特開 2023-179408 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の新たな固体形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023179408

(43)【公開日】2023-12-19

(54)【発明の名称】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の新たな固体形態

(51)【国際特許分類】

   C07H 17/02 20060101AFI20231212BHJP

   A61K 31/7052 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20231212BHJP

【ＦＩ】

C07H17/02 CSP

A61K31/7052

A61P25/18

A61P25/16

A61P25/14

A61P25/28

A61P25/30

【審査請求】有

【請求項の数】54

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023133845

(22)【出願日】2023-08-21

(62)【分割の表示】P 2021566597の分割

【原出願日】2020-05-19

(31)【優先権主張番号】PA201900612

(32)【優先日】2019-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK

(31)【優先権主張番号】PA201900598

(32)【優先日】2019-05-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK

(31)【優先権主張番号】PA201900599

(32)【優先日】2019-05-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK

(31)【優先権主張番号】PA201900636

(32)【優先日】2019-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK

(71)【出願人】

【識別番号】591143065

【氏名又は名称】ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100141195

【弁理士】

【氏名又は名称】西澤 恵美子

(72)【発明者】

【氏名】イェンセン，クラウス，イェルヴィグ

(72)【発明者】

【氏名】ヨルゲンセン，モーテン

(72)【発明者】

【氏名】ユール，マルティン

(72)【発明者】

【氏名】クヴェルノ，リスベット

(72)【発明者】

【氏名】デ ディエゴ，ハイディ，ロペス

(72)【発明者】

【氏名】フレッドホールト，カリン

(72)【発明者】

【氏名】サーケルセン，フランス デニス

(72)【発明者】

【氏名】フリード，トビアス ジリン

(72)【発明者】

【氏名】ヤコブセン，ミッケル フォグ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】パーキンソン病など神経変性疾患及び障害の治療に使用するための化合物である（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の新たな固体形態を提供すること。
【解決手段】以下の式（Ｉｄ）

の化合物の固体形態であって、
ａ）前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態；
ｂ）前記式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩；及び
ｃ）前記式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン塩
から選択される固体形態である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉｄ）

【化1】

の化合物の固体形態であって、
ａ）前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態；
ｂ）前記式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩；及び
ｃ）前記式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン塩
から選択される固体形態。

【請求項2】

前記固体形態が結晶性形態である、請求項１に記載の固体形態。

【請求項3】

前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物、前記化合物（Ｉｄ）の
双性イオンの七水和物、及び前記化合物（Ｉｄ）のカリウム塩からなる群から選択される
、請求項１及び２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項4】

前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの前記二水和物又は前記化合物（Ｉ
ｄ）の前記カリウム塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項5】

前記固体形態が、表２、（ａ）群において二水和物に関して列記される１個又は複数の
ＸＲＰＤピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉
末回折パターンを特徴とする前記二水和物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の
固体形態。

【請求項6】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：１０．４、１１．６、１２．３及び１
３．１及び１３．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して
得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする前記二水和物である、請求項１～５のいずれ
か一項に記載の固体形態。

【請求項7】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１４．３、１５．６、１
６．０、１６．８及び１８．５°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピー
クをさらに含む、請求項６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項8】

前記固体形態が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、本質的に
図８ａに描写されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項２～７の
いずれか一項に記載の固体形態。

【請求項9】

前記固体形態が、熱重量分析を使用して測定されるなど、約３０℃から約１５０℃に加
熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約７．６％（重量比）の重量減
少を示す、請求項１～８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項10】

前記固体形態が、表２、（ａ）群においてカリウム塩に関して列記される１個又は複数
のＸＲＰＤピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線
粉末回折パターンを特徴とする前記カリウム塩である、請求項１～２のいずれか一項に記
載の固体形態。

【請求項11】

前記カリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：３．０、９．０、１２．６、１３．
６、及び１５．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得
られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、請求項１０に記載の固体形態。

【請求項12】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１７．１、１８．０、１
８．４、１８．８及び１９．４°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピー
クをさらに含む、請求項１１に記載の固体形態。

【請求項13】

熱重量分析を使用して測定されるなど、約２０℃から約１５０℃に加熱される場合（加
熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約１％未満（重量比）の重量減少を示す、請求項
１～３及び１１～１２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項14】

医薬として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合
物の固体形態。

【請求項15】

治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態
及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項16】

パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病など
の神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖など
の精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に
記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【請求項17】

パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病など
の神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖など
の精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、請求項１～１３のい
ずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態の、それを必要とする患者への投与を
含む方法。

【請求項18】

パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病など
の神経変性疾患若しくは障害の治療；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜
癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための医薬の製造における、請求項１～１３
のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、パーキンソン病など神経変性疾患及び障害の治療に使用するための化合物で
ある（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａ
Ｒ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１
０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－カルボン酸の新たな固体形態に関する。

【背景技術】

【0002】

パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢と共に一層蔓延する一般的な神経変性疾患であり、世
界的に推定で七百万人～一千万人の人々に影響を及ぼす。パーキンソン病は、運動性及び
非運動性の両方の症状を特徴とする多面的な疾患である。運動性症状としては、安静時振
せん（震え）、動作緩慢／無動症（動作の緩慢さ及び欠如）、筋固縮、姿勢の安定性及び
歩行機能不全が挙げられ、非運動性症状としては、精神神経障害（例えば、鬱病、精神病
性症状、不安、感情鈍麻、軽度認知障害及び認知症）並びに自律神経障害及び睡眠障害（
Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ３ ａｒ
ｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）が挙げられる。

【0003】

パーキンソン病の病態生理の重要な顕著な特徴は、線条体及び他の脳領域へのドーパミ
ン作動性神経支配を提供する黒質緻密部における色素性ドーパミン作動性神経細胞の減少
である。かかる進行性神経変性は、ドーパミン線条体レベルの低下を引き起こし、その結
果、最終的に大脳基底核回路網の一連の変化が生じ、最後にパーキンソン病の４つの主要
運動特徴が現れる。線条体におけるドーパミンの主要な標的は、組織分布的突起が突出し
た、Ｄ１又はＤ２受容体を選択的に発現する中型有棘ＧＡＢＡ作動性神経細胞（ＭＳＮ）
からなる。線条体淡蒼球系「間接的経路」とも呼ばれる、外側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ
作動性ＭＳＮは、Ｄ２受容体（ＭＳＮ－２）を発現する。線条体黒質系「直接経路」とも
呼ばれる、黒質網様部及び内側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性－ＭＳＮは、Ｄ１受容体
（ＭＳＮ－１）を発現する。ニューロン減少のためのドーパミンの欠乏により、２つの経
路の活性が不均衡となり、その結果、視床及び皮質出力活性が著しく減少し、最終的に運
動機能不全が生じる（Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：
１４２９－３２；Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ １３：２８１－５；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０
）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１及び概説に関し
てはＰｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ（２０１７）ｖｏｌ．３
ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）。

【0004】

パーキンソン病に罹患しており、且つ運動性症状のコントロールを目標とする患者に利
用可能な最も有効な治療戦略は、主に間接的及び直接的ドーパミンアゴニストである。古
典的且つ金標準の療法としては、脳において脱カルボキシル化されてドーパミンを形成す
るＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）の慢性的な経口摂取が挙
げられる。他のアプローチは、Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方に作用するアポモル
ヒネ又はプラミペキソール、ロピニロール及びＤ２受容体サブタイプに対して優勢に向け
られる他のアゴニストなどのドーパミン受容体アゴニストの投与を含む。Ｄ１及びＤ２受
容体サブタイプの両方の活性化のため並びに間接的－直接的経路の全体論的な再平衡のた
め（すなわちＤ２アゴニストのみが間接的経路の機能不全を逆戻りさせる）、最適なＭＲ
（動かすと症状が軽減すること）は、Ｌ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネの両方の使用で得ら
れる。

【0005】

以下に示す構造を有するＬ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネは、現在、臨床的使用において
最も有効なＰＤ薬物である。

【化1】

【0006】

Ｌ－ＤＯＰＡは、ドーパミンのプロドラッグであり、運動性パーキンソン病の治療にお
ける最も有効な薬物であり続けている。しかしながら、治療の数年（すなわちハネムーン
期間）後、疾患の固有の進行（すなわちドーパミン作動性神経細胞の持続した減少）及び
Ｌ－ＤＯＰＡの乏しい薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルのために合併症が起こる。その
合併症としては、１）薬物の最適な「時間通りの効果」中に起こる異常な不随意運動であ
るジスキネジア、及び２）その期間中にＬ－ＤＯＰＡのポジティブな効果が徐々に減少し
、症状が再び現れるか又は悪化する変動外の期間（Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗ
ｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２）が挙げられる。

【0007】

直接ドーパミン受容体アゴニストは、ドーパミン自己受容体並びに中型有棘神経細胞Ｍ
ＳＮ－１及びＭＳＮ－２上に位置するシナプス後ドーパミン受容体を活性化することがで
きる。アポモルヒネは、１，２－ジヒドロキシベンゼン（カテコール）部位を有するドー
パミンアゴニストのクラスに属する。フェネチルアミンモチーフと組み合わせた場合、カ
テコールアミンは、アポモルヒネの場合と同様に経口バイオアベイラビリティが低いか又
は全くない場合が多い。アポモルヒネは、臨床的に、非経口送達（一般に、断続的な皮下
投与又はポンプによる日中の連続的な非経口的注入）ではあるが、ＰＤ治療に使用される
。アポモルヒネに関して、動物研究から、経皮送達又は植込錠によって可能性のある投与
形態が提供され得ることが示されている。しかしながら、植込錠からのアポモルヒネの送
達がサルで研究された場合（Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒ
ｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８）、大部分の事
例において、植込手術後の局所的刺激及び他の合併症を防ぐために動物を免疫抑制薬デキ
サメタゾンで治療しなければならなかったことが判明した。吸入及び舌下製剤などのＰＤ
におけるアポモルヒネ療法の代替の送達戦略が広範に探求されている（例えば、Ｇｒｏｓ
ｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：
１６６－１７１及びＨａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ
ｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２を参照されたい）。しかしな
がら、これらの試みは、ＰＤの治療に対して依然として臨床的になされていない。

【0008】

カテコールアミンの非経口製剤の代替法は、経口投与ができるように遊離カテコールヒ
ドロキシル基をマスクするプロドラッグの使用を含む。しかしながら、臨床的使用のため
のプロドラッグの開発に伴う既知の問題は、ヒトにおける親化合物への転化を予測するこ
とに伴う困難さである。

【0009】

十二指腸送達のための腸溶性コーティングされたＮ－プロピル－ノルアポルフィン（Ｎ
ＰＡ）及びアポモルヒネのモノピバロイルエステル（例えば国際公開第０２／１００３７
７号パンフレット参照）、並びにＤ１様アゴニストであるアドロゴリド、Ａ－８６９２９
のジアセチルプロドラッグ（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄ
ｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）など、カテ
コールアミンの種々のエステルプロドラッグが文献に報告されている。アドロゴリドは、
経口投与後にヒトにおいて大規模な肝臓初回通過代謝を受け、その結果として、低い経口
バイオアベイラビリティ（およそ４％）を有する。ＰＤ患者において、静脈内（ＩＶ）ア
ドロゴリドは、Ｌ－ＤＯＰＡと同等な抗パーキンソン有効性を有する（Ｇｉａｒｄｉｎａ
ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ
．７（３）：３０５－３１６）。

【0010】

カテコールアミンのエステルプロドラッグに加えて、代替のプロドラッグアプローチは
、対応するメチレンジオキシ誘導体又はジ－アセタリル誘導体として２つのカテコールヒ
ドロキシル基のマスキングを含む。このプロドラッグの原理は、例えば、Ｃａｍｐｂｅｌ
ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：
９５３－９６１並びに米国特許第４５４３２５６号明細書、国際公開第２００９／０２６
９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットに記述され
ている。

【0011】

カテコールアミンプロドラッグの提案される他のアプローチは、例えば、国際公開第２
００１／０７８７１３号パンフレット及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４で提案されるエノン誘導
体の形成である。カテコールアミンプロドラッグのさらなる例については、例えば、Ｓｏ
ｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５
）：３８５－４０６を参照されたい。

【0012】

以下に化合物（Ｉ）として示される化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，
２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－
ジオールは、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。トラ
ンス異性体は、化合物がラットにおいて低い経口バイオアベイラビリティを有することを
示唆する薬理学的データを含む、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０
０６），４９：１４９４－１４９８、次いでＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４に以前に開示された。
最初に、Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１
９８０）；１７：１６３３－１６３６にラセミ化合物が開示された。

【化2】

【0013】

化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。
化合物（Ｉ）の３つのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。

【0014】

Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４
９８及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８
），１６：３４３８－３４４４は、ラットにおいて活性化合物（Ｉ）に転化されることが
示された、以下に示す式（Ｉａ）のエノン誘導体を開示している。

【化3】

【0015】

国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９
３５号パンフレットは、以下の式（Ｉｂ）を有するメチレンジオキシ（ＭＤＯ）誘導体を
含む、化合物（Ｉ）の２種類のプロドラッグ誘導体を開示している。

【化4】

【0016】

ラット及びヒト肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｂ）の転化は、国際公開第
２０１０／０９７０９２号パンフレットにおいて実証されている。さらに、化合物（Ｉａ
）及び（Ｉｂ）並びに活性「親化合物」（Ｉ）のインビボ薬理学は、パーキンソン病に関
して様々な動物モデルにおいて試験されている（国際公開第２０１０／０９７０９２号パ
ンフレット）。化合物（Ｉ）並びに化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の両方とも有効であると
判明しており、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）がインビボで化合物（Ｉ）に転化されると示
されている。３種すべての化合物が、Ｌ－ｄｏｐａ及びアポモルヒネに関して確認された
よりも長い作用持続時間を有することが報告された。

【0017】

国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９
３５号パンフレットで開示されている化合物（Ｉ）の他のプロドラッグは、式（Ｉｃ）の
エステルプロドラッグである。

【化5】

【0018】

この分野で長年にわたって関心の対象となっているにもかかわらず、ＰＤの治療のため
の効率的で、忍容性がよく且つ経口的に作用する薬の開発に関する要求は、依然として明
らかに対処されていない。連続的なドーパミン作動性刺激を提供し得る、作用安定なＰＫ
プロファイルを与える混合Ｄ１／Ｄ２アゴニストのプロドラッグ誘導体は、かかる未対処
の要求を満たし得る。

【発明の概要】

【0019】

本発明の発明者らは、インビボ及びインビトロの試験により、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロ
キシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［
ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、化合
物（Ｉｄ）が、本明細書の実施例６～１０に実証される通り、プロドラッグＩａ、Ｉｂ、
及びＩｃとは異なることが示されたので、その化合物が好都合であることを驚くべきこと
に見出した。さらに、本発明の発明者らは、式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの新規固体形
態をさらに特定したが、そのうちの実施例１～５に記載される双性イオンの七水和物、双
性イオンの二水和物、及びカリウム塩が特に好都合である。より具体的には、化合物（Ｉ
ｄ）のカリウム塩及び双性イオンの二水和物固体形態が、好都合な安定性を有することが
見出された（実施例４及び５参照）。とりわけ、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物
は、安定性試験、水の吸脱着、並びに粉砕及び圧力の後での物理的安定性の点で非常に安
定であることが示された（実施例４及び５参照）。

【0020】

本発明は、以下の式（Ｉｄ）を有する（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５
－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１
，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル
）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の新たな固体形態に関する。

【化6】

【0021】

したがって、本発明は
ａ）化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態；
ｂ）式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩；及び
ｃ）式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン塩
から選択される、式（Ｉｄ）の化合物の固体形態に関する。

【0022】

具体的な実施形態において、固体形態は結晶性である。別の具体的な実施形態において
、固体形態は結晶性であり、表２に列記される固体形態からなる群から選択される。

【0023】

具体的な実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物の固体形態は、化合物（Ｉｄ）の双性
イオンの七水和物、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物、又は式（Ｉｄ）の化合物の
アルカリ金属塩、好ましくは式（Ｉｄ）の化合物のカリウム塩である。好ましくは、式（
Ｉｄ）の化合物の固体形態は、表２の（ａ）群に列記されるＸＲＰＤピークの１個又は複
数を特徴とする化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物、又は式（Ｉｄ）の化合物のカリ
ウム塩など、例えば、表２の（ａ）群に列記されるＸＲＰＤピークの１個又は複数を特徴
とする式（Ｉｄ）の化合物のカリウム塩などの式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩であ
る。

【0024】

さらにより具体的な実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物の固体形態は、表２の（ａ
）群に列記されるＸＲＰＤピークの１個又は複数を特徴とする式（Ｉｄ）の化合物の双性
イオンの二水和物固体形態（ＤＨ１）である。

【0025】

一実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉｄ）の化合物の本発明による固体
形態及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0026】

一実施形態において、本発明は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候
群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は統合失調症、注意欠陥
多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療で使用するための、本
発明の式（Ｉｄ）による化合物の固体形態に関する。

【0027】

一実施形態において、本発明は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候
群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は統合失調症、注意欠陥
多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療
有効量の、本発明の式（Ｉｄ）による化合物の固体形態を投与することを含む方法に関す
る。

【0028】

一実施形態において、本発明は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候
群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は統合
失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のた
めの医薬を製造するための、本発明の式（Ｉｄ）による化合物の固体形態の使用に関する
。

【0029】

定義
プロドラッグ
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳
動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化され
る化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、
サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，
１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－
ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合物の
プロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（４ａ
Ｒ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒド
ロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解される。
前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投
与であり得る。

【0030】

本発明に関連して、「親化合物」及び「親分子」という用語は、対応するプロドラッグ
の転化で得られる薬理学的活性部位を意味する。例えば、式（Ｉｄ）の化合物の「親化合
物」は、式（Ｉ）の化合物であると理解される。

【0031】

薬物動態的定義及び略語
本明細書で使用される通り、「ＰＫプロファイル」は「薬物動態プロファイル」の略語
である。本明細書に記載の薬物動態プロファイル及び薬物動態パラメーターは、式（Ｉｄ
）の化合物の経口投与後にノンコンパートメントモデリングを使用して式（Ｉ）の化合物
で得られる血漿濃度－時間データに基づいている。略記されるＰＫパラメーターは、Ｃｍ
ａｘ（最高濃度）；ｔｍａｘ（Ｃｍａｘ到達時間）；ｔ１／２（半減期）；ＡＵＣ ０－
２４（投与の時間から投与の２４時間後の曲線下面積）であり、「２４時間曝露」は投与
の２４時間後に測定された血漿濃度である。

【0032】

治療有効量
本発明に関連して、化合物又は式（Ｉｄ）の化合物の固体形態の「治療有効量」という
用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において症状、例えば所定の疾患及びその合
併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせ
るのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義され
る。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び
全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内に
すべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける
様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。

【0033】

本発明に関連して、式（Ｉｄ）の化合物又はその固体形態の「治療有効量」とは、本発
明の前記化合物が好ましくは経口経路によって哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場
合、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止する
か、取り除くか又は遅らせるのに十分な化合物（Ｉ）の量を提供することができる、本発
明の前記化合物の量を意味する。

【0034】

治療（treatment）及び処置（treating）
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止する
か、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及
びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒ
トである。

【0035】

治療のための症状
本発明のプロセスによって調整された式（Ｉｄ）の固体形態は、パーキンソン病及び／
又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び
精神神経疾患及び障害の治療に対して意図される。

【0036】

治療の適応症は、運動性及び／又は非運動性障害を特徴とし、且つその根底にある病態
生理の一部が線条体仲介回路網の機能不全である様々な中枢神経系疾患を含む。かかる機
能性障害は、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群、ハンチン
トン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患だけでなく、限定されないが、統合失調
症、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの精神神経疾患でも見られる。

【0037】

神経変性疾患及び障害に加えて、ドーパミン作動性代謝回転の増加が有益であり得る他
の症状において、認知の様々な面を含む精神機能が改善される。それは、抑うつ症患者に
おいて正の効果も有し得、食欲抑制薬として肥満症の治療及び薬物嗜癖の治療でも使用さ
れ得る。それは、微細脳機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、注意欠陥多動障害及び統
合失調症の潜在的にネガティブな症状、ポジティブな症状及び認知症状を改善し得る。

【0038】

下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、ドーパミンア
ゴニストで臨床的に治療される別の適応症である。さらに、性交不能、勃起機能不全、Ｓ
ＳＲＩ誘発性機能障害、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）及び特定の下垂体腫瘍（プロラ
クチノーマ）も、ドーパミンアゴニストで治療することにより改善される可能性がある。
ドーパミンは、循環器系及び腎系の調節に関与し、したがって、腎不全及び高血圧症は、
式（Ｉｄ）の化合物及びその固体形態の代替の適応症と見なされ得る。

【0039】

本発明は、上記で列記された疾患及び障害の治療のための、本発明のプロセスにより得
られる式（Ｉｄ）の化合物の使用を包含する。

【0040】

投与経路
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物の固体形態
を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（
例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために
特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。

【0041】

その経路は、処置される対象の全身状態及び年齢、処置される状態の性質並びに活性成
分に応じて異なると理解される。

【0042】

医薬製剤及び賦形剤
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定され
ないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、
風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤
（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの薬学的賦形剤を意味する。

【0043】

本発明は、本明細書において実験セクションで開示される化合物の１つなど、式（Ｉｄ
）の化合物の固体形態を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉｄ）の化合物の固
体形態を含む医薬組成物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ
，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．に開示される技術など、従来の技術に従い、薬学的に許容され
る賦形剤を用いて製剤化され得る。

【0044】

本発明の化合物（Ｉｄ）の固体形態を含む医薬組成物は、好ましくは、経口投与のため
の医薬組成物である。経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉剤及
び顆粒などの固形経口剤形、並びに液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップ剤などの液体経口剤
形、並びに適切な液体に溶解又は懸濁される粉末及び顆粒が挙げられる。

【0045】

固形経口剤形は、個々の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル剤）と
して提供されることができ、それぞれが所定の量の活性成分、好ましくは１種又は複数の
適切な賦形剤を含有する。適切な場合、固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティン
グを用いて製造され得るか、又は当技術分野でよく知られている方法に従って遅延性若し
くは徐放性などの活性成分の放出制御を提供するように製剤化され得る。適切な場合、固
形剤形は、例えば、口腔内分散性錠剤など、唾液中で崩壊する剤形であることもできる。

【0046】

固形経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、微結晶性セルロース、ト
ウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリ
ウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、
固形製剤は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなど、当技術分野で公知の
遅延性又は徐放性製剤のための賦形剤を含み得る。固体材料が経口投与のために使用され
る場合、製剤は、例えば、活性成分を固形賦形剤と混合し、続いてその混合物を従来の錠
剤化機器で圧縮することによって製造され得るか、又は例えば粉末状、ペレット状若しく
はミニ錠剤状の製剤をハードカプセル内に入れられ得る。固形賦形剤の量は、大幅に異な
るが、通常、投薬単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。

【0047】

液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、経口ドロップ剤又は液体充填カ
プセル剤として提供され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液の
ための粉末としても提供され得る。液体経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定され
ないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、
ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド及びジグリセリド、シク
ロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水が挙げられる。液体経口剤形は、例えば、水性
又は非水性液中に活性成分を溶解若しくは懸濁することにより、又は水中油型若しくは油
中水型液体エマルジョンに活性成分を組み込むことにより製造され得る。

【0048】

着色剤、風味及び保存剤等のさらなる賦形剤が固形及び液体経口製剤に使用され得る。

【0049】

非経口投与のための医薬組成物としては、注射又は注入のための滅菌水溶液及び非水溶
液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、注射又は注入のための濃縮物並びに使用前に注射
又は注入のために滅菌溶液又は分散液に溶解される滅菌粉末が挙げられる。非経口製剤に
適した賦形剤の例としては、限定されないが、水、ヤシ油、パーム油及びシクロデキスト
リンの溶液が挙げられる。水性製剤は、必要に応じて適切に緩衝化し、十分な生理食塩水
又はグルコースで等張性を付与されるべきである。

【0050】

他のタイプの医薬組成物としては、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮パッチ、
植込錠及び口腔内又は舌下投与のための製剤が挙げられる。

【0051】

医薬製剤に使用される賦形剤は、意図する投与経路に適合し、活性成分と適合性である
ことが必須である。

【0052】

用量
一実施形態において、本発明の化合物（Ｉｄ）の固体形態は、１日あたり約０．０００
１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約
１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形
式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき
付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。

【0053】

成人の一般的な経口投薬量は、本発明の化合物（Ｉｄ）の固体形態の０．１～１００ｍ
ｇ／日の範囲であり、例えば０．０５～５０ｍｇ／日、０．１～１０ｍｇ／日又は０．１
～５ｍｇ／日の範囲である。好都合には、本発明の化合物は、約０．０１～５０ｍｇ、例
えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、
１５ｍｇ、２０ｍｇ又は５０ｍｇまでの量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される
。

【0054】

非吸湿性
本明細書で使用される用語「非吸湿性」は、約０パーセントから８０パーセントの相対
湿度の間の原薬の質量の増加が０．２パーセント未満であることを示す。

【0055】

ハロゲン塩
本明細書で使用される用語「ハロゲン塩」は、化合物（Ｉｄ）のハロゲン化物塩を示す
。ハロゲン化物塩は、例えばＨＢｒ又はＨＣｌ塩などのハロゲン化水素塩である。

【0056】

ＸＲＰＤ
用語「ＸＲＰＤピークを特徴とする固体形態」などは、列記されるピークより定義され
るＸ線粉末回折パターンを参照して特定可能な固体形態を指すように使用される。とりわ
け、各固体形態に関して表２（ａ）群に列記されるピークは、本発明の固体形態を特定す
るのに有用である。

【図面の簡単な説明】

【0057】

【図1】実施例９による経口投与後に得られる、ウィスターラットにおけるＰＫプロファイルである。プロファイルは、それぞれの化合物に対して対象３匹からの平均血漿中濃度に基づく。Ｘ軸：時間（時）；Ｙ軸：以下の化合物 ●：化合物（Ｉａ）；▲：化合物（Ｉｂ）；◆：化合物（Ｉｄ）の投与後に得られた化合物（Ｉ）の血漿中濃度（ｐｇ／ｍＬ）。

【図2】図２及び３：賦形剤（Ｈ２Ｏ、経口）又は化合物（Ｉｄ）（１０、３０、１００又は３００μｇ／ｋｇ、経口）での治療後の、且つ標準治療（ＳｏＣ）：アポモルヒネ（ＡＰＯ、３ｍｇ／ｋｇ、皮下）、プラミペキソール（ＰＰＸ、０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）と比較した歩行活動時間経過（図２）及び総移動距離（図３）である。６０分の試験チャンバ内の習慣化期間後にｔ＝６０分において動物に投与し、その後、活動を３５０分間モニターした。ダン多重比較検定と共にクラスカル－ウォリス検定を用いてデータを評価し、全体のＰ値＜０．０００１が得られた。図２：Ｘ軸：時間（分）；Ｙ軸：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５分－ｂｉｎｓ。図３：Ｙ軸：総移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ。ポストホック比較（賦形剤群に対する）の有意性レベルが示される：＊＜０．０５、＊＊＜０．０１、＊＊＊＜０．００１、＊＊＊＊＜０．０００１。

【図3】同上。

【図4】図４及び５：化合物（Ｉｄ）と化合物（Ｉ）との血漿中濃度間の関係及び化合物（Ｉｄ）（１００μｇ／ｋｇ、経口）によって誘発される機能亢進（図４）、並びに血漿アポモルヒネ濃度とアポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）によって誘発される機能亢進との対応する関係（図５）である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸左：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５－分－ｂｉｎｓ；Ｙ軸右（図４）：化合物（Ｉ）の血漿中濃度（ｐｇ／ｍＬ）；Ｙ軸右（図５）：アポモルヒネの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）。□：移動距離（ｃｍ）●血漿濃度。

【図5】同上。

【図6】ラット（図６ａ）及びヒト（図６ｂ）肝細胞における化合物（Ｉｄ）の化合物（Ｉ）への転化である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。

【図7】ラット（図７ａ）及びヒト（図７ｂ）全血における化合物（Ｉｄ）の転化である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。

【図8】化合物（Ｉｄ）の二水和物（ＤＨ１）のＸＲＰＤ（図８ａ）及びＴＧＡ（図８ｂ）による特性化である。

【図9】化合物（Ｉｄ）の無水物（ＡＨ１）のＸＲＰＤ（図９ａ）及びＴＧＡ（図９ｂ）による特性化である。

【図10】化合物（Ｉｄ）の七水和物のＸＲＰＤ（図１０ａ）及びＴＧＡ（図１０ｂ）による特性化である。

【図11】化合物（Ｉｄ）の形態ＡのＸＲＰＤによる特性化である。

【図12】化合物（Ｉｄ）の形態ＢのＸＲＰＤによる特性化である。

【図13】化合物（Ｉｄ）の形態ＣのＸＲＰＤによる特性化である。

【図14】化合物（Ｉｄ）の一水和物（ＭＨ１）のＸＲＰＤ（図１４ａ）及びＴＧＡ（図１４ｂ）による特性化である。

【図15】化合物（Ｉｄ）のカリウム塩のＸＲＰＤ（図１５ａ）及びＴＧＡ（図１５ｂ）による特性化である。

【図16】化合物（Ｉｄ）のナトリウム塩形態１のＸＲＰＤ（図１６ａ）及びＴＧＡ（図１６ｂ）による特性化である。

【図17】化合物（Ｉｄ）のナトリウム塩形態２のＸＲＰＤ（図１７ａ）及びＴＧＡ（図１７ｂ）による特性化である。

【図18】化合物（Ｉｄ）の塩酸塩のＸＲＰＤによる特性化である。

【図19】化合物（Ｉｄ）の臭化水素酸塩のＸＲＰＤによる特性化である。

【図20】化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物ＤＨ１の特徴的なＤＶＳ曲線である。Ｘ軸：分で表す時間、Ｙ軸左：質量の変化％－乾燥、Ｙ軸右：％Ｐ／Ｐｏで表す目標相対湿度。細い波線は相対湿度を示し、それは、５から９０％ＲＨの間で、５～１０％ＲＨの刻みで増減され、幅広の線は化合物（Ｉｄ）の二水和物ＤＨ１の質量の変化を示す。

【図21】化合物（Ｉｄ）のカリウム塩の特徴的なＤＶＳ曲線である。Ｘ軸：分で表す時間、Ｙ軸左：質量の変化％－乾燥、Ｙ軸右：％Ｐ／Ｐｏで表す目標相対湿度。細い波線は相対湿度を示し、それは、５～１０％ＲＨの刻みで増減され、幅広の線は化合物（Ｉｄ）のカリウム塩の質量の変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0058】

図８～１９によるＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａ
ｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計で、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用
して測定された。試料は、反射モードで、２θ範囲２～４０°又は３～４０で、Ｘ’ｃｅ
ｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して測定された。ｙ軸は強度（カウント）を示し、ｘ軸は２
θ角（°）を示す。

【0059】

図８、９、１０、１４、１５、１６、及び１７による熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ－
ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡを使用して測定された。１～１０
ｍｇの試料は、オープンパン中で、窒素気流下で１０°／分で加熱された。Ｘ軸は温度（
℃）を示し、ｙ軸は重量減少（％）を示す。

【0060】

発明の詳細な説明
本発明は、以下の式（Ｉｄ）を有する化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，
４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピ
ル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６
－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸及びその塩の新たな固体
形態に関する。

【化7】

【0061】

式（Ｉｄ）の化合物は、実施例８の表７に列記されるインビトロデータを有するデュア
ルＤ１／Ｄ２アゴニストである（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，
４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール［化
合物（Ｉ）］のプロドラッグである。

【0062】

発明者らは、化合物（Ｉ）がラット及びヒト肝細胞中で抱合して、硫酸誘導体及び化合
物（Ｉｄ）を含むグルクロニド誘導体になることを観察した。抱合体は、体内で抱合及び
脱抱合により化合物（Ｉ）に転化されることが示された。

【0063】

グルクロニド及び硫酸誘導体は、腸内で不安定であることが一般に知られている。誘導
体は、非常に極性及び可溶性の代謝産物として形成されて、体からの化合物の除去を促進
し、結果的に容易に排出される。例えば、胆管カニューレ挿入されたラットにおいて、グ
ルクロニド及び硫酸抱合体は、多くの場合に胆汁中で見つけられ、その脱抱合体（すなわ
ち親化合物）は、大便中で見つけられる。ときに続いて再吸収される親化合物への腸内の
グルクロニド及び硫酸抱合体のバックコンバージョン（ｂａｃｋ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ
）は、腸肝再循環プロセスの一部として知られている。上述されるように、アポモルヒネ
などのフェネチルカテコールアミンの経口投与は、一般に、バイオアベイラビリティが低
いために成功しないことが証明されている。同様に、化合物（Ｉ）も低い経口バイオアベ
イラビリティを有する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４）。これを念頭において、且つ胃腸管にお
けるグルクロニド及び硫酸抱合体の不安定性を考慮すると、本発明の化合物の経口投与を
用いて、化合物の十分な血漿曝露を達成できることは、期待されないであろう。

【0064】

経口送達のためのプロドラッグとしてグルクロニド誘導体を適用する原則は、レチノイ
ン酸に関して（Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．（２００３）１４：７０３－７０９）並びにモルヒネに関して（Ｓｔａｉｎ－Ｔ
ｅｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．及びＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９
９８）２６（５）：３８３－３８７）考察されている。いずれの研究からも、誘導体を経
口投与した後の親化合物の曝露レベルが非常に低いことが示された。他の研究では、腸管
システム自体からのプロドラッグの乏しい吸収に基づく、潰瘍性大腸炎の治療のための、
大腸へのブデソニドの局所送達のためのプロドラッグとしてのブデソニド－β－Ｄ－グル
クロニドの使用が示唆されている（Ｎｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ
．（１９９５），８４（６）：６７７－６８１）。

【0065】

それにもかかわらず、驚くべきことに、ラット及びミニブタにおいて化合物（Ｉ）の代
謝物であると特定された化合物（Ｉｄ）の経口投与が血漿中の化合物（Ｉ）の全身曝露を
提供することが観察され、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとしての前記化合物の有
用性を示唆している。

【0066】

実施例９に従い、ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）及び（Ｉｄ）の経
口投与から得られる化合物（Ｉ）の血漿プロファイルを図１に示す。すべての化合物につ
いて、化合物（Ｉ）２８７μｇ／ｋｇに対応する化合物（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇの用量
に等しくなるように分子量によって用量が補正された。本発明者らは、ウィスターラット
への化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与により、化合物（Ｉ）の初期及び高ピーク濃
度が得られることを見出した。かかる高ピーク濃度は、ヒトにおいて、例えば悪心、嘔吐
及びめまいなどのドーパミン作動性副作用を伴う可能性がある。対照的に、化合物（Ｉｄ
）の投与によって吸収速度が遅くなり、血漿中の化合物（Ｉ）の持続性曝露を伴う急速な
ピーク濃度を防ぐ。さらに、得られた化合物（Ｉ）のＡＵＣは、化合物（Ｉｂ）の投与後
に得られるＡＵＣよりも一般に低いが、ウィスターラットにおける化合物（Ｉ）の血漿曝
露は、２４時間を通して維持される。しかしながら、副作用を誘発すると予想される化合
物（Ｉ）のピーク濃度が低いことから、より高い用量の化合物（Ｉｄ）を投与して、化合
物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を投与することから達成可能な濃度と比較して、化合物（Ｉ）の
より高い総血漿中濃度が潜在的に達成され得る。化合物（Ｉｃ）のＰＫ特性を調査した際
、本発明者らは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度が非常に低く、経口投与のための化合物（Ｉ
）のプロドラッグとして化合物（Ｉｃ）が不適当なままであることを見出し、化合物（Ｉ
ｄ）について示された経口バイオアベイラビリティは、非常に予測不可能であることが確
認された。ウィスターラットでのＰＫ研究についてのＰＫパラメーターを実施例９の表８
に列挙する。

【0067】

化合物（Ｉｄ）の化合物（Ｉ）へのインビボ転化は、化合物（Ｉｄ）の経口投与後にミ
ニブタ中でも観察された。

【0068】

ヒトにおける化合物（Ｉｄ）のバイオコンバージョンは、ラット及びヒト肝細胞中並び
にラット及びヒト血液中の式（Ｉ）の化合物への転化を示す実施例６の実験により支持さ
れている（図６及び７）。

【0069】

そのため、結論としては、式（Ｉｄ）の化合物は、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッ
グとして有用であり、ラットにおいて、公知のプロドラッグ（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に観察
されるピークＣｍａｘを回避し、化合物（Ｉｃ）よりも著しく高い化合物（Ｉ）のＡＵＣ
を与えるＰＫプロファイルを提供することが観察された。

【0070】

化合物（Ｉｄ）は、実施例１０に従ってラットの歩行活動アッセイにおいてさらに調べ
られた。化合物（Ｉｄ）の経口投与後に得られるドーパミン作動性作用がアッセイから実
証された（図２、３及び４を参照されたい）。式（Ｉｄ）の化合物は、インビトロドーパ
ミン作動性活性を保持しない（実施例７及び表３を参照されたい）という事実から、ラッ
ト歩行活動アッセイにおける化合物（Ｉｄ）の作用は、化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ）
の転化によって得られることがさらに示されている。

【0071】

最終的に、先行技術の化合物（Ｉｂ）に伴う重要な問題は、この化合物が５－ＨＴ２Ｂ
受容体のアゴニストであることである。長期間の曝露後の心臓弁膜症（ＶＨＤ）の病因と
５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストが関連していることから、かかる化合物は、慢性疾患の治
療での使用に適していない（Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（
２０００），１０２：２８３６－２８４１及びＣａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０
－１６１）。したがって、本発明の化合物のさらなる利点は、５－ＨＴ２Ｂアゴニストで
ないことである（実施例８及び表７を参照されたい）。

【0072】

式（Ｉｄ）の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治
療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療において有用である。経口投
与に適している化合物は、パーキンソン病における新規な治療パラダイムを提供する可能
性を有する。

【0073】

国際公開第２０１９１０１９１７号パンフレットは、化合物（Ｉｄ）、化合物（Ｉｄ）
を製造する方法、及び化合物（Ｉｄ）の使用を開示している。

【0074】

本発明は化合物（Ｉｄ）の新たな固体形態を提供する。

【0075】

式（Ｉｄ）の化合物は、以下の表１に示される通り異なる主なイオン種をもたらし得る
３つのｐＫａ値を有する。

【0076】

【表1】

【0077】

生理学的ｐＨで、化合物は、主に双性イオン形態で存在する。本発明は、特定及び特性
化された双性イオンの７種の固体形態を含む。

【0078】

低ｐＨで、化合物（Ｉｄ）の窒素原子上で無機酸及び／又は有機酸により酸付加塩が形
成され得る。本発明は、特定及び特性化された２種の酸付加塩を含む。これらは塩酸塩及
び臭化水素酸塩である。

【0079】

高ｐＨで、式（Ｉｄ）の化合物の酸性基上で無機塩基及び／又は有機塩基により塩基付
加塩が形成され得る。本発明は、特定及び特性化された２種の塩基付加塩を含む。これら
はナトリウム塩及びカリウム塩である。

【0080】

本発明の範囲は、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態；式（Ｉｄ）の化合物のアル
カリ金属塩；及び式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン塩から選択される、化合物（Ｉｄ）の固
体形態を包含する。本発明の固体形態は、水和物及び無水物形態並びに種々の多形形態を
包含する。

【0081】

本発明により包含される例示される固体形態及び前記形態を得るための方法は、以下に
簡潔に記載される。

【0082】

１０～３０体積％、好ましくは１５～２０％の水を含む水：ＥｔＯＨ混合物からの、室
温での結晶化により形成される化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物（ＤＨ１）。

【0083】

１～５体積％の水を含む水：ＥｔＯＨ混合物からの室温での結晶化により、又は１０体
積％の水を含む水：ＥｔＯＨ混合物からの３７℃若しくはより高温での結晶化により得ら
れる化合物（Ｉｄ）の双性イオンの無水物（ＡＨ１）。

【0084】

水からの化合物（Ｉｄ）の結晶化により形成される化合物（Ｉｄ）の双性イオンの七水
和物（ＨＨ）。

【0085】

全て非化学量論的水和物である、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ａ、Ｂ、及びＣ。
形態Ａは、室温でおよそ５％ＲＨでのＨＨの保存により得られた。形態Ｂは、室温でおよ
そ１０％ＲＨでのＨＨの保存により得られた。形態Ｃは、室温でおよそ１５％ＲＨでのＨ
Ｈの保存により得られた。

【0086】

化合物（Ｉｄ）の双性イオンの一水和物（ＭＨ１）。ＭＨ１は、ＤＨ１の１０５℃への
加熱及びその後の周囲条件での水収着により得られた。ＭＨ１は、ＤＨ１を室温で０％Ｒ
Ｈに乾燥させること及びその後の周囲条件での水収着によっても得られ得る。

【0087】

化合物（Ｉｄ）のカリウム塩、化合物（Ｉｄ）のナトリウム塩形態１及びナトリウム塩
形態２は、本明細書の実験セクションに従って製造された。

【0088】

化合物（Ｉｄ）の塩酸塩及び臭化水素酸塩は、本明細書の実験セクションに従って製造
された。

【0089】

具体的な一実施形態において、本明細書により提供される固体形態は結晶性形態である
。

【0090】

一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤにより分析する場合に図８～１９に示される
か又は表２に含まれる少なくとも１つのＸＲＰＤピークを示す固体形態を提供する。具体
的な一実施形態において、前記固体形態のそれぞれは、ＸＲＰＤにより分析する場合、各
具体的な形態に関して表２に含まれる２θ角±０．２°２θの少なくとも５～１０個のピ
ーク、例えば、６、７、８、若しくは９個のピークなど、又は各具体的な形態に関して表
２に含まれる２θ±０．２°２θの少なくとも１０～１５個のピークなど、例えば、１１
、１２、１３、又は１４個のピークなど、各具体的な形態に関して表２に含まれる２θ角
±０．２°２θのピークの少なくとも５個以上をそれぞれ示す。

【0091】

追加の具体的な実施形態において、前記固体形態のそれぞれは、各具体的な形態に関し
て表２に含まれる２θ角±０．２°２θの少なくとも５～１０個のピーク、例えば、６、
７、８、若しくは９個のピークなど、又は各具体的な形態に関して表２に含まれる２θ±
０．２°２θの少なくとも１０～１５個のピークなど、例えば、１１、１２、１３、若し
くは１４個のピークなど、各具体的な形態に関して表２（ａ）群に含まれる２θ角±０．
２°２θのピークの少なくとも５個以上をそれぞれ特徴とする。

【0092】

別のより具体的な実施形態において、前記固体形態のそれぞれは、ＸＲＰＤにより分析
する場合、各具体的な形態に関して表２に含まれる２θ角±０．１°２θの少なくとも５
～１０個のピーク、例えば、６、７、８、若しくは９個のピークなど、又は各具体的な形
態に関して表２に含まれる２θ±０．１°２θの少なくとも１０～１５個のピークなど、
例えば、１１、１２、１３、又は１４個のピークなど、各具体的な形態に関して表２に含
まれる２θ角±０．１°２θのピークの少なくとも５個以上をそれぞれ示す。

【0093】

さらなる具体的な実施形態において、前記固体形態のそれぞれは、各具体的な形態に関
して表２に含まれる２θ角±０．１°２θの少なくとも５～１０個のピーク、例えば、６
、７、８、若しくは９個のピークなど、又は各具体的な形態に関して表２に含まれる２θ
±０．１°２θの少なくとも１０～１５個のピークなど、例えば、１１、１２、１３、若
しくは１４個のピークなど、各具体的な形態に関して表２（ａ）群に含まれる２θ角±０
．２°２θのピークの少なくとも５個以上をそれぞれ特徴とする。

【0094】

一実施形態において、本発明は、図８～１９に示されるＸＲＰＤを有する本発明の固体
形態を提供する。

【0095】

一実施形態において、本発明の固体形態は精製された形態である。用語「精製された形
態」は、固体形態が、場合によって、他の化合物又は同じ化合物の他の形態を基本的に含
まないことを示すものとする。

【0096】

具体的な一実施形態において、本発明の固体形態は、精製された形態の化合物（Ｉｄ）
の双性イオンの七水和物、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物、又は式（Ｉｄ）の化
合物のアルカリ金属塩、好ましくは式（Ｉｄ）の化合物のカリウム塩である。

【0097】

本発明のさらにより具体的な実施形態において、固体形態は、精製された形態の化合物
（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物である。

【0098】

例示される固体形態の製造の方法は、実験セクションに与えられる。

【0099】

本発明の実施形態
下記において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１と示され、第２
の実施形態はＥ２と示され、以下同様である：

【0100】

Ｅ１．式（Ｉｄ）の化合物の固体形態であって

【化8】

ａ）化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態；
ｂ）式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩；及び
ｃ）式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン塩
から選択される固体形態。

【0101】

Ｅ２．ａ）化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態である、実施形態１による固体形態
。

【0102】

Ｅ３．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物（ＤＨ１）である、実施形態１～２のい
ずれかによる固体形態。

【0103】

Ｅ４．以下の２θ角：１０．４、１１．６、１２．３、１３．１、１３．６、１４．３
、１５．６、１６．０、１６．８、及び１８．５°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝
１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態
３による固体形態。

【0104】

Ｅ５．以下の２θ角：１２．３、１３．１、１３．６、１６．０、１６．８、１８．５
、１８．９、１９．４、２０．５、２１．４、２３．５、２４．７、２５．４、２６．９
、及び２８．７°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得ら
れるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態３～４のいずれかによる固体形態
。

【0105】

Ｅ６．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、図８ａに描写される
ＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態３～５のいずれかによる固体形態。

【0106】

Ｅ７．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの無水物である、実施形態１～２のいずれかによる
固体形態。

【0107】

Ｅ８．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの無水物（ＡＨ１）である、実施形態１～２及び７
のいずれかによる固体形態。

【0108】

Ｅ９．以下の２θ角：８．５、１１．１、１２．４、１２．９、１５．６、１６．７、
１８．９、１９．３、２０．０、及び２１．２°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１
．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態８
による固体形態。

【0109】

Ｅ１０．以下の２θ角：８．５、１２．４、１２．９、１５．６、１６．７、１８．９
、１９．３、２０．０、２１．２、２１．５、２２．２、２３．０、２４．２、２７．３
、及び２８．３°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得ら
れるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態８～９のいずれかによる固体形態
。

【0110】

Ｅ１１．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、図９ａに描写され
るＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態８～１０のいずれかによる固体形態
。

【0111】

Ｅ１２．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの七水和物（ＨＨ）である、実施形態１～２のい
ずれかによる固体形態。

【0112】

Ｅ１３．以下の２θ角：７．０、８．６、１０．２、１１．１、１１．９、１３．４、
１４．０、１４．５、１７．０、及び１７．４°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１
．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態１
２による固体形態。

【0113】

Ｅ１４．以下の２θ角：７．０、８．６、１０．２、１１．１、１１．９、１４．０、
１７．０、２２．２、２５．９、２７．３、２８．３、３０．８、３４．０、３４．８、
及び３５．２°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られ
るＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態１２～１３のいずれかによる固体形
態。

【0114】

Ｅ１５．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、図１０ａに描写さ
れるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態１２～１４のいずれかによる固体
形態。

【0115】

Ｅ１６．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ａである、実施形態１～２のいずれかによ
る固体形態。

【0116】

Ｅ１７．以下の２θ角：７．６、９．５、１０．０、１１．２、１２．０、１４．３、
１４．６、１５．３、１５．５、及び１９．３°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１
．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態１
６による固体形態。

【0117】

Ｅ１８．以下の２θ角：７．６、９．５、１０．０、１１．２、１２．０、１４．３、
１４．６、１５．３、１５．５、１８．７、１９．３、２３．９、２８．８、３３．７、
及び３８．７°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られ
るＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態１６～１７のいずれかによる固体形
態。

【0118】

Ｅ１９．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、図１１に描写され
るＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態１６～１８のいずれかによる固体形
態。

【0119】

Ｅ２０．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ｂである、実施形態１～２のいずれかによ
る固体形態。

【0120】

Ｅ２１．以下の２θ角：７．６、９．０、１０．９、１２．３、１４．３、１５．０、
２１．５、２２．１、２２．６、及び２３．７°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１
．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態２
０による固体形態。

【0121】

Ｅ２２．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、図１２に描写され
るＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態２０～２１のいずれかによる固体形
態。

【0122】

Ｅ２３．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ｃである、実施形態１～２のいずれかによ
る固体形態。

【0123】

Ｅ２４．以下の２θ角：７．５、８．１、１０．３、１２．６、１３．５、１３．８、
１４．９、１７．５、１８．５、及び２０．６°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１
．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態２
３による固体形態。

【0124】

Ｅ２５．以下の２θ角：７．５、８．１、１０．３、１２．６、１３．５、１３．８、
１４．９、１７．５、１８．５、２０．６、２１．６、２２．９、２３．１、２４．０、
及び２５．４°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られ
るＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態２３～２４のいずれかによる固体形
態。

【0125】

Ｅ２６．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、図１３に描写され
るＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態２３～２５のいずれかによる固体形
態。

【0126】

Ｅ２７．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの一水和物（ＭＨ１）である、実施形態１～２の
いずれかによる固体形態。

【0127】

Ｅ２９．以下の２θ角：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１３．６、１５．７
、１６．０、１６．５、１７．５、及び１８．１°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝
１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態
２７による固体形態。

【0128】

Ｅ３０．以下の２θ角：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１３．６、１６．０
、１６．５、１７．５、１８．１、１８．７、１９．６、２２．９、２４．７、２５．４
、及び２６．０°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得ら
れるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態２７～２８のいずれかによる固体
形態。

【0129】

Ｅ３１．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、図１４に描写され
るＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態２７～２９のいずれかによる固体形
態。

【0130】

Ｅ３２．ｂ）式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩である、実施形態１による固体形態
。

【0131】

Ｅ３３．前記塩が式（Ｉｄ）の化合物のカリウム塩である、実施形態１及び３２のいず
れかによる固体形態。

【0132】

Ｅ３４．前記カリウム塩が、以下の２θ角：３．０、９．０、１２．６、１３．６、１
５．０、１７．１、１８．０、１８．４、１８．８、及び１９．４°のピークを示す、Ｃ
ｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を
有する、実施形態３３による固体形態。

【0133】

Ｅ３５．前記カリウム塩が、以下の２θ角：３．０、９．０、１２．６、１３．６、１
５．０、１８．０、１９．４、２１．８、２４．７、２７．１、２９．８、３３．３、３
５．６、３８．６、及び３９．６°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å
）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態３３～３４のい
ずれかによる固体形態。

【0134】

Ｅ３６．前記カリウム塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる
、図１５に描写されるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態３３～３５のい
ずれかによる固体形態。

【0135】

Ｅ３７．前記塩が式（Ｉｄ）の化合物のナトリウム塩である、実施形態１及び３６のい
ずれかによる固体形態。

【0136】

Ｅ３８．前記ナトリウム塩が式（Ｉｄ）の化合物のナトリウム塩形態１である、実施形
態３７による固体形態。

【0137】

Ｅ３９．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角：５．９、８．９、１１．９、１２．８、
１３．８、１４．９、１７．７、１８．６、１９．０、及び１９．５°のピークを示す、
ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態
を有する、実施形態３７～３８のいずれかによる固体形態。

【0138】

Ｅ４０．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角：８．９、１２．８、１３．８、１４．９
、１７．７、１８．６、１９．０、１９．５、２１．５、２１．８、２２．２、２２．６
、２２．９、２３．４、及び２５．１°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０
６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態３８～３９
のいずれかによる固体形態。

【0139】

Ｅ４１．前記ナトリウム塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られ
る、図１６に描写されるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態３８～４０の
いずれかによる固体形態。

【0140】

Ｅ４２．前記ナトリウム塩が式（Ｉｄ）の化合物のナトリウム塩形態２である、実施形
態３７による固体形態。

【0141】

Ｅ４３．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角：５．６、８．５、１２．６、１３．６、
１４．１、１５．０、１６．７、１７．０、１８．８、及び１９．８°のピークを示す、
ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態
を有する、実施形態３７及び４２のいずれかによる固体形態。

【0142】

Ｅ４４．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角：５．６、８．５、１２．６、１３．６、
１４．１、１５．０、１７．０、１８．８、１９．８、２１．０、２３．４、２８．５、
３４．３、３７．３、及び３８．５°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６
Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態３７及び４２
～４３のいずれかによる固体形態。

【0143】

Ｅ４５．前記ナトリウム塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られ
る、図１７に描写されるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態３７及び４２
～４４のいずれかによる固体形態。

【0144】

Ｅ４６．式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン塩である、実施形態１による固体形態。

【0145】

Ｅ４７．前記塩が式（Ｉｄ）の化合物の塩酸塩である、実施形態１及び４６のいずれか
による固体形態。

【0146】

Ｅ４８．前記塩酸塩が、以下の２θ角：５．７、７．３、１０．６、１３．３、１５．
３、１５．４、１６．２、２０．１、２２．５、及び２３．０°のピークを示す、ＣｕＫ
α１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有す
る、実施形態４７による固体形態。

【0147】

Ｅ４９．前記塩酸塩が、以下の２θ角：５．１、５．７、７．３、１０．６、１３．３
、１５．３、１５．４、１６．２、１６．７、１８．１、２０．１、２２．５、２３．０
、２３．６、及び２３．８°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使
用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態４７～４８のいずれか
による固体形態。

【0148】

Ｅ５０．前記塩酸塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、図
１８に描写されるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態４７～４９のいずれ
かによる固体形態。

【0149】

Ｅ５１．前記塩が式（Ｉｄ）の化合物の臭化水素酸塩である、実施形態１及び４６のい
ずれかによる固体形態。

【0150】

Ｅ５２．前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角：１２．５、１３．９、１４．５、１５．
６、１８．６、１８．９、１９．８、２１．３、２２．０、及び２２．４°のピークを示
す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶
形態を有する、実施形態５１による固体形態。

【0151】

Ｅ５３．前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角：１２．５、１３．９、１４．５、１５．
６、１８．６、１８．９、１９．８、２１．３、２２．０、２２．４、２３．３、２４．
４、２５．５、２８．２、及び２８．９°のピークを示す、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４
０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態５１～５
２のいずれかによる固体形態。

【0152】

Ｅ５４．前記臭化水素酸塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られ
る、図１９に描写されるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、実施形態５１～５３の
いずれかによる固体形態。

【0153】

Ｅ５５．療法に使用するための、実施形態１～５４のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合
物の固体形態。

【0154】

Ｅ５６．医薬として使用するための、実施形態１～５４のいずれかによる式（Ｉｄ）の
化合物の固体形態。

【0155】

Ｅ５７．前記医薬が、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬である、実
施形態５６による式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【0156】

Ｅ５８．治療有効量の、実施形態１～５４のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固体
形態及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【0157】

Ｅ５９．経口投与のためのものである、実施形態５８による医薬組成物。

【0158】

Ｅ６０．経口医薬組成物である、実施形態５８～５９のいずれかによる医薬組成物。

【0159】

Ｅ６１．固形経口剤形である、実施形態５８～６０のいずれかによる医薬組成物。

【0160】

Ｅ６２．経口投与のための錠剤又はカプセル剤である、実施形態５８～６１のいずれか
による医薬組成物。

【0161】

Ｅ６３．パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬
剤をさらに含む、実施形態５８～６２のいずれかによる医薬組成物。

【0162】

Ｅ６４．Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグルラクス、セレジリン若しくはラサギ
リンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、
イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマン
チンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどの
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマ
バンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラ
ゾールなどの抗精神病薬又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパ
ク質からなる群から選択される化合物をさらに含む、実施形態５８～６３のいずれかによ
る医薬組成物。

【0163】

Ｅ６５．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマ
ー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは
薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、実施形態１～５４の
いずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【0164】

Ｅ６６．実施形態６５による治療で使用するためのものであり、前記神経変性疾患又は
障害は、パーキンソン病である、実施形態１～５４のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物
の固体形態。

【0165】

Ｅ６７．実施形態６５～６６のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記
化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬
剤と併せて使用される、実施形態１～５４のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形
態。

【0166】

Ｅ６８．実施形態６６～６７のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記
化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグルラクス、セレジリン若しくはラサギ
リンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、
イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマン
チンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどの
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマ
バンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラ
ゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて、又は抗体標的化α－
シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態１～５４
のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【0167】

Ｅ６９．実施形態６６～６８のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記
治療は、前記化合物の経口投与によって行われる、実施形態１～５４のいずれかによる式
（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【0168】

Ｅ７０．実施形態６６～６９のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記
化合物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの医薬組成物中に含まれる、実施形
態１～５４のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【0169】

Ｅ７１．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマ
ー病などの神経変性疾患若しくは障害又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜
癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、実施例１～５
４のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形態を、それを必要とする患者に投与する
ことを含む方法。

【0170】

Ｅ７２．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態７１による方
法。

【0171】

Ｅ７３．実施形態１～５４のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩
が、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用な別の薬剤と併せて
使用される、実施形態７１～７２のいずれかによる方法。

【0172】

Ｅ７４．実施形態１～２３のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩
が、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス（ｆｏｌｉｇｌｕｒａｘ）、セレ
ギリン若しくはラサジリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンな
どのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマン
タジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル、若し
くはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン
、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール、
若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せ
て；又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ、若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用
される、実施形態７２～７３のいずれかによる方法。

【0173】

Ｅ７５．前記投与は、経口経路によって行われる、実施形態７１～７４のいずれかによ
る方法。

【0174】

Ｅ７６．実施形態１～２３のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩
は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物中に含まれる、実施形態
７１～７５のいずれかによる方法。

【0175】

Ｅ７７．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマ
ー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は統合失調症、注意欠陥多動障
害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための医薬の製造における
、実施形態１～５４のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形態の使用。

【0176】

Ｅ７８．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態７７による方
法。

【0177】

Ｅ７９．前記医薬は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用
である他の薬剤と併せて使用される、実施形態７７～７８のいずれかによる使用。

【0178】

Ｅ８０．前記医薬が、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレギリン
若しくはラサジリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣ
ＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン
若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル、若しくはガ
ランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リス
ペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール、若しく
はブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて；又
は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ、若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される
、実施形態７８～７９のいずれかによる使用。

【0179】

Ｅ８１．前記医薬が、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬である、実
施形態７７～８０のいずれかによる使用。

【0180】

項目
以下の項目は本発明をさらに定義するのに役立つ。

【0181】

項目１．式（Ｉｄ）の化合物の固体形態であって

【化9】

ａ）化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態；
ｂ）式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩；及び
ｃ）式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン塩
から選択される固体形態。

【0182】

項目２．結晶性形態である、項目１による固体形態。

【0183】

項目３．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態である、項目１～２のいずれか１つに
よる固体形態。

【0184】

項目４．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの水和物である、項目１～３のいずれか１つによ
る固体形態。

【0185】

項目５．一水和物形態、二水和物形態、及び七水和物形態からなる群から選択される化
合物（Ｉｄ）の双性イオンの水和物固体形態である、項目１～４のいずれか１つによる固
体形態。

【0186】

項目６．二水和物形態及び七水和物形態からなる群から選択される化合物（Ｉｄ）の双
性イオンの水和物である、項目１～５のいずれか１つによる固体形態。

【0187】

項目７．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物（ＤＨ１）である、項目１～６のいず
れか１つによる固体形態。

【0188】

項目８．以下の２θ角±０．２°２θ：１０．４、１１．６、１２．３、及び１３．１
、及び１３．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得ら
れるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目７による固体形態。

【0189】

項目９．以下の２θ角±０．１°２θ：１０．４、１１．６、１２．３、１３．１、及
び１３．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる
Ｘ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目７～８のいずれか１つによる固
体形態。

【0190】

項目１０．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１４．３、１
５．６、１６．０、１６．８、及び１８．５°のピークからなる群から選択される１個又
は複数のピークをさらに含む、項目８～９のいずれか１つによる固体形態。

【0191】

項目１１．以下の２θ角±０．２°２θ：１０．４、１１．６、１２．３、１３．１、
１３．６、１４．３、１５．６、１６．０、１６．８、及び１８．５°のピークを含む、
ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴と
する結晶形態である、項目８及び１０のいずれか１つによる固体形態。

【0192】

項目１２．以下の２θ角±０．１°２θ：１０．４、１１．６、１２．３、１３．１、
１３．６、１４．３、１５．６、１６．０、１６．８、及び１８．５°のピークを含む、
ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴と
する結晶形態である、項目９～１０のいずれか１つによる固体形態。

【0193】

項目１３．以下の２θ角±０．２°２θ：１０．４、１１．６、１２．３、１３．１、
１３．６、１４．３、１５．６、１６．０、１６．８、及び１８．５°のピークを含む、
ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴と
する結晶形態である、項目７、８、１０、及び１１のいずれか１つによる固体形態。

【0194】

項目１４．以下の２θ角±０．１°２θ：１０．４、１１．６、１２．３、１３．１、
１３．６、１４．３、１５．６、１６．０、１６．８、及び１８．５°のピークを含む、
ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴と
する結晶形態である、項目７、９、及び１２のいずれか１つによる固体形態。

【0195】

項目１５．以下の２θ角±０．２°２θ：１２．３、１３．１、１３．６、１６．０、
１６．８、１８．５、１８．９、１９．４、２０．５、２１．４、２３．５、２４．７、
２５．４、２６．９、及び２８．７°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６
Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目７、８
、１０、１１、及び１３のいずれか１つによる固体形態。

【0196】

項目１６．以下の２θ角±０．１°２θ：１２．３、１３．１、１３．６、１６．０、
１６．８、１８．５、１８．９、１９．４、２０．５、２１．４、２３．５、２４．７、
２５．４、２６．９、及び２８．７°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６
Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目７、９
、及び１４のいずれか１つによる固体形態。

【0197】

項目１７．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、本質的に図８ａ
に描写されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目７～１６のいずれ
か１つによる固体形態。

【0198】

項目１８．熱重量分析を使用して測定されるなど、約３０℃から約１５０℃に加熱され
る場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約７．６％（重量比）の重量減少を示
す、項目７～１７のいずれか１つによる固体形態。

【0199】

項目１９．本質的に図８ｂに描写される熱重量分析（加熱速度１０℃／分を使用）を特
徴とする結晶形態である、項目７～１８のいずれか１つによる固体形態。

【0200】

項目２０．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの無水物である、項目１～３のいずれか１つに
よる固体形態。

【0201】

項目２１．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの無水物（ＡＨ１）である、項目１～３及び２
０のいずれか１つによる固体形態。

【0202】

項目２２．以下の２θ角±０．２°２θ：８．５、１１．１、１２．４、１２．９、及
び１５．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる
Ｘ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目２０～２２のいずれか１つによ
る固体形態。

【0203】

項目２３．以下の２θ角±０．１°２θ：８．５、１１．１、１２．４、１２．９、及
び１５．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる
Ｘ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目２０～２２のいずれか１つによ
る固体形態。

【0204】

項目２４．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１６．７、１
８．９、１９．３、２０．０、及び２１．２°のピークからなる群から選択される１個又
は複数のピークをさらに含む、項目２２～２３のいずれか１つによる固体形態。

【0205】

項目２５．以下の２θ角±０．２°２θ：８．５、１１．１、１２．４、１２．９、１
５．６、１６．７、１８．９、１９．３、２０．０、及び２１．２°のピークを含む、Ｃ
ｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とす
る結晶形態である、項目２０～２２及び２４のいずれか１つによる固体形態。

【0206】

項目２６．以下の２θ角±０．１°２θ：８．５、１１．１、１２．４、１２．９、１
５．６、１６．７、１８．９、１９．３、２０．０、及び２１．２°のピークを含む、Ｃ
ｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とす
る結晶形態である、項目２０～２５のいずれか１つによる固体形態。

【0207】

項目２７．以下の２θ角±０．２°２θ：８．５、１２．４、１２．９、１５．６、１
６．７、１８．９、１９．３、２０．０、２１．２、２１．５、２２．２、２３．０、２
４．２、２７．３、及び２８．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å
）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目２０～２
５のいずれか１つによる固体形態。

【0208】

項目２８．以下の２θ角±０．１°２θ：８．５、１２．４、１２．９、１５．６、１
６．７、１８．９、１９．３、２０．０、２１．２、２１．５、２２．２、２３．０、２
４．２、２７．３、及び２８．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å
）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目２０～２
７のいずれか１つによる固体形態。

【0209】

項目２９．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、本質的に図９ａ
に描写される通りであるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目２０～
２８のいずれか１つによる固体形態。

【0210】

項目３０．熱重量分析を使用して測定されるなど、約３０℃から約１５０℃に加熱され
る場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して１％未満（重量比）の重量減少を示す
、項目２０～２９のいずれか１つによる固体形態。

【0211】

項目３１．本質的に図９ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／分を
使用）を特徴とする結晶形態である、項目２０～３０のいずれか１つによる固体形態。

【0212】

項目３２．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの七水和物（ＨＨ）である、項目１～６のいず
れか１つによる固体形態。

【0213】

項目３３．以下の２θ角±０．２°２θ：７．０、８．６、１０．２、１１．１、及び
１１．９°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ
線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目３２による固体形態。

【0214】

項目３４．以下の２θ角±０．１°２θ：７．０、８．６、１０．２、１１．１、及び
１１．９°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ
線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目３２～３３のいずれか１つによる
固体形態。

【0215】

項目３５．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１３．４、１
４．０、１４．５、１７．０、及び１７．４°のピークからなる群から選択される１個又
は複数のピークをさらに含む、項目３３～３４のいずれか１つによる固体形態。

【0216】

項目３６．以下の２θ角±０．２°２θ：７．０、８．６、１０．２、１１．１、１１
．９、１３．４、１４．０、１４．５、１７．０、及び１７．４°のピークを含む、Ｃｕ
Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする
結晶形態である、項目３２～３３及び３５のいずれか１つによる固体形態。

【0217】

項目３７．以下の２θ角±０．１°２θ：７．０、８．６、１０．２、１１．１、１１
．９、１３．４、１４．０、１４．５、１７．０、及び１７．４°のピークを含む、Ｃｕ
Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする
結晶形態である、項目３２～３６のいずれか１つによる固体形態。

【0218】

項目３８．以下の２θ角±０．２°２θ：７．０、８．６、１０．２、１１．１、１１
．９、１４．０、１７．０、２２．２、２５．９、２７．３、２８．３、３０．８、３４
．０、３４．８、及び３５．２°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）
を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目３２～３３
及び３５～３６のいずれか１つによる固体形態。

【0219】

項目３９．以下の２θ角±０．１°２θ：７．０、８．６、１０．２、１１．１、１１
．９、１４．０、１７．０、２２．２、２５．９、２７．３、２８．３、３０．８、３４
．０、３４．８、及び３５．２°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）
を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目３２～３８
のいずれか１つによる固体形態。

【0220】

項目４０．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、本質的に図１０
ａに描写される通りであるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目３２
～３９のいずれか１つによる固体形態。

【0221】

項目４１．熱重量分析を使用して測定されるなど、約２０℃から約１５０℃に加熱され
る場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約２１％（重量比）の重量減少を示す
、項目３２～４０のいずれか１つによる固体形態。

【0222】

項目４２．本質的に図１０ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／分
を使用）を特徴とする結晶形態である、項目３２～４１のいずれか１つによる固体形態。

【0223】

項目４３．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ａである、項目１～４のいずれか１つに
よる固体形態。

【0224】

項目４４．以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．５、１０．０、１１．２、及び
１２．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ
線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目４３による固体形態。

【0225】

項目４５．以下の２θ角±０．１°２θ：７．６、９．５、１０．０、１１．２、及び
１２．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ
線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目４３～４４のいずれか１つによる
固体形態。

【0226】

項目４６．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１４．３、１
４．６、１５．３、１５．５、及び１９．３°のピークからなる群から選択される１個又
は複数のピークをさらに含む、項目４４～４５のいずれか１つによる固体形態。

【0227】

項目４７．以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．５、１０．０、１１．２、１２
．０、１４．３、１４．６、１５．３、１５．５、及び１９．３°のピークを含む、Ｃｕ
Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする
結晶形態である、項目４３～４４及び４６のいずれか１つによる固体形態。

【0228】

項目４８．以下の２θ角±０．１°２θ：７．６、９．５、１０．０、１１．２、１２
．０、１４．３、１４．６、１５．３、１５．５、及び１９．３°のピークを含む、Ｃｕ
Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする
結晶形態である、項目４３～４７のいずれか１つによる固体形態。

【0229】

項目４９．以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．５、１０．０、１１．２、１２
．０、１４．３、１４．６、１５．３、１５．５、１８．７、１９．３、２３．９、２８
．８、３３．７、及び３８．７°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）
を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目４３～４４
及び４６～４７のいずれか１つによる固体形態。

【0230】

項目５０．以下の２θ角±０．１°２θ：７．６、９．５、１０．０、１１．２、１２
．０、１４．３、１４．６、１５．３、１５．５、１８．７、１９．３、２３．９、２８
．８、３３．７、及び３８．７°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）
を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目４３～４９
のいずれか１つによる固体形態。

【0231】

項目５１．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、本質的に図１１
に描写される通りであるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目４３～
５０のいずれか１つによる固体形態。

【0232】

項目５２．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ｂである、項目１～４のいずれか１つに
よる固体形態。

【0233】

項目５３．以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．０、１０．９、１２．３、及び
１４．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ
線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目５２による固体形態。

【0234】

項目５４．以下の２θ角±０．１°２θ：７．６、９．０、１０．９、１２．３、及び
１４．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ
線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目５２～５３のいずれか１つによる
固体形態。

【0235】

項目５５．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１５．０、２
１．５、２２．１、２２．６、及び２３．７°のピークからなる群から選択される１個又
は複数のピークをさらに含む、項目５３～５４のいずれか１つによる固体形態。

【0236】

項目５６．以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．０、１０．９、１２．３、１４
．３、１５．０、２１．５、２２．１、２２．６、及び２３．７°のピークを含む、Ｃｕ
Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする
結晶形態である、項目５２～５３及び５５のいずれか１つによる固体形態。

【0237】

項目５７．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、本質的に図１２
に描写される通りであるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目５２～
５７のいずれか１つによる固体形態。

【0238】

項目５８．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ｃである、項目１～４のいずれか１つに
よる固体形態。

【0239】

項目５９．以下の２θ角±０．２°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、及び
１３．５°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ
線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目５８による固体形態。

【0240】

項目６０．以下の２θ角±０．１°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、及び
１３．５°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ
線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目５８～５９のいずれか１つによる
固体形態。

【0241】

項目６１．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１３．８、１
４．９、１７．５、１８．５、及び２０．６°のピークからなる群から選択される１個又
は複数のピークをさらに含む、項目５９～６０のいずれか１つによる固体形態。

【0242】

項目６２．以下の２θ角±０．２°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、１３
．５、１３．８、１４．９、１７．５、１８．５、及び２０．６°のピークを含む、Ｃｕ
Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする
結晶形態である、項目５８～５９及び６１のいずれか１つによる固体形態。

【0243】

項目６３．以下の２θ角±０．２°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、１３
．５、１３．８、１４．９、１７．５、１８．５、及び２０．６°のピークを含む、Ｃｕ
Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする
結晶形態である、項目５８～５９及び６１～６２のいずれか１つによる固体形態。

【0244】

項目６４．以下の２θ角±０．１°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、１３
．５、１３．８、１４．９、１７．５、１８．５、及び２０．６°のピークを含む、Ｃｕ
Ｋα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする
結晶形態である、項目５８～６３のいずれか１つによる固体形態。

【0245】

項目６５．以下の２θ角±０．２°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、１３
．５、１３．８、１４．９、１７．５、１８．５、２０．６、２１．６、２２．９、２３
．１、２４．０、及び２５．４°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）
を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目５８～５９
及び６１～６３のいずれか１つによる固体形態。

【0246】

項目６６．以下の２θ角±０．１°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、１３
．５、１３．８、１４．９、１７．５、１８．５、２０．６、２１．６、２２．９、２３
．１、２４．０、及び２５．４°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）
を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目５８～６５
のいずれか１つによる固体形態。

【0247】

項目６７．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、本質的に図１３
に描写される通りであるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目５８～
６６のいずれか１つによる固体形態。

【0248】

項目６８．化合物（Ｉｄ）の双性イオンの一水和物（ＭＨ１）である、項目１～６のい
ずれか１つによる固体形態。

【0249】

項目６９．以下の２θ角±０．２°２θ：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１
３．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線
粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目６８による固体形態。

【0250】

項目７０．以下の２θ角±０．１°２θ：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１
３．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線
粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目６８～６９のいずれか１つによる固
体形態。

【0251】

項目７１．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１５．７、１
６．０、１６．５、１７．５、及び１８．１°のピークからなる群から選択される１個又
は複数のピークをさらに含む、項目６９～７０のいずれか１つによる固体形態。

【0252】

項目７２．以下の２θ角±０．２°２θ：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１
３．６、１５．７、１６．０、１６．５、１７．５、及び１８．１°のピークを含む、Ｃ
ｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とす
る結晶形態である、項目６８～６９及び７１のいずれか１つによる固体形態。

【0253】

項目７３．以下の２θ角±０．１°２θ：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１
３．６、１５．７、１６．０、１６．５、１７．５、及び１８．１°のピークを含む、Ｃ
ｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とす
る結晶形態である、項目６８～７２のいずれか１つによる固体形態。

【0254】

項目７４．以下の２θ角±０．２°２θ：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１
３．６、１６．０、１６．５、１７．５、１８．１、１８．７、１９．６、２２．９、２
４．７、２５．４、及び２６．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å
）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目６８～６
９及び７１～７２のいずれか１つによる固体形態。

【0255】

項目７５．以下の２θ角±０．１°２θ：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１
３．６、１６．０、１６．５、１７．５、１８．１、１８．７、１９．６、２２．９、２
４．７、２５．４、及び２６．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å
）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目６８～７
４のいずれか１つによる固体形態。

【0256】

項目７６．ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、本質的に図１４
ａに描写される通りであるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、項目６８
～７５のいずれか１つによる固体形態。

【0257】

項目７７．熱重量分析を使用して測定されるなど、約２０℃から約１５０℃に加熱され
る場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約４％（重量比）の重量減少を示す、
項目６８～７６のいずれか１つによる固体形態。

【0258】

項目７８．本質的に図１４ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／分
を使用）を特徴とする結晶形態である、項目６８～７７のいずれか１つによる固体形態。

【0259】

項目７９．式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩である、項目１及び２のいずれか１つ
による固体形態。

【0260】

項目８０．カリウム塩及びナトリウム塩からなる群から選択される式（Ｉｄ）の化合物
のアルカリ金属塩である、項目７９による固体形態。

【0261】

項目８１．前記塩が式（Ｉｄ）の化合物のカリウム塩である、項目７９～８０のいずれ
かによる固体形態。

【0262】

項目８２．前記カリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：３．０、９．０、１２．
６、１３．６、及び１５．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を
使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目８１による固体形態。

【0263】

項目８３．前記カリウム塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：３．０、９．０、１２．
６、１３．６、及び１５．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を
使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目８１～８２のいずれか１
つによる固体形態。

【0264】

項目８４．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１７．１、１
８．０、１８．４、１８．８、及び１９．４°のピークからなる群から選択される１個又
は複数のピークをさらに含む、項目８１～８３のいずれか１つによる固体形態。

【0265】

項目８５．前記カリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：３．０、９．０、１２．
６、１３．６、１５．０、１７．１、１８．０、１８．４、１８．８、及び１９．４°の
ピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴
とする結晶形態を有する、項目８１～８２及び８４のいずれか１つによる固体形態。

【0266】

項目８６．前記カリウム塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：３．０、９．０、１２．
６、１３．６、１５．０、１７．１、１８．０、１８．４、１８．８、及び１９．４°の
ピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴
とする結晶形態を有する、項目８１～８５のいずれか１つによる固体形態。

【0267】

項目８７．前記カリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：３．０、９．０、１２．
６、１３．６、１５．０、１８．０、１９．４、２１．８、２４．７、２７．１、２９．
８、３３．３、３５．６、３８．６、及び３９．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ
＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目８
１～８２及び８４～８５のいずれか１つによる固体形態。

【0268】

項目８８．前記カリウム塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：３．０、９．０、１２．
６、１３．６、１５．０、１８．０、１９．４、２１．８、２４．７、２７．１、２９．
８、３３．３、３５．６、３８．６、及び３９．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ
＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目８
１～８７のいずれか１つによる固体形態。

【0269】

項目８９．前記カリウム塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られ
る、本質的に図１５ａに描写される通りであるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、
項目８１～８８のいずれか１つによる固体形態。

【0270】

項目９０．熱重量分析を使用して測定されるなど、約２０℃から約１５０℃に加熱され
る場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約１％未満（重量比）の重量減少を示
す、項目８１～８９のいずれか１つによる固体形態。

【0271】

項目９１．本質的に図１５ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／分
を使用）を特徴とする結晶形態である、項目８１～９０のいずれか１つによる固体形態。

【0272】

項目９２．前記塩が式（Ｉｄ）の化合物のナトリウム塩である、項目１、２、及び７９
～８０のいずれか１つによる固体形態。

【0273】

項目９３．前記ナトリウム塩が、式（Ｉｄ）の化合物のナトリウム塩形態１である、項
目９２による固体形態。

【0274】

項目９４．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．９、８．９、１１
．９、１２．８、１３．８°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使
用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目９３による固体形態。

【0275】

項目９５．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：５．９、８．９、１１
．９、１２．８、１３．８°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使
用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目９３～９４のいずれか１つ
による固体形態。

【0276】

項目９６．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１４．９、１
７．７、１８．６、１９．０、及び１９．５°のピークからなる群から選択される１個又
は複数のピークをさらに含む、項目９４～９５のいずれか１つによる固体形態。

【0277】

項目９７．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．９、８．９、１１
．９、１２．８、１３．８、１４．９、１７．７、１８．６、１９．０、及び１９．５°
のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特
徴とする結晶形態を有する、項目９３～９４及び９５～９６のいずれか１つによる固体形
態。

【0278】

項目９８．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：５．９、８．９、１１
．９、１２．８、１３．８、１４．９、１７．７、１８．６、１９．０、及び１９．５°
のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特
徴とする結晶形態を有する、項目９３～９７のいずれか１つによる固体形態。

【0279】

項目９９．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：８．９、１２．８、１
３．８、１４．９、１７．７、１８．６、１９．０、１９．５、２１．５、２１．８、２
２．２、２２．６、２２．９、２３．４、及び２５．１°のピークを含む、ＣｕＫα１線
（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項
目９３～９４及び９６～９７のいずれか１つによる固体形態。

【0280】

項目１００．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：８．９、１２．８、
１３．８、１４．９、１７．７、１８．６、１９．０、１９．５、２１．５、２１．８、
２２．２、２２．６、２２．９、２３．４、及び２５．１°のピークを含む、ＣｕＫα１
線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、
項目９３～９９のいずれか１つによる固体形態。

【0281】

項目１０１．前記ナトリウム塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得
られる、本質的に図１６ａに描写される通りであるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有す
る、項目９３～１００のいずれか１つによる固体形態。

【0282】

項目１０２．熱重量分析を使用して測定される場合など、約２０℃から約１７５℃に加
熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約２％（重量比）の重量減少を
示す、項目９３～１０１のいずれか１つによる固体形態。

【0283】

項目１０３．本質的に図１６ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／
分を使用）を特徴とする結晶形態である、項目９３～１０２のいずれか１つによる固体形
態。

【0284】

項目１０４．前記ナトリウム塩が式（Ｉｄ）の化合物のナトリウム塩形態２である、項
目９２による固体形態。

【0285】

項目１０５．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．６、８．５、１
２．６、１３．６、１４．１°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を
使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目１０４による固体形態。

【0286】

項目１０６．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：５．６、８．５、１
２．６、１３．６、１４．１°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を
使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目１０４～１０５のいずれ
か１つによる固体形態。

【0287】

項目１０７．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１５．０、
１６．７、１７．０、１８．８、及び１９．８°のピークからなる群から選択される１個
又は複数のピークをさらに含む、項目１０５～１０６のいずれか１つによる固体形態。

【0288】

項目１０８．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．６、８．５、１
２．６、１３．６、１４．１、１５．０、１６．７、１７．０、１８．８、及び１９．８
°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを
特徴とする結晶形態を有する、項目１０４～１０５及び１０７のいずれか１つによる固体
形態。

【0289】

項目１０９．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：５．６、８．５、１
２．６、１３．６、１４．１、１５．０、１６．７、１７．０、１８．８、及び１９．８
°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを
特徴とする結晶形態を有する、項目１０４～１０８のいずれか１つによる固体形態。

【0290】

項目１１０．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．６、８．５、１
２．６、１３．６、１４．１、１５．０、１７．０、１８．８、１９．８、２１．０、２
３．４、２８．５、３４．３、３７．３、及び３８．５°のピークを含む、ＣｕＫα１線
（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項
目１０４～１０５及び１０７～１０８のいずれか１つによる固体形態。

【0291】

項目１１１．前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：５．６、８．５、１
２．６、１３．６、１４．１、１５．０、１７．０、１８．８、１９．８、２１．０、２
３．４、２８．５、３４．３、３７．３、及び３８．５°のピークを含む、ＣｕＫα１線
（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項
目１０４～１１０のいずれか１つによる固体形態。

【0292】

項目１１２．前記ナトリウム塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得
られる、本質的に図１７ａに描写される通りであるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有す
る、項目１０４～１１１のいずれか１つによる固体形態。

【0293】

項目１１３．熱重量分析を使用して測定される場合など、約２０℃から約１７５℃に加
熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約５％（重量比）の重量減少を
示す、項目１０４～１１２のいずれか１つによる固体形態。

【0294】

項目１１４．本質的に図１７ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／
分を使用）を特徴とする結晶形態である、項目１０４～１１３のいずれか１つによる固体
形態。

【0295】

項目１１５．式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン化物塩である、項目１～２のいずれか１つ
による固体形態。

【0296】

項目１１６．式（Ｉｄ）の化合物の塩酸塩及び臭化水素酸塩からなる群から選択される
式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン化物塩である、項目１及び１１５による固体形態。

【0297】

項目１１７．前記塩が式（Ｉｄ）の化合物の塩酸塩である、項目１及び１１５～１１６
のいずれかによる固体形態。

【0298】

項目１１８．前記塩酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．７、７．３、１０．６
、１３．３、１５．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用し
て得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目１１５～１１７のいずれか１つ
による固体形態。

【0299】

項目１１９．前記塩酸塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：５．７、７．３、１０．６
、１３．３、１５．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用し
て得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目１１５～１１８のいずれか１つ
による固体形態。

【0300】

項目１２０．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１５．４、
１６．２、２０．１、２２．５、及び２３．０°のピークからなる群から選択される１個
又は複数のピークをさらに含む、項目１１８～１１９のいずれか１つによる固体形態。

【0301】

項目１２１．前記塩酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．７、７．３、１０．６
、１３．３、１５．３、１５．４、１６．２、２０．１、２２．５、及び２３．０°のピ
ークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴と
する結晶形態を有する、項目１１５～１１８及び１２０のいずれか１つによる固体形態。

【0302】

項目１２２．前記塩酸塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：５．７、７．３、１０．６
、１３．３、１５．３、１５．４、１６．２、２０．１、２２．５、及び２３．０°のピ
ークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴と
する結晶形態を有する、項目１１５～１２１のいずれか１つによる固体形態。

【0303】

項目１２３．前記塩酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．１、５．７、７．３、
１０．６、１３．３、１５．３、１５．４、１６．２、１６．７、１８．１、２０．１、
２２．５、２３．０、２３．６、及び２３．８°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１
．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目１１５
～１１８及び１２１のいずれか１つによる固体形態。

【0304】

項目１２４．前記塩酸塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：５．１、５．７、７．３、
１０．６、１３．３、１５．３、１５．４、１６．２、１６．７、１８．１、２０．１、
２２．５、２３．０、２３．６、及び２３．８°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１
．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目１１５
～１２３のいずれか１つによる固体形態。

【0305】

項目１２５．前記塩酸塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる
、本質的に図１８に描写される通りであるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目
１１５～１２４のいずれか１つによる固体形態。

【0306】

項目１２６．前記塩が式（Ｉｄ）の化合物の臭化水素酸塩である、項目１及び１１５～
１１６のいずれか１つによる固体形態。

【0307】

項目１２７．前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：１２．５、１３．９
、１４．５、１５．６、１８．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å
）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目１２６による固体形
態。

【0308】

項目１２８．前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：１２．５、１３．９
、１４．５、１５．６、１８．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å
）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、項目１２６～１２７のい
ずれか１つによる固体形態。

【0309】

項目１２９．前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１８．９、
１９．８、２１．３、２２．０、及び２２．４°のピークからなる群から選択される１個
又は複数のピークをさらに含む、項目１２７～１２８のいずれか１つによる固体形態。

【0310】

項目１３０．前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：１２．５、１３．９
、１４．５、１５．６、１８．６、１８．９、１９．８、２１．３、２２．０、及び２２
．４°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰ
Ｄを特徴とする結晶形態を有する、項目１２６～１２７及び１２９のいずれか１つによる
固体形態。

【0311】

項目１３１．前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：１２．５、１３．９
、１４．５、１５．６、１８．６、１８．９、１９．８、２１．３、２２．０、及び２２
．４°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰ
Ｄを特徴とする結晶形態を有する、項目１２６～１３０のいずれか１つによる固体形態。

【0312】

項目１３２．前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：１２．５、１３．９
、１４．５、１５．６、１８．６、１８．９、１９．８、２１．３、２２．０、２２．４
、２３．３、２４．４、２５．５、２８．２、及び２８．９°のピークを含む、ＣｕＫα
１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する
、項目１２６～１２７及び１２９～１３１のいずれか１つによる固体形態。

【0313】

項目１３３．前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角±０．１°２θ：１２．５、１３．９
、１４．５、１５．６、１８．６、１８．９、１９．８、２１．３、２２．０、２２．４
、２３．３、２４．４、２５．５、２８．２、及び２８．９°のピークを含む、ＣｕＫα
１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する
、項目１２６～１３２のいずれか１つによる固体形態。

【0314】

項目１３４．前記臭化水素酸塩が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得
られる、本質的に図１９に描写される通りであるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する
、項目１２６～１３３のいずれか１つによる固体形態。

【0315】

項目１３５．項目７～１９に定義されたＤＨ１、項目３２～４２に定義されたＨＨ、及
び項目８０～９１に定義されたカリウム塩からなる群から選択される、式（Ｉｄ）の化合
物の固体形態。

【0316】

項目１３６．項目７～１９に定義されたＤＨ１及び項目８０～９１に定義されたカリウ
ム塩からなる群から選択される、式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【0317】

項目１３７．熱重量分析を使用して測定されるなど、約３０℃から約１５０℃に加熱さ
れる場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約７．６％（重量比）の重量減少を
示す、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態。

【0318】

項目１３８．本質的に図８ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／分
を使用）を特徴とする結晶形態である、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態。

【0319】

項目１３９．熱重量分析を使用して測定されるなど、約３０℃から約１５０℃に加熱さ
れる場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して１％未満（重量比）の重量減少を示
す、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態。

【0320】

項目１４０．本質的に図９ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／分
を使用）を特徴とする、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態。

【0321】

項目１４１．熱重量分析を使用して測定されるなど、約２０℃から約１５０℃に加熱さ
れる場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約２１％（重量比）の重量減少を示
す、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態。

【0322】

項目１４２．本質的に図１０ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／
分を使用）を特徴とする、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態。

【0323】

項目１４３．熱重量分析を使用して測定されるなど、約２０℃から約１５０℃に加熱さ
れる場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約４％（重量比）の重量減少を示す
、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態。

【0324】

項目１４４．本質的に図１４ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／
分を使用）を特徴とする、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形態。

【0325】

項目１４５．熱重量分析を使用して測定されるなど、約２０℃から約１５０℃に加熱さ
れる場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約１％未満（重量比）の重量減少を
示すカリウム塩である、化合物（Ｉｄ）の固体形態。

【0326】

項目１４６．本質的に図１５ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／
分を使用）を特徴とするカリウム塩である、化合物（Ｉｄ）の固体形態。

【0327】

項目１４７．熱重量分析を使用して測定される場合など、約２０℃から約１７５℃に加
熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約２％（重量比）の重量減少を
示すナトリウム塩形態である、化合物（Ｉｄ）の固体形態。

【0328】

項目１４８．本質的に図１６ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／
分を使用）を特徴とするナトリウム塩形態である、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの固体形
態。

【0329】

項目１４９．熱重量分析を使用して測定される場合など、約２０℃から約１７５℃に加
熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約５％（重量比）の重量減少を
示すナトリウム塩形態である、化合物（Ｉｄ）の固体形態。

【0330】

項目１５０．本質的に図１７ｂに描写される通りである熱重量分析（加熱速度１０℃／
分を使用）を特徴とするナトリウム塩である、化合物（Ｉｄ）の固体形態。

【0331】

項目１５１．療法に使用するための、項目１～１５０のいずれか１つによる式（Ｉｄ）
の化合物の固体形態。

【0332】

項目１５２．療法に使用するための、項目７～１９のいずれか１つによるＤＨ１形態。

【0333】

項目１５３．療法に使用するための、項目８０～９１のいずれか１つによるカリウム塩
形態。

【0334】

項目１５４．医薬として使用するための、項目１～１５０のいずれかによる式（Ｉｄ）
の化合物の固体形態。

【0335】

項目１５５．医薬として使用するための、項目７～１９のいずれか１つによる固体ＤＨ
１形態。

【0336】

項目１５６．医薬として使用するための、項目８０～９１のいずれか１つによる固体カ
リウム塩形態。

【0337】

項目１５７．前記医薬が、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬である
、項目１５１～１５６のいずれか１つによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【0338】

項目１５８．治療有効量の、項目１～１５０のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固
体形態及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【0339】

項目１５９．前記固体形態が、項目７～１９のいずれか１つによる式（Ｉｄ）の化合物
の双性イオンの二水和物ＤＨ１である、項目１５８による医薬組成物。

【0340】

項目１６０．前記固体形態が、項目８０～９１のいずれか１つによる式（Ｉｄ）の化合
物のカリウム塩である、項目１５８による医薬組成物。

【0341】

項目１６１．経口投与のためのものである、項目１５８～１６０のいずれか１つによる
医薬組成物。

【0342】

項目１６２．経口医薬組成物である、項目１５８～１６１のいずれか１つによる医薬組
成物。

【0343】

項目１６３．固体経口剤形である、項目１５８～１６２のいずれか１つによる医薬組成
物。

【0344】

項目１６４．経口投与のための錠剤又はカプセル剤である、項目１５８～１６３のいず
れか１つによる医薬組成物。

【0345】

項目１６５．パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療に有用である別の薬剤
をさらに含む、項目１５８～１６４のいずれか１つによる医薬組成物。

【0346】

項目１６６．Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレギリン若しくは
ラサジリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻
害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくは
メマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル、若しくはガランタミ
ンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン
、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール、若しくはブレク
スピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物；又は抗体標的化α－
シヌクレイン、Ｔａｕ、若しくはＡ－βタンパク質をさらに含む、項目１５８～１６５の
いずれによる医薬組成物。

【0347】

項目１６７．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群、若しくはアルツ
ハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害、若し
くは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、項目１～１５０
のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【0348】

項目１６８．項目７～１９のいずれか１つによる式（Ｉｄ）の化合物の双性イオンの二
水和物ＤＨ１である、項目１６７による使用のための固体形態。

【0349】

項目１６９．項目８０～９１のいずれか１つにより定義された式（Ｉｄ）の化合物のカ
リウム塩形態である、項目１６７による使用のための固体形態。

【0350】

項目１７０．前記神経変性疾患又は障害がパーキンソン病である、項目１６７～１６９
のいずれかによる使用のための式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。

【0351】

項目１７１．前記固体形態が、項目７～１９のいずれか１つによる式（Ｉｄ）の化合物
の双性イオンの二水和物ＤＨ１であり、前記神経変性疾患又は障害がパーキンソン病であ
る、項目１７０による使用のための固体形態。

【0352】

項目１７２．前記固体形態が、項目８０～９１のいずれか１つにより定義された式（Ｉ
ｄ）の化合物のカリウム塩形態であり、前記神経変性疾患又は障害がパーキンソン病であ
る、項目１７０による使用のための固体形態。

【0353】

項目１７３．パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である別
の薬剤と併せて使用されるべきものである、項目１６７～１７２のいずれか１つによる使
用のための固体形態。

【0354】

項目１７４．Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレギリン若しくは
ラサジリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻
害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくは
メマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル、若しくはガランタミ
ンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン
、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール、若しくはブレク
スピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて；又は抗体標
的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ、若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用されるべきであ
る、項目１６７～１７３のいずれかによる使用のための固体形態。

【0355】

項目１７５．前記治療が前記化合物の経口投与により実施される、項目１６７～１７４
のいずれか１つによる使用のための固体形態。

【0356】

項目１７６．前記化合物が、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成
物中に含まれる、項目１６７～１７５のいずれか１つによる使用のための固体形態。

【0357】

項目１７７．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群、若しくはアルツ
ハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害、若し
くは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、項
目１～１５０のいずれかによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形態の、それを必要とする患者
への投与を含む方法。

【0358】

項目１７８．治療有効量の、項目７～１９のいずれか１つによる式（Ｉｄ）の化合物の
双性イオンの二水和物の、それを必要とする患者への投与を含む、項目１７７による方法
。

【0359】

項目１７９．治療有効量の、項目８０～９１のいずれか１つにより定義された式（Ｉｄ
）の化合物のカリウム塩形態の固体形態の、それを必要とする患者への投与を含む、項目
１７７による方法。

【0360】

項目１８０．前記神経変性疾患又は障害がパーキンソン病である、項目１７７～１７９
のいずれか１つによる方法。

【0361】

項目１８１．治療有効量の、項目７～１９のいずれか１つによる式（Ｉｄ）の化合物の
双性イオンの二水和物の、それを必要とする患者への投与を含み、前記神経変性疾患又は
障害がパーキンソン病である、項目１７７及び１８０のいずれか１つによる方法。

【0362】

項目１８２．治療有効量の、項目８０～９１のいずれか１つにより定義された式（Ｉｄ
）の化合物のカリウム塩形態の固体形態の、それを必要とする患者への投与を含み、前記
神経変性疾患又は障害がパーキンソン病である、項目１７７、１７９、及び１８０による
方法。

【0363】

項目１８３．前記化合物（Ｉｄ）の固体形態が、パーキンソン病などの神経変性疾患又
は障害の治療において有用である別の薬剤と併せて使用される、項目１７７～１８２のい
ずれか１つによる方法。

【0364】

項目１８４．前記化合物（Ｉｄ）の固体形態が、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリ
グララックス、セレギリン若しくはラサジリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若
しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアン
タゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン
、ドネペジル、若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチ
アピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、
アリピプラゾール、若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択
される化合物と併せて；又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ、若しくはＡ－βタン
パク質と併せて使用される、項目１７７～１８３のいずれか１つによる方法。

【0365】

項目１８５．前記投与が経口経路により実施される、項目１７７～１８４のいずれか１
つによる方法。

【0366】

項目１８６．前記固体形態が、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組
成物中に含まれる、項目１７７～１８５のいずれか１つによる方法。

【0367】

項目１８７．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群、若しくはアルツ
ハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療；又は統合失調症、注意欠陥多動障害
、若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための医薬の製造における
、項目１～１５０のいずれか１つによる式（Ｉｄ）の化合物の固体形態の使用。

【0368】

項目１８８．前記固体形態が、項目７～１９のいずれか１つによる式（Ｉｄ）の化合物
の双性イオンＤＨ１である、項目１８７による使用。

【0369】

項目１８９．前記固体形態が、項目８０～９１のいずれか１つにより定義された式（Ｉ
ｄ）の化合物のカリウム塩形態である、項目１８７による使用。

【0370】

項目１９０．前記神経変性疾患又は障害がパーキンソン病である、項目１７２～１７４
のいずれか１つによる使用。

【0371】

項目１９１．前記医薬が、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において
有用である別の薬剤と併せて使用される、項目１８７～１９０のいずれか１つによる使用
。

【0372】

項目１９２．前記医薬が、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレギ
リン若しくはラサジリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなど
のＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタ
ジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル、若しく
はガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、
リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール、若
しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて
；又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ、若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用さ
れる、項目１８７～１９１のいずれか１つによる使用。

【0373】

項目１９３．前記医薬が、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬である
、項目１８７～１９２のいずれか１つによる使用。

【0374】

本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体とし
て、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つ
その全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照に
より本明細書に組み込まれる。

【0375】

見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと
決して解釈されるべきではない。

【0376】

１つ又は複数の要素に言及する場合に「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有
する」などの用語を用いた、本発明のいずれかの態様又は本発明の態様の本明細書におけ
る説明は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その１つ又は複数の
特定の要素「からなる」、「から本質的になる」又は「実質的に含む」、本発明の同様の
態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を
含むと本明細書に記載される組成物は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がな
い限り、その要素からなる組成物も述べていると理解されるべきである）。

【0377】

本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ
ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」及び「
それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定が
ない限り、本発明の範囲を限定するものではない。

【0378】

本明細書に記載の本発明の種々の態様、実施形態、項目、実行及び特徴は、別々に又は
いずれかの組み合わせで特許請求され得ると理解されるべきである。

【0379】

本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の
範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。

【実施例0380】

実験セクション
実施例１：化合物（Ｉｄ）の製造
式（Ｉｄ）の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正
形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、
市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕ
ｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ
”（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準参考図書に記載の方法によ
って製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げ
られる。

【0381】

そのスキームは、本発明の化合物の合成に有用な方法を表す。それらは、本発明の範囲
を決して限定することを意図するものではない。

【0382】

例えば国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示される通り製造できる
化合物（Ｉ）を、本発明の化合物の合成における中間体として使用した。

【0383】

国際公開第２０１９１０１９１７号パンフレットは、化合物（Ｉｄ）を製造する方法を
さらに開示する。

【0384】

ＬＣ－ＭＳ法
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。

【0385】

方法５５０：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ
検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を
備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉ
ｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（
９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、
６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×
５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 １０％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．０１分 １０％Ｂ
１．１５分 １０％Ｂ
合計実施時間：１．１５分

【0386】

方法５５１：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ
検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を
備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉ
ｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（
９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、
６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ；２．１×５
０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 ２％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．１５分 ２％Ｂ
合計実施時間：１．１５分

【0387】

方法５５５：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ
検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を
備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉ
ｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（
９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて、
６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×
１５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 １０％Ｂ
３．００分 １００％Ｂ
３．６０分 １０％Ｂ
合計実施時間：３．６分

【0388】

分取ＬＣＭＳを、以下に同定される方法を用いて実施した。
質量／ＵＶ検出の組み合わせを用いたＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
システム。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ、粒子５ｕｍ。水＋０．０５％トリフルオロ
酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（３：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二
成分勾配９０ｍｌ／分を用いて４０℃で動作する。
勾配（線形）：
０．００分 ９８％Ａ
５．００分 ５０％Ａ
５．５０分 ９８％Ａ
６．００分 ９８％Ａ

【0389】

ポジティブ又はネガティブモードで動作するエレクトロスプレーを備えたＢｒｕｋｅｒ
Ｃｏｍｐａｃｔ ｑＴＯＦで高分解能（ＨｉｇｈＲｅｓ）ＭＳを実施した。直接注入を
用い、ギ酸ナトリウムで較正を行った。

【0390】

化合物（Ｉｄ）を、以下に描写される化合物（Ｉｄ’）と共に製造し、２種の化合物を
、最後の工程で互いから単離した。

【化10】

【0391】

実施例２：化合物（Ｉｄ）及び（Ｉｄ’）の製造のための中間体の製造
中間体：
（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－
１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オ
ール及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキ
シ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－
７－オール。

【化11】

（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オ
クタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（２．２１ｇ、７．４３ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に室温で窒素雰囲気下において懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジ
イソプロピルエチルアミン（４．４４ｇ、６．０ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、続
いてトリイソプロピルシリルクロリド（２．７３ｇ、３．０ｍｌ、１４．１６ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を室温で９２時間攪拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬを添加し、粗混合物を蒸
発させ、ジクロロメタン／ヘプタンで２回同時蒸発させて、ジクロロメタンに再溶解し、
濾過助剤上で直接蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン／酢酸エ
チル／トリエチルアミン、１００：０：０～３５：６０：５）によって精製し、オイルと
して、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ
）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６
－オール（３．１４ｇ）と、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプ
ロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベン
ゾ［ｇ］キノリン－７－オールとの混合物として３．１４ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）からシリル化異性体の＞３０：１混合物であることが判明した。

【0392】

中間体：ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピル
シリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ
］キノリン－６－イル）カーボネート［Ａ］及びｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１
－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，
１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）カーボネート［Ｂ］。

【化12】

前の工程からの混合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピ
ルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［
ｇ］キノリン－６－オールと、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソ
プロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベ
ンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（２．９４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下に
おいてジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（６．００ｍｌ
）に続いてジ－ｔ－ブチルジカーボネート（６．３０ｇ）を添加し、反応混合物を３～４
時間、室温に温め、次いで一晩室温で攪拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬを添加し、反応混合物
を蒸発させ、ジクロロメタン／ｎ－ヘプタンで２回同時蒸発させ、ジクロロメタンに溶解
し、濾過助剤上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン／酢酸
エチル／トリエチルアミン、１００：０：０～７５：２０：５）による精製により、オイ
ルとして、ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピ
ルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［
ｇ］キノリン－６－イル）カーボネート［Ａ］と、ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－
１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）カーボネート［Ｂ］と
の混合物（３．６ｇ）が得られた。乾燥後にＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）から位置異性体の混合
物が示された。

【0393】

中間体：（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロ
ピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－
７－イルアセテート及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキ
シ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［
ｇ］キノリン－６－イルアセテート。

【化13】

ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル
）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノ
リン－６－イル）カーボネート（３．６００ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）（前の工程からの［
Ａ］：［Ｂ］の混合物）を０℃で窒素雰囲気下においてＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２．９７ｇ、３．００ｍｌ、１８．４２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を０℃で攪拌した。０℃で３時間後、ピリジン（１０．０ｍｌ、１
２４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．３３ｇ、４．００ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）を０℃で
反応混合物に直接添加し、反応混合物を室温に温めた。１６時間後、ＭｅＯＨ２０ｍＬを
添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン／ｎ－ヘプタンに再溶解し、濾過助剤上
で蒸発させ、続いて乾燥カラム真空クロマトグラフィーで精製して、（４ａＲ，１０ａＲ
）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ
，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテート及び（４
ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２
，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルアセ
テートをオイル／泡として得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）ｒｔ＝０．５６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４ｍ／ｚ．

【0394】

中間体：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセ
トキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ
［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ
－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－
（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテ
ート。

【化14】

（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－
１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イ
ルアセテート（２．４８９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）（想定される、（４ａＲ，１０ａＲ）
－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，
５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテートと、（４ａ
Ｒ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，
３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルアセテ
ートとの混合物）を室温で窒素雰囲気下においてジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２，３，４，５－テトライルテトラアセテート（７．５２９ｇ、２０．０１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．７２ｇ、６．０ｍｌ
、４７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間攪拌した。混合物をジクロロメタ
ン及びＭｅＯＨで希釈し、濾過助剤上で蒸発させた。乾燥カラム真空クロマトグラフィー
によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－
７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒド
ロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒド
ロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ
）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルト
リアセテート（４．３７ｇ）との混合物を泡／固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）ｒｔ＝１．９４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０ｍ／ｚ．

【0395】

（Ｉｄ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ
，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０
ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－カルボン酸、及び

【0396】

（Ｉｄ’）：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ
，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０
ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－２－カルボン酸、及び

【化15】

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ
－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］
キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－３，４，５－トリイルトリアセテートと、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－
（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メト
キシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（
３．８２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）との混合物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ
）に溶解し、０℃に冷却し、シアン化カリウム（７．２９５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加
し、懸濁液を１７．５時間ゆっくりと室温にした。粗混合物を濾過助剤上で蒸発させて乾
燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ＭｅＯＨ／水１
００：０：０～０：５０：５０）によって粗混合物を精製し、（Ｉｄ’）及び（Ｉｄ）の
比５～６：１を得た。混合物を分取ＬＣＭＳによって分離した。

【0397】

（Ｉｄ’）を含有する収集ピーク１画分をプールし、蒸発させ、同様の手法で製造され
た（Ｉｄ’）－ＴＦＡ１８６ｍｇの他のバッチと合わせ、ＭｅＯＨを用いて蒸発させ、乾
燥させて固形物を得た。（Ｉｄ’）をＥｔＯＨ１０ｍＬに再懸濁し、ＭＴＢＥ１００ｍＬ
を添加し、得られた懸濁液を室温で８時間攪拌し、懸濁液を濾過し、沈殿物を２×１０ｍ
Ｌ ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，
６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ
－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］
キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸に対応する
固形物として（Ｉｄ’）１．６０１ｇを得た。

【0398】

（Ｉｄ）を含有する収集ピーク２画分をプールし、蒸発させ、ＭｅＯＨが入った小さい
フラスコに移し、蒸発させ、ＭｅＯＨ約１２ｍＬに再溶解し、分取ＬＣＭＳによって再精
製し、蒸発させてフォーム／固形物を得た。適切な画分をプールし、蒸発させ、小さいフ
ラスコにＭｅＯＨと共に移し、蒸発させ、同様の手法で製造された４０．７ｍｇ（Ｉｄ）
の他のバッチと合わせた。合わせたバッチをＥｔＯＨ２．５ｍＬに溶解し、ＭＴＢＥ２５
ｍＬを添加し、懸濁液を室温で攪拌した。８時間後、懸濁液を濾過し、沈殿物を２×２．
５ｍＬ ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、固形物として（Ｉｄ）３
６２．２ｍｇを得た。（Ｉｄ）をＥｔＯＨ約１０ｍＬに懸濁し、ＭＴＢＥ５０ｍＬを添加
し、懸濁液を室温で攪拌し、１９時間後に濾過し、沈殿物を２×１０ｍＬ ＭＴＢＥで洗
浄し、真空オーブン内において４０℃で乾燥させて、固形物として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，
５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒド
ロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ
［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ｉ
ｄ）０．２７９ｇを得た。

【0399】

（Ｉｄ’）
ＬＣＭＳ（方法５５１）ｒｔ＝０．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１ ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ
），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５
４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）
，３．２１－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．３Ｈｚ，１
Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ
，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４
９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
．

【0400】

（Ｉｄ）
ＬＣＭＳ（方法５５１）ｒｔ＝０．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１ ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２
Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１－
３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３
（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．
７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，
１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４４
（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

【0401】

実施例３：本発明の例示された固体形態の製造
本実施例は、本発明の固体形態の製造方法並びにＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰ
Ｄ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）に関する固体形態の特性化を記載する。特性化は、以下に
記載される方法を使用して実施した。

【0402】

ＸＲＰＤ：
Ｘ線粉末ディフラクトグラムを、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用してＰＡ
Ｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計で測定した。試料は、反射モー
ドで、２θ範囲２～４０°又は３～４０で、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して測
定した。

【0403】

選択されるピーク：
ピークを、ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌのプログラム「ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ」を
使用して、ディフラクトグラムのピークサーチにより見つけた。化合物に特徴的であると
選択された１０個のピークを以下の表２（ａ）に、各化合物で最高強度を持つ１５個のピ
ークを（ｂ）に列記する。回折データを±０．１°で示す。同じ固体形態のバッチの特性
化の間での相対強度が、好ましい配向効果により著しく変化し得ることは周知である。

【0404】

【表2】

【0405】

ＴＧＡ：
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ－ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧ
Ａを使用して測定した。１～１０ｍｇの試料を１０°／分で、オープンパン中で、窒素気
流下で加熱する。約２～６．４ｍｇの試料サイズ。

【0406】

化合物（Ｉｄ）の二水和物（ＤＨ１）の製造：
実施例ａ）：
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、化合物（Ｉｄ）（いくらかの水和水を含む４．０ｇ
）、水（１２ｍＬ）、及びエタノール（１２ｍＬ）を入れた。白色懸濁液を７５℃に加熱
すると、透明な溶液を得た。溶液を５５℃に冷却した。５０～５５℃で、エタノール（５
６ｍＬ）を１０分かけて加えた。懸濁液を５０℃で一晩撹拌した。懸濁液を６時間かけて
２３℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを、エタノール（２×１０ｍＬ）で２回洗
浄した。白色のフィルターケーキを乾燥トレイに移し、ドラフトチャンバー内で１日恒量
になるまで風乾させた。収量３．８グラムＤＨ１。

【0407】

実施例ｂ）：
５Ｌの三ツ口丸底フラスコに、化合物（Ｉｄ）（いくらかの水和水を含む１９７ｇ）、
水（０．６０Ｌ）、及びエタノール（０．６０Ｌ）を入れた。白色懸濁液を還流に加熱す
ると、透明な溶液を得た。溶液を３０分間還流状態に保ち、次いで３５分かけて５４℃に
冷却した。５４℃で、エタノール（０．１０Ｌ）中の化合物（Ｉｄ）の二水和物（ＤＨ１
）（６．９ｇ）のスラリーを一度に加え、それに続いて追加のエタノール（０．１０Ｌ）
を加えた。生じた懸濁液の温度を、５２～５４℃から５分で上昇させ、それに続いて、エ
タノール（１．６０Ｌ）を、添加の間懸濁液の温度を５３～５５℃に維持しながら１７分
にわたり加えた。懸濁液を１時間５３℃で撹拌し、次いで一晩２３℃にゆっくりと冷却し
た。懸濁液を濾過し、生じたフィルターケーキをエタノール（２×０．４０Ｌ）で２回洗
浄した。白色のフィルターケーキを乾燥トレイに移し、ドラフトチャンバー内で２日間恒
量になるまで風乾させた。収量１８８ｇ ＤＨ１。

【0408】

製造したＤＨ１を、ＸＲＰＤ（表２及び図８参照）及びＴＧＡ（図８参照）により特性
化した。

【0409】

化合物（Ｉｄ）の無水物（ＡＨ１）の製造：
実施例ａ）
撹拌子を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中で、８．８ｇの化合物（Ｉｄ）（他のバッチ
の母液から蒸発させた）を、９：１のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９０ｍＬ）に懸濁させ、９５℃
に温めた。懸濁液を、１時間２０分９５℃で撹拌した（３２０ｒｐｍ）。次いで、熱浴の
スイッチを切り、浴が室温に達するまで混合物を２時間撹拌した（３２０ｒｐｍ）。沈殿
物を真空濾過により回収し、フラスコ／フィルターケーキをＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）で
洗浄した。生じた固体をフィルターパッド上で（真空にしながら）１時間乾燥させ、次い
で結晶化皿中へかきとり、４８時間風乾させた。収量：７．４ｇ ＡＨ１。

【0410】

実施例ｂ）
２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、化合物（Ｉｄ）（３．０ｇ）、水（９ｍＬ）、及びエ
タノール（９ｍＬ）を入れた。懸濁液を７５℃に加熱すると、透明な溶液を得た。溶液を
５５℃に冷却した。５０～５５℃で、エタノール（１６２ｍＬ）を１５分かけて加えた。
エタノールの添加の間に沈殿が観察された。懸濁液を５０℃で一晩撹拌した。懸濁液を６
時間かけて２３℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキをエタノール（２×１０ｍＬ）
で２回洗浄した。フィルターケーキを乾燥トレイに移し、ドラフトチャンバー内で１日恒
量まで風乾させた。収量２．７ｇ ＡＨ１。

【0411】

製造したＡＨ１を、ＸＲＰＤ（表２及び図９Ａ参照）及びＴＧＡ（図９Ｂ参照）により
特性化した。

【0412】

化合物（Ｉｄ）の七水和物（ＨＨ）の製造
化合物（Ｉｄ）の七水和物（ＨＨ）を、水からの沈殿により製造した。上記実施例ｂで
製造した４５．５ｍｇの化合物（Ｉｄ）のＤＨ１を０．５ｍＬの水に加え、およそ２分間
振とうした。湿った結晶を溶液から取り除き、ＸＲＰＤにより分析すると、ＨＨが形成さ
れたことを示した（表２及び図１０Ａ参照）。ＨＨをＴＧＡによりさらに分析した（図１
０ｂ参照）。

【0413】

化合物（Ｉｄ）の形態Ａの製造：
形態Ａを、室温でおよそ５％ＲＨでの化合物（Ｉｄ）の七水和物（ＨＨ）の保存により
得る。

【0414】

製造した化合物（Ｉｄ）の形態ＡをＸＲＰＤにより特性化した（表２及び図１１参照）
。

【0415】

化合物（Ｉｄ）の形態Ｂの製造：
形態Ｂを、室温でおよそ１０％ＲＨでの化合物（Ｉｄ）の七水和物（ＨＨ）の保存によ
り得た。

【0416】

製造した化合物（Ｉｄ）の形態ＢをＸＲＰＤにより特性化した（表２及び図１２参照）
。

【0417】

化合物（Ｉｄ）の形態Ｃの製造：
形態Ｃを、室温でおよそ１５％ＲＨでの化合物（Ｉｄ）の七水和物（ＨＨ）の保存によ
り得た。

【0418】

製造した化合物（Ｉｄ）の形態ＣをＸＲＰＤにより特性化した（表２及び図１３参照）
。

【0419】

化合物（Ｉｄ）の一水和物（ＭＨ１）の製造：
（ＭＨ１）は、（ＤＨ１）の１０５℃への加熱及びその後の周囲条件での水収着により
一水和物を与えることにより形成した。それは、（ＤＨ１）を室温で０％ＲＨに乾燥させ
ること及びその後の周囲条件での水収着によっても得られる。

【0420】

製造したＭＨ１を、ＸＲＰＤ（表２及び図１４ａ参照）及びＴＧＡ（図１４ｂ参照）に
より特性化した。

【0421】

化合物（Ｉｄ）のカリウム塩の製造：
磁気撹拌子を有する２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物（Ｉｄ）七水和物（０．５０ｇ）
を入れた。次いで、水（０．５ｍＬ）及び水酸化カリウム水溶液（０．１１ｇ、０．０７
５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、４６％（重量比））を加えると、混合物はスラリーになった
。混合物を８０℃に加熱し、次いで５０～６０℃に冷却した。追加の水（０．２ｍＬ）を
加えると、ほとんど透明な溶液が生じた。ｉ－ＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）を滴加すると、最
初に透明な溶液が得られ、次いで白色固体が沈殿した。温度を８０℃に上げると、透明な
溶液が得られた。ｉ－ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）を滴加し、次いで混合物を還流まで加温し
、１～２ｍＬを留去し、ｉ－ＰｒＯＨ（１～２ｍＬ）を加え、蒸留／添加を１回繰り返し
た。混合物をゆっくりと５℃に冷却し、濾過すると、０．４１ｇの化合物（Ｉｄ）のカリ
ウム塩を与えた。

【0422】

製造したカリウム塩を、ＸＲＰＤ（表２及び図１５ａ参照）及びＴＧＡ（図１５ｂ参照
）により特性化した。

【0423】

化合物（Ｉｄ）のナトリウム塩形態１の製造：
磁気撹拌子を有する２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｉｄ）七水和物（０．５ｇ）を入れた
。次いで、水（０．５００ｍｌ）及びＮａＯＨ（０．０８３ｍｌ、１０．８モル）を加え
ると、混合物はスラリーになった）。混合物を５０℃に加熱し、次いで追加の水（０．５
００ｍｌ）を加えると、透明な溶液が生じた。温度を８０℃に上げ、ｉ－ＰｒＯＨ（３．
５０ｍｌ）を滴加し、ゲル状の固体が沈殿した。混合物を３０分間撹拌し、次いでゆっく
りと室温に放冷し、次いで５℃にした。次いで、沈殿物を、非常に緩徐な濾過（少なくと
も６時間の期間の濾過）により単離し、沈殿物を２×０．５ｍＬのｉＰｒＯＨで洗浄した
。固体を、４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。これにより、化合物（Ｉｄ）のナ
トリウム塩（０．３５ｇ）が固体として生じた。

【0424】

製造したナトリウム塩形態１を、ＸＲＰＤ（表２及び図１６ａ参照）及びＴＧＡ（図１
６ｂ参照）により特性化した。

【0425】

化合物（Ｉｄ）のナトリウム塩形態２の製造：
５１．７３ｍｇを７０μｌの水に加え、混合物を６０℃に加熱して溶解させ、その後に
１５０μｌのｉＰｒＯＨを加えた。次いで、混合物を６０℃に加熱し、２５０μｌのｉＰ
ｒＯＨを加え、混合物を６０℃に加熱した。室温で放置した後、沈殿が起こった。液体を
吸引し、固体部分を９０℃にすると、部分的に溶解したので、それを熱から再び取り除き
、ナトリウム塩形態２が得られた。

【0426】

製造したナトリウム塩形態２を、ＸＲＰＤ（表２及び図１７ａ参照）及びＴＧＡ（図１
７ｂ参照）により特性化した。

【0427】

化合物（Ｉｄ）の塩酸塩の製造：
およそ５００ｍｇの化合物（Ｉｄ）七水和物を秤量し、次いで３．７５ｍＬのＩＰＡに
スラリー化し、１．０５当量のＨＣｌを２．５ｍＬのＩＰＡに加えた。原薬／対イオン／
溶媒の混合物を、周囲（ａｍｂｉｅｎｔ）と４０℃の間で、４時間のサイクルで温度循環
させた。およそ１日後、調合物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）が、４０℃で溶解し、少量の
ゴム状物質を周囲で含むことが観察された。実験（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）を、周囲温度
で蒸発させた。物質は不完全な蒸発及びＩＰＡ ５００μＬ ＩＰＡを使用する再スラリ
ー化の後にゴム状であるように見えた。

【0428】

規模拡大（Ｓｃａｌｅ－ｕｐ）を、より少ないＩＰＡを使用して再製造し、およそ５０
０ｍｇの化合物（Ｉｄ）七水和物を秤量し、次いで０．９ｍＬのＩＰＡにスラリー化し、
１．０５当量のＨＣｌを２．５ｍＬのＩＰＡに加えた。原薬／対イオン／溶媒の混合物を
、周囲と４０℃の間で、４時間のサイクルで温度循環させた。およそ１日後、存在する固
体が限られていたので、調合物を周囲で蒸発させた。不完全な蒸発の後、物質をスパチュ
ラによりかき集め、遠心濾過により単離し、周囲温度で、真空下でおよそ２０時間乾燥さ
せた。

【0429】

製造した塩酸塩をＸＲＰＤにより特性化した（表２及び図１８参照）。

【0430】

化合物（Ｉｄ）の臭化水素酸塩の製造：
およそ５００ｍｇの化合物（Ｉｄ）七水和物を秤量し、３．７５ｍＬのＩＰＡにスラリ
ー化し、１．０５当量のＨＢｒを２．５ｍＬのＩＰＡに加えた。原薬／対イオン／溶媒の
混合物を、周囲と４０℃の間で、４時間のサイクルでおよそ３日間温度循環させた。

【0431】

製造した臭化水素酸塩をＸＲＰＤにより特性化した（表２及び図１９参照）。

【0432】

実施例４：選択した固体形態の安定性試験
安定性試験を、化合物（Ｉｄ）の七水和物（ＨＨ）、二水和物（ＤＨ１）、及びカリウ
ム塩（Ｋ＋塩）に対して実施した。物質を、段ボール箱を二次的な包装材料として、密封
されたポリエチレン袋に個別に包装した。安定性の間、異なるバッチを、外観、アッセイ
（無水、すなわち水を含まない化合物として計算）、不純物、及び含水量に関して試験し
た。さらに、ＸＲＰＤを、実施例３に記載の通り選択された時点で実施した。

【0433】

さらに、ストレス安定性試験を、化合物（Ｉｄ）の七水和物（ＨＨ）、二水和物（ＤＨ
１）、及びカリウム塩（Ｋ＋塩）に対して実施した。ストレス安定性試験のために、物質
を、蓋のない皿中で、暗所で、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃、及び６０℃／８０％ＲＨで
保存した。

【0434】

以下の方法を特性化に使用した：

【0435】

ＬＣ－ＵＶ方法（アッセイ及び不純物）
ＬＣ－ＵＶを、オートサンプラー及びＤＡＤ検出器（２７８ｎｍで動作）を含むＡｇｉ
ｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣからなるＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ又は同等品で実施した
。

【0436】

ＬＣ条件：カラムは、４０℃で、水／アセトニトリル＋２ｍｌ ＴＦＡ／ｍｌ（９０：
１０）（Ａ）及び水／アセトニトリル＋２ｍｌ ＴＦＡ／ｍｌ（３５：６５）（Ｂ）から
なる二成分勾配１．０ｍｌ／分で動作するＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ ４μｍ；
４．６×１５０ｍｍであった。
勾配：
０．０分 ０％Ｂ
２．０分 １０％Ｂ
１２．０分 １００％Ｂ
１４．０分 １００％Ｂ
１４．１分 ０％Ｂ
１９．０分 ０％Ｂ
合計実施時間：１９分

【0437】

不純物の量を、メインピークの面積に対する不純物のピークの面積％として決定した。

【0438】

カールフィッシャー測定（水測定）
含水量を、欧州薬局方、チャプター２．５．３２（Ｍｅｔｒｏｈｍ ８７４ Ｏｖｅｎ
Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ａｎｄ Ｍｅｔｒｏｈｍ ８５１ ＫＦ Ｃｏｕ
ｌｏｍｅｔｅｒ）に従い、カールフィッシャー電量滴定により測定した。含水量を、試料
の１５０℃への加熱により蒸発させ、水蒸気を窒素により滴定チャンバーに移し、そこで
Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧ Ｏｖｅｎ（商品番号３４７３９）滴定試薬
を使用して終点まで滴定した。

【0439】

結果
安定性
ＬＣ－ＵＶにより測定された０．１％未満の分解が、化合物（Ｉｄ）の七水和物（ＨＨ
）、カリウム塩（Ｋ＋塩）、及び二水和物（ＤＨ１）のいずれにも見られた。外観、含水
量、及び物理的形態（ＸＲＰＤ）の変化が七水和物（ＨＨ）に見られた。４０℃／７５％
ＲＨで３か月後に、七水和物は、外観がわずかに灰色に変わり、二水和物に変化した。２
５℃／６０％ＲＨで、物理的形態の明らかな変化に加えて、わずかな色の変化が経時的に
見られた。結果を以下の表３に表す。

【0440】

【表3】

【0441】

カリウム塩では、結果は、試料がＸＲＰＤにより測定される通り同じ物理的形態のまま
であったことを示した。しかし、含水量のいくらかの変化が観察され、茶色の塊の形成も
安定性試験の間に観察された。化合物（Ｉｄ）のカリウム塩の結果の概要を以下の表４に
示す。

【0442】

【表4】

【0443】

二水和物では、外観、含水量、又は物理的形態（ＸＲＰＤ）の変化は、４０℃／７５％
ＲＨ及び２５℃／６０％ＲＨの６か月の安定性試験で全く見られなかった。２５℃／６０
％ＲＨで１０か月後ですら、物理的外観及び含水量に全く変化は観察されなかった。化合
物（Ｉｄ）の二水和物の結果の概要を以下の表５に示す。

【0444】

【表5】

【0445】

安定性試験の結果は、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物（ＤＨ１）が、４０℃／
７５％ＲＨで、及び２５℃／６０％ＲＨで６か月測定して、物理的外観、含水量、及び物
理的形態に関して最良の安定性を有したことを示した。

【0446】

ストレス安定性
ストレス安定性試験を上述のとおり実施し、分解生成物の量を、上述のＬＣ－ＵＶ法に
基づいて測定した。

【0447】

６か月保存後の不純物の総和を以下の表６に示す。

【0448】

【表6】

【0449】

表６のストレス安定性試験の結果から、試験した固体形態、特に二水和物及びカリウム
塩が、化学的分解に関して比較的安定であることがわかる。

【0450】

実施例５：選択された固体形態のさらなる安定性試験
以下の実施例は、化合物（Ｉｄ）の七水和物（ＨＨ）、二水和物（ＤＨ１）、及び化合
物（Ｉｄ）のカリウム塩のさらなる特性化を説明する。

【0451】

ＤＶＳ
動的水蒸気収着（ＤＶＳ）をさらに使用して、選択された固体形態を評価した。吸湿性
及び脱水挙動はＤＶＳ分析により調査できる。ＤＶＳ実験は、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓ
ｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓのＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ０１装置を使用して実
施した。４～１０ｍｇの固体形態の試料を分析に使用した。標的固体の水吸収／脱着を、
相対湿度を約０％から約９０％の間で約５～１０％ＲＨの刻みで変化させながらモニター
した。

【0452】

図２０及び２１は、ＤＨ１及びＫ＋塩の得られた曲線を示す。

【0453】

ＤＨ１では、ＤＶＳ分析は、ＤＨ１の含水量が湿度範囲５～９０％ＲＨで非常に安定で
あることを示した。０．１％未満の水が吸収又は脱着する。

【0454】

化合物（Ｉｄ）のカリウム塩形態（Ｋ＋塩）では、ＤＶＳは、８０％ＲＨで０．６％ま
での、さらに９０％ＲＨで１％の段階的な重量変化を示した。９５％ＲＨでのみ、一様な
重量増加が観察されたが、曲線からは、湿度が再び低下するとすぐに水が脱着したことが
わかる。第２サイクルの曲線は、第１サイクルと同じ挙動を示し、したがって結晶格子の
変化は全く起こらず、塩は、湿度の変化に対して安定である。

【0455】

七水和物（ＨＨ）のＤＶＳ分析は、七水和物が、結晶形態を変えずに、２０％ＲＨと９
５％ＲＨの間の湿度で水を吸収し、脱着することを示した。２０％未満の湿度では、七水
和物（ＨＨ）は、他のより水和されていない形態に変化し、物質が高い湿度に曝されない
限り七水和物には戻らない。

【0456】

そのため、ＤＶＳ分析から、ＤＨ１が５～８０％ＲＨの湿度範囲で非吸湿性であると結
論付けることができる。

【0457】

粉砕及び圧力
化合物（Ｉｄ）のＨＨ
七水和物の試料を、乳鉢及び乳棒を使用して２分間手作業で粉砕し、その後にＸＲＰＤ
により分析した。

【0458】

ＸＲＰＤを、粉砕前のＸＲＰＤと比較した。粉砕すると、反射は少しブロードになり、
非晶質ハロが見えるようになった。粉砕した試料を９５％ＲＨで１週間保存し、その後の
ＸＲＰＤ分析は、反射が、粉砕前の最初の試料に対応したことを示した。したがって、七
水和物は保存後に結晶性を回復した。

【0459】

化合物（Ｉｄ）のＤＨ１
化合物（Ｉｄ）のＤＨ１の試料を、乳鉢及び乳棒を使用して２分間手作業で粉砕し、３
００ＰＳＩで試料に５分間圧力をかけた。

【0460】

その後に、試料をＸＲＰＤにより分析した。処理の後のＸＲＰＤは、粉砕及び圧力試験
の前の最初の試料のＸＲＰＤと比べて結晶性の低下の徴候を示さなかった。

【0461】

さらに、化合物（Ｉｄ）のＤＨ１の別の試料を機械で粉砕した（ｍｉｌｌｅｄ）。機械
で粉砕してない物質と比べて機械で粉砕した試料のＸＲＰＤは、ＸＲＰＤパターンに変化
を全く示さなかった。そのため、ＸＲＰＤの比較は、ＤＨ１試料の結晶性に明らかな変化
がなかったことを示した。

【0462】

したがって、化合物（Ｉｄ）のＤＨ１が物理的ストレスに対して非常に安定であること
が結論付けられる。

【0463】

化合物（Ｉｄ）のカリウム塩
実施例３の表２に記載のＫ＋塩形態の試料を、乳鉢及び乳棒で粉砕するか、又はＩＲ－
ｐｒｅｓｓにより５分間圧縮した。処理の後に試料をＸＲＰＤにより分析した。その後に
、試料を９５％ＲＨで１週間配置し、ＸＲＰＤにより再分析した。

【0464】

結果：粉砕は、ＸＲＰＤ反射の深刻なブロードニングをもたらすが、その後の高湿度へ
の曝露が、再び鋭い反射をもたらす。高圧への曝露も、粉砕よりも程度が低いが、ＸＲＰ
Ｄ反射のいくらかのブロードニングをもたらす。鋭い反射は、湿度への曝露により回復す
る。そのため、Ｋ＋塩形態は、高湿度での保存後に結晶性を回復した。

【0465】

結論としては、本実施例のＤＶＳ及び粉砕試験は、化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水
和物が、非吸湿性であるため最も安定な固体形態であり、粉砕及び圧力後に試験すると安
定であることが分かったことを示した。

【0466】

実施例６～１０：化合物（Ｉｄ）のインビトロ及びインビボでの特徴付け
実施例６ａ：ラット及びヒト肝細胞における式（Ｉｄ）の化合物の転化
ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）を含
むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（ｐＨ７．４）に懸濁されたヒト又はラット
由来の肝細胞と共に、１μｇ／ｍＬにおいて化合物（Ｉｄ）をインキュベートした。イン
キュベーションでの細胞濃度は、１×１０６生細胞／ｍＬであった。インキュベーション
は、ガラス管内において３７℃で実施し、総インキュベーション体積３．５ｍＬであり、
それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液
３．５ｍＬを３７℃に設定された水浴中で１０分間平衡化し、その後、ＤＭＳＯ（ジメチ
ルスルホキシド）中の試験アイテムのストック溶液３．５μＬを添加し、穏やかにチュー
ブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにお
ける最終溶媒濃度は、０．１％ＤＭＳＯであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった
後、０．２５、５、１５、３０及び６０分の所定の時点で６００μＬの試料をインキュベ
ーションから採取した。０．５Ｍクエン酸中に氷冷アスコルビン酸（１００ｍｇ／ｍＬ）
６０μＬ及び氷冷１００ｍＭ糖酸１．４－ラクトン３０μＬを含有する、湿った氷上の１
ｍＬ Ｎｕｎｃクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷
冷の２０％ギ酸溶液３５μＬを添加した。チューブを十分に混合し、－８０℃で保管して
分析を待った。（Ｉｄ）の投与からの（Ｉ）の分析のために使用される分析方法及び装置
は、「化合物（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析のために使用される
装置」のセクションにおいて実施例９及び１０に記載の方法及び装置であった。

【0467】

図７から、ラット及びヒト肝細胞の両方における（Ｉｄ）から化合物（Ｉ）への時間依
存的転化が示される。

【0468】

実施例６ｂ：新鮮なラット及びヒトの血液中での式（Ｉｄ）の化合物の転化
ヒト血液（ドナー３名の平均）及びラット血液（ドナー４５匹の平均）中の（Ｉｄ）の
（Ｉ）への転化を、（Ｉｄ）１μｇ／ｍＬでスパイクされた３７℃の新鮮血液中で示し、
（Ｉ）を単離血漿中で０、５、１５、３０及び６０分において測定した。「化合物（Ｉｃ
）及び（Ｉｄ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置」のセクションにおい
て以下の実施例９及び１０に記載される分析方法及び装置である。

【0469】

図８から、ラット及びヒト血液の両方中の（Ｉｄ）から化合物（Ｉ）への時間依存的転
化が示される。

【0470】

実施例７：ドーパミンアゴニスト活性
ドーパミンＤ１受容体アゴニズム
ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたプロトコルを用いて
、ＣｉｓＢｉｏからのＨＴＲＦ ｃＡＭＰを使用してドーパミンＤ１受容体アゴニズムを
測定した。簡潔には、アッセイは、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと、ＸＬ－６６
５で標識化されたｃＡＭＰとの競合イムノアッセイにおける細胞によるｃＡＭＰの産生を
測定する、ホモジニアス時間分解－蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲＦ）アッセイである
。クリプテート標識化抗ｃＡＭＰ抗体がトレーサーを可視化する。製造元からの説明書に
従ってアッセイを実施した。

【0471】

マイクロプレートのウェルに試験化合物を添加した（３８４フォーマット）。ヒトＤ１
受容体を発現するＨＥＫ－２９３細胞を１０００細胞／ウェルでプレーティングし、室温
で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ－ｄ２トレーサーをウェルに添加し、続いて抗
ｃＡＭＰ抗体－クリプテート調製物を添加し、暗所で室温において１時間インキュベート
した。３３７ｎｍレーザー（「ＴＲＦライトユニット」）でドナーを励起し、続いて２０
０マイクロ秒の時間窓にわたる６１５ｎｍ及び６６５ｎｍでのクリプテート及びｄ２発光
（繰り返し間の時間窓２０００マイクロ秒／１００フラッシュを測定することによってＨ
ＴＲＦ ｃＡＭＰを測定した（遅延時間１００マイクロ秒）。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロ
プレートリーダー（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））でのＨＲＴＦ測定を
実施した。６１５ｎｍに対して６６５ｎｍにおいて発光比としてＨＴＲＦシグナルを計算
した。ＤＭＳＯ溶媒又は３０ｕＭドーパミンを含むコントロールウェルを使用して、試験
化合物について読み取られたＨＴＲＦ比を０％及び１００％刺激に正規化した。Ｘｌｆｉ
ｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して
、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（Ｅ
Ｃ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたＨＴＲＦ比測定値であり、ｘ
は、試験化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効
力である。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル（Ｈｉｌｌ）勾配係数である。ＥＣ５０
推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。

【0472】

ドーパミンＤ２受容体アゴニズム
ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたカルシウム動員アッ
セイプロトコルを用いて、ドーパミンＤ２受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、ヒト
Ｄ２受容体を発現するＨＥＫ２９３／Ｇ１５細胞を、密度１５０００細胞／ウェルにおい
て透明底のマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）コート３８４ウェルプレートにプレーティン
グし、５％ＣＯ２の存在下において３７℃で２４時間増殖させた。細胞をカルシウム感受
性蛍光染料Ｆｌｕｏ８と共に、３７℃において暗所で６０～９０分間インキュベートした
。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を有する１×ＨＢＳＳバッファー中の３倍濃縮溶液で試験化合物
を調製した。化合物プレートからＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）の
細胞プレートに化合物を添加した後、カルシウム流入シグナルを直ちに記録した。蛍光デ
ータを正規化して、０％及び１００％刺激のそれぞれの刺激なし（バッファー）及び完全
刺激（ドーパミン１μＭ）に対する反応を得た。Ｘｌｆｉｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆ
ｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して、シグモイド型用量反応（可変
勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（ＥＣ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化された比測定値であり、ｘは、試験
化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効力である
。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル勾配係数である。ＥＣ５０推定値は、非依存的実
験から得られ、対数平均が計算された。

【0473】

実施例８：５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性及び結合アッセイ
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イ
ノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ
受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔
には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０
ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣ
ｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ
ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルに
おいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参
照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコント
ロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ ５－ＨＴを含有した。インキ
ュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）
Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１
抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２
０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を
使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定さ
れたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ ５
－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、
５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成
し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように
計算される。

【0474】

５－ＨＴ２Ｂ結合アッセイ
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する化合物（Ｉｄ）の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／
Ｃｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定し
た。５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭパージリン
及び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下
において、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを
０．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル
）プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は
、１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポ
リエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａ
ｒｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎ
ｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすい
だ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐ
ａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ
）において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑
制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通り
の濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ５０が計
算される。

【0475】

【表7】

【0476】

実施例９：ラットにおけるＰＫ実験
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め
冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラク
トン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた
。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠
心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去
した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻し
た。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブ
のそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされて
おり、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反
転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名
目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間で
あった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。

【0477】

固相抽出又は直接タンパク質沈殿に続いて、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって血漿試料を
分析した。応答を補正する内標準を使用した、化合物（Ｉ）の特異的な質量／電荷トラン
ジションのモニタリングによる陽イオンモードでのエレクトロスプレーを用いたＭＳ検出
。適切なノンコンパートメント技術を用いて標準ソフトウェアを使用して、濃度－時間デ
ータを分析し、誘導ＰＫパラメーターの推定値を得た。

【0478】

化合物（Ｉａ）を投与することからの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ
５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．
１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５
％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８％に移動する勾
配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（
多重反応モニタリング）。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，
Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動
制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手
した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラッ
トは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によって
ラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与され
たラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料）を２９日目の以下の時点：投与
後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。

【0479】

化合物（Ｉｂ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ －Ｓｃｉｅｘ ＡＰ
Ｉ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．
１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５
％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配
。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（
ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明
及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ Ｄｉｅｔ）が
ラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研
究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）
３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１
８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。

【0480】

化合物（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅ
ｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ、１
．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニト
リル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．
３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
化合物（Ｉｄ）の投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｇａ ＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎによってＨａｎウィスターラットが
供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａ
ｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに
与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。化合物（Ｉｄ）を単回経口経管栄
養法投与で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。化合物（Ｉ
ｄ）６３３μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄の動物３匹からの血液試料を１日目の
以下の時点：投与後１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。
化合物（Ｉｃ）の投与及び血液サンプリング：Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＫによってＨａｎウィ
スターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した
。標準実験室食餌Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃがラットに与えられた。ラットは、食餌に自
由にアクセスできた。（Ｉｃ）を単回経口経管栄養法で雄のＨａｎウィスターラットに（
Ｉｃ）４９４μｇ／ｋｇを投与した。雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点
：投与後１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。

【0481】

アポモルヒネの分析に使用する装置：
質量分析計（ＵＰＣＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓ
ｓ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ
１８ ５０×２．１ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：１０ｍＭギ酸ＮＨ４ ０．２％ギ酸：
アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：１０ｍＭギ酸ＮＨ４ ０．２％ギ酸：アセトニ
トリル（５：９５）。２．４０分で、９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０
．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭ検出。

【0482】

アポモルヒネの投与及び血液サンプリング：
試験用の動物は実施例１０に記載の通りであった。さらに、ラットに、単回投与のアポ
モルヒネを皮下投与した。３０００μｇ／ｋｇ（アポモルヒネ）を投与したラットから、
雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後ＳＣ投与の０．２５、０．５
、１、１と１／２、２、３、５、及び７時間で採取した。

【0483】

【表8】

【0484】

実施例１０：ラット機能亢進アッセイにおける化合物（Ｉｄ）／化合物（Ｉ）のＰＫ／Ｐ
Ｄ
動物
体重が２００～２５０グラム（到着時１６５～１９０グラム）である、合計で２０６匹
の雄のＣＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を試験に使用した。
動物を、標準温度（２２±１℃）において、且つ光制御環境（午前７時から午後８時まで
点灯）において、食餌及び水に自由にアクセスさせて収容した。以下に記載される実験を
、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃ
ｅｓ Ｆｉｎｌａｎｄ Ｌｔｄの標準操作手順に従い、動物試験に関するｔｈｅ ｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｆｉｎｌａｎｄ
（Ｅｌａｅｉｎｋｏｅｌａｕｔａｋｕｎｔａ、ＥＬＬＡ）ａｕｔｈｏｒｉｔｙに従って実
施した。

【0485】

歩行活動試験、オープンフィールド
試験装置は、正方形のプレキシガラスアリーナ（寸法４０×４０×４０ｃｍ）であり、
その中でラットの移動経路が活動モニター（Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）
により記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに６０分間慣らす
。慣らしが完了したら、動物を化合物又はビヒクルのいずれかで処置し、オープンフィー
ルド装置内に戻した。測定される主要な試験パラメーターは歩行距離である（５分区切り
で記録）。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、３６０分であった。試験における
総経過観察期間は、慣らしの６０分を含む４２０分であった。

【0486】

結果
化合物（Ｉｄ）の経口投与をラット歩行活動アッセイにおいて評価し、次いでこの機能
的読み取り値は、化合物（Ｉ）の血漿濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソー
ルも、このアッセイにおいて対照薬（すなわちパーキンソン病分野における公知の標準治
療（ＳＯＣ））として同時に試験して、血漿濃度をアポモルヒネに関して分析した。

【0487】

図２に示される通り、化合物（Ｉｄ）（１０～３００μｇ／ｋｇ、経口）は歩行活動を
増加させ、効果は投与のおよそ２時間後に始まり（およそ１８０分の時点）、記録の最後
（４１５分の時点）まで続いた。対照的に、アポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）により
誘導された歩行活動の増加（機能亢進）は即時であるが、効果が投与後１．５時間で消え
るために（１５０分の時点）短時間しか続かない。プラミペキソール（０．３ｍｇ／ｋｇ
、皮下）も活動の増加を誘導するが、その効果は投与後約１時間で現われ、２．５時間後
に消える（２７０分の時点）。図３に見られる総移動距離は、試験した化合物（Ｉｄ）と
２種の対照薬の両方に著しく増加した活性を実証し、この効果は、ドーパミンアゴニスト
から予想されるものである。

【0488】

歩行活動評価と並行して、血漿試料を、化合物（Ｉｄ））で処置した動物で投与後の６
つの異なる時点（１．５、２、３、４、５、及び７時間）でサテライト動物から採取した
。薬物動態的分析は、化合物（Ｉｄ）（１００μｇ／ｋｇ、経口）の行動上の効果が化合
物（Ｉ）の血漿濃度と相関することを実証し（図４参照）、化合物（Ｉｄ）の行動上の効
果が化合物（Ｉｄ）自体ではなく化合物（Ｉ）により推進されることを実証している。皮
下投与されたアポモルヒネの（投与後１．２５、１．５、２、３、５、及び７時間の）対
応する曝露分析は、アポモルヒネの血漿濃度と機能亢進挙動との間の相関をもたらした（
図５参照）。

【0489】

参照一覧
ＵＳ４５４３２５６
ＷＯ２００１／０７８７１３
ＷＯ ０２／１００３７７
ＷＯ２００９／０２６９３４
ＷＯ２００９／０２６９３５
ＷＯ２０１０／０９７０９２
ＷＯ２０１９１０１９１７
Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１；
Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏ
ｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８；
Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；
２１（１０）：９５３－９６１；
Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）
；１７：１６３３－１６３６；
Ｃａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１；
Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２
８１－５；
Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；
Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２
００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６；
Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２０
０３）１４：７０３－７０９；
Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），
１２８：１６６－１７１；
Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），
Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２；
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９
８；
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）， １
６：３４３８－３４４４；
Ｎｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．（１９９５），８４（６）： ６
７７－６８１；
Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ ３ ａ
ｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１；
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，“Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｙ”，２２ｔｈ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔ
ｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．
Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２： ２８
３６－２８４１；
Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３）， ２７：２
５９－２７２；
Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７
（５）：３８５－４０６；
Ｓｔａｉｎ－Ｔｅｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．ａｎｄ Ｄｉｓｐｏ
ｓｉｔｉｏｎ（１９９８）２６ ５）：３８３－３８７；
Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ）：Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【手続補正書】

【提出日】2023-09-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

本願明細書に記載された発明。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４８９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0489】

参照一覧
ＵＳ４５４３２５６
ＷＯ２００１／０７８７１３
ＷＯ ０２／１００３７７
ＷＯ２００９／０２６９３４
ＷＯ２００９／０２６９３５
ＷＯ２０１０／０９７０９２
ＷＯ２０１９１０１９１７
Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１；
Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８；
Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１；
Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６；
Ｃａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１；
Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５；
Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；
Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６；
Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００３）１４：７０３－７０９；
Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１；
Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２；
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８；
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）， １６：３４３８－３４４４；
Ｎｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．（１９９５），８４（６）： ６７７－６８１；
Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１；
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，“Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２２ｔｈ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．
Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２： ２８３６－２８４１；
Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３）， ２７：２５９－２７２；
Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６；
Ｓｔａｉｎ－Ｔｅｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）２６ ５）：３８３－３８７；
Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ）：Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ

本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
式（Ｉｄ）

【化1】

の化合物の固体形態であって、
ａ）前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態；
ｂ）前記式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩；及び
ｃ）前記式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン塩
から選択される固体形態。
［２］
前記固体形態が結晶性形態である、請求項１に記載の固体形態。
［３］
前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの二水和物、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの七水和物、及び前記化合物（Ｉｄ）のカリウム塩からなる群から選択される、請求項１及び２のいずれか一項に記載の固体形態。
［４］
前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの前記二水和物又は前記化合物（Ｉｄ）の前記カリウム塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。
［５］
前記固体形態が、表２、（ａ）群において二水和物に関して列記される１個又は複数のＸＲＰＤピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする前記二水和物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の固体形態。
［６］
前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：１０．４、１１．６、１２．３及び１３．１及び１３．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする前記二水和物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の固体形態。
［７］
前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１４．３、１５．６、１６．０、１６．８及び１８．５°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項６のいずれか一項に記載の固体形態。
［８］
前記固体形態が、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られる、本質的に図８ａに描写されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項２～７のいずれか一項に記載の固体形態。
［９］
前記固体形態が、熱重量分析を使用して測定されるなど、約３０℃から約１５０℃に加熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約７．６％（重量比）の重量減少を示す、請求項１～８のいずれか一項に記載の固体形態。
［１０］
前記固体形態が、表２、（ａ）群においてカリウム塩に関して列記される１個又は複数のＸＲＰＤピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする前記カリウム塩である、請求項１～２のいずれか一項に記載の固体形態。
［１１］
前記カリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：３．０、９．０、１２．６、１３．６、及び１５．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸＲＰＤを特徴とする結晶形態を有する、請求項１０に記載の固体形態。
［１２］
前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１７．１、１８．０、１８．４、１８．８及び１９．４°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項１１に記載の固体形態。
［１３］
熱重量分析を使用して測定されるなど、約２０℃から約１５０℃に加熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約１％未満（重量比）の重量減少を示す、請求項１～３及び１１～１２のいずれか一項に記載の固体形態。
［１４］
医薬として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。
［１５］
治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
［１６］
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態。
［１７］
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
［１８］
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態の使用。

【手続補正書】

【提出日】2023-11-10

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

式（Ｉｄ）

【化1】

の化合物の固体形態であって、
ａ）前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態；
ｂ）前記式（Ｉｄ）の化合物のアルカリ金属塩；及び
ｃ）前記式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン塩
から選択される固体形態。

【請求項2】

前記固体形態が結晶性形態である、請求項１に記載の固体形態。

【請求項3】

前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの無水物（ＡＨ１）、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ａ、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ｂ、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ｃ、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの一水和物（ＭＨ１）、前記式（Ｉｄ）の化合物のナトリウム塩形態１、ナトリウム塩形態２、ハロゲン化物塩、塩酸塩、及び臭化水素酸塩からなる群から選択される、請求項１及び２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項4】

前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの無水物（ＡＨ１）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項5】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：８．５、１１．１、１２．４、１２．９、及び１５．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項6】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１６．７、１８．９、１９．３、２０．０、及び２１．２°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項５に記載の固体形態。

【請求項7】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：８．５、１１．１、１２．４、１２．９、１５．６、１６．７、１８．９、１９．３、２０．０、及び２１．２°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項8】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：８．５、１２．４、１２．９、１５．６、１６．７、１８．９、１９．３、２０．０、２１．２、２１．５、２２．２、２３．０、２４．２、２７．３、及び２８．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項9】

熱重量分析を使用して測定されるなど、約３０℃から約１５０℃に加熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して１％（ｗ／ｗ）未満の重量減少を示す、請求項１～８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項10】

前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ａである、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項11】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．５、１０．０、１１．２、及び１２．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び１０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項12】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１４．３、１４．６、１５．３、１５．５、及び１９．３°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項１１に記載の固体形態。

【請求項13】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．５、１０．０、１１．２、１２．０、１４．３、１４．６、１５．３、１５．５、及び１９．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び１０～１２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項14】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．５、１０．０、１１．２、１２．０、１４．３、１４．６、１５．３、１５．５、１８．７、１９．３、２３．９、２８．８、３３．７、及び３８．７°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び１０～１３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項15】

前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ｂである、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項16】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．０、１０．９、１２．３、及び１４．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び１５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項17】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１５．０、２１．５、２２．１、２２．６、及び２３．７°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項１６に記載の固体形態。

【請求項18】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：７．６、９．０、１０．９、１２．３、１４．３、１５．０、２１．５、２２．１、２２．６、及び２３．７°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び１５～１７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項19】

前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの形態Ｃである、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項20】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、及び１３．５°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び１９のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項21】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１３．８、１４．９、１７．５、１８．５、及び２０．６°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項２０に記載の固体形態。

【請求項22】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、１３．５、１３．８、１４．９、１７．５、１８．５、及び２０．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び１９～２１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項23】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：７．５、８．１、１０．３、１２．６、１３．５、１３．８、１４．９、１７．５、１８．５、２０．６、２１．６、２２．９、２３．１、２４．０、及び２５．４°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び１９～２２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項24】

前記固体形態が、前記化合物（Ｉｄ）の双性イオンの一水和物（ＭＨ１）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項25】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、及び１３．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び２４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項26】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１５．７、１６．０、１６．５、１７．５、及び１８．１°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項２５に記載の固体形態。

【請求項27】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１３．６、１５．７、１６．０、１６．５、１７．５、及び１８．１°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び２４～２６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項28】

前記固体形態が、以下の２θ角±０．２°２θ：９．２、１０．２、１１．８、１２．６、１３．６、１６．０、１６．５、１７．５、１８．１、１８．７、１９．６、２２．９、２４．７、２５．４、及び２６．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態である、請求項１～３及び２４～２７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項29】

熱重量分析を使用して測定されるなど、約２０℃から約１５０℃に加熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約４％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す、請求項１～３及び２４～２８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項30】

前記固体形態が、前記式（Ｉｄ）の化合物のナトリウム塩形態１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項31】

前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．９、８．９、１１．９、１２．８、及び１３．８°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び３０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項32】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１４．９、１７．７、１８．６、１９．０、及び１９．５°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項３１に記載の固体形態。

【請求項33】

前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．９、８．９、１１．９、１２．８、１３．８、１４．９、１７．７、１８．６、１９．０、及び１９．５°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び３０～３２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項34】

前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：８．９、１２．８、１３．８、１４．９、１７．７、１８．６、１９．０、１９．５、２１．５、２１．８、２２．２、２２．６、２２．９、２３．４、及び２５．１°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び３０～３３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項35】

熱重量分析を使用して測定される場合など、約２０℃から約１７５℃に加熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約２％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す、請求項１～３及び３０～３４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項36】

前記固体形態が、前記式（Ｉｄ）の化合物のナトリウム塩形態２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項37】

前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．６、８．５、１２．６、１３．６、及び１４．１°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び３６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項38】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１５．０、１６．７、１７．０、１８．８、及び１９．８°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項３７に記載の固体形態。

【請求項39】

前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．６、８．５、１２．６、１３．６、１４．１、１５．０、１６．７、１７．０、１８．８、及び１９．８°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び３６～３８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項40】

前記ナトリウム塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．６、８．５、１２．６、１３．６、１４．１、１５．０、１７．０、１８．８、１９．８、２１．０、２３．４、２８．５、３４．３、３７．３、及び３８．５°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び３６～３９のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項41】

熱重量分析を使用して測定される場合など、約２０℃から約１７５℃に加熱される場合（加熱速度１０℃／分）、初期重量に対して約５％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す、請求項１～３及び３６～４０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項42】

前記固体形態が、前記式（Ｉｄ）の化合物のハロゲン化物塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項43】

前記塩が、前記式（Ｉｄ）の化合物の塩酸塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項44】

前記塩酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．７、７．３、１０．６、１３．３、及び１５．３°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び４３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項45】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１５．４、１６．２、２０．１、２２．５、及び２３．０°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項４４に記載の固体形態。

【請求項46】

前記塩酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．７、７．３、１０．６、１３．３、１５．３、１５．４、１６．２、２０．１、２２．５、及び２３．０°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び４３～４５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項47】

前記塩酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：５．１、５．７、７．３、１０．６、１３．３、１５．３、１５．４、１６．２、１６．７、１８．１、２０．１、２２．５、２３．０、２３．６、及び２３．８°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び４３～４６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項48】

前記塩が、前記式（Ｉｄ）の化合物の臭化水素酸塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項49】

前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：１２．５、１３．９、１４．５、１５．６、及び１８．６°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び４８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項50】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角±０．２°２θ：１８．９、１９．８、２１．３、２２．０、及び２２．４°のピークからなる群から選択される１個又は複数のピークをさらに含む、請求項４９に記載の固体形態。

【請求項51】

前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：１２．５、１３．９、１４．５、１５．６、１８．６、１８．９、１９．８、２１．３、２２．０、及び２２．４°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び４８～５０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項52】

前記臭化水素酸塩が、以下の２θ角±０．２°２θ：１２．５、１３．９、１４．５、１５．６、１８．６、１８．９、１９．８、２１．３、２２．０、２２．４、２３．３、２４．４、２５．５、２８．２、及び２８．９°のピークを含む、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態を有する、請求項１～３及び４８～５１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項53】

治療有効量の、請求項１～５２のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項54】

パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、請求項１～５２のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物の固体形態を含む医薬組成物。

【外国語明細書】