特開 2023-164747 （Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドのマレイン酸塩およびその結晶形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023164747

(43)【公開日】2023-11-10

(54)【発明の名称】（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドのマレイン酸塩およびその結晶形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20231102BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20231102BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61K31/4709

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023160192

(22)【出願日】2023-09-25

(62)【分割の表示】P 2021146090の分割

【原出願日】2008-10-16

(31)【優先権主張番号】61/124,796

(32)【優先日】2007-10-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】309040701

【氏名又は名称】ワイス・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】キングホング ル

(72)【発明者】

【氏名】マンチング シェリー ク

(72)【発明者】

【氏名】ワーレン チェウ

(72)【発明者】

【氏名】グロリア ケイ． チェアル

(72)【発明者】

【氏名】アンソニー エフ． ハドフィールド

(72)【発明者】

【氏名】マフムード ミルメフラビ

(57)【要約】

【課題】キナーゼ活性を選択的に阻害し、次いで細胞増殖および腫瘍形成を阻害する置換３－シアノキノリン化合物の安定な結晶水溶性形態を提供すること。
【解決手段】本発明は、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドのマレイン酸塩形態、結晶マレイン酸塩形態を調製する方法、関連する化合物、およびそのマレイン酸塩形態を含有する医薬組成物に関する。このマレイン酸塩は、癌、特に上皮増殖因子受容体ファミリーのキナーゼの影響を受ける癌の治療に有用である。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドのマレイン酸塩、その結晶形態、塩を調製する方法、関連する化合物、そのマレイン酸塩を含有する医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドのマレイン酸塩は、癌の治療に有用である。

【背景技術】

【0002】

３－シアノキノリンから誘導された化合物は、抗腫瘍活性を有することが示されており、この活性は、これに限定されるものではないが、膵臓癌、黒色腫、リンパ癌、耳下腺腫瘍、バレット食道、食道癌腫、頭頸部腫瘍、卵巣癌、乳癌、類表皮腫瘍、腎臓、膀胱、喉頭、胃、および肺などの主要器官の癌、結腸ポリープ、および結腸直腸癌、ならびに前立腺癌を含めた種々の癌の治療において、それらの化合物を化学療法剤として有用なものとする可能性がある。３－シアノキノリンから誘導された化合物の例は、米国特許第６００２００８号、第６４３２９７９号、および第６２８８０８２号に開示され、抗腫瘍活性を有することが示されている。ある種の３－シアノキノリン化合物の限界の１つは、遊離塩基形態で水溶性でないことである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

その塩、水和物、および／または任意の多形としての特定の薬物の結晶形態はしばしば、薬物の調製の容易さ、安定性、水溶性、貯蔵安定性、配合の容易さ、およびｉｎ ｖｉｖｏ薬理の重要な決定要因の１つである。調製の容易さ、安定性、水溶性、および／または優れた薬物動態などのある種の側面が重要であるとみなされる場合、１つの結晶形態が別の結晶形態より好ましい可能性がある。遊離塩基より高い水溶解度を有するが安定である（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド塩の結晶形態は、キナーゼ活性を選択的に阻害し、次いで細胞増殖および腫瘍形成を阻害する置換３－シアノキノリン化合物の安定な結晶水溶性形態という、満たされていない要求をかなえるものである。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、無水物形態、一水和物形態、および無水物形態と一水和物形態の混合物（部分水和物形態と称する）として単離され、特徴づけられた、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の結晶形態を提供する。本発明はまた、このマレイン酸塩およびその結晶形態を使用する方法、ならびにそれらを含有する医薬製剤に関する。

【0005】

本発明は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、溶融および分解が起こる、約１９６～２０４℃の範囲の開始温度を示すことを特徴とする、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の単離された結晶形態（形態Ｉ）を提供する。

【0006】

本発明はまた、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の単離された結晶形態（形態Ｉ）を提供し、このマレイン酸塩は、Ｘ線回折パターンにおいて以下の２θ角（±０．２０°）：６．１６、７．３８、８．７５、１０．２０、１２．２４、１２．６１、１４．６５、１５．７５、１７．３３、１８．６４、１９．９９、２０．６６、２１．３２、２２．３０、２３．１８、２４．１０、２４．６９、２５．４９、２６．０９、２６．５４、２７．５２、２８．６２、および２９．４３におけるＸ線回折（ＸＲＤ）ピークを特徴とする。別の実施形態において、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の単離された結晶形態は、すべてのＸ線回折ピークがほぼ上に開示した２θ角であるＸ線回折パターンを示す。

【0007】

本発明は、約５０℃で水分損失を示し、一水和物としての化合物の重量に対して、約２．５から２．７重量％の水分含量を特徴とする、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩一水和物の単離された結晶形態（形態ＩＩ）を提供する。

【0008】

本発明はまた、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩一水和物の単離された結晶形態（形態ＩＩ）を提供し、このマレイン酸塩は、Ｘ線回折パターンにおいて以下の２θ角（±０．２０°）：６．５３、８．４３、１０．１６、１２．１９、１２．４７、１３．０１、１５．１７、１６．７６、１７．９５、１９．８６、２１．１１、２１．８８、２３．２２、２３．７８、２５．６９、２６．１７、２７．０６、２７．５８、２８．２６、２８．７３、および２９．７７におけるＸＲＤピークを特徴とする。別の実施形態において、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩一水和物の単離された結晶形態は、すべてのＸ線回折ピークがほぼ上に開示した２θ角であるＸ線回折パターンを示す。

【0009】

本発明はまた、ＤＳＣによって、特に遷移温度約２０３．８℃において、溶融および分解が起こる、１９６～２０４℃の範囲の開始温度を示すことを特徴とする、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩一水和物の単離された結晶形態（形態ＩＩ）を提供する。

【0010】

本発明は、化合物の重量に対して、約１．５重量％から約２．３重量％を含めた約０．８から約２．４重量％の水分含量を特徴とする、部分水和（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の単離された結晶形態（形態ＩＩＩ）を提供する。

【0011】

本発明は、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド（遊離塩基）をマレイン酸と混合し、その混合物を高温で水－アルコール溶液に溶解することによって、マレイン酸塩を調製する方法を提供する。得られた溶液を冷却し、冷却した溶液は（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を含有する。

【0012】

本発明はまた、結晶一水和物の形態（形態ＩＩ）で（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を調製する方法であって、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態Ｉ）を有機溶媒およびある量の水と混合するステップ、および混合物から析出する結晶一水和物を濾過するステップを含む方法を提供する。

【0013】

本発明はまた、結晶一水和物の形態（形態ＩＩ）で（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を調製する方法であって、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態Ｉ）を有機溶媒と混合するステップ、有機溶媒にある量の水を含む溶液を添加するステップ、および混合物から析出する結晶一水和物を濾過するステップを含む方法を提供する。

【0014】

本発明はまた、結晶一水和物の形態（形態ＩＩ）で（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を調製する方法であって、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態Ｉ）を有機溶媒およびある量の水と混合するステップ、および混合物から析出する結晶一水和物を濾過するステップを含む方法を提供する。

【0015】

本発明はまた、結晶一水和物の形態（形態ＩＩ）で（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を調製する方法であって、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態Ｉ）をある量の水を含む有機溶媒と混合するステップ、および混合物から析出する結晶一水和物を濾過するステップを含む方法を提供する。

【0016】

本発明はまた、結晶一水和物の形態（形態ＩＩ）で（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を調製する方法であって、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態Ｉ）を数日の期間をかけてある量の水を含む有機溶媒と混合するステップ、および混合物から析出する結晶一水和物を濾過するステップを含む方法を提供する。

【0017】

本発明はまた、無水物形態（形態Ｉ）で（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を調製する方法であって、約１２から約４８時間、３０℃を超える温度で、一水和物（形態ＩＩ）の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を真空下で乾燥するステップを含む方法を提供する。

【0018】

本発明はまた、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩、および以下の構造を有する１種または複数の関連化合物を含む医薬製剤を提供する。

【0019】

【化1】

【0020】

本発明はまた、治療有効量の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩および薬学的に許容できる担体を含む、ＨＥＲ－２キナーゼ活性を阻害するための医薬組成物を提供する。医薬組成物はまた、上に記載した１種または複数の関連化合物を含有することができる。マレイン酸塩は、無水物形態、一水和物形態、およびこれらの形態の組合せであってよい。

【0021】

本発明はまた、治療有効量の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を対象に投与することによって、癌を予防、治療、または抑制する方法を提供する。対象は、哺乳動物、より具体的にはヒトであってよい。マレイン酸塩は、無水物形態、一水和物形態、または部分水和物形態で投与することができる。上に記載した１種または複数の関連化合物もこの方法の間に投与することができる。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の２種の結晶形態、無水物形態Ｉおよび一水和物形態ＩＩのＸＲＤスキャンである。

【図2】（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩、形態ＩおよびＩＩの動的蒸気吸着（ＤＳＶ）等温プロットである。

【図3】形態ＩおよびＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットである。

【図4】形態ＩおよびＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）プロットである。

【図5】形態Ｉを２２日間、周囲温度で相対湿度７５％に曝露した後の形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（部分水和物形態）のＸＲＤスキャンである。

【図6】形態Ｉの２つのバッチのＸＲＤスキャンである。

【図7】２４時間、周囲温度２０～２５℃で相対湿度５０～６０％に曝露した前後の形態ＩＩのＸＲＤスキャンである。

【図8】２４時間、周囲温度２０～２５℃で相対湿度５０～６０％に曝露した前後の形態ＩのＸＲＤスキャンである。

【発明を実施するための形態】

【0023】

（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーのメンバーである、Ｈｅｒ－２（別名ＥｒｂＢ－２またはｎｅｕ）キナーゼの不可逆的阻害剤である。ＥＧＦＲファミリーのメンバーは腫瘍形成に関与するとされており、ヒトにおいて腫瘍型の予後不良と関連づけられている。遊離塩基の形態の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドの構造を以下に示す。

【0024】

【化2】

【0025】

遊離塩基の形態の化合物（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドは、米国特許第６２８８０８２号に記載されている。この化合物は、生物薬剤分類体系（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔfｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）に基づいて、ＢＣＳ Ｃｌａｓｓ ＩＶ化合物（低水溶解性お
よび低透過性）に分類される。この遊離塩基は水に低い溶解性を有し、約ｐＨ７で水溶解度は約１μｇ／ｍＬである。化合物がイオン化されるため、水溶解度はｐＨの低下に伴って増大する。この化合物は胃腸のｐＨで水溶性であり、分解は律速ではない。改善された物理化学的特性を有するこの化合物の形態が求められている。

【0026】

本発明は、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドの水溶性酸付加塩形態を提供する。遊離塩基化合物は、薬学的に適切な種々の酸と塩を形成することができる。薬学的に適切な酸には、これに限定されるものではないが、たとえば酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ－トルエンスルホン酸が含まれる。表１に示したとおり、最適な医薬塩形態をスクリーニングするために、それぞれの酸付加塩形態の物理化学的特性を評価した。

【0027】

【表1】

【0028】

９種の塩のうち、マレイン酸塩は有利な物理化学的特性を示した。マレイン酸塩は結晶性であり、吸湿性が低かった。メシル酸塩は吸湿性であり、結晶性が低かった。トシル酸塩は、主として高い分子量と安全性に関する懸念から、さらに魅力を欠いた。酢酸「塩」は結晶のように見えたが、酢酸から調製されたこの生成物は実際には塩でないことがＮＭＲによって明らかになった。酢酸から調製された生成物がアルカリ性のｐＨを生じ、水に不溶性であるという事実から、この生成物が大いに遊離塩基の特性を保持していることが確認された。

【0029】

表２に示したとおり、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩は結晶性であり、遊離塩基と比較して水に高い溶解性を有する。

【0030】

【表2】

【0031】

ラットでの複数の前臨床試験から抽出したデータに関して、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドの全身曝露（ＳＥ）データの比較を行った。これらのデータの分析は、ラットにおいて、用量範囲５から４５ｍｇ／ｋｇで投与したとき、マレイン酸塩としての化合物の投与が、遊離塩基と比較してＡＵＣ（濃度下面積）を２倍増大することを示した。遊離塩基としての化合物の全身アベイラビリティは比較的低く（２０％）、便に相当量の薬物が存在するのは吸収の不良に起因する可能性がある。マレイン酸塩の溶解性の増大は、ラットにおいて化合物の吸収を亢進すると考えられる。表３はラットで観察された血漿化合物平均ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘデータを示す。

【0032】

【表3】

【0033】

表４に示したとおり、マレイン酸塩は一貫して再現性良く、有益な物理化学的特性を示した。

【0034】

【表4】

【0035】

不良な水溶解性を示すことに加えて、遊離塩基の形態の化合物（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドは、哺乳動物において胃の嘔吐受容器と相互作用し、下痢を引き起こす。しかしながら、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドのマレイン酸塩は、意外なことに、そのような問題を軽減し、哺乳動物において嘔吐受容器相互作用を最小限に抑える。

【0036】

マレイン酸塩は、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド（遊離塩基）をマレイン酸と混合し、その混合物を高温で水－アルコール溶液に溶解することによって調製される。得られた溶液を冷却し、冷却した溶液は（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を含有する。一実施形態によれば、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩は、スキーム１に記載したとおり、水およびｎ－プロパノールの溶液中、マレイン酸と遊離塩基を混ぜ合わせることによって調製される。

【0037】

【化3】

【0038】

遊離塩基とマレイン酸の反応は、約４０℃から約６０℃、好ましくは約４０℃から約５０℃の高温で起こる。水：ｎ－プロパノールの比率は、たとえば約１：１０から約１：５の間で多様であってよく、水：ｎ－プロパノールの最適な比率は、約１：９である。水－アルコール溶液は、約５体積％から約２０体積％の水、および約８０体積％から約９５体積％のアルコールを含んでよい。アルコールは、ｎ－プロパノールであってよい。一実施形態において、水－アルコール溶液は、約１０体積％の水、および約９０体積％のｎ－プロパノールを含む。溶媒溶液の体積は、約１０から約１２体積を含めて、約８から約２５体積であってよい。遊離塩基当量当たり、マレイン酸約１．０～１．２当量、好ましくは遊離塩基当量当たり、マレイン酸約１．０３当量を用いる。

【0039】

得られたマレイン酸塩の溶液は、冷却に先立って濾過によって透明にすることができる。冷却ステップは、溶液が、温度約３９℃以下、より好ましくは約３０℃以下を含めて、温度約４５℃以下に達するまで続けることができる。一実施形態において、ほぼ室温、好ましくは約２３℃から約２５℃に冷却した後、溶液を濾過する。典型的に、マレイン酸塩は温度が３７℃以下に達すると、溶液から晶出を始める。溶液を室温で少なくとも１２時間、好ましくは約１２から約１５時間静置し、その後濾過し、洗浄して、結晶マレイン酸塩生成物を回収する。得られた濾過ケークを、同じかまたは異なる水－アルコール溶液で洗浄して、生成物を得ることができる。生成物を乾燥して、結晶（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を得ることができる。この時点で、回収され、単離されたマレイン酸塩生成物は、典型的に、マレイン酸塩の一水和物の形態である。

【0040】

生成物を加熱しながら真空下で乾燥して、収率約７０から約９５％、好ましくは収率約８０から約９５％で、マレイン酸塩の無水物形態（形態Ｉ）を製造することができる。この生成物は通常、純度約９８％より良好な純度であり、しばしば純度約９９％より良好な純度である。典型的に、乾燥工程は、マレイン酸塩の無水物形態をマレイン酸の一水和物形態（形態ＩＩ）に完全に変換させるために、約１２から約４８時間かけて行われる。乾燥時間が短いと、一般に２種の結晶形態の混合物が生じる。乾燥工程は多くの場合、室温を超える温度で行われる。一実施形態において、マレイン酸塩の乾燥は、約３０℃を超える温度、好ましくは約４０℃から約６０℃で行われ、別の実施形態では約５０℃で行われる。

【0041】

このマレイン酸塩は、当業者に公知であろう多くの極性溶媒に可溶性であるが、小容量の溶媒が望ましい場合、しばしばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が用いられる。ＤＭＳＯ溶液を約４５℃から約６０℃に加熱して、さらに溶解度を高めることができる。無水マレイン酸塩が溶解したところで、典型的には迅速に、水を添加することができ、結晶化させて、濾過により結晶一水和物形態を得る。無水塩を溶媒、たとえばＤＭＳＯに溶解することができ、この溶液に水ならびに有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ－プロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、およびアセトニトリルなどの水性溶液を添加することができる。一実施形態において、用いられる有機溶媒はＩＰＡであり、別の実施形態では、ｎ－プロパノールであり、第３の実施形態では、これら２種の有機溶媒の混合物が用いられる。水性溶液の水分含量は、わずか５％であってよいが、約７．５％以上であってもよく、一実施形態では、約１０％から約１５％である。次いで、得られた溶液を約２４時間まで静置し、一実施形態では、約１２時間から約２４時間静置し、結晶化を起こさせることができる。混合物を濾過して、マレイン酸塩の結晶一水和物形態を得る。本発明の目的では、用語「有機溶媒および水」は、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはアセトニトリルなどの有機溶媒および水の溶液であり、有機溶媒が溶液の５０体積％超を占める溶液を指す。

【0042】

本発明の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドのマレイン酸塩は、３種の異なる結晶形態、無水物形態（形態Ｉ）、一水和物形態（形態ＩＩ）、および形態Ｉと形態ＩＩの混合物を含む部分水和物形態（形態ＩＩＩ）で単離された。

【0043】

一実施形態によれば、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の無水物形態（形態Ｉ）は、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドとマレイン酸の反応生成物を乾燥することによって、結晶固体として得られる。乾燥には、空気乾燥、加熱、および減圧乾燥が含まれる。別の実施形態において、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の無水物形態（形態Ｉ）は、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の一水和物形態（形態ＩＩ）を乾燥することによって、結晶固体として得られる。

【0044】

単離された無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の結晶形態（形態Ｉ）は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、溶融および分解が起こる、約１９６～２０４℃の範囲の開始温度を示すことを特徴とする。

【0045】

この無水マレイン酸塩（形態Ｉ）は、Ｘ線回折パターンにおいて以下の２θ角（±０．２０°）：６．１６、７．３８、８．７５、１０．２０、１２．２４、１２．６１、１４．６５、１５．７５、１７．３３、１８．６４、１９．９９、２０．６６、２１．３２、２２．３０、２３．１８、２４．１０、２４．６９、２５．４９、２６．０９、２６．５４、２７．５２、２８．６２、および２９．４３におけるＸ線回折（ＸＲＤ）ピークを特徴とする。別の実施形態において、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の単離された結晶形態（形態Ｉ）は、すべてのＸ線回折ピークがほぼ上に開示した２θ角であるＸ線回折パターンを示す。

【0046】

一実施形態によれば、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩は、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態Ｉ）を有機溶媒およびある量の水と混合し、混合物から析出する結晶一水和物を濾過することによって、結晶一水和物の形態（形態ＩＩ）で調製される。

【0047】

別の実施形態によれば、結晶一水和物形態（形態ＩＩ）の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩は、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態Ｉ）を有機溶媒と混合し、有機溶媒にある量の水を含む溶液を添加し、混合物から析出する結晶一水和物を濾過することによって調製される。

【0048】

他の実施形態において、結晶一水和物形態（形態ＩＩ）の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩は、無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態Ｉ）を数日の期間をかけてある量の水を含む有機溶媒と混合し、混合物から析出する結晶一水和物を濾過することによって調製される。数日の期間は、適切には約１～２０日である。

【0049】

（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩一水和物の単離された結晶形態（形態ＩＩ）は、ＤＳＣによる測定で、約５０℃で水分損失を示し、熱重量分析（ＴＧＡ）による測定で、一水和物としての化合物の重量に対して、約２．５から２．７重量％の水分含量を特徴とする。マレイン酸塩の一水和物形態の水分含量は、カールフィッシャー滴定によっても測定した。

【0050】

一水和物の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態ＩＩ）は、Ｘ線回折パターンにおいて以下の２θ角（±０．２０°）：６．５３、８．４３、１０．１６、１２．１９、１２．４７、１３．０１、１５．１７、１６．７６、１７．９５、１９．８６、２１．１１、２１．８８、２３．２２、２３．７８、２５．６９、２６．１７、２７．０６、２７．５８、２８．２６、２８．７３、および２９．７７におけるＸ線回折ピーク（ＸＲＤ）を特徴とする。別の実施形態において、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩一水和物の単離された結晶形態は、すべてのＸ線回折ピークがほぼ上に開示した２θ角であるＸ線回折パターンを示す。

【0051】

本明細書では、単離されたという用語は、存在する結晶（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の５０％超が、形態ＩおよびＩＩの１つであることを意味する。一実施形態において、存在する結晶（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の少なくとも７０％が、形態ＩおよびＩＩの１つである。第２の実施形態において、存在するマレイン酸塩の少なくとも８０％が、形態ＩおよびＩＩの１つである。第３の実施形態において、存在するマレイン酸塩の少なくとも９０％が、形態ＩおよびＩＩの１つである。

【0052】

（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の２種の結晶形態は、別個の異なるＸＲＤパターンおよびピークを示す。それぞれのマレイン酸塩形態のＸＲＤパターンは、その塩形態に特有である。形態ＩおよびＩＩのＸＲＤパターンを、分析化学およびＸ線結晶学の当業者に公知の技法および装置を用いて求めた。ＸＲＤパターンは粉末試料を用いて作製したが、ＸＲＤパターンは、２θ角、面間隔ｄ（ｄ－ｓｐａｃｉｎｇ）、および／または相対ピーク強度で表わすことのできる、一連の回折ピークからなる。ＸＲＤパターンを図１、５、６、７、および８に示す。図１、７、および８に示したＸ線データの収集パラメータは次のとおりであった。電圧：４０ｋＶ、電流：４０．０ｍＡ、走査範囲５．００～３０．００°、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ装置、走査幅０．０１°、総走査時間３０分、Ｖａｎｔｅｃ－１検出器およびＮｉフィルタ使用。図５および６のＸ線データは次のとおり収集した。電圧：３０ｋＶ、電流：１５ｍＡ、走査範囲３～４０°、２．００°／分、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘベンチトップ型Ｘ線回折装置。

【0053】

２θ回折角および対応する面間隔ｄ値は、ＸＲＤパターンに見出されるピークの位置を説明する。面間隔ｄ値は、ブラッグの方程式を用いて、観察された２θ角および銅Ｋα１波長によって算出される。これらの数の変動は、異なる回折装置の使用、および試料調製法によって生じる可能性がある。しかしながら、より多くの変動が相対ピーク強度に関して予期できる。したがって、種々の形態の同定は、観察された２θ角および面間隔ｄに基づくべきであり、強度をあまり重要視すべきではない。本明細書に記載した、得られた形態ＩおよびＩＩのＸＲＤパターンはさらなるピークを含有できることを当業者は理解するであろう。さらに、所与の形態に関してすべてのピークが観察されているかどうかは、その形態の濃度レベルに大きく依存する可能性のあることを当業者は認識するであろう。図１は、マレイン酸塩の２種の結晶形態、形態ＩおよびＩＩのＸＲＤスキャンを例示する。結晶無水マレイン酸塩形態、形態Ｉを下に示し、マレイン酸塩の結晶一水和物形態、形態ＩＩを下に示す。

【0054】

マレイン酸塩の２種の結晶形態の相対安定性および吸湿性を、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）によって詳細に研究した。マレイン酸塩の無水物形態は容易に水を吸収し、マレイン酸塩の結晶一水和物形態に変換される。図２に要約したとおり、乾燥するかまたは相対湿度が低下すると、マレイン酸塩の結晶一水和物形態は、マレイン酸塩の無水物形態に変換される。図２は、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩形態Ｉが、相対湿度（ＲＨ）４０％超、特にＲＨ６０％以上で湿分を得ることを示す動的蒸気吸着等温プロットである。図２はまた、形態ＩＩがＲＨ２０％以下、特にＲＨ１０％以下で水分を失うことを示している。ＤＶＳは、以下の条件で行った。ＲＨは０％、３０％、５２．５％、７５％、および９０％に設定し、２回の全サイクルで試料をそれぞれのＲＨに３時間曝露した。

【0055】

（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の２種の結晶形態は、別個の異なるＤＳＣトレースを示す。マレイン酸塩の形態Ｉおよび形態ＩＩ両方のＤＳＣプロットを図３に要約する。マレイン酸塩の形態Ｉは、遷移温度２０２．４９℃を示唆する、１つの吸熱ピークを示す。マレイン酸塩の形態ＩＩは２つの吸熱ピークを示し、幅広い吸熱は水分損失に相当する５５℃の開始温度を有し、第２の吸熱は遷移温度２０２．８１℃を示唆する。遷移温度は、溶融および分解が起こる、約１９６～２０４℃の範囲で観察される。ＤＳＣデータ、遷移温度、および熱流量は、以下のパラメータ、５０ｍＬ／分（Ｎ_２）ガスパージ、走査範囲４０から２４０℃、走査速度１０℃／分で、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ Ｑ１０００を用いて収集した。純粋な結晶性固体は、その物質が状態を変える、この場合は固体が液体に遷移する温度である、特徴的な遷移温度を有する。固体と液体との間の遷移は、純粋な物質の小さい試料では非常に鋭いため、遷移温度は０．１℃まで測定できる。遷移温度より高い温度に固体を加熱するのは困難であり、純粋な固体は非常に小さい温度範囲で遷移する傾向があるため、遷移温度はしばしば化合物の同定を助けるために用いられる。固体の遷移温度の測定は、その物質の純度に関する情報も提供できる。純粋な結晶性固体は非常に狭い温度範囲で遷移するが、混合物は広い温度範囲にわたって遷移する。混合物はまた、純粋な固体の遷移温度より低い温度で遷移する傾向がある。

【0056】

マレイン酸塩の一水和物および無水物形態のＴＧＡデータを図４に要約する。マレイン酸塩の形態ＩＩは、ＴＧＡによる測定で、一水和物としての化合物の重量に対して、約２．５から２．７重量％の水分含量を特徴とする。ＴＧＡデータは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＭｏｄｅｌＱを用いて収集した。３０～２２０℃の間で加熱速度１０℃／分を用い、ＴＧＡチャンバは４０ｍＬ／分の窒素流下であった。

【0057】

ＸＲＤから観察されるように、マレイン酸塩の第３の結晶形態が観察され、部分水和物（形態ＩＩＩ）と称される。部分水和物は、マレイン酸塩の形態Ｉと形態ＩＩの混合物である。部分水和（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態ＩＩＩ）は、化合物の重量に対して、約１．５重量％から約２．３重量％を含めた約０．８から約２．４重量％の水分含量を特徴とする。

【0058】

図５は、マレイン酸塩の無水物形態を２２日間、周囲温度２０～２５℃で相対湿度７５％に曝露した後の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の無水物形態Ｉ、一水和物形態ＩＩ、および部分水和物形態ＩＩＩそれぞれのＸＲＤスキャンを含む。

【0059】

図６は、形態Ｉの結晶（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩の２つのバッチのＸＲＤスキャンである。マレイン酸塩の無水物形態は２４時間にわたって周囲温度２０～２５℃で水を吸収し、マレイン酸塩の一水和物形態に部分的に変換される。マレイン酸塩の一水和物形態は、２４時間周囲温度２０～２５℃で比較的安定である。図７は、２４時間、周囲温度２０～２５℃で相対湿度５０～６０％に曝露した前後の形態ＩＩの結晶（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩のＸＲＤスキャンを例示するものである。マレイン酸塩の一水和物形態を高温（＞５０℃）または減圧下での加熱に曝露することによって、水分損失およびマレイン酸塩の無水物形態に戻る完全な変換が促進される。

【0060】

無水物形態の形態Ｉは、一水和物形態の形態ＩＩに容易に変換される。図８に示したとおり、形態Ｉは、経時的に温度２０～２５℃および相対湿度（ＲＨ）５０～６０％で水を吸収し、部分的に一水和物に変換され得る。図８は、２４時間、室温２０～２５℃で相対湿度５０～６０％に曝露する前（下部スキャン）および曝露した後（上部スキャン）の形態Ｉの結晶（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩のＸＲＤスキャンである。水和物のピークが上部スキャンに出現し、結晶がこれらの条件下で水を吸収することを示唆している。

【0061】

（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドのマレイン酸塩の両方の形態の安定性を４０℃および７５％ＲＨで密封および開放容器において評価した。これらの条件下で６カ月間、形態Ｉおよび形態ＩＩは両方とも安定なままであった。開放容器では、マレイン酸塩の無水物形態は急速に１モルの水を吸収して、マレイン酸塩の一水和物形態を形成した。密封容器の試料は乾燥したままであった。ＨＰＬＣ純度分析は、６カ月までの間、開放および密封容器の両方において、分解生成物の著しい増加のないことを示唆した。データを表５に要約する。

【0062】

【表5】

【0063】

マレイン酸塩のどの結晶形態が得られるか判定するために、種々の溶媒においてマレイン酸による遊離塩基の反応晶析を行った。表６は、様々な操作条件でのｎ－プロパノールと水の混合物中の晶析工程の結果を例示する。すべての実験で湿潤ケークはマレイン酸塩の一水和物形態を含有し、これは乾燥後にマレイン酸塩の無水物形態に変換される。

【0064】

【表6】

【0065】

表７は、種々の溶媒における遊離塩基とマレイン酸の反応晶析の結果を示すものであり、すべての実験でマレイン酸塩の無水物形態が生じた。

【0066】

【表7】

【0067】

（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を明らかに溶解する１つの溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。ＤＭＳＯとイソプロパノールまたはｔ－ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）との混合物中で、冷却、非溶媒、および蒸発晶析を行った。この手法は多くの例で溶質の分解をもたらした。表８および９に要約したとおり、非溶媒晶析および蒸発晶析は新しい結晶形態を生じなかった。

【0068】

【表8】

【0069】

【表9】

【0070】

一実施形態によれば、無水物形態Ｉを一水和物形態ＩＩに変換する１つの方法は、たとえばＴＨＦ、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ－プロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、およびアセトニトリルなどの有機溶媒と水の溶液に溶解することによるものであり、存在する水は約５体積％から約２０体積％であるが、典型的には存在する水は約１０体積％から約１５体積％である。この溶液を加熱して、マレイン酸塩の溶解度を高めることができ、一実施形態において、溶液を約４５℃以上に加熱し、他の実施形態においては、溶液を約６０℃に加熱する。次いで、溶液を数時間静置して結晶化させ、その後、結晶を濾過して、一水和物形態ＩＩを得る（表６参照）。一実施形態において、溶液を約１２から約２４時間静置し、その後、濾過する。

【0071】

別の実施形態によれば、表１０に要約した安定性試験に示したとおり、水を含有する有機溶媒に形態Ｉをリスラリーし、その溶液を数日間室温に曝露することによって、形態Ｉを形態ＩＩに変換する。図８から明らかなように、無水物形態Ｉは容易に湿分を吸収するため、この変換は１％までの水を吸収した無水溶媒でも起こる。一実施形態において、リスラリーを約１４日間放置する。

【0072】

【表10】

【0073】

本発明はまた、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドの遊離塩基もしくはマレイン酸塩、または本発明の方法に関連する化合物に関する。１種または複数のこれらの関連化合物は、本発明の工程において冷却溶液に見出すことができる。これらの化合物はマレイン酸塩から分離されないことがあるため、マレイン酸塩で調製された医薬製剤は１種または複数のこれらの化合物を含有する可能性がある。

【0074】

マレイン酸塩の製剤を調製し、６カ月間４０℃／７５％ＲＨの安定性チャンバ、および１カ月間５６℃のオーブンに貯蔵した。試験のため試料を定期的に抜き出した。試料を５０／５０体積／体積のアセトニトリル／水に約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。６カ月時点での分解生成物および不純物（本明細書では関連化合物と称する）を同定するために、ＬＣ／ＭＳ法を用いて、溶液を直接検定した。ＬＣ／ＭＳによって検出された関連化合物の構造を表１１に示す。特に、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩に関連する分解生成物の量は、本発明の生成方法によって低減する。

【0075】

【表11】

【0076】

これらの関連化合物の名称は以下のとおりである。
２－（｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝アミノ）－２－オキソ酢酸；
Ｎ^１－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－エタンジアミド；
６－アミノ－４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－７－エトキシ－３－キノリンカルボニトリル；
４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－７－エトキシ－６－（２－ヒドロキシ－５－オキソピロリジニル）－３－キノリンカルボニトリル；
Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－３，４－ビス（ジメチルアミノ）ブタンアミド；
Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝アセトアミド；
（Ｅ）－４－（｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－４－オキソ－２－ブテン－１－アミニウム
Ｎ^１－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－Ｎ^２，Ｎ^２－ジメチルエタンジアミド；
４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニルホルムアミド；および、
４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－７－エトキシ－６－［（１－メチル－２－ピロリジニリデン）アミノ］－３－キノリンカルボニトリル。

【0077】

本発明のマレイン酸塩の結晶形態は、治療有効量の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩を対象に投与することによって、炎症または癌を予防、治療、または抑制するのに有用である。対象は、哺乳動物、より具体的にはヒトであってよい。マレイン酸塩は、無水物形態、一水和物形態、または部分水和物形態で投与することができる。上に記載した１種または複数の関連化合物もこの方法の間に投与することができる。

【0078】

本発明のマレイン酸塩の結晶形態は、癌の治療に関係する、ＨＥＲ－２キナーゼ活性を阻害するための医薬組成物の調製に有用である。この製剤は、治療有効量の（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩、および薬学的に許容できる担体を含有する。医薬組成物は、無水物形態、一水和物形態、または部分水和物形態で投与することができる。上に記載した１種または複数の関連化合物もこの方法の間に投与することができる。

【0079】

本発明の医薬組成物および製剤は、乳癌、卵巣癌、類表皮腫瘍、結腸癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、喉頭癌、食道癌、胃癌、および肺癌の１つまたは複数の治療に有用である可能性がある。一実施形態によれば、マレイン酸塩は、特に乳癌および／または卵巣癌の治療に有用である。

【0080】

本発明のマレイン酸塩形態を含む医薬組成物および製剤は、経口によって、または病変内、腹腔内、筋内、もしくは静脈内注射；注入；リポソーム媒介送達；局所、鼻腔、肛門、膣内、舌下、尿道、経皮、髄腔内、眼内、もしくは耳内送達によって投与することができる。本発明の化合物を投与する一様式は単位用量形態である。適切な単位用量形態には、錠剤、カプセル剤、およびサシェまたはバイアル中の粉剤が含まれる。本発明の結晶化合物は経口で投与できる。そのような化合物は、１日１から６回、より一般的には１日１から４回投与することができる。有効量は当業者に公知であろう。有効量はまた、化合物の形態、投与様式、および治療される状態の重症度によって決まる可能性がある。当業者は、実験的活性試験を通常のように行って、生物検定において化合物の生物活性を求め、それによって投与する用量を決定することができる。しかしながら、一般に満足できる結果は、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲で毎日投与したとき、本発明の化合物によって得ることができるが、通常、有効投与量は１日当たり約１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇである。

【0081】

本発明のマレイン酸塩の結晶形態は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、香味剤、着色添加剤、および担体などの通常の賦形剤と共に製剤化することができる。担体は、希釈剤、エアロゾル、局所担体、水性溶液、非水性溶液、または固体であってよい。担体は、ポリマーまたは練り歯磨き（ｔｏｏｔｈｐａｓｔｅ）であってよい。本発明の担体は、リン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、水、エマルション、たとえば油／水エマルション、またはトリグリセリドエマルションなど、種々の湿潤剤、錠剤、被覆錠剤、およびカプセルなどの薬学的に許容できる任意の標準的な担体を包含する。

【0082】

経口または局所投与される場合、本発明のマレイン酸塩の結晶形態は、種々の担体で対象に提供することができる。典型的に、そのような担体は、デンプン、ミルク、砂糖、ある種の粘土、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性油脂、ゴム、またはグリコールなどの賦形剤を含有する。特定の担体は、典型的には所望の送達方法に基づいて選択され、たとえば、静脈内または全身送達には、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を用いることができ、局所送達には、植物脂、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、またはゲルを用いることができる。

【0083】

本発明のマレイン酸塩の結晶形態は、新生物の治療、抑制、または予防に有用である適切な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤、および／または担体と共に送達することができる。そのような組成物は、液体、または凍結乾燥、もしくは他の方法で乾燥させた製剤であり、種々のｐＨおよびイオン強度の緩衝剤内容物の希釈剤（たとえば、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、表面への吸収を防ぐためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、界面活性剤（たとえば、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、ＴＷＥＥＮ（商標）８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（たとえば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸、メタ重硫酸ナトリウム）、保存剤（たとえば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、増量物質または張度調整剤（たとえば、ラクトース、マンニトール）、ポリエチレングリコールなどのポリマー共有結合、金属イオンとの錯体形成、またはヒドロゲルもしくはリポソームの粒状調剤、ミクロエマルション、ミセル、単層もしくは多層ベシクル、赤血球ゴースト、もしくはスフェロブラスト（ｓｐｈｅｒｏｂｌａｓｔ）中もしくは上への化合物の取り込みを含む。そのような組成物は、化合物または組成物の物理的状態、可溶性、安定性、ｉｎ ｖｉｖｏ放出速度、およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランス速度に影響を及ぼすであろう。組成物の選択は化合物の物理的および化学的特性に依存するであろう。

【0084】

本発明のマレイン酸塩の結晶形態は、ある期間にわたる化合物の持続放出を可能にするカプセルによって、局所送達することもできる。制御または持続放出組成物には、脂肪親和性デポー（たとえば、脂肪酸、ロウ、油）中の製剤が含まれる。

【0085】

本発明のマレイン酸塩の結晶形態はまた、癌を罹患している患者の利益となる他の活性化合物、たとえば化学療法剤もしくは抗生物質と共に、または放射線治療と併せて投与することができる。これらの活性化合物は、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与できる。本発明の化合物はまた、同じ剤形に他の活性化合物を含むように製剤化することもでき、たとえば、両方を１つの丸剤、錠剤、またはカプセル剤に含有させることができる。本発明の化合物を組み合わせて用いることのできる活性化合物のいくつかの可能な種類は、タキソールおよびビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シスプラチンおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５－フルオロウラシルおよびヒドロキシウレアなどの代謝拮抗剤、アドリアマイシンおよびブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレータ、エトポシドおよびカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンジオスタチンなどの抗血管新生剤、ならびにタモキシフェンなどの抗エストロゲンである。

【0086】

本発明を以下の特定の実施例と併せてより詳細に記載するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。当業者は、工程パラメータおよび装置に応じて、例示した工程のステップを再配列する、組み合わせる、修正する、または削除することができるであろう。

【実施例0087】

（実施例１）
（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩、形態ＩＩの調製
粗（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド遊離塩基（０．１００ｋｇ、０．１５９モル）を、ＵＳＰ精製水のｎ－プロパノール中１０％溶液（０．０８２ｋｇ、０．１０Ｌ）で洗い流し、続いて水：ｎ－プロパノール溶液（０．７４ｋｇ、０．９０Ｌ）を添加する。マレイン酸（０．０１９１ｋｇ、０．１６４モル）を添加し、混合物を１０％水：ｎ－プロパノール（０．０８２ｋｇ、０．１０Ｌ）で洗い流す。混合物を急速に５０～６０℃に加熱し、溶液が得られるまで最低限１５分間保持する。５０～６０℃に予め加熱した０．２Ｍｍフィルタカートリッジを通して、熱溶液を透明にし、４５～５５℃に予め加熱した２Ｌ多口フラスコに濾液を集める。４５～５５℃に予め加熱した１０％水：ｎ－プロパノール（０．０８２ｋｇ、０．１０Ｌ）を通してフィルタカートリッジを洗い流す。溶液を少なくとも１時間かけて４０℃に冷却し、その温度で１２時間保持し、その後、最低限４時間かけて室温（２５℃）に冷却し、その温度で少なくとも２時間保持する。混合物を直径１２．５ｃｍのブフナー漏斗で５分間濾過し、その後、予め濾過した１０％水：ｎ－プロパノール溶液（２×０．１２ｋｇ、２×０．１５Ｌ）で洗い流し、洗浄する。ケークをせき止め、滴下が本質的に停止するまで、約１時間、吸引を持続する。

【0088】

（実施例２）
（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩、形態Ｉの調製
実施例１の生成物（形態ＩＩ）を乾燥して（５０℃、１０ｍｍＨｇ、２４時間）、強度８０．８％（遊離塩基）、１７．４％（マレイン酸）、総不純物１．０６％、最大単一不純物０．３８％で、９４．４ｇ（収率８８％）の結晶無水（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（２－ピリジニルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドマレイン酸塩（形態Ｉ）（収率８８％）を得る。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】