特開2023-175689置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023175689
(43)【公開日】2023-12-12
(54)【発明の名称】置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20231205BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20231205BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231205BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231205BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231205BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20231205BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61K31/53
A61K45/00
A61P43/00 111
A61P43/00 121
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 105
【審査請求】有
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023132560
(22)【出願日】2023-08-16
(62)【分割の表示】P 2020554886の分割
【原出願日】2019-04-15
(31)【優先権主張番号】201810339098.1
(32)【優先日】2018-04-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】519263556
【氏名又は名称】深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３０１， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ａ１， Ｋｅｘｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｎｏ．１５ ｏｆ Ｋｅｙｕａｎ Ｒｏａｄ， Ｎａｎｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈｅｎｚｈｅｎ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０５７， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100112656
【弁理士】
【氏名又は名称】宮田 英毅
(74)【代理人】
【識別番号】100089118
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 宏明
(72)【発明者】
【氏名】王義漢
(72)【発明者】
【氏名】李煥銀
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲαに関連する病気を治療するための化合物および医薬組成物並びにそれらの使用を提供する。
【解決手段】特定の置換基を有する置換ピロロトリアジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体およびそれらの組成物を治療のために使用する。
【選択図】なし
【解決手段】特定の置換基を有する置換ピロロトリアジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体およびそれらの組成物を治療のために使用する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Φ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは
溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素ま
たは重水素から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから
選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、そ
れぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである。
溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体。
【化1】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素ま
たは重水素から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから
選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、そ
れぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである。
【請求項2】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学
的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしく
は同位体変異体。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ
３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、請求項１に定義され
る通りである。
的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしく
は同位体変異体。
【化2】
３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、請求項１に定義され
る通りである。
【請求項3】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１が水素
である、請求項１または２に記載の化合物。
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化
合物。
合物。
【請求項5】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化
合物。
合物。
【請求項6】
Ｘ１がＣＨ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｘ２がＣＤ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
前記化合物が以下のいずれかの構造から選択される、請求項１から７のいずれか一項に
記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和
物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体。
記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和
物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体。
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【請求項9】
薬学的に許容される賦形剤および請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、また
はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異
性体もしくは同位体変異体を含む医薬組成物。
はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異
性体もしくは同位体変異体を含む医薬組成物。
【請求項10】
エクソン９またはエクソン１１に突然変異を有する突然変異ＫＩＴに対して活性を有す
る他の治療剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
る他の治療剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
ＫＩＴまたはＰＤＦＧＲαによって媒介される疾患を治療するための医薬の製造におけ
る、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体、あ
るいは請求項９または１０に記載の医薬組成物の使用。
る、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体、あ
るいは請求項９または１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項12】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プ
ロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体、ある
いは請求項９または１０に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象におい
てＫＩＴまたはＰＤＦＧＲαによって媒介される疾患を治療する方法。
ロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体、ある
いは請求項９または１０に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象におい
てＫＩＴまたはＰＤＦＧＲαによって媒介される疾患を治療する方法。
【請求項13】
好ましくは、前記ＫＩＴがエクソン９に突然変異を有し、
好ましくは、前記ＫＩＴがエクソン１１に突然変異を有し、
好ましくは、前記ＫＩＴがエクソン１７に突然変異を有し、
好ましくは、前記ＫＩＴが残基８１６で突然変異し、
好ましくは、前記ＰＤＦＧＲαがエクソン１８に突然変異を有し、
好ましくは、前記ＰＤＦＧＲαが残基８４２で突然変異する、請求項１１に記載の使用
または請求項１２に記載の方法。
好ましくは、前記ＫＩＴがエクソン１１に突然変異を有し、
好ましくは、前記ＫＩＴがエクソン１７に突然変異を有し、
好ましくは、前記ＫＩＴが残基８１６で突然変異し、
好ましくは、前記ＰＤＦＧＲαがエクソン１８に突然変異を有し、
好ましくは、前記ＰＤＦＧＲαが残基８４２で突然変異する、請求項１１に記載の使用
または請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記疾患が肥満細胞症、消化管間質腫瘍または急性髄細胞性白血病から選択される、請
求項１１または１３に記載の使用あるいは請求項１２または１３に記載の方法。
求項１１または１３に記載の使用あるいは請求項１２または１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医学の技術分野に属し、特に、置換ピロロトリアジン系化合物およびそれを
含有する医薬組成物、並びにそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、特定の
重水素で置換された１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチ
ル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４
－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミンまたはその立体異
性体に関し、これらの重水素で置換された化合物およびそれらの組成物は、ＫＩＴおよび
／またはＰＤＧＦＲαに関連する疾患を治療するために使用することができ、かつ、これ
らの重水素で置換された化合物はより優れた薬物動態的な特性を有する。
含有する医薬組成物、並びにそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、特定の
重水素で置換された１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチ
ル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４
－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミンまたはその立体異
性体に関し、これらの重水素で置換された化合物およびそれらの組成物は、ＫＩＴおよび
／またはＰＤＧＦＲαに関連する疾患を治療するために使用することができ、かつ、これ
らの重水素で置換された化合物はより優れた薬物動態的な特性を有する。
【背景技術】
【0002】
受容体チロシンキナーゼＫＩＴ（ＣＤ１１７とも称する）は、レトロウイルスの癌原遺
伝子ＫＩＴによってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通受容体タンパク質の
一種である。ＫＩＴキナーゼは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメイン
で構成されている。ＫＩＴリガンドは、ＫＩＴの細胞外ドメインに結合して受容体の二量
体化を誘導し、下流のシグナル伝達経路を活性化する、幹細胞因子（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ
Ｆａｃｔｏｒ，ＳＣＦ）である。通常、ＫＩＴの突然変異は膜近傍ドメインをコードす
るＤＮＡ（エクソン１１）に現れている。それらはまた、より低い頻度でエクソン７、８
、９、１３、１４、１７および１８に現れている。突然変異は、ＫＩＴ機能をＳＣＦによ
る活性化に依存しないようにすることで、高い細胞分裂速度および可能性のあるゲノム不
安定性をもたらす。突然変異ＫＩＴは、全身性肥満細胞症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍａｓｔ
ｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＳＭ）、消化管間質腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｔ
ｒｏｍａｌ Ｔｕｍｏｒｓ，ＧＩＳＴ）、急性髄細胞性白血病（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏ
ｉｄ （Ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ） Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）、黒色腫、およびセミノ
ーマを含む、いくつかの病気および病態の発症機序に関与している。したがって、ＫＩＴ
を阻害する治療剤、特に突然変異型ＫＩＴを阻害する薬物を開発する必要がある。
伝子ＫＩＴによってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通受容体タンパク質の
一種である。ＫＩＴキナーゼは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメイン
で構成されている。ＫＩＴリガンドは、ＫＩＴの細胞外ドメインに結合して受容体の二量
体化を誘導し、下流のシグナル伝達経路を活性化する、幹細胞因子（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ
Ｆａｃｔｏｒ，ＳＣＦ）である。通常、ＫＩＴの突然変異は膜近傍ドメインをコードす
るＤＮＡ（エクソン１１）に現れている。それらはまた、より低い頻度でエクソン７、８
、９、１３、１４、１７および１８に現れている。突然変異は、ＫＩＴ機能をＳＣＦによ
る活性化に依存しないようにすることで、高い細胞分裂速度および可能性のあるゲノム不
安定性をもたらす。突然変異ＫＩＴは、全身性肥満細胞症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍａｓｔ
ｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＳＭ）、消化管間質腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｔ
ｒｏｍａｌ Ｔｕｍｏｒｓ，ＧＩＳＴ）、急性髄細胞性白血病（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏ
ｉｄ （Ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ） Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）、黒色腫、およびセミノ
ーマを含む、いくつかの病気および病態の発症機序に関与している。したがって、ＫＩＴ
を阻害する治療剤、特に突然変異型ＫＩＴを阻害する薬物を開発する必要がある。
【0003】
血小板由来成長因子受容体（Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａ
ｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーのメンバ
ーとしての細胞表面チロシンキナーゼ受容体である。ＰＤＧＦサブユニットＰＤＧＦαと
ＰＤＧＦβは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、発達、および癌を含む多くの疾患を調節
する重要な因子である。ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖの突然変異は、通常は胃からの、異な
る消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）サブセットにおいて見出されている。Ｄ８４２Ｖの突然変
異は、チロシンキナーゼ阻害剤耐性と関連していることが知られている。
ｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーのメンバ
ーとしての細胞表面チロシンキナーゼ受容体である。ＰＤＧＦサブユニットＰＤＧＦαと
ＰＤＧＦβは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、発達、および癌を含む多くの疾患を調節
する重要な因子である。ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖの突然変異は、通常は胃からの、異な
る消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）サブセットにおいて見出されている。Ｄ８４２Ｖの突然変
異は、チロシンキナーゼ阻害剤耐性と関連していることが知られている。
【0004】
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は、チロシンキナーゼ受容体ＫＩＴ（ＣＤ１１７）または
血小板由来成長因子受容体αポリペプチド（ＰＤＧＦＲα）の突然変異によって引き起こ
される、カハール（Ｃａｊａｌ）間質細胞または共通な前駆細胞において発生するまれな
癌であり、ＧＩＳＴの８０％～８５％は、エクソン１１、エクソン９、エクソン１３、お
よびエクソン１７などのまれな変異部位を含む、ＫＩＴ遺伝子の突然変異であり、ＰＤＧ
ＦＲα遺伝子の突然変異は、５％～１０％を占め、エクソン１８およびエクソン１２の突
然変異によく見られている。
血小板由来成長因子受容体αポリペプチド（ＰＤＧＦＲα）の突然変異によって引き起こ
される、カハール（Ｃａｊａｌ）間質細胞または共通な前駆細胞において発生するまれな
癌であり、ＧＩＳＴの８０％～８５％は、エクソン１１、エクソン９、エクソン１３、お
よびエクソン１７などのまれな変異部位を含む、ＫＩＴ遺伝子の突然変異であり、ＰＤＧ
ＦＲα遺伝子の突然変異は、５％～１０％を占め、エクソン１８およびエクソン１２の突
然変異によく見られている。
【0005】
アバプリチニブ（Ａｖａｐｒｉｔｉｎｉｂ）（別名ＢＬＵ－２８５、化学名は（Ｓ）－
１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン
－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミンであり、次の構造式を持つ）は、米国
のＢｌｕｅｐｒｉｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発され
た経口的な低分子薬物であり、高選択性のＰＤＧＦＲαおよびＫＩＴ阻害剤であり、ＫＩ
ＴおよびＰＤＧＦＲαの突然変異（ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ、ＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｖおよび
ＫＩＴエクソン１７の突然変異などを含む）に対して活性を示し、現在、第Ｉ相臨床段階
にある。２０１７年６月に、アバプリチニブは、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ突然変異を有
する切除不能または転移性ＧＩＳＴ患者の治療のための、ＦＤＡブレークスルー療法の認
定を得た。これまで、ＦＤＡは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）と全身性肥満細胞過形成（
ＳＭ）の治療に使用するためのアバプリチニブのオーファンドラッグの資格を授与してき
た。
１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン
－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミンであり、次の構造式を持つ）は、米国
のＢｌｕｅｐｒｉｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発され
た経口的な低分子薬物であり、高選択性のＰＤＧＦＲαおよびＫＩＴ阻害剤であり、ＫＩ
ＴおよびＰＤＧＦＲαの突然変異（ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ、ＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｖおよび
ＫＩＴエクソン１７の突然変異などを含む）に対して活性を示し、現在、第Ｉ相臨床段階
にある。２０１７年６月に、アバプリチニブは、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ突然変異を有
する切除不能または転移性ＧＩＳＴ患者の治療のための、ＦＤＡブレークスルー療法の認
定を得た。これまで、ＦＤＡは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）と全身性肥満細胞過形成（
ＳＭ）の治療に使用するためのアバプリチニブのオーファンドラッグの資格を授与してき
た。
【0006】
【化1】
【0007】
不十分な吸収、分布、代謝、および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性は、多くの薬剤候補
の臨床試験の失敗を引き起こす主な原因であることが知られている。現在市販されている
多くの薬物も、ＡＤＭＥの特性が悪いため、それらの適用範囲が制限されている。薬物の
急速な代謝は、本来疾患を効率よく治療できる多くの薬物が、体内代謝からの除去が速す
ぎるために、薬物化し難いという結果をもたらし得る。薬物の迅速なクリアランスの問題
は頻繁または高用量の投与によって解決されるものの、その方法では患者のコンプライア
ンスの悪さ、高用量の投与による副作用、および治療コストの上昇などの問題を引き起こ
す可能性がある。さらに、急速に代謝される薬物はまた、患者を有害な毒性または反応性
代謝物に曝露させる場合がある。
の臨床試験の失敗を引き起こす主な原因であることが知られている。現在市販されている
多くの薬物も、ＡＤＭＥの特性が悪いため、それらの適用範囲が制限されている。薬物の
急速な代謝は、本来疾患を効率よく治療できる多くの薬物が、体内代謝からの除去が速す
ぎるために、薬物化し難いという結果をもたらし得る。薬物の迅速なクリアランスの問題
は頻繁または高用量の投与によって解決されるものの、その方法では患者のコンプライア
ンスの悪さ、高用量の投与による副作用、および治療コストの上昇などの問題を引き起こ
す可能性がある。さらに、急速に代謝される薬物はまた、患者を有害な毒性または反応性
代謝物に曝露させる場合がある。
【0008】
アバプリチニブはＧＩＳＴおよびＳＭを高選択的なＰＤＧＦＲαおよびＫＩＴ阻害剤と
して効果的に治療することができるが、この分野では、未だ深刻な臨床的要求は満たされ
ず、ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲα媒介性疾患を治療でき、良好な経口バイオアベイ
ラビリティを有し、製薬性を有する新規化合物を見出すことは、依然として挑戦的な課題
である。したがって、本分野において、治療剤として適切な突然変異ＫＩＴおよび／また
はＰＤＧＦＲα媒介性疾患に対する選択的阻害活性、および／またはより良好な薬力学／
薬物動態を有する化合物の開発が依然として必要とされており、本発明は、そのような化
合物を提供する。
して効果的に治療することができるが、この分野では、未だ深刻な臨床的要求は満たされ
ず、ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲα媒介性疾患を治療でき、良好な経口バイオアベイ
ラビリティを有し、製薬性を有する新規化合物を見出すことは、依然として挑戦的な課題
である。したがって、本分野において、治療剤として適切な突然変異ＫＩＴおよび／また
はＰＤＧＦＲα媒介性疾患に対する選択的阻害活性、および／またはより良好な薬力学／
薬物動態を有する化合物の開発が依然として必要とされており、本発明は、そのような化
合物を提供する。
【発明の概要】
【0009】
上記の技術的課題に対して、本発明は、ＫＩＴおよび／又はＰＤＧＦＲαキナーゼ阻害
活性がより良好であり、並びに薬物耐性突然変異ＫＩＴエキソン１７突然変異、ＫＩＴ
Ｄ８１６Ｖ、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖおよびそれらの三者に対する高い選択性を有し、
同時により低い副作用、より良好な薬物動態学的性能を有し、全身性肥満細胞症（ＳＭ）
、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性髄細胞性白血病（ＡＭＬ）の治療に有用な新規な重
水素で置換されたピロロトリアジン系化合物、並びにその組成物および使用を開示する。
活性がより良好であり、並びに薬物耐性突然変異ＫＩＴエキソン１７突然変異、ＫＩＴ
Ｄ８１６Ｖ、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖおよびそれらの三者に対する高い選択性を有し、
同時により低い副作用、より良好な薬物動態学的性能を有し、全身性肥満細胞症（ＳＭ）
、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性髄細胞性白血病（ＡＭＬ）の治療に有用な新規な重
水素で置換されたピロロトリアジン系化合物、並びにその組成物および使用を開示する。
【0010】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語とは、式（Ｉ）で表される
化合物を意味する。この用語はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、プロド
ラッグ、水和物または溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体も含む。
化合物を意味する。この用語はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、プロド
ラッグ、水和物または溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体も含む。
【0011】
これに対し、本発明は、以下の技術的解決策を採用する。
【0012】
本発明の第１の側面では、式（Φ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロ
ドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体が提供
される。
ドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体が提供
される。
【0013】
【化2】
【0014】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素ま
たは重水素から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから
選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、そ
れぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記式の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素ま
たは重水素から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから
選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、そ
れぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記式の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである。
【0015】
本発明は、別の側面において、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む
医薬組成物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物が、有効量で前記医薬組成物
中に提供される。ある実施形態では、本発明の化合物は、治療的有効量で提供される。あ
る実施形態では、本発明の化合物は、予防的有効量で提供される。ある実施形態では、前
記医薬組成物は、さらにエクソン９またはエクソン１１に突然変異を有する突然変異ＫＩ
Ｔに対して活性を有する他の治療剤を含む。
医薬組成物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物が、有効量で前記医薬組成物
中に提供される。ある実施形態では、本発明の化合物は、治療的有効量で提供される。あ
る実施形態では、本発明の化合物は、予防的有効量で提供される。ある実施形態では、前
記医薬組成物は、さらにエクソン９またはエクソン１１に突然変異を有する突然変異ＫＩ
Ｔに対して活性を有する他の治療剤を含む。
【0016】
本発明は、別の側面において、薬学的に許容される賦形剤を本発明の化合物と混合して
医薬組成物を形成するステップを含む、上記のような医薬組成物の製造方法を提供する。
医薬組成物を形成するステップを含む、上記のような医薬組成物の製造方法を提供する。
【0017】
本発明はまた、別の側面において、対象においてＫＩＴによって媒介される疾患を治療
する方法を提供することに関する。この方法は、該当対象に本発明の化合物または医薬組
成物の治療的有効量を投与することを含む。ある実施形態では、前記ＫＩＴは、エクソン
９に突然変異を有する。ある実施形態では、前記ＫＩＴは、エクソン１１に突然変異を有
する。ある実施形態では、前記ＫＩＴは、エクソン１７に突然変異を有する。ある実施形
態では、前記ＫＩＴは、残基８１６で突然変異している。ある実施形態では、前記化合物
は、経口、皮下、静脈内または筋肉内に投与される。ある実施形態では、前記化合物は、
長期的に投与される。ある実施形態では、ＫＩＴ媒介性疾患は、肥満細胞症、消化管間質
腫瘍、または急性髄細胞性白血病である。
する方法を提供することに関する。この方法は、該当対象に本発明の化合物または医薬組
成物の治療的有効量を投与することを含む。ある実施形態では、前記ＫＩＴは、エクソン
９に突然変異を有する。ある実施形態では、前記ＫＩＴは、エクソン１１に突然変異を有
する。ある実施形態では、前記ＫＩＴは、エクソン１７に突然変異を有する。ある実施形
態では、前記ＫＩＴは、残基８１６で突然変異している。ある実施形態では、前記化合物
は、経口、皮下、静脈内または筋肉内に投与される。ある実施形態では、前記化合物は、
長期的に投与される。ある実施形態では、ＫＩＴ媒介性疾患は、肥満細胞症、消化管間質
腫瘍、または急性髄細胞性白血病である。
【0018】
本発明はまた、別の側面において、対象においてＰＤＦＧＲαによって媒介される疾患
を治療する方法を提供することに関する。この方法は、該当対象に本発明の化合物または
医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。ある実施形態では、ＰＤＦＧＲαは、
エクソン１８に突然変異を有する。ある実施形態では、ＰＤＦＧＲαは、残基８４２で突
然変異している。ある実施形態では、前記化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内に
投与される。ある実施形態では、前記化合物は、長期的に投与される。ある実施形態では
、突然変異ＰＤＦＧＲα媒介性疾患は、肥満細胞症、消化管間質腫瘍、または急性髄細胞
性白血病である。
を治療する方法を提供することに関する。この方法は、該当対象に本発明の化合物または
医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。ある実施形態では、ＰＤＦＧＲαは、
エクソン１８に突然変異を有する。ある実施形態では、ＰＤＦＧＲαは、残基８４２で突
然変異している。ある実施形態では、前記化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内に
投与される。ある実施形態では、前記化合物は、長期的に投与される。ある実施形態では
、突然変異ＰＤＦＧＲα媒介性疾患は、肥満細胞症、消化管間質腫瘍、または急性髄細胞
性白血病である。
【0019】
本発明の他の目的および利点は、以下の発明を実施するための形態、実施例および特許
請求の範囲から当業者には明らかであろう。
請求の範囲から当業者には明らかであろう。
【0020】
定義
本明細書において、「重水素化」とは、特に断りのない限り、化合物または基のうちの
１つ以上の水素が重水素で置換されていることを意味し、重水素化は、一置換、二置換、
多置換、または全置換であり得る。「１つ以上の重水素化」という用語は、「１回以上の
重水素化」と互換的に使用される。
本明細書において、「重水素化」とは、特に断りのない限り、化合物または基のうちの
１つ以上の水素が重水素で置換されていることを意味し、重水素化は、一置換、二置換、
多置換、または全置換であり得る。「１つ以上の重水素化」という用語は、「１回以上の
重水素化」と互換的に使用される。
【0021】
本明細書において、「非重水素化化合物」とは、特に断りのない限り、重水素原子の含
有割合が天然の重水素同位体含有量（０．０１５％）以下である化合物を意味する。
有割合が天然の重水素同位体含有量（０．０１５％）以下である化合物を意味する。
【0022】
「薬学的に許容される塩」という用語とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の
毒性、刺激、アレルギーなどなしにヒトおよび下等動物の組織との接触に適しており、妥
当な利益／危険比に見合うそれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、本分野でよ
く知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．によってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７） ６６：１－１９に詳細に記載されている薬学
的に許容される塩。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機
の酸並びに塩基から誘導される塩が含まれる。
毒性、刺激、アレルギーなどなしにヒトおよび下等動物の組織との接触に適しており、妥
当な利益／危険比に見合うそれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、本分野でよ
く知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．によってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７） ６６：１－１９に詳細に記載されている薬学
的に許容される塩。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機
の酸並びに塩基から誘導される塩が含まれる。
【0023】
本発明の化合物は、アモルファスまたは結晶形態であり得る。さらに、本発明の化合物
は、１つ以上の結晶形態で存在し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物のアモル
ファスまたは結晶形態の全てをその範囲内に含む。「結晶形」という用語とは、一般的に
固体状態での医薬品原材料の存在形態として表現される、化学薬物分子の異なる配列態式
を意味する。一種の薬物は、多種の結晶性物質の状態で存在する可能性があり、同じ薬物
の異なる結晶形は、体内での溶解および吸収が異なる可能性があり、製剤の溶出および放
出に影響を与える可能性がある。
は、１つ以上の結晶形態で存在し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物のアモル
ファスまたは結晶形態の全てをその範囲内に含む。「結晶形」という用語とは、一般的に
固体状態での医薬品原材料の存在形態として表現される、化学薬物分子の異なる配列態式
を意味する。一種の薬物は、多種の結晶性物質の状態で存在する可能性があり、同じ薬物
の異なる結晶形は、体内での溶解および吸収が異なる可能性があり、製剤の溶出および放
出に影響を与える可能性がある。
【0024】
「結晶形」という用語とは、一般的に固体状態での医薬品原材料の存在形態として表現
される、化学薬物分子の異なる配列態式を意味する。一種の薬物は、多種の結晶性物質の
状態で存在する可能性があり、同じ薬物の異なる結晶形は、体内での溶解および吸収が異
なる可能性があり、製剤の溶出および放出に影響を与える可能性がある。
される、化学薬物分子の異なる配列態式を意味する。一種の薬物は、多種の結晶性物質の
状態で存在する可能性があり、同じ薬物の異なる結晶形は、体内での溶解および吸収が異
なる可能性があり、製剤の溶出および放出に影響を与える可能性がある。
【0025】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の
男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例え
ば、若年成人、中年成人または高齢者））および／または非ヒト動物、例えば哺乳類、例
えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げ
っ歯類、ネコおよび／またはイヌを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態
では、対象はヒトである。他の実施形態では、対象は非ヒト動物である。
男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例え
ば、若年成人、中年成人または高齢者））および／または非ヒト動物、例えば哺乳類、例
えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げ
っ歯類、ネコおよび／またはイヌを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態
では、対象はヒトである。他の実施形態では、対象は非ヒト動物である。
【0026】
「疾患」、「障害」および「病気」は、本明細書では互換的に使用される。
【0027】
特に断りのない限り、本明細書で使用される「治療」という用語は、対象が特定の疾患
、障害、または病気を有する場合に生じる疾患、障害、または病気の重症度を低下させる
か、あるいは疾患、障害、または病気の進行を遅延させる作用（「治療的処置」）と、対
象が特定の疾患、障害、または病気を有することを始める前に生じる作用（「予防的処置
」）とを含む。
、障害、または病気を有する場合に生じる疾患、障害、または病気の重症度を低下させる
か、あるいは疾患、障害、または病気の進行を遅延させる作用（「治療的処置」）と、対
象が特定の疾患、障害、または病気を有することを始める前に生じる作用（「予防的処置
」）とを含む。
【0028】
一般に、化合物の「有効量」とは、標的生物学的反応を引き起こすのに十分な量を意味
する。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、例えば、生物学的
標的、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与の様式、並びに対象の年齢、健康状態お
よび症状に依存して変化し得る。有効量は、治療的および予防性治療的有効量を含む。
する。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、例えば、生物学的
標的、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与の様式、並びに対象の年齢、健康状態お
よび症状に依存して変化し得る。有効量は、治療的および予防性治療的有効量を含む。
【0029】
特に断りのない限り、本明細書で使用される化合物の「治療的有効量」は、疾患、障害
または病気の治療の間に治療上の利益を提供するのに十分な量、あるいは疾患、障害、ま
たは病気に関連する１つ以上の症状を遅延かもしくは最小化させる。化合物の治療的有効
量とは、疾患、障害、または病気の治療の間に治療的利益を提供する、単独で、または他
の治療と組み合わせて使用される治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は
、全体的な治療を改善する、疾患または病気の症状または原因を減少または回避する、ま
たは他の治療剤の治療効果を増強する量を含み得る。
または病気の治療の間に治療上の利益を提供するのに十分な量、あるいは疾患、障害、ま
たは病気に関連する１つ以上の症状を遅延かもしくは最小化させる。化合物の治療的有効
量とは、疾患、障害、または病気の治療の間に治療的利益を提供する、単独で、または他
の治療と組み合わせて使用される治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は
、全体的な治療を改善する、疾患または病気の症状または原因を減少または回避する、ま
たは他の治療剤の治療効果を増強する量を含み得る。
【0030】
特に断りのない限り、本明細書で使用する化合物の「予防的有効量」は、疾患、障害も
しくは病気を予防するのに十分な量、または疾患、障害もしくは病気に関連する１つ以上
の症状を予防するのに十分な量、または疾患、障害もしくは病気の再発を予防する量であ
る。化合物の予防的有効量とは、疾患、障害、または病気の予防の間に予防上の利益を提
供する、単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用される治療剤の量を意味する。「予
防的有効量」という用語は、全体的な予防を改善する量、または他の予防剤の予防効果を
増強する量を含み得る。
しくは病気を予防するのに十分な量、または疾患、障害もしくは病気に関連する１つ以上
の症状を予防するのに十分な量、または疾患、障害もしくは病気の再発を予防する量であ
る。化合物の予防的有効量とは、疾患、障害、または病気の予防の間に予防上の利益を提
供する、単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用される治療剤の量を意味する。「予
防的有効量」という用語は、全体的な予防を改善する量、または他の予防剤の予防効果を
増強する量を含み得る。
【0031】
「組み合わせ」および関連用語とは、本発明の治療剤が同時または逐次に投与されるこ
とを意味する。例えば、本発明の化合物は、他の治療剤と別々の単位剤形で同時または逐
次に投与され、または他の治療剤とともに単一の単位剤形で同時に投与され得る。
とを意味する。例えば、本発明の化合物は、他の治療剤と別々の単位剤形で同時または逐
次に投与され、または他の治療剤とともに単一の単位剤形で同時に投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【0032】
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Φ）の化合物、式（Ｉ）の化
合物および式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー
、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または活
性代謝物を意味する。
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Φ）の化合物、式（Ｉ）の化
合物および式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー
、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または活
性代謝物を意味する。
【0033】
一つの実施形態では、本発明は、式（Φ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に
関する。
、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に
関する。
【0034】
【化3】
【0035】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素ま
たは重水素から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから
選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、そ
れぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記式の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素ま
たは重水素から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから
選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、そ
れぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記式の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである。
【0036】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、上記の化合
物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、
立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、
立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【0037】
【化4】
【0038】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素ま
たは重水素から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから
選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、そ
れぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記式の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素ま
たは重水素から選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから
選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、そ
れぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記式の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである。
【0039】
一つのある実施形態において、重水素化位置での重水素の重水素同位体の含有量は、天
然重水素同位体の含有量よりも少なくとも０．０１５％を超え、好ましくは３０％を超え
、より好ましくは５０％を超え、より好ましく７５％を超え、より好ましくは９５％を超
え、より好ましくは９９％を超える。
然重水素同位体の含有量よりも少なくとも０．０１５％を超え、好ましくは３０％を超え
、より好ましくは５０％を超え、より好ましく７５％を超え、より好ましくは９５％を超
え、より好ましくは９９％を超える。
【0040】
具体的には、本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ
１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｘ１およびＸ
２は、それぞれ重水素化位置における重水素同位体の含有量が、少なくとも５％であり、
好ましくは１０％を超え、より好ましくは１５％を超え、より好ましくは２０％を超え、
より好ましくは２５％を超え、より好ましくは３０％を超え、より好ましくは３５％を超
え、より好ましくは４０％を超え、より好ましくは４５％を超え、より好ましくは５０％
を超え、より好ましくは５５％を超え、より好ましくは６０％を超え、より好ましくは６
５％を超え、より好ましくは７０％を超え、より好ましくは７５％を超え、より好ましく
は８０％を超え、より好ましくは８５％を超え、より好ましくは９０％を超え、より好ま
しくは９５％を超え、より好ましくは９９％を超える。
１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｘ１およびＸ
２は、それぞれ重水素化位置における重水素同位体の含有量が、少なくとも５％であり、
好ましくは１０％を超え、より好ましくは１５％を超え、より好ましくは２０％を超え、
より好ましくは２５％を超え、より好ましくは３０％を超え、より好ましくは３５％を超
え、より好ましくは４０％を超え、より好ましくは４５％を超え、より好ましくは５０％
を超え、より好ましくは５５％を超え、より好ましくは６０％を超え、より好ましくは６
５％を超え、より好ましくは７０％を超え、より好ましくは７５％を超え、より好ましく
は８０％を超え、より好ましくは８５％を超え、より好ましくは９０％を超え、より好ま
しくは９５％を超え、より好ましくは９９％を超える。
【0041】
一つのある実施形態では、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は
、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される」ということは、Ｒ１が水素また
は重水素から選択され、Ｒ２が水素または重水素から選択され、Ｒ３が水素または重水素
から選択される、と同様に、Ｒ８が水素または重水素から選択されるまでの技術的解決策
を含む。より具体的には、Ｒ１が水素またはＲ１が重水素であり、Ｒ２が水素またはＲ２
が重水素であり、Ｒ３が水素またはＲ３が重水素である、と同様に、Ｒ８が水素またはＲ
８が重水素であるまでの技術的解決策を含む。
、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される」ということは、Ｒ１が水素また
は重水素から選択され、Ｒ２が水素または重水素から選択され、Ｒ３が水素または重水素
から選択される、と同様に、Ｒ８が水素または重水素から選択されるまでの技術的解決策
を含む。より具体的には、Ｒ１が水素またはＲ１が重水素であり、Ｒ２が水素またはＲ２
が重水素であり、Ｒ３が水素またはＲ３が重水素である、と同様に、Ｒ８が水素またはＲ
８が重水素であるまでの技術的解決策を含む。
【0042】
別のある実施形態では、「Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＤ３、Ｃ
ＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される」ということは、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２
またはＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択
される技術的解決策を含む。より具体的には、Ｘ１がＣＨ３、Ｘ１がＣＤ３、Ｘ１がＣＨ
Ｄ２またはＸ１がＣＨ２Ｄであり、Ｘ２がＣＨ３、Ｘ２がＣＤ３、Ｘ２がＣＨＤ２または
Ｘ２がＣＨ２Ｄでる技術的解決策を含む。
ＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される」ということは、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２
またはＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択
される技術的解決策を含む。より具体的には、Ｘ１がＣＨ３、Ｘ１がＣＤ３、Ｘ１がＣＨ
Ｄ２またはＸ１がＣＨ２Ｄであり、Ｘ２がＣＨ３、Ｘ２がＣＤ３、Ｘ２がＣＨＤ２または
Ｘ２がＣＨ２Ｄでる技術的解決策を含む。
【0043】
別のある実施形態では、「Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、
Ｙ１０およびＹ１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオ
ロメチルから選択される」ということは、Ｙ１が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフ
ルオロメチルから選択され、Ｙ２が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチル
から選択され、Ｙ３が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され
る、と同様に、Ｙ１１が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択さ
れるまでの技術的解決策を含む。より具体的には、Ｙ１が水素、Ｙ１が重水素、Ｙ１がハ
ロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＹ１がトリフルオロメチルであり、Ｙ２が水素
、Ｙ２が重水素、Ｙ２がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＹ２がトリフルオロ
メチルであり、Ｙ３が水素、Ｙ３が重水素、Ｙ３がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）
またはＹ３がトリフルオロメチルである、と同様に、Ｙ１１が水素、Ｙ１１が重水素、Ｙ
１１がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＹ１１がトリフルオロメチルであるま
での技術的解決策を含む。
Ｙ１０およびＹ１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオ
ロメチルから選択される」ということは、Ｙ１が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフ
ルオロメチルから選択され、Ｙ２が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチル
から選択され、Ｙ３が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され
る、と同様に、Ｙ１１が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択さ
れるまでの技術的解決策を含む。より具体的には、Ｙ１が水素、Ｙ１が重水素、Ｙ１がハ
ロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＹ１がトリフルオロメチルであり、Ｙ２が水素
、Ｙ２が重水素、Ｙ２がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＹ２がトリフルオロ
メチルであり、Ｙ３が水素、Ｙ３が重水素、Ｙ３がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）
またはＹ３がトリフルオロメチルである、と同様に、Ｙ１１が水素、Ｙ１１が重水素、Ｙ
１１がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＹ１１がトリフルオロメチルであるま
での技術的解決策を含む。
【0044】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がそれぞれ独立して水素または重水素
から選択され、かつ、Ｒ１～Ｒ８、Ｘ１およびＸ２が上記で定義した通りであり、付加的
な条件は前記化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ
）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物
もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
から選択され、かつ、Ｒ１～Ｒ８、Ｘ１およびＸ２が上記で定義した通りであり、付加的
な条件は前記化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ
）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物
もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【0045】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がそれぞれ独立して水素または重水素
から選択され、かつ、Ｒ１～Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ
１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記
化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（
ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒
和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
から選択され、かつ、Ｒ１～Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ
１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記
化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（
ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒
和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【0046】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ
８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立し
てＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、付加的な条件は前記化合物が
少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の
化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結
晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立し
てＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、付加的な条件は前記化合物が
少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の
化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結
晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【0047】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ
８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立し
てＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも１つの重水
素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬
学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もし
くは同位体変異体に関する。
８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立し
てＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも１つの重水
素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬
学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もし
くは同位体変異体に関する。
【0048】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ
４がともに水素または重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素または重水素であり、Ｘ１
およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化
合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（Ｉ
Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和
物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
４がともに水素または重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素または重水素であり、Ｘ１
およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化
合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（Ｉ
Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和
物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。
【0049】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ
４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素または重水素であり、Ｘ１およびＸ２が
それぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なく
とも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、
立体異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水
素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ
、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、か
つ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ
３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ
４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ
２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水
素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＨ３
である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、
Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、
「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８
がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、または「Ｙ
１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がと
もに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」技術的解決策を含
む。
４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素または重水素であり、Ｘ１およびＸ２が
それぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なく
とも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、
立体異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水
素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ
、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、か
つ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ
３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ
４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ
２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水
素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＨ３
である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、
Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、
「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８
がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、または「Ｙ
１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素であり、Ｒ５～Ｒ８がと
もに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」技術的解決策を含
む。
【0050】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ
４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素または重水素であり、Ｘ１およびＸ２
がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Φ）、式（Ｉ）または式（
ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒
和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ
１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに
水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がとも
に水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり
、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であ
り、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ
１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３
であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４
がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、
Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに
重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣ
Ｄ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素で
あり、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＨ３であ
る」、または「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であ
り、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＤ３である
」技術的解決策を含む。別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素で
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ８がともに水素または重水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独
立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも１つの
重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体
もしくは同位体変異体に関する。
４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素または重水素であり、Ｘ１およびＸ２
がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される、式（Φ）、式（Ｉ）または式（
ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒
和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ
１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに
水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がとも
に水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり
、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であ
り、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ
１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３
であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４
がともに重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、
Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに
重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣ
Ｄ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素で
あり、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＨ３であ
る」、または「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに重水素であ
り、Ｒ５～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＤ３である
」技術的解決策を含む。別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素で
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ８がともに水素または重水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独
立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも１つの
重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体
もしくは同位体変異体に関する。
【0051】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ
８がともに水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択
され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（
Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラ
ッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。よ
り具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに水素であり、か
つ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｒ１～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、「
Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３
であり、Ｘ２はＣＤ３である」技術的解決策を含む。
８がともに水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択
され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（
Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラ
ッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。よ
り具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに水素であり、か
つ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｒ１～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＨ３である」、「
Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３
であり、Ｘ２はＣＤ３である」技術的解決策を含む。
【0052】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、かつ、Ｒ１～Ｒ
８がともに重水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選
択される、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異
体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに
重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がと
もに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２は
ＣＨ３である」または「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに重水素で
あり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」技術的解決策を含む。
８がともに重水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選
択される、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異
体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに
重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＨ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がと
もに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに重水素であり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２は
ＣＨ３である」または「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｒ１～Ｒ８がともに重水素で
あり、かつ、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｘ２はＣＤ３である」技術的解決策を含む。
【0053】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３で
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素または重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素また
は重水素であり、Ｘ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条
件は前記化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）ま
たは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もし
くは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「
Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり
、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であ
り、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、
Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ
、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１
～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、
Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ１～
Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ
２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」ことを含む。
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ４がともに水素または重水素であり、Ｒ５～Ｒ８がともに水素また
は重水素であり、Ｘ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条
件は前記化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）ま
たは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もし
くは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「
Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり
、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であ
り、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、
Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ
、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１
～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、
Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ１～
Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ
２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＨ３であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」ことを含む。
【0054】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＤ３で
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がそれ
ぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも
１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体
異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素で
あり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり
、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、か
つ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ
１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり
、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり
、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ
２がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ１～
Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ
２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに重水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ
、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」ことを含む。
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がそれ
ぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも
１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体
異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素で
あり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり
、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、か
つ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ
１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり
、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり
、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ
２がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ１～
Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ
２がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに重水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、かつ
、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」ことを含む。
【0055】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＨ３で
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がそれ
ぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも
１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体
異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素で
あり、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり
、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、か
つ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ
１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり
、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり
、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ
１がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１
～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、
Ｘ１がＣＤ３である」ことを含む。
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がそれ
ぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも
１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体
異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素で
あり、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり
、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、か
つ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、Ｘ２がＣＤ３である」、「Ｙ
１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり
、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり
、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ
１がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１
～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＨ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、
Ｘ１がＣＤ３である」ことを含む。
【0056】
別のある実施形態では、本発明は、Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＤ３で
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がそれ
ぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも
１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体
異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素で
あり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり
、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、か
つ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、Ｘ１がＣＤ３である」、「Ｙ
１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり
、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり
、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ
１がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＤ３である」、「Ｙ１～
Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ
１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに重水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ
、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＤ３である」ことを含む。
あり、かつ、Ｒ１～Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がそれ
ぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、付加的な条件は前記化合物が少なくとも
１つの重水素原子を含むことである、式（Φ）、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体
異性体もしくは同位体変異体に関する。より具体的には、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素で
あり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり
、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、か
つ、Ｒ１～Ｒ４が水素であり、Ｒ５～Ｒ８が重水素であり、Ｘ１がＣＤ３である」、「Ｙ
１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり
、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり
、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ４が重水素であり、Ｒ５～Ｒ８が水素であり、Ｘ
１がＣＤ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、
Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに水素であり、
Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＤ３である」、「Ｙ１～
Ｙ１１がともに水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ、Ｒ１～Ｒ８が重水素であり、Ｘ
１がＣＨ３である」、「Ｙ１～Ｙ１１がともに重水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、かつ
、Ｒ１～Ｒ８が水素であり、Ｘ１がＣＤ３である」ことを含む。
【0057】
本発明の好ましい実施形態として、前記化合物は、以下の構造のいずれか、またはその
薬学的に許容される塩であるが、以下の構造に限定されない。
薬学的に許容される塩であるが、以下の構造に限定されない。
【0058】
【化5】
【0059】
【化6】
【0060】
【化7】
【0061】
【化8】
【0062】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。本発明は
、本発明の範囲内に入るような、そのシスおよびトランス異性体、Ｒ－およびＳ－エナン
チオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、ラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物
を含む、全てのそのような化合物を網羅する。アルキル基などの置換基には、さらなる不
斉炭素原子が存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明
に含まれることが意図される。
、本発明の範囲内に入るような、そのシスおよびトランス異性体、Ｒ－およびＳ－エナン
チオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、ラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物
を含む、全てのそのような化合物を網羅する。アルキル基などの置換基には、さらなる不
斉炭素原子が存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明
に含まれることが意図される。
【0063】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望まれる場合、それは、不斉合成
によって製造することができるか、または得られたジアステレオマー混合物を分離して補
助基を解離させて、純粋な所望のエナンチオマーを提供する、キラル補助剤を使用して誘
導体化することができる。あるいは、分子内にアミノ基などの塩基性官能基またはカルボ
キシル基などの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオ
マー塩を形成し、次いで、そのようにして形成されたジアステレオマーを、本分野で周知
の分布結晶化またはクロマトグラフィー手段によって分割し、次いで、純粋なエナンチオ
マーが回収される。
によって製造することができるか、または得られたジアステレオマー混合物を分離して補
助基を解離させて、純粋な所望のエナンチオマーを提供する、キラル補助剤を使用して誘
導体化することができる。あるいは、分子内にアミノ基などの塩基性官能基またはカルボ
キシル基などの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオ
マー塩を形成し、次いで、そのようにして形成されたジアステレオマーを、本分野で周知
の分布結晶化またはクロマトグラフィー手段によって分割し、次いで、純粋なエナンチオ
マーが回収される。
【0064】
特に明記しない限り、開示された化合物が、立体化学を特定せずに命名されるか、また
は構造によって示され、１つ以上のキラル中心を有する場合、該当化合物の全ての立体異
性体およびそのエナンチオマー混合物を表すと理解されるべきである。
は構造によって示され、１つ以上のキラル中心を有する場合、該当化合物の全ての立体異
性体およびそのエナンチオマー混合物を表すと理解されるべきである。
【0065】
組成物の「エナンチオマー過剰率」又は「エナンチオマー過剰百分率」は、以下に示す
一般式を使用して算出することができる。以下に示す実施例では、組成物は、９０％の一
方のエナンチオマー（例えば、Ｓエナンチオマー）および１０％の他方のエナンチオマー
（例えば、Ｒエナンチオマー）を含有する。
一般式を使用して算出することができる。以下に示す実施例では、組成物は、９０％の一
方のエナンチオマー（例えば、Ｓエナンチオマー）および１０％の他方のエナンチオマー
（例えば、Ｒエナンチオマー）を含有する。
【0066】
【数1】
【0067】
したがって、９０％の一方のエナンチオマーおよび１０％の他方のエナンチオマーを含
有する組成物は、８０％のエナンチオマー過剰率を有すると記載されている。
有する組成物は、８０％のエナンチオマー過剰率を有すると記載されている。
【0068】
本明細書に記載の化合物または組成物は、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％
または９９％のエナンチオマー過剰率の化合物の一つ形態、例えば、Ｓ－エナンチオマー
を含有してもよい。換言すれば、そのような化合物または組成物は、Ｒ－エナンチオマー
に対してエナンチオマー過剰率のＳエナンチオマーを含有する。
または９９％のエナンチオマー過剰率の化合物の一つ形態、例えば、Ｓ－エナンチオマー
を含有してもよい。換言すれば、そのような化合物または組成物は、Ｒ－エナンチオマー
に対してエナンチオマー過剰率のＳエナンチオマーを含有する。
【0069】
当業者は、有機化合物が溶媒と複合体を形成し、それが該当溶媒中で反応するか、また
は該当溶媒から沈殿または結晶化することを理解するであろう。これらの複合体は、「溶
媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、
本発明の化合物の全ての溶媒和物を網羅する。
は該当溶媒から沈殿または結晶化することを理解するであろう。これらの複合体は、「溶
媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、
本発明の化合物の全ての溶媒和物を網羅する。
【0070】
「溶媒和物」という用語とは、一般に溶媒分解反応によって形成される、溶媒と結合し
た化合物またはその塩の形態を意味する。この物理的な会合には、水素結合が含まれる場
合がある。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、エ
ーテルなどが含まれる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶形態で製造することが
でき、また溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物には、薬学的に許容される溶媒和物が含
まれ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物がさらに含まれる。いくつかの場
合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込
まれているときに、単離されることができる。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物およ
び単離可能な溶媒和物を含む。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物およびメ
タノール和物が含まれる。
た化合物またはその塩の形態を意味する。この物理的な会合には、水素結合が含まれる場
合がある。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、エ
ーテルなどが含まれる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶形態で製造することが
でき、また溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物には、薬学的に許容される溶媒和物が含
まれ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物がさらに含まれる。いくつかの場
合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込
まれているときに、単離されることができる。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物およ
び単離可能な溶媒和物を含む。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物およびメ
タノール和物が含まれる。
【0071】
「水和物」という用語とは、水と結合した化合物を意味する。一般に、化合物の水和物
に含まれる水分子の数と、該当水和物中の該当化合物の分子数との比率によって決定され
る。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中、Ｒは該当化合
物であり、ｘは０より大きい数である）で表すことができる。所定の化合物は、例えば、
１水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０より大きく１より小さい数であり、例え
ば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ）である）および多水和物（ｘは１より大きい数であり
、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ）である）を含む、
１種以上の水和物タイプを形成してもよい。
に含まれる水分子の数と、該当水和物中の該当化合物の分子数との比率によって決定され
る。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中、Ｒは該当化合
物であり、ｘは０より大きい数である）で表すことができる。所定の化合物は、例えば、
１水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０より大きく１より小さい数であり、例え
ば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ）である）および多水和物（ｘは１より大きい数であり
、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ）である）を含む、
１種以上の水和物タイプを形成してもよい。
【0072】
本発明の化合物は、アモルファスまたは結晶形態（結晶多形）であり得る。さらに、本
発明の化合物は、１種以上の結晶形態で存在し得る。したがって、本発明は、本発明の化
合物のアモルファスまたは結晶形態の全てをその範囲内に含む。「結晶多形」という用語
とは、特定の結晶充填配置の化合物の結晶形態（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和
物）を意味する。すべての結晶多形は同じ元素組成を持っている。通常、異なる結晶形態
は、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光電特
性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の要
因により、結晶形態が支配的になる可能性がある。化合物の様々な結晶多形は、異なる条
件下での結晶化によって製造することができる。
発明の化合物は、１種以上の結晶形態で存在し得る。したがって、本発明は、本発明の化
合物のアモルファスまたは結晶形態の全てをその範囲内に含む。「結晶多形」という用語
とは、特定の結晶充填配置の化合物の結晶形態（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和
物）を意味する。すべての結晶多形は同じ元素組成を持っている。通常、異なる結晶形態
は、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光電特
性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の要
因により、結晶形態が支配的になる可能性がある。化合物の様々な結晶多形は、異なる条
件下での結晶化によって製造することができる。
【0073】
本発明は、式（Ｉ）に示されるものと同等であるが、原子質量または質量数が自然界で
通常の原子質量または質量数とは異なる原子によって１個以上の原子が置換されている、
同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に導入可能な同位体の例としては、例えば、水
素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２
Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ
、および３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含
有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物または前記プロドラッグの
薬学的に許容される塩が、すべて本発明の範囲内である。放射性同位体（例えば、３Ｈお
よび１４Ｃ）を導入するものなどの、ある同位体で標識された本発明の化合物は、薬物お
よび基質の組織分布アッセイに使用することができる。トリチウム（すなわち３Ｈ）およ
び炭素１４ （すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの製造および検出が容易であるため、
特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）による置換は、
代謝安定性がより高く、治療上の利益、例えばインビボ半減期の延長または必要とされる
用量の低減を提供し得るため、いくつかの場合において好ましいことがある。同位体で標
識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキーム
および／または実施例および製造例に開示されるプロセスを実施する際に、非同位体標識
された試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えることによって製造する
ことができる。
通常の原子質量または質量数とは異なる原子によって１個以上の原子が置換されている、
同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に導入可能な同位体の例としては、例えば、水
素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２
Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ
、および３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含
有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物または前記プロドラッグの
薬学的に許容される塩が、すべて本発明の範囲内である。放射性同位体（例えば、３Ｈお
よび１４Ｃ）を導入するものなどの、ある同位体で標識された本発明の化合物は、薬物お
よび基質の組織分布アッセイに使用することができる。トリチウム（すなわち３Ｈ）およ
び炭素１４ （すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの製造および検出が容易であるため、
特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）による置換は、
代謝安定性がより高く、治療上の利益、例えばインビボ半減期の延長または必要とされる
用量の低減を提供し得るため、いくつかの場合において好ましいことがある。同位体で標
識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキーム
および／または実施例および製造例に開示されるプロセスを実施する際に、非同位体標識
された試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えることによって製造する
ことができる。
【0074】
さらに、プロドラッグも本発明の文脈内に含まれる。本明細書で使用される「プロドラ
ッグ」という用語とは、例えば、血中での加水分解によって、体内で医学的効果を有する
その活性型に変換される化合物を意味する。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．Ｈ
ｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｖｏｌ．
１４、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒ
ｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、並びに
Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏ
ｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ
ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６） １９（２） １１５
－１３０に記載されており、それぞれの文書が参照により本明細書に組み込まれる。
ッグ」という用語とは、例えば、血中での加水分解によって、体内で医学的効果を有する
その活性型に変換される化合物を意味する。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．Ｈ
ｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｖｏｌ．
１４、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒ
ｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、並びに
Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏ
ｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ
ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６） １９（２） １１５
－１３０に記載されており、それぞれの文書が参照により本明細書に組み込まれる。
【0075】
プロドラッグは、共有結合した任意の本発明の化合物であり、そのようなプロドラッグ
が患者に投与されると、それは体内で親化合物を放出する。プロドラッグは、通常、官能
基を修飾することによって製造され、修飾は、該当修飾が慣習的な操作または体内での開
裂を通して親化合物を生成することができるように行われる。プロドラッグは、例えば、
ヒドロキシル基、アミノ基、またはチオール基が任意の基に結合している本発明の化合物
を含み、患者に投与されると、開裂してヒドロキシル基、アミノ基、またはチオール基を
形成することができる。したがって、プロドラッグの代表的な例としては、式（Ｉ）の化
合物のヒドロキシル基、チオール基、およびアミノ基官能基のアセテート／アミド、ホル
メート／アミド、およびベンゾエート／アミド誘導体が含まれるが、これらに限定されな
い。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合には、例えば、メチルエステル、エチルエス
テル等のエステルを使用することができる。エステルは、それ自身が活性的であってもよ
く、および／またはヒトの生体条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容され
る体内で加水分解可能なエステル基には、ヒトの体内で容易に分解されて親酸またはその
塩を放出するものが含まれる。
が患者に投与されると、それは体内で親化合物を放出する。プロドラッグは、通常、官能
基を修飾することによって製造され、修飾は、該当修飾が慣習的な操作または体内での開
裂を通して親化合物を生成することができるように行われる。プロドラッグは、例えば、
ヒドロキシル基、アミノ基、またはチオール基が任意の基に結合している本発明の化合物
を含み、患者に投与されると、開裂してヒドロキシル基、アミノ基、またはチオール基を
形成することができる。したがって、プロドラッグの代表的な例としては、式（Ｉ）の化
合物のヒドロキシル基、チオール基、およびアミノ基官能基のアセテート／アミド、ホル
メート／アミド、およびベンゾエート／アミド誘導体が含まれるが、これらに限定されな
い。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合には、例えば、メチルエステル、エチルエス
テル等のエステルを使用することができる。エステルは、それ自身が活性的であってもよ
く、および／またはヒトの生体条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容され
る体内で加水分解可能なエステル基には、ヒトの体内で容易に分解されて親酸またはその
塩を放出するものが含まれる。
【0076】
合成
本発明の化合物（その塩およびＮ－オキシドを含む）は、公知の有機合成技術を使用し
て製造されることができ、以下のスキームのものなどの様々な可能な合成経路のいずれか
に従って合成されることができる。本発明の化合物を製造するための反応は、適切な溶媒
中で行うことができ、有機合成の当業者であれば溶媒を容易に選択することができる。好
適な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの温度範
囲内の温度）で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に反応しないことが
ある。所定の反応は、１種の溶媒または１種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。
特定の反応工程のための溶媒は、特定の反応工程に依存して当業者によって選択され得る
。
本発明の化合物（その塩およびＮ－オキシドを含む）は、公知の有機合成技術を使用し
て製造されることができ、以下のスキームのものなどの様々な可能な合成経路のいずれか
に従って合成されることができる。本発明の化合物を製造するための反応は、適切な溶媒
中で行うことができ、有機合成の当業者であれば溶媒を容易に選択することができる。好
適な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの温度範
囲内の温度）で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に反応しないことが
ある。所定の反応は、１種の溶媒または１種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。
特定の反応工程のための溶媒は、特定の反応工程に依存して当業者によって選択され得る
。
【0077】
本発明の化合物の製造は、異なる化学基の保護および脱保護に関し得る。保護および脱
保護の要否、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基
の化学的性質は、例えばＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓ
ｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，（２００６）を参照することができ、その全体が参照に
より本明細書に組み込まれる。
保護の要否、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基
の化学的性質は、例えばＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓ
ｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，（２００６）を参照することができ、その全体が参照に
より本明細書に組み込まれる。
【0078】
反応は、本分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物
の形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）
分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視光）、質量分析（ＭＳ）、またはクロマトグラ
フィー法（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ））などのスペクトル手段によってモニターすることができる。
の形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）
分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視光）、質量分析（ＭＳ）、またはクロマトグラ
フィー法（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ））などのスペクトル手段によってモニターすることができる。
【0079】
医薬組成物、製剤およびキット
別の側面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬
学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記医
薬組成物は有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は治療的
有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は予防的有効量の活
性成分を含む。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬
学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記医
薬組成物は有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は治療的
有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は予防的有効量の活
性成分を含む。
【0080】
本発明において使用される薬学的に許容される賦形剤とは、一緒に製剤化される化合物
の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本
発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまた
はビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清
タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン
、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩ま
たは電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム
、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマ
ー、ポリエチレングリコール、およびラノリンが含まれるが、これらに限定されない。
の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本
発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまた
はビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清
タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン
、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩ま
たは電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム
、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマ
ー、ポリエチレングリコール、およびラノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【0081】
本発明は、キット（例えば、医薬パッケージ）も含む。提供されるキットは、本発明の
化合物、他の治療剤、並びに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容
器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散可能なパッケ
ージまたは他の適切な容器）を含むことができる。いくつかの実施形態において、提供さ
れるキットは、また本発明の化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁するため
の医薬用賦形剤を含有する第３の容器を任意に含むことができる。いくつかの実施形態で
は、第１の容器および第２の容器における本発明の化合物と他の治療剤を組み合わせ、１
つの単位剤形を形成するものが提供される。
化合物、他の治療剤、並びに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容
器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散可能なパッケ
ージまたは他の適切な容器）を含むことができる。いくつかの実施形態において、提供さ
れるキットは、また本発明の化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁するため
の医薬用賦形剤を含有する第３の容器を任意に含むことができる。いくつかの実施形態で
は、第１の容器および第２の容器における本発明の化合物と他の治療剤を組み合わせ、１
つの単位剤形を形成するものが提供される。
【0082】
本発明に提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸
投与、鼻腔投与、口腔投与、膣投与、インプラントによる投与、または他の投与方法を含
むが、これらに限定されない、多数の経路により投与することができる。例えば、本明細
書で使用される非経口投与は、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投
与、動脈内投与、滑液腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病変内投与、および頭蓋
内の注射または注入技術を含む。
投与、鼻腔投与、口腔投与、膣投与、インプラントによる投与、または他の投与方法を含
むが、これらに限定されない、多数の経路により投与することができる。例えば、本明細
書で使用される非経口投与は、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投
与、動脈内投与、滑液腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病変内投与、および頭蓋
内の注射または注入技術を含む。
【0083】
一般的に、有効量の本明細書に提供される化合物が投与される。実際に投与された化合
物の量は、医師によって、治療されている病気、選択された投与経路、実際に投与された
化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めて、状況に
応じて決定され得る。
物の量は、医師によって、治療されている病気、選択された投与経路、実際に投与された
化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めて、状況に
応じて決定され得る。
【0084】
本明細書に提供される化合物は、本発明に記載される病気を予防するために使用される
場合、典型的には、医師の推奨に基づいて、医師の監督下で投与され、その用量レベルは
、上記に記載される通りである。特定の病気を発症するリスクのある対象は、一般に、そ
の病気の家族歴を有する対象、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって、その
病気の形成に特に感受性があると決定された対象を含む。
場合、典型的には、医師の推奨に基づいて、医師の監督下で投与され、その用量レベルは
、上記に記載される通りである。特定の病気を発症するリスクのある対象は、一般に、そ
の病気の家族歴を有する対象、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって、その
病気の形成に特に感受性があると決定された対象を含む。
【0085】
本明細書に提供される医薬組成物は、長期間投与することもできる（「長期投与」）。
長期投与とは、化合物またはその医薬組成物を、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、
３年、５年などの長期にわたって投与することを意味し、あるいは、例えば対象の余生の
間に、無期限に持続投与することができる。いくつかの実施形態では、長期投与は、例え
ば、治療ウインドウ内で、長期間にわたって、一定のレベルの化合物を血中に提供するこ
とを意図している。
長期投与とは、化合物またはその医薬組成物を、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、
３年、５年などの長期にわたって投与することを意味し、あるいは、例えば対象の余生の
間に、無期限に持続投与することができる。いくつかの実施形態では、長期投与は、例え
ば、治療ウインドウ内で、長期間にわたって、一定のレベルの化合物を血中に提供するこ
とを意図している。
【0086】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方法を用いてさらに送達され得る。例えば、いくつ
かの実施形態では、医薬組成物は、例えば、血中の化合物の濃度を効果的なレベルに急速
に増加させるために、ボーラス投与され得る。ボーラス用量は、活性成分の目標全身レベ
ルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分をゆっくりと放出さ
せるが、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ静脈点滴による）は、より迅速に
送達され、血中の活性成分の濃度を有効レベルまで急速に上昇させることができる。他の
実施形態において、医薬組成物は、例えばＩＶ静脈点滴による持続注入として投与され、
対象の身体における定常状態濃度の活性成分を提供することができる。さらに、他の実施
形態において、ボーラス用量の医薬組成物を最初に投与し、その後、持続的に注入するこ
とができる。
かの実施形態では、医薬組成物は、例えば、血中の化合物の濃度を効果的なレベルに急速
に増加させるために、ボーラス投与され得る。ボーラス用量は、活性成分の目標全身レベ
ルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分をゆっくりと放出さ
せるが、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ静脈点滴による）は、より迅速に
送達され、血中の活性成分の濃度を有効レベルまで急速に上昇させることができる。他の
実施形態において、医薬組成物は、例えばＩＶ静脈点滴による持続注入として投与され、
対象の身体における定常状態濃度の活性成分を提供することができる。さらに、他の実施
形態において、ボーラス用量の医薬組成物を最初に投与し、その後、持続的に注入するこ
とができる。
【0087】
経口組成物は、バルク液体溶液または懸濁剤もしくはバルク粉末の形態をとり得る。し
かしながら、より一般的には、正確な用量投与を容易にするために、前記組成物は単位剤
形で提供される。「単位剤形」という用語とは、ヒト患者および他の哺乳動物の単位用量
として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じるのに適し
た所定の量の活性物質および適切な薬学的賦形剤を含む。典型的な単位剤形には、液体組
成物の事前に充填され、事前に測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物
の場合には、丸剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。そのような組成物において、前記
化合物は、一般に、より少ない成分（約０．１～約５０重量％、または好ましくは約１～
約４０重量％）であり、残りは、所望の投与形態を形成するのに有用な様々な担体または
賦形剤および加工助剤である。
かしながら、より一般的には、正確な用量投与を容易にするために、前記組成物は単位剤
形で提供される。「単位剤形」という用語とは、ヒト患者および他の哺乳動物の単位用量
として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じるのに適し
た所定の量の活性物質および適切な薬学的賦形剤を含む。典型的な単位剤形には、液体組
成物の事前に充填され、事前に測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物
の場合には、丸剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。そのような組成物において、前記
化合物は、一般に、より少ない成分（約０．１～約５０重量％、または好ましくは約１～
約４０重量％）であり、残りは、所望の投与形態を形成するのに有用な様々な担体または
賦形剤および加工助剤である。
【0088】
経口用量について、代表的な態様としては、１日１～５回の経口用量、特に２～４回の
経口用量、典型的には３回の経口用量である。これらの用量投与モードを用いて、各用量
は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞ
れ、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
経口用量、典型的には３回の経口用量である。これらの用量投与モードを用いて、各用量
は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞ
れ、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【0089】
使用される注射用量と類似する血中レベル、または使用される注射用量より低い血中レ
ベルを提供するために、経皮用量は、一般に、約０．０１～約２０重量％、好ましくは約
０．１～約１０重量％、より好ましくは約０．５～約１５重量％の量で選択される。
ベルを提供するために、経皮用量は、一般に、約０．０１～約２０重量％、好ましくは約
０．１～約１０重量％、より好ましくは約０．５～約１５重量％の量で選択される。
【0090】
注射用量レベルは、約１～約１２０時間、特に２４～９６時間の範囲内で、約０．１ｍ
ｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲にある。十分な定常状態レベル
を得るために、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ以上の前荷重ボーラスを投与する
こともできる。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を超えるこ
とができない。
ｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲にある。十分な定常状態レベル
を得るために、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ以上の前荷重ボーラスを投与する
こともできる。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を超えるこ
とができない。
【0091】
経口投与に適した液体形態は、適切な水性または非水性担体、並びに緩衝剤、懸濁剤お
よび分散剤、着色剤、調味料などを含み得る。固形形態は、例えば、結合剤（例えば、微
結晶セルロース、トラガカント、またはゼラチン）、賦形剤（例えば、デンプン、または
乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはコーン
スターチ）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、流動促進剤（例えば、コロ
イダルシリカ）、甘味料（例えば、ショ糖、またはサッカリン）、または調味料（例えば
、ミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味の調味料）のいずれかの成分、または
類似の性質を有する化合物を含み得る。
よび分散剤、着色剤、調味料などを含み得る。固形形態は、例えば、結合剤（例えば、微
結晶セルロース、トラガカント、またはゼラチン）、賦形剤（例えば、デンプン、または
乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはコーン
スターチ）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、流動促進剤（例えば、コロ
イダルシリカ）、甘味料（例えば、ショ糖、またはサッカリン）、または調味料（例えば
、ミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味の調味料）のいずれかの成分、または
類似の性質を有する化合物を含み得る。
【0092】
注射可能な組成物は、典型的には、注射用可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生
理食塩水、または本分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づく。前述のように、このよ
うな組成物では、活性化合物は、典型的には、より少ない成分であり、しばしば約０．０
５～１０重量％であり、残りは注射可能な賦形剤などである。
理食塩水、または本分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づく。前述のように、このよ
うな組成物では、活性化合物は、典型的には、より少ない成分であり、しばしば約０．０
５～１０重量％であり、残りは注射可能な賦形剤などである。
【0093】
経皮組成物は、典型的には、活性成分を含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として製
剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィンまた
は水混和性軟膏基剤と組み合わされる。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリー
ム基剤と共にクリーム剤として製剤化されてもよい。このような経皮製剤は、本分野にお
いて周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定な皮膚浸透を高めるための他の成分
を含む。このような公知の経皮製剤および成分はすべて、本発明によって提供される範囲
内に含まれる。
剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィンまた
は水混和性軟膏基剤と組み合わされる。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリー
ム基剤と共にクリーム剤として製剤化されてもよい。このような経皮製剤は、本分野にお
いて周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定な皮膚浸透を高めるための他の成分
を含む。このような公知の経皮製剤および成分はすべて、本発明によって提供される範囲
内に含まれる。
【0094】
本発明の化合物は、経皮デバイスを介して投与することもできる。したがって、経皮投
与は、リザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）または多孔質膜タイプ、または様々な固体マト
リックスのパッチを使用して達成され得る。
与は、リザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）または多孔質膜タイプ、または様々な固体マト
リックスのパッチを使用して達成され得る。
【0095】
経口投与、注射または局所投与用組成物における上記成分は、代表的なものに過ぎない
。他の材料および処理技術等は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの第８部分に記載されており、この
文書が参照により本明細書に組み込まれる。
。他の材料および処理技術等は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの第８部分に記載されており、この
文書が参照により本明細書に組み込まれる。
【0096】
本発明の化合物は、徐放性形態で、または徐放性薬物送達システムから投与することも
できる。代表的な徐放性材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見ることができる。
できる。代表的な徐放性材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見ることができる。
【0097】
本発明は、さらに、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤に関する。一つの実施形
態では、前記製剤は水を含む。別の実施形態では、前記製剤はシクロデキストリン誘導体
を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６、７、および８個のα－１，４
－結合したグルコース単位からなるα、β、およびγ－シクロデキストリンであり、それ
は、結合した糖部分に１つ以上の置換基（メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、
およびスルホアルキルエーテル置換を含むが、これらに限定されない）を任意に含む。い
くつかの実施形態では、前記シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロ
デキストリン、例えば、カルプノールとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロ
デキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照。いくつかの実施
形態では、前記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水中で１０
～５０％）を含む。
態では、前記製剤は水を含む。別の実施形態では、前記製剤はシクロデキストリン誘導体
を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６、７、および８個のα－１，４
－結合したグルコース単位からなるα、β、およびγ－シクロデキストリンであり、それ
は、結合した糖部分に１つ以上の置換基（メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、
およびスルホアルキルエーテル置換を含むが、これらに限定されない）を任意に含む。い
くつかの実施形態では、前記シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロ
デキストリン、例えば、カルプノールとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロ
デキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照。いくつかの実施
形態では、前記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水中で１０
～５０％）を含む。
【0098】
適応症
本発明の化合物は、異常なＫＩＴ活性に関連するヒトまたは非ヒトの病気を治療するた
めに使用することができる。ＫＩＴにおける活性化突然変異は、全身性肥満細胞症、消化
管間質腫瘍、急性髄細胞性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、および縦隔
Ｂ細胞リンパ腫を含む、様々な適応症において存在する。
本発明の化合物は、異常なＫＩＴ活性に関連するヒトまたは非ヒトの病気を治療するた
めに使用することができる。ＫＩＴにおける活性化突然変異は、全身性肥満細胞症、消化
管間質腫瘍、急性髄細胞性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、および縦隔
Ｂ細胞リンパ腫を含む、様々な適応症において存在する。
【0099】
肥満細胞症とは、１つの組織又は複数の組織における過剰な肥満細胞蓄積によって特徴
付けられる一群の病気を意味する。肥満細胞症は、（１）皮膚に限定された形態を示す皮
膚性肥満細胞症（ＣＭ）と、（２）皮膚の障害を伴う又は伴わない、肥満細胞が真皮の外
器官に浸潤する形態を示す全身性肥満細胞症（ＳＭ）の２群の病気に分類される。ＳＭは
、さらに、無痛型ＳＭ（ＩＳＭ）、くすぶり型ＳＭ（ＳＳＭ）、侵襲型ＳＭ（ＡＳＭ）、
血液肥満細胞系統の疾患に関連するＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮＭＤ）、および肥満細胞白血病（
ＭＣＬ）の５つの形態に分類される。
付けられる一群の病気を意味する。肥満細胞症は、（１）皮膚に限定された形態を示す皮
膚性肥満細胞症（ＣＭ）と、（２）皮膚の障害を伴う又は伴わない、肥満細胞が真皮の外
器官に浸潤する形態を示す全身性肥満細胞症（ＳＭ）の２群の病気に分類される。ＳＭは
、さらに、無痛型ＳＭ（ＩＳＭ）、くすぶり型ＳＭ（ＳＳＭ）、侵襲型ＳＭ（ＡＳＭ）、
血液肥満細胞系統の疾患に関連するＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮＭＤ）、および肥満細胞白血病（
ＭＣＬ）の５つの形態に分類される。
【0100】
全身性肥満細胞症の診断は、浸潤時に肥満細胞が非定型的な状態をしばしば有し、非肥
満細胞マーカー（ＣＤ２５および／またはＣＤ２）を異常に発現させることを示している
、骨髄の組織学的および細胞学的研究に一部基づく。骨髄肥満細胞浸潤が、（１）異常な
肥満細胞形態学（紡錘形細胞）、（２）２０ｎｇ／ｍＬ以上に上昇したプラスミンレベル
、または（３）活性化ＫＩＴ Ｔ Ｄ８１６Ｖ突然変異の存在のいずれかに認められた場
合にＳＭと診断される。
満細胞マーカー（ＣＤ２５および／またはＣＤ２）を異常に発現させることを示している
、骨髄の組織学的および細胞学的研究に一部基づく。骨髄肥満細胞浸潤が、（１）異常な
肥満細胞形態学（紡錘形細胞）、（２）２０ｎｇ／ｍＬ以上に上昇したプラスミンレベル
、または（３）活性化ＫＩＴ Ｔ Ｄ８１６Ｖ突然変異の存在のいずれかに認められた場
合にＳＭと診断される。
【0101】
Ｄ８１６の位置における活性化突然変異は、多種多様な肥満細胞症例（９０～９８％）
において見出され、その中で最も一般的な突然変異は、Ｄ８１６ＶおよびＤ８６Ｈ、並び
にＤ８１６Ｙである。Ｄ８１６Ｖの突然変異は、キナーゼドメイン中の活性化ループに存
在し、ＫＩＴキナーゼの構成的活性化をもたらす。
において見出され、その中で最も一般的な突然変異は、Ｄ８１６ＶおよびＤ８６Ｈ、並び
にＤ８１６Ｙである。Ｄ８１６Ｖの突然変異は、キナーゼドメイン中の活性化ループに存
在し、ＫＩＴキナーゼの構成的活性化をもたらす。
【0102】
本発明の化合物は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療にも有用である。全外科的切除
は、依然として、患者が原発性ＧＩＳＴを有する患者に対して選択された主要な治療方法
である。手術は、ＧＩＳＴ患者の約５０％において効果的であり、残りの患者では、腫瘍
再発がしばしば起こる。また、イマチニブなどのＫＩＴ阻害剤による最初治療処置は、初
期治療に十分なことが実証されている。しかしながら、イマチニブに対する抵抗性は、数
ヶ月以内に体細胞突然変異によって生じる。これらの第２世代のイマチニブ抵抗性突然変
異は、エクソン１１、１３、１４、１７または１８に最も頻繁に位置する。スニチニブは
、イマチニブ抵抗性腫瘍の大部分の二次治療の標準品であり、エクソン１１、１３および
１４に突然変異を含むものに有効である。しかしながら、エキソン１７および１８におけ
る第２世代ＫＩＴの突然変異はスニチニブ治療に対して抵抗性であり、さらに、スニチニ
ブ治療の数ヶ月後に、エキソン１７および１８に第三世代の抵抗性突然変異を含む腫瘍が
出現する。レゴラフェニブは、イマチニブ、スニチニブ抵抗性ＧＩＳＴの第３相臨床試験
において、エクソン１７および１８のすべてではなく、いくつかの突然変異（Ｄ８１６は
、その１つが活性である）に対して望ましい結果を示した。したがって、レゴラフェニブ
では解決できない特定のエクソン１７の突然変異ＧＩＳＴ患者を治療するための治療剤が
必要とされている。
は、依然として、患者が原発性ＧＩＳＴを有する患者に対して選択された主要な治療方法
である。手術は、ＧＩＳＴ患者の約５０％において効果的であり、残りの患者では、腫瘍
再発がしばしば起こる。また、イマチニブなどのＫＩＴ阻害剤による最初治療処置は、初
期治療に十分なことが実証されている。しかしながら、イマチニブに対する抵抗性は、数
ヶ月以内に体細胞突然変異によって生じる。これらの第２世代のイマチニブ抵抗性突然変
異は、エクソン１１、１３、１４、１７または１８に最も頻繁に位置する。スニチニブは
、イマチニブ抵抗性腫瘍の大部分の二次治療の標準品であり、エクソン１１、１３および
１４に突然変異を含むものに有効である。しかしながら、エキソン１７および１８におけ
る第２世代ＫＩＴの突然変異はスニチニブ治療に対して抵抗性であり、さらに、スニチニ
ブ治療の数ヶ月後に、エキソン１７および１８に第三世代の抵抗性突然変異を含む腫瘍が
出現する。レゴラフェニブは、イマチニブ、スニチニブ抵抗性ＧＩＳＴの第３相臨床試験
において、エクソン１７および１８のすべてではなく、いくつかの突然変異（Ｄ８１６は
、その１つが活性である）に対して望ましい結果を示した。したがって、レゴラフェニブ
では解決できない特定のエクソン１７の突然変異ＧＩＳＴ患者を治療するための治療剤が
必要とされている。
【0103】
難治性ＧＩＳＴ環境において、本明細書に開示される化合物とともに、イマチニブ、ス
ニチニブおよび／またはレゴラフェニブの組成物を使用することにより、単一の薬剤とし
て本明細書に記載される化合物を使用することに加えて、エクソン１７の突然変異に対す
る抵抗性の発生を防止することができる。
ニチニブおよび／またはレゴラフェニブの組成物を使用することにより、単一の薬剤とし
て本明細書に記載される化合物を使用することに加えて、エクソン１７の突然変異に対す
る抵抗性の発生を防止することができる。
【0104】
ＰＤＧＦＲαにＤ８４２Ｖ突然変異を有するＧＩＳＴ患者のサブセットが存在し、この
サブグループのＧＩＳＴ患者が、該当突然変異を同定することによって層別化され得る。
現在入手可能なチロシンキナーゼ阻害剤のすべてが、このサブセットの患者を治療するこ
とは困難である。本明細書に記載の化合物は、ＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｖに対する活性を有
するため、これらの患者の治療に有用である。
サブグループのＧＩＳＴ患者が、該当突然変異を同定することによって層別化され得る。
現在入手可能なチロシンキナーゼ阻害剤のすべてが、このサブセットの患者を治療するこ
とは困難である。本明細書に記載の化合物は、ＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｖに対する活性を有
するため、これらの患者の治療に有用である。
【0105】
本明細書に記載の化合物はまた、急性髄細胞性白血病（ＡＭＬ）の治療に有用である。
ＡＭＬ患者はまた、ＫＩＴの突然変異を潜在的に有し、これらの突然変異のほとんどはＤ
８１６の位置にある。
ＡＭＬ患者はまた、ＫＩＴの突然変異を潜在的に有し、これらの突然変異のほとんどはＤ
８１６の位置にある。
【0106】
また、ＫＩＴの突然変異は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ （びまん性大細胞型Ｂ細胞
リンパ腫）、非性細胞腫、脊髄異形成症候群、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性
白血病、および脳癌に関連している。
リンパ腫）、非性細胞腫、脊髄異形成症候群、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性
白血病、および脳癌に関連している。
【0107】
本発明の化合物は、エクソン１７における１つ以上のＫＩＴの突然変異（例えば、Ｄ８
１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８２０Ａ、
Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３ＤおよびＡ８２９Ｐ）に対
して活性を有するが、野生型ＫＩＴに対してははるかに活性が低い疾患の治療に使用する
ことができる。これらの化合物は、ａ）ＫＩＴの他の活性化突然変異、例えば、エクソン
９および１１の突然変異に対して活性を有するが、ｂ）エクソン１７の突然変異に対して
は不活性であるような薬剤と組み合わせて投与することができる。このような薬剤は、イ
マチニブ、スニチニブ和レガチニブを含む。したがって、前記化合物と前記薬剤との組み
合わせは、エクソン１７の突然変異ＫＩＴを阻害し、エクソン１９／１１の突然変異ＫＩ
Ｔを阻害することになる。前記の化合物および薬剤は、同時に投与、または交互的なプロ
トコルで投与され得る。すなわち、エクソン１７の突然変異ＫＩＴ阻害剤をある期間、単
独で投与することができ、次いで、エクソン９／１１の突然変異ＫＩＴ阻害剤をある期間
、単独で投与することができる。次いで、このサイクルを繰り返すことができる。このよ
うなプロトコルは、エクソン１７の突然変異ＫＩＴ阻害剤および／またはエクソン９／１
１の突然変異ＫＩＴ阻害剤に対する抵抗性の産生を遅延させることができると考えられる
。
１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８２０Ａ、
Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３ＤおよびＡ８２９Ｐ）に対
して活性を有するが、野生型ＫＩＴに対してははるかに活性が低い疾患の治療に使用する
ことができる。これらの化合物は、ａ）ＫＩＴの他の活性化突然変異、例えば、エクソン
９および１１の突然変異に対して活性を有するが、ｂ）エクソン１７の突然変異に対して
は不活性であるような薬剤と組み合わせて投与することができる。このような薬剤は、イ
マチニブ、スニチニブ和レガチニブを含む。したがって、前記化合物と前記薬剤との組み
合わせは、エクソン１７の突然変異ＫＩＴを阻害し、エクソン１９／１１の突然変異ＫＩ
Ｔを阻害することになる。前記の化合物および薬剤は、同時に投与、または交互的なプロ
トコルで投与され得る。すなわち、エクソン１７の突然変異ＫＩＴ阻害剤をある期間、単
独で投与することができ、次いで、エクソン９／１１の突然変異ＫＩＴ阻害剤をある期間
、単独で投与することができる。次いで、このサイクルを繰り返すことができる。このよ
うなプロトコルは、エクソン１７の突然変異ＫＩＴ阻害剤および／またはエクソン９／１
１の突然変異ＫＩＴ阻害剤に対する抵抗性の産生を遅延させることができると考えられる
。
【0108】
また、エキソン１７の突然変異に対して選択され得る本発明の化合物は、エキソン９／
１１の突然変異に対して活性を有する薬剤と共に、双方向の組み合わせの場合に欠失され
る突然変異を網羅する第３の薬剤と組み合わせて投与され得る。３種の薬剤の組み合わせ
は、一連のＫＩＴ突然変異を阻害することができ、かつ、いくつかの場合には野生型ＫＩ
Ｔを阻害することができる。前記薬剤は、同時にまたは交互的なプロトコルで投与され得
る。それらは、毎回単独で投与されてもよく、または二種の薬剤がある期間、一緒に投与
されてもよく、次いで、第３の薬剤をある期間、単独に投与してもよい。このようなプロ
トコルは、突然変異ＫＩＴ阻害剤に対する抵抗性の産生を遅延させることができると考え
られる。
１１の突然変異に対して活性を有する薬剤と共に、双方向の組み合わせの場合に欠失され
る突然変異を網羅する第３の薬剤と組み合わせて投与され得る。３種の薬剤の組み合わせ
は、一連のＫＩＴ突然変異を阻害することができ、かつ、いくつかの場合には野生型ＫＩ
Ｔを阻害することができる。前記薬剤は、同時にまたは交互的なプロトコルで投与され得
る。それらは、毎回単独で投与されてもよく、または二種の薬剤がある期間、一緒に投与
されてもよく、次いで、第３の薬剤をある期間、単独に投与してもよい。このようなプロ
トコルは、突然変異ＫＩＴ阻害剤に対する抵抗性の産生を遅延させることができると考え
られる。
【実施例0109】
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は、本
発明を説明するためだけに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解さ
れる。以下の実施例において、具体的な条件を記載していない実験方法は、通常、慣用の
条件、または製造業者が提案する条件に従う。部および百分率は、特に断りのない限り、
重量部および重量百分率である。
発明を説明するためだけに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解さ
れる。以下の実施例において、具体的な条件を記載していない実験方法は、通常、慣用の
条件、または製造業者が提案する条件に従う。部および百分率は、特に断りのない限り、
重量部および重量百分率である。
【0110】
一般に、製造プロセスにおいて、各反応は、通常、不活性溶媒中、室温～還流温度（例
えば、０℃～１００℃、好ましくは０℃～８０℃）で行われる。反応時間は、通常０．１
～６０時間、好ましくは０．５～２４時間である。
えば、０℃～１００℃、好ましくは０℃～８０℃）で行われる。反応時間は、通常０．１
～６０時間、好ましくは０．５～２４時間である。
【0111】
本明細書で使用する略語は、以下の意味を有する。
【0112】
【表A】
【0113】
実施例１：（４－フルオロフェニル）（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－
イル）メタノン（中間体Ａ－１）の製造
イル）メタノン（中間体Ａ－１）の製造
【0114】
【化9】
【0115】
以下の経路で合成を行う。
【0116】
【化10】
【0117】
ステップ１：化合物３の合成
磁気攪拌を備えた２５０ｍＬの単口フラスコに、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と
化合物１（１０．０ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解し、氷水浴で冷却し
たのち、化合物２（９．９８ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２０．８ｍＬ、１
３４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌しながら反応
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８．０ｇ（収率：９９
．８５％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．２（Ｍ＋１）
＋。
磁気攪拌を備えた２５０ｍＬの単口フラスコに、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と
化合物１（１０．０ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解し、氷水浴で冷却し
たのち、化合物２（９．９８ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２０．８ｍＬ、１
３４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌しながら反応
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８．０ｇ（収率：９９
．８５％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．２（Ｍ＋１）
＋。
【0118】
ステップ２：化合物４の合成
磁気撹拌およびコンデンサーチューブを備えた５００ｍＬの単口フラスコに、ＴＨＦ（
１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）および化合物３（１７．０ｇ、５０．５４ｍｍ
ｏｌ）を加え、撹拌して溶解し、ＮａＯＨ水溶液（４．０４ｇ、０．１１ｍｏｌ、１００
ｍＬ）を撹拌しながら加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、２時間撹
拌しながら反応し、室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨを５に調整し、大量
の白色固体を析出させ、ろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させることにより、
１５．０ｇ（収率：９６．２６％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝３０９．２（Ｍ＋１）＋。
磁気撹拌およびコンデンサーチューブを備えた５００ｍＬの単口フラスコに、ＴＨＦ（
１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）および化合物３（１７．０ｇ、５０．５４ｍｍ
ｏｌ）を加え、撹拌して溶解し、ＮａＯＨ水溶液（４．０４ｇ、０．１１ｍｏｌ、１００
ｍＬ）を撹拌しながら加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、２時間撹
拌しながら反応し、室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨを５に調整し、大量
の白色固体を析出させ、ろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させることにより、
１５．０ｇ（収率：９６．２６％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝３０９．２（Ｍ＋１）＋。
【0119】
ステップ３：化合物５の合成
磁気攪拌を備えた２５０ｍＬの単口フラスコに、化合物４（６．９０ｇ、２２．３８ｍ
ｍｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＨＯＢＴ（３．
６３ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．４３ｇ、３３．５７ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（９．０６ｇ、８９．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、室
温で１時間撹拌しながら反応した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６
２ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で３時間攪拌しながら反応を続け
た。水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、３．０ｇ（収率：３８．１
５％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（
ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、
４Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
磁気攪拌を備えた２５０ｍＬの単口フラスコに、化合物４（６．９０ｇ、２２．３８ｍ
ｍｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＨＯＢＴ（３．
６３ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．４３ｇ、３３．５７ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（９．０６ｇ、８９．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、室
温で１時間撹拌しながら反応した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６
２ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で３時間攪拌しながら反応を続け
た。水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、３．０ｇ（収率：３８．１
５％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（
ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、
４Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【0120】
ステップ４：化合物７の合成
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、化合物５（３．０ｇ、８．５４ｍｍ
ｏｌ）と無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、撹拌して溶解し、真空にして窒素で保護し、氷
水浴で冷却し、化合物６のＴＨＦ溶液（２Ｍ、８．５４ｍＬ、１７．０７ｍｍｏｌ）を滴
下し、滴下終了後、氷浴を取り外し、室温で３時間撹拌しながら反応した。希塩酸（１Ｍ
、１５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０
ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下で濃縮して溶媒を留去させ、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、２．
３７ｇ （収率：７１．８％）のオフホワイト固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝３８７．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．７７（ｓ、２Ｈ）、７．８２－７
．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９８－３．９５（ｍ、４Ｈ
）、３．５６－３．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、化合物５（３．０ｇ、８．５４ｍｍ
ｏｌ）と無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、撹拌して溶解し、真空にして窒素で保護し、氷
水浴で冷却し、化合物６のＴＨＦ溶液（２Ｍ、８．５４ｍＬ、１７．０７ｍｍｏｌ）を滴
下し、滴下終了後、氷浴を取り外し、室温で３時間撹拌しながら反応した。希塩酸（１Ｍ
、１５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０
ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下で濃縮して溶媒を留去させ、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、２．
３７ｇ （収率：７１．８％）のオフホワイト固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝３８７．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．７７（ｓ、２Ｈ）、７．８２－７
．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９８－３．９５（ｍ、４Ｈ
）、３．５６－３．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【0121】
ステップ５：中間化合物Ａ－１の合成
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、化合物７（２．３７ｇ、６．１３ｍｍ
ｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え
、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機
相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固することにより、１．５
０ｇ（収率：８５．４２％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８
７．１（Ｍ＋１）＋。
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、化合物７（２．３７ｇ、６．１３ｍｍ
ｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え
、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機
相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固することにより、１．５
０ｇ（収率：８５．４２％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８
７．１（Ｍ＋１）＋。
【0122】
実施例２：（４－フルオロフェニル）（２－（ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，
５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル）メタノン（中間体Ａ－２）の製造
５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル）メタノン（中間体Ａ－２）の製造
【0123】
【化11】
【0124】
以下の経路で合成を行う。
【0125】
【化12】
【0126】
ステップ１：化合物９の合成
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）と化
合物１（４．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解し、氷水浴で冷却したのち
、化合物８（２．４８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．５ｇ、５３．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌しながら反応した。Ｂｏ
ｃ２Ｏ（９．３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌しながら反応を続けた。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、３．５ｇ（収率：４７．４％
）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．２（Ｍ＋１）＋。
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）と化
合物１（４．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解し、氷水浴で冷却したのち
、化合物８（２．４８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．５ｇ、５３．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌しながら反応した。Ｂｏ
ｃ２Ｏ（９．３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌しながら反応を続けた。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、３．５ｇ（収率：４７．４％
）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．２（Ｍ＋１）＋。
【0127】
ステップ２：化合物１０の合成
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた１００ｍＬの単口フラスコに、ＴＨＦ（
３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）と化合物９（３．５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加
え、攪拌して溶解し、ＮａＯＨ水溶液（０．８３ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ、３０ｍＬの水
に溶解）を攪拌しながら加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、２時間
撹拌しながら反応し、室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨを５に調整し、大
量の白色固体を析出させ、ろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させることにより
、３．０ｇ（収率：９３．０５％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝３１７．２（Ｍ＋１）＋。
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた１００ｍＬの単口フラスコに、ＴＨＦ（
３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）と化合物９（３．５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加
え、攪拌して溶解し、ＮａＯＨ水溶液（０．８３ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ、３０ｍＬの水
に溶解）を攪拌しながら加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、２時間
撹拌しながら反応し、室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨを５に調整し、大
量の白色固体を析出させ、ろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させることにより
、３．０ｇ（収率：９３．０５％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝３１７．２（Ｍ＋１）＋。
【0128】
ステップ３：化合物１１の合成
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、化合物１０（３．０ｇ、９．４８ｍｍ
ｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＨＯＢＴ（１．５４
ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．７３ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（３．８４ｇ、３７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で
１時間撹拌しながら反応した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１１ｇ
、１１．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で３時間攪拌しながら反応を続けた。
水（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、３．０ｇ（収率：８８．０２％
）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ
、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、化合物１０（３．０ｇ、９．４８ｍｍ
ｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＨＯＢＴ（１．５４
ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．７３ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（３．８４ｇ、３７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で
１時間撹拌しながら反応した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１１ｇ
、１１．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で３時間攪拌しながら反応を続けた。
水（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、３．０ｇ（収率：８８．０２％
）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ
、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【0129】
ステップ４：化合物１２の合成
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、化合物１１（３．０ｇ、８．３５ｍ
ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素で保護し、
氷水浴で冷却し、化合物６のＴＨＦ溶液（２Ｍ、８．３５ｍＬ、１６．６９ｍｍｏｌ）を
滴下し、滴下終了後、氷浴を取り外し、室温で３時間撹拌しながら反応した。希塩酸（１
Ｍ、１５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（２
０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下で濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、２．
３７ｇ（収率：７２．０％）のオフホワイト固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／
ｚ＝３９５．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．７７（ｓ、２Ｈ）、７．８２－７
．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、化合物１１（３．０ｇ、８．３５ｍ
ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素で保護し、
氷水浴で冷却し、化合物６のＴＨＦ溶液（２Ｍ、８．３５ｍＬ、１６．６９ｍｍｏｌ）を
滴下し、滴下終了後、氷浴を取り外し、室温で３時間撹拌しながら反応した。希塩酸（１
Ｍ、１５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（２
０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下で濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、２．
３７ｇ（収率：７２．０％）のオフホワイト固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／
ｚ＝３９５．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．７７（ｓ、２Ｈ）、７．８２－７
．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【0130】
ステップ５：中間体Ａ－２の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物１２（２．３７ｇ、６．０１ｍｍ
ｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍ
Ｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出
し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固することにより
、１．５０ｇ（収率：８４．８２％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／
ｚ＝２９５．１（Ｍ＋１）＋。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物１２（２．３７ｇ、６．０１ｍｍ
ｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍ
Ｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出
し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固することにより
、１．５０ｇ（収率：８４．８２％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／
ｚ＝２９５．１（Ｍ＋１）＋。
【0131】
実施例３：４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，
１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体Ｂ－１）の製造
１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体Ｂ－１）の製造
【0132】
【化13】
【0133】
以下の経路で合成を行う。
【化14】
【0134】
ステップ１：化合物１５の合成
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、化合物１３（４．１８ｇ、２０．０９
ｍｍｏｌ）、化合物１４（２．１５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．８２
ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）
、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、真空にして窒素ガス
で３回置換し、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温して一晩置いて、室温まで冷却し、８０～
１００メッシュのシリカゲル（５０ｇ、１２０ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮乾固し、シリ
カゲルカラムに通すことにより、１．２ｇ（収率：５５．５％）の黄色固体を得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．１（Ｍ＋１）＋。
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、化合物１３（４．１８ｇ、２０．０９
ｍｍｏｌ）、化合物１４（２．１５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．８２
ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）
、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、真空にして窒素ガス
で３回置換し、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温して一晩置いて、室温まで冷却し、８０～
１００メッシュのシリカゲル（５０ｇ、１２０ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮乾固し、シリ
カゲルカラムに通すことにより、１．２ｇ（収率：５５．５％）の黄色固体を得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．１（Ｍ＋１）＋。
【0135】
ステップ２：中間体Ｂ－１の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物１５（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏ
ｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で９５℃に昇温し、この温度を
保ち、５時間撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、残留のオキシ塩化リンを減圧留去
し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、有
機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、４８０ｍ
ｇ（収率：３６．８４％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３４
．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ
＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、
Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物１５（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏ
ｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で９５℃に昇温し、この温度を
保ち、５時間撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、残留のオキシ塩化リンを減圧留去
し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、有
機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、４８０ｍ
ｇ（収率：３６．８４％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３４
．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ
＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、
Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【0136】
実施例４：４－クロロ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピ
ロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体Ｂ－２）の製造
ロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体Ｂ－２）の製造
【0137】
【化15】
【0138】
以下の経路で合成を行う。
【0139】
【化16】
【0140】
ステップ１：化合物１７の合成
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、化合物１６（５．０ｇ、２５．７７
ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、氷水浴で冷却しながらゆ
っくりとＮａＨ（２．２５ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ、５５％ｗ／ｗ）を加えた後、窒素雰
囲気下で１０分間（ｍｉｎ）撹拌したのち、ＣＤ３Ｉ（７．４７ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ
）を滴下し、滴下終了後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌しながら反応
した。メタノール（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ）を
加えて反応液を希釈し、不溶性固体を濾別し、ろ液を濃縮してシリカゲルカラムに通すこ
とにより、３．５ｇ（収率：６４．３５％）の無色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ
）：ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋１）＋。
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、化合物１６（５．０ｇ、２５．７７
ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、氷水浴で冷却しながらゆ
っくりとＮａＨ（２．２５ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ、５５％ｗ／ｗ）を加えた後、窒素雰
囲気下で１０分間（ｍｉｎ）撹拌したのち、ＣＤ３Ｉ（７．４７ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ
）を滴下し、滴下終了後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌しながら反応
した。メタノール（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ）を
加えて反応液を希釈し、不溶性固体を濾別し、ろ液を濃縮してシリカゲルカラムに通すこ
とにより、３．５ｇ（収率：６４．３５％）の無色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ
）：ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋１）＋。
【0141】
ステップ２：化合物１８の合成
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、化合物１７（３．４９ｇ、１６．５４
ｍｍｏｌ）、化合物１４（１．７７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０８ｇ
、２４．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、
１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え
、真空にして窒素ガスで３回置換し、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温して一晩置いて、室
温まで冷却し、８０－１００メッシュのシリカゲル（５０ｇ、１２０ｍＬ）を加え、減圧
下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムに通すことにより、１．１ｇ（収率：６０．９５％）
の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ＋１）＋。
磁気攪拌を備えた１００ｍＬの単口フラスコに、化合物１７（３．４９ｇ、１６．５４
ｍｍｏｌ）、化合物１４（１．７７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０８ｇ
、２４．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、
１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え
、真空にして窒素ガスで３回置換し、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温して一晩置いて、室
温まで冷却し、８０－１００メッシュのシリカゲル（５０ｇ、１２０ｍＬ）を加え、減圧
下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムに通すことにより、１．１ｇ（収率：６０．９５％）
の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ＋１）＋。
【0142】
ステップ３：中間体Ｂ－２の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物１８（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏ
ｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で９５oＣに昇温し、この温度
を保ち、５時間撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、残留のオキシ塩化リンを減圧留
去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、
有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、３３０
ｍｇ（収率：３０．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３
７．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．００（
ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物１８（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏ
ｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で９５oＣに昇温し、この温度
を保ち、５時間撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、残留のオキシ塩化リンを減圧留
去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、
有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、３３０
ｍｇ（収率：３０．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３
７．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．００（
ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【0143】
実施例５：１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミン（化合物２２）
、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミン（化合物Ｔ－１
－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミン（化合物Ｔ－１
－Ｒ）の製造
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミン（化合物２２）
、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミン（化合物Ｔ－１
－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチルアミン（化合物Ｔ－１
－Ｒ）の製造
【0144】
【化17】
【0145】
以下の経路で合成を行う。
【0146】
【化18】
【0147】
ステップ１：化合物１９の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物Ａ－１（２６１．３ｍｇ、０．９
１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＤＩＰＥＡ（
２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と化合物Ｂ－２（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムに通すことにより、３４０ｍｇ（収率：９１．８９％）の黄色固体を得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８３
－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ
）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１
Ｈ）、４．０９－４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．９０－３．８８（ｍ、４Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物Ａ－１（２６１．３ｍｇ、０．９
１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＤＩＰＥＡ（
２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と化合物Ｂ－２（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムに通すことにより、３４０ｍｇ（収率：９１．８９％）の黄色固体を得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８３
－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ
）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１
Ｈ）、４．０９－４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．９０－３．８８（ｍ、４Ｈ）。
【0148】
ステップ２：化合物２０の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物１９（３４０ｍｇ、０．７０ｍｍ
ｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフ
ィンアミド（３２１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（５２６ｍｇ、２
．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌し
ながら反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル
（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（
２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム
に通すことにより、２９０ｍｇ（収率：７０．３７％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（
ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、
１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９
（ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３
．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）
。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物１９（３４０ｍｇ、０．７０ｍｍ
ｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフ
ィンアミド（３２１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（５２６ｍｇ、２
．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌し
ながら反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル
（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（
２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム
に通すことにより、２９０ｍｇ（収率：７０．３７％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（
ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、
１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９
（ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３
．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）
。
【0149】
ステップ３：化合物２１の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２０（２９０ｍｇ、０．４９ｍ
ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保護し
、０℃に冷却し、ゆっくりと臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ、３．０
ｍｍｏｌ、３Ｍ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和
塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３
）で抽出し、有機相を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことによ
り、１８０ｍｇ（収率：６０．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝６０６．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（
ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、
１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９
（ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３
．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）
。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２０（２９０ｍｇ、０．４９ｍ
ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保護し
、０℃に冷却し、ゆっくりと臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ、３．０
ｍｍｏｌ、３Ｍ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和
塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３
）で抽出し、有機相を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことによ
り、１８０ｍｇ（収率：６０．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝６０６．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（
ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、
１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９
（ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３
．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）
。
【0150】
ステップ４：化合物２２の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２１（１６０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ （収率：７５．４８％）の白色固体（化合物２２）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．０
０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．
７８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９
－３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２１（１６０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ （収率：７５．４８％）の白色固体（化合物２２）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．０
０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．
７８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９
－３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。
【0151】
ステップ４：化合物Ｔ－１－ＳおよびＴ－１－Ｒの合成
１００ｍｇの化合物２２を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物２２を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
キラル分取クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（商品名）、４．６
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ （フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
１００ｍｇの化合物２２を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物２２を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
キラル分取クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（商品名）、４．６
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ （フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
【0152】
化合物Ｔ－１－Ｓ（３８ｍｇ、保持時間：１２．０９２分間、収率：７６％）およびＴ
－１－Ｒ （３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。
－１－Ｒ （３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。
【0153】
実施例６：１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン
（化合物２６）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン
（化合物Ｔ－２－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン
（化合物Ｔ－２－Ｒ）の製造
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン
（化合物２６）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン
（化合物Ｔ－２－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン
（化合物Ｔ－２－Ｒ）の製造
【0154】
【化19】
【0155】
以下の経路で合成を行う。
【0156】
【化20】
【0157】
ステップ１：化合物２３の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物Ａ－１（２６１．３ｍｇ、０．９
１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＤＩＰＥＡ（
２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と化合物Ｂ－１（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムに通すことにより、３４０ｍｇ（収率：９１．８９％）の黄色固体を得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８３
－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ
）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１
Ｈ）、４．０９－４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０－３．８８（
ｍ、４Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物Ａ－１（２６１．３ｍｇ、０．９
１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＤＩＰＥＡ（
２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と化合物Ｂ－１（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムに通すことにより、３４０ｍｇ（収率：９１．８９％）の黄色固体を得た。Ｌ
Ｃ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８３
－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ
）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１
Ｈ）、４．０９－４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０－３．８８（
ｍ、４Ｈ）。
【0158】
ステップ２：化合物２４の合成
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物２３
（３４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、
Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（３２１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とチタン酸テ
トラエチル（５２６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、
この温度を保ち、一晩撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて
反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、２９０ｍｇ（収率：７０．３７％）の黄
色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．
９５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０ Ｈｚ、３Ｈ）
、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物２３
（３４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、
Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（３２１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とチタン酸テ
トラエチル（５２６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、
この温度を保ち、一晩撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて
反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、２９０ｍｇ（収率：７０．３７％）の黄
色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．
９５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０ Ｈｚ、３Ｈ）
、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
【0159】
ステップ３：化合物２５の合成
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、マグネシ
ウム粉末（１４０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリ
ンジでエーテル（５ｍＬ）と重水素化ヨードメタン（７００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を
加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、２時間攪拌しながら反応した。室温まで
冷却した。
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、マグネシ
ウム粉末（１４０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリ
ンジでエーテル（５ｍＬ）と重水素化ヨードメタン（７００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を
加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、２時間攪拌しながら反応した。室温まで
冷却した。
【0160】
磁気攪拌を備えた別の５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２４（２９０ｍｇ、０．４
９ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保
護し、０℃に冷却し、ゆっくりと上記で調製したＣＤ３ＭｇＩのエーテル溶液を滴下し、
滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５
ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ
て、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８０ｍｇ（収率：６０
．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．３（Ｍ＋１）
＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．
９７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
９ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保
護し、０℃に冷却し、ゆっくりと上記で調製したＣＤ３ＭｇＩのエーテル溶液を滴下し、
滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５
ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ
て、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８０ｍｇ（収率：６０
．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．３（Ｍ＋１）
＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．
９７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
【0161】
ステップ４：化合物２６の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２５（１６０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２５（１６０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0162】
ステップ５：化合物Ｔ－２－ＳおよびＴ－２－Ｒの合成
１００ｍｇの化合物２６を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物２６を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
１００ｍｇの化合物２６を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物２６を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
【0163】
キラル分取クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（商品名）、４．６
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
【0164】
化合物Ｔ－２－Ｓ（３８ｍｇ、保持時間：１２．０９２分間、収率：７６％）およびＴ
－２－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
－２－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0165】
実施例７：１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－
１－アミン（化合物２８）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－
１－アミン（化合物Ｔ－３－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－
１－アミン（化合物Ｔ－３－Ｒ）の製造
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－
１－アミン（化合物２８）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－
１－アミン（化合物Ｔ－３－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－
１－アミン（化合物Ｔ－３－Ｒ）の製造
【0166】
【化21】
【0167】
以下の経路で合成を行う。
【0168】
【化22】
【0169】
ステップ１：化合物２７の合成
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、マグネシ
ウム粉末（１４０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリ
ンジでエーテル（５ｍＬ）と重水素化ヨードメタン（７００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を
加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、２時間攪拌しながら反応した。室温まで
冷却した。
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、マグネシ
ウム粉末（１４０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリ
ンジでエーテル（５ｍＬ）と重水素化ヨードメタン（７００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を
加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、２時間攪拌しながら反応した。室温まで
冷却した。
【0170】
磁気攪拌を備えた別の５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２１（２９０ｍｇ、０．４
９ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保
護し、０℃に冷却し、ゆっくりと上記で調製したＣＤ３ＭｇＩのエーテル溶液を滴下し、
滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５
ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ
て、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８０ｍｇ（収率：６０
．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．３（Ｍ＋１）
＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．
７８（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
９ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保
護し、０℃に冷却し、ゆっくりと上記で調製したＣＤ３ＭｇＩのエーテル溶液を滴下し、
滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５
ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ
て、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８０ｍｇ（収率：６０
．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．３（Ｍ＋１）
＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．
７８（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
【0171】
ステップ２：化合物２８の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２７（１６０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物２７（１６０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0172】
ステップ３：化合物Ｔ－３－ＳおよびＴ－３－Ｒの合成
１００ｍｇの化合物２８を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物２８を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
１００ｍｇの化合物２８を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物２８を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
【0173】
キラル分取クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（商品名）、４．６
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
【0174】
化合物Ｔ－３－Ｓ（３８ｍｇ、保持時間：１２．０９２分間、収率：７６％）およびＴ
－３－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
－３－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－
３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0175】
実施例８：１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチルアミン（化合物３２），
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチルアミン（化合物Ｔ－４－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチルアミン（化合物Ｔ－４－Ｒ）の製造
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチルアミン（化合物３２），
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチルアミン（化合物Ｔ－４－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチルアミン（化合物Ｔ－４－Ｒ）の製造
【0176】
【化23】
【0177】
以下の経路で合成を行う。
【0178】
【化24】
【0179】
ステップ１：化合物２９の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物Ａ－２（２６１．３ｍｇ、０．８
８ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＤＩＰＥＡ（
２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と化合物Ｂ－１（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムに通すことにより、３４０ｍｇ（収率：７８．７％）の黄色固体を得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８
３－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１
Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、
１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物Ａ－２（２６１．３ｍｇ、０．８
８ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＤＩＰＥＡ（
２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と化合物Ｂ－１（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムに通すことにより、３４０ｍｇ（収率：７８．７％）の黄色固体を得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８
３－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１
Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、
１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【0180】
ステップ２：化合物３０の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物２９（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍ
ｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフ
ィンアミド（３２１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（５２６ｍｇ、２
．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌し
ながら反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル
（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（
２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム
に通すことにより、２９０ｍｇ（収率：７０．３７％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．
０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物２９（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍ
ｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフ
ィンアミド（３２１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（５２６ｍｇ、２
．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌し
ながら反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル
（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（
２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム
に通すことにより、２９０ｍｇ（収率：７０．３７％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．
０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
【0181】
ステップ３：化合物３１の合成
磁気撹拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３０（２９０ｍｇ、０．４７ｍ
ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、撹拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保護し
、０℃に冷却し、ゆっくりと臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ、３．０
ｍｍｏｌ、３Ｍ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和
塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３
）で抽出し、有機相を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことによ
り、１８０ｍｇ（収率：６０．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝６１１．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（
ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、
１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９
（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０
．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
磁気撹拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３０（２９０ｍｇ、０．４７ｍ
ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、撹拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保護し
、０℃に冷却し、ゆっくりと臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ、３．０
ｍｍｏｌ、３Ｍ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和
塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３
）で抽出し、有機相を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことによ
り、１８０ｍｇ（収率：６０．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ
／ｚ＝６１１．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（
ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、
１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９
（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０
．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
【0182】
ステップ４：化合物３２の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３１（１６０ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５０７．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．０
０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．
８０（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｂｒ ｓ
、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３１（１６０ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５０７．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．０
０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．
８０（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｂｒ ｓ
、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。
【0183】
ステップ５：化合物Ｔ－４－ＳおよびＴ－４－Ｒの合成
１００ｍｇの化合物３２を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物３２を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
１００ｍｇの化合物３２を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物３２を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
【0184】
キラル分取クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（商品名）、４．６
ｍｍ×２５０ｍｍ （内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
ｍｍ×２５０ｍｍ （内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
【0185】
化合物Ｔ－４－Ｓ（３８ｍｇ、保持時間：１２．０９２分間、収率：７６％）およびＴ
－４－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８
０（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。
－４－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８
０（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。
【0186】
実施例９：１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチルアミン（化合物３６）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチルアミン（化合物Ｔ－５－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチルアミン（化合物Ｔ－５－Ｒ）の製造
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチルアミン（化合物３６）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチルアミン（化合物Ｔ－５－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチルアミン（化合物Ｔ－５－Ｒ）の製造
【0187】
【化25】
【0188】
以下の経路で合成を行う。
【0189】
【化26】
【0190】
ステップ１：化合物３３の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物Ａ－２（２６１．３ｍｇ、０．８
８ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＤＩＰＥＡ（
２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と化合物Ｂ－２（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムに通すことにより、３４０ｍｇ（収率：７８．７％）の黄色固体を得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８３
－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ
）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１
Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物Ａ－２（２６１．３ｍｇ、０．８
８ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、ＤＩＰＥＡ（
２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と化合物Ｂ－２（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムに通すことにより、３４０ｍｇ（収率：７８．７％）の黄色固体を得た。ＬＣ
－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８３
－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ
）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１
Ｈ）。
【0191】
ステップ２：化合物３４の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物３３（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍ
ｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフ
ィンアミド（３２１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（５２６ｍｇ、２
．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌し
ながら反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル
（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（
２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム
に通すことにより、２９０ｍｇ（収率：７０．３７％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９８．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２
２（ｓ、９Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの単口フラスコに、化合物３３（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍ
ｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフ
ィンアミド（３２１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（５２６ｍｇ、２
．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌し
ながら反応した。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル
（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（
２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム
に通すことにより、２９０ｍｇ（収率：７０．３７％）の黄色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（
ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９８．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２
２（ｓ、９Ｈ）。
【0192】
ステップ３：化合物３５の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬのニつ口フラスコに、化合物３４（２９０ｍｇ、０．４７ｍ
ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えて、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保護
し、０℃に冷却し、ゆっくりと臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ、３．
０ｍｍｏｌ、３Ｍ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽
和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×
３）で抽出し、有機相を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことに
より、１８０ｍｇ（収率：６０．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：
ｍ／ｚ＝６１４．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（Ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２
２（ｓ、９Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬのニつ口フラスコに、化合物３４（２９０ｍｇ、０．４７ｍ
ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えて、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保護
し、０℃に冷却し、ゆっくりと臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ、３．
０ｍｍｏｌ、３Ｍ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽
和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×
３）で抽出し、有機相を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことに
より、１８０ｍｇ（収率：６０．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：
ｍ／ｚ＝６１４．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ
、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１
Ｈ）、７．３８－７．３４（Ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（
ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２
２（ｓ、９Ｈ）。
【0193】
ステップ４：化合物３６の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４４（１６０ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５１０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８
０（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、
３Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４４（１６０ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５１０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８
０（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、
３Ｈ）。
【0194】
ステップ５：化合物Ｔ－５－ＳおよびＴ－５－Ｒの合成
１００ｍｇの化合物３６を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物３６を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
１００ｍｇの化合物３６を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物３６を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
【0195】
キラル分取クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（商品名）、４．６
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
【0196】
化合物Ｔ－５－Ｓ（３８ｍｇ、保持時間：１２．０９２分間、収率：７６％）およびＴ
－５－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８
０（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、
３Ｈ）。
－５－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８
０（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、
３Ｈ）。
【0197】
実施例１０：１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル
）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イ
ル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物３８）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ｔ－６－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ｔ－６－Ｒ）の製造
Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル
）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イ
ル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物３８）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ｔ－６－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）
ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン－５－イル
）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ｔ－６－Ｒ）の製造
【0198】
【化27】
【0199】
以下の経路で合成を行う。
【0200】
【化28】
【0201】
ステップ１：化合物３７の合成
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、マグネシ
ウム粉末（１４０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリ
ンジでエーテル（５ｍＬ）と重水素化ヨードメタン（７００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を
加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、２時間攪拌しながら反応した。室温まで
冷却した。
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、マグネシ
ウム粉末（１４０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリ
ンジでエーテル（５ｍＬ）と重水素化ヨードメタン（７００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を
加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、２時間攪拌しながら反応した。室温まで
冷却した。
【0202】
磁気攪拌を備えた別の５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３１（２９０ｍｇ、０．４
７ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保
護し、０℃に冷却し、ゆっくりと上記で調製したＣＤ３ＭｇＩのエーテル溶液を滴下し、
滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５
ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ
て、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８０ｍｇ（収率：６０
．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１４．３（Ｍ＋１）
＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（
ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、
１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９
（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
７ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保
護し、０℃に冷却し、ゆっくりと上記で調製したＣＤ３ＭｇＩのエーテル溶液を滴下し、
滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５
ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ
て、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８０ｍｇ（収率：６０
．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１４．３（Ｍ＋１）
＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（
ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、
１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７９
（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
【0203】
ステップ２：化合物３８の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３７（１６０ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５１０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、
２Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３７（１６０ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５１０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、
２Ｈ）。
【0204】
ステップ３：化合物Ｔ－６－ＳおよびＴ－６－Ｒの合成
１００ｍｇの化合物３８を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物３８を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
１００ｍｇの化合物３８を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物３８を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
【0205】
キラル分取クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（商品名）、４．６
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
【0206】
化合物Ｔ－６－Ｓ（３８ｍｇ、保持時間：１２．０９２分間、収率：７６％）およびＴ
－６－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．
７８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ
、２Ｈ）。
－６－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．
７８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ
、２Ｈ）。
【0207】
実施例１１：１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－
ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン
－４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジ
ン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物４０）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ｔ－７－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ｔ－７－Ｒ）の製造
ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン
－４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジ
ン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物４０）、
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ｔ－７－Ｓ）、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（メチル－ｄ
３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
４－イル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）ピリミジン
－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ｔ－７－Ｒ）の製造
【0208】
【化29】
【0209】
以下の経路で合成を行う。
【0210】
【化30】
【0211】
ステップ１：化合物３９の合成
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、マグネシ
ウム粉末（１４０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリ
ンジでエーテル（５ｍＬ）と重水素化ヨードメタン（７００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を
加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、２時間攪拌しながら反応した。室温まで
冷却した。
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、マグネシ
ウム粉末（１４０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリ
ンジでエーテル（５ｍＬ）と重水素化ヨードメタン（７００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を
加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、２時間攪拌しながら反応した。室温まで
冷却した。
【0212】
磁気攪拌を備えた別の５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３５（２９０ｍｇ、０．４
９ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保
護し、０℃に冷却し、ゆっくりと上記で調製したＣＤ３ＭｇＩのエーテル溶液を滴下し、
滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５
ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ
て、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８０ｍｇ（収率：６０
．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．３（Ｍ＋１）
＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ／ｐｐｍ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．
３１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７
（ｓ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６
．７９（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
９ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保
護し、０℃に冷却し、ゆっくりと上記で調製したＣＤ３ＭｇＩのエーテル溶液を滴下し、
滴下終了後、０℃で１時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５
ｍＬ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ
て、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、１８０ｍｇ（収率：６０
．４３％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．３（Ｍ＋１）
＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ／ｐｐｍ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．
３１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７
（ｓ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６
．７９（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
【0213】
ステップ２：化合物４０の合成
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３９（１６０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５１３．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
磁気攪拌を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３９（１６０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（
３ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌しながら反応した。溶媒を
減圧留去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ
）を加え、２分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽
出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、
１００ｍｇ（収率：７５．４８％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ
＝５１３．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
【0214】
ステップ３：化合物Ｔ－７－ＳおよびＴ－７－Ｒの合成
１００ｍｇの化合物４０を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物４０を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
１００ｍｇの化合物４０を３０ｍＬのＭｅＯＨと３ｍＬのＤＣＭとの混合溶媒に溶解し
、ラセミ化合物４０を次の分離条件を使用してキラルＨＰＬＣで分離した。
【0215】
キラル分取クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（商品名）、４．６
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（フィラーの粒子径）
カラム温度：３０oＣ
流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５
【0216】
化合物Ｔ－７－Ｓ（３８ｍｇ、保持時間：１２．０９２分間、収率：７６％）およびＴ
－７－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
－７－Ｒ（３０ｍｇ、保持時間：１０．７５７分間、収率：６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．００
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７
８（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
【0217】
生物活性試験
（１）キナーゼ活性試験
ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０
２）を使用して、ＰＤＧＦＲα（Ｄ８４２Ｖ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ、Ｐ１２－１２Ｂ
Ｇ）およびＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ、Ｃ０６－１２ＬＧ）に対する
被験物の阻害活性を測定した。
（１）キナーゼ活性試験
ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０
２）を使用して、ＰＤＧＦＲα（Ｄ８４２Ｖ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ、Ｐ１２－１２Ｂ
Ｇ）およびＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ、Ｃ０６－１２ＬＧ）に対する
被験物の阻害活性を測定した。
【0218】
化合物をそれぞれＤＭＳＯにより１２用量ずつ、３倍の濃度勾配で希釈した。化合物の
初期濃度は、それぞれ１０ｍＭおよび０．１ｍＭとした。３８４ウェルプレート（Ｐｅｒ
ｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６００７２９０）で、１００ｎｌの化合物希釈液と５μＬのＰＤＧ
ＦＲα（Ｄ８４２Ｖ）またはＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）をダブルウェルにするように各ウェル
に加えた。２５℃で１５分間インキュベートした後、基質５μＬを加えて反応を開始させ
、２５℃で６０分間インキュベートした。システムにおける最終反応濃度は、４ｎＭ Ｐ
ＤＧＦＲα（Ｄ８４２Ｖ）、１５μＭ ＡＴＰ、０．０３ｍｇ／ｍＬ ＭＢＰ／１ｎＭ
ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ）、１０μＭ ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ Ｐｏｌｙ（４：１ Ｇｌ
ｕ、Ｔｙｒ） Ｐｅｐｔｉｄｅ、ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ、ＥＧＴＡ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２
１０ｍＭ、Ｂｒｉｊ３５ ０．０１％であった。被験化合物濃度は、１００、３３．３
、１１．１、３．７、１．２３、０．４１、０．１３７、０．０４６、０．０１５、０．
００５１ ０．００１７、０．０００６、０ｎＭ／１０００、３３３．３３、１１１．１
１、３７．０４、１２．３５、４．１２、１．３７、０．４６、０．１５、０．０５１、
０．０１７、０．００６、０ｎＭであった。その後、１０μＬのＡＤＰ Ｇｌｏ ｒｅａ
ｇｅｎｔを加え、２５℃で４０分間インキュベーションを続けた。再び、２０μＬの検出
試薬を加え、２５℃で４０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレー
トリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ２１０４）により検出し、各濃度の化合物の存
在下で酵素活性を測定し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した。
次に、４パラメータ方程式に従い、Ｇｒａｐｈｐａｄ ５．０ソフトウェアにより、酵素
活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した
。この分析でテストした代表的な化合物のデータを表１に示した。ＡはＩＣ５０＜１ｎＭ
を表し、Ｂは１ｎＭ≦ＩＣ５０＜５０ｎＭを表し、Ｃは５０ｎＭ≦ＩＣ５０＜２００ｎＭ
を表し、ＤはＩＣ５０≧２００ｎＭを表した。
初期濃度は、それぞれ１０ｍＭおよび０．１ｍＭとした。３８４ウェルプレート（Ｐｅｒ
ｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６００７２９０）で、１００ｎｌの化合物希釈液と５μＬのＰＤＧ
ＦＲα（Ｄ８４２Ｖ）またはＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）をダブルウェルにするように各ウェル
に加えた。２５℃で１５分間インキュベートした後、基質５μＬを加えて反応を開始させ
、２５℃で６０分間インキュベートした。システムにおける最終反応濃度は、４ｎＭ Ｐ
ＤＧＦＲα（Ｄ８４２Ｖ）、１５μＭ ＡＴＰ、０．０３ｍｇ／ｍＬ ＭＢＰ／１ｎＭ
ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ）、１０μＭ ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ Ｐｏｌｙ（４：１ Ｇｌ
ｕ、Ｔｙｒ） Ｐｅｐｔｉｄｅ、ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ、ＥＧＴＡ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２
１０ｍＭ、Ｂｒｉｊ３５ ０．０１％であった。被験化合物濃度は、１００、３３．３
、１１．１、３．７、１．２３、０．４１、０．１３７、０．０４６、０．０１５、０．
００５１ ０．００１７、０．０００６、０ｎＭ／１０００、３３３．３３、１１１．１
１、３７．０４、１２．３５、４．１２、１．３７、０．４６、０．１５、０．０５１、
０．０１７、０．００６、０ｎＭであった。その後、１０μＬのＡＤＰ Ｇｌｏ ｒｅａ
ｇｅｎｔを加え、２５℃で４０分間インキュベーションを続けた。再び、２０μＬの検出
試薬を加え、２５℃で４０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレー
トリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ２１０４）により検出し、各濃度の化合物の存
在下で酵素活性を測定し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した。
次に、４パラメータ方程式に従い、Ｇｒａｐｈｐａｄ ５．０ソフトウェアにより、酵素
活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した
。この分析でテストした代表的な化合物のデータを表１に示した。ＡはＩＣ５０＜１ｎＭ
を表し、Ｂは１ｎＭ≦ＩＣ５０＜５０ｎＭを表し、Ｃは５０ｎＭ≦ＩＣ５０＜２００ｎＭ
を表し、ＤはＩＣ５０≧２００ｎＭを表した。
【0219】
上記のキナーゼ阻害実験において、本発明の化合物および非重水素化化合物であるアバ
プリチニブを試験したところ、本発明の化合物は、アバプリチニブと比較して、ＰＤＧＦ
Ｒα（Ｄ８２４Ｖ）に対してより強力な活性を有し、Ｋｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）に対して同等
の強力な活性を有することが見出された。
プリチニブを試験したところ、本発明の化合物は、アバプリチニブと比較して、ＰＤＧＦ
Ｒα（Ｄ８２４Ｖ）に対してより強力な活性を有し、Ｋｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）に対して同等
の強力な活性を有することが見出された。
【0220】
（２）細胞毒性実験
細胞株：Ｂａ／Ｆ３ Ｋｉｔ Ｄ８１６Ｖ（３０００個／ウェル、細胞タイプ：懸濁、
培地：ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳ）、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の条件下
で置いて培養した。
細胞株：Ｂａ／Ｆ３ Ｋｉｔ Ｄ８１６Ｖ（３０００個／ウェル、細胞タイプ：懸濁、
培地：ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳ）、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の条件下
で置いて培養した。
【0221】
試薬および消耗品：ウシ胎児血清ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１００９９－１４１）
、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ(R) Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌ
ｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５７２）、９６ウェル透明平底黒壁
プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ(R)、Ｃａｔ＃ ３６０３）。
、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ(R) Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌ
ｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５７２）、９６ウェル透明平底黒壁
プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ(R)、Ｃａｔ＃ ３６０３）。
【0222】
対照化合物：スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（Ｓｅｌｌｅｃｋ、Ｃａｔ＃ Ｓ７７
８１）。
８１）。
【0223】
細胞培養および播種：対数増殖期にある細胞を採取し、血小板カウンターで細胞をカウ
ントし、トリパンブルー排除法により細胞生存率を検出し、細胞生存率が９０％以上であ
ることを確保し、細胞濃度を調整し、９６ウェルプレートに９０μＬの細胞懸濁液をそれ
ぞれ添加し、９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件下で
一晩培養した。
ントし、トリパンブルー排除法により細胞生存率を検出し、細胞生存率が９０％以上であ
ることを確保し、細胞濃度を調整し、９６ウェルプレートに９０μＬの細胞懸濁液をそれ
ぞれ添加し、９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件下で
一晩培養した。
【0224】
薬物希釈および加薬：最高濃度３μＭ、９濃度、３．１６倍希釈の１０倍薬物溶液を調
製し、細胞が播種された９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０μＬの薬物溶液を加え
、各薬物濃度を３つのウェルに設定し、加薬した９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、
５％ＣＯ２、９５％湿度の条件下で７２時間培養し、その後ＣＴＧ分析を行った。
製し、細胞が播種された９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０μＬの薬物溶液を加え
、各薬物濃度を３つのウェルに設定し、加薬した９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、
５％ＣＯ２、９５％湿度の条件下で７２時間培養し、その後ＣＴＧ分析を行った。
【0225】
エンドポイント読み取りプレート：ＣＴＧ試薬を溶かし、室温に細胞プレートを３０分
間平衡化し、各ウェルに等容量のＣＴＧ溶液を加え、オービタルシェーカーで５分間振動
させて細胞を溶解させ、細胞プレートを室温で２０分間放置して、コールド信号を安定化
させ、コールド値を読み取る。
間平衡化し、各ウェルに等容量のＣＴＧ溶液を加え、オービタルシェーカーで５分間振動
させて細胞を溶解させ、細胞プレートを室温で２０分間放置して、コールド信号を安定化
させ、コールド値を読み取る。
【0226】
データの処理：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用してデータ
を分析し、非線形Ｓカーブ回帰によりデータをフィッティングして、用量効果曲線を得て
、これからＩＣ５０値を算出した。この分析で試験された代表的な実施例化合物のデータ
を表１に示し、このうち、ＡはＩＣ５０＜１ｎＭを表し、Ｂは１ｎＭ≦ＩＣ５０＜５０ｎ
Ｍを表し、Ｃは５０ｎＭ≦ＩＣ５０＜２００ｎＭを表し、ＤはＩＣ５０≧２００ｎＭを表
した。
を分析し、非線形Ｓカーブ回帰によりデータをフィッティングして、用量効果曲線を得て
、これからＩＣ５０値を算出した。この分析で試験された代表的な実施例化合物のデータ
を表１に示し、このうち、ＡはＩＣ５０＜１ｎＭを表し、Ｂは１ｎＭ≦ＩＣ５０＜５０ｎ
Ｍを表し、Ｃは５０ｎＭ≦ＩＣ５０＜２００ｎＭを表し、ＤはＩＣ５０≧２００ｎＭを表
した。
【0227】
細胞生存率（％）＝（Ｌｕｍ被験薬－Ｌｕｍ培養液対照）／（Ｌｕｍ細胞対照－Ｌｕｍ
培養液対照）×１００％。
培養液対照）×１００％。
【0228】
上記の細胞毒性実験において、本発明の化合物と非重水素化化合物であるアバプリチニ
ブを試験したところ、本発明の化合物は、ＢａＦ３［Ｋｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）］に対して強
力な活性を有することが見出された。
ブを試験したところ、本発明の化合物は、ＢａＦ３［Ｋｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）］に対して強
力な活性を有することが見出された。
【0229】
【表1】
【0230】
（３）代謝安定性の評価
ミクロソーム実験：ヒト肝ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社；ラ
ット肝ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社；コエンザイム（ＮＡＤＰ
Ｈ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ社；塩化マグネシウム
：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
ミクロソーム実験：ヒト肝ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社；ラ
ット肝ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社；コエンザイム（ＮＡＤＰ
Ｈ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ社；塩化マグネシウム
：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
【0231】
ストック溶液の調製：一定量の実施例化合物および対照化合物の粉末を精密に秤量し、
ＤＭＳＯでそれぞれ５ｍＭに溶解した。
ＤＭＳＯでそれぞれ５ｍＭに溶解した。
【0232】
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）の調製：事前に調製された０．５Ｍのリン
酸二水素カリウム溶液１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを
混合したのち、０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨを７．４に調整し、
使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、１００ｍＭのリン酸カリウ
ム、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む、リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）
を得た。
酸二水素カリウム溶液１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを
混合したのち、０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨを７．４に調整し、
使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、１００ｍＭのリン酸カリウ
ム、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む、リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）
を得た。
【0233】
ＮＡＤＰＨ再生システム溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ－６－Ｐ、３
Ｕ／ｍＬのＧ－６－Ｐ Ｄ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含有する）を調製し、使用
前に湿った氷の上に置いた。
Ｕ／ｍＬのＧ－６－Ｐ Ｄ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含有する）を調製し、使用
前に湿った氷の上に置いた。
【0234】
停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールおよび２００ｎｇ／ｍＬのトル
ブタミド（内部標準）を含有するアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩
衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に取り、８１２．５μＬのヒト肝ミクロソームをそ
れぞれ加え、よく混合して、タンパク質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム希釈
液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に取り
、８１２．５μＬのＳＤラット肝ミクロソームをそれぞれ加え、よく混合して、タンパク
質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム希釈液を得た。
ブタミド（内部標準）を含有するアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩
衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に取り、８１２．５μＬのヒト肝ミクロソームをそ
れぞれ加え、よく混合して、タンパク質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム希釈
液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に取り
、８１２．５μＬのＳＤラット肝ミクロソームをそれぞれ加え、よく混合して、タンパク
質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム希釈液を得た。
【0235】
試料のインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリル
含有水溶液で０．２５ｍＭにそれぞれ希釈し、作業溶液として準備した。それぞれ３９８
μＬのヒト肝ミクロソームまたはラット肝ミクロソーム希釈液を９６ウェルインキュベー
ションプレート（Ｎ＝２）に加え、それぞれ２μＬの０．２５ｍＭ作業溶液を加えて、均
一に混合した。
含有水溶液で０．２５ｍＭにそれぞれ希釈し、作業溶液として準備した。それぞれ３９８
μＬのヒト肝ミクロソームまたはラット肝ミクロソーム希釈液を９６ウェルインキュベー
ションプレート（Ｎ＝２）に加え、それぞれ２μＬの０．２５ｍＭ作業溶液を加えて、均
一に混合した。
【0236】
代謝安定性の測定：事前に冷却した停止液３００μＬを９６ウェルディープウェルプレ
ートの各ウェルに加え、氷上に置き、ストッププレートとした。９６ウェルインキュベー
ションプレートとＮＡＤＰＨ再生システムを３７℃のウォーターバスに入れ、１００回転
／分間で振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウ
ェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取り出し、それをストッププレートに加え
、均一に混合し、２０μＬのＮＡＤＰＨ再生システム溶液を追加して０分間の試料とした
。次に、８０μＬのＮＡＤＰＨ再生システム溶液をインキュベーションプレートの各ウェ
ルに加え、反応を開始し、計時を開始した。対応する化合物の反応濃度は１μＭであり、
タンパク質濃度は０．５ｍｇ／ｍＬであった。それぞれ１０、３０および９０分間の反応
で、反応液を１００μＬずつ取り出し、ストッププレートに加え、３分間ボルテックスし
て反応を停止させた。ストッププレートを５０００×ｇ、４℃の条件で１０分間遠心分離
した。上清１００μＬを、蒸留水１００μＬを事前に加えた９６ウェルインキュベーショ
ンプレートに取り、均一に混合して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで試料分析を行った。
ートの各ウェルに加え、氷上に置き、ストッププレートとした。９６ウェルインキュベー
ションプレートとＮＡＤＰＨ再生システムを３７℃のウォーターバスに入れ、１００回転
／分間で振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウ
ェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取り出し、それをストッププレートに加え
、均一に混合し、２０μＬのＮＡＤＰＨ再生システム溶液を追加して０分間の試料とした
。次に、８０μＬのＮＡＤＰＨ再生システム溶液をインキュベーションプレートの各ウェ
ルに加え、反応を開始し、計時を開始した。対応する化合物の反応濃度は１μＭであり、
タンパク質濃度は０．５ｍｇ／ｍＬであった。それぞれ１０、３０および９０分間の反応
で、反応液を１００μＬずつ取り出し、ストッププレートに加え、３分間ボルテックスし
て反応を停止させた。ストッププレートを５０００×ｇ、４℃の条件で１０分間遠心分離
した。上清１００μＬを、蒸留水１００μＬを事前に加えた９６ウェルインキュベーショ
ンプレートに取り、均一に混合して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで試料分析を行った。
【0237】
データ解析：対応する化合物と内部標準のピーク面積をＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで検
出し、内部標準に対する化合物のピーク面積比を算出した。傾きは、時間に対する化合物
の残量のパーセンテージの自然対数をプロットすることによって測定され、ｔ１／２およ
びＣＬｉｎｔは以下の式に従って算出された。ここで、Ｖ／Ｍが１／タンパク質濃度に等
しい。
出し、内部標準に対する化合物のピーク面積比を算出した。傾きは、時間に対する化合物
の残量のパーセンテージの自然対数をプロットすることによって測定され、ｔ１／２およ
びＣＬｉｎｔは以下の式に従って算出された。ここで、Ｖ／Ｍが１／タンパク質濃度に等
しい。
【0238】
【数2】
【0239】
本発明の化合物と、重水素化されていない化合物とを同時に試験比較して、ヒトおよび
ラットの肝ミクロソームにおけるそれらの代謝安定性を評価した。重水素化されていない
化合物であるアバプリチニブを対照として使用した。ヒトおよびラットの肝ミクロソーム
実験では、重水素化されていない化合物であるアバプリチニブおよび（Ｒ）－１－（４－
フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル
）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ａ）と対照し
て、本発明の化合物は代謝安定性を有意に改善することができる。代表的な実施例化合物
の肝ミクロソーム実験の結果を以下の表２にまとめる。
ラットの肝ミクロソームにおけるそれらの代謝安定性を評価した。重水素化されていない
化合物であるアバプリチニブを対照として使用した。ヒトおよびラットの肝ミクロソーム
実験では、重水素化されていない化合物であるアバプリチニブおよび（Ｒ）－１－（４－
フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル
）ピリミジン－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３－１－アミン（化合物Ａ）と対照し
て、本発明の化合物は代謝安定性を有意に改善することができる。代表的な実施例化合物
の肝ミクロソーム実験の結果を以下の表２にまとめる。
【0240】
【表2】
【0241】
（４）ラットの薬物動態実験
体重約２１０ｇの７～８週齢の６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを２群（
各群３匹）に分け、それぞれ静脈内または経口で単回用量の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ経口
）を投与し、その薬物動態の差を比較した。
体重約２１０ｇの７～８週齢の６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを２群（
各群３匹）に分け、それぞれ静脈内または経口で単回用量の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ経口
）を投与し、その薬物動態の差を比較した。
【0242】
ラットは標準飼料で飼育され、水を投与された。試験前１６時間で絶食を開始した。薬
物をＰＥＧ４００とジメチルスルホキシドで溶解した。眼窩から採血し、採血の時点は、
投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、
８時間、１２時間および２４時間とした。
物をＰＥＧ４００とジメチルスルホキシドで溶解した。眼窩から採血し、採血の時点は、
投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、
８時間、１２時間および２４時間とした。
【0243】
ラットはエーテルを吸入させた後、短時間麻酔させ、眼窩から血液試料３００μＬを試
験管に採取した。試験管内に１％ヘパリン塩溶液３０μＬが入れた。使用前に、試験管を
６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点で血液試料の採取が完了した後、ラットがエーテル
で麻酔させた後に屠殺される。
験管に採取した。試験管内に１％ヘパリン塩溶液３０μＬが入れた。使用前に、試験管を
６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点で血液試料の採取が完了した後、ラットがエーテル
で麻酔させた後に屠殺される。
【0244】
血液試料を採取した後、直ちに少なくとも５回試験管を穏やかに転倒させて、混合が十
分となったことを保証した後に氷に置いた。血液試料を４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠
心分離し、血漿と赤血球を分離させた。化合物の名称および時点を示した清潔なプラスチ
ック遠心管に、血漿１００μＬをピペットで吸引した。血漿は、分析前に－８０℃で保存
した。血漿中の本発明の化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。薬物動態パラメー
タは、各動物の異なる時点での血中薬物濃度に基づいて算出した。
分となったことを保証した後に氷に置いた。血液試料を４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠
心分離し、血漿と赤血球を分離させた。化合物の名称および時点を示した清潔なプラスチ
ック遠心管に、血漿１００μＬをピペットで吸引した。血漿は、分析前に－８０℃で保存
した。血漿中の本発明の化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。薬物動態パラメー
タは、各動物の異なる時点での血中薬物濃度に基づいて算出した。
【0245】
実験は、本発明の化合物が、動物の体内でより良好な薬物動態特性を有することを示し
た。
た。
【0246】
以上、本発明を具体的な好ましい実施形態に結合して更に詳細に説明したが、本発明の
具体的な実施はこれらの説明に限定されるものではない。本発明が属する技術分野の当業
者にとって、本発明の意旨を逸脱しない範囲内で、いくつかの簡単な演繹または置換を行
っても、本発明の保護範囲に属するとみなされるべきである。
具体的な実施はこれらの説明に限定されるものではない。本発明が属する技術分野の当業
者にとって、本発明の意旨を逸脱しない範囲内で、いくつかの簡単な演繹または置換を行
っても、本発明の保護範囲に属するとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】2023-09-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ およびＲ ８ は、同一であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３ またはＣＤ ３ から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、水素であり、
上記の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【化1】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ およびＲ ８ は、同一であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ３ またはＣＤ ３ から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０およびＹ１１は、水素であり、
上記の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【請求項2】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４
、Ｒ
５
、Ｒ
６
、Ｒ
７
およびＲ
８
が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｘ１がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｘ１がＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項5】
Ｘ２がＣＤ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
前記化合物が以下のいずれかの構造から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体。
【化2】
【請求項7】
薬学的に許容される賦形剤および請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体を含む医薬組成物。
【請求項8】
エクソン９またはエクソン１１に突然変異を有する突然変異ＫＩＴに対して活性を有する他の治療剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ＫＩＴまたはＰＤＦＧＲαによって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体、あるいは請求項７または８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項10】
前記ＫＩＴがエクソン９に突然変異を有し、
前記ＫＩＴがエクソン１１に突然変異を有し、
前記ＫＩＴがエクソン１７に突然変異を有し、
前記ＫＩＴが残基８１６で突然変異し、
前記ＰＤＦＧＲαがエクソン１８に突然変異を有し、
前記ＰＤＦＧＲαが残基８４２で突然変異する、請求項９に記載の使用。
前記ＫＩＴがエクソン１１に突然変異を有し、
前記ＫＩＴがエクソン１７に突然変異を有し、
前記ＫＩＴが残基８１６で突然変異し、
前記ＰＤＦＧＲαがエクソン１８に突然変異を有し、
前記ＰＤＦＧＲαが残基８４２で突然変異する、請求項９に記載の使用。
【請求項11】
前記疾患が肥満細胞症、消化管間質腫瘍または急性髄細胞性白血病から選択される、請求項９に記載の使用。
【外国語明細書】