特開2023-179519２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エテノンの調製のための方法および中間体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023179519
(43)【公開日】2023-12-19
(54)【発明の名称】２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エテノンの調製のための方法および中間体
(51)【国際特許分類】
C07D 217/26 20060101AFI20231212BHJP
C07D 263/20 20060101ALI20231212BHJP
C07D 498/04 20060101ALI20231212BHJP
A61K 31/472 20060101ALI20231212BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20231212BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20231212BHJP
C07C 309/73 20060101ALI20231212BHJP
【ＦＩ】
C07D217/26
C07D263/20 CSP
C07D498/04 101
A61K31/472
A61P25/16
A61P25/28
C07C309/73
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023152381
(22)【出願日】2023-09-20
(62)【分割の表示】P 2021575503の分割
【原出願日】2020-06-11
(31)【優先権主張番号】62/862,805
(32)【優先日】2019-06-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】コール，ケビン ポール
(72)【発明者】
【氏名】コールマン，ニール ジョン
(72)【発明者】
【氏名】マグナス，ニコラス アンドリュー
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ドーパミンＤ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、およびその改善された製造方法を提供する。
【解決手段】ブロモフェニルアラニンを出発原料とし、オキサゾリジン環、次いでテトラヒドロイソキノリン環を形成し、ジクロロフェニル酢酸側鎖を導入する方法、もしくは、ジブロモベンゼン及びベンジルグリシジルテーテルの縮合物の水酸基をトシル化し、Ｎ－エチリデンスルフィンアミドを用いてテトラヒドロイソキノリン環を形成後、ジクロロフェニル酢酸側鎖を導入する方法による。
【選択図】なし
【解決手段】ブロモフェニルアラニンを出発原料とし、オキサゾリジン環、次いでテトラヒドロイソキノリン環を形成し、ジクロロフェニル酢酸側鎖を導入する方法、もしくは、ジブロモベンゼン及びベンジルグリシジルテーテルの縮合物の水酸基をトシル化し、Ｎ－エチリデンスルフィンアミドを用いてテトラヒドロイソキノリン環を形成後、ジクロロフェニル酢酸側鎖を導入する方法による。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）（Ｒ）－２－ブロモフェニルアラニンの還元剤およびヨウ素での逐次処理、およびマイルドな鉱塩基および炭酸アルキルでの引き続く処理で（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得る工程と、
ｉｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンをアリールスルフィン酸ナトリウムおよびアセトアルデヒドで処理して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得る工程と、
ｉｉｉ．）必要に応じて、前記（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを結晶化する工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖ．）（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの遷移金属ハロゲン化物でのピクテ・スペングラー環化により、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得る工程と、
ｖｉ．）必要に応じて、前記（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを結晶化する工程と、
ｖｉｉ．）必要に応じて、前記（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖｉｉｉ．）（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの２－メチル－３－ブテン－２－オールとのヘックカップリングにより、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｉｘ．）必要に応じて、前記（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｘｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘｉｉ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２，６－ジクロロフェニル酢酸と、アミド合成用のカップリング剤および非求核性有機塩基の存在下でカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘｉｉｉ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉｖ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。
【化1】
ｉｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンをアリールスルフィン酸ナトリウムおよびアセトアルデヒドで処理して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得る工程と、
ｉｉｉ．）必要に応じて、前記（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを結晶化する工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖ．）（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの遷移金属ハロゲン化物でのピクテ・スペングラー環化により、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得る工程と、
ｖｉ．）必要に応じて、前記（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを結晶化する工程と、
ｖｉｉ．）必要に応じて、前記（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖｉｉｉ．）（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの２－メチル－３－ブテン－２－オールとのヘックカップリングにより、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｉｘ．）必要に応じて、前記（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｘｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘｉｉ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２，６－ジクロロフェニル酢酸と、アミド合成用のカップリング剤および非求核性有機塩基の存在下でカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘｉｉｉ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉｖ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。
【請求項2】
以下の式の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）（Ｓ）－（＋）－ベンジルグリシジルエーテルおよび１，３－ジブロモベンゼンを金属塩基で処理して、（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを得る工程と、
ｉｉ．）（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを、有機塩基の存在下で、塩化アリールスルホニルで処理して、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートを得る工程と、
ｉｉｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートの、有機金属塩基の存在下での、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドでの処理、および、トルエンスルホン酸一水和物での引き続く処理により、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン４－メチルベンゼンスルホン酸を得る工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を結晶化する工程と、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を非求核性鉱塩基でフリーベーシングし、その後の脱ベンジル化により、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを得る工程と、
ｖｉ．）［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを２－メチルブト－３－エン－２－オールとヘックカップリングさせて、（Ｅ）－４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－ブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを、水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｉｘ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンおよび非求核性有機塩基の存在下で２，６－ジクロロフェニル酢酸とカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。
【化2】
ｉｉ．）（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを、有機塩基の存在下で、塩化アリールスルホニルで処理して、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートを得る工程と、
ｉｉｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートの、有機金属塩基の存在下での、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドでの処理、および、トルエンスルホン酸一水和物での引き続く処理により、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン４－メチルベンゼンスルホン酸を得る工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を結晶化する工程と、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を非求核性鉱塩基でフリーベーシングし、その後の脱ベンジル化により、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを得る工程と、
ｖｉ．）［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを２－メチルブト－３－エン－２－オールとヘックカップリングさせて、（Ｅ）－４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－ブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを、水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｉｘ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンおよび非求核性有機塩基の存在下で２，６－ジクロロフェニル酢酸とカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。
【請求項3】
化合物（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン。
【請求項4】
結晶性である、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
化合物（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン。
【請求項6】
結晶性である、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
化合物（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オール。
【請求項8】
結晶性である、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
化合物［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネート。
【請求項10】
結晶性である、請求項９に記載の化合物。
【請求項11】
化合物（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸。
【請求項12】
結晶性である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項13】
化合物［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール。
【請求項14】
結晶性である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
化合物（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オール。
【請求項16】
結晶性である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項17】
請求項３に記載の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ＨＣＯ２Ｈ、およびアセトアルデヒドで処理することと、
ｉｉ．）必要に応じて、単一のジアステレオマーを結晶化して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得ることと、を含む、方法。
ｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ＨＣＯ２Ｈ、およびアセトアルデヒドで処理することと、
ｉｉ．）必要に応じて、単一のジアステレオマーを結晶化して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得ることと、を含む、方法。
【請求項18】
請求項５に記載の化合物を調製する方法であって、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンのＺｒＣｌ４でのジアステレオ選択的ピクテ・スペングラー環化により（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得ることを含む、方法。
【請求項19】
達成されるジアステレオマー比が５０：１より大きい、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
請求項１１に記載の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネートをｎ－ブチルリチウムと、連続流動条件下および極低温条件下で処理して、［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを得ることと、
ｉｉ．）［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを、連続流動条件下、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理することと、
ｉｉｉ．）キラルスルホンアミド補助剤を、連続流動条件下、ＨＣｌで切断することと、
ｉｖ．）切断された生成物を、無機塩基で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを提供することと、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを、４－トルエンスルホン酸で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－トルエンスルホン酸を得ることと、を含む、方法。
ｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネートをｎ－ブチルリチウムと、連続流動条件下および極低温条件下で処理して、［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを得ることと、
ｉｉ．）［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを、連続流動条件下、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理することと、
ｉｉｉ．）キラルスルホンアミド補助剤を、連続流動条件下、ＨＣｌで切断することと、
ｉｖ．）切断された生成物を、無機塩基で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを提供することと、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを、４－トルエンスルホン酸で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－トルエンスルホン酸を得ることと、を含む、方法。
【請求項21】
前記アミド合成用のカップリング剤が、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項22】
反応が、フロー反応法を用いて実施される、請求項１、２および１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
反応が、バッチプロセシング法を用いて実施される、請求項１、２および１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の実施形態は、製薬化学および合成有機化学の分野に関し、Ｄ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｄ１ ＰＡＭ）である２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エテノンの合成のための方法および重要な中間体、ならびにその組成物を提供する。
【背景技術】
【0002】
２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エテノンは、ドーパミンＤ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｄ１ ＰＡＭ）であり、認知症および他のドーパミン作動性ＣＮＳ障害についての潜在的なファーストインクラス治療を表す。２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エテノン（ＣＡＳ登録番号１６３８６６７－７９－４）は、本明細書中でＤ１ ＰＡＭ Ｉと呼ばれる場合があり、構造的に次のように表すことができる。
【化1】
【0003】
Ｄ１ ＰＡＭ Ｉの有用な形態は、結晶形態（ＷＯ２０１７／０７００６８を参照）、ならびに２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンおよび４－ヒドロキシ安息香酸（ＣＡＳ登録番号１６３８６６９－３２－５）を含む共結晶形態（ＷＯ２０１４／１９３７８１を参照）を含む。ポジティブアロステリックモジュレーターとして、ドーパミンＤ１受容体サブタイプの「増強剤」とも呼ばれるＤ１ ＰＡＭ Ｉは、Ｄ１に対して非常に選択的である。Ｄ１ ＰＡＭ Ｉは、Ｄ１受容体の非常に弱い直接アゴニズムを示し、ドーパミンの存在下でのみ活性があり、内因性の調子に依存し、対象に通常のフィードバック制御をすると考えられている。したがって、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉは、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびＤ１シグナル伝達が不足し得る他のドーパミン作動性ＣＮＳ障害におけるＤ１シグナル伝達経路を調節するための革新的な薬理学的剤およびアプローチを表す。
【0004】
Ｄ１ ＰＡＭ Ｉの作成方法は、ＷＯ２０１４／１９３７８１、例えば、実施例１および２に記載されている。以下のスキーム１に示されるように、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを調製するための１１工程の合成経路は、米国特許第８，９６２，６５４号で以前に開示されている。以下のスキーム１に記載された経路を介した市販の２－ブロモ－Ｄ－フェニルアラニンから開始するＤ１ ＰＡＭ Ｉの全体的な収率は、１１の工程全てにわたって約１７％である。したがって、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉの合成の改善は、実質的かつ多様な利点を提供するであろう。
【0005】
【化2】
【0006】
合成化学方法ルートは、例えば、収率の向上、結晶性生成物の取得、不純物プロファイルの減少、市販の中間体の利用、エナンチオ選択性および／または立体選択性および／またはジアステレオ選択性の向上または改善、必要な合成工程の数の最小化、必要な投入量および／または生成される副生成物の削減などのさまざまな利点を達成すること、またはそのような改善の有用な組み合わせにより、コストの削減、資源消費が少ない方法の提供、および効率的な生産の促進など、実際の重要な成果を達成することを目的として、再設計または改訂することができる。これらの目的のうちの１つまたは複数を達成する可能性のある、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを作成するための改善された方法が必要である。
【発明の概要】
【0007】
本発明の実施形態は、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エテノンおよび／またはその組成物の調製のための方法、およびこれらの方法で使用するための特に有用な中間体を提供する。
【0008】
一実施形態において、本発明は、以下の式の化合物であって、
ｉ．）（Ｒ）－２－ブロモフェニルアラニンの還元剤およびヨウ素での逐次処理；およびマイルドな鉱塩基および炭酸アルキルでの引き続く処理で（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得る工程と、
ｉｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンをアリールスルフィン酸ナトリウムおよびアセトアルデヒドで処理して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得る工程と、
ｉｉｉ．）必要に応じて、前記（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを結晶化する工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖ．）（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの遷移金属ハロゲン化物でのピクテ・スペングラー環化により（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得る工程と、
ｖｉ．）必要に応じて、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを結晶化する工程と、
ｖｉｉ．）必要に応じて、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖｉｉｉ．）（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの２－メチル－３－ブテン－２－オールとのヘックカップリングにより、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｉｘ．）必要に応じて、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エンを水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｘｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘｉｉ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２，６－ジクロロフェニル酢酸と、アミド合成用のカップリング剤および非求核性有機塩基の存在下でカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘｉｉｉ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉｖ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法を提供する。
【化3】
ｉｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンをアリールスルフィン酸ナトリウムおよびアセトアルデヒドで処理して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得る工程と、
ｉｉｉ．）必要に応じて、前記（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを結晶化する工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖ．）（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの遷移金属ハロゲン化物でのピクテ・スペングラー環化により（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得る工程と、
ｖｉ．）必要に応じて、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを結晶化する工程と、
ｖｉｉ．）必要に応じて、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖｉｉｉ．）（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの２－メチル－３－ブテン－２－オールとのヘックカップリングにより、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｉｘ．）必要に応じて、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エンを水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｘｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘｉｉ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２，６－ジクロロフェニル酢酸と、アミド合成用のカップリング剤および非求核性有機塩基の存在下でカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘｉｉｉ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉｖ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法を提供する。
【0009】
好ましくは、この方法における反応は、流動反応方法論を使用して実施される。
【0010】
別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）（Ｓ）－（＋）－ベンジルグリシジルエーテルおよび１，３－ジブロモベンゼンを金属塩基で処理して、（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを得る工程と、
ｉｉ．）（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを、有機塩基の存在下で、塩化アリールスルホニルで処理して、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートを得る工程と、
ｉｉｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートの、有機金属塩基の存在下での、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドでの処理；および、トルエンスルホン酸一水和物での引き続く処理により、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を得る工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を結晶化する工程と、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を非求核性鉱塩基でフリーベーシングし、その後の脱ベンジル化により、（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを得る工程と、
ｖｉ．）［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを２－メチルブト－３－エン－２－オールとヘックカップリングさせて、（Ｅ）－４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－ブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを、水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オーを結晶化する工程と、
ｉｘ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンおよび非求核性有機塩基の存在下で２，６－ジクロロフェニル酢酸とカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法を提供する。
【化4】
ｉ．）（Ｓ）－（＋）－ベンジルグリシジルエーテルおよび１，３－ジブロモベンゼンを金属塩基で処理して、（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを得る工程と、
ｉｉ．）（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを、有機塩基の存在下で、塩化アリールスルホニルで処理して、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートを得る工程と、
ｉｉｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートの、有機金属塩基の存在下での、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドでの処理；および、トルエンスルホン酸一水和物での引き続く処理により、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を得る工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を結晶化する工程と、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を非求核性鉱塩基でフリーベーシングし、その後の脱ベンジル化により、（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを得る工程と、
ｖｉ．）［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを２－メチルブト－３－エン－２－オールとヘックカップリングさせて、（Ｅ）－４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－ブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを、水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オーを結晶化する工程と、
ｉｘ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンおよび非求核性有機塩基の存在下で２，６－ジクロロフェニル酢酸とカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法を提供する。
【0011】
好ましくは、この方法において、アミド合成のためのカップリング剤が、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンである。好ましくは、この方法における反応が、流動反応法を使用して実施される。
【0012】
別の実施形態において、本発明は、化合物
を調製する方法であって、
ｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ＨＣＯ２Ｈ、およびアセトアルデヒドで処理することと、
ｉｉ．）必要に応じて、単一のジアステレオマーを結晶化して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得ることと、を含む、方法を提供する。
【化5】
ｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ＨＣＯ２Ｈ、およびアセトアルデヒドで処理することと、
ｉｉ．）必要に応じて、単一のジアステレオマーを結晶化して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得ることと、を含む、方法を提供する。
【0013】
別の実施形態において、本発明は、以下の化合物を調製する方法であって、
（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを、ＺｒＣｌ４でジアステレオ選択的ピクテ・スペングラー環化させて、（５Ｓ，１０ＡＲ）－９－ブロモ－５－メチル１，５，１０，１０ａテトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得ることを含む、方法を提供する。
【化6】
【0014】
好ましくは、化合物を調製するための上記方法は、
５０：１より大きいジアステレオマー比を実現する。
【化7】
【0015】
別の実施形態において、本発明は、以下の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネートおよびｎ－ブチルリチウムを、連続流動条件下および極低温条件下で処理して、［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを得ることと、
ｉｉ．）［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを、連続流動条件下、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理することと、
ｉｉｉ．）キラルスルホンアミド補助剤を、連続流動条件下、ＨＣｌで切断することと、
ｉｖ．）切断された生成物を、無機塩基で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを提供することと、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを、４－トルエンスルホン酸で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－トルエンスルホン酸を得ることと、を含む、方法を提供する。
【化8】
ｉｉ．）［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを、連続流動条件下、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理することと、
ｉｉｉ．）キラルスルホンアミド補助剤を、連続流動条件下、ＨＣｌで切断することと、
ｉｖ．）切断された生成物を、無機塩基で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを提供することと、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを、４－トルエンスルホン酸で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－トルエンスルホン酸を得ることと、を含む、方法を提供する。
【0016】
他の実施形態において、本発明は、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉの合成に有用な化合物を提供する。
【0017】
別の実施形態において、本発明は、化合物
を提供し、
これは、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【化9】
これは、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【0018】
別の実施形態において、本発明は、化合物：
を提供し、
これは、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【化10】
これは、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【0019】
別の実施形態において、本発明は、化合物：
を提供し、
これは、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【化11】
これは、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【0020】
別の実施形態において、本発明は、化合物：
を提供し、
これは、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネートと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【化12】
これは、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネートと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【0021】
別の実施形態において、本発明は、化合物：
を提供し、
これは、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸と命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【化13】
これは、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸と命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【0022】
別の実施形態において、本発明は、化合物：
を提供し、
これは、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【化14】
これは、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【0023】
別の実施形態において、本発明は、化合物：
を提供し、
これは、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【化15】
これは、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールと命名され得る。好ましくは、この化合物は結晶性である。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本明細書に記載の反応は、通常のガラス器具を使用することによる、当業者に公知の標準的な技術により実施され得るか、またはそのような変換用に設計された装置でパイロットおよび／または生産規模で実施され得る。さらに、記載されるこれらの反応のそれぞれは、バッチプロセスまたはフロー反応法のいずれかによって実施され得る。本明細書において用いられる用語「バッチプロセス」は、原材料を反応器または容器中で組み合わせ、反応の最後に生成物を取り出す方法を指す。本明細書において用いられる用語「連続的プロセシング」または「フロー反応」は、原材料の連続的な流入および生成物の流出がある方法を指す。こうした連続的プロセシングは、初期出発物質から出発する完全に連続した一連の操作により最終生成物を合成し得るプラットフォームを可能にする。
【0025】
個々の異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーは、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィなどの方法によって、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点において、当業者により分離または分割され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、ならびにＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照）。
【0026】
加えて、以下の調製に記載されている特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含んでもよい。可変保護基は、実施される特定の反応条件および特定の変換に応じて、出現ごとに同じでも異なっていてもよい。保護および脱保護条件は、当業者に周知であり、文献（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）に記載される。
【0027】
本明細書で使用される場合に以下にリストされる略語は、以下のように定義される：「Å」は、オングストロームまたはオングストロームを意味する。「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味する。「Ｂｎ」は、ベンジルを意味する。「ｎＢｕＬｉ」は、ｎ－ブチルリチウムを意味する。「ＣＡＳ番号」は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号を意味する。「ＣＤＩ」は、カルボニルジイミダゾールを意味する。本明細書で使用される「Ｄ１ ＰＡＭ Ｉ」は、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンおよび４－ヒドロキシ安息香酸を含む共結晶形態を含み得る。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド（ＮＭＲについて用いる場合は、過重水素化された［ｄ６］）を意味する。「ｄｒ」は、ジアステレオマー比を意味する。「ｅｓｄ」は、推定標準偏差を意味する。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。「ＥｔＯＨ」は、エタノールまたはエチルアルコールを意味する。「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。「ｈ」は、時間を意味する。「ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）」は、陽イオン化モードでの高分解能エレクトロスプレーイオン化質量分析を意味する。「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムを意味する。「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析法を意味する。「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味する。「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを意味する。「分（ｍｉｎ）」は、分を意味する。「ＭＳ」は、質量分析または質量スペクトルを意味する。「ＮＣＳ」は、Ｎ－クロロスクシンイミドを意味する。「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味する。「ＯＡｃ」は、アセテートを意味する。「ＰＦＡ」は、チューブ材料に関して、パーフルオロアルコキシを意味する。「ＰＰＴＳ」とは、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムを意味する。「ｐｓｉｇ」は、１平方インチゲージあたりのポンドを意味する。「Ｑ－ＮＭＲ」は、定量的な核磁気共鳴を意味する。「ＲＭＳ」は、二乗平均平方根を意味する。「室温」は、室温／周囲温度を意味する。「秒」は、時間の単位としての秒（単数または複数）を意味する。「ＴＢＡＦ」とは、フッ化ｔｅｒｔ－ブチルアンモニウムを意味する。「ＴＢＳ－Ｃｌ」は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドを意味する。「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味する。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。「ｔＲ」は、保持時間を意味する。「Ｔｓ」は、４－トルエンスルホン酸塩を意味する。「ｖ／ｖ」は、体積対体積の比率を意味する。「ｗ／ｗ」は、重量対重量の比率を意味する。
【0028】
Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを調製するための改善されたルートは、ルートＩおよびＩＩとして以下に提供され、その他の追加の方法は以下に提供される。
【0029】
Ｉ．Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを調製するためのエポキシドルート。
【化16】
【0030】
方法１は、化合物Ｄ１ ＰＡＭ Ｉの合成を図示する。ジブロモベンゼン１を、ＬＤＡなどの強塩基で極低温条件下（代表的には、－４０℃未満）で処理すると、２位の芳香族プロトンが脱プロトン化され、市販のエポキシド１ａとの引き続く反応により、アルコール２が供給され得る。変換は、アリールリチウム種を段階的に生成した後、１ａに曝露するか、または、ＬＤＡの溶液を１および１ａの混合物に添加することによって、達成され得る。反応は、バッチモードでまたは連続的プロセシングを使用して達成され得る。トシレート３の形成は、２０～８０℃の温度で、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、塩化トシルで２を処理することによって達成され得る。反応混合物にＥｔＯＨおよび水を加えると、固体３の反応混合物からの直接の結晶化が生じる。トシレート３を、例えば、ＴＨＦまたは２－Ｍｅ－ＴＨＦなどのエーテル溶媒中のｎＢｕＬｉなどのアルキルリチウム試薬で、－７０℃などの極低温条件下で処理すると、リチウム－ハロゲン交換およびアリールリチウム種の形成が起こる。この変換は、生産規模の小さなバッチまたは連続フローモードで実施できる。アリールリチウム種は、イミン３ａに曝され得、その結果、ベンジルアミン中間体が形成される。ベンジルアミンの粗溶液を、水性ＨＣｌなどの酸で処理すると、キラルなスルホキシル助剤が切断されて、アミン塩酸塩が形成される。この切断を達成するために、他の強酸を使用することができる。粗溶液を、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な無機塩基で処理してｐＨを増加させ、遊離アミンによるトシルエステルの求核攻撃を可能にし、４中に存在する６員環を形成する。次に、水性ワークアップでさまざまな不純物および副生成物を除去し得、酢酸イソプロピルなどの溶媒への溶媒交換を使用し得る。粗溶液をＴｓＯＨ一水和物などの酸に曝すと、結晶性４が形成される。ＴｓＯＨの代わりに、ＨＣｌまたはナフタレン－１，５－ジスルホン酸などの他の酸を使用して、結晶性固体の分離を可能にし得る。これらの結晶化により、スキーム１に示すように、代表的に約１０％で存在するシス立体異性体の量が減少する可能性がある（例えば、ＵＳ８，９６２，６５４を参照）。脱ベンジル化は、トルエンまたはキシレンのような共溶媒を用いて、ＢＣｌ３を有するＤＣＭで４の溶液の処理によって達成され得る。次に、生成物５を酸性水中に抽出することによって単離し、有機相を廃棄し、水性ＮａＯＨなどの塩基で水相をｐＨ調整することによって、結晶性５を生成し得る。周知の条件下での引き続くヘックカップリングにより、化合物６が得られ得る。水素化条件下で７に還元し、２，６－ジクロロフェニル酢酸との最終的なアミドカップリングにより、化合物Ｄ１ ＰＡＭ Ｉが得られ得る。
【0031】
さらに、（Ｓ）－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドを、ＰＰＴＳまたはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ－１５などの酸性触媒の存在下で、ＭｇＳＯ４などの脱水試薬を用いてまたは用いずに、アセトアルデヒドで処理して、イミン３ａを形成し得る。３ａの精製は、濾過または溶媒交換、沈殿、および濾過による酸性触媒の除去によって達成され得る。粗製の３ａの分解を回避するために、蒸留ポットの温度を約８０℃未満に維持しながら、真空蒸留によってさらなる精製を達成することができる。
【0032】
方法１に図示されている方法は、Ｄ－２－Ｂｒ－フェニルアラニンに依存しないＤ１ ＰＡＭ Ｉへのルートを提供するが、これは、調達が難しく、高価であり得る。出発物質は、安価でかつ容易に入手可能である。この方法ルートは、スキーム１ルートよりも工程が少なく、ＵＳ ８，９６２，６５４に開示されている方法よりも大幅に高い全体的な収率で、少ない廃棄物で、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを生成する。このルートは、大量のＤ１ ＰＡＭ Ｉを製造するためのスキーム１ルートよりも大幅に安価であると予測されており、より短い時間で実施され得る。このルートは、途中で多くの結晶制御点を利用し、中間体および最終化合物の効率的な精製および分離を可能にする。
【0033】
この方法ルートの重要な工程は工程Ｃに図示されるが、アリールリチウム中間体が不安定であり、大型バッチ反応器からの適切な熱除去を達成するのが困難であるため、約５０ｇを超えるスケールについては、この工程を連続フローモードで実施することが最適である。アリールリチウム中間体は、リチウム化されてもよい２つの臭素原子を有するが、方法１に図示される方法は、モノリチウム化で停止する。中間体は、スルホン酸エステルに組み込まれた求電子試薬を有するが、この官能基との望ましくない反応性が回避され得る。次いで、得られるキラルアリールリチウム種をバッチモードまたはフローモードでキラルスルフィミドと反応させて、２番目の立体中心を設定する。テトラヒドロイソキノリン形成のこの方法は、文献では前例がないと考えられており、窒素に隣接する両方の立体中心を独立して制御する。イミンとの反応後、方法ストリームを直ちに酸で処理して、キラル補助剤の切断に影響を及ぼし得るが、これはまた、リチウムハロゲン交換およびイミン添加と同じ流れで、フローモードでも達成され得る。
【0034】
方法Ｉ、工程Ｃの中間体の詳細：
【化17】
【0035】
本発明の別の実施形態は、化合物３を、極低温条件下でｎ－ＢｕＬｉ（またはｎ－ＨｅｘＬｉなど）を使用して連続流でリチウム化することにより、中間体のアリールリチウム種を得る方法である。
【0036】
本発明の別の実施形態は、中間体のアリールリチウム種を、極低温条件下でイミン３ａと連続流で反応する方法である。
【0037】
本発明の別の実施形態は、アリールリチウムおよび３ａの間の反応の生成物を、ＨＣｌなどの酸で処理することにより、スルフィンアミド補助剤の切断を達成する方法である。
【0038】
本発明の別の実施形態は、４がそのＴｓＯＨまたは１，５－ナフタレンジスルホン酸塩として単離される方法である。
【0039】
ＩＩ．Ｄ１ ＰＡＭ Ｉへのジアステレオ選択的ピクテ・スペングラー（ＰＳ）ルート。
【化18】
【0040】
方法２に図示される発明は、高度にジアステレオ選択的なピクテ・スペングラーベースの合成方法であって、Ｒ－２－ブロモフェニルアラニン８から出発して、約８工程で、必要な立体化学の優れた制御および個々の工程の優れた収率を伴って化合物Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを生成する、方法である。方法２の全ての中間体は、化学的および立体化学的純度の制御を容易にする結晶性固体として分離され得る。Ｒ－２－ブロモフェニルアラニン８は、２段階で新規オキサゾリジノン９に変換できる。方法２、工程ＣでのＮ－（フェニルスルホニル）アルキルオキサゾリジノン１０の調製は、新規化合物１０の単一ジアステレオマーの優先的結晶化によって駆動される動的速度論的光学分割（ＤＫＲ）である（例えば、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．Ｈ；Ｌｉｎｄｂｅｃｋ，Ａ．Ｃ；Ｋａｍｐｆ、Ｊ．Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３，１１５，２６２２）。方法２、工程Ｃは、キラルなオキサゾリジノンを用いて単一のジアステレオマーとしてＮ－（フェニルスルホニル）アルキルオキサゾリジノンを形成するＤＫＲの最初の例であると考えられている。１０の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線分析によって決定され得る。方法２、工程Ｄは、新規なキラルテトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）１１を生成するための高度にジアステレオ選択的かつ生産的なピクテ・スペングラー環化であり、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉのコア構造を確立する。１１の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線分析によって決定され得る。ピクテ・スペングラー環化型反応は、通常、塩化チタン（ＩＶ）およびその他のルイス酸によって触媒される。方法２、工程Ｄの反応を促進するためにルイス酸をスクリーニングした後、いくつかがこの目的に有用であることがわかった（表１）。特に、塩化ジルコニウム（ＩＶ）は、所望の生成物１１の非常に高いジアステレオ選択性および収率、クリーンな反応プロファイル、高転化率に必要とされる比較的低い当量、反応および生成物に付与される色がないこと、ならびに比較的非毒性であり、それらの副生成物、酸化ジルコニウム、および水和物を除去するのが容易であるという点から、ピクテ・スペングラー環化を促進するために望ましい。一般に、より高い希釈およびより低い温度は、ピクテ・スペングラー環化におけるジアステレオ選択性の増加につながる。
【0041】
スキーム１に図示され、以前に米国特許第８，９６２，６５４号に開示されたルートと比較した方法２のいくつかの利点には、次のものが挙げられる：（ａ）約１１の合成工程を含む既存のルートと比較すると、ピクテ・スペングラー（ＰＳ）ルートは、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを調製するために、Ｒ－２－ブロモフェニルアラニンから出発して、８工程を必要とする。方法２のルートは、約５６％の全体収率を生じるが、これは、スキーム１に示すように以前に開示されたルートよりも著しい改善である。方法２のルートでは、スキーム１のルートと比較して、コストが約７５％削減され、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを調製するためのサイクルタイムが約３分の１から半分に短縮されると予測される。スキーム１に開示される合成ルートは、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを大規模に調製するのに約１．５～２年かかると予測されるが、方法２ルートは、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを大規模に準備するのに１年未満かかると予測される。スキーム１に開示されるルートは、保護基および極低温化学を使用し、弱い物理的特性または不安定な特性のために分離されない中間体をいくつか有するが、方法２のルートは、これらの魅力的でない特徴を有しない。スキーム１に開示された経路の高度な出発物質の保護基および塩の形態は、高度な出発物質の約３分の１のみがＤ１の一部となる原子で構成される程度まで、事実上無駄なかなりの質量を追加する。逆に、方法２ルートは、前述の問題のない同様に高度な中間体（ＰＳ生成物）を有し、原子の約３分の２が所望の化合物Ｄ１ ＰＡＭ Ｉ中に存在するが、これは、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを生じるのに処理されるキログラムに関して、非常に大きな効率化に相当する。まとめると、米国特許第８，９６２，６５４号に開示され、スキーム１に示されるルートは、Ｄ１ ＰＡＭの実施可能な商業生産ルートを提供できないほどの非効率性および費用に悩まされるが、方法２ルートの効率および比較的低いコストは、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉの商業生産を可能にすると考えられている。
【0042】
【表1】
【0043】
方法２、工程ＥおよびＦでは、ヘックカップリングを介したｇｅｍ－ジメチル－第三級アルコール側鎖の導入は、オキサゾリジノンの加水分解に直接順にはめ込んでアミノアルコール１２を生成することで達成され得る。オキサゾリジノンの加水分解は、結晶化による生成物１２の選択的抽出および精製を可能にすることにより、ホスフィンの除去を容易にする。方法２、工程Ｇは、二重結合の穏やかでかつほぼ定量的な水素化を図示し、方法２、工程Ｈは、Ｄ１ ＰＡＭ Ｉを生成するための選択的アミドカップリングである。
【0044】
調製
以下の方法中間体の調製は、本発明をさらに説明し、様々な化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、容易に入手可能であるかまたは当業者により容易に合成され得る。調製および実施例は、例示のために記載されるもので限定ではなく、当業者により様々な変更が行われ得ることを理解すべきである。
以下の方法中間体の調製は、本発明をさらに説明し、様々な化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、容易に入手可能であるかまたは当業者により容易に合成され得る。調製および実施例は、例示のために記載されるもので限定ではなく、当業者により様々な変更が行われ得ることを理解すべきである。
【0045】
ＬＣ－ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィーシステムで実施される。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブおよび／またはネガティブモードで獲得）は、ＨＰ１１００ ＨＰＬＣにインターフェース接続されたＭａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ四重極質量分析計で実施される。ＬＣ－ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、３．０μ、勾配：５～１００％Ｂで３分間、次いで１００％Ｂで０．７５分間、カラム温度：５０℃±１０℃、流速：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ含有脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸含有ＡＣＮ、波長２１４ｎｍ。代替ＬＣ－ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：５％の溶媒Ａで０．２５分間、勾配：５％～１００％の溶媒Ｂで３分間、および１００％の溶媒Ｂで０．５分間、または１０％～１００％の溶媒Ｂで３分間、および１００％の溶媒Ｂで０．７５分間、カラム温度：５０℃±１０℃、流速：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。
【0046】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ＨＤ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで実施され、残留溶媒［ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＳＯ、２．０５ｐｐｍ］を参照標準として使用して、ｐｐｍで報告されるＣＤＣｌ３溶液または（ＣＤ３）２ＳＯ溶液として得る。ピーク多重度を報告する場合、次の省略形が使用され得る：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ－ｓ（広帯一重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数（Ｊ）を報告する場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。Ｑ－ＮＭＲの場合、内部標準としてマレイン酸が使用される。
【0047】
キラルＨＰＬＣを、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＸ－－セルロース－１カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣシステム上で実施される：４．６×２５０ｍｍ、１ｍＬ／分の流速、３５℃のカラム温度、２２２ｎｍで検出、移動相：４０％（体積）水中に０．１％ジエチルアミンを含む２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３：６０％（体積）ＡＣＮ、アイソクラティック溶出、特に記載がない限り、実施時間は少なくとも１５分である。ｔＲは分で報告される。
【0048】
アキラルＨＰＬＣ法は、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ（登録商標）Ｃ１８カラム、３ｍｍ×７５ｍｍ、２，５ ２．５μを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣシステム上で実施される。移動相：５ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ（Ａ）／ＡＣＮ（Ｂ）でｐＨ９に調整；勾配（Ａ／Ｂ）０分（９５／５）－１１．２５分（５／９５）－１３．５０分（５／９５）－１３．６１分（９５／５）－１５．７５分（９５／５）；注入量：２μＬ；カラム温度：４０℃、波長：２２０ｎｍ。流速：０．８ｍＬ／分。
【0049】
高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＴＱ－ＯＲＢＩＴＲＡＰ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（商標）システムで、エレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳＩ＋）を使用して測定され、質量精度は２ｐｐｍ未満で、適用質量範囲は７５～１５００Ｄａである。
【0050】
方法中間体１
【化19】
【0051】
方法１、工程Ａ：窒素不活性化しながら、フラスコに（Ｓ）－（＋）－ベンジルグリシジルエーテル（ＣＡＳ番号１６４９５－１３－９、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ；１０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモベンゼン（１８．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を撹拌しながら入れる。混合物を、アセトンおよびドライアイスの浴中で、－７０℃未満の内部温度まで冷却する。別の窒素不活性フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１．１ｍＬ）を攪拌しながら入れる。溶液を、アセトンおよびドライアイスの混合物の浴中で、０℃未満の内部温度に冷却する。内部温度を０℃未満に保ちながら、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３０．５ｍＬ、７６．３ｍｍｏｌ）を徐々に加える。ｎＢｕＬｉの添加が完了してから約１０分後、二重先端針／カニューレを使用して、得られたＬＤＡ溶液を、エポキシドおよび二臭化物を含むフラスコに徐々に移す。添加中、フラスコを－７０℃未満で約１時間超にわたって、アセトン／ドライアイス混合物中で保持するが、その時間の間に黄褐色のスラリーが形成され得る。フラスコを、－７０℃未満で約１２時間維持する。溶液を、約０℃まで温め、水（５０ｍＬ）でクエンチする。混合物を、別のフラスコに注ぎ、約１００ｍＬの全量まで、減圧下で部分的に濃縮する。トルエン（５０ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に移す。５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１２．２ｍＬ）を水（５０ｍＬ）で希釈し、トルエン混合物にｐＨ約１まで加える。黄色の水層を除去し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製表題化合物（方法１、化合物２）を黄色のオイルとして得る（３０．３６ｇ、Ｑ－ＮＭＲ分析＝７５．５％ｗ／ｗ、補正収量＝２２．９２ｇ、９４％収量）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【0052】
方法中間体２
【化20】
【0053】
方法１、工程Ｂ：窒素下のフラスコで、粗製（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オール（２１１．６ｇ、５３０ｍｍｏｌ）をピリジン（４２４ｍＬ）中に溶解させ、４－トルエンスルホニルクロリド（１２１ｇ、６３６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加える。混合物を、７５℃に加熱し、１８時間撹拌する。追加の４－トルエンスルホニルクロリド（２５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２４時間加熱を続ける。反応混合物を、４０℃未満に冷却し、より大きなフラスコに移す。水（５００ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌する。ＥｔＯＨ（１Ｌ）を加えた後、２０℃で、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネート（１ｇ）の種結晶を加える。混合物を攪拌し、固形物がフラスコ内で形成され始めた。追加のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を２０時間撹拌する。水（５００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを、氷水浴で５℃未満まで４時間冷却する。得られた固体を濾過により単離し、１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ／水（４００ｍＬ）、および冷ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄して、白色の固体を得る。集めた固体を真空下４０℃で乾燥して、表題化合物（方法１、化合物３）をほぼ白色の固体として得る（２５８．８ｇ、収率８８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（Ｍ＋ＮＨ４）。
【0054】
方法中間体３
【化21】
【0055】
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０．０ｇ、４０４ｍｍｏｌ）を、粉末のＭｇＳＯ４（９７ｇ、８０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）を含むフラスコに加える。得られた混合物を室温で撹拌し、アセトアルデヒド（４５ｍＬ、８０９ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（３．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で２４時間撹拌する。珪藻土（２５ｇ）をスラリーに加え、珪藻土を充填したセラミックフリットを通して濾過することにより固形物を除去し、フィルターケーキを、追加のＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で約５０体積％に濃縮し、ヘキサン（２５０ｍＬ）を加え、溶液を減圧下で約５０体積％まで濃縮する。得られた濃縮物にヘキサンを再び加え、溶液を減圧下でほぼ乾燥するまで濃縮して、黄色の固体を形成する。ヘキサン（２５０ｍＬ）を混合物に加え、固形物を濾過により除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけ、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の生成物画分のエバポレーション後、表題化合物（方法１、化合物３ａ、５３．５ｇ、Ｑ－ＮＭＲにより決定される収率９０％）を得る。これを真空蒸留（５トル、ポット温度７５℃）によりさらに精製して、表題化合物が得られ得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８（Ｍ＋Ｈ）。
【0056】
方法中間体４
【化22】
【0057】
方法１、工程Ｃ：フラスコに、磁気攪拌棒、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネート（５０．０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）および２－Ｍｅ－ＴＨＦ（５００ｍＬ）を入れる。溶液を、５０℃に加熱し、約５０ｍＬの溶媒を蒸留するために、真空（２３０トル）を加える。次いで、フラスコを室温に冷却し、ドライアイス、アセトン、および液体窒素の組み合わせを含む浴を使用して、約－８０℃の内部温度までさらに冷却する。フラスコに、２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４．６ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を攪拌棒と共に入れ、得られた溶液を、アセトン／ドライアイスの浴を使用して－７０℃未満まで冷却する。ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３７．２ｍＬ、９２．９ｍｍｏｌ）を、約１５０秒間にわたって、撹拌しながら添加する。溶液を、約３分間エージングし、１／８インチのＰＦＡチューブおよび窒素圧を使用して、９０秒にわたってイミン溶液を添加する。溶液を、１５分間撹拌し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＡｃＯＨ（７．８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えることによりクエンチし、－１５℃に温める。水性ＨＣｌ（１４．８ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）の１２Ｍ溶液を加え、混合物を２時間撹拌しながら３０℃に温める。水（４００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２８．７ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、撹拌しながら反応混合物に加え、４５℃に温め、この温度で１７時間加熱する。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、得られた層を分離する。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、酢酸イソプロピル（３６８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２３ｍＬ）に溶解する。得られた溶液を、撹拌しながら約３０℃に加熱し、トルエンスルホン酸一水和物（１４．９ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、全ての成分が溶解するまで、５０℃に加熱する。溶液を４０℃に冷却し、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸（１００ｍｇ）の種結晶を加えると、スラリーが形成し始める。２０分後、温度設定を３５℃に下げる。２時間後、得られたスラリーを、５０℃に４時間加熱する。スラリー温度を３５℃に下げ、２時間保持する。得られたスラリー混合物を、１５時間撹拌しながら室温に冷却する。得られたスラリーを氷水浴で３℃に冷却し、固形物を濾過により回収する。フィルターケーキを、スパチュラでプレス乾燥し、１：１酢酸イソプロピル：ｎ－ヘプタンで洗浄し、再度プレス乾燥する。フィルターケーキを、４０℃で真空乾燥して、表題化合物（方法１、化合物４、３３．０ｇ、ＮＭＲによる６８％収率のＥ－異性体およびＮＭＲによる３％シス－異性体）を白色固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【0058】
方法中間体５
【化23】
【0059】
方法１、工程Ｄ：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸（３０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（９．７８ｇ、７０ｍｍｏｌ）、水（１２０ｍＬ）、およびトルエン（１２０ｍＬ）の溶液を含むフラスコに添加する。混合物を、固体が溶解するまで撹拌する。得られた層を分離し、水層をトルエン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で約１２０ｍＬの体積に濃縮する。得られた濃縮物を、撹拌および氷／水浴で冷却しながら、窒素で不活性化する。ＢＣｌ３（９６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加し、続いてクロロベンゼン（１００ｍＬ）を添加する。得られた混合物を、３５℃に加熱し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を撹拌しながら加える。混合物を、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、得られた層を分離する。有機相を、水（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた水性抽出物を、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＯＨの５０％水溶液を撹拌しながら徐々に加えると、白色の固体が形成され、ｐＨが約１０に達する。得られた混合物を、室温で２２時間撹拌する。得られた沈殿物を、濾過により単離し、水（２５ｍＬ）およびヘプタン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、収集した固体を、４０℃の真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（方法１、化合物５）を白色の固体（１４．４ｇ、９７％の収率）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【0060】
方法中間体５の代替手順
方法１、工程Ｄ：（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、方法中間体８を参照）を、ＥｔＯＨ（３５．６ｍＬ）に溶解する。ＮａＯＨの５０重量％水溶液（１５．９ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて７０℃に１７時間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を、スラリーが生成し始めるまで、減圧下で濃縮する。スラリーを、穏やかな沸騰まで加熱し、ＥｔＯＨを、混合物が均一になるまで加える。得られた混合物を、撹拌しながら、２時間、室温まで冷却する。得られた固形物を、濾過により収集し、ＥｔＯＨおよび水の１：１混合物で洗浄する。固形物の第２の収集物が濾液中で形成され、これを濾過によって収集し、水で洗浄し、４５℃の真空オーブン中で最初の収集物と組み合わせて、表題化合物（方法１、化合物５、１．８８ｇ、収率９２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）。
方法１、工程Ｄ：（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、方法中間体８を参照）を、ＥｔＯＨ（３５．６ｍＬ）に溶解する。ＮａＯＨの５０重量％水溶液（１５．９ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて７０℃に１７時間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を、スラリーが生成し始めるまで、減圧下で濃縮する。スラリーを、穏やかな沸騰まで加熱し、ＥｔＯＨを、混合物が均一になるまで加える。得られた混合物を、撹拌しながら、２時間、室温まで冷却する。得られた固形物を、濾過により収集し、ＥｔＯＨおよび水の１：１混合物で洗浄する。固形物の第２の収集物が濾液中で形成され、これを濾過によって収集し、水で洗浄し、４５℃の真空オーブン中で最初の収集物と組み合わせて、表題化合物（方法１、化合物５、１．８８ｇ、収率９２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【0061】
方法中間体６
【化24】
【0062】
マグネチックスターラー、クライゼンアダプター、窒素入口、熱電対、加熱マントル、空冷コンデンサー、ゴムセプタムを備えた３つ口の２５０ｍＬ丸底フラスコを排気し、窒素で２回埋め戻す。［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール（１３．９ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）に、トルエン（１２０ｍＬ）を入れる。混合物に窒素を５分間散布し、２－メチルブト－３－エン－２－オール（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２８．４ｍＬ、２７１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（１８．９ｍＬ、１３５．７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物に、窒素を５分間スパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリオルトトリルホスフィン（６６１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素スパージをさらに５分間続け、得られた混合物を、８６℃で１７．５時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却する。得られた固形物を、珪藻土の小さなパッドを通して濾過することによって除去する。濾液を、減圧下で１／２体積に濃縮する。得られた残留物を、クエン酸（１３ｇ）の水（１００ｍＬ）中溶液で抽出する。水層を、トルエン（２５ｍＬ）で洗浄し、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に中和する。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機抽出物を、減圧下で濃縮する。得られた油を、酢酸イソプロピル（５６ｍＬ）に溶解し、３５℃に加熱し、その間にスラリーが形成された。ヘプタン（７０ｍＬ）を加え、スラリーを室温に冷却し、氷水でさらに冷却する。得られた固体を、濾過により収集し、ヘプタン／酢酸イソプロピルの３：１混合物（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（方法１、化合物６；１０．８ｇ、７７％収率）を淡黄色の固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【0063】
方法中間体７
【化25】
【0064】
（Ｅ）－４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－ブト－３－エン－２－オール（１０．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ－Ｍａｔｔｈｅｙ、５０５ｍｇ、５９％水湿）を含む３００ｍＬ Ｐａｒｒ（登録商標）水素化容器に添加する。系を、窒素で加圧し、通気し、Ｈ２ガスで５０ｐｓｉｇまで加圧し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を排気し、系を窒素で不活性化する。固形物を濾過により除去し、得られた濾液を、減圧下で５０ｍＬ未満に濃縮する。酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を加え、溶液を、減圧下で５０ｍＬ未満に濃縮する。酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を、減圧下で５０ｍＬ未満に濃縮する。追加の酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を数分間にわたって４０℃に加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、得られたスラリーを室温に冷却する。固形物を濾過により収集し、ヘプタン／酢酸イソプロピルの１：１混合物（３０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、表題（方法１、化合物７；９．８ｇ、９４％の収率）を白色の固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【0065】
方法中間体８
【化26】
【0066】
方法２、工程ＡおよびＢ：鉱油中のＮａＨの６０％分散液（６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（ＣＡＳ＃９４４４７０－６０－４、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），５０（１３），２９９０－３００３；０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１６．５分間にわたって撹拌する。反応混合物を、４５分間にわたって５５℃に温め、冷却して室温に戻す。得られた固形物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、続いて、固形物を、ＤＣＭおよび水性ＮＨ４Ｃｌの混合物に溶解する。層を分離し、有機相を収集し、水相をＤＣＭで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＩＣ、４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、５ｕ；移動相：８０／２０ヘキサン／ＥｔＯＨ；注入量：２μＬ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ；流量：１．０ｍＬ／分）により９４．４％ｅｅの白色固体として表題化合物（方法２、化合物９、３５６ｍｇ；９１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２～４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４０．８２、５１．７９、６８．４８、１２４．６４、１２８．３６、１２３．２０、１３３．１２、１３６．４２、１５８．９９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮＯ２についての計算値２５５．９９６８、実測値２５５．９９６８。
【0067】
方法中間体８の代替手順
方法２、工程ＡおよびＢ：（Ｒ）－２－ブロモフェニルアラニン（１７０．１ｇ、０．７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．７Ｌ）を合わせ、約５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（６３．３ｇ、１．７ｍｏｌ）を少しずつ加えて、温度を５℃未満に維持する。ＴＨＦ（５１０ｍＬ）中のＩ２（１７６．９ｇ、０．７ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと混合物に加え、内部反応温度を１０℃未満に維持する。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌しながら４５℃に加熱する。ＭｅＯＨ（１３４．０ｇ、４．２ｍｏｌ）を反応混合物に滴下する。得られた混合物を、内部温度が７００トルで６８℃に達するまで、蒸留により濃縮する。反応混合物に、ＴＨＦ（２３８ｍＬ）、水性ＫＯＨ（８５％ＫＯＨ：４６．０ｇ、０．７モルおよび水：１５０ｍＬ）およびトルエン（１．７Ｌ）を加える。二相混合物を８３℃で４時間撹拌し、得られた混合物を２０％ＮａＣｌ水溶液（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄する。有機相を、２００トルで９０℃に濃縮する。
方法２、工程ＡおよびＢ：（Ｒ）－２－ブロモフェニルアラニン（１７０．１ｇ、０．７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．７Ｌ）を合わせ、約５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（６３．３ｇ、１．７ｍｏｌ）を少しずつ加えて、温度を５℃未満に維持する。ＴＨＦ（５１０ｍＬ）中のＩ２（１７６．９ｇ、０．７ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと混合物に加え、内部反応温度を１０℃未満に維持する。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌しながら４５℃に加熱する。ＭｅＯＨ（１３４．０ｇ、４．２ｍｏｌ）を反応混合物に滴下する。得られた混合物を、内部温度が７００トルで６８℃に達するまで、蒸留により濃縮する。反応混合物に、ＴＨＦ（２３８ｍＬ）、水性ＫＯＨ（８５％ＫＯＨ：４６．０ｇ、０．７モルおよび水：１５０ｍＬ）およびトルエン（１．７Ｌ）を加える。二相混合物を８３℃で４時間撹拌し、得られた混合物を２０％ＮａＣｌ水溶液（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄する。有機相を、２００トルで９０℃に濃縮する。
【0068】
得られた濃縮混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（３３０．８ｇ、２．８モル）を加える。得られた混合物を撹拌し、ＥｔＯＨを大気圧下、還流温度（浴温１４５℃、内温１２４℃）で３．５時間蒸留する。混合物を酢酸イソプロピル（８５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３５０ｍＬ）で洗浄し、１２０℃で５０トルで濃縮して白色固体のスラリーを得る。スラリーに酢酸イソプロピル（３４０ｍＬ）を７０℃で加えて均一な混合物を得、ヘプタン（５１０ｍＬ）を透明な溶液にゆっくりと加えて生成物を結晶化させる。得られたスラリーを－１０℃に冷却し、１時間撹拌し、得られた固体を濾過により収集する。固体を、２０トル下５０℃で乾燥させて、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＩＣ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５Ｕ；移動相：８０／２０ヘキサン／ＥｔＯＨ；注入量：２μＬ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ；流量：１．０ｍＬ／分）により９４．４％ｅｅで表題化合物（方法２、化合物９；１５１．８ｇ、収率８５％）を得る。ｔＲ＝１０．１２。
【0069】
方法中間体９
【化27】
【0070】
方法２、工程Ｃ：（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン（１７．５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を、反応容器中で、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１２．１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、水（８７．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８．７５ｍＬ）、ギ酸（２０．１ｍＬ）およびアセトアルデヒド（１８．５ｍＬ、３２５．０ｍｍｏｌ）と組み合わせる。容器を密閉し、反応混合物を、撹拌しながら７５℃まで加熱する。４０時間後、反応混合物を、撹拌しながら、２．５時間かけて室温まで冷却した。反応器を開封し、得られた結晶性白色固体を濾過により収集し、水（２ｘ５０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で順次洗浄し、５０℃の真空オーブン中で４８時間乾燥して、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＩＣ－３、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３μ、移動相；３：２ Ｈ２Ｏ ＡＣＮ、注入体積：２μＬ；カラム温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ；流量：１．５ｍＬ／分）により＞９９％ｅｅで表題化合物（方法２、化合物１０、２６．３グラム、９５％収率）を得る。ｔＲ＝１７．８５分。アキラルＨＰＬＣｔＲ＝７．７分。（Ｒ）－４－（２－ブロモベンジル）－３－（（Ｓ）－１－（フェニルスルホニル）エチル）オキサゾリジン－２－オンの絶対立体化学を、単結晶Ｘ線分析によって確認する。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３０、３９．７０、５２．６３、６６．８３、７０．３３、１２４．６６、１２８．５６、１２９．３６、１２９．８０、１３０．０６、１３２．９８、１３３．３３、１３５．１２、１３５．６６、１３６．５５、１５６．８０、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮＯ４Ｓに対する計算値４２４．０２１３、実測値４２４．０２１１。
【0071】
単結晶Ｘ線分析：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ４Ｓの無色透明の棒状の試料であり、おおよその寸法は０．０１０ｍｍｘ０．０１０ｍｍｘ０．１５０ｍｍであり、熱トルエンに溶解した後、徐冷結晶化技術を使用して成長させる。これをＸ線結晶解析に使用する。Ｘ線強度データを測定する（λ＝１．５４１７８Å）。合計５７１１のフレームを収集する。総曝露時間は、１５．９時間である。ナローフレームアルゴリズムを用いるＢｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージで、フレームを積算する。単斜晶系単位格子を用いるデータの積算は、最大θ角７２．４７°（０．８１Å分解能）までの合計１１３４８の反射を生じるが、そのうち３３１４は独立であり（平均多重度３．４２４、完全性＝９７．３％、Ｒｉｎｔ＝５．７７％、Ｒｓｉｇ＝５．１８％）、３０６７（９２．５５％）は、２σ（Ｆ２）より大きい。ａ＝１１．５４７９（ｅｓｄ＝１６）Å、ｂ＝５．７６５５（ｅｓｄ＝９）Å、ｃ＝１４．５３７（ｅｓｄ＝２）Å、β＝１１０．３４８（ｅｓｄ＝５）°、体積＝９０７．５（ｅｓｄ＝２）Å３の最終格子定数は、６．４８４°＜２θ＜１４４．５°で２０σ（Ｉ）を上回る８５６１反射のＸＹＺ重心の精密化に基づく。マルチスキャン法（ＳＡＤＡＢＳ）を使用して、吸収効果のデータを修正する。最大見かけ透過率に対する最小見かけ透過率の比は、０．７１６である。計算された最小および最大透過係数（結晶サイズに基づく）は、０．５６１０および０．９５８０である。
【0072】
Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージを使用して、空間群Ｐ１２１１を使用し、Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ４Ｓの化学式単位についてはＺ＝２を用いて構造を解析し、精密化する。２５２変数でのＦ２についての最終的な異方性完全行列（ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ）最小二乗法による精密化は、観測データではＲ１＝７．８３％に収束し、全てのデータではｗＲ２＝２２．０６％に収束する。適合度は、１．１４２である。最終の差電子密度合成における最大ピークは０．７３８ｅ－／Å３であり、最大孔が－０．６３８ｅ－／Å３であり、ＲＭＳ偏差が０．０７８ｅ－／Å３である。最終モデルに基づき、計算密度は、１．５５３ｇ／ｃｍ３およびＦ（０００）、４３２ｅ－である。観測されたフラックパラメータは、－０．０３（５）であり、このことは、立体中心が正しく割り当てられていることを示唆する。単結晶Ｘ線分析の結果は、方法中間体９、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンについて上に示した立体化学を確認する。
【0073】
方法中間体９の代替手順
（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（８６ｇ、０．５ｍｏｌ）、水（５００ｍＬ）、ギ酸（１１５ｍＬ）およびアセトアルデヒド（９５．６ｇ、２．２ｍｏｌ）を、１Ｌオートクレーブに入れる。得られた混合物を、６０℃に加熱し、２４時間撹拌する。得られたスラリーを、３５℃に冷却し、得られた固形物を、濾過により収集する。集めた固体を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で２０トル下で乾燥して、表題化合物（１５７．５ｇ、９５％収率）を単一のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして得る。
（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（８６ｇ、０．５ｍｏｌ）、水（５００ｍＬ）、ギ酸（１１５ｍＬ）およびアセトアルデヒド（９５．６ｇ、２．２ｍｏｌ）を、１Ｌオートクレーブに入れる。得られた混合物を、６０℃に加熱し、２４時間撹拌する。得られたスラリーを、３５℃に冷却し、得られた固形物を、濾過により収集する。集めた固体を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で２０トル下で乾燥して、表題化合物（１５７．５ｇ、９５％収率）を単一のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして得る。
【0074】
方法中間体１０
【化28】
【0075】
方法２、工程Ｄ：（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン（１０．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中でスラリー化し、得られた混合物を２℃に冷却する。酸化ジルコニウム（ＩＶ）（９．６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を混合物に加える。２℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を約１０℃に温める。水（５０ｍＬ）を加え、約２０℃まで温度上昇させながら、ｐＨ約１３まで、５０重量％のＮａＯＨの水溶液を加える。得られたスラリーに、珪藻土（２０ｇ）を急速に混合しながら加える。スラリーを、水およびＤＣＭを用いて珪藻土で濾過し、得られたフィルターケーキをＤＣＭですすぐ。得られた濾液混合物を分離し、有機相を水（２ｘ５０ｍＬ）で２回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＩＣ－３、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３μ、移動相：３：２ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ；注入量：２μＬ；カラム温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ；流量：１．５ｍＬ／分）により＞９９％ｅｅで表題化合物（方法２、化合物１１、６．４ｇ、９３％収率；５４：１ｄｒ）を白色結晶性固体として得る。ｔＲ＝１９．３８分。表題化合物の絶対立体化学を、単結晶Ｘ線分析によって確認する。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．４、８．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２２．１４、３４．４３、４７．２７、４８．２１、６８．７５、１２５．２６、１２７．１０、１２８．５２、１３１．１９、１３１．８８、１４０．３４、１５６．２５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ２に対する計算値２８２．０１２４、実測値２８２．０１２７。
【0076】
単結晶Ｘ線分析：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２の無色透明なロッド状の試料であり、おおよその寸法は０．１００ｍｍＸ０．４００ｍｍＸ０．７００ｍｍであり、トルエンおよびヘプタンの混合物から、蒸気拡散結晶化技術を用いて成長させる。Ｘ線結晶解析に使用する。Ｘ線強度データを測定する（λ＝１．５４１７８Å）。合計９２１８のフレームを収集する。総曝露時間は、２５．６１時間であった。ナローフレームアルゴリズムを用いるＢｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージで、フレームを積算する。単斜晶系単位格子を用いたデータの積算は、最大θ角６６．９９°（０．８３Å分解能）までの合計８４４９２の反射を生じるが、そのうち８１２２は独立であり（平均多重度１０．４０３、完全性＝１００．０％、Ｒｉｎｔ＝５．９３％、Ｒｓｉｇ＝２．７７％）、７８９７（９７．２３％）は２σ（Ｆ２）より大きい。ａ＝１５．５６０６（ｅｓｄ＝６）Å、ｂ＝８．３１８６（ｅｓｄ＝３）Å、ｃ＝１９．５１５３（ｅｓｄ＝７）Å、β＝１１２．７９９０（ｅｓｄ＝１０）°、体積＝２３２８．７４（ｅｓｄ＝１５）Å３は、４．９１２°＜２θ＜１５６．３°で２０σ（Ｉ）を上回る９４４９の反射のＸＹＺ重心の精密化に基づく。マルチスキャン法（ＳＡＤＡＢＳ）を使用して、吸収効果のデータを修正する。最大見かけ透過率に対する最小見かけ透過率の比は、０．５０３である。計算された最小および最大透過係数（結晶サイズに基づく）は、０．１３８および０．６５１である。
【0077】
構造は、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージを使用して、空間群Ｐ１２１１を使用し、Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２の化学式単位についてはＺ＝８を用いて解析および精密化する。５８２変数でのＦ２についての最終的な異方性完全行列最小二乗法による精密化は、観測データではＲ１＝５．５４％に収束し、全てのデータではｗＲ２＝１８．７４％に収束した。適合度は、１．６４１である。最終の差電子密度合成における最大ピークは０．９８８ｅ－／Å３であり、最大孔が－１．５１２ｅ－／Å３であり、ＲＭＳ偏差が０．１０２ｅ－／Å３である。最終モデルに基づき、計算密度は、１．６０９ｇ／ｃｍ３およびＦ（０００）、１１３６ｅ－であった。観測されたフラックパラメータは、０．１１６（ｅｓｄ＝５）であり、立体中心が正しく割り当てられていることを示唆する。単結晶Ｘ線分析の結果は、方法中間体１０、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３、４－ｂ］イソキノリン－３－オンについて上に示した立体化学を確認する。
【0078】
方法中間体１０の代替手順
（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン（１４４．２ｇ；３３９．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４３２５ｍＬ）と混合し、得られた混合物を－１０℃に冷却した。塩化ジルコニウム（ＩＶ）（１５４．０ｇ；６６０．８ｍｍｏｌ）を－１０℃で４回に分けて（各３８．５ｇ）加え、得られた混合物を、２時間撹拌する。水（７２１ｍＬ）および２８％ＮＨ３水溶液（７２１ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加える。水相を分離し、有機相を水（７２１ｍＬ）で洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４（３０６．９グラム）で乾燥し、濾過する。濾液を、５０トル下、５０℃で濃縮し、得られた白色固体を、２０トル下で５０℃で乾燥させて、表題化合物（９１．６ｇ、９５．５％収率、１２４：１ｄｒ）を得る。
（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン（１４４．２ｇ；３３９．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４３２５ｍＬ）と混合し、得られた混合物を－１０℃に冷却した。塩化ジルコニウム（ＩＶ）（１５４．０ｇ；６６０．８ｍｍｏｌ）を－１０℃で４回に分けて（各３８．５ｇ）加え、得られた混合物を、２時間撹拌する。水（７２１ｍＬ）および２８％ＮＨ３水溶液（７２１ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加える。水相を分離し、有機相を水（７２１ｍＬ）で洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４（３０６．９グラム）で乾燥し、濾過する。濾液を、５０トル下、５０℃で濃縮し、得られた白色固体を、２０トル下で５０℃で乾燥させて、表題化合物（９１．６ｇ、９５．５％収率、１２４：１ｄｒ）を得る。
【0079】
方法中間体１１
【化29】
【0080】
方法２、工程ＥおよびＦ：（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン（６．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、室温で２－メチル－３－ブテン－２－オール（９．７５ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．３２ｍＬ；３１．０ｍｍｏｌ）と組み合わせ、得られた白色スラリーを、攪拌しながら１０分にわたって、窒素の表面下スパージで脱気する。３分間脱気を続けながら、トリス－ｏ－トリルホスフィン（７８６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３２ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。ヘッドスペースで窒素を脱気から正圧に切り替え、得られた混合物を、７５℃まで６．０時間加熱する。７５℃で、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および５０重量％ＮａＯＨ（１０．９ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を、７５℃で２．５時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、洗浄液を濾液と組み合わせる。得られた濾液混合物を、減圧下で濃縮する。得られた残留物に、トルエン、水、および水性飽和クエン酸を加える。水相を分離し、トルエンで洗浄する。水相を、５０重量％のＮａＯＨでｐＨ約１３に調整し、ＤＣＭで抽出する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、熱酢酸イソプロピル（６ｍＬ）およびヘプタン（６ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールのいくつかの種結晶を加えて、濃厚なスラリーを得る。４８時間室温で撹拌して冷却しながら、ヘプタン（２４ｍＬ）をゆっくりとスラリーに加える。得られたスラリーを濾過し、集めた固体をヘプタンで洗浄し、６０℃の真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（方法２、化合物１２、５．０ｇ；収率８９％）を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３（ｂｒ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈｚ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２４．２５、２９．５７、１２５．５９、３０．６０、３０．６３、４８．９０、５０．５２、６５．７７、６９．９１、１２２．４８、１２３．２５、１２６．０２、１３１．９５、１３６．５１、１４１．２１、１４１．３９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ２に対する計算値２６２．１８０２、実測値２６２．１７９９。
【0081】
方法中間体１１の代替手順
脱酸素化した２－メチル－３－ブテン－２－オール（１０９．９ｇ、１．３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１８．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリ－ｏ－トリルホスフィン（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を組み合わせ、混合物を１６℃で３０分間撹拌する。混合物に、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン（８０ｇ、２８３．６ｍｍｏｌ）および脱酸素したＴＥＡ（４３ｇ、４２４．９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、５時間加熱還流する。反応混合物を、室温に冷却する。エタノール（４００ｍＬ）および５０重量％ＮａＯＨ水溶液（２２６．８ｇ、２．８ｍｏｌ）を、反応混合物に加える。得られた混合物を、７５℃に加熱し、３時間撹拌する。反応混合物を、室温に冷却し、濾過する。濾液を、８０トル下で、５０℃で濃縮する。トルエン（４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）および飽和水性クエン酸（６４０ｍＬ）を、濃縮残留物に加える。有機相を分離し、水相をトルエン（４００ｍＬ）で洗浄する。５０重量％のＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）を、水相にゆっくりと加える。塩基性化した水性混合物を、酢酸イソプロピル（２×８００）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４（１６０．０ｇ）で乾燥させ、濾過する。濾液を、５０トル下で、５０℃で濃縮し、得られた残留物を、６０℃で、酢酸イソプロピル（３２０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を、３７℃に冷却する。得られたスラリーに、ヘプタン（１０４０ｍＬ）を室温で加える。スラリーを、－１０℃に冷却し、１時間撹拌し、得られた固形物を、濾過により収集する。集めた固形物を、ヘプタン（１６０ｍＬ）で洗浄し、２０トル下で５０℃で乾燥して、表題化合物（６８．６ｇ、９２％収率）を得る。
脱酸素化した２－メチル－３－ブテン－２－オール（１０９．９ｇ、１．３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１８．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリ－ｏ－トリルホスフィン（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を組み合わせ、混合物を１６℃で３０分間撹拌する。混合物に、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン（８０ｇ、２８３．６ｍｍｏｌ）および脱酸素したＴＥＡ（４３ｇ、４２４．９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、５時間加熱還流する。反応混合物を、室温に冷却する。エタノール（４００ｍＬ）および５０重量％ＮａＯＨ水溶液（２２６．８ｇ、２．８ｍｏｌ）を、反応混合物に加える。得られた混合物を、７５℃に加熱し、３時間撹拌する。反応混合物を、室温に冷却し、濾過する。濾液を、８０トル下で、５０℃で濃縮する。トルエン（４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）および飽和水性クエン酸（６４０ｍＬ）を、濃縮残留物に加える。有機相を分離し、水相をトルエン（４００ｍＬ）で洗浄する。５０重量％のＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）を、水相にゆっくりと加える。塩基性化した水性混合物を、酢酸イソプロピル（２×８００）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４（１６０．０ｇ）で乾燥させ、濾過する。濾液を、５０トル下で、５０℃で濃縮し、得られた残留物を、６０℃で、酢酸イソプロピル（３２０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を、３７℃に冷却する。得られたスラリーに、ヘプタン（１０４０ｍＬ）を室温で加える。スラリーを、－１０℃に冷却し、１時間撹拌し、得られた固形物を、濾過により収集する。集めた固形物を、ヘプタン（１６０ｍＬ）で洗浄し、２０トル下で５０℃で乾燥して、表題化合物（６８．６ｇ、９２％収率）を得る。
【0082】
方法中間体１２
【化30】
【0083】
方法２、工程Ｇ：窒素下、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オール（５０ｇ、１９１．３ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ湿重量）およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）をオートクレーブ中で合わせ、窒素でパージし、系を１４５ｐｓｉｇで水素置換する。得られた混合物を、１４５ｐｓｉｇの水素下、室温で４時間撹拌する。反応混合物を、珪藻土の床で濾過し、５０トル下で、５０℃で濃縮する。得られた固形物を、濾過により収集し、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）に室温で１時間懸濁および撹拌する。ヘプタン（２００ｍＬ）を滴下し、得られたスラリーを－１０℃に冷却し、１時間撹拌する。得られた固体を、濾過により収集し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、２０トル下で５０℃で乾燥させて、表題化合物（方法２、化合物１３、４６．２ｇ、９２％収率）を、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；５μ；移動相：ＡＣＮ中の０．１％エタノールアミン；注入量：２μＬ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ；流速：１．５ｍＬ／分）により＞９９％の白色固体として得る。ｔＲ＝４．４３分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１３（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７～１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔｔ、Ｊ＝１０．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２４．３６、２７．４０、２８．８７、２９．６２、２９．６８、４４．７３、４９．１３、５０．５９、６５．７９、６９．１８、１２４．６６、１２５．４４、１２６．２４、１３２．５７、１４１．２０、１４１．２８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ２に対する計算値２６４．１９５８、実測値２６４．１９５６。
【0084】
Ｄ１ ＰＡＭ Ｉ
【化31】
【0085】
方法２、工程Ｈ：２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（１４．７ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（４００ｍＬ）を組み合わせ、４－メチルモルホリン（１７．７ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。得られた混合物を、３０分間撹拌し、２，６－ジクロロフェニル酢酸（２０．８ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で１時間撹拌する。４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オール（２０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）中の２ＣＯ３（１１．５ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）の混合物を混合物に加え、０℃で４時間撹拌する。得られた層を分離し、有機相を、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈する。得られた層を分離し、有機相を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１３３．１ｇ）で乾燥させ、濾過する。濾液を、８０トル下で５０℃で濃縮し、得られた混合物を、酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を、室温に冷却し、ヘプタン（８０ｍＬ）を滴下して加え、得られたスラリーを、１時間撹拌しながら－１０℃に冷却する。得られた固形物を、濾過により集め、ヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄し、２０トル下で５０℃で乾燥させ、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μ；移動相：９：１ヘキサン：ＥｔＯＨ；注入量：２μＬ、カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ；流量：１．０ｍＬ／分）により＞９９％ｅｅの表題化合物（２９．２ｇ、８５％収率）を得る。ｔＲ＝１４．０３。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【0086】
Ｄ１ ＰＡＭ Ｉの追加手順
方法１、工程Ｇ：窒素不活性化反応器に、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（６．３６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（９４ｍＬ）を入れる。混合物を０℃に冷却し、Ｎ－メチルモルホリン（９．０２ｍＬ、８１．７ｍｍｏｌ）を加える。２０分後、２－（２，６－ジクロロフェニル）酢酸（７．４３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で６０分間撹拌し、ＡＣＮ（８１ｍＬ）中でスラリー化した４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オール（９．３６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を加える。得られた混合物を、０℃で２２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で洗浄する。得られた濾液を、減圧下で１５０ｍＬ未満に濃縮する。得られた混合物を、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈し、水／飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３×５０ｍＬ）の１：１混合物で洗浄する。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で約１００ｍＬまで濃縮する。６０℃で約５０ｍＬまで減圧蒸留することにより溶媒を除去し、５０ｍＬの酢酸イソプロピルを加える。蒸留および溶媒交換を、さらに２回以上繰り返す。２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの種結晶（５０ｍｇ）を加え、得られたスラリーを室温で２１時間撹拌し、氷水浴中で２時間にわたって０℃に冷却する。得られた固形物を、濾過により収集する。フィルターケーキをヘプタン／酢酸イソプロピルの１：１混合物（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１２．５ｇ、収率７８％）を白色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）。キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝８．４８分（＜９９％ｅｅ）。
方法１、工程Ｇ：窒素不活性化反応器に、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（６．３６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（９４ｍＬ）を入れる。混合物を０℃に冷却し、Ｎ－メチルモルホリン（９．０２ｍＬ、８１．７ｍｍｏｌ）を加える。２０分後、２－（２，６－ジクロロフェニル）酢酸（７．４３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で６０分間撹拌し、ＡＣＮ（８１ｍＬ）中でスラリー化した４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オール（９．３６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を加える。得られた混合物を、０℃で２２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で洗浄する。得られた濾液を、減圧下で１５０ｍＬ未満に濃縮する。得られた混合物を、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈し、水／飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３×５０ｍＬ）の１：１混合物で洗浄する。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で約１００ｍＬまで濃縮する。６０℃で約５０ｍＬまで減圧蒸留することにより溶媒を除去し、５０ｍＬの酢酸イソプロピルを加える。蒸留および溶媒交換を、さらに２回以上繰り返す。２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの種結晶（５０ｍｇ）を加え、得られたスラリーを室温で２１時間撹拌し、氷水浴中で２時間にわたって０℃に冷却する。得られた固形物を、濾過により収集する。フィルターケーキをヘプタン／酢酸イソプロピルの１：１混合物（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１２．５ｇ、収率７８％）を白色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）。キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝８．４８分（＜９９％ｅｅ）。
【0087】
４－ヒドロキシ安息香酸を用いる共結晶形成の手順Ｄ１ ＰＡＭ Ｉ
Ｄ１ ＰＡＭ Ｉ（１１．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの丸底フラスコ内で、ＴＨＦ（２８．８ｍＬ）中の４－ヒドロキシ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）と混合する。得られた混合物を、全ての材料が溶解するまで、５０℃で加熱する。溶液を、０．４５μｍシリンジフィルターでろ過し、オーバーヘッド攪拌、窒素注入口、熱電対、および添加ポートを備えた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れる。追加のＴＨＦ（４．６ｍＬ）ですすぐことにより、移し替えおよび濾過を完了する。濾過した溶液を、全ての成分が溶解するまで５０℃に加熱し、すぐにヘプタン（１８．４ｍＬ）を加える。共結晶の種結晶（７５ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。追加のヘプタン（４８．３ｍＬ）を、シリンジポンプにより８時間かけて追加する。得られたスラリーを、室温まで冷却し、１２時間撹拌する。得られた固形物を、濾過により収集し、ＴＨＦ：ヘプタンの１：２混合物（２３ｍＬ）およびＴＨＦ／ヘプタンの５：９５混合物（２３ｍＬ）で順次洗浄する。濾過した固体を、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得る（１３．５ｇ、９０％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
Ｄ１ ＰＡＭ Ｉ（１１．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの丸底フラスコ内で、ＴＨＦ（２８．８ｍＬ）中の４－ヒドロキシ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）と混合する。得られた混合物を、全ての材料が溶解するまで、５０℃で加熱する。溶液を、０．４５μｍシリンジフィルターでろ過し、オーバーヘッド攪拌、窒素注入口、熱電対、および添加ポートを備えた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れる。追加のＴＨＦ（４．６ｍＬ）ですすぐことにより、移し替えおよび濾過を完了する。濾過した溶液を、全ての成分が溶解するまで５０℃に加熱し、すぐにヘプタン（１８．４ｍＬ）を加える。共結晶の種結晶（７５ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。追加のヘプタン（４８．３ｍＬ）を、シリンジポンプにより８時間かけて追加する。得られたスラリーを、室温まで冷却し、１２時間撹拌する。得られた固形物を、濾過により収集し、ＴＨＦ：ヘプタンの１：２混合物（２３ｍＬ）およびＴＨＦ／ヘプタンの５：９５混合物（２３ｍＬ）で順次洗浄する。濾過した固体を、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得る（１３．５ｇ、９０％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【0088】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
結晶性固体のＸＲＰＤパターンを、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび４５ｍＡで動作するＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得る。試料を、０．０３°（２θ）の工程サイズおよび０．５秒／工程の走査速度で、ならびに０．６ｍｍの発散スリット、５．２８の固定散乱防止スリット、および９．５ｍｍの検出器スリットを用いて、４～４０°（２θ）で走査する。乾燥粉末をゼロバックグラウンド石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを、周囲温度および相対湿度で収集する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，１８４３－１８４４頁，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度もしくは湿度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±０．２（２θ）のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮に入れる。結晶形態の確認は、特徴的なピーク（°２θの単位で）、典型的にはより顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行われ得る。周囲温度および相対湿度にて収集された結晶形の回折パターンは、°２θの８．８５３および２６．７７４で、ＮＩＳＴ６７５標準ピークに基づき調整する。
結晶性固体のＸＲＰＤパターンを、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび４５ｍＡで動作するＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得る。試料を、０．０３°（２θ）の工程サイズおよび０．５秒／工程の走査速度で、ならびに０．６ｍｍの発散スリット、５．２８の固定散乱防止スリット、および９．５ｍｍの検出器スリットを用いて、４～４０°（２θ）で走査する。乾燥粉末をゼロバックグラウンド石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを、周囲温度および相対湿度で収集する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，１８４３－１８４４頁，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度もしくは湿度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±０．２（２θ）のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮に入れる。結晶形態の確認は、特徴的なピーク（°２θの単位で）、典型的にはより顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行われ得る。周囲温度および相対湿度にて収集された結晶形の回折パターンは、°２θの８．８５３および２６．７７４で、ＮＩＳＴ６７５標準ピークに基づき調整する。
【0089】
Ｄ１ ＰＡＭ Ｉの４－ヒドロキシ安息香酸との結晶性化合物の試料は、ＣｕＫａ線を用いるＸＲＤパターンによって、以下の表２に記載されるような回析ピーク（２θ値）を有するものとして、特に、０．２度の回折角の公差で、１５．０°、１６．１°、および２１．０°からなる群から選択される１つ以上のピークと組み合わせて７．０°でピークを有するものとして特徴付けられる。
【表2】
【手続補正書】
【提出日】2023-09-20
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0089】
Ｄ１ ＰＡＭ Ｉの４－ヒドロキシ安息香酸との結晶性化合物の試料は、ＣｕＫａ線を用いるＸＲＤパターンによって、以下の表２に記載されるような回析ピーク（２θ値）を有するものとして、特に、０．２度の回折角の公差で、１５．０°、１６．１°、および２１．０°からなる群から選択される１つ以上のピークと組み合わせて７．０°でピークを有するものとして特徴付けられる。
項１
以下の式の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）（Ｒ）－２－ブロモフェニルアラニンの還元剤およびヨウ素での逐次処理、およびマイルドな鉱塩基および炭酸アルキルでの引き続く処理で（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得る工程と、
ｉｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンをアリールスルフィン酸ナトリウムおよびアセトアルデヒドで処理して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得る工程と、
ｉｉｉ．）必要に応じて、前記（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを結晶化する工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖ．）（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの遷移金属ハロゲン化物でのピクテ・スペングラー環化により、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得る工程と、
ｖｉ．）必要に応じて、前記（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを結晶化する工程と、
ｖｉｉ．）必要に応じて、前記（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖｉｉｉ．）（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの２－メチル－３－ブテン－２－オールとのヘックカップリングにより、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｉｘ．）必要に応じて、前記（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｘｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘｉｉ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２，６－ジクロロフェニル酢酸と、アミド合成用のカップリング剤および非求核性有機塩基の存在下でカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘｉｉｉ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉｖ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。
項２
以下の式の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）（Ｓ）－（＋）－ベンジルグリシジルエーテルおよび１，３－ジブロモベンゼンを金属塩基で処理して、（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを得る工程と、
ｉｉ．）（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを、有機塩基の存在下で、塩化アリールスルホニルで処理して、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートを得る工程と、
ｉｉｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートの、有機金属塩基の存在下での、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドでの処理、および、トルエンスルホン酸一水和物での引き続く処理により、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン４－メチルベンゼンスルホン酸を得る工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を結晶化する工程と、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を非求核性鉱塩基でフリーベーシングし、その後の脱ベンジル化により、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを得る工程と、
ｖｉ．）［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを２－メチルブト－３－エン－２－オールとヘックカップリングさせて、（Ｅ）－４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－ブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを、水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｉｘ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンおよび非求核性有機塩基の存在下で２，６－ジクロロフェニル酢酸とカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。
項３
化合物（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン。
項４
結晶性である、項３に記載の化合物。
項５
化合物（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン。
項６
結晶性である、項５に記載の化合物。
項７
化合物（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オール。
項８
結晶性である、項７に記載の化合物。
項９
化合物［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネート。
項１０
結晶性である、項９に記載の化合物。
項１１
化合物（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸。
項１２
結晶性である、項１１に記載の化合物。
項１３
化合物［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール。
項１４
結晶性である、項１３に記載の化合物。
項１５
化合物（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オール。
項１６
結晶性である、項１５に記載の化合物。
項１７
項３に記載の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ＨＣＯ２Ｈ、およびアセトアルデヒドで処理することと、
ｉｉ．）必要に応じて、単一のジアステレオマーを結晶化して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得ることと、を含む、方法。
項１８
項５に記載の化合物を調製する方法であって、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンのＺｒＣｌ４でのジアステレオ選択的ピクテ・スペングラー環化により（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得ることを含む、方法。
項１９
達成されるジアステレオマー比が５０：１より大きい、項１８に記載の方法。
項２０
項１１に記載の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネートをｎ－ブチルリチウムと、連続流動条件下および極低温条件下で処理して、［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを得ることと、
ｉｉ．）［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを、連続流動条件下、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理することと、
ｉｉｉ．）キラルスルホンアミド補助剤を、連続流動条件下、ＨＣｌで切断することと、
ｉｖ．）切断された生成物を、無機塩基で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを提供することと、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを、４－トルエンスルホン酸で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－トルエンスルホン酸を得ることと、を含む、方法。
項２１
前記アミド合成用のカップリング剤が、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンである、項２に記載の方法。
項２２
反応が、フロー反応法を用いて実施される、項１、２および１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
項２３
反応が、バッチプロセシング法を用いて実施される、項１、２および１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
【表2】
項１
以下の式の化合物を調製する方法であって、
【化1】
ｉｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンをアリールスルフィン酸ナトリウムおよびアセトアルデヒドで処理して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得る工程と、
ｉｉｉ．）必要に応じて、前記（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを結晶化する工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖ．）（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（アリールスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの遷移金属ハロゲン化物でのピクテ・スペングラー環化により、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得る工程と、
ｖｉ．）必要に応じて、前記（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを結晶化する工程と、
ｖｉｉ．）必要に応じて、前記（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの立体化学を、単結晶Ｘ線分析により検証する工程と、
ｖｉｉｉ．）（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンの２－メチル－３－ブテン－２－オールとのヘックカップリングにより、（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｉｘ．）必要に応じて、前記（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｘｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｘｉｉ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２，６－ジクロロフェニル酢酸と、アミド合成用のカップリング剤および非求核性有機塩基の存在下でカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘｉｉｉ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉｖ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。
項２
以下の式の化合物を調製する方法であって、
【化2】
ｉｉ．）（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－（２，６－ジブロモフェニル）プロパン－２－オールを、有機塩基の存在下で、塩化アリールスルホニルで処理して、［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートを得る工程と、
ｉｉｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］アリールスルホネートの、有機金属塩基の存在下での、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドでの処理、および、トルエンスルホン酸一水和物での引き続く処理により、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン４－メチルベンゼンスルホン酸を得る工程と、
ｉｖ．）必要に応じて、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を結晶化する工程と、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸を非求核性鉱塩基でフリーベーシングし、その後の脱ベンジル化により、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを得る工程と、
ｖｉ．）［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールを２－メチルブト－３－エン－２－オールとヘックカップリングさせて、（Ｅ）－４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－ブト－３－エン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉ．）（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オールを、水素化条件下で還元して、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを得る工程と、
ｖｉｉｉ．）必要に応じて、４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを結晶化する工程と、
ｉｘ．）４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチルブタン－２－オールを、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンおよび非求核性有機塩基の存在下で２，６－ジクロロフェニル酢酸とカップリングさせて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを得る工程と、
ｘ．）必要に応じて、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを結晶化する工程と、
ｘｉ．）２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを、４－ヒドロキシ安息香酸で処理して、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンの４－ヒドロキシ安息香酸との共結晶を得る工程と、を含む、方法。
項３
化合物（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン。
項４
結晶性である、項３に記載の化合物。
項５
化合物（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン。
項６
結晶性である、項５に記載の化合物。
項７
化合物（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オール。
項８
結晶性である、項７に記載の化合物。
項９
化合物［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネート。
項１０
結晶性である、項９に記載の化合物。
項１１
化合物（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－メチルベンゼンスルホン酸。
項１２
結晶性である、項１１に記載の化合物。
項１３
化合物［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール。
項１４
結晶性である、項１３に記載の化合物。
項１５
化合物（Ｅ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルブト－３－エン－２－オール。
項１６
結晶性である、項１５に記載の化合物。
項１７
項３に記載の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ＨＣＯ２Ｈ、およびアセトアルデヒドで処理することと、
ｉｉ．）必要に応じて、単一のジアステレオマーを結晶化して、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを得ることと、を含む、方法。
項１８
項５に記載の化合物を調製する方法であって、（４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（ベンゼンスルホニル）エチル］－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンのＺｒＣｌ４でのジアステレオ選択的ピクテ・スペングラー環化により（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンを得ることを含む、方法。
項１９
達成されるジアステレオマー比が５０：１より大きい、項１８に記載の方法。
項２０
項１１に記載の化合物を調製する方法であって、
ｉ．）［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－（２，６－ジブロモフェニル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネートをｎ－ブチルリチウムと、連続流動条件下および極低温条件下で処理して、［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを得ることと、
ｉｉ．）［２－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］－３－ブロモ－フェニル］リチウムを、連続流動条件下、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理することと、
ｉｉｉ．）キラルスルホンアミド補助剤を、連続流動条件下、ＨＣｌで切断することと、
ｉｖ．）切断された生成物を、無機塩基で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを提供することと、
ｖ．）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを、４－トルエンスルホン酸で処理して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシメチル）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ４－トルエンスルホン酸を得ることと、を含む、方法。
項２１
前記アミド合成用のカップリング剤が、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンである、項２に記載の方法。
項２２
反応が、フロー反応法を用いて実施される、項１、２および１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
項２３
反応が、バッチプロセシング法を用いて実施される、項１、２および１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
【外国語明細書】