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特開2023-17733２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの合成方法、その方法の新規中間体、およびレンボレキサントの合成における生成物の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023017733
(43)【公開日】2023-02-07
(54)【発明の名称】２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの合成方法、その方法の新規中間体、およびレンボレキサントの合成における生成物の使用
(51)【国際特許分類】
C07C 221/00 20060101AFI20230131BHJP
C07C 225/14 20060101ALI20230131BHJP
C07C 205/37 20060101ALI20230131BHJP
C07D 239/36 20060101ALI20230131BHJP
C07D 239/34 20060101ALI20230131BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230131BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20230131BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20230131BHJP
【ＦＩ】
C07C221/00
C07C225/14 CSP
C07C205/37
C07D239/36
C07D239/34
A61K31/506
A61P25/20
C07D401/12
【審査請求】未請求
【請求項の数】22
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022117102
(22)【出願日】2022-07-22
(31)【優先権主張番号】P202130723
(32)【優先日】2021-07-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】ES
(71)【出願人】
【識別番号】520027187
【氏名又は名称】モエス、イベリカ、ソシエダッド、リミターダ
【氏名又は名称原語表記】ＭＯＥＨＳ ＩＢＥＲＩＣＡ Ｓ．Ｌ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107342
【弁理士】
【氏名又は名称】横田 修孝
(74)【代理人】
【識別番号】100155631
【弁理士】
【氏名又は名称】榎 保孝
(74)【代理人】
【識別番号】100137497
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 未知子
(74)【代理人】
【識別番号】100207907
【弁理士】
【氏名又は名称】赤羽 桃子
(74)【代理人】
【識別番号】100217294
【弁理士】
【氏名又は名称】内山 尚和
(72)【発明者】
【氏名】アブデスラム、アカトゥ
(72)【発明者】
【氏名】アリシア、ドバロ、ロドリゲス
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB07
4C063CC29
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA04
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA05
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC25
4H006BJ50
4H006BP30
4H006BR10
4H006BU26
(57)【要約】
【課題】２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの新規合成方法、その方法の新規中間体、およびレンボレキサントの合成における生成物の使用の提供。
【解決手段】本発明は、レンボレキサントの合成における重要な中間体である２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの新規合成方法、その方法の新規中間体、およびレンボレキサントの合成における生成物の使用に関する。
【選択図】図１
【解決手段】本発明は、レンボレキサントの合成における重要な中間体である２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの新規合成方法、その方法の新規中間体、およびレンボレキサントの合成における生成物の使用に関する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩の調製方法であって、式（ＩＩ）：
の化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させることを含む、方法。
【化1】
【化2】
【請求項2】
前記式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の－ＮＯ２基が、オルト位またはパラ位、好ましくはオルト位にある、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記式（ＩＩ）の化合物に対するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールの割合が、前記式（ＩＩ）の化合物１モルに対して、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールが１～２モルである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
溶媒の不在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
式（ＩＩＩ）：
の化合物またはその塩の調製方法であって、
請求項１または２に記載の方法を行って、式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩を得ること；および
前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換すること
を含む、方法。
【化3】
請求項１または２に記載の方法を行って、式（Ｉ）：
【化4】
前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項6】
ａ）請求項1に記載の方法を行って、式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩を得ること；
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物またはその塩を生成すること
および
ｃ）前記式（Ｖ）の化合物またはその塩を加水分解して、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成すること
を含む、請求項５に記載の方法。
【化5】
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物またはその塩を生成すること
【化6】
ｃ）前記式（Ｖ）の化合物またはその塩を加水分解して、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成すること
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記式（Ｉ）の化合物および前記式（Ｖ）の化合物の－ＮＯ２基が、オルト位またはパラ位、好ましくはオルト位にある、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
工程ｂ）の塩基が、アルカリ金属Ｃ１－Ｃ４アルコキシド、好ましくはナトリウムＣ１－Ｃ４アルコキシド、より好ましくはナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド、さらにより好ましくはナトリウムエトキシドである、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
工程ｃ）が、水性溶媒、好ましくは水とＣ１－Ｃ４アルカノールの混合物、好ましくは水とエタノールの混合物または水とメタノールの混合物、さらにより好ましくは水とエタノールの混合物の存在下で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項10】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物
の反応によって得られる（式中、Ｘは、塩素または臭素、好ましくは塩素である）、請求項１に記載の方法。
【化7】
【請求項11】
前記式（ＶＩ）の化合物の－ＮＯ２基が、オルト位またはパラ位、好ましくはオルト位にある、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
レンボレキサントの調製方法であって、
ａ）請求項５に記載の方法を行って、式（ＩＩＩ）：
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成すること
ｃ）前記式（ＩＸ）の化合物を塩基の存在下で加水分解して、式（Ｘ）：
の化合物を生成すること；
ｄ）前記式（Ｘ）の化合物を酸化剤で処理して、式（ＸＩ）：
の化合物を生成すること；および
ｅ）前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
の化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で反応させて、レンボレキサントを生成すること
を含む方法。
ａ）請求項５に記載の方法を行って、式（ＩＩＩ）：
【化8】
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成すること
【化9】
【化10】
ｄ）前記式（Ｘ）の化合物を酸化剤で処理して、式（ＸＩ）：
【化11】
ｅ）前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【化12】
を含む方法。
【請求項13】
工程ｂ）の塩基が、アルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸セシウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
工程ｃ）の塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
工程ｄ）の酸化剤が、ＮａＣｌＯおよびＮａＣｌＯ２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
工程ｅ）の塩基が、有機アミン、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、かつ／あるいは工程ｅ）のカップリング剤が、プロピルホスホン酸無水物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは、９．９、１２．２、１６．２、１８．７、２０．０、２４．５、２７．０°２θ±０．２°２θにピークを含み、好ましくは、閾値温度が約５７．６℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２０８．０℃±２℃の発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことを特徴とする、式（ＩＩａ）：
の化合物の結晶形態。
【化13】
【請求項18】
好ましくは、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは、１１．６、１６．６、１８．７、２１．５、２２．９、２３．４、２３．７、２６．４°２θ±０．２°２θにピークを含み、最も好ましくは、閾値温度が約１４９．９℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２３０．４℃±２℃の発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示す結晶性固体である、式（Ｉａ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩。
【化14】
【請求項19】
好ましくは、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは、１２．５、１４．６、１７．６、２３．６、２５．１°２θ±０．２°２θにピークを含み、最も好ましくは、閾値温度が約１０４．９℃±２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示す結晶性固体である、式（Ｖａ）：
の化合物。
【化15】
【請求項20】
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の調製における、式（ＩＩａ）の化合物、請求項１７に記載の式（ＩＩａ）の化合物の結晶形態、請求項１８に記載の式（Ｉａ）の化合物もしくはその立体異性体、および／または請求項１９に記載の式（Ｖａ）の化合物の使用。
【請求項21】
レンボレキサントの調製における、式（ＩＩａ）の化合物、請求項１７に記載の式（ＩＩａ）の化合物の結晶形態、請求項１８に記載の式（Ｉａ）の化合物もしくはその立体異性体、および／または請求項１９に記載の式（Ｖａ）の化合物の使用。
【請求項22】
ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、１２．８、１５．５、１６．６、１７．９、２１．８、２２．１、２３．６、２５．０、２５．７、２７．１、３０．１°２θ±０．２°２θにピークを含み、好ましくは、閾値温度が約１３７．１℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２６７．９℃±２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことを特徴とする、前記式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、レンボレキサントの合成における有用な中間体である２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの新規合成方法、その方法の新規中間体、およびレンボレキサントの合成における生成物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
レンボレキサントは、入眠困難または睡眠維持困難を特徴とする不眠症の治療のための医薬品である。
【0003】
レンボレキサントまたは（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシメチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－ピリジニル）シクロプロパンカルボキサミドは次の化学構造を有する。
【化1】
【0004】
欧州特許ＥＰ３１７８８１４Ｂ１には、次の工程を含むレンボレキサントの取得方法が記載されている。
【化2】
【0005】
上記の合成スキームで見られるように、構造を以下に示す化合物、２，４－ジメチルピリミジン－５－オール
は、レンボレキサントの製造のための重要な中間体である。
【化3】
【0006】
欧州特許ＥＰ３１７８８１４Ｂ１は、化合物２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの取得方法を記載する文献ＷＯ２０１２／０３９３７１およびＷＯ２０１３／１２３２４０を参照している。さらに、欧州特許ＥＰ３１７８８１４Ｂ１自体には、前記中間体を得るための別の方法が記載されている。
【0007】
文献ＷＯ２０１２／０３９３７１に記載されている方法は、次の工程を含む。
【化4】
【0008】
文献ＷＯ２０１３／１２３２４０に記載されている方法は、次の工程を含む。
【化5】
【0009】
文献ＷＯ２０１２／０３９３７１およびＷＯ２０１３／１２３２４０に記載されている方法は、出発物質として、高価な製品である２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジンを使用し、揮発性生成物である中間体２，４－ジメチル－５－メトキシピリミジン、または吸湿性生成物であるその塩酸塩、ならびに細心の注意を払っての作業を必要とする腐食性刺激性試薬（例えば、トリメチルアルミニウムまたは三臭化ホウ素など）を含むため、２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの工業生産には適していない。
【0010】
従って、欧州特許ＥＰ３１７８８１４Ｂ１は、産業上利用可能な中間体である２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの合成方法を開発し、前記問題を解決している。
【0011】
文献ＥＰ３１７８８１４Ｂ１に記載されている合成は、次の工程を含む。
【化6】
【0012】
この合成では、容易に入手できる化合物である４－ニトロフェノールを出発物質として使用し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールをこの方法のステップ２で使用する。さらに、４－ニトロフェニル基は、ステップ３の位置選択的縮合を助け、さらに、加水分解ステップ４では比較的緩やかな条件下で分離することができる保護基として機能する。
【発明の概要】
【0013】
産業レベルで重要な中間体である２，４－ジメチルピリミジン－５－オールを得るための改善がＥＰ３１７８８１４Ｂ１に記載されているものの、工業規模での製品レンボレキサントの前記中間体の合成のための、特により高い収率での、さらに最適化された方法を提供する必要がある。
【0014】
発明者らは、意外にも、ＥＰ３１７８８１４Ｂ１に記載されている２，４－ジメチルピリミジン－５－オール（レンボレキサントの合成における重要な中間体）の調製のステップ２においてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを使用することにより、収率が予想外に高まることを発見した。ＥＰ３１７８８１４Ｂ１に記載されているように、このステップの収率は４１％～５５％の範囲であるが、本発明では、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを使用することにより、約６５％の収率が達成される。さらに、ＥＰ３１７８８１４Ｂ１のｐ－ニトロフェノールをｏ－ニトロフェノールで置換することにより、収率はさらに向上し、約８５％に達する。さらに、重要な中間体である２，４－ジメチルピリミジン－５－オールとその合成方法の中間体の両方が高レベルの純度で得られる。
【0015】
従って、第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩の調製方法であって、式（ＩＩ）
の化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させること
を含む方法に関する。
【化7】
【化8】
を含む方法に関する。
【0016】
第２の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
の化合物またはその塩の調製方法であって、
第１の側面において定義される方法を行って、式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩を得ること；
および前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換すること
を含む方法に関する。
【化9】
第１の側面において定義される方法を行って、式（Ｉ）：
【化10】
および前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換すること
を含む方法に関する。
【0017】
具体的には、前記側面において定義される方法は、
ａ）第１の側面において定義される方法を行って、式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩を得ること；
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物またはその塩を生成すること
；および
ｃ）前記式（Ｖ）の化合物またはその塩を加水分解して、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成すること
を含む。
ａ）第１の側面において定義される方法を行って、式（Ｉ）：
【化11】
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物またはその塩を生成すること
【化12】
ｃ）前記式（Ｖ）の化合物またはその塩を加水分解して、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成すること
を含む。
【0018】
第３の側面において、本発明は、レンボレキサントの調製方法であって、
ａ）第２の側面において定義される方法を行って、式（ＩＩＩ）：
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成すること
ｃ）前記式（ＩＸ）の化合物を塩基の存在下で加水分解して、式（Ｘ）：
の化合物を生成すること；
ｄ）前記式（Ｘ）の化合物を酸化剤で処理して、式（ＸＩ）：
の化合物を生成すること；および
ｅ）前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）
の化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で反応させて、レンボレキサントを生成すること
を含む方法に関する。
ａ）第２の側面において定義される方法を行って、式（ＩＩＩ）：
【化13】
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成すること
【化14】
【化15】
ｄ）前記式（Ｘ）の化合物を酸化剤で処理して、式（ＸＩ）：
【化16】
ｅ）前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）
【化17】
を含む方法に関する。
【0019】
第４の側面において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、９．９、１２．２、１６．２、１８．７、２０．０、２４．５、２７．０°２θ±０．２°２θにピークを含むことを特徴とする、式（ＩＩａ）：
の化合物の結晶形態に関する。
【化18】
【0020】
第５の側面において、本発明は、式（Ｉａ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩に関する。
【化19】
【0021】
第６の側面において、本発明は、式（Ｖａ）：
の化合物に関する。
【化20】
【0022】
別の側面において、本発明は、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の調製における、前記式（ＩＩａ）の化合物、前記式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩、前記式（Ｖａ）の化合物、および／または前記化合物の結晶形態の使用に関する。
【0023】
別の側面において、本発明は、レンボレキサントの調製における、前記式（ＩＩａ）の化合物、前記式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体、前記式（Ｖａ）の化合物、および／または前記化合物の結晶形態の使用に関する。
【0024】
別の側面において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、１２．８、１５．５、１６．６、１７．９、２１．８、２２．１、２３．６、２５．０、２５．７、２７．１、３０．１°２θ±０．２°２θにピークを含むことを特徴とする、前記式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【発明を実施するための形態】
【0026】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本発明の第１の側面は、式（Ｉ）
の化合物またはその立体異性体もしくは塩の調製方法であって、式（ＩＩ）：
の化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させること
を含む方法に関する。
本発明の第１の側面は、式（Ｉ）
【化21】
【化22】
を含む方法に関する。
【0027】
前記方法は、ＥＰ３１７８８１４Ｂ１に記載されているものと類似しているが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを使用する。意外にも、この試薬置換は、より高い反応収率を有する方法を提供する。ＥＰ３１７８８１４Ｂ１に記載されているように、このステップの収率は、４１％～５５％の範囲であるが、本発明では、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを使用することにより、少なくとも約６５％の収率が達成される。
【0028】
式（Ｉ）の化合物の－ＮＯ２基（ニトロ基）は、オルト位、メタ位、またはパラ位に（別のフェニル環置換基に対して）、好ましくはオルト位またはパラ位に、より好ましくはオルト位にあり得る。
【0029】
式（Ｉ）の化合物の－ＮＯ２基がオルト位にある場合、式（ＩＩ）の化合物の－ＮＯ２基もまた、オルト位にある。式（Ｉ）の化合物の－ＮＯ２基がパラ位にある場合、式（ＩＩ）の化合物の－ＮＯ２基もまた、パラ位にある。式（Ｉ）の化合物の－ＮＯ２基がメタ位にある場合、式（ＩＩ）の化合物の－ＮＯ２基もまた、メタ位にある。
【0030】
－ＮＯ２基がパラ位にある式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ＥＰ３１７８８１４Ｂ１に記載されている。
【0031】
発明者らは、－ＮＯ２基がオルト位にある場合に、反応収率がより高いことに気付いた。従って、好ましい態様において、－ＮＯ２基はオルト位にある。
【0032】
好ましい態様において、式（ＩＩ）の化合物に対するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールの割合は、式（ＩＩ）の化合物１モルに対してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールが１～２モル、より好ましくは１．０５～２モル、より好ましくは１．０５～１．３モルである。
【0033】
反応は、溶媒の存在下および溶媒の不在下の両方で実施することができる。
【0034】
一態様において、反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒の存在下で反応が行われる場合、溶媒は、好ましくは芳香族炭化水素、例えば、トルエンまたはキシレン、より好ましくはトルエンなどである。
【0035】
別の態様において、反応は、溶媒の不在下で行われる。
【0036】
前記方法は、好ましくは３５℃～９０℃、より好ましくは３５℃～６０℃、さらにより好ましくは３５℃～５０℃、さらにより好ましくは４５℃～５０℃の温度で実施することができる。
【0037】
反応は、好ましくは少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは最大２４時間まで行われる。１つの特定の態様において、反応は、３～６時間行われる。
【0038】
反応は、反応混合物を撹拌しながら行われる。
【0039】
好ましい態様において、反応後、得られた反応混合物に、例えば、Ｃ１－Ｃ４アルカノール型溶媒またはＣ１－Ｃ４ジアルキルエーテルなどのプロトン性または非プロトン性極性溶媒を添加する次のステップが行われる。これらの溶媒の例は、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、またはジイソプロピルエーテルである。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物１グラムに対して溶媒２～６ｍＬ、好ましくは式（ＩＩ）の化合物１グラムに対して溶媒３～５ｍＬが添加される。使用される溶媒は、好ましくはジイソプロピルエーテルである。具体的には、この処理は、得られた反応混合物にジイソプロピルエーテルを添加することを含む。好ましくは、溶媒を添加した後、得られた混合物を２０℃～２５℃の温度で、好ましくは撹拌しながら、より好ましくは１０～１５時間冷却する。好ましくは、この時間が経過した後、混合物を０～５℃の温度で、好ましくは撹拌しながら冷却する。この処理により懸濁液が生成し、得られた固体（式（Ｉ）の化合物）は、例えば、濾過によるなど従来の手段によって分離することができる。ジイソプロピルエーテルでの処理には、式（Ｉ）の化合物を精製するという利点がある。
【0040】
式（Ｉ）の化合物の立体異性体とは、二重結合に対する置換基の位置を指し、それらはシス（Ｚ）位またはトランス（Ｅ）位にあり得る。
【0041】
式（Ｉ）の化合物は、シス異性体およびトランス異性体の両方ならびにそれらの任意の混合物、好ましくはシス異性体を指す。
【0042】
用語「塩」は、定義された化合物のいずれの形態も意味すると理解されなければならず、これらはイオン形態であるか、または電荷を有し、対イオン（陽イオンまたは陰イオン）と結合し、または溶解状態にある。例えば、式（Ｉ）の化合物の塩は、酸付加塩であり得、塩基性部分を含有する元の化合物から従来の化学法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、例えば、遊離塩基形態のそれらの化合物を化学量論量の好適な酸と、水または有機溶媒または両方の混合物中で反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、および例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。
【0043】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法
第２の側面において、本発明は、レンボレキサントの合成における重要な中間体である式（ＩＩＩ）：
の化合物またはその塩の調製方法であって、
第１の側面において定義される方法を行って、式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩を得ること；
および前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換すること
を含む方法に関する。
第２の側面において、本発明は、レンボレキサントの合成における重要な中間体である式（ＩＩＩ）：
【化23】
第１の側面において定義される方法を行って、式（Ｉ）：
【化24】
および前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換すること
を含む方法に関する。
【0044】
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩の式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩への変換は、当業者に公知の任意の合成方法を使用して実施することができる。
【0045】
好ましくは、前記方法は、
ａ）第１の側面において定義される方法を行って、式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩を得ること；
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物またはその塩を生成すること
ｃ）前記式（Ｖ）の化合物またはその塩を加水分解して、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成すること
を含む。
ａ）第１の側面において定義される方法を行って、式（Ｉ）：
【化25】
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物またはその塩を生成すること
【化26】
を含む。
【0046】
第２の側面の方法の第１のステップは、上記で詳細に説明した、本発明の第１の側面の方法を実施することである。
【0047】
式（Ｉ）の化合物の－ＮＯ２基（ニトロ基）は、オルト位、メタ位、またはパラ位に（別のフェニル環置換基に対して）、好ましくはオルト位またはパラ位に、より好ましくはオルト位にあり得る。
【0048】
式（Ｉ）の化合物の－ＮＯ２基がオルト位にある場合、式（Ｖ）の化合物の－ＮＯ２基もまた、オルト位にある。式（Ｉ）の化合物の－ＮＯ２基がパラ位にある場合、式（Ｖ）の化合物の－ＮＯ２基もまた、パラ位にある。式（Ｉ）の化合物の－ＮＯ２基がメタ位にある場合、式（Ｖ）の化合物の－ＮＯ２基もまた、メタ位にある。
【0049】
－ＮＯ２基がパラ位にある式（Ｉ）および（Ｖ）の化合物は、ＥＰ３１７８８１４Ｂ１に記載されている。
【0050】
発明者らは、－ＮＯ２基がオルト位にある場合に、反応収率がより高いことに気付いた。従って、好ましい態様において、－ＮＯ２基はオルト位にある。
【0051】
第２の側面の方法の工程ｂ）は、前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物またはその塩を生成すること
を含む。
【化27】
【0052】
用語「塩」は、定義された化合物のいずれの形態も意味すると理解されなければならず、これらはイオン形態であるか、または電荷を有し、対イオン（陽イオンまたは陰イオン）と結合し、または溶解状態にある。例えば、式（Ｉ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の化合物の塩は、酸付加塩であり得、塩基性部分を含有する元の化合物から従来の化学法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、例えば、遊離塩基形態のそれらの化合物を化学量論量の好適な酸と、水または有機溶媒または両方の混合物中で反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、および例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。
【0053】
１つの特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物は、塩酸塩の形態である。
【0054】
前記方法の工程ｂ）は、塩基の存在下で行われる。本発明の文脈において、用語「塩基」とは、（酸の）プロトンを受け取ることができる物質を指す。工程ｂ）に好適な塩基の例は、アルカリ金属Ｃ１－Ｃ４アルコキシド、好ましくはナトリウムＣ１－Ｃ４アルコキシド、より好ましくはナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド、さらにより好ましくはナトリウムエトキシドである。
【0055】
表現「アルカリ金属」とは、ナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジウム、セシウム、およびフランシウム、好ましくはナトリウムまたはカリウム、より好ましくはナトリウムから選択される金属を指す。
【0056】
用語「アルコキシド」とは、アルキル－Ｏ－基を指し、ここで、「アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、不飽和を含まない、示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル（例えば、１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１個または２個の炭素原子であり、単結合によってＯ－に結合している）である。アルコキシドの例は、メトキシド、エトキシド、ｎ－プロポキシド、イソプロポキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシド、ｎ－ブトキシド、好ましくはメトキシドまたはエトキシド、より好ましくはエトキシドである。
【0057】
具体的には、工程ｂ）において、塩基は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩１モルに対して、１～４モル、好ましくは２～３モル、より好ましくは２．４～２．６モルが使用される。
【0058】
工程ｂ）は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルカノール、好ましくは、エタノール、メタノール、またはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒、さらにより好ましくはエタノールの存在下で行われる。
【0059】
用語「アルカノール」とは、アルキル－ＯＨ基を指し、ここで、アルキルは、上記に定義された通りである。Ｃ１－Ｃ４アルカノールの例は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｉｓｏ－ブタノール、好ましくは、メタノールおよびエタノールである。
【0060】
好ましくは、工程ｂ）において、アルカノールおよびアルコキシドのアルキル基は同じである。より好ましくは、工程ｂ）は、塩基としてのナトリウムエトキシドと溶媒としてのエタノールとを使用して、または塩基としてのナトリウムメトキシドと溶媒としてのメタノールとを使用して行われ、さらにより好ましくは、工程ｂ）は、塩基としてのナトリウムエトキシドと溶媒としてのエタノールとを使用して行われる。
【0061】
１つの特定の態様において、工程ｂ）において、式（ＩＶ）の化合物またはその塩は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩１モルに対して、１～３モル、好ましくは１～４モル、より好ましくは２～３モル、さらにより好ましくは２．２～２．６モルが使用される。
【0062】
具体的には、工程ｂ）は、５０℃～８０℃、好ましくは６５℃～８０℃の温度で行われる。工程ｂ）は、好ましくは３～１０時間行われる。それは、好ましくは撹拌しながら行われる。
【0063】
工程ｂ）の式（Ｖ）の化合物は、好ましくは塩の形態ではなく、すなわち、遊離塩基の形態である。
【0064】
第２の側面の方法の次のステップは、式（Ｖ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成する工程ｃ）である。
【0065】
上で説明したように、用語「塩」は、定義された化合物のいずれの形態も意味すると理解されなければならず、これらはイオン形態であるか、または電荷を有し、対イオン（陽イオンまたは陰イオン）と結合し、または溶解状態にある。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物の塩は、塩基付加塩であり得、酸性部分を含有する元の化合物から従来の化学法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、例えば、遊離酸形態のそれらの化合物を化学量論量の好適な塩基と、水または有機溶媒または両方の混合物中で反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。塩基付加塩の例としては、例えば、アンモニウムなどの無機塩、および例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ－ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。金属塩の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、およびリチウム塩が挙げられる。
【0066】
好ましい態様において、工程ｃ）は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、およびアルカリ土類金属炭酸塩からなる群から選択される塩基の存在下で行われる。塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムである。
【0067】
表現「アルカリ土類金属」とは、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、およびラジウム、好ましくはマグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択される金属を指す。
【0068】
好ましい態様において、工程ｃ）の塩基は、アルカリ金属水酸化物、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
【0069】
具体的には、工程ｃ）において、塩基は、式（Ｖ）の化合物またはその塩１モルに対して、１～５モル、好ましくは２～４モル、より好ましくは２．５～３．５モルが使用される。
【0070】
好ましい態様において、工程ｃ）は、水性溶媒、好ましくは水とＣ１－Ｃ４アルカノールの混合物、好ましくは、水とエタノールの混合物または水とメタノールの混合物、さらにより好ましくは水とエタノールの混合物の存在下で行われる。
【0071】
具体的には、工程ｃ）は、５０℃～８０℃、好ましくは６０℃～７０℃の温度で行われる。工程ｃ）は、好ましくは１５～２４時間行われる。それは、好ましくは撹拌しながら行われる。
【0072】
工程ｃ）で得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、反応媒体から、従来の技術によって単離することができる。
【0073】
本発明の第１の側面および第２の側面の方法の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物
を反応させることによって得られる（式中、Ｘは、塩素または臭素、好ましくは塩素である）。
【化28】
【0074】
式（ＶＩ）の化合物の－ＮＯ２基（ニトロ基）は、オルト位、メタ位、またはパラ位に（別のフェニル環置換基に対して）、好ましくはオルト位またはパラ位に、より好ましくはオルト位にあり得る。
【0075】
式（ＶＩ）の化合物の－ＮＯ２基がオルト位にある場合、式（ＩＩ）の化合物の－ＮＯ２基もまた、オルト位にある。式（ＶＩ）の化合物の－ＮＯ２基がパラ位にある場合、式（ＩＩ）の化合物の－ＮＯ２基もまた、パラ位にある。式（ＶＩ）の化合物の－ＮＯ２基がメタ位にある場合、式（ＩＩ）の化合物の－ＮＯ２基もまた、メタ位にある。
【0076】
発明者らは、－ＮＯ２基がオルト位にある場合に、反応収率がより高いことに気付いた。従って、好ましい態様において、－ＮＯ２基はオルト位にある。
【0077】
１つの特定の態様において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物１モルに対して１～２モル、好ましくは１～１．５モル、より好ましくは１～１．１モルが使用される。
【0078】
好ましい態様において、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の反応は、塩基および相間移動触媒の存在下で行われる。
【0079】
塩基は、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩である。塩基の例は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウム、好ましくは炭酸カリウムである。１つの特定の態様において、塩基は、式（ＶＩ）の化合物１モルに対して１～２モル、好ましくは１～１．５モル、より好ましくは１～１．１モルが使用される。
【0080】
相間移動触媒の例は、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージドおよびテトラメチルアンモニウムヨージドなどの第四級アンモニウム塩である。相間移動触媒は、好ましくはテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）である。１つの特定の態様において、相間移動触媒は、式（ＶＩ）の化合物１グラムに対して０．００１～０．１ｇ、好ましくは０．００１～０．０１ｇが使用される。
【0081】
好ましい態様において、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムであり、かつ／あるいは相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムヨージドである。
【0082】
この反応は、好ましくは、例えば、Ｃ１－Ｃ４ジアルキルケトン（例えば、メチルエチルケトン、アセトン、またはメチルイソプロピルケトンなど）などの有機溶媒、好ましくはメチルエチルケトンの存在下で行われる。
【0083】
具体的には、この反応は、５０℃～８０℃、好ましくは５５℃～６５℃の温度で、好ましくは３～６時間行われる。それは、好ましくは撹拌しながら行われる。
【0084】
得られた式（ＩＩ）の化合物は、反応媒体から、従来の技術によって単離することができる５。
【0085】
レンボレキサントの調製方法
第３の側面において、本発明は、レンボレキサントの調製方法であって、
ａ）第２の側面において定義される方法を行って、式（ＩＩＩ）：
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成すること
ｃ）前記式（ＩＸ）の化合物を塩基の存在下で加水分解して、式（Ｘ）：
の化合物を生成すること；
ｄ）前記式（Ｘ）の化合物を酸化剤で処理して、式（ＸＩ）：
の化合物を生成すること；および
ｅ）前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
の化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で反応させて、レンボレキサントを生成すること
を含む方法に関する。
第３の側面において、本発明は、レンボレキサントの調製方法であって、
ａ）第２の側面において定義される方法を行って、式（ＩＩＩ）：
【化29】
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成すること
【化30】
【化31】
ｄ）前記式（Ｘ）の化合物を酸化剤で処理して、式（ＸＩ）：
【化32】
ｅ）前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【化33】
を含む方法に関する。
【0086】
第３の側面の方法の第１のステップは、上記で詳細に説明した、本発明の第２の側面の方法を実施することである。
【0087】
第３の側面の方法の工程ｂ）は、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成すること
を含む。
【化34】
【0088】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献ＥＰ２８１４７９８Ｂ１の実施例Ｄに記載されている合成方法に従って得ることができる。
【0089】
工程ｂ）の反応に好適な塩基は、アルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸セシウムである。具体的には、塩基は、式（ＶＩＩＩ）の化合物１モルに対して、１～２モル、好ましくは１．５～２モルを使用することができる。この反応は、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、およびそれらの混合物などの有機溶媒、好ましくはアセトニトリルの存在下で行うことができる。この反応は、５０℃～８０℃、好ましくは６５℃～７５℃の温度で行うことができる。具体的には、工程ｂ）は、撹拌しながら行われる。
【0090】
式（ＩＸ）の化合物は、引用することにより本明細書の一部とされる文献ＥＰ２８１４７９８Ｂ１の実施例Ｄに記載されている特定の条件を用いて得ることができる。
【0091】
第３の側面の方法の工程ｃ）は、前記式（ＩＸ）の化合物を塩基の存在下で加水分解して、式（Ｘ）：
の化合物を生成することを含む。
【化35】
【0092】
前記加水分解に好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムである。具体的には、工程ｃ）は、水の存在下で行われる。具体的には、工程ｃ）は、２０℃～２５℃の温度で行われる。好ましくは、工程ｃ）は、撹拌しながら行われる。
【0093】
式（Ｘ）の化合物は、引用することにより本明細書の一部とされる文献ＥＰ２８１４７９８Ｂ１の実施例Ｄに記載されている特定の条件を用いて得ることができる。
【0094】
第３の側面の方法の工程ｄ）は、前記式（Ｘ）の化合物を酸化剤で処理して、式（ＸＩ）：
の化合物を生成すること
を含む。
【化36】
を含む。
【0095】
工程ｄ）の酸化剤は、好ましくはＮａＣｌＯおよびＮａＣｌＯ２である。ＮａＣｌＯでの酸化によりアルコール基がアルデヒドに酸化され、ＮａＣｌＯ２での酸化により前記アルデヒドが酸基に酸化され、それにより式（ＸＩ）の化合物が生成される。具体的には、酸化は２つのステップで行われ、まずＮａＣｌＯが用いられ、形成されたアルデヒド中間体を単離することなく、第２のステップで、ＮａＣｌＯ２により前記アルデヒドが酸化される。具体的には、酸化剤は、式（Ｘ）の化合物１モルに対して１～１．５モルが使用される。好ましくは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン １－オキシル（ＴＥＭＰＯ）がさらに触媒として使用される。具体的には、この反応は、芳香族炭化水素、好ましくはトルエンの存在下で行われる。具体的には、この反応は、－５℃～５℃の温度で行われ、好ましくは、酸化剤／薬剤の添加は、－５℃～５℃の温度で行われ、反応混合物は、１５℃～２５℃で保たれる。具体的には、ＮａＣｌＯは、式（Ｘ）の化合物１モルに対して１～１．５モルが使用され、具体的には、ＮａＣｌＯ２は、式（Ｘ）の化合物１モルに対して１～１．２モルが使用される。工程ｄ）は、好ましくは撹拌しながら行われる。
【0096】
式（ＸＩ）の化合物は、引用することにより本明細書の一部とされる文献ＥＰ２８１４７９８Ｂ１の実施例Ｆに記載されている特定の条件を用いて得ることができる。
【0097】
第３の側面の方法の工程e)は、前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
の化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で反応させて、レンボレキサントを生成すること
を含む。
【化37】
を含む。
【0098】
工程ｅ）の実施に好適な塩基は、有機アミン、好ましくはＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）３型アミンである（式中、各アルキル基は、好ましくは独立に、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択される）。有機アミンは、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。具体的には、塩基は、式（ＸＩ）の化合物１モルに対して１～３モル、好ましくは１．８～２．２モルが使用される。
【0099】
工程ｅ）に好適なカップリング剤の例は、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）である。具体的には、カップリング剤は、式（ＸＩ）の化合物１モルに対して１～２モル、好ましくは１．２～１．６モルが使用される。
【0100】
具体的には、工程ｅ）は、例えば、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、およびそれらの混合物などの有機溶媒、好ましくは酢酸エチルの存在下で行われる。工程ｅ）は、好ましくは撹拌しながら行われる。
【0101】
レンボレキサントは、引用することにより本明細書の一部とされる文献ＥＰ２８１４７９８Ｂ１の実施例Ｇに記載されている特定の条件を用いて得ることができる。
【0102】
式（ＩＩａ）の化合物
第４の側面において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、９．９、１２．２、１６．２、１８．７、２０．０、２４．５、２７．０°２θ±０．２°２θにピークを含むことを特徴とする、式（ＩＩａ）：
の化合物の結晶形態に関する。
第４の側面において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、９．９、１２．２、１６．２、１８．７、２０．０、２４．５、２７．０°２θ±０．２°２θにピークを含むことを特徴とする、式（ＩＩａ）：
【化38】
【0103】
別の態様において、前記式（ＩＩａ）の化合物の結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、図１に示されるものと本質的に類似していることを特徴とする。
【0104】
別の態様において、前記式（ＩＩａ）の化合物の結晶形態は、閾値温度が約５７．６℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２０８．０℃±２℃の発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことを特徴とする。
【0105】
式（Ｉａ）の化合物
第５の側面において、本発明は、式（Ｉａ）：
の化合物またはその立体異性体に関する。
第５の側面において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化39】
【0106】
好ましい態様において、前記式（Ｉａ）の化合物は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、１１．６、１６．６、１８．７、２１．５、２２．９、２３．４、２３．７、２６．４°２θ±０．２°２θにピークを含む結晶性固体であることを特徴とする。
【0107】
別の態様において、前記式（Ｉａ）の化合物は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、図２に示されるものと本質的に類似している結晶性固体であることを特徴とする。
【0108】
別の態様において、前記式（Ｉａ）の化合物は、閾値温度が約１４９．９℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２３０．４℃±２℃の発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことをさらに特徴とする、上記に定義されたような結晶性固体である。
【0109】
前記式（Ｉａ）の化合物の立体異性体とは、二重結合に対する置換基の位置を指し、それらはシス（Ｚ）位またはトランス（Ｅ）位にあり得る。
【0110】
式（Ｉａ）の化合物は、シス異性体およびトランス異性体の両方ならびにそれらの任意の混合物、好ましくはシス異性体を指す。
【0111】
式（Ｖａ）の化合物
第６の側面において、本発明は、式（Ｖａ）：
の化合物に関する。
第６の側面において、本発明は、式（Ｖａ）：
【化40】
【0112】
好ましい態様において、前記式（Ｖａ）の化合物は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、１２．５、１４．６、１７．６、２３．６、２５．１°２θ±０．２°２θにピークを含む結晶性固体であることを特徴とする。
【0113】
別の態様において、前記式（Ｖａ）の化合物は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、図３に示されるものと本質的に類似している結晶性固体であることを特徴とする。
【0114】
別の態様において、前記式（Ｖａ）の化合物は、閾値温度が約１０４．９℃±２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことをさらに特徴とする、上記に定義されたような結晶性固体である。
【0115】
式（ＩＩａ）、式（Ｉａ）、および式（Ｖａ）の化合物の使用
本明細書に記載の、式（ＩＩａ）、式（Ｉａ）、および式（Ｖａ）の化合物、ならびにそれらの結晶形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩およびレンボレキサントの合成方法の新規中間体である。
本明細書に記載の、式（ＩＩａ）、式（Ｉａ）、および式（Ｖａ）の化合物、ならびにそれらの結晶形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩およびレンボレキサントの合成方法の新規中間体である。
【0116】
従って、別の側面において、本発明は、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の調製における、本発明において定義される、式（ＩＩａ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩、式（Ｖａ）の化合物、または前記化合物の結晶形態の使用に関する。
【0117】
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、本発明の第１の側面および第２の側面において詳細に記載されるように、前記中間体を使用して調製することができる。
【0118】
別の側面において、本発明は、レンボレキサントの調製における、本発明において定義される、式（ＩＩａ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩、式（Ｖａ）の化合物、および／または前記化合物の結晶形態の使用に関する。
【0119】
レンボレキサントは、ＥＰ３１７８８１４Ｂ１およびＥＰ２８１４７９８Ｂ１に記載されている合成方法ならびに次の工程を含む本発明の第３の側面において定義される方法を使用して、式（ＩＩＩ）の重要な中間体から調製することができる。
【化41】
【0120】
式（ＩＩＩ）の化合物の多形
別の側面において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、１２．８、１５．５、１６．６、１７．９、２１．８、２２．１、２３．６、２５．０、２５．７、２７．１、３０．１°２θ±０．２°２θにピークを含むことを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
別の側面において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、１２．８、１５．５、１６．６、１７．９、２１．８、２２．１、２３．６、２５．０、２５．７、２７．１、３０．１°２θ±０．２°２θにピークを含むことを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【0121】
別の態様において、前記式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、図４に示されるものと本質的に類似していることを特徴とする。
【0122】
別の態様において、前記式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、閾値温度が約１３７．１℃±２℃の吸熱ピークおよび閾値温度が約２６７．９℃±２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことを特徴とする。
【0123】
本発明の文脈において、Ｘ線回折図は、特に、実施例に記載されている方法に従って、波長１．５４ÅのＣｕＫα線を放出する銅陽極を備えた粉末回折システムを使用して記録することができる
【0124】
本発明の文脈において、示差走査熱量測定図は、実施例に記載されているように得ることができる。
【0125】
本発明の文脈において、閾値温度または「Ｔ ｏｎｓｅｔ」とは、転移開始前のベースラインおよびエネルギー吸収中のベースラインの外挿（曲線の接線）から得られた温度を指す。それは、規格ＤＩＮ ＩＳＯ １１３５７－１：２０１６（Ｅ）において定義されるように計算することができる。
【0126】
本発明の文脈において、用語「およそ」および「約とは、前記値の±５％を特徴付けるに値するものを指す。
【0127】
本発明の文脈において、用語「塩基」とは、（酸の）プロトンを受け入れることができる物質を指す。
【0128】
以下、前記思想の理解を容易にするため、本発明の実験方法および態様のいくつかの例を説明する。それらの例は単なる例示である。
【実施例0129】
実施例１：（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンの取得
４１．８７ｇ（２０４．９５ミリモル）の純度９６．４％の１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンを、１２０ｍＬのトルエンおよび４０．７ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２２５．４４ミリモル）と混合した。得られた混合物を８０℃の温度で加熱して溶液を得、これを指示された温度で２１時間撹拌し続けた。
４１．８７ｇ（２０４．９５ミリモル）の純度９６．４％の１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンを、１２０ｍＬのトルエンおよび４０．７ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２２５．４４ミリモル）と混合した。得られた混合物を８０℃の温度で加熱して溶液を得、これを指示された温度で２１時間撹拌し続けた。
【0130】
前記温度で撹拌を続けた後、８０ｍＬのトルエンを加え、反応混合物を約２０℃の温度で冷却した。次に、反応塊を０～５℃の温度で冷却し、１．５時間撹拌し続けた。得られた固体を濾過し、２５～３０℃の炉で乾燥させ、最後に３３．４ｇの（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オン（収率６５．１％）を得た。純度はガスクロマトグラフィーにより９９．９％であった。
【0131】
実施例Ａ１：１－（２－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンの取得
１５６．５ｇ（１．１３２モル）の炭酸カリウムを、窒素雰囲気下、約２０℃の温度で９００ｍＬのメチルエチルケトン中に懸濁した。前記温度を維持しながら、１５０．０ｇ（１．０７８モル）のオルト－ニトロフェノールおよび１ｇのテトラブチルアンモニウムヨージドをゆっくりと加えた。得られた懸濁液を６０～６５℃の温度で徐々に加熱し、１００ｍＬのメチルエチルケトン中の９４．１４ｍＬ（１．１３２モル）のクロロアセトンの、事前に調製した溶液を前記温度間隔でゆっくりと加えた。反応混合物を６０～６５℃の温度で４時間撹拌し続けた。
１５６．５ｇ（１．１３２モル）の炭酸カリウムを、窒素雰囲気下、約２０℃の温度で９００ｍＬのメチルエチルケトン中に懸濁した。前記温度を維持しながら、１５０．０ｇ（１．０７８モル）のオルト－ニトロフェノールおよび１ｇのテトラブチルアンモニウムヨージドをゆっくりと加えた。得られた懸濁液を６０～６５℃の温度で徐々に加熱し、１００ｍＬのメチルエチルケトン中の９４．１４ｍＬ（１．１３２モル）のクロロアセトンの、事前に調製した溶液を前記温度間隔でゆっくりと加えた。反応混合物を６０～６５℃の温度で４時間撹拌し続けた。
【0132】
前記温度で撹拌を続けた後、反応混合物を約２０℃の温度で冷却し、反応から得られた塩を濾別した。溶媒を真空蒸留し、２０８．３ｇの、１－（２－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンに相当する固体（純度はガスクロマトグラフィーにより９９．５％であった）を得た。
【0133】
得られた生成物は、閾値温度が約５７．６℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２０８．０℃±２℃の発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示す。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 7.92 (1H, dd), 7.63 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.16 (1H, t), 5.07 (2H, s), 2.21 (3H, s).
13C-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 203.94, 151.41, 140.34, 135.05, 125.85, 121.84, 116.08, 73.71, 27.04.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 7.92 (1H, dd), 7.63 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.16 (1H, t), 5.07 (2H, s), 2.21 (3H, s).
13C-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 203.94, 151.41, 140.34, 135.05, 125.85, 121.84, 116.08, 73.71, 27.04.
【0134】
図１は、実施例Ａ１の１－（２－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンについて得られた粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ、Ｘ線粉末回折）を示す。それは、次の角度（２θ）±０．２：９．９、１２．２、１６．２、１８．７、２０．０、２４．５、２７．０にピークを示す結晶形態を有する。
【0135】
実施例Ａ２：（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（２－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンの取得
３０．１６ｇ（１５３．７６ミリモル）の、実施例Ａ１によって得られた１－（２－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンを、３２．３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１８４．４６ミリモル）と混合し、得られた混合物を４５～５０℃の温度で加熱して溶液を得、これを指示された温度で４時間撹拌し続けた。
３０．１６ｇ（１５３．７６ミリモル）の、実施例Ａ１によって得られた１－（２－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンを、３２．３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１８４．４６ミリモル）と混合し、得られた混合物を４５～５０℃の温度で加熱して溶液を得、これを指示された温度で４時間撹拌し続けた。
【0136】
前記温度で撹拌を続けた後、１２０ｍＬのジイソプロピルエーテルをゆっくりと加え、混合物の温度は４５～５０℃で維持した。得られた懸濁液を２０℃の温度で冷却し、１２時間撹拌し続けた。次に、混合物を０～５℃の温度で冷却し、得られた固体を濾過し、２５～３０℃の炉で乾燥させ、最後に、３３．３ｇの（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（２－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オン（オルト－ニトロフェノールからの収率８５．２％）を得た。純度はガスクロマトグラフィーにより９９．６％であった。
【0137】
得られた生成物は、閾値温度が約１４９．９℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２３０．４℃±２℃の発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示す。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 7.94 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
13C-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 197.6, 152.52, 144.64, 139.69, 135.30, 134.20, 125.99, 125.41, 121.81, 117.04, 25.00.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 7.94 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
13C-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 197.6, 152.52, 144.64, 139.69, 135.30, 134.20, 125.99, 125.41, 121.81, 117.04, 25.00.
【0138】
図２は、実施例Ａ２の（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（２－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンについて得られた粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ、Ｘ線粉末回折）を示す。それは、次の角度（２θ）±０．２：１１．６、１６．６、１８．７、２１．５、２２．９、２３．４、２３．７、２６．４にピークを示す結晶形態を有する。
【0139】
実施例Ａ３：２，４－ジメチル－５－（２－ニトロフェノキシ）ピリミジンの取得
４９．３ｇ（６９５．６ミリモルｓ）の９６％ＥｔＯＮａを３６２ｍＬのエタノールにゆっくりと加え、温度は１５～２０℃で維持した。得られた溶液に２５～３０℃の温度で、６７．１ｇ（６９５．６ミリモル）の９８％アセトアミジン塩酸塩をゆっくりと加えた。前記温度を維持しながら、７２．５ｇ（２８９．７ミリモル）の（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（２－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンをゆっくりと加えた。反応混合物を７５～８０℃の温度に加熱し、前記温度で４時間撹拌し続けた。
４９．３ｇ（６９５．６ミリモルｓ）の９６％ＥｔＯＮａを３６２ｍＬのエタノールにゆっくりと加え、温度は１５～２０℃で維持した。得られた溶液に２５～３０℃の温度で、６７．１ｇ（６９５．６ミリモル）の９８％アセトアミジン塩酸塩をゆっくりと加えた。前記温度を維持しながら、７２．５ｇ（２８９．７ミリモル）の（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（２－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンをゆっくりと加えた。反応混合物を７５～８０℃の温度に加熱し、前記温度で４時間撹拌し続けた。
【0140】
前記温度で撹拌を続けた後、反応混合物を１８～２０℃で冷却し、前記温度で１時間撹拌し続け、得られた固体を濾過した。それによって得られた溶液から溶媒を真空蒸留し、２，４－ジメチル－５－（２－ニトロフェノキシ）ピリミジンに相当する固体を得た。
【0141】
得られた生成物は、閾値温度が約１０４．９℃±２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示す。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
13C-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 164.12, 159.43, 149.70, 148.30, 147.40, 141.16, 136.15, 126.80, 125.24, 119.99, 25.79, 19.32.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
13C-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 164.12, 159.43, 149.70, 148.30, 147.40, 141.16, 136.15, 126.80, 125.24, 119.99, 25.79, 19.32.
【0142】
図３は、実施例Ａ３の２，４－ジメチル－５－（２－ニトロフェノキシ）ピリミジンについて得られた粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ、Ｘ線粉末回折）を示す。それは、次の角度（２θ）±０．２：１２．５、１４．６、１７．６、２３．６、２５．１にピークを示す結晶形態を有する。
【0143】
実施例Ａ４：２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの取得
実施例Ａ３のステップで得られた固体を、約２０℃の温度で３５０ｍＬのメタノールに溶解した。温度を３５～４０℃に維持しながら、７２．４ｇ（８６９．１ミリモル）の、事前に調製した４８質量％の水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を約６５℃の温度で加熱し、前記温度で２０時間撹拌し続けた。
実施例Ａ３のステップで得られた固体を、約２０℃の温度で３５０ｍＬのメタノールに溶解した。温度を３５～４０℃に維持しながら、７２．４ｇ（８６９．１ミリモル）の、事前に調製した４８質量％の水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を約６５℃の温度で加熱し、前記温度で２０時間撹拌し続けた。
【0144】
前記温度で撹拌を続けた後、反応混合物を３０～３５℃で冷却し、約１５０ｍＬ量の溶媒を真空蒸留した。３２５ｍＬの水および７０ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を３０～３５℃の温度で１時間撹拌し続けた。得られた有機相を分離し、６０ｍＬのトルエンを、前記温度を維持しながら水相に加えた。新しい有機相を分離し、得られた水相を約２０℃の温度で冷却した。３６％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ値約３．５までゆっくりと加えた。それによって得られた水溶液を各６０ｍＬのトルエンで２回連続洗浄し、次に、ｐＨを３０％ＮａＯＨ水溶液で約５．５の値に調整した。２ｇの炭素および２ｇの珪藻土を加え、得られた混合物を３５～４０℃の温度で３０分間撹拌し続けた。固体を濾過によって分離し、２０ｍＬの水で３回洗浄し、これまでに得られた水溶液と共にプールした。ｐＨを３０％ＮａＯＨ水溶液で６～７の値まで調整し、１５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水相を各１５０ｍＬの酢酸エチルで２回追加洗浄した。プールした有機相から溶媒を真空蒸留し、３２．０ｇ（２５７．８ミリモル）の、２，４－ジメチルピリミジン－５－オールに相当する固体（（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（２－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンからの収率８８．９％）を得た。純度は、ガスクロマトグラフィー分析により９９．６％またはＵＨＰＬＣ分析により９９．７８％であった。
【0145】
得られた生成物は、閾値温度が約１３７．１℃±２℃および２６７．９℃±２℃の２つの吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示す。
【0146】
図４は、実施例Ａ４の２，４－ジメチルピリミジン－５－オールについて得られた粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ、Ｘ線粉末回折）を示す。それは、次の角度（２θ）±０．２：１２．８、１５．５、１６．６、１７．９、２１．８、２２．１、２３．６、２５．０、２５．７、２７．１、３０．１にピークを示す結晶形態を有する。
【0147】
実施例Ｂ１：１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンの取得
５２．１６ｇ（３７７．４ミリモル）の炭酸カリウムを、窒素雰囲気下、約２０℃の温度で１７５ｍＬのメチルエチルケトン中に懸濁した。前記温度を維持しながら、５０．０ｇ（３５９．４ミリモル）のパラ－ニトロフェノールおよび０．２５ｇのテトラブチルアンモニウムヨージドをゆっくりと加えた。得られた懸濁液を５５～６０℃の温度で徐々に加熱し、３１．４ｍＬのクロロアセトンを前記温度間隔でゆっくりと加えた。反応混合物を６５～７０℃の温度で加熱し、前記温度で４時間撹拌し続けた。
５２．１６ｇ（３７７．４ミリモル）の炭酸カリウムを、窒素雰囲気下、約２０℃の温度で１７５ｍＬのメチルエチルケトン中に懸濁した。前記温度を維持しながら、５０．０ｇ（３５９．４ミリモル）のパラ－ニトロフェノールおよび０．２５ｇのテトラブチルアンモニウムヨージドをゆっくりと加えた。得られた懸濁液を５５～６０℃の温度で徐々に加熱し、３１．４ｍＬのクロロアセトンを前記温度間隔でゆっくりと加えた。反応混合物を６５～７０℃の温度で加熱し、前記温度で４時間撹拌し続けた。
【0148】
前記温度で撹拌を続けた後、反応混合物を約２０℃の温度で冷却し、反応から得られた塩を濾過した。溶媒を真空蒸留し、７３．５ｇの、１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンに相当する固体を得た。
【0149】
実施例Ｂ２：（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンの取得
３１．４ｇ（１５３．７ミリモル）の、実施例Ｂ１によって得られた１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンを、３３．３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１８４．４５ミリモル）と混合し、得られた混合物を４５～５０℃の温度で加熱して溶液を得、これを指示された温度で４時間撹拌し続けた。
３１．４ｇ（１５３．７ミリモル）の、実施例Ｂ１によって得られた１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オンを、３３．３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１８４．４５ミリモル）と混合し、得られた混合物を４５～５０℃の温度で加熱して溶液を得、これを指示された温度で４時間撹拌し続けた。
【0150】
前記温度で撹拌を続けた後、１２０ｍＬのジイソプロピルエーテルをゆっくりと加え、混合物の温度は４５～５０℃で維持した。得られた懸濁液を２０℃の温度で冷却し、１２時間撹拌し続けた。次に、混合物を０～５℃の温度で冷却し、１時間撹拌し続けた。得られた固体を濾過し、２５～３０℃の炉で乾燥させ、最後に、２６．３６ｇの（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オン（パラ－ニトロフェノールからの収率６８．６％）を得た。純度はガスクロマトグラフィーにより９９．５％であった。
【0151】
実施例Ｂ３：２，４－ジメチル－５－（４－ニトロフェノキシ）ピリミジンの取得
２４．４ｇ（２５２．８ミリモル）の９８％アセトアミジン塩酸塩を、２６０ｍＬのメタノールと混合した。温度を２０～３０℃に維持しながら、４５．５ｇの、事前に調製した、メタノール中ナトリウムメトキシドの３０質量％溶液をゆっくりと加え、次に、２６．３６ｇ（１０５．３ミリモル）の（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンをゆっくりと加えた。反応混合物を６５～７０℃の温度に加熱し、前記温度で６時間撹拌し続けた。
２４．４ｇ（２５２．８ミリモル）の９８％アセトアミジン塩酸塩を、２６０ｍＬのメタノールと混合した。温度を２０～３０℃に維持しながら、４５．５ｇの、事前に調製した、メタノール中ナトリウムメトキシドの３０質量％溶液をゆっくりと加え、次に、２６．３６ｇ（１０５．３ミリモル）の（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンをゆっくりと加えた。反応混合物を６５～７０℃の温度に加熱し、前記温度で６時間撹拌し続けた。
【0152】
前記温度で撹拌を続けた後、反応混合物を１８～２０℃で冷却し、前記温度で１時間撹拌し続け、得られた固体を濾過した。それによって得られた溶液から溶媒を真空蒸留し、２，４－ジメチル－５－（４－ニトロフェノキシ）ピリミジンに相当する固体を得た。
【0153】
実施例Ｂ４：２，４－ジメチルピリミジン－５－オールの取得
実施例Ｂ３のステップで得られた固体を、約２０℃の温度で１３０ｍＬのメタノールに溶解した。温度を３５～４０℃に維持しながら、２６．４ｇ（３１６．０ミリモル）の事前に調製した４８質量％の水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を約６５℃の温度で加熱し、前記温度で１２時間撹拌し続けた。
実施例Ｂ３のステップで得られた固体を、約２０℃の温度で１３０ｍＬのメタノールに溶解した。温度を３５～４０℃に維持しながら、２６．４ｇ（３１６．０ミリモル）の事前に調製した４８質量％の水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を約６５℃の温度で加熱し、前記温度で１２時間撹拌し続けた。
【0154】
前記温度で撹拌を続けた後、反応混合物を３０～３５℃で冷却し、約６５ｍＬ量の溶媒を真空蒸留した。１３０ｍＬの水および４０ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を３０～３５℃の温度で１時間撹拌し続けた。得られた有機相を分離し、４０ｍＬのトルエンを、前記温度を維持しながら水相に加えた。新しい有機相を分離し、得られた水相を約２０℃の温度で冷却した。３６％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ値約３．５に達するまでゆっくりと加えた。それによって得られた水溶液を各４０ｍＬのトルエンで２回連続洗浄し、次に、ｐＨを３０％ＮａＯＨ水溶液で約５．５の値に調整した。１．５ｇの炭素および１．５ｇの珪藻土を加え、得られた混合物を２０～２５℃の温度で３０分間撹拌し続けた。固体を濾過によって分離し、１０ｍＬの水で３回洗浄し、これまでに得られた水溶液と共にプールした。ｐＨを３０％ＮａＯＨ水溶液で６～７の値まで調整し、１００ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水相を各８０ｍＬの酢酸エチルで２回追加洗浄した。プールした有機相から溶媒を真空蒸留し、１０．４３ｇの、２，４－ジメチルピリミジン－５－オールに相当する固体（（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブタ－３－エン－２－オンからの収率７９．７％）を得た。純度は、ガスクロマトグラフィー分析により９９．７％またはＵＨＰＬＣ分析により９９．８１％であった。
【0155】
材料および方法
クロマトグラフィー
得られた生成物の純度をガスクロマトグラフィーにより分析した場合、以下の実験条件に従った：
・非極性ＣＰ Ｓｉｌ ５ＣＢカラム（寸法１０ｍ×０．５３ｍｍのオープンチューブラーフューズドシリカカラム）
・インジェクター温度：２２０℃
・検出器温度：２６０℃
・カラム温度：５０～２５０℃の１０℃／分勾配、２５０℃で１０分間維持
・感度：１０－１０
・減衰：４
・キャリアガス：Ｎ２
・インジェクター：スプリット（スプリットサンプル注入）
クロマトグラフィー
得られた生成物の純度をガスクロマトグラフィーにより分析した場合、以下の実験条件に従った：
・非極性ＣＰ Ｓｉｌ ５ＣＢカラム（寸法１０ｍ×０．５３ｍｍのオープンチューブラーフューズドシリカカラム）
・インジェクター温度：２２０℃
・検出器温度：２６０℃
・カラム温度：５０～２５０℃の１０℃／分勾配、２５０℃で１０分間維持
・感度：１０－１０
・減衰：４
・キャリアガス：Ｎ２
・インジェクター：スプリット（スプリットサンプル注入）
【0156】
得られた生成物の純度を超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）により分析した場合、可変波長検出器およびカラム用恒温槽を備えたＷａｔｅｒｓ社製装置を使用した。ＣＳＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ×５０ｍｍおよび３ｍｍ）および移動相Ａ（酢酸アンモニウム １０ｍＭ、ｐＨ４．８）およびＢ（アセトニトリル）以下の分析条件で使用した：
・流速：（ｍＬ／分）：０．５
・カラム温度（℃）：４０
・波長（ｎｍ）：２２５
・注入量（μＬ）：１
・取得時間（分）：１０
・希釈剤：アセトニトリル／水（１：１）
・勾配：
・流速：（ｍＬ／分）：０．５
・カラム温度（℃）：４０
・波長（ｎｍ）：２２５
・注入量（μＬ）：１
・取得時間（分）：１０
・希釈剤：アセトニトリル／水（１：１）
・勾配：
【0157】
【表1】
【0158】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析は、ＳＴＡＲｅ ＳＷ１５ソフトウェアを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ社製８２２ｅ装置で行った。パラメーター：加熱範囲３０～３００℃（１０℃／分の勾配）および５０ｍＬ／分のＮ２流。測定は、閉じた有孔カプセルを使用して行われる。
ＤＳＣ分析は、ＳＴＡＲｅ ＳＷ１５ソフトウェアを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ社製８２２ｅ装置で行った。パラメーター：加熱範囲３０～３００℃（１０℃／分の勾配）および５０ｍＬ／分のＮ２流。測定は、閉じた有孔カプセルを使用して行われる。
【0159】
核磁気共鳴
プロトン核磁気共鳴分析分析（１Ｈ－ＮＭＲ）および１３Ｃ－ＮＭＲは、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で行った。化学シフトは、ＤＭＳＯ－ｄ６シグナルに関する（プロトンの場合は２．５４ｐｐｍおよび炭素の場合は４０．５ｐｐｍ）。
プロトン核磁気共鳴分析分析（１Ｈ－ＮＭＲ）および１３Ｃ－ＮＭＲは、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で行った。化学シフトは、ＤＭＳＯ－ｄ６シグナルに関する（プロトンの場合は２．５４ｐｐｍおよび炭素の場合は４０．５ｐｐｍ）。
【0160】
Ｘ線結晶学（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、銅陽極を備えたＢＲＵＫＥＲ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ線粉末回折計を使用して行った。使用される放射線は、波長１．５４０６０ÅのＣｕＫαである。スキャンパラメーター：３～５０ ２θ度、連続スキャン、割合：５．６度／分。
ＸＲＰＤ分析は、銅陽極を備えたＢＲＵＫＥＲ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ線粉末回折計を使用して行った。使用される放射線は、波長１．５４０６０ÅのＣｕＫαである。スキャンパラメーター：３～５０ ２θ度、連続スキャン、割合：５．６度／分。
【0161】
本明細書において先に説明したように、本発明は、以下の側面および態様を包含する：
【0162】
態様１．式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩の調製方法であって、式（ＩＩ）
の化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させることを含む、方法。
【化42】
【化43】
【0163】
態様２．前記式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の－ＮＯ２基が、オルト位またはパラ位、好ましくはオルト位にある、態様１に記載の方法。
【0164】
態様３．前記式（ＩＩ）の化合物に対するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールの割合が、前記式（ＩＩ）の化合物１モルに対してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール１～２モルである、態様１～２のいずれか一項に記載の方法。
【0165】
態様４．トルエンの存在下で行われる、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
【0166】
態様５．溶媒の不在下で行われる、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
【0167】
態様６．４５～５０℃の温度で行われる、態様１～５のいずれか一項に記載の方法。
【0168】
態様７．ジイソプロピルエーテル、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物１グラムに対して３～５ｍＬのジイソプロピルエーテルで処理する後の工程を含む、態様１～６のいずれか一項に記載の方法。
【0169】
態様８．ジイソプロピルエーテルでの処理が、２０～２５℃の温度で行われる、態様７に記載の方法。
【0170】
態様９．式（ＩＩＩ）：
の化合物またはその塩の調製方法であって、
態様１～８のいずれか一項に記載の方法を行って、式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩を得ること；
および前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換すること
を含む、方法。
【化44】
態様１～８のいずれか一項に記載の方法を行って、式（Ｉ）：
【化45】
および前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換すること
を含む、方法。
【0171】
態様１０．
ａ）態様１～９のいずれか一項に記載の方法を行って、式（Ｉ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩得ること；
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物またはその塩を生成すること
および
ｃ）前記式（Ｖ）の化合物またはその塩を加水分解して、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成すること
を含む、態様９に記載の方法。
ａ）態様１～９のいずれか一項に記載の方法を行って、式（Ｉ）：
【化46】
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の化合物またはその塩を生成すること
【化47】
ｃ）前記式（Ｖ）の化合物またはその塩を加水分解して、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成すること
を含む、態様９に記載の方法。
【0172】
態様１１．前記式（Ｉ）の化合物および前記式（Ｖ）の化合物の－ＮＯ２基が、オルト位またはパラ位、好ましくはオルト位にある、態様９または１０に記載の方法。
【0173】
態様１２．工程ｂ）の塩基が、アルカリ金属Ｃ１－Ｃ４アルコキシド、好ましくはナトリウムＣ１－Ｃ４アルコキシド、より好ましくはナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド、さらにより好ましくはナトリウムエトキシドである、態様１０または１１に記載の方法。
【0174】
態様１３．工程ｂ）が、Ｃ１－Ｃ４アルカノールからなる群から選択される溶媒、好ましくはエタノール、メタノール、またはそれらの混合物、さらにより好ましくはエタノールの存在下で行われる、態様１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
【0175】
態様１４．工程ｃ）が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、およびアルカリ土類金属炭酸塩からなる群から選択される塩基の存在下で行われる、態様１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
【0176】
態様１５．前記塩基が、水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択され、好ましくは水酸化ナトリウムである、態様１４に記載の方法。
【0177】
態様１６．工程ｃ）が、水性溶媒、好ましくは水とＣ１－Ｃ４アルカノールの混合物、好ましくは水とエタノールの混合物または水とメタノールの混合物、さらにより好ましくは水とエタノールの混合物の存在下で行われる、態様１０～１５のいずれか一項に記載の方法。
【0178】
態様１７．前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物
の反応によって得られる（式中、Ｘは、塩素または臭素、好ましくは塩素である）、態様１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【化48】
【0179】
態様１８．前記式（ＶＩ）の化合物の－ＮＯ２基が、オルト位またはパラ位、好ましくはオルト位にある、態様１７に記載の方法。
【0180】
態様１９．前記反応が、塩基および相間移動触媒の存在下で行われる、態様１７または１８に記載の方法。
【0181】
態様２０．前記塩基が、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムであり、かつ／あるいは前記相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムヨージドである、態様１９に記載の方法。
【0182】
態様２１．レンボレキサントの調製方法であって、
ａ）態様９～２０のいずれか一項に記載の方法を行って、式（ＩＩＩ）：
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成すること
ｃ）前記式（ＩＸ）の化合物を塩基の存在下で加水分解して、式（Ｘ）：
の化合物を生成すること；
ｄ）前記式（Ｘ）の化合物を酸化剤で処理して、式（ＸＩ）：
の化合物を生成すること；および
ｅ）前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
の化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で反応させて、レンボレキサントを生成すること
を含む、方法。
ａ）態様９～２０のいずれか一項に記載の方法を行って、式（ＩＩＩ）：
【化49】
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成すること
【化50】
【化51】
ｄ）前記式（Ｘ）の化合物を酸化剤で処理して、式（ＸＩ）：
【化52】
ｅ）前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【化53】
を含む、方法。
【0183】
態様２２．工程ｂ）の塩基が、アルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸セシウムである、態様２１に記載の方法。
【0184】
態様２３．工程ｃ）の塩基が、水酸化ナトリウムである、態様２１または２２のいずれか一項に記載の方法。
【0185】
態様２４．工程ｄ）の酸化剤が、ＮａＣｌＯおよびＮａＣｌＯ２である、態様２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【0186】
態様２５．工程ｅ）の塩基が、有機アミン、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、かつ／あるいは工程ｅ）のカップリング剤が、プロピルホスホン酸無水物である、態様２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【0187】
態様２６．ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは、９．９、１２．２、１６．２、１８．７、２０．０、２４．５、２７．０°２θ±０．２°２θにピークを含むことを特徴とする、式（ＩＩａ）：
の化合物の結晶形態。
【化54】
【0188】
態様２７．閾値温度が約５７．６℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２０８．０℃±２℃の発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことを特徴とする、態様２６に記載の式（ＩＩａ）の化合物の結晶形態。
【0189】
態様２８．式（Ｉａ）：
の化合物またはその立体異性体もしくは塩。
【化55】
【0190】
態様２９．ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、１１．６、１６．６、１８．７、２１．５、２２．９、２３．４、２３．７、２６．４°２θ±０．２°２θにピークを含む結晶性固体であることを特徴とする、態様２８に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【0191】
態様３０．閾値温度が約１４９．９℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２３０．４℃±２℃の発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことを特徴とする、態様２９に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【0192】
態様３１．式（Ｖａ）：
の化合物。
【化56】
【0193】
態様３２．ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが、１２．５、１４．６、１７．６、２３．６、２５．１°２θ±０．２°２θにピークを含む結晶性固体であることを特徴とする、態様３１に記載の式（Ｖａ）の化合物。
【0194】
態様３３．閾値温度が約１０４．９℃±２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことを特徴とする、態様３２に記載の式（Ｖａ）の化合物。
【0195】
態様３４．前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の調製における、式（ＩＩａ）の化合物、態様２６もしくは２７のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物の結晶形態、態様２８～３０のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物もしくはその立体異性体、および／または態様３１～３３のいずれか一項に記載の式（Ｖａ）の化合物の使用。
【0196】
態様３５．レンボレキサントの調製における、式（ＩＩａ）の化合物、態様２６もしくは２７のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物の結晶形態、態様２８～３０のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物もしくはその立体異性体、および／または態様３１～３３のいずれか一項に記載の式（Ｖａ）の化合物の使用。
【0197】
態様３６．ＣｕＫα線を使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは、１２．８、１５．５、１６．６、１７．９、２１．８、２２．１、２３．６、２５．０、２５．７、２７．１、３０．１°２θ±０．２°２θにピークを含むことを特徴とする、前記式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態。
【0198】
態様３７．閾値温度が約１３７．１℃±２℃の吸熱ピークと閾値温度が約２６７．９℃±２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を示すことを特徴とする、態様３６に記載の結晶形態。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【外国語明細書】