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特開2023-168645薬効予測用バイオマーカー、薬効予測用試薬、薬効予測用キット、薬効予測方法、組織液の回収能推測用バイオマーカー、組織液の回収能推測用試薬、組織液の回収能推測用キット、組織液の回収能推測方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023168645
(43)【公開日】2023-11-27
(54)【発明の名称】薬効予測用バイオマーカー、薬効予測用試薬、薬効予測用キット、薬効予測方法、組織液の回収能推測用バイオマーカー、組織液の回収能推測用試薬、組織液の回収能推測用キット、組織液の回収能推測方法
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/6883 20180101AFI20231116BHJP
C12Q 1/6827 20180101ALI20231116BHJP
C12Q 1/48 20060101ALI20231116BHJP
【ＦＩ】
C12Q1/6883 Z
C12Q1/6827 Z
C12Q1/48 Z
【審査請求】有
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023172780
(22)【出願日】2023-10-04
(62)【分割の表示】P 2019202627の分割
【原出願日】2019-11-07
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成３０年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構、［感染症実用化研究事業 肝炎等克服実用化研究事業 肝炎等克服緊急対策研究事業］「Ｃ型肝炎の新たな治療関連因子及び治癒後の病態進展・改善に関連する宿主因子等の同定を目指したゲノムワイド研究」及び平成３１年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構、［感染症実用化研究事業 肝炎等克服実用化研究事業 肝炎等克服緊急対策研究事業］「Ｃ型肝炎の直接作用型抗ウイルス薬による治療後の病態変化に影響を及ぼす宿主因子等の同定を目指したゲノムワイド研究」委託研究開発、産業技術力強化法第１７条の適用を受ける特許出願
(71)【出願人】
【識別番号】506218664
【氏名又は名称】公立大学法人名古屋市立大学
(71)【出願人】
【識別番号】507126487
【氏名又は名称】公立大学法人奈良県立医科大学
(74)【代理人】
【識別番号】100165179
【弁理士】
【氏名又は名称】田▲崎▼ 聡
(74)【代理人】
【識別番号】100188558
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100175824
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100152272
【弁理士】
【氏名又は名称】川越 雄一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100181722
【弁理士】
【氏名又は名称】春田 洋孝
(72)【発明者】
【氏名】田中 靖人
(72)【発明者】
【氏名】大西 雅也
(72)【発明者】
【氏名】吉治 仁志
(72)【発明者】
【氏名】瓦谷 英人
(57)【要約】
【課題】臓器不全に起因する貯留体液を排出させる薬剤の薬効を優れた精度で事前に予測できる薬効予測用バイオマーカーを提供する。
【解決手段】臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのバイオマーカーであり、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに登録された特定のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び特定のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型である、薬効予測用バイオマーカー。
【選択図】なし
【解決手段】臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのバイオマーカーであり、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに登録された特定のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び特定のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型である、薬効予測用バイオマーカー。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効を予測する方法であって、
被験者から採取した核酸の塩基配列について、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに２０１９年８月１日に登録されていたｒｓ番号：ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型を検出する、薬効予測方法。
被験者から採取した核酸の塩基配列について、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに２０１９年８月１日に登録されていたｒｓ番号：ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型を検出する、薬効予測方法。
【請求項2】
前記ｒｓ番号：ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型に加えて、
米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに２０１９年８月１日に登録されていた、下記のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び下記のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型を併用して検出する、請求項１に記載の薬効予測方法。
ｒｓ番号：ｒｓ７７７６９５９６、ｒｓ１１６９５１６９３、ｒｓ１９９６２３５９６、ｒｓ１４１５４４１１５、ｒｓ７８６５０６８３、ｒｓ６１７７３２６０、ｒｓ１６８２７４１３、ｒｓ３７３６９３１、ｒｓ７７９８０２２６、ｒｓ１８８５７４４、ｒｓ６８０１６５２７、ｒｓ１０８００６０２、ｒｓ４９１５１６５、ｒｓ１４９０５７５６９、ｒｓ７８５０６７６９、ｒｓ１４４６２２９０１、ｒｓ１９１４９８０１７、ｒｓ１１７８７８１６０、ｒｓ２８６１９６０、ｒｓ６７３８７３１、ｒｓ１３９７７７８６９、ｒｓ７６０６５８３、ｒｓ５４８６５５４８０、ｒｓ９８１８９８２、ｒｓ７３０９３１５１、ｒｓ２８７２２７５３、ｒｓ１９０４３００４７、ｒｓ１４６６７７１３４、ｒｓ１４７３９８９６７、ｒｓ２０１７２７２０４、ｒｓ１４６１６１７９６、ｒｓ１４６９７４７２７、ｒｓ７６９３４３３７、ｒｓ２８７２４３０５、ｒｓ１３９０８２７１５、ｒｓ２０２０３９７３８、ｒｓ５５８３１００２３、ｒｓ３７３１９３１４２、ｒｓ３１０８３９９、ｒｓ１４６１８４４１６、ｒｓ１４９３５１８５９、ｒｓ１１７１８６４５２、ｒｓ１９２８７７０３０、ｒｓ３６８１４５７０６、ｒｓ１４２０７３５３３、ｒｓ１４４３３０２７９、ｒｓ１８５３６４３３２、ｒｓ７８３０６８２２、ｒｓ７３７４６６１３、ｒｓ１１７５６５６５７、ｒｓ１４２０７８５１０、ｒｓ５３６７８２９２４、ｒｓ１３３５８１４３、ｒｓ１１７２１７１７６、ｒｓ１４５５１３１３５、ｒｓ１３８７８６１５１、ｒｓ７５４７９５９９、ｒｓ１３８０２５０７２、ｒｓ７３４１６６５５、ｒｓ９３５８２００、ｒｓ１１７９５２７９５、ｒｓ１８７１８８９０４、ｒｓ１７２７９５８９、ｒｓ１１６２５５０２７、ｒｓ４１２７９８６６、ｒｓ２２４２４８０、ｒｓ２８３７１７５９、ｒｓ３４７８４３９０、ｒｓ１２７２１６２７、ｒｓ４６４６４７４、ｒｓ３６８１２５７２０、ｒｓ２００１１２８２８、ｒｓ１４８３９１９１６、ｒｓ５７６４９９３７、ｒｓ７７５３５７７３、ｒｓ１４９６０７５３２、ｒｓ７６１４８２８７、ｒｓ６９５６７４０、ｒｓ１４０１４３５０７、ｒｓ１４４１５５８６２、ｒｓ１９０８５６９０９、ｒｓ１４２１５４０２９、ｒｓ１３８８８２１９２、ｒｓ１５０４１３１０９、ｒｓ１４９６３１５４４、ｒｓ１８８５７９４５３、ｒｓ１３８４３０３７５、ｒｓ１４６９４３５７８、ｒｓ１１７３７７６７２、ｒｓ４７３９１０３、ｒｓ７６３３５２４７、ｒｓ１３９５５２３２９、ｒｓ１４３８０４１５６、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７、ｒｓ１４３８１６４１２、ｒｓ１６９０７７８７、ｒｓ１５０９４９９２９、ｒｓ１４１２０４９６６、ｒｓ１５０６８４５１３、ｒｓ１４３１５０１２２、ｒｓ１９０９６８０４０、ｒｓ７９８７５７０３、ｒｓ７８３３２８０８、ｒｓ１５１３１４２４１、ｒｓ７４２３６１０２、ｒｓ１４１２７７６１８、ｒｓ１２２２７７６６、ｒｓ１７０１２２８９、ｒｓ７３１６６２３５、ｒｓ７３１６６２４３、ｒｓ５６１２７５２８、ｒｓ１７４８７６４４、ｒｓ１１２９０７７２、ｒｓ１４５８４９２８６、ｒｓ１３９３６１２５９、ｒｓ１４１６９６０４６、ｒｓ１４７４９３０８２、ｒｓ１４９２００８７５、ｒｓ７１５０９０３、ｒｓ７９５９４２６９、ｒｓ１４００３４２１２、ｒｓ１８６７６６４９９、ｒｓ１１８５２６１１、ｒｓ１１８１１５２４２、ｒｓ６４９６７９７、ｒｓ４５４１０２７、ｒｓ２８５７５３、ｒｓ７９７４０４５３、ｒｓ３７６０４３６、ｒｓ１１３６１４５１、ｒｓ１１５５２３７５６、ｒｓ６０６１９９３６、ｒｓ１４２５７１０７９、ｒｓ１４６０９９５７５、ｒｓ６２１０３３７３、ｒｓ１８３７２８３２９、ｒｓ７６４８１８９６５、ｒｓ３６９７２０６６４、ｒｓ７６７２６０７６、ｒｓ２０７１６４３、ｒｓ１３７９６７７９２、ｒｓ５６６８９６６８、ｒｓ５２０１、ｒｓ５２０２、ｒｓ２０７００９７、ｒｓ５９０４３７６、ｒｓ７８１９４０９４１、ｒｓ７８１９４１４３５、ｒｓ４８９８３７２、ｒｓ７３６２７２５５、ｒｓ３７６１５２７、ｒｓ３７６１５２９、ｒｓ１３８４６１３４６、ｒｓ１２５５９１３６、ｒｓ４８９８４５８、ｒｓ１５１２７５１５５、ｒｓ１４２２５１３２３、ｒｓ１８６９８６４９４、ｒｓ２８７２６０１、ｒｓ５９４５３７０、ｒｓ１８３７４６１０６、ｒｓ５９４５３６８、ｒｓ５９８７１８０、ｒｓ５５７０２３７６、ｒｓ５９８７１７９、ｒｓ１１１３９９４５４、ｒｓ７８８６３１９、ｒｓ７０５２６８６、ｒｓ５９４５１６９、ｒｓ１５０２２４５７３、ｒｓ１４５６５８８１６、ｒｓ１４１１０８４５９、ｒｓ１１３５４９２０４、ｒｓ１４８４６００１９、ｒｓ１８６５８５５５８、ｒｓ２０７１１２６、ｒｓ５９４５３６７及びｒｓ７８２４７２４２４のそれぞれ。
ゲノム領域：ｃｈｒ２：５７００９３８３、ｃｈｒ４：５６４４５４９０、ｃｈｒ４：７７３４３８４４、ｃｈｒ４：７７９８５７１４、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０及びｃｈｒ２２：２９９０８９５３におけるそれぞれの塩基の位置。
米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに２０１９年８月１日に登録されていた、下記のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び下記のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型を併用して検出する、請求項１に記載の薬効予測方法。
ｒｓ番号：ｒｓ７７７６９５９６、ｒｓ１１６９５１６９３、ｒｓ１９９６２３５９６、ｒｓ１４１５４４１１５、ｒｓ７８６５０６８３、ｒｓ６１７７３２６０、ｒｓ１６８２７４１３、ｒｓ３７３６９３１、ｒｓ７７９８０２２６、ｒｓ１８８５７４４、ｒｓ６８０１６５２７、ｒｓ１０８００６０２、ｒｓ４９１５１６５、ｒｓ１４９０５７５６９、ｒｓ７８５０６７６９、ｒｓ１４４６２２９０１、ｒｓ１９１４９８０１７、ｒｓ１１７８７８１６０、ｒｓ２８６１９６０、ｒｓ６７３８７３１、ｒｓ１３９７７７８６９、ｒｓ７６０６５８３、ｒｓ５４８６５５４８０、ｒｓ９８１８９８２、ｒｓ７３０９３１５１、ｒｓ２８７２２７５３、ｒｓ１９０４３００４７、ｒｓ１４６６７７１３４、ｒｓ１４７３９８９６７、ｒｓ２０１７２７２０４、ｒｓ１４６１６１７９６、ｒｓ１４６９７４７２７、ｒｓ７６９３４３３７、ｒｓ２８７２４３０５、ｒｓ１３９０８２７１５、ｒｓ２０２０３９７３８、ｒｓ５５８３１００２３、ｒｓ３７３１９３１４２、ｒｓ３１０８３９９、ｒｓ１４６１８４４１６、ｒｓ１４９３５１８５９、ｒｓ１１７１８６４５２、ｒｓ１９２８７７０３０、ｒｓ３６８１４５７０６、ｒｓ１４２０７３５３３、ｒｓ１４４３３０２７９、ｒｓ１８５３６４３３２、ｒｓ７８３０６８２２、ｒｓ７３７４６６１３、ｒｓ１１７５６５６５７、ｒｓ１４２０７８５１０、ｒｓ５３６７８２９２４、ｒｓ１３３５８１４３、ｒｓ１１７２１７１７６、ｒｓ１４５５１３１３５、ｒｓ１３８７８６１５１、ｒｓ７５４７９５９９、ｒｓ１３８０２５０７２、ｒｓ７３４１６６５５、ｒｓ９３５８２００、ｒｓ１１７９５２７９５、ｒｓ１８７１８８９０４、ｒｓ１７２７９５８９、ｒｓ１１６２５５０２７、ｒｓ４１２７９８６６、ｒｓ２２４２４８０、ｒｓ２８３７１７５９、ｒｓ３４７８４３９０、ｒｓ１２７２１６２７、ｒｓ４６４６４７４、ｒｓ３６８１２５７２０、ｒｓ２００１１２８２８、ｒｓ１４８３９１９１６、ｒｓ５７６４９９３７、ｒｓ７７５３５７７３、ｒｓ１４９６０７５３２、ｒｓ７６１４８２８７、ｒｓ６９５６７４０、ｒｓ１４０１４３５０７、ｒｓ１４４１５５８６２、ｒｓ１９０８５６９０９、ｒｓ１４２１５４０２９、ｒｓ１３８８８２１９２、ｒｓ１５０４１３１０９、ｒｓ１４９６３１５４４、ｒｓ１８８５７９４５３、ｒｓ１３８４３０３７５、ｒｓ１４６９４３５７８、ｒｓ１１７３７７６７２、ｒｓ４７３９１０３、ｒｓ７６３３５２４７、ｒｓ１３９５５２３２９、ｒｓ１４３８０４１５６、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７、ｒｓ１４３８１６４１２、ｒｓ１６９０７７８７、ｒｓ１５０９４９９２９、ｒｓ１４１２０４９６６、ｒｓ１５０６８４５１３、ｒｓ１４３１５０１２２、ｒｓ１９０９６８０４０、ｒｓ７９８７５７０３、ｒｓ７８３３２８０８、ｒｓ１５１３１４２４１、ｒｓ７４２３６１０２、ｒｓ１４１２７７６１８、ｒｓ１２２２７７６６、ｒｓ１７０１２２８９、ｒｓ７３１６６２３５、ｒｓ７３１６６２４３、ｒｓ５６１２７５２８、ｒｓ１７４８７６４４、ｒｓ１１２９０７７２、ｒｓ１４５８４９２８６、ｒｓ１３９３６１２５９、ｒｓ１４１６９６０４６、ｒｓ１４７４９３０８２、ｒｓ１４９２００８７５、ｒｓ７１５０９０３、ｒｓ７９５９４２６９、ｒｓ１４００３４２１２、ｒｓ１８６７６６４９９、ｒｓ１１８５２６１１、ｒｓ１１８１１５２４２、ｒｓ６４９６７９７、ｒｓ４５４１０２７、ｒｓ２８５７５３、ｒｓ７９７４０４５３、ｒｓ３７６０４３６、ｒｓ１１３６１４５１、ｒｓ１１５５２３７５６、ｒｓ６０６１９９３６、ｒｓ１４２５７１０７９、ｒｓ１４６０９９５７５、ｒｓ６２１０３３７３、ｒｓ１８３７２８３２９、ｒｓ７６４８１８９６５、ｒｓ３６９７２０６６４、ｒｓ７６７２６０７６、ｒｓ２０７１６４３、ｒｓ１３７９６７７９２、ｒｓ５６６８９６６８、ｒｓ５２０１、ｒｓ５２０２、ｒｓ２０７００９７、ｒｓ５９０４３７６、ｒｓ７８１９４０９４１、ｒｓ７８１９４１４３５、ｒｓ４８９８３７２、ｒｓ７３６２７２５５、ｒｓ３７６１５２７、ｒｓ３７６１５２９、ｒｓ１３８４６１３４６、ｒｓ１２５５９１３６、ｒｓ４８９８４５８、ｒｓ１５１２７５１５５、ｒｓ１４２２５１３２３、ｒｓ１８６９８６４９４、ｒｓ２８７２６０１、ｒｓ５９４５３７０、ｒｓ１８３７４６１０６、ｒｓ５９４５３６８、ｒｓ５９８７１８０、ｒｓ５５７０２３７６、ｒｓ５９８７１７９、ｒｓ１１１３９９４５４、ｒｓ７８８６３１９、ｒｓ７０５２６８６、ｒｓ５９４５１６９、ｒｓ１５０２２４５７３、ｒｓ１４５６５８８１６、ｒｓ１４１１０８４５９、ｒｓ１１３５４９２０４、ｒｓ１４８４６００１９、ｒｓ１８６５８５５５８、ｒｓ２０７１１２６、ｒｓ５９４５３６７及びｒｓ７８２４７２４２４のそれぞれ。
ゲノム領域：ｃｈｒ２：５７００９３８３、ｃｈｒ４：５６４４５４９０、ｃｈｒ４：７７３４３８４４、ｃｈｒ４：７７９８５７１４、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０及びｃｈｒ２２：２９９０８９５３におけるそれぞれの塩基の位置。
【請求項3】
前記ｒｓ番号：ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型に加えて、
米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに２０１９年８月１日に登録されていた、ｒｓ９２９９１８６及びｒｓ４９７８９３７からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上のｒｓ番号で特定される一塩基多型を併用して検出する、請求項１に記載の薬効予測方法。
米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに２０１９年８月１日に登録されていた、ｒｓ９２９９１８６及びｒｓ４９７８９３７からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上のｒｓ番号で特定される一塩基多型を併用して検出する、請求項１に記載の薬効予測方法。
【請求項4】
前記薬剤がＶ２受容体拮抗薬である、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬効予測方法。
【請求項5】
前記ｒｓ番号：ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型の検出に加えて、下記の臨床因子に基づいて前記薬剤の薬効を予測する、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬効予測方法。
臨床因子：年齢、性別、身長、体重、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類、血小板数、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、血清尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、アンモニア、α－フェトプロテインから選ばれる少なくとも一つ以上。
臨床因子：年齢、性別、身長、体重、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類、血小板数、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、血清尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、アンモニア、α－フェトプロテインから選ばれる少なくとも一つ以上。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の薬効予測方法に使用するための試薬であって、
前記ｒｓ番号：ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む、薬効予測用試薬。
前記ｒｓ番号：ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む、薬効予測用試薬。
【請求項7】
臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのキットであって、
請求項６に記載の薬効予測用試薬を備える、薬効予測用キット。
請求項６に記載の薬効予測用試薬を備える、薬効予測用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬効予測用バイオマーカー、薬効予測用試薬、薬効予測用キット、薬効予測方法、組織液の回収能推測用バイオマーカー、組織液の回収能推測用試薬、組織液の回収能推測用キット、組織液の回収能推測方法に関する。
【背景技術】
【0002】
心性浮腫、肝性浮腫、常染色体優性多発性嚢胞腎等の患者に使用される利尿薬として、トルバブタン（製品名「サムスカ」、大塚製薬株式会社）が知られている。
トルバブタンは、Ｖ２受容体拮抗薬であり、腎集合管のＶ２受容体で抗利尿ホルモン（バソプレシン）と拮抗的に作用することで、腎集合管における水の再吸収を阻害する。つまり、トルバブタンは、腎集合管において腎集合管内から腎集合管外への水の排出を抑制することで、尿の排泄を促進し、貯留した体液を尿として体外に強制的に排出し、浮腫の症状を和らげる薬剤である。
トルバブタンは、Ｖ２受容体拮抗薬であり、腎集合管のＶ２受容体で抗利尿ホルモン（バソプレシン）と拮抗的に作用することで、腎集合管における水の再吸収を阻害する。つまり、トルバブタンは、腎集合管において腎集合管内から腎集合管外への水の排出を抑制することで、尿の排泄を促進し、貯留した体液を尿として体外に強制的に排出し、浮腫の症状を和らげる薬剤である。
【0003】
しかし、一部の患者においては、トルバプタンを投与しても効果がないことが知られている。そのため臨床現場においては、体液の貯留を伴う患者について事前に治療効果を判別できる方法が求められている（例えば、非特許文献１）。
非特許文献１は、非代償性肝硬変の患者においては、肝静脈喫入圧較差（ＨＶＰＧ：Ｈｅｐａｔｉｃ Ｖｅｎｏｕｓ ＰｒｅｓｓｕｒｅＧｒａｄｉｅｎｔ）の値が相対的に低いと、体液の排出による体重の減少が顕著となり、トルバブタンの薬効性が充分に認められる傾向があることを開示している。
非特許文献１は、非代償性肝硬変の患者においては、肝静脈喫入圧較差（ＨＶＰＧ：Ｈｅｐａｔｉｃ Ｖｅｎｏｕｓ ＰｒｅｓｓｕｒｅＧｒａｄｉｅｎｔ）の値が相対的に低いと、体液の排出による体重の減少が顕著となり、トルバブタンの薬効性が充分に認められる傾向があることを開示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ａｉ Ｎａｋａｇａｗａ，Ｍａｓａｎｏｒｉ Ａｔｓｕｋａｗａ，Ａｋｉｈｉｔｏ Ｔｓｕｂｏｔａ，Ｋａｔｓｕｈｉｋｏ Ｉｗａｋｉｒｉ，ｅｔ ａｌ：Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｏｌｖａｐｔａｎ ｉｎ ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１６ Ｊｕｎｅ ７；２２（２１）：５１０４－５１１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
トルバブタンのような臓器不全に起因する貯留体液を排出させる薬剤は、高価である。加えて、トルバブタンの投与は、入院を必要とすることから患者への負担が大きい。そのため臨床現場においては、トルバブタンによる治療の開始前にトルバブタンの薬効を優れた精度で予測することが求められている。
本発明の一態様は、臓器不全に起因する貯留体液を排出させる薬剤の薬効を優れた精度で事前に予測できる薬効予測用バイオマーカーを提供する。
本発明の一態様は、臓器不全に起因する貯留体液を排出させる薬剤の薬効を優れた精度で事前に予測できる薬効予測用バイオマーカーを提供する。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の発明者らは、トルバブタンの投与患者群に対してゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）を行うことで、特定群からなる一塩基多型（ＳＮＰｓ）を有する患者においてトルバブタンの薬効が相対的に低下することを明らかにした。
加えて本発明の発明者らは、これらのＳＮＰｓの中には、ヒト等の生物の発生段階においてリンパ管、血管等の脈管の形成に寄与すると考えられている遺伝子の発現量の増減に影響を及ぼすＳＮＰｓが含まれていることを明らかにした。
加えて本発明の発明者らは、これらのＳＮＰｓの中には、ヒト等の生物の発生段階においてリンパ管、血管等の脈管の形成に寄与すると考えられている遺伝子の発現量の増減に影響を及ぼすＳＮＰｓが含まれていることを明らかにした。
【0007】
脈管の形成が健常体と比較して相対的に不充分であると、貯留した組織液を脈管により回収することが困難となり、脈管による組織液の回収能が相対的に低下すると考えられる。そのため、特定のＳＮＰｓが検出される被験者においては、貯留した組織液の脈管による回収が不充分であるため、脈管によって組織液を腎臓まで輸送する機能が低下していることが示唆された。
したがって、特定のＳＮＰｓが検出される患者においては、脈管による組織液の回収能が生まれつき低く、臓器不全に起因して貯留した組織液が脈管により回収されにくいため、本来回収されるべき組織液が腎臓に輸送されにくい体質となる傾向があると予想された。このように、ＧＷＡＳの結果から、特定のＳＮＰｓが脈管の形成及び脈管による組織液の回収能と関係することが示唆された。
本発明の発明者らは、体液貯留に対する薬効の予測と、脈管による体液回収能の予測との間に共通する遺伝的要因となる一塩基多型の候補群を明らかにし、本発明を完成させるに至った。
したがって、特定のＳＮＰｓが検出される患者においては、脈管による組織液の回収能が生まれつき低く、臓器不全に起因して貯留した組織液が脈管により回収されにくいため、本来回収されるべき組織液が腎臓に輸送されにくい体質となる傾向があると予想された。このように、ＧＷＡＳの結果から、特定のＳＮＰｓが脈管の形成及び脈管による組織液の回収能と関係することが示唆された。
本発明の発明者らは、体液貯留に対する薬効の予測と、脈管による体液回収能の予測との間に共通する遺伝的要因となる一塩基多型の候補群を明らかにし、本発明を完成させるに至った。
【0008】
すなわち、本発明は、下記の態様を有する。
［１］ 臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのバイオマーカーであり、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに登録された下記のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び下記のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型であり、
前記ｒｓ番号は、ｒｓ７７７６９５９６、ｒｓ１１６９５１６９３、ｒｓ１９９６２３５９６、ｒｓ１４１５４４１１５、ｒｓ７８６５０６８３、ｒｓ６１７７３２６０、ｒｓ１６８２７４１３、ｒｓ３７３６９３１、ｒｓ７７９８０２２６、ｒｓ１８８５７４４、ｒｓ６８０１６５２７、ｒｓ１０８００６０２、ｒｓ４９１５１６５、ｒｓ１４９０５７５６９、ｒｓ７８５０６７６９、ｒｓ１４４６２２９０１、ｒｓ１９１４９８０１７、ｒｓ１１７８７８１６０、ｒｓ２８６１９６０、ｒｓ６７３８７３１、ｒｓ１３９７７７８６９、ｒｓ７６０６５８３、ｒｓ５４８６５５４８０、ｒｓ９８１８９８２、ｒｓ７３０９３１５１、ｒｓ２８７２２７５３、ｒｓ１９０４３００４７、ｒｓ１４６６７７１３４、ｒｓ１４７３９８９６７、ｒｓ２０１７２７２０４、ｒｓ１４６１６１７９６、ｒｓ１４６９７４７２７、ｒｓ７６９３４３３７、ｒｓ２８７２４３０５、ｒｓ１３９０８２７１５、ｒｓ２０２０３９７３８、ｒｓ５５８３１００２３、ｒｓ３７３１９３１４２、ｒｓ３１０８３９９、ｒｓ１４６１８４４１６、ｒｓ１４９３５１８５９、ｒｓ１１７１８６４５２、ｒｓ１９２８７７０３０、ｒｓ３６８１４５７０６、ｒｓ１４２０７３５３３、ｒｓ１４４３３０２７９、ｒｓ１８５３６４３３２、ｒｓ７８３０６８２２、ｒｓ７３７４６６１３、ｒｓ１１７５６５６５７、ｒｓ１４２０７８５１０、ｒｓ５３６７８２９２４、ｒｓ１３３５８１４３、ｒｓ１１７２１７１７６、ｒｓ１４５５１３１３５、ｒｓ１３８７８６１５１、ｒｓ７５４７９５９９、ｒｓ１３８０２５０７２、ｒｓ７３４１６６５５、ｒｓ９３５８２００、ｒｓ１１７９５２７９５、ｒｓ１８７１８８９０４、ｒｓ１７２７９５８９、ｒｓ１１６２５５０２７、ｒｓ４１２７９８６６、ｒｓ２２４２４８０、ｒｓ２８３７１７５９、ｒｓ３４７８４３９０、ｒｓ１２７２１６２７、ｒｓ４６４６４７４、ｒｓ３６８１２５７２０、ｒｓ２００１１２８２８、ｒｓ１４８３９１９１６、ｒｓ５７６４９９３７、ｒｓ７７５３５７７３、ｒｓ１４９６０７５３２、ｒｓ７６１４８２８７、ｒｓ６９５６７４０、ｒｓ１４０１４３５０７、ｒｓ１４４１５５８６２、ｒｓ１９０８５６９０９、ｒｓ１４２１５４０２９、ｒｓ１３８８８２１９２、ｒｓ１５０４１３１０９、ｒｓ１４９６３１５４４、ｒｓ１８８５７９４５３、ｒｓ１３８４３０３７５、ｒｓ１４６９４３５７８、ｒｓ１１７３７７６７２、ｒｓ４７３９１０３、ｒｓ７６３３５２４７、ｒｓ１３９５５２３２９、ｒｓ１４３８０４１５６、ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７、ｒｓ１４３８１６４１２、ｒｓ１６９０７７８７、ｒｓ１５０９４９９２９、ｒｓ１４１２０４９６６、ｒｓ１５０６８４５１３、ｒｓ１４３１５０１２２、ｒｓ１９０９６８０４０、ｒｓ７９８７５７０３、ｒｓ７８３３２８０８、ｒｓ１５１３１４２４１、ｒｓ７４２３６１０２、ｒｓ１４１２７７６１８、ｒｓ１２２２７７６６、ｒｓ１７０１２２８９、ｒｓ７３１６６２３５、ｒｓ７３１６６２４３、ｒｓ５６１２７５２８、ｒｓ１７４８７６４４、ｒｓ１１２９０７７２、ｒｓ１４５８４９２８６、ｒｓ１３９３６１２５９、ｒｓ１４１６９６０４６、ｒｓ１４７４９３０８２、ｒｓ１４９２００８７５、ｒｓ７１５０９０３、ｒｓ７９５９４２６９、ｒｓ１４００３４２１２、ｒｓ１８６７６６４９９、ｒｓ１１８５２６１１、ｒｓ１１８１１５２４２、ｒｓ６４９６７９７、ｒｓ４５４１０２７、ｒｓ２８５７５３、ｒｓ７９７４０４５３、ｒｓ３７６０４３６、ｒｓ１１３６１４５１、ｒｓ１１５５２３７５６、ｒｓ６０６１９９３６、ｒｓ１４２５７１０７９、ｒｓ１４６０９９５７５、ｒｓ６２１０３３７３、ｒｓ１８３７２８３２９、ｒｓ７６４８１８９６５、ｒｓ３６９７２０６６４、ｒｓ７６７２６０７６、ｒｓ２０７１６４３、ｒｓ１３７９６７７９２、ｒｓ５６６８９６６８、ｒｓ５２０１、ｒｓ５２０２、ｒｓ２０７００９７、ｒｓ５９０４３７６、ｒｓ７８１９４０９４１、ｒｓ７８１９４１４３５、ｒｓ４８９８３７２、ｒｓ７３６２７２５５、ｒｓ３７６１５２７、ｒｓ３７６１５２９、ｒｓ１３８４６１３４６、ｒｓ１２５５９１３６、ｒｓ４８９８４５８、ｒｓ１５１２７５１５５、ｒｓ１４２２５１３２３、ｒｓ１８６９８６４９４、ｒｓ２８７２６０１、ｒｓ５９４５３７０、ｒｓ１８３７４６１０６、ｒｓ５９４５３６８、ｒｓ５９８７１８０、ｒｓ５５７０２３７６、ｒｓ５９８７１７９、ｒｓ１１１３９９４５４、ｒｓ７８８６３１９、ｒｓ７０５２６８６、ｒｓ５９４５１６９、ｒｓ１５０２２４５７３、ｒｓ１４５６５８８１６、ｒｓ１４１１０８４５９、ｒｓ１１３５４９２０４、ｒｓ１４８４６００１９、ｒｓ１８６５８５５５８、ｒｓ２０７１１２６、ｒｓ５９４５３６７及びｒｓ７８２４７２４２４のそれぞれであり、
前記ゲノム領域は、ｃｈｒ２：５７００９３８３、ｃｈｒ４：５６４４５４９０、ｃｈｒ４：７７３４３８４４、ｃｈｒ４：７７９８５７１４、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０及びｃｈｒ２２：２９９０８９５３におけるそれぞれの塩基の位置である、薬効予測用バイオマーカー。
［２］ ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６及びｒｓ４９７８９３７からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上のｒｓ番号で特定される一塩基多型である、［１］に記載の薬効予測用バイオマーカー。
［３］ 前記薬剤がＶ２受容体拮抗薬である、［１］又は［２］に記載の薬効予測用バイオマーカー。
［４］ 臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するための試薬であって、［１］～［３］のいずれかに記載の薬効予測用バイオマーカーである前記一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む、薬効予測用試薬。
［５］ 臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのキットであって、［４］に記載の薬効予測用試薬を備える、薬効予測用キット。
［６］ 臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効を予測する方法であり、被験者から採取した核酸の塩基配列について、［１］～［３］のいずれかに記載の薬効予測用バイオマーカーを検出する、薬効予測方法。
［７］ 前記一塩基多型の検出に加えて、下記の臨床因子に基づいて前記薬剤の薬効を予測する、［６］に記載の薬効予測方法。
臨床因子：年齢、性別、身長、体重、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類、血小板数、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、血清尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、アンモニア、α－フェトプロテインから選ばれる少なくとも一つ以上。
［８］ 脈管による組織液の回収能を推測するためのバイオマーカーであり、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに登録された下記のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び下記のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型であり、
前記ｒｓ番号は、ｒｓ７７７６９５９６、ｒｓ１１６９５１６９３、ｒｓ１９９６２３５９６、ｒｓ１４１５４４１１５、ｒｓ７８６５０６８３、ｒｓ６１７７３２６０、ｒｓ１６８２７４１３、ｒｓ３７３６９３１、ｒｓ７７９８０２２６、ｒｓ１８８５７４４、ｒｓ６８０１６５２７、ｒｓ１０８００６０２、ｒｓ４９１５１６５、ｒｓ１４９０５７５６９、ｒｓ７８５０６７６９、ｒｓ１４４６２２９０１、ｒｓ１９１４９８０１７、ｒｓ１１７８７８１６０、ｒｓ２８６１９６０、ｒｓ６７３８７３１、ｒｓ１３９７７７８６９、ｒｓ７６０６５８３、ｒｓ５４８６５５４８０、ｒｓ９８１８９８２、ｒｓ７３０９３１５１、ｒｓ２８７２２７５３、ｒｓ１９０４３００４７、ｒｓ１４６６７７１３４、ｒｓ１４７３９８９６７、ｒｓ２０１７２７２０４、ｒｓ１４６１６１７９６、ｒｓ１４６９７４７２７、ｒｓ７６９３４３３７、ｒｓ２８７２４３０５、ｒｓ１３９０８２７１５、ｒｓ２０２０３９７３８、ｒｓ５５８３１００２３、ｒｓ３７３１９３１４２、ｒｓ３１０８３９９、ｒｓ１４６１８４４１６、ｒｓ１４９３５１８５９、ｒｓ１１７１８６４５２、ｒｓ１９２８７７０３０、ｒｓ３６８１４５７０６、ｒｓ１４２０７３５３３、ｒｓ１４４３３０２７９、ｒｓ１８５３６４３３２、ｒｓ７８３０６８２２、ｒｓ７３７４６６１３、ｒｓ１１７５６５６５７、ｒｓ１４２０７８５１０、ｒｓ５３６７８２９２４、ｒｓ１３３５８１４３、ｒｓ１１７２１７１７６、ｒｓ１４５５１３１３５、ｒｓ１３８７８６１５１、ｒｓ７５４７９５９９、ｒｓ１３８０２５０７２、ｒｓ７３４１６６５５、ｒｓ９３５８２００、ｒｓ１１７９５２７９５、ｒｓ１８７１８８９０４、ｒｓ１７２７９５８９、ｒｓ１１６２５５０２７、ｒｓ４１２７９８６６、ｒｓ２２４２４８０、ｒｓ２８３７１７５９、ｒｓ３４７８４３９０、ｒｓ１２７２１６２７、ｒｓ４６４６４７４、ｒｓ３６８１２５７２０、ｒｓ２００１１２８２８、ｒｓ１４８３９１９１６、ｒｓ５７６４９９３７、ｒｓ７７５３５７７３、ｒｓ１４９６０７５３２、ｒｓ７６１４８２８７、ｒｓ６９５６７４０、ｒｓ１４０１４３５０７、ｒｓ１４４１５５８６２、ｒｓ１９０８５６９０９、ｒｓ１４２１５４０２９、ｒｓ１３８８８２１９２、ｒｓ１５０４１３１０９、ｒｓ１４９６３１５４４、ｒｓ１８８５７９４５３、ｒｓ１３８４３０３７５、ｒｓ１４６９４３５７８、ｒｓ１１７３７７６７２、ｒｓ４７３９１０３、ｒｓ７６３３５２４７、ｒｓ１３９５５２３２９、ｒｓ１４３８０４１５６、ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７、ｒｓ１４３８１６４１２、ｒｓ１６９０７７８７、ｒｓ１５０９４９９２９、ｒｓ１４１２０４９６６、ｒｓ１５０６８４５１３、ｒｓ１４３１５０１２２、ｒｓ１９０９６８０４０、ｒｓ７９８７５７０３、ｒｓ７８３３２８０８、ｒｓ１５１３１４２４１、ｒｓ７４２３６１０２、ｒｓ１４１２７７６１８、ｒｓ１２２２７７６６、ｒｓ１７０１２２８９、ｒｓ７３１６６２３５、ｒｓ７３１６６２４３、ｒｓ５６１２７５２８、ｒｓ１７４８７６４４、ｒｓ１１２９０７７２、ｒｓ１４５８４９２８６、ｒｓ１３９３６１２５９、ｒｓ１４１６９６０４６、ｒｓ１４７４９３０８２、ｒｓ１４９２００８７５、ｒｓ７１５０９０３、ｒｓ７９５９４２６９、ｒｓ１４００３４２１２、ｒｓ１８６７６６４９９、ｒｓ１１８５２６１１、ｒｓ１１８１１５２４２、ｒｓ６４９６７９７、ｒｓ４５４１０２７、ｒｓ２８５７５３、ｒｓ７９７４０４５３、ｒｓ３７６０４３６、ｒｓ１１３６１４５１、ｒｓ１１５５２３７５６、ｒｓ６０６１９９３６、ｒｓ１４２５７１０７９、ｒｓ１４６０９９５７５、ｒｓ６２１０３３７３、ｒｓ１８３７２８３２９、ｒｓ７６４８１８９６５、ｒｓ３６９７２０６６４、ｒｓ７６７２６０７６、ｒｓ２０７１６４３、ｒｓ１３７９６７７９２、ｒｓ５６６８９６６８、ｒｓ５２０１、ｒｓ５２０２、ｒｓ２０７００９７、ｒｓ５９０４３７６、ｒｓ７８１９４０９４１、ｒｓ７８１９４１４３５、ｒｓ４８９８３７２、ｒｓ７３６２７２５５、ｒｓ３７６１５２７、ｒｓ３７６１５２９、ｒｓ１３８４６１３４６、ｒｓ１２５５９１３６、ｒｓ４８９８４５８、ｒｓ１５１２７５１５５、ｒｓ１４２２５１３２３、ｒｓ１８６９８６４９４、ｒｓ２８７２６０１、ｒｓ５９４５３７０、ｒｓ１８３７４６１０６、ｒｓ５９４５３６８、ｒｓ５９８７１８０、ｒｓ５５７０２３７６、ｒｓ５９８７１７９、ｒｓ１１１３９９４５４、ｒｓ７８８６３１９、ｒｓ７０５２６８６、ｒｓ５９４５１６９、ｒｓ１５０２２４５７３、ｒｓ１４５６５８８１６、ｒｓ１４１１０８４５９、ｒｓ１１３５４９２０４、ｒｓ１４８４６００１９、ｒｓ１８６５８５５５８、ｒｓ２０７１１２６、ｒｓ５９４５３６７及びｒｓ７８２４７２４２４のそれぞれであり、
前記ゲノム領域は、ｃｈｒ２：５７００９３８３、ｃｈｒ４：５６４４５４９０、ｃｈｒ４：７７３４３８４４、ｃｈｒ４：７７９８５７１４、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０及びｃｈｒ２２：２９９０８９５３におけるそれぞれの塩基の位置である、組織液の回収能推測用バイオマーカー。
［９］ ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６及びｒｓ４９７８９３７からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上のｒｓ番号で特定される一塩基多型である、［８］に記載の組織液の回収能推測用バイオマーカー。
［１０］ 前記脈管が、肝臓と腎臓とを接続する血管、肝臓と腎臓とを接続するリンパ管からなる群から選ばれる少なくとも一つである、［８］又は［９］に記載の組織液の回収能推測用バイオマーカー。
［１１］ 脈管による組織液の回収能を推測するための試薬であり、［８］～［１０］のいずれかに記載の組織液の回収能推測用バイオマーカーである前記一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む、組織液の回収能推測用試薬。
［１２］ 脈管による組織液の回収能を推測するためのキットであり、［１１］に記載の薬効予測用試薬を備える、組織液の回収能推測用キット。
［１３］ 脈管による組織液の回収能を推測する方法であり、被験者から採取した核酸の塩基配列について、［８］～［１０］のいずれかに記載の組織液の回収能推測用バイオマーカーを検出する、組織液の回収能推測方法。
［１４］ 前記一塩基多型の検出に加えて、下記の臨床因子に基づいて脈管による組織液の回収能を予測する、［１３］に記載の組織液の回収能推測方法。
臨床因子：年齢、性別、身長、体重、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類、血小板数、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、血清尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、アンモニア、α－フェトプロテインから選ばれる少なくとも一つ以上。
［１］ 臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのバイオマーカーであり、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに登録された下記のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び下記のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型であり、
前記ｒｓ番号は、ｒｓ７７７６９５９６、ｒｓ１１６９５１６９３、ｒｓ１９９６２３５９６、ｒｓ１４１５４４１１５、ｒｓ７８６５０６８３、ｒｓ６１７７３２６０、ｒｓ１６８２７４１３、ｒｓ３７３６９３１、ｒｓ７７９８０２２６、ｒｓ１８８５７４４、ｒｓ６８０１６５２７、ｒｓ１０８００６０２、ｒｓ４９１５１６５、ｒｓ１４９０５７５６９、ｒｓ７８５０６７６９、ｒｓ１４４６２２９０１、ｒｓ１９１４９８０１７、ｒｓ１１７８７８１６０、ｒｓ２８６１９６０、ｒｓ６７３８７３１、ｒｓ１３９７７７８６９、ｒｓ７６０６５８３、ｒｓ５４８６５５４８０、ｒｓ９８１８９８２、ｒｓ７３０９３１５１、ｒｓ２８７２２７５３、ｒｓ１９０４３００４７、ｒｓ１４６６７７１３４、ｒｓ１４７３９８９６７、ｒｓ２０１７２７２０４、ｒｓ１４６１６１７９６、ｒｓ１４６９７４７２７、ｒｓ７６９３４３３７、ｒｓ２８７２４３０５、ｒｓ１３９０８２７１５、ｒｓ２０２０３９７３８、ｒｓ５５８３１００２３、ｒｓ３７３１９３１４２、ｒｓ３１０８３９９、ｒｓ１４６１８４４１６、ｒｓ１４９３５１８５９、ｒｓ１１７１８６４５２、ｒｓ１９２８７７０３０、ｒｓ３６８１４５７０６、ｒｓ１４２０７３５３３、ｒｓ１４４３３０２７９、ｒｓ１８５３６４３３２、ｒｓ７８３０６８２２、ｒｓ７３７４６６１３、ｒｓ１１７５６５６５７、ｒｓ１４２０７８５１０、ｒｓ５３６７８２９２４、ｒｓ１３３５８１４３、ｒｓ１１７２１７１７６、ｒｓ１４５５１３１３５、ｒｓ１３８７８６１５１、ｒｓ７５４７９５９９、ｒｓ１３８０２５０７２、ｒｓ７３４１６６５５、ｒｓ９３５８２００、ｒｓ１１７９５２７９５、ｒｓ１８７１８８９０４、ｒｓ１７２７９５８９、ｒｓ１１６２５５０２７、ｒｓ４１２７９８６６、ｒｓ２２４２４８０、ｒｓ２８３７１７５９、ｒｓ３４７８４３９０、ｒｓ１２７２１６２７、ｒｓ４６４６４７４、ｒｓ３６８１２５７２０、ｒｓ２００１１２８２８、ｒｓ１４８３９１９１６、ｒｓ５７６４９９３７、ｒｓ７７５３５７７３、ｒｓ１４９６０７５３２、ｒｓ７６１４８２８７、ｒｓ６９５６７４０、ｒｓ１４０１４３５０７、ｒｓ１４４１５５８６２、ｒｓ１９０８５６９０９、ｒｓ１４２１５４０２９、ｒｓ１３８８８２１９２、ｒｓ１５０４１３１０９、ｒｓ１４９６３１５４４、ｒｓ１８８５７９４５３、ｒｓ１３８４３０３７５、ｒｓ１４６９４３５７８、ｒｓ１１７３７７６７２、ｒｓ４７３９１０３、ｒｓ７６３３５２４７、ｒｓ１３９５５２３２９、ｒｓ１４３８０４１５６、ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７、ｒｓ１４３８１６４１２、ｒｓ１６９０７７８７、ｒｓ１５０９４９９２９、ｒｓ１４１２０４９６６、ｒｓ１５０６８４５１３、ｒｓ１４３１５０１２２、ｒｓ１９０９６８０４０、ｒｓ７９８７５７０３、ｒｓ７８３３２８０８、ｒｓ１５１３１４２４１、ｒｓ７４２３６１０２、ｒｓ１４１２７７６１８、ｒｓ１２２２７７６６、ｒｓ１７０１２２８９、ｒｓ７３１６６２３５、ｒｓ７３１６６２４３、ｒｓ５６１２７５２８、ｒｓ１７４８７６４４、ｒｓ１１２９０７７２、ｒｓ１４５８４９２８６、ｒｓ１３９３６１２５９、ｒｓ１４１６９６０４６、ｒｓ１４７４９３０８２、ｒｓ１４９２００８７５、ｒｓ７１５０９０３、ｒｓ７９５９４２６９、ｒｓ１４００３４２１２、ｒｓ１８６７６６４９９、ｒｓ１１８５２６１１、ｒｓ１１８１１５２４２、ｒｓ６４９６７９７、ｒｓ４５４１０２７、ｒｓ２８５７５３、ｒｓ７９７４０４５３、ｒｓ３７６０４３６、ｒｓ１１３６１４５１、ｒｓ１１５５２３７５６、ｒｓ６０６１９９３６、ｒｓ１４２５７１０７９、ｒｓ１４６０９９５７５、ｒｓ６２１０３３７３、ｒｓ１８３７２８３２９、ｒｓ７６４８１８９６５、ｒｓ３６９７２０６６４、ｒｓ７６７２６０７６、ｒｓ２０７１６４３、ｒｓ１３７９６７７９２、ｒｓ５６６８９６６８、ｒｓ５２０１、ｒｓ５２０２、ｒｓ２０７００９７、ｒｓ５９０４３７６、ｒｓ７８１９４０９４１、ｒｓ７８１９４１４３５、ｒｓ４８９８３７２、ｒｓ７３６２７２５５、ｒｓ３７６１５２７、ｒｓ３７６１５２９、ｒｓ１３８４６１３４６、ｒｓ１２５５９１３６、ｒｓ４８９８４５８、ｒｓ１５１２７５１５５、ｒｓ１４２２５１３２３、ｒｓ１８６９８６４９４、ｒｓ２８７２６０１、ｒｓ５９４５３７０、ｒｓ１８３７４６１０６、ｒｓ５９４５３６８、ｒｓ５９８７１８０、ｒｓ５５７０２３７６、ｒｓ５９８７１７９、ｒｓ１１１３９９４５４、ｒｓ７８８６３１９、ｒｓ７０５２６８６、ｒｓ５９４５１６９、ｒｓ１５０２２４５７３、ｒｓ１４５６５８８１６、ｒｓ１４１１０８４５９、ｒｓ１１３５４９２０４、ｒｓ１４８４６００１９、ｒｓ１８６５８５５５８、ｒｓ２０７１１２６、ｒｓ５９４５３６７及びｒｓ７８２４７２４２４のそれぞれであり、
前記ゲノム領域は、ｃｈｒ２：５７００９３８３、ｃｈｒ４：５６４４５４９０、ｃｈｒ４：７７３４３８４４、ｃｈｒ４：７７９８５７１４、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０及びｃｈｒ２２：２９９０８９５３におけるそれぞれの塩基の位置である、薬効予測用バイオマーカー。
［２］ ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６及びｒｓ４９７８９３７からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上のｒｓ番号で特定される一塩基多型である、［１］に記載の薬効予測用バイオマーカー。
［３］ 前記薬剤がＶ２受容体拮抗薬である、［１］又は［２］に記載の薬効予測用バイオマーカー。
［４］ 臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するための試薬であって、［１］～［３］のいずれかに記載の薬効予測用バイオマーカーである前記一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む、薬効予測用試薬。
［５］ 臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのキットであって、［４］に記載の薬効予測用試薬を備える、薬効予測用キット。
［６］ 臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効を予測する方法であり、被験者から採取した核酸の塩基配列について、［１］～［３］のいずれかに記載の薬効予測用バイオマーカーを検出する、薬効予測方法。
［７］ 前記一塩基多型の検出に加えて、下記の臨床因子に基づいて前記薬剤の薬効を予測する、［６］に記載の薬効予測方法。
臨床因子：年齢、性別、身長、体重、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類、血小板数、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、血清尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、アンモニア、α－フェトプロテインから選ばれる少なくとも一つ以上。
［８］ 脈管による組織液の回収能を推測するためのバイオマーカーであり、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに登録された下記のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び下記のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型であり、
前記ｒｓ番号は、ｒｓ７７７６９５９６、ｒｓ１１６９５１６９３、ｒｓ１９９６２３５９６、ｒｓ１４１５４４１１５、ｒｓ７８６５０６８３、ｒｓ６１７７３２６０、ｒｓ１６８２７４１３、ｒｓ３７３６９３１、ｒｓ７７９８０２２６、ｒｓ１８８５７４４、ｒｓ６８０１６５２７、ｒｓ１０８００６０２、ｒｓ４９１５１６５、ｒｓ１４９０５７５６９、ｒｓ７８５０６７６９、ｒｓ１４４６２２９０１、ｒｓ１９１４９８０１７、ｒｓ１１７８７８１６０、ｒｓ２８６１９６０、ｒｓ６７３８７３１、ｒｓ１３９７７７８６９、ｒｓ７６０６５８３、ｒｓ５４８６５５４８０、ｒｓ９８１８９８２、ｒｓ７３０９３１５１、ｒｓ２８７２２７５３、ｒｓ１９０４３００４７、ｒｓ１４６６７７１３４、ｒｓ１４７３９８９６７、ｒｓ２０１７２７２０４、ｒｓ１４６１６１７９６、ｒｓ１４６９７４７２７、ｒｓ７６９３４３３７、ｒｓ２８７２４３０５、ｒｓ１３９０８２７１５、ｒｓ２０２０３９７３８、ｒｓ５５８３１００２３、ｒｓ３７３１９３１４２、ｒｓ３１０８３９９、ｒｓ１４６１８４４１６、ｒｓ１４９３５１８５９、ｒｓ１１７１８６４５２、ｒｓ１９２８７７０３０、ｒｓ３６８１４５７０６、ｒｓ１４２０７３５３３、ｒｓ１４４３３０２７９、ｒｓ１８５３６４３３２、ｒｓ７８３０６８２２、ｒｓ７３７４６６１３、ｒｓ１１７５６５６５７、ｒｓ１４２０７８５１０、ｒｓ５３６７８２９２４、ｒｓ１３３５８１４３、ｒｓ１１７２１７１７６、ｒｓ１４５５１３１３５、ｒｓ１３８７８６１５１、ｒｓ７５４７９５９９、ｒｓ１３８０２５０７２、ｒｓ７３４１６６５５、ｒｓ９３５８２００、ｒｓ１１７９５２７９５、ｒｓ１８７１８８９０４、ｒｓ１７２７９５８９、ｒｓ１１６２５５０２７、ｒｓ４１２７９８６６、ｒｓ２２４２４８０、ｒｓ２８３７１７５９、ｒｓ３４７８４３９０、ｒｓ１２７２１６２７、ｒｓ４６４６４７４、ｒｓ３６８１２５７２０、ｒｓ２００１１２８２８、ｒｓ１４８３９１９１６、ｒｓ５７６４９９３７、ｒｓ７７５３５７７３、ｒｓ１４９６０７５３２、ｒｓ７６１４８２８７、ｒｓ６９５６７４０、ｒｓ１４０１４３５０７、ｒｓ１４４１５５８６２、ｒｓ１９０８５６９０９、ｒｓ１４２１５４０２９、ｒｓ１３８８８２１９２、ｒｓ１５０４１３１０９、ｒｓ１４９６３１５４４、ｒｓ１８８５７９４５３、ｒｓ１３８４３０３７５、ｒｓ１４６９４３５７８、ｒｓ１１７３７７６７２、ｒｓ４７３９１０３、ｒｓ７６３３５２４７、ｒｓ１３９５５２３２９、ｒｓ１４３８０４１５６、ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７、ｒｓ１４３８１６４１２、ｒｓ１６９０７７８７、ｒｓ１５０９４９９２９、ｒｓ１４１２０４９６６、ｒｓ１５０６８４５１３、ｒｓ１４３１５０１２２、ｒｓ１９０９６８０４０、ｒｓ７９８７５７０３、ｒｓ７８３３２８０８、ｒｓ１５１３１４２４１、ｒｓ７４２３６１０２、ｒｓ１４１２７７６１８、ｒｓ１２２２７７６６、ｒｓ１７０１２２８９、ｒｓ７３１６６２３５、ｒｓ７３１６６２４３、ｒｓ５６１２７５２８、ｒｓ１７４８７６４４、ｒｓ１１２９０７７２、ｒｓ１４５８４９２８６、ｒｓ１３９３６１２５９、ｒｓ１４１６９６０４６、ｒｓ１４７４９３０８２、ｒｓ１４９２００８７５、ｒｓ７１５０９０３、ｒｓ７９５９４２６９、ｒｓ１４００３４２１２、ｒｓ１８６７６６４９９、ｒｓ１１８５２６１１、ｒｓ１１８１１５２４２、ｒｓ６４９６７９７、ｒｓ４５４１０２７、ｒｓ２８５７５３、ｒｓ７９７４０４５３、ｒｓ３７６０４３６、ｒｓ１１３６１４５１、ｒｓ１１５５２３７５６、ｒｓ６０６１９９３６、ｒｓ１４２５７１０７９、ｒｓ１４６０９９５７５、ｒｓ６２１０３３７３、ｒｓ１８３７２８３２９、ｒｓ７６４８１８９６５、ｒｓ３６９７２０６６４、ｒｓ７６７２６０７６、ｒｓ２０７１６４３、ｒｓ１３７９６７７９２、ｒｓ５６６８９６６８、ｒｓ５２０１、ｒｓ５２０２、ｒｓ２０７００９７、ｒｓ５９０４３７６、ｒｓ７８１９４０９４１、ｒｓ７８１９４１４３５、ｒｓ４８９８３７２、ｒｓ７３６２７２５５、ｒｓ３７６１５２７、ｒｓ３７６１５２９、ｒｓ１３８４６１３４６、ｒｓ１２５５９１３６、ｒｓ４８９８４５８、ｒｓ１５１２７５１５５、ｒｓ１４２２５１３２３、ｒｓ１８６９８６４９４、ｒｓ２８７２６０１、ｒｓ５９４５３７０、ｒｓ１８３７４６１０６、ｒｓ５９４５３６８、ｒｓ５９８７１８０、ｒｓ５５７０２３７６、ｒｓ５９８７１７９、ｒｓ１１１３９９４５４、ｒｓ７８８６３１９、ｒｓ７０５２６８６、ｒｓ５９４５１６９、ｒｓ１５０２２４５７３、ｒｓ１４５６５８８１６、ｒｓ１４１１０８４５９、ｒｓ１１３５４９２０４、ｒｓ１４８４６００１９、ｒｓ１８６５８５５５８、ｒｓ２０７１１２６、ｒｓ５９４５３６７及びｒｓ７８２４７２４２４のそれぞれであり、
前記ゲノム領域は、ｃｈｒ２：５７００９３８３、ｃｈｒ４：５６４４５４９０、ｃｈｒ４：７７３４３８４４、ｃｈｒ４：７７９８５７１４、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０及びｃｈｒ２２：２９９０８９５３におけるそれぞれの塩基の位置である、組織液の回収能推測用バイオマーカー。
［９］ ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６及びｒｓ４９７８９３７からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上のｒｓ番号で特定される一塩基多型である、［８］に記載の組織液の回収能推測用バイオマーカー。
［１０］ 前記脈管が、肝臓と腎臓とを接続する血管、肝臓と腎臓とを接続するリンパ管からなる群から選ばれる少なくとも一つである、［８］又は［９］に記載の組織液の回収能推測用バイオマーカー。
［１１］ 脈管による組織液の回収能を推測するための試薬であり、［８］～［１０］のいずれかに記載の組織液の回収能推測用バイオマーカーである前記一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む、組織液の回収能推測用試薬。
［１２］ 脈管による組織液の回収能を推測するためのキットであり、［１１］に記載の薬効予測用試薬を備える、組織液の回収能推測用キット。
［１３］ 脈管による組織液の回収能を推測する方法であり、被験者から採取した核酸の塩基配列について、［８］～［１０］のいずれかに記載の組織液の回収能推測用バイオマーカーを検出する、組織液の回収能推測方法。
［１４］ 前記一塩基多型の検出に加えて、下記の臨床因子に基づいて脈管による組織液の回収能を予測する、［１３］に記載の組織液の回収能推測方法。
臨床因子：年齢、性別、身長、体重、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類、血小板数、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、血清尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、アンモニア、α－フェトプロテインから選ばれる少なくとも一つ以上。
【発明の効果】
【0009】
本発明の一態様によれば、臓器不全に起因する貯留体液を排出させる薬剤の薬効を優れた精度で事前に予測できる薬効予測用バイオマーカーが提供される。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】ＳＶＥＰ１遺伝子の下流遺伝子のシグナル伝達経路を示す模式図である。
【図2】ＳＶＥＰ１遺伝子の下流遺伝子の遺伝子発現が低下したときの、シグナル伝達経路を示す模式図である。
【図3】実施例における研究デザインの概略を示す図である。
【図4】ＧＷＡＳの結果を表すマンハッタンプロット図である。
【図5】ＧＴＥｘを用いたｒｓ２９９１３６４のｅＱＴＬを検索した結果を示す図である。
【図6】ＩＣＧＣのデータベースを用いたｒｓ２９９１３６４のリスクアレル群におけるＳＶＥＰ１の遺伝子発現量を検索した結果を示す図である。
【図7】ＩＣＧＣのデータベースを用いたｒｓ２９９１３６４のリスクアレル群におけるＩＴＧＡ９の遺伝子発現量を検索した結果を示す図である。
【図8】ＩＣＧＣのデータベースを用いたｒｓ２９９１３６４のリスクアレル群におけるＦｏｘｃ２の遺伝子発現量を検索した結果を示す図である。
【図9】ＩＣＧＣのデータベースを用いたｒｓ２９９１３６４のリスクアレル群におけるＴｉｅ１の遺伝子発現量を検索した結果を示す図である。
【図10】ＩＣＧＣのデータベースを用いたｒｓ２９９１３６４のリスクアレル群におけるＡｎｇ－２の遺伝子発現量を検索した結果を示す図である。
【図11】実施例の研究結果から想定された薬剤の薬効と脈管ネットワーク及び脈管リモデリング機構との間にある関係に関する仮説を説明するための模式図である。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本明細書における以下の用語の意味は、本段落に記載の通りである。
「特異的な核酸」とは、通常の形成条件（好ましくはストリンジェントな条件）の下、標的となる一塩基多型が検出され得るゲノム領域に対して相補対を形成し、他のゲノム領域との間にクロスハイブリダイゼーションを有意に生じない核酸を意味する。
「アレル」とは、配偶子（精子又は卵子）を通してそれぞれ１セットずつ受け継いだ、合計２セットのゲノム配列を意味する。ヒトは、同一の遺伝子及び同一のゲノム領域上において、父親又は母親からそれぞれ受け継いだ合計２セットの配列（すなわち、アレル）をもつ。父も母も同じ配列を有する場合には「ホモ」と表現されることがあり、互いに異なる配列を有する場合には「ヘテロ」と表現されることがある。
本明細書においては、ゲノム領域上で検出される一以上の塩基配列（α）からなるアレルを「アレルα」と記載する。例えば、特定のゲノム領域においてＡ（アデニン）がアレルとして検出される場合、「アレルＡ」と記載する。同様に、Ｔ（チミン）がアレルとして検出される場合、「アレルＴ」と記載し、Ｇ（グアニン）がアレルとして検出される場合、「アレルＧ」と記載し、Ｃ（シトシン）がアレルとして検出される場合、「アレルＣ」と記載し、その他の塩基についても同様に記載する。所定のゲノム領域上で塩基が欠損している場合、「アレル－」と記載する。
「リスクアレル」とは、ゲノム領域上で検出される複数種類の一塩基多型のうち、病気、疾患の罹患、症状が認められる確率が高くなるアレルを意味する。例えばアレルＡとアレルＧの一塩基多型のうち、アレルＧを保有するヒトの病気のリスクがアレルＡを保有するヒトと比較して相対的に高い場合（例えば、２倍程度）、アレルＧがリスクアレル、すなわち、病気のリスクを上昇させる方のアレルである。
また、特定のゲノム領域上で５’－・・・「ＡＡ」・・・－３’の塩基配列が高頻度に検出される一塩基多型を、「アレルＡＡ」と記載する。他の二以上の塩基からなる塩基配列についても同様に記載する。
「脈管」とは、臓器及び組織の代謝輸送路である。血液が流れる脈管が血管であり、リンパ液が流れる脈管がリンパ管である。
「脈管ネットワーク」とは、生体内で形成される脈管の管腔のネットワーク網を意味する。
「脈管リモデリング」とは、脈管に対する種々の刺激に対応して生じる、脈管を構成する細胞及び細胞外マトリックスの変化による脈管の構造変化及び機能変化を意味する。本発明においては、脈管の新生において脈管ネットワークを構築する際の脈管の構造変化及び機能変化を単に「脈管リモデリング」と記載することがある。ここで、「脈管の新生」としては、例えば、個体発生時の脈管樹形成期における脈管の形成；成熟個体の循環血液動態の改変のための脈管の形成；病的な炎症及び組織障害が起きた後の修復過程における脈管の形成が挙げられる。
「プライマー」及び「プローブ」とは、ＤＮＡ及びＲＮＡのいずれか一方又は両方と相補対を形成するヌクレオチドを意味する。
「ＧＷＡＳ」とは、Ｇｅｎｏｍｅ Ｗｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙの略であり、ゲノムワイド関連解析と称される。
「ＳＮＰ」とは、Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍの略であり、本明細書においては「一塩基多型」と記載する。複数のＳＮＰの総称を「ＳＮＰｓ」と記載することがある。
「被験者」は、検査対象としてのヒトを意味する。
数値範囲を示す「～」は、その前後に記載された数値を下限値及び上限値として含むことを意味する。
「特異的な核酸」とは、通常の形成条件（好ましくはストリンジェントな条件）の下、標的となる一塩基多型が検出され得るゲノム領域に対して相補対を形成し、他のゲノム領域との間にクロスハイブリダイゼーションを有意に生じない核酸を意味する。
「アレル」とは、配偶子（精子又は卵子）を通してそれぞれ１セットずつ受け継いだ、合計２セットのゲノム配列を意味する。ヒトは、同一の遺伝子及び同一のゲノム領域上において、父親又は母親からそれぞれ受け継いだ合計２セットの配列（すなわち、アレル）をもつ。父も母も同じ配列を有する場合には「ホモ」と表現されることがあり、互いに異なる配列を有する場合には「ヘテロ」と表現されることがある。
本明細書においては、ゲノム領域上で検出される一以上の塩基配列（α）からなるアレルを「アレルα」と記載する。例えば、特定のゲノム領域においてＡ（アデニン）がアレルとして検出される場合、「アレルＡ」と記載する。同様に、Ｔ（チミン）がアレルとして検出される場合、「アレルＴ」と記載し、Ｇ（グアニン）がアレルとして検出される場合、「アレルＧ」と記載し、Ｃ（シトシン）がアレルとして検出される場合、「アレルＣ」と記載し、その他の塩基についても同様に記載する。所定のゲノム領域上で塩基が欠損している場合、「アレル－」と記載する。
「リスクアレル」とは、ゲノム領域上で検出される複数種類の一塩基多型のうち、病気、疾患の罹患、症状が認められる確率が高くなるアレルを意味する。例えばアレルＡとアレルＧの一塩基多型のうち、アレルＧを保有するヒトの病気のリスクがアレルＡを保有するヒトと比較して相対的に高い場合（例えば、２倍程度）、アレルＧがリスクアレル、すなわち、病気のリスクを上昇させる方のアレルである。
また、特定のゲノム領域上で５’－・・・「ＡＡ」・・・－３’の塩基配列が高頻度に検出される一塩基多型を、「アレルＡＡ」と記載する。他の二以上の塩基からなる塩基配列についても同様に記載する。
「脈管」とは、臓器及び組織の代謝輸送路である。血液が流れる脈管が血管であり、リンパ液が流れる脈管がリンパ管である。
「脈管ネットワーク」とは、生体内で形成される脈管の管腔のネットワーク網を意味する。
「脈管リモデリング」とは、脈管に対する種々の刺激に対応して生じる、脈管を構成する細胞及び細胞外マトリックスの変化による脈管の構造変化及び機能変化を意味する。本発明においては、脈管の新生において脈管ネットワークを構築する際の脈管の構造変化及び機能変化を単に「脈管リモデリング」と記載することがある。ここで、「脈管の新生」としては、例えば、個体発生時の脈管樹形成期における脈管の形成；成熟個体の循環血液動態の改変のための脈管の形成；病的な炎症及び組織障害が起きた後の修復過程における脈管の形成が挙げられる。
「プライマー」及び「プローブ」とは、ＤＮＡ及びＲＮＡのいずれか一方又は両方と相補対を形成するヌクレオチドを意味する。
「ＧＷＡＳ」とは、Ｇｅｎｏｍｅ Ｗｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙの略であり、ゲノムワイド関連解析と称される。
「ＳＮＰ」とは、Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍの略であり、本明細書においては「一塩基多型」と記載する。複数のＳＮＰの総称を「ＳＮＰｓ」と記載することがある。
「被験者」は、検査対象としてのヒトを意味する。
数値範囲を示す「～」は、その前後に記載された数値を下限値及び上限値として含むことを意味する。
【0012】
＜薬効予測用バイオマーカー＞
本発明の薬効予測用バイオマーカーは、臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのバイオマーカーである。
臓器に貯留した体液を排出させる薬剤（以下「薬剤」と記載する。）としては、例えば、Ｖ２受容体拮抗薬が好ましい。Ｖ２受容体拮抗薬としては、例えば、トルバブタン（製品名「サムスカ」、大塚製薬株式会社）が挙げられる。トルバブタンは、肝臓に貯留した体液である腹水を強制的に排出させる薬剤である。
ただし、本発明においては、薬剤は、トルバブタンに限定されない。薬剤は、心疾患等の種々の疾患により発生する体液及び組織液の異常貯留、後述の実施例に記載の仮説のように種々の浮腫を伴う患者に投与される薬剤であれば、本発明の薬効予測用バイオマーカーによって薬効を予測できると考えられる。
本発明の薬効予測用バイオマーカーは、臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのバイオマーカーである。
臓器に貯留した体液を排出させる薬剤（以下「薬剤」と記載する。）としては、例えば、Ｖ２受容体拮抗薬が好ましい。Ｖ２受容体拮抗薬としては、例えば、トルバブタン（製品名「サムスカ」、大塚製薬株式会社）が挙げられる。トルバブタンは、肝臓に貯留した体液である腹水を強制的に排出させる薬剤である。
ただし、本発明においては、薬剤は、トルバブタンに限定されない。薬剤は、心疾患等の種々の疾患により発生する体液及び組織液の異常貯留、後述の実施例に記載の仮説のように種々の浮腫を伴う患者に投与される薬剤であれば、本発明の薬効予測用バイオマーカーによって薬効を予測できると考えられる。
【0013】
本発明の薬効予測用バイオマーカーは、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに登録された下記のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び下記のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型である。
【0014】
「ｒｓ番号」
ｒｓ７７７６９５９６、ｒｓ１１６９５１６９３、ｒｓ１９９６２３５９６、ｒｓ１４１５４４１１５、ｒｓ７８６５０６８３、ｒｓ６１７７３２６０、ｒｓ１６８２７４１３、ｒｓ３７３６９３１、ｒｓ７７９８０２２６、ｒｓ１８８５７４４、ｒｓ６８０１６５２７、ｒｓ１０８００６０２、ｒｓ４９１５１６５、ｒｓ１４９０５７５６９、ｒｓ７８５０６７６９、ｒｓ１４４６２２９０１、ｒｓ１９１４９８０１７、ｒｓ１１７８７８１６０、ｒｓ２８６１９６０、ｒｓ６７３８７３１、ｒｓ１３９７７７８６９、ｒｓ７６０６５８３、ｒｓ５４８６５５４８０、ｒｓ９８１８９８２、ｒｓ７３０９３１５１、ｒｓ２８７２２７５３、ｒｓ１９０４３００４７、ｒｓ１４６６７７１３４、ｒｓ１４７３９８９６７、ｒｓ２０１７２７２０４、ｒｓ１４６１６１７９６、ｒｓ１４６９７４７２７、ｒｓ７６９３４３３７、ｒｓ２８７２４３０５、ｒｓ１３９０８２７１５、ｒｓ２０２０３９７３８、ｒｓ５５８３１００２３、ｒｓ３７３１９３１４２、ｒｓ３１０８３９９、ｒｓ１４６１８４４１６、ｒｓ１４９３５１８５９、ｒｓ１１７１８６４５２、ｒｓ１９２８７７０３０、ｒｓ３６８１４５７０６、ｒｓ１４２０７３５３３、ｒｓ１４４３３０２７９、ｒｓ１８５３６４３３２、ｒｓ７８３０６８２２、ｒｓ７３７４６６１３、ｒｓ１１７５６５６５７、ｒｓ１４２０７８５１０、ｒｓ５３６７８２９２４、ｒｓ１３３５８１４３、ｒｓ１１７２１７１７６、ｒｓ１４５５１３１３５、ｒｓ１３８７８６１５１、ｒｓ７５４７９５９９、ｒｓ１３８０２５０７２、ｒｓ７３４１６６５５、ｒｓ９３５８２００、ｒｓ１１７９５２７９５、ｒｓ１８７１８８９０４、ｒｓ１７２７９５８９、ｒｓ１１６２５５０２７、ｒｓ４１２７９８６６、ｒｓ２２４２４８０、ｒｓ２８３７１７５９、ｒｓ３４７８４３９０、ｒｓ１２７２１６２７、ｒｓ４６４６４７４、ｒｓ３６８１２５７２０、ｒｓ２００１１２８２８、ｒｓ１４８３９１９１６、ｒｓ５７６４９９３７、ｒｓ７７５３５７７３、ｒｓ１４９６０７５３２、ｒｓ７６１４８２８７、ｒｓ６９５６７４０、ｒｓ１４０１４３５０７、ｒｓ１４４１５５８６２、ｒｓ１９０８５６９０９、ｒｓ１４２１５４０２９、ｒｓ１３８８８２１９２、ｒｓ１５０４１３１０９、ｒｓ１４９６３１５４４、ｒｓ１８８５７９４５３、ｒｓ１３８４３０３７５、ｒｓ１４６９４３５７８、ｒｓ１１７３７７６７２、ｒｓ４７３９１０３、ｒｓ７６３３５２４７、ｒｓ１３９５５２３２９、ｒｓ１４３８０４１５６、ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７、ｒｓ１４３８１６４１２、ｒｓ１６９０７７８７、ｒｓ１５０９４９９２９、ｒｓ１４１２０４９６６、ｒｓ１５０６８４５１３、ｒｓ１４３１５０１２２、ｒｓ１９０９６８０４０、ｒｓ７９８７５７０３、ｒｓ７８３３２８０８、ｒｓ１５１３１４２４１、ｒｓ７４２３６１０２、ｒｓ１４１２７７６１８、ｒｓ１２２２７７６６、ｒｓ１７０１２２８９、ｒｓ７３１６６２３５、ｒｓ７３１６６２４３、ｒｓ５６１２７５２８、ｒｓ１７４８７６４４、ｒｓ１１２９０７７２、ｒｓ１４５８４９２８６、ｒｓ１３９３６１２５９、ｒｓ１４１６９６０４６、ｒｓ１４７４９３０８２、ｒｓ１４９２００８７５、ｒｓ７１５０９０３、ｒｓ７９５９４２６９、ｒｓ１４００３４２１２、ｒｓ１８６７６６４９９、ｒｓ１１８５２６１１、ｒｓ１１８１１５２４２、ｒｓ６４９６７９７、ｒｓ４５４１０２７、ｒｓ２８５７５３、ｒｓ７９７４０４５３、ｒｓ３７６０４３６、ｒｓ１１３６１４５１、ｒｓ１１５５２３７５６、ｒｓ６０６１９９３６、ｒｓ１４２５７１０７９、ｒｓ１４６０９９５７５、ｒｓ６２１０３３７３、ｒｓ１８３７２８３２９、ｒｓ７６４８１８９６５、ｒｓ３６９７２０６６４、ｒｓ７６７２６０７６、ｒｓ２０７１６４３、ｒｓ１３７９６７７９２、ｒｓ５６６８９６６８、ｒｓ５２０１、ｒｓ５２０２、ｒｓ２０７００９７、ｒｓ５９０４３７６、ｒｓ７８１９４０９４１、ｒｓ７８１９４１４３５、ｒｓ４８９８３７２、ｒｓ７３６２７２５５、ｒｓ３７６１５２７、ｒｓ３７６１５２９、ｒｓ１３８４６１３４６、ｒｓ１２５５９１３６、ｒｓ４８９８４５８、ｒｓ１５１２７５１５５、ｒｓ１４２２５１３２３、ｒｓ１８６９８６４９４、ｒｓ２８７２６０１、ｒｓ５９４５３７０、ｒｓ１８３７４６１０６、ｒｓ５９４５３６８、ｒｓ５９８７１８０、ｒｓ５５７０２３７６、ｒｓ５９８７１７９、ｒｓ１１１３９９４５４、ｒｓ７８８６３１９、ｒｓ７０５２６８６、ｒｓ５９４５１６９、ｒｓ１５０２２４５７３、ｒｓ１４５６５８８１６、ｒｓ１４１１０８４５９、ｒｓ１１３５４９２０４、ｒｓ１４８４６００１９、ｒｓ１８６５８５５５８、ｒｓ２０７１１２６、ｒｓ５９４５３６７、ｒｓ７８２４７２４２４。
ｒｓ７７７６９５９６、ｒｓ１１６９５１６９３、ｒｓ１９９６２３５９６、ｒｓ１４１５４４１１５、ｒｓ７８６５０６８３、ｒｓ６１７７３２６０、ｒｓ１６８２７４１３、ｒｓ３７３６９３１、ｒｓ７７９８０２２６、ｒｓ１８８５７４４、ｒｓ６８０１６５２７、ｒｓ１０８００６０２、ｒｓ４９１５１６５、ｒｓ１４９０５７５６９、ｒｓ７８５０６７６９、ｒｓ１４４６２２９０１、ｒｓ１９１４９８０１７、ｒｓ１１７８７８１６０、ｒｓ２８６１９６０、ｒｓ６７３８７３１、ｒｓ１３９７７７８６９、ｒｓ７６０６５８３、ｒｓ５４８６５５４８０、ｒｓ９８１８９８２、ｒｓ７３０９３１５１、ｒｓ２８７２２７５３、ｒｓ１９０４３００４７、ｒｓ１４６６７７１３４、ｒｓ１４７３９８９６７、ｒｓ２０１７２７２０４、ｒｓ１４６１６１７９６、ｒｓ１４６９７４７２７、ｒｓ７６９３４３３７、ｒｓ２８７２４３０５、ｒｓ１３９０８２７１５、ｒｓ２０２０３９７３８、ｒｓ５５８３１００２３、ｒｓ３７３１９３１４２、ｒｓ３１０８３９９、ｒｓ１４６１８４４１６、ｒｓ１４９３５１８５９、ｒｓ１１７１８６４５２、ｒｓ１９２８７７０３０、ｒｓ３６８１４５７０６、ｒｓ１４２０７３５３３、ｒｓ１４４３３０２７９、ｒｓ１８５３６４３３２、ｒｓ７８３０６８２２、ｒｓ７３７４６６１３、ｒｓ１１７５６５６５７、ｒｓ１４２０７８５１０、ｒｓ５３６７８２９２４、ｒｓ１３３５８１４３、ｒｓ１１７２１７１７６、ｒｓ１４５５１３１３５、ｒｓ１３８７８６１５１、ｒｓ７５４７９５９９、ｒｓ１３８０２５０７２、ｒｓ７３４１６６５５、ｒｓ９３５８２００、ｒｓ１１７９５２７９５、ｒｓ１８７１８８９０４、ｒｓ１７２７９５８９、ｒｓ１１６２５５０２７、ｒｓ４１２７９８６６、ｒｓ２２４２４８０、ｒｓ２８３７１７５９、ｒｓ３４７８４３９０、ｒｓ１２７２１６２７、ｒｓ４６４６４７４、ｒｓ３６８１２５７２０、ｒｓ２００１１２８２８、ｒｓ１４８３９１９１６、ｒｓ５７６４９９３７、ｒｓ７７５３５７７３、ｒｓ１４９６０７５３２、ｒｓ７６１４８２８７、ｒｓ６９５６７４０、ｒｓ１４０１４３５０７、ｒｓ１４４１５５８６２、ｒｓ１９０８５６９０９、ｒｓ１４２１５４０２９、ｒｓ１３８８８２１９２、ｒｓ１５０４１３１０９、ｒｓ１４９６３１５４４、ｒｓ１８８５７９４５３、ｒｓ１３８４３０３７５、ｒｓ１４６９４３５７８、ｒｓ１１７３７７６７２、ｒｓ４７３９１０３、ｒｓ７６３３５２４７、ｒｓ１３９５５２３２９、ｒｓ１４３８０４１５６、ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７、ｒｓ１４３８１６４１２、ｒｓ１６９０７７８７、ｒｓ１５０９４９９２９、ｒｓ１４１２０４９６６、ｒｓ１５０６８４５１３、ｒｓ１４３１５０１２２、ｒｓ１９０９６８０４０、ｒｓ７９８７５７０３、ｒｓ７８３３２８０８、ｒｓ１５１３１４２４１、ｒｓ７４２３６１０２、ｒｓ１４１２７７６１８、ｒｓ１２２２７７６６、ｒｓ１７０１２２８９、ｒｓ７３１６６２３５、ｒｓ７３１６６２４３、ｒｓ５６１２７５２８、ｒｓ１７４８７６４４、ｒｓ１１２９０７７２、ｒｓ１４５８４９２８６、ｒｓ１３９３６１２５９、ｒｓ１４１６９６０４６、ｒｓ１４７４９３０８２、ｒｓ１４９２００８７５、ｒｓ７１５０９０３、ｒｓ７９５９４２６９、ｒｓ１４００３４２１２、ｒｓ１８６７６６４９９、ｒｓ１１８５２６１１、ｒｓ１１８１１５２４２、ｒｓ６４９６７９７、ｒｓ４５４１０２７、ｒｓ２８５７５３、ｒｓ７９７４０４５３、ｒｓ３７６０４３６、ｒｓ１１３６１４５１、ｒｓ１１５５２３７５６、ｒｓ６０６１９９３６、ｒｓ１４２５７１０７９、ｒｓ１４６０９９５７５、ｒｓ６２１０３３７３、ｒｓ１８３７２８３２９、ｒｓ７６４８１８９６５、ｒｓ３６９７２０６６４、ｒｓ７６７２６０７６、ｒｓ２０７１６４３、ｒｓ１３７９６７７９２、ｒｓ５６６８９６６８、ｒｓ５２０１、ｒｓ５２０２、ｒｓ２０７００９７、ｒｓ５９０４３７６、ｒｓ７８１９４０９４１、ｒｓ７８１９４１４３５、ｒｓ４８９８３７２、ｒｓ７３６２７２５５、ｒｓ３７６１５２７、ｒｓ３７６１５２９、ｒｓ１３８４６１３４６、ｒｓ１２５５９１３６、ｒｓ４８９８４５８、ｒｓ１５１２７５１５５、ｒｓ１４２２５１３２３、ｒｓ１８６９８６４９４、ｒｓ２８７２６０１、ｒｓ５９４５３７０、ｒｓ１８３７４６１０６、ｒｓ５９４５３６８、ｒｓ５９８７１８０、ｒｓ５５７０２３７６、ｒｓ５９８７１７９、ｒｓ１１１３９９４５４、ｒｓ７８８６３１９、ｒｓ７０５２６８６、ｒｓ５９４５１６９、ｒｓ１５０２２４５７３、ｒｓ１４５６５８８１６、ｒｓ１４１１０８４５９、ｒｓ１１３５４９２０４、ｒｓ１４８４６００１９、ｒｓ１８６５８５５５８、ｒｓ２０７１１２６、ｒｓ５９４５３６７、ｒｓ７８２４７２４２４。
【0015】
「ゲノム領域」
ｃｈｒ２：５７００９３８３、ｃｈｒ４：５６４４５４９０、ｃｈｒ４：７７３４３８４４、ｃｈｒ４：７７９８５７１４、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０、ｃｈｒ２２：２９９０８９５３。ここで、例えば、「ｃｈｒ２：５７００９３８３」は、第２染色体の５７００９３８３番目の塩基の位置を意味する。
ｃｈｒ２：５７００９３８３、ｃｈｒ４：５６４４５４９０、ｃｈｒ４：７７３４３８４４、ｃｈｒ４：７７９８５７１４、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０、ｃｈｒ２２：２９９０８９５３。ここで、例えば、「ｃｈｒ２：５７００９３８３」は、第２染色体の５７００９３８３番目の塩基の位置を意味する。
【0016】
これらのゲノム領域で検出される一塩基多型は、下記の通りである。
ｃｈｒ２：５７００９３８３：Ｃ＞ＣＴ、ｃｈｒ４：５６４４５４９０：Ｔ＞ＴＴＴＴＧ、ｃｈｒ４：７７３４３８４４：ＧＣＣＣＴＣＴ＞Ｇ、ｃｈｒ４：７７９８５７１４：Ｔ＞ＴＡ、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３：Ｔ＞ＴＡ、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７：Ｔ＞ＴＡ、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９：ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＴ＞Ｃ、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２：ＧＡ＞Ｇ、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５：Ｔ＞Ｃ、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９：Ａ＞Ｇ、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０：ＧＴＧＴＡ＞Ｇ、ｃｈｒ２２：２９９０８９５３：Ａ＞ＡＧ。ここで、例えば、「ｃｈｒ２：５７００９３８３：Ｃ＞ＣＴ」は、第２染色体の５７００９３８３番目に位置する塩基におけるＣ＞ＣＴ多型を意味する。
ｃｈｒ２：５７００９３８３：Ｃ＞ＣＴ、ｃｈｒ４：５６４４５４９０：Ｔ＞ＴＴＴＴＧ、ｃｈｒ４：７７３４３８４４：ＧＣＣＣＴＣＴ＞Ｇ、ｃｈｒ４：７７９８５７１４：Ｔ＞ＴＡ、ｃｈｒ４：１８４６８１２９３：Ｔ＞ＴＡ、ｃｈｒ５：１０６０３３１７７：Ｔ＞ＴＡ、ｃｈｒ７：１１９７６２８１９：ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＴ＞Ｃ、ｃｈｒ７：１２６５１９２５２：ＧＡ＞Ｇ、ｃｈｒ１１：８１１８５４６５：Ｔ＞Ｃ、ｃｈｒ１３：９６９７９１８９：Ａ＞Ｇ、ｃｈｒ１４：９５９８４２９０：ＧＴＧＴＡ＞Ｇ、ｃｈｒ２２：２９９０８９５３：Ａ＞ＡＧ。ここで、例えば、「ｃｈｒ２：５７００９３８３：Ｃ＞ＣＴ」は、第２染色体の５７００９３８３番目に位置する塩基におけるＣ＞ＣＴ多型を意味する。
【0017】
本発明の薬効予測用バイオマーカーを構成する一塩基多型について、表１～６に示す。すなわち、本発明の薬効予測用バイオマーカーは、下記（１）～（１９２）の一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型である。
【0018】
【表1】
【0019】
【表2】
【0020】
【表3】
【0021】
【表4】
【0022】
【表5】
【0023】
【表6】
【0024】
（１）：ｒｓ７７７６９５９６で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣ及びアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２）：ｒｓ１１６９５１６９３で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３）：ｒｓ１９９６２３５９６で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＡＧＡより高頻度に検出される欠失型の一塩基多型である。
（４）：ｒｓ１４１５４４１１５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５）：ｒｓ７８６５０６８３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ及びアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６）：ｒｓ６１７７３２６０で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７）：ｒｓ１６８２７４１３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８）：ｒｓ３７３６９３１で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９）：ｒｓ７７９８０２２６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０）：ｒｓ１８８５７４４で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１）：ｒｓ６８０１６５２７で特定される一塩基多型であり、アレルＣＣＣがアレルＣＣより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１２）：ｒｓ１０８００６０２で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３）：ｒｓ４９１５１６５で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４）：ｒｓ１４９０５７５６９で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５）：ｒｓ７８５０６７６９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６）：ゲノム領域「ｃｈｒ２：５７００９３８３」で検出される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＣＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（１７）：ｒｓ１４４６２２９０１で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８）：ｒｓ１９１４９８０１７で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１９）：ｒｓ１１７８７８１６０で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２０）：ｒｓ２８６１９６０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２）：ｒｓ１１６９５１６９３で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３）：ｒｓ１９９６２３５９６で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＡＧＡより高頻度に検出される欠失型の一塩基多型である。
（４）：ｒｓ１４１５４４１１５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５）：ｒｓ７８６５０６８３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ及びアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６）：ｒｓ６１７７３２６０で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７）：ｒｓ１６８２７４１３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８）：ｒｓ３７３６９３１で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９）：ｒｓ７７９８０２２６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０）：ｒｓ１８８５７４４で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１）：ｒｓ６８０１６５２７で特定される一塩基多型であり、アレルＣＣＣがアレルＣＣより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１２）：ｒｓ１０８００６０２で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３）：ｒｓ４９１５１６５で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４）：ｒｓ１４９０５７５６９で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５）：ｒｓ７８５０６７６９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６）：ゲノム領域「ｃｈｒ２：５７００９３８３」で検出される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＣＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（１７）：ｒｓ１４４６２２９０１で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８）：ｒｓ１９１４９８０１７で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１９）：ｒｓ１１７８７８１６０で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２０）：ｒｓ２８６１９６０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
【0025】
（２１）：ｒｓ６７３８７３１で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２２）：ｒｓ１３９７７７８６９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２３）：ｒｓ７６０６５８３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２４）：ｒｓ５４８６５５４８０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２５）：ｒｓ９８１８９８２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２６）：ｒｓ７３０９３１５１で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２７）：ｒｓ２８７２２７５３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２８）：ｒｓ１９０４３００４７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２９）：ｒｓ１４６６７７１３４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３０）：ｒｓ１４７３９８９６７で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３１）：ｒｓ２０１７２７２０４で特定される一塩基多型であり、アレルＡＴＡＡＡＴＡＡＡＴがアレルＡＴＡＡＡＴより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（３２）：ｒｓ１４６１６１７９６で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３３）：ｒｓ１４６９７４７２７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３４）：ｒｓ７６９３４３３７で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３５）：ｒｓ２８７２４３０５で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３６）：ｒｓ１３９０８２７１５で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３７）：ｒｓ２０２０３９７３８で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（３８）：ゲノム領域「ｃｈｒ４：５６４４５４９０」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＴＴＴＧより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（３９）：ゲノム領域「ｃｈｒ４：７７３４３８４４」で検出される一塩基多型であり、アレルＧＣＣＣＴＣＴがアレルＧより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（４０）：ゲノム領域「ｃｈｒ４：７７９８５７１４」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＡより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（２２）：ｒｓ１３９７７７８６９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２３）：ｒｓ７６０６５８３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２４）：ｒｓ５４８６５５４８０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２５）：ｒｓ９８１８９８２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２６）：ｒｓ７３０９３１５１で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２７）：ｒｓ２８７２２７５３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２８）：ｒｓ１９０４３００４７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（２９）：ｒｓ１４６６７７１３４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３０）：ｒｓ１４７３９８９６７で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３１）：ｒｓ２０１７２７２０４で特定される一塩基多型であり、アレルＡＴＡＡＡＴＡＡＡＴがアレルＡＴＡＡＡＴより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（３２）：ｒｓ１４６１６１７９６で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３３）：ｒｓ１４６９７４７２７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３４）：ｒｓ７６９３４３３７で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３５）：ｒｓ２８７２４３０５で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３６）：ｒｓ１３９０８２７１５で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（３７）：ｒｓ２０２０３９７３８で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（３８）：ゲノム領域「ｃｈｒ４：５６４４５４９０」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＴＴＴＧより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（３９）：ゲノム領域「ｃｈｒ４：７７３４３８４４」で検出される一塩基多型であり、アレルＧＣＣＣＴＣＴがアレルＧより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（４０）：ゲノム領域「ｃｈｒ４：７７９８５７１４」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＡより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
【0026】
（４１）：ｒｓ５５８３１００２３で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（４２）：ｒｓ３７３１９３１４２で特定される一塩基多型であり、アレルＡＴＡＧＡＴＡがアレルＡＴＡより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（４３）：ｒｓ３１０８３９９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（４４）：ｒｓ１４６１８４４１６で特定される一塩基多型であり、アレルＣＴＴＡＣＣＴＴＡＣＣＴがアレルＣＴＴＡＣＣＴより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（４５）：ｒｓ１４９３５１８５９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（４６）：ｒｓ１１７１８６４５２で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（４７）：ｒｓ１９２８７７０３０で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（４８）：ｒｓ３６８１４５７０６で特定される一塩基多型であり、アレルＧＧがアレルＧより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（４９）：ｒｓ１４２０７３５３３で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５０）：ｒｓ１４４３３０２７９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５１）：ゲノム領域「ｃｈｒ４：１８４６８１２９３」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＡより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（５２）：ｒｓ１８５３６４３３２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５３）：ｒｓ７８３０６８２２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５４）：ｒｓ７３７４６６１３で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５５）：ｒｓ１１７５６５６５７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５６）：ｒｓ１４２０７８５１０で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５７）：ｒｓ５３６７８２９２４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５８）：ｒｓ１３３５８１４３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５９）：ｒｓ１１７２１７１７６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６０）：ゲノム領域「ｃｈｒ５：１０６０３３１７７」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＡより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（４２）：ｒｓ３７３１９３１４２で特定される一塩基多型であり、アレルＡＴＡＧＡＴＡがアレルＡＴＡより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（４３）：ｒｓ３１０８３９９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（４４）：ｒｓ１４６１８４４１６で特定される一塩基多型であり、アレルＣＴＴＡＣＣＴＴＡＣＣＴがアレルＣＴＴＡＣＣＴより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（４５）：ｒｓ１４９３５１８５９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（４６）：ｒｓ１１７１８６４５２で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（４７）：ｒｓ１９２８７７０３０で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（４８）：ｒｓ３６８１４５７０６で特定される一塩基多型であり、アレルＧＧがアレルＧより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（４９）：ｒｓ１４２０７３５３３で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５０）：ｒｓ１４４３３０２７９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５１）：ゲノム領域「ｃｈｒ４：１８４６８１２９３」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＡより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（５２）：ｒｓ１８５３６４３３２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５３）：ｒｓ７８３０６８２２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５４）：ｒｓ７３７４６６１３で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５５）：ｒｓ１１７５６５６５７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５６）：ｒｓ１４２０７８５１０で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５７）：ｒｓ５３６７８２９２４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５８）：ｒｓ１３３５８１４３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（５９）：ｒｓ１１７２１７１７６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６０）：ゲノム領域「ｃｈｒ５：１０６０３３１７７」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＡより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
【0027】
（６１）：ｒｓ１４５５１３１３５で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６２）：ｒｓ１３８７８６１５１で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６３）：ｒｓ７５４７９５９９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６４）：ｒｓ１３８０２５０７２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６５）：ｒｓ７３４１６６５５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６６）：ｒｓ９３５８２００で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６７）：ｒｓ１１７９５２７９５で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６８）：ｒｓ１８７１８８９０４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６９）：ｒｓ１７２７９５８９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７０）：ｒｓ１１６２５５０２７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７１）：ｒｓ４１２７９８６６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７２）：ｒｓ２２４２４８０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７３）：ｒｓ２８３７１７５９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７４）：ｒｓ３４７８４３９０で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（７５）：ｒｓ１２７２１６２７で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７６）：ｒｓ４６４６４７４で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７７）：ｒｓ３６８１２５７２０で特定される一塩基多型であり、アレル－がアレルＴＣＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（７８）：ｒｓ２００１１２８２８で特定される一塩基多型であり、アレル－がアレルＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（７９）：ｒｓ１４８３９１９１６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＡ及びアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８０）：ｒｓ５７６４９９３７で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレル－より高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（６２）：ｒｓ１３８７８６１５１で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６３）：ｒｓ７５４７９５９９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６４）：ｒｓ１３８０２５０７２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６５）：ｒｓ７３４１６６５５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６６）：ｒｓ９３５８２００で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６７）：ｒｓ１１７９５２７９５で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６８）：ｒｓ１８７１８８９０４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（６９）：ｒｓ１７２７９５８９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７０）：ｒｓ１１６２５５０２７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７１）：ｒｓ４１２７９８６６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７２）：ｒｓ２２４２４８０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７３）：ｒｓ２８３７１７５９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７４）：ｒｓ３４７８４３９０で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＴＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（７５）：ｒｓ１２７２１６２７で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７６）：ｒｓ４６４６４７４で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（７７）：ｒｓ３６８１２５７２０で特定される一塩基多型であり、アレル－がアレルＴＣＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（７８）：ｒｓ２００１１２８２８で特定される一塩基多型であり、アレル－がアレルＴより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（７９）：ｒｓ１４８３９１９１６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＡ及びアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８０）：ｒｓ５７６４９９３７で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレル－より高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
【0028】
（８１）：ｒｓ７７５３５７７３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８２）：ｒｓ１４９６０７５３２で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８３）：ｒｓ７６１４８２８７で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８４）：ｒｓ６９５６７４０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ、アレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８５）：ゲノム領域「ｃｈｒ７：１１９７６２８１９」で検出される一塩基多型であり、アレルＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＴがアレルＣより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（８６）：ｒｓ１４０１４３５０７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８７）：ｒｓ１４４１５５８６２で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８８）：ｒｓ１９０８５６９０９で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ及びアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８９）：ｒｓ１４２１５４０２９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９０）：ｒｓ１３８８８２１９２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９１）：ゲノム領域「ｃｈｒ７：１２６５１９２５２」で検出される一塩基多型であり、アレルＧＡがアレルＧより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（９２）：ｒｓ１５０４１３１０９で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９３）：ｒｓ１４９６３１５４４で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９４）：ｒｓ１８８５７９４５３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＣ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９５）：ｒｓ１３８４３０３７５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９６）：ｒｓ１４６９４３５７８で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣ、アレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９７）：ｒｓ１１７３７７６７２で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９８）：ｒｓ４７３９１０３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９９）：ｒｓ７６３３５２４７で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡ及びアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１００）：ｒｓ１３９５５２３２９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８２）：ｒｓ１４９６０７５３２で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８３）：ｒｓ７６１４８２８７で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８４）：ｒｓ６９５６７４０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ、アレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８５）：ゲノム領域「ｃｈｒ７：１１９７６２８１９」で検出される一塩基多型であり、アレルＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＴがアレルＣより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（８６）：ｒｓ１４０１４３５０７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８７）：ｒｓ１４４１５５８６２で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８８）：ｒｓ１９０８５６９０９で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ及びアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（８９）：ｒｓ１４２１５４０２９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９０）：ｒｓ１３８８８２１９２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９１）：ゲノム領域「ｃｈｒ７：１２６５１９２５２」で検出される一塩基多型であり、アレルＧＡがアレルＧより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（９２）：ｒｓ１５０４１３１０９で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９３）：ｒｓ１４９６３１５４４で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９４）：ｒｓ１８８５７９４５３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＣ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９５）：ｒｓ１３８４３０３７５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９６）：ｒｓ１４６９４３５７８で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣ、アレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９７）：ｒｓ１１７３７７６７２で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９８）：ｒｓ４７３９１０３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（９９）：ｒｓ７６３３５２４７で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡ及びアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１００）：ｒｓ１３９５５２３２９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
【0029】
（１０１）：ｒｓ１４３８０４１５６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０２）：ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０３）：ｒｓ９２９９１８６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０４）：ｒｓ４９７８９３７で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０５）：ｒｓ１４３８１６４１２で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０６）：ｒｓ１６９０７７８７で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０７）：ｒｓ１５０９４９９２９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０８）：ｒｓ１４１２０４９６６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０９）：ｒｓ１５０６８４５１３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１０）：ｒｓ１４３１５０１２２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１１）：ｒｓ１９０９６８０４０で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１２）：ｒｓ７９８７５７０３で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１３）：ゲノム領域「ｃｈｒ１１：８１１８５４６５」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１４）：ｒｓ７８３３２８０８で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１５）：ｒｓ１５１３１４２４１で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１６）：ｒｓ７４２３６１０２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１７）：ｒｓ１４１２７７６１８で特定される一塩基多型であり、アレル－がアレルＣより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（１１８）：ｒｓ１２２２７７６６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１９）：ｒｓ１７０１２２８９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２０）：ｒｓ７３１６６２３５で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０２）：ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０３）：ｒｓ９２９９１８６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０４）：ｒｓ４９７８９３７で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０５）：ｒｓ１４３８１６４１２で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０６）：ｒｓ１６９０７７８７で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０７）：ｒｓ１５０９４９９２９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０８）：ｒｓ１４１２０４９６６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１０９）：ｒｓ１５０６８４５１３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１０）：ｒｓ１４３１５０１２２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１１）：ｒｓ１９０９６８０４０で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１２）：ｒｓ７９８７５７０３で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１３）：ゲノム領域「ｃｈｒ１１：８１１８５４６５」で検出される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１４）：ｒｓ７８３３２８０８で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１５）：ｒｓ１５１３１４２４１で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１６）：ｒｓ７４２３６１０２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１７）：ｒｓ１４１２７７６１８で特定される一塩基多型であり、アレル－がアレルＣより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（１１８）：ｒｓ１２２２７７６６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１１９）：ｒｓ１７０１２２８９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２０）：ｒｓ７３１６６２３５で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
【0030】
（１２１）：ｒｓ７３１６６２４３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２２）：ｒｓ５６１２７５２８で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２３）：ｒｓ１７４８７６４４で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２４）：ｒｓ１１２９０７７２で特定される一塩基多型であり、アレルＣＣＣがアレルＣＣより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１２５）：ｒｓ１４５８４９２８６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２６）：ｒｓ１３９３６１２５９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２７）：ｒｓ１４１６９６０４６で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２８）：ゲノム領域「ｃｈｒ１３：９６９７９１８９」で検出される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２９）：ｒｓ１４７４９３０８２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３０）：ｒｓ１４９２００８７５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３１）：ｒｓ７１５０９０３で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３２）：ｒｓ７９５９４２６９で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３３）：ｒｓ１４００３４２１２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡ及びアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３４）：ｒｓ１８６７６６４９９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３５）：ゲノム領域「ｃｈｒ１４：９５９８４２９０」で検出される一塩基多型であり、アレルＧＴＧＴＡがアレルＧより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１３６）：ｒｓ１１８５２６１１で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３７）：ｒｓ１１８１１５２４２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３８）：ｒｓ６４９６７９７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣ及びアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３９）：ｒｓ４５４１０２７で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４０）：ｒｓ２８５７５３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２２）：ｒｓ５６１２７５２８で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２３）：ｒｓ１７４８７６４４で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２４）：ｒｓ１１２９０７７２で特定される一塩基多型であり、アレルＣＣＣがアレルＣＣより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１２５）：ｒｓ１４５８４９２８６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２６）：ｒｓ１３９３６１２５９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２７）：ｒｓ１４１６９６０４６で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２８）：ゲノム領域「ｃｈｒ１３：９６９７９１８９」で検出される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１２９）：ｒｓ１４７４９３０８２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３０）：ｒｓ１４９２００８７５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３１）：ｒｓ７１５０９０３で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３２）：ｒｓ７９５９４２６９で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３３）：ｒｓ１４００３４２１２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡ及びアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３４）：ｒｓ１８６７６６４９９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３５）：ゲノム領域「ｃｈｒ１４：９５９８４２９０」で検出される一塩基多型であり、アレルＧＴＧＴＡがアレルＧより高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１３６）：ｒｓ１１８５２６１１で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３７）：ｒｓ１１８１１５２４２で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３８）：ｒｓ６４９６７９７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣ及びアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１３９）：ｒｓ４５４１０２７で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４０）：ｒｓ２８５７５３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
【0031】
（１４１）：ｒｓ７９７４０４５３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４２）：ｒｓ３７６０４３６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４３）：ｒｓ１１３６１４５１で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレル－より高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１４４）：ｒｓ１１５５２３７５６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４５）：ｒｓ６０６１９９３６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレル－より高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１４６）：ｒｓ１４２５７１０７９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４７）：ｒｓ１４６０９９５７５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４８）：ｒｓ６２１０３３７３で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４９）：ｒｓ１８３７２８３２９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５０）：ゲノム領域「ｃｈｒ２２：２９９０８９５３」で検出される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＡＧより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（１５１）：ｒｓ７６４８１８９６５で特定される一塩基多型である。
（１５２）：ｒｓ３６９７２０６６４で特定される一塩基多型である。
（１５３）：ｒｓ７６７２６０７６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡ、アレルＣ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５４）：ｒｓ２０７１６４３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５５）：ｒｓ１３７９６７７９２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５６）：ｒｓ５６６８９６６８で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５７）：ｒｓ５２０１で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５８）：ｒｓ５２０２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５９）：ｒｓ２０７００９７で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６０）：ｒｓ５９０４３７６で特定される一塩基多型であり、アレルＣＣＣがアレルＣＣＣＣより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（１４２）：ｒｓ３７６０４３６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４３）：ｒｓ１１３６１４５１で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレル－より高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１４４）：ｒｓ１１５５２３７５６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４５）：ｒｓ６０６１９９３６で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレル－より高頻度に検出される挿入型の一塩基多型である。
（１４６）：ｒｓ１４２５７１０７９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４７）：ｒｓ１４６０９９５７５で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４８）：ｒｓ６２１０３３７３で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１４９）：ｒｓ１８３７２８３２９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５０）：ゲノム領域「ｃｈｒ２２：２９９０８９５３」で検出される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＡＧより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（１５１）：ｒｓ７６４８１８９６５で特定される一塩基多型である。
（１５２）：ｒｓ３６９７２０６６４で特定される一塩基多型である。
（１５３）：ｒｓ７６７２６０７６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡ、アレルＣ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５４）：ｒｓ２０７１６４３で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５５）：ｒｓ１３７９６７７９２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５６）：ｒｓ５６６８９６６８で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５７）：ｒｓ５２０１で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５８）：ｒｓ５２０２で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１５９）：ｒｓ２０７００９７で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６０）：ｒｓ５９０４３７６で特定される一塩基多型であり、アレルＣＣＣがアレルＣＣＣＣより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
【0032】
（１６１）：ｒｓ７８１９４０９４１で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＡ、アレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６２）：ｒｓ７８１９４１４３５で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６３）：ｒｓ４８９８３７２で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣ及びアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６４）：ｒｓ７３６２７２５５で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６５）：ｒｓ３７６１５２７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６６）：ｒｓ３７６１５２９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６７）：ｒｓ１３８４６１３４６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６８）：ｒｓ１２５５９１３６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６９）：ｒｓ４８９８４５８で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７０）：ｒｓ１５１２７５１５５で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７１）：ｒｓ１４２２５１３２３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７２）：ｒｓ１８６９８６４９４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７３）：ｒｓ２８７２６０１で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７４）：ｒｓ５９４５３７０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７５）：ｒｓ１８３７４６１０６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７６）：ｒｓ５９４５３６８で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７７）：ｒｓ５９８７１８０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７８）：ｒｓ５５７０２３７６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７９）：ｒｓ５９８７１７９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８０）：ｒｓ１１１３９９４５４で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６２）：ｒｓ７８１９４１４３５で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６３）：ｒｓ４８９８３７２で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣ及びアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６４）：ｒｓ７３６２７２５５で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６５）：ｒｓ３７６１５２７で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６６）：ｒｓ３７６１５２９で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６７）：ｒｓ１３８４６１３４６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６８）：ｒｓ１２５５９１３６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１６９）：ｒｓ４８９８４５８で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７０）：ｒｓ１５１２７５１５５で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７１）：ｒｓ１４２２５１３２３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７２）：ｒｓ１８６９８６４９４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７３）：ｒｓ２８７２６０１で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７４）：ｒｓ５９４５３７０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７５）：ｒｓ１８３７４６１０６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７６）：ｒｓ５９４５３６８で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７７）：ｒｓ５９８７１８０で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７８）：ｒｓ５５７０２３７６で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１７９）：ｒｓ５９８７１７９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８０）：ｒｓ１１１３９９４５４で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
【0033】
（１８１）：ｒｓ７８８６３１９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣ、アレルＧ及びアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８２）：ｒｓ７０５２６８６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８３）：ｒｓ５９４５１６９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８４）：ｒｓ１５０２２４５７３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８５）：ｒｓ１４５６５８８１６で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８６）：ｒｓ１４１１０８４５９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８７）：ｒｓ１１３５４９２０４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８８）：ｒｓ１４８４６００１９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８９）：ｒｓ１８６５８５５５８で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１９０）：ｒｓ２０７１１２６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１９１）：ｒｓ５９４５３６７で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１９２）：ｒｓ７８２４７２４２４で特定される一塩基多型であり、アレル－がアレルＡより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
（１８２）：ｒｓ７０５２６８６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８３）：ｒｓ５９４５１６９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８４）：ｒｓ１５０２２４５７３で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８５）：ｒｓ１４５６５８８１６で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８６）：ｒｓ１４１１０８４５９で特定される一塩基多型であり、アレルＴがアレルＣより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８７）：ｒｓ１１３５４９２０４で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＧより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８８）：ｒｓ１４８４６００１９で特定される一塩基多型であり、アレルＡがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１８９）：ｒｓ１８６５８５５５８で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１９０）：ｒｓ２０７１１２６で特定される一塩基多型であり、アレルＧがアレルＡより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１９１）：ｒｓ５９４５３６７で特定される一塩基多型であり、アレルＣがアレルＴより高頻度に検出される一塩基多型である。
（１９２）：ｒｓ７８２４７２４２４で特定される一塩基多型であり、アレル－がアレルＡより高頻度に検出される欠損型の一塩基多型である。
【0034】
本発明の薬効予測用バイオマーカーは、（１）～（１９２）の少なくとも一種の一塩基多型又は少なくとも二種以上の一塩基多型の組合せである。本発明の薬効予測用バイオマーカーが（１）～（１９２）の一塩基多型の少なくとも二種以上の組合せであると、さらに優れた精度で薬剤の薬効を事前に予測できると期待される。
【0035】
特に、本発明の薬効予測用バイオマーカーとしては、（１）～（１９２）の一塩基多型の中でも、発明者らによる実験データの解析が進んでいることから、（１０２）、（１０３）及び（１０４）からなる群から選ばれる少なくとも一つが好ましい。すなわち、本発明の薬効予測用バイオマーカーとしては、ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６及びｒｓ４９７８９３７からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上のｒｓ番号で特定される一塩基多型が好ましく、ｒｓ２９９１３６４で特定される一塩基多型がより好ましい。
【0036】
本発明の薬効予測用バイオマーカーは、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型の検出を指標とすることで、薬剤の薬効性が本来期待される程度より低いか否かの予測に使用するバイオマーカーである。よって、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルを保有する被験者においては、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測する。
ここで、「（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルを保有する」とは、例えば、一塩基多型が（１０２）である場合、所定のゲノム領域上にアレルＴを保有することを意味する。例えば、一塩基多型が（１０２）のｒｓ２９９１３６４の場合、アレルがＣかＴであり、ターゲットアレルがＴである。したがって、遺伝型がＴ／Ｔ＞Ｔ／Ｃ＞Ｃ／Ｃの順番で、被験体は臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測される。この場合、被験体は、ｒｓ２９９１３６のアレルＴを保有する遺伝型を示している。その他の一塩基多型についても同様である。
したがって、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルを保有する遺伝型を示す被験体において、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測する。
ここで、「（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルを保有する」とは、例えば、一塩基多型が（１０２）である場合、所定のゲノム領域上にアレルＴを保有することを意味する。例えば、一塩基多型が（１０２）のｒｓ２９９１３６４の場合、アレルがＣかＴであり、ターゲットアレルがＴである。したがって、遺伝型がＴ／Ｔ＞Ｔ／Ｃ＞Ｃ／Ｃの順番で、被験体は臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測される。この場合、被験体は、ｒｓ２９９１３６のアレルＴを保有する遺伝型を示している。その他の一塩基多型についても同様である。
したがって、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルを保有する遺伝型を示す被験体において、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測する。
【0037】
（作用機序）
以上説明した本発明の薬効予測用バイオマーカーは、後述の実施例に記載のように、薬剤が投与され、薬効性の程度を確認した患者群に対してＧＷＡＳを行った結果、薬効性が相対的に不充分であった患者群において有意に高頻度に検出された一塩基多型である。そのため、被験者から採取したサンプルとしての核酸にこれらの一塩基多型である薬効予測用バイオマーカーが検出されると、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分である、と優れた精度で事前に予測できる。
以上説明した本発明の薬効予測用バイオマーカーは、後述の実施例に記載のように、薬剤が投与され、薬効性の程度を確認した患者群に対してＧＷＡＳを行った結果、薬効性が相対的に不充分であった患者群において有意に高頻度に検出された一塩基多型である。そのため、被験者から採取したサンプルとしての核酸にこれらの一塩基多型である薬効予測用バイオマーカーが検出されると、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分である、と優れた精度で事前に予測できる。
【0038】
（用途）
本発明の薬効予測用バイオマーカーは、例えば、バソプレシン等のＶ２受容体拮抗薬の薬効の事前の予測に適用できる。
本発明の薬効予測用バイオマーカーは、例えば、後述の本発明の薬効予測用試薬、薬効予測用キット、薬効予測方法に適用できる。本発明の薬効予測用バイオマーカーの用途の詳細は、後述の＜薬効予測用試薬＞、＜薬効予測用キット＞、＜薬効予測方法＞の各項目において詳細に説明する。
適用対象の浮腫の具体的態様としては、全身性浮腫、局所性浮腫が挙げられる。浮腫の原因は特に限定されない。全身性浮腫としては、例えば、腎性浮腫、心性浮腫、肝性浮腫、栄養障害性浮腫、薬剤性浮腫、内分泌疾患による浮腫、特発性浮腫等が挙げられる。局所性浮腫としては、例えば、静脈性浮腫、リンパ性浮腫、炎症性浮腫、血管神経性浮腫等が挙げられる。ただし、浮腫の具体的態様はこれらの例示に限定されない。
本発明の薬効予測用バイオマーカーは、例えば、バソプレシン等のＶ２受容体拮抗薬の薬効の事前の予測に適用できる。
本発明の薬効予測用バイオマーカーは、例えば、後述の本発明の薬効予測用試薬、薬効予測用キット、薬効予測方法に適用できる。本発明の薬効予測用バイオマーカーの用途の詳細は、後述の＜薬効予測用試薬＞、＜薬効予測用キット＞、＜薬効予測方法＞の各項目において詳細に説明する。
適用対象の浮腫の具体的態様としては、全身性浮腫、局所性浮腫が挙げられる。浮腫の原因は特に限定されない。全身性浮腫としては、例えば、腎性浮腫、心性浮腫、肝性浮腫、栄養障害性浮腫、薬剤性浮腫、内分泌疾患による浮腫、特発性浮腫等が挙げられる。局所性浮腫としては、例えば、静脈性浮腫、リンパ性浮腫、炎症性浮腫、血管神経性浮腫等が挙げられる。ただし、浮腫の具体的態様はこれらの例示に限定されない。
【0039】
＜薬効予測用試薬＞
本発明の薬効予測用試薬は、臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するための試薬である。本発明の薬効予測用試薬は、上述の本発明の薬効予測用バイオマーカーである一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸（Ａ）を含む。本発明の薬効予測用試薬は、核酸（Ａ）以外の任意成分をさらに含んでもよい。
本発明の薬効予測用試薬は、臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するための試薬である。本発明の薬効予測用試薬は、上述の本発明の薬効予測用バイオマーカーである一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸（Ａ）を含む。本発明の薬効予測用試薬は、核酸（Ａ）以外の任意成分をさらに含んでもよい。
【0040】
核酸（Ａ）は、本発明の薬効予測用試薬は、上述の本発明の薬効予測用バイオマーカーである一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的に結合する。
核酸（Ａ）は、上述のプライマー及びプローブであるとも言える。すなわち、核酸（Ａ）は、薬効予測用バイオマーカーが検出され得るゲノム領域に特異的に相補対を形成する。
核酸（Ａ）は、薬効予測用バイオマーカーが検出され得るゲノム領域に相補的な配列を有する。ただし、核酸（Ａ）は、特異的な相補対の形成が可能であれば、多少のミスマッチがあってもよい。ミスマッチの程度としては、１～数個でもよく、１～５個でもよく、１～３個でもよい。
核酸（Ａ）は、上述のプライマー及びプローブであるとも言える。すなわち、核酸（Ａ）は、薬効予測用バイオマーカーが検出され得るゲノム領域に特異的に相補対を形成する。
核酸（Ａ）は、薬効予測用バイオマーカーが検出され得るゲノム領域に相補的な配列を有する。ただし、核酸（Ａ）は、特異的な相補対の形成が可能であれば、多少のミスマッチがあってもよい。ミスマッチの程度としては、１～数個でもよく、１～５個でもよく、１～３個でもよい。
【0041】
核酸（Ａ）の塩基長は、薬効予測用バイオマーカーが検出され得るゲノム領域と特異的に相補対を形成できれば特に限定されない。例えば、プローブの場合、１５～１５０塩基長でもよく、１６～１００塩基長でもよい。例えば、プライマーの場合、１０～７０塩基長でもよく、１５～６０塩基長でもよく、２０～５０塩基長でもよい。
核酸（Ａ）は、例えば、ホスホジエステル法により合成できる。
核酸（Ａ）の設計、合成等に関しては、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ等の成書を参照できる。
核酸（Ａ）は、例えば、ホスホジエステル法により合成できる。
核酸（Ａ）の設計、合成等に関しては、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ等の成書を参照できる。
【0042】
核酸（Ａ）は予め標識物質で標識してもよい。標識物質による標識により、例えば、ＰＣＲ増幅産物の標識量を指標として本発明の薬効予測用バイオマーカーを検出してもよい。
標識物質としては、例えば、国際公開第２０１７／１９１７２０号の段落００２１に例示のものを使用できる。
標識方法としては、例えば、国際公開第２０１７／１９１７２０号の段落００２０に例示のものを使用できる。
標識物質としては、例えば、国際公開第２０１７／１９１７２０号の段落００２１に例示のものを使用できる。
標識方法としては、例えば、国際公開第２０１７／１９１７２０号の段落００２０に例示のものを使用できる。
【0043】
薬効予測用試薬における任意成分は特に限定されない。例えば、核酸（Ａ）の保存状態の向上に寄与する成分等が考えられる。
【0044】
本発明の薬効予測用試薬は、本発明の薬効予測用バイオマーカーである一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む。そのため、被験者から採取したサンプル中のゲノム領域上において、上述の薬効予測用バイオマーカーを含むゲノム領域と特異的に相補対を形成できる。したがって、例えば、後述の＜薬効予測方法＞の項で述べる検出方法により、一塩基多型を検出すれば、被験者が当該一塩基多型に対応するアレルを保有する遺伝型を示すか否かを判定できる。結果として、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分である、と優れた精度で事前に予測できる。
【0045】
＜薬効予測用キット＞
本発明の薬効予測用キットは、臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのキットである。本発明の薬効予測用キットは、上述の本発明の薬効予測用試薬を備える。
本発明の薬効予測用キットは、臓器に貯留した体液を排出させる薬剤の薬効を予測するためのキットである。本発明の薬効予測用キットは、上述の本発明の薬効予測用試薬を備える。
【0046】
本発明の薬効予測用キットは、上述の＜薬効予測用試薬＞の項目において述べた核酸（Ａ）を備えてもよい。核酸（Ａ）の詳細及び好ましい態様は、上述の＜薬効予測用試薬＞の項目において述べた内容と同内容とすることができる。
本発明の薬効予測用キットは、核酸（Ａ）をプライマー及びプローブとして使用する際に必要なＤＮＡポリメラーゼ、制限酵素、緩衝液、発色試薬等の試薬をさらに備えてもよく、容器、採取用の器具等をさらに備えてもよく、取扱説明書をさらに備えてもよい。
本発明の薬効予測用キットは、核酸（Ａ）をプライマー及びプローブとして使用する際に必要なＤＮＡポリメラーゼ、制限酵素、緩衝液、発色試薬等の試薬をさらに備えてもよく、容器、採取用の器具等をさらに備えてもよく、取扱説明書をさらに備えてもよい。
【0047】
本発明の薬効予測用キットは、本発明の薬効予測用バイオマーカーを検出するための薬効予測用試薬を備える。そのため、本発明の薬効予測用キットによれば、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分である、と優れた精度で事前に予測できる。
【0048】
＜薬効予測方法＞
本発明の薬効予測方法は、臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効を予測する方法である。
本発明の薬効予測方法では、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の薬効予測用バイオマーカーを検出する。
本発明の薬効予測方法においては、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルが検出された場合、薬剤の薬効性が本来期待される程度より低いと予測する。すなわち、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルを保有する被験者においては、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測する。
本発明の薬効予測方法は、臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効を予測する方法である。
本発明の薬効予測方法では、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の薬効予測用バイオマーカーを検出する。
本発明の薬効予測方法においては、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルが検出された場合、薬剤の薬効性が本来期待される程度より低いと予測する。すなわち、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルを保有する被験者においては、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測する。
【0049】
「薬効予測用バイオマーカーを検出する」とは、被験者が上述の（１）～（１９２）の一塩基多型に対応するアレルを保有する遺伝型を示すか否かを検出することを意味する。 よって、本発明の薬効予測方法においては、下記の〔１〕～〔１９２〕のいずれかの遺伝型を示す被験者であれば、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測できる。
【0050】
〔１〕：ｒｓ７７７６９５９６のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔２〕：ｒｓ１１６９５１６９３のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔３〕：ｒｓ１９９６２３５９６のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔４〕：ｒｓ１４１５４４１１５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔５〕：ｒｓ７８６５０６８３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔６〕：ｒｓ６１７７３２６０のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔７〕：ｒｓ１６８２７４１３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔８〕：ｒｓ３７３６９３１のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔９〕：ｒｓ７７９８０２２６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１０〕：ｒｓ１８８５７４４のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１１〕：ｒｓ６８０１６５２７のアレルＣＣＣを保有する遺伝型である。
〔１２〕：ｒｓ１０８００６０２のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１３〕：ｒｓ４９１５１６５のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１４〕：ｒｓ１４９０５７５６９のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１５〕：ｒｓ７８５０６７６９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６〕：ゲノム領域「ｃｈｒ２：５７００９３８３」で検出されるアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７〕：ｒｓ１４４６２２９０１のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１８〕：ｒｓ１９１４９８０１７のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１９〕：ｒｓ１１７８７８１６０のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔２０〕：ｒｓ２８６１９６０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２〕：ｒｓ１１６９５１６９３のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔３〕：ｒｓ１９９６２３５９６のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔４〕：ｒｓ１４１５４４１１５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔５〕：ｒｓ７８６５０６８３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔６〕：ｒｓ６１７７３２６０のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔７〕：ｒｓ１６８２７４１３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔８〕：ｒｓ３７３６９３１のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔９〕：ｒｓ７７９８０２２６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１０〕：ｒｓ１８８５７４４のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１１〕：ｒｓ６８０１６５２７のアレルＣＣＣを保有する遺伝型である。
〔１２〕：ｒｓ１０８００６０２のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１３〕：ｒｓ４９１５１６５のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１４〕：ｒｓ１４９０５７５６９のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１５〕：ｒｓ７８５０６７６９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６〕：ゲノム領域「ｃｈｒ２：５７００９３８３」で検出されるアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７〕：ｒｓ１４４６２２９０１のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１８〕：ｒｓ１９１４９８０１７のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１９〕：ｒｓ１１７８７８１６０のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔２０〕：ｒｓ２８６１９６０のアレルＣを保有する遺伝型である。
【0051】
〔２１〕：ｒｓ６７３８７３１のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２２〕：ｒｓ１３９７７７８６９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔２３〕：ｒｓ７６０６５８３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２４〕：ｒｓ５４８６５５４８０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２５〕：ｒｓ９８１８９８２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔２６〕：ｒｓ７３０９３１５１のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２７〕：ｒｓ２８７２２７５３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２８〕：ｒｓ１９０４３００４７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔２９〕：ｒｓ１４６６７７１３４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔３０〕：ｒｓ１４７３９８９６７のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔３１〕：ｒｓ２０１７２７２０４のアレルＡＴＡＡＡＴＡＡＡＴを保有する遺伝型である。
〔３２〕：ｒｓ１４６１６１７９６のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔３３〕：ｒｓ１４６９７４７２７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔３４〕：ｒｓ７６９３４３３７のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔３５〕：ｒｓ２８７２４３０５のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔３６〕：ｒｓ１３９０８２７１５のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔３７〕：ｒｓ２０２０３９７３８のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔３８〕：ゲノム領域「ｃｈｒ４：５６４４５４９０」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
〔３９〕：ゲノム領域「ｃｈｒ４：７７３４３８４４」で検出されるアレルＧＣＣＣＴＣＴを保有する遺伝型である。
〔４０〕：ゲノム領域「ｃｈｒ４：７７９８５７１４」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
〔２２〕：ｒｓ１３９７７７８６９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔２３〕：ｒｓ７６０６５８３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２４〕：ｒｓ５４８６５５４８０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２５〕：ｒｓ９８１８９８２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔２６〕：ｒｓ７３０９３１５１のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２７〕：ｒｓ２８７２２７５３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔２８〕：ｒｓ１９０４３００４７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔２９〕：ｒｓ１４６６７７１３４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔３０〕：ｒｓ１４７３９８９６７のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔３１〕：ｒｓ２０１７２７２０４のアレルＡＴＡＡＡＴＡＡＡＴを保有する遺伝型である。
〔３２〕：ｒｓ１４６１６１７９６のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔３３〕：ｒｓ１４６９７４７２７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔３４〕：ｒｓ７６９３４３３７のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔３５〕：ｒｓ２８７２４３０５のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔３６〕：ｒｓ１３９０８２７１５のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔３７〕：ｒｓ２０２０３９７３８のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔３８〕：ゲノム領域「ｃｈｒ４：５６４４５４９０」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
〔３９〕：ゲノム領域「ｃｈｒ４：７７３４３８４４」で検出されるアレルＧＣＣＣＴＣＴを保有する遺伝型である。
〔４０〕：ゲノム領域「ｃｈｒ４：７７９８５７１４」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
【0052】
〔４１〕：ｒｓ５５８３１００２３のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔４２〕：ｒｓ３７３１９３１４２のアレルＡＴＡＧＡＴＡを保有する遺伝型である。
〔４３〕：ｒｓ３１０８３９９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔４４〕：ｒｓ１４６１８４４１６のアレルＣＴＴＡＣＣＴＴＡＣＣＴを保有する遺伝型である。
〔４５〕：ｒｓ１４９３５１８５９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔４６〕：ｒｓ１１７１８６４５２のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔４７〕：ｒｓ１９２８７７０３０のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔４８〕：ｒｓ３６８１４５７０６のアレルＧＧを保有する遺伝型である。
〔４９〕：ｒｓ１４２０７３５３３のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔５０〕：ｒｓ１４４３３０２７９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔５１〕：ゲノム領域「ｃｈｒ４：１８４６８１２９３」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
〔５２〕：ｒｓ１８５３６４３３２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔５３〕：ｒｓ７８３０６８２２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔５４〕：ｒｓ７３７４６６１３のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔５５〕：ｒｓ１１７５６５６５７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔５６〕：ｒｓ１４２０７８５１０のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔５７〕：ｒｓ５３６７８２９２４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔５８〕：ｒｓ１３３５８１４３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔５９〕：ｒｓ１１７２１７１７６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔６０〕：ゲノム領域「ｃｈｒ５：１０６０３３１７７」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
〔４２〕：ｒｓ３７３１９３１４２のアレルＡＴＡＧＡＴＡを保有する遺伝型である。
〔４３〕：ｒｓ３１０８３９９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔４４〕：ｒｓ１４６１８４４１６のアレルＣＴＴＡＣＣＴＴＡＣＣＴを保有する遺伝型である。
〔４５〕：ｒｓ１４９３５１８５９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔４６〕：ｒｓ１１７１８６４５２のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔４７〕：ｒｓ１９２８７７０３０のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔４８〕：ｒｓ３６８１４５７０６のアレルＧＧを保有する遺伝型である。
〔４９〕：ｒｓ１４２０７３５３３のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔５０〕：ｒｓ１４４３３０２７９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔５１〕：ゲノム領域「ｃｈｒ４：１８４６８１２９３」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
〔５２〕：ｒｓ１８５３６４３３２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔５３〕：ｒｓ７８３０６８２２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔５４〕：ｒｓ７３７４６６１３のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔５５〕：ｒｓ１１７５６５６５７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔５６〕：ｒｓ１４２０７８５１０のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔５７〕：ｒｓ５３６７８２９２４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔５８〕：ｒｓ１３３５８１４３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔５９〕：ｒｓ１１７２１７１７６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔６０〕：ゲノム領域「ｃｈｒ５：１０６０３３１７７」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
【0053】
〔６１〕：ｒｓ１４５５１３１３５のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔６２〕：ｒｓ１３８７８６１５１のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔６３〕：ｒｓ７５４７９５９９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔６４〕：ｒｓ１３８０２５０７２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔６５〕：ｒｓ７３４１６６５５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔６６〕：ｒｓ９３５８２００のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔６７〕：ｒｓ１１７９５２７９５のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔６８〕：ｒｓ１８７１８８９０４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔６９〕：ｒｓ１７２７９５８９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔７０〕：ｒｓ１１６２５５０２７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔７１〕：ｒｓ４１２７９８６６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔７２〕：ｒｓ２２４２４８０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔７３〕：ｒｓ２８３７１７５９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔７４〕：ｒｓ３４７８４３９０のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔７５〕：ｒｓ１２７２１６２７のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔７６〕：ｒｓ４６４６４７４のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔７７〕：ｒｓ３６８１２５７２０のアレル－を保有する遺伝型である。
〔７８〕：ｒｓ２００１１２８２８のアレル－を保有する遺伝型である。
〔７９〕：ｒｓ１４８３９１９１６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔８０〕：ｒｓ５７６４９９３７のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔６２〕：ｒｓ１３８７８６１５１のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔６３〕：ｒｓ７５４７９５９９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔６４〕：ｒｓ１３８０２５０７２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔６５〕：ｒｓ７３４１６６５５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔６６〕：ｒｓ９３５８２００のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔６７〕：ｒｓ１１７９５２７９５のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔６８〕：ｒｓ１８７１８８９０４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔６９〕：ｒｓ１７２７９５８９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔７０〕：ｒｓ１１６２５５０２７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔７１〕：ｒｓ４１２７９８６６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔７２〕：ｒｓ２２４２４８０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔７３〕：ｒｓ２８３７１７５９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔７４〕：ｒｓ３４７８４３９０のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔７５〕：ｒｓ１２７２１６２７のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔７６〕：ｒｓ４６４６４７４のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔７７〕：ｒｓ３６８１２５７２０のアレル－を保有する遺伝型である。
〔７８〕：ｒｓ２００１１２８２８のアレル－を保有する遺伝型である。
〔７９〕：ｒｓ１４８３９１９１６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔８０〕：ｒｓ５７６４９９３７のアレルＡを保有する遺伝型である。
【0054】
〔８１〕：ｒｓ７７５３５７７３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔８２〕：ｒｓ１４９６０７５３２のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔８３〕：ｒｓ７６１４８２８７のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔８４〕：ｒｓ６９５６７４０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔８５〕：ゲノム領域「ｃｈｒ７：１１９７６２８１９」で検出されるアレルＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＴを保有する遺伝型である。
〔８６〕：ｒｓ１４０１４３５０７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔８７〕：ｒｓ１４４１５５８６２のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔８８〕：ｒｓ１９０８５６９０９のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔８９〕：ｒｓ１４２１５４０２９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔９０〕：ｒｓ１３８８８２１９２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔９１〕：ゲノム領域「ｃｈｒ７：１２６５１９２５２」で検出されるアレルＧＡを保有する遺伝型である。
〔９２〕：ｒｓ１５０４１３１０９のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔９３〕：ｒｓ１４９６３１５４４のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔９４〕：ｒｓ１８８５７９４５３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔９５〕：ｒｓ１３８４３０３７５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔９６〕：ｒｓ１４６９４３５７８のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔９７〕：ｒｓ１１７３７７６７２のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔９８〕：ｒｓ４７３９１０３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔９９〕：ｒｓ７６３３５２４７のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１００〕：ｒｓ１３９５５２３２９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔８２〕：ｒｓ１４９６０７５３２のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔８３〕：ｒｓ７６１４８２８７のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔８４〕：ｒｓ６９５６７４０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔８５〕：ゲノム領域「ｃｈｒ７：１１９７６２８１９」で検出されるアレルＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＴを保有する遺伝型である。
〔８６〕：ｒｓ１４０１４３５０７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔８７〕：ｒｓ１４４１５５８６２のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔８８〕：ｒｓ１９０８５６９０９のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔８９〕：ｒｓ１４２１５４０２９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔９０〕：ｒｓ１３８８８２１９２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔９１〕：ゲノム領域「ｃｈｒ７：１２６５１９２５２」で検出されるアレルＧＡを保有する遺伝型である。
〔９２〕：ｒｓ１５０４１３１０９のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔９３〕：ｒｓ１４９６３１５４４のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔９４〕：ｒｓ１８８５７９４５３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔９５〕：ｒｓ１３８４３０３７５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔９６〕：ｒｓ１４６９４３５７８のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔９７〕：ｒｓ１１７３７７６７２のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔９８〕：ｒｓ４７３９１０３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔９９〕：ｒｓ７６３３５２４７のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１００〕：ｒｓ１３９５５２３２９のアレルＧを保有する遺伝型である。
【0055】
〔１０１〕：ｒｓ１４３８０４１５６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１０２〕：ｒｓ２９９１３６４のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１０３〕：ｒｓ９２９９１８６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１０４〕：ｒｓ４９７８９３７のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１０５〕：ｒｓ１４３８１６４１２のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１０６〕：ｒｓ１６９０７７８７のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１０７〕：ｒｓ１５０９４９９２９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１０８〕：ｒｓ１４１２０４９６６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１０９〕：ｒｓ１５０６８４５１３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１１０〕：ｒｓ１４３１５０１２２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１１１〕：ｒｓ１９０９６８０４０のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１２〕：ｒｓ７９８７５７０３のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１３〕：ゲノム領域「ｃｈｒ１１：８１１８５４６５」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１４〕：ｒｓ７８３３２８０８のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１５〕：ｒｓ１５１３１４２４１のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１１６〕：ｒｓ７４２３６１０２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１１７〕：ｒｓ１４１２７７６１８のアレル－を保有する遺伝型である。
〔１１８〕：ｒｓ１２２２７７６６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１９〕：ｒｓ１７０１２２８９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１２０〕：ｒｓ７３１６６２３５のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１０２〕：ｒｓ２９９１３６４のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１０３〕：ｒｓ９２９９１８６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１０４〕：ｒｓ４９７８９３７のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１０５〕：ｒｓ１４３８１６４１２のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１０６〕：ｒｓ１６９０７７８７のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１０７〕：ｒｓ１５０９４９９２９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１０８〕：ｒｓ１４１２０４９６６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１０９〕：ｒｓ１５０６８４５１３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１１０〕：ｒｓ１４３１５０１２２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１１１〕：ｒｓ１９０９６８０４０のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１２〕：ｒｓ７９８７５７０３のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１３〕：ゲノム領域「ｃｈｒ１１：８１１８５４６５」で検出されるアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１４〕：ｒｓ７８３３２８０８のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１５〕：ｒｓ１５１３１４２４１のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１１６〕：ｒｓ７４２３６１０２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１１７〕：ｒｓ１４１２７７６１８のアレル－を保有する遺伝型である。
〔１１８〕：ｒｓ１２２２７７６６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１１９〕：ｒｓ１７０１２２８９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１２０〕：ｒｓ７３１６６２３５のアレルＧを保有する遺伝型である。
【0056】
〔１２１〕：ｒｓ７３１６６２４３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１２２〕：ｒｓ５６１２７５２８のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１２３〕：ｒｓ１７４８７６４４のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１２４〕：ｒｓ１１２９０７７２のアレルＣＣＣを保有する遺伝型である。
〔１２５〕：ｒｓ１４５８４９２８６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１２６〕：ｒｓ１３９３６１２５９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１２７〕：ｒｓ１４１６９６０４６のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１２８〕：ゲノム領域「ｃｈｒ１３：９６９７９１８９」で検出されるアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１２９〕：ｒｓ１４７４９３０８２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１３０〕：ｒｓ１４９２００８７５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１３１〕：ｒｓ７１５０９０３のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１３２〕：ｒｓ７９５９４２６９のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１３３〕：ｒｓ１４００３４２１２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１３４〕：ｒｓ１８６７６６４９９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１３５〕：ゲノム領域「ｃｈｒ１４：９５９８４２９０」で検出されるアレルＧＴＧＴＡを保有する遺伝型である。
〔１３６〕：ｒｓ１１８５２６１１のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１３７〕：ｒｓ１１８１１５２４２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１３８〕：ｒｓ６４９６７９７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１３９〕：ｒｓ４５４１０２７のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１４０〕：ｒｓ２８５７５３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１２２〕：ｒｓ５６１２７５２８のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１２３〕：ｒｓ１７４８７６４４のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１２４〕：ｒｓ１１２９０７７２のアレルＣＣＣを保有する遺伝型である。
〔１２５〕：ｒｓ１４５８４９２８６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１２６〕：ｒｓ１３９３６１２５９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１２７〕：ｒｓ１４１６９６０４６のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１２８〕：ゲノム領域「ｃｈｒ１３：９６９７９１８９」で検出されるアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１２９〕：ｒｓ１４７４９３０８２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１３０〕：ｒｓ１４９２００８７５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１３１〕：ｒｓ７１５０９０３のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１３２〕：ｒｓ７９５９４２６９のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１３３〕：ｒｓ１４００３４２１２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１３４〕：ｒｓ１８６７６６４９９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１３５〕：ゲノム領域「ｃｈｒ１４：９５９８４２９０」で検出されるアレルＧＴＧＴＡを保有する遺伝型である。
〔１３６〕：ｒｓ１１８５２６１１のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１３７〕：ｒｓ１１８１１５２４２のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１３８〕：ｒｓ６４９６７９７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１３９〕：ｒｓ４５４１０２７のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１４０〕：ｒｓ２８５７５３のアレルＧを保有する遺伝型である。
【0057】
〔１４１〕：ｒｓ７９７４０４５３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１４２〕：ｒｓ３７６０４３６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１４３〕：ｒｓ１１３６１４５１のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１４４〕：ｒｓ１１５５２３７５６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１４５〕：ｒｓ６０６１９９３６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１４６〕：ｒｓ１４２５７１０７９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１４７〕：ｒｓ１４６０９９５７５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１４８〕：ｒｓ６２１０３３７３のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１４９〕：ｒｓ１８３７２８３２９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１５０〕：ゲノム領域「ｃｈｒ２２：２９９０８９５３」で検出されるアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１５１〕：ｒｓ７６４８１８９６５のアレルを保有する遺伝型である。
〔１５２〕：ｒｓ３６９７２０６６４のアレルを保有する遺伝型である。
〔１５３〕：ｒｓ７６７２６０７６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１５４〕：ｒｓ２０７１６４３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１５５〕：ｒｓ１３７９６７７９２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１５６〕：ｒｓ５６６８９６６８のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１５７〕：ｒｓ５２０１のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１５８〕：ｒｓ５２０２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１５９〕：ｒｓ２０７００９７のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１６０〕：ｒｓ５９０４３７６のアレルＣＣＣを保有する遺伝型である。
〔１４２〕：ｒｓ３７６０４３６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１４３〕：ｒｓ１１３６１４５１のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１４４〕：ｒｓ１１５５２３７５６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１４５〕：ｒｓ６０６１９９３６のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１４６〕：ｒｓ１４２５７１０７９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１４７〕：ｒｓ１４６０９９５７５のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１４８〕：ｒｓ６２１０３３７３のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１４９〕：ｒｓ１８３７２８３２９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１５０〕：ゲノム領域「ｃｈｒ２２：２９９０８９５３」で検出されるアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１５１〕：ｒｓ７６４８１８９６５のアレルを保有する遺伝型である。
〔１５２〕：ｒｓ３６９７２０６６４のアレルを保有する遺伝型である。
〔１５３〕：ｒｓ７６７２６０７６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１５４〕：ｒｓ２０７１６４３のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１５５〕：ｒｓ１３７９６７７９２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１５６〕：ｒｓ５６６８９６６８のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１５７〕：ｒｓ５２０１のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１５８〕：ｒｓ５２０２のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１５９〕：ｒｓ２０７００９７のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１６０〕：ｒｓ５９０４３７６のアレルＣＣＣを保有する遺伝型である。
【0058】
〔１６１〕：ｒｓ７８１９４０９４１のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１６２〕：ｒｓ７８１９４１４３５のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１６３〕：ｒｓ４８９８３７２のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１６４〕：ｒｓ７３６２７２５５のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６５〕：ｒｓ３７６１５２７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１６６〕：ｒｓ３７６１５２９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６７〕：ｒｓ１３８４６１３４６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６８〕：ｒｓ１２５５９１３６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６９〕：ｒｓ４８９８４５８のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１７０〕：ｒｓ１５１２７５１５５のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７１〕：ｒｓ１４２２５１３２３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１７２〕：ｒｓ１８６９８６４９４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１７３〕：ｒｓ２８７２６０１のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１７４〕：ｒｓ５９４５３７０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７５〕：ｒｓ１８３７４６１０６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１７６〕：ｒｓ５９４５３６８のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７７〕：ｒｓ５９８７１８０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７８〕：ｒｓ５５７０２３７６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１７９〕：ｒｓ５９８７１７９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８０〕：ｒｓ１１１３９９４５４のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６２〕：ｒｓ７８１９４１４３５のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１６３〕：ｒｓ４８９８３７２のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１６４〕：ｒｓ７３６２７２５５のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６５〕：ｒｓ３７６１５２７のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１６６〕：ｒｓ３７６１５２９のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６７〕：ｒｓ１３８４６１３４６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６８〕：ｒｓ１２５５９１３６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１６９〕：ｒｓ４８９８４５８のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１７０〕：ｒｓ１５１２７５１５５のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７１〕：ｒｓ１４２２５１３２３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１７２〕：ｒｓ１８６９８６４９４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１７３〕：ｒｓ２８７２６０１のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１７４〕：ｒｓ５９４５３７０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７５〕：ｒｓ１８３７４６１０６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１７６〕：ｒｓ５９４５３６８のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７７〕：ｒｓ５９８７１８０のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１７８〕：ｒｓ５５７０２３７６のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１７９〕：ｒｓ５９８７１７９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８０〕：ｒｓ１１１３９９４５４のアレルＧを保有する遺伝型である。
【0059】
〔１８１〕：ｒｓ７８８６３１９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８２〕：ｒｓ７０５２６８６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１８３〕：ｒｓ５９４５１６９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８４〕：ｒｓ１５０２２４５７３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１８５〕：ｒｓ１４５６５８８１６のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８６〕：ｒｓ１４１１０８４５９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１８７〕：ｒｓ１１３５４９２０４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８８〕：ｒｓ１４８４６００１９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８９〕：ｒｓ１８６５８５５５８のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１９０〕：ｒｓ２０７１１２６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１９１〕：ｒｓ５９４５３６７のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１９２〕：ｒｓ７８２４７２４２４のアレル－を保有する遺伝型である。
〔１８２〕：ｒｓ７０５２６８６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１８３〕：ｒｓ５９４５１６９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８４〕：ｒｓ１５０２２４５７３のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１８５〕：ｒｓ１４５６５８８１６のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８６〕：ｒｓ１４１１０８４５９のアレルＴを保有する遺伝型である。
〔１８７〕：ｒｓ１１３５４９２０４のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８８〕：ｒｓ１４８４６００１９のアレルＡを保有する遺伝型である。
〔１８９〕：ｒｓ１８６５８５５５８のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１９０〕：ｒｓ２０７１１２６のアレルＧを保有する遺伝型である。
〔１９１〕：ｒｓ５９４５３６７のアレルＣを保有する遺伝型である。
〔１９２〕：ｒｓ７８２４７２４２４のアレル－を保有する遺伝型である。
【0060】
例えば、一塩基多型が（１０２）のｒｓ２９９１３６４の場合、すなわち、〔１０２〕の遺伝型の場合、アレルがＣかＴであり、ターゲットアレルがＴである。したがって、遺伝型がＴ／Ｔ＞Ｃ／Ｔ＞Ｃ／Ｃの順番で、被験体は臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測される。
〔１〕～〔１９２〕の遺伝型に示す上述のその他の遺伝型においても、高頻度に検出される遺伝子多型のターゲットアレルの遺伝型において、被験体は臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測される。
〔１〕～〔１９２〕の遺伝型に示す上述のその他の遺伝型においても、高頻度に検出される遺伝子多型のターゲットアレルの遺伝型において、被験体は臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測される。
【0061】
本発明の薬効予測方法においては、〔１〕～〔１９２〕の少なくとも一つ以上の遺伝型又は〔１〕～〔１９２〕の少なくとも二つ以上の遺伝型の組合せを被検者が示すか否かを検出する。
さらに優れた精度で薬剤の薬効を事前に予測できると期待されることから、〔１〕～〔１９２〕の少なくとも二つ以上の遺伝型の組合せを被検者が示すか否かを検出することが好ましい。
さらに優れた精度で薬剤の薬効を事前に予測できると期待されることから、〔１〕～〔１９２〕の少なくとも二つ以上の遺伝型の組合せを被検者が示すか否かを検出することが好ましい。
【0062】
特に、〔１〕～〔１９２〕の遺伝型の中でも、予測の精度がさらよくなることから、〔１０２〕、〔１０３〕及び〔１０４〕からなる群から選ばれる少なくとも一つの遺伝型が好ましく、〔１０２〕の遺伝型がより好ましい。
【0063】
本発明の薬効予測方法においては、予測の精度がさらによくなることから、上述の（１）～（１９２）の少なくとも一つの一塩基多型の検出に加えて、下記の臨床因子に基づいて薬剤の薬効を予測することが好ましい。
臨床因子：年齢、性別、身長、体重、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類、血小板数、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、血清尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、アンモニア、α－フェトプロテインから選ばれる少なくとも一つ以上。
臨床因子：年齢、性別、身長、体重、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類、血小板数、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、血清尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、アンモニア、α－フェトプロテインから選ばれる少なくとも一つ以上。
【0064】
これらの臨床因子の中でも、予測の精度がさらによくなることから、臨床因子としては、血清尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、α－フェトプロテインからなる群から選ばれる少なくとも一つが好ましく、血清尿素窒素及びナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つがより好ましい。
【0065】
「臨床因子に基づいて薬剤の薬効を予測する」とは、臨床因子の値が基準値より大きいか又は小さいときに薬剤の薬効性が本来期待される程度より低い、と予測することを意味する。具体的には、例えば、多変量解析等の統計的手法によって一塩基多型のデータと臨床因子のデータとを組み合わせて、臨床因子を含めた多変量解析をすることで、さらに優れた精度で薬剤の薬効を事前に予測できると期待される。
前記基準値としては、これを超えると薬剤の薬効性が本来期待される程度より低くなると予測される値又はこれを下回ると薬剤の薬効性が本来期待される程度より低くなると予測される値が考えられる。前記基準値は、例えば、多変量解析等の統計的手法におけるカットオフ値が考えられる。
前記基準値としては、これを超えると薬剤の薬効性が本来期待される程度より低くなると予測される値又はこれを下回ると薬剤の薬効性が本来期待される程度より低くなると予測される値が考えられる。前記基準値は、例えば、多変量解析等の統計的手法におけるカットオフ値が考えられる。
【0066】
被験者から採取した核酸は、例えば、被検者の血液、唾液、リンパ液、尿、汗、皮膚細胞、粘膜細胞、毛髪等から採取したサンプルから、ゲノムＤＮＡを抽出し、ゲノムＤＮＡを精製することで調製できる。抽出方法及び精製方法は特に限定されない。
本発明の薬効予測用バイオマーカーが検出され得るゲノム領域を含む核酸であれば、任意の長さのゲノムＤＮＡをサンプルとしての核酸とすることができる。「薬効予測用バイオマーカーが検出され得るゲノム領域」の長さは、例えば１６～５００塩基長でもよく、１８～２００塩基長でもよい。
本発明の薬効予測用バイオマーカーが検出され得るゲノム領域を含む核酸であれば、任意の長さのゲノムＤＮＡをサンプルとしての核酸とすることができる。「薬効予測用バイオマーカーが検出され得るゲノム領域」の長さは、例えば１６～５００塩基長でもよく、１８～２００塩基長でもよい。
【0067】
被験者の人種及び集団は日本人及び日本人集団に限られない。被験者は、日本人以外のモンゴロイド、その他の人種（例えば、コーカソイド等）でもよい。ただし、日本人集団に対する中国人集団、韓国人集団等のように、遺伝的に近い集団では一塩基多型の種類及びアレル頻度が同様の傾向を示すことを考慮すると、被験者は、日本人、中国人、韓国人等のモンゴロイド；コーカソイドが好ましく、モンゴロイドがより好ましく、日本人がさらに好ましい。
【0068】
薬効予測用バイオマーカーの検出方法は、通常使用される一塩基多型の検出方法であれば特に限定されない。薬効予測用バイオマーカーの検出方法はとしては、例えば、アレルに特異的なプライマー及びプローブ等を使用し、ＰＣＲ法による増幅及びＰＣＲによる増幅産物の多型を発光によって検出する方法の他、国際公開第２０１７／１９１７２０号の段落００１４に例示のものを使用できる。
検出方法は一種単独で使用してもよく、複数を併用してもよい。また、ＰＣＲ法等によりサンプルとなる核酸を予め増幅した後に、薬効予測用バイオマーカーを検出してもよい。
多数のサンプルについて検出する場合、検出に要する時間が削減されることから、アレルに特異的なプライマー及びプローブ等を使用し、ＰＣＲ法による増幅及びＰＣＲによる増幅産物の多型を発光によって検出する方法；ＴａｑＭａｎ－ＰＣＲ法、Ｉｎｖａｄｅｒ法、ＦＲＥＴを利用する方法、ＡＳＰ－ＰＣＲ法、プライマー伸長法を用いたＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ／ＭＳ法、ＲＣＡ法、ＤＮＡチップ又はマイクロアレイを用いる方法、ＤｉｇｉＴａｇ２法等が好ましい。
検出方法は一種単独で使用してもよく、複数を併用してもよい。また、ＰＣＲ法等によりサンプルとなる核酸を予め増幅した後に、薬効予測用バイオマーカーを検出してもよい。
多数のサンプルについて検出する場合、検出に要する時間が削減されることから、アレルに特異的なプライマー及びプローブ等を使用し、ＰＣＲ法による増幅及びＰＣＲによる増幅産物の多型を発光によって検出する方法；ＴａｑＭａｎ－ＰＣＲ法、Ｉｎｖａｄｅｒ法、ＦＲＥＴを利用する方法、ＡＳＰ－ＰＣＲ法、プライマー伸長法を用いたＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ／ＭＳ法、ＲＣＡ法、ＤＮＡチップ又はマイクロアレイを用いる方法、ＤｉｇｉＴａｇ２法等が好ましい。
【0069】
プライマー及びプローブとしては、検出方法に応じてＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド核酸等が選択される。例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ）を参考にして相補対の形成条件を適宜設定してもよい。
プライマー及びプローブとして、上述の＜薬効予測用試薬＞の項で説明した核酸（Ａ）を使用できる。そのため、プライマー及びプローブの詳細及び好ましい態様については、上述の＜薬効予測用試薬＞の項で説明した核酸（Ａ）と同内容とすることができる。
プライマー及びプローブとして、上述の＜薬効予測用試薬＞の項で説明した核酸（Ａ）を使用できる。そのため、プライマー及びプローブの詳細及び好ましい態様については、上述の＜薬効予測用試薬＞の項で説明した核酸（Ａ）と同内容とすることができる。
【0070】
本発明の本発明の薬効予測方法では、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の薬効予測用バイオマーカーを検出する。そのため、被験者から採取したサンプルとしての核酸にこれらの一塩基多型である薬効予測用バイオマーカーが検出されたときに、臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分である、と優れた精度で事前に予測できる。
薬効予測方法によって臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測した場合、薬効予測用バイオマーカーを検出した後に、Ｖ２受容体拮抗薬等の薬剤の投与をしないことを選択する。これにより、不必要な患者の経済的負担及び入院に伴う負担の発生を低減できる。
一方、薬効予測方法によって臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待できるほど薬効が充分であると予測した場合、Ｖ２受容体拮抗薬等の薬剤の投与をすることを選択する。これにより、薬剤による充分な治療効果を期待できる患者に対して選択的に薬剤を投与できる。
薬効予測方法によって臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待しにくいほど薬効が不充分であると予測した場合、薬効予測用バイオマーカーを検出した後に、Ｖ２受容体拮抗薬等の薬剤の投与をしないことを選択する。これにより、不必要な患者の経済的負担及び入院に伴う負担の発生を低減できる。
一方、薬効予測方法によって臓器不全に起因する体液貯留の改善を期待できるほど薬効が充分であると予測した場合、Ｖ２受容体拮抗薬等の薬剤の投与をすることを選択する。これにより、薬剤による充分な治療効果を期待できる患者に対して選択的に薬剤を投与できる。
【0071】
本発明の本発明の薬効予測方法は、臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効予測のための方法であるとも言える。臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効予測のための方法においては、本発明の薬効予測方法と同様に、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の薬効予測用バイオマーカーを検出する。
本発明の本発明の薬効予測方法は、臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効予測のためにデータを収集する方法であるとも言える。臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効予測のためにデータを収集する方法においては、本発明の薬効予測方法と同様に、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の薬効予測用バイオマーカーを検出する。
本発明の本発明の薬効予測方法は、臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効予測のためにデータを収集する方法であるとも言える。臓器に貯留した体液を排出するための薬剤の薬効予測のためにデータを収集する方法においては、本発明の薬効予測方法と同様に、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の薬効予測用バイオマーカーを検出する。
【0072】
＜組織液の回収能推測用バイオマーカー＞
本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、脈管による組織液の回収能を推測するためのバイオマーカーである。脈管としては、例えば、肝臓と腎臓とを接続する血管、肝臓と腎臓とを接続するリンパ管が挙げられる。
本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、脈管による組織液の回収能を推測するためのバイオマーカーである。脈管としては、例えば、肝臓と腎臓とを接続する血管、肝臓と腎臓とを接続するリンパ管が挙げられる。
【0073】
本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、米国バイオテクノロジー情報センターのＳＮＰデータベースに登録された特定のｒｓ番号で特定される一塩基多型及び特定のゲノム領域で検出される一塩基多型からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の一塩基多型である。
本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、＜薬効予測用バイオマーカー＞の項において述べた（１）～（１９２）の一塩基多型である。そのため、組織液の回収能推測用バイオマーカーの詳細及び好ましい態様は、＜薬効予測用バイオマーカー＞の項で述べた内容と同様である。
本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、＜薬効予測用バイオマーカー＞の項において述べた（１）～（１９２）の一塩基多型である。そのため、組織液の回収能推測用バイオマーカーの詳細及び好ましい態様は、＜薬効予測用バイオマーカー＞の項で述べた内容と同様である。
【0074】
（作用機序）
以上説明した本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、後述の実施例に示すように、薬剤が投与され、薬効性の程度を確認した患者群に対してＧＷＡＳを行った結果、薬効性が相対的に不充分であった患者群において有意に高頻度に検出された一塩基多型である。
上述の（１）～（１９２）の一塩基多型の中には、（１０２）、（１０３）及び（１０４）のようにＳＶＥＰ１という遺伝子のイントロン上に存在するものが含まれていることが判明した。ＳＶＥＰ１は、ヒト等の生物の発生段階においてリンパ管、血管等の脈管の形成に寄与すると考えられている遺伝子である。例えば、ＳＶＥＰ１のノックアウトマウスは、高度浮腫となりやすく、出生後間も無く死亡することが報告されている（Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２０１７；１２０：１２７６－１２８８）。
加えて、図１に示すように、ＳＶＥＰ１の下流シグナルには、脈管ネットワーク及び弁形成に関わり、先天性リンパ浮腫症の原因遺伝子の一つであるＦＯＸＣ２（Ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ２）遺伝子が含まれている。ＦＯＸＣ２の遺伝子発現の制御が、リンパ管のリモデリング機構に関与している可能性も報告されている（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１６；１２６（７）：２４３７－２４５１）。
以上の報告を踏まえると、これらの一塩基多型の中には、例えば、ｒｓ２９９１３６４のリスクアレルにおいては、ＳＶＥＰ１遺伝子の下流シグナルのＦＯＸＣ２遺伝子等の脈管の形成に寄与する遺伝子群の発現量が低下し、脈管ネットワーク及び脈管リモデリング機構が脆弱となっているという仮説を立てることができた（図２）。そのため、貯留した組織液が脈管により回収されにくく、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下していると推測できる。
以上説明した本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、後述の実施例に示すように、薬剤が投与され、薬効性の程度を確認した患者群に対してＧＷＡＳを行った結果、薬効性が相対的に不充分であった患者群において有意に高頻度に検出された一塩基多型である。
上述の（１）～（１９２）の一塩基多型の中には、（１０２）、（１０３）及び（１０４）のようにＳＶＥＰ１という遺伝子のイントロン上に存在するものが含まれていることが判明した。ＳＶＥＰ１は、ヒト等の生物の発生段階においてリンパ管、血管等の脈管の形成に寄与すると考えられている遺伝子である。例えば、ＳＶＥＰ１のノックアウトマウスは、高度浮腫となりやすく、出生後間も無く死亡することが報告されている（Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２０１７；１２０：１２７６－１２８８）。
加えて、図１に示すように、ＳＶＥＰ１の下流シグナルには、脈管ネットワーク及び弁形成に関わり、先天性リンパ浮腫症の原因遺伝子の一つであるＦＯＸＣ２（Ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ２）遺伝子が含まれている。ＦＯＸＣ２の遺伝子発現の制御が、リンパ管のリモデリング機構に関与している可能性も報告されている（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１６；１２６（７）：２４３７－２４５１）。
以上の報告を踏まえると、これらの一塩基多型の中には、例えば、ｒｓ２９９１３６４のリスクアレルにおいては、ＳＶＥＰ１遺伝子の下流シグナルのＦＯＸＣ２遺伝子等の脈管の形成に寄与する遺伝子群の発現量が低下し、脈管ネットワーク及び脈管リモデリング機構が脆弱となっているという仮説を立てることができた（図２）。そのため、貯留した組織液が脈管により回収されにくく、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下していると推測できる。
【0075】
（用途）
本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、例えば、バソプレシン等のＶ２受容体拮抗薬の薬効の事前の予測に適用できる。
本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、例えば、後述の本発明の組織液の回収能推測用試薬、組織液の回収能推測用キット、組織液の回収能推測方法に適用できる。本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーの用途の詳細は、後述の＜組織液の回収能推測用試薬＞、＜組織液の回収能推測用キット＞、＜組織液の回収能推測方法＞の各項目において詳細に説明する。
適用対象としては浮腫が想定される。浮腫の具体的態様としては、全身性浮腫、局所性浮腫が挙げられる。浮腫の原因は特に限定されない。全身性浮腫としては、例えば、腎性浮腫、心性浮腫、肝性浮腫、栄養障害性浮腫、薬剤性浮腫、内分泌疾患による浮腫、特発性浮腫等が挙げられる。局所性浮腫としては、例えば、静脈性浮腫、リンパ性浮腫、炎症性浮腫、血管神経性浮腫等が挙げられる。ただし、浮腫の具体的態様はこれらの例示に限定されない。
本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、例えば、バソプレシン等のＶ２受容体拮抗薬の薬効の事前の予測に適用できる。
本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーは、例えば、後述の本発明の組織液の回収能推測用試薬、組織液の回収能推測用キット、組織液の回収能推測方法に適用できる。本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーの用途の詳細は、後述の＜組織液の回収能推測用試薬＞、＜組織液の回収能推測用キット＞、＜組織液の回収能推測方法＞の各項目において詳細に説明する。
適用対象としては浮腫が想定される。浮腫の具体的態様としては、全身性浮腫、局所性浮腫が挙げられる。浮腫の原因は特に限定されない。全身性浮腫としては、例えば、腎性浮腫、心性浮腫、肝性浮腫、栄養障害性浮腫、薬剤性浮腫、内分泌疾患による浮腫、特発性浮腫等が挙げられる。局所性浮腫としては、例えば、静脈性浮腫、リンパ性浮腫、炎症性浮腫、血管神経性浮腫等が挙げられる。ただし、浮腫の具体的態様はこれらの例示に限定されない。
【0076】
＜組織液の回収能推測用試薬＞
本発明の組織液の回収能推測用試薬は、脈管による組織液の回収能を推測するための試薬である。
本発明の組織液の回収能推測用試薬は、本発明の薬効予測用バイオマーカーである一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む。
薬効予測用バイオマーカーである一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸の詳細及び好ましい態様は、上述の＜薬効予測用試薬＞の項で述べた核酸（Ａ）と同内容である。
本発明の組織液の回収能推測用試薬は、脈管による組織液の回収能を推測するための試薬である。
本発明の組織液の回収能推測用試薬は、本発明の薬効予測用バイオマーカーである一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む。
薬効予測用バイオマーカーである一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸の詳細及び好ましい態様は、上述の＜薬効予測用試薬＞の項で述べた核酸（Ａ）と同内容である。
【0077】
本発明の組織液の回収能推測用試薬は、本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーである一塩基多型が検出されるゲノム領域に特異的な核酸を含む。そのため、被験者から採取したサンプル中のゲノム領域上において、組織液の回収能推測用バイオマーカーを含むゲノム領域と特異的に相補対を形成できる。したがって、例えば、＜薬効予測方法＞の項で述べた検出方法により、一塩基多型を検出すれば、被験者が当該一塩基多型に対応するアレルを保有する遺伝型を示すか否かを判定できる。結果として、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下しているか否か推測できる。
【0078】
＜組織液の回収能推測用キット＞
組織液の回収能推測用キットは、脈管による組織液の回収能を予測するためのキットである。本発明の回収能推測用キットは、上述の本発明の回収能推測用試薬を備える。
組織液の回収能推測用キットは、脈管による組織液の回収能を予測するためのキットである。本発明の回収能推測用キットは、上述の本発明の回収能推測用試薬を備える。
【0079】
本発明の組織液の回収能推測用キットは、上述の＜薬効予測用試薬＞の項目において述べた核酸（Ａ）を備えてもよい。核酸（Ａ）の詳細及び好ましい態様は、上述の＜薬効予測用試薬＞の項目において述べた内容と同内容とすることができる。
本発明の組織液の回収能推測用キットは、核酸（Ａ）をプライマー及びプローブとして使用する際に必要なＤＮＡポリメラーゼ、制限酵素、緩衝液、発色試薬等の試薬をさらに備えてもよく、容器、採取用の器具等をさらに備えてもよく、取扱説明書をさらに備えてもよい。
本発明の組織液の回収能推測用キットは、核酸（Ａ）をプライマー及びプローブとして使用する際に必要なＤＮＡポリメラーゼ、制限酵素、緩衝液、発色試薬等の試薬をさらに備えてもよく、容器、採取用の器具等をさらに備えてもよく、取扱説明書をさらに備えてもよい。
【0080】
本発明の組織液の回収能推測用キットは、本発明の組織液の回収能推測用試薬を備える。そのため、本発明の組織液の回収能推測用キットによれば、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下しているか否か推測できる。
【0081】
＜組織液の回収能推測方法＞
本発明の組織液の回収能推測方法は、脈管による組織液の回収能を推測する方法である。本発明の組織液の回収能推測方法では、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーを検出する。
被験者、サンプル及び組織液のバイオマーカーの検出方法の詳細及び好ましい態様は、上述の＜薬効予測方法＞の項で述べた内容と同様である。
本発明の組織液の回収能推測方法では、被験者から採取した核酸の塩基配列について回収能推測用バイオマーカーを検出する。そのため、被験者から採取したサンプルとしての核酸にこれらの一塩基多型である組織液の回収能推測用バイオマーカーが検出されたとき、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下していると推測できる。
組織液の回収能推測方法によって脈管による組織液の回収能が生まれつき低下していると推測した場合、組織液の回収能推測用バイオマーカーを検出した後に、適切な対応をする。対応としては、例えば、Ｖ２受容体拮抗薬等の薬剤の投与をしないことである。これにより、不必要な患者の経済的負担及び入院に伴う負担の発生を低減できる。
本発明の組織液の回収能推測方法は、脈管による組織液の回収能を推測する方法である。本発明の組織液の回収能推測方法では、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーを検出する。
被験者、サンプル及び組織液のバイオマーカーの検出方法の詳細及び好ましい態様は、上述の＜薬効予測方法＞の項で述べた内容と同様である。
本発明の組織液の回収能推測方法では、被験者から採取した核酸の塩基配列について回収能推測用バイオマーカーを検出する。そのため、被験者から採取したサンプルとしての核酸にこれらの一塩基多型である組織液の回収能推測用バイオマーカーが検出されたとき、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下していると推測できる。
組織液の回収能推測方法によって脈管による組織液の回収能が生まれつき低下していると推測した場合、組織液の回収能推測用バイオマーカーを検出した後に、適切な対応をする。対応としては、例えば、Ｖ２受容体拮抗薬等の薬剤の投与をしないことである。これにより、不必要な患者の経済的負担及び入院に伴う負担の発生を低減できる。
【0082】
本発明の本発明の組織液の回収能推測方法は、脈管による組織液の回収能の予測のための方法であるとも言える。脈管による組織液の回収能の予測のための方法においては、上述の＜薬効予測方法＞の項で述べた方法と同様にして、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーを検出する。
本発明の本発明の組織液の回収能推測方法は、脈管による組織液の回収能の予測のためにデータを収集する方法であるとも言える。脈管による組織液の回収能の予測のためにデータを収集する方法においては、上述の＜薬効予測方法＞の項で述べた方法と同様にして、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーを検出する。
本発明の本発明の組織液の回収能推測方法は、脈管による組織液の回収能の予測のためにデータを収集する方法であるとも言える。脈管による組織液の回収能の予測のためにデータを収集する方法においては、上述の＜薬効予測方法＞の項で述べた方法と同様にして、被験者から採取した核酸の塩基配列について、本発明の組織液の回収能推測用バイオマーカーを検出する。
【実施例0083】
以下、実施例によって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されない。
【0084】
＜略語の説明＞
Ｃａｓｅ群：トルバプタンの投与により体重が増加した症例であり、トルバブタンの薬効が不充分であった症例群
Ｃｏｎｔｒｏｌ群：トルバプタンの投与により１．５ｋｇ／週以上の体重の減少があった症例であり、トルバブタンの薬効が充分であった症例群
ＭＡＦ：ｍｉｎｏｒ ａｌｌｅｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ
Ｐ－ｖａｌｕｅ：ｐ値
ＯＲ：ｏｄｄｓ ｒａｔｉｏ（危険率）
Ｃｈｉｌｄ（Ａ／Ｂ／Ｃ）：Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類の各グレードの症例数
ＧＴＥｘ：Ｇｅｎｏｔｙｐｅ－Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ＩＣＧＣ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ
ＳＶＥＰ１：ｓｕｓｈｉ，ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ ｔｙｐｅ Ａ，ＥＧＦ ａｎｄ ｐｅｎｔｒａｘｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １
ＩＴＧＡ９：Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ９
「Ｅ」は１０のべき乗を意味する。例えば、「２．４Ｅ－０７」は、２．４×１０－７を意味する。
Ｃａｓｅ群：トルバプタンの投与により体重が増加した症例であり、トルバブタンの薬効が不充分であった症例群
Ｃｏｎｔｒｏｌ群：トルバプタンの投与により１．５ｋｇ／週以上の体重の減少があった症例であり、トルバブタンの薬効が充分であった症例群
ＭＡＦ：ｍｉｎｏｒ ａｌｌｅｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ
Ｐ－ｖａｌｕｅ：ｐ値
ＯＲ：ｏｄｄｓ ｒａｔｉｏ（危険率）
Ｃｈｉｌｄ（Ａ／Ｂ／Ｃ）：Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類の各グレードの症例数
ＧＴＥｘ：Ｇｅｎｏｔｙｐｅ－Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ＩＣＧＣ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ
ＳＶＥＰ１：ｓｕｓｈｉ，ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ ｔｙｐｅ Ａ，ＥＧＦ ａｎｄ ｐｅｎｔｒａｘｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １
ＩＴＧＡ９：Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ９
「Ｅ」は１０のべき乗を意味する。例えば、「２．４Ｅ－０７」は、２．４×１０－７を意味する。
【0085】
＜研究デザイン＞
図３に本実施例で行った研究デザインの概略を示す。図３に示すように、本実施例では下記の「１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳ」、「２．Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ」、「３．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ」の３つの検証について記載する。
図３に本実施例で行った研究デザインの概略を示す。図３に示すように、本実施例では下記の「１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳ」、「２．Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ」、「３．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ」の３つの検証について記載する。
【0086】
「１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳ」
研究対象の患者群は、共同研究施設にて肝硬変による難治性腹水に対してトルバプタンが投与された患者のうち、遺伝子研究に対する承諾が得られた２５３名である。こらのうち、Ｃａｓｅ群：２５名と、Ｃｏｎｔｒｏｌ群：１５６名についてＧＷＡＳを実施した。
研究対象の患者群は、共同研究施設にて肝硬変による難治性腹水に対してトルバプタンが投与された患者のうち、遺伝子研究に対する承諾が得られた２５３名である。こらのうち、Ｃａｓｅ群：２５名と、Ｃｏｎｔｒｏｌ群：１５６名についてＧＷＡＳを実施した。
【0087】
「２．Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ」
上記とは独立したコホートにおいて、肝硬変による難治性腹水にトルバプタンが投与されたＣａｓｅ群５５例、Ｃｏｎｔｒｏｌ群１７７例について、ＧＷＡＳを実施し、Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙとした。
上記とは独立したコホートにおいて、肝硬変による難治性腹水にトルバプタンが投与されたＣａｓｅ群５５例、Ｃｏｎｔｒｏｌ群１７７例について、ＧＷＡＳを実施し、Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙとした。
【0088】
「３．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ」
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳ及びＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙのすべてのＣａｓｅ群、Ｃｏｎｔｒｏｌ群を用いた関連解析を行った。加えて、臨床因子を含めた多変量解析を行った。
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳ及びＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙのすべてのＣａｓｅ群、Ｃｏｎｔｒｏｌ群を用いた関連解析を行った。加えて、臨床因子を含めた多変量解析を行った。
【0089】
＜ＳＮＰタイピング及び機能解析＞
被験者から得られた血液由来のゲノムＤＮＡに対してＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ａｘｉｏｍ ＡＳＩ１アレイを用いてゲノムワイドＳＮＰタイピングを実施した。ＳＮＰ ｃａｌｌ ｒａｔｅ＜０．９５，ＭＡＦ＜０．０５，Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡検定にて０．００１以下でフィルタリングした４１１，７０９カ所のＳＮＰを解析対象とした。
Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙには、ＧＷＡＳにて得られた候補ＳＮＰｓ（ｐ＜１０-４：１８３ＳＮＰｓ）を含むＳＮＰタイピングをＤｉｇｉＴａｇ２法にて実施した。
関連解析とコホート研究における患者群と対照群のアレル頻度は、カイ２乗検定を用いて比較した。
被験者から得られた血液由来のゲノムＤＮＡに対してＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ａｘｉｏｍ ＡＳＩ１アレイを用いてゲノムワイドＳＮＰタイピングを実施した。ＳＮＰ ｃａｌｌ ｒａｔｅ＜０．９５，ＭＡＦ＜０．０５，Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡検定にて０．００１以下でフィルタリングした４１１，７０９カ所のＳＮＰを解析対象とした。
Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙには、ＧＷＡＳにて得られた候補ＳＮＰｓ（ｐ＜１０-４：１８３ＳＮＰｓ）を含むＳＮＰタイピングをＤｉｇｉＴａｇ２法にて実施した。
関連解析とコホート研究における患者群と対照群のアレル頻度は、カイ２乗検定を用いて比較した。
【0090】
＜Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳの結果＞
全ゲノム上に分布する４１１，７０９カ所のマーカーＳＮＰｓに対して、Ｃａｓｅ群：２５例とＣｏｎｔｒｏｌ群：１５６例に対してＧＷＡＳを実施した。各ＳＮＰｓのアレル頻度を２群間で比較した結果、１３４のＳＮＰｓがトルバプタン治療効果との間に有意な関連（ｐ＜１０-４）を認めた。この中には、ＳＶＥＰ１遺伝子、ＫＩＡＡ１１０９遺伝子、ｍｉＲ１８１遺伝子の近傍においてＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｌｅｖｅｌに到達しているＳＮＰｓが複数みられた。これら１３４のＳＮＰｓを関連遺伝子候補として抽出した（図４）。
全ゲノム上に分布する４１１，７０９カ所のマーカーＳＮＰｓに対して、Ｃａｓｅ群：２５例とＣｏｎｔｒｏｌ群：１５６例に対してＧＷＡＳを実施した。各ＳＮＰｓのアレル頻度を２群間で比較した結果、１３４のＳＮＰｓがトルバプタン治療効果との間に有意な関連（ｐ＜１０-４）を認めた。この中には、ＳＶＥＰ１遺伝子、ＫＩＡＡ１１０９遺伝子、ｍｉＲ１８１遺伝子の近傍においてＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｌｅｖｅｌに到達しているＳＮＰｓが複数みられた。これら１３４のＳＮＰｓを関連遺伝子候補として抽出した（図４）。
【0091】
図４は、ＧＷＡＳの結果を表すマンハッタンプロット図である。図４においては、横軸に左から順に染色体１番、染色体２番・・・染色体２２番、Ｘ染色体をプロットし、縦軸に－ｌｏｇ１０（Ｐ値）をプロットしている。
図４に示す関連遺伝子候補の一例について説明する。
ｍｉＲ１８１（染色体１番ｑ３２．１）の近傍の複数カ所でＳＮＰが同定された（Ｐ＜５×１０－８）。ｍｉＲ１８１は、ＰＴＥＮを抑制することにより細胞の生存及び代謝を促進することが報告されている。
ＫＩＡＡ１１０９（染色体４番ｑ２７）の近傍の複数カ所でＳＮＰｓが同定された（Ｐ＝５×１０－７）。ＫＩＡＡ１１０９はタンパク質をコードするが、その構造は不明である。ＫＩＡＡ１１０９／ＩＬ２／ＩＬ２１遺伝子領域のＳＮＰは、セリアック病、クローン病、関節リウマチ等自己免疫疾患と関連することが報告されている。
ＳＶＥＰ１（染色体９番ｑ３１．３）の近傍の複数カ所（３点）でＳＮＰｓが同定された（Ｐ＝７×１０－７）。インテグリンα９β１のリガンドをコードする。ＳＶＥＰ１は、骨形成、骨格筋の分化、上皮形成に必要であることが報告されている。ノックアウトマウスではリンパ管発生異常のため重度の浮腫を呈し出生後すぐに死亡するという報告がある（Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２０１７；１２０：１２７６－１２８８）。
図４に示す関連遺伝子候補の一例について説明する。
ｍｉＲ１８１（染色体１番ｑ３２．１）の近傍の複数カ所でＳＮＰが同定された（Ｐ＜５×１０－８）。ｍｉＲ１８１は、ＰＴＥＮを抑制することにより細胞の生存及び代謝を促進することが報告されている。
ＫＩＡＡ１１０９（染色体４番ｑ２７）の近傍の複数カ所でＳＮＰｓが同定された（Ｐ＝５×１０－７）。ＫＩＡＡ１１０９はタンパク質をコードするが、その構造は不明である。ＫＩＡＡ１１０９／ＩＬ２／ＩＬ２１遺伝子領域のＳＮＰは、セリアック病、クローン病、関節リウマチ等自己免疫疾患と関連することが報告されている。
ＳＶＥＰ１（染色体９番ｑ３１．３）の近傍の複数カ所（３点）でＳＮＰｓが同定された（Ｐ＝７×１０－７）。インテグリンα９β１のリガンドをコードする。ＳＶＥＰ１は、骨形成、骨格筋の分化、上皮形成に必要であることが報告されている。ノックアウトマウスではリンパ管発生異常のため重度の浮腫を呈し出生後すぐに死亡するという報告がある（Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２０１７；１２０：１２７６－１２８８）。
【0092】
さらに、ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎのデータを用いたＧＷＡＳにより、上記３領域の他に複数の関連候補として４９のＳＮＰｓを見出した。これら４９のＳＮＰｓと上述の１３４のＳＮＰｓを合計した１８３のＳＮＰｓが、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳの結果によって関連候補として抽出された。
【0093】
＜Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙの結果＞
Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙにおいては、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳの結果によって抽出された１８３のＳＮＰｓと、連鎖不平衡の条件を満たさないながらも、極めて有意な差（Ｐ＜１０－６）がみられた９のＳＮＰｓを合計した１９２のＳＮＰｓについて、別コホート（Ｃａｓｅ群５５例、Ｃｏｎｔｒｏｌ群１７７例）を用いてＤｉｇｉＴａｇ２法にて検証した。ＤｉｇｉＴａｇ２法による検証結果を表７に示す。ここで、９のＳＮＰｓとは、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型のうち、（７）、（１２）、（４３）、（４７）、（５５）、（８７）、（１０３）、（１２０）、（１４４）の一塩基多型である。これらの９のＳＮＰｓは、ＧＷＡＳにおける連鎖不平衡の条件を満たしていないため１８３のＳＮＰｓから除外されたが、有意差がＰ＜１０－６と顕著であった９のＳＮＰｓを抽出したものである。
すなわち、これらの９のＳＮＰｓは、（７）：ｒｓ番号がｒｓ１６８２７４１３で特定される一塩基多型、（１２）：ｒｓ番号がｒｓ１０８００６０２で特定される一塩基多型、（４３）：ｒｓ番号がｒｓ３１０８３９９で特定される一塩基多型、（４７）：ｒｓ番号がｒｓ１９２８７７０３０で特定される一塩基多型、（５５）：ｒｓ番号がｒｓ１１７５６５６５７で特定される一塩基多型、（８７）：ｒｓ番号がｒｓ１４４１５５８６２で特定される一塩基多型、（１０３）：ｒｓ番号がｒｓ９２９９１８６で特定される一塩基多型、（１２０）：ｒｓ番号がｒｓ７３１６６２３５で特定される一塩基多型、（１４４）：ｒｓ番号がｒｓ１１５５２３７５６で特定される一塩基多型である。
Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙにおいては、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳの結果によって抽出された１８３のＳＮＰｓと、連鎖不平衡の条件を満たさないながらも、極めて有意な差（Ｐ＜１０－６）がみられた９のＳＮＰｓを合計した１９２のＳＮＰｓについて、別コホート（Ｃａｓｅ群５５例、Ｃｏｎｔｒｏｌ群１７７例）を用いてＤｉｇｉＴａｇ２法にて検証した。ＤｉｇｉＴａｇ２法による検証結果を表７に示す。ここで、９のＳＮＰｓとは、上述の（１）～（１９２）の一塩基多型のうち、（７）、（１２）、（４３）、（４７）、（５５）、（８７）、（１０３）、（１２０）、（１４４）の一塩基多型である。これらの９のＳＮＰｓは、ＧＷＡＳにおける連鎖不平衡の条件を満たしていないため１８３のＳＮＰｓから除外されたが、有意差がＰ＜１０－６と顕著であった９のＳＮＰｓを抽出したものである。
すなわち、これらの９のＳＮＰｓは、（７）：ｒｓ番号がｒｓ１６８２７４１３で特定される一塩基多型、（１２）：ｒｓ番号がｒｓ１０８００６０２で特定される一塩基多型、（４３）：ｒｓ番号がｒｓ３１０８３９９で特定される一塩基多型、（４７）：ｒｓ番号がｒｓ１９２８７７０３０で特定される一塩基多型、（５５）：ｒｓ番号がｒｓ１１７５６５６５７で特定される一塩基多型、（８７）：ｒｓ番号がｒｓ１４４１５５８６２で特定される一塩基多型、（１０３）：ｒｓ番号がｒｓ９２９９１８６で特定される一塩基多型、（１２０）：ｒｓ番号がｒｓ７３１６６２３５で特定される一塩基多型、（１４４）：ｒｓ番号がｒｓ１１５５２３７５６で特定される一塩基多型である。
【0094】
【表7】
【0095】
表７に示すように、３ＳＮＰｓ（ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７）が有意水準に達する関連ＳＮＰとして同定された。
【0096】
＜Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓの結果＞
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳ及びＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙのすべてのＣａｓｅ群、Ｃｏｎｔｒｏｌ群を用いた関連解析の結果を表８に示す。
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳ及びＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙのすべてのＣａｓｅ群、Ｃｏｎｔｒｏｌ群を用いた関連解析の結果を表８に示す。
【0097】
【表8】
【0098】
表８に示すように、ｒｓ２９９１３６４、ｒｓ９２９９１８６、ｒｓ４９７８９３７は、Ｃａｓｅ群においてＣｏｎｔｒｏｌ群に比して優位に高頻度に検出された。特に、ｒｓ２９９１３６４は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧＷＡＳとＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙの全てのＣｓｓｅ群、Ｃｏｎｔｒｏｌ群を用いた関連解析によって、危険率（ＯＲ）：３．５５１９、Ｐ値：２．０１×１０－８とゲノムワイド有意水準に達し、１９２のＳＮＰｓの中でも最も有力な候補として同定された。ここで、ｒｓ２９９１３６４は、９番染色体（９ｑ３２）のＳＶＥＰ１遺伝子上のイントロンにおけるＣ／Ｔ多型ＳＮＰである。
表９に臨床因子も含めた多変量解析の結果を示す。
表９に臨床因子も含めた多変量解析の結果を示す。
【0099】
【表9】
【0100】
表９に示すように、ＢＵＮ（ＯＲ：１．００，Ｐ＜０．０５）、Ｎａ（ＯＲ：１．００，Ｐ＝０．０１）、ｒｓ２９９１３６４（ＯＲ：３．３２，Ｐ＝０．０００２４２）が独立した因子として抽出された。これらのＢＵＮ、Ｎａ、ｒｓ２９９１３６４は、Ｃａｓｅ群と有意に関連していることが示唆された。
【0101】
＜ＧＴＥｘのデータベースを用いた解析＞
ＧＴＥｘ（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｔｅｘｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇ／ｈｏｍｅ／）ｐｒｏｊｅｃｔは、ヒト由来の様々な組織検体を用いて遺伝的変異の遺伝子発現への影響（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＱＴＬ（ｅＱＴＬ））を大規模に調べ、データベースとして公開している。ＧＴＥｘにて、今回の候補ＳＮＰの一つであるｒｓ２９９１３６４のｅＱＴＬを検索した。結果を図５に示す。図５に示すように、小脳においてＳＶＥＰ１遺伝子発現がリスクアレル群で有意に低下（Ｐ値：１．９×１０－６）していることが判明した。
ＧＴＥｘ（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｔｅｘｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇ／ｈｏｍｅ／）ｐｒｏｊｅｃｔは、ヒト由来の様々な組織検体を用いて遺伝的変異の遺伝子発現への影響（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＱＴＬ（ｅＱＴＬ））を大規模に調べ、データベースとして公開している。ＧＴＥｘにて、今回の候補ＳＮＰの一つであるｒｓ２９９１３６４のｅＱＴＬを検索した。結果を図５に示す。図５に示すように、小脳においてＳＶＥＰ１遺伝子発現がリスクアレル群で有意に低下（Ｐ値：１．９×１０－６）していることが判明した。
【0102】
＜ＩＣＧＣのデータベースを用いた解析＞
次に、ＳＶＥＰ１遺伝子発現低下による下流シグナル発現への影響を検討するために、公開データベースより肝臓組織の全ゲノムシーケンスとＲＮＡシーケンスデータを入手し、ｒｓ２９９１３６４多型別の下流シグナル遺伝子発現差解析を実施した。肝臓データは、ＩＣＧＣ，ｈｔｔｐｓ：／／ｉｃｇｃ．ｏｒｇ／）に登録及び公開されているがんのゲノム研究データから、日本国で実施されたＣ型肝炎関連肝癌症例の非癌部データを選定したものを使用した。
ＩＣＧＣデータ計８３症例（リスクアレル群ＣＴ／ＴＴ変異：２１症例、メジャーアレル群ＣＣ変異：６２症例）において、ｒｓ２９９１３６４多型間でのＳＶＥＰ１遺伝子の発現量の差を調べたが、ｒｓ２９９１３６４多型間での有意な発現量の低下はみられなかった。しかし、ｒｓ２９９１３６４のリスクアレル群の中でＳＶＥＰ１遺伝子発現が有意に低下している１０症例を抽出し、メジャーアレル群（３７症例）と比較解析を実施したところ、ＳＶＥＰ１下流シグナル遺伝子であるＩＴＧＡ９、Ａｎｇｉｏｐｒｏｔｅｉｎ２、ＦＯＸＣ２の発現は有意な低下がみられた（図１、６～１０）。
次に、ＳＶＥＰ１遺伝子発現低下による下流シグナル発現への影響を検討するために、公開データベースより肝臓組織の全ゲノムシーケンスとＲＮＡシーケンスデータを入手し、ｒｓ２９９１３６４多型別の下流シグナル遺伝子発現差解析を実施した。肝臓データは、ＩＣＧＣ，ｈｔｔｐｓ：／／ｉｃｇｃ．ｏｒｇ／）に登録及び公開されているがんのゲノム研究データから、日本国で実施されたＣ型肝炎関連肝癌症例の非癌部データを選定したものを使用した。
ＩＣＧＣデータ計８３症例（リスクアレル群ＣＴ／ＴＴ変異：２１症例、メジャーアレル群ＣＣ変異：６２症例）において、ｒｓ２９９１３６４多型間でのＳＶＥＰ１遺伝子の発現量の差を調べたが、ｒｓ２９９１３６４多型間での有意な発現量の低下はみられなかった。しかし、ｒｓ２９９１３６４のリスクアレル群の中でＳＶＥＰ１遺伝子発現が有意に低下している１０症例を抽出し、メジャーアレル群（３７症例）と比較解析を実施したところ、ＳＶＥＰ１下流シグナル遺伝子であるＩＴＧＡ９、Ａｎｇｉｏｐｒｏｔｅｉｎ２、ＦＯＸＣ２の発現は有意な低下がみられた（図１、６～１０）。
【0103】
ＧＴＥｘ及びＩＣＧＣのデータベースを用いた解析結果から、ｒｓ２９９１３６４は組織により表現型は異なるが、１）少なくとも小脳においてＳＶＥＰ１遺伝子発現に影響を及ぼすこと、２）さらにＳＶＥＰ１遺伝子の低下は下流遺伝子の発現低下を引き起こし、特に脈管ネットワーク、弁形成に大きく関与するＦＯＸＣ２遺伝子の発現が低下することが判明した。
上述のようにＦＯＸＣ２遺伝子は、脈管ネットワーク及び弁形成に関わり、先天性リンパ浮腫症の原因遺伝子の一つであり、その遺伝子発現の制御が、リンパ管のリモデリング機構に関与している可能性が報告されている（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１６；１２６（７）：２４３７－２４５１）。そのため、ｒｓ２９９１３６４のリスクアレルにおいては、ＦＯＸＣ２遺伝子の発現量が低下していることから、脈管ネットワーク及び脈管リモデリング機構が脆弱となっている可能性が強く示唆された。この結果は、貯留した組織液が脈管により回収されにくく、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下しているという仮説の妥当性を裏付けるものである。
上述のようにＦＯＸＣ２遺伝子は、脈管ネットワーク及び弁形成に関わり、先天性リンパ浮腫症の原因遺伝子の一つであり、その遺伝子発現の制御が、リンパ管のリモデリング機構に関与している可能性が報告されている（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１６；１２６（７）：２４３７－２４５１）。そのため、ｒｓ２９９１３６４のリスクアレルにおいては、ＦＯＸＣ２遺伝子の発現量が低下していることから、脈管ネットワーク及び脈管リモデリング機構が脆弱となっている可能性が強く示唆された。この結果は、貯留した組織液が脈管により回収されにくく、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下しているという仮説の妥当性を裏付けるものである。
【0104】
以上説明した実施例の結果から、リスクアレル群では脈管ネットワーク及び脈管リモデリング機構の脆弱性から組織液が生まれつき回収されにくい体質であるとする仮説の妥当性が高まったと考えられる。
この仮説によるメカニズムによれば、臓器不全に起因する貯留体液を排出させる薬剤はトルバプタンに限定されず、バソプレシンＶ２受容体拮抗薬であれば同様に、ｒｓ２９９１３６４リスクアレル保有者ではトルバプタンの投与効果が得られにくい可能性があると考えられる。すなわち、図１１に示すように、臓器不全によりある臓器で組織液が貯留したとき、ｒｓ２９９１３６４リスクアレル保有者では、脈管の形成が脆弱であることから、脈管による組織液の回収が生まれつき困難であり、そもそも組織液を脈管により回収しにくく、その結果として腎臓まで組織液を充分に輸送できない体質であると考えられる。そのため、腎臓での水分排泄を促進するバソプレシンＶ２受容体拮抗薬をいくら投与しても、バソプレシンＶ２受容体拮抗薬の薬効が認められにくい傾向にあることが示唆された。
さらに、最近大規模なＧＷＡＳの結果からＳＶＥＰ１遺伝子変異は心血管疾患のリスク因子の一つであると報告されている（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１６ Ｍａｒ ２４；３７４（１２）：１１３４－１１４４．）。ＳＶＥＰ１遺伝子は体液貯留と循環器疾患に関連した遺伝子であることが考えられ、ＳＶＥＰ１遺伝子発現に影響を及ぼすｒｓ２９９１３６４が心性浮腫においてもトルバプタンの効果を予測するＳＮＰマーカーとなる可能性が示唆された。
この仮説によるメカニズムによれば、臓器不全に起因する貯留体液を排出させる薬剤はトルバプタンに限定されず、バソプレシンＶ２受容体拮抗薬であれば同様に、ｒｓ２９９１３６４リスクアレル保有者ではトルバプタンの投与効果が得られにくい可能性があると考えられる。すなわち、図１１に示すように、臓器不全によりある臓器で組織液が貯留したとき、ｒｓ２９９１３６４リスクアレル保有者では、脈管の形成が脆弱であることから、脈管による組織液の回収が生まれつき困難であり、そもそも組織液を脈管により回収しにくく、その結果として腎臓まで組織液を充分に輸送できない体質であると考えられる。そのため、腎臓での水分排泄を促進するバソプレシンＶ２受容体拮抗薬をいくら投与しても、バソプレシンＶ２受容体拮抗薬の薬効が認められにくい傾向にあることが示唆された。
さらに、最近大規模なＧＷＡＳの結果からＳＶＥＰ１遺伝子変異は心血管疾患のリスク因子の一つであると報告されている（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１６ Ｍａｒ ２４；３７４（１２）：１１３４－１１４４．）。ＳＶＥＰ１遺伝子は体液貯留と循環器疾患に関連した遺伝子であることが考えられ、ＳＶＥＰ１遺伝子発現に影響を及ぼすｒｓ２９９１３６４が心性浮腫においてもトルバプタンの効果を予測するＳＮＰマーカーとなる可能性が示唆された。
【0105】
以上説明した実施例の結果から、ＧＷＡＳによって同定された１９２のＳＮＰｓを検出することで、臓器不全に起因する貯留体液を排出させる薬剤の薬効を優れた精度で予測できると考えられた。
【0106】
本発明においては、本明細書において明示した論文、公開特許公報等の内容は、その全ての内容を引用して援用することができる。
【産業上の利用可能性】
【0107】
本発明によれば、臓器不全に起因する貯留体液を排出させる薬剤の薬効を優れた精度で事前に予測できる。
本発明によれば、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下しているか否かを推測できる。
本発明によれば、脈管による組織液の回収能が生まれつき低下しているか否かを推測できる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】