2023-172385認知機能の変化を予測する方法、認知機能変化予測装置、認知機能変化予測用プログラム及び記録媒体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023172385
(43)【公開日】2023-12-06
(54)【発明の名称】認知機能の変化を予測する方法、認知機能変化予測装置、認知機能変化予測用プログラム及び記録媒体
(51)【国際特許分類】
G16H 50/20 20180101AFI20231129BHJP
A61B 10/00 20060101ALI20231129BHJP
【ＦＩ】
G16H50/20
A61B10/00 H
【審査請求】未請求
【請求項の数】13
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022084152
(22)【出願日】2022-05-23
(71)【出願人】
【識別番号】504179255
【氏名又は名称】国立大学法人 東京医科歯科大学
(74)【代理人】
【識別番号】100130845
【弁理士】
【氏名又は名称】渡邉 伸一
(72)【発明者】
【氏名】平川 晃弘
【テーマコード（参考）】
5L099
【Ｆターム（参考）】
5L099AA04
(57)【要約】
【課題】脳画像等の他の医学的データを用いることなく、短期間の認知機能評価スケールデータのみからその長期的変化を精度よく予測する方法を提供することを目的とする。
【解決手段】個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定するステップ１と、前記ステップ１で求めた低下率に対して、個人のスケールの平均値を説明変数とした回帰モデルでモデル化するステップ２と、前記ステップ２のモデルに常微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測するステップ３と、最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定するステップ４とを含むことを特徴とする。
【選択図】図１
【解決手段】個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定するステップ１と、前記ステップ１で求めた低下率に対して、個人のスケールの平均値を説明変数とした回帰モデルでモデル化するステップ２と、前記ステップ２のモデルに常微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測するステップ３と、最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定するステップ４とを含むことを特徴とする。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
認知機能評価スケール（以下「スケール」と称する）の短期的データからその長期的な認知機能の変化を予測する方法であって、
個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定するステップ１と、
前記ステップ１で求めた低下率に対して、個人のスケールの平均値を説明変数とした回帰モデルでモデル化するステップ２と、
前記ステップ２のモデルに常微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測するステップ３と、
最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定するステップ４とを含むことを特徴とする認知機能の変化の予測方法。
個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定するステップ１と、
前記ステップ１で求めた低下率に対して、個人のスケールの平均値を説明変数とした回帰モデルでモデル化するステップ２と、
前記ステップ２のモデルに常微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測するステップ３と、
最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定するステップ４とを含むことを特徴とする認知機能の変化の予測方法。
【請求項2】
前記回帰モデルはＦｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｎｏｍｉａｌ関数（以下「ＦＰ関数」と称する）により表されるものであることを特徴とする請求項１に記載の認知機能の変化の予測方法。
【請求項3】
前記統計モデルは混合効果モデルであることを特徴とする請求項１から２に記載の認知機能の変化の予測方法。
【請求項4】
前記スケールの短期的データは集団のデータであり、長期的な変化の予測は、当該集団の長期的な変化を予測するものであることを特徴とする請求項１から３に記載の認知機能の変化の予測方法。
【請求項5】
予測の対象となっている個人と人口動態的特徴の少なくとも一部が共通する集団の長期的な変化の予測に基づき、当該個人の長期的な変化を予測することを特徴とする請求項４に記載の認知機能の変化の予測方法。
【請求項6】
個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定する個人スケール低下率推定手段と、
個人のスケールの平均値と前記個人スケール低下率推定手段により推定された低下率との関係を回帰モデルでモデル化する関係性モデル化手段と、
前記関係性モデル化手段によるモデルに微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測する疾患進行時間予測手段と、
最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定する予測曲線決定手段とを含むことを特徴とする認知機能変化予測装置。
個人のスケールの平均値と前記個人スケール低下率推定手段により推定された低下率との関係を回帰モデルでモデル化する関係性モデル化手段と、
前記関係性モデル化手段によるモデルに微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測する疾患進行時間予測手段と、
最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定する予測曲線決定手段とを含むことを特徴とする認知機能変化予測装置。
【請求項7】
前記回帰モデルはＦＰ関数により表されるものであることを特徴とする請求項６に記載の認知機能変化予測装置。
【請求項8】
前記統計モデルは混合効果モデルであることを特徴とする請求項６から７に記載の認知機能変化予測装置。
【請求項9】
前記スケールの短期的データは集団のデータであり、長期的な変化の予測は、当該集団の長期的な変化を予測するものであることを特徴とする請求項５から８に記載の認知機能変化予測装置。
【請求項10】
予測の対象となっている個人と人口動態的特徴の少なくとも一部が共通する集団の長期的な変化の予測に基づき、当該個人の長期的な変化を予測することを特徴とする請求項９に記載の認知機能変化予測装置。
【請求項11】
前記予測曲線を前記個人のスケールと一体にまたは対応させて表示することを特徴とする請求項６から１０に記載の認知機能変化予測装置。
【請求項12】
コンピューターを、請求項６から１１のいずれか１項に記載された認知機能変化予測装置の各手段として機能させるためのプログラム。
【請求項13】
コンピューターを、請求項６から１１のいずれか１項に記載された認知機能変化予測装置の各手段として機能させるためのプログラムを格納したコンピューターが読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、認知機能の変化を予測する方法、認知機能変化予測装置、認知機能変化予測用プログラム及び記録媒体に関し、特に、短期的データから長期的な認知機能の変化を予測する方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、以下「ＡＤ」と称する）は、数十年にわたり認知機能が徐々に低下する神経変性疾患である。ＡＤの進行の程度を評価するためにβ－アミロイドペプチド（Ａβ）の沈着やタウ凝集を評価するバイオマーカーが研究されてきた（非特許文献１、２、３）。
他方で、ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ、以下「ＭＭＳＥ」と称する）やアルツハイマー病評価尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ－ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｕｂｓｃａｌｅ、以下「ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ」と称する）等のスケールで評価される認知機能について、その長期的な変化を理解することはもう１つの重要な研究課題である（非特許文献４、５）。
いくつかの研究では、認知機能スケールの長期的な変化には、年齢や性別等の患者背景情報で特徴づけられるいくつかのパターンが存在することが分かっている（非特許文献６、７）。
他方で、ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ、以下「ＭＭＳＥ」と称する）やアルツハイマー病評価尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ－ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｕｂｓｃａｌｅ、以下「ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ」と称する）等のスケールで評価される認知機能について、その長期的な変化を理解することはもう１つの重要な研究課題である（非特許文献４、５）。
いくつかの研究では、認知機能スケールの長期的な変化には、年齢や性別等の患者背景情報で特徴づけられるいくつかのパターンが存在することが分かっている（非特許文献６、７）。
【0003】
関心のある母集団（例えば、ＡＤ発症のリスク因子を有する集団）の認知機能の長期的な変化を適切に捉えることで、適時適切な予防的・治療的介入が可能となる。また、ＡＤ治験薬の臨床試験に登録される患者集団の不均一性を低減する選択除外基準の作成に活用することもできる。
例えば、ＭＭＳＥ（０～３０点、低い点数ほど認知機能が低下していることを意味する）は臨床試験への患者登録の選択基準としてよく使用されるため（非特許文献８、９）、ＭＭＳＥの長期的変化が予測できれば、治験薬の評価に適した集団（つまり、均一な病期と疾患進行パターンを持つ患者集団）を選定するのに役立つ。
ＭＭＳＥ等の認知機能評価スケールの長期的変化を推定するには、大規模なコホート研究を通して、関心のある特性を有する正常な認知機能（Ｎｏｒｍａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ、以下「ＮＣ」と称する）の参加者から、数十年にわたって定期的にスケールデータを収集することが理想的である。ただし、１０～２０年の長期的追跡を実施したわずかな研究（非特許文献１０、１１、１２）を除いて、ほとんどの研究では、実施可能性を考慮して、さまざまな病期（ＮＣ、軽度認知障害（Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ、以下「ＭＣＩ」と称する）、ＡＤ等）の参加者を登録し、数年間（２～３年間）だけ追跡する（非特許文献１３、１４、１５、１６）。
したがって、このような数年間の短期的な認知機能スケールデータから、２０～３０年の長期的な変化を予測できる統計的方法が必要とされている。
例えば、ＭＭＳＥ（０～３０点、低い点数ほど認知機能が低下していることを意味する）は臨床試験への患者登録の選択基準としてよく使用されるため（非特許文献８、９）、ＭＭＳＥの長期的変化が予測できれば、治験薬の評価に適した集団（つまり、均一な病期と疾患進行パターンを持つ患者集団）を選定するのに役立つ。
ＭＭＳＥ等の認知機能評価スケールの長期的変化を推定するには、大規模なコホート研究を通して、関心のある特性を有する正常な認知機能（Ｎｏｒｍａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ、以下「ＮＣ」と称する）の参加者から、数十年にわたって定期的にスケールデータを収集することが理想的である。ただし、１０～２０年の長期的追跡を実施したわずかな研究（非特許文献１０、１１、１２）を除いて、ほとんどの研究では、実施可能性を考慮して、さまざまな病期（ＮＣ、軽度認知障害（Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ、以下「ＭＣＩ」と称する）、ＡＤ等）の参加者を登録し、数年間（２～３年間）だけ追跡する（非特許文献１３、１４、１５、１６）。
したがって、このような数年間の短期的な認知機能スケールデータから、２０～３０年の長期的な変化を予測できる統計的方法が必要とされている。
【0004】
長期的変化を予測するために、加齢に伴う認知機能スケールの変化に対して統計モデルを仮定する方法がいくつか開発されている。Ｊｅｄｙｎａｋ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１７）は、長期的変化を推定するためのシグモイド関数モデルを提案している。Ｄｏｎｏｈｕｅ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１８）は成長モデルを、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１９）は潜在時間混合効果モデルを仮定することにより、長期的な変化を推定している。Ｄｏｎｏｈｕｅ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１８）やＬｉ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１９）の方法は、モデリングの前に認知機能スケールを分位数変換しているのに対して、Ｒａｃｋｅｔ（非特許文献２０）は、変換前のデータに対して非線形混合効果モデルを適用して長期的変化を予測している。近年、Ｋｕｈｎｅｌ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１２）は、Ｒａｃｋｅｔ（非特許文献２０）の方法を拡張して、複数の認知機能スケールの長期的変化を同時に予測する方法を開発した。これらの方法は、ランダム効果を含む非線形混合効果モデル（非特許文献１２、１９、２０、２１）に基づいており、特にアルツハイマー病ニューロイメージングイニシアチブ（ａｄｎｉ．ｌｏｎｉ．ｕｓｃ．ｅｄｕ）のような長期間フォローアップデータ（例、１０年以上）に対しては有用な方法であると考えられるが、上述したような短期的なデータに対してもこれらの方法が有用であるかどうかは分かっていない。またこれらの方法は、非線形混合効果モデルのパラメータ推定値（つまり、推定される長期的変化の形状）が、パラメータ推定の際に与える初期値に依存するため、短期的なデータに対しては十分な精度を示さないと考えられる。
【0005】
その他、認知症の発症リスクにかかる先行技術として、特許文献１には、ユーザー脳状態（例えば、海馬の容量やアミロイドβの量）に係るデータとユーザー個体特性（身長、体重、体脂肪率、ＢＭＩ、コレステロール値等の身体特性や、運動量、食事量及び種類、睡眠時間の長さ及び質、コミュニケーション量及び頻度、趣味活動量及び頻度、飲酒量及び頻度、喫煙量及び頻度等の生活特性）に対応する集団のサンプル脳状態データとの比較により、認知症リスクを理解しやすい形で提示できる認知症リスク提示システムが開示されている。
また、特許文献２には、アルツハイマー病（ＡＤ）による軽度認知障害（ＭＣＩ）の発症前に対象を段階分けする方法が開示されている。
また、特許文献２には、アルツハイマー病（ＡＤ）による軽度認知障害（ＭＣＩ）の発症前に対象を段階分けする方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開２０２０－１８４２４号公報
【特許文献2】特表２０２１－５２３３５７号公報
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Zhang D, Wang Y, Zhou L, et al. Multimodal classification of Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Neuroimage 2011; 55(3): 856-867.
【非特許文献2】Mattsson N, Palmqvist S, Stomrud E, Vogel J, Hansson O. Staging β -amyloid pathology with amyloid positron emission tomography. JAMA Neurology 2019; 76(11): 1319-1329.
【非特許文献3】Villemagne VL, Burnham S, Bourgeat P, et al. Amyloid β deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer's disease: a prospective cohort study. The Lancet Neurology 2013; 12(4): 357-367.
【非特許文献4】Bhagwat N, Viviano JD, Voineskos AN, Chakravarty MM, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Modeling and prediction of clinical symptom trajectories in Alzheimer's disease using longitudinal data. PLoS Computational Biology 2018; 14(9): e1006376.
【非特許文献5】Trzepacz P, Hochstetler H, Wang S, et al. Longitudinal Trajectories of Clinical Decline in Amyloid Positive and Negative Populations. The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 2016; 3(2): 92-100.
【非特許文献6】Iwata A, Iwatsubo T, Ihara R, et al. Effects of sex, educational background, and chronic kidney disease grading on longitudinal cognitive and functional decline in patients in the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative study. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 2018; 4(1): 765-774.
【非特許文献7】Wilkosz PA, Seltman HJ, Devlin B, et al. Trajectories of cognitive decline in Alzheimer's disease. International Psychogeriatrics 2010; 22(2): 281-290.
【非特許文献8】221AD301 Phase 3 Study of Aducanumab (BIIB037) in Early Alzheimer's Disease (ENGAGE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT02477800. Updated August 14, 2020. Accessed May 17, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02477800
【非特許文献9】221AD302 Phase 3 Study of Aducanumab (BIIB037) in Early Alzheimer's Disease (EMERGE). ClinicalTrials.gov identifier:NCT02484547.Updated May 6, 2021.Accessed May 17, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02484547
【非特許文献10】Amieva H, Le Goff M, Millet X, et al. Prodromal Alzheimer's disease: successive emergence of the clinical symptoms. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society 2008; 64(5): 492-498.
【非特許文献11】Yau WYW, Tudorascu DL, McDade EM, et al. Longitudinal assessment of neuroimaging and clinical markers in autosomal dominant Alzheimer's disease: a prospective cohort study. The Lancet Neurology 2015; 14(8): 804-813.
【非特許文献12】Kuhnel L, Berger AK, Markussen B, Raket LL. Simultaneous modeling of Alzheimer's disease progression via multiple cognitive scales. Statistics in Medicine 2021; 40(14): 3251-3266.
【非特許文献13】Petersen RC, Aisen P, Beckett LA, et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI): clinical characterization. Neurology 2010; 74(3): 201-209.
【非特許文献14】Marek K, Jennings D, Lasch S, et al. The Parkinson Progression Marker Initiative (PPMI). Progress in Neurobiology 2011; 95(4): 629-635.
【非特許文献15】Weiner MW, Veitch DP, Aisen PS, et al. The Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative: a review of papers published since its inception. Alzheimer's & Dementia 2013; 9(5): e111-e194.
【非特許文献16】Iwatsubo T, Iwata A, Suzuki K, et al. Japanese and North American Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative studies: Harmonization for international trials. Alzheimer's & Dementia 2018; 14(8): 1077-1087.
【非特許文献17】Jedynak BM, Lang A, Liu B, et al. A computational neurodegenerative disease progression score: method and results with the Alzheimer's disease neuroimaging initiative cohort. Neuroimage 2012; 63(3): 1478-1486.
【非特許文献18】Donohue MC, Jacqmin-Gadda H, Le Goff M, et al. Estimating long-term multivariate progression from short-term data. Alzheimer's & Dementia 2014; 10: S400-S410.
【非特許文献19】Li D, Iddi S, Thompson WK, Donohue MC, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Bayesian latent time joint mixed effect models for multicohort longitudinal data. Statistical Methods in Medical Research 2019; 28(3): 835-845.
【非特許文献20】Raket LL. Statistical Disease Progression Modeling in Alzheimer Disease. Frontiers in Big Data 2020; 3: 24.
【非特許文献21】Yang E, Farnum M, Lobanov V, et al. Quantifying the pathophysiological timeline of Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease 2011; 26(4): 745-753.
【非特許文献22】Budgeon CA, Murray K, Turlach BA, et al. Constructing longitudinal disease progression curves using sparse, short-term individual data with an application to Alzheimer's disease. Statistics in Medicine 2017; 36(17): 2720-2734.
【非特許文献23】Arevalo-Rodriguez I, Smailagic N, Roque i Figuls M, et al. Mini-Mental State Examination (MMSE) for the detection of Alzheimer's disease and other dementias in people with mild cognitive impairment (MCI). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015(3).
【非特許文献24】Royston P, Altman DG. Regression using fractional polynomials of continuous covariates: parsimonious parametric modelling. Journal of the Royal Statistical Society: Series C (Applied Statistics) 1994; 43(3): 429-453.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
上述の先行文献に記載された方法は、特定の非線形混合効果モデルを適用することのみで長期的変化を予測するワンステップアプローチであるため、非線形混合効果モデルのパラメータ推定に失敗すれば、長期的変化は推定できない。特に、複数のパラメータを持つ複雑な非線形混合効果モデルを仮定した場合、データ数が少ないとパラメータ推定が得られないことが多い。他方で、本発明は、四つのステップからなる予測法であり、データ数が少ない場合であっても、各ステップで解析対象データに適した統計モデルを選択する等の微調整（ｆｉｎｅ－ｔｕｎｉｎｇ）を行うことで、長期的変化の推定精度を上げることが可能である。
本発明は上記に挙げた従来技術の課題を解決するためになされたものであり、脳画像等の他の医学的データを用いることなく、短期間の認知機能評価スケールデータのみからその長期的変化を精度よく予測する方法を提供することを目的とする。
本発明は上記に挙げた従来技術の課題を解決するためになされたものであり、脳画像等の他の医学的データを用いることなく、短期間の認知機能評価スケールデータのみからその長期的変化を精度よく予測する方法を提供することを目的とする。
【0009】
具体的には、関心のある集団においてその認知機能が徐々に低下する現象を、その集団から推定した認知機能低下率（単位時間当たりの認知機能低下量）について特定の関数を当てはめ、常微分方程式を解くことにより、認知機能の長期的変化を推定する。例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（非特許文献２１）は、常微分方程式の解として得られた指数モデルにより、ＭＣＩおよびＡＤ患者から得られた短期的データからＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３の進行を推定している。また、Ｂｕｄｇｅｏｎ ｅｔ ａｌ．（非特許文献２２）は、認知機能測定ではなく、Ａβ沈着の長期的変化を推定するために常微分方程式を用いる方法を提供している。本発明は、異なる疾患段階（例えば、ＮＣ、ＭＣＩ、およびＡＤ）の参加者から得られた短期的データを使用して、その集団における関心のあるスケール（例えば、ＭＭＳＥ）の長期的変化を予測する方法を提供する。また、予測した長期的変化の推定値の精度を測る指標も併せて提供する。
【0010】
ここで、本発明に係る予測方法は、例えば、ある１０００例の短期的データがあったとして、１０００例の短期的データに開発した方法を適用して当該集団の長期的変化を予測するものである。また、８０－８５歳かつ女性の長期的変化に関心があれば、この１０００例の短期的データから、当該集団の長期的変化を予測することが可能である。したがって、ある個人のＡさんが８３歳女性だったとすれば、Ａさんは、自分と同じような人はどういう変化をたどっているかを知ることができる、ということであり、このようなことを「予測」と称している。
なお、「Ａさん」のデータも、その集団データのアップデートに使っていくことができ、またリアルタイムに反映することも可能である。ただし、一般的には、１０００例に対して１例のデータが加わっても長期的変化は殆ど変わることはない。
ＭＭＳＥスコア（範囲：０～３０）は、認知機能を評価するための最もよく知られた尺度の１つであり、臨床研究への患者登録の適格性基準として広く利用されている。コクランレビューは、ＡＤの検出のためのＭＭＳＥの有用性を検討し、ＭＣＩ段階から認知症への進行がＭＭＳＥの経時変化によって予測できるかどうかを評価することが重要であると結論付けている（非特許文献２３）。
なお、「Ａさん」のデータも、その集団データのアップデートに使っていくことができ、またリアルタイムに反映することも可能である。ただし、一般的には、１０００例に対して１例のデータが加わっても長期的変化は殆ど変わることはない。
ＭＭＳＥスコア（範囲：０～３０）は、認知機能を評価するための最もよく知られた尺度の１つであり、臨床研究への患者登録の適格性基準として広く利用されている。コクランレビューは、ＡＤの検出のためのＭＭＳＥの有用性を検討し、ＭＣＩ段階から認知症への進行がＭＭＳＥの経時変化によって予測できるかどうかを評価することが重要であると結論付けている（非特許文献２３）。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、短期的データから長期的な認知機能の変化を予測する方法であって、個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定するステップ１と、前記ステップ１で求めた低下率に対して、個人のスケールの平均値を説明変数とした回帰モデルでモデル化するステップ２と、前記ステップ２のモデルに常微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測するステップ３と、最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定するステップ４とを含むことを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】本発明の第２実施形態に係る認知機能変化予測装置の概略機能構成を示す機能ブロック図である。
【図2】本発明の第２実施形態に係る認知機能変化予測装置での判断・処理の流れを示すフローチャートである。
【図3】本発明の第２実施形態に係る認知機能変化予測装置での画面遷移を示す画面遷移図である。
【図4】本発明の第２実施形態に係る認知機能変化予測装置を実現し得るコンピューターの概略構成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0013】
（第１の実施形態）
本発明の第１の実施形態として、個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定するステップ１と、前記ステップ１で求めた低下率に対して、個人のスケールの平均値を説明変数とした回帰モデルでモデル化するステップ２と、前記ステップ２のモデルに常微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測するステップ３と、最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定するステップ４とを含む認知機能の変化の予測方法について説明する。
本発明の第１の実施形態として、個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定するステップ１と、前記ステップ１で求めた低下率に対して、個人のスケールの平均値を説明変数とした回帰モデルでモデル化するステップ２と、前記ステップ２のモデルに常微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測するステップ３と、最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定するステップ４とを含む認知機能の変化の予測方法について説明する。
【0014】
本発明の第１の実施形態に係る予測方法は、次の４つのステップで構成される。
ステップ１．研究登録時の値（ベースライン値）からのスケールの変化量（つまり各測定時間におけるスケールとベースライン値との差）を、病期（例えば、ＮＣ，ＭＣＩ及びＡＤ）と追跡時間（例えば２～３年）の交互作用項とランダム効果を含むような統計モデルに基づいてモデル化する。このモデルにより、各個人のスケールの低下率（時間に対する低下の傾き）が推定できる。
ステップ２．ステップ１で推定した個々の参加者のスケール低下率（傾き）を、研究期間中に収集した当該参加者のスケールの平均値を用いた回帰モデルとしてモデル化する。ここでは、複数の回帰モデルを用意しておき、ステップ４においてデータに最もよく当てはまる回帰モデルを本発明で開発した適合度指標に基づいて選択する。
ステップ３．回帰モデルに基づく常微分方程式を解くことで、指定した予測範囲（例えば、０～３０年）の各年に対するスケールの予測値が得られる。
ステップ４．ステップ２及び３で検討した複数の回帰モデルから推定された複数の長期的変化から、適合度指標に基づいて、データに最もよく当てはまる回帰モデルを選択し、長期的変化を１つに決定する。また、選択された長期的変化について、ブートストラップ法を用いてその（９５％）信頼区間を推定する。
以下、ＭＭＳＥをスケールの例として、適宜、数式を示しつつ、各ステップを詳細に説明する。なお、本明細書全体を通じて、ＭＭＳＥはあくまでスケールの例として取り上げているものであり、ＭＭＳＥと同様に医療従事者の問診を通して評価するＡＤＡＳ－Ｃｏｇのようなスケールや、民間事業者が開発しているような種々の簡易評価スケールにも本発明の方法が適用可能であることに留意されたい。
また、ステップ１で用いる個人のスケール低下率を求める統計モデルは、データに適したモデルであれば、線形モデルや、非線形モデル、非線形混合効果モデル等、その種類を問わない。
ただし、固定効果に加えて変量効果も加えた混合効果モデルを仮定することが自然であり、以下においてはその例で説明している。すなわち、混合効果モデルに拠れば、個人のスケール低下率の変動欠測データの取り扱いに優れるという格別の効果が奏される。なお、固定効果又は変量効果に指定する変数は任意である。
また、ステップ２における回帰モデルを表す関数として、１次の項、２次の項、３次の項を系統的に組み合わせることのできるＦＰ関数を使用する。ＦＰ関数に拠れば、複数の関数を用意してデータに最もよくあてはまる関数形を好適に選択できるという格別の効果が奏される。
ステップ１．研究登録時の値（ベースライン値）からのスケールの変化量（つまり各測定時間におけるスケールとベースライン値との差）を、病期（例えば、ＮＣ，ＭＣＩ及びＡＤ）と追跡時間（例えば２～３年）の交互作用項とランダム効果を含むような統計モデルに基づいてモデル化する。このモデルにより、各個人のスケールの低下率（時間に対する低下の傾き）が推定できる。
ステップ２．ステップ１で推定した個々の参加者のスケール低下率（傾き）を、研究期間中に収集した当該参加者のスケールの平均値を用いた回帰モデルとしてモデル化する。ここでは、複数の回帰モデルを用意しておき、ステップ４においてデータに最もよく当てはまる回帰モデルを本発明で開発した適合度指標に基づいて選択する。
ステップ３．回帰モデルに基づく常微分方程式を解くことで、指定した予測範囲（例えば、０～３０年）の各年に対するスケールの予測値が得られる。
ステップ４．ステップ２及び３で検討した複数の回帰モデルから推定された複数の長期的変化から、適合度指標に基づいて、データに最もよく当てはまる回帰モデルを選択し、長期的変化を１つに決定する。また、選択された長期的変化について、ブートストラップ法を用いてその（９５％）信頼区間を推定する。
以下、ＭＭＳＥをスケールの例として、適宜、数式を示しつつ、各ステップを詳細に説明する。なお、本明細書全体を通じて、ＭＭＳＥはあくまでスケールの例として取り上げているものであり、ＭＭＳＥと同様に医療従事者の問診を通して評価するＡＤＡＳ－Ｃｏｇのようなスケールや、民間事業者が開発しているような種々の簡易評価スケールにも本発明の方法が適用可能であることに留意されたい。
また、ステップ１で用いる個人のスケール低下率を求める統計モデルは、データに適したモデルであれば、線形モデルや、非線形モデル、非線形混合効果モデル等、その種類を問わない。
ただし、固定効果に加えて変量効果も加えた混合効果モデルを仮定することが自然であり、以下においてはその例で説明している。すなわち、混合効果モデルに拠れば、個人のスケール低下率の変動欠測データの取り扱いに優れるという格別の効果が奏される。なお、固定効果又は変量効果に指定する変数は任意である。
また、ステップ２における回帰モデルを表す関数として、１次の項、２次の項、３次の項を系統的に組み合わせることのできるＦＰ関数を使用する。ＦＰ関数に拠れば、複数の関数を用意してデータに最もよくあてはまる関数形を好適に選択できるという格別の効果が奏される。
【0015】
ステップ１＜個人のＭＭＳＥ低下率（点／年）の推定＞
ｙｉｊが追跡期間ｔｉｊ（ｊ＝０，…，Ｊ）での参加者ｉ（ｉ＝１，…，ｎ）のＭＭＳＥスコアであるとする。ここでｊ＝０は登録時のベースライン時点を示す。
ＭＭＳＥの個々の低下率を推定するために、ベースライン値ｙｉ０からのＭＭＳＥの変化について次の混合効果モデルを仮定する。
ここで式（１）の右辺第１項は、参加者の病期（ここでは、ＮＣ、ＭＣＩ及びＡＤの３つの病期を想定する）と追跡期間の交互作用である。
また、数２は、データを収集した集団（以下、「解析対象集団」と称する）における各病期のＭＭＳＥ低下率を表す固定効果のパラメータベクトルであり、ＮＣの場合はβｋ＝β１、ＭＣＩの場合はβｋ＝β２、ＡＤの場合はβｋ＝β３がそれぞれ対応する。Ｔは転置を意味する。
また、数３はｉ番目の参加者の病期を示す指示関数ベクトルである。
個人のＭＭＳＥの低下率は変量効果ｂｉで記述し、ｂｉは平均が０、分散が数４の正規分布に従うと仮定する。
また、ｅｉｊは測定誤差を意味し、平均が０、分散がσ２の正規分布に従うと仮定する。
ｙｉｊが追跡期間ｔｉｊ（ｊ＝０，…，Ｊ）での参加者ｉ（ｉ＝１，…，ｎ）のＭＭＳＥスコアであるとする。ここでｊ＝０は登録時のベースライン時点を示す。
ＭＭＳＥの個々の低下率を推定するために、ベースライン値ｙｉ０からのＭＭＳＥの変化について次の混合効果モデルを仮定する。
【数1】
また、数２は、データを収集した集団（以下、「解析対象集団」と称する）における各病期のＭＭＳＥ低下率を表す固定効果のパラメータベクトルであり、ＮＣの場合はβｋ＝β１、ＭＣＩの場合はβｋ＝β２、ＡＤの場合はβｋ＝β３がそれぞれ対応する。Ｔは転置を意味する。
【数2】
【数3】
【数4】
【0016】
式（１）を用いる時、病期ｋ＝１，２，３の参加者ｉのＭＭＳＥの低下率は次式で得られる。
式（２）の右辺第１項、第２項はそれぞれβｋ、ｂｉの推定値を意味し、解析対象集団の短期的スケールデータから推定する。
なお、式（１）の混合効果モデルは、Ｊ－ＡＤＮＩ研究で収集された２～３年のＭＭＳＥデータに対する当てはまりが良かったモデルの一つである。ここで、Ｊ－ＡＤＮＩはＪａｐａｎｅｓｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅの略称であり、２００７年より開始された、本邦におけるアルツハイマー病研究プロジェクトを指す。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、その他の生物学的マーカー、および臨床的・神経心理学的評価を組み合わせて、日本人集団におけるＮＣ、ＭＣＩ、ＡＤの進行を追跡評価したデータが国立生物科学データベースに寄託され、申請により利用可能となっている。
【数5】
なお、式（１）の混合効果モデルは、Ｊ－ＡＤＮＩ研究で収集された２～３年のＭＭＳＥデータに対する当てはまりが良かったモデルの一つである。ここで、Ｊ－ＡＤＮＩはＪａｐａｎｅｓｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅの略称であり、２００７年より開始された、本邦におけるアルツハイマー病研究プロジェクトを指す。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、その他の生物学的マーカー、および臨床的・神経心理学的評価を組み合わせて、日本人集団におけるＮＣ、ＭＣＩ、ＡＤの進行を追跡評価したデータが国立生物科学データベースに寄託され、申請により利用可能となっている。
【0017】
ステップ２＜個人のＭＭＳＥの平均値とＭＭＳＥ低下率との関係のモデル化＞
次に、ステップ１で推定された低下率（数６）と、追跡期間における各個人のＭＭＳＥの平均値（数７）との関係に対して式（３）のモデルを仮定する。
次に、ステップ１で推定された低下率（数６）と、追跡期間における各個人のＭＭＳＥの平均値（数７）との関係に対して式（３）のモデルを仮定する。
【数6】
【数7】
【数8】
【0018】
ここでｕｉは、平均が０、分散が数９の正規分布に従うと仮定する。
式（３）の右辺第１項は、未知のパラメータベクトルγを有する数１０の関数である。
式（３）の右辺第１項の関数モデルは、ＭＭＳＥの長期的変化の形状を規定する。通常、ＭＭＳＥスコアは徐々にゼロに向かって減少する。したがって、数１１は、ＭＭＳＥがゼロの時点ではゼロであると想定され、数１０と数１１の関係は、凹状の曲線であると予想される。
この凹状の曲線を表現するために、１次の項、２次の項、３次の項を含む関数について、その組み合わせを系統的に用意できる次のＦｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｎｏｍｉａｌ関数（以下、「ＦＰ関数」と称する）（非特許文献２４）を使用する。
ここで、
および、
ｐｍはｐ１≦ｐ２≦…≦ｐＭであり、解析時に指定する値である。ただし、
およびｐ０＝０である。
【数9】
【数10】
【数11】
【数12】
【数13】
【数14】
ｐｍはｐ１≦ｐ２≦…≦ｐＭであり、解析時に指定する値である。ただし、
【数15】
【0019】
発明した方法においては、γ＝（γ１，γ２）とした。その理由は、
の場合は
となり、切片であるγ０が０となるためである。
また、以下のモデルにおいて、関心のある特定の集団を変量効果としてモデル化し、ステップ４で最も当てはまりの良いモデルを選択することで、当該集団の長期的変化の予測が可能となる。
【数16】
【数17】
また、以下のモデルにおいて、関心のある特定の集団を変量効果としてモデル化し、ステップ４で最も当てはまりの良いモデルを選択することで、当該集団の長期的変化の予測が可能となる。
【数18】
【0020】
ステップ３＜微分方程式の適用と、スケールの各点数に対する疾患進行時間の予測＞
ＭＭＳＥスコアの低下率と疾患進行時間τは、パラメータλを持つ常微分方程式に基づいてモデル化できる。
ここで、μ（τ）は疾患進行時間τ時点でのＭＭＳＥの推定値である。ただし、微分方程式（５）の解は、その初期値をμ０（τ）とするとμ（τ）＝μ０（τ）ｅｘｐ（λτ）となり、単調な指数関数の形状のみしか表現できない。
そこで、いくつかの曲線の形状を表現するために、λμ（τ）を上述のＦＰ関数に置き換える。
これより、式（７）の積分が導出され、それを解くことで
に対応した疾患進行時間τ（式（８））が求まる。
ここで、Ｃ１とＣ２は、積分定数である。常微分方程式の初期値は、方程式
の解
である。
式（７）を解析的に解くことはしばしば困難であることから、関心のある区間（例えば０～２０年）において数値積分により式（８）を解き、疾患進行時間τに対応するＭＭＳＥの予測値を得る。
ＭＭＳＥスコアの低下率と疾患進行時間τは、パラメータλを持つ常微分方程式に基づいてモデル化できる。
【数19】
そこで、いくつかの曲線の形状を表現するために、λμ（τ）を上述のＦＰ関数に置き換える。
【数20】
【数21】
【数22】
ここで、Ｃ１とＣ２は、積分定数である。常微分方程式の初期値は、方程式
【数23】
【数24】
式（７）を解析的に解くことはしばしば困難であることから、関心のある区間（例えば０～２０年）において数値積分により式（８）を解き、疾患進行時間τに対応するＭＭＳＥの予測値を得る。
【0021】
ステップ４＜最も当てはまりのよい曲線モデルの決定＞
５つのＦＰ関数モデルの中から解析対象集団のデータに最もよく当てはまるモデルを選択するモデル選択基準が必要となる。
赤池情報量基準やベイズ情報量基準等の一般的なモデル選択基準も使用できる可能性がある。しかしながら、これらは本来
と
の関係性に対する当てはまりの良さを測る指標となるため適さない。ＭＭＳＥの長期的変化の予測に適した
を選択できる基準が必要である。
５つのＦＰ関数モデルの中から解析対象集団のデータに最もよく当てはまるモデルを選択するモデル選択基準が必要となる。
赤池情報量基準やベイズ情報量基準等の一般的なモデル選択基準も使用できる可能性がある。しかしながら、これらは本来
【数25】
【数26】
【数27】
【0022】
そこで、推定された個々のＭＭＳＥと観測された個々のＭＭＳＥスコアの間の適合度を定量化する新しい基準を開発した。
参加者ｉについて、式（９）に示すように、データ収集開始時点でのＭＭＳＥであるｙｉ０と差が最も小さくなる
を決定し、その疾患進行時間τをτｉ０とする。
すなわち、式（９）のτｉ０は、参加者ｉの研究登録時点での疾患進行時間の推定値となる。
参加者ｉについて、式（９）に示すように、データ収集開始時点でのＭＭＳＥであるｙｉ０と差が最も小さくなる
【数28】
【数29】
【0023】
疾患の進行時間τｉｊ＝τｉ０＋ｔｉｊ（ｊ＝０，…，Ｊ）（例えば３年間の追跡期間で６か月ごとにＭＭＳＥを測定している場合、ｔｉｊ＝０,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0となる）と、それらに対応するＭＭＳＥ（ｙｉｏ，…，ｙｉＪ）とから、式（１０）に示す共分散ペナルティを伴う平均二乗誤差Ｅｒｒを計算する。
は、ｙｉｊと
の共分散である。実務上は、Ｅｒｒが最小となるＦＰ関数モデル
を選択する。
【数30】
【数31】
【数32】
【数33】
【0024】
＜疾患進行時間に対する信頼区間の推定＞
式（８）で推定した疾患進行時間τに対する信頼区間は、ブートストラップ法を用いて推定する。ブートストラップ法に基づく場合、解析対象集団のＭＭＳＥデータをブートストラップサンプリングすることになるが、これは計算負荷が非常に大きく効率的でない。そのため、
をブートストラップサンプリングすることで計算負荷を軽減し信頼区間を推定する。
ｂ回目（ｂ＝１，…，Ｂ）のブートストラップにおいて、数３４からｎ回の非復元抽出を行う。この非復元抽出したブートストラップデータに対して、元のデータから選択したＦＰ関数モデルを用いて疾患進行時間τを求め、これを
とする。この作業を繰り返し、合計Ｂ回のブートストラップサンプリングデータからＢ個の
を求め、その標準偏差ＳＤｂｏｏｔを求める。このとき、元のデータから推定した
について、
を求めることでブートストラップ法に基づく（１－α／２）×１００％信頼区間が得られる。
ここで、Ｚα／２は標準正規分布の（１－α／２）×１００％点である。
式（８）で推定した疾患進行時間τに対する信頼区間は、ブートストラップ法を用いて推定する。ブートストラップ法に基づく場合、解析対象集団のＭＭＳＥデータをブートストラップサンプリングすることになるが、これは計算負荷が非常に大きく効率的でない。そのため、
【数34】
ｂ回目（ｂ＝１，…，Ｂ）のブートストラップにおいて、数３４からｎ回の非復元抽出を行う。この非復元抽出したブートストラップデータに対して、元のデータから選択したＦＰ関数モデルを用いて疾患進行時間τを求め、これを
【数35】
【数36】
【数37】
【数38】
ここで、Ｚα／２は標準正規分布の（１－α／２）×１００％点である。
【0025】
（第２の実施形態）
本発明の第２の実施形態として、個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定する個人スケール低下率推定手段と、個人のスケールの平均値と個人スケール低下率推定手段により推定された低下率との関係を回帰モデルでモデル化する関係性モデル化手段と、前記関係性モデル化手段によるモデルに微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測する疾患進行時間予測手段と、最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定する予測曲線決定手段とを含むことを特徴とする認知機能変化予測装置について説明する。
本発明の第２の実施形態として、個人のスケールの低下率を統計モデルにより推定する個人スケール低下率推定手段と、個人のスケールの平均値と個人スケール低下率推定手段により推定された低下率との関係を回帰モデルでモデル化する関係性モデル化手段と、前記関係性モデル化手段によるモデルに微分方程式を適用し、疾患進行時間に対するスケールを予測する疾患進行時間予測手段と、最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定する予測曲線決定手段とを含むことを特徴とする認知機能変化予測装置について説明する。
【0026】
図１は本発明の第２実施形態に係る認知機能変化予測装置の概略機能構成を示す機能ブロック図である。
認知機能変化予測装置１００は、個人に関する各種データの入力及び認知症リスクの出力を行う入出力手段１０１、各種データを格納するデータベース１０２、個人スケール低下率推定手段１０３、関係性モデル化手段１０４、疾患進行時間予測手段１０５、予測曲線決定手段１０６と、これらを相互に連絡する通信手段１０７より構成される。
認知機能変化予測装置１００は、個人に関する各種データの入力及び認知症リスクの出力を行う入出力手段１０１、各種データを格納するデータベース１０２、個人スケール低下率推定手段１０３、関係性モデル化手段１０４、疾患進行時間予測手段１０５、予測曲線決定手段１０６と、これらを相互に連絡する通信手段１０７より構成される。
【0027】
入出力手段１０１は、例えばタッチディスプレイを備えたタブレットＰＣである。
入出力手段１０１により、ＭＭＳＥ等の関心のある認知機能評価スケールに係る質問の提示及びそれに対する回答の入力、並びに、個人ＩＤや生活特性等の個人のメタデータ（背景情報）の入力及び変更、当該認知機能変化予測の提示が行われる。
なお、入出力手段１０１は、必ずしもタブレットＰＣである必要はなく、認知機能変化予測の対象である個人のデータの入力や参照と、予測結果を提示することができる構成を備えていればよい。例えば、タブレットＰＣではなく、パソコン（ＰＣ）やスマートフォン等でもよい。また、出力部と入力部が一体化した入出力部であるタッチディスプレイに代わり、独立した出力部及び入力部を採用してもよい。具体的には、入力部としてキーボード、マイクロフォン等を採用してもよいし、出力部としてディスプレイ、スピーカー、印刷デバイス等を採用してもよい。
入出力手段１０１により、ＭＭＳＥ等の関心のある認知機能評価スケールに係る質問の提示及びそれに対する回答の入力、並びに、個人ＩＤや生活特性等の個人のメタデータ（背景情報）の入力及び変更、当該認知機能変化予測の提示が行われる。
なお、入出力手段１０１は、必ずしもタブレットＰＣである必要はなく、認知機能変化予測の対象である個人のデータの入力や参照と、予測結果を提示することができる構成を備えていればよい。例えば、タブレットＰＣではなく、パソコン（ＰＣ）やスマートフォン等でもよい。また、出力部と入力部が一体化した入出力部であるタッチディスプレイに代わり、独立した出力部及び入力部を採用してもよい。具体的には、入力部としてキーボード、マイクロフォン等を採用してもよいし、出力部としてディスプレイ、スピーカー、印刷デバイス等を採用してもよい。
【0028】
データベース１０２は、例えばＨＤＤ（ハードディスクドライブ）等の記憶装置により実現されるものであり、認知機能変化予測の対象である個人の認知機能評価スケールに係るデータを、それが実施された日時の情報や、その個人のＩＤその他の特性に関連付けた形式で格納する。また、認知機能変化を予測するための演算処理に用いられる集団データ（例えば、ＭＭＳＥであれば前述のＪ－ＡＤＮＩデータ）を適宜格納する。あるいは、演算処理の結果採用されたモデルや数式、事前に推定された様々な集団（年齢、性別等の部分集団）ごとの曲線を適宜格納する。
【0029】
個人スケール低下率推定手段１０３は、本発明の第１実施形態のステップ１に対応する演算処理を、コンピューターの中央演算処理ユニット（以下、「ＣＰＵ」と称する）がプログラムコードを実行することにより実現する演算機能モジュールである。
また、関係性モデル化手段１０４は、本発明の第１実施形態のステップ２に対応する演算処理を、コンピューターのＣＰＵがプログラムコードを実行することにより実現する演算機能モジュールである。
また、疾患進行時間予測手段１０５は、本発明の第１実施形態のステップ３に対応する演算処理を、コンピューターのＣＰＵがプログラムコードを実行することにより実現する演算機能モジュールである。
また、予測曲線決定手段１０６は、本発明の第１実施形態のステップ４に対応する演算処理を、コンピューターのＣＰＵがプログラムコードを実行することにより実現する演算機能モジュールである。
また、関係性モデル化手段１０４は、本発明の第１実施形態のステップ２に対応する演算処理を、コンピューターのＣＰＵがプログラムコードを実行することにより実現する演算機能モジュールである。
また、疾患進行時間予測手段１０５は、本発明の第１実施形態のステップ３に対応する演算処理を、コンピューターのＣＰＵがプログラムコードを実行することにより実現する演算機能モジュールである。
また、予測曲線決定手段１０６は、本発明の第１実施形態のステップ４に対応する演算処理を、コンピューターのＣＰＵがプログラムコードを実行することにより実現する演算機能モジュールである。
【0030】
個人スケール低下率推定手段１０３、関係性モデル化手段１０４、疾患進行時間予測手段１０５、予測曲線決定手段１０６は入出力手段１０１と同じコンピューター（例えばタブレットＰＣ）上に実現されるものであってもよいし、入出力手段１０１と別のコンピューター（例えばクラウドサーバー）上に実現されるものであってもよい。また、個人スケール低下率推定手段１０３、関係性モデル化手段１０４、疾患進行時間予測手段１０５、予測曲線決定手段１０６が同一のコンピューター上に実現される必要もなく、またそれぞれの演算処理が同時乃至は連続・一体的に行われる必要もない。
【0031】
通信手段１０７は例えばコンピューターの内部バスやインターネット等の外部ネットワーク、あるいは、内部バスと外部ネットワークの両方によるものであり、本発明の認知機能変化予測装置の各機能モジュールを連絡してデータ送受信を行う。
【0032】
図２は本発明の第２実施形態に係る認知機能変化予測装置において、表示された質問によりＭＭＳＥ等の関心のある認知機能評価スケールの検査を実施して回答または評価スコアを入力し、入力データ及び過去データ（当該個人と同様の人口動態的特徴を有する集団の過去データを含む）に基づいて個人スケールを構成し、その低下率を統計モデルにより推定し、推定された低下率と、個人スケールの平均値との関係を複数の回帰モデルでモデル化し、各モデルに常微分方程式を適用して疾患進行時間に対するスケールを予測し、各回帰モデルで予測曲線を求め、最も当てはまりがよい回帰モデルによる曲線を決定し、前記個人スケールと対応させて一体または連続的に表示するまでの、認知機能変化予測装置のＣＰＵが行う判断・処理の流れを示すフローチャートである。
【0033】
本発明の実施に係る認知機能変化予測装置は、入出力手段１０１（の表示部）に個人ＩＤ（例えば氏名と電話番号等の組み合わせや健康保険証番号等）を入力させるグラフィカルユーザーインターフェース（以下、「ＧＵＩ」と称する）を表示する（Ｓ２０１）。ユーザー（予測の対象となる個人のほか、医師や福祉士・臨床心理士等）により個人ＩＤが入力されると（Ｓ２０２でＹＥＳ）、当該個人の過去データの有無についてデータベース１０２を検索し（Ｓ２０３）、過去データがあるときは（Ｓ２０４でＹＥＳ）レコードをオープンに（更新・追加可能に）する（Ｓ２０５）。また、過去データがないときは（Ｓ２０４でＮＯ）当該個人について新規にレコードを作成し（Ｓ２０６）、生活特性等のメタデータを入力させるＧＵＩを表示する（Ｓ２０７）。メタデータの入力が終わるかまたは途中でキャンセル（スキップ）されると（Ｓ２０８でＹＥＳ）、個人についてのメニューのＧＵＩを表示する（Ｓ２０９）。個人の過去データのレコードをオープンにしたとき（Ｓ２０５）も同様である。
【0034】
個人についてのメニューから「検査の実施」が選択されると（Ｓ２１０でＹＥＳ）、本発明の実施に係る認知機能変化予測装置は、ＭＭＳＥ等の関心のある認知機能評価スケールの質問に関するＧＵＩを表示する（Ｓ２１１）。ユーザーは質問を読んだり、質問に関する写真や図形を見たり、タッチディスプレイに指やスタイラス等で書き込んだりしながら、当該認知機能評価スケールの検査を実施し、その回答や評価を入力する。検査が終了すると（Ｓ２１２でＹＥＳ）、認知機能変化予測装置は回答や評価を実施日時データとともに個人のレコードに記録し（Ｓ２１３）、再び個人についてのメニューを表示する（Ｓ２０９）。
個人についてのメニューから「認知機能変化予測の提示」が選択されると（Ｓ２１４でＹＥＳ）、本発明の実施に係る認知機能変化予測装置は、当該個人と同様の人口動態的特徴を有する集団の過去データを用いて、個人スケール低下率推定手段１０３により個人スケール低下率推定を（Ｓ２１５）、関係性モデル化手段１０４により関係性モデル化を（Ｓ２１６）、疾患進行時間予測手段１０５により疾患進行時間予測を（Ｓ２１７）順次行う。そして予測曲線決定手段１０６による予測曲線決定プロセスの一環として、まず、複数の回帰モデルで予測曲線を作成し（Ｓ２１８）、作成された予測曲線を、予測対象となっている個人の当該認知機能評価スケール（過去データを含む）と一体にまたは対応させて、入出力手段１０１（の表示部）に出力する（Ｓ２１９）。
個人についてのメニューから「認知機能変化予測の提示」が選択されると（Ｓ２１４でＹＥＳ）、本発明の実施に係る認知機能変化予測装置は、当該個人と同様の人口動態的特徴を有する集団の過去データを用いて、個人スケール低下率推定手段１０３により個人スケール低下率推定を（Ｓ２１５）、関係性モデル化手段１０４により関係性モデル化を（Ｓ２１６）、疾患進行時間予測手段１０５により疾患進行時間予測を（Ｓ２１７）順次行う。そして予測曲線決定手段１０６による予測曲線決定プロセスの一環として、まず、複数の回帰モデルで予測曲線を作成し（Ｓ２１８）、作成された予測曲線を、予測対象となっている個人の当該認知機能評価スケール（過去データを含む）と一体にまたは対応させて、入出力手段１０１（の表示部）に出力する（Ｓ２１９）。
【0035】
ユーザーにより「閉じる」ボタンが押下される等の所定の操作があったとき（Ｓ２２０でＹＥＳ）は、再び個人についてのメニューを表示し（Ｓ２０９）、また、メニューから「終了」が選択されたとき（Ｓ２２１でＹＥＳ）は認知機能変化予測に係る画面を閉じて本フローを終了する。
なお、上記のメニュー項目の名称（呼称）は一例であり、例えば「ＭＭＳＥの実施」は「頭脳トレーニング」等と、「認知機能変化予測の提示」は「変化の予測」等と呼び換えることもできる。そのようにすることで、予測の対象となる個人やその家族等の関係者に、認知機能の検査や認知リスク予測と感じさせることなく検査等を実施することが可能になる。
なお、上記のメニュー項目の名称（呼称）は一例であり、例えば「ＭＭＳＥの実施」は「頭脳トレーニング」等と、「認知機能変化予測の提示」は「変化の予測」等と呼び換えることもできる。そのようにすることで、予測の対象となる個人やその家族等の関係者に、認知機能の検査や認知リスク予測と感じさせることなく検査等を実施することが可能になる。
【0036】
本発明の方法は、認知症予防や疾患進行抑制のために実施される医学的介入の長期的効果を推定する際に用いることができる。医学的介入を実施した集団と実施していない集団の長期的変化を比較することで、介入の長期的効果を調べることができる。また、認知機能変化の可能性についてベストケースからワーストケースまで幅を持って予測することで、予測対象となっている個人や家族等関係者と「こうなった場合にはこう、こうなった場合にはこう」のように、生活介入を詳細にプランニングすることが可能となる。
【0037】
図３は本発明の第２実施形態に係る認知機能変化予測装置において、入出力手段１０１（の出力部）に表示される画面の概略遷移を示す画面遷移図である。
図３（ａ）は個人ＩＤ入力用ＧＵＩである。ＩＤ番号欄３０１、氏名欄３０２、住所欄３０３，電話番号欄３０４の一部または全部が入力され「次へ」ボタン３０５が押下指示されると、画面は図３（ｂ）に遷移する。
図３（ｂ）は過去データの有無を通知する画面である。図３（ｂ）の通知欄３０６で「過去データはありません。新規レコードを作成します。」と通知されていた場合に、「次へ」ボタン３０７が押下指示されると、画面は図３（ｃ）に遷移する。
図３（ｃ）は個人のメタデータの入力用ＧＵＩである。図３（ｃ）の入力欄３０８～３１１の一部または全部が入力され、「次へ」ボタン３１２が押下指示されると、画面は図３（ｄ）に遷移する。
図３（ａ）は個人ＩＤ入力用ＧＵＩである。ＩＤ番号欄３０１、氏名欄３０２、住所欄３０３，電話番号欄３０４の一部または全部が入力され「次へ」ボタン３０５が押下指示されると、画面は図３（ｂ）に遷移する。
図３（ｂ）は過去データの有無を通知する画面である。図３（ｂ）の通知欄３０６で「過去データはありません。新規レコードを作成します。」と通知されていた場合に、「次へ」ボタン３０７が押下指示されると、画面は図３（ｃ）に遷移する。
図３（ｃ）は個人のメタデータの入力用ＧＵＩである。図３（ｃ）の入力欄３０８～３１１の一部または全部が入力され、「次へ」ボタン３１２が押下指示されると、画面は図３（ｄ）に遷移する。
【0038】
図３（ｄ）は個人メニュー画面である。図３（ｄ）のメニュー項目から「ＭＭＳＥの実施」３１３が選択されると、画面は図３（ｅ）に遷移する。
図３（ｅ）はＭＭＳＥの質問に関するＧＵＩである。図３（ｅ）の回答・評価欄３１８の一部または全部が入力され「終了」ボタン３１９が押下指示されると、画面は図３（ｄ）に戻る。
図３（ｄ）のメニュー項目から「認知機能変化予測の提示」３１４が選択されると、画面は図３（ｆ）に遷移する。図３（ｆ）は予測曲線を個人スケール（の推移）とともに表示する画面である。図３（ｆ）において３２０は個人スケールの推移を示す線であり、３２１が予測曲線である。
図３（ｆ）において「閉じる」ボタン３２２が押下指示されると、画面は図３（ｄ）に戻る。
図３（ｅ）はＭＭＳＥの質問に関するＧＵＩである。図３（ｅ）の回答・評価欄３１８の一部または全部が入力され「終了」ボタン３１９が押下指示されると、画面は図３（ｄ）に戻る。
図３（ｄ）のメニュー項目から「認知機能変化予測の提示」３１４が選択されると、画面は図３（ｆ）に遷移する。図３（ｆ）は予測曲線を個人スケール（の推移）とともに表示する画面である。図３（ｆ）において３２０は個人スケールの推移を示す線であり、３２１が予測曲線である。
図３（ｆ）において「閉じる」ボタン３２２が押下指示されると、画面は図３（ｄ）に戻る。
【0039】
図４は、本発明の第２実施形態に係る認知機能変化予測装置を実現し得るコンピューターの概略構成を示す図である。
図４において、４００はコンピューターであり、制御部４０１、記憶部４０２、周辺機器Ｉ／Ｆ部４０３、入力部４０４、表示部４０５、通信部４０６を備え、これらがバス４１０により接続される。なお、この構成は一例であり、適宜、様々な構成を採ることができる。
制御部４０１は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）等で構成される。ＣＰＵは、記憶部４０２、ＲＯＭ、記録媒体等に格納されるプログラムをＲＡＭ上のワークメモリ領域に呼び出して実行し、バス４１０を介して接続された各装置を駆動制御し、コンピューターが行う処理を実現する。ＲＯＭは、不揮発性メモリであり、コンピューター４００のブートプログラムやＢＩＯＳ等のプログラム、データ等を保持している。ＲＡＭは、揮発性メモリであり、記憶部４０２、ＲＯＭ、記録媒体等からロードしたプログラム、データ等を一時的に保持するとともに、制御部４０１が各種処理を行う際に使用するワークエリアを備える。
記憶部４０２は、例えばＨＤＤ（ハードディスクドライブ）であり、制御部４０１が実行するプログラム、その他各種データを格納する。
図４において、４００はコンピューターであり、制御部４０１、記憶部４０２、周辺機器Ｉ／Ｆ部４０３、入力部４０４、表示部４０５、通信部４０６を備え、これらがバス４１０により接続される。なお、この構成は一例であり、適宜、様々な構成を採ることができる。
制御部４０１は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）等で構成される。ＣＰＵは、記憶部４０２、ＲＯＭ、記録媒体等に格納されるプログラムをＲＡＭ上のワークメモリ領域に呼び出して実行し、バス４１０を介して接続された各装置を駆動制御し、コンピューターが行う処理を実現する。ＲＯＭは、不揮発性メモリであり、コンピューター４００のブートプログラムやＢＩＯＳ等のプログラム、データ等を保持している。ＲＡＭは、揮発性メモリであり、記憶部４０２、ＲＯＭ、記録媒体等からロードしたプログラム、データ等を一時的に保持するとともに、制御部４０１が各種処理を行う際に使用するワークエリアを備える。
記憶部４０２は、例えばＨＤＤ（ハードディスクドライブ）であり、制御部４０１が実行するプログラム、その他各種データを格納する。
【0040】
周辺機器Ｉ／Ｆ（インターフェース）部４０３は、コンピューター４００と周辺機器とを接続させるためのポートである。周辺機器Ｉ／Ｆ部４０３は、ＵＳＢやＩＥＥＥ１３９４やＲＳ－２３２Ｃ等で構成される。なお、周辺機器との接続形態は有線、無線を問わない。
入力部４０４は、キーボード、マウス等のポインティングデバイス、テンキー等の入力装置を有し、コンピューター４００に対して、操作指示、動作指示、データ入力等を行う。
表示部４０５は、液晶パネル等のディスプレイ装置に映像・画像等の表示を行うための論理回路乃至デバイスドライバーである。
通信部４０６は、通信制御装置、通信ポート等を有し、ネットワークとの通信を媒介する有線または無線の通信インターフェースである。
バス４１０は、各装置間の制御信号、データ信号等の授受を媒介する通信経路である。
入力部４０４は、キーボード、マウス等のポインティングデバイス、テンキー等の入力装置を有し、コンピューター４００に対して、操作指示、動作指示、データ入力等を行う。
表示部４０５は、液晶パネル等のディスプレイ装置に映像・画像等の表示を行うための論理回路乃至デバイスドライバーである。
通信部４０６は、通信制御装置、通信ポート等を有し、ネットワークとの通信を媒介する有線または無線の通信インターフェースである。
バス４１０は、各装置間の制御信号、データ信号等の授受を媒介する通信経路である。
【0041】
（その他の実施形態）
本発明は、上述した実施形態の機能を実現するソフトウエア（プログラム）を、ネットワークまたは各種記憶媒体を介してシステムあるいは装置に供給し、そのシステムあるいは装置のコンピューター（またはＣＰＵやＭＰＵ等）がプログラムを読み出して実行する処理によっても実現され得る。
したがって、本発明の機能処理をコンピューターで実現するために、前記コンピューターにインストールされるプログラムコード自体も本発明の実施を構成するものである。つまり、本発明には、本発明の機能処理を実現するためのコンピュータープログラム自体も含まれる。その場合、プログラムの機能を有していれば、オブジェクトコード、インタープリターにより実行されるプログラム、ＷＥＢブラウザー等のアプリケーションプログラムにより実行されるスクリプトやマクロ、ＡＰＩ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）等の形態であってもよい。また、「マッシュアップ（Ｍａｓｈｕｐ）」のようなＷＥＢプログラミングの技術等により、他のＷＥＢサービス（例えばＳＮＳ（Ｓｏｃｉａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ））の一部として組み込まれて実施されるものであってもよい。
本発明は、上述した実施形態の機能を実現するソフトウエア（プログラム）を、ネットワークまたは各種記憶媒体を介してシステムあるいは装置に供給し、そのシステムあるいは装置のコンピューター（またはＣＰＵやＭＰＵ等）がプログラムを読み出して実行する処理によっても実現され得る。
したがって、本発明の機能処理をコンピューターで実現するために、前記コンピューターにインストールされるプログラムコード自体も本発明の実施を構成するものである。つまり、本発明には、本発明の機能処理を実現するためのコンピュータープログラム自体も含まれる。その場合、プログラムの機能を有していれば、オブジェクトコード、インタープリターにより実行されるプログラム、ＷＥＢブラウザー等のアプリケーションプログラムにより実行されるスクリプトやマクロ、ＡＰＩ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）等の形態であってもよい。また、「マッシュアップ（Ｍａｓｈｕｐ）」のようなＷＥＢプログラミングの技術等により、他のＷＥＢサービス（例えばＳＮＳ（Ｓｏｃｉａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ））の一部として組み込まれて実施されるものであってもよい。
【0042】
また、本発明は、かならずしも単一に統合されたハードウエア乃至ソフトウエアより構成されている必要はなく、情報端末やサーバー等の複数のハードウエアにそれぞれソフトウエアモジュールが組み込まれ、これらが協働して実現するようなものであってもよい。
また、本発明は上記実施形態に制限されるものではなく、発明の精神及び範囲から離脱することなく、様々な変更及び変形が可能である。すなわち、例示による説明や添付の図面により本発明が限定されるものではない。
また、本発明は上記実施形態に制限されるものではなく、発明の精神及び範囲から離脱することなく、様々な変更及び変形が可能である。すなわち、例示による説明や添付の図面により本発明が限定されるものではない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】