる。
【0022】
デンプン、結晶セルロース以外の賦形剤としては、エリスリトール、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、イソマル水和物(ISOMALT)、カオリン、還元パラチノース、キシリトール、Ｌ－グルタミン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸処理結晶セルロース、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、β-シクロデキストリン、水酸化アルミニウムゲル、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ゼラチン、Ｄ－ソルビトール、タルク、中鎖脂肪酸トリグリセリド、沈降炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、トレハロース水和物、乳糖水和物、白糖、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコール、マクロゴール（マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、マルチトール、Ｄ－マンニトール、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物などが挙げられる。
【0023】
結合剤としては、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプン（小麦デンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ゼラチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、マクロゴール（マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥなど）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー(アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ)、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロースカルシウム、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、セタノール、セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、ペクチン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、メタクリル酸コポリマー（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ）、エチルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる。
【0024】
デンプン、クロスポビドン、結晶セルロース以外の崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ケイ酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【0025】
滑沢剤としては、タルク、モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン(内服用)、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム）、ｄｌ－ロイシンなどが挙げられる。
【0026】
流動化剤としては、ケイ酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【0027】
光沢化剤としては、カルナウバロウ、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、サラシミツロウ、精製セラックなどが挙げられる。
【0028】
安定化剤としては、メグルミン、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、キシリトール、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、Ｄ－マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、酒石酸、無水クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール（マクロゴール４００、マクロゴール４０００など）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム水和物、ＤＬ－アラニン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アルギニン、塩化ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、キサンタンガム、グリシン、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トコフェロール、乳酸、濃グリセリン、ブチルヒドロキシアニソール、フマル酸、プロピレングリコール、没食子酸プロピル、ポリソルベート８０、無水リン酸一水素ナトリウムなどが挙げられる。
【0029】
抗酸化剤としては、無水クエン酸、クエン酸水和物、大豆レシチン、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
【0030】
乳化剤としては、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆レシチン、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
【0031】
界面活性剤としては、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、ラウロマクロゴール、マクロゴール（マクロゴール４００など）、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコールなどが挙げられる。
【0032】
可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆レシチン、メグルミン、Ｄ－マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール（マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アルギニン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、濃グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、β－シクロデキストリン、グリセリン、ダイズ油、トリアセチンなどが挙げられる。
【0033】
懸濁化剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール（マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、水酸化ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルボキシビニルポリマー、乾燥水酸化アルミニウムゲル、キサンタンガム、ブチルヒドロキシアニソール、プロピレングリコール、結晶セルロース、アラビアゴム、アラビアゴム末、ヒプロメロース、カンテン末、ポビドン、メチルセルロース、カオリン、カラギーナン、カルメロースナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウムアルミニウムなどが挙げられる。
【0034】
緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ－リンゴ酸、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸、希塩酸などが挙げられる。
【0035】
ｐＨ調整剤としては、Ｌ－グルタミン、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸、クエン酸水和物、酒石酸、ＤＬ－リンゴ酸、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、希塩酸、水酸化ナトリウム、メグルミン、コハク酸、アンモニア水などが挙げられる。
【0036】
粘稠剤としては、グァーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、プロピレングリコール、ヒプロメロース、カラギーナン、カルメロースナトリウム、濃グリセリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カロブビーンンガム、α-シクロデキストリン、ローカストビーンガムなどが挙げられる。
【0037】
吸着化剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カオリン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウムなどが挙げられる。
【0038】
着色剤としては、酸化チタン、インジゴカルミン、黄色三二酸化鉄、カルミン、黒酸化鉄、三二酸化鉄、合成食用色素（食用青色1号、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号など）、天然食用色素などが挙げられる。
【0039】
矯味剤としては、エリスリトール、キシリトール、精製白糖、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、アスパルテーム、カカオ末、還元麦芽糖水アメ、還元水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、Ｌ－グルタミン酸、コハク酸、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、酒石酸、スクラロース、ステビア抽出精製物、ハッカ油、無水クエン酸、ｌ－メントール、ＤＬ－リンゴ酸などが挙げられる。
【0040】
甘味剤としては、キシリトール、精製白糖、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、アスパルテーム、還元麦芽糖水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、スクラロース、ステビア抽出精製物、マルチトール、アセスルファムカリウム、タウマチン(ソーマチン)などが挙げられる。
【0041】
香料としては、ハッカ油、ｌ－メントール、バニリンなどが挙げられる。
【0042】
保存剤又は防腐剤としては、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチルなど）などが挙げられる。
【0043】
発泡剤としては、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）などが挙げられる。
【0044】
消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン（内服用）などが挙げられる。
【0045】
これらは、ゾニサミド含有造粒物に配合できる添加物、及びゾニサミド含有造粒物外に配合できる添加物の例示である。
【0046】
ゾニサミド含有造粒物外に配合する添加物、即ち後末添加する添加物は、粉末であってもよく、一部又は全部が造粒物であってもよい。造粒するとその分コスト高になるため、後末添加する添加物は粉末状態で使用するのが好ましい。粉末状態の添加物は、打錠後は塊状になるが、本明細書では、造粒物状態で打錠する場合と区別する意味で、「錠剤中に粉末状態で含まれる」と表現する。
【0047】
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊性が十分得られる限り、フィルムコーティング錠のようなコーティング錠であってもよい。コーティング剤としては、水溶性のものを使用でき、例えば、キサンタンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、グァーガム、アカシアガム、タマリンドガム、タラガム、アラビアゴム、カルナウバロウ、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、デキストラン、デキストリン、プルラン、キチン、キトサン、ガラクトマンナン、カゼイン、ゼラチン、水溶性プルランエーテル（プルランメチルエーテル、プルランエチルエーテル、プルランプロピルエーテルなど）、水溶性プルランエステル（プルランアセテート、プルランブチレートなど）、寒天、ビニル樹脂（ポビドン、コポリビドン、酢酸ポリビニル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなど）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレングリコール、マクロゴール、グリチルリチン酸、糖類（白糖、果糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、シクロデキストリンなど）、糖アルコール（マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなど）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プロピレングリコール、濃グリセリン、グリセリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、トリアセチン、タルク、酸化チタン、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。
コーティング剤は、１種又は２種以上を使用できる。
コーティング剤は、１種又は２種以上を使用できる。
【0048】
コーティング層には可塑剤などの添加物を配合することができる。
可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン（グリセリン三酢酸）のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング層には、この他、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、粘稠剤、吸着化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、発泡剤、消泡剤などの添加物の１種又は２種以上を配合することができる。これらの添加物の具体例は前述したものが挙げられる。
可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン（グリセリン三酢酸）のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング層には、この他、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、粘稠剤、吸着化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、発泡剤、消泡剤などの添加物の１種又は２種以上を配合することができる。これらの添加物の具体例は前述したものが挙げられる。
【0049】
本発明の口腔内崩壊錠は、常法に従い、湿式又は乾式でゾニサミドを含有する組成物を造粒し、必要に応じて乾燥、整粒した後、添加物（全部又は一部が造粒物であってよい）と混合して打錠する方法により製造することができる。湿式造粒法としては、流動層造粒法、高速撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法などが挙げられ、乾式造粒法としては、圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。
コーティング層を備えるときは、常法によりコーティング層を形成すればよい。
コーティング層を備えるときは、常法によりコーティング層を形成すればよい。
【0050】
また、本発明は、ゾニサミドを含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、ゾニサミド含有造粒物を単独で打錠するか、ゾニサミド含有造粒物を添加物と共に打錠する工程を含み、デンプン、及び／又はクロスポビドンを、ゾニサミド含有造粒物、及び／又はゾニサミド含有造粒物と混合される添加物に配合する、口腔内崩壊錠の製造方法を提供する。デンプン、及び／又はクロスポビドンに加えて、結晶セルロースを配合することが好ましい。
デンプンの配合量は、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に１質量％以上であるか、又は錠剤の何れかの部分に総量で１質量％以上であることが好ましい。また、デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に１質量％以上であり、かつ錠剤の何れかの部分に総量で１質量％以上であることも好ましい。これにより、保存によるゾニサミドの溶出性低下が一層効果的に抑制されて、ゾニサミドの溶出性が保存前及び保存後で同等である口腔内崩壊錠が得られると共に、トレリーフＯＤ錠と同等の溶出性を備えるものとなる。
デンプンの配合量は、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に１質量％以上であるか、又は錠剤の何れかの部分に総量で１質量％以上であることが好ましい。また、デンプンの配合量が、錠剤全量に対して、ゾニサミド含有造粒物外に１質量％以上であり、かつ錠剤の何れかの部分に総量で１質量％以上であることも好ましい。これにより、保存によるゾニサミドの溶出性低下が一層効果的に抑制されて、ゾニサミドの溶出性が保存前及び保存後で同等である口腔内崩壊錠が得られると共に、トレリーフＯＤ錠と同等の溶出性を備えるものとなる。
【0051】
「ゾニサミドの溶出性が保存前及び保存後で同等である」ことは、第１８改正日本薬局方の溶出試験の第２法（回転パドル法）で、試験液として溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、試験液温度３７℃、パドル回転数５０ｒｐｍで実施した場合の、試験開始の所定時間後の各ゾニサミド溶出率が、保存前のゾニサミド溶出率の±１０％以内の範囲にあることをいう。「±１０％以内」は、後発医薬品の製造承認についての生物学的同等性ガイドライン、含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン、及び経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性ガイドラインが定める基準である。
【0052】
本発明の方法において、錠剤中の成分と含有量、造粒物／粉末の別、造粒物や錠剤の製造方法、造粒物のサイズなどは、本発明の口腔内崩壊錠について説明した通りである。
【実施例0053】
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）口腔内崩壊錠の製造
実施例１
ゾニサミド６２．５０ｇ、Ｄ―マンニトール２４７．５０ｇ（グラニュトールＲ、フロイント産業）、エチルセルロース１３．００ｇ（エトセル・スタンダード７ＦＰ、ダウ・ケミカル）及びスクラロ―ス２．５０ｇ（スクラロース（Ｐ）、三栄源エフ・エフ・アイ）を高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサーＦＳ－２、アーステクニカ）に入れて、混合した。その後、エタノール５０．００ｇを投入し造粒した。造粒品を流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ－ＬＡＢＯ、フロイント産業）に入れ乾燥させた。乾燥品を０．８ｍｍのスクリーンを用いた粉砕機（パワーミルＰ－０４Ｓ、ダルトン）で整粒し、ゾニサミド含有造粒物とした。
ゾニサミド含有造粒物１３．０２ｇ、Ｄ－マンニトール１．６９ｇ（グラニュトールＲ、フロイント産業）、トウモロコシデンプン２．５３ｇ（日食コーンスターチ、日本食品化工）、結晶セルロース２．００ｇ（セオラスＫＧ－８０２、旭化成）、クロスポビドン０．６０ｇ（コリドンＣＬ－ＳＦ、ＢＡＳＦジャパン）、及びステアリン酸マグネシウム０．１６ｇ（ステアリン酸マグネシウム植物性、大平化学産業）を袋混合した。混合品についてロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ２４、菊水製作所）を用いて、錠剤重量が２００ｍｇ、錠剤厚みが３．２ｍｍになるように打錠し、ゾニサミド含有造粒物にはトウモロコシデンプンを含まず、混合部に、錠剤全量に対して１２．７質量％のトウモロコシデンプンを含む口腔内崩壊錠を得た。
（１）口腔内崩壊錠の製造
実施例１
ゾニサミド６２．５０ｇ、Ｄ―マンニトール２４７．５０ｇ（グラニュトールＲ、フロイント産業）、エチルセルロース１３．００ｇ（エトセル・スタンダード７ＦＰ、ダウ・ケミカル）及びスクラロ―ス２．５０ｇ（スクラロース（Ｐ）、三栄源エフ・エフ・アイ）を高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサーＦＳ－２、アーステクニカ）に入れて、混合した。その後、エタノール５０．００ｇを投入し造粒した。造粒品を流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ－ＬＡＢＯ、フロイント産業）に入れ乾燥させた。乾燥品を０．８ｍｍのスクリーンを用いた粉砕機（パワーミルＰ－０４Ｓ、ダルトン）で整粒し、ゾニサミド含有造粒物とした。
ゾニサミド含有造粒物１３．０２ｇ、Ｄ－マンニトール１．６９ｇ（グラニュトールＲ、フロイント産業）、トウモロコシデンプン２．５３ｇ（日食コーンスターチ、日本食品化工）、結晶セルロース２．００ｇ（セオラスＫＧ－８０２、旭化成）、クロスポビドン０．６０ｇ（コリドンＣＬ－ＳＦ、ＢＡＳＦジャパン）、及びステアリン酸マグネシウム０．１６ｇ（ステアリン酸マグネシウム植物性、大平化学産業）を袋混合した。混合品についてロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ２４、菊水製作所）を用いて、錠剤重量が２００ｍｇ、錠剤厚みが３．２ｍｍになるように打錠し、ゾニサミド含有造粒物にはトウモロコシデンプンを含まず、混合部に、錠剤全量に対して１２．７質量％のトウモロコシデンプンを含む口腔内崩壊錠を得た。
【0054】
実施例２～１０、比較例１、２
実施例１において、トウモロコシデンプンの配合部分と配合量を表１、表２に示すように変え、これに伴い他成分の配合量も表１、表２に示すように変えた他は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を得た。
実施例１において、トウモロコシデンプンの配合部分と配合量を表１、表２に示すように変え、これに伴い他成分の配合量も表１、表２に示すように変えた他は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を得た。
【0055】
実施例１～１０、比較例１、２のゾニサミド含有造粒物の組成を表１に示し、口腔内崩壊錠の組成を表２に示す。
【表1】
【表2】
【0056】
（２）保存による溶出性の低下の評価
実施例１～１０、比較例１、２の各錠剤について、苛酷条件での保存の前後で、溶出試験を行った。溶出試験は、第１８改正日本薬局方の溶出試験の第２法（回転パドル法）に従い、試験液は同溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、操作条件は、試験液温度３７℃、パドル回転数５０ｒｐｍで実施した（ＮＴＲ-６１００Ａ、富山産業株式会社）。試験開始５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後にサンプリングした溶出液について、高速液体クロマトグラフィーによりゾニサミドの溶出量を定量し、溶出率（溶出試験開始前の錠剤中の全量に対する溶出量の比率）（％）を算出した。後発医薬品の生物学的同等性ガイドラインに従い、各錠剤の試験開始時の溶出率から、溶出率を判定する試験時間を決定した。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔ Ｓｕｓｔａｉｎ Ｓｗｉｆｔ Ｃ１８
カラム温度：３０℃
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸溶液／アセトニトリル／メタノール混液（１６：５：４）
移動相の流量：ゾニサミドの保持時間が約３分になるように調整（０．９ｍＬ/分）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）
苛酷条件での保存は、５５℃、７５％ＲＨ、２週間、開放条件；５５℃、７５％ＲＨ、４週間、開放条件の２条件とした。
実施例１～１０、比較例１、２の各錠剤について、苛酷条件での保存の前後で、溶出試験を行った。溶出試験は、第１８改正日本薬局方の溶出試験の第２法（回転パドル法）に従い、試験液は同溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、操作条件は、試験液温度３７℃、パドル回転数５０ｒｐｍで実施した（ＮＴＲ-６１００Ａ、富山産業株式会社）。試験開始５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後にサンプリングした溶出液について、高速液体クロマトグラフィーによりゾニサミドの溶出量を定量し、溶出率（溶出試験開始前の錠剤中の全量に対する溶出量の比率）（％）を算出した。後発医薬品の生物学的同等性ガイドラインに従い、各錠剤の試験開始時の溶出率から、溶出率を判定する試験時間を決定した。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔ Ｓｕｓｔａｉｎ Ｓｗｉｆｔ Ｃ１８
カラム温度：３０℃
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸溶液／アセトニトリル／メタノール混液（１６：５：４）
移動相の流量：ゾニサミドの保持時間が約３分になるように調整（０．９ｍＬ/分）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）
苛酷条件での保存は、５５℃、７５％ＲＨ、２週間、開放条件；５５℃、７５％ＲＨ、４週間、開放条件の２条件とした。
【0057】
保存前の溶出率との差が１０％以上である例（実施例１、比較例１、比較例２）について、後発医薬品の生物学的同等性ガイドラインに準じてｆ２関数の値（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ）による同等性判定を行った。ｆ２関数は下記式で算出される。
上記式中、Ｔｉ及びＲｉは、それぞれ、各時点における保存前及び保存後の平均溶出率を示し、ｎは平均溶出率を比較する溶出時間の時点の数である。例えば、５分、１０分、１５分、３０分の時点で溶出率を測定した場合、ｎは４となる。
後発医薬品の生物学的同等性ガイドライン、含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン、及び経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性ガイドラインによれば、ｆ２判定値が５０以上の場合、比較する２つの溶出プロファイルは同等性があるとされており、すなわち、本発明品の保存前と本発明品の保存後の溶出プロファイルは同等であるといえる。
【化1】
後発医薬品の生物学的同等性ガイドライン、含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン、及び経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性ガイドラインによれば、ｆ２判定値が５０以上の場合、比較する２つの溶出プロファイルは同等性があるとされており、すなわち、本発明品の保存前と本発明品の保存後の溶出プロファイルは同等であるといえる。
【0058】
結果を、表３に示す。
【表3】
【0059】
ゾニサミド含有造粒物外にトウモロコシデンプンを配合しているとき、２つの保存条件で、保存後の溶出率と保存前の溶出率との差が１０％以内であるか、ｆ２関数による判定値が５０以上であり、保存前と同等の溶出挙動を示した。
【産業上の利用可能性】
【0060】
本発明の口腔内崩壊錠は、吸湿性の強いゾニサミドを含有しながら、保存によるゾニサミド溶出性の低下が抑えられている。従って、実用性が高いものである。