特開 2023-164721 ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体のアゴニストとしてのオキサジアゾール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023164721

(43)【公開日】2023-11-10

(54)【発明の名称】ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体のアゴニストとしてのオキサジアゾール

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20231102BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20231102BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231102BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20231102BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231102BHJP

   C07D 471/08 20060101ALI20231102BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20231102BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20231102BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20231102BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20231102BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20231102BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20231102BHJP

【ＦＩ】

C07D413/14 CSP

A61P25/04

A61P25/28

A61P29/00

A61P43/00 111

C07D471/08

C07D471/10 101

C07D498/08

C07D519/00 311

C07D519/00 301

A61K31/454

A61K31/4545

A61K31/55

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023158190

(22)【出願日】2023-09-22

(62)【分割の表示】P 2020571700の分割

【原出願日】2019-06-24

(31)【優先権主張番号】1810245.9

(32)【優先日】2018-06-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(71)【出願人】

【識別番号】514120896

【氏名又は名称】ヘプタレス セラピューティクス リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ジャイルズ・アルバート ブラウン

(72)【発明者】

【氏名】バリー・ジョン テオバルド

(72)【発明者】

【氏名】ベンジャミン・ジェラルド テハン

(57)【要約】

【課題】ムスカリンＭ_１および／またはＭ_４受容体のアゴニストである化合物であって、ムスカリンＭ_１およびＭ_４受容体により媒介される疾患の処置に有用な化合物を提供すること。
【解決手段】同様に、本化合物を含有する医薬組成物、および本化合物の治療的な使用もまた提供される。提供される化合物は、式（Ｉ）のものであり、式中、Ｘ^１；Ｘ^２；Ｘ^３；Ｘ^４；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、本明細書において定義されている通りである。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

本明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、あるクラスの新規な複素環式化合物、それらの塩、それらを含む医薬組成物
、およびヒトの身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ_１
受容体および／またはＭ_４受容体のアゴニストであるあるクラスの化合物を対象とし、し
たがって、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、およびムスカリンＭ_１／Ｍ_４受容
体により媒介される他の疾患の処置、ならびに疼痛の処置または緩和に有用である。

【背景技術】

【0002】

ムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系と末梢神経系の両方に
おいて、神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型受容
体スパーファミリーのメンバーである。５つのｍＡＣｈＲサブタイプ、すなわちＭ_１～Ｍ
_５がクローニングされている。Ｍ_１ ｍＡＣｈＲは、皮質、海馬、線条体および視床にお
いて、シナプス後に主に発現される。Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは、脳幹および視床に主に位置す
るが、皮質、海馬および線条体にも位置し、これらにおいては、Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは、コ
リン作動性シナプス末端に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８年 Ｂｒ Ｊ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは末梢においても、心臓組織表面（Ｍ_２
ｍＡＣｈＲは、心臓の迷走神経支配を媒介する）、ならびに平滑筋および外分泌腺中にも
発現する。Ｍ_３ ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳでは、比較的低いレベルで発現されるが、平滑筋
、ならびに汗腺および唾液腺などの腺組織では、幅広く発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、
２００８年Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。

【0003】

中枢神経系におけるムスカリン受容体、とりわけＭ_１ ｍＡＣｈＲは、一層高い認知処
理を媒介する際に重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患
には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ
ら、１９８２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ）。認知障害をやはり特徴とする統合失調症では、ｍＡ
ＣｈＲ密度は、統合失調症の対象の前頭前皮質、海馬および尾状被殻で低下している（Ｄ
ｅａｎら、２００２年、Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルでは、中
枢コリン作動経路の遮断または病変により、深刻な認知欠陥がもたらされ、非選択的ｍＡ
ＣｈＲアンタゴニストは、精神病患者における精神異常作用を誘発することが示されてい
る。コロン作動性補充療法は、内因性アセチルコリンの破壊を阻止する、アセチルコリン
エステラーゼ阻害剤の使用に主に基づいてきた。これらの化合物は、外来診療所では、症
候性認知の低下に対して有効性を示すが、胃腸管運動の障害、徐脈、吐き気および嘔吐を
含めた、末梢Ｍ_２およびＭ_３ ｍＡＣｈＲの刺激に起因する用量限定的な副作用を引き起
こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔ
ｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ
．ｈｔｍｌ）。

【0004】

さらなる発見努力は、認知機能の増大を標的とする、直接的なＭ_１ ｍＡＣｈＲアゴニ
ストを特定することを目標に置いてきた。このような努力は、キサノメリン、ＡＦ２６７
Ｂ、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンなどの化合物によって例示される、ある
範囲のアゴニストの特定をもたらした。これらの化合物の多くは、げっ歯類および／また
は非ヒト霊長類の両方における認知の前臨床モデルにおいて高い有効性が示された。ミラ
メリンは、げっ歯類において、作業記憶および空間記憶において、スコポラミン誘発性欠
陥に対して有効性を示した。サブコメリンは、マーモセットにおける、視覚的物体認識の
課題に有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムにおいて、認知性能のｍＡ
ＣｈＲアンタゴニスト誘発性欠陥を好転させた。

【0005】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する、最も一般的な神経性障害（２００６
年には、世界中で２６６０万人である）であり、深刻な記憶喪失および認知機能不全をも
たらす。疾患の原因論は複雑であるが、２つの顕著な特徴である脳の後遺症：アミロイド
－β－ペプチド（Ａβ）から主になる、アミロイドプラークの凝集、および過剰リン酸化
タウタンパク質により形成される神経原線維変化を特徴とする。Ａβの蓄積は、ＡＤの進
行における中心的な特徴と考えられており、したがって、ＡＤの処置に対する多数の想定
される療法は、現在、Ａβ生成の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆
体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解的開裂に起因する。ＡＰＰは、２つの経路、す
なわち非アミロイド形成およびアミロイド形成によってプロセシングされる。γ－セレク
ターゼによるＡＰＰの開裂は、両方の経路に共通しているが、前者では、ＡＰＰはα－セ
レクターゼによって開裂を受け、可溶性ＡＰＰαをもたらす。開裂部位は、Ａβ配列内に
存在し、それによって、その形成が妨げられている。しかし、アミロイド形成性経路では
、ＡＰＰは、β－セレクターゼによって開裂を受け、可溶性ＡＰＰβ、およびやはりＡβ
を生じる。インビトロ検討によって、ｍＡＣｈＲアゴニストは、可溶性の非アミロイド形
成性経路に向かう、ＡＰＰのプロセシングを促進することができることが示されている。
インビボ検討により、ｍＡＣｈＲアゴニストであるＡＦ２６７Ｂは、アルツハイマー病の
様々な構成要素のモデルである、３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて、疾患
様病理を改変することが示された（Ｃａｃｃａｍｏら、２００６年、ニューロン）。最後
に、ｍＡＣｈＲアゴニストであるセビメリンは、アルツハイマー患者において、Ａβの脳
脊髄液レベルの、わずかではあるが有意な低下をもたらすことが示され、こうして、潜在
的な疾患修飾有効性を実証した（Ｎｉｔｓｃｈら、２０００年、Ｎｅｕｒｏｌ）。

【0006】

さらに、前臨床検討により、ｍＡＣｈＲアゴニストは、前臨床パラダイムの範囲におい
て、非定型抗精神様プロファイルを示すことが示唆された。ｍＡＣｈＲアゴニストである
キサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性運動、マウスにおけるアポモルフ
ィン誘発性木登り、片側６－ＯＨ－ＤＡ病変ラットにおけるドーパミンアゴニスト推進性
の回転運動、およびサル（ＥＰＳ負荷はない）におけるアンフェタミン誘発性運動過多を
含めた、いくつかのドーパミンが推進する挙動を好転させる。ラットにおいて、線条体に
ではなく、前頭前皮質および側坐核において、Ａ９ではなく、Ａ１０、ドーパミン細胞の
発火、および条件回避を阻害し、ｃ－ｆｏｓ発現を誘発することがやはり示されている。
これらのデータのすべてが、非定型抗精神様プロファイルであることを示唆している（Ｍ
ｉｒｚａら、１９９９年 ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体もまた、中毒
の神経生理学に関与している。コカインおよび他の中毒性物質の強化作用は、中脳辺縁系
ドーパミンシステムによって媒介され、この場合、行動検討および神経化学的検討により
、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプは、ドーパミン作動性神経伝達の調節におい
て重要な役割を果たしていることが示されている。例えば、Ｍ（４）（－／－）マウスは
、コカインへの曝露の結果として、報酬駆動行動を顕著に増強していることを実証した（
Ｓｃｈｍｉｄｔら Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）８月；２１６
巻（３号）：３６７～７８頁）。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおいて、コ
カインの作用を遮断することが実証されている。

【0007】

ムスカリン受容体はまた、運動の制御に関与し、潜在的に、パーキンソン病、ＡＤＨＤ
、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜在的な病原性因子推進性疾患としてのド
ーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの、運動障害の新規な処置の対象とな
る。

【0008】

キサノメリン、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンはすべて、アルツハイマー
病および／または統合失調症を処置するための、様々な臨床開発段階に進んでいる。キサ
ノメリンを用いる第ＩＩ相臨床検討により、アルツハイマー病に関連する行動障害および
幻覚を含めた、様々な認知症状ドメインに対して有効であることが実証された（Ｂｏｄｉ
ｃｋら、１９９７年、Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物はまた、統合失調症薬（ｓ
ｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃｓ）の小規模第ＩＩ相検討においても評価されており、プラセ
ボ対照と比べると、ポジティブ症状およびネガティブ症状の有意な低下をもたらした（Ｓ
ｈｅｋｈａｒら、２００８年、Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ）。しかし、すべての臨床検討にお
いて、キサノメリンおよび他の関連ｍＡＣｈＲアゴニストは、吐き気、胃腸管の疼痛、下
痢、発汗（発汗多過）、過流延（唾液分泌過剰）、気絶および徐脈を含めた、コリン作動
性副作用に関して、許容されない安全マージンを示す。

【0009】

ムスカリン受容体は、中枢疼痛および末梢疼痛に関与している。疼痛は、３種の様々な
タイプ：急性、炎症性および神経障害性に分類され得る。急性疼痛は、組織損傷を生じる
恐れのある刺激から生物を安全に維持する重要な防御機能の役割をするが、術後疼痛の管
理が必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答および病原体の侵襲を含めた、
多数の理由のために起こり得、ニューロンの炎症および疼痛をもたらす、神経ペプチドお
よびプロスタグランジンなどの炎症性メディエータの作用が引き金となる。神経障害性疼
痛は、非疼痛性刺激に対する異常な疼痛感覚に関連するものである。神経障害性疼痛は、
脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染（ＨＩＶまたはヘ
ルペスなど）などの、いくつかの異なる疾患／外傷に関連する。神経障害性疼痛はまた、
疾患または化学療法の副作用の結果として、どちらもがんに共通のものでもある。ムスカ
リン受容体の活性化は、脊髄、および脳内の最も高い疼痛中心では、受容体の活性化によ
り、いくつかの疼痛状態に鎮痛作用があることが示されている。アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの増大、アゴニストまたはアロステリッ
クモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的な活性化は、鎮痛活性を有することが
示されている。対照的に、アンタゴニストによるムスカリン受容体の遮断、またはノック
アウトマウスの使用により、疼痛の感受性が増大する。疼痛におけるＭ_１受容体の役割に
関する証拠は、Ｄ．Ｆ．ＦｉｏｒｉｎｏおよびＭ．Ｇａｒｃｉａ－Ｇｕｚｍａｎ、２０１
２によって、概説されている。

【0010】

さらに最近、末梢で発現するｍＡＣｈＲサブタイプに比べた、Ｍ_１ ｍＡＣｈＲサブタ
イプに対する選択性の改善を示す少数の化合物が、特定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓら、
２００８年、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１０
年、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋら、２０１０年、ＡＣＳ
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ）。Ｍ_３ ｍＡＣｈＲサブタイプへの作用が低下するよう
な選択性レベルの向上にも関わらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプおよびＭ
_２ ｍＡＣｈＲサブタイプの両方において、有意なアゴニスト活性を維持している。本明
細書において、本発明者らは、Ｍ_２およびＭ_３受容体サブタイプに比べた、Ｍ_１および／
またはＭ_４ ｍＡＣｈＲに対する高い選択性レベルを予想外に示す、一連の化合物を記載
する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明
本発明は、ムスカリンＭ_１および／またはＭ_４受容体アゴニストとしての活性を有する
化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ_２およびＭ_３受容体サブタイプに比べた
、Ｍ_１および／またはＭ_４受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（１）の化合物：

【化1】

またはその塩（式中、
Ｘ^１およびＸ^２は、合わせると合計で５～９個の炭素原子および０個または１個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【化2】

が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している飽和炭化水素基であり、
Ｘ^３およびＸ^４は、合わせると合計で３～６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【化3】

が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｒ^１は、ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^７；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ^１は、Ｒ^２と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ^２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１～６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ_１～３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはＲ^２は、Ｒ^１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル基またはＣ_３～６シクロアルキル基であり、アルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の１個が、Ｏヘテロ原子によって交換されていてもよく、
Ｒ^５は、水素、ＣＯＣＨ_３、非芳香族性Ｃ_１～１０炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｃ_１～１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール（ｎは、０～３である）から選択されるか、またはＲ^５は、Ｒ^６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ^６は、水素、非芳香族性Ｃ_１～１０炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｃ_１～１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール（ｎは、０～３である）から選択されるか、またはＲ^６は、Ｒ^５と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ^７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性Ｃ_１～６炭化水素基である）。
（項目２）
式１ａの化合物：

【化4】

である、項目１に記載の化合物またはその塩（式中、
Ｘ^１およびＸ^２は、合わせると合計で５～９個の炭素原子および０個または１個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【化5】

が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｘ^３およびＸ^４は、合わせると合計で３～５個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【化6】

が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｒ^１は、ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^７；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ^１は、Ｒ^２と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ^２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１～６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ_１～３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはＲ^２は、Ｒ^１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１～３アルキル基であり、
Ｒ^５は、水素、ＣＯＣＨ_３、非芳香族性Ｃ_１～６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ^５は、Ｒ^６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ^６は、水素、非芳香族性Ｃ_１～６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ^６は、Ｒ^５と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ^７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性Ｃ_１～６炭化水素基である）。
（項目３）
Ｒ^１が、ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^７；０個、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ^１は、Ｒ^２と連結して、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^１が、Ｒ^２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^１が、Ｒ^２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、任意選択の置換基が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノまたは基－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール（ｎは、０～３である）から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^１が、ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；またはＣＯＯＲ^７から選択される、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^１が、０個、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５員環または６員環であって、任意選択の置換基がＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノから選択される、５員環または６員環、あるいはＯもしくはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい複素環式環であって、任意選択の置換基がＣ_１～Ｃ_３アルキルである、複素環式環である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^２が、Ｈまたはシアノである、項目６または項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^１が、ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；またはＣＯＯＲ^７から選択され、Ｒ^５が、ＣＯＣＨ_３、非芳香族性Ｃ_１～６炭化水素基から選択されるか、またはＲ^５がＲ^６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができる、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^５が、ＣＯＣＨ_３、非芳香族性Ｃ_１～６炭化水素基から選択されるか、またはＲ^５がＲ^６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^６が、水素、非芳香族性Ｃ_１～６炭化水素基から選択されるか、またはＲ^６がＲ^５と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基またはＣ_１～Ｃ_３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、項目９または項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^１が、ＣＯＯＲ^７であり、Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^１が、

【化7】

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^１がＲ^２と連結して、以下：

【化8】

から選択される部分を形成する、項目４または項目５に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^４が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
以下の部分：

【化9】

によって形成される環系が、以下：

【化10】

から選択される、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
以下の部分：

【化11】

によって形成される環系が、以下：

【化12】

から選択される、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
式（２）：

【化13】

である項目１に記載の化合物、またはその塩（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、項目１から１６のいずれか一項に定義されている通りである）。
（項目１９）
式（３）：

【化14】

である項目１に記載の化合物、またはその塩（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、項目１から１６のいずれか一項に定義されている通りである）。
（項目２０）
式（４）：

【化15】

である項目１に記載の化合物、またはその塩（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、項目１から１６のいずれか一項に定義されている通りである）。
（項目２１）
以下：
２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン；
１－［６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタ－２－イル］－４－フェニルピペリジン－４－カルボニトリル；
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタ－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート；
２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２－アザスピロ［３．４］オクタン；
１’－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，４’－ビピペリジン；
３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン；
８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８－［８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－［８－（３－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－［８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－１－［８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
８－［９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－３－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－［９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－３－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－１－［９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－７－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－［９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－７－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］アゼパン；
８－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
４－エチル－８－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
４，４－ジメチル－８－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
１’－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－２（１Ｈ）－オン；
［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル］メタノール；
［（２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル］メタノール；
（５Ｓ）－５－エチル－１－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン；
１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－｛４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－イル｝アゼパン；
Ｎ－エチル－Ｎ－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－メチル－２－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－１－カルボキサミド；
６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８－［６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－［６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
８－（８－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－（８－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－エチルシクロブチル）－１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－イソプロピルシクロブチル）－１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－１－（８－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ－（１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ－（１－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－３－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（９－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－３－オン；
８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－２－オン；
８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－３－オン；
８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－２－オン；
８－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－３－オン；
８－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－２－オン；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
８－（１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－（１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－３－オン；
８－（１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－３－オン；
８－（１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
８－（１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－２－オン；
８－（１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－２－オン；
８－（８－（３－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
８－（６－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
４－メチル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ－（１－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（９－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－３－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
８－（１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
８－（８－（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－（８－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
４－ベンジル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
１－イソプロピル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
４－イソプロピル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
１－シクロプロピル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－（８－（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
８－（８－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン；
アゼパン－１－イル（１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メタノン；
１－（シクロプロピルメチル）－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
４－（シクロプロピルメチル）－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
４－シクロプロピル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
１－ベンジル－８－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
４－ベンジル－８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
１－ベンジル－８－（１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
１－ベンジル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
から選択される、項目１に記載の化合物、またはその塩。
（項目２２）
医薬における使用のための、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目２４）
ムスカリンＭ_１および／またはＭ_４受容体アゴニスト活性を有する、項目１から２１
のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
認知障害もしくは精神病性障害の処置における使用のための、あるいは急性、慢性、神経性もしくは炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、項目１から２１に記載の化合物。
（項目２６）
認知障害が、アルツハイマー病である、項目２５に記載の使用のための化合物。
（項目２７）
認知障害が、レビー小体型認知症である、項目２５に記載の使用のための化合物。

【0012】

したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）の化合物：

【0013】

【化1】

またはその塩（式中、
Ｘ^１およびＸ^２は、合わせると合計で５～９個の炭素原子および０個または１個の酸素原
子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【0014】

【化2】

が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基
であり、
Ｘ^３およびＸ^４は、合わせると合計で３～６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であ
って、以下の部分：

【0015】

【化3】

が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基
であり、
Ｒ^１は、ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^７；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形
態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていても
よい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ^１は、Ｒ^２と連結して、Ｏ、Ｎおよ
びＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含
有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ^２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１～６個のフッ素原子によ
り置換されていてもよいＣ_１～３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個
は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されてい
てもよく、またはＲ^２は、Ｒ^１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選
択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環
式環または二環式環を形成し、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル基またはＣ_３～６シクロアルキル基で
あり、アルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子により置換さ
れていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の１個が、Ｏヘテロ原
子によって交換されていてもよく、
Ｒ^５は、水素、ＣＯＣＨ_３、非芳香族性Ｃ_１～１０炭化水素基（１個または複数のフッ素
原子により置換されていてもよく、Ｃ_１～１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、Ｎ
およびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基－（ＣＨ_２）_ｎ
－アリール（ｎは、０～３である）から選択されるか、またはＲ^５は、Ｒ^６と互いに結合
して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個
のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することが
でき、
Ｒ^６は、水素、非芳香族性Ｃ_１～１０炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置
換されていてもよく、Ｃ_１～１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、ＮおよびＳから
選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール（
ｎは、０～３である）から選択されるか、またはＲ^６は、Ｒ^５と互いに結合して、Ｏ、Ｎ
およびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子
を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ^７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性Ｃ_１～６炭
化水素基である）
を提供する。

【0016】

さらなる実施形態（実施形態１．２）では、本発明は、式（１ａ）の化合物：

【0017】

【化4】

またはその塩（式中、
Ｘ^１およびＸ^２は、合わせると合計で５～９個の炭素原子および０個または１個の酸素原
子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【0018】

【化5】

が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基
であり、
Ｘ^３およびＸ^４は、合わせると合計で３～５個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であ
って、以下の部分：

【0019】

【化6】

が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している飽和炭化水素基で
あり、
Ｒ^１は、ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^７；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形
態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていても
よい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ^１は、Ｒ^２と連結して、Ｏ、Ｎおよ
びＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含
有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ^２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１～６個のフッ素原子によ
り置換されていてもよいＣ_１～３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個
は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されてい
てもよく、またはＲ^２は、Ｒ^１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選
択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環
式環または二環式環を形成し、
Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１～３アルキル基であり、
Ｒ^５は、水素、ＣＯＣＨ_３、非芳香族性Ｃ_１～６炭化水素基（１個または複数のフッ素原
子により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ^５は、Ｒ^６と互いに結合し
て、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個の
ヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することがで
き、
Ｒ^６は、水素、非芳香族性Ｃ_１～６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換
されていてもよい）から選択されるか、またはＲ^６は、Ｒ^５と互いに結合して、Ｏ、Ｎお
よびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を
含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ^７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性Ｃ_１～６炭
化水素基である）
を提供する。

【0020】

式（１）の特定の化合物および好ましい化合物は、以下の実施形態１．３～１．４２に
定義されている通りである：
１．３ Ｒ^１が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２
個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環である、
実施形態１．１または１．２による化合物。

【0021】

１．４ 置換されていてもよい環が、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピロ
リジノニルである、実施形態１．３による化合物。

【0022】

１．５ ５員環または６員環の任意選択の置換基が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３
アルコキシ、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、また
はＯもしくはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていても
よい複素環式環から選択される、実施形態１．３または１．４のいずれかによる化合物。

【0023】

１．６ ５員環または６員環の任意選択の置換基が、置換されていてもよいピラゾール
環である、実施形態１．３または１．４のいずれかによる化合物。

【0024】

１．７ ピラゾール環の任意選択の置換基が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１
．６による化合物。

【0025】

１．８ Ｒ^１が、ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＯＲ^７から選択される、実施形態
１．１または１．２による化合物。

【0026】

１．９ Ｒ^１が、以下：

【0027】

【化7】

から選択される、実施形態１．１または１．２による化合物。

【0028】

１．１０ Ｒ^１が、Ｒ^２と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択さ
れる０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環
または二環式環を形成する、実施形態１．１または１．２による化合物。

【0029】

１．１１ Ｒ^１およびＲ^２が連結して、ピロリジノニルおよびオキサゾリジノニルから
選択される、置換されていてもよい単環式環を形成する、実施形態１．１０による化合物
。

【0030】

１．１２ Ｒ^１およびＲ^２が連結して、インドリノニル環を形成する、実施形態１．１
０による化合物。

【0031】

１．１３ 単環式環または二環式環が、以下：

【0032】

【化8】

から選択される、実施形態１．１０による化合物。

【0033】

１．１４ 単環式環または二環式環の任意選択の置換基が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１
～Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノまたは基－（ＣＨ
_２）_ｎ－アリール（ｎは、０～３である）から選択される、実施形態１．１０～１．１３
のいずれかによる化合物。

【0034】

１．１５ 単環式環または二環式環の任意選択の置換基が、メチルまたはエチルである
、実施形態１．１０～１．１４のいずれかによる化合物。

【0035】

１．１６ Ｒ^５が、水素、ＣＯＣＨ_３、非芳香族性Ｃ_１～１０炭化水素基（１個または
複数のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｃ_１～１０炭化水素基の原子の任意の１
個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基－
（ＣＨ_２）_ｎ－アリール（ｎは、０～３である）から選択されるか、またはＲ^５が、Ｒ^６
と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２
個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形
成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、
ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ_１～Ｃ_３アルキ
ル基またはＣ_１～Ｃ_３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたは
アミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態１．５または１
．８のいずれかによる化合物。

【0036】

１．１７ Ｒ^６が、水素、非芳香族性Ｃ_１～１０炭化水素基（１個または複数のフッ素
原子により置換されていてもよく、Ｃ_１～１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、Ｎ
およびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基－（ＣＨ_２）_ｎ
－アリール（ｎは、０～３である）から選択されるか、またはＲ^６が、Ｒ^５と互いに結合
して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個
のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することが
でき、任意選択の置換基が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、シ
アノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基またはＣ
_１～Ｃ_３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選
択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態１．５または１．８のいずれ
かによる化合物。

【0037】

１．１８ Ｒ^５およびＲ^６が、水素、ＣＯＣＨ_３およびＣ_１～６アルキルから独立して
選択される、実施形態１．１～１．１７のいずれかによる化合物。

【0038】

１．１９ Ｒ^５およびＲ^６が、メチル、エチルまたはメチルシクロブチルから独立して
選択される、実施形態１．１８による化合物。

【0039】

１．２０ Ｒ^５が、ＣＯＣＨ_３である、実施形態１．１～１．１７のいずれかによる化
合物。

【0040】

１．２１ Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１．１による化合物。

【0041】

１．２２ Ｒ^７が、エチルである、実施形態１．１による化合物。

【0042】

１．２３ Ｒ^２が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１～６個のフ
ッ素原子により置換されていてもよいＣ_１～３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭
素原子の１個が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により
交換されていてもよく、またはＲ^２が、Ｒ^１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸
化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されてい
てもよい単環式環または二環式環を形成する、実施形態１．１～１．２２のいずれかによ
る化合物。

【0043】

１．２４ Ｒ^２が、水素またはシアノである、実施形態１．１～１．２３のいずれかに
よる化合物。

【0044】

１．２５ Ｒ^２が、水素である、実施形態１．１～１．２４のいずれかによる化合物。

【0045】

１．２６ Ｒ^２が、シアノである、実施形態１．１～１．２４のいずれかによる化合物
。

【0046】

１．２７ Ｒ^２が、Ｒ^１と連結して、置換されていてもよいスピロ環式基を形成する、
実施形態１．１～１．２３のいずれかによる化合物。

【0047】

１．２８ Ｒ^４が、水素またはＣ_１～６アルキル基またはＣ_３～６シクロアルキル基で
あり、アルキル基およびシクロアルキル基が、１個または複数のフッ素原子により置換さ
れていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の１個が、Ｏヘテロ原
子によって交換されていてもよい、実施形態１．１による化合物。

【0048】

１．２９ Ｒ^４が、水素である、実施形態１．１による化合物。

【0049】

１．３０ Ｒ^４が、メチルである、実施形態１．１による化合物。

【0050】

１．３１ Ｒ^４が、エチルである、実施形態１．１による化合物。

【0051】

１．３２ Ｒ^４が、ハロ、ＯＨまたはＣＮである、実施形態１．１による化合物。

【0052】

１．３３ Ｒ^４が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロ
プロピルである、実施形態１．１による化合物。

【0053】

１．３４ Ｘ^１およびＸ^２により形成される環系が、８－アザビシクロ［３．２．１］
オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、６－アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン、７－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－
アザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３－オキサ
－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
ピペリジンおよびアゼパンから選択される、実施形態１．１～１．３３のいずれか１つに
よる化合物。

【0054】

１．３５ Ｘ^１およびＸ^２により形成される環系が、以下：

【0055】

【化9】

から選択される、実施形態１．１～１．３３のいずれか１つによる化合物。

【0056】

１．３６ Ｘ^３およびＸ^４により形成される環系が、ピペリジン、アゼパンおよび３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから選択される、実施形態１．１による化合物。

【0057】

１．３７ Ｘ^３およびＸ^４により形成される環系が、以下：

【0058】

【化10】

から選択される、実施形態１．１による化合物。
１．３８ Ｘ^３およびＸ^４により形成される環系が、ピペリジンである、実施形態１．３
６による化合物。

【0059】

１．３９ 式（２）：

【0060】

【化11】

である、実施形態１．１～１．３８のいずれかによる化合物、またはその塩（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、実施形態１．１～１．３８のいずれか１つにおい
て定義されている通りである）。

【0061】

１．４０ 式（３）：

【0062】

【化12】

である、実施形態１．１～１．３８のいずれかによる化合物、またはその塩（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、実施形態１．１～１．３８のいずれか１つにおい
て定義されている通りである）。

【0063】

１．４１ 式（４）：

【0064】

【化13】

である、実施形態１．１～１．３８のいずれかによる化合物、またはその塩（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は、実施形態１．１～１．３８のいずれか１つにおい
て定義されている通りである）。

【0065】

１．４２ 以下：
２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン；
１－［６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザスピロ
［３．４］オクタ－２－イル］－４－フェニルピペリジン－４－カルボニトリル；
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタ－２－イル］－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート；
２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２－アザスピロ［３．４］オクタン；
１’－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾ
ール－１－イル）－１，４’－ビピペリジン；
３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン；
８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン；
８－［８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オ
ン；
８－［８－（３－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オ
ン；
８－［８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］
デカン－２－オン；
Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－１－［８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾ
ール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］ピペリジン－４
－カルボキサミド；
２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン；
９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン
；
８－［９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－アザビシク
ロ［３．３．１］ノナ－３－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン
；
８－［９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－アザビシク
ロ［３．３．１］ノナ－３－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－２－オン；
Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－１－［９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾ
ール－５－イル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－３－イル］ピペリジン－４－
カルボキサミド；
９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－７－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３
．１］ノナン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－［９－（３－メチル－１，２，４－オキ
サジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－７－イ
ル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］アゼパン；
８－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イ
ル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イ
ル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
４－エチル－８－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼ
パン－４－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
４，４－ジメチル－８－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル
）アゼパン－４－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オ
ン；
１’－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－
イル］スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－２（１Ｈ）－オン；
［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサ
ジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－２－
イル］メタノール；
［（２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサ
ジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－２－
イル］メタノール；
（５Ｓ）－５－エチル－１－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン；
１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－｛４－［２－（１
－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－イル
｝アゼパン；
Ｎ－エチル－Ｎ－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル
）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝アセトアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－メチル－２－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－１－カルボキサ
ミド；
６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－［４－（１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン；
８－［６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オ
ン；
８－［６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デ
カン－２－オン；
８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－
オン；
８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］
デカン－２－オン；
８－（８－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）
－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．
５］デカン－３－オン；
８－（８－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）
－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザ
スピロ［４．５］デカン－２－オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロブチ
ル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロブチ
ル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－エチルシクロブチル）－１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾ
ール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－
４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－イソプロピルシクロブチル）－１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサ
ジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリ
ジン－４－カルボキサミド；
１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロペンチル）ピペリジン
－４－カルボキサミド；
１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピ
ペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－メチルシク
ロブチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－１－（８－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，
４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イ
ル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）ピペリジン－
４－カルボキサミド；
１－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピ
ペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキ
サ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－
（（１－メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ－（１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メ
チルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ－（１－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メ
チルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イ
ル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピペリジン－４
－イル）アセトアミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５
－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１
－イル）メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－３－（９－（３－メチル－１，
２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］
ノナン－７－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（９－（３－（トリフルオロメチル）－
１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．
１］ノナン－７－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミ
ド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（８－（３－メチル－１，２，４
－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル
）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（８－（３－メチル－１，２，４－オキ
サジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３
－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキ
サジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（２－（３－メチル－１，２，４
－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３
－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル
）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－
３－オン；
８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］
ウンデカン－２－オン；
８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－
３－オン；
８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］
ウンデカン－２－オン；
８－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－
３－オン；
８－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］
ウンデカン－２－オン；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５
－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－６－イル）（１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メ
タノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキ
サジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３
－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－３－（６－（３－メチル－１，
２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３
－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－３－（６－（３－メチル－１，
２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３
－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（９－（３－メチル－１，２，４
－オキサジアゾール－５－イル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（９－（３－メチル－１，２，４－オキ
サジアゾール－５－イル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
８－（１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）
アゼパン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－（１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）
アゼパン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－３－オン；
８－（１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イ
ル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－３－オン；
８－（１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）
アゼパン－４－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン
；
８－（８－（３－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］
デカン－２－オン；
８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］
デカン－２－オン；
８－（６－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）
－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザ
スピロ［４．５］デカン－２－オン；
４－メチル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８
－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピ
ロ［４．５］デカン－２－オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロブチ
ル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ－（１－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－アザ
スピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メチルシ
クロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ－（１－（９－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－オキ
サ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－
（（１－メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ－（１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（（１－メ
チルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－３－（８－（３－メチル－１，
２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３
－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（２－（３－メチル－１，２，４
－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル
）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－（９－（３－メチル－１，２，４
－オキサジアゾール－５－イル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
８－（１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イ
ル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
８－（１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）
アゼパン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－（１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）
アゼパン－４－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン
；
８－（８－（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－３－オン；
８－（８－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン
－３－オン；
８－（８－（３－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］
デカン－２－オン；
４－ベンジル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－
８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザス
ピロ［４．５］デカン－２－オン；
１－イソプロピル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル
）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４
．５］デカン－３－オン；
４－イソプロピル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル
）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジア
ザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
１－シクロプロピル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イ
ル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［
４．５］デカン－３－オン；
８－（８－（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［
４．５］デカン－２－オン；
８－（８－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４
．５］デカン－２－オン；
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イ
ル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ア
セトアミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキ
サジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５
－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－６－イル）（１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
；
アゼパン－１－イル（１－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イ
ル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メ
タノン；
１－（シクロプロピルメチル）－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾー
ル－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジア
ザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
４－（シクロプロピルメチル）－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾー
ル－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－
３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
４－シクロプロピル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イ
ル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジ
アザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
１－ベンジル－８－（６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－
６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－３－オン；
４－ベンジル－８－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－
２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［
４．５］デカン－２－オン；
１－ベンジル－８－（１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ア
ゼパン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－
３－オン；
１－ベンジル－８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－
８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５
］デカン－３－オン；
８－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］
ウンデカン－２－オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－Ｎ－（１－（トリフル
オロメチル）シクロブチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキ
サミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－Ｎ－（１－（トリフル
オロメチル）シクロブチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキ
サミド
から選択される、実施形態１．１～１．４１のいずれかによる化合物、またはその塩。

【0066】

１．４３ 実施例１－１～１８－２のいずれか１つに定義されている、実施形態１．１
による化合物。

【0067】

１．４４ ５５０未満、例えば５００未満、または４５０未満の分子量を有する、実施
形態１．１～１．４３のいずれか１つによる化合物。

【0068】

１．４５ 塩の形態にある、実施形態１．１～１．４４のいずれか１つによる化合物。

【0069】

１．４６ 塩が酸付加塩である、実施形態１．４５による化合物。

【0070】

１．４７ 塩が薬学的に許容される塩である、実施形態１．４５または実施形態１．４
６による化合物。
定義
本出願では、特に示さない限り、以下の定義が適用される。

【0071】

式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物の使用に関する、
用語「処置」は、問題としている疾患または障害に罹患している対象、これらに罹患する
リスクのある対象、またはこれらに罹患するリスクが可能性としてある対象に、化合物が
投与されるという何らかの干渉の形態を記載するために使用される。したがって、用語「
処置」は、疾患または障害の測定可能なまたは検出可能な症状が示されている、予防的（
防止的）処置および処置の両方を包含する。

【0072】

用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合（例えば、疾患または状態の処置の
方法に関する）、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物の量を指す。例えば、状態が
疼痛である場合、治療有効量とは、所望のレベルの疼痛緩和を実現するのに十分な量のこ
とである。所望のレベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全な消滅、または疼痛の重症度
の軽減とすることができる。

【0073】

用語「アルキル」、「複素環式」および「エーテル」は、特に示さない限り、それらの
慣用的な意味（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義されている通り）で使用
される。

【0074】

用語「単環式」とは、本明細書で使用する場合、単環構造を形成するように並んだ原子
の配列を指す。用語「二環式」とは、本明細書で使用する場合、２つの結合した環を形成
するように並んだ原子の配列を指す。二環式化合物は、炭素環式または複素環式とするこ
とができる。さらに、２つの環は、どちらも脂肪族とすることができる、またはどちらも
芳香族とすることができる、または脂肪族と芳香族との組合せとすることができる。

【0075】

上記のＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の定義にお
いて、明記されている場合、非芳香族炭化水素基またはアルキル基またはシクロアルキル
基の、１個または２個であるがすべてではない炭素原子が、ＯおよびＮから選択されるヘ
テロ原子により交換されていてもよい。基が、単一炭素（Ｃ_１）基である場合、この炭素
は交換され得ない。炭素原子が、ヘテロ原子によって交換されている場合、ヘテロ原子の
原子価が炭素に比べて低いことは、交換された炭素原子に結合しているよりも少ない原子
がヘテロ原子に結合していることを意味することが理解される。したがって、例えば、Ｃ
Ｈ_２基中の炭素原子（原子価は４である）の酸素（原子価は２である）による交換は、生
じた分子が、２個少ない水素原子を含有することを意味し、ＣＨ_２基中の炭素原子（原子
価は４である）の窒素（原子価は３である）による交換は、生じた分子が、１個少ない水
素原子を含有することを意味する。

【0076】

炭素原子に対するヘテロ原子の交換の例には、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖中の炭素
原子の酸素または硫黄による交換によるエーテル－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－またはチオエー
テル－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－の生成、基ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－Ｈ中の炭素原子の窒素による交
換によるニトリル（シアノ）基ＣＨ_２－Ｃ≡Ｎの生成、基－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－中
の炭素原子のＣ＝Ｏによる交換によるケトン－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－の生成、基－
ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－中の炭素原子のＳ＝ＯまたはＳＯ_２による交換によるスルホキ
シド－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_２－またはスルホン－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_２－の生
成、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）ＮＨによる交換によるアミド
－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の生成、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖中の炭素原
子の窒素による交換によるアミン－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_２－の生成、および－ＣＨ_２－Ｃ
Ｈ_２－ＣＨ_２－鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）Ｏによる交換によるエステル（またはカルボン
酸）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－の生成が含まれる。このような交換の各々におい
て、炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子は、残っていなければならない。
塩
式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の多数の化合物は、塩、例
えば、酸付加塩、またはある種の場合、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩など
の有機塩基および無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩のすべてが、本発明の
範囲内にあり、式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物の言
及は、実施形態１．４０～１．４７に定義されている化合物の塩形態を含む。

【0077】

塩は、通常、酸付加塩である。

【0078】

本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（編）
、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８
、Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ、３８８頁、２００２年８月に記載されている方法などの、慣用的
な化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。
一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、または上記２種の混合物中、遊離酸
または遊離塩基の形態のこれらの化合物を、適切な塩基または酸と反応させることにより
製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール
またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。

【0079】

酸付加塩（実施形態１．４６において定義されている）は、幅広い酸、すなわち無機お
よび有機の両方と共に形成され得る。実施形態１．４６の範囲内に収まる酸付加塩の例に
は、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、
Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセ
トアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、カンファー－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ
）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、ク
エン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン
酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、
グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ－グルクロン酸）、グルタ
ミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、
ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素）、イセチオン酸、乳酸（
例えば、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ
酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、
ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２
－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パ
モ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－ア
ミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－
Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、な
らびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成
される単塩または二塩が含まれる。

【0080】

式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物が、アミン官能基
を含有する場合、これらの化合物は、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤と
の反応によって、四級アンモニウム塩を形成することができる。このような四級アンモニ
ウム化合物は、式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の範囲内にあ
る。

【0081】

本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、単塩または二塩として存在す
ることができる。

【0082】

本発明の化合物の塩形態は、通常、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される
塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅ
ｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻、１～１９頁で考察さ
れている。しかし、薬学的に許容されない塩もまた、中間体として調製されてもよく、こ
の中間体は、次に、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精
製または分離に有用となり得るこのような非薬学的に許容される塩形態は、本発明の一部
をやはり形成する。
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式および結合原子の配列を有するが、それらの原子の空間にお
ける三次元配向のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体ま
たは光学異性体とすることができる。
幾何異性体
幾何異性体の場合、異性は、炭素－炭素二重結合に関するシスおよびトランス（Ｚおよ
びＥ）異性のような、二重結合に関する原子または基の異なる配向、またはアミド結合に
関するシスおよびトランス異性体、または炭素と窒素の二重結合（例えば、オキシムにお
けるもの）に関するシンおよびアンチ異性、または回転の制限がある結合に関する回転異
性、またはシクロアルカン環などの環に関するシスおよびトランス異性によるものがある
。

【0083】

したがって、別の実施形態（実施形態１．４８）では、本発明は、実施形態１．１～１
．４７のうちのいずれか１つによる化合物の幾何異性体を提供する。
光学異性体
本文脈が特に必要としない限り、式の化合物が、１個または複数のキラル中心を含有し
、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、化合物の言及には、個々の光学異性体
、または混合物（例えば、ラセミ混合物）、または２つ以上の光学異性体のいずれかとし
て、そのすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体
）を含む。

【0084】

したがって、別の実施形態（実施形態１．４９）では、本発明は、キラル中心を含有す
る、実施形態１．１～１．４８のうちのいずれか１つによる化合物を提供する。

【0085】

光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋および－異性体、またはｄおよびｌ異性体
）によって特徴付けられて、特定されてもよく、またはそれらは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌ
ｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用して、その絶対立体
化学に関して特徴付けされてもよく、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年、１０９～１１４頁、やはりまたＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐ
ｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５巻、３
８５～４１５頁を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラルな支
持体上のクロマトグラフィー）を含むいくつかの技法によって分離することができ、この
ような技法は当業者に周知である。光学異性体は、キラルクロマトグラフィーの代わりと
して、（＋）－酒石酸、（－）－ピログルタミン酸、（－）－ジ－トルオイル－Ｌ－酒石
酸、（＋）－マンデル酸、（－）－リンゴ酸および（－）－カンファー―スルホン酸など
のキラルな酸とのジアステレオ異性体塩の形成し、優先結晶化によるジアステレオ異性体
を分離し、次に、塩を解離させて、遊離塩基である個々の鏡像異性体を得ることができる
。

【0086】

本発明の化合物が、２つ以上の光学異性体として存在する場合、一対の鏡像異性体中の
鏡像異性体の１つは、例えば、生物活性に関して、もう一方の鏡像異性体よりも利点を示
すことがある。したがって、ある特定の状況では、一対の鏡像異性体の一方しか、または
複数のジアステレオ異性体の１つしか治療剤としての使用に望ましくないことがある。

【0087】

したがって、別の実施形態（実施形態１．５０）では、本発明は、１個または複数のキ
ラル中心を有する、実施形態１．４９による化合物であって、実施形態１．４４の化合物
の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８
５％、９０％または９５％）が、単一光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレ
オ異性体）として存在する、化合物を含有する組成物を提供する。

【0088】

一般的な一実施形態（実施形態１．５１）では、実施形態１．４９の化合物（使用のた
めの化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一光学異性体として
存在する。

【0089】

例えば、一実施形態（実施形態１．５２）では、本化合物は、単一鏡像異性体として存
在する。

【0090】

別の実施形態（実施形態１．５３）では、本化合物は、単一ジアステレオ異性体として
存在する。

【0091】

本発明はまた、ラセミまたは非ラセミとすることができる、光学異性体の混合物を提供
する。したがって、本発明は以下を提供する：
１．５４ 光学異性体のラセミ混合物の形態にある、実施形態１．４９による化合物。

【0092】

１．５５ 光学異性体の非ラセミ混合物の形態にある、実施形態１．４９による化合物
。
同位体
実施形態１．１～１．５５のいずれか１つにおいて定義されている本発明の化合物は、
１種または複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素を言う場合、その元素のすべ
ての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素を言う場合、その範囲内に、^１Ｈ、^２Ｈ（
Ｄ）および^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素を言う場合、それぞれ、その範囲
内に、^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、ならびに^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む。

【0093】

同様に、特定の官能基を言う場合はやはり、文脈が特に示さない限り、その範囲内に、
同位体変形体を含む。例えば、エチル基などのアルキル基を言う場合、基中の１個または
複数の水素原子が、例えば、５個の水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるエチル基
（パージュウテロエチル基）のように、重水素またはトリチウム同位体の形態にある変形
体もまた包含する。

【0094】

同位体は、放射活性であってもよく、または非放射活性であってもよい。本発明の一実
施形態（実施形態１．５６）では、実施形態１．１～１．５３のいずれか１つの化合物は
、非放射活性同位体を含有する。このような化合物は、治療的使用に好ましい。しかし、
別の実施形態（実施形態１．５７）では、実施形態１．１～１．５５のいずれか１つの化
合物は、１個または複数の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含
有する化合物は、診断状況に有用となり得る。
溶媒和物
実施形態１．１～１．５７のいずれか１つにおいて定義されている式（１）、式（１ａ
）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物は、溶媒和物を形成することがある。好
ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒の分子の、本発明の化合物の固体状
態構造（例えば、結晶構造）への組込みによって形成される溶媒和物である（以下におい
て、溶媒和する溶媒と称される）。このような溶媒の例には、水、アルコール（エタノー
ル、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが含まれる。
溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和する溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物と共
に再結晶することによって調製することができる。溶媒和物が、所与のいずれかの例で形
成されているか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（Ｄ
ＳＣ）およびＸ線結晶学などの周知な標準技法を使用する分析に施すことによって決定さ
れ得る。溶媒和物は、化学量論量の溶媒和物とすることができるか、または非化学量論量
の溶媒和物とすることができる。特に、好ましい溶媒和物は、水和物であり、水和物の例
には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。

【0095】

したがって、さらなる実施形態１．５８および１．５９では、本発明は、以下を提供す
る：
１．５８ 溶媒和物形態にある、実施形態１．１～１．５７のいずれか１つによる化合
物。

【0096】

１．５９ 溶媒和物が水和物である、実施形態１．５８による化合物。

【0097】

溶媒和物、および溶媒和物を作製し特徴付けるために使用される方法の一層詳細な考察
に関しては、ＳＳＣＩ、Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、米国によ
り出版された、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒ
ｕｇｓ、第２版、１９９９年、ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。

【0098】

水和物として存在するよりも代替的に、本発明の化合物は、無水であってもよい。した
がって、別の実施形態（実施形態１．６０）では、本発明は、無水形態（例えば、無水結
晶形態）にある、実施形態１．１～１．５８のいずれか１つに定義されている化合物を提
供する。
結晶およびアモルファス形態
実施形態１．１～１．６０のいずれか１つの化合物は、結晶性または非結晶性（例えば
アモルファス）状態で存在することがある。化合物が結晶状態で存在しているか否かは、
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの標準技法によって容易に決定することができる。結晶お
よびその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶学、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定
（ＤＳＣ）、および赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含めた、
いくつかの技法を使用して特徴付けることができる。様々な湿度の条件下での結晶の挙動
は、重量測定蒸気吸着検討、およびやはりまたＸＲＰＤによって分析され得る。化合物の
結晶構造の決定は、本明細書に記載されている方法、およびＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ
ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ、Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａ
ｃｏ、Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ、Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ、Ｇ．Ｇｉｌｌｉ、Ｇ．Ｚａｎｏｔｔ
ｉ ａｎｄ Ｍ．Ｃａｔｔｉ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙ
ｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９
２年 ＩＳＢＮ ０－１９－８５５５７８－４（ｐ／ｂ）、０－１９－８５５７９－２（
ｈ／ｂ））に記載されている方法などの従来の方法に準拠して行うことができる、Ｘ線結
晶学によって行われ得る。この技法は、単結晶のＸ線回折の分析および解釈を含む。アモ
ルファス固体では、結晶形態で通常、存在する三次元構造は存在せず、アモルファス形態
において、互いに対する分子の位置は、実質的にランダムであり、例えば、Ｈａｎｃｏｃ
ｋら Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７年）、８６巻、１頁を参照されたい。

【0099】

したがって、さらなる実施形態では、本発明は、以下を提供する：
１．６１ 結晶形態にある、実施形態１．１～１．６０のいずれか１つによる化合物。

【0100】

１．６２ 以下：
（ａ）５０％～１００％の結晶性、より詳細には、少なくとも５０％の結晶性、または少
なくとも６０％の結晶性、または少なくとも７０％の結晶性、または少なくとも８０％の
結晶性、または少なくとも９０％の結晶性、または少なくとも９５％の結晶性、または少
なくとも９８％の結晶性、または少なくとも９９％の結晶性、または少なくとも９９．５
％の結晶性、または少なくとも９９．９％の結晶性、例えば１００％の結晶性である、
実施形態１．１～１．６１のいずれか１つによる化合物。

【0101】

１．６３ アモルファス形態にある、実施形態１．１～１．６２のいずれか１つによる
化合物。
プロドラッグ
実施形態１．１～１．６０のいずれか１つに定義されている式（１）、式（１ａ）、式
（２）、式（３）または式（４）の化合物は、プロドラッグの形態で存在することがある
。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで、実施形態１．１～１．６０のいずれか１
つに定義されている、式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の生物
活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。

【0102】

例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容され
る、代謝に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、
開裂して活性薬物を生じる。このようなエステルは、適宜、親化合物中に存在している他
の任意の反応性基を前もって保護しておき、必要な場合、その後に脱保護して、例えば親
化合物中に存在する任意のヒドロキシル基をエステル化することによって形成され得る。

【0103】

同様に、一部のプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、またはさらな
る化学反応時に、活性化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどのよ
うな）を生じる化合物をもたらす。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコ
シドコンジュゲートであってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

【0104】

したがって、別の実施形態（実施形態１．６４）では、本発明は、実施形態１．１～１
．６０のいずれか１つにおいて定義されている化合物のプロドラッグであって、該化合物
が、ヒドロキシル基またはアミノ基を形成する生理的条件下で変換可能な官能基を含有す
る、プロドラッグを提供する。
錯体および包接化合物
同様に、実施形態１．１～１．６４の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなど
の化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体）が、実施形態１．１～
１．６４における式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）によって包
含される。

【0105】

したがって、別の実施形態（実施形態１．６５）では、本発明は、錯体または包接化合
物の形態の、実施形態１．１～１．６４のいずれか１つによる化合物を提供する。
生物活性および治療的使用
本発明の化合物は、ムスカリンＭ_１および／またはＭ_４受容体アゴニストとして活性を
有する。本化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Ａに記載されているホスホ－ＥＲＫ
１／２アッセイを使用して決定され得る。

【0106】

本発明の化合物の大きな利点は、本化合物が、Ｍ_２およびＭ_３受容体サブタイプに比べ
た、Ｍ_１および／またはＭ_４受容体に対する選択性が高いということである。本発明の化
合物は、Ｍ_２およびＭ_３受容体サブタイプのアゴニストでもアンタゴニストでもない。例
えば、本発明の化合物は、通常、実施例Ａに記載されている機能アッセイにおいて、Ｍ_１
受容体に対して、少なくとも６（好ましくは、少なくとも６．５）のｐＥＣ_５０値、およ
び８０より高い（好ましくは、９５より高い）Ｅ_ｍａｘ値を有する一方、それらの化合物
は、実施例Ａの機能アッセイにおいて、Ｍ_２およびＭ_３サブタイプに対して試験した場合
、５未満のｐＥＣ_５０値、および２０％未満のＥ_ｍａｘ値を有することができる。

【0107】

本発明の一部の化合物は、Ｍ_１およびＭ_４受容体の両方に活性を有する。

【0108】

したがって、実施形態２．１～２．１７では、本発明は、以下を提供する：
２．１ 医薬における使用のための、実施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる
化合物。

【0109】

２．２ ムスカリンＭ_１および／またはＭ_４受容体アゴニストとして使用するための、
実施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる化合物。

【0110】

２．３ 本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセ
イにおいて、Ｍ_１受容体に対して、６．９より大きなｐＥＣ_５０および少なくとも８０の
Ｅ_ｍａｘを有する、ムスカリンＭ_１受容体アゴニストである、実施形態１．１～１．６５
のいずれか１つによる化合物。

【0111】

２．４ ７．０より大きなｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ_１受容体アゴニストである
、実施形態２．３による化合物。

【0112】

２．５ Ｍ_１受容体に対して、少なくとも９０のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３ま
たは実施形態２．４による化合物。

【0113】

２．６ 本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセ
イにおいて、Ｍ_４受容体に対して、６．０～８．７の範囲のｐＥＣ_５０および少なくとも
６０のＥ_ｍａｘを有する、ムスカリンＭ_１および／またはＭ_４受容体アゴニストである、
実施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる化合物。

【0114】

２．７ 本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセ
イにおいて、Ｍ_４受容体に対して、６．０～８．１の範囲のｐＥＣ_５０および少なくとも
９０のＥ_ｍａｘを有する、ムスカリンＭ_１および／またはＭ_４受容体アゴニストである、
実施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる化合物。

【0115】

２．８ ７．５～８．７の範囲のｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ_４受容体アゴニスト
である、実施形態２．６による化合物。

【0116】

２．９ ６．５～７．５の範囲のｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ_４受容体アゴニスト
である、実施形態２．７による化合物。

【0117】

２．１０ Ｍ_４受容体に対して、少なくとも７５のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．６
または実施形態２．８による化合物。

【0118】

２．１１ Ｍ_４受容体に対して、少なくとも９５のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．７
または実施形態２．９による化合物。

【0119】

２．１２ ムスカリンＭ_２およびＭ_３受容体と比較して、Ｍ_１およびＭ_４受容体に対し
て選択的な、実施形態２．３～２．１１のいずれか１つによる化合物。

【0120】

２．１３ ムスカリンＭ_２およびＭ_３受容体と比較して、Ｍ_１受容体に対して選択的な
、実施形態２．１２による化合物。

【0121】

２．１４ ムスカリンＭ_２、Ｍ_３およびＭ_４受容体と比較して、Ｍ_１受容体に対して選
択的な、実施形態２．３～２．５のいずれか１つによる化合物。

【0122】

２．１５ ムスカリンＭ_２およびＭ_３受容体サブタイプに対して、５未満のｐＥＣ_５０
、および５０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３～２．１４のいずれか１つによる
化合物。

【0123】

２．１６ ムスカリンＭ_２およびＭ_３受容体サブタイプに対して、４．５未満のｐＥＣ
_５０、および／または３０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．１５による化合物。

【0124】

２．１７ ムスカリンＭ_１受容体によって媒介される疾患または状態の処置における使
用のための、実施形態１．１～１．６５および実施形態２．３～２．１６のいずれか１つ
による化合物。

【0125】

ムスカリンＭ_１および／またはＭ_４受容体アゴニスト活性のために、本発明の化合物は
、アルツハイマー病、統合失調症および他の精神病性障害、認知障害、ならびにムスカリ
ンＭ_１および／またはＭ_４受容体により媒介される他の疾患の処置に使用することができ
、様々なタイプの疼痛の処置にも使用され得る。

【0126】

したがって、実施形態２．１８～２．３９では、本発明は、以下を提供する：
２．１８ 認知障害または精神病性障害の処置における使用のための、実施形態１．１
～１．６５のいずれか１つによる化合物。

【0127】

２．１９ 認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または精神病性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）が
、認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）（アルツ
ハイマー病および／または前駆アルツハイマー病による軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａ
ｎｔ）を含む）、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症
、老人性認知症、フリーデリッヒの運動失調、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動
過剰、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄ
ｓ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏ
ｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ５９６７２８．ｐｄｆにおいて入手可能な
、米国食品医薬品局の「Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」により定義されている、前
駆アルツハイマー病、ならびにステージ１、２および３の初期アルツハイマー病を含む）
、進行性核上麻痺、注意、適応性、学習障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶（すなわち、記
憶障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、健忘症、健忘障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、一過性全健忘症
候群および加齢に伴う記憶障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ））および言語機能を含む認知機
能の障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）；脳卒中、ハンチントン病、ピック病の結果としての
認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、ＡＩＤＳ関連の認知症、または多発梗塞性認知症な
どの他の認知症の状態、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、ならびに小
脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に伴う認知症
；せん妄またはうつ病（偽認知状態）、外傷、頭外傷、加齢に関連する認知機能低下、脳
卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性物質、加齢に関連する認知障害（ｉｍｐａｉｒ
ｍａｎｔ）、自閉症関連の認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、ダウン症候群、精神病に
関連する認知欠陥、および電気けいれん療法後に関連する認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）
などの認知機能低下を引き起こす恐れのある他の急性または亜急性状態；ニコチン、大麻
、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱による認知障害（ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、およびパーキンソン病などの運動障害（ｄ
ｉｓｏｒｄｅｒ）、神経遮断誘発性パーキンソン症候群、および遅発性ジスキネジア、統
合失調症、統合失調症様疾患、精神的うつ病、躁病、急性躁病、妄想、幻覚および妄想性
障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、パーソナリティ障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、強迫性障害（ｄ
ｉｓｏｒｄｅｒ）、統合失調型障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、妄想性障害（ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒ）、悪性腫瘍による精神病、代謝障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、内分泌疾患またはナルコ
レプシー、薬物乱用または薬物離脱による精神病、双極性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）およ
び統合失調感情障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）から選択される状態を含む、この状態に起因す
る、またはこれらの状態に関連する、実施形態２．１８による使用のための化合物。

【0128】

２．２０ アルツハイマー病の処置における使用のための、実施形態１．１～１．６５
のいずれか１つによる化合物。

【0129】

２．２１ 統合失調症の処置における使用のための、実施形態１．１～１．６５のいず
れか１つによる化合物。

【0130】

２．２２ 対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物患者、例えば、認知障害の処置を必要と
するヒト）における認知障害を処置する方法であって、治療有効用量の実施形態１．１～
１．６５のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。

【0131】

２．２３ 実施形態２．２２による方法であって、認知障害が、実施形態２．１７にお
いて定義されている状態を含む、この状態に起因する、またはこの状態に関連する、方法
。

【0132】

２．２４ 認知障害が、アルツハイマー病に起因する、またはこの状態に関連する、実
施形態２．２３による方法。

【0133】

２．２５ 認知障害が統合失調症である、実施形態２．２３による化合物。

【0134】

２．２６ 認知障害を処置する医薬の製造のための実施形態１．１～１．６５のいずれ
か１つによる化合物の使用。

【0135】

２．２７ 実認知障害が、実施形態２．１９において定義されている状態を含む、この
状態に起因する、またはこの状態に関連する、実施形態２．２６による使用。

【0136】

２．２８ 認知障害が、アルツハイマー病に起因する、またはアルツハイマー病に関連
する、実施形態２．２７による使用。

【0137】

２．２９ 認知障害が統合失調症である、実施形態２．２８による使用。

【0138】

２．３０ 急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神
経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難
治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれ
らの重症度を軽減するための、実施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる化合物。

【0139】

２．３１ 急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神
経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難
治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれ
らの重症度を軽減する方法であって、治療有効用量の実施形態１．１～１．６５のいずれ
か１つによる化合物の投与を含む方法。

【0140】

２．３２ 緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレ
ン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための、実施形態１．１～１．
６５のいずれか１つによる化合物。

【0141】

２．３３ 緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレ
ン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置の方法であって、治療有効用量の
実施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。

【0142】

２．３４ 急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神
経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難
治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するもしくはそ
れらの重症度を軽減するため、または緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処
置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための
医薬を製造するための、実施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。

【0143】

２．３５ 例えば、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡および他の水疱形成皮膚状
態による皮膚病変の処置における使用のための、実施形態１．１～１．６５のいずれか１
つによる化合物の使用。

【0144】

２．３６ 機能性消化不良、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流（ＧＥＲ）および食道の運
動障害、胃不全麻痺の症状および慢性下痢などの、胃腸機能および運動性の変化に関連す
る状態の処置、予防、改善または好転における使用のための、実施形態１．１～１．６５
のいずれか１つによる化合物の使用。

【0145】

２．３７ ボスマ－ヘンキン－クリスチャンセン症候群、化学中毒（例えば、セレンお
よび銀）、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍治療および甲状腺機能
低下などの、嗅覚機能障害の処置における使用のための、実施形態１．１～１．６５のい
ずれか１つによる化合物の使用。

【0146】

２．３８ 中毒の処置のための、実施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる化合
物の使用。

【0147】

２．３９ パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜
在的な病原性因子推進性疾患としてのドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群な
どの、運動障害の処置のための、実施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる化合物
の使用。

【0148】

２．４０ 認知症の行動症状および精神学的症状（ＢＰＳＤ；興奮、言葉による攻撃性
、身体的攻撃性、うつ病、不安症、異常な運動行動、高揚した気分、刺激性、無関心、脱
抑制、衝動性、妄想、幻覚、睡眠の変化、および食欲の変化を含む）の処置のための、実
施形態１．１～１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。

【発明を実施するための形態】

【0149】

式（１）または式（２）の化合物の調製のための方法
式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物は、当業者に周知
の合成法、および本明細書に記載されている合成法に準拠して調製され得る。

【0150】

したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１～１．
６５のいずれか１つにおいて定義されている化合物の調製のための方法であって、以下を
含む方法を提供する：
（Ａ） 還元アミノ化条件下、式（１０）の化合物：

【0151】

【化14】

と、
式（１１）の化合物：

【0152】

【化15】

との反応（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、実施形態１．１～１．６
５のいずれか１つにおいて定義した通りである）；または
（Ｂ） 式（１）の化合物（Ｒ^１はＣＯＮＲ^５Ｒ^６を含む）を調製することが必要な場合
、
式（１２）の化合物：

【0153】

【化16】

と、式Ｒ^５Ｒ^６ＮＨのアミン（式中、Ｒは、メチル－またはエチル－などの好適な基を表
し、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、実施形態１．１～１．６
５のいずれか１つに定義されている通りである）との反応；または
（Ｃ） 式（１）の化合物（Ｒ^１はＣＯＮＲ^５Ｒ^６を含む）を調製することが必要な場合
、
式（１３）の化合物：

【0154】

【化17】

と、式Ｒ^５Ｒ^６ＮＨのアミン（式中、Ｒは、メチル－またはエチル－などの好適な基を表
し、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、実施形態１．１～１．６
５のいずれか１つに定義されている通りである）との反応；または
（Ｄ） 式（１）の化合物（Ｒ^１は、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ基またはＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_２基を
含有する５員環または６員環を含む）を調製することが必要な場合、
式（１４）のアミン：

【0155】

【化18】

と、式（１５）または（１６）の化合物：

【0156】

【化19】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、実施形態１．１～１．６５のいず
れか１つに定義されている通りであり、ＬＧは、Ｃｌ、１－イミダゾールまたは４－ニト
ロフェノールなどの好適な脱離基を表す）との反応；または
および場合により：
（Ｅ） 式（１）の化合物の１つの、式（１）の別の化合物への変換。

【0157】

変形方法（Ａ）では、ケトン（１１）は、還元アミノ化条件下、アミン（１０）と反応
させる。還元アミノ化反応は、通常、酢酸（ＡｃＯＨ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）などの酸を含有するジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、Ｎ，Ｎ－
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中でのトリア
セトキシホウ素化水素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、またはＭｅＯＨなどの溶媒中、塩化亜鉛
（ＺｎＣｌ_２）と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ_３）、また
はチタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４）と組み合わせた、ＡｃＯＨまた
はＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭもしくはＤＣＥなどの溶媒中、ＳＴＡＢなどの水素化
ホウ素還元剤を使用して、周囲温度から軽度の加熱（例えば、約２０℃～約７０℃の温度
）で行われる。場合により、アミン（１０）は、場合により、トリエチルアミン（ＴＥＡ
）またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの三級塩基の存在下で、塩化
水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）またはＴＦＡ塩などの酸塩として反応に存在してい
てもよい。

【0158】

式（１０）のアミンは、市販源であってもよく、または当分野において存在し、当業者
に周知の様々な異なる方法によって調製されてもよい。

【0159】

式（１１）のケトンは、以下のスキーム１に示されている反応順序によって調製され得
る。すなわち、保護基ＰＧが、ＢＯＣまたはＣＢＺなどの好適な保護基を表す、Ｎ保護ア
ミノケトン（１７）は、Ｎ保護アミノアルコール（１８）の形成を行うのに好適な還元条
件下で反応させることができる。通常、このような条件は、約－２０℃～約５０℃の温度
において、ＭｅＯＨなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、またはＥｔ
_２ＯもしくはＴＨＦなどの溶媒中のリチウムボロヒダイド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｂｏｒｏｈ
ｙｄｉｄｅ）（ＬｉＢＨ_４）などの水素化ホウ素還元剤、あるいはＥｔ_２ＯもしくはＴＨ
Ｆなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）などのアルミニウムヒドリド試
薬を用いる反応であってもよい。Ｎ保護アミノアルコール（１８）は、一旦、形成される
と、脱保護されて、アミノアルコール（１９）を与えることができる。例えば、保護基Ｐ
ＧがＢＯＣである場合、その除去を行うのに好適な条件は、１，４－ジオキサンもしくは
Ｅｔ_２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、またはＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応と
することができる。代替的に、保護基ＰＧがＣＢＺである場合、その除去を行うのに好適
な条件は、約２０℃～約８０℃の温度での、ＥｔＯＨなどの溶媒中、炭素担持パラジウム
（Ｐｄ／Ｃ）触媒の存在下でのＨ_２との反応とすることができる。アミノアルコール（１
９）は、一旦形成されると、約０℃～約５０℃の温度において、場合により水の存在下で
、Ｅｔ_３Ｎ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、
ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、Ｅｔ_２ＯまたはＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、臭化シアンと反応させ
てシアナミド（２０）を形成することができる。シアナミド（２０）は、一旦形成される
と、約０℃～約２５℃の温度で、塩化亜鉛または臭化亜鉛などのルイス酸の存在下、Ｅｔ
ＯＡｃ、Ｅｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサンまたはＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、ま
たは上述の溶媒の混合物中、Ｎ－ヒドロキシアミド（２２）または対応するＮ－ヒドロキ
シアミジン（２３）などの好適なＮ－ヒドロキシ試薬（式中、Ｒ^４は、実施形態１．１～
１．６５のいずれか１つに定義されている通りである）と反応させて、次に、その後に、
水性酸、例えば水性ＨＣｌの存在下、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、約５０℃～約１００
℃の温度で加熱すると、アルコール（２１）を形成することができる。代替的に、アミノ
アルコール（１９）は、場合により、大気圧より大きな反応圧下で密封した容器を使用し
て、場合により慣用的な加熱またはマイクロ波加熱を使用して、反応を促進するのに好適
な温度、例えば、約２０℃～約２００℃の温度において、場合により、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰ
ＥＡ、Ｋ_２ＣＯ_３またはＤＢＵなどの好適な塩基の存在下、場合により、ＴＨＦ、１，４
－ジオキサン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの好適な溶媒の
存在下で、オキサジアゾール（２４）（Ｒ^４は、実施形態１．１～１．６５のいずれか１
つにおいて定義されている通りであり、ＬＧは、ハロゲン（例えばフッ化物、塩化物また
は臭化物）またはスルホン酸エステル（例えば、トシレート、メシレートまたはトリフレ
ート）などの好適な脱離基を表す）と直接、反応させることができる。アルコール（２１
）は、一旦、形成されると、例えば、約０℃～約２５℃の温度において、ＤＣＭなどの好
適な溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウムなどのクロム試薬を使用することによって、当
分野において存在する、および当業者に周知の幅広い試薬および条件を使用して、ケトン
（１１）に酸化され得る。

【0160】

【化20】

変形方法（Ｂ）では、エステル（１２）は、アミドの形成を行うのに好適な条件下で、
アミンＲ^５Ｒ^６ＮＨと反応させる。通常、このような条件は、トルエンなどの溶媒中、場
合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、トリメチルアルミニウム
（Ｍｅ_３Ａｌ）などの試薬と組み合わせた、約０℃～約１１０℃の間の温度での反応であ
る。好適な溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウム（^ｉＰｒＭｇＣｌ）の存在下での反応
などのエステル（１２）およびアミンＲ^５Ｒ^６ＮＨから、または場合により好適な溶媒の
存在下、場合により、ＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、エステル（
１２）とアミンＲ^５Ｒ^６ＮＨとを一緒に直接加熱することによって、アミドの形成を行う
他の好適な条件が存在することは、当業者に周知であろう。

【0161】

変形方法（Ｃ）では、カルボン酸（１３）は、アミドの形成を行うのに好適な条件下で
、アミンＲ^５Ｒ^６ＮＨと反応させる。カルボン酸（１３）およびアミンＲ^５Ｒ^６ＮＨから
のアミド形成、例えば、約０℃～約１００℃の間の温度において、ＤＣＭ、ＴＨＦまたは
ＤＭＦなどの溶媒中、場合により１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在
下、場合によりＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下、ジイソプロピルカルボ
ジイミド（ＤＩＣ）、エチル－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド
塩酸塩（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１
－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（
ＨＡＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチ
ルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）または２
，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，
４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）などのアミドカップリング試薬との反応を行う多数の好
適な条件が当分野において存在することは当業者に周知であろう。

【0162】

代替的に、式（１）の化合物（Ｒ^１は、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６を含む）は、以下のスキーム２
に示されている反応順序によって、カルボン酸（１３）およびアミンＲ^５Ｒ^６ＮＨから調
製することができる。

【0163】

【化21】

したがって、カルボン酸（１３）は、中間体（２５）の形成を行うのに好適な条件下で
反応させることができる（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、実施形態
１．１～１．６５のいずれか１つに定義されている通りであり、ＬＧは、塩化物（Ｃｌ）
、１－イミダゾールまたはＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｒは、エチル－またはイソブチル－などの
基を表す）などの好適な脱離基を表す）。通常、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦまた
はＤＭＦなどの好適な溶媒中、場合により、ＤＭＦなどの触媒の存在下で、場合により、
ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、塩化オキサリルまたは塩化チオニル
（ＬＧ＝Ｃｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ＬＧ＝１－イミダゾ
ール）、またはクロロギ酸エチルもしくはクロロギ酸イソブチル（ＬＧ＝ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）
Ｏ）などの試薬との反応である。中間体（２５）は、一旦、形成されると、アミド（２６
）の形成を行うのに好適な条件下、アミンＲ^５Ｒ^６ＮＨ（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６
、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は、実施形態１．１～１．６５のいずれか１つに定義され
ている通りである）と反応させる。通常、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭ
Ｆなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、約０
℃～約１００℃の間の温度での反応である。

【0164】

変形方法（Ｄ）では、式（１４）のアミンは、式（１）の化合物を形成するのに好適な
条件下、式（１５）の化合物または式（１６）の化合物と反応させる（Ｒ^１は、Ｎ（Ｃ＝
Ｏ）ＯＲ基またはＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_２基を含有する５員環または６員環を含む）。通常、
このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡ、Ｄ
ＩＰＥＡまたはＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、約０℃～約１００℃の間の温度
での反応である。

【0165】

変形方法（Ｅ）では、式（１）の化合物の１つは、当業者に周知の方法によって、式（
１）の別の化合物に変換され得る。１つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順
の例は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｍｉ
ｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２０１３年（ＩＳＢＮ：９７８－
０－４７０－４６２５９－１）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、オンライン版、
ｗｗｗ．ｏｒｇｓｙｎ．ｏｒｇ、（ＩＳＳＮ ２３３３－３５５３）およびＦｉｅｓｅｒ
ｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１～１７巻、
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ（Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ編集）（ＩＳＢＮ：０－４７１－５８２
８３－２）などの標準教書に説明されている。

【0166】

上記の反応の多数において、分子上の望ましくない場所に反応が起こるのを阻止するた
めに、１つまたは複数の基を保護することが必要なことがある。保護基の例、ならびに官
能基を保護および脱保護する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、編：Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ
．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２０１４年（ＩＳＢＮ：９７８１１１８０５７４８
３）に見出され得る。

【0167】

上述の方法によって作製される化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによっ
て、単離および精製することができ、このような方法の例は、再結晶、ならびにカラムク
ロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）、ＨＰＬＣおよびＳＦＣなど
のクロマトグラフィー技法を含む。
医薬製剤
本活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）と
して供給されることが好ましい。

【0168】

したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１～１．６
５のいずれか１つに定義されている式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式
（４）のうちの少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を
一緒に含む医薬組成物が提供される。

【0169】

一実施形態（実施形態４．２）では、本組成物は、錠剤組成物である。

【0170】

別の実施形態（実施形態４．３）では、本組成物は、カプセル剤組成物である。

【0171】

薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）
、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；ならびに溶媒
および共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制
御剤（例えば放出抑制もしくは遅延ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝化
剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤および抗菌剤、抗酸化剤、緩衝化剤、張度調節剤、増粘剤
、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物に慣用
的に使用される任意の他の賦形剤から選択され得る。

【0172】

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレル
ギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接
触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合
う、化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の
成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。

【0173】

式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物を含有する医薬組
成物は、公知技術に従い製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、米国を参照されたい。

【0174】

本医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、
膣内または経皮投与に好適な任意の形態とすることができる。

【0175】

経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤（コーティング錠または非コーティング錠）、カ
プセル剤（硬質シェルまたは軟質シェル）、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ
剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液剤、舌下錠剤、ワッファー剤、ま
たは頬パッチ剤などのパッチ剤が含まれる。

【0176】

錠剤組成物は、糖もしくは糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビト
ールもしくはマンニトール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カ
ルシウムなどの非糖由来の希釈剤、またはマイクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセル
ロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの不活性希
釈剤あるいは担体と一緒にした単位投与量の活性化合物を含有することができる。錠剤は
また、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの
膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン
）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝化剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸緩衝剤）
などの結合剤および造粒剤、ならびにクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤として
、このような標準成分を含有してもよい。このような賦形剤は、周知であり、ここで詳細
に考察する必要なない。

【0177】

錠剤は、薬物を、胃液に接触すると放出するよう（即時放出錠剤）、または長期間にわ
たり、もしくはＧＩ管の特定領域と接触すると制御された様式で放出するよう（制御放出
錠剤）設計され得る。

【0178】

本医薬組成物は、通常、約１％（ｗ／ｗ）～約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性
成分、および９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、
上で定義されている）、またはこのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、本組成物
は、約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学
的賦形剤、または賦形剤の組合せを含む。本医薬組成物は、約１％～約９５％、好ましく
は約２０％～約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル
、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、ドラジェ剤、散剤、錠剤またはカプセル剤などの
、単位用量形態にあってもよい。

【0179】

錠剤およびカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％
の流動助剤および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量に依
存）を含有することができる。錠剤およびカプセル剤は、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマ
ー結合剤、０～５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有することが
できる。緩徐放出錠剤は、さらに、通常、０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御性（例えば、
遅延）ポリマー（用量に依存）を含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティン
グ剤は、通常、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の顔料および／ま
たは０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

【0180】

非経口製剤は、通常、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒
および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に依存し、凍結乾燥の
場合）を含有する。筋肉内デポ剤用の製剤は、０～９９％（ｗ／ｗ）の油も含有してもよ
い。

【0181】

本医薬製剤は、単一パッケージ、通常、ブリスター包装中に、処置の全治療単位分を含
有する「患者用パック」で患者に供給されてもよい。

【0182】

式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物は、一般に、単位
剤形中で供給され、したがって、所望のレベルの生物活性を実現するのに十分な化合物を
通常、含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば１ナノグ
ラム～２ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの範囲内における、化合
物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（さらに典型的には、１
０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～５００ミリグラム）、または１マイク
ログラム～２０ミリグラム（例えば１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば０．１ミ
リグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

【0183】

経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム～２グラム、さらに典型的には、１０ミ
リグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～１グラム、例えば１００ミリグラム～１グ
ラムの活性化合物を含有することができる。

【0184】

活性化合物は、所望の治療効果（有効量）を実現するのに十分な量で、それを必要とす
る患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、
標準手順に従い、監督医師によって決定され得る。

【0185】

本発明は、これより、以下に限定されないが、以下の実施例に記載されている特定の実
施形態を参照することによって例示される。

【実施例0186】

実施例１－１～１８－２
以下の表１に示されている実施例１－１～１８－２の化合物を調製した。それらの化合
物のＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性、ならびにそれらを調製するために使用した方法の一部を
表３に記載する。実施例の一部に関する出発原料および中間体は、表２に列挙される。

【0187】

【表1-1】

【0188】

【表1-2】

【0189】

【表1-3】

【0190】

【表1-4】

【0191】

【表1-5】

【0192】

【表1-6】

【0193】

【表1-7】

一般手順
調製経路は含まれていない場合、関連する中間体が市販されている。市販試薬は、さら
に精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０～２７℃を指す。^１Ｈ ＮＭＲス
ペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌの機器のどちらかで４００ＭＨｚで記録した。
ケミカルシフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの
多重度について、以下の略称を使用する：ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブ
レット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｔｄ＝ダブレ
ットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテッ
ト、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｄｔ＝トリプレットのダブレット
のダブレット、ｍ＝マルチプレット。カップリング定数は、Ｈｚで測定したＪ値として列
挙する。ＮＭＲおよび質量分光法の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した
。クロマトグラフィーとは、６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用して行い、窒素加
圧下（フラッシュクロマトグラフィー）条件で実施したカラムクロマトグラフィーを指す
。反応をモニタリングするためのＴＬＣは、指定した移動相、およびＭｅｒｃｋ製の固定
相としてシリカゲルＦ２５４を使用して実施したＴＬＣを指す。マイクロ波を媒介とする
反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ開始剤またはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波用反応器で行
った。
ＬＣＭＳ分析
化合物のＬＣＭＳ分析は、以下の表に示されている機器および方法を使用したエレクト
ロスプレー条件下で行った：

【表A】

【0194】

【表B-1】

【0195】

【表B-2】

【0196】

実験項目および表２および３中のＬＣＭＳデータは、以下の形式：（機器システム、方
法）：質量イオン、保持時間、ＵＶ検出波長で示されている。
化合物精製
化合物の最終精製は、以下に詳述されている機器および方法を使用して、分取逆相ＨＰ
ＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣによって行い、ここでは、データは、以下の形
式：精製技法：［相（カラムの説明、カラム長×内径、粒子サイズ）、溶媒流速、グラジ
エント－移動相Ａ中の移動相Ｂの％として示す（経過時間）、移動相（Ａ）、移動相（Ｂ
）］で示されている。
分取ＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰバイナリーシス
テム
キラルＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰバイナリーシス
テム
キラルＳＦＣ精製：
Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００
Ｓｅｐｉａｔｅｃ １００
Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ２
精製方法Ａ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍ
ｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１０％～４０％（２３分間）、１００％（２
分間）、１００％～１０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウ
ム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｂ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント１０％～３３％（２５分間）、１００％（２分間）、１０％（３
分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア
；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｃ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
５ｍＬ／分、グラジエント３７％～４０％（２３分間）、１００％（２分間）、３７％（
２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニ
ア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｄ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント３０％～４０％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％～
３０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％
アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｅ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント５％～４０％（２０分間）、４０％（３分間）、１００％（２分
間）、１００％～５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋
水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｆ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍ
ｍ、５μｍ）、５ｍＬ／分、グラジエント１５％～４７％（１５分間）、１００％（１分
間）、１０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０
．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｇ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント５％～５０％（１７分間）、５０～７０％（２分間）、１００％
（３分間）、１００％～５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニ
ウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｈ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６
ｍＬ／分、グラジエント１５％～４２％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％～
１５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％
アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｉ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
６ｍＬ／分、グラジエント５％～３０％（１９分間）、１００％（３分間）、１００％～
５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％ア
ンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｊ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
０ｍＬ／分、グラジエント０％～３０％（４５分間）、３０～３０％（４８分間）、１０
０％（２分間）、１００％～０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アン
モニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｋ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント５％～３８％（２５分間）、１００％（２分間）、１００％～５
％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アン
モニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｌ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
６ｍＬ／分、グラジエント２０％～３０％（２５分間）、３０～３０％（５分間）、１０
０％（３分間）、１００％～２０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｍ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍ
ｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１５％～３０％（３０分間）、３０～３０％
（６分間）、１００％（２分間）、１００～１５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５
ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリ
ル］。
精製方法Ｎ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍ
ｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２５％～３５％（２３分間）、１００％（１
分間）、１００～２５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム
＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｏ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）
、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）４５：５５（４５分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中
の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（３０：７０）中の
０．１％ジエチルアミン］。
精製方法Ｐ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
３ｍＬ／分、グラジエント１５％～２０％（３０分間）、２０～２０％（６分間）、１０
０％（１分間）、１００％～１５％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｑ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
５ｍＬ／分、グラジエント５％～１７％（３２分間）、１７～１７％（５８分間）、１０
０％（３分間）、１００％～５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アン
モニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｒ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント２０％～３５％（２５分間）、３５～３５％（３分間）、１００
％（２分間）、１００％～２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アン
モニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｓ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／
分、定組成（Ａ：Ｂ）７０：３０（８．５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ_２、
（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法Ｔ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント１８％～３０％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％～
１８％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％
アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｕ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）
、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）９０：１０（３２分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中
の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール：アセトニトリル（７０：３０）
中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法Ｖ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
５ｍＬ／分、グラジエント１０％～２５％（２５分間）、２５～２５％（７分間）、１０
０％（２分間）、１００％～１０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｗ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍ
ｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２５％～４０％（１５分間）、１００％（３
分間）、１００％～２５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の０．１％アンモニア；（Ｂ
）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｘ
ＳＦＣ：［（ＬＵＸ Ａ１、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、５０ｍＬ／分、定組成（
Ａ：Ｂ）６５：３５、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ_２、（Ｂ）：メタノール中の０．
１％アンモニア］。
精製方法Ｙ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント８％～２０％（２３分間）、２０～２０％（２分間）、１００％
（２分間）、１００％～８％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニ
ウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｚ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５ｍＬ／
分、定組成（Ａ：Ｂ）８２：１８（２０分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ_２、（
Ｂ）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。

【0197】

精製方法ＡＡ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント８％～２３％（１７分間）、２３～２３％（２分間）、１００％
（２分間）、１００％～８％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニ
ウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＢ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ－１８、２５０×２０ｍ
ｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１５％～３０％（２８分間）、１００％（２
分間）、１００％～１５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウ
ム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＣ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５ｍＬ／
分、定組成（Ａ：Ｂ）７５：２５（１８分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ_２、（
Ｂ）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＤ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×５０ｍｍ、５μｍ）、９
０ｍＬ／分、グラジエント５％～３５％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％～
５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％ア
ンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＥ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）
、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）７０：３０（３５分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中
の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中の
０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＦ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍ
ｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント１５％～３０％（３０分間）、３０～３０％
（１０分間）、１００％（２分間）、１００％～１５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中
の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニ
トリル］。
精製方法ＡＧ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／
分、定組成（Ａ：Ｂ）７５：２５（１３分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ_２、（
Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＨ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×５０ｍｍ、５μｍ）、８
０ｍＬ／分、グラジエント５％～１８％（５０分間）、１８～１８％（１０分間）、１０
０％（３分間）、１００％～５％（７分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アン
モニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＩ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／
分、定組成（Ａ：Ｂ）７０：３０（２０分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ_２、（
Ｂ）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＪ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント０％～２７％（２８分間）、２７％～２７％（６分間）、１００
％（４分間）、１００％～０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモ
ニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＫ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）
、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）９０：１０（２７分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中
の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＬ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント１５％～３５％（２０分間）、３５％～３５％（３分間）、１０
０％（２分間）、１００％～１５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＭ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／
分、定組成（Ａ：Ｂ）６５：３５（１６．５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ_２
、（Ｂ）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＮ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
５ｍＬ／分、グラジエント１０％～３０％（２０分間）、３０％～３０％（５分間）、１
００％（２分間）、１００％～１０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素
アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＯ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）
、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）８５：１５（３０分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中
の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＰ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
６ｍＬ／分、グラジエント１０％～３２％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％
～１０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１
％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＱ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
３ｍＬ／分、グラジエント２０％～２５％（１７分間）、２５％～２５％（３分間）、１
００％（２分間）、１００％～２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素
アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＲ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）
、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）７８：２２（３７分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中
の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中の
０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＳ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍ
ｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２５％～３８％（１６分間）、１００％（２
分間）、１００％～２５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウ
ム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＴ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍ
ｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５％～３５％（２０分間）、１００％（４分
間）、１００％～５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：
１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＵ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント５％～２８％（１８分間）、２８％～２８％（２分間）、１００
％（２分間）、１００％～５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモ
ニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＶ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント１０％～２０％（２５分間）、２０％～２０％（８分間）、１０
０％（２分間）、１００％～１０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＷ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５
ｍＬ／分、グラジエント１５％～２０％（２２分間）、２０％～２０％（５分間）、１０
０％（２分間）、１００％～１５％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＸ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１０
ｍＬ／分、グラジエント５％～５５％（１８分間）、５５％～５５％（６分間）、１００
％（２分間）、１００％～５％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモ
ニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＹ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
５ｍＬ／分、グラジエント２０％～４５％（２２分間）、１００％（２分間）、１００％
～２０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１
％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＺ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
６ｍＬ／分、グラジエント３０％～３９％（１４分間）、１００％（２分間）、１００％
～３０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１
％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＡ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／
分、定組成（Ａ：Ｂ）８５：１５（７分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ_２、（Ｂ
）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＢＢ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３
ｍＬ／分、グラジエント２５％～３５％（２８分間）、３５％～３５％（２分間）、１０
０％（２分間）、１００％～２５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＣ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３
ｍＬ／分、グラジエント２５％～４０％（３０分間）、４０％～４０％（２分間）、１０
０％（２分間）、１００％～２５％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＤ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１４
ｍＬ／分、グラジエント２０％～５０％（２０分間）、５０％～５０％（５分間）、１０
０％（２分間）、１００％～２０％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＥ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１２
ｍＬ／分、グラジエント５％～５０％（２３分間）、５０％～５０％（５分間）、１００
％（２分間）、１００％～５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモ
ニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＦ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３
ｍＬ／分、グラジエント５％～５５％（２２分間）、５５％～５５％（６分間）、１００
％（２分間）、１００％～５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモ
ニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＧ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１
４ｍＬ／分、グラジエント２５％～５２％（２５分間）、５２％～５２％（９分間）、１
００％（２分間）、１００％～２５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素
アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
略称
ＡｃＯＨ ＝ 酢酸
ａｑ． ＝ 水性
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＳ（Ｉ） ＝ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ_２Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ｈ ＝ 時間
Ｈ_２Ｏ ＝ 水
ＨＡＴＵ ＝ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－
トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ ＝ 塩化水素、塩酸
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ ＝ 液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｉｎ（ｓ） ＝ 分間
ＭＳ ＝ 質量分析法
ｎｍ ＝ ナノメートル
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
ｓａｔ． ＝ 飽和
ＳＦＣ ＝ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＴＡＢ ＝ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
接頭語のｎ－、ｓ－、ｉ－、ｔ－およびｔｅｒｔ－は、その通常の意味を有する：ノルマ
ル、二級、イソおよび三級。
中間体の合成：
経路１
中間体３である２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オンの調製によって例示される、ケトンの調製の典型
的な手順

【0198】

【化22】

ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレ
ート（中間体１）（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、
得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、７．１０ｍｍｏ
ｌ）を小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この溶媒を
真空で除去し、残留物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間に分配した
。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）によりさらに抽出し、有機層を一緒にして、乾燥（
Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去した。この残留物をペンタンとすり混ぜると、ｔｅ
ｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレー
ト（５００ｍｇ、９９％）が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．
５４分、２０２ｎｍ。

【0199】

ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキ
シレート（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶
液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して加え、得られた反応混合物
を２５℃で６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン（３ｘ１ｍＬ）と
すり混ぜると、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールトリフルオロ酢酸塩（２
６０ｍｇ、９８％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ １１４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、０．
２２分、２０２ｎｍ。

【0200】

２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールトリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ、２
．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）によ
り処理して、１０分間、０℃に冷却した。臭化シアン（２５５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）
を小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で５時間、撹拌した。溶媒を真空で除
去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により塩基性にした。析出した固体をろ過により
除去し、ＤＣＭで５～６回、洗浄した。次に、合わせたろ液および洗液を乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）し、溶媒を真空で除去して、粗生成物をペンタンとすり混ぜることにより精製する
と、６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニトリル（２３０
ｍｇ、７５％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ １３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、０．
７６分、２０２ｎｍ。

【0201】

６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニトリル（１８０ｍ
ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_２Ｏ（５：１）（５ｍＬ）の混合物に溶解し
、Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（中間体２）（１２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物を２５℃で５分間、撹拌し、次に、ジエチルエーテル中のＺｎＣＩ_２（
１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を２５℃で２０分
間、撹拌し、この間に白色沈殿が形成された。この反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３×１０ｍＬ
）により希釈して、溶媒を、各回、デカンテーションして除去した。残留固体をＥｔＯＨ
（３ｍＬ）に溶解し、水性ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、６時間、加熱して還流した
。この溶媒を真空で除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、次に、Ｈ_２Ｏ（８
０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）との間に分配した。水層をＤＣＭ（２×６０ｍＬ）により
さらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去した。残留
物をペンタンとすり混ぜることによって精製すると、２－（３－メチル－１，２，４－オ
キサジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（６０ｍ
ｇ、２４％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．
３４分、２０２ｎｍ。

【0202】

２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３
．３］ヘプタン－６－オール（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解
し、この溶液を０℃に冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム（１３２ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ）を小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で３時間、撹拌した。次に、
この溶媒を真空で除去し、残留物をＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）
とＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）により
さらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去した。残留
物をペンタンとすり混ぜると、２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン（中間体３）（６０ｍｇ、７６％
）がガム状物として得られた。

【0203】

中間体３に関するデータは、表２中にある。
経路２
中間体６である６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－オール塩酸塩の調製によって例
示される、アルコールの調製の典型的な手順

【0204】

【化23】

ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレ
ート（中間体５）（１０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に溶解し、
得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ
）を小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間、撹拌した。この溶媒を真
空で除去し、残留物をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間に分配し
た。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）によりさらに抽出し、有機層を一緒にして、乾
燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－６
－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（９．２ｇ、９１％）がガム状
物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．
０９分、２０２ｎｍ。

【0205】

ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキ
シレート（９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、９０
ｍＬ）にゆっくりと溶解し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。溶媒を
真空で除去し、残留物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）とすり混ぜることにより精製
すると、６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－オール塩酸塩（中間体６）（７ｇ、９
０％）がガム状物として得られた。

【0206】

中間体６に関するデータは、表２中にある。
経路３
中間体２７である２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－オール塩酸塩の調製に
よって例示される、アルコールの調製の典型的な手順

【0207】

【化24】

ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボ
キシレート（中間体２６）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解
し、窒素雰囲気下、この溶液を－２０℃に冷却した。ＴＨＦ（１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３
ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム溶液を－２０℃で加え、得られた混合物を０
℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を冷Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ
）との間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた
有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒド
ロキシ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ
、９９％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ １７２（Ｍ＋Ｈ－５６）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）
、１．６０分、２０２ｎｍ．
ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カ
ルボキシレート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で１，４－ジオキサン中のＨＣｌ
溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、次に、室温で２時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し
、残留物をｎ－ペンタン（２×１０ｍＬ）とすり混ぜると、２－アザビシクロ［２．２．
２］オクタン－５－オール塩酸塩（中間体２７）（２８０ｍｇ、１００％）が固体として
得られた。

【0208】

中間体２７に関するデータは、表２中にある。
経路４
中間体３０である９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オールトリフルオロ酢酸
塩の調製によって例示される、アルコールの調製の典型的な手順

【0209】

【化25】

ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキ
シレート（中間体２９）（６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃
で水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、３７．６ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）
を滴下して加え、この反応混合物を０℃で４時間、撹拌した。次に、氷－冷水（２０ｍＬ
）を添加することによりこの反応をクエンチし、この混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ
）により抽出した。有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去する
と、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カ
ルボキシレート（６ｇ、９９％）が固体として得られた。この生成物をさらに精製または
特徴付けすることなく、次の工程に粗製物のまま使用した。

【0210】

ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カル
ボキシレート（６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液
を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で４時間、撹拌した。
溶媒を真空で除去し、残留物をトルエン（２ｘ１５ｍＬ）とすり混ぜると、９－アザビシ
クロ［３．３．１］ノナン－３－オールトリフルオロ酢酸塩（中間体３０）（８．５ｇ、
１００％）がガム状物として得られた。

【0211】

中間体３０に関するデータは、表２中にある。
経路５
中間体４７である［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）ピロ
リジン－２－イル］メタノールトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの
調製の典型的な手順

【0212】

【化26】

メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（中間
体４５）（１１．３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２８０ｍＬ）に溶解し、ｔｅ
ｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４６）（１２．２ｇ
、６１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ）および１０％
炭素担持パラジウム触媒（約５０％、Ｈ_２Ｏで湿潤、６ｇ）を加えた。この反応混合物を
２５℃、１気圧の水素下で１８時間、撹拌し、次に、セライトによりろ過してろ液を真空
で濃縮した。得られた粗生成物をペンタンとすり混ぜると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２
Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル］ピペリ
ジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、８９％）が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．
２３分、２１０ｎｍ。

【0213】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）
ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ中の
水素化ホウ素リチウム（３Ｍ、５４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、この
混合物を２５℃で１７時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３水溶液で塩基性にし、Ｈ_２Ｏ（６００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）との間に分配し
た。水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）によりさらに抽出し、次に、有機層をすべて一
緒にして、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去した。残留物をペンタン（３ｘ１
０ｍＬ）とすり混ぜることによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｒ，４Ｒ）
－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－カ
ルボキシレート（１４．５ｇ、８８％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．
５７分、２１０ｎｍ。

【0214】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピ
ロリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１４．５ｇ、０．４２ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢
酸（３０ｍＬ）を滴下して加え、この反応混合物を２５℃で８時間、撹拌した。溶媒を真
空で除去し、残留物をペンタン（３ｘ１０ｍＬ）とすり混ぜることにより精製すると、［
（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－イル］
メタノールトリフルオロ酢酸塩（中間体４７）（９．６０ｇ、１００％）が無色ガム状物
として得られた。

【0215】

中間体４７に関するデータは、表２中にある。
経路６
中間体５１である４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－
１－イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典
型的な手順

【0216】

【化27】

１－メチル－４－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体５０）（０．
２５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシ
レート（中間体４６）（０．３２ｇ、１．６６ｍｍｏＬ）、ジエチルエーテル中のＺｎＣ
ｌ_２溶液（１Ｍ、０．０８３ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
７２ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を７０
℃で４時間、撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．２１ｇ
、３．３１ｍｍｏＬ）を小分けにして加えた。この反応混合物を室温において１６時間、
撹拌し、次に溶媒を真空で除去した。この残留物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）との間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によりさらに抽出した
。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去すると、粗生成物が得ら
れ、これをアルミナおよび溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフ
ィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３３ｇ、
５９％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．
２３分、２１５ｎｍ。

【0217】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン
－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹
拌したＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合
物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をトルエン（３×５ｍＬ
）から共蒸発させると、４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリ
ジン－１－イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩（中間体５１）（０．２０ｇ、９５％）
がガム状物として得られた。

【0218】

中間体５１に関するデータは、表２中にある。
経路７
中間体６０である８－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－
５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オンの調製によって例示さ
れる、ケトンの調製の典型的な手順

【0219】

【化28】

ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボ
キシレート（中間体１７）（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に
、０℃でトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時
間、撹拌し、次に、この溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物をトルエン（３×１５ｍＬ）
とすり混ぜると、粗製８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オントリフルオロ
酢酸塩（１６ｇ、１００％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に持ち越
した。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｂ）：ｍ／ｚ １２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．
２０分、２１４ｎｍ。

【0220】

炭酸水素ナトリウム（２６ｇ、０．３２ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、激しく撹
拌しながら、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オントリフルオロ酢酸塩（
１６ｇ、０．０６７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。次に、０℃
で臭化シアン（１６．３ｇ、０．１５３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を加え、氷浴
を取り除き、得られた反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。ｐＨを７に調節するまで
、固体の炭酸ナトリウムを加え、次に、この混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）により抽出
した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（順相、シリカゲル６０～１２０メッシュ、ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ
）により精製すると、３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カル
ボニトリル（６．５ｇ、６５％）が得られた。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｂ）：ｍ／ｚ １５１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．
１３分、２０２ｎｍ。

【0221】

３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニトリル（１ｇ、
６．６５ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド
（中間体５９）（１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチ
ルエーテル中のＺｎＣＩ_２（１Ｍ、７．９９ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）溶液を加え、得ら
れた混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、水性ＨＣｌ（４Ｍ、６ｍＬ）を加えて、
この混合物を９０℃で一晩、加熱して還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ
）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を
無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（
順相、シリカゲル６０～１２０メッシュ、ヘキサン中の０～７％ＥｔＯＡＣ）によって精
製すると、８－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イ
ル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン（中間体６０）（５１７ｍｇ
、３０％）が得られた。

【0222】

中間体６０に関するデータは、表２中にある。
経路８
中間体６２である（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（－メチルシクロブチル）－３－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩の調製によって例示される、ア
ミンの調製の典型的な手順

【0223】

【化29】

エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キシレート（中間体９）（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し
、トリエチルアミン（３．４５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に
冷却して、２０分間、撹拌し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．６５ｇ、１２
．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた反応混合物を２５℃で１８時間、撹拌した。こ
の溶媒を真空で除去し、残留物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）との間に
分配した。水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾
燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順
相、活性化Ａｌ_２Ｏ_３、ヘキサン中の０％～４０％酢酸エチル）により精製すると、３－
（ｔｅｒｔ－ブチル）６－エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン－３，６－ジカルボキシレート（１．７０ｇ、８２％）が液体として得られた
。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２４１（Ｍ－１５＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）
、４．０６分、２０２ｎｍ。

【0224】

１－メチルシクロブタン－１－アミン塩酸塩（中間体６１）（９４８ｍｇ、７．８４ｍ
ｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．７０ｍＬ、１１．８
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を－１０℃に冷却し、トルエン中のトリメチルアルミニ
ウム溶液（２Ｍ、５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２０分間、撹拌を継
続した。３－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－３，６－ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）
を－１０℃で加え、次に、この反応混合物を７０℃で４０時間、撹拌した。この溶媒を真
空で除去し、残留物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）との間に分配した。
水層を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２
ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、活性化
Ａｌ_２Ｏ_３、ヘキサン中の０％～６０％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（１－メチルシクロブチル）カルバモイル）－３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（５６０ｍｇ、４９％）が固体
として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳＩ－ｖｅ）、３．
８０分間、２０２ｎｍ。

【0225】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（１－メチルシクロブチル）カルバモ
イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（５５０ｍｇ
、１．８７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却
した。１，４－ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を
２５℃で５時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン（３ｘ３ｍＬ）とす
り混ぜることにより精製すると、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（１－メチルシクロブチル
）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩（中間体６２
）（４０８ｍｇ、９５％）が固体として得られた。

【0226】

中間体６２に関するデータは、表２中にある。
経路９
中間体６８であるＮ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキ
サミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0227】

【化30】

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（中間
体６４）（７００ｍｇ、０．００２７モル）および（１－メチルシクロブチル）メタンア
ミン（中間体６５）（４３４ｍｇ、０．００３２モル）をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解
し、トリエチルアミン（１．１３ｍＬ、０．００８モル）、次いで、－２０℃でトルエン
中のトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、５．４４ｍＬ、０．０１０８モル）を滴下して
加えた。この混合物を－２０℃で３０分間、撹拌し、次に、８０℃で４８時間、加熱した
。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を冷Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＤＣＭ（１００
ｍＬ）との間に分配した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせ
た有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去した。粗製物をカラムクロマトグ
ラフィー（順相、１００～１２０メッシュのシリカゲル、ヘキサン中の０％～３９％酢酸
エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１－メチルシクロブチル）メチ
ル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、３８％）が固体と
して得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｈ）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．
７１分、２０２ｎｍ。

【0228】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１－メチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）ピペリ
ジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．００１０３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）
溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加え、次に、得られた反応混合物を室
温で２時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をトルエン（３ｘ５ｍＬ）とすり混
ぜることにより精製すると、粗製Ｎ－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン
－４－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（中間体６６）（４１０ｍｇ、１００％）が得
られ、これをさらに精製することなく使用した。

【0229】

中間体６６に関するデータは、表２中にある。
一般合成手順：
経路Ａ
実施例１－１である２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－
６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２－アザスピロ［
３．３］ヘプタンの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0230】

【化31】

４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（中間体４）（４７ｍｇ、０．３１ｍ
ｍｏｌ）、２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－６－オン（中間体３）（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（０．１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ_２（４ｍｇ、０．０３ｍ
ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を６５℃で８時間、撹拌した
。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を
小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。この溶媒を真空
で除去し、残留物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間に分配し、水層
をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）して、溶媒を真空で除去し、精製方法Ａを使用して、残留物を精製すると、２－（
３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－［４－（１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１
－１）（１７ｍｇ、１７％）が固体として得られた。

【0231】

実施例１－１に関するデータは、表３中にある。
経路Ｂ
実施例６－５であるＮ－（１－メチルシクロブチル）－１－［８－（３－メチル－１，２
，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イ
ル］ピペリジン－４－カルボキサミドの調製によって例示される、アミンの調製の典型的
な手順

【0232】

【化32】

１－メチルシクロブタン－１－アミン（中間体２５）（２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の
トルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を
滴下して加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。エチル１－［８－（３－メチル
－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ
－３－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体２４）（１００ｍｇ、０．２９
ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５分間、撹拌し、次に、０℃に冷却した。
トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、０．４３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を
０℃で加え、次に、この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ
（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間に分配し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍ
Ｌ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除
去すると粗生成物が得られ、これを精製方法Ｌによって精製すると、Ｎ－（１－メチルシ
クロブチル）－１－［８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－
８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミドの
実施例６－５異性体１（４０ｍｇ、２４％）がガム状物として、およびＮ－（１－メチル
シクロブチル）－１－［８－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）
－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド
の実施例６－５異性体２（５ｍｇ、３％）が固体として得られた。

【0233】

実施例６－５の異性体２に関するデータは、表３中にある。
経路Ｃ
実施例１０－１２である（２Ｓ）－Ｎ－メチル－２－｛１－［１－（３－メチル－１，２
，４－オキサジアゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロ
リジン－１－カルボキサミドの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0234】

【化33】

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジア
ゾール－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－１－カル
ボキシレート（中間体５４）（２６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３ｍ
Ｌ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で３時間
、撹拌し、次に、溶媒を真空で蒸発させて、残留物をトルエン（３×５ｍＬ）から共蒸発
させると、１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－｛４－
［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝アゼパントリフルオロ酢酸
塩（１９０ｍｇ、９５％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．
９５分、２２５ｎｍ。

【0235】

１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－｛４－［（２Ｓ
）－ピロリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝アゼパントリフルオロ酢酸塩（３０
０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５３３ｍ
ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。塩化メチル
カルバミル（中間体５５）（２４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を
８０℃で１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を氷－冷水（１０ｍＬ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によりさら
に抽出し、次に、有機層のすべてを一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で蒸発さ
せると、粗生成物が得られ、これを精製方法ＡＱ、次いで精製方法ＡＲにより精製すると
、（２Ｓ）－Ｎ－メチル－２－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾー
ル－５－イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－１－カルボキ
サミドの実施例１０－１２異性体１（１１ｍｇ、２％）がガム状物として、および（２Ｓ
）－Ｎ－メチル－２－｛１－［１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）アゼパン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝ピロリジン－１－カルボキサミドの
実施例１０－１２の異性体２（１０ｍｇ、２％）がガム状物として得られた。

【0236】

実施例１０－１２の異性体１、および実施例１０－１２の異性体２に関するデータは、
表３中にある。

【0237】

【表2-1】

【0238】

【表2-2】

【0239】

【表2-3】

【0240】

【表2-4】

【0241】

【表3-1】

【0242】

【表3-2】

【0243】

【表3-3】

【0244】

【表3-4】

【0245】

【表3-5】

【0246】

【表3-6】

【0247】

【表3-7】

【0248】

【表3-8】

【0249】

【表3-9】

【0250】

【表3-10】

【0251】

【表3-11】

【0252】

【表3-12】

生物活性
実施例Ａ
ホスホ－ＥＲＫ１／２アッセイ
機能アッセイは、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ Ｓｕｒｅｆｉｒｅホスホ－ＥＲＫ１／２ア
ッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ＆Ｏｓｍｏｎｄ、Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇ
ｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ、２００８年）を使用して行った。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇ
ｑ／１１とＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体の活性化の両方の下流での結果であり、これ
により、様々な受容体サブタイプに対する様々なアッセイフォーマットを使用するよりも
、Ｍ_１、Ｍ_３（Ｇｑ／１１共役型）およびＭ_２、Ｍ_４受容体（Ｇｉ／ｏ共役型）の評価に
、高度に好適となる。ヒトムスカリンＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３またはＭ_４受容体を安定して発現
するＣＨＯ細胞を、ＭＥＭ－アルファ＋１０％の透析後ＦＢＳ中、９６ウェル組織培養プ
レートでプレート培養（２５Ｋ／ウェル）した。細胞が一旦、接着すると、細胞を一晩、
血清飢餓させた。アゴニスト刺激は、細胞に５μＬのアゴニストを添加することにより５
分間、行った（３７℃）。培地を取り除き、５０μＬの溶解緩衝液を加えた。１５分間後
、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出用混合物を加えた。暗所中
、プレートを穏やかに撹拌しながら２時間、インキュベートし、次に、ＰＨＥＲＡｓｔａ
ｒプレートリーダーで読取りを行った。各受容体サブタイプに関して得られたデータから
、ｐＥＣ_５０およびＥ_ｍａｘの値を算出し、それらの結果を以下の表４に記載する。

【0253】

実施例の大部分に関して、少なくとも２つのジアステレオマーが存在し、特に明記しな
い限り、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣの技法を使用して、これらを
分離する。異性体の帰属（異性体１、異性体２など）は、最終精製工程で行った分離技法
を使用して、化合物の保持時間に基づく。暗黙に、これは、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬ
ＣまたはキラルＳＦＣの保持時間とすることができ、これは、化合物毎に様々となろう。

【0254】

活性な異性体に関する分析データを、表３に報告する。いくつかの活性が弱い化合物に
関するデータが、表４に含まれており、絶対立体化学に関して好ましいものを強調する。

【0255】

【表4-1】

【0256】

【表4-2】

均等物
上述の実施例は、本発明を例示する目的で示されており、本発明の範囲に何らかの制限
を課すものと解釈されるべきではない。多数の修正および変更が、本発明の基礎をなす原
理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態になされ得ること、および実施
例中に例示されていることが容易に明白となろう。このような修正および変更はすべて、
本出願により包含されることが意図されている。

【外国語明細書】