知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特開2023-16741ＴＡＭキナーゼおよびｃ－Ｍｅｔキナーゼの阻害剤の固体形態および製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023016741
(43)【公開日】2023-02-02
(54)【発明の名称】ＴＡＭキナーゼおよびｃ－Ｍｅｔキナーゼの阻害剤の固体形態および製剤
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20230126BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230126BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20230126BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230126BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230126BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230126BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230126BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230126BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230126BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230126BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230126BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230126BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230126BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230126BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20230126BHJP
C07D 401/06 20060101ALN20230126BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 106C
A61K31/506
A61K9/14
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/34
A61K47/26
A61K47/02
A61K47/12
A61K9/20
A61K9/48
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K39/395 T
A61K31/4439
C07D401/06 CSP
【審査請求】未請求
【請求項の数】43
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022115285
(22)【出願日】2022-07-20
(31)【優先権主張番号】63/224467
(32)【優先日】2021-07-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/232832
(32)【優先日】2021-08-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/344671
(32)【優先日】2022-05-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】アルフレッド バーチェッリ
(72)【発明者】
【氏名】ウェズレー デウィット クラーク
(72)【発明者】
【氏名】コナー ジェイムズ カウドリー
(72)【発明者】
【氏名】アーロン キース グッドウィン
(72)【発明者】
【氏名】スブラマニアン ハリハラン
(72)【発明者】
【氏名】スリイラム クリシュナスワミ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C076
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB03
4C063CC22
4C063DD12
4C063EE01
4C065AA04
4C065BB05
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ03
4C065KK01
4C065LL07
4C065PP03
4C065PP14
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC27
4C076DD26
4C076DD29
4C076DD41C
4C076DD67
4C076EE31
4C076EE31A
4C076EE32B
4C076FF01
4C076FF04
4C076FF05
4C076FF06
4C076FF09
4C085AA14
4C085EE03
4C085GG08
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC37
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA03
4C086NA05
4C086NA11
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】 （修正有）
【課題】がんなどの増殖性疾患の処置における非晶質固体分散物および医薬組成物を提供する。
【解決手段】（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）および薬学的に許容できるポリマーを含む、非晶質固体分散物を提供する。
【選択図】図１－１
【解決手段】（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）および薬学的に許容できるポリマーを含む、非晶質固体分散物を提供する。
【選択図】図１－１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物１
および薬学的に許容できるポリマーを含む、非晶質固体分散物。
【化1】
【請求項2】
薬学的に許容できるポリマーが、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ－ビニルラクタムのコポリマー、ポリアクリルアミド、およびポリアルキレンオキシド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の非晶質固体分散物。
【請求項3】
薬学的に許容できるポリマーが、メチルセルロース、エチルセルロース、（ヒドロキシアルキル）セルロース、および（ヒドロキシアルキル）アルキルセルロースからなる群から選択されるセルロースエーテルポリマーである、請求項２に記載の非晶質固体分散物。
【請求項4】
（ヒドロキシアルキル）アルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項３に記載の非晶質固体分散物。
【請求項5】
薬学的に許容できるポリマーが、フタル酸セルロースまたはコハク酸セルロースから選択されるセルロースエステルポリマーである、請求項２に記載の非晶質固体分散物。
【請求項6】
セルロースエステルポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項５に記載の非晶質固体分散物。
【請求項7】
セルロースエステルポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｍ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｈ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）である、請求項６に記載の非晶質固体分散物。
【請求項8】
セルロースエステルポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）である、請求項７に記載の非晶質固体分散物。
【請求項9】
薬学的に許容できるポリマーが、ポリビニルピロリドンおよび酢酸ビニル（ＰＶＰ－ＶＡ）であるＮ－ビニルラクタムのコポリマーである、請求項２に記載の非晶質固体分散物。
【請求項10】
前記化合物１が非晶質固体分散物の約２５重量％～５０重量％の量で存在する、請求項１に記載の非晶質固体分散物。
【請求項11】
前記化合物１が非晶質固体分散物の約５０重量％の量で存在する、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
【請求項12】
前記ポリマーに対する前記化合物１の比率が約１：１～約１：３である、請求項１に記載の非晶質固体分散物。
【請求項13】
前記ポリマーに対する前記化合物１の比率が約１：１である、請求項１２に記載の非晶質固体分散物。
【請求項14】
２５℃／６０％相対湿度または４０℃／７５％相対湿度で１３週間保存した後に、構造
を有する０．５重量％未満の化合物を含む、請求項１に記載の非晶質固体分散物。
【化2】
【請求項15】
噴霧乾燥された分散物である、請求項１に記載の非晶質固体分散物。
【請求項16】
請求項１に記載の前記非晶質固体分散物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項17】
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤が、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
請求項１７に記載の医薬組成物であって、
前記医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～７５重量％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）０重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～４重量％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む、医薬組成物。
前記医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～７５重量％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）０重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～４重量％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む、医薬組成物。
【請求項19】
結合剤が微晶質セルロースである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
約２１．２５重量％の前記結合剤を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項21】
充填剤がラクトース一水和物である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項22】
約２１．２５重量％の前記充填剤を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項23】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項24】
約６重量％の前記崩壊剤を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素またはリン酸三カルシウムである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項26】
約１重量％の前記流動促進剤を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項27】
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項28】
約０．５％の前記潤滑剤を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記組成物が経口投与のために製剤される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記組成物が錠剤またはカプセルとして製剤される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項31】
無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）。
【請求項32】
水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）。
【請求項33】
非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）。
【請求項34】
治療有効量の請求項１６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、がんを処置する方法。
【請求項35】
前記がんが、子宮頸がん、胃がん、食道がん、肝細胞癌、黒色腫（例えば、粘膜もしくは皮膚の）、メルケル細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）腫瘍（例えば、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん）、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、小細胞性肺がん（例えば非小細胞肺がん）、腎細胞癌、または尿路上皮癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
医薬組成物が、治療有効量の１つまたは複数の抗がん剤と組み合わせて投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
抗がん剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブからなる群から選択されるＰＤ－１阻害剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
ＰＤ－１阻害剤がササンリマブである、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
抗がん剤がＶＥＧＦ阻害剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項40】
抗がん剤が、アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
医薬組成物が、治療有効量のＰＤ－１阻害剤および治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項42】
ＰＤ－１阻害剤がササンリマブであり、ＶＥＧＦ阻害剤がアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
治療有効量の、
無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）、水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）、および非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）からなる群から選択される化合物、
ササンリマブ、ならびに
アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、がんを処置する方法。
無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）、水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）、および非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）からなる群から選択される化合物、
ササンリマブ、ならびに
アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、がんを処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、固体形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－シル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの非晶質固体分散物、このような非晶質分散物を含む医薬組成物、および、がんなどの増殖性疾患の処置においてこのような固体形態および医薬組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
化合物（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドは、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ）およびｃ－Ｍｅｔの強力な阻害剤であり、選択された進行したまたは転移性の充実性腫瘍を有する対象において現在試験中である。化合物１の遊離塩基（以下「化合物１」）は、以下に示す構造を有する。
【0003】
【化1】
【0004】
化合物１の遊離塩基（以降「化合物１（形態２）」と呼ばれる）の調製は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、国際特許公開第ＷＯ２０２０／０４７１８４の実施例７２において開示されている。ＷＯ２０２０／０４７１８４において記載されている実施例７２の方法はまた、以下の実施例１でも再現されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】ＷＯ２０２０／０４７１８４
【特許文献2】米国仮特許出願第６３／２２４４６７号
【特許文献3】米国仮特許出願第６３／２３２８３２号
【特許文献4】米国仮特許出願第６３／３４４６７１号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｓｈａｖｅｒら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７６（１６）：４８５０～４８６０、２０１６）
【非特許文献2】Ｓｅｏら（Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．２２：２１０９～２１１９、２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
化合物１（形態２）と比較して、向上した物理的および化学的安定性、好ましい溶解プロファイルおよび薬物動態学的プロファイルを有し、そして非吸湿性の、固体形態および投与形態の化合物１が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
以下に記載される実施形態の各々は、本明細書において記載されるあらゆる他の実施形態と組み合わせることができ、後者は、それが組み合わされる実施形態と矛盾しないものである。
【0009】
一態様において、本発明は、化合物１
【0010】
【化2】
【0011】
一態様において、本発明は、化合物１を含む非晶質固体分散物であって、固体分散物中の化合物１の形態が非晶質の化合物１（形態３）である、非晶質固体分散物を提供する。
【0012】
一態様において、本発明は、化合物１およびポリマーを含む非晶質固体分散物であって、ポリマーが、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ－ビニルラクタムのコポリマー、ポリアクリルアミド、およびポリアルキレンオキシド、およびこれらの混合物から選択される、非晶質固体分散物を提供する。
【0013】
一態様において、本発明は、化合物１を含む非晶質固体分散物であって、化合物１が非晶質固体分散物の約２５重量％～５０重量％の量で存在する、非晶質固体分散物を提供する。
【0014】
一態様において、本発明は、化合物１およびポリマーを含む非晶質固体分散物であって、固体分散物中のポリマーに対する化合物１の比率が約１：１～約１：３である、非晶質固体分散物を提供する。一部の実施形態において、固体分散物中のポリマーに対する化合物１の比率は、約１：１である。一部の実施形態において、固体分散物中のポリマーに対する化合物１の比率は、約１：３である。
【0015】
一態様において、本発明は、化合物１を含む非晶質固体分散物であって、２５℃／６０％相対湿度または４０℃／７５％相対湿度で１３週間保存した後に、構造
【0016】
【化3】
【0017】
一態様において、本発明は、化合物１を含む非晶質固体分散物であって、２５℃／６０％相対湿度または４０℃／７５％相対湿度で１３週間保存した後に、構造
【0018】
【化4】
【0019】
一態様において、本発明は、本発明に従った非晶質固体分散物および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0020】
一態様において、本発明は、本発明に従った非晶質固体分散物、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0021】
一態様において、本発明は、
（ａ）１０％～６５％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）１４％～５０％の結合剤、
（ｃ）１４％～５０％の充填剤、
（ｄ）１％～６％の崩壊剤、
（ｅ）０．１％～１．２５％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５％～１．２５％の潤滑剤
を含む、医薬組成物を提供する。
（ａ）１０％～６５％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）１４％～５０％の結合剤、
（ｃ）１４％～５０％の充填剤、
（ｄ）１％～６％の崩壊剤、
（ｅ）０．１％～１．２５％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５％～１．２５％の潤滑剤
を含む、医薬組成物を提供する。
【0022】
一態様において、本発明は、
（ａ）１０％～７５％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）８％～５０％の結合剤、
（ｃ）０％～５０％の充填剤、
（ｄ）１％～６％の崩壊剤、
（ｅ）０．１％～４％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５％～１．２５％の潤滑剤
を含む、医薬組成物を提供する。
（ａ）１０％～７５％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）８％～５０％の結合剤、
（ｃ）０％～５０％の充填剤、
（ｄ）１％～６％の崩壊剤、
（ｅ）０．１％～４％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５％～１．２５％の潤滑剤
を含む、医薬組成物を提供する。
【0023】
一態様において、本発明は、固体形態の化合物１を提供する。
【0024】
一態様において、本発明は、無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）である、固体形態の化合物１を提供する。
【0025】
一態様において、本発明は、（ａ）－１２４．５および－１１３．８ｐｐｍから選択される少なくとも１つの共鳴値±０．２ｐｐｍを含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、または（ｂ）５．２、１０．０、１４．９、１８．８、および２０．３度２シータ（±０．２度２シータ）での特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターン、または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、を有することによって特徴付けされる、無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）を提供する。
【0026】
一態様において、本発明は、（ａ）－１２４．５および－１１３．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、または（ｂ）５．２、１０．０、１４．９、１８．８、および２０．３度２シータ（±０．２度２シータ）での特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターン、または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを有することによって特徴付けされる、無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）を提供する。
【0027】
一態様において、本発明は、水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）である、固体形態の化合物１を提供する。
【0028】
一態様において、本発明は、（ａ）－１１４．３および－１２０．３ｐｐｍから選択される少なくとも１つの共鳴値±０．２ｐｐｍを含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、または（ｂ）６．７、８．９、１３．３、２１．２、および２３．６度２シータ（±０．２度２シータ）での特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターン、または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを有することによって特徴付けされる、水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）を提供する。
【0029】
一態様において、本発明は、非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）である、固体形態の化合物１を提供する。
【0030】
一実施形態において、非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）は、－１２７．９および－１１２．７ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有することによって特徴付けされる。
【0031】
一態様において、本発明は、無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）、および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0032】
一態様において、本発明は、水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）、および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0033】
一態様において、本発明は、非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）、および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0034】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0035】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に治療有効量の無水結晶形態の化合物１（形態１）を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0036】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に治療有効量の非晶質の化合物１（形態３）を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0037】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に治療有効量の無水の化合物１（形態４）を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0038】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に、化合物１の非晶質固体分散物を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0039】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に、無水の化合物１（形態１）を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0040】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に、無水の化合物１（形態４）を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0041】
一実施形態において、増殖性疾患は、ＴＡＭに関連するがんである。
【0042】
一実施形態において、増殖性疾患は、ｃ－Ｍｅｔに関連するがんである。
【0043】
一実施形態において、増殖性疾患を処置する方法は、治療有効量の１つまたは複数のさらなる抗がん剤の投与をさらに含む。
【0044】
一実施形態において、さらなる抗がん剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である。
【0045】
一実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩およびベバシズマブまたはそのバイオシミラーから選択される。
【0046】
一実施形態において、さらなる抗がん剤は、免疫療法剤である。
【0047】
一実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ－１阻害剤である。
【0048】
一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブ、およびこれらのバイオシミラーから選択される。
【0049】
一実施形態において、さらなる抗がん剤は、ＰＤ－１阻害剤およびＶＥＧＦ阻害剤である。
【0050】
一実施形態において、さらなる抗がん剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブ、およびこれらのバイオシミラーから選択されるＰＤ－１阻害剤、ならびにアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩およびベバシズマブまたはそのバイオシミラーから選択されるＶＥＧＦ阻害剤である。
【0051】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に、無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）、水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）、および非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）から選択される治療有効量の固体形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－シル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0052】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の固体形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－シル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）またはその医薬組成物、ササンリマブであるＰＤ－１阻害剤、ならびにアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩およびベバシズマブまたはそのバイオシミラーから選択されるＶＥＧＦ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0053】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の固体形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－シル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）またはその医薬組成物、ササンリマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ－１阻害剤、およびアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩であるＶＥＧＦ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0054】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－シル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその医薬組成物、ササンリマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ－１阻害剤、およびベバシズマブまたはそのバイオシミラーであるＶＥＧＦ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0055】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１、ＰＤ－１阻害剤、およびＶＥＧＦ阻害剤を、少なくとも１つの投与サイクルからなる投与スケジュールに従って投与することを含む、がんを処置するための方法であって、各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記化合物１が１日目から１４日目に投与され、前記ササンリマブまたはそのバイオシミラーが１日目に投与され、そして前記ＶＥＧＦ阻害剤が１～２１日目に投与される、方法を提供する。
【0056】
別の態様において、本発明は、がんの処置において使用するための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物を提供する。
【0057】
さらに別の態様において、本発明は、がんの処置のための薬剤の製造において使用するための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物を提供する。
【0058】
別の態様において、本発明は、がんの処置のための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0059】
この概要は、詳細な説明において以下でさらに記載される単純な形の概念の選択を導入するために提供される。この概要は、特許請求の範囲に記載の主題の重要な特徴または必須の特徴を同定することを意図したものでも、特許請求の範囲に記載の主題の範囲の決定における助けとして単独で使用されることを意図したものでもない。
【図面の簡単な説明】
【0060】
【図4】化合物１（形態２）のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図5】化合物１（形態２）の１９Ｆ ｓｓＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図6】非晶質固体分散物（１：１の化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図7】非晶質固体分散物（１：１の化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）の１９Ｆ ｓｓＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0061】
本発明は、本明細書に含まれる以下の本発明の実施形態の詳細な説明および実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。本明細書において使用される専門用語は、具体的な実施形態を説明することだけを目的としており、限定的であることを意図したものではないことが理解される。本明細書において具体的に定義されていない限り、本明細書において使用される専門用語は、関連する技術分野において公知のその従来の意味を有することがさらに理解される。
【0062】
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数形の言及を含む。
【0063】
本明細書において別段の定義がない限り、用語「約」は、パラメータを修飾するために使用される場合、当業者によって考慮された場合に、平均の許容される標準誤差内に入る値を有することを意味する。一実施形態において、用語「約」は、プラスまたはマイナス２０％を意味する。一実施形態において、約という用語は、プラスまたはマイナス１０％を意味する。一実施形態において、約という用語は、プラスまたはマイナス５％を意味する。
【0064】
本明細書において使用される場合、用語「実質的に同一」は、特定の方法に典型的なばらつきが考慮されることを意味する。例えば、Ｘ線回折のピーク位置に関する場合、用語「実質的に同一」は、ピークの位置および強度における典型的なばらつきが考慮されることを意味する。当業者には、ピーク位置（２シータ）が、ある程度のばらつき、典型的には±０．２°程度のばらつきを示すことが理解されよう。さらに、当業者には、相対的ピーク強度が、装置間のばらつき、ならびに、結晶性の程度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、および当業者に公知の他の因子に起因するばらつきを示すこと、そして定性的測定としてのみ利用されるべきであることが理解されよう。同様に、１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）は、典型的には±０．２ｐｐｍまたは±０．５ｐｐｍ程度のばらつきを示す。
【0065】
本明細書において使用される用語「結晶性の」は、分子または外表面の、規則的に反復している配置を有することを意味する。結晶形態は、熱力学的安定性、物理的パラメータ、Ｘ線構造、および調製プロセスに関して異なり得る。
【0066】
一部の実施形態において、結晶形態の物質は、非晶質形態および／または他の結晶形態を実質的に有していなくてよい。本明細書において使用される場合、用語「非晶質形態を実質的に有さない」は、結晶形態の物質が重量ベースで約１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、または５０％未満の１つまたは複数の非晶質形態および／または他の結晶形態を含有し得ることを意味する。
【0067】
用語「非晶質の」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に依存して固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような材料は、独特のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、形態的に液体と記載されることが多い。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態の変化、典型的には二次転移（「ガラス転移」）によって特徴付けされる。ある特定の実施形態において、非晶質形態の物質は、結晶形態を実質的に有していなくてよい。本明細書において使用される場合、用語「結晶形態を実質的に有さない」は、非晶質形態の物質が重量ベースで約１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、または５０％未満の１つまたは複数の結晶形態を含有し得ることを意味する。
【0068】
本明細書において使用される用語「無水」は、その結晶格子の一部として化合物のみを含有する結晶形態を指す。
【0069】
用語「溶媒和物」は、化合物（例えば、薬物製品の活性薬学的成分（ＡＰＩ））および化学量論量または非化学量論量の１つまたは複数の溶媒分子（例えば、水またはエタノール）を含む分子複合体を指す。溶媒が化合物に緊密に結合すると、得られた複合体は、湿度に依存しない、明確な化学量論を有する。しかし、溶媒が弱く結合している場合は、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒の含有量は湿度および乾燥条件に依存する。このようなケースでは、複合体は非化学量論であることが多い。
【0070】
用語「水和物」は、化合物および化学量論量または非化学量論量の水を含む溶媒和物を指す。「一水和物」は、化合物分子当たり１分子の水（すなわち、１：１の、化学量論の水と化合物）を含む水和物である。
【0071】
用語「実質的に純粋」は、特定の結晶形態が、１０重量％未満、例えば５重量％未満、例えば３重量％未満、例えば１重量％未満のあらゆる他の物理的形態の化合物を含むことを意味する。
【0072】
用語「ポリマー」は、化学的共有結合によって結ばれた反復構造単位（モノマー）を含む化合物を指す。ポリマーはさらに、誘導体化、架橋、グラフト、または末端キャッピングをされ得る。ポリマーの非限定的な例としては、コポリマー、ターポリマー、第四級ポリマー、およびホモログが含まれる。
【0073】
用語「コポリマー」は、２つ以上の異なるタイプの反復構造単位（モノマー）から基本的になるポリマーを指す。
【0074】
用語「固体分散物」は、１つの構成要素が他の１つまたは複数の構成要素の全体に非常に等しく均質に分散している、少なくとも２つの構成要素を含む固体状態を指す。これとしては、固溶体またはガラス溶液が含まれ、すなわち、構成要素の分散が、組成物が化学的および物理的に均質な性質となるようになっている。一実施形態において、第１の構成要素は活性薬学的成分（ＡＰＩ）（すなわち化合物１）であり、第２の構成要素はポリマーを含むマトリクスであり、ここで、ＡＰＩは、マトリクス（ポリマー）内に非常に均等に分散している。限定はしないが、固体分散物は、共晶混合物、固溶体、ガラス溶液もしくは懸濁液、ガラス担体もしくは結晶担体中の非晶質沈殿、複合体、複合型形成物、または異なる系の組み合わせとして物理的に分類され得る。さらに、固体分散物は、当業者に公知の様々な技術を使用して、例えば、溶媒中でのＡＰＩ（すなわち化合物１）およびポリマーの共溶解、次いで、噴霧乾燥、噴霧凝結、蒸発、キュアリングまたはマイクロ派処理、混合および直接圧縮、上昇温度であるが融解温度ではない温度での機械的混和、湿式造粒、押出－スフェロニゼーション、融解融合、ホットメルト押出、ならびにそれに類するものによって調製され得る。
【0075】
用語「非晶質固体分散物」は、化合物１が非晶質形態である、本明細書において定義される固体分散物を指す。
【0076】
固体形態の化合物１
一態様において、本明細書において、結晶形態のおよび非晶質固体形態の化合物１が提供される。
一態様において、本明細書において、結晶形態のおよび非晶質固体形態の化合物１が提供される。
【0077】
本明細書において記載される固体形態の化合物１は、以下の方法：（１）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２シータ）、または（２）１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）、または方法（１）および（２）の組み合わせのいずれかによって特徴付けされ得る。
【0078】
ＰＸＲＤによって特徴付けされる、本明細書における態様および実施形態の各々において、ＰＸＲＤピークは、１．５４１８λでのＣｕＫα線照射を使用して収集される。
【0079】
このような固体形態は、ラマン分光法、１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、または示差熱分析（ＤＴＡ）などのさらなる技術によってさらに特徴付けされ得る。
【0080】
一実施形態において、本発明は、無水結晶形態の化合物１（形態１）である固体形態の化合物１を提供する。
【0081】
一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、実質的に純粋であり、別の形態を有さない。
【0082】
ある特定の実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、９５％を上回って実質的に純粋である。
【0083】
ある特定の実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、９７％を上回って実質的に純粋である。
【0084】
ある特定の実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、９９％を上回って実質的に純粋である。
【0085】
本明細書において記載されるように、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、ＰＸＲＤ、１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法、またはＰＸＲＤ、および１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法によって特徴付けされる。このような結晶形態は、ラマン分光法、１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、または示差熱分析（ＤＴＡ）などのさらなる技術によってさらに特徴付けされ得る。
【0086】
一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けされる。
【0087】
本発明の一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、その１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0088】
一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよびその１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0089】
一実施形態において、本発明は、表１Ａにおけるものと実質的に同一のＰＸＲＤピークのリストを含むＰＸＲＤパターン（角度２シータ（±０．２度２シータ））によって特徴付けされる無水結晶形態の化合物１（形態１）を提供する。
【0090】
【表1】
【0091】
一実施形態において、本発明は、表１Ｂにおいて示される特徴的なピークを含むＰＸＲＤパターン（角度２シータ（±０．２度２シータ））によって特徴付けされる無水結晶形態の化合物１（形態１）を提供する。
【0092】
【表2】
【0093】
一実施形態において、本明細書において、５．２、１０．０、１４．９、１８．８、および２０．３度２シータ（±０．２度２シータ）での特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターンを有する無水結晶形態の化合物１（形態１）が提供される。
【0094】
一実施形態において、本発明は、図１に示すものと実質的に同一の２シータ値でのピークを含むＰＸＲＤパターンを有する無水結晶形態の化合物１（形態１）を提供する。
【0095】
別の実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、
（ａ）角度２シータ（±０．２度２シータ）での表１Ａのピーク、または
（ｂ）角度２シータ（±０．２度２シータ）での表１Ｂのピーク、または
（ｄ）図１Ａに示すものと実質的に同一の２シータ値でのピーク
を含むＰＸＲＤパターンを有する。
（ａ）角度２シータ（±０．２度２シータ）での表１Ａのピーク、または
（ｂ）角度２シータ（±０．２度２シータ）での表１Ｂのピーク、または
（ｄ）図１Ａに示すものと実質的に同一の２シータ値でのピーク
を含むＰＸＲＤパターンを有する。
【0096】
一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、表１Ｃ（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの共鳴値（ｐｐｍ）±０．２ｐｐｍを含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0097】
【表3】
【0098】
一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、－１２４．５および－１１３．８ｐｐｍから選択される少なくとも１つの共鳴値±０．２ｐｐｍを含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0099】
別の実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、－１２４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0100】
別の実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、－１１３．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0101】
別の実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、－１２４．５および－１１３．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0102】
別の実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、－１１０．０、－１１２．２、－１１３．８、－１２２．０、および－１２４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0103】
別の実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、図１Ｂに示すものと実質的に同一の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有し、当該スペクトルにおいて、ハッシュ（＃）の印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【0104】
一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、（ａ）５．２、１０．０、１４．９、１８．８、および２０．３度２シータ（±０．２度２シータ）での特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに（ｂ）－１２４．５および－１１３．８ｐｐｍから選択される少なくとも１つの共鳴値±０．２ｐｐｍを含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0105】
一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、（ａ）５．２、１０．０、１４．９、１８．８、および２０．３度２シータ（±０．２度２シータ）の２シータ値での特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに（ｂ）－１２４．５および－１１３．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0106】
一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、（ａ）５．２、１０．０、１４．９、１８．８、および２０．３度２シータ（±０．２度２シータ）の２シータ値での特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに（ｂ）－１２４．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0107】
一実施形態において、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、（ａ）５．２、１０．０、１４．９、１８．８、および２０．３度２シータ（±０．２度２シータ）の２シータ値でのピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに（ｂ）－１１３．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0108】
一実施形態において、本発明は、水和物結晶形態の化合物１（形態４）である固体形態の化合物１を提供する。
【0109】
一実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、実質的に純粋であり、別の形態を有さない。
【0110】
ある特定の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、９５％を上回って実質的に純粋である。
【0111】
ある特定の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、９７％を上回って実質的に純粋である。
【0112】
ある特定の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、９９％を上回って実質的に純粋である。
【0113】
本明細書において記載されるように、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、ＰＸＲＤおよび１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法によって特徴付けされる。このような結晶形態は、ラマン分光法、１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、または示差熱分析（ＤＴＡ）などのさらなる技術によってさらに特徴付けされ得る。
【0114】
一実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、そのＰＸＲＤパターンによって特徴付けされる。
【0115】
一実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、その１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0116】
一実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、そのＰＸＲＤパターンおよびその１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0117】
一実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、表２Ａにおけるものと実質的に同一のＰＸＲＤピークのリストを含むＰＸＲＤパターン（角度２シータ（±０．２度２シータ））によって特徴付けされる。
【0118】
【表4-1】
【0119】
【表4-2】
【0120】
一実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、表２Ｂで示す特徴的ピーク（角度２シータ（±０．２度２シータ））を含む。
【0121】
【表5】
【0122】
一実施形態において、本明細書において、６．７、８．９、１３．３、２１．２、および２３．６度２シータ（±０．２度２シータ）での特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターンを有する水和物結晶形態の化合物１（形態４）が提供される。
【0123】
一実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、図２Ａに示すものと実質的に同一の２シータ値でのピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。
【0124】
別の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、
（ａ）角度２シータ（±０．２度２シータ）での表２Ａのピーク、
（ｂ）角度２シータ（±０．２度２シータ）での表２Ｂのピーク、または
（ｃ）図２Ａに示すものと実質的に同一の２シータ値でのピーク
を含むＰＸＲＤパターン（２シータ）を有する。
（ａ）角度２シータ（±０．２度２シータ）での表２Ａのピーク、
（ｂ）角度２シータ（±０．２度２シータ）での表２Ｂのピーク、または
（ｃ）図２Ａに示すものと実質的に同一の２シータ値でのピーク
を含むＰＸＲＤパターン（２シータ）を有する。
【0125】
一実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、表２Ｃから選択される少なくとも１つの共鳴値（ｐｐｍ）を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0126】
【表6】
【0127】
一実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、－１１４．３および－１２０．３ｐｐｍから選択される少なくとも１つの共鳴値±０．２ｐｐｍを含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0128】
別の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、－１１４．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0129】
別の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、－１２０．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0130】
別の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、－１１４．３および－１２０．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0131】
別の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、図２Ｂに示すものと実質的に同一の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル共鳴（ｐｐｍ）値を有し、当該スペクトルにおいて、ハッシュ（＃）の印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【0132】
別の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、（ａ）６．７、８．９、１３．３、２１．２、および２３．６度２シータ（±０．２度２シータ）での特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに（ｂ）－１１４．３および－１２０．３ｐｐｍから選択される少なくとも１つの共鳴値±０．２ｐｐｍを含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0133】
別の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、（ａ）６．７、８．９、１３．３、２１．２、および２３．６度２シータ（±０．２度２シータ）の２シータ値でのピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに（ｂ）－１１４．３および－１２０．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0134】
別の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、（ａ）６．７、８．９、１３．３、２１．２、および２３．６度２シータ（±０．２度２シータ）の２シータ値でのピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに（ｂ）－１１４．３±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0135】
別の実施形態において、水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、（ａ）６．７、８．９、１３．３、２１．２、および２３．６度２シータ（±０．２度２シータ）の２シータ値でのピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに（ｂ）－１２０．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けされる。
【0136】
一実施形態において、本発明は、非晶質形態の化合物１（形態３）である固体形態の化合物１を提供する。
【0137】
一実施形態において、非晶質形態の化合物１（形態３）は、実質的に純粋であり、別の形態を有さない。
【0138】
ある特定の実施形態において、非晶質形態の化合物１（形態３）は、９５％を上回って実質的に純粋である。
【0139】
ある特定の実施形態において、非晶質形態の化合物１（形態３）は、９７％を上回って実質的に純粋である。
【0140】
ある特定の実施形態において、非晶質形態の化合物１（形態３）は、９９％を上回って実質的に純粋である。
【0141】
本明細書において記載されるように、非晶質形態の化合物１（形態３）は、ＰＸＲＤおよび１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法によって特徴付けされる。このような結晶形態は、ラマン分光法、１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、または示差熱分析（ＤＴＡ）などのさらなる技術によってさらに特徴付けされ得る。
【0142】
一実施形態において、非晶質形態の化合物１（形態３）は、図３Ａに示すものと実質的に同一のＰＸＲＤパターンを有する。
【0143】
別の実施形態において、非晶質形態の化合物１（形態３）は、－１２７．９および－１１２．７ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0144】
別の実施形態において、非晶質形態の化合物１（形態３）は、－１２７．９ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0145】
別の実施形態において、非晶質形態の化合物１（形態３）は、図３Ｂに示すものと実質的に同一の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル共鳴（ｐｐｍ）値を有し、当該スペクトルにおいて、ハッシュ（＃）の印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【0146】
無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）の化学的安定性および吸湿性を試験し、実施例６において記載されているアッセイに従って、化合物１（形態２）と比較した。無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、化合物１（形態２）と比較して有利な特性を有することが分かった。
【0147】
無水結晶形態の化合物１（形態１）は１７８℃まで熱に安定であることが観察され、水和物結晶形態の化合物１（形態４）はおよそ１２３℃まで安定であることが観察された。逆に、化合物１（形態２）は、およそ２８℃まで安定であるにすぎなかった。
【0148】
無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）はまた、７０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で１週間行った加速安定性試験において、化合物１（形態２）よりも優れた安定性を証明した。無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、これらの条件下で化学的に安定なままであることが分かった。無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）でそれぞれ、わずか約１．０％および０．３％の分解が観察された。逆に、約３．２％の分解が化合物１（形態２）で観察された。さらに、固体形態の化学的安定性サンプルを、この実験の最後に、ＰＸＲＤで分析した。無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）のサンプルは物理的に安定であり、ＰＸＲＤ分析によって変化を示さなかった。しかし、化合物１（形態２）のサンプルは物理的に不安定であり、７０℃／７５％ＲＨで１週間後に、約４．２度２シータでのピークの喪失を示した。無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）で見られた特性は、安定な物理的および化学的構造の両方を有することを含む、商品にとって望ましい特性と合致している。
【0149】
さらに、無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、非吸湿性である。本明細書において使用される場合、「非吸湿性」は、２５℃および６０％ＲＨで１２０分後に２％未満の重量増加を示す化合物を指す（例えば実施例６を参照されたい）。しかし、化合物１（形態２）は吸湿性であり、２５℃および６０％ＲＨでおよそ５％重量増加する。さらに、固体形態の無水結晶形態の化合物１（形態１）または水和物結晶形態の化合物１（形態４）における変化は、吸湿分析の終了後に検出されなかった。この傾向を考慮すると、化合物（形態２）の使用は、形態におけるこの変化が生じることを防ぐために、保存および製造の際に取扱いに十分注意することを必要とするが、その一方で、無水結晶形態の化合物１（形態１）は、ＡＰＩの製造の際にこのような注意は不要である。湿度に対するこの安定性はまた、無水結晶形態の化合物１（形態１）を使用して調製されたあらゆる固体の経口投与製品に持ち越されることが予想される。
【0150】
非晶質固体分散物
一実施形態において、本発明は、化合物１および薬学的に許容できるポリマーを含む非晶質固体分散物を提供する。
一実施形態において、本発明は、化合物１および薬学的に許容できるポリマーを含む非晶質固体分散物を提供する。
【0151】
本明細書において提供される非晶質固体分散物は、本明細書において以下で記載されるように、化合物１（形態２）と比較して有利な生物学的利用能特徴を有する。
【0152】
対象の固体分散物において使用するための適切なポリマーとしては、限定はしないが、セルロースエステル；セルロースエーテル；ポリアクリレート；ポリメタクリレート；Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー；ポリアクリルアミド；酢酸ビニルポリマー；ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、およびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー；ならびにポリアルキレンオキシド；ならびにこれらの混合物が含まれる。
【0153】
一部の実施形態において、ポリマーは、セルロースエーテルポリマーである。例えば、ポリマーは、メチルセルロース、エチルセルロース、（ヒドロキシアルキル）セルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）もしくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、または（ヒドロキシアルキル）アルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣもしくはヒプロメロース））から選択され得る。一部の実施形態において、ポリマーはメチルセルロースである。一部の実施形態において、ポリマーはエチルセルロースである。一部の実施形態において、ポリマーはＨＥＣである。一部の実施形態において、ポリマーはＨＰＣである。一部の実施形態において、ポリマーはＨＰＭＣである。
【0154】
一部の実施形態において、ポリマーはセルロースエステルポリマーである。一部の実施形態において、セルロースエステルポリマーは、フタル酸セルロース（例えば、酢酸フタル酸セルロースもしくはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ））またはコハク酸セルロース（例えば、ヒプロメロースコハク酸エステル（ＨＰＭＣＳ）もしくはヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ））である。一部の実施形態において、セルロースエステルポリマーはＨＰＭＣＰである。一部の実施形態において、セルロースエステルポリマーはＨＰＭＣＡＳである。
【0155】
本明細書において記載されるセルロースエステルポリマーは、特定のグレードによってさらに規定され得る。例えば、ＨＰＭＣポリマーは、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、またはＨＰＭＣ Ａ１５から選択され得る。一部の実施形態において、ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、またはＨＰＭＣＡＳ－ＨＧである。一実施形態において、ＨＰＭＣＰは、ＨＰＭＣＰ ５０またはＨＰＭＣＰ ５５である。一実施形態において、セルロースエステルポリマーはＨＰＭＣＰである。一実施形態において、セルロースエステルポリマーはＨＰＭＣＰ ５０である。一実施形態において、セルロースエステルポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、またはＨＰＭＣＡＳ－Ｈである。一実施形態において、セルロースエステルポリマーはＨＰＭＣＡＳ－Ｌである。一実施形態において、セルロースエステルポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＬＧである。
【0156】
一実施形態において、ポリマーは、ポリアクリレートまたはポリメタクリレートである。一実施形態において、ポリマーは、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、ブチルメタクリレート／２－ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、またはポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）である。適切なポリアクリレートまたはポリメタクリレートとしては、限定はしないが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００－５５、およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００としてＲｏｈｍ ＧｍｂＨの商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）で販売されているメタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（１：１）、これに同等な他の製造者の製品、ならびにこれらの混合物が含まれる。一実施形態において、ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００である。一実施形態において、ポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００である。
【0157】
一実施形態において、ポリマーは、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマーまたはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、Ｎ－ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）のホモポリマー、またはコポリマー（例えば、Ｎ－ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル（コポビドン）またはＮ－ビニルピロリドンおよびプロピオン酸ビニルのモノマーを含むもの）である。適切なポビドンとしては、限定はしないが、Ｋ値（ポビドンの水溶液の粘度の尺度）が約１２、約１５、約１７、約２５、約３０、または約９０のもの、およびこれらの混合物が含まれる。一実施形態において、ポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。一実施形態において、ポリマーは、ポリ（１－ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）である。
【0158】
一実施形態において、ポリマーはポリアクリルアミドである。
【0159】
一実施形態において、ポリマーは酢酸ビニルポリマー（例えば、酢酸ビニルおよびクロトン酸のコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、または部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル）である。
【0160】
一実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、およびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー（例えば、ＢＡＳＦのＳＯＬＵＰＬＵＳ（商標）または同等の製品）である。一実施形態において、ポリマーは、オリゴ糖または多糖（例えば、カラギーナン、ガラクトマンナン、もしくはキサンタンガム）である。
【0161】
一実施形態において、ポリマーはポリアルキレンオキシドである。一実施形態において、ポリマーは高分子量のポリアルキレンオキシドである。一実施形態において、ポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＧもしくはＰＥＯ）、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー（ポリオキサマー）である。適切なＰＥＧとしては、限定はしないが、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００００、およびこれらの混合物が含まれる。適切なポリオキサマーとしては、限定はしないが、ポリオキサマー１２４、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３７、ポリオキサマー３３８、ポリオキサマー４０７、およびこれらの混合物が含まれる。一実施形態において、ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）メチルである。一実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）である。
【0162】
一実施形態において、ポリマーは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコールメチル、ポリエチレングリコール－酢酸ビニル－ビニルカプロラクタム（例えば、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（商標））、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニル（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル－ｃｏ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００）、メタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００）、シュアテリック、プルロニックＦ－６８、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）から選択される。
【0163】
一実施形態において、ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００、またはソルプラスから選択される。
【0164】
一実施形態において、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳグレードＬ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）、ＨＰＭＣＡＳグレードＭ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）、およびＨＰＭＣＡＳグレードＨ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）から選択される。一実施形態において、ポリマーはＨＰＭＣＡＳ－Ｌである。
【0165】
一実施形態において、化合物１は、非晶質固体分散物の１重量％～５０重量％、例えば、非晶質固体分散物の１重量％～４５重量％、１重量％～４０重量％、１重量％～３５重量％、１重量％～３０重量％、５重量％～５０重量％、５重量％～４５重量％、５重量％～４０重量％、５重量％～３５重量％、５重量％～３０重量％、１０重量％～５０重量％、１０重量％～４５重量％、１０重量％～４０重量％、１０重量％～３５重量％、１０重量％～３０重量％、１５重量％～５０重量％、１５重量％～４５重量％、１５重量％～４０重量％、１５重量％～３５重量％、１５重量％～３０重量％、２０重量％～５０重量％、２０重量％～４５重量％、２０重量％～４０重量％、２０重量％～３５重量％、２０重量％～３０重量％、２２．５重量％～５０重量％、２２．５重量％～４５重量％、２２．５重量％～４０重量％、２２．５重量％～３５重量％、２２．５重量％～３０重量％、２２．５重量％～２７．５重量％、２５重量％～５０重量％、２５重量％～４５重量％、２５重量％～４０重量％、２５重量％～３５重量％、２５重量％～３０重量％、または２５重量％～２７．５重量％の量で存在する。
【0166】
一実施形態において、化合物１は、非晶質固体分散物の１５重量％～３５重量％の量で存在する。一実施形態において、化合物１は、非晶質固体分散物の約２２．５重量％～２７．５重量％の量で存在する。一実施形態において、化合物１は、非晶質固体分散物の２５重量％～５０重量％の量で存在する。一実施形態において、化合物１は、非晶質固体分散物の約２５重量％の量で存在する。一実施形態において、化合物１は、非晶質固体分散物の約５０重量％の量で存在する。一実施形態において、化合物１は、非晶質固体分散物の２５重量％の量で存在する。一実施形態において、化合物１は、非晶質固体分散物の５０重量％の量で存在する。
【0167】
一実施形態において、ポリマーは、非晶質固体分散物の５０重量％～８０重量％、例えば、非晶質固体分散物の５５重量％～８０重量％、６０重量％～８０重量％、６５重量％～８０重量％、７０重量％～８０重量％、５０重量％～７７．５重量％、５２．５重量％～７７．５重量％、５５重量％～７７．５重量％、５７．５重量％～７７．５重量％、６２．５重量％～７７．５重量％、６５重量％～７７．５重量％、６７．５重量％～７７．５重量％、７０重量％～７７．５重量％、７２．５重量％～７７．５重量％、５０重量％～７５重量％、５２．５重量％～７５重量％、５５重量％～７５重量％、５７．５重量％～７５重量％、６０重量％～７５重量％、６２．５重量％～７５重量％、６５重量％～７５重量％、６７．５～７５重量％、７０重量％～７５重量％、または７２．５重量％～７５重量％の量で存在する。一実施形態において、ポリマーは非晶質固体分散物の約５０重量％の量で存在する。一実施形態において、ポリマーは非晶質固体分散物の約７５重量％の量で存在する。
【0168】
一実施形態において、非晶質固体分散物は、固体分散物の総重量に対して、
（ａ）２２．５重量％～２７．５重量％の化合物１、および
（ｂ）７２．５重量％～７７．５重量％のＨＰＭＣＡＳ
を含む。
（ａ）２２．５重量％～２７．５重量％の化合物１、および
（ｂ）７２．５重量％～７７．５重量％のＨＰＭＣＡＳ
を含む。
【0169】
一実施形態において、非晶質固体分散物は、固体分散物の総重量に対して、
（ａ）２５重量％～５０重量％の化合物１、および
（ｂ）５０重量％～７５重量％のＨＰＭＣＡＳ
を含む。
（ａ）２５重量％～５０重量％の化合物１、および
（ｂ）５０重量％～７５重量％のＨＰＭＣＡＳ
を含む。
【0170】
一実施形態において、非晶質固体分散物は、固体分散物の総重量に対して、
（ａ）２５重量％の化合物１、および
（ｂ）７５重量％のＨＰＭＣＡＳ
を含む。
（ａ）２５重量％の化合物１、および
（ｂ）７５重量％のＨＰＭＣＡＳ
を含む。
【0171】
一実施形態において、非晶質固体分散物は、固体分散物の総重量に対して、
（ａ）５０重量％の化合物１、および
（ｂ）５０重量％のＨＰＭＣＡＳ
を含む。
（ａ）５０重量％の化合物１、および
（ｂ）５０重量％のＨＰＭＣＡＳ
を含む。
【0172】
本明細書において開示されている非晶質固体分散物は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、カールフィッシャーの水滴定（ＫＦ）、残留溶媒、粒子サイズ、かさ密度、タップ密度、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびアキラルＨＰＬＣによって特徴付けされ得る。
【0173】
一実施形態において、本明細書において開示されている非晶質固体分散物は、ＰＸＲＤによって特徴付けされた。一実施形態において、ＰＸＲＤ分析は、Ｃｕ放射線源を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行われた。
【0174】
５０％の化合物１：５０％のＨＰＭＣＡＳ－Ｌまたは５０％の化合物１：５０％のＨＰＭＣを含む本開示の非晶質固体分散物の純度ならびに化学的および物理的安定性は、例えば実施例７で記載されるように、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ＳＥＭ、およびＰＸＲＤによって評価され得る。
【0175】
一実施形態において、非晶質固体分散物は、非晶質固体分散物の５重量％未満の不純物、例えば２重量％未満の不純物、例えば１．５重量％未満の不純物、例えば１．０重量％未満の不純物、例えば０．５重量％未満の不純物を含む。一部の実施形態において、非晶質固体分散物は、非晶質固体分散物の約０．２０重量％～１．１重量％の間の不純物を含む。一実施形態において、固体分散物は、２５℃／６０％相対湿度で１３週間保存した後に、非晶質固体分散物の２重量％未満の不純物を含む。一実施形態において、不純物は、構造：
【0176】
【化5】
【0177】
非晶質固体分散物の溶解能は、実施例８に記載するように、ｎｏｎ－ｓｉｎｋ条件での胃から腸への（Ｇ－ＩＢ）移動の微量遠心溶解試験において試験することができる。胃から腸へのバッファー（Ｇ－ＩＢ）の移動の溶解試験は、空の胃を模倣するためにより低いｐＨ値である培地にまず投与されたときの、原薬の溶解度を超える薬物（すなわち化合物１）の過飽和を測定するために使用される。胃様培地に３０分間曝露した後、濃縮された疑似腸バッファー（ＳＩＢ）を、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中に疑似腸液（ＳＩＦ）が０．５％という最終組成に達するまで添加する。この試験で測定された薬物濃度は、未結合の薬物（すなわち、溶媒和した薬物）、ミセル中の薬物、および薬物／ポリマーコロイド（ナノ凝集体）として溶液中に懸濁している薬物の混成である。各製剤に存在している溶解した薬物の種を決定するためには、超遠心機を使用しない薬物分析が使用される。この試験は、微量遠心試験の間の選択された時点で行われ、これは、遊離した溶解薬物およびミセル種中の薬物のみを残して、存在するあらゆるコロイド種を除去する、３０００００×ｇでの遠心分離ステップを含む。微量遠心のデータと組み合わせて、これは、遊離した溶解薬物およびコロイドの含有量を、両者を試験した時点で決定することを可能にする。胃様バッファー中の化合物１の最大濃度（Ｃｍａｘ ＧＢ）、９０分間遠心分離した後の胃様バッファー中の化合物１の最大濃度（Ｃｍａｘ９０ ＧＢ）、４分および９０分の時点での胃からの移動後の曲線下面積（ＡＵＣ４～９０ ＩＢ）、９０分間遠心分離した後の腸様バッファー中の濃度（Ｃ９０）、および９０分間超遠心分離した後の腸様バッファー中の濃度（Ｕｌｔｒａ９０）を、溶解プロファイルから得ることができる。Ｃ９０は、遊離薬物＋薬物ミセル＋薬物／ポリマーナノ凝集体の濃度を示し、Ｕｌｔｒａ９０値は、遊離薬物＋薬物ミセルの濃度を示す。それ故、薬物／ポリマーナノ凝集体の濃度は、Ｃ９０値からＵｌｔｒａ９０値を差し引くことによって計算することができる。非晶質固体分散物の、薬物／ポリマーナノ凝集体を形成する能力は、薬物の経口吸収を向上させる。データを表４に示す。
【0178】
【表7】
【0179】
一実施形態において、本発明に従った非晶質固体分散物のＡＵＣの増大は、化合物１（形態２）と比較して少なくとも２倍、例えば少なくとも３倍または少なくとも４倍であり、この場合、ＡＵＣの増大は、化合物１のＡＵＣ４～９０に対する非晶質固体分散物のＡＵＣ４～９０の比率を表している。
【0180】
本発明の非晶質固体分散物は、長期の化学的および物理的安定性を有するという利点を示す。具体的には、化合物１は、２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨで１３週間保存した後に非晶質形態のままである。例えば、非晶質固体分散物の化学的安定性は、実施例７に記載されているように試験された。一実施形態において、非晶質固体分散物は、２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨで１３週間保存した後に安定なままであった。一実施形態において、非晶質固体分散物は、２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨで少なくとも１３週間保存した後に安定なままであった。
【0181】
一実施形態において、本明細書において開示されている非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0182】
一実施形態において、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを１：１の比率で含む非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。したがって、一実施形態において、本明細書において、化合物１の形態３およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを１：１の比率で含む非晶質固体分散物が提供される。
【0183】
一実施形態において、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを１：１の比率で含む非晶質固体分散物は、図６に示すものと実質的に同一のＰＸＲＤパターンを有する。
【0184】
一実施形態において、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを１：１の比率で含む非晶質固体分散物は、－１２７．８および－１１２．８ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0185】
一実施形態において、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを１：１の比率で含む固体分散物は、－１２７．８ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【0186】
一実施形態において、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを１：１の比率で含む固体分散物は、図７に示すものと実質的に同一の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル共鳴（ｐｐｍ）値を有し、当該スペクトルにおいて、ハッシュ（＃）の印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【0187】
一実施形態において、本明細書において提供される非晶質固体分散物は、経口投与のための固体製剤における使用に適している。
【0188】
一実施形態において、非晶質固体分散物は、噴霧乾燥によって得られる。一実施形態において、固体分散物は、融解、溶媒蒸発、噴霧乾燥、融合、混練、同時粉砕、凍結乾燥、ホットメルト押出、融解アグロメレーション、または超臨界流体技術によって得られる。一実施形態において、非晶質固体分散物は、噴霧乾燥によって調製される。
【0189】
一実施形態において、本発明は、（ａ）溶媒中の化合物１およびポリマーの溶液を提供するステップ、ならびに（ｂ）溶媒を除去して固体分散物を提供するステップを含む、本明細書において記載される非晶質固体分散物を調製するためのプロセスを提供する。一実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水の混合物を含む。一実施形態において、溶媒はアセトンを含む。一実施形態において、溶媒は、最大１０％の水を含む。一実施形態において、溶媒は、凍結蒸発または噴霧乾燥によって除去される。一実施形態において、溶媒は、噴霧乾燥によって除去される。プロセスは、箱型乾燥機内で固体分散物を乾燥させ、それによって残留溶媒を除去するステップをさらに含み得る。一実施形態において、化合物１の溶液は、無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）を使用して調製される。一実施形態において、化合物１の溶液は、水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）を使用して調製される。
【0190】
一実施形態において、ステップ（ａ）は、化合物１を溶媒、例えばアセトンおよび水の混合物（例えば、９／１のアセトン／水）に添加すること、および得られた混合物を、化合物１が完全に溶解するまで、または澄明な溶液が得られるまで混合することを含む。ステップ（ａ）は、適切なポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣ Ｅ３、またはＰＶＰ－ＰＡ）をアセトン／水混合物中の化合物１の溶液に添加し、その後混合することをさらに含み得る。一実施形態において、ステップ（ｂ）における溶媒の除去は、溶媒中の化合物１およびポリマーの溶液を噴霧乾燥することを含む。噴霧乾燥は、任意の適切な乾燥機で行うことができる。一実施形態において、入口温度は、例えば９０～１６０℃の間で上昇する。出口温度もまた、例えば３０～７０℃の間で上昇し得る。一実施形態において、乾燥用気体の流量は、約５００ｇ／分である。
【0191】
二次乾燥が、噴霧乾燥後に残っている残留溶媒を除去するために使用されていてもよい。二次乾燥は、箱型乾燥機での乾燥を含み得る。一実施形態において、固体分散物は、箱型乾燥機のトレイにおよそ１インチの深さまで入れられる。乾燥機の温度は、例えば３０～５０℃まで、例えば４０℃に典型的には上昇する。一実施形態において、二次乾燥は、１～２４時間、例えば６～１８時間、または約１５時間である。
【0192】
一実施形態において、本開示は、（ａ）溶媒中の式（Ｉ）の化合物およびポリマーの溶液を提供するステップ、ならびに（ｂ）溶媒を除去して固体分散物を提供するステップを含む、本明細書において開示されている固体分散物を調製するためのプロセスを提供する。ポリマーは、本明細書において記載される任意の適切なポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ、例えばＨＰＭＣＡＳ－Ｌから選択され得る。溶媒は、任意の適切な溶媒から選択され得る。一実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水の混合物である。一実施形態において、溶媒は、噴霧乾燥によって除去される。
【0193】
医薬組成物
一実施形態において、本明細書において、化合物１を送達するための医薬組成物が提供される。
一実施形態において、本明細書において、化合物１を送達するための医薬組成物が提供される。
【0194】
一実施形態において、医薬組成物は、（ａ）化合物１の非晶質固体分散物、および（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、経口送達のために製剤される。
【0195】
一実施形態において、医薬組成物は、固体形態の化合物１、および（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、（ａ）無水結晶形態の化合物１（形態１）、水和物結晶形態の化合物１（形態４）、または非晶質形態の化合物１（形態３）から選択される固体形態の化合物１、および（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、経口送達のために製剤される。
【0196】
本開示の医薬組成物は、活性成分（例えば化合物１）と、限定はしないが、不活性の固体希釈剤および充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、被覆剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを含む、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤および／または担体とを典型的に含有する。本開示の化合物または固体分散物は、任意の適切な薬学的製剤中に製剤され得る。一部の実施形態において、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤は、微晶質セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。
【0197】
薬学的製剤は任意の適切な形態で提供され得、この形態は投与経路に依存し得る。一実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物は、対象に投与するための投与形態で製剤され得る。一実施形態において、医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、口腔内投与、局所投与、経皮投与、直腸投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、鼻腔内投与、肺内投与、経粘膜投与、吸入投与、および／または腹腔内投与のために製剤される。一実施形態において、投与形態は、経口投与のために製剤される。例えば、医薬組成物は、ピル、錠剤、カプセル、吸入器、液体懸濁液、液体エマルジョン、ゲル、または粉末の形態で製剤され得る。一実施形態において、医薬組成物は、ピル、錠剤、またはカプセルの形態で製剤される。
【0198】
一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、カプセルまたは錠剤として製剤される。一実施形態において、医薬組成物は錠剤である。一実施形態において、医薬組成物はカプセルである。
【0199】
一実施形態において、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤を含む。一実施形態において、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤は、被覆剤をさらに含む。一実施形態において、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、および被覆剤を含む。
【0200】
一態様において、本発明は、本発明に従った非晶質固体分散物および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0201】
一態様において、本発明は、本発明に従った非晶質固体分散物、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤を含む、医薬組成物を提供する。別の態様において、前記医薬組成物は、被覆剤をさらに含む。
【0202】
一態様において、本発明は、本発明に従った非晶質固体分散物、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤からなる医薬組成物を提供する。別の態様において、前記医薬組成物は、被覆剤をさらに含む。
【0203】
一態様において、本発明の医薬組成物は、前記医薬組成物の総重量に対して約１０重量％～６５重量％の量で存在する、本発明に従った非晶質固体分散物を含む。一実施形態において、非晶質固体分散物は、前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％～６５重量％の量で存在する。
【0204】
一態様において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、約１０重量％、２０重量％、５０重量％、または６５重量％の非晶質固体分散物の量で存在する、本発明に従った非晶質固体分散物を含む。一実施形態において、非晶質固体分散物は、医薬組成物の総重量に対して１０重量％、２０重量％、５０重量％、または６５重量％の非晶質固体分散物の量で存在する。
【0205】
一態様において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して約２５重量％～約５０重量％の量で存在する、本発明に従った非晶質固体分散物を含む。一実施形態において、非晶質固体分散物は、医薬組成物の総重量に対して２５重量％～約５０重量％の量で存在する。一実施形態において、非晶質固体分散物は、医薬組成物の総重量に対して約５０重量％の量で存在する。
【0206】
一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容できるポリマーを含む、化合物１の非晶質固体分散物を含む。一実施形態において、医薬組成物は、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌである薬学的に許容できるポリマーを含む、化合物１の非晶質固体分散物を含む。一実施形態において、ポリマーは、医薬組成物の約５０重量％～約７５重量％の量で存在する。一実施形態において、ポリマーは、医薬組成物の５０重量％～約７５重量％の量で存在する。一実施形態において、ポリマーは、医薬組成物の５０重量％の量で存在する。一実施形態において、ポリマーは、医薬組成物の７５重量％の量で存在する。
【0207】
一実施形態において、化合物１は、医薬組成物の１重量％～１５重量％の量で存在する。一実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇ～約１００ｍｇの化合物１、例えば約２５ｍｇ～約１００ｍｇの化合物１を含む。
【0208】
一態様において、本発明は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの化合物１を含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【0209】
一態様において、本発明は、約２５ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物１を含む、本発明の医薬組成物を提供する。一態様において、本発明は、２５ｍｇまたは１００ｍｇの化合物１を含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【0210】
一態様において、本発明は、約２５ｍｇの化合物１を含む、本発明の医薬組成物を提供する。一態様において、本発明は、２５ｍｇの化合物１を含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【0211】
一態様において、本発明は、約１００ｍｇの化合物１を含む、本発明の医薬組成物を提供する。一態様において、本発明は、１００ｍｇの化合物１を含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【0212】
一態様において、本発明の医薬組成物は、結合剤を含む。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0213】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の約１４重量％～約５０重量％の量の結合剤を含む。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。一実施形態において、結合剤は微晶質セルロースである。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0214】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、充填剤を含む。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0215】
一実施形態において、医薬組成物は、医薬組成物の約１４重量％～約５０重量％の量の充填剤を含む。適切な充填剤としては、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微晶質セルロース、アルファデンプン、およびショ糖エステルが含まれる。一実施形態において、充填剤はラクトース一水和物である。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0216】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、崩壊剤を含む。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0217】
一実施形態において、医薬組成物は、固体投与形態の約１．０重量％～約６．０重量％の量の崩壊剤を含む。適切な崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファデンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0218】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、流動促進剤を含む。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0219】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の約０．１重量％～約１．２５重量％の量の流動促進剤を含む。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、およびタルクが含まれる。一実施形態において、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0220】
一実施形態において、医薬組成物は潤滑剤を含む。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0221】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の０．２５重量％～約１．２５重量％の量の潤滑剤を含む。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物が含まれる。一実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。一態様において、本発明の前記医薬組成物は、本発明に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む。
【0222】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、被覆剤を含む。一実施形態において、被覆剤は、ＨＰＭＣまたはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースのもの、例えば、オパドライホワイト、オパドライＩＩ、オパドライＱＸ、またはオパドライＴＦである。医薬組成物は、医薬組成物の１重量％～５重量％、例えば約３重量％～約４重量％の量の被覆剤を含み得る。一実施形態において、医薬組成物は、医薬組成物の約４重量％の量の被覆剤を含む。
【0223】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、（ａ）約５～約３００ｍｇの化合物１を含む非晶質固体分散物、および（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【0224】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、（ａ）約２５～約１００ｍｇの化合物１を含む非晶質固体分散物、および（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【0225】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、（ａ）約２５ｍｇの化合物１を含む非晶質固体分散物、および（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、（ａ）２５ｍｇの化合物１を含む非晶質固体分散物、および（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【0226】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、（ａ）約１００ｍｇの化合物１を含む非晶質固体分散物、および（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、（ａ）１００ｍｇの化合物１を含む非晶質固体分散物、および（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【0227】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～６５重量％の、化合物１およびポリマーを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）１４重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％の流動促進剤、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含み、ここで、組成物は、経口送達のために製剤される。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～６５重量％の、化合物１およびポリマーを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）１４重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％の流動促進剤、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含み、ここで、組成物は、経口送達のために製剤される。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0228】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～７５重量％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）０重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～４重量％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含み、ここで、組成物は、経口送達のために製剤される。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～７５重量％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）０重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～４重量％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含み、ここで、組成物は、経口送達のために製剤される。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0229】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～６５重量％の、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）１４重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％の流動促進剤、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～６５重量％の、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）１４重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％の流動促進剤、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0230】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～７５重量％の、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）０重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～４重量％の流動促進剤、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～７５重量％の、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）０重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～４重量％の流動促進剤、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0231】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～６５重量％の、化合物１およびポリマーを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）１４重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～６５重量％の、化合物１およびポリマーを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）１４重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0232】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～７５重量％の、化合物１およびポリマーを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）０重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～４重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～７５重量％の、化合物１およびポリマーを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）０重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～４重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0233】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～６５重量％の、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）１４重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～６５重量％の、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）１４重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0234】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～７５重量％の、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）０重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～４重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～７５重量％の、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）０重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～４重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0235】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～６５重量％の、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌに対する化合物１の比率が約１：３～１：１である、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）１４重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～６５重量％の、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌに対する化合物１の比率が約１：３～１：１である、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）１４重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0236】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～７５重量％の、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌに対する化合物１の比率が約１：３～１：１である、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）０重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～４重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
（ａ）１０重量％～７５重量％の、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌに対する化合物１の比率が約１：３～１：１である、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の微晶質セルロース、
（ｃ）０重量％～５０重量％のラクトース一水和物、
（ｄ）１重量％～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）０．１重量％～４重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0237】
一実施形態において、化合物１を含む非晶質固体分散物を含む医薬組成物は、表５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、５Ｉ、５Ｊ、および５Ｋで示される成分を含む錠剤処方から選択される。表５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、５Ｉ、５Ｊ、および５Ｋで提供される錠剤処方の一実施形態において、前記非晶質固体分散物における化合物１の形態は、非晶質の化合物１（形態３）である。
【0238】
【表8】
【0239】
【表9】
【0240】
【表10】
【0241】
【表11】
【0242】
【表12】
【0243】
【表13】
【0244】
【表14】
【0245】
【表15】
【0246】
【表16】
【0247】
【表17】
【0248】
【表18】
【0249】
化合物１の非晶質固体分散物を含むいずれかの前記医薬組成物の一実施形態において、医薬組成物は被覆剤をさらに含む。
【0250】
化合物１の非晶質固体分散物を含むいずれかの前記医薬組成物の一実施形態において、医薬組成物は錠剤として製剤される。
【0251】
一態様において、本発明は、無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）、および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0252】
一態様において、本発明は、水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）、および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0253】
一態様において、本発明は、非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）、および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0254】
処置の方法
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、がんなどの増殖性疾患を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、がんなどの増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0255】
本発明はさらに、治療有効量の本明細書において記載される無水結晶性の化合物１（形態１）またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、がんなどの増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0256】
本発明はさらに、治療有効量の本明細書において記載される非晶質の化合物１（形態３）またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、がんなどの増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0257】
本発明はさらに、治療有効量の本明細書において記載される無水結晶性の化合物１（形態４）またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、がんなどの増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0258】
本発明はさらに、治療有効量の本明細書において記載される非晶質の化合物１（形態２）またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、がんなどの増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0259】
本発明はさらに、治療有効量の本明細書において記載される化合物１の非晶質固体分散物またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、がんなどの増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【0260】
一実施形態において、本明細書において記載される方法は、ＴＡＭに関連するがんおよび／またはｃ－Ｍｅｔに関連するがんの処置に有用である。処置されるＴＡＭに関連するがんおよび／またはｃ－Ｍｅｔに関連するがんは、原発腫瘍または転移性腫瘍であり得る。
【0261】
本明細書において使用される用語「がん」は、未制御の細胞成長を典型的には特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは記載する。
【0262】
本明細書において使用される用語「ＴＡＭに関連するがん」は、（例えば、コントロール、例えば、非がん性組織もしくは細胞、またはがんを有さないコントロール対象の対応する組織もしくは細胞と比較して）がん細胞もしくは免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼのうちの１つもしくは複数の発現および／もしくは活性の増大に関連する、または前記発現および／もしくは活性が増大している、がんを指す。ＴＡＭに関連するがんの非限定的な例は、本明細書において記載されている。一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質（例えば、ＴＭＥＭ８７Ｂのアミノ酸１～５５およびＭＥＲＴＫのアミノ酸４３３～１０００）またはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現を生じさせる染色体転座を有するがんである。ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫ融合タンパク質の発現を生じさせる典型的な染色体転座の説明は、Ｓｈａｖｅｒら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７６（１６）：４８５０～４８６０、２０１６）において提供されている。ＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現を生じさせる典型的染色体転座の説明は、Ｓｅｏら（Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．２２：２１０９～２１１９、２０１２）において提供されている。染色体転座、またはその結果生じるＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現は、Ｉｎ Ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（例えば、蛍光Ｉｎ Ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ））を使用して検出することができる。ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫまたはＡＸＬ－ＭＢＩＰの発現を生じさせる染色体転座は、対象から得られるサンプル（例えば、対象から得られる血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、喀痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、または腫瘍生検）のＤＮＡをシーケンシングすることによって検出することができる。ＤＮＡをシーケンシングするために使用され得る典型的な方法は当技術分野において公知であり、これとしては、例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来型のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、およびマイクロアレイ分析が含まれる。ＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現、またはＴＭＥＭ８７Ｂ－ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ－ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現を生じさせる染色体転座を検出するために使用され得るさらなる方法は、当技術分野において公知である。一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、切除不能なまたは転移性のがんである。
【0263】
本明細書において使用される用語「ｃ－Ｍｅｔに関連する疾患または障害」は、（例えば、コントロール、例えば、非がん性組織もしくは細胞、またはがんを有さないコントロール対象の対応する組織もしくは細胞と比較して）細胞（例えば、がん細胞または免疫細胞）におけるｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現、レベル、および／もしくは活性の増大に関連する、または前記発現、レベル、および／もしくは活性が増大している、ならびに／または、非がん細胞において発現するｃ－Ｍｅｔキナーゼの活性化が疾患の原因となる、疾患または障害を指す。ｃ－ＭＥＴに関連する疾患または障害の非限定的な例としては、例えば、がん（ｃ－Ｍｅｔに関連するがん）、例えば、本明細書において記載される全てのがんが含まれる。一実施形態において、疾患は、少なくとも１つのさらなる抗がん剤（例えば、本明細書において記載されるあらゆるさらなる抗がん剤の１つまたは複数、例えば、本明細書において記載されるキナーゼ標的化治療剤および／または化学療法剤）での処置後にｃ－Ｍｅｔキナーゼを過剰発現するがんである。一実施形態において、疾患は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼのタンパク質レベルがより高い（例えば、哺乳動物細胞におけるｃ－ＭＥＴキナーゼのプロテアソーム分解の低下をもたらすＭＥＴ遺伝子における突然変異に起因する）がんである。一実施形態において、疾患は、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子における活性化突然変異（例えば、本明細書において記載されるｃ－Ｍｅｔ遺伝子におけるあらゆる活性化突然変異）に起因してｃ－Ｍｅｔキナーゼ活性のレベルが高まっている、または哺乳動物細胞におけるｃ－Ｍｅｔキナーゼの発現が増大している、がんである。一実施形態において、疾患は、Ｉ型ｃ－Ｍｅｔ阻害剤に対して耐性の（例えば、野生型ｃ－Ｍｅｔキナーゼと比較して少なくともある程度）ｃ－Ｍｅｔキナーゼを発現するがんである。一実施形態において、ｃ－ＭＥＴに関連するがんは、切除不能なまたは転移性のがんである。
【0264】
本明細書において記載される医薬組成物および方法は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、退形成性グリオーマ、虫垂腺癌、星細胞腫、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性慢性骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、膀胱がん（尿路上皮癌を含む）、脳腫瘍、乳がん（例えば、ＨＥＲ２ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、および乳管腺癌）、子宮頸がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、線維形成性小円形細胞腫瘍、十二指腸腺癌、子宮内膜がん、赤白血病、食道がん、ユーイング肉腫、胃腸がん（消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を含む）、膠芽腫、グリオーマ、頭頚部がん（頭頚部扁平上皮癌を含む）、心臓血管肉腫、ホジキンリンパ腫、侵襲性胸腺腫、カポジ肉腫、リンパ球または骨髄由来の白血病、肝臓がん（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、肺がん（非小細胞肺がんおよび肺腺癌を含む）、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）腫瘍（例えば、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん）、ＮＫ細胞リンパ腫、乏突起膠腫、口腔扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん（膵管腺癌を含む）、腹膜漿液性癌、褐色細胞腫および複合型褐色細胞腫、下垂体腺腫、前立腺がん、腎細胞癌（遺伝性乳頭状腎臓癌（ＨＰＲＣ）および乳頭状腎臓癌を含む）、横紋筋肉腫、唾液腺癌、神経鞘腫、紡錘細胞肉腫、直腸の扁平上皮癌、頭頚部および子宮頚の扁平上皮癌、扁平上皮細胞皮膚がん、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、Ｔ細胞性リンパ腫、甲状腺がん（甲状腺髄様癌および甲状腺乳頭癌を含む）、尿路がん、ならびに子宮がん（子宮類内膜腺癌、子宮平滑筋肉腫、および子宮悪性ミュラー管混合腫瘍を含む）から選択される、ＴＡＭに関連するがんおよび／またはｃ－Ｍｅｔに関連するがんの処置に有用である。
【0265】
本明細書において記載される医薬組成物および方法は、対象における、例えばコントロールの非がん性組織またはコントロール細胞（例えば、同一のまたは異なる対象に由来する）と比較してＡＸＬ、ＭＥＲ、またはＴＹＲＯ３、またはこれらの組み合わせを過剰発現する、ＴＡＭに関連するがんを処置するために有用である。一実施形態において、がんはＡＸＬを過剰発現する。一実施形態において、がんはＭＥＲを過剰発現する。代替的な実施形態において、がんはＭＥＲを異所的に発現する。一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、乳がん（例えば、ＨＥＲ２ポジティブ乳がんおよびトリプルネガティブ乳がん）、結腸がん、腎臓がん（例えば腎細胞癌）、皮膚がん（黒色腫を含む）、肺がん（肺腺癌を含む非小細胞肺がんを含む）、肝臓がん、胃がん、脳腫瘍（膠芽腫を含む）、卵巣がん、膵臓がん、膵管腺癌、前立腺がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頚部がん、多形性膠芽腫、骨肉腫、甲状腺悪性腫瘍、横紋筋肉腫、急性骨髄性白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、赤白血病、およびＴ細胞系急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病を含む）、神経鞘腫、マントル細胞リンパ腫、ならびに星細胞腫から選択される。
【0266】
一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、乳がん、結腸直腸がん、腎臓がん（例えば腎細胞癌）、皮膚がん（例えば黒色腫）、肺がん（非小細胞肺がんを含む）、肝臓がん、胃がん、脳腫瘍（膠芽腫を含む）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、多形性膠芽腫、骨肉腫、甲状腺悪性腫瘍、および横紋筋肉腫から選択される。
【0267】
本明細書において記載される方法は、例えば同一の対象または異なる対象における非がん性組織または細胞と比較してＴＡＭキナーゼの過剰発現を有するがんである、ＴＡＭに関連するがんを処置するために有用であり得る。本明細書において記載されるいずれかの方法の一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、ＴＡＭキナーゼの異所性の発現を有するがんである。
【0268】
本明細書において記載される方法は、ＡＸＬタンパク質の過剰発現または異所性の発現を有するがんである、ＴＡＭに関連するがんを処置するために有用であり得る。本明細書において記載されるいずれかの方法の一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＡＸＬの発現を生じさせる、ＡＸＬをコードする遺伝子における１つまたは複数の点突然変異を有する。本明細書において記載されるいずれかの方法の一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、ＡＸＬのキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現を生じさせる染色体転座を有する。ＡＸＬの過剰発現もしくは異所性の発現を有する、または、１つもしくは複数の点突然変異を有するＡＸＬまたはＡＸＬ融合タンパク質の発現を生じさせるＡＸＬ遺伝子における突然変異を有する、ＴＡＭに関連するがんの非限定的な例としては、ＡＭＬ、ＣＭＬ、Ｂ－ＣＬＬ、肺がん（例えば非小細胞肺がん）、膠芽腫、乳がん（例えば、ＨＥＲ２ポジティブ乳がんまたはトリプルネガティブ転移性乳がん）、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、食道がん、黒色腫、扁平上皮細胞皮膚がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経鞘腫、中皮腫、カポジ肉腫、骨肉腫、赤白血病、肝臓がん、および腎がん（例えば腎細胞癌）が含まれる。本明細書において記載されるいずれかの方法の一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、ＭＥＲタンパク質の過剰発現または異所性の発現を有するがんである。本明細書において記載されるいずれかの方法の一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＭＥＲの発現を生じさせる、ＭＥＲをコードする遺伝子における１つまたは複数の点突然変異を有する。本明細書において記載されるいずれかの方法の一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、ＭＥＲのキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現を生じさせる染色体転座を有する。ＭＥＲの過剰発現もしくは異所性の発現を有する、または、１つもしくは複数の点突然変異を有するＭＥＲまたはＭＥＲ融合タンパク質の発現を生じさせるＭＥＲ遺伝子における突然変異を有する、ＴＡＭに関連するがんの非限定的な例としては、ＡＭＬ、ＡＬＬ（Ｂ－ＡＬＬ、Ｔ－ＡＬＬ）、肺がん、グリオーマ、黒色腫、前立腺がん、神経鞘腫、マントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、膵臓がん、乳がん、胃がん、下垂体腺腫、尿路がん、腎がん、肝臓がん、結腸直腸がん、および乳がんが含まれる。
【0269】
本明細書において記載される方法は、限定はしないが、結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、または結節性リンパ球優位型ＨＬなどの、ＴＡＭに関連するホジキンリンパ腫に罹患している対象を処置するために有用であり得る。
【0270】
本明細書において記載される方法は、特定のＴＡＭに関連するＴ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞ベースのリンパ腫、増殖障害、または異常に罹患している対象を処置するために有用であり得る。例えば、対象は、特定のＴＡＭに関連するＴ細胞またはＮＫ細胞性リンパ腫、例えば、限定はしないが、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、例えば、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫および非特定型末梢性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）；退形成性大細胞リンパ腫、例えば、退形成性リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性の退形成性大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、もしくは原発性皮膚退形成性大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、例えば、菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚退形成性大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞性リンパ増殖性障害；原発性皮膚侵攻性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞性リンパ腫；原発性皮膚ガンマ－デルタＴ細胞性リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞性リンパ腫、およびリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞性リンパ腫；肝脾ガンマ－デルタＴ細胞性リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻型ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫；処置関連性のＴ細胞性リンパ腫；例えば、固形臓器もしくは骨髄移植の後に現れるリンパ腫；Ｔ細胞性前リンパ球性白血病；Ｔ細胞性大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性的リンパ増殖性障害；侵攻性ＮＫ細胞性白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞性リンパ増殖性疾患（慢性的活性ＥＢＶ感染に関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸疾患関連性Ｔ細胞性リンパ腫；肝脾Ｔ細胞性リンパ腫；または皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫に罹患していてよい。
【0271】
本明細書において記載される方法は、限定はしないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞性リンパ球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；バーキットリンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；もしくはリンパ腫様肉芽腫症；慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫；Ｂ細胞性前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；形質細胞骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽球性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性で生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；キャッスルマン病；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞性リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および古典型ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞性リンパ腫；結節性硬化型古典型ホジキンリンパ腫；リンパ球豊富型古典型ホジキンリンパ腫；混合細胞型古典型ホジキンリンパ腫；またはリンパ球減少型古典型ホジキンリンパ腫などの、ＴＡＭに関連するＢ細胞性リンパ腫または増殖性障害である、ＴＡＭに関連するがんに罹患している対象を処置するために有用であり得る。
【0272】
本明細書において記載される方法は、ＴＡＭに関連する白血病に罹患している対象を処置するために有用であり得る。例えば、対象は、限定はしないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；Ｔ細胞性前リンパ球性白血病（ＴＰＬＬ）；大顆粒リンパ球性白血病；または成人Ｔ細胞性慢性白血病；大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）などの、急性または慢性のＴＡＭに関連するリンパ球または骨髄由来の白血病に罹患していてよい。一実施形態において、対象は、急性骨髄性白血病、例えば、未分化型ＡＭＬ（ＭＯ）；骨髄芽球性白血病（ＭＬ、最小細胞の成熟を伴う／伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２、細胞成熟を伴う）；前骨髄球性白血病（Ｍ３もしくはＭ３亜型［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（好酸球増加症を伴うＭ４もしくはＭ４亜型［Ｍ４Ｅ］）；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核芽球性白血病（Ｍ７）に罹患している。
【0273】
本明細書において記載される方法は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞性慢性骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、肺がん、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、グリオーマ、膵臓がん、食道がん、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、扁平上皮細胞皮膚がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、神経鞘腫、中皮腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、赤白血病、肝臓がん、腎細胞癌、下垂体腺腫、尿路がん、腎がん、頭頚部がん、脳腫瘍、および肺がん（例えば非小細胞肺がん）からなる群から選択される、ＴＡＭに関連するがんを処置するために有用であり得る。
【0274】
本明細書において記載される方法は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、神経鞘腫、膵臓がん、および脳腫瘍からなる群から選択される、ＴＡＭに関連するがんを処置するために有用であり得る。
【0275】
本明細書において記載される方法は、子宮頸がん、胃がん、食道がん、肝細胞癌、黒色腫（例えば、粘膜または皮膚黒色腫）、メルケル細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）腫瘍（例えば、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん）、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、小細胞性肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、腎細胞癌、および尿路上皮癌から選択される、ＴＡＭに関連するがんを処置するために有用であり得る。一実施形態において、前記がんのいずれか一つは、切除不能なまたは転移性のがんである。一実施形態において、がんは腎細胞癌である。
【0276】
本明細書において記載される方法は、ＡＸＬタンパク質の過剰発現または異所性の発現を有するがんである、ＴＡＭに関連するがんを処置するために有用であり得る。一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、切除不能なまたは転移性のがんである。一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞性慢性骨髄性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、肺がん（例えば非小細胞肺がん）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、食道がん、黒色腫、扁平上皮細胞皮膚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経鞘腫、中皮腫、骨肉腫、赤白血病、肝臓がん、腎細胞癌、腎がん、およびトリプルネガティブ転移性乳がんからなる群から選択される。
【0277】
本明細書において記載される方法は、ＴＹＲＯ３タンパク質の過剰発現または異所性の発現を有するがんである、ＴＡＭに関連するがんを処置するために有用であり得る。本明細書において記載されるいずれかの方法の一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＴＹＲＯ３の発現を生じさせる、ＴＹＲＯ３をコードする遺伝子における１つまたは複数の点突然変異を有する。本明細書において記載されるいずれかの方法の一実施形態において、ＴＡＭに関連するがんは、ＴＹＲＯ３のキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現を生じさせる染色体転座を有する。ＴＹＲＯ３の過剰発現または異所性の発現を有する、または、１つもしくは複数の点突然変異を有するＴＹＲＯ３またはＴＹＲＯ３融合タンパク質の発現を生じさせるＴＹＲＯ３遺伝子における突然変異を有する、ＴＡＭに関連するがんの非限定的な例としては、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、神経鞘腫、膵臓がん、および脳腫瘍が含まれる。
【0278】
本明細書において記載される方法は、ｃ－Ｍｅｔに関連するがんであるがんを処置するために有用であり得る。
【0279】
本明細書において記載される方法は、胃腸がん（ＧＩ）、胃がん、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、遺伝性乳頭状腎臓癌（ＨＰＲＣ）、乳頭状腎臓癌、黒色腫、胃腺癌、虫垂腺癌、十二指腸腺癌、膵臓腺癌、肺腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、ユーイング肉腫、前立腺腺癌、頭頚部および子宮頚の扁平上皮癌、腎細胞癌、褐色細胞腫および複合型褐色細胞腫、卵巣漿液性癌、卵巣淡明細胞癌、卵巣混合癌、腹膜漿液性癌、乳管腺癌、子宮平滑筋肉腫、子宮類内膜腺癌、子宮悪性ミュラー管混合腫瘍、膠芽腫、退形成性グリオーマ、乏突起膠腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、直腸の扁平上皮癌、唾液腺癌、心臓血管肉腫、消化管間質腫瘍、侵襲性胸腺腫、ならびに紡錘細胞肉腫の群から選択される、ｃ－Ｍｅｔに関連するがんを処置するために有用であり得る。一実施形態において、ｃ－Ｍｅｔに関連するがんは、切除不能なまたは転移性のがんである。
【0280】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）またはその医薬組成物を、１つまたは複数のさらなる抗がん剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。さらなる抗がん剤の非限定的な例としては、免疫療法剤を含む免疫標的剤、抗ウイルス剤、キナーゼ標的治療剤、抗ウイルスワクチン、抗ホルモン剤、シグナル伝達経路阻害剤、化学療法剤または他の抗がん剤、血管新生阻害剤、および放射線療法が含まれる。
【0281】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）またはその医薬組成物を、免疫標的剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0282】
用語「免疫標的剤」は、免疫系を調節する作用剤を指す。一実施形態において、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増大させ得、これとしては免疫療法剤が含まれる。一実施形態において、免疫療法剤は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下させ得る。一実施形態において、免疫療法剤は、免疫細胞を動員し得るおよび／または免疫細胞の活性を増強させ得る。
【0283】
免疫療法剤の例としては、免疫チェックポイント阻害剤が含まれる。本明細書において使用される場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」は、１つまたは複数のチェックポイントタンパク質の発現および／または活性を全体的または部分的に低減させる、阻害する、これに干渉する、または調節する分子を指す。一実施形態において、免疫療法としては、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤が含まれる。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体）である。一実施形態において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、またはピディリズマブである。一実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブまたはこれらのバイオシミラーである。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ササンリマブ（ＲＮ８８８）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））、ＭＥＤＩ４７３６、またはＭＰＤＬ３２８０Ａ、またはこれらのバイオシミラーである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）およびＰＦ－０５０８２５６６（ＰＦ－２５６６））、ＣＤ２７（例えば、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）、ＣＤ４０（例えば、ＣＰ－８７０，８９３）、ＯＸ４０、ＴＩＭ－３、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、およびＶＩＳＴＡを標的化し得る。免疫チェックポイント阻害剤のさらなる非限定的な例としては、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ＰＦ０５０８２５６６、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ８７０８９３、ＰＤＲ００１ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、ＢＭＳ９８６０１６、ＭＧＡ２７１、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＭＥＤＩ６４６９、ガルニセルチブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、リリルマブ、ベバシズマブ、ＭＮＲＰ１６８５Ａ、ラムブロリズマブ、ＣＣ９０００２、ＢＭＳ－９３６５５９、およびＭＧＡ２７１、およびこれらのバイオシミラーである。
【0284】
ＰＤ－１阻害剤の例としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブ、およびこれらのバイオシミラーが含まれる。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ササンリマブまたはそのバイオシミラーである。
【0285】
アメリカ食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって定義される用語「バイオシミラー」は、ＦＤＡによって承認された既存の参照製剤に非常に類似しており、前記参照製剤と臨床的に大きな違いを有さない、生物学的製剤を指す。一実施形態において、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、またはデュルバルマブ）と比較して同一の一次アミノ酸配列を有し、および、参照抗体（例えば、異なる糖型）と比較して翻訳後修飾（例えば、グリコシル化および／またはリン酸化）に検出可能な違いを場合によって有し得る、抗体または抗原結合断片である。
【0286】
抗体－薬物コンジュゲートの例としては、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンが含まれる。
【0287】
免疫療法剤の例としてはまた、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（ライダプト）が含まれる。
【0288】
免疫療法剤の例としてはまた、毒素、例えば、デニロイキン・ジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））が含まれる。
【0289】
サイトカイン療法の例としては、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法（例えば、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）））、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法（例えば、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標）））、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法（例えば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）））、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法、エリスロポエチン－アルファ（ＥＰＯ）療法が含まれる。
【0290】
免疫療法剤の例としてはまた、阻害性核酸ベースの免疫療法剤（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、および短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）が含まれる。
【0291】
免疫療法剤の例としてはまた、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法が含まれる。
【0292】
免疫療法剤の例としてはまた、腫瘍溶解性ウイルス療法、例えば、タリモジン・ラヘルパレプベク（Ｔ－ＶＥＣ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））が含まれる。
【0293】
免疫療法剤の例としてはまた、がんワクチン、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン（例えば、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）、もしくはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標））、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチン（例えば、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）、もしくはＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標）））、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプルーセル－Ｔ（ＡＰＣ８０２４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプコルテスペンリシムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）－Ｌ（ＨＳ－１１０）が含まれる。
【0294】
免疫療法剤の例としてはまた、ペプチドワクチン、例えば、ネリペピムト－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、ＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）、免疫原性パーソナルネオアンチゲンワクチン、ＲＧＳＨ４Ｋ、ＮＥＯ－ＰＶ－０１、またはＤＮＡベースのワクチン（例えば、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチン）が含まれる。
【0295】
免疫標的剤の例としてはまた、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ラムブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル－Ｔが含まれる。
【0296】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、キナーゼ標的治療剤である治療有効量の抗がん剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0297】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、チボザニブ、またはバンデタニブ、またはこれらの薬学的に許容できる塩、ベバシズマブ（もしくはそのバイオシミラー）、またはラムシルマブ（もしくはそのバイオシミラー）である治療有効量の抗がん剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0298】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、治療有効量のチェックポイント阻害剤および治療有効量のキナーゼ標的治療剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0299】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、治療有効量のＰＤ－１阻害剤およびＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。一実施形態において、がんは、腎細胞癌、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、および胃がんから選択される。一実施形態において、がんは腎細胞癌である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、結腸直腸がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは胃がんである。一実施形態において、胃がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0300】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブ、およびこれらのバイオシミラーから選択される治療有効量のＰＤ－１阻害剤、ならびに治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。一実施形態において、がんは、腎細胞癌、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、および胃がんから選択される。一実施形態において、がんは腎細胞癌である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、結腸直腸がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは胃がんである。一実施形態において、胃がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0301】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、治療有効量のＰＤ－１阻害剤、および、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、チボザニブ、またはバンデタニブ、またはこれらの薬学的に許容できる塩、ベバシズマブ（もしくはそのバイオシミラー）、またはラムシルマブ（もしくはそのバイオシミラー）から選択される治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。一実施形態において、がんは、腎細胞癌、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、および胃がんから選択される。一実施形態において、がんは腎細胞癌である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、結腸直腸がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは胃がんである。一実施形態において、胃がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0302】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブ、およびこれらのバイオシミラーから選択される治療有効量のＰＤ－１阻害剤、ならびに、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、チボザニブ、またはバンデタニブ、またはこれらの薬学的に許容できる塩、ベバシズマブ（もしくはそのバイオシミラー）、またはラムシルマブ（もしくはそのバイオシミラー）から選択される治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。一実施形態において、固体形態の化合物１は、無水結晶形態の化合物１（形態１）、水和物結晶形態の化合物１（形態４）、非晶質形態の化合物１（形態３）、および化合物１（形態２）から選択される。前記方法の一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。一実施形態において、がんは腎細胞癌である。前記方法の一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。前記方法の一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは胃がんである。前記方法の一実施形態において、がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0303】
本発明はさらに、治療有効量の固体形態の化合物１またはその医薬組成物を、ササンリマブまたはそのバイオシミラーから選択されるＰＤ－１阻害剤、およびアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。一実施形態において、固体形態の化合物１は、無水結晶形態の化合物１（形態１）、水和物結晶形態の化合物１（形態４）、非晶質形態の化合物１（形態３）、および化合物１（形態２）から選択される。前記方法の一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。前記方法の一実施形態において、がんは腎細胞癌である。前記方法の一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。前記方法の一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは胃がんである。前記方法の一実施形態において、がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0304】
一態様において、本発明は、治療有効量の固体形態の化合物１（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）、ササンリマブまたはそのバイオシミラー、およびＶＥＧＦ阻害剤を、少なくとも１つの投与サイクルからなる投与スケジュールに従って、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記化合物１が１日目から１４日目に投与され、前記ササンリマブまたはそのバイオシミラーが１日目に投与され、そして前記ＶＥＧＦ阻害剤が１～２１日目に投与される、方法を提供する。前記方法の一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。前記方法の一実施形態において、がんは腎細胞癌である。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。前記方法の一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは胃がんである。前記方法の一実施形態において、がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0305】
一態様において、本発明は、治療有効量の固体形態の化合物１（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）、ササンリマブまたはそのバイオシミラー、およびＶＥＧＦ阻害剤を、少なくとも１つの投与サイクルからなる投与スケジュールに従って、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記化合物１が１日目から１４日目に１日に１回投与され、前記ササンリマブまたはそのバイオシミラーが１日目に投与され、そして前記ＶＥＧＦ阻害剤が１～２１日目に１日に２回投与される、方法を提供する。前記方法の一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。前記方法の一実施形態において、がんは、結腸直腸がん（マイクロサテライト安定な結腸直腸がんを含む）、子宮頸がん、胃がん（ＰＤ－Ｌ１陽性胃がんを含む）、食道がん、子宮内膜がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、黒色腫（粘膜または皮膚の）、メルケル細胞癌、高レベルのマイクロサテライト不安定性を有するがん（ＭＳＩ Ｈ腫瘍、例えばＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん）、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、小細胞性肺がん（ＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、および尿路上皮がんから選択される。前記方法の一実施形態において、がんは腎細胞癌である。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。前記方法の一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは胃がんである。前記方法の一実施形態において、がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0306】
一態様において、本発明は、治療有効量の固体形態の化合物１（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）、ササンリマブまたはそのバイオシミラー、およびＶＥＧＦ阻害剤を、少なくとも１つの投与サイクルからなる投与スケジュールに従って、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記化合物１が１日目から１４日目に１日に１回経口投与され、前記ササンリマブまたはそのバイオシミラーが１日目に皮下投与され、そして前記ＶＥＧＦ阻害剤が１～２１日目に１日に２回経口投与される、方法を提供する。前記方法の一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。前記方法の一実施形態において、がんは、結腸直腸がん（マイクロサテライト安定な結腸直腸がんを含む）、子宮頸がん、胃がん（ＰＤ－Ｌ１陽性胃がんを含む）、食道がん、子宮内膜がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、黒色腫（粘膜または皮膚の）、メルケル細胞癌、高レベルのマイクロサテライト不安定性を有するがん（ＭＳＩ－Ｈ腫瘍、例えばＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん）、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、小細胞性肺がん（ＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、および尿路上皮がんから選択される。前記方法の一実施形態において、がんは腎細胞癌である。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。前記方法の一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは胃がんである。前記方法の一実施形態において、がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0307】
一態様において、本発明は、治療有効量の固体形態の化合物１（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）、ササンリマブまたはそのバイオシミラー、およびＶＥＧＦ阻害剤を、少なくとも１つの投与サイクルからなる投与スケジュールに従って、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記化合物１が１日目から１４日目に１日に１回経口投与され、前記ササンリマブまたはそのバイオシミラーが１日目に２２５ｍｇの用量で皮下投与され、そして前記ＶＥＧＦ阻害剤が１～２１日目に１日に２回経口投与され、前記ＶＥＧＦ阻害剤の各用量が５ｍｇを含む、方法を提供する。一実施形態において、第２の用量の前記ＶＥＧＦ阻害剤は、前記ＶＥＧＦ阻害剤の初回投与の約１２時間後に投与される。前記方法の一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。前記方法の一実施形態において、がんは、結腸直腸がん（マイクロサテライト安定な結腸直腸がんを含む）、子宮頸がん、胃がん（ＰＤ－Ｌ１陽性胃がんを含む）、食道がん、子宮内膜がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、黒色腫（粘膜または皮膚の）、メルケル細胞癌、高レベルのマイクロサテライト不安定性を有するがん（ＭＳＩ－Ｈ腫瘍、例えばＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん）、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、小細胞性肺がん（ＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、および尿路上皮がんから選択される。前記方法の一実施形態において、がんは腎細胞癌である。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。前記方法の一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。前記方法の一実施形態において、がんは胃がんである。前記方法の一実施形態において、がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0308】
一態様において、本発明は、治療有効量の固体形態の化合物１（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）、ササンリマブまたはそのバイオシミラー、およびＶＥＧＦ阻害剤を、少なくとも１つの投与サイクルからなる投与スケジュールに従って、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記固体形態の化合物１が１日目から１４日目に１日に１回経口投与され、前記固体形態の化合物１の各用量が２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの前記固体形態の化合物１を含み、前記ササンリマブまたはそのバイオシミラーが１日目に２２５ｍｇの用量で皮下投与され、そして前記ＶＥＧＦ阻害剤が１～２１日目に１日に２回経口投与され、前記ＶＥＧＦ阻害剤の各用量が５ｍｇを含む、方法を提供する。
【0309】
一態様において、本発明は、治療有効量の固体形態の化合物１（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）、ササンリマブ、およびアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩であるＶＥＧＦ阻害剤を、少なくとも１つの投与サイクルからなる投与スケジュールに従って、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記固体形態の化合物１が１日目から１４日目に１日に１回経口投与され、前記固体形態の化合物１の各用量が２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの前記固体形態の化合物１を含み、前記ササンリマブが１日目に２２５ｍｇの用量で皮下投与され、そして前記アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩が１～２１日目に１日に２回経口投与され、前記アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩の各用量が、遊離塩基として計算された５ｍｇのアキシチニブを含む、方法を提供する。
【0310】
治療有効量の固体形態の化合物１（例えば、本明細書において開示されている固体形態のいずれか）、ササンリマブ、およびＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置するための、本明細書において開示されているいずれかの方法の一実施形態において、第２の用量の前記ＶＥＧＦ阻害剤は、前記ＶＥＧＦ阻害剤の初回投与の約１２時間後に投与される。前記方法の一実施形態において、がんは、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである。前記方法の一実施形態において、がんは、結腸直腸がん（マイクロサテライト安定な結腸直腸がんを含む）、子宮頸がん、胃がん（ＰＤ－Ｌ１陽性胃がんを含む）、食道がん、子宮内膜がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、黒色腫（粘膜または皮膚の）、メルケル細胞癌、高レベルのマイクロサテライト不安定性を有するがん（ＭＳＩ－Ｈ腫瘍、例えばＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん）、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、小細胞性肺がん（ＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、および尿路上皮がんから選択される。前記方法の一実施形態において、がんは腎細胞癌である。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。前記方法の一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。本明細書において開示されているいずれかの方法の一実施形態において、がんは、マイクロサテライト安定な結腸直腸がんである。本明細書において開示されているいずれかの方法の一実施形態において、がんは胃がんである。本明細書において開示されているいずれかの方法の一実施形態において、がんはＰＤ－Ｌ１陽性胃がんである。
【0311】
本発明はさらに、本明細書において記載される治療有効量の非晶質固体分散物または本明細書において記載されるその医薬組成物、および治療有効量の１つまたは複数の抗がん剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0312】
本発明はさらに、本明細書において記載される治療有効量の非晶質固体分散物または本明細書において記載されるその医薬組成物、および治療有効量のＰＤ－１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0313】
本発明はさらに、本明細書において記載される治療有効量の非晶質固体分散物または本明細書において記載されるその医薬組成物、ならびに、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブ、またはこれらのバイオシミラーから選択される治療有効量のＰＤ－１阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0314】
本発明はさらに、本明細書において記載される治療有効量の非晶質固体分散物または本明細書において記載されるその医薬組成物、および治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0315】
本発明はさらに、本明細書において記載される治療有効量の非晶質固体分散物または本明細書において記載されるその医薬組成物、および、アキシチニブもしくはその薬学的に許容できる塩、またはベバシズマブもしくはそのバイオシミラーから選択される治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0316】
本発明はさらに、本明細書において記載される治療有効量の非晶質固体分散物または本明細書において記載されるその医薬組成物、治療有効量のＰＤ－１阻害剤、および治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0317】
本発明はさらに、本明細書において記載される治療有効量の非晶質固体分散物または本明細書において記載されるその医薬組成物、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはササンリマブ、またはこれらのバイオシミラーから選択される治療有効量のＰＤ－１阻害剤、ならびに、アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩およびベバシズマブまたはそのバイオシミラーから選択される治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0318】
本発明はさらに、本明細書において記載される治療有効量の非晶質固体分散物または本明細書において記載されるその医薬組成物、ササンリマブまたはそのバイオシミラーから選択される治療有効量のＰＤ－１阻害剤、およびアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0319】
本発明はさらに、本明細書において記載される治療有効量の非晶質固体分散物または本明細書において記載されるその医薬組成物、治療有効量のササンリマブ、および治療有効量のアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【0320】
本発明はさらに、がんの処置において使用するための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物を提供する。
【0321】
本発明はさらに、がんの処置において使用するための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物であって、化合物１の固体分散物がＰＤ－１阻害剤と組み合わせて使用される、医薬組成物を提供する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはササンリマブ、またはこれらのバイオシミラーから選択される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はササンリマブである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はペムブロリズマブである。
【0322】
本発明はさらに、がんの処置において使用するための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物であって、化合物１の固体分散物がＰＤ－１阻害剤およびＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて使用される、医薬組成物を提供する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはササンリマブ、またはこれらのバイオシミラーから選択される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はササンリマブである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はペムブロリズマブである。一実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩およびベバシズマブまたはそのバイオシミラーから選択される。一実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はササンリマブであり、ＶＥＧＦ阻害剤はアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である。
【0323】
本発明はさらに、がんの処置のための薬剤の製造において使用するための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物を提供する。
【0324】
本発明はさらに、がんの処置のための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0325】
本発明はさらに、がんの処置において使用するための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った固体形態の化合物１を提供する。
【0326】
本発明はさらに、がんの処置において使用するための、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて使用される、本明細書において記載される態様または実施形態に従った固体形態の化合物１を提供する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはササンリマブ、またはこれらのバイオシミラーから選択される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はササンリマブである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はペムブロリズマブである。
【0327】
本発明はさらに、がんの処置において使用するための、ＰＤ－１阻害剤およびＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて使用される、本明細書において記載される態様または実施形態に従った固体形態の化合物１を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはササンリマブ、またはこれらのバイオシミラーから選択される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はササンリマブである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はペムブロリズマブである。一実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩およびベバシズマブまたはそのバイオシミラーから選択される。一実施形態において、ＶＥＧＦ阻害剤は、アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はササンリマブであり、ＶＥＧＦ阻害剤はアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である。
【0328】
本発明はさらに、がんの処置のための薬剤の製造において使用するための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った固体形態を提供する。
【0329】
本発明はさらに、がんの処置のための、本明細書において記載される態様または実施形態に従った固体形態の使用を提供する。
【0330】
本明細書において使用される用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、別段の指示がない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症候を逆転させること、軽減させること、これらの進行を阻害すること、これらの進行を遅延させること、これらの発病を遅延させること、または予防することを意味する。本明細書において使用される用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、別段の指示がない限り、直前で定義した「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」の行為を指す。用語「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」としてはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含まれる。
【0331】
本明細書において使用される場合、用語「処置すること」は、例えばがんの処置に言及する場合、絶対的な用語であることを意図したものではない。例えば、臨床状況で使用される「がんの処置」および「がんを処置すること」は、有利なまたは所望の臨床結果を得ることを含むことを意図しており、がんを有する対象の状態の改善を含み得る。有利なまたは所望の臨床結果としては、限定はしないが、以下の１つまたは複数が含まれる：新生細胞またはがん細胞の増殖の低減（または破壊）、新生細胞の転移の阻害、対象における転移の減少、腫瘍のサイズの縮小または減少、対象における１つまたは複数の腫瘍の成長速度の減少、対象での寛解期間の増大（例えば、処置を受けていないもしくは異なる処置を受けている類似のがんを有する対象における１つもしくは複数の基準と比較して、または処置前の同一の対象における１つもしくは複数の基準と比較して）、疾患の結果生じる症候の減少、疾患に罹患している患者のクオリティーオブライフの上昇（例えば、ＦＡＣＴ－ＧまたはＥＯＲＴＣ－ＱＬＱＣ３０を使用して評価される）、疾患を処置するために必要な他の薬剤の用量の減少、疾患の進行の遅延、および／または疾患を有する対象の生存の延長。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存と比較した生存の延長、例えば、本明細書において記載される処置を受けていない対象と比較した全生存期間（ＯＳ）の増大、および／または本明細書において記載される処置を受けていない対象と比較した無進行生存（ＰＦＳ）の増大も意味し得る。
【0332】
本明細書において使用される用語「対象」としては、あらゆる恒温動物、例えば限定はしないが、ヒト、サル、または他の下等霊長類、ウマ、イヌ、ウサギ、モルモット、またはマウスが含まれる。一実施形態において、対象はヒトである。一実施形態において、対象は成人対象である。一実施形態において、対象は小児対象である。医療分野の当業者は、がんに罹患している対象および処置を必要としている対象を容易に同定することができる。
【0333】
本明細書において使用される用語「小児対象」は、診断または処置の時点で１６歳未満の対象を指す。用語「小児」は、新生児（誕生から１カ月齢）、乳児（１カ月から２歳まで）、児童（２歳から１２歳まで）、および青年（１２歳から２１歳（２１歳まで、しかし２２歳の誕生日は含まない））を含む様々な亜集団にさらに分けることができる。
【0334】
「改善」は、処置を投与されていない場合と比較した１つまたは複数の症候の低下または向上を意味する。「改善」としてはまた、症候の期間の短縮または低減も含まれる。
【0335】
本明細書において使用される場合、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」または「治療有効量」は、あらゆる１つまたは複数の有利なまたは所望の結果をもたらすために十分な量である。予防的使用では、有利なまたは所望の結果としては、リスクの排除もしくは低減、重症度の低下、または、疾患の生化学的、組織学的、および／もしくは行動的症候、その合併症、ならびに疾患の発生の際に現れる中間の病理学的表現型を含む、疾患の発生の遅延が含まれる。治療的使用では、有利なまたは所望の結果としては、様々な疾患もしくは状態（例えばがんなど）の１つもしくは複数の症候の発生の低減もしくは改善、疾患を処置するために必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の効果の増強、および／または疾患の進行の遅延などの臨床結果が含まれる。有効投与量は、１回または複数回の投与で投与され得る。本発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、直接的または間接的に予防的または治療的処置を達成するために十分な量である。臨床的背景において理解されているように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて達成され得る。
【0336】
当業者であれば、既知の方法に従って、対象に投与するための、本発明の組み合わせにおいて使用される各化合物の適切な量、用量、または投与量を、年齢、体重、全体的健康、投与される化合物、投与経路、処置が必要ながんの性質および進行度、ならびに他の薬剤の存在などの要素を考慮して決定することができる。
【0337】
本発明の典型的で具体的な実施形態
実施形態１．化合物１：
実施形態１．化合物１：
【0338】
【化6】
【0339】
実施形態２．薬学的に許容できるポリマーが、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ－ビニルラクタムのコポリマー、ポリアクリルアミド、およびポリアルキレンオキシド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、実施形態１に記載の非晶質固体分散物。
【0340】
実施形態３．薬学的に許容できるポリマーがセルロースエーテルポリマーである、実施形態２に記載の非晶質固体分散物。
【0341】
実施形態４．セルロースエーテルポリマーが、メチルセルロース、エチルセルロース、（ヒドロキシアルキル）セルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、および（ヒドロキシアルキル）アルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）からなる群から選択される、実施形態３に記載の非晶質固体分散物。
【0342】
実施形態５．セルロースエーテルポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、実施形態４に記載の非晶質固体分散物。
【0343】
実施形態６．ポリマーがセルロースエステルポリマーである、実施形態２に記載の非晶質固体分散物。
【0344】
実施形態７．セルロースエステルポリマーが、フタル酸セルロースまたはコハク酸セルロースである、実施形態６に記載の非晶質固体分散物。
【0345】
実施形態８．セルロースエステルポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である、実施形態７に記載の非晶質固体分散物。
【0346】
実施形態９．セルロースエステルポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｍ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｈ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）である、実施形態８に記載の非晶質固体分散物。
【0347】
実施形態１０．セルロースエステルポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）である、実施形態９に記載の非晶質固体分散物。
【0348】
実施形態１１．薬学的に許容できるポリマーが、ポリアクリレートまたはポリメタクリレートである、実施形態２に記載の非晶質固体分散物。
【0349】
実施形態１２．ポリアクリレートまたはポリメタクリレートが、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、ブチルメタクリレート／２－ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）、およびポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）からなる群から選択される、実施形態１１に記載の非晶質固体分散物。
【0350】
実施形態１３．ポリアクリレートまたはポリメタクリレートが、メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（１：１）である、実施形態１２に記載の非晶質固体分散物。
【0351】
実施形態１４．薬学的に許容できるポリマーが、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマーまたはコポリマーである、実施形態２に記載の非晶質固体分散物。
【0352】
実施形態１５．薬学的に許容できるポリマーが、Ｎ－ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーである、実施形態１４の非晶質固体分散物。
【0353】
実施形態１６．薬学的に許容できるポリマーが、ポリビニルピロリドンおよび酢酸ビニル（ＰＶＰ－ＶＡ）のコポリマーである、実施形態１５の非晶質固体分散物。
【0354】
実施形態１７．薬学的に許容できるポリマーがポリアクリルアミドである、実施形態２に記載の非晶質固体分散物。
【0355】
実施形態１８．薬学的に許容できるポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、およびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーである、実施形態２に記載の非晶質固体分散物。
【0356】
実施形態１９．薬学的に許容できるポリマーがポリアルキレンオキシドである、実施形態２に記載の非晶質固体分散物。
【0357】
実施形態２０．薬学的に許容できるポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｍ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース－Ｈ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）、ポリビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー（ＰＶＰ－ＶＡ）、メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（１：１）、またはポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニル（ソルプラス）である、実施形態１の非晶質固体分散物。
【0358】
実施形態２１．前記化合物１が、非晶質固体分散物の約２５重量％～５０重量％の量で存在する、実施形態１～２０のいずれか一つに記載の非晶質固体分散物。
【0359】
実施形態２２．前記化合物１が、非晶質固体分散物の約５０重量％の量で存在する、実施形態２１に記載の非晶質固体分散物。
【0360】
実施形態２３．前記ポリマーに対する前記化合物１の比率が約１：１～約１：３である、実施形態１～２２のいずれか一つに記載の非晶質固体分散物。
【0361】
実施形態２４．前記ポリマーに対する前記化合物１の比率が約１：１である、実施形態２３に記載の非晶質固体分散物。
【0362】
実施形態２５．非晶質固体分散物が、２５℃／６０％相対湿度または４０℃／７５％相対湿度で１３週間保存した後に、構造
【0363】
【化7】
【0364】
実施形態２６．前記固体分散物が、噴霧乾燥された分散物である、実施形態１～２５のいずれか一つに記載の非晶質固体分散物。
【0365】
実施形態２７．実施形態１～２６のいずれか一つに記載の前記非晶質固体分散物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【0366】
実施形態２８．少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤が、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤を含む、実施形態２７に記載の医薬組成物。
【0367】
実施形態２９．前記医薬品組成物の総重量に対して：
（ａ）１０重量％～６５重量％の前記非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）１４重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
（ａ）１０重量％～６５重量％の前記非晶質固体分散物、
（ｂ）１４重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）１４重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～１．２５重量％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
【0368】
実施形態３０．前記医薬品組成物の総重量に対して、
（ａ）１０重量％～７５重量％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）０重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～４重量％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
（ａ）１０重量％～７５重量％の本発明の非晶質固体分散物、
（ｂ）８重量％～５０重量％の結合剤、
（ｃ）０重量％～５０重量％の充填剤、
（ｄ）１重量％～６重量％の崩壊剤、
（ｅ）０．１重量％～４重量％の流動促進剤、および
（ｆ）０．２５重量％～１．２５重量％の潤滑剤
を含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
【0369】
実施形態３１．前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％、２０重量％、５０重量％、または６５重量％の前記非晶質固体分散物を含む、実施形態２８～３０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0370】
実施形態３２．前記結合剤が、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、実施形態２８～３１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0371】
実施形態３３．結合剤が微晶質セルロースである、実施形態２８～３２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0372】
実施形態３４．約２１．２５重量％の前記結合剤を含む、実施形態２８～３３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0373】
実施形態３５．充填剤が、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微晶質セルロース、アルファデンプン、およびショ糖エステルからなる群から選択される、実施形態２８～３４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0374】
実施形態３６．充填剤がラクトース一水和物である、実施形態２８～３５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0375】
実施形態３７．約２１．２５重量％の前記充填剤を含む、実施形態２８～３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0376】
実施形態３８．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファデンプン、およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される、実施形態２８～３７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0377】
実施形態３９．崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、実施形態２８～３８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0378】
実施形態４０．約６重量％の前記崩壊剤を含む、実施形態２８～３９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0379】
実施形態４１．流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、およびタルクからなる群から選択される、実施形態２８～４０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0380】
実施形態４２．前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素またはリン酸三カルシウムである、実施形態２８～４１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0381】
実施形態４３．約１重量％の前記流動促進剤を含む、実施形態２８～４２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0382】
実施形態４４．潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物からなる群から選択される、実施形態２８～４３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0383】
実施形態４５．潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、実施形態２８～４４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0384】
実施形態４６．約０．５％の前記潤滑剤を含む、実施形態２８～４５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0385】
実施形態４７．前記医薬組成物の総重量に対して約５０重量％の前記非晶質固体分散物を含む、実施形態２８～４６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0386】
実施形態４８．被覆剤をさらに含む、実施形態２８～４７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0387】
実施形態４９．前記組成物が経口投与のために製剤される、実施形態２８～４８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0388】
実施形態５０．前記組成物が、錠剤またはカプセルとして製剤される、実施形態２８～４９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0389】
実施形態５１． ２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの化合物１を含む、実施形態２８～５０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【0390】
実施形態５２． ２５ｍｇまたは１００ｍｇの化合物１を含む、実施形態５１に記載の医薬組成物。
【0391】
実施形態５３．無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）。
【0392】
実施形態５４． －１２４．５および－１１３．８ｐｐｍから選択される少なくとも１つの共鳴値±０．２ｐｐｍを含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態５３に記載の無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）。
【0393】
実施形態５５． －１２４．５および－１１３．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態５３に記載の無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）。
【0394】
実施形態５６． ５．２、１０．０、１４．９、１８．８、および２０．３度２シータ±０．２度２シータでの特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態５３～５５のいずれか一つに記載の無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）。
【0395】
実施形態５７．水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）。
【0396】
実施形態５８． －１１４．３および－１２０．３ｐｐｍから選択される少なくとも１つの共鳴値±０．２ｐｐｍを含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態５７に記載の水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）。
【0397】
実施形態５９． －１１４．３および－１２０．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態５８に記載の水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）。
【0398】
実施形態６０． ６．７、８．９、１３．３、２１．２、および２３．６度２シータ±０．２度２シータでの特徴的ピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態５７～５９のいずれか一つに記載の水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）。
【0399】
実施形態６１．非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）。
【0400】
実施形態６２． －１２７．９および－１１２．７ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態６１に記載の非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）。
【0401】
実施形態６３．実施形態５３～６２のいずれか一つに記載のある形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【0402】
実施形態６４．実施形態２７～５２および６３のいずれか一つに記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
【0403】
実施形態６５．前記がんが、ＴＡＭに関連するがんである、実施形態６４に記載の方法。
【0404】
実施形態６６．前記がんが、ｃ－Ｍｅｔに関連するがんである、実施形態６４に記載の方法。
【0405】
実施形態６７．前記がんが、子宮頸がん、胃がん、食道がん、肝細胞癌、黒色腫（例えば、粘膜または皮膚の）、メルケル細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）腫瘍（例えば、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん）、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、小細胞性肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、腎細胞癌、または尿路上皮癌である、実施形態６４に記載の方法。
【0406】
実施形態６８．前記がんが、切除不能または転移性である、実施形態６４～６７のいずれか一つに記載の方法。
【0407】
実施形態６９．医薬組成物が、治療有効量の１つまたは複数の抗がん剤と組み合わせて投与される、実施形態６４～６８のいずれか一つに記載の方法。
【0408】
実施形態７０．抗がん剤が免疫療法剤である、実施形態６９に記載の方法。
【0409】
実施形態７１．免疫療法剤がＰＤ－１阻害剤である、実施形態７０に記載の方法。
【0410】
実施形態７２．ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブからなる群から選択される、実施形態７１に記載の方法。
【0411】
実施形態７３．ＰＤ－１阻害剤がササンリマブである、実施形態７２に記載の方法。
【0412】
実施形態７４．抗がん剤がＶＥＧＦ阻害剤である、実施形態７０に記載の方法。
【0413】
実施形態７５．抗がん剤が、アキシチニブもしくはその薬学的に許容できる塩、またはベバシズマブである、実施形態７４に記載の方法。
【0414】
実施形態７６．抗がん剤が、アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である、実施形態７５に記載の方法。
【0415】
実施形態７７．医薬組成物が、治療有効量のＰＤ－１阻害剤および治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与される、実施形態６９に記載の方法。
【0416】
実施形態７８．医薬組成物が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびササンリマブからなる群から選択される、治療有効量のＰＤ－１阻害剤、ならびにアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩、およびベバシズマブからなる群から選択される、治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与される、実施形態７７に記載の方法。
【0417】
実施形態７９．医薬組成物が、ササンリマブである治療有効量のＰＤ－１阻害剤、およびアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与される、実施形態７８に記載の方法。
【0418】
実施形態８０．前記医薬組成物、前記ササンリマブ、および前記ＶＥＧＦ阻害剤が、少なくとも１つの投与サイクルからなる投与スケジュールに従って投与され、各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記医薬組成物が１日目から１４日目に投与され、前記ササンリマブが１日目に投与され、そして前記ＶＥＧＦ阻害剤が１～２１日目に投与される、実施形態７９に記載の方法。
【0419】
実施形態８１．実施形態５３～６２のいずれか一つに記載の治療有効量の化合物、ササンリマブであるＰＤ－１阻害剤、ならびにアキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩およびベバシズマブからなる群から選択されるＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
【0420】
実施形態８２．ＶＥＧＦ阻害剤が、アキシチニブまたはその薬学的に許容できる塩である、実施形態６１に記載の方法。
【0421】
８３．ＶＥＧＦ阻害剤がベバシズマブである、実施形態８１に記載の方法。
【0422】
実施形態８４．前記形態の化合物１、前記ササンリマブ、および前記ＶＥＧＦ阻害剤が、少なくとも１つの投与サイクルからなる投与スケジュールに従って投与され、各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記化合物１が１日目から１４日目に投与され、前記ササンリマブが１日目に投与され、そして前記ＶＥＧＦ阻害剤が１～２１日目に投与される、実施形態８１～８３のいずれか一つに記載の方法。
【0423】
実施形態８５．前記形態の化合物１が、１日目から１４日目に１日に１回経口投与される、実施形態８４に記載の方法。
【0424】
実施形態８６．前記形態の化合物１の各用量が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの前記形態の化合物１を含む、実施形態８５に記載の方法。
【0425】
実施形態８７．前記ササンリマブが１日目に皮下投与される、実施形態８４～８６のいずれか一つに記載の方法。
【0426】
実施形態８８．ササンリマブの前記用量が２２５ｍｇのササンリマブを含む、実施形態８７に記載の方法。
【0427】
実施形態８９．前記ＶＥＧＦ阻害剤が１～２１日目に１日に２回経口投与される、実施形態８４～８８のいずれか一つに記載の方法。
【0428】
実施形態９０．前記ＶＥＧＦ阻害剤の各用量が、５ｍｇの前記ＶＥＧＦ阻害剤を含む、実施形態８９に記載の方法。
【0429】
実施形態９１．がんが、ＭＥＴエキソン１４突然変異を有するがんである、実施形態８４～９０のいずれか一つに記載の方法。
【0430】
実施形態９２．がんが、子宮頸がん、胃がん、食道がん、肝細胞癌、黒色腫（例えば、粘膜もしくは皮膚の）、メルケル細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）腫瘍（例えば、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん）、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、小細胞性肺がん（例えば非小細胞肺がん）、腎細胞癌、または尿路上皮癌である、実施形態８４～９０のいずれか一つに記載の方法。
【0431】
実施形態９３．がんが、腎細胞癌、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、または胃がんである、実施形態８４～９０のいずれか一つに記載の方法。
【0432】
実施形態９４．対象がヒトである、実施形態６４～９３のいずれか一つに記載の方法。
【0433】
実施形態９５．がんの処置のための、実施形態２７～５２のいずれか一つに記載の、化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物の使用。
【0434】
実施形態９６．がんの処置のための薬剤の製造において使用するための、実施形態２７～５２のいずれか一つに記載の、化合物１の非晶質固体分散物を含む医薬組成物。
【実施例0435】
以下で提供される実施例および調製物は、本発明の特定の実施形態をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は以下の実施例の範囲によって限定されないことが理解される。
【0436】
本発明を説明する、以下で示す非限定的な実施例および調製物において、以下の略記、定義、および分析手順は、以下の通り参照され得る。
【0437】
【表19-1】
【0438】
【表19-2】
【0439】
一般的方法
一般的方法１
特徴的ピークの決定のための粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）方法
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットを、１５ｍｍの連続照明に設定した。回折される放射線をＰＳＤ－Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器によって検出し、検出器ＰＳＤの開口部を４．１２３度に設定した。Ｘ線管の電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ－シータゴニオメーターにおいて、０．０１度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用して、３．０～４０．０度２シータのＣｕ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）で収集した。散乱線除去スクリーンを、１．５ｍｍの一定距離に設置した。サンプルは、データ収集の間、回転させた。サンプルは、これらをシリコン製の低バックグラウンドサンプルホルダー内に置くことによって調製し、収集の間に回転させた。データをＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析を、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって行った。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索の前には処理しなかった。ＥＶＡソフトウェアのピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値１で選択されたピークを使用して、予備のピーク指定を行った。妥当性を確実にするために、調整は手動で行った。自動指定のアウトプットは視覚的にチェックし、ピーク位置はピーク最大値に調整した。≧３％の相対強度を有するピークを一般に選択した。典型的には、分離されていないまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＰＸＲＤから得られるピーク位置に関連する典型的な誤差は、ＵＳＰにおいて、最大＋／－０．２度２シータであると言及された（ＵＳＰ－９４１）。
一般的方法１
特徴的ピークの決定のための粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）方法
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットを、１５ｍｍの連続照明に設定した。回折される放射線をＰＳＤ－Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器によって検出し、検出器ＰＳＤの開口部を４．１２３度に設定した。Ｘ線管の電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ－シータゴニオメーターにおいて、０．０１度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用して、３．０～４０．０度２シータのＣｕ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）で収集した。散乱線除去スクリーンを、１．５ｍｍの一定距離に設置した。サンプルは、データ収集の間、回転させた。サンプルは、これらをシリコン製の低バックグラウンドサンプルホルダー内に置くことによって調製し、収集の間に回転させた。データをＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析を、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって行った。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索の前には処理しなかった。ＥＶＡソフトウェアのピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値１で選択されたピークを使用して、予備のピーク指定を行った。妥当性を確実にするために、調整は手動で行った。自動指定のアウトプットは視覚的にチェックし、ピーク位置はピーク最大値に調整した。≧３％の相対強度を有するピークを一般に選択した。典型的には、分離されていないまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＰＸＲＤから得られるピーク位置に関連する典型的な誤差は、ＵＳＰにおいて、最大＋／－０．２度２シータであると言及された（ＵＳＰ－９４１）。
【0440】
一般的方法２
１９Ｆ固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分光法：
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を、Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光器内に置かれたＣＰＭＡＳプローブで行った。材料を、４ｍｍのＺｒＯ２ローターに詰めた。Ｏリングドライブキャップを、無水結晶形態の化合物１（形態１）に使用した。標準的なＶｅｓｐｅｌドライブキャップを、化合物１（形態２）、水和物結晶形態の化合物１（形態４）、および非晶質の化合物１（形態３）に使用した。１５．０ｋＨｚのマジックアングルスピニング速度を、全ての固体形態に使用した。
１９Ｆ固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分光法：
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を、Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光器内に置かれたＣＰＭＡＳプローブで行った。材料を、４ｍｍのＺｒＯ２ローターに詰めた。Ｏリングドライブキャップを、無水結晶形態の化合物１（形態１）に使用した。標準的なＶｅｓｐｅｌドライブキャップを、化合物１（形態２）、水和物結晶形態の化合物１（形態４）、および非晶質の化合物１（形態３）に使用した。１５．０ｋＨｚのマジックアングルスピニング速度を、全ての固体形態に使用した。
【0441】
１９Ｆ ｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリングマジックアングルスピニング（ＭＡＳ）実験を使用して収集した。８０～１００ｋＨｚの位相変調プロトンデカップリング磁場を、スペクトル取得の際に適用した。スペクトルは、無水結晶形態の化合物１（形態１）、化合物１（形態２）、水和物結晶形態の化合物１（形態４）、および非晶質の化合物１（形態３）でそれぞれ３．５秒、１８秒、１８秒、および３．５秒の待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）で収集した。スキャンの数は、適切な信号ノイズ比を得るように調整した。１９Ｆ化学シフトのスケールを、トリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中で５０％／５０％ｖ／ｖ）の外部標準で１９Ｆ ＭＡＳ実験を使用して参照し、その共鳴を－７６．５４ｐｐｍに設定した。
【0442】
自動ピークピックを、Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．６ソフトウェアを使用して行った。全般的に、５％相対強度の閾値を予備のピーク選択に使用した。自動ピークピックの出力を視覚的にチェックして妥当性を確実にし、必要であれば、調整を手動で行った。具体的な固体ＮＭＲピーク値がここで報告されているが、これらのピーク値には範囲があり、それは、機器、サンプル、およびサンプル調製物の差異が理由である。これは、ピーク位置に固有のばらつきを理由として、固体ＮＭＲの技術分野においてよくあることである。１９Ｆの化学シフトのｘ軸値の典型的なばらつきは、結晶固体ではおよそプラスまたはマイナス０．２ｐｐｍであり、非晶質の固体ではプラスまたはマイナス０．５ｐｐｍである。ここで報告されている固体ＮＭＲピークの高さは、相対強度である。固体ＮＭＲの強度は、実験パラメータの実際の設定およびサンプルの熱履歴に応じて変化し得る。
【0443】
（比較例１）
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態２）の合成および特徴付け
化合物１を、ＷＯ２０２０／０４７１８４の実施例７２において記載されているように、また、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０２０／０４７１８４の実施例７２において記載されている調製物１および調製物６５において記載されている合成中間体を使用して、調製した。これらのプロセスの説明を以下に再掲する。
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態２）の合成および特徴付け
化合物１を、ＷＯ２０２０／０４７１８４の実施例７２において記載されているように、また、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０２０／０４７１８４の実施例７２において記載されている調製物１および調製物６５において記載されている合成中間体を使用して、調製した。これらのプロセスの説明を以下に再掲する。
【0444】
ステップＡ： ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール（２３．５ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）、１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１４．６ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３０．０ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中（７５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（１×３００ｍＬ、１×１００ｍＬ）で再抽出した。組み合わされた有機相を水（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３６．４ｇ、１００％）を得た。
【0445】
ステップＢ： ＴＦＡ（２５０ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３６ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、付属の還流コンデンサーで、Ｎ２下で、６０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン（３×７５ｍＬ）を利用して、残留ＴＦＡを共沸した。暗色の混合物を、撹拌しながら、水性ＮａＨＣＯ３（全部で１５０ｍＬ）で慎重に処理した。二相の混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。黄褐色の懸濁液が得られ、これを１０分間撹拌した。懸濁液を次いで濾過した。固体（生成物）を水（５０ｍＬ）で、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。固体中の残留水分を、６０℃での回転蒸発（３×１００ｍＬ）によるトルエン共沸によって除去して、４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２３ｇ、８８％）を得た。
【0446】
ステップＣ： ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２２ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物（乳鉢および乳棒によって粉砕した）に、Ｉ２（４１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで１時間、Ｎ２下で加熱した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）の飽和水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１×２５０ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を１０％のＬｉＣｌ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２９ｇ、７０％）を得た。
【0447】
ステップＤ： ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２９ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１３．６ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注ぎ、そして水（５００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。暗褐色の油をシリカゲル上で精製して（ヘキサン中で３０％のＥｔＯＡｃ）、４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２４．２ｇ、６１％）を得た。
【0448】
ステップＥ： ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＳｎＣｌ２－２Ｈ２Ｏ（５９．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで１時間、Ｎ２下で加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。濃厚な混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、固体が溶解するまで撹拌し、次いで、５Ｎの水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で塩基性化した。得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を分液漏斗に移し、相を分離した。水性相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。組み合わされた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３－フルオロ－４－（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イルオキシ）アニリン（２６．９ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
【0449】
ステップＦ：室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８８７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８１３μＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を、次いで、３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン（７６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分け、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ヘキサン中に３０～１００％のＥｔＯＡｃ）、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１．１３ｇ、９５％）を得た。
【0450】
ステップＧ： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｄ－アラニノール（６１μＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびピロール－２－カルボン酸（０．０１４５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に懸濁し、混合物をＡｒ（ｇ）で５分間、脱気した。ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）を添加し、混合物を、密閉した試験管内で６０℃まで一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分け、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ＤＣＭ中に０～５％のＭｅＯＨ）、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（９８ｍｇ、５３重量％）を白色の固体として得た。
【0451】
ステップＨ： ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を３５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＲＴで４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ＤＣＭ中に０～７．５％のＭｅＯＨ）、非晶質の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態２）（６８ｍｇ、８３％）を固体として得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５９２．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.30 (m,
1H), 7.27 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.02
(m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 1.51 (d, 6H), 1.34 (d, 3H).
1H), 7.27 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.02
(m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 1.51 (d, 6H), 1.34 (d, 3H).
【0452】
ステップＨで単離された化合物を粉末Ｘ線回折によって特徴付けし、化合物１（形態２）と指定した。
【0453】
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６Ｇ回折計を使用して行った。回折した放射線照射をＤ／ｔｅＸ Ｕｌｔｒａ２検出器によって検出した。Ｘ線管の電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。データは、ＭｉｎｉＦｌｅｘゴニオメーターにおいて、０．０１°のステップ幅および５．００°／分のステップ速度を使用して、３．０～４５．０°２シータのＣｕ波長で収集した。入射スリットボックスを１．２５°に設定し、長さ制限スリットを１０ｍｍに設定した。サンプルは収集の間には回転させなかった。サンプルは、これらをシリコン製の低バックグラウンドサンプルホルダー内に置くことによって準備した。
【0454】
データを、ＳｍａｒｔＬａｂ Ｓｔｕｄｉｏ ＩＩ（バージョン４．３．１４７．０）ソフトウェアを使用して収集し、分析した。ＰＸＲＤデータファイル内のピークを自動的に同定したこのソフトウェアは、二次導関数法と、それに続く手動のピーク選択を使用していた。全般的に、≧３％の相対強度を有するピークを選択した。図４は、Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（３－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ］フェニル｝－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態２）のＰＸＲＤパターンを示している。表６は、角度２シータ（±０．２度２シータ）でのＮ－｛３－フルオロ－４－［（３－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ］フェニル｝－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態２）のＰＸＲＤピークを示している。
【0455】
【表20】
【0456】
図５は、－１１５．３ｐｐｍ（１００％の相対強度）および－１２５．８ｐｐｍ（５２％の相対強度）±０．５ｐｐｍでの特徴的ピークを有する、化合物１（形態２）の１９Ｆ ｓｓＮＭＲスペクトルを示している（＃はスピニングサイドバンドを示す）。
【0457】
（比較例２）
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリドの調製
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１４．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１０％のＭｅＯＨに溶解し、塩化水素（４．８７ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）（イソプロピルアルコール中に５～６Ｍ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１．２Ｌ）に撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物を２０分間撹拌し、得られた固体を濾過によって単離し、そして高真空で一晩乾燥させて、非晶質の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリド（１１．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、７７．８％の収量）を黄色の固体として得た。
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリドの調製
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１４．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１０％のＭｅＯＨに溶解し、塩化水素（４．８７ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）（イソプロピルアルコール中に５～６Ｍ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１．２Ｌ）に撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物を２０分間撹拌し、得られた固体を濾過によって単離し、そして高真空で一晩乾燥させて、非晶質の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリド（１１．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、７７．８％の収量）を黄色の固体として得た。
【0458】
（実施例３）
無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）の調製および特徴付け
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩（５ｇ）およびジクロロメタン（４５容積）を室温で組み合わせた。得られた混合物のｐＨを、２％の炭酸水素ナトリウム溶液（２容積）で約ｐＨ５～６に調整した。ｐＨを次いで、個別のバッファー溶液（炭酸水素ナトリウム溶液、１０容積）で約ｐＨ７．２に調整した。有機相を分離し、４０℃で約５～１０容積まで濃縮した。アセトン（３０容積）を次いでチャージし、混合物を約５～１０容積に濃縮した。さらなるアセトン（２０容積）を添加し、混合物を２５～３０℃で２４時間撹拌した。混合物を次いで約１０容積に濃縮し、約３℃まで冷却した。白色の固体を回収し、窒素下で乾燥させて、８２％の収量の無水結晶形態の化合物１（形態１）を得た。
無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）の調製および特徴付け
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドのＨＣｌ塩（５ｇ）およびジクロロメタン（４５容積）を室温で組み合わせた。得られた混合物のｐＨを、２％の炭酸水素ナトリウム溶液（２容積）で約ｐＨ５～６に調整した。ｐＨを次いで、個別のバッファー溶液（炭酸水素ナトリウム溶液、１０容積）で約ｐＨ７．２に調整した。有機相を分離し、４０℃で約５～１０容積まで濃縮した。アセトン（３０容積）を次いでチャージし、混合物を約５～１０容積に濃縮した。さらなるアセトン（２０容積）を添加し、混合物を２５～３０℃で２４時間撹拌した。混合物を次いで約１０容積に濃縮し、約３℃まで冷却した。白色の固体を回収し、窒素下で乾燥させて、８２％の収量の無水結晶形態の化合物１（形態１）を得た。
【0459】
無水結晶形態の化合物１（形態１）のＰＸＲＤパターンが図１Ａに示されている。無水結晶形態の化合物１（形態１）のＰＸＲＤピークのリストおよび相対強度のデータは、表１Ａで示されている。無水結晶形態の化合物１（形態１）の特徴的なＰＸＲＤピークのリストおよび相対強度のデータは、表１Ｂに示されている。無水結晶形態の化合物１（形態１）の１９Ｆ ｓｓＮＭＲスペクトルは、図１Ｂに示されている。１９Ｆ ｓｓＮＭＲのピークは表１Ｃに示されている。
【0460】
（実施例４）
水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）の調製および特徴付け
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）を、メタノール（９．４ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）と組み合わせた。混合物を室温で６日間撹拌した。得られた白色の固体を回収し、ＭｅＯＨ（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、そして周囲空気中で乾燥させて、水和物結晶形態の化合物１（形態４）を得た。収量：４３１ｍｇ、８７％。
水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）の調製および特徴付け
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）を、メタノール（９．４ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）と組み合わせた。混合物を室温で６日間撹拌した。得られた白色の固体を回収し、ＭｅＯＨ（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、そして周囲空気中で乾燥させて、水和物結晶形態の化合物１（形態４）を得た。収量：４３１ｍｇ、８７％。
【0461】
水和物結晶化合物１（形態４）のＰＸＲＤパターンを図２Ａに示す。水和物結晶化合物１（形態４）のＰＸＲＤピークのリストおよび相対強度のデータを表２Ａに示す。水和物結晶化合物１（形態４）の特徴的なＰＸＲＤピークのリストおよび相対強度のデータを表２Ｂに示す。水和物結晶化合物１（形態４）の１９Ｆ ｓｓＮＭＲスペクトルを図２Ｂに示す。１９Ｆ ｓｓＮＭＲのピークを表２Ｃに示す。
【0462】
（実施例５）
非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）の調製および特徴付け
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを、予熱したホットプレートの上にあるアルミニウムパンに添加した。ホットプレートは中に設定し、温度設定はなかった。アルミニウムパン上におよそ５秒間載せた後、混合物は、わずかに赤みのある黄色の油に融解した。混合物は液体窒素中ですぐに冷却した。材料の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）分析は、非晶質固体と一致していた。形態３のＰＸＲＤパターンを図３Ｂに示す。
非晶質形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態３）の調製および特徴付け
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを、予熱したホットプレートの上にあるアルミニウムパンに添加した。ホットプレートは中に設定し、温度設定はなかった。アルミニウムパン上におよそ５秒間載せた後、混合物は、わずかに赤みのある黄色の油に融解した。混合物は液体窒素中ですぐに冷却した。材料の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）分析は、非晶質固体と一致していた。形態３のＰＸＲＤパターンを図３Ｂに示す。
【0463】
（実施例６）
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）の形態１、２、および４の間での比較分析
吸湿性
水の収着および脱離をＤＶＳ－Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎで分析した。微量天秤を、毎月、１００ｍｇの基準分銅で較正する。約８ｍｇのＡＰＩ（形態１、形態２、または形態４）をサンプルパンに添加し、ＤＶＳ－ＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎのチャンバＡの中に置いた。相対湿度（ＲＨ）％は０％で１時間保持し、そして１０％きざみで９０％まで増大させ、次いで、１０％きざみで０％まで低下させた。ステップは、＜０．００１％のｄｍ／ｄｔ変化が最短３０分で見られた場合、または１２０分間の最大ステップ時間に達した場合に、完了したとみなした。ＤＶＳ分析の後に残っている粉末材料をＰＸＲＤおよび偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって分析して、回折パターンの変化が観察されるかを判定した。
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）の形態１、２、および４の間での比較分析
吸湿性
水の収着および脱離をＤＶＳ－Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎで分析した。微量天秤を、毎月、１００ｍｇの基準分銅で較正する。約８ｍｇのＡＰＩ（形態１、形態２、または形態４）をサンプルパンに添加し、ＤＶＳ－ＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎのチャンバＡの中に置いた。相対湿度（ＲＨ）％は０％で１時間保持し、そして１０％きざみで９０％まで増大させ、次いで、１０％きざみで０％まで低下させた。ステップは、＜０．００１％のｄｍ／ｄｔ変化が最短３０分で見られた場合、または１２０分間の最大ステップ時間に達した場合に、完了したとみなした。ＤＶＳ分析の後に残っている粉末材料をＰＸＲＤおよび偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって分析して、回折パターンの変化が観察されるかを判定した。
【0464】
ＤＳＣ
サンプルは、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって、ＤＳＣ２５００を使用して分析した。参照パンおよび蓋（Ｔｚｅｒｏアルミニウム）を秤量し、オートサンプラーを介して機器に入れた。約２ｍｇの試験化合物を、重量が分かっているアルミニウムパン（Ｔｚｅｒｏ）に添加し、重量が分かっているＴｚｅｒｏアルミニウム製の蓋を使用して非気密的に密閉した。圧着したサンプルパンを、オートサンプラーを介して機器に入れた。この機器での方法は、０℃から２８０℃まで１０℃／分の傾斜に調整され、細胞は、定期的な乾燥窒素パージ下にあった。データは、市販されているソフトウェアであるＴＲＩＯＳを使用して分析した。
サンプルは、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって、ＤＳＣ２５００を使用して分析した。参照パンおよび蓋（Ｔｚｅｒｏアルミニウム）を秤量し、オートサンプラーを介して機器に入れた。約２ｍｇの試験化合物を、重量が分かっているアルミニウムパン（Ｔｚｅｒｏ）に添加し、重量が分かっているＴｚｅｒｏアルミニウム製の蓋を使用して非気密的に密閉した。圧着したサンプルパンを、オートサンプラーを介して機器に入れた。この機器での方法は、０℃から２８０℃まで１０℃／分の傾斜に調整され、細胞は、定期的な乾燥窒素パージ下にあった。データは、市販されているソフトウェアであるＴＲＩＯＳを使用して分析した。
【0465】
クロマトグラフィー法
化合物１のアッセイおよび不純物を判定するための方法は、以下で記載する条件を伴う勾配逆相ＨＰＬＣ法であった。特定されたおよび特定されていない不純物の定量は、面積パーセントによって行われる。ＨＰＬＣは、ＤＡＤ検出器を用いるＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＵＰＬＣを使用して行った。データは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＯｐｅｎＬａｂ ＣＤＳ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ（バージョン３．０．３２）を使用して分析した。
化合物１のアッセイおよび不純物を判定するための方法は、以下で記載する条件を伴う勾配逆相ＨＰＬＣ法であった。特定されたおよび特定されていない不純物の定量は、面積パーセントによって行われる。ＨＰＬＣは、ＤＡＤ検出器を用いるＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＵＰＬＣを使用して行った。データは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＯｐｅｎＬａｂ ＣＤＳ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ（バージョン３．０．３２）を使用して分析した。
【0466】
【表21】
【0467】
安定性の判定のためのおよび吸湿後のＰＸＲＤ法
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６Ｇ回折計を使用して行った。回折した放射線照射をＤ／ｔｅＸ Ｕｌｔｒａ２検出器によって検出した。Ｘ線管の電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。データを、ＭｉｎｉＦｌｅｘゴニオメーターにおいて、０．０２度のステップ幅および２．００度／分のステップ速度を使用して、３．０～４５．０度２シータのＣｕ波長で収集した。入射スリットボックスを１．２５度に設定し、長さ制限スリットを１０ｍｍに設定した。サンプルは収集の間には回転させなかった。サンプルは、これらをシリコン製の低バックグラウンドサンプルホルダー内に置くことによって調製した。データを、ＳｍａｒｔＬａｂ Ｓｔｕｄｉｏ ＩＩ（バージョン４．３．１４７．０）ソフトウェアを使用して収集し、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアを使用して分析した。
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６Ｇ回折計を使用して行った。回折した放射線照射をＤ／ｔｅＸ Ｕｌｔｒａ２検出器によって検出した。Ｘ線管の電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。データを、ＭｉｎｉＦｌｅｘゴニオメーターにおいて、０．０２度のステップ幅および２．００度／分のステップ速度を使用して、３．０～４５．０度２シータのＣｕ波長で収集した。入射スリットボックスを１．２５度に設定し、長さ制限スリットを１０ｍｍに設定した。サンプルは収集の間には回転させなかった。サンプルは、これらをシリコン製の低バックグラウンドサンプルホルダー内に置くことによって調製した。データを、ＳｍａｒｔＬａｂ Ｓｔｕｄｉｏ ＩＩ（バージョン４．３．１４７．０）ソフトウェアを使用して収集し、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアを使用して分析した。
【0468】
熱安定性
熱安定性のデータを、示差走査熱量測定を使用して得た。ＤＳＣスキャンに基づくと、無水結晶性化合物１（形態１）は１７８℃まで安定であり、水和物結晶化合物１（形態４）はおよそ１２３℃まで安定であった。化合物１（形態２）はおよそ２８℃まで安定であった。
熱安定性のデータを、示差走査熱量測定を使用して得た。ＤＳＣスキャンに基づくと、無水結晶性化合物１（形態１）は１７８℃まで安定であり、水和物結晶化合物１（形態４）はおよそ１２３℃まで安定であった。化合物１（形態２）はおよそ２８℃まで安定であった。
【0469】
吸湿性のデータ
吸湿性のデータを、吸湿分析を使用して得た（表７）。この分析に基づくと、無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、非吸湿性である。しかし、化合物１（形態２）は吸湿性であり、２５℃および６０％ＲＨでおよそ５％の重量増加を伴う。
吸湿性のデータを、吸湿分析を使用して得た（表７）。この分析に基づくと、無水結晶形態の化合物１（形態１）および水和物結晶形態の化合物１（形態４）は、非吸湿性である。しかし、化合物１（形態２）は吸湿性であり、２５℃および６０％ＲＨでおよそ５％の重量増加を伴う。
【0470】
全ての吸湿分析の最後の固体形態をＰＸＲＤで分析し、そしてこれは、ＰＸＲＤによると、入ってくる形態と一致しており、すなわち、固体形態の変化は、無水結晶形態の化合物１（形態１）、化合物１（形態２）、または水和物結晶形態の化合物１（形態４）では検出されなかった。
【0471】
【表22】
【0472】
化学的安定性のデータ
無水結晶形態の化合物１（形態１）、化合物１（形態２）、および水和物結晶形態の化合物１（形態４）のサンプルの純度を、ＨＰＬＣを使用して測定することによって、化学的安定性を評価した。形態１、形態２、および形態４（５℃で１週間保存した）の各々のコントロールサンプルの化学的純度を、７０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）の湿度チャンバ内で１週間保存した形態１、形態２、および形態４の各々の化学的安定性と比較した。結果を表８に示す。形態２は、７０℃および７５％ＲＨで１週間での最大の分解を示した。形態１および４は、形態２よりも著しく低い分解を示した。形態４は、形態１および２と比較して最少の量の分解を示した。
無水結晶形態の化合物１（形態１）、化合物１（形態２）、および水和物結晶形態の化合物１（形態４）のサンプルの純度を、ＨＰＬＣを使用して測定することによって、化学的安定性を評価した。形態１、形態２、および形態４（５℃で１週間保存した）の各々のコントロールサンプルの化学的純度を、７０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）の湿度チャンバ内で１週間保存した形態１、形態２、および形態４の各々の化学的安定性と比較した。結果を表８に示す。形態２は、７０℃および７５％ＲＨで１週間での最大の分解を示した。形態１および４は、形態２よりも著しく低い分解を示した。形態４は、形態１および２と比較して最少の量の分解を示した。
【0473】
固体形態の化学的安定性サンプルを、実験の最後にＰＸＲＤで分析した。形態１および形態４のサンプルは、ＰＸＲＤ分析によって変化を示さなかった。形態２のコントロールサンプルもまた、いかなる変化も示さなかった。しかし、形態２のサンプルは、７０℃／７５％ＲＨで１週間後に、約４．２度２シータでのピークの低下を示した。
【0474】
【表23】
【0475】
（実施例７）
化合物１の非晶質固体分散物の化学的および物理的安定性
化合物１の非晶質固体分散物の化学的および物理的安定性を評価するために、５０％の化合物１：５０％のＨＰＭＣＡＳ－Ｌまたは５０％の化合物１：５０％のＨＰＭＣのいずれかを含む、化合物１の非晶質固体分散物を、開放されたおよび閉鎖された容器内で２５℃／６０％ＲＨで、ならびに開放されたおよび閉鎖された容器内で４０℃／７５％ＲＨで、１３週間保存した。これらの非晶質固体分散物を次いで、非晶質の物理的状態の変化についてＰＸＲＤによって、化学的純度についてＨＰＬＣによって、および粒子形態学についてＳＥＭによって評価した。
化合物１の非晶質固体分散物の化学的および物理的安定性
化合物１の非晶質固体分散物の化学的および物理的安定性を評価するために、５０％の化合物１：５０％のＨＰＭＣＡＳ－Ｌまたは５０％の化合物１：５０％のＨＰＭＣのいずれかを含む、化合物１の非晶質固体分散物を、開放されたおよび閉鎖された容器内で２５℃／６０％ＲＨで、ならびに開放されたおよび閉鎖された容器内で４０℃／７５％ＲＨで、１３週間保存した。これらの非晶質固体分散物を次いで、非晶質の物理的状態の変化についてＰＸＲＤによって、化学的純度についてＨＰＬＣによって、および粒子形態学についてＳＥＭによって評価した。
【0476】
表９は、総不純物と、記載された条件下で最大の成長を示し、以下の構造：
【0477】
【化8】
【0478】
いくつかの他の＜ＬＯＱ（０．０５％）の低レベルの不純物もまた観察された。
【0479】
【表24】
【0480】
１３週間後の安定性試験のサンプルは、Ｇ－ＩＢ ｎｏｎ－ｓｉｎｋ試験において溶解についても（実施例８）、ならびに物理的安定性、外見、および結晶性についても評価した。ｍＤＳＣによると、Ｔｇにおいて顕著な変化は見られなかった。ＳＥＭ画像は、固体分散物が、表面が滑らかな崩壊した球状粒子からなることを明らかにし、ＰＸＲＤ、１９Ｆ ｓｓＮＭＲ、およびＳＥＭによって明らかにされたところによると、結晶性の兆候はなかった。化合物１の形態は、非晶質形態の化合物１（形態３）と一致することが観察された。図６は、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを１：１の比率で含む非晶質固体分散物のＰＸＲＤパターンを示す。図７は、化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｌを１：１の比率で含む非晶質固体分散物の１９Ｆ ｓｓＮＭＲスペクトルを示す。
【0481】
（実施例８）
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）の非晶質固体分散物のｎｏｎ－ｓｉｎｋ溶解分析
このアッセイは、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）の非晶質固体分散物のインビトロでの溶解能を、サンプルを胃バッファー（ＧＢ）から腸バッファー（ＩＢ）に移動させる溶解試験を使用して判定するために使用される手順を記載している。胃から腸へのバッファー（Ｇ－ＩＢ）移動の溶解試験を使用して、空の胃を模倣するためにより低いｐＨ値である培地にまず投与されたときの原薬の溶解度を超える薬物（すなわち化合物１）の過飽和を測定する。遊離薬物およびミセル中の薬物の組み合わせ濃度を、種を単離するための超遠心分離および濃度を測定するための高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して決定した。このアッセイにおいて試験した非晶質固体分散物は、以下の組成を有していた：２５：７５の化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、２５：７５の化合物１：ＰＶＰ－ＰＡ、５０：５０の化合物１：ＨＰＭＣ、５０：５０の化合物１：ＰＶＰ－ＰＡ、および５０：５０の化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ。このアッセイのデータを表４に示す。
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）の非晶質固体分散物のｎｏｎ－ｓｉｎｋ溶解分析
このアッセイは、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物１）の非晶質固体分散物のインビトロでの溶解能を、サンプルを胃バッファー（ＧＢ）から腸バッファー（ＩＢ）に移動させる溶解試験を使用して判定するために使用される手順を記載している。胃から腸へのバッファー（Ｇ－ＩＢ）移動の溶解試験を使用して、空の胃を模倣するためにより低いｐＨ値である培地にまず投与されたときの原薬の溶解度を超える薬物（すなわち化合物１）の過飽和を測定する。遊離薬物およびミセル中の薬物の組み合わせ濃度を、種を単離するための超遠心分離および濃度を測定するための高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して決定した。このアッセイにおいて試験した非晶質固体分散物は、以下の組成を有していた：２５：７５の化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、２５：７５の化合物１：ＰＶＰ－ＰＡ、５０：５０の化合物１：ＨＰＭＣ、５０：５０の化合物１：ＰＶＰ－ＰＡ、および５０：５０の化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ。このアッセイのデータを表４に示す。
【0482】
Ａ．溶液の調製－一般的手順（容積は必要に応じて大きくまたは小さくすることができる）
１． ２×リン酸緩衝溶液（２×ＰＢＳ）、ｐＨ６．５５
フラスコに、２．４ｇのＮａＣｌ、２．６８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏおよび３．１８ｇのＫＨ２ＰＯ４を添加した。水（２５０ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を、全ての固体が溶解するまで撹拌した。ｐＨを次いで、１０ＮのＮａＯＨで６．５５に調整した。
１． ２×リン酸緩衝溶液（２×ＰＢＳ）、ｐＨ６．５５
フラスコに、２．４ｇのＮａＣｌ、２．６８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏおよび３．１８ｇのＫＨ２ＰＯ４を添加した。水（２５０ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を、全ての固体が溶解するまで撹拌した。ｐＨを次いで、１０ＮのＮａＯＨで６．５５に調整した。
【0483】
２．胃バッファー（ＧＢ）受容溶液：水中に０．０１ＮのＨＣｌ。
適切な容器において、１ＮのＨＣＬを９９ｍＬの精製水と混合した。溶液のｐＨが２．０±０．０５であることを確認したか、または必要に応じて調整した。この調製物を、温度制御された箱の中で、３７℃で保存した。
適切な容器において、１ＮのＨＣＬを９９ｍＬの精製水と混合した。溶液のｐＨが２．０±０．０５であることを確認したか、または必要に応じて調整した。この調製物を、温度制御された箱の中で、３７℃で保存した。
【0484】
３．腸バッファー（ＩＢ）受容溶液：１％のＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ；ＦａＳＳＩＦ（飢餓状態疑似腸液）、ＦｅＳＳＩＦ（満腹状態疑似腸液）、およびＦａＳＳＧＦ（飢餓状態疑似胃液）を含有する）を含有する２×ＰＢＳ、ｐＨ６．５５。
適切な量の２×ＰＢＳを３７℃まで温めた。ＳＩＦ粉末（１％（ｗ／ｖ））を２×ＰＢＳに添加し、混合物を、固体が溶解するまで撹拌した。この調製物を温度制御されたチャンバにおいて３７℃で保存し、これを調製した日と同日に使用した。
適切な量の２×ＰＢＳを３７℃まで温めた。ＳＩＦ粉末（１％（ｗ／ｖ））を２×ＰＢＳに添加し、混合物を、固体が溶解するまで撹拌した。この調製物を温度制御されたチャンバにおいて３７℃で保存し、これを調製した日と同日に使用した。
【0485】
Ｂ．標準調製物
１． １００％の標準試薬
化合物１（参照標準）を、２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で秤量した（試験標的用量／６）。
１０ｍＬの希釈剤（５：１のアセトニトリル：水）を添加した。
約１０分間超音波処理して、固体材料を溶解させた。
固体材料が溶解したことを視覚的に確認し、必要であればさらに超音波処理した。
溶液を室温まで冷却した。
１． １００％の標準試薬
化合物１（参照標準）を、２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で秤量した（試験標的用量／６）。
１０ｍＬの希釈剤（５：１のアセトニトリル：水）を添加した。
約１０分間超音波処理して、固体材料を溶解させた。
固体材料が溶解したことを視覚的に確認し、必要であればさらに超音波処理した。
溶液を室温まで冷却した。
【0486】
２． ５０％の標準試薬
３ｍＬの１００％の標準試薬を２０ｍＬのシンチレーションバイアルにピペットで移した。
３ｍＬの希釈剤をホールピペットによって添加し、良く混合した。
３ｍＬの１００％の標準試薬を２０ｍＬのシンチレーションバイアルにピペットで移した。
３ｍＬの希釈剤をホールピペットによって添加し、良く混合した。
【0487】
３． ２５％の標準試薬
１ｍＬの１００％の標準試薬を２０ｍＬのシンチレーションバイアルにピペットで移した。
３ｍＬの希釈剤をホールピペットによって添加し、良く混合した。
１ｍＬの１００％の標準試薬を２０ｍＬのシンチレーションバイアルにピペットで移した。
３ｍＬの希釈剤をホールピペットによって添加し、良く混合した。
【0488】
４． １０％の標準試薬
１ｍＬの１００％の標準試薬を２０ｍＬのシンチレーションバイアルにピペットで移した。
９ｍＬの希釈剤をホールピペットに添加し、良く混合した。
１ｍＬの１００％の標準試薬を２０ｍＬのシンチレーションバイアルにピペットで移した。
９ｍＬの希釈剤をホールピペットに添加し、良く混合した。
【0489】
５． １％の標準試薬
１ｍＬの１０％の標準試薬を２０ｍＬのシンチレーションバイアルにピペットで移した。
９ｍＬの希釈剤をホールピペットによって添加し、良く混合した。
１ｍＬの１０％の標準試薬を２０ｍＬのシンチレーションバイアルにピペットで移した。
９ｍＬの希釈剤をホールピペットによって添加し、良く混合した。
【0490】
Ｃ．胃から腸へのバッファーの微量遠心溶解の手順
この試験は、特注の加熱／撹拌ブロック（１００ｒｐｍの撹拌）を有するｐＩＯＮμＤｉｓｓ装置において３７℃で行った。
この試験は、特注の加熱／撹拌ブロック（１００ｒｐｍの撹拌）を有するｐＩＯＮμＤｉｓｓ装置において３７℃で行った。
【0491】
Ｃ１．非晶質固体分散物サンプルの調製（典型的には、濃度は２００～２０００μｇＡ／ｍＬである）
２組、適切な量（±５％）の非晶質固体分散物を秤量し、撹拌棒を有する２５ｍＬのガラス容器に移した。
２組、適切な量（±５％）の非晶質固体分散物を秤量し、撹拌棒を有する２５ｍＬのガラス容器に移した。
【0492】
Ｃ２． ＧＢの微量遠心溶解
時点は５分および２５分であった。サンプリング手順は、各サンプリング時点の２分前に開始した。
ステップ１： １０ｍＬに事前に較正された１０ｍＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、１０ｍＬのＧＢを各容器に添加した。
ステップ２：タイマーをスタートさせた。
ステップ３：タイマーが３分になったら、２５０μＬのアリコートを各容器から取り出し、２ｍＬの微量遠心管に添加した。サンプル管を１５８００ＲＣＦ（Ｓｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ Ｍｉｃｒｏ ２１遠心分離機では１３０００ＲＰＭ）で１分間、遠心分離した。
ステップ４：事前に較正された２５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、２５０μＬの希釈剤（５：１のアセトニトリル：水）を、１分間の遠心分離の間の各サンプリング時点に対応するＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ５： ５分の時に、事前に較正された５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、５０μＬの上清を各サンプル管から抽出し、２５０μＬの希釈剤を含有し、各サンプリング時点に対応する、ＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ６：各バイアルをセプタムですぐに密封し、キャップを圧着した。
ステップ７：密封されたバイアルを２回反転させて混合した。
ステップ８：タイマーが２３分になったら（２５分の時点で）、ステップ３～８を反復した。
時点は５分および２５分であった。サンプリング手順は、各サンプリング時点の２分前に開始した。
ステップ１： １０ｍＬに事前に較正された１０ｍＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、１０ｍＬのＧＢを各容器に添加した。
ステップ２：タイマーをスタートさせた。
ステップ３：タイマーが３分になったら、２５０μＬのアリコートを各容器から取り出し、２ｍＬの微量遠心管に添加した。サンプル管を１５８００ＲＣＦ（Ｓｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ Ｍｉｃｒｏ ２１遠心分離機では１３０００ＲＰＭ）で１分間、遠心分離した。
ステップ４：事前に較正された２５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、２５０μＬの希釈剤（５：１のアセトニトリル：水）を、１分間の遠心分離の間の各サンプリング時点に対応するＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ５： ５分の時に、事前に較正された５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、５０μＬの上清を各サンプル管から抽出し、２５０μＬの希釈剤を含有し、各サンプリング時点に対応する、ＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ６：各バイアルをセプタムですぐに密封し、キャップを圧着した。
ステップ７：密封されたバイアルを２回反転させて混合した。
ステップ８：タイマーが２３分になったら（２５分の時点で）、ステップ３～８を反復した。
【0493】
Ｃ３． ＩＢの微量遠心溶解
時点は４、９０、および１８０分であった。サンプリング手順は、各サンプリング時点の２分前に開始した。
ステップ１： ３０分の時に、１０ｍＬに事前に較正された１０ｍＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、１０ｍＬのＩＢをガラス容器に添加した（パートＣ２、ステップ８）。得られた溶液は、ＰＢＳ中に０．５重量％のＳＩＦであり、ｐＨ６．５で、全部で２０ｍＬの流体であった。
ステップ２：タイマーを停止し、クリアし、そして再びスタートした。
ステップ３：タイマーが２分になったら、２５０μＬのアリコートを各容器から取り出し、２ｍＬの微量遠心管に添加した。サンプル管を１５８００ＲＣＦで１分間、遠心分離した。
ステップ４：事前に較正された２５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、２５０μＬの希釈剤（５：１のアセトニトリル：水）を、１分間の遠心分離の間の各サンプリング時点に対応するＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ５： ４分の時に、事前に較正された５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、５０μＬの上清を各サンプル管から抽出し、これを、２５０μＬの希釈剤を含有し、各サンプリング時点に対応する、ＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ６：各バイアルをセプタムですぐに密封し、キャップを圧着した。
ステップ７：密封されたバイアルを２回反転させて混合した。
ステップ８：タイマーが１８分になったら（２０分の時点で）、タイマーが８８分になったら（９０分の時点で）、そしてタイマーが１７８分になったら（１８０分の時点で）、ステップ３～７を反復した。
ステップ９：ステップ８の前に、９０分および１８０分の時点の後、トランスファーピペットを使用して、上清を各サンプル管からＢｅｃｋｍａｎ超遠心管にピペットで移した。これらのサンプルを、超遠心試験についてのセクションＣ４で記載されている作業のために保持した。
ステップ１０：試験した各化合物についての逆相効力方法を使用して、サンプルをＨＰＬＣによって分析した。
時点は４、９０、および１８０分であった。サンプリング手順は、各サンプリング時点の２分前に開始した。
ステップ１： ３０分の時に、１０ｍＬに事前に較正された１０ｍＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、１０ｍＬのＩＢをガラス容器に添加した（パートＣ２、ステップ８）。得られた溶液は、ＰＢＳ中に０．５重量％のＳＩＦであり、ｐＨ６．５で、全部で２０ｍＬの流体であった。
ステップ２：タイマーを停止し、クリアし、そして再びスタートした。
ステップ３：タイマーが２分になったら、２５０μＬのアリコートを各容器から取り出し、２ｍＬの微量遠心管に添加した。サンプル管を１５８００ＲＣＦで１分間、遠心分離した。
ステップ４：事前に較正された２５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、２５０μＬの希釈剤（５：１のアセトニトリル：水）を、１分間の遠心分離の間の各サンプリング時点に対応するＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ５： ４分の時に、事前に較正された５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、５０μＬの上清を各サンプル管から抽出し、これを、２５０μＬの希釈剤を含有し、各サンプリング時点に対応する、ＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ６：各バイアルをセプタムですぐに密封し、キャップを圧着した。
ステップ７：密封されたバイアルを２回反転させて混合した。
ステップ８：タイマーが１８分になったら（２０分の時点で）、タイマーが８８分になったら（９０分の時点で）、そしてタイマーが１７８分になったら（１８０分の時点で）、ステップ３～７を反復した。
ステップ９：ステップ８の前に、９０分および１８０分の時点の後、トランスファーピペットを使用して、上清を各サンプル管からＢｅｃｋｍａｎ超遠心管にピペットで移した。これらのサンプルを、超遠心試験についてのセクションＣ４で記載されている作業のために保持した。
ステップ１０：試験した各化合物についての逆相効力方法を使用して、サンプルをＨＰＬＣによって分析した。
【0494】
Ｃ４．遊離薬物＋ミセル濃度中の薬物を判定するための超遠心試験手順
超遠心機での分析は、試験の間中のあらゆる上清で行うことができたが、微量遠心試験の９０分および１８０分のサンプルで典型的には行った。
ステップ１：セクションＣ３で記載した試験手順をステップ９までなぞった。
ステップ２：トランスファーピペットを使用して、上清を各サンプル管からＢｅｃｋｍａｎ超遠心管にピペットで移した。
ステップ３：サンプルを、超遠心機において３６５９００ＲＣＦ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｏｐｔｉｍａ Ｍａｘでは８００００ＲＰＭ）で８分間、３７℃で遠心分離した。
ステップ４：事前に較正された２５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、２５０μＬの希釈剤（５：１のアセトニトリル：水）をＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ５：上清（５０μＬ）を、事前に較正された５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して各超遠心サンプルから抽出して、２５０μＬの希釈剤を含有するＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ６：各バイアルをセプタムですぐに密封し、キャップを圧着した。
ステップ７：密封されたバイアルを２回反転させて混合した。
ステップ８：試験した各化合物についての逆相効力方法を使用して、サンプルをＨＰＬＣによって分析した。
超遠心機での分析は、試験の間中のあらゆる上清で行うことができたが、微量遠心試験の９０分および１８０分のサンプルで典型的には行った。
ステップ１：セクションＣ３で記載した試験手順をステップ９までなぞった。
ステップ２：トランスファーピペットを使用して、上清を各サンプル管からＢｅｃｋｍａｎ超遠心管にピペットで移した。
ステップ３：サンプルを、超遠心機において３６５９００ＲＣＦ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｏｐｔｉｍａ Ｍａｘでは８００００ＲＰＭ）で８分間、３７℃で遠心分離した。
ステップ４：事前に較正された２５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して、２５０μＬの希釈剤（５：１のアセトニトリル：水）をＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ５：上清（５０μＬ）を、事前に較正された５０μＬのＰｉｐｅｔｍａｎを使用して各超遠心サンプルから抽出して、２５０μＬの希釈剤を含有するＨＰＬＣバイアルに添加した。
ステップ６：各バイアルをセプタムですぐに密封し、キャップを圧着した。
ステップ７：密封されたバイアルを２回反転させて混合した。
ステップ８：試験した各化合物についての逆相効力方法を使用して、サンプルをＨＰＬＣによって分析した。
【0495】
Ｃ５． ＨＰＬＣパラメータ
【0496】
【表25】
【0497】
非晶質固体分散物の、薬物／ポリマーナノ凝集体を形成する能力は、薬物の経口吸収を向上させる。データは上の表４に示されている。
【0498】
（実施例９）
非晶質固体分散物の調製
表１０、表１１、および表１２に示すパラメータに従って、９０／１０のアセトン／水から、化合物１のいくつかの噴霧乾燥された非晶質固体分散物を調製し、噴霧乾燥したが、ここで、噴霧乾燥された非晶質固体分散物は、表に示すように、無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）または水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）を使用して調製される。
非晶質固体分散物の調製
表１０、表１１、および表１２に示すパラメータに従って、９０／１０のアセトン／水から、化合物１のいくつかの噴霧乾燥された非晶質固体分散物を調製し、噴霧乾燥したが、ここで、噴霧乾燥された非晶質固体分散物は、表に示すように、無水結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態１）または水和物結晶形態の（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（形態４）を使用して調製される。
【0499】
【表26】
【0500】
表１０の製剤に対応する各噴霧溶液は、２重量％の化合物１を有する９０／１０のアセトン／水中に調製した。これによって、標的溶媒中に化合物１を完全に可溶化することが可能となった。これらの製剤の各々を１２０ｐｓｉの標的溶液圧力で噴霧した。これは、３０ｇ／分のおおよその溶液流量と等しかった。これらの製剤の各々を、溶解率、熱特性、結晶性、残留溶媒、および形態学について評価した。
【0501】
表１０で調製された各ＳＤＤ製剤の粒子形態学を、ＳＥＭで評価した。全てのサンプルは、ほぼ完全なおよび崩壊した球体を示し、結晶または粒子が溶解している痕跡はなかった。
【0502】
各ＳＤＤをＰＸＲＤによって分析して、物理的状態を調べた。全てのサンプルは非晶質のハローを示し、結晶形態の化合物１の痕跡はなかった。
【0503】
【表27】
【0504】
表１１の製剤に対応する各噴霧溶液は、２重量％の化合物１を有する９０／１０のアセトン／水中に調製した。これによって、標的溶媒中に化合物１を完全に可溶化することが可能となった。これらの製剤の各々を１２０ｐｓｉの標的溶液圧力で噴霧した。これは、３０ｇ／分のおおよその溶液流量と等しかった。これらの製剤の各々を、溶解率、熱特性、結晶性、残留溶媒、および形態学について評価した。
【0505】
表１１に示す各ＳＤＤ製剤の粒子形態学を、ＳＥＭで評価した。全てのサンプルは、ほぼ完全なおよび崩壊した球体を示し、結晶または粒子が溶解している痕跡はなかった。
【0506】
各ＳＤＤをＰＸＲＤによって分析して、物理的状態を調べた。全てのサンプルは非晶質のハローを示し、結晶形態の化合物１の痕跡はなかった。
【0507】
【表28】
【0508】
表１２の製剤に対応する各噴霧溶液は、２．７５重量％または５重量％の化合物１を有する９０／１０のアセトン／水中に調製した。これによって、標的溶媒中に化合物１を完全に可溶化することが可能となった。製剤を、溶解率、熱特性、結晶性、残留溶媒、および形態学について評価した。
【0509】
表１２で調製された各ＳＤＤ製剤の粒子形態学を、ＳＥＭで評価した。全てのサンプルは、ほぼ完全なおよび崩壊した球体を示し、結晶または粒子が溶解している痕跡はなかった。
【0510】
各ＳＤＤをＰＸＲＤによって分析して、物理的状態を調べた。サンプルは非晶質のハローを示し、結晶形態の化合物１の痕跡はなかった。
【0511】
噴霧乾燥プロセスのために、化合物１／ＨＰＭＣＡＳ－Ｌを有する９０／１０アセトン水噴霧溶液を４５℃に予め加熱しておくことによって、より多くの固体含有量を達成することができる。
【0512】
（実施例１０）
進行したまたは転移性の充実性腫瘍を有する対象における、単剤療法としてのおよび組み合わせでの化合物１の、ファーストインヒューマンの薬物動態学、安全性、および忍容性の研究
論理的根拠
このファーストインヒューマン（ＦＩＨ）研究の目的は、選択された進行したまたは転移性の充実性腫瘍を有する対象における、非晶質の噴霧乾燥された分散物としての化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、および予備的活性を評価することである。用量設定がされると、相のパート１では単剤の化合物１で、パート２ではササンリマブとの組み合わせで、そしてパート３ではササンリマブおよびアキシチニブとの組み合わせで、安全性およびＰＫのデータが得られ、治験依頼者が、パート４において、単剤療法としてのおよび各組み合わせにおける化合物１の利用性を調査する（用量拡大）。
進行したまたは転移性の充実性腫瘍を有する対象における、単剤療法としてのおよび組み合わせでの化合物１の、ファーストインヒューマンの薬物動態学、安全性、および忍容性の研究
論理的根拠
このファーストインヒューマン（ＦＩＨ）研究の目的は、選択された進行したまたは転移性の充実性腫瘍を有する対象における、非晶質の噴霧乾燥された分散物としての化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、および予備的活性を評価することである。用量設定がされると、相のパート１では単剤の化合物１で、パート２ではササンリマブとの組み合わせで、そしてパート３ではササンリマブおよびアキシチニブとの組み合わせで、安全性およびＰＫのデータが得られ、治験依頼者が、パート４において、単剤療法としてのおよび各組み合わせにおける化合物１の利用性を調査する（用量拡大）。
【0513】
目標およびエンドポイント
化合物１の用量漸増（パート１は単剤療法、パート２はダブレット、およびパート３はトリプレットの用量漸増）
化合物１の用量漸増（パート１は単剤療法、パート２はダブレット、およびパート３はトリプレットの用量漸増）
【0514】
【表29-1】
【0515】
【表29-2】
【0516】
化合物１の用量拡大（パート４、コホート１～４）
【0517】
【表30】
【0518】
研究設計
全体的な設計
これは、選択された進行したまたは転移性の充実性腫瘍を有する成人参加者（対象）のコホートにおける、化合物１の、第１相、オープンラベル、多施設、複数用量、用量漸増、安全性、ＰＫ、バイオマーカー、および予備的有効性の研究である。参加者は、パート１の単剤療法の用量漸増コホート、パート２のササンリマブを伴うダブレットの用量漸増コホート、パート３のササンリマブおよびアキシチニブを伴うトリプレットの用量漸増コホート、およびパート４の用量拡大コホートに登録される。
全体的な設計
これは、選択された進行したまたは転移性の充実性腫瘍を有する成人参加者（対象）のコホートにおける、化合物１の、第１相、オープンラベル、多施設、複数用量、用量漸増、安全性、ＰＫ、バイオマーカー、および予備的有効性の研究である。参加者は、パート１の単剤療法の用量漸増コホート、パート２のササンリマブを伴うダブレットの用量漸増コホート、パート３のササンリマブおよびアキシチニブを伴うトリプレットの用量漸増コホート、およびパート４の用量拡大コホートに登録される。
【0519】
研究介入での処置は、疾患の進行、参加者の拒否、または許容できない毒性の発生のいずれかが生じるまで継続され、これらのうちのどれが最初に生じても適用される。
【0520】
各サイクルは２１日間の期間であり、最初は、１４日間のスケジュール（１日目～１４日目）での化合物１の経口的なＱＤ投与であり、次いで、７日間の無投与（１５日目～２１日目、すなわち、２週間のオン／１週間のオフ）である。化合物１の代替的な用量、頻度（例えば、ＢＩＤ投与、サイクル当たりの異なる投与日数、異なるサイクル期間）、およびＰＫの時点が、得られたデータに基づいて探求され得、オリジナルのレジメンから決定された同等な週間総用量で開始され（あらゆる代替的な投与レジメンがＢＬＲＭ ＥＷＯＣ基準を満たす）、研究施設に明確に伝えられる（ＰＡＣＬを介して）が、即時のプロトコルの修正は必要としない。この臨床研究は、用量漸増（パート１～３）および用量拡大（パート４、コホート１～４）を含む、４つのパートを含む。パート１～３は、漸増用量の化合物１を単剤療法として（パート１）、または組み合わせで（パート２および３）投与された参加者の連続コホートにおけるＥＷＯＣ原理を用いるＢＬＲＭを使用して、化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを推定する。パート４は、単剤療法としての（コホート１）、ササンリマブと組み合わせた（コホート２および３）、ならびにサンリマブおよびアキシチニブと組み合わせた（コホート４）化合物１を調べる。用量漸増の決定のため、パート１～４の間の移行のため、および、調査対象の選択された用量レベルの妥当性を、利用可能な得られたデータを含む全ての利用可能な安全情報に基づいて確認するための、新たなコホートの開設のために、ＤＬＲＭが利用される。
【0521】
パート１：化合物１での単剤療法の用量漸増
パート１は、選択された進行したまたは転移性の充実性腫瘍を有するおよそ２７人の参加者における用量漸増コホートにおいて、単剤の化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ（ＭＴＤｍ／ＲＰ２Ｄｍ）を推定する。
パート１は、選択された進行したまたは転移性の充実性腫瘍を有するおよそ２７人の参加者における用量漸増コホートにおいて、単剤の化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ（ＭＴＤｍ／ＲＰ２Ｄｍ）を推定する。
【0522】
パート１のバイオマーカーコホート：化合物１での単剤療法の用量漸増
ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが、利用可能な安全性／忍容性、有効性、ＰＫ、およびＰＤのデータの評価によって治験依頼者によって決定された単剤療法について取り組まれるため、治験依頼者は、所要の処置前および処置中の腫瘍生検（医学的に実行不可能でない限りであり、これは、スクリーニングの間／処置開始前に決定されるべきである）のために、最大で追加のおよそ１２人の参加者（２つの個別のバイオマーカーコホートの各々におよそ６人の参加者）を登録することができる。バイオマーカー研究が、研究対象の作用剤のインビボでの作用メカニズムおよび耐性の潜在的メカニズムの理解を助けるために使用される。これらの研究は、単剤としてのまたは他の化合物と組み合わせた化合物１の将来的な開発の助けとなり得、また、研究介入に応答し得る腫瘍サブタイプについての情報を提供し得る。
ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが、利用可能な安全性／忍容性、有効性、ＰＫ、およびＰＤのデータの評価によって治験依頼者によって決定された単剤療法について取り組まれるため、治験依頼者は、所要の処置前および処置中の腫瘍生検（医学的に実行不可能でない限りであり、これは、スクリーニングの間／処置開始前に決定されるべきである）のために、最大で追加のおよそ１２人の参加者（２つの個別のバイオマーカーコホートの各々におよそ６人の参加者）を登録することができる。バイオマーカー研究が、研究対象の作用剤のインビボでの作用メカニズムおよび耐性の潜在的メカニズムの理解を助けるために使用される。これらの研究は、単剤としてのまたは他の化合物と組み合わせた化合物１の将来的な開発の助けとなり得、また、研究介入に応答し得る腫瘍サブタイプについての情報を提供し得る。
【0523】
パート２：ササンリマブと組み合わせた、化合物１の用量漸増
パート２は、およそ６～１２人の参加者における、２２５ｍｇの一定用量のＳＣ Ｑ３Ｗのササンリマブと組み合わせた化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ（ＭＴＤｃ／ＲＰ２Ｄｃ）を推定する。
パート２は、およそ６～１２人の参加者における、２２５ｍｇの一定用量のＳＣ Ｑ３Ｗのササンリマブと組み合わせた化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ（ＭＴＤｃ／ＲＰ２Ｄｃ）を推定する。
【0524】
パート３：ササンリマブおよびアキシチニブと組み合わせた、化合物１の用量漸増
パート３は、ＭＴＤｃ／ＲＰ２Ｄｃ（ササンリマブと組み合わせた化合物１）が決定された後に開始され、およそ６～１２人の参加者における、２２５ｍｇの一定用量のＳＱ Ｑ３Ｗのササンリマブおよび５ｍｇの開始用量のＰＯ ＢＩＤのアキシチニブと組み合わせた化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ（ＭＴＤｔ／ＲＰ２Ｄｔ）を推定する。
パート３は、ＭＴＤｃ／ＲＰ２Ｄｃ（ササンリマブと組み合わせた化合物１）が決定された後に開始され、およそ６～１２人の参加者における、２２５ｍｇの一定用量のＳＱ Ｑ３Ｗのササンリマブおよび５ｍｇの開始用量のＰＯ ＢＩＤのアキシチニブと組み合わせた化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ（ＭＴＤｔ／ＲＰ２Ｄｔ）を推定する。
【0525】
単剤モデルおよび組み合わせモデルの両方のＢＬＲＭを使用して、化合物１での単剤療法の（パート１）、ササンリマブと組み合わせて投与された場合の（パート２）、ならびに、ササンリマブおよびアキシチニブと組み合わせて投与された場合の（パート３）ＤＬＴの関係をモデリングする。ＥＷＯＣ原理に従ったＢＬＲＭは、各コホートのＤＬＴの観察期間が完了した後、ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを決定するまでの、化合物１の用量漸増を導く。コホートにおける全ての参加者がＤＬＴの観察期間を完了した後、治験依頼者および治験責任医師によってＤＬＲＭが予定される。ＤＬＴは、安全性、ＰＫ、および他の関連するデータと共に、詳細に再調査され、次のコホートのための用量についての決定がなされる。最低でも３人の評価可能な参加者からなるコホートが、ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが決定されるまで、各用量レベルの化合物１で処理される。ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄコホートの拡張によってＲＰ２Ｄが決定／確認され、最低でも６人の参加者がＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで処置されることが期待される。
【0526】
毒性は、第１のサイクル（例えば、２１日間、サイクル１）のＤＬＴウィンドウ内で生じる場合には、ＤＬＴであるとみなされる。しかし、全体的な安全性およびＰＫのデータがＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの決定のために評価され、サイクル１の後に生じる、ＤＬＴの定義を満たし得るＡＥが再調査される。ＭＴＤよりも低い用量がＲＰ２Ｄのために検討されている場合には、安全性およびバイオマーカー／ＰＫのデータを十分な数の参加者において評価することを確実にするために、さらなる参加者に、この潜在的ＲＰ２Ｄでの投与が行われ得る。
【0527】
パート４：化合物１の用量拡大（コホート１～４）
パート１～３において化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが同定された後、単剤療法としての（コホート１）、ササンリマブと組み合わせた（コホート２～３）、ならびにササンリマブおよびアキシチニブと組み合わせた（コホート４）化合物１の安全性および予備的有効性をさらに評価するために、およそ８０人の参加者が４つの拡大コホートに登録される。
パート１～３において化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが同定された後、単剤療法としての（コホート１）、ササンリマブと組み合わせた（コホート２～３）、ならびにササンリマブおよびアキシチニブと組み合わせた（コホート４）化合物１の安全性および予備的有効性をさらに評価するために、およそ８０人の参加者が４つの拡大コホートに登録される。
【0528】
パート１においてＭＴＤｍ／ＲＰ２Ｄｍが同定された後、少なくとも１つの全身治療で事前に処置されたＭＥＴｅｘ１４－突然変異ＮＳＣＬＣを有するおよそ２０人の参加者がコホート１に登録され得、決定されたＭＴＤｍ／ＲＰ２Ｄｍでの化合物１単剤療法で処置される。
【0529】
パート２においてＭＴＤｃ／ＲＰ２Ｄｃが同定された後、ＴＭＢが中間の（次世代標的パネル［パネルＴＭＢ］または全エキソームシーケンシング［ＷＥＳ］のいずれかに基づいて≧６および＜１６の突然変異／Ｍｂ）進行した／転移性のＭＳＳ ＣＲＣを有し、許容できる代替治療選択肢がない、およそ２０人の参加者が、コホート２に登録され得、決定されたＭＴＤｃ／ＲＰ２Ｄｃでの化合物１およびササンリマブで処置され得る。
【0530】
パート２においてＭＴＤｃ／ＲＰ２Ｄｃが同定された後、少なくとも２回、しかし３回以下の全身治療レジメンで事前に処置された、ＰＤ－Ｌ１陽性の（例えば、２８－８ ｐｈａｒｍＤｘまたは同等物を使用して≧１のＣＰＳ）、ＰＤ－（Ｌ）１ナイーブの、進行したまたは転移性の胃がんを有するおよそ２０人の参加者が、コホート３に登録され得、決定されたＭＴＤｃ／ＲＰ２Ｄｃでの化合物１およびササンリマブで処置され得る。
【0531】
パート３においてＭＴＤｔ／ＲＰ２Ｄｔが同定された後、全身治療ナイーブの進行したまたは転移性のＲＣＣを有するおよそ２０人の参加者が、コホート４に登録され得、決定されたＭＴＤｔ／ＲＰ２Ｄｔでの化合物１およびササンリマブおよびアキシチニブで処置され得る。パート４、コホート４でのトリプレット組み合わせにおけるアキシチニブの開始用量は、５ｍｇ未満のＢＩＤであり得る。しかし、パート４、コホート４を前に進めるためには、この低用量のトリプレット組み合わせにおけるアキシチニブの期待される曝露量は、５ｍｇ ＢＩＤでのアキシチニブの単剤療法での曝露量（製品ラベルによる奨励）と同様でなければならない。
【0532】
臨床応答は各拡大コホートにおいて連続的にモニタリングされ、不十分な臨床的利益が見られる場合（例えば、最初の１０人の評価可能な参加者のうち０人または１人の応答）には、それぞれのコホートにおいて登録は中止され得る。
【0533】
開始用量
化合物１
パート１において、化合物１の開始用量は、２週間オン／１週間オフのスケジュールの２１日サイクルにおいてＱＤで投与される、２５ｍｇである。
化合物１
パート１において、化合物１の開始用量は、２週間オン／１週間オフのスケジュールの２１日サイクルにおいてＱＤで投与される、２５ｍｇである。
【0534】
この研究における開始用量の論理的根拠は、異種移植片マウスモデルにおけるＤＭＰＫ、薬力学、有効性、ならびに、ラットおよびイヌで見られる毒性を含む、全ての利用可能な非臨床データに基づく。開始用量を選択する目的は、薬理学的効果を有することが期待され、妥当な使用安全性がある用量を同定し、そして曝露を治療量以下用量まで最小にすることであった。
【0535】
計画された開始用量については、ＩＣＨ Ｓ９に従う。このガイダンスでは、齧歯動物におけるＳＴＤ１０の１／１０の用量に設定することが推奨されている。非齧歯動物が最適な種である場合には、ＨＮＳＴＤの１／６が適切な開始用量であるとみなされる。ＨＮＳＴＤは、致死性、命に関わる毒性、または不可逆的所見の形跡を生じさせない最大用量レベルとして定義される。ＳＴＤ１０の枠組みが適用される場合、ラットの２８日間のＧＬＰ研究で得られたＳＴＤ１０は３０ｍｇ／ｋｇ（１８０ｍｇ／ｍ２、ＨＥＤ＝２９２ｍｇ）であり、これは、ＦＩＨ研究における約２９．２ｍｇの開始用量をサポートする。イヌにおけるＨＮＳＴＤおよびＮＯＡＥＬは１５ｍｇ／ｋｇ（３００ｍｇ／ｍ２、ＨＥＤ＝４８６ｍｇ）であり、これは、ＦＩＨ研究における約８１ｍｇの開始用量をサポートする。ＰＫ／ＡＤＭＥのデータは最も関連のある種としてイヌを選択することをサポートするが、ラットでのＦＩＨ開始用量に基づくことは、安全性の観点から、より保守的なアプローチを示す。この研究における２５ｍｇの開始用量は、ＳＴＤ１０の約１０分の１である。
【0536】
化合物１の経口でのヒトＰＫの予測を、４つの非臨床種（マウス、ミニブタ、ラット、およびイヌのＩＶおよび用量漸増ＰＯのデータ）から得られたインビトロでのＤＭＰＫのデータおよびＰＫに基づいて行った。曝露量の比較は、血漿中の種依存性の遊離画分に基づく。最も感受性の高い２８日の毒性学種における化合物１の定常状態でのＡＵＣ０～２４値およびＣｍａｘ値（３０ｍｇ／ｋｇ用量群のラットのＳＴＤ１０）は、２５ｍｇ ＱＤのヒトコホートでの対応する予測値よりも１０倍超大きい。ＳＴＤ１０値と同程度の曝露量に近づけるために、計画された臨床的用量漸増スキームの最大用量レベルのみが予測される。２００ｍｇ ＱＤ投与後の、予測されたヒトの定常状態トラフ濃度は、１２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの有効な同系マウスＴＧＩモデルにおける推定されたトラフ濃度と同程度である。したがって、ヒトＰＫの予測は、未結合の化合物１の曝露比較に基づいて、安全な開始用量としての２５ｍｇ ＱＤをサポートし、約１００～２００ｍｇ ＱＤは、ヒトにおいて潜在的有効性を生じさせるための十分な標的適用範囲をもたらすことが予想される。
【0537】
全体として、これらのデータは、がんを有する参加者における、提案された用量での化合物１の最初の評価をサポートする。
【0538】
パート２において、ササンリマブと組み合わせた化合物１の開始用量は、パート１においてＢＬＲＭによって安全であることが事前に判定された最大の単剤療法用量よりも高くはない。開始用量はまた、パート１で得られたＤＬＴのデータ、ササンリマブについての過去のデータ、および２つの研究薬物の間の最小ＤＤＩの仮定を組み込むことによって誘導される、組み合わせＢＬＲＭにおけるＥＷＯＣ基準を満たさなくてはならない。
【0539】
パート３において、ササンリマブおよびアキシチニブと組み合わせた化合物１の開始用量は、パート２において決定されたＭＴＤｃ／ＲＰ２Ｄｃよりも高くはない。開始用量はまた、パート１で得られたＤＬＴのデータ、ササンリマブおよびアキシチニブについての過去のデータ、ならびに３つの研究薬物の間の最小ＤＤＩの仮定を組み込むことによって誘導される、組み合わせＢＬＲＭにおけるＥＷＯＣ基準を満たさなくてはならない。
【0540】
パート４において、化合物１の用量は、コホート１のパート１で決定されたＲＰ２Ｄｍ、コホート２および３でササンリマブと組み合わせてパート２において決定されたＲＰ２Ｄｃ、ならびに、コホート４でササンリマブおよびアキシチニブと組み合わせてパート３において決定されたＲＰ２Ｄｔとなる。
【0541】
ササンリマブ
パート２および３では、ササンリマブの用量は、各２１日サイクルの１日目に、２２５ｍｇ ＳＣ Ｑ３Ｗである。２２５ｍｇ ＳＣ Ｑ３Ｗの用量では、１２週間にわたる３００ｍｇ ＳＣ Ｑ４Ｗの用量強度と同一の用量強度が得られる。３００ｍｇ ＳＣ Ｑ４Ｗ用量を反復した後の、ササンリマブへの定常状態での曝露量は、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３ＷでのＩＶ投与の後に観察された曝露量の範囲内にあった。化合物１またはアキシチニブでの著しいＤＤＩのリスクは低いと予測される。１２週間の同一の用量強度を維持する代替的なササンリマブ投薬レジメンが、得られたデータに基づいて探求され得る。
パート２および３では、ササンリマブの用量は、各２１日サイクルの１日目に、２２５ｍｇ ＳＣ Ｑ３Ｗである。２２５ｍｇ ＳＣ Ｑ３Ｗの用量では、１２週間にわたる３００ｍｇ ＳＣ Ｑ４Ｗの用量強度と同一の用量強度が得られる。３００ｍｇ ＳＣ Ｑ４Ｗ用量を反復した後の、ササンリマブへの定常状態での曝露量は、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３ＷでのＩＶ投与の後に観察された曝露量の範囲内にあった。化合物１またはアキシチニブでの著しいＤＤＩのリスクは低いと予測される。１２週間の同一の用量強度を維持する代替的なササンリマブ投薬レジメンが、得られたデータに基づいて探求され得る。
【0542】
アキシチニブ
パート３では、アキシチニブの暫定的な開始用量は、５ｍｇ ＰＯ ＢＩＤの承認用量となる。化合物１またはササンリマブでの著しいＤＤＩのリスクは低いと予測される。５ｍｇが忍容されないかまたはＢＲＬＭ ＥＷＯＣ基準を満たさない場合には、５ｍｇ ＰＯ ＢＩＤの用量に加えて、３ｍｇおよび２ｍｇの２つのより低用量のアキシチニブが用量漸増の際に利用可能である。
パート３では、アキシチニブの暫定的な開始用量は、５ｍｇ ＰＯ ＢＩＤの承認用量となる。化合物１またはササンリマブでの著しいＤＤＩのリスクは低いと予測される。５ｍｇが忍容されないかまたはＢＲＬＭ ＥＷＯＣ基準を満たさない場合には、５ｍｇ ＰＯ ＢＩＤの用量に加えて、３ｍｇおよび２ｍｇの２つのより低用量のアキシチニブが用量漸増の際に利用可能である。
【0543】
投与された研究介入
【0544】
【表31】
【0545】
化合物１の用量レベルおよびスケジュール
【0546】
【表32】
【0547】
採用基準
以下の腫瘍タイプおよび前治療の要件を有する参加者：
パート１および２：
ａ．切除不能なまたは転移性の子宮頸がん、胃がん、食道がん、子宮内膜がん、ＨＣＣ、黒色腫（粘膜もしくは皮膚の）、メルケル細胞癌、ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ腫瘍、ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、ＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮癌の組織学的または細胞学的診断を有する参加者が適格である。説得力のある臨床的論理的根拠が治験責任医師によって提供され、治験依頼者によって承認される場合には、他の腫瘍タイプも許容され得る。前処置後に進行しており、利用可能な標準治療がない、または、参加者および彼らの処置担当医師による、標準治療が適切ではない旨の意見がある、もしくは標準治療を拒否している。
以下の腫瘍タイプおよび前治療の要件を有する参加者：
パート１および２：
ａ．切除不能なまたは転移性の子宮頸がん、胃がん、食道がん、子宮内膜がん、ＨＣＣ、黒色腫（粘膜もしくは皮膚の）、メルケル細胞癌、ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ腫瘍、ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、ＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮癌の組織学的または細胞学的診断を有する参加者が適格である。説得力のある臨床的論理的根拠が治験責任医師によって提供され、治験依頼者によって承認される場合には、他の腫瘍タイプも許容され得る。前処置後に進行しており、利用可能な標準治療がない、または、参加者および彼らの処置担当医師による、標準治療が適切ではない旨の意見がある、もしくは標準治療を拒否している。
【0548】
パート３：
ａ．淡明細胞成分を伴う切除不能な局所的に進行したまたは転移性の腎細胞癌が組織学的または細胞学的に確認された参加者。
ｂ．前処置後に進行しており、利用可能な標準治療がない。
ａ．淡明細胞成分を伴う切除不能な局所的に進行したまたは転移性の腎細胞癌が組織学的または細胞学的に確認された参加者。
ｂ．前処置後に進行しており、利用可能な標準治療がない。
【0549】
パート４、コホート１：
ａ． ＣＬＩＡまたは同様の認可をされた研究所における臨床ケアの通常の過程の間に判定されたところ、血漿および／または組織におけるＭＥＴｅｘ１４スキップ改変を有し、既知の同時発生的な発がん性ドライバーの改変を有さない、組織学的または細胞学的に確認された、進行した（局所的に進行したまたは転移性の）ＮＳＣＬＣ（扁平上皮型および肉腫型を含む全てのタイプ）。
ｂ． ＰＤ－（Ｌ）１療法を併用しないもしくは併用するプラチナベースの化学療法、ＰＤ－（Ｌ）１療法単独、または１型ＭＥＴ阻害剤（例えば、クリゾチニブ、サボリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ）の少なくとも１つを含む前処置後に進行している。
ｉ．第一選択の化学療法後に行われる維持療法を開始する前に応答または安定な疾患が記録された患者に、当該維持療法が投与される場合には、当該維持療法は、同じ第一選択の治療法の一部であるとみなされる。
ｉｉ．処置の最後にまたは処置の最後から１２カ月以内に進行が生じた場合には、ネオアジュバント／アジュバントでの全身処置は前治療であるとみなされる。
ａ． ＣＬＩＡまたは同様の認可をされた研究所における臨床ケアの通常の過程の間に判定されたところ、血漿および／または組織におけるＭＥＴｅｘ１４スキップ改変を有し、既知の同時発生的な発がん性ドライバーの改変を有さない、組織学的または細胞学的に確認された、進行した（局所的に進行したまたは転移性の）ＮＳＣＬＣ（扁平上皮型および肉腫型を含む全てのタイプ）。
ｂ． ＰＤ－（Ｌ）１療法を併用しないもしくは併用するプラチナベースの化学療法、ＰＤ－（Ｌ）１療法単独、または１型ＭＥＴ阻害剤（例えば、クリゾチニブ、サボリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ）の少なくとも１つを含む前処置後に進行している。
ｉ．第一選択の化学療法後に行われる維持療法を開始する前に応答または安定な疾患が記録された患者に、当該維持療法が投与される場合には、当該維持療法は、同じ第一選択の治療法の一部であるとみなされる。
ｉｉ．処置の最後にまたは処置の最後から１２カ月以内に進行が生じた場合には、ネオアジュバント／アジュバントでの全身処置は前治療であるとみなされる。
【0550】
パート４、コホート２：
ａ． ＣＬＩＡまたは同様の認可をされた研究所における臨床ケアの通常の過程の間に判定されたところ（例えば、ＩＨＣ、ＰＣＲ、または次世代シーケンシングによる）、組織学的または細胞学的に確認された、切除不能なまたは転移性のＭＳＳ（ＭＳＩ－ｈｉｇｈでもｄＭＭＲでもない）ＣＲＣ。
ｂ． ＣＬＩＡまたは同様の認可をされた研究所における臨床ケアの通常の過程の間に判定されたところ（例えば、次世代シーケンシングによる）、組織中に６以上および１６未満の突然変異／Ｍｂの中間のＴＭＢ。
ｃ．前処置後に進行しており、納得のいく代替治療選択肢がない。
ｄ．抗ＰＤ－（Ｌ）１療法での前処置を受けていない。
ａ． ＣＬＩＡまたは同様の認可をされた研究所における臨床ケアの通常の過程の間に判定されたところ（例えば、ＩＨＣ、ＰＣＲ、または次世代シーケンシングによる）、組織学的または細胞学的に確認された、切除不能なまたは転移性のＭＳＳ（ＭＳＩ－ｈｉｇｈでもｄＭＭＲでもない）ＣＲＣ。
ｂ． ＣＬＩＡまたは同様の認可をされた研究所における臨床ケアの通常の過程の間に判定されたところ（例えば、次世代シーケンシングによる）、組織中に６以上および１６未満の突然変異／Ｍｂの中間のＴＭＢ。
ｃ．前処置後に進行しており、納得のいく代替治療選択肢がない。
ｄ．抗ＰＤ－（Ｌ）１療法での前処置を受けていない。
【0551】
パート４、コホート３：
ａ． ＣＬＩＡまたは同様の認可をされた研究所における臨床ケアの通常の過程の間に判定されたところ、組織学的または細胞学的に確認された、組織におけるＰＤ－Ｌ１陽性の（ＣＰＳ≧１）切除不能なまたは転移性の胃がんまたはＧＥＪ腺癌。
ｂ．フルオロピリミジンおよびプラチナダブレット（処置する治験責任医師の意見において、患者がプラチナ、５－ＦＵ、またはカペシタビンの使用に対していかなる禁忌も有さない限り、ある選択の治療法またはアジュバント処置のいずれかの一部として）を含む少なくとも２回、しかし３回以下の化学療法レジメンで進行した、またはこれらレジメンに対して不耐容であった。
ｉ． ＨＥＲ２陽性であることが分かっている場合には、前処置レジメンは、抗ＨＥＲ２剤（例えばトラスツズマブ）を含んでいなければならない。
ｉｉ．処置の最後にまたは処置の最後から６カ月以内に進行が生じた場合には、周術期のネオアジュバントまたはアジュバントでの全身処置は前処置であるとみなされる。
ｃ．抗ＰＤ－（Ｌ）１療法での前処置を受けていない。
ａ． ＣＬＩＡまたは同様の認可をされた研究所における臨床ケアの通常の過程の間に判定されたところ、組織学的または細胞学的に確認された、組織におけるＰＤ－Ｌ１陽性の（ＣＰＳ≧１）切除不能なまたは転移性の胃がんまたはＧＥＪ腺癌。
ｂ．フルオロピリミジンおよびプラチナダブレット（処置する治験責任医師の意見において、患者がプラチナ、５－ＦＵ、またはカペシタビンの使用に対していかなる禁忌も有さない限り、ある選択の治療法またはアジュバント処置のいずれかの一部として）を含む少なくとも２回、しかし３回以下の化学療法レジメンで進行した、またはこれらレジメンに対して不耐容であった。
ｉ． ＨＥＲ２陽性であることが分かっている場合には、前処置レジメンは、抗ＨＥＲ２剤（例えばトラスツズマブ）を含んでいなければならない。
ｉｉ．処置の最後にまたは処置の最後から６カ月以内に進行が生じた場合には、周術期のネオアジュバントまたはアジュバントでの全身処置は前処置であるとみなされる。
ｃ．抗ＰＤ－（Ｌ）１療法での前処置を受けていない。
【0552】
パート４、コホート４：
ａ．組織学的または細胞学的に確認された、淡明細胞成分を伴う切除不能なまたは転移性の腎細胞癌。
ｂ．中程度のＩＭＤＣおよび高リスク。
ｃ．転移性疾患について事前の全身治療なし。
ｉ． ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲまたはＴ細胞共刺激／チェックポイント経路を標的化する作用剤を含んでいない限り、および最後の投与の少なくとも６カ月後に再発が生じた場合には、完全に切除されたＲＣＣのための事前のアジュバント／ネオアジュバントでの全身治療は認められない。
ａ．組織学的または細胞学的に確認された、淡明細胞成分を伴う切除不能なまたは転移性の腎細胞癌。
ｂ．中程度のＩＭＤＣおよび高リスク。
ｃ．転移性疾患について事前の全身治療なし。
ｉ． ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲまたはＴ細胞共刺激／チェックポイント経路を標的化する作用剤を含んでいない限り、および最後の投与の少なくとも６カ月後に再発が生じた場合には、完全に切除されたＲＣＣのための事前のアジュバント／ネオアジュバントでの全身治療は認められない。
【0553】
１． ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって規定されたところ、事前に放射線照射を受けていない、少なくとも１つの測定可能な（パート１～４）または測定不可能な病変（パート１～３）を有する参加者。
【0554】
２． ＥＣＯＧ ＰＳが０または１。説得力のある臨床的論理的根拠が治験責任医師によって提供され、治験依頼者によって承認される場合には、根底にあるがんに起因するＥＣＯＧ ２が認められ得る。
【0555】
略語
【0556】
【表33-1】
【0557】
【表33-2】
【表33-3】
【0558】
特許、特許出願、書類、テキストブック、およびそれに類するものを含む、本明細書において引用される全ての参考文献、ならびにこれらにおいて引用される参考文献は、これらがまだそうでない限りにおいて、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。限定はしないが、定義された用語、用語の用法、記載されている技術、またはそれに類するものを含む、組み込まれた文献および類似の材料の１つまたは複数が本願と異なるまたは矛盾する場合には、本願が優先される。
【0559】
米国仮特許出願第６３／２２４４６７号（２０２１年７月２２日出願）、米国仮特許出願第６３／２３２８３２号（２０２１年８月１３日出願）、および米国仮特許出願第６３／３４４６７１号（２０２２年５月２３日出願）の内容は、全ての目的で、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図3-1】
【図3-2】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【外国語明細書】