特開 2023-165946 ＥＰ４阻害剤およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023165946

(43)【公開日】2023-11-17

(54)【発明の名称】ＥＰ４阻害剤およびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20231110BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231110BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231110BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20231110BHJP

   A61K 31/435 20060101ALI20231110BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20231110BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231110BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20231110BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K31/437

A61K31/435

A61K39/395 U

A61P35/02

A61P37/04

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023167782

(22)【出願日】2023-09-28

(62)【分割の表示】P 2020558435の分割

【原出願日】2019-04-16

(31)【優先権主張番号】62/658,494

(32)【優先日】2018-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/737,219

(32)【優先日】2018-09-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】520401712

【氏名又は名称】アリーズ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】513043352

【氏名又は名称】株式会社ＡｓｋＡｔ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マーク マンフレディ

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー エクセディ

(72)【発明者】

【氏名】長久 厚

(72)【発明者】

【氏名】武 之令

(72)【発明者】

【氏名】奥村 貴子

(57)【要約】

【課題】 疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】 本発明は、がんの処置のために、ＥＰ４活性を阻害する薬剤およびがん免疫療法剤、またはその組成物の使用を提供する。ＥＰ４阻害剤は、がんを含む増殖性障害の処置のためにがん免疫療法剤と組み合わせて使用できることが現在判明している。一態様では、本発明は、患者において増殖性障害を処置するための方法であって、患者に、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤、およびがん免疫療法剤を投与するステップを含む方法を提供する。ＥＰ４活性を阻害する薬剤、がん免疫療法剤、および増殖性障害の例は本明細書に記載されている。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、増殖性障害の処置のための、がん免疫療法剤と組み合わせたＥＰ４阻害剤、およびその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

プロスタグランジンは、炎症に伴う疼痛、発熱および他の症状の媒介因子である。プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）は、炎症状態において検出される主要なエイコサノイドである。加えて、ＰＧＥ_２はまた、様々な生理学的および／または病理学的状態、例えば、痛覚過敏、子宮収縮、消化のぜん動、覚醒、胃酸分泌の抑制、血圧、血小板機能、骨代謝、血管新生などにも関与している。

【0003】

異なる薬理学的特性を示す４種のＰＧＥ_２受容体サブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）が存在する。ＥＰ４サブタイプであるＧｓ共役受容体は、ｃＡＭＰ産生ならびにＰＩ３ＫおよびＧＳＫ３βシグナル伝達を刺激し、多種多様な組織に分配され、ＰＧＥ_２媒介性生物学的事象における主要な役割を示唆している。様々なＥＰ４阻害剤が、例えば、その内容がそれら全体において参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００２／０３２９００、ＷＯ２００５／０２１５０８、ＵＳ６，７１０，０５４、およびＵＳ７，２３８，７１４においてこれまで記載されてきた。
がん免疫療法は、悪性腫瘍の成長と闘うよう身体の免疫系に助けを求める。がん免疫療法剤の例は、例えば、その内容がそれら全体において参照により本明細書に組み込まれる、Nature Reviews Drug Discovery 14 (2015) 603-622およびBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 28 (2018) 319-329に論じられている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第２００２／０３２９００号

【特許文献2】国際公開第２００５／０２１５０８号

【特許文献3】米国特許第６，７１０，０５４号明細書

【特許文献4】米国特許第７，２３８，７１４号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

ＥＰ４阻害剤は、がんを含む増殖性障害の処置のためにがん免疫療法剤と組み合わせて使用できることが現在判明している。一態様では、本発明は、患者において増殖性障害を処置するための方法であって、患者に、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤、およびがん免疫療法剤を投与するステップを含む方法を提供する。ＥＰ４活性を阻害する薬剤、がん免疫療法剤、および増殖性障害の例は本明細書に記載されている。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】図１は、ＣＴ－２６腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスにおける成長動態を表している。ＣＴ－２６腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスを、ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＩｇＧ２ａ）、抗ＰＤ－１、または化合物Ｂを、１５ｍｇ／ｋｇＱＤおよびＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ－１と組み合わせて処置した。平均腫瘍体積（ｍｍ^３）および平均の標準誤差（ｎ＝１０／群）が示されている。

【0007】

【図2】図２は、腫瘍を保持するマウスのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を表している。ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＩｇＧ２ａ）、抗ＰＤ－１、または化合物Ｂを、１５ｍｇ／ｋｇＱＤおよびＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ－１と組み合わせて処置した腫瘍保持マウスのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線。マウスは腫瘍接種後から９９日モニターし、動物は腫瘍サイズが３０００ｍｍ^３を超えた時点で屠殺した。

【0008】

【図3】図３は、４Ｔ１腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスにおける腫瘍成長動態を表している。４Ｔ１腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスは、ビヒクル、抗ＣＴＬＡ４、または化合物Ｂを、１５ｍｇ／ｋｇＢＩＤで、単独でまたは抗ＣＴＬＡ４１と組み合わせて処置した。平均腫瘍体積（ｍｍ^３）および平均の標準誤差（ｎ＝１０／群）が示されている。

【0009】

【図4】図４は腫瘍保持マウス研究のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を表している。ビヒクル、抗ＣＴＬＡ４、または化合物Ｂを１５ｍｇ／ｋｇＢＩＤで、単独でまたは抗ＣＴＬＡ４と組み合わせて処置した腫瘍保持マウスのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線。マウスは腫瘍接種後、４１日間モニターし、動物は腫瘍サイズが３０００ｍｍ^３を超えた時点で屠殺した。

【0010】

【図5】図５は、ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＰＢＳ）、抗ＰＤ１、または化合物Ｂを１５ｍｇ／ｋｇＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ１と組み合わせて処置したＣＴ－２６腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスを表している。平均腫瘍体積（ｍｍ^３）および平均の標準誤差（ｎ＝７／群）が示されている。

【0011】

【図6】図６は、ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＰＢＳ）、抗ＰＤ１、または化合物Ｂを１５ｍｇ／ｋｇＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ１と組み合わせて処置した４Ｔ１腫瘍を保持するＢＡＬＢ／Ｃマウスを表している。平均腫瘍体積（ｍｍ^３）および平均の標準誤差（ｎ＝７／群）が示されている。

【0012】

【図7】図７は、ビヒクル（０．５％メチルセルロースおよびＰＢＳ）、抗ＰＤ１、または化合物Ｂ（ＣＰＤ－Ｂ）を１５ｍｇ／ｋｇＢＩＤで、単独でまたは抗ＰＤ１と組み合わせて処置したＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて成長させたＣＴ－２６腫瘍の免疫細胞の組成を表している。制御性Ｔ細胞（ａ）、樹状細胞（ｂ）、活性化Ｔ細胞（ｃ）および活性化ＰＤ－１高Ｔ細胞（ｄ）のパーセンテージが示されている。ビヒクルを処置群と比較するスチューデントのｔ検定を使用してｐ値を決定した；^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１。

【発明を実施するための形態】

【0013】

１．本発明のある種の実施形態の一般的説明
一態様では、本発明は、患者において、増殖性障害を処置するための方法であって、患者に、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤、およびがん免疫療法剤を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は選択的ＥＰ４阻害剤である。いくつかの実施形態において、がん免疫療法剤はＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態において、増殖性障害は本明細書に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、増殖性障害は、過去においてＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤のいずれかで１２週より長く処置していたＮＳＣＬＣ被験体である。いくつかの実施形態において、増殖性障害はＭＳＳ疾患を有するＣＲＣ患者である。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤は化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤は化合物Ｂ、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0014】

２．ＥＰ４活性を阻害する例示的薬剤
２．１．定義
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、元素周期表ＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。

【0015】

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を１つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ_３～Ｃ_６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。

【0016】

本明細書で使用する場合、用語「二環式環」または「二環式環系」とは、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を有しており、環系の２つの環の間に共通した１個または複数の原子を有するものを指す。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環式などの任意の許容可能な環縮合を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ二環式」は、１個または複数のヘテロ原子が、この二環の一方または両方に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の連結部に存在していてもよく、かつ必要に応じて置換されており、窒素（Ｎ－オキシドを含む）、酸素、硫黄（スルホンおよびスルホネートなどの酸化形態を含む）、リン（ホスフェートなどの酸化形態を含む）、ホウ素などから選択され得る。いくつかの実施形態において、二環式基は、７～１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「橋」は、２つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、３個またはそれより多い骨格原子（水素を除外する）に結合した環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、７～１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は
、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、必要に応じて置換されている。例示的な二環式環には、以下が含まれる：

【化1】

。例示的な架橋二環式には、以下が含まれる：

【化2】

。

【0017】

用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のＣ_１～４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルである。

【0018】

用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のＣ_１～４アルキル基を指す。

【0019】

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）のうちの１つまたは複数を意味する。

【0020】

用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。

【0021】

本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和な、直鎖状または分岐状Ｃ_１
～８（またはＣ_１～６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。

【0022】

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。

【0023】

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。

【0024】

本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す：

【化3】

【0025】

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

【0026】

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が５～１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３～７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態において、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合している基も含まれる。

【0027】

単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。

【0028】

本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な５～７員の単環式または７～１０員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１～４個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または^＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。

【0029】

複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。

【0030】

本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。

【0031】

本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定な
または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態において、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。

【0032】

置換可能な炭素原子上の各必要に応じた置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ（これはＲ°で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ（これはＲ°で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ°で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル（これはＲ°で置換され得る）；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ－、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ°_２）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２；または－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２から選択される一価置換基である。

【0033】

各Ｒ^○は、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、介在原子（単数もしくは複数）と一緒になった、Ｒ^○の２つの独立した出現が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成し、これらの環は、Ｒ^○の飽和炭素原子上で、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される二価の置換基により置換されていてもよく、あるいはＲ^○はそれぞれ、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１～４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●あるいは－ＳＳＲ^●から独立して選択される、一価の置換基により必要に応じて置換されている。

【0034】

各Ｒ^●は、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和
環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ^●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されており、あるいは飽和炭素上の必要に応じた置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－もしくは－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－から独立して選択される二価の置換基であるか、または「必要に応じて置換されている」基の置換可能なビシナル炭素に結合している二価の置換基は－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－であり、Ｒ^＊の独立した出現はそれぞれ、水素、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の無置換の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。

【0035】

Ｒ^＊がＣ_１～６脂肪族である場合、Ｒ^＊は、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、-ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ
_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２または－ＮＯ_２により必要に応じて置換されており、Ｒ^●はそれぞれ、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ^●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されている。

【0036】

置換可能な窒素上の必要に応じた置換基は、独立して、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†であり、Ｒ^†はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、無置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する無置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいはＲ^†の２つの独立した出現は、それらの介在原子（単数もしくは複数）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する無置換の３～１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、Ｒ^†がＣ_１～６脂肪族である場合、Ｒ^†は、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２または－ＮＯ_２により必要に応じて置換されており、Ｒ^●はそれぞれ、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環から独立して選択され、Ｒ^●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付いている場合、１個または複数のハロゲンだけによって置換されている。

【0037】

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１～１９頁に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

【0038】

適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。

【0039】

特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある種の実施形態において、提供される化合物の弾頭部分Ｒ^１は、１個または複数の重水素原子を含む。

【0040】

本明細書で使用される場合、「ＥＰ４活性を阻害する薬剤」または「ＥＰ４阻害剤」という用語は、ＥＰ４受容体の生物学的活性を減少させるまたは減衰させる薬剤を指す。このような薬剤は、タンパク質、例えば、抗ＥＰ４抗体、核酸、アミノ酸、ペプチド炭水化物、小分子（有機または無機）、あるいは細胞中に存在するＥＰ４受容体の量を減少させること、またはＥＰ４受容体の結合もしくはシグナル伝達活性を低下させることのいずれかによりＥＰ４受容体の活性を低下させる任意の他の化合物または組成物を含むことができる。

【0041】

本明細書で使用される場合、用語「ＥＰ４受容体活性」または「ＥＰ４活性」は、ＰＧＥ_２刺激によるｃＡＭＰレベルのＥＰ４媒介性増加を指す。

【0042】

本明細書で使用される場合、用語「選択的ＥＰ４阻害剤」とは、当技術分野で公知の標準的方法により決定された場合、ＥＰ１、ＥＰ２、またはＥＰ３活性の阻害に対するＩＣ_５０の１０分の１以下、好ましくは１００分の１以下のＩＣ_５０でＥＰ４活性を阻害する
薬剤である。

【0043】

本明細書で使用される場合、用語「測定可能な親和性」または「測定可能な程度に阻害する」とは、本明細書に記載されているＥＰ４阻害剤、またはその塩もしくは組成物およびＥＰ４を含むサンプルと、前記化合物またはその組成物の非存在下でＥＰ４を含む同等のサンプルとの間のＥＰ４活性における測定可能な変化を指す。

【0044】

２．２．式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物
いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物：

【化4】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_１～８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ^３）－であり、前記Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニルおよびＣ_２～８アルキニルは、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ^１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～６員単環式芳香族環であり、前記５～６員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル
、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－およびＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－から選択される３つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている、ハロ置換Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_３～７シクロアルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、Ｃ_２～６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン、Ｃ_１～２アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～２アルキレンまたはＣ_１～６アルキレンであり、
Ｗは、ＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～４アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＯＲ^５または共有結合であり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨまたはＣ_１～４アルコキシであり、
Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、
Ｌは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－、Ｑ^２－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基は必要に応じて一緒に結合して、１または２個（隣接しない）の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ－またはＣ_１～４アルキル－Ｏ－（Ｏ＝）Ｃ－であり、
Ｑ^２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、５～１２員単環式もしくは二環式芳香族環、または５～１２員の三環式環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ、Ｒ^３（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されている。

【0045】

上で一般的に定義されたように、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｌ）から選択される。

【0046】

いくつかの実施形態において、Ｙ^１はＮである。いくつかの実施形態において、Ｙ^１はＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｙ^１はＣ（Ｌ）であり、Ｌは本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0047】

いくつかの実施形態において、Ｙ^２はＮである。いくつかの実施形態において、Ｙ^２はＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｙ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｌは本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0048】

いくつかの実施形態において、Ｙ^３はＮである。いくつかの実施形態において、Ｙ^３はＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｙ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｌは本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0049】

いくつかの実施形態において、Ｙ^４はＮである。いくつかの実施形態において、Ｙ^４はＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｙ^４はＣ（Ｌ）であり、Ｌは本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0050】

いくつかの実施形態において、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、
ａ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること、
ｂ）Ｙ^１はＣＨであり、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｃ）Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｄ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２はＮであり、Ｙ^４はＣＨであること、
ｅ）Ｙ^１はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４はＣＨであること、
ｆ）Ｙ^１、Ｙ^３およびＹ^４はＣＨであり、Ｙ^２はＣ（Ｌ）であること、
ｇ）Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３はＣＨであり、Ｙ^４はＣ（Ｌ）であること、
ｈ）Ｙ^１およびＹ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^３およびＹ^４はＣＨであること、
ｉ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２およびＹ^４はＣＨであること、
ｊ）Ｙ^１およびＹ^４はＣＨであり、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であること、
ｋ）Ｙ^１およびＹ^２はＣＨであり、Ｙ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｌ）Ｙ^１およびＹ^３はＣＨであり、Ｙ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｍ）Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４はＣＨであること、
ｎ）Ｙ^１およびＹ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^３はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること、
ｏ）Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^４はＣＨであり、Ｙ^３はＣ（Ｌ）であること、
ｐ）Ｙ^１およびＹ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^３はＮであり、Ｙ^４はＣＨであること、
ｑ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２およびＹ^４はＮであること、
ｒ）Ｙ^１はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２およびＹ^３はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること、または
ｓ）Ｙ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^１およびＹ^３はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること
から選択される。

【0051】

いくつかの実施形態において、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、
ａ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること、
ｂ）Ｙ^１はＣＨであり、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｃ）Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｄ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２はＮであり、Ｙ^４はＣＨであること、
ｅ）Ｙ^１はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４はＣＨであること、
ｆ）Ｙ^１、Ｙ^３およびＹ^４はＣＨであり、Ｙ^２はＣ（Ｌ）であること、
ｇ）Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３はＣＨであり、Ｙ^４はＣ（Ｌ）であること、
ｈ）Ｙ^１およびＹ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^３およびＹ^４はＣＨであること、
ｉ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２およびＹ^４はＣＨであること、または
ｊ）Ｙ^１およびＹ^４はＣＨであり、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であること
から選択される。

【0052】

いくつかの実施形態において、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のそれぞれは、表１に示されているものから独立して選択される。

【0053】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_１～８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ^３）－であり、前記Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニルおよびＣ_２～８アルキニルは、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されている。

【0054】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_１～８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ^３）－であり、前記Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニルおよびＣ_２～８アルキニルは、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（tetrahydronaphtyl）、１，２－ジヒドロナフチル（dihydronaphtyl）、ピロリジニル、ピ
ペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、Ｑ^１、ｍ、およびＲ^３のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0055】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｑ^１－、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノであり、前記Ｃ_１～８アルキルは、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、Ｑ^１、Ｒ^３、およびｍのそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0056】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニルまたはＣ_３～７シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～８アルキルは、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、Ｑ^１、Ｒ^３、およびｍのそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0057】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されているＣ_１～８アルキルであり、Ｑ^１、ｍ、およびＲ^３のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0058】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されているＣ_２～８アルケニルであり、Ｑ^１、ｍ、およびＲ^３のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0059】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されているＣ_２～８アルキニルであり、Ｑ^１、ｍ、およびＲ^３のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0060】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～５アルキルまたはＣ_３～７シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルは、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ピノリジニル（pynolidinyl）、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、
またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－により必要に応じて置換されており、Ｑ^１は、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0061】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、５ま
たは６員単環式芳香族環により必要に応じて置換されているＣ_１～５アルキルであり、前記５または６員単環式芳香族環は、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子、またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－（式中、Ｒ^３は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである）を含有する。

【0062】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＣ_３～７シクロアルキルである。

【0063】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＣ_１～８アルコキシである。

【0064】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はハロ置換Ｃ_１～８アルコキシである。

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＣ_１～８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－であり、ｍは本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0066】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＱ^１－であり、Ｑ^１は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0067】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はピロリジニルである。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はピペリジルである。

【0069】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はオキソピロリジニルである。

【0070】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はオキソピペリジルである。

【0071】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はアミノである。

【0072】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はモノ－またはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノである。

【0073】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＣ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－であり、Ｒ^３は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0074】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＣ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ^３）－であり、ｍおよびＲ^３のそれぞれは本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0075】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または１－アセチルアミノ－１－メチルエチルである。

【0076】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は表１に示されているものから選択される。

【0077】

上で一般的に定義されたように、Ｑ^１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）
Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されている。

【0078】

いくつかの実施形態において、Ｑ^１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0079】

いくつかの実施形態において、Ｑ^１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５または６員単環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0080】

いくつかの実施形態において、Ｑ^１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0081】

いくつかの実施形態において、Ｑ^１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する８～１０員二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0082】

いくつかの実施形態において、Ｑ^１は、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有し、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニルまたはＣ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－により必要に応じて置換されている５～１２員単環式芳香族環である。

【0083】

いくつかの実施形態において、Ｑ^１は、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式芳香族環系である。

【0084】

いくつかの実施形態において、Ｑ^１は、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５または６員単環式芳香族環である。

【0085】

いくつかの実施形態において、Ｑ^１は表１に示されているものから選択される。

【0086】

上で一般的に定義されたように、Ａは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～６員単環式芳香族環であり、前記５～６員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－およびＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－から選択される３つまでの置換基により必要に応じて置換されている。

【0087】

いくつかの実施形態において、Ａは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５員単環式芳香族環であり、前記５員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－およびＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－から選択される３つまでの置換基により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0088】

いくつかの実施形態において、Ａは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する６員単環式芳香族環であり、前記６員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－およびＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－から選択される３つまでの置換基により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0089】

いくつかの実施形態において、Ａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテ
ロ原子を必要に応じて含有する５～６員単環式芳香族環であり、前記５～６員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１～４アルコキシから選択される２つまでの置換基により必要に応じて置換されている。

【0090】

いくつかの実施形態において、Ａは、ハロ、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_１～４アルコキシにより必要に応じて置換されている５～６員単環式芳香族環である。

【0091】

いくつかの実施形態において、Ａは、ハロまたはＣ_１～４アルキルにより必要に応じて置換されている５～６員単環式芳香族環である。

【0092】

いくつかの実施形態において、Ａは５～６員単環式芳香族環である。

【0093】

いくつかの実施形態において、Ａはフェニルである。

【0094】

いくつかの実施形態において、Ａは表１に示されているものから選択される。

【0095】

上で一般的に定義されたように、Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている、ハロ置換Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_３～７シクロアルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、Ｃ_２～６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン、Ｃ_１～２アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～２アルキレンまたはＣ_１～６アルキレンである。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されているハロ置換Ｃ_１～６アルキレンである。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されているＣ_３～７シクロアルキレンである。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されているＣ_２～６アルケニレンである。

【0099】

いくつかの実施形態において、Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されているＣ_２～６アルキニレンである。

【0100】

いくつかの実施形態において、Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレンである。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されているＣ_１～２アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～２アルキレンである。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキレンである。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている、Ｃ_３～７シクロアルキレンまたはＣ_１～６アルキレンである。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｂは、Ｃ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されているＣ_１～３アルキレンである。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｂは、メチルにより必要に応じて置換されているＣ_１～
２アルキレンである。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ｂはエチレンまたはプロピレンである。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｂは表１に示されているものから選択される。

【0108】

上で一般的に定義されたように、Ｗは、ＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～４アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＯＲ^５または共有結合である。

【0109】

いくつかの実施形態において、Ｗは、ＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～４アルキル、ＯまたはＮ－ＯＨである。

【0110】

いくつかの実施形態において、Ｗは、ＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～２アルキルまたはＯである。

【0111】

いくつかの実施形態において、Ｗは、ＮＨ、Ｎ－ＣＨ_３またはＯである。

【0112】

いくつかの実施形態において、ＷはＮＨである。

【0113】

いくつかの実施形態において、ＷはＮ－Ｃ_１～４アルキルである。

【0114】

いくつかの実施形態において、ＷはＯである。

【0115】

いくつかの実施形態において、ＷはＳである。

【0116】

いくつかの実施形態において、ＷはＮ－ＯＲ^５であり、Ｒ^５は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0117】

いくつかの実施形態において、Ｗは共有結合である。

【0118】

いくつかの実施形態において、Ｗは表１に示されているものから選択される。

【0119】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨまたはＣ_１～４アルコキシである。

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨまたはＣ_１～４アルコキシである。

【0121】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１～４アルキルである。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＣ_１～４アルキルである。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＯＨである。

【0124】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２はまたはＣ_１～４アルコキシである。

【0125】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は表１に示されているものから選択される。

【0126】

上で一般的に定義されたように、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アル
キル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されている。

【0127】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５員単環式芳香族環であり、前記５員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４およびＱ^２のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する６員単環式芳香族環であり、前記６員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４およびＱ^２のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0129】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する８員二環式芳香族環であり、前記８員二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４およびＱ^２のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0130】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する９員二環式芳香族環であり、前記９員二環式芳香族環は、ハ
ロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４およびＱ^２のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0131】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する１０員二環式芳香族環であり、前記１０員二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４およびＱ^２のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0132】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ^２、およびｍのそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0133】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ^２、およびｍのそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0134】

いくつかの実施形態において、Ｚは、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ^２、お
よびｍのそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0135】

いくつかの実施形態において、Ｚは、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ニトロ、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＱ^２のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0136】

いくつかの実施形態において、Ｚは、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１０員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１０員単環式芳香族環は、クロロ、ブロモ、メチル、ニトロ、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＮＨ－またはフェニルにより必要に応じて置換されている。

【0137】

いくつかの実施形態において、Ｚは、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルは、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されている。

【0138】

いくつかの実施形態において、Ｚは表１に示されているものから選択される。

【0139】

上で一般的に定義されたように、Ｌは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－、Ｑ^２－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基は必要に応じて一緒に結合して、１または２個（隣接しない）の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成する。

【0140】

いくつかの実施形態において、Ｌは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－、Ｑ^２－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基は必要に応じて一緒に結合して、１または２個（隣接しない）の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ^２およびｍのそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0141】

いくつかの実施形態において、Ｌはハロである。いくつかの実施形態において、ＬはＦである。いくつかの実施形態において、ＬはＣｌである。いくつかの実施形態において、ＬはＢｒである。いくつかの実施形態において、ＬはＩである。

【0142】

いくつかの実施形態において、ＬはＣ_１～４アルキルである。

【0143】

いくつかの実施形態において、Ｌはハロ置換Ｃ_１～４アルキルである。

【0144】

いくつかの実施形態において、Ｌはヒドロキシルである。

【0145】

いくつかの実施形態において、ＬはＣ_１～４アルコキシである。

【0146】

いくつかの実施形態において、Ｌはハロ置換Ｃ_１～４アルコキシである。

【0147】

いくつかの実施形態において、ＬはＣ_１～４アルキルチオである。

【0148】

いくつかの実施形態において、Ｌはニトロである。

【0149】

いくつかの実施形態において、Ｌはアミノである。

【0150】

いくつかの実施形態において、Ｌはモノ－またはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノである。

【0151】

いくつかの実施形態において、Ｌはシアノである。

【0152】

いくつかの実施形態において、ＬはＨＯ－Ｃ－_１～４アルキルである。

【0153】

いくつかの実施形態において、ＬはＣ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキルである。

【0154】

いくつかの実施形態において、ＬはＣ_１～４アルキルスルホニルである。

【0155】

いくつかの実施形態において、Ｌはアミノスルホニルである。

【0156】

いくつかの実施形態において、ＬはＣ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－である。

【0157】

いくつかの実施形態において、ＬはＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－である。

【0158】

いくつかの実施形態において、ＬはＣ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－である。

【0159】

いくつかの実施形態において、ＬはＣ_１～４アルキルスルホニルアミノである。

【0160】

いくつかの実施形態において、ＬはＣ_３～７シクロアルキルである。

【0161】

いくつかの実施形態において、ＬはＲ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－であり、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0162】

いくつかの実施形態において、ＬはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－である。

【0163】

いくつかの実施形態において、ＬはＲ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0164】

いくつかの実施形態において、ＬはＲ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－であり、Ｒ^３、Ｒ^４、およびｍのそれぞれは、独立して、本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0165】

いくつかの実施形態において、ＬはＱ^２－であり、Ｑ^２は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0166】

いくつかの実施形態において、ＬはＱ^２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｑ^２は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0167】

いくつかの実施形態において、ＬはＱ^２－Ｏ－であり、Ｑ^２は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0168】

いくつかの実施形態において、ＬはＱ^２－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－であり、Ｑ^２は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0169】

いくつかの実施形態において、２つの隣接するＬ基は、必要に応じて一緒に結合して、１または２個の（隣接しない）炭素原子が酸素原子により必要に応じて置き換えられている、３または４員を有するアルキレン鎖を形成する。

【0170】

いくつかの実施形態において、Ｌは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、アセチル、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－、Ｑ^２－Ｃ（＝Ｏ）－であるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ^２、およびｍのそれぞれが独立して本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである）を形成する。

【0171】

いくつかの実施形態において、Ｌは、クロロ、メチル、トリフルオロメチル（trifuluoromethyl）、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、トリフルオロメチルオキシ（trifuluoromethyloxy）、メタンスルホニル、もしくは１－ヒドロキ
シ－１－メチル－エチルであるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する。

【0172】

いくつかの実施形態において、Ｌは表１に示されているものから選択される。

【0173】

上で一般的に定義されたように、ｍは０、１または２である。

【0174】

いくつかの実施形態において、ｍは０または２である。

【0175】

いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。

【0176】

いくつかの実施形態において、ｍは表１に示されているものから選択される。

【0177】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、ＨおよびＣ_１～４アルキルから独立して選択される。

【0178】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３はＨである。

【0179】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３はＣ_１～４アルキルである。

【0180】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はＨである。

【0181】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はＣ_１～４アルキルである。

【0182】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４それぞれは表１に示されているものから独立して選択される。

【0183】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ－またはＣ_１～４アルキル－Ｏ－（Ｏ＝）Ｃ－である。

【0184】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５はＨである。

【0185】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５はＣ_１～４アルキルである。

【0186】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５はＣ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ－である。

【0187】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５はＣ_１～４アルキル－Ｏ－（Ｏ＝）Ｃ－である。

【0188】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は表１に示されているものから選択される。

【0189】

上で一般的に定義されたように、Ｑ^２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、５～１２員単環式もしくは二環式芳香族環、または５～１２員の三環式環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ、Ｒ^３（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されている。

【0190】

いくつかの実施形態において、Ｑ^２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、５～１２員単環式もしくは二環式芳香族環、または８～１２員の三環式環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ、Ｒ^３（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれが独立して本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0191】

いくつかの実施形態において、Ｑ^２は、５～１２員単環式もしくは二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ
－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ、Ｒ^３（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４が本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0192】

いくつかの実施形態において、Ｑ^２は、５または６員単環式芳香族環であり、前記５または６員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ、Ｒ^３（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４が本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0193】

いくつかの実施形態において、Ｑ^２は、８～１０員二環式芳香族環であり、前記８～１０員二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ、Ｒ^３（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、Ｒ^３およびＲ^４が本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0194】

いくつかの実施形態において、Ｑ^２はＯ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員三環式環である。

【0195】

いくつかの実施形態において、Ｑ^２は、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する、５もしくは６員単環式芳香族環または８～１２員三環式環であり、前記５または６員単環式芳香族環はハロにより必要に応じて置換されている。

【0196】

いくつかの実施形態において、Ｑ^２は、１個の硫黄原子を必要に応じて含有する、５もしくは６員単環式芳香族環または８～１２員三環式環であり、前記５または６員単環式芳香族環はハロにより必要に応じて置換されている。

【0197】

いくつかの実施形態において、Ｑ^２は５または６員単環式芳香族環である。

【0198】

いくつかの実施形態において、Ｑ^２は、表１に示されているものから選択される。

【0199】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は表１に示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【0200】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－８、Ｉ－１４、Ｉ－１８、Ｉ－２２～Ｉ－２４、Ｉ－２７、Ｉ－３０～Ｉ－３４、Ｉ－４０、Ｉ－４２、およびＩ－５２～Ｉ－７７からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0201】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、化合物Ａ：

【化5】

（グラピプラン（ｇｒａｐｉｐｒａｎｔ）としても公知）、または薬学的に受容可能なその塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは結晶形である。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、その内容がそれら全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９６０，４０７号および第９，２６５，７５６号に記載されているような多形形態Ａである。いくつかの実施形態において、化合物Ａの多形形態Ａは、ＣｕＫα放射線の照射により得られた粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、これは、２－シータ°９．８、１３．２、１３．４、１３．７、１４．１、１７．５、１９．０、２１．６、２４．０および２５．７＋／－０．２において主要ピークを含む。いくつかの実施形態において、化合物Ａの多形形態Ａは、それが約１６０℃で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ａの多形形態Ａは、約９．９、約１３．５、約１４．３、約１６．１、約１７．７、約２１．８、約２４．１４、および約２５．８において２－シータ度で表現される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。いくつかの実施形態において、化合物Ａの多形形態Ａは、約１５５～１７０℃において吸熱／発熱を示した示差走査熱量測定プロファイルを示す。いくつかの実施形態において、化合物Ａの多形形態Ａは、約３０℃から約１５０℃へと加熱した場合、０．
５～０．６％の質量損失を示す熱重量分析を示す。

【0202】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの１つがＮであり、その他は、ＣＨおよびＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_１～８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ^３）－であり、前記Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニルおよびＣ_２～８アルキニルは、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ^１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～６員単環式芳香族環であり、前記５～６員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－およびＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－から選択される３つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｂは、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている、ハロ置換Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_３～７シクロアルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、Ｃ_２～６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン、Ｃ_１～２アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～２アルキレンまたはＣ_１～６アルキレンであり、
Ｗは、ＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～４アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＯＲ^５または共有結合であり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨまたはＣ_１～４アルコキシであり、
Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、
Ｌは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－、Ｑ^２－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基は必要に応じて一緒に結合して、１または２個（隣接しない）の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ）Ｃ－またはＣ_１～４アルキル－Ｏ－（Ｏ＝）Ｃ－であり、
Ｑ^２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、５～１２員単環式もしくは二環式芳香族環、または５～１２員の三環式環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ、Ｒ^３（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されている。

【0203】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４のうちの１つがＮであり、その他は、ＣＨおよびＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_１～８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ^３）－であり、前記Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニルおよびＣ_２～８アルキニルが、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ^１が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シ
アノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、
Ａが、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～６員単環式芳香族環であり、前記５～６員単環式芳香族環が、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１～４アルコキシから選択される２つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｂが、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている、Ｃ_３～７シクロアルキレンまたはＣ_１～６アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～４アルキル、ＯまたはＮ－ＯＨであり、
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、
Ｌが、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－、Ｑ^２－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基が必要に応じて一緒に結合して、１または２個の（隣接しない）炭素原子が必要に応じて酸素原子で置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍが０または２であり、
Ｒ^３およびＲ^４が、独立して、ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｑ^２が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、５～１２員単環式もしくは二環式芳香族環、または８～１２員三環式環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキル－（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキルまたはＣ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－により必要に応じて置換されている。

【0204】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４のうちの１つがＮであり、その他は、独立して、ＣＨおよびＣ（Ｌ）から選択され、
Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｑ^１－、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノであり、前記Ｃ_１～８ア
ルキルが、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ^１が、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニルおよびＣ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－により必要に応じて置換されており、
Ａが、ハロ、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_１～４アルコキシにより必要に応じて置換されている５～６員単環式芳香族環であり、
Ｂが、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている、Ｃ_３～７シクロアルキレンまたはＣ_１～６アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～４アルキル、ＯまたはＮ－ＯＨであり、
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり、
Ｚが、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環がハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_１～４アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、
Ｌが、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（＝Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－、Ｑ^２－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基が、必要に応じて一緒に結合して、１または２個の（隣接しない）炭素原子が酸素原子により必要に応じて置き換えられている、３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍが０または２であり、
Ｒ^３およびＲ^４が、ＨおよびＣ_１～４アルキルから独立して選択され、
Ｑ^２が、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する、５もしくは６員単環式芳香族環、または８～１２員三環式環であり、前記５または６員単環式芳香族環がハロにより必要に応じて置換されている。

【0205】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの１つがＮであり、その他は、ＣＨおよびＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニルまたはＣ_３～７シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～８アルキルが、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ^１が、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５または６員単環式芳香族環であり、
Ａが、ハロまたはＣ_１～４アルキルにより必要に応じて置換されている５～６員単環式芳香族環系であり、
Ｂが、オキソ基またはＣ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている、またはＣ_３～７シクロアルキレンまたはＣ_１～６アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～４アルキル、ＯまたはＮ－ＯＨであり、
Ｒ^２がＨまたはＣ_１～４アルキルであり、
Ｚが、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_１～４アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、
Ｌが、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－、Ｑ^２－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基が、必要に応じて一緒に結合して、１または２個の（隣接しない）炭素原子が酸素原子により必要に応じて置き換えられている、３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍが０または２であり、
Ｒ^３およびＲ^４が、ＨおよびＣ_１～４アルキルから独立して選択され、
Ｑ^２が、１個の硫黄原子を必要に応じて含有する、５もしくは６員単環式芳香族環または８～１２員三環式環であり、前記５または６員の単環式芳香族環がハロにより必要に応じて置換されている。

【0206】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの１つがＮであり、その他は、ＣＨおよびＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ^１が、Ｃ_１～５アルキルまたはＣ_３～７シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～５アルキルが、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ^１－、またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ^１が、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式芳香族環系であり、
Ａが５～６員単環式芳香族環系であり、
Ｂが、Ｃ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されているＣ_１～３アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－Ｃ_１～２アルキルまたはＯであり、
Ｒ^２がＨであり、
Ｚが、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式芳香族環が、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ニトロ、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、
Ｌがハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、アセチル、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－、Ｑ^２－Ｃ（＝Ｏ）－であるか、または２つの隣接するＬ基が、一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ^３およびＲ^４が、ＨおよびＣ_１～４アルキルから独立して選択され、
Ｑ^２が５または６員単環式芳香族環系である。

【0207】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの１つがＮであり、その他は、ＣＨおよびＣ－Ｌから独立して選択され、
Ｒ^１が、Ｃ_１～３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、５または６員単環式芳香族環により必要に応じて置換されているＣ_１～５アルキルであり、前記５または６員単環式芳香族環が、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子、またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－を含有し、
Ａがフェニルであり、
Ｂが、メチルにより必要に応じて置換されているＣ_１～２アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－ＣＨ_３またはＯであり、
Ｒ^２がＨであり、
Ｚが、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１０員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１０員単環式芳香族環が、クロロ、ブロモ、メチル、ニトロ、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＮＨ－またはフェニルにより必要に応じて置換されており、
Ｌが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する。

【0208】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの１つがＮであり、その他は、ＣＨおよびＣ－（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または１－アセチルアミノ－１－メチルエチルであり、
Ａがフェニルであり、
Ｂがエチレンまたはプロピレンであり、
ＷがＮＨ、Ｎ－ＣＨ_３またはＯであり、
Ｒ^２がＨであり、
Ｚが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｌが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する。

【0209】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、
ａ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること、
ｂ）Ｙ^１はＣＨであり、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｃ）Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｄ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２はＮであり、Ｙ^４はＣＨであること、
ｋ）Ｙ^１およびＹ^２はＣＨであり、Ｙ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｌ）Ｙ^１およびＹ^３はＣＨであり、Ｙ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｎ）Ｙ^１およびＹ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^３はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること、
ｐ）Ｙ^１およびＹ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^３はＮであり、Ｙ^４はＣＨであること、
ｒ）Ｙ^１はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２およびＹ^３はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること、ならびに
ｓ）Ｙ^２はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^１およびＹ^３はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること
からなる群より選択され、
Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または１－アセチルアミノ－１－メチルエチルであり、
Ａがフェニルであり、
Ｂがエチレンまたはプロピレンであり、
ＷがＮＨ、Ｎ－ＣＨ_３またはＯであり、
Ｒ^２がＨであり、
Ｚが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｌが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する。

【0210】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、
ａ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２はＣＨであり、Ｙ^４はＮであること、
ｂ）Ｙ^１はＣＨであり、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、
ｃ）Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^４はＮであること、ならびに
ｄ）Ｙ^１およびＹ^３はＣ（Ｌ）であり、Ｙ^２はＮであり、Ｙ^４はＣＨであること、
からなる群より選択され、
Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または１－アセチルアミノ－１－メチルエチルであり、
Ａがフェニルであり、
Ｂがエチレンまたはプロピレンであり、
ＷがＮＨ、Ｎ－ＣＨ_３またはＯであり、
Ｒ^２がＨであり、
Ｚが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｌが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する。

【0211】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式ＩＩの化合物：

【化6】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_１～８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ^３）－であり、前記Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニルおよびＣ_２～８アルキニルは、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ^１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、
Ａは、３個までの置換基により必要に応じて置換されたベンゼン環または３個までの置換基により必要に応じて置換されたピリジン環であり、ここで、前記置換基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－およびＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－から選択され、
Ｂは、Ｃ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている、Ｃ_２～６アルキレン、Ｃ_３～７シクロアルキレン、Ｃ_２～６アルケニレンまたはＣ_２～６アルキニレンであり、
Ｗは、ＮＨまたはＯであり、
Ｐは、Ｈ、保護基またはＱ^３－ＯＣ（＝Ｏ）－であり、
Ｑ^３は、ハロにより必要に応じて置換された６～１０員単環式もしくは二環式芳香族環、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、またはＣ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－であり、
Ｌは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、またはＲ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－であるか、または２つの隣接するＬ基は必要に応じて一緒に結合して、１または２個（隣接しない）の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択される。

【0212】

いくつかの実施形態において、ＰはＨである。

【0213】

いくつかの実施形態において、Ｐは保護基である。例示的な保護基は、その内容がその全体において参照により本明細書に組み込まれるGreene(2006)に詳細に記載されている。

【0214】

いくつかの実施形態において、Ｐは適切なアミノ保護基である。適切なアミノ保護基は当技術分野で周知であり、Greene(2006)に詳細に記載されているものを含む。いくつかの実施形態において、それらが結合している－ＮＨ－部分と一緒になった適切なアミノ保護基は、これらに限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどを含む。ある種の実施形態において、Ｐは、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、またはピバロイルから選択されるアミノ保護基である。いくつかの実施形態において、Ｐは、ｔ－ブチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ピバロイル、およびアセチルから選択されるアミノ保護基である。いくつかの実施形態において、Ｐはピバロイルである。

【0215】

いくつかの実施形態において、Ｐは適切なヒドロキシル保護基である。適切なヒドロキシル保護基は当技術分野で周知であり、Greene(2006)に詳細に記載されているものを含む。ある種の実施形態において、それが結合している酸素原子と一緒になった適切なヒドロキシル保護基は、エステル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルから選択される。このようなエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが含まれる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベニル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ
－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、２－および４－ピコリルが含まれる。ある種の実施形態において、それが結合している酸素原子と一緒になった適切なヒドロキシル保護基はシリルエーテルまたはアリールアルキルエーテルである。いくつかの実施形態において、Ｐはｔ－ブチルジメチルシリルおよびベンゾイルから選択される適切なヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態において、Ｐはｔ－ブチルジメチルシリル（「ＴＢＳ」）である。

【0216】

いくつかの実施形態において、ＰはＱ^３－ＯＣ（＝Ｏ）－であり、Ｑ^３は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0217】

いくつかの実施形態において、Ｑ^３は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、またはＣ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されている６員単環式芳香族環である。

【0218】

いくつかの実施形態において、Ｑ^３は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、またはＣ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されている８～１０員二環式芳香族環である。

【0219】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式ＩＩＩの化合物：

【化7】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_１～８アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～８アルキル）アミノ、Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－またはＣ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ^３）－であり、前記Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニルおよびＣ_２～８アルキニルは、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ_３～７シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、Ｑ^１－、Ｑ^１－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ^１－Ｏ－、Ｑ^１－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－、Ｑ^１－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｒ^３
）－またはＣ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^３）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ^１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－またはＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、
Ａは、３個までの置換基により必要に応じて置換されたベンゼン環または３個までの置換基により必要に応じて置換されたピリジン環であり、ここで、前記置換基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－およびＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－から選択され、
Ｂは、Ｃ_１～３アルキルにより必要に応じて置換されている、Ｃ_２～６アルキレン、Ｃ_３～７シクロアルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、またはＣ_２～６アルキニレンであり、
Ｗは、ＮＨまたはＯであり、
Ｐは、Ｈ、保護基、またはＺ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ_２）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルケニル、Ｃ_１～４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ^２－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ^２－Ｏ－、Ｑ^２－Ｎ（Ｒ^３）－またはＱ^２－により必要に応じて置換されており、
Ｌは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～４アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ_１～４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）－、ＮＨ_２（ＨＮ＝）Ｃ－、Ｒ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝Ｏ）－、またはＲ^３Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）ｍ－であるか、または２つの隣接するＬ基は必要に応じて一緒に結合して、１または２個（隣接しない）の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択される。

【0220】

いくつかの実施形態において、ＰはＨである。

【0221】

いくつかの実施形態において、Ｐは保護基である。

【0222】

いくつかの実施形態において、Ｐは、Ｚ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^２）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｚは本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0223】

２．３．式Ｉ’、ＩＩ’、およびＩＩＩ’の化合物
いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式（Ｉ’）の化合物：

【化8】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ａ’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
Ｂ’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｅ’は、１，４－フェニレン基を表し、
Ｒ^１’およびＲ^２’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ^３’およびＲ^４’は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ^３’およびＲ^４’基は、一緒に結合して、２～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ｒ^５’は、
－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｗ’、

【化9】

を表し、
Ｒ^６’は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｘ’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、６～１０個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員芳香族複素環式基であり、
Ｂ’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｅ’の定義において言及された前記１，４－フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ^６’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の
炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する）、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基、各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
Ｗ’は薬学的に受容可能なエステルプロドラッグ基であるが、
ただし、Ｒ^１’およびＲ^２’は水素原子を同時に表さないものとする。

【0224】

上で一般的に定義されているように、Ａ’はフェニル基またはピリジル基を表す。

【0225】

いくつかの実施形態において、Ａ’はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ’はピリジルである。

【0226】

いくつかの実施形態において、Ａ’は表２に示されているものから選択される。

【0227】

上で一般的に定義されているように、Ｂ’はアリール基またはヘテロアリール基を表す。

【0228】

いくつかの実施形態において、Ｂ’はアリールである。

【0229】

いくつかの実施形態において、Ｂ’はヘテロアリールである。

【0230】

いくつかの実施形態において、Ｂ’はフェニルまたはピリジル基を表し、前記基は非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、各置換基αは本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0231】

いくつかの実施形態において、Ｂ’は、置換基αからなる群より選択される置換基によ
り必要に応じて置換されているフェニル基を表し、各置換基αは本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0232】

いくつかの実施形態において、Ｂ’は表２に示されているものから選択される。

【0233】

上で一般的に定義されているように、Ｒ^１’およびＲ^２’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表す。

【0234】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１’は、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表す。

【0235】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１’は水素原子である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１’は、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基である。

【0236】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１’はハロゲン原子である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１’は１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１’は１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１’は１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１’は１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１’はシアノ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１’はアミノカルボニル基である。

【0237】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２’は、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表す。

【0238】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２’は水素原子である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２’は、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基である。

【0239】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２’はハロゲン原子である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２’は１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２’は１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２’は１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２’は１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２’はシアノ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２’はアミノカルボニル基である。

【0240】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１’はハロゲン原子を表し、Ｒ^２’は水素原子を表す。

【0241】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１’およびＲ^２’のそれぞれは表２に示されているも
のから独立して選択される。

【0242】

上で一般的に定義されているように、Ｒ^３’およびＲ^４’は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ^３’およびＲ^４’基は、一緒に結合して、２～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよい。

【0243】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３’は水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。

【0244】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３’は水素原子である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３’は１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。

【0245】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４’は、水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。

【0246】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４’は水素原子である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４’は１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。

【0247】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３’およびＲ^４’基は、一緒に結合して２～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよい。

【0248】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３’およびＲ^４’は、独立して、水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。

【0249】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３’は１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ^４’は水素原子を表す。

【0250】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３’はメチル基を表し、Ｒ^４’は水素原子を表す。

【0251】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３’およびＲ^４’のそれぞれは表２に示されているものから独立して選択される。

【0252】

上で一般的に定義されているように、Ｒ^５’は、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｗ’、

【化10】

を表す。

【0253】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５’は－ＣＯ_２Ｈである。

【0254】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５’は－ＣＯ_２Ｗ’であり、Ｗ’は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0255】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５’は

【化11】

である。

【0256】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５’は、

【化12】

であり、Ｒ^６’は本明細書に記載されている実施形態において定義されている通りである。

【0257】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５’は－ＣＯ_２Ｈ、

【化13】

を表し、Ｒ^６’は、ハロゲン原子またはヘテロアリール基により必要に応じて置換されているアリール基を表す。

【0258】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５’は－ＣＯ_２Ｈ、

【化14】

を表し、Ｒ^６’は、ハロゲン原子により必要に応じて置換されているアリール基を表す。

【0259】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５’は－ＣＯ_２Ｈ、

【化15】

を表し、Ｒ^６’はハロゲン原子により必要に応じて置換されているフェニル基を表す。

【0260】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５’は、－ＣＯ_２Ｈまたは

【化16】

を表す。

【0261】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５’は表２に示されているものから選択される。

【0262】

上で一般的に定義されているように、Ｒ^６’は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。

【0263】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６’は１～６個の炭素原子を有するアルキル基である
。

【0264】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６’は３～７個の環原子を有するシクロアルキル基である。

【0265】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６’はアリール基である。

【0266】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６’はヘテロアリール基である。

【0267】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６’は表２に示されているものから選択される。

【0268】

上で一般的に定義されているように、Ｘ’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表す。

【0269】

いくつかの実施形態において、Ｘ^’はメチレン基である。

【0270】

いくつかの実施形態において、Ｘ^’は酸素原子である。

【0271】

いくつかの実施形態において、Ｘ^’は硫黄原子である。

【0272】

いくつかの実施形態において、Ｘ^’はメチレン基または酸素原子を表す。

【0273】

いくつかの実施形態において、Ｘ^’は表２に示されているものから選択される。

【0274】

上で一般的に定義されているように、前記アリール基は６～１０個の炭素原子を有する。

【0275】

いくつかの実施形態において、アリール基は６個の炭素項目（carbon item）を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は７個の炭素項目を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は８個の炭素項目を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は９個の炭素項目を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の炭素項目を有する。

【0276】

いくつかの実施形態において、アリール基は表２に示されているものから選択される。

【0277】

上で一般的に定義されているように、前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員芳香族複素環式基である。

【0278】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環式基である。

【0279】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６員芳香族複素環式基である。

【0280】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する７員芳香族複素環式基である。

【0281】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８員芳香族複素環式基である。

【0282】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する９員芳香族複素環式基である。

【0283】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する１０員芳香族複素環式基である。

【0284】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は表２に示されているものから選択される。

【0285】

一般的に上で定義されているように、Ｂ’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0286】

いくつかの実施形態において、Ｂ’の定義において言及されたアリール基は非置換である。いくつかの実施形態において、Ｂ’の定義において言及されたアリール基は置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0287】

いくつかの実施形態において、Ｂ’の定義において言及されたヘテロアリール基は非置換である。いくつかの実施形態において、Ｂ’の定義において言及されたヘテロアリール基は、置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0288】

いくつかの実施形態において、Ｂ’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、表２に示されているものから選択される。

【0289】

上で一般的に定義されているように、Ｅ’の定義において言及された前記１，４－フェニレン基は非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0290】

いくつかの実施形態において、Ｅ’の定義において言及された１，４－フェニレン基は非置換である。いくつかの実施形態において、Ｅ’の定義において言及された１，４－フェニレン基は、置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0291】

いくつかの実施形態において、Ｅ’の定義において言及された１，４－フェニレン基は、ハロゲン原子および１～４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている１，４－フェニレン基である。

【0292】

いくつかの実施形態において、Ｅ’の定義において言及された前記１，４－フェニレン基は、表２に示されているものから選択される。

【0293】

上で一般的に定義されているように、Ｒ^６’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0294】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６’の定義において言及されたアリール基は非置換である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６’の定義において言及されたアリール基は、置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0295】

いくつかの実施形態において、αの定義において言及されたアリール基は非置換である。いくつかの実施形態において、αの定義において言及されたアリール基は、置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0296】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６’の定義において言及されたヘテロアリール基は非置換である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６’の定義において言及されたヘテロアリール基は、置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0297】

いくつかの実施形態において、αの定義において言及されたヘテロアリール基は非置換である。いくつかの実施形態において、αの定義において言及されたヘテロアリール基は、置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。

【0298】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基のそれぞれは、表２に示されているものから独立して選択される。

【0299】

上で一般的に定義されたように、前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する）、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基、アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択される。

【0300】

いくつかの実施形態において、置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有する
ハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基、アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、各アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択される。

【0301】

いくつかの実施形態において、置換基αはハロゲン原子である。

【0302】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。

【0303】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。

【0304】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基である。

【0305】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基である。

【0306】

いくつかの実施形態において、置換基αはシアノ基である。

【0307】

いくつかの実施形態において、置換基αは２～６個の炭素原子を有するアルキニル基である。

【0308】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基である。

【0309】

いくつかの実施形態において、置換基αは３～７個の環原子を有するシクロアルキル基である。

【0310】

いくつかの実施形態において、置換基αはヘテロアリール基である。

【0311】

いくつかの実施形態において、置換基αはアリール基である。

【0312】

いくつかの実施形態において、置換基αは７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基である。

【0313】

いくつかの実施形態において、置換基αはアリールカルボニル基である。

【0314】

いくつかの実施形態において、置換基αはアミノカルボニル基である。

【0315】

いくつかの実施形態において、置換基αは２～５個の炭素原子を有するアルケニル基である。

【0316】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基である。

【0317】

いくつかの実施形態において、置換基αはアミノスルフィニル基である。

【0318】

いくつかの実施形態において、置換基αはアミノスルホニル基である。

【0319】

いくつかの実施形態において、置換基αはヒドロキシ基である。

【0320】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基である。

【0321】

いくつかの実施形態において、置換基αはニトロ基である。

【0322】

いくつかの実施形態において、置換基αはアミノ基である。

【0323】

いくつかの実施形態において、置換基αはカルボキシ基である。

【0324】

いくつかの実施形態において、置換基αは２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基である。

【0325】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基である。

【0326】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。

【0327】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基である。

【0328】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基である。

【0329】

いくつかの実施形態において、置換基αはアルカノイルとアルキル部分の両方において１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基である。

【0330】

いくつかの実施形態において、置換基αはアルカノイルと各アルキル部分の両方において１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基である。

【0331】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基である。

【0332】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基である。

【0333】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基である。

【0334】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基である。

【0335】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基である。

【0336】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基である。

【0337】

いくつかの実施形態において、置換基αは各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基である。

【0338】

いくつかの実施形態において、置換基αは７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基である。

【0339】

いくつかの実施形態において、置換基αはアルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基である。

【0340】

いくつかの実施形態において、置換基αはアルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基である。

【0341】

いくつかの実施形態において、置換基αは１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基である。

【0342】

いくつかの実施形態において、２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して、３または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖またはアルケニレン鎖を形成する。

【0343】

いくつかの実施形態において、２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して、３または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する。いくつかの実施形態において、２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して、３または４個の炭素原子を有するアルケニレン鎖を形成する。

【0344】

いくつかの実施形態において、前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する）、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、およびアルキル部分に１～６個の炭素原子を有するジ－アルキルアミノアルキル基からなる群より
選択され、αの定義において言及された前記ヘテロアリール基は非置換であるか、または１～４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている。

【0345】

いくつかの実施形態において、前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するジ－アルキルアミノアルキル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基またはベンゾイル基からなる群より選択され、αの定義において言及された前記チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基およびピリジル基は、非置換であるか、または１～４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている。

【0346】

いくつかの実施形態において、前記置換基αは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、エチニル基、アセチル基、シクロペンチル基、メチルチオ基、ジメチルアミノエチル基、フェニル基、メチル基により必要に応じて置換されているイミダゾリル基、メチル基により必要に応じて置換されているチアゾリル基、ピリジル基またはベンジルオキシ基からなる群より選択される。

【0347】

いくつかの実施形態において、前記置換基αは表２に示されているものから選択される。

【0348】

上で一般的に定義されているように、前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群より選択される。

【0349】

いくつかの実施形態において、置換基βはハロゲン原子である。

【0350】

いくつかの実施形態において、置換基βは１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。

【0351】

いくつかの実施形態において、置換基βは１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。

【0352】

いくつかの実施形態において、置換基βは１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基である。

【0353】

いくつかの実施形態において、置換基βは１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基である。

【0354】

いくつかの実施形態において、置換基βはシアノ基である。

【0355】

いくつかの実施形態において、前記置換基βは表２に示されているものから選択される。

【0356】

上で一般的に定義されているように、Ｗ’は薬学的に受容可能なエステルプロドラッグ基である。

【0357】

いくつかの実施形態において、Ｗ’は表２に示されているものから選択される。

【0358】

いくつかの実施形態において、式Ｉ’の化合物は表２に示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【0359】

いくつかの実施形態において、式Ｉ’の化合物は、Ｉ’－１～Ｉ’－７、Ｉ’－８、Ｉ’－１１～Ｉ’－１３、Ｉ’－１５、Ｉ’－１６、Ｉ’－１８、Ｉ’－２０、Ｉ’－２２、Ｉ’－２３、Ｉ’－２５、Ｉ’－２６、Ｉ’－２８、Ｉ’－２９、Ｉ’－３４～Ｉ’－３８、Ｉ’－４０～Ｉ’－４３からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0360】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ａ’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
Ｂ’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｅ’は、１，４－フェニレン基を表し、
Ｒ^１’およびＲ^２’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ^３’およびＲ^４’は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ^３’およびＲ^４’基は、一緒に結合して、２～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ｒ^５’は、
－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｗ’、

【化17】

を表し、
Ｒ^６’は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｘ’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、６～１０個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員芳香族複素環式基であり、
Ｂ’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｅ’の定義において言及された前記１，４－フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ^６’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基
で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する）、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基、各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
Ｗ’は薬学的に受容可能なエステルプロドラッグ基であるが、
ただし、Ｒ^１’およびＲ^２’は水素原子を同時に表さないものとする。

【0361】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｅ’が非置換１，４－フェニレン基を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0362】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｅ’がハロゲン原子および１～４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている１，４－フェニレン基を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0363】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｂ’は、フェニルまたはピリジル基を表し、前記基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する）、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、およびア
ルキル部分に１～６個の炭素原子を有するジ－アルキルアミノアルキル基からなる群より選択され、αの定義において言及された前記ヘテロアリール基は非置換であるか、または１～４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている。

【0364】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｂ’は、置換基αからなる群より選択される置換基により必要に応じて置換されているフェニル基を表し、前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するジ－アルキルアミノアルキル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基またはベンゾイル基からなる群より選択され、αの定義において言及された前記チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基およびピリジル基は、非置換であるか、または１～４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている。

【0365】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、Ｂ’は、置換基αからなる群より選択される置換基により必要に応じて置換されているフェニル基を表し、前記置換基αは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、エチニル基、アセチル基、シクロペンチル基、メチルチオ基、ジメチルアミノエチル基、フェニル基、メチル基により必要に応じて置換されているイミダゾリル基、メチル基により必要に応じて置換されているチアゾリル基、ピリジル基またはベンジルオキシ基からなる群より選択される。

【0366】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｘ’がメチレン基または酸素原子を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0367】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｒ^１’がハロゲン原子を表し、Ｒ^２’が水素原子を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0368】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｒ^３’およびＲ^４’が独立して水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0369】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である

【0370】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｒ^３’が１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ^４’が水素原子を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0371】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｒ^３’がメチル基を表し、Ｒ^４’が水素原子を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0372】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｒ^５’が－ＣＯ_２Ｈ、

【化18】

を表し、Ｒ^６’がハロゲン原子またはヘテロアリール基により必要に応じて置換されているアリール基を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0373】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｒ^５’が－ＣＯ_２Ｈ、

【化19】

を表し、Ｒ^６’がハロゲン原子により必要に応じて置換されているアリール基を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0374】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｒ^５’が－ＣＯ_２Ｈ、

【化20】

を表し、Ｒ^６’がハロゲン原子により必要に応じて置換されているフェニル基を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0375】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、Ｒ^５’が－ＣＯ_２Ｈ、または

【化21】

を表す、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0376】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式（ＩＩ’）の化合物：

【化22】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ａ’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
Ｂ’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｅ’は、１，４－フェニレン基を表し、
Ｒ^１’およびＲ^２’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ^３’およびＲ^４’は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ^３’およびＲ^４’基は、一緒に結合して、２～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ｒ^ａ’は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または７～１２個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
Ｘ’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、６～１０個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員芳香族複素環式基であり、
Ｂ’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｅ’の定義において言及された前記１，４－フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ^６’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する）、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基、各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
ただし、Ｒ^１’およびＲ^２’は水素原子を同時に表さないものとする。

【0377】

上で一般的に定義されているように、Ｒ^ａ’は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基または７～１２個の炭素原子を有するアラルキル基を表す。

【0378】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は１～５個の炭素原子を有するアルキル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は１～３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’はプロピルまたはイソプロピルである。

【0379】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は７～１２個の炭素原子を有するアラルキル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は７～１１個の炭素原子を有するアラルキル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は７～９個の炭素原子を有するアラルキル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は８～１０個の炭素原子を有するアラルキル基を表す。

【0380】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ’は表２に示されているものから選択される。

【0381】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式（ＩＩＩ’）の化合物：

【化23】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ａ’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
Ｅ’は、１，４－フェニレン基を表し、
Ｒ^１’およびＲ^２’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ^３’およびＲ^４’は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ^３’およびＲ^４’基は、一緒に結合して、２～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ｒ^ａ’は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基または７～１２個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
Ｌ^１’は、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルカンスルホニルオキシ基、１～４個の炭素原子を有するアルキル基により必要に応じて置換されているアリールスルホニルオキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルカンスルホニルオキシ基またはボロン酸（Ｂ（ＯＨ）_２）基を表し、
Ｅ’の定義において言及された前記１，４－フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群より選択されるが
ただし、Ｒ^１’およびＲ^２’が水素原子を同時に表すことはない。

【0382】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、式（Ｉ’）の化合物：

【化24】

またはその薬学的に受容可能なエステルまたは塩であり、ここで式中、
Ａ’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
Ｂ’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｅ’は、フェニレン基を表し、
Ｒ^１’およびＲ^２’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ^３’およびＲ^４’は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ^３’およびＲ^４’基は、一緒に結合して、３～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ｒ^５’は、
－ＣＯ_２Ｈ、

【化25】

を表し、
Ｒ^６’は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｘ’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、６～１０個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員芳香族複素環式基であり、
Ｂ’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｅ’の定義において言及された前記フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ^６’およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する）、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基、アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基または１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基またはシアノ基からからなる群より選択される。

【0383】

いくつかの実施形態において、Ｅ’は、非置換１，４－フェニレン基を表す。

【0384】

いくつかの実施形態において、Ｅ’は、ハロゲン原子および１～４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている１，４－フェニレン基を表す。

【0385】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、化合物Ｂ：

【化26】

またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0386】

３．例示的がん免疫療法剤
ある種の実施形態において、がん免疫療法剤は、本明細書に記載されているような増殖性障害の処置のために、ＥＰ４活性を阻害する薬剤と共に投与することができる。本明細
書で使用される場合、用語「がん免疫療法剤」は、被験体において免疫応答を向上させる、刺激する、および／または上方調節するのに有効な薬剤を指す。いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤とのがん免疫療法剤の投与は、がんを処置する上で相乗効果を有する。いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は化合物Ｂ、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0387】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤はがん免疫療法剤の投与前に逐次的に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤はがん免疫療法剤と同時進行的に投与される。いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤はがん免疫療法剤の投与後に逐次的に投与される。

【0388】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤はがん免疫療法剤と共に共製剤化（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）され得る。

【0389】

腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。

【0390】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。

【0391】

刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

【0392】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。

【0393】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害
剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。

【0394】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。

【0395】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0396】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくはは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。

【0397】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。

【0398】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。

【0399】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗
体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。

【0400】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。

【0401】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。

【0402】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。

【0403】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、ＩＮＣＢ－０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）；インドキシモドまたはＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。

【0404】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。

【0405】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。

【0406】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。

【0407】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。

【0408】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）（ＷＯ１１／１０９４００）である。

【0409】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。

【0410】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ら（２０１３年）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４巻、１２１２～１２１８頁；Ｚｏｕら（２０１６年）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８巻を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。

【0411】

いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

【0412】

他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏ
ｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。

【0413】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。

【0414】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。

【0415】

結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。

【0416】

例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作され
ているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。

【0417】

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。

【0418】

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

【0419】

本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆
Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。

【0420】

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。

【0421】

いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験
で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。

【0422】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌ．，“Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。

【0423】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。

【0424】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
３．１．例示的な免疫チェックポイント阻害剤

【0425】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。

【0426】

用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。

【0427】

ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。

【0428】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。

【0429】

１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。

【0430】

チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８^＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが
、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。

【0431】

特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。

【0432】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。

【0433】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、または転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓
がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。

【0434】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。

【0435】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。

【0436】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。

【0437】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。

【0438】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。

【0439】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。

【0440】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。

【0441】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。

【0442】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。

【0443】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル
調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。

【0444】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。

【0445】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。

【0446】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。

【0447】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。

【0448】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロ
リズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。

【0449】

４．製剤および投与
４．１．薬学的に受容可能な組成物
いくつかの実施形態によれば、本発明は、ＥＰ４活性を阻害する薬剤、がん免疫療法剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。ある種の実施形態において、本発明の組成物中のＥＰ４活性を阻害する薬剤の量は、生物学的サンプルまたは患者において測定可能な程度にＥＰ４活性またはその変異体を阻害するのに有効となるようなものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤は、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤は化合物Ｂ、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0450】

用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

【0451】

用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

【0452】

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。

【0453】

この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に受容可能な油と同様に
、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。

【0454】

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。

【0455】

代替的に、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。

【0456】

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。

【0457】

腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。

【0458】

局所施用の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向けキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適なキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

【0459】

眼用途の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。

【0460】

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促
進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。

【0461】

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。

【0462】

単一剤形の組成物を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。

【0463】

任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。

【0464】

４．２．投与
いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤および本明細書に記載されているようながん免疫療法剤は、単一剤形として単一組成物で投与される。いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤および本明細書に記載されているようながん免疫療法剤は、複数投与量レジメンとして別個に投与される。複数投与量レジメンとして投与される場合、２種の薬剤は同時に、逐次的にまたは互いにある時間内に、例えば、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１８、２０、２１、２２、２３、または２４時間内に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、２種の薬剤は、２４時間より長く間をあけて複数投与量レジメンとして投与される。いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は化合物Ｂ、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0465】

本明細書で使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、別個の単位剤形で、がん免疫療法剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、またはＥＰ４活性を阻害する薬剤は単一の単位剤形でがん免疫療法剤と共に同時に投与されてもよい。したがって、本発明は、ＥＰ４活性を阻害する薬剤、がん免疫療法剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。

【0466】

単一剤形を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、ＥＰ４活性を阻害する薬剤およびがん免疫療法剤の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる各薬剤の投与量が投与され得るよう製剤化されるべきである。

【0467】

いくつかの実施形態において、ＥＰ４活性を阻害する薬剤およびがん免疫療法剤は相乗的に作用することができる。したがって、各薬剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満となろう。このような組成物において、各薬剤の通常投与される量の約５０％～約１００％の間の投与量を投与することができる。いくつかの実施形態において、各薬剤は、各薬剤の通常投与される量の約５０％、約５５％、約６０
％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投与量で投与される。本明細書で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡの承認を受けている治療剤が、ＦＤＡラベルインサートにしたがう投薬について承認されている量を意味する。

【0468】

本発明の組成物中に存在する各薬剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となろう。いくつかの実施形態において、本開示組成物中の各薬剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲となろう。

【0469】

いくつかの実施形態において、記載されるＥＰ４活性を阻害する薬剤および／またはがん免疫療法剤またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に受容可能な組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。記載されるＥＰ４活性を阻害する薬剤および／またはがん免疫療法剤またはその医薬組成物によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。

【0470】

５．使用
いくつかの実施形態において、本発明は、患者において増殖性障害を処置するための方法であって、患者に、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤を、本明細書に記載されているようながん免疫療法剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、増殖性障害は本明細書に記載されているようなものから選択されるがんである。いくつかの実施形態において、患者は、免疫療法で処置された、または処置を受けているまたは処置すべきがん患者である。いくつかの実施形態において、がん患者は、本発明の処置を受ける時点で、妊娠しておらず、授乳もしていない。いくつかの実施形態において、がん患者は、本発明の処置を受ける時点で、受胎していない。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤は化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤は化合物Ｂ、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0471】

本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。

【0472】

いくつかの実施形態において、がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは進行したおよび／または転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態において、がんは乳がんである。いくつかの実施形態において、がんは頭頸部がんである。いくつかの実施形態において、がんは直腸結腸がん（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは
進行したまたは進行性のマイクロサテライト安定（ＭＳＳ）ＣＲＣである。

【0473】

ＮＳＣＬＣ患者
いくつかの実施形態において、がん患者はＮＳＣＬＣ患者である。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は免疫療法で処置された。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＰＤ－１／Ｌ１免疫療法で処置された。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は最低１２週間ＰＤ－１／Ｌ１免疫療法で処置された。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は最低１２週間付与されたＰＤ－１／Ｌ１免疫療法において進行していた（別名、ＰＤ－１／Ｌ１後ＮＳＣＬＣ腺癌（ｐｏｓｔ－ＰＤ－１／Ｌ１ ＮＳＣＬＣ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）患者）。

【0474】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＮＳＣＬＣの病理学的に診断された腺癌組織学を有する。

【0475】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１（固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ
Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ））にしたがって臨床的におよび／またはＸ線検査で進行している、進行した（ステージＩＩＩｂ）および転移性（ステージＩＶ）の患者である。

【0476】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は少なくとも１８歳である。

【0477】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は公知のＰＤ－Ｌ１陽性状態（＞１％）を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＲＥＣＩＳＴ１．１による測定可能病変を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、最低１２週間付与された、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストによる過去の免疫療法処置から進行がある。いくつかの実施形態において、過去の免疫療法は、化学療法と共にまたは化学療法なしで付与され、任意の系統で使用された。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、進行後、１つの追加の系統の介入化学療法がある。

【0478】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＥＣＯＧ０～１のパフォーマンスステータスを有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード０を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード１を有する。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、Oken M, Creech R, Tormey D, et al. "Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group" Am J Clin Oncol. 1982; 5:649-655で論じられている。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード０は、完全に
活動的であり、疾患前の動作をすべて制限なしで実行することができる患者を指す。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード１は、肉体的に激しい活動には制限があるが、歩行および軽いまたは座って行う性質の作業、例えば、軽い家事、事務などを行うことができる患者を指す。

【0479】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、以下の通り、十分な骨髄、腎臓、および肝臓機能を有する（療法開始の７日以内）：
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ；および／または
・ヘモグロビン＞９ｇ／ｄｌ；および／または
・血小板数＞７５，０００／μＬ；および／または
・血清クレアチニン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、もしくはクレアチニンレベル＞１．５×施設ＵＬＮ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用）を有する被験体に対して糸球体濾過率（ＧＦＲ）≧４０ｍＬ／分；および／または
・血清全ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、もしくは全ビリルビンレベル＞１．５ＵＬＮを有
する被験体に対して直接ビリルビン≦ＵＬＮ；および／または
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓転移が存在する場合≦５×）。

【0480】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、過去の療法からのすべての臨床的に有意な進行中の有害事象（ＡＥ）について、グレード１またはベースラインまで回復している。

【0481】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、クローン病および潰瘍性大腸炎、または非感染性間質性肺疾患を含めた、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の最近の病歴（最近１２カ月内）を有さない。

【0482】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、有害事象の管理のために使用する以外は、処置開始前の３日以内にまたは研究中のいかなる時点においても、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）またはシクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤の現行の使用はない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者はアスピリン製品を使用していない、または予防的心血管用量でのみこれを使用する。

【0483】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、連続的な全身免疫抑制療法を必要とする、消化管（ＧＩ）潰瘍もしくは大腸炎（ＩＢＤ以外）または臨床的に有意な自己免疫疾患（すなわち重篤）を最近（最近１２カ月以内）または現在有さない。

【0484】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ＰＤ－１抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴を持たない。

【0485】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の計画された最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けていない。

【0486】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の２週以内にコルチコステロイド（＞１０ｍｇの一日プレドニゾン当量）または他の免疫抑制薬物のいずれかによる連続的な全身的処置を必要とする任意の状態を有さない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、活動性自己免疫疾患の非存在下で、吸入または局所的ステロイドおよび１０ｍｇまでの一日プレドニゾン当量の生理学的補充用量を取っている。

【0487】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は公知のＥＧＦＲ、ＡＬＫ、またはＲＯＳ遺伝子変更を有さない。

【0488】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は喫煙歴を有する。

【0489】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、無制御なまたは命にかかわる症候性の併発疾患（公知の症候性ＨＩＶ、症候性Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、または活動性結核［ＴＢ］を含む）を有さない。

【0490】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置開始の３週間以内に化学療法または研究用薬剤またはデバイスを受けていない、または大手術もしくは全身放射線を受けていない、または本発明の処置の開始前、これらのうちのいずれかの合併症から不十分な治癒または回復を有した。

【0491】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置開始前の３年以内に潜
在的に命にかかわる第２の悪性疾患を有さない。

【0492】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は臨床的に不安定な中枢神経系（ＣＮＳ）／脳転移（処置したまたは安定したＣＮＳ転移は許容される）を有さない。

【0493】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、寛解のために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、任意の他の同時進行の抗腫瘍性処置を行っていない。

【0494】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、これらに限定されないが、
・脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）；および／または
・心筋梗塞（登録前＜６カ月）；および／または
・不安定な狭心症；および／または
・うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）クラスＩＩ）；および／または
・薬物を必要とする重度の心不整脈
を含む、臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患を有さない。

【0495】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ－糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤の同時投与を必要とする医学的状態を有さない。

【0496】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は妊娠または授乳していない、または本発明の処置中に受胎する予定はない。

【0497】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、進行したまたは転移性ＰＤ－１／Ｌ１後非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腺癌を有する。

【0498】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、任意のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤で最低１２週間過去に処置したことのあるＮＳＣＬＣと診断された成人患者である。

【0499】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、グラピプラン、１日２回（ＢＩＤ）３００ｍｇの開始用量レベルで処置される。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は２年までの間グラピプランおよびペムブロリズマブで処置される。

【0500】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は組織学的に確認された非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腺癌を有する成人患者である。

【0501】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、同時進行の化学放射線療法による治癒的意図の処置に適していない進行した（ステージＩＩＩｂ）疾患を有し、転移性の（ステージＩＶ）患者である。

【0502】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は最低１２週間ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを投与後、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１にしたがって臨床的におよび／またはＸ線検査で進行している。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は化学療法と共に免疫療法を受けた。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は化学療法を伴わない免疫療法を受けた。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は任意の系統での免疫療法を受けた。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は１つ以下の免疫療法の過去のレジメンを受けた。

【0503】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、現地の研究者／放射線学により評価されたように、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い測定可能病変を有する。いくつかの実施形態において、以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。

【0504】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、複数のコア生検のための気管支鏡、胸腔鏡または経皮的生検（１つの生検当たり最低３通りの経路）を介して安全に到達できる疾患を有する。

【0505】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～１を有する。

【0506】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、以下の表Ａに定義されているような十分な器官機能を有する。

【0507】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、処置開始前の３日以内にまたは処置中のいかなる時点においても、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）を使用しない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ＡＥの管理のため、処置開始前の３日以内にまたは処置中のいずれかの時点において、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）を使用する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、予防的心血管用量に限定されたアスピリン製品を使用する。

【0508】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、公知の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、またはＲＯＳ遺伝子変更を有さない。

【0509】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は公知のＢＲＡＦ遺伝子変異を有さない。

【0510】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は喫煙歴を有する（生涯の煙草の本数＞１００本）。

【0511】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ＰＤ－１／Ｌ１抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴を持たない。

【0512】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、処置前の４週以内に研究用薬剤を含む過去の全身抗がん療法を受けていない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、過去の療法によるすべてのＡＥから≦グレード１またはベースラインまで回復している。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は≦グレード２ニューロパシーを有する。

【0513】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置開始の２週間以内に過去の放射線療法を受けていない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、すべての放射線関連の毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、非中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に対する待機的放射線（≦２週間の放射線療法）に対して１週間のウォッシュアウトを有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、寛解のみのために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、本発明の処置中
任意の抗腫瘍性処置を受けない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置開始前に、手術を受け、ならびに介入に由来する毒性および／または合併症から完全に回復している。

【0514】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は実験処置の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けていない。

【0515】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置前および処置中に強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ－糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を摂取しない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ－糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を摂取していたが、本発明の処置の投薬前の≧５半減期以内に他の薬物に移行している。

【0516】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の４週以内に研究用薬剤の研究に参加しない、または参加していない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の４週以内に研究用デバイスを使用していない。

【0517】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は免疫不全の診断を有さない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の７日以内に、慢性全身ステロイド療法（１０ｍｇの一日プレドニゾン当量を超える投薬）、または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けない。

【0518】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は本発明の処置の最初の用量前の３年以内に積極的な処置を進めているまたは必要とする公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有さない。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は皮膚の基底細胞癌を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は皮膚の扁平上皮癌を有する。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は潜在的に治癒的療法を受けてきた上皮内癌（すなわち、乳癌、上皮子宮頸がん）を有する。

【0519】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、公知の活動性のＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有さない（臨床的に安定したおよび／または以前に処置した不活性なＣＮＳ転移は許容される）。

【0520】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、過去２年間全身的処置を必要とする活動性自己免疫疾患（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う）を有さない。いくつかの実施形態において、全身的処置は補充療法（つまり、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）ではない。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎である。

【0521】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴を有さない、または現行の肺炎を有する。

【0522】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、全身療法を必要とする活動性感染症を有さない。

【0523】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、最近の（最近１２カ月以内）または現行のＧＩ潰瘍または大腸炎または非免疫大腸炎を有さない。

【0524】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の公知の病歴を有さない。

【0525】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、Ｂ型肝炎または公知の活動性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有さない。

【0526】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）、心筋梗塞（登録前＜６カ月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）、または無制御な心不整脈を有さない。

【0527】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置との協調を妨げる公知の精神障害または物質乱用障害を有さない。

【0528】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置前に妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）ではない。

【0529】

いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣ患者は、本発明の処置の予測される期間内に授乳していない、または受胎する、または子供の父親になることが予想されていない。

【0530】

ＣＲＣ患者
いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は組織学的に確認された進行した、転移性、または進行性の直腸結腸がん（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態において、マイクロサテライト安定疾患（ＭＳＳ）は過去のＰＣＲまたは免疫組織化学の結果に基づく。

【0531】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は少なくとも１８歳である。

【0532】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、第一選択の５－ＦＵベースの療法において進行している、療法を拒絶した、または５－ＦＵベースの療法に耐えられない。

【0533】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１（固形腫瘍における応答評価基準）の通り測定可能病変を有する。

【0534】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はＥＣＯＧ０～１のパフォーマンスステータスを有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード０を有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータスグレード１を有する。

【0535】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、以下の通り、十分な骨髄、腎臓、および肝臓機能を有する（療法開始の７日以内）：
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ；および／または
・ヘモグロビン＞９ｇ／ｄｌ；および／または
・血小板数＞７５，０００／μｌ；および／または
・血清クレアチニン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、もしくはクレアチニンレベル＞１．５×施設ＵＬＮ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用）を有する被験体に対して糸球体濾過率（ＧＦＲ）≧４０ｍＬ／分；および／または
・血清全ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、もしくは全ビリルビンレベル＞１．５ＵＬＮを有する被験体に対して直接ビリルビン≦ＵＬＮ；および／または
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓転移が存在する場合、≦５×）。

【0536】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、過去の療法によるすべての臨床的に有意な進行中の有害事象（ＡＥ）について、グレード１またはベースラインまで回復している。

【0537】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置開始の少なくとも３週間前には過去の処置（他の研究用療法を含む）を完了している。

【0538】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＰＤ－Ｌ２治療抗体で処置されていない。

【0539】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ＡＥの管理のために使用する以外は、本発明の処置開始前の３日以内にまたは本発明の処置中のいかなる時点でも、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）またはシクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤を使用していない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、任意のアスピリン製品を使用しない、または予防的心血管用量でのみこれを使用する。

【0540】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、クローン病および潰瘍性大腸炎、または非感染性間質性肺疾患を含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の最近の（最近１２カ月以内）病歴を有さない。

【0541】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、連続的な全身免疫抑制療法を必要とする、最近（最近１２カ月以内）または現行の消化管（ＧＩ）潰瘍または大腸炎（ＩＢＤ以外）または臨床的に有意な自己免疫疾患（すなわち重篤）を有さない。

【0542】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の２週以内に、コルチコステロイド（＞１０ｍｇの一日プレドニゾン当量）または他の免疫抑制薬物のいずれかによる連続的な全身的処置を必要とする任意の状態を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、臨床的に活動性のある有意な（重篤）自己免疫疾患の非存在下で、吸入または局所的ステロイドおよび１０ｍｇまでの一日プレドニゾン当量の生理学的補充用量を摂取している。

【0543】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、キメラ抗体またはヒト化抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴を持たない。

【0544】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けていない。

【0545】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、寛解のみのために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、任意の他の同時進行の抗腫瘍性処置を受けていない。

【0546】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、無制御なまたは命にかかわる症候性の併発疾患（公知の症候性ＨＩＶ、症候性Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、または活動性結核［ＴＢ］を含む）を有さない。

【0547】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置開始の３週間以内に大手術もしくは全身放射線を受けていない、または本発明の処置の開始前、手術または放射線の合併症から不十分な治癒または回復をしている。

【0548】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は最近３年以内に潜在的に命にかかわる第２の悪性疾患を有さない。

【0549】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、臨床的に不安定な中枢神経系（ＣＮＳ）／脳転移（処置したまたは安定したＣＮＳ転移は許容される）を有さない。

【0550】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、これらに限定されないが：
・脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）；および／または
・心筋梗塞（登録前＜６カ月）；および／または
・不安定な狭心症；および／または
・うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）；および／または
・薬物を必要とする重度の心不整脈
を含む、臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患を有さない。

【0551】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ－糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤の同時投与を必要とする医学的状態を有さない。

【0552】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、進行したまたは進行性のＭＳＳ ＣＲＣを有する。

【0553】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、グラピプラン、開始用量３００ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）の経口投与で処置される。

【0554】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はグラピプラン３００ｍｇ、ＢＩＤ経口投与、およびペムブロリズマブ２００ｍｇ、３週ごとの（Ｑ３Ｗ）ＩＶ投与で処置される。

【0555】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ＭＳＳである、組織学的に確認された進行した、転移性、または進行性のＣＲＣを有する成人患者である。いくつかの実施形態において、マイクロサテライト安定性は、施設標準に従い、過去のポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）、Ｎｅｘｔ－Ｇｅｎ配列決定、または免疫組織化学の結果に基づく。

【0556】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者はそのうちの少なくとも１つがフルオロウラシルを含んだ、進行したまたは転移性ＣＲＣに対する少なくとも２回の過去の系統の療法を受けた。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は補助療法を受け、その完了から６カ月以内に進行が生じている。

【0557】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、現地の研究者／放射線学により評価されたように、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い測定可能病変を有する。いくつかの実施形態において、以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。

【0558】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、複数のコア生検のために安全に入手できる到達可能な腫瘍を有する。

【0559】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～１を有する。

【0560】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、以下の表Ａに定義されているような十分な器官機能を有する。

【0561】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、経口の錠剤を嚥下および吸収することができる。

【0562】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、閉経していない、避妊している女性であるか、または男性である。

【0563】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＰＤ－Ｌ２薬剤による、または別の刺激性または共阻害性Ｔ－細胞受容体（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ４０、ＣＤ１３７）を対象とする薬剤による過去の療法を受けていない。

【0564】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置開始前の３日以内にまたは本発明の処置中のいかなる時点においても、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）を使用しない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置のＡＥの管理のため、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）を使用する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は予防的心血管用量に限定されたアスピリン製品を使用する。

【0565】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、キメラ抗体またはヒト化抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴を持たない。

【0566】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置前の４週以内に（または５半減期、どちらか短い方）研究用薬剤を含む全身抗がん療法を過去に受けていない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、過去の療法によるすべてのＡＥから≦グレード１またはベースラインまで回復している。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は≦グレード２ニューロパシーを有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は大手術を受け、本発明の処置開始前に、介入に由来する毒性および／または合併症から完全に回復している。

【0567】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置開始の２週間以内に過去の放射線療法を受けていない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、すべての放射線関連の毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は非中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に対する待機的放射線（≦２週間の放射線療法）に対して１週間のウォッシュアウトを有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置と同時進行的に抗腫瘍性処置を受けない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は寛解のみのための病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）のための抗腫瘍処置を受ける。

【0568】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けていない。

【0569】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ－糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を摂取しない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ－糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を摂取していたが、本発明の処置の投薬前の≧５半減期以内に他の薬物に移行している。

【0570】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の４週以内に研究用薬剤の研究に参加しない、または参加していない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の４週以内に研究用デバイスを使用してい
ない。

【0571】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は免疫不全の診断を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の最初の用量前の７日以内に、慢性全身ステロイド療法（１０ｍｇの一日プレドニゾン当量を超える投薬）、または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けない。

【0572】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の開始前の３年以内に、進行するまたは積極的な処置を必要とした公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は皮膚の基底細胞癌を有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は皮膚の扁平上皮癌を有する。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、上皮内癌（例えば、乳癌、上皮子宮頸がん）を有し、潜在的に治癒的な療法を受けている。

【0573】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は公知の活動性ＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、脳転移を以前に処置したことがあり、放射線学的には安定している、すなわち、反復画像化により少なくとも４週間の間進行の証拠がなく（反復画像化は、実験スクリーニング中に実施されるべきであることに注目されたい）、および／または臨床的に安定しており、本発明の処置の最初の用量前の少なくとも１４日以内にステロイド処置の必要がない。

【0574】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置の開始前の２年間に全身的処置（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う）を必要とする活動性自己免疫疾患を有さない。いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は本発明の処置の開始前の２年間に補充療法（例えば、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）を受けている。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。

【0575】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴を有さない、または現行の肺炎を有する。

【0576】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、全身療法を必要とする活動性感染症を有さない。

【0577】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、最近の（本発明の処置開始から１２カ月以内）または現行のＧＩ潰瘍または非免疫大腸炎を有さない。

【0578】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の公知の病歴を有さない。

【0579】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、Ｂ型肝炎または公知の活動性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有さない。

【0580】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）、心筋梗塞（登録前＜６カ月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）、または無制御な心不整脈を有さない。

【0581】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置との協調を妨げる公知の精
神障害または物質乱用障害を有さない。

【0582】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置前に妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）ではない。

【0583】

いくつかの実施形態において、ＣＲＣ患者は、本発明の処置中に、授乳していない、または受胎する、または子供の父親になることが予想されていない。

【0584】

がん
がんには、一実施形態では、非限定的に、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病および固形腫瘍（肉腫および癌腫など）（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん
、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）である。

【0585】

いくつかの実施形態において、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫が含まれる。

【0586】

いくつかの実施形態において、がんは、聴神経鞘腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ－低悪性星状細胞腫、グレードＩＩＩ－退形成性星細胞腫もしくはグレードＩＶ－神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍または神経鞘腫である。いくつかの実施形態において、がんは、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）またはラブドイド腫瘍などの、成人よりも子供に一般的に見出されるタイプである。いくつかの実施形態において、患者は成人のヒトである。いくつかの実施形態において、患者は子供または小児患者である。

【0587】

がんには、別の実施形態では、非限定的に、中皮腫、胆管道（肝臓および胆管）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮下または眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんまたは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍（spinal axis tumor）、脳幹グリオーマ、下垂体腺種、
副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽
細胞腫、または上述のがんのうちの１つまたは複数の組合せが含まれる。

【0588】

いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんまたは卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。

【0589】

いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

【0590】

いくつかの実施形態において、がんは、肉腫、癌腫またはリンパ腫などの固形腫瘍である。固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を通常は含まない、異常な組織の塊を一般に含む。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌または腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝芽腫または肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌または結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がん；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌または卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。

【0591】

いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸腫、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

【0592】

いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

【0593】

いくつかの実施形態において、がんは肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝芽腫である。いくつかの実施形態において、がんは結腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは直腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。いくつかの実施形態において、がんは卵巣上皮がんである。いくつかの実施形態において、がんは卵管がんである。いくつかの実施形態にお
いて、がんは乳頭状漿液嚢胞腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝臓胆管癌である。いくつかの実施形態において、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは骨肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは未分化甲状腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態において、がんは、膵臓がんまたは膵管腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは神経膠腫である。いくつかの実施形態において、がんは悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。いくつかの実施形態において、がんは神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。いくつかの実施形態において、がんはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、がんは髄芽腫である。

【0594】

いくつかの実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇および口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性の乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍（Pineal Parenchymal Tumors of Intermediate Differentiation）、松果体芽腫、下垂体の腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫（Pleuropulmonary Blastoma）、乳がん、原発性中枢
神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、明細胞腎臓細胞癌、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃がん、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の未知の原発性、稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。

【0595】

ある種の実施形態において、がんは、膀胱がん、乳がん（ＴＮＢＣを含む）、子宮頸がん、直腸結腸がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道の腺癌、神経膠芽腫、頭頸部がん、白血病（急性および慢性）、低
悪性度の神経膠腫、肺がん（腺癌、非小細胞肺がん、および扁平上皮癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん（腎臓の明細胞癌および腎臓乳頭状細胞癌を含む）、および胃がんから選択される。

【0596】

いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液がんである。

【0597】

いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、またはＡＭＬである。

【0598】

本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）－１６に陽性な治癒不能固形腫瘍および成人Ｔ細胞白血病（これは、ヒトＴ細胞性白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）により引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ－Ｉのクローン組込みを特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の非常に侵襲性の形態である（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６を参照されたい））、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頚がん、膣がん、疣状がん、頭頚部の扁平上皮癌およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９を参照されたい。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４２６８９２もまた参照されたい）を含めた、ウイルス関連がんの診断、予後および処置のための方法および組成物をさらに特徴とする。

【0599】

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において腫瘍を処置するための方法であって、患者に、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤および本明細書に記載されているようながん免疫療法剤、または本明細書に記載されているその医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、腫瘍は、本明細書に記載されているがんのいずれかを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は黒色腫がんを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は乳がんを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は肺がんを含む。いくつかの実施形態において腫瘍は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む。

【0600】

いくつかの実施形態において、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することにより処置される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、処置前の腫瘍のサイズに比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、腫瘍のサイズ（例えば、体積または塊）を退縮させることにより処置される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、処置前の腫瘍の量に比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、患者における腫瘍の量を低減させることにより処置される。

【0601】

本発明の方法による化合物および組成物は、がんを処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、被験体の人種、年齢および全身状態、疾患または状態の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、被験体ごとに様々となろう。本発明の方法に従う化合物および組成物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用
する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

【0602】

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている疾患または状態の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／被験体の体重のｋｇ～約５０ｍｇ／被験体の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／被験体の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。

【0603】

経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。

【0604】

公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

【0605】

注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。

【0606】

本明細書に記載の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒク
ル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。

【0607】

直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができる坐剤である。

【0608】

経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。

【0609】

同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。

【0610】

活性化合物はまた、上記のような１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それら
は、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。

【0611】

本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。

【実施例0612】

例証
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するもので、本発明に対する制限と解釈されないものとする。

【0613】

ＥＰ４活性を阻害する薬剤およびがん免疫療法剤は、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、その内容がそれら全体において参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００２／０３２９００、ＷＯ２００５／０２１５０８、および米国特許第６，７１０，０５４号および第７，９６０，４０７号に記載されているように合成することができる。化合物Ａの多形形態Ａを調製するための例示的プロトコールは、その内容がそれら全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９６０，４０７号および第９，２６５，７５６号に記載されている。特に述べられていない限り、本明細書で以下に記載されている実施例の化合物の１つまたは複数の互変異性形態は、ｉｎ ｓｉｔｕで調製および／または単離することができる。これより以下に記載されている実施例の化合物のすべての互変異性形態は、開示されているものと考えられるべきである。

【0614】

（実施例１：化合物Ａの多形形態Ａを調製するためのプロトコール）
１．１ プロトコール１（米国特許第７，９６０，４０７号に記載の通り）
ステップ１：粗製の非晶質生成物
機械撹拌装置、温度計、および２個の滴下漏斗を備えた４口丸底フラスコを水槽に浸す（水槽温度１８℃）。フラスコ内で、２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル］エタンアミンおよびトリエチルアミンのＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、内部温度を２８℃未満に維持した滴下漏斗の１つから、ｐ－トシルイソシアネートをゆっくりと滴加添加する。生成した溶液を室温で撹拌し、次いで、内部温度を２２℃未満に維持しながらクエン酸水溶液を滴下添加する。生成した混合物を室温で激しく撹拌し、次いでＮａＯＨ水溶液を滴下添加する。添加完了後、溶液のｐＨ値が５～５．５であることを確認する。次いで、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再抽出し、有機層を一緒にする。有機層をクエン酸水溶液とＮａＯＨ水溶液の混合物で洗浄する。層を分離後、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再抽出し、有機層を一緒にする。生成した有機層にＮａ_２ＳＯ_４および木炭を加え、混合物を室温で穏やかに撹拌する。混合物を、セライトパッドを介して濾過した後、これを濃縮して、粗生成物を得る。

【0615】

ステップ２：多形形態Ａへの変換およびその精製
機械撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた丸底、４口フラスコを水槽に浸す。フラスコ内で、高温の（４０℃）アセトンを粗製のＮ－［（｛２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］－４－メチルベンゼンスルホンアミドに加える（ステップ１）。混合物を窒素雰囲気下、５０℃で撹拌し、次いでゆっくりと室温に冷却する。アセトンを加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌する。紙フィルターを介して結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、窒素ガスを流すことにより乾燥させて、表題化合物の結晶を得、これを以下の手順でさらに精製する。

【0616】

機械撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えたステンレス３口反応器を水槽に浸す。フラスコ内で、上記化合物のアセトン中混合物（懸濁物）を５０℃で撹拌し、次いで室温に冷却する。アリコートを取り出し、結晶を吸引により収集し、ＨＰＬＣ分析用サンプルを調製して結晶の純度を決定する。混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌する。紙フィルターを使用して、結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、窒素ガスを流すことにより乾燥させ、減圧下４０℃で乾燥させる。生成物を以下の手順でさらに精製する。

【0617】

機械撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた丸底、４口フラスコを水槽に浸す。フラスコ内で、アセトンを上述の結晶に加える。混合物を窒素雰囲気下、５０℃で撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却する。アリコートを取り出し、結晶を吸引で収集して、ＨＰＬＣ分析用のサンプルを調製して、結晶の純度を決定する。混合物を窒素雰囲気下室温で撹拌する。結晶を、紙フィルターを介して濾過し、アセトンで洗浄し、窒素ガスを流すことにより乾燥させ、減圧下４０℃で乾燥させて、表題化合物、多形形態Ａを得る。

【0618】

１．２ プロトコール２（米国特許第７，９６０，４０７号に記載されている通り）
清潔な、乾燥した３口丸底フラスコに２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル］エタンアミンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を入れる。温度を２１℃未満に保ちながら、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解したイソシアン酸トシルを反応物に加え、撹拌する。ＨＰＬＣにより反応が完了したとみなしたら、活性炭を加える。生成したスラリーを、０．５ミクロンフィルターを介して濾過してほこり（ｓｐｅｃｋ）のない３口丸底フラスコに取り、ＣＨ_２Ｃｌ_２でフィルターを洗浄する。反応物を撹拌可能な最小容量まで大気濃縮し、内部温度５８℃～６２℃が達成されるまで、ほこりのないアセトンによる置換を継続する。反応物を少なくとも３０℃に冷却し、Ｎ－［（｛２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド多形形態Ａのシードを加える。反応物を２０℃～２５℃の間で造粒させる。反応を０℃～５℃へ冷却し、そして造粒した後、反応物をほこりのないフィルター上で濾過する。０℃～５℃に冷却したほこりのないアセトンで２回固体を洗浄する。湿ったケーキをほこりのない３口丸底フラスコに戻し、ほこりのない酢酸エチルを加える。スラリーを少なくとも７５℃に加熱し、しばらくの間保持する。反応物を少なくとも３０℃に冷却し、固体をほこりのないフィルター上で濾過する。固体をほこりのない酢酸エチルで洗浄する。湿ったケーキを同じほこりのない３口丸底フラスコに戻し、ほこりのない酢酸エチルを加える。スラリーを少なくとも７５℃に加熱し、しばらくの間保持する。反応物を少なくとも３０℃に冷却し、固体をほこりのないフィルター上で濾過する。固体をほこりのない酢酸エチルで洗浄する。生成物を４５℃～５０℃に乾燥させて、表題生成物、多形形態Ａを生成する。

【0619】

上記方法により生成した粒径は、ミリングを必要としない粒径を生成する。単純な手動篩分けプロセスによりあらゆる塊を除去する。０．０２７８インチ開口を有するほこりのない＃２５手動ふるいを介して、生成物を手動で篩い分けする。

【0620】

１．３ プロトコール３（米国特許第９，２６５，７５６号に記載されている通り）
化合物Ａの多形形態Ａを、１：２ジクロロメタン／アセトン（ｖ／ｖ）中化合物Ａの形態Ｊのスラリーにより、２５℃で調製する。化合物Ａの形態Ｊは、未確認の量の水を有するジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物である。形態Ｊ結晶は、化合物Ａを２：１ジクロロメタン／ｎ－ヘプタン（２：１）中に沈殿させることにより調製する。

【0621】

（実施例２：進行したまたは転移性のＰＤ－１／Ｌ１後非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腺癌を有する患者における、グラピプラン、ＥＰ４阻害剤、およびペムブロリズマブ、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤のフェーズ１ｂ／２実験）
全体的設計：本実験は、最低１２週間の間ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤のいずれかで以前に処置していた、ＮＳＣＬＣと診断された成人患者において、ペムブロリズマブと組み合わせたグラピプランの安全性および効力を評価するための多施設、非盲検、単一アーム、フェーズ１ｂ／２実験である。参加者登録および連続的な安全性評価はｍＴＰＩモデルにより指示される。用量の漸増および漸減に対する決定は、参加する実験研究者およびスポンサーで構成される安全性審査委員会（ＳＲＢ）によりなされる。実験開始時にＳＲＢにより低下されない限り、グラピプラン開始用量は、１日２回３００ｍｇ（ＢＩＤ）である。用量の漸増および確認は、選択された用量のいずれかで処置した１４名の参加者が許容されると判明した後、終了する。連続的な安全性評価フェーズに続いて、全治験サイズ２５名までの追加の参加者が登録して効力を評価する。完全奏効（ＣＲ）を達成するものを含む参加者は、２年までまたは参加者が臨床的悪化、許容不可能な毒性、または同意撤回を伴う疾患進行を経験するまでグラピプランおよびペムブロリズマブによる処置を受けることができ、これに続いて、これらの実験処置の最後の日から３０日および９０日後に処置終了追跡診察を行う。
・参加者らはサイクル１、第１日目にグラピプランおよびペムブロリズマブで処置する。・ＰＫサンプルを実施計画（ＳｏＥ）に示されている通り採取する。
・腫瘍評価用スキャンは、すべての参加者に対して、最初の３サイクルは処置開始から８週間ごとに（＋／－７日）、次いでその後は１２週ごとに（＋／－７日）および研究者の裁量で評価される。
・参加者は併用処置の間通常の食事を維持するように指導され、食物は、類似のクラスの薬物（ＣＯＸ－２阻害剤）において共通の軽度ＧＩ ＡＥを低減することが公知であるため、グラピプランを食物と共に定期的に摂取することが促される。投薬後ＰＫサンプルを採取する場合、朝の食物摂取をその日の薬物投与日誌に記録する。
・強制的腫瘍生検は、サイクル１、第１日目の前におよびサイクル１の終点とサイクル３の終点との間、理想的には同じ腫瘍由来の、反復生検に対して安全とみなされた、１０名までの評価可能な参加者のサブセットで収集される。第３の腫瘍生検は、入手が安全であり、スポンサーに相談の上、腫瘍評価について部分奏効を有する生検サブグループ内の任意の参加者において、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１応答記録の１カ月以内に収集される。

【0622】

主な組み入れ基準：
１．組織学的に確認された非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腺癌を有する男性および女性の成人患者（インフォームドコンセント署名日に年齢≧１８歳）。
２．化学放射線療法が同時進行している、治癒的意図の処置に適していない進行した（ステージＩＩＩｂ）疾患および転移性（ステージＩＶ）の患者。過去の処置レジメンの数に対する制限はない。
３．患者は、最低１２週間の間ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストの投与を受けた後、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１にしたがって臨床的におよび／またはＸ線検査で進行していなければならない。注釈：免疫療法は、化学療法と共にまたは化学療法なしで付与されていてもよく、任意の系統で使用されていてもよいが、ただし、許容される免疫療法の過去のレジメンは１つ以下とする。
４．現地の研究者／放射線学により評価されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う測定可能病変を有する。以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。
５．生検サブグループ（１０名の参加者）に対して、複数のコア生検のための気管支鏡、胸腔鏡または経皮的生検（１回の生検当たり最低３通りの経路）を介して安全に到達できる疾患であり、参加者は実験で新しく得た生検からの組織を提供する意志がある。
６．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～１を有する。
７．以下の表Ａで定義されているような十分な器官機能を有する。
８．閉経していない女性およびすべての男性については避妊を使用する意志がある。
９．治験に対して文書によるインフォームドコンセントを提供する意志があり、それが可能である。

【表A】

ALT(SGPT)=アラニンアミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸ピルビン酸トランスア
ミナーゼ); ANC=好中球絶対数; aPTT=活性化部分的トロンボプラスチン時間; AST(SGOT)=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ); CrCl=クレアチニンクリアランス; GFR=糸球体濾過率; INR=国際正規化比;
PT=プロトロンビン時間; ULN=正常上限。
¹最近2週間以内に、エリスロポエチン依存なし、および濃縮赤血球(pRBC)輸血なしで基準を満たさなければならない。
²クレアチニンクリアランス(単位:ml/分)はCockcroft-Gault式で予測するものとする。
注釈:この表は、処置を受けるための資格を定義する実験値要件を含む;実験値要件は特定
の化学療法の投与に対する地方の規制およびガイドラインに適応させるべきである。

【0623】

主な除外基準：
１．ＡＥの管理のために使用されている、またはさもなければ医学的指導者の認可を得ている場合を除いて、処置開始前の３日以内または実験中のいずれかの時点における、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）の現行の使用。スポンサーと相談した場合を除いて、アスピリン製品は、予防的心血管用量に限定される。
２．公知の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、またはＲＯＳ遺伝子変更を有する任意の患者。
３．公知のＢＲＡＦ遺伝子変異を有する任意の患者。
４．喫煙歴を有さない任意の患者（生涯の煙草の本数≦１００本）は、登録前にスポンサーに相談すべきである。
５．ＰＤ－１／Ｌ１抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴。
６．処置前の４週以内に研究用薬剤を含む過去の全身抗がん療法を受けている。注釈：参加者は、過去の療法によるすべてのＡＥから≦グレード１またはベースラインまで回復している。≦グレード２ニューロパシーを有する参加者は、スポンサーとの相談後、適格となり得る。
７．実験処置開始の２週間以内に過去の放射線療法を受けている。参加者は、すべての放射線関連の毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがないことが必要である。非中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に対する待機的放射線（≦２週間の放射線療法）に対して１週間のウォッシュアウトが許される。
注釈：寛解のみのために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、他の同時進行の抗腫瘍性処置は実験に対して許されない。
注釈：参加者が手術を受けた場合、参加者は、実験処置を開始する前の介入に由来する毒性および／または合併症から完全に回復していなければならない。
８．実験処置の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けている。
９．強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ－糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を服用している参加者は、投薬前の≧５半減期以内に他の薬物に移行することができる場合を除いて、実験から除外される。
１０．研究用薬剤の研究に現在参加しているもしくは参加していた、または実験処置の最初の用量前の４週以内に研究用デバイスを使用していた。注釈：研究用実験の追跡フェーズに入った参加者は、過去の研究用薬剤の最終用量から４週間後である場合に限り参加可能である。
１１．実験処置の最初の用量前の７日以内に、免疫不全の診断を受けている、または慢性全身ステロイド療法（１０ｍｇの一日プレドニゾン当量を超える投薬）または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。
１２．過去３年以内に、進行しているまたは積極的な処置を必要とする、公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有する。注釈：潜在的に治癒的療法を受けた、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌（例えば、乳癌、上皮子宮頸がん）を有する参加者は除外されないものとする。
１３．公知の活動性ＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有する（臨床的に安定したおよび／または以前に処置した不活性なＣＮＳ転移は許容される）。
１４．過去２年間の間に全身的処置を必要とする（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う）活動性自己免疫疾患を有する。補充療法（例えば、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）は全身的処置の形態とは考えられていないので、許容される。自己免疫疾患は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。
１５．ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴を有する、または現行の肺炎を有
する。
１６．全身療法を必要とする活動性感染症を有する。
１７．最近の（最近１２カ月）または現行のＧＩ潰瘍もしくは大腸炎または非免疫性大腸炎。
１８．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の公知の病歴を有する。
１９．Ｂ型肝炎または公知の活動性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有する。
２０．臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）、心筋梗塞（登録前＜６カ月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）、または無制御な心不整脈。
２１．処置する研究者の見解により、実験の結果を混乱させ得る、参加者の全実験期間の参加を妨げ得る、または参加者の参加への関心があまりない任意の状態、療法、または検査所見の異常の履歴または現在の証拠を有する。
２２．実験の必要条件との協調を妨げる公知の精神障害または物質乱用障害を有する。
２３．処置前、妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）。
２４．予測される実験期間内に授乳している、または受胎する、または子供の父親になることが予想される。

【0624】

参加者数：
・米国内のおよそ３～６の実験センターからおよそ３０名の患者がスクリーニングされて、２５名の参加者をこの実験に登録する。登録は、実験処置の最初の用量の開始時と定義される。
・最初のサイクル（すなわち、用量制限毒性［ＤＬＴ］期間）の間にＡＥ以外の理由で処置から離脱した参加者は差し替えられる

【0625】

介入群および期間：

【0626】

１サイクルの処置は３週間ごと（Ｑ３Ｗ）と定義される。
・参加者はサイクル１第１日目から開始して、グラピプランとペムブロリズマブの組合せを受ける。
・グラピプランの用量は、ＢＩＤで経口投与される３００ｍｇである（１日用量は８～１２時間の間隔で、好ましくは食物と共に摂取する）。
・ペムブロリズマブ用量は２００ｍｇ、ＩＶ、Ｑ３Ｗである。
・用量およびスケジュール調節、コルチコステロイド投与、およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。
・最初のサイクルにおいてＤＬＴを有する参加者は、これらの毒性が改善するまでグラピプランとペムブロリズマブのこれらの両方の用量をそのままにとどめ、スポンサーと相談した場合を除いて、グラピプランのこれらの既存の用量を５０ｍｇＢＩＤまたは１００ｍｇＢＩＤだけ減少させる。
・最初のサイクル後、治療により発現した、許容できない最初の有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した参加者は、これらの毒性が改善するまでグラピプランおよびペムブロリズマブのこれらの用量をそのままにとどめ、これらの既存のグラピプラン用量を５０ｍｇＢＩＤ分だけ減らす。ＴＥＡＥの性質によっては、グラピプラン投与を投与２週間／休み１週間のスケジュールに切り替えることも研究者により考慮されるものとする。
・グラピプラン用量を１５０ｍｇＢＩＤ未満に低減しなければならない任意の参加者は、グラピプラン処置を停止するが、臨床上の利益が実証される場合にはペムブロリズマブを受け続けることができる。

【0627】

５日間またはそれよりも長い間、グレード２またはそれよりも高い消化不良を有する参加者は、研究者の判断で、症状が軽減するまで、グラピプランの用量の２時間後に摂取する経口ＢＩＤでのラニチジン７５ｍｇを開始することができる。

【0628】

追加の用量調節およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。

【0629】

ＣＲを達成するものを含む参加者は、臨床的悪化、許容不可能な毒性、または同意撤回を伴う疾患進行を経験するまでグラピプランおよびペムブロリズマブの投与を受け、これに続いてこれらの実験処置の最終日から３０日および９０日後に処置終了追跡診察が行われる。

【0630】

各参加者に対する実験期間は、２８日までの実験への組み込みのためのスクリーニング期間、２１日ごとに最大３５サイクル（２年まで）繰り返される組合せ処置サイクルの過程、ならびに実験処置投与の最終日から３０日および９０日後の処置終了追跡診察を含むことになる。処置終了から９０日目の追跡診察が実験診察の終点と考えられる。

【0631】

すべての参加者に対する用量の漸減は安全性規定が示す任意の時間に行われる（例えば、最初の６名の参加者のうちの４名またはそれよりも多くの参加者がＤＬＴを経験するなど）。すでに登録し、重篤なＡＥなしに薬物を受けている参加者は、スポンサーと相談後、元の用量レベルで追加の用量を受けることが許されてもよい。

【0632】

予想される登録期間は１５カ月である。実験停止日は、すべての参加者が１６週の処置を完了した（すなわち、第２の腫瘍評価まで）または実験処置を止めた日付のいずれかと定義される。実験停止日後、実験処置を継続して受ける参加者は観察が続けられ、すべての参加者が実験処置を止めた時点で適当な統計分析（安全性、薬物暴露および活性に対するリスティングまたは表の更新）が実施される。

【0633】

統計的検討事項：
サンプルサイズの決定：併用の副作用プロファイルはペムブロリズマブ単独の場合と類似していると予想される。

【0634】

ｍＴＰＩ設計に対して推奨されるサンプルサイズは、ｎ＝ｋ^＊（ｄ＋１）である（Ji and Wang, J Clin Oncol. 2013;31(14):1785-91）。８名の被験体に１つの用量レベル（ｋ＝８）が投薬され、２つの用量が試験される場合（ｄ＝２）、２４名の被験体が必要と予測される。１つの用量が試験される場合、ｎ＝１６の被験体が必要と予測される。選択された用量のいずれかで処置した１４名の参加者が受容可能と判明した後で、用量漸増および確認は終了する。連続的な安全性評価フェーズ後、全治験サイズ２５名までの追加の被験体を評価して、効力の推定値を確立する。多重度に対する正式な仮説検定または調節は存在しない。

【0635】

一般的な統計手法：安全性パラメーターの記述的分析を、処置した集団全体（少なくとも１つの用量のグラピプランに曝露されたすべての参加者と定義される）に実施する。ＴＥＡＥの種類、頻度、重症度および関連性をMedical Dictionary for Regulatory Activities（ＭｅｄＤＲＡ）に従い分析する。米国国立癌研究所の有害事象の一般用語基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従い実験の異常を分析する。

【0636】

薬物動態学的分析：グラピプランのＰＫパラメーターは、用量レベルおよび最終用量からの時間により、記述統計学を使用して要約される。グラピプランの血漿ＰＫは、ＣｍａｘおよびＡＵＣ ＰＫパラメーターに対して記載される。任意の追加のＰＫ分析は統計分析プラン（ＳＡＰ）に記載される。

【0637】

集団ＰＫおよび曝露－応答分析：本実験からのデータは、集団ＰＫ分析における過去の実験から収集したデータと共に含まれる。ＰＫパラメーターに対する共変量の影響（例えば、体重、年齢、性別、人種、および併用薬）は、必要および適当な場合調査される。

【0638】

追加の探索的ＰＫおよび／または曝露－応答モデリングを、必要に応じてデータに適用することができる。

【0639】

ＰＫおよび／または任意の集団ＰＫの結果または曝露－応答分析は、臨床研究報告とは別に報告されてもよい。

【0640】

効力分析：抗腫瘍効力データは、スクリーニングにおいておよび実験処置中の最低１つの他の時間点において疾患評価を受けた参加者を含む評価可能な奏効集団について記述により提示される。

【0641】

以下の推定値および信頼区間（ＣＩ）は、いくつかのシナリオの下でのＯＲＲ推定値の精度の概説を提供することを意図する。
１／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．０４（０．００２０、０．１７６１）である。
２／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．０８（０．０１４４、０．２３１０）である。
３／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．１２（０．０３３５、０．２８１７）である。
４／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．１６（０．０５６６、０．３２９６）である。
５／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．２０（０．０８２３、０．３７５４）である。
８／２５の被験体が奏効した場合、平均（９５％ＣＩ）は０．３２（０．１７０３、０．５０３６）である。

【0642】

（実施例３：進行したまたは進行性のマイクロサテライト安定（ＭＳＳ）直腸結腸がん（ＣＲＣ）を有する患者における、グラピプラン、ＥＰ４阻害剤、およびペムブロリズマブ、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤のフェーズ１ｂ実験）
全体的設計：本実験は、進行したまたは進行性のＭＳＳ ＣＲＣを有する成人患者において、ペムブロリズマブと組み合わせたグラピプランの多施設、非盲検、単一アーム、フェーズ１ｂ、安全性、および効力実験である。これは、グラピプランをＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ）と組み合わせた最初の実験であり、したがって、参加者登録および連続的な安全性評価はｍＴＰＩモデルにより指示されることになる。併用処置期間は３５サイクル（２年まで）からなる。実験はまた、単剤としてのグラピプラン、ならびに以下の併用処置期間にペムブロリズマブと組み合わせたグラピプランの薬力学を評価する目的のための１週間の単剤導入期間を含む。コホート１に登録した参加者は、単剤導入期間中はグラピプランで処置し、コホート１およびコホート２に登録したすべての参加者は、併用処置期間中、グラピプランおよびペムブロリズマブによる処置を受ける。およそ３０名の患者に対して本実験のスクリーニングが計画され、コホート１への登録に対して１５名までの参加者およびコホート２への登録に対して１０名までの参加者が許容される。コホート２への参加者の登録前にコホート１への参加者が登録する。連続的な安全性評価フェーズ後、全治験サイズ２５名までの参加者の追加参加者の登録が評価されて、効力の推定値を確立する。

【0643】

単剤導入期間：コホート１
・参加者は、単剤として薬理学的に活性な用量のグラピプランを用いて１週間処置する。
グラピプランの開始用量３００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）経口投与する。
・参加者は単剤導入期間中は通常の食事を維持するように指導され、食物は、類似のクラスの薬物（ＣＯＸ－２阻害剤）において一般的な軽度ＧＩ ＡＥを低減することが公知であるため、グラピプランを食物と共に定期的に摂取することが促される。
・第１日目のグラピプランの最初の用量前にコホート１において反復生検に対して安全とみなされた参加者に対して強制的な処置前腫瘍生検を収集し、単剤導入期間の第５日目と、併用処置期間のサイクル１第１日目のペムブロリズマブの投薬前との間に、理想的には同じ腫瘍から強制的な処置後腫瘍生検を得る。
・ＰＫサンプルは実施計画（ＳｏＥ）に示されている通り採取する。

【0644】

併用処置期間：コホート１および２
・コホート１および２のすべての参加者は、サイクル１第１日目から開始して、用量の漸減が生じない限り、ＢＩＤで経口投与されるグラピプラン開始用量３００ｍｇ、および３週ごとに（Ｑ３Ｗ）ＩＶで２００ｍｇ投与される固定用量のペムブロリズマブで処置される。
・ＰＫサンプルはＳｏＥに示されている通り採取される。
・コホート２において反復生検に対して安全とみなされた参加者に対して、強制的な処置前腫瘍生検はサイクル１第１日目のいずれかの薬剤の最初の用量を受ける前のスクリーニングの間に収集され、強制的な第２の腫瘍生検は、サイクル１の終点と、サイクル３の終点との間に、理想的には同じ腫瘍から収集される。第３の腫瘍生検は、生検がすでに奏効から１カ月以内に得られている、またはさもなければ医学的指導者と相談した場合を除いて、固形腫瘍における応答評価基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１）応答記録の１カ月以内に、腫瘍評価に対して部分奏効（ＰＲ）を有する任意の参加者に対して収集される。
・腫瘍評価のためのスキャンは、すべての参加者（コホート１および２）に対して処置開始から最初の３サイクルの間は、８週ごとに（＋／－７日）、次いでその後は１２週ごとに（＋／－７日）、および研究者の裁量により評価される。
・参加者は併用処置の間通常の食事を維持するように指導され、食物は、類似のクラスの薬物（ＣＯＸ－２阻害剤）において一般的な軽度ＧＩ ＡＥを低減することが公知であるため、グラピプランを食物と共に定期的に摂取することが促される。投薬後ＰＫサンプルを採取する場合、朝の食物摂取をその日の薬物投与日誌に記録する。

【0645】

主な組み入れ基準：
１．組織学的に確認された進行した、転移性、または進行性のＣＲＣ（ＭＳＳである）を有する男性および女性の成人患者（インフォームドコンセント署名日に年齢≧１８歳）。マイクロサテライト安定性は、施設標準による、過去のポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）、Ｎｅｘｔ－Ｇｅｎ配列決定、または免疫組織化学の結果に基づく。
２．患者は、進行したまたは転移性のＣＲＣに対して少なくとも２回の過去の系統の療法を受け、このうち少なくとも１回がフルオロウラシルを含んだ。補助療法は、進行がその完了の６カ月以内に生じた場合のみ、１系統の療法とカウントされる。過去の処置レジメンの数に対する制限はない。
３．現地の研究者／放射線学により評価されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う測定可能病変を有する。以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と考えられる。
４．複数のコア生検に対して、安全に到達できる到達可能な腫瘍であり、患者は処置前および処置中に新しく得た生検からの組織を提供する意志がある。
５．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～１を有する。
６．上記表Ａで定義されているような十分な器官機能を有する。
７．経口錠剤を嚥下および吸収することができる。
８．閉経していない女性およびすべての男性については避妊を使用する意志がある。
９．治験に対して文書によるインフォームドコンセントを提供する意志があり、それが可能である。

【0646】

主な除外基準：
１．抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＰＤ－Ｌ２薬剤を用いた、または別の刺激性もしくは共阻害性Ｔ－細胞受容体（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ４０、ＣＤ１３７）を対象とする薬剤を用いた過去の療法を受けた。
２．ＡＥの管理のために使用した、またはさもなければスポンサーによる承認を受けた場合を除いて、処置開始前の３日以内または実験のいずれかの時点における、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）の現行の使用。スポンサーと相談した場合を除いて、アスピリン製品は、予防的心血管用量に限定されるべきである。
３．キメラ抗体またはヒト化抗体に対する重篤な過敏性反応の病歴。
４．処置前の４週以内、または５半減期以内のどちらか短い方に、研究用薬剤を含む、過去の全身抗がん療法を受けた。参加者は、過去の療法によるすべてのＡＥから、≦グレード１またはベースラインまで回復していなければならない。≦グレード２ニューロパシーを有する参加者はスポンサーと相談後、適格になり得る。参加者が大手術を受けた場合、この参加者は実験処置の開始前に、介入に由来する毒性および／または合併症から完全に回復していなければならない。
５．実験処置開始の２週間以内に過去の放射線療法を受けている。参加者は、すべての放射線関連の毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹ったことがない。非中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に対する待機的放射線（≦２週間の放射線療法）に対して、１週間のウォッシュアウトが許される。寛解のみのために許容された病変の局所的放射線（処置後の非標的病変と考えられる）を除いて、他の同時進行の抗腫瘍性処置は実験に対して許されない。
６．実験薬物の最初の用量前の３０日以内に生ワクチンを受けている。
７．強力なＣＹＰ３Ａ４またはＰ－糖タンパク質阻害剤もしくは誘導剤を服用している参加者は、投薬前の≧５半減期以内に他の薬物に移行することができる場合を除いて、実験から除外される。
８．研究用薬剤の研究に現在参加しているもしくは参加していた、または実験処置の最初の用量前の４週以内に研究用デバイスを使用していた。研究用実験の追跡フェーズに入った参加者は、過去の研究用薬剤の最終用量から４週間後である場合に限り参加可能である。
９．実験薬物の最初の用量前の７日以内に、免疫不全の診断を受けている、または慢性全身ステロイド療法（１０ｍｇの一日プレドニゾン当量を超える投薬）または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。
１０．過去３年以内に、進行しているまたは積極的な処置を必要とする、公知の追加の潜在的に命にかかわる悪性疾患を有する。潜在的に治癒的療法を受けた、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌（例えば、乳癌、上皮子宮頸がん）を有する参加者は除外されないものとする。
１１．公知の活動性ＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有する。脳転移を以前に処置した参加者は参加できるが、ただし、この参加者は放射線学的に安定している、すなわち、反復画像化により少なくとも４週間の間進行の証拠がなく（反復画像化は、実験スクリーニング中に実施されるべきであることに注目されたい）、および／または臨床的に安定しており、実験処置の最初の用量前の少なくとも１４日間の期間、ステロイド処置の必要がないものとする。
１２．過去２年間の間に全身的処置を必要とする（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬物の使用を伴う）活動性自己免疫疾患を有する。補充療法（例えば、副腎不全または下垂体不全に対するチロキシン、インスリン、または生理学的コルチ
コステロイド補充療法）は全身的処置の形態とは考えられていないので、許容される。自己免疫疾患は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。
１３．ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴を有する、または現行の肺炎を有する。
１４．全身療法を必要とする活動性感染症を有する。
１５．最近の（最近１２カ月以内）または現行のＧＩ潰瘍もしくは非免疫大腸炎。
１６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の公知の病歴を有する。
１７．Ｂ型肝炎または公知の活動性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の公知の病歴を有する。
１８．臨床的に有意な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管系障害／脳卒中（登録前＜６カ月）、心筋梗塞（登録前＜６カ月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会心機能分類クラスＩＩ）、または無制御な心不整脈。
１９．処置する研究者の見解により、実験の結果を混乱させ得る、参加者の全実験期間の参加を妨げ得る、または参加者の参加への関心があまりない任意の状態、療法、または検査所見の異常の履歴または現在の証拠を有する。
２０．実験の必要条件との協調を妨げる公知の精神障害または物質乱用障害を有する。
２１．処置前、妊娠試験が陽性である、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）。
２２．予測される実験期間内に授乳している、または受胎する、または子供の父親になることが予想される。

【0647】

参加者数：米国内のおよそ３～５の実験センターからおよそ３０名の患者がスクリーニングされて、２５名の参加者をこの実験に登録する（コホート１に１５名の参加者およびコホート２に１０名の参加者）。登録は実験薬物の最初の用量の開始時と定義される。単一薬剤導入（コホート１）の間または併用の最初のサイクル（すなわち、用量制限毒性［ＤＬＴ］期間）の間にＡＥ以外の理由で処置から離脱した参加者は差し替えられる。

【0648】

処置群および期間：

【0649】

１サイクルの処置はＱ３Ｗと定義される。

【0650】

ペムブロリズマブ用量は２００ｍｇ、ＩＶ、Ｑ３Ｗとする。
・用量およびスケジュール調節、コルチコステロイド投与、およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。

【0651】

グラピプランの用量は、ＢＩＤで経口投与される３００ｍｇである（１日用量は８～１２時間の間隔で、好ましくは食物と共に摂取する）。
・最初のサイクルにおいてＤＬＴを有する参加者は、これらの毒性が改善するまでこれらの用量をそのままにとどめ、スポンサーと相談した場合を除いて、これらの既存の用量を５０ｍｇＢＩＤまたは１００ｍｇＢＩＤだけ減少させる。
・最初のサイクル後、治療により発現した、許容できない最初の有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した参加者は、これらの毒性が改善するまでこれらの用量をそのままにとどめ、これらの既存の用量を５０ｍｇＢＩＤ分だけ減らす。ＴＥＡＥの性質によっては、グラピプラン投与を投与２週間／休み１週間のスケジュールに切り替えることも研究者により考慮されるものとする。
・グラピプラン用量を１５０ｍｇＢＩＤ未満に低減しなければならない任意の参加者は、グラピプラン処置を停止するが、臨床上の利益が実証される場合にはペムブロリズマブを受け続けることができる。

【0652】

５日間またはそれよりも長い間、グレード２またはそれよりも高い消化不良を有する参加者は、研究者の判断で、腹部の不快感が軽減するまで、グラピプランの用量の２時間後
に摂取する経口ＢＩＤでのラニチジン７５ｍｇを開始することができる。

【0653】

追加の用量調節およびモニタリングプランはプロトコールに記載されている。

【0654】

完全奏効（ＣＲ）を達成するものを含む参加者は、２年までまたは参加者が、疾患進行、許容不可能な毒性、または同意撤回を経験するまでグラピプランおよびペムブロリズマブによる処置を受けることができ、これに続いてこれらの実験薬物の最終日から３０日および９０日後に処置終了追跡診察が行われる。

【0655】

各参加者に対する実験期間は、２８日までの実験への組み込みのためのスクリーニング期間、７日間の単剤導入（コホート１に対してのみ）、２１日ごと繰り返される併用処置サイクルの過程、ならびに最終実験薬物投与から３０日および９０日後のすべての参加者に対する処置終了追跡診察を含むことになる。参加者は、最大３５サイクル（２年まで）実験薬物を受け続けることができる。

【0656】

すべての参加者に対する用量漸減は、安全性規定が示す任意の時間に行われる（例えば、最初の５名の参加者のうちの３名またはそれよりも多くの参加者がＤＬＴを経験するなど）。すでに登録し、重篤なＡＥなしに薬物を受けている参加者は、スポンサーと相談後、元の用量レベルで追加の用量を受けることが許されてもよい。

【0657】

予想される登録期間は１０カ月である。実験停止日は、すべての参加者が１６週の処置を完了した（すなわち、第２の腫瘍評価まで）または実験薬物を止めた日付のいずれかと定義される。実験停止日後、実験薬物を継続して受ける参加者は観察が続けられ、すべての参加者が実験薬物を止めた時点で適当な統計分析（安全性、薬物暴露および活性に対するリスティングまたは表の更新）を実施する。

【0658】

統計的検討事項：

【0659】

サンプルサイズの決定：併用の副作用プロファイルはペムブロリズマブ単独の場合と類似していると予想される。

【0660】

ｍＴＰＩ設計に対して推奨されるサンプルサイズは、ｎ＝ｋ^＊（ｄ＋１）である（Ji and Wang, J Clin Oncol. 2013;31(14):1785-91）。８名の被験体に１つの用量レベル（ｋ＝８）が投薬され、２つの用量が試験される場合（ｄ＝２）、２４名の被験体が必要と予測される。１つの用量が試験される場合、ｎ＝１６名の被験体が必要と予測される。連続的な安全性評価フェーズ後、全治験サイズ２５名までの追加の被験体を評価して、効力の推定値を確立する。多重度に対する正式な仮説検定または調節は存在しない。

【0661】

一般的な統計手法：安全性パラメーターの記述的分析を、処置した集団全体（少なくとも１つの用量のグラピプランに曝露されたすべての参加者と定義される）に実施する。具体的には、両方の実験コホートをプールし、コホートごとの分析は実施しない。ＴＥＡＥの種類、頻度、重症度および関連性をMedical Dictionary for Regulatory Activities（ＭｅｄＤＲＡ）に従い分析する。米国国立癌研究所の有害事象の一般用語基準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従い実験の異常を分析する。

【0662】

薬物動態学的分析：グラピプランのＰＫパラメーターは、用量レベルおよび最終用量からの時間により、記述統計学を使用して要約される。グラピプランの血漿ＰＫは、ＣｍａｘおよびＡＵＣ ＰＫパラメーターに対して記載される。任意の追加のＰＫ分析は統計分析プラン（ＳＡＰ）に記載される。

【0663】

集団ＰＫおよび曝露－応答分析：本実験からのデータは、集団ＰＫ分析における過去の実験から収集したデータと共に含まれる。ＰＫパラメーターに対する共変量の影響（例えば、体重、年齢、性別、人種、および併用薬）は、必要および適当な場合調査される。

【0664】

追加の探索的ＰＫおよび／または曝露－応答モデリングを、必要に応じてデータに適用することができる。

【0665】

ＰＫおよび／または任意の集団ＰＫの結果または曝露－応答分析は、臨床研究報告とは別に報告されてもよい。

【0666】

効力分析：抗腫瘍効力データは、スクリーニングにおいておよび実験処置中の最低１つの他の時間点において疾患評価を受けた参加者を含む評価可能な奏効集団について記述により提示される。

【0667】

スポンサーの裁量で将来の治験計画を可能にするための非公式の中間分析が行われ、データは、用量発見の決定を可能にする継続ベースで検討される。

【0668】

（実施例４：ＣＴ－２６結腸腺癌マウスモデルにおける化合物Ｂの抗腫瘍活性）
ＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させたＣＴ－２６マウス結腸腺癌モデルにおいて、単剤としてのおよびマウス抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた化合物Ｂの抗腫瘍活性を評価した。マウスは、右の側腹部に、５×１０^５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ７１ｍｍ^３（腫瘍細胞接種から６日後）に到達した時点で投薬を開始した。それぞれ１０匹のマウスを含む８つの別個のコホートにおける投薬レジメンは以下の通りである：

【表4】

【0669】

投薬期間中、１５ｍｇ／ｋｇ１日１回（ＱＤ）およびＢＩＤで投薬した化合物Ｂにより処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、ビヒクル処置したマウスととりわけ異なることはなかった（図１）。処置期間中、抗ＰＤ－１と組み合わせて１５ｍｇ／ｋｇＱＤおよびＢＩＤで投薬した化合物Ｂにより処置したマウスにおける腫瘍成長動態もまた単剤抗ＰＤ－１で処置したマウスととりわけ異なることはなかった。各投薬レジメンは、処置期間中および処置を中止した後、各コホートの体重の平均増加により示されている通り、マウスに許容されるものであった。

【0670】

処置を中止した後、抗ＰＤ－１と組み合わせて１５ｍｇ／ｋｇＢＩＤでの化合物Ｂにより処置したマウスは、抗ＰＤ－１と比べて成長動態の低減（図１）および生存の改善（図
２）を実証した。腫瘍接種後９９日間マウスを継続してモニターした後、１０匹のうち５匹のマウスが依然生存していた（４匹は腫瘍なし）のに対して、抗ＰＤ－１を単剤として処置した１０匹では１匹のマウスのみが、化合物Ｂでは１０匹のうち１匹のマウスが依然生存し、腫瘍がなかった。これらのデータは抗ＰＤ－１と組み合わせた場合、化合物Ｂは、改善された長期的な抗腫瘍応答をもたらすことを示している。

【0671】

ＣＴ２６腫瘍細胞を６匹の腫瘍ナイーブマウス、または以前化合物Ｂおよび抗ＰＤ－１単独もしくはそれらの組合せで処置したＣＴ２６腫瘍保持マウスの完全奏効マウスに接種した。データは、完全奏効を有するマウスは、ナイーブマウスと比べて、ＣＴ２６の成長を低減したことを示しており、これは、治癒したマウスにワクチン効果があったことを示唆している。

【0672】

単剤として用いた、およびマウス抗ＰＤ１抗体と組み合わせた化合物Ｂの抗腫瘍活性を追加の実験において、ＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させたＣＴ－２６マウス結腸腺癌モデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に、５×１０^５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ９１ｍｍ^３に到達した時点で、投薬を開始した。７匹のマウスをそれぞれ含む４つの別個のコホートの投薬レジメンは以下の通りである：

【表5】

【0673】

投薬期間中、１５ｍｇ／ｋｇ１日２回（ＢＩＤ）で投薬した化合物Ｂおよび抗ＰＤ１で処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、ビヒクル群のものよりも低かった（図５）。抗ＰＤ１と組み合わせて１５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤで投薬した化合物Ｂにより処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、いずれかの単剤で処置したマウスより低かった。各投薬レジメンは、処置期間中、各コホートの体重の平均増加により示されている通り、マウスに許容されるものであった。

【0674】

（実施例５：４Ｔ１乳がんマウスモデルにおける化合物Ｂの抗腫瘍活性）
単剤として用いたおよびマウス抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせた化合物Ｂの抗腫瘍活性を、ＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させた４Ｔ１マウス乳がんモデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に３×１０^５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ１００ｍｍ^３に到達した時点で（腫瘍細胞接種から７日後）投薬を開始した。

【0675】

投薬期間中、１５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤで投薬した化合物Ｂおよび抗ＣＴＬＡ４で処置し
たマウスにおける腫瘍成長動態は、ビヒクル処置したマウスと比べて低減した（図３）。さらに、化合物Ｂおよび抗ＣＴＬＡ４を組み合わせて処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、いずれかの薬剤が単独で投薬された場合と比べて低減した。各投薬レジメンは、処置期間中および処置を中止した後、各コホートの体重の平均増加により示されている通り、マウスに許容されるものであった。

【0676】

処置を中止した後、抗ＣＴＬＡ４と組み合わせて１５ｍｇ／ｋｇＢＩＤでの化合物Ｂにより処置したマウスは、いずれかの単剤単独の場合と比べて改善された生存率を実証した（図４）。例えば、腫瘍接種後４７日間マウスを継続してモニターした後、組み合わせて処置した１０匹のうち７匹のマウスは依然生存したのに対して、いずれかの単剤を単独で用いて処置したマウスのうち、腫瘍接種の４７日後に生存していたマウスはいない。組み合わせて処置した１０匹のマウスのうちの３匹は腫瘍接種から５５日後の実験終了時にまだ生存していた。これらのデータは、化合物Ｂおよび抗ＣＴＬＡ４の併用は、いずれかの薬剤単独の場合と比べて改善された抗腫瘍応答をもたらすことを示唆している。

【0677】

単剤として用いた、およびマウス抗ＰＤ１抗体と組み合わせた化合物Ｂの抗腫瘍活性を、追加の実験において、ＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させた４Ｔ１マウス乳がんモデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に３×１０^５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ９７ｍｍ^３に到達した時点で、投薬を開始した。７匹のマウスそれぞれを含む４つの別個のコホートの投薬レジメンは以下の通りである：

【表6】

【0678】

投薬期間中、１５ｍｇ／ｋｇ１日２回（ＢＩＤ）で投薬した化合物Ｂにより処置したマウスの腫瘍成長動態は、ビヒクル群および単独で投薬した抗ＰＤ１のものより低かった（図６）。抗ＰＤ１と組み合わせて、１５ｍｇ／ｋｇＢＩＤで投薬した化合物Ｂにより処置したマウスにおける腫瘍成長動態は、いずれかの単剤で処置したマウスにおけるものより低かった。各投薬レジメンは、処置期間中、各コホートの体重の平均増加により示されている通り、マウスに許容されるものであった。

【0679】

（実施例６：ＣＴ－２６結腸腺癌マウスモデルにおける免疫細胞組成に対する化合物Ｂの影響）
単剤として用いたおよびマウス抗ＰＤ１抗体と組み合わせた化合物Ｂの免疫細胞組成を
ＢＡＬＢ／ｃマウスで成長させたＣＴ－２６マウス結腸腺癌モデルにおいて評価した。マウスは、右の側腹部に、５×１０^５個の腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均サイズ８５ｍｍ^３に到達した時点で、投薬を開始した。１０匹のマウスをそれぞれ含む４つの別個のコホートの投薬レジメンは以下の通り列挙される：

【表7】

【0680】

動物に７日間投薬した後、腫瘍を切除し、これを使用して単一細胞懸濁物を調製した。腫瘍および免疫細胞を表す生細胞を、異なる蛍光タグにコンジュゲートした複数の免疫細胞マーカー（抗ＣＤ４５、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、抗ＣＤ２５、抗ＦｏｘＰ３、抗ＰＤ－１、抗ＣＤ１１ｃ）を標的とする抗体カクテルで染色した。染色した細胞を４％パラホルムアルデヒド中に固定し、マルチカラーフローサイトメーター（Ｆｏｒｔｅｓｓａ）を使用して定量化した。データをＦｌｏＪｏソフトウエアで分析した。

【0681】

化合物Ｂ、抗ＰＤ－１および２種の薬剤の組合せは、制御性Ｔ細胞（ＣＤ４５、ＣＤ４、ＦｏｘＰ３、ＣＤ２５陽性）の有意な低減をもたらした（図７ａ）。単独でおよび抗ＰＤ－１と共に投薬した化合物Ｂは、樹状細胞（ＣＤ４５、ＣＤ１１ｃ陽性）のパーセンテージの増加をもたらしたのに対して、抗ＰＤ－１単独では増加を生じなかった（図７ｂ）。化合物Ｂの抗ＰＤ－１との組合せはまた、ＣＤ２５の発現を評価することにより、活性化Ｔ細胞（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ８）のパーセンテージの増加をもたらしたが、単独で投薬したいずれの薬剤も増加をもたらすことはなかった（図７ｃ）。ＣＤ２５のパーセンテージは、ＰＤ－１のレベルが増加したＴ細胞においてより高かった（図７ｄ）。総合的に、これらの知見は、単独で用いたおよび抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた化合物Ｂは、ＣＴ－２６腫瘍の免疫細胞組成を変化させ、炎症促進性の表現型の増加を示すことを実証している。

【0682】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
患者においてがんを処置するための方法であって、前記患者に、プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する薬剤を、がん免疫療法剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
（項２）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤がＥＰ４選択的である、上記項１に記載の方法。
（項３）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、式Ｉの化合物：

【化27】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ は、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ ^１ は、Ｈ、Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニル、Ｃ _２～８ アルキニル、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｃ _１～８ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～８ アルコキシ、Ｃ _１～８ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～８ アルキル）アミノ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＣ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ ^３ ）－であり、前記Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニルおよびＣ _２～８ アルキニルは、ハロ、Ｃ _１～３ アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ _１～４ アルコキシ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ _３～７ シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ ^１ －、Ｑ ^１ －Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ ^１ －Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＣ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ ^１ は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－またはＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～６員単環式芳香族環であり、前記５～６員単環式芳香族環は、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル
、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－およびＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－から選択される３つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｂは、オキソ基またはＣ _１～３ アルキルにより必要に応じて置換されている、ハロ置換Ｃ _１～６ アルキレン、Ｃ _３～７ シクロアルキレン、Ｃ _２～６ アルケニレン、Ｃ _２～６ アルキニレン、－Ｏ－Ｃ _１～５ アルキレン、Ｃ _１～２ アルキレン－Ｏ－Ｃ _１～２ アルキレンまたはＣ _１～６ アルキレンであり、
Ｗは、ＮＨ、Ｎ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＯＲ ^５ または共有結合であり、
Ｒ ^２ は、Ｈ、Ｃ _１～４ アルキル、ＯＨまたはＣ _１～４ アルコキシであり、
Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルケニル、Ｃ _１～４ アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、ＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ ^２ －Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －Ｏ－、Ｑ ^２ －Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＱ ^２ －により必要に応じて置換されており、
Ｌは、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、ＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －、Ｑ ^２ －Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ ^２ －Ｏ－、Ｑ ^２ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基は必要に応じて一緒に結合して、１または２個（隣接しない）の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ ^３ およびＲ ^４ は、独立して、ＨおよびＣ _１～４ アルキルから選択され、
Ｒ ^５ は、Ｈ、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキル－（Ｏ＝）Ｃ－またはＣ _１～４ アルキル－Ｏ－（Ｏ＝）Ｃ－であり、
Ｑ ^２ は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、５～１２員単環式もしくは二環式芳香族環、または５～１２員の三環式環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルケニル、Ｃ _１～４ アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～８ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキル－（Ｏ＝）Ｃ、Ｒ ^３ （Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－またはＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されている、
上記項１または２に記載の方法。
（項４）
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ 、およびＹ ^４ が、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ ^１ が、Ｈ、Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニル、Ｃ _２～８ アルキニル、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｃ _１～８ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～８ アルコキシ、Ｃ _１～８ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～８ アルキル）アミノ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＣ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ ^３ ）－であり、前記Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニルおよびＣ _２～８ アルキニルが、ハロ、Ｃ _１～３ アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ _１～４ アルコキシ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ _３～７ シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ ^１ －、Ｑ ^１ －Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ ^１ －Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＣ _１～４ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ ^ｌ が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－またはＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、
Ａが、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～６員単環式芳香族環であり、前記５～６員単環式芳香族環が、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシおよびハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシから選択される２つまでの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｂが、オキソ基またはＣ _１～３ アルキルにより必要に応じて置換されている、Ｃ _３～７ シクロアルキレンまたはＣ _１～６ アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－Ｃ _１～４ アルキル、ＯまたはＮ－ＯＨであり、
Ｒ ^２ が、ＨまたはＣ _１～４ アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、Ｑ ^２ －Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －Ｏ－、Ｑ ^２ －Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＱ ^２ －により必要に応じて置換されており、
Ｌが、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －、Ｑ ^２ －Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ ^２ －Ｏ－、Ｑ ^２ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基が必要に応じて一緒に結合して、１または２個の（隣接しない）炭素原子が必要に応じて酸素原子で置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍが０または２であり、
Ｒ ^３ およびＲ ^４ が、独立して、ＨおよびＣ _１～４ アルキルから選択され、
Ｑ ^２ が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、５～１２員単環式もしくは二環式芳香族環、または８～１２員三環式環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルケニル、Ｃ _１～４ アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキル－（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ ^３ （Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキルまたはＣ _１～４ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－により必要に応じて置換されている、上記項３に記載の方法。
（項５）
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ 、およびＹ ^４ が、独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｌ）から選択され、
Ｒ ^１ が、Ｈ、Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニル、Ｃ _２～８ アルキニル、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｑ ^１ －、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ _１～８ アルキル）アミノであり、前記Ｃ _１～８ アルキルが、ハロ、Ｃ _１～３ アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ _１～４ アルコキシ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ _３～７ シクロアルキル－、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ ^１ －、Ｑ ^１ －Ｃ（Ｏ）－、Ｑ ^１ －Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｓ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－、またはＣ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ ^１ が、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルまたはＣ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－により必要に応じて置換されており、
Ａが、ハロ、Ｃ _１～４ アルキルまたはＣ _１～４ アルコキシにより必要に応じて置換されている５～６員単環式芳香族環であり、
Ｂが、オキソ基またはＣ _１～３ アルキルにより必要に応じて置換されている、Ｃ _３～７ シクロアルキレンまたはＣ _１～６ アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－Ｃ _１～４ アルキル、ＯまたはＮ－ＯＨであり、
Ｒ ^２ が、ＨまたはＣ _１～４ アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する、５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環がハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルケニル、Ｃ _１～４ アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｑ ^２ －Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －Ｏ－、Ｑ ^２ －Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＱ ^２ －により必要に応じて置換されており、
Ｌが、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －、Ｑ ^２ －Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ ^２ －Ｏ－、Ｑ ^２ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基が、必要に応じて一緒に結合して、１または２個の（隣接しない）炭素原子が酸素原子により必要に応じて置き換えられている、３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍが０または２であり、
Ｒ ^３ およびＲ ^４ が、ＨおよびＣ _１～４ アルキルから独立して選択され、
Ｑ ^２ が、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する、５もしくは６員
単環式芳香族環、または８～１２員三環式環であり、前記５または６員単環式芳香族環がハロにより必要に応じて置換されている、上記項３または４に記載の方法。
（項６）
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ が、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ ^１ が、Ｈ、Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニル、Ｃ _２～８ アルキニルまたはＣ _３～７ シクロアルキルであり、前記Ｃ _１～８ アルキルが、ハロ、Ｃ _１～３ アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ _１～４ アルコキシ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ _３～７ シクロアルキル－、シアノ、インダニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ ^１ －、Ｑ ^１ －Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ ^１ －Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｓ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－、またはＣ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ ^１ が、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５または６員単環式芳香族環であり、
Ａが、ハロまたはＣ _１～４ アルキルにより必要に応じて置換されている５～６員単環式芳香族環系であり、
Ｂが、オキソ基またはＣ _１～３ アルキルにより必要に応じて置換されている、またはＣ _３～７ シクロアルキレンまたはＣ _１～６ アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－Ｃ _１～４ アルキル、ＯまたはＮ－ＯＨであり、
Ｒ ^２ がＨまたはＣ _１～４ アルキルであり、
Ｚが、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環が、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルケニル、Ｃ _１～４ アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ、Ｑ ^２ －Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －Ｏ－、Ｑ ^２ －Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＱ ^２ －により必要に応じて置換されており、
Ｌが、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^４ －、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －、Ｑ ^２ －Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ ^２ －Ｏ－、Ｑ ^２ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－であるか、または２つの隣接するＬ基が、必要に応じて一緒に結合して、１または２個の（隣接しない）炭素原子が酸素原子により必要に応じて置き換えられている、３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍが０または２であり、
Ｒ ^３ およびＲ ^４ が、ＨおよびＣ _１～４ アルキルから独立して選択され、
Ｑ ^２ が、１個の硫黄原子を必要に応じて含有する、５もしくは６員単環式芳香族環または８～１２員三環式環であり、前記５または６員の単環式芳香族環がハロにより必要に応じて置換されている、上記項３から５のいずれか一項に記載の方法。
（項７）
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ が、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ ^１ が、Ｃ _１～５ アルキルまたはＣ _３～７ シクロアルキルであり、前記Ｃ _１～５ アルキルが、Ｃ _１～３ アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ピノリジニル、ピペリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、Ｑ ^１ －、またはＣ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ ^１ が、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式芳香族環系であり、
Ａが５～６員単環式芳香族環系であり、
Ｂが、Ｃ _１～３ アルキルにより必要に応じて置換されているＣ _１～３ アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－Ｃ _１～２ アルキルまたはＯであり、
Ｒ ^２ がＨであり、
Ｚが、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式芳香族環が、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ニトロ、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－またはＱ ^２ －により必要に応じて置換されており、Ｌがハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、アセチル、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －、Ｑ ^２ －Ｃ（＝Ｏ）－であるか、または２つの隣接するＬ基が、一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ ^３ およびＲ ^４ が、ＨおよびＣ _１～４ アルキルから独立して選択され、
Ｑ ^２ が５または６員単環式芳香族環系である、上記項３から６のいずれか一項に記載の方法。
（項８）
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ が、Ｎ、ＣＨおよびＣ－Ｌから独立して選択され、
Ｒ ^１ が、Ｃ _１～３ アルキル、ヒドロキシ、オキソ、５または６員単環式芳香族環により必要に応じて置換されているＣ _１～５ アルキルであり、前記５または６員単環式芳香族環が、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子、またはＣ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－を含有し、
Ａがフェニルであり、
Ｂが、メチルにより必要に応じて置換されているＣ _１～２ アルキレンであり、
Ｗが、ＮＨ、Ｎ－ＣＨ _３ またはＯであり、
Ｒ ^２ がＨであり、
Ｚが、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１０員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１０員単環式芳香族環が、クロロ、ブロモ、メチル、ニトロ、ＣＨ _３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＮＨ－またはフェニルにより必要に応じて置換されており、
Ｌが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２ 、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する、上記項３から７のいずれか一項に記載の方法。
（項９）
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ が、Ｎ、ＣＨおよびＣ－Ｌから独立して選択され、
Ｒ ^１ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または１－アセチルアミノ－１－メチルエチルであり、
Ａがフェニルであり、
Ｂがエチレンまたはプロピレンであり、
ＷがＮＨ、Ｎ－ＣＨ _３ またはＯであり、
Ｒ ^２ がＨであり、
Ｚが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｌが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２ 、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する、上記項３から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０）
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ が、
ａ）Ｙ ^１ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ はＣＨであり、Ｙ ^４ はＮであること、
ｂ）Ｙ ^１ はＣＨであり、Ｙ ^２ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^４ はＮであること、
ｃ）Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^４ はＮであること、
ｄ）Ｙ ^１ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ はＮであり、Ｙ ^４ はＣＨであること、
ｅ）Ｙ ^１ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ はＣＨであること、
ｆ）Ｙ ^１ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ はＣＨであり、Ｙ ^２ はＣ（Ｌ）であること、
ｇ）Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ およびＹ ^３ はＣＨであり、Ｙ ^４ はＣ（Ｌ）であること、
ｈ）Ｙ ^１ およびＹ ^２ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^３ およびＹ ^４ はＣＨであること、
ｉ）Ｙ ^１ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ およびＹ ^４ はＣＨであること、
ｊ）Ｙ ^１ およびＹ ^４ はＣＨであり、Ｙ ^２ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であること、
ｋ）Ｙ ^１ およびＹ ^２ はＣＨであり、Ｙ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^４ はＮであること、
ｌ）Ｙ ^１ およびＹ ^３ はＣＨであり、Ｙ ^２ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^４ はＮであること、
ｍ）Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ はＣＨであること、
ｎ）Ｙ ^１ およびＹ ^２ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^３ はＣＨであり、Ｙ ^４ はＮであること、
ｏ）Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ およびＹ ^４ はＣＨであり、Ｙ ^３ はＣ（Ｌ）であること、
ｐ）Ｙ ^１ およびＹ ^２ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^３ はＮであり、Ｙ ^４ はＣＨであること、
ｑ）Ｙ ^１ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ およびＹ ^４ はＮであること、
ｒ）Ｙ ^１ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ およびＹ ^３ はＣＨであり、Ｙ ^４ はＮであること、ならびに
ｓ）Ｙ ^２ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^１ およびＹ ^３ はＣＨであり、Ｙ ^４ はＮであること
からなる群より選択され、
Ｒ ^１ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または１－アセチルアミノ－１－メチルエチルであり、
Ａがフェニルであり、
Ｂがエチレンまたはプロピレンであり、
ＷがＮＨ、Ｎ－ＣＨ _３ またはＯであり、
Ｒ ^２ がＨであり、
Ｚが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｌが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２ 、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する、上記項３から９のいずれか一項に記載の方法。
（項１１）
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ が、
ａ）Ｙ ^１ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ はＣＨであり、Ｙ ^４ はＮであること、
ｂ）Ｙ ^１ はＣＨであり、Ｙ ^２ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^４ はＮであること、
ｃ）Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^４ はＮであること、
ｄ）Ｙ ^１ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ はＮであり、Ｙ ^４ はＣＨであること、
ｅ）Ｙ ^１ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ はＣＨであること、
ｆ）Ｙ ^１ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ はＣＨであり、Ｙ ^２ はＣ（Ｌ）であること、
ｇ）Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ およびＹ ^３ はＣＨであり、Ｙ ^４ はＣ（Ｌ）であること、
ｈ）Ｙ ^１ およびＹ ^２ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^３ およびＹ ^４ はＣＨであること、
ｉ）Ｙ ^１ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であり、Ｙ ^２ およびＹ ^４ はＣＨであること、
ｊ）Ｙ ^１ およびＹ ^４ はＣＨであり、Ｙ ^２ およびＹ ^３ はＣ（Ｌ）であること
からなる群より選択され、
Ｒ ^１ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオペンチル、チアゾリルエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジル、または１－アセチルアミノ－１－メチルエチルであり、
Ａがフェニルであり、
Ｂがエチレンまたはプロピレンであり、
ＷがＮＨ、Ｎ－ＣＨ _３ またはＯであり、
Ｒ ^２ がＨであり、
Ｚが、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、前記フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチエニルが、クロロ、ブロモ、メチル、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ニトロおよびフェニルから独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｌが、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２ 、トリフルオロメチルオキシ、メタンスルホニル、もしくは１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであるか、または２つの隣接するＬ基が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成する、上記項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１２）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、表１から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項３から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１３）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－８、Ｉ－１４、Ｉ－１８、Ｉ－２２～Ｉ－２４、Ｉ－２７、Ｉ－３０～Ｉ－３４、Ｉ－４０、Ｉ－４２、およびＩ－５２～Ｉ－７７からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項３から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項１４）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、式ＩＩの化合物：

【化28】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ は、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ ^１ は、Ｈ、Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニル、Ｃ _２～８ アルキニル、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｃ _１～８ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～８ アルコキシ、Ｃ _１～８ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～８ アルキル）アミノ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＣ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ ^３ ）－であり、前記Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニルおよびＣ _２～８ アルキニルは、ハロ、Ｃ _１～３ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ _３～７ シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、Ｑ ^１ －、Ｑ ^１ －Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ ^１ －Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｎ（Ｒ ^３
）－またはＣ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ ^１ は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－またはＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、
Ａは、３個までの置換基により必要に応じて置換されたベンゼン環または３個までの置換基により必要に応じて置換されたピリジン環であり、ここで、前記置換基は、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－およびＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－から選択され、
Ｂは、Ｃ _１～３ アルキルにより必要に応じて置換されている、Ｃ _２～６ アルキレン、Ｃ _３～７ シクロアルキレン、Ｃ _２～６ アルケニレンまたはＣ _２～６ アルキニレンであり、
Ｗは、ＮＨまたはＯであり、
Ｐは、Ｈ、保護基またはＱ ^３ －ＯＣ（＝Ｏ）－であり、
Ｑ ^３ は、ハロにより必要に応じて置換された６～１０員単環式もしくは二環式芳香族環、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、シアノ、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、またはＣ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－であり、

Ｌは、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、ＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、またはＲ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｓ（Ｏ）ｍ－であるか、または２つの隣接するＬ基は必要に応じて一緒に結合して、１または２個（隣接しない）の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ ^３ およびＲ ^４ は、独立して、ＨおよびＣ _１～４ アルキルから選択される、
上記項１または２に記載の方法。
（項１５）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、式ＩＩＩの化合物：

【化29】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ およびＹ ^４ は、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｌ）から独立して選択され、
Ｒ ^１ は、Ｈ、Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニル、Ｃ _２～８ アルキニル、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｃ _１～８ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～８ アルコキシ、Ｃ _１～８ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～８ アルキル）アミノ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＣ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒ ^３ ）－であり、前記Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _２～８ アルケニルおよびＣ _２～８ アルキニルは、ハロ、Ｃ _１～３ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｃ _３～７ シクロアルキル－、シアノ、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、Ｑ ^１ －、Ｑ ^１ －Ｃ（＝Ｏ）－、Ｑ ^１ －Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－、Ｑ ^１ －Ｃ _１～４ アルキル－Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＣ _１～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^３ ）－により必要に応じて置換されており、
Ｑ ^１ は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－またはＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－により必要に応じて置換されており、
Ａは、３個までの置換基により必要に応じて置換されたベンゼン環または３個までの置換基により必要に応じて置換されたピリジン環であり、ここで、前記置換基は、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－およびＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－から選択され、
Ｂは、Ｃ _１～３ アルキルにより必要に応じて置換されている、Ｃ _２～６ アルキレン、Ｃ _３～７ シクロアルキレン、Ｃ _２～６ アルケニレン、またはＣ _２～６ アルキニレンであり、
Ｗは、ＮＨまたはＯであり、
Ｐは、Ｈ、保護基、またはＺ－Ｓ（Ｏ） _２ －Ｎ（Ｒ _２ ）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有する５～１２員単環式または二環式芳香族環であり、前記５～１２員単環式または二環式芳香族環は、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルケニル、Ｃ _１
～４ アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、ＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－、Ｑ ^２ －Ｓ（Ｏ）ｍ－、Ｑ ^２ －Ｏ－、Ｑ ^２ －Ｎ（Ｒ ^３ ）－またはＱ ^２ －により必要に応じて置換されており、
Ｌは、ハロ、Ｃ _１～４ アルキル、ハロ置換Ｃ _１～４ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１～４ アルコキシ、ハロ置換Ｃ _１～４ アルコキシ、Ｃ _１～４ アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ _１～４ アルキル）アミノ、シアノ、ＨＯ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ _１～４ アルキルＣ（＝Ｏ）－、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキル－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－、Ｃ _１～４ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ _３～７ シクロアルキル、Ｒ ^３ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ）－、ＮＨ _２ （ＨＮ＝）Ｃ－、Ｒ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｃ（＝Ｏ）－、またはＲ ^３ Ｎ（Ｒ ^４ ）Ｓ（Ｏ）ｍ－であるか、または２つの隣接するＬ基は必要に応じて一緒に結合して、１または２個（隣接しない）の炭素原子が、酸素原子により必要に応じて置き換えられている３または４員を有するアルキレン鎖を形成し、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ およびＲ ^４ は、独立して、ＨおよびＣ _１～４ アルキルから選択される、
上記項１または２に記載の方法。
（項１６）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、式（Ｉ’）の化合物：

【化30】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ａ’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
Ｂ’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｅ’は、１，４－フェニレン基を表し、
Ｒ ^１’ およびＲ ^２’ は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ ^３’ およびＲ ^４’ は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ ^３’ およびＲ ^４’ 基は、一緒に結合して、２～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ｒ ^５’ は、
－ＣＯ _２ Ｈ、－ＣＯ _２ Ｗ’、

【化31】

を表し、
Ｒ ^６’ は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｘ’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、６～１０個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員芳香族複素環式基であり、
Ｂ’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｅ’の定義において言及された前記１，４－フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ ^６’ およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する）、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基、各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
Ｗ’は薬学的に受容可能なエステルプロドラッグ基であるが、
ただし、Ｒ ^１’ およびＲ ^２’ は水素原子を同時に表さないものとする、
上記項１または２に記載の方法。
（項１７）
Ｅ’が非置換１，４－フェニレン基を表す、上記項１６に記載の方法。
（項１８）
Ｅ’が、ハロゲン原子および１～４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている１，４－フェニレン基を表す、上記項１６または１７に記載の方法。
（項１９）
Ｂ’が、フェニルまたはピリジル基を表し、
前記基が、非置換であるか、または置換基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基αが、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成する）、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、およびアルキル部分に１～６個の炭素原子を有するジ－アルキルアミノアルキル基からなる群より選択され、
αの定義において言及された前記ヘテロアリール基が非置換であるか、または１～４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている、上記項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
Ｂ’が、置換基αからなる群より選択される置換基により必要に応じて置換されているフェニル基を表し、
前記置換基αが、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するジ－アルキルアミノアルキル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基またはベンゾイル基からなる群より選択され、
αの定義において言及された前記チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基およびピリジル基が、非置換であるか、または１～４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている、上記項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２１）
Ｂ’が、置換基αからなる群より選択される置換基により必要に応じて置換されているフェニル基を表し、
前記置換基αが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、エチニル基、アセチル基、シクロペンチル基、メチルチオ基、ジメチルアミノエチル基、フェニル基、メチル基により必要に応じて置換されているイミダゾリル基、メチル基により必要に応じて置換されているチアゾリル基、ピリジル基またはベンジルオキシ基からなる群より選択される、上記項１６から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項２２）
Ｘ’がメチレン基または酸素原子を表す、上記項１６から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項２３）
Ｒ ^１’ がハロゲン原子を表し、Ｒ ^２’ が水素原子を表す、上記項１６から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項２４）
Ｒ ^３’ およびＲ ^４’ が、独立して、水素原子または１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表す、上記項１６から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
Ｒ ^３’ が１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ ^４’ が水素原子を表す、上記項１６から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項２６）
Ｒ ^３’ がメチル基を表し、Ｒ ^４’ が水素原子を表す、上記項１６から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項２７）
Ｒ ^５’ が、
－ＣＯ _２ Ｈ、

【化32】

を表し、
Ｒ ^６’ が、ハロゲン原子により必要に応じて置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表す、上記項１６から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項２８）
Ｒ ^５’ が、
－ＣＯ _２ Ｈ、

【化33】

を表し、
Ｒ ^６’ が、ハロゲン原子により必要に応じて置換されているアリール基を表す、上記項１６から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項２９）
Ｒ ^５’ が、
－ＣＯ _２ Ｈ、

【化34】

を表し、
Ｒ ^６’ が、ハロゲン原子により必要に応じて置換されているフェニル基を表す、上記項１６から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項３０）
Ｒ ^５’ が、
－ＣＯ _２ Ｈまたは

【化35】

を表す、上記項１６から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項３１）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、表２から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１６から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項３２）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、Ｉ’－１～Ｉ’－７、Ｉ’－８、Ｉ’－１１～Ｉ’－１３、Ｉ’－１５、Ｉ’－１６、Ｉ’－１８、Ｉ’－２０、Ｉ’－２２、Ｉ’－２３、Ｉ’－２５、Ｉ’－２６、Ｉ’－２８、Ｉ’－２９、Ｉ’－３４～Ｉ’－３８、Ｉ’－４０～Ｉ’－４３からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１６から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項３３）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、式（ＩＩ’）の化合物：

【化36】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ａ’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
Ｂ’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｅ’は、１，４－フェニレン基を表し、
Ｒ ^１’ およびＲ ^２’ は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ ^３’ およびＲ ^４’ は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ ^３’ およびＲ ^４’ 基は、一緒に結合して、２～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ｒ ^ａ’ は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または７～１２個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
Ｘ’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、６～１０個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員芳香族複素環式基であり、
Ｂ’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｅ’の定義において言及された前記１，４－フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ ^６’ およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する）、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基、各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からからなる群より選択され、
ただし、Ｒ ^１’ およびＲ ^２’ は水素原子を同時に表さないものとする、
上記項１または２に記載の方法。
（項３４）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、式（ＩＩＩ’）の化合物：

【化37】

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで式中、
Ａ’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
Ｅ’は、１，４－フェニレン基を表し、
Ｒ ^１’ およびＲ ^２’ は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ ^３’ およびＲ ^４’ は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ ^３’ およびＲ ^４’ 基は、一緒に結合して、２～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ｒ ^ａ’ は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基または７～１２個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
Ｌ ^１’ は、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルカンスルホニルオキシ基、１～４個の炭素原子を有するアルキル基により必要に応じて置換されているアリールスルホニルオキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルカンスルホニルオキシ基またはボロン酸（Ｂ（ＯＨ） _２ ）基を表し、
Ｅ’の定義において言及された前記１，４－フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群より選択されるが
ただし、Ｒ ^１’ およびＲ ^２’ が水素原子を同時に表すことはない、
上記項１または２に記載の方法。
（項３５）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、式（Ｉ’）の化合物：

【化38】

またはその薬学的に受容可能なエステルまたは塩であり、ここで式中、
Ａ’は、フェニル基またはピリジル基を表し、
Ｂ’は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｅ’は、フェニレン基を表し、
Ｒ ^１’ およびＲ ^２’ は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を表し、
Ｒ ^３’ およびＲ ^４’ は、独立して、水素原子もしくは１～４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、またはＲ ^３’ およびＲ ^４’ 基は、一緒に結合して、３～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、
Ｒ ^５’ は、
－ＣＯ _２ Ｈ、

【化39】

を表し、
Ｒ ^６’ は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｘ’は、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、
前記アリール基は、６～１０個の炭素原子を有し、
前記ヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員芳香族複素環式基であり、
Ｂ’の定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基αからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｅ’の定義において言及された前記フェニレン基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒ ^６’ およびαの定義において言及された前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基βからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、（２つの隣接するα基は、必要に応じて一緒に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する）、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノ基、アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノ－またはジ－アルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基または１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群より選択され、
前記置換基βは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基またはシアノ基からからなる群より選択される、
上記項１または２に記載の方法。
（項３６）
Ｅ’が、非置換の１，４－フェニレン基を表す、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
Ｅ’が、ハロゲン原子および１～４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている１，４－フェニレン基を表す、上記項３５に記載の方法。
（項３８）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が、化合物：

【化40】

またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１、２、および１６から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項３９）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤が化合物：

【化41】

またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１、２、および１６から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項４０）
前記がん免疫療法剤が、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４１）
前記がん免疫療法剤がＣＴＬＡ－４アンタゴニストである、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
前記がん免疫療法剤がＬＡＧ－３アンタゴニストである、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４３）
前記がん免疫療法剤がＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４４）
前記がん免疫療法剤がＧＩＴＲアゴニストである、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
前記がん免疫療法剤がＩＤＯアンタゴニストである、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４６）
前記がん免疫療法剤がＯＸ４０アゴニストである、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４７）
前記がん免疫療法剤がＯＸ４０Ｌアンタゴニストである、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４８）
前記がん免疫療法剤がＣＤ４０アゴニストである、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４９）
前記がん免疫療法剤がＣＤ２７アゴニストである、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項５０）
前記がん免疫療法剤がＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である、上記項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項５１）
前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液がんである、先行する上記項のいずれか一項に記載の方法。
（項５２）
前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、またはＡＭＬである、先行する上記項のいずれか一項に記載の方法。
（項５３）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤および前記がん免疫療法剤が単一剤形で投与される、先行する上記項のいずれか一項に記載の方法。
（項５４）
ＥＰ４活性を阻害する前記薬剤および前記がん免疫療法剤が別個の剤形で投与される、先行する上記項のいずれか一項に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【外国語明細書】