特開 2023-175129 飛行時間型質量分析装置、及びその調整方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023175129

(43)【公開日】2023-12-12

(54)【発明の名称】飛行時間型質量分析装置、及びその調整方法

(51)【国際特許分類】

   H01J 49/00 20060101AFI20231205BHJP

   H01J 49/40 20060101ALI20231205BHJP

【ＦＩ】

H01J49/00 360

H01J49/00 090

H01J49/40 100

H01J49/00 310

【審査請求】未請求

【請求項の数】9

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022087427

(22)【出願日】2022-05-30

(71)【出願人】

【識別番号】000001993

【氏名又は名称】株式会社島津製作所

(74)【代理人】

【識別番号】110001069

【氏名又は名称】弁理士法人京都国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】内山 皓介

(72)【発明者】

【氏名】大城 朝是

(57)【要約】

【課題】真のピークプロファイルの左右対称性をより正確に反映した評価結果をユーザーに提示する。
【解決手段】本発明に係るTOFMSの一態様は、イオンが飛行するための電場を飛行空間に形成する飛行電場形成部と、イオンを加速して飛行空間に送り込むイオン加速部と、を含む測定部、を具備するTOFMSであって、測定部により得られたデータに基いて、飛行時間又はm/zとイオン強度との関係を示すスペクトルを作成する解析処理部（33）と、スペクトルにおいて観測されるピークについて、そのトップ強度に対し第１の比率を乗じた強度における第１のピーク幅の中点と、該トップ強度に対し第１の比率よりも小さい第２の比率を乗じた強度における第２のピーク幅の中点との、飛行時間又はm/zの差を指標値として算出する指標値算出部（34）と、該指標値からピークの左右対称性を評価して記憶する評価結果記憶部（35）と、を備える。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

イオンが飛行するための電場を飛行空間に形成する飛行電場形成部と、測定対象であるイオンを加速して前記飛行空間に送り込むイオン加速部と、を含む測定部、を具備する飛行時間型質量分析装置であって、
前記測定部により得られたデータに基いて、飛行時間又は質量電荷比とイオン強度との関係を示すスペクトルを作成する解析処理部と、
前記スペクトルにおいて観測されるピークについて、該ピークのトップ強度に対し第１の比率を乗じた強度における第１のピーク幅の中点と、該ピークのトップ強度に対し第１の比率よりも小さい第２の比率を乗じた強度における第２のピーク幅の中点との、飛行時間又は質量電荷比の差を指標値として算出する指標値算出部と、
前記指標値からピークの左右対称性を評価して記憶する評価結果記憶部と、
を備える飛行時間型質量分析装置。

【請求項2】

前記第１の比率は４０％以上６０％以下の範囲である、請求項１に記載の飛行時間型質量分析装置。

【請求項3】

前記第２の比率は５％以上３０％以下の範囲である、請求項１に記載の飛行時間型質量分析装置。

【請求項4】

前記評価結果記憶部による評価結果を表示する表示処理部をさらに備える、請求項１に記載の飛行時間型質量分析装置。

【請求項5】

前記評価結果記憶部による評価結果を利用して前記測定部に含まれる少なくとも一つの電極へ印加する電圧を調整する調整部、を備える、請求項１に記載の飛行時間型質量分析装置。

【請求項6】

前記測定部に含まれる少なくとも一つの電極に印加する電圧を変更しつつ該測定部で測定を実施し、その測定結果に基く質量分解能、感度、マスピークの波形形状の一又は複数を利用して電圧を調整する調整部、をさらに備え、
前記指標値算出部は、前記調整部で電圧が変更されて測定が実施される毎に、その測定結果に基いて指標値を算出する、請求項１に記載の飛行時間型質量分析装置。

【請求項7】

前記イオン加速部にイオンを導入するイオン導入部をさらに備え、該イオン加速部は導入されたイオンをその直交方向に加速するものであり、前記飛行電場形成部は、イオンを自由飛行させる空間を形成するフライトチューブと、イオンを反射する電場を形成するリフレクトロンと、を含み、前記調整部は、前記イオン加速部、前記フライトチューブ、又は前記リフレクトロンに含まれる少なくとも一つの電極に印加する電圧を調整する、請求項６に記載の飛行時間型質量分析装置。

【請求項8】

前記イオン加速部は、イオンを加速させるためのパルス電圧が印加される第１加速電極と、該第１加速電極により加速されたイオンをさらに加速させるための電圧が印加される第２加速電極と、を含み、前記調整部は、前記第１加速電極又は前記第２加速電極のいずれかに印加する電圧を調整する、請求項７に記載の飛行時間型質量分析装置。

【請求項9】

イオンが飛行するための電場を飛行空間に形成する飛行電場形成部と、測定対象であるイオンを加速して前記飛行空間に送り込むイオン加速部と、を含む測定部、を具備する飛行時間型質量分析装置の調整方法であって、
前記測定部により得られたデータに基いて、飛行時間又は質量電荷比とイオン強度との関係を示すスペクトルを作成する解析処理ステップと、
前記スペクトルにおいて観測されるピークについて、該ピークのトップ強度に対し第１の比率を乗じた強度における第１のピーク幅の中点と、該ピークのトップ強度に対し第１の比率よりも小さい第２の比率を乗じた強度における第２のピーク幅の中点との、飛行時間又は質量電荷比の差を指標値として算出する指標値算出ステップと、
少なくとも前記指標値又は該指標値から求まる別の数値を利用して、前記測定部に含まれる電極に印加する電圧を調整する調整ステップと、
を有する飛行時間型質量分析装置の調整方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、飛行時間型質量分析装置（Time-of-Flight Mass Spectrometer: ＴＯＦＭＳ）、及びその調整方法に関する。

【背景技術】

【0002】

質量分析装置は、近年、試料に含まれる化合物の同定や定量に頻用されている。質量分析装置の一方式であるＴＯＦＭＳでは、試料由来のイオンに一定の運動エネルギーを付与することで加速して飛行空間に導入し、該飛行空間内を所定距離飛行したイオンの飛行時間を計測する。この飛行時間はイオンの質量電荷比（m/z）に依存するため、飛行時間をm/z値に換算することで、m/z値とイオン強度（イオン量）との関係を示すマススペクトルを作成することができる。

【0003】

一般に、ＴＯＦＭＳは、精密な質量測定結果から未知化合物の構造を推定する場合など、高い質量分解能や質量精度が必要な場合に使用されることが多い。そのため、ＴＯＦＭＳには、感度の向上のほか、質量分解能や質量精度のさらなる向上が求められている。

【0004】

通常、質量分析装置には、装置においてイオンの挙動に影響を与える各部の電極への印加電圧を自動的に調整するオートチューニングの機能が備えられている（特許文献１等参照）。一般に、こうしたオートチューニングでは、標準試料を測定したときに得られる特定の化合物に対応するマスピーク（以下、単に「ピーク」という）のトップ強度が最大になるように、或いは、ピークから算出される質量分解能が最大になるように、各部への印加電圧等のパラメーター値が調整される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開２０１８－１２０８０４号公報

【特許文献2】特開２０２０－８５６０２号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】「2.00 クロマトグラフィー総論」、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、［Online］、［2022年5月10日検索］、インターネット＜URL: https://www.pmda.go.jp/files/000242610.pdf＞

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

しかしながら、感度や質量分解能が高くてもピークのリーディングやテーリングが大きい等、ピーク形状が歪んでいる場合があり、そうした状況における電圧値を適切な電圧条件とすることは好ましくない。例えば、ピークの左右対称性が損なわれている場合には、m/z値が近い別のピークが重なっている可能性がある。こうしたピークの重なりによってピーク面積が本来の値と異なると、例えばセントロイド処理によってピーク面積値をセントロイドピークの強度としたときに強度の誤差が大きくなってしまう。また、ピークの左右非対称性が大きいと、セントロイド処理を行ったときに重心位置が大きくずれてm/z値の誤差が大きくなってしまう。こうしたことから、ピークの左右対称性の程度は装置の調整状態を把握するうえで一つの有用な情報である。

【0008】

従来、ピークの左右対称性を示す指標値として、特許文献２や非特許文献１に記載のアシンメトリー係数（又はシンメトリー係数）が知られている。特許文献２において、アシンメトリー係数は次のように算出される。

【0009】

まず、ピークトップＰの高さｈを基準として、例えば、その１／１０の高さｈ１が特定される。次いで、ピークのリーディング及びテーリングの部分において高さｈ１を有する２点Ｐａ、Ｐｂが特定される。そして、ピークトップの点Ｐを通る垂線から点Ｐａまでの距離をａ、該垂線から点Ｐｂまでの距離をｂとしたときに、アシンメトリー係数ＡｓはＡｓ＝ｂ／ａで定義される。左右完全対象の場合、Ａｓ＝１であり、テーリングの度合が大きいほどＡｓは増加する。非特許文献２に記載のシンメトリー係数（テーリング係数）の定義もこれに類似したものである。

【0010】

こうした従来の指標値は、一つのピークプロファイルを構成する離散的な測定点の点数（つまりはデータ点の数）が多い場合、つまりそれらデータ点によってピークプロファイルの形状がほぼ正確に再現され得る場合には、ピークの左右対称性を精度良く表す。しかしながら、一つのピークを構成する離散的な測定点の点数が少ない場合には、上記指標値は真のピークプロファイルの左右対称性を十分に表さない場合がある。特許文献２、非特許文献１に記載の指標値は、主としてクロマトグラムにおいて観測されるピークを想定したものである。一般に、クロマトグラムでは一つのピークを構成する離散的な測定点の点数が比較的多い。これに対し、マススペクトル、特にＴＯＦＭＳのマススペクトルでは、一つのピークを構成する離散的な測定点の点数が少ないケースが多い。そのため、上記従来の指標値によっては、ピークの左右対称性を十分な精度で評価することが困難である。

【0011】

本発明はこうした課題を解決するために成されたものであり、その主たる目的は、一つのピークを構成する測定点の点数が少ない場合であっても、ピークの左右対称性を正確に評価する指標値を提示することができるＴＯＦＭＳ、及び、そうした指標値を用いたＴＯＦＭＳの調整方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

上記課題を解決するために成された本発明に係るＴＯＦＭＳの一態様は、イオンが飛行するための電場を飛行空間に形成する飛行電場形成部と、測定対象であるイオンを加速して前記飛行空間に送り込むイオン加速部と、を含む測定部、を具備するＴＯＦＭＳであって、
前記測定部により得られたデータに基いて、飛行時間又は質量電荷比とイオン強度との関係を示すスペクトルを作成する解析処理部と、
前記スペクトルにおいて観測されるピークについて、該ピークのトップ強度に対し第１の比率を乗じた強度における第１のピーク幅の中点と、該ピークのトップ強度に対し第１の比率よりも小さい第２の比率を乗じた強度における第２のピーク幅の中点との、飛行時間又は質量電荷比の差を指標値として算出する指標値算出部と、
前記指標値からピークの左右対称性を評価して記憶する評価結果記憶部と、
を備える。

【0013】

上記課題を解決するために成された本発明に係るＴＯＦＭＳの調整方法の一態様は、イオンが飛行するための電場を飛行空間に形成する飛行電場形成部と、測定対象であるイオンを加速して前記飛行空間に送り込むイオン加速部と、を含む測定部、を具備するＴＯＦＭＳの調整方法であって、
前記測定部により得られたデータに基いて、飛行時間又は質量電荷比とイオン強度との関係を示すスペクトルを作成する解析処理ステップと、
前記スペクトルにおいて観測されるピークについて、該ピークのトップ強度に対し第１の比率を乗じた強度における第１のピーク幅の中点と、該ピークのトップ強度に対し第１の比率よりも小さい第２の比率を乗じた強度における第２のピーク幅の中点との、飛行時間又は質量電荷比の差を指標値として算出する指標値算出ステップと、
少なくとも前記指標値又は該指標値から求まる別の数値を利用して、前記測定部に含まれる電極に印加する電圧を調整する調整ステップと、
を有する。

【発明の効果】

【0014】

本発明に係るＴＯＦＭＳの上記態様によれば、スペクトルにおいて観測されるピークを構成する離散的な測定点（データ点）の点数が少ない場合であっても、アシンメトリー係数等の従来使用されている指標値に比べて、真のピークプロファイルの左右対称性をより正確に反映した評価結果をユーザーに提示することができる。
また、本発明に係るＴＯＦＭＳの調整方法の上記態様によれば、ピークプロファイルの左右対称性が良好になるように、測定部に含まれる電極への印加電圧を的確に調整することができる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】本発明の一実施形態である四重極－飛行時間型質量分析装置の要部の構成図。

【図2】本実施形態の四重極－飛行時間型質量分析装置におけるオートチューニング動作の流れを示すフローチャート。

【図3】本実施形態におけるピーク左右対称性の評価値の算出方法を説明するための概念図。

【図4】一つのピークを構成する測定点の点数が少ない場合における、従来のアシンメトリー係数と本発明の一態様であるピーク左右対称性の評価値との比較を説明する概念図。

【図5】一変形例におけるオートチューニング動作の流れを示すフローチャート。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明に係るＴＯＦＭＳの一実施形態である四重極－飛行時間型質量分析装置（以下「Ｑ－ＴＯＦＭＳ」と称す場合がある）について、添付図面を参照して説明する。
このＱ－ＴＯＦＭＳは、四重極マスフィルターと直交加速ＴＯＦＭＳとを組み合わせたタンデム型質量分析装置であり、イオンの解離操作を伴わない一般的な質量分析と、特定のイオンを解離させたＭＳ／ＭＳ分析と、を選択的に実施可能である。

【0017】

図１は、本実施形態のＱ－ＴＯＦＭＳの要部の構成図である。
図１に示すように、このＱ－ＴＯＦＭＳは、測定部１、電圧源２、制御・処理部３、入力部４、及び表示部５、を備える。

【0018】

測定部１は試料（液体試料）に対する測定を実行するものであって、真空チャンバー１０と、真空チャンバー１０の前方に接続されているイオン化室１１と、を有する。真空チャンバー１０の内部は、第１中間真空室１２、第２中間真空室１３、第１分析室１４、及び第２分析室１５、の四室に概ね区画されている。イオン化室１１は略大気圧雰囲気であり、このイオン化室１１から、第１中間真空室１２、第２中間真空室１３、第１分析室１４、及び第２分析室１５と順に、段階的に真空度が高くなる多段差動排気系の構成である。

【0019】

図１では、各室内の真空排気を行う真空ポンプの記載を省略しているが、一般に、イオン化室１１の次段の第１中間真空室１２内はロータリーポンプにより真空排気され、それ以降の各室内は粗引きポンプとしてロータリーポンプを用いたターボ分子ポンプにより真空排気される。

【0020】

イオン化室１１にはエレクトロスプレーイオン（ＥＳＩ）源１１１が配置され、イオン化室１１と第１中間真空室１２とは細径の脱溶媒管１１２を通して連通している。第１中間真空室１２には多重極型のイオンガイド１２１が配置され、第１中間真空室１２と第２中間真空室１３とは頂部に開口を有するスキマー１２２で隔てられている。第２中間真空室１３にも多重極型のイオンガイド１３１が配置されている。第１分析室１４には、四重極マスフィルター１４１、多重極型のイオンガイド１４３を内部に有するコリジョンセル１４２、及び、トランスファー電極１４４の前半部、が配置されている。第２分析室１５には、トランスファー電極１４４の後半部、押出電極１５１１と引込電極１５１２とを含む直交加速部１５１、第２加速電極部１５２、フライトチューブ１５３、リフレクトロン１５４、バックプレート１５５、及び、イオン検出器１５６、が配置されている。

【0021】

電圧源２は、制御・処理部３の制御に応じて、測定部１における各部の電極、具体的には例えば、ＥＳＩ源１１１、イオンガイド１２１、１３１、１４３、四重極マスフィルター１４１、トランスファー電極１４４、直交加速部１５１、第２加速電極部１５２、フライトチューブ１５３、リフレクトロン１５４、バックプレート１５５、イオン検出器１５６などに含まれる電極にそれぞれ所定の電圧を印加する。ここでいう所定の電圧は、直流電圧、パルス電圧、高周波電圧（ＲＦ電圧）、ＲＦ電圧よりも周波数の低い交流電圧、のいずれか、又はそれらのうちの複数を重畳したものである。

【0022】

制御・処理部３は、電圧源２を通して又は直接的に測定部１を制御するとともに、測定部１で得られた検出信号を受けて、これを処理するものである。制御・処理部３は、機能ブロックとして、測定制御部３１、データ処理部３２、チューニング実行部３３、ピーク対称性評価値算出部３４、記憶部３５、を含む。

【0023】

なお、一般に、制御・処理部３の実体はパーソナルコンピューター（ＰＣ）であり、該ＰＣにインストールされた専用の制御・処理ソフトウェアを該ＰＣで実行することにより、上記機能ブロックにおける各機能が具現化されるものとすることができる。その場合、入力部４はＰＣに付設されたキーボードやマウス等のポインティングデバイスであり、表示部５はＰＣに付設されたモニターディスプレイである。

【0024】

本実施形態のＱ－ＴＯＦＭＳにおいて実施されるＭＳ／ＭＳ分析動作の一例を、概略的に説明する。通常の質量分析及びＭＳ／ＭＳ分析の際に、測定制御部３１は記憶部３５に格納されている各種のパラメーター値に基いて電圧源２を制御し、これに応じて電圧源２は測定部１の各部にそれぞれ所定の電圧を印加する。

【0025】

ＥＳＩ源１１１には例えば、図示しない液体クロマトグラフ（ＬＣ）で分離された化合物を含む液体試料が連続的に供給される。ＥＳＩ源１１１は、供給された液体試料に電荷を付与しつつイオン化室１１内に噴霧することにより、該試料中の化合物をイオン化する。但し、イオン化の手法はＥＳＩ法に限らず、大気圧化学イオン源などの他の手法によるイオン源を用いることもできる。また、液体試料ではなく、気体試料や固体試料をイオン化するイオン源を用いることもできる。

【0026】

イオン化室１１において生成された試料成分由来のイオン、及び溶媒が十分に気化していない微細な帯電液滴は、主として、イオン化室１１内の圧力（略大気圧）と第１中間真空室１２内の圧力との差によって形成されるガス流に乗って、脱溶媒管１１２中に引き込まれる。脱溶媒管１１２は適度な温度に加熱されており、脱溶媒管１１２の内部を帯電液滴が通ることによって該液滴中の溶媒の気化は促進され、試料成分由来のイオンの生成がさらに促される。

【0027】

脱溶媒管１１２の出口端から第１中間真空室１２内に吐き出されたイオンは、イオンガイド１２１により形成される高周波電場の作用によってイオン光軸Ｃ１の近傍に収束される。収束されたイオンは、スキマー１２２の頂部の開口を通って第２中間真空室１３に入射する。第２中間真空室１３に入射したイオンは、イオンガイド１３１により形成される高周波電場によって収束されつつ、第１分析室１４へと送られる。

【0028】

第１分析室１４に入射したイオンは四重極マスフィルター１４１に導入され、四重極マスフィルター１４１に印加されている電圧に応じた特定のm/zを有するイオンのみが四重極マスフィルター１４１を通り抜ける。コリジョンセル１４２の内部には、アルゴン、窒素などのコリジョンガスが連続的又は間欠的に供給される。四重極マスフィルター１４１を通り抜け、所定のエネルギーを有してコリジョンセル１４２に入射したイオン（プリカーサーイオン）は、コリジョンガスに接触し衝突誘起解離によって解離され、各種のプロダクトイオンが生成される。プロダクトイオンはイオンガイド１３１により形成される高周波電場によって収束されつつ、コリジョンセル１４２から放出される。

【0029】

コリジョンセル１４２から出た各種のプロダクトイオンは、複数の円環状電極から成るトランスファー電極１４４によって収束されつつ第２分析室１５に送られる。トランスファー電極１４４によって細く平行性の高いイオン流として第２分析室１５に導入されたイオンは、直交加速部１５１においてそのイオン流の入射方向（イオン光軸Ｃ１に平行な方向）と略直交する方向にパルス的に、つまり概ねひとかたまりのイオンパケットとして射出される。

【0030】

このイオンパケットに含まれる各イオンは、第２加速電極部１５２でさらに加速され、フライトチューブ１５３の内部の飛行空間に導入される。飛行空間には、フライトチューブ１５３、リフレクトロン１５４、及びバックプレート１５５によって、図１中にＣ２で示すような経路でイオンを折り返し飛行させる電場が形成される。これによって、イオンは折り返されたあと再びフライトチューブ１５３内を飛行し、最終的にイオン検出器１５６に到達する。イオン検出器１５６は例えばマイクロチャンネルプレート等を含み、入射したイオンの数に応じた検出信号を生成し制御・処理部３に送る。

【0031】

直交加速部１５１及び第２加速電極部１５２において各イオンに付与される運動エネルギーは、理想的には同一である。そのため、各イオンは、そのイオンのm/z値に応じた速度、具体的にはm/z値が小さいほど大きな速度を有して飛行し、イオン検出器１５６に到達する。従って、ほぼ同時に飛行空間に導入されたイオンパケットに含まれる各種イオン（一種類のプリカーサーイオンから生成された各種のプロダクトイオン）は、飛行する間にm/z値に応じて空間的に分離され、時間差を有してイオン検出器１５６に入射する。

【0032】

なお、直交加速部１５１及び第２加速電極部１５２は、本発明におけるイオン加速部に相当する。また、フライトチューブ１５３、リフレクトロン１５４、及びバックプレート１５５は、本発明における飛行電場形成部に相当する。

【0033】

制御・処理部３においてデータ処理部３２は、イオン検出器１５６から出力された検出信号を受けて該信号をデジタルデータに変換し、該データを保存する。また、データ処理部３２は、イオンパケットが直交加速部１５１から射出された時点を起点とする各イオンの飛行時間をm/z値に換算し、m/z値とイオン強度との関係を示すマススペクトル（プロダクトイオンスペクトル）を作成する。作成されたマススペクトルは、入力部４から与えられるユーザーの指示に応じて、表示部５に表示される。

【0034】

上記説明はＭＳ／ＭＳ分析動作の説明であり、四重極マスフィルター１４１でイオンを選択することなく全てのイオンを素通りさせ、コリジョンセル１４２内でイオンの解離操作を行わないことにより、ＭＳ／ＭＳ分析ではなく通常の質量分析を実施しマススペクトルを取得することができる。その場合でも、イオンの質量分離は直交加速ＴＯＦＭＳで実施されるため、高い質量分解能及び質量精度のマススペクトルを得ることができる。

【0035】

本実施形態のＱ－ＴＯＦＭＳにおいて、高感度、高質量分解能、及び高質量精度を達成するには、測定部１に含まれる各部の電極へ印加する電圧を適切に調整する必要がある。このＱ－ＴＯＦＭＳは、そうした電圧を自動的に適切に調整するためにオートチューニング機能を有している。

【0036】

一般にＴＯＦＭＳでは、標準試料を測定したときに例えば感度が最大になるように、具体的には特定の化合物に対するピークのトップ強度が最大になるように、各電極に印加する電圧を順次調整するチューニング方法が知られている。或いは、特定の化合物に対するピークの質量分解能が最大となるように、各電極に印加する電圧を順次調整するチューニング方法も知られている。また、本出願人が提案している特許第６９８９００８号公報では、一例として、ピーク強度の５０％の強度におけるピーク幅と１０％の強度におけるピーク幅との二つを利用して電極に印加する電圧を調整することが記載されている。このようにピーク強度の５０％の強度におけるピーク幅だけでなく、それよりも低い強度におけるピーク幅も併せて利用することで、ピークの歪みが小さくなるように電圧条件を定めることができる。

【0037】

但し、上記特許第６９８９００８号公報に記載の方法でも、ピーク波形の左右非対称性を判定することはできないため、ピークのリーディング又はテーリングの一方のみが大きい状態となるように電圧が調整される可能性がある。これに対し、本実施形態のＱ－ＴＯＦＭＳでは、オートチュー二ングの実行時に、電極に印加する電圧を変化させつつ標準試料に対する測定を実行し、その測定結果に基いて感度、質量分解能等を求める際に、そうした既存の指標値のほかに、ピーク対称性評価値算出部３４がピークの左右対称性を示す評価値を算出する。このピークの左右対称性を示す評価値の算出方法の一例を図３により説明する。図３は、ピーク対称性評価値の算出方法を説明するための概念図である。

【0038】

ピーク対称性評価値算出部３４は、図３に示すように、ピークプロファイル１００のピークトップＰ₀の強度がＩaであるとき、その強度の５０％の強度（０．５×Ｉa）における点Ｐ₁、Ｐ₂と、１０％の強度（０．１×Ｉa）における点Ｐ₃、Ｐ₄を求める。そして、点Ｐ₁、Ｐ₂の間の第１のピーク幅１０１の中点１０２と、点Ｐ₃、Ｐ₄の間の第２のピーク幅１０３の中点１０４とを求め、その二つの中点１０２、１０４の間の距離１０５を算出する。この距離１０５はいずれか一方の中点１０２、１０４を基準とした正負の極性を有する値であり、中点１０２の位置がm/z Ａ、中点１０４の位置がm/z Ｂである場合、距離Ｌ＝Ｂ－Ａとすることができる。例えば、中点１０２の位置がm/z ２００、中点１０４の位置がm/z １９０である場合、距離Ｌ＝－１０である。

【0039】

なお、図３では、マススペクトル上のピークに対して距離１０５を求めているため、距離１０５の単位は例えばDa又はuであるが、m/z値に換算していない飛行時間スペクトル上にピークに対して距離１０５を求めてもよく、その場合の単位は例えばμsec（又はnsec）である。

【0040】

ここで、ピーク幅を求めるための強度を決める比率５０％、１０％という数値は一例であり、適宜に変更可能である。具体的には、５０％は概ね４０～６０％の範囲で適当に選択することができる。また、１０％は概ね５～３０％の範囲で適当に選択することができる。５％という比率の下限はマススペクトル（又は飛行時間スペクトル）のノイズの状況に応じて決まる値であり、ノイズが比較的大きい状況ではその下限値をより大きくする必要があり、逆にノイズが小さければ下限値は５％より小さくてもよい。

【0041】

なお、距離を求める際の２点は、第１及び第２のピーク幅の中点ではなく、各ピーク幅をそれぞれ所定の数に分割することで求まる点を用いてもよい。例えば、第１及び第２のピーク幅をそれぞれ３分割し、左方から１番目の分割点を上記中点の代わりに用い、それら分割点の間の距離を算出してもよい。また、第１及び第２のピーク幅をそれぞれ３分割し、第１のピーク幅において左方から１番目の分割点、第２のピーク幅においては右から１番目の分割点をそれぞれ上記中点の代わりに用い、それら分割点の間の距離を算出してもよい。即ち、上記距離１０５は、各ピーク幅においてそれぞれ決められた規則に従って選出された点の間の距離とすることができる。

【0042】

図４は、一つのピークを構成する測定点の点数が少ない場合における、従来のアシンメトリー係数と本実施形態におけるピーク対称性評価値との比較を説明する概念図である。この例では、一つのピークプロファイルは５個の測定点で構成されている。この場合、それら測定点を直線で繋ぐことで作成される測定上のピーク（以下「実測定ピーク」という）と、図中に破線で示す真のピークプロファイルとの差が大きい。図４（Ａ）に示すように、実測定ピークではアシンメトリー係数はｂ１／ａ１であるのに対し、真のピークプロファイルではアシンメトリー係数はｂ／ａである。これら二つのアシンメトリー係数の差は大きいが、その大きな理由の一つは、測定点の点数が少ないためにピークトップを示す横軸上の位置が大きくずれているためである。

【0043】

これに対し、上記ピーク対称性評価値を算出する際には、ピーク幅を求める強度を特定するためにピークトップの強度は利用されるものの、ピークトップを示す横軸上の位置は利用されない。図４（Ｂ）に示すように、実測定ピークと真のピークプロファイルとでピークトップの強度には大きな差があるが、ピーク幅を求める強度はピークトップ強度の５０％及び１０％の位置であるため、ピークトップの強度の差の影響はかなり減じる。そのため、実測定ピークと真のピークプロファイルとでの強度５０％及び１０％におけるピーク幅の差は小さくて済む。これにより、上記ピーク対称性評価値は、従来のアシンメトリー係数に比べて、一つのピークを構成する測定点の点数が少ない場合であっても、ピークの左右の非対称性をより正確に表したものとなる。

【0044】

次に、本実施形態のＱ－ＴＯＦＭＳにおけるオートチューニング実行時の動作を説明する。図２は、オートチューニング動作の流れの一例を示すフローチャートである。
例えばユーザーが入力部４で所定の操作を行うと、制御・処理部３においてチューニング実行部３３は、所定のプログラムに従ってオートチューニングを実行する。オートチューニングでは、測定部１に含まれる複数の電極に印加する電圧を順番に調整する。図２は、その中の一つの電極に印加する電圧を調整する際の流れを示している。一例として、直交加速部１５１に印加する電圧を調整する場合を例示して説明する。

【0045】

まず、チューニング実行部３３は、直交加速部１５１に印加する電圧を初期設定する（ステップＳ１）。即ち、記憶部３５に保存されている過去の直近に設定した電圧値又はデフォルトで定められている電圧値を読み出し、該電圧値に対応する電圧を直交加速部１５１の押出電極１５１１及び引込電極１５１２にそれぞれ印加するように電圧源２を制御する。直交加速部１５１以外の各電極への印加電圧は、それ以前に調整された電圧値、又は所定のデフォルト値に設定される。

【0046】

チューニング実行部３３による制御の下で、測定部１は、標準試料に対する所定のm/z値範囲に亘る通常の質量分析を実行する（ステップＳ２）。標準試料は一つ以上の既知の化合物を既知の濃度で含むものであり、例えば通常の液体試料に代えてＥＳＩ源１１１に導入されるものとすることができる。或いは、ＥＳＩ源１１１とは別に、標準試料をエレクトロスプレーすることによりイオン化する専用のイオン化プローブを設けてもよい。

【0047】

データ処理部３２は、ステップＳ２における測定によるデータを収集し、所定のm/z値付近のマススペクトルを作成する。そして、そのマススペクトルにおいて既知の化合物に対応するピークを抽出し、そのピークの高さとピーク幅とから質量分解能を算出し、直交加速部１５１へ印加された電圧値と質量分解能とを対応付けて記憶部３５に保存する（ステップＳ３）。また、ピーク対称性評価値算出部３４は、同じピークを対象として上述した手順に従ってピーク対称性評価値を算出し、この値も上記電圧値と対応付けて記憶部３５に保存する（ステップＳ４）。

【0048】

次いで、チューニング実行部３３は、直前に直交加速部１５１に印加した電圧の値が所定の調整範囲を超えているか否かを判定する（ステップＳ５）。そして、電圧値が調整範囲内であれば、その電圧値を所定のステップ幅だけ変更して（ステップＳ６）ステップＳ２へと戻る。ステップＳ２に戻ると、測定部１は、その変更後の電圧値の下での標準試料に対する測定を実行する。従って、ステップＳ２～Ｓ６の繰り返しによって、直交加速部１５１へ印加される電圧の値は、初期値からスタートして予め設定された調整範囲を超えるまで所定のステップ幅ずつ変更され、同じ標準試料に対する測定が繰り返される。この測定の繰り返しの間、電圧値に対応付けて質量分解能とピーク対称性評価値とがオートチューニング時のログ情報として記憶部３５に保存される。

【0049】

直交加速部１５１への印加電圧が調整範囲を超えるとステップＳ５からＳ７へと進み、チューニング実行部３３は、記憶部３５に保存した質量分解能を比較し、質量分解能が最大となる電圧値を特定する（ステップＳ７）。そして、特定した電圧値を直交加速部１５１に印加する調整後の電圧パラメーターとして記憶部３５に保存する（ステップＳ８）。

【0050】

このようにして、本実施形態のＱ－ＴＯＦＭＳでは、質量分解能が最大になるように直交加速部１５１に印加する電圧が調整される。ここでは、電圧調整の際に、ピーク対称性評価値は利用されていないが、その数値はログ情報として記憶部３５に残されている。そのため、ユーザーは適宜の時点で、例えばオートチューニング終了直後に、或いは、測定結果に疑義があるような場合に、入力部４から所定の操作を行うことでログ情報を呼び出し、表示部５に表示させる。これにより、オートチューニング終了時及びオートチューニング実行中におけるピーク対称性評価値を確認することができる。また、保守サービス担当者が装置のメンテナンス作業を行う際に、オートチューニング終了時及びオートチューニング実行中のピーク対称性評価値を確認することで装置の過去の状態を把握し、適切なトラブルシューティングを実施することができる。

【0051】

質量分解能が高くても、ピークのリーディング又はテーリングが大きい等のためにピークの左右対称性が崩れている場合がある。そうしたピーク波形形状の歪みは、特にセントロイド処理を実行したときにピーク強度の誤差やm/z値の誤差に繋がる。そこで、例えばユーザーから質量精度の低下等のクレームを受けた場合、保守サービス担当者はログ情報でピーク対称性評価値を確認することで、ピークの左右非対称性が質量精度の低下の原因であるか否かを判断することができる。

【0052】

こうしたログ情報は記憶部３５に保存されているデータである。従って、制御・処理部３を具現化しているＰＣがインターネット等を介して外部のサーバーに接続可能であれば、保守サービス担当者は装置の設置場所から離れた場所、つまり遠隔でログ情報を確認し、少なくとも一部のトラブルシューティングを実行することができる。

【0053】

上記説明では、図３において説明した距離１０５をそのままピーク対称性評価値としたが、距離を観測したm/z値で正規化したものを評価値としてもよい。例えば、強度５０％におけるピーク幅の中点に対応するm/z値を求め、距離をこのm/z値で除すことで評価値を算出することができる。こうして得られた評価値はm/z値に依存しないので、ピーク形状の非対称性を示す指標値としてより好ましい場合がある。また、ピーク対称性評価値のような具体的な数値ではなく、例えば予め決められた複数のレベルのいずれに当てはまるのかを判定してピークの左右対称性を示す評価結果を求めてもよい。

【0054】

また、上記説明では、質量分解能を最大にするように直交加速部１５１に印加する電圧を調整していたが、質量分解能ではなく、感度を最大にするように、つまりは特定のピークの強度を最大にするように印加する電圧を調整してもよい。また、特許第６９８９００８号公報に記載のように、異なる強度における複数のピーク幅を利用して印加する電圧を調整してもよい。また、質量分解能、感度などの一つの指標値ではなく、質量分解能、感度、ピークの波形形状など、質量分析装置の性能に関連する複数の要素の組合せにおいて、総合的に性能が高くなる電圧条件を探索するようにしてもよい。

【0055】

例えば、本出願人が先に出願した特願２０２２－０７４１７６号では、ピークのトップ強度と質量分解能とから所定の計算式に基いてスコア値を算出し、このスコア値が最大になるような電圧条件を探索している。これは、直交加速ＴＯＦＭＳでは、感度が最大となる電圧条件と質量分解能が最大となる電圧条件とが一致しない場合があるためであって、感度と質量分解能とのバランスをとったうえで質量分解能が最大に近い状態の電圧条件を見出すことができる。即ち、本実施形態のＱ－ＴＯＦＭＳにおいて、オートチューニングにおいて電圧調整のために装置性能を表す指標値は特に限定されず、そうした指標値とともにピーク対称性評価値を算出して保存しさえすればよい。

【0056】

また、上記説明は、オートチューニングにおいて直交加速部１５１への印加する電圧を調整する場合の説明であるが、それ以外の各部の電極、例えばフライトチューブ１５３、リフレクトロン１５４、トランスファー電極１４４などに印加する電圧も同様にして調整することができる。また、それら各部の電極へ印加する電圧を個別に調整するのではなく、複数の電極を一組にして、組毎に印加する電圧を調整するようにしてもよい。

【0057】

上述したように本実施形態のＱ－ＴＯＦＭＳにおいて、ユーザー又は保守サービス担当者はログ情報でピーク対称性評価値を確認することができるから、例えば、質量分解能が最大になる電圧値に代えて、ピーク対称性評価値が最もゼロに近くなる（つまりリーディングとテーリングとが同程度である）電圧値を調整後の電圧パラメーターとして選択し直すことができる。

【0058】

また、ピーク対称性評価値を利用して手動で電圧値を調整し直すことも可能である。具体的には例えば次のように調整することが可能である。

【0059】

ピーク対称性評価値は、リーディングとテーリングのいずれが大きいか、及び、その差はどの程度であるのか、を示している。電圧源２は、トランスファー電極１４４からイオンを受け入れる期間には、直交加速部１５１の押出電極１５１１及び引込電極１５１２に対して同一の直流電圧を印加し、直交加速部１５１からイオンを射出する期間には、押出電極１５１１のみにイオンを押し出すパルス電圧を印加するか、又は、押出電極１５１１にイオンを押し出すパルス電圧を印加する一方、引込電極１５１２にイオンを引き込むパルス電圧を印加する。イオンを受け入れる期間に、押出電極１５１１と引込電極１５１２に印加する直流電圧が同一である場合、直交加速部１５１に入射したイオンはイオン光軸Ｃ１に沿って進行する。

【0060】

これに対し、押出電極１５１１と引込電極１５１２に印加する直流電圧に差を設けると、直交加速部１５１に入射したイオンはイオン光軸Ｃ１に対し図１で上方向又は下方向に曲がりつつ進行する。このように直交加速部１５１においてイオンがイオン光軸Ｃ１から上方向に離れつつある状態でパルス電圧を印加してイオンを射出させた場合、イオンの飛行距離は実質的に長くなるためテーリングが増加する。逆に、直交加速部１５１においてイオンがイオン光軸Ｃ１から下方向に離れつつある状態でパルス電圧を印加してイオンを射出させた場合、イオンの飛行距離は実質的に短くなるためリーディングが増加する。即ち、ピーク対称性評価値により、リーディングとテーリングのいずれが大きいか、及び、その差はどの程度であるのか、が把握できれば、ユーザー又は保守サービス担当者は、それに応じてピーク対称性評価値を小さくするために、どの電極の電圧をどの程度変化させればよいのかを認識し、速やかに電圧を調整することができる。

【0061】

上記実施形態のＱ－ＴＯＦＭＳでは、オートチューニングの自動調整にピーク対称性評価値を直接利用していないが、ピーク対称性評価値を自動調整に利用してもよい。図５は、一変形例のＱ－ＴＯＦＭＳにおけるオートチューニング動作の流れを示すフローチャートである。図２に示したフローチャートと実質的に同じ処理動作を行うステップには同じステップ番号を付してある。

【0062】

直交加速部１５１に印加する電圧を変化させつつ測定を実行し、各電圧値に対応する質量分解能とピーク対称性評価値とを算出して保存する点は上記実施形態と同じである。この変形例のＱ－ＴＯＦＭＳでは、ステップＳ５でＹｅｓと判定されると、チューニング実行部３３は質量分解能とピーク対称性評価値との両方を用いて、或いはさらに感度を示す指標値も加えて総合的に適切な電圧を選定する（ステップＳ１７）。例えば、質量分解能とピーク対称性評価値とから所定の計算式に基いてスコア値を算出し、このスコア値が最大になるような電圧を選定する。計算式を適切に定めることで、質量分解能が最大ではなくても或る程度以上高く且つピーク形状の非対称性が小さくなるような電圧を見つけることができる。

【0063】

また、上述したようにピーク対称性評価値に基いて、リーディングやテーリングが減少するように手動で実施される電圧の調整と同様の調整を自動的に行うようにしてもよい。即ち、チューニング実行部３３が、測定結果から求まるピーク対称性評価値をモニターしながら、その評価値がゼロに近付くように、或いは所定の値以下になるように、電圧を調整するようにしてもよい。

【0064】

また、上記実施形態及び変形例は、リフレクトロン型の直交加速ＴＯＦＭＳに本発明を適用した例であるが、本発明はリフレクトロン型に限らず、リニア型、マルチターン型などの飛行経路の態様が異なる他のＴＯＦＭＳにも適用可能である。リニア型では、飛行電場形成部に含まれる電極はフライトチューブのみである。一方、マルチターン型では、飛行電場形成部に含まれる電極は、イオンを周回飛行させる（又は螺旋状等に飛行させる）電極、及び、そうした軌道にイオンを導入する及び／又はそうした軌道からイオンを離脱させる電極、を含む。

【0065】

また、直交加速方式に限らず、例えば測定対象であるイオンをリニアイオントラップや３次元四重極型イオントラップに一旦保持したうえで、それらイオントラップを構成する電極に加速電圧を印加することで該イオントラップからイオンを射出して飛行空間に送り込むイオントラップＴＯＦＭＳにも本発明を適用することができる。その場合、イオン加速部に含まれる電極は、イオントラップを構成する電極である。

【0066】

また、本発明は、例えばマトリックス支援レーザー脱離イオン化源をイオン源とするＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳのように、イオン源で生成された直後に試料近傍から引き出されたイオンを加速して飛行空間に送り込む方式のＴＯＦＭＳにも適用可能である。その場合、イオン加速部に含まれる電極は、試料近傍からイオンを引き出す引出電極、及び引き出されたイオンを加速する加速電極である。

【0067】

さらにまた、上記実施形態や上述した各種の変形例は本発明の一例であって、本発明の趣旨の範囲で適宜修正、変更、追加を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。

【0068】

［種々の態様］
上述した例示的な実施形態が以下の態様の具体例であることは、当業者には明らかである。

【0069】

（第１項）本発明に係るＴＯＦＭＳの一態様は、イオンが飛行するための電場を飛行空間に形成する飛行電場形成部と、測定対象であるイオンを加速して前記飛行空間に送り込むイオン加速部と、を含む測定部、を具備するＴＯＦＭＳであって、
前記測定部により得られたデータに基いて、飛行時間又は質量電荷比とイオン強度との関係を示すスペクトルを作成する解析処理部と、
前記スペクトルにおいて観測されるピークについて、該ピークのトップ強度に対し第１の比率を乗じた強度における第１のピーク幅の中点と、該ピークのトップ強度に対し第１の比率よりも小さい第２の比率を乗じた強度における第２のピーク幅の中点との、飛行時間又は質量電荷比の差を指標値として算出する指標値算出部と、
前記指標値からピークの左右対称性を評価して記憶する評価結果記憶部と、
を備える。

【0070】

第１項に記載のＴＯＦＭＳによれば、マススペクトル又は飛行時間スペクトルにおいて観測されるピークを構成する離散的な測定点（データ点）の点数が少ない場合であっても、アシンメトリー係数等の従来使用されている指標値に比べて、真のピークプロファイルの左右対称性をより正確に反映した評価結果をユーザーに提示することができる。

【0071】

（第２項）第１項に記載のＴＯＦＭＳにおいて、前記第１の比率は４０％以上６０％以下の範囲であるものとすることができる。

【0072】

（第３項）第１項又は第２項に記載のＴＯＦＭＳにおいて、前記第２の比率は５％以上３０％以下の範囲であるものとすることができる。

【0073】

第２項及び第３項に記載のＴＯＦＭＳによれば、ピークの左右の対称性の程度を的確に表す評価結果を求めることができる。

【0074】

（第４項）第１項～第３項のいずれか１項に記載のＴＯＦＭＳにおいて、前記評価結果記憶部による評価結果を表示する表示処理部をさらに備えるものとすることができる。

【0075】

第４項に記載のＴＯＦＭＳによれば、ユーザー或いは保守サービス担当者は過去のオートチューニング時等に収集されたピーク対称性の評価結果を容易に確認して装置の状態を判断したり、その評価結果に基いて手動で電圧の調整を行ったりすることができる。

【0076】

（第５項）第１項～第３項のいずれか１項に記載のＴＯＦＭＳにおいて、前記評価結果記憶部による評価結果を利用して前記測定部に含まれる少なくとも一つの電極へ印加する電圧を調整する調整部、を備えるものとすることができる。

【0077】

第５項に記載のＴＯＦＭＳによれば、ピークが概ね左右対称になるように、電極へ印加する電圧を適切に且つ自動的に調整することができる。

【0078】

（第６項）第１項～第５項のいずれか１項に記載のＴＯＦＭＳでは、前記測定部に含まれる少なくとも一つの電極に印加する電圧を変更しつつ該測定部で測定を実施し、その測定結果に基く質量分解能、感度、マスピークの波形形状の一又は複数を利用して電圧を調整する調整部、をさらに備え、
前記指標値算出部は、前記調整部で電圧が変更されて測定が実施される毎に、その測定結果に基いて指標値を算出するものとすることができる。

【0079】

第６項に記載のＴＯＳＭＳによれば、例えば質量分解能が最大又はそれに近い状態となるように電極へ印加される電圧を調整したうえで、その調整の過程におけるピークの左右対称性を示す評価結果を取得することができる。これにより、調整後の電圧に対応する評価結果が把握できるのみならず、調整途中の各電圧に対応する評価結果も把握でき、例えばピークの左右対称性が最も良好である電圧を知ることができる。

【0080】

（第７項）第６項に記載のＴＯＦＭＳでは、前記イオン加速部にイオンを導入するイオン導入部をさらに備え、該イオン加速部は導入されたイオンをその直交方向に加速するものであり、前記飛行電場形成部は、イオンを自由飛行させる空間を形成するフライトチューブと、イオンを反射する電場を形成するリフレクトロンと、を含み、
前記調整部は、前記イオン加速部、前記フライトチューブ、又は前記リフレクトロンに含まれる少なくとも一つの電極に印加する電圧を調整するものとすることができる。

【0081】

（第８項）第７項に記載のＴＯＦＭＳにおいて、前記イオン加速部は、イオンを加速させるためのパルス電圧が印加される第１加速電極と、該第１加速電極により加速されたイオンをさらに加速させるための電圧が印加される第２加速電極と、を含み、前記調整部は、前記第１加速電極又は前記第２加速電極のいずれかに印加する電圧を調整するものとすることができる。

【0082】

第７項及び第８項に記載のＴＯＦＭＳによれば、Ｑ－ＴＯＦＭＳを質量分解能が高くなるように的確に調整することができる。

【0083】

（第９項）本発明に係るＴＯＦＭＳの調整方法の一態様は、イオンが飛行するための電場を飛行空間に形成する飛行電場形成部と、測定対象であるイオンを加速して前記飛行空間に送り込むイオン加速部と、を含む測定部、を具備するＴＯＦＭＳの調整方法であって、
前記測定部により得られたデータに基いて、飛行時間又は質量電荷比とイオン強度との関係を示すスペクトルを作成する解析処理ステップと、
前記スペクトルにおいて観測されるピークについて、該ピークのトップ強度に対し第１の比率を乗じた強度における第１のピーク幅の中点と、該ピークのトップ強度に対し第１の比率よりも小さい第２の比率を乗じた強度における第２のピーク幅の中点との、飛行時間又は質量電荷比の差を指標値として算出する指標値算出ステップと、
少なくとも前記指標値又は該指標値から求まる別の数値を利用して、前記測定部に含まれる電極に印加する電圧を調整する調整ステップと、
を有する。

【0084】

第９項に記載のＴＯＦＭＳの調整方法によれば、ピークプロファイルの左右対称性が良好になるように、測定部に含まれる電極への印加電圧を的確に調整することができる。

【符号の説明】

【0085】

１…測定部
１０…真空チャンバー
１１…イオン化室
１１１…ＥＳＩ源
１１２…脱溶媒管
１２…第１中間真空室
１２１…イオンガイド
１２２…スキマー
１３…第２中間真空室
１３１…イオンガイド
１４…第１分析室
１４１…四重極マスフィルター
１４２…コリジョンセル
１４３…イオンガイド
１４４…トランスファー電極
１５…第２分析室
１５１…直交加速部
１５１１…押出電極
１５１２…引込電極
１５２…第２加速電極部
１５３…フライトチューブ
１５４…リフレクトロン
１５５…バックプレート
１５６…イオン検出器
２…電圧源
３…制御・処理部
４…入力部
５…表示部

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】