特開 2023-180494 ゾニサミド含有口腔内崩壊錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023180494

(43)【公開日】2023-12-21

(54)【発明の名称】ゾニサミド含有口腔内崩壊錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/42 20060101AFI20231214BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20231214BHJP

   A61K 9/36 20060101ALI20231214BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231214BHJP

【ＦＩ】

A61K31/42

A61P25/16

A61K9/36

A61K47/38

【審査請求】未請求

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022093850

(22)【出願日】2022-06-09

(71)【出願人】

【識別番号】720002207

【氏名又は名称】共和薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100118382

【弁理士】

【氏名又は名称】多田 央子

(74)【代理人】

【識別番号】100094477

【弁理士】

【氏名又は名称】神野 直美

(74)【代理人】

【識別番号】100078813

【弁理士】

【氏名又は名称】上代 哲司

(72)【発明者】

【氏名】松山 純一

(72)【発明者】

【氏名】成田 香菜

(72)【発明者】

【氏名】西川 耀

(72)【発明者】

【氏名】谷口 史恭

(72)【発明者】

【氏名】新垣 宏樹

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD29

4C076DD38

4C076DD67T

4C076EE16

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE38

4C076FF06

4C076FF52

4C076GG12

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC68

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA09

4C086ZA02

(57)【要約】

【課題】ゾニサミドの不快味が効果的に抑制されていると共に、先発医薬品であるトレリーフＯＤ錠と類似のゾニサミド溶出性を有するゾニサミド含有口腔内崩壊錠を提供する。
【解決手段】錠剤全量に対して１．１～６質量％のエチルセルロースを含むゾニサミド含有造粒物を含む口腔内崩壊錠。この造粒物中には、ゾニサミドとエチルセルロースが混合状態で含まれていることが好ましく、このような造粒物は、高速撹拌造粒法で製造することができる。また、ゾニサミド含有造粒物は、粉末状態の添加物と共に打錠してなるものであることが好ましい。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

錠剤全量に対して１．１～６質量％のエチルセルロースを含むゾニサミド含有造粒物を含む口腔内崩壊錠。

【請求項2】

上記のゾニサミド含有造粒物中に、ゾニサミドとエチルセルロースが混合状態で含まれている、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項3】

上記のゾニサミド含有造粒物が高速撹拌造粒法で製造されたものである、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項4】

上記のゾニサミド含有造粒物と粉末状態の添加物を含む、請求項１～３の何れかに記載の口腔内崩壊錠。

【請求項5】

ゾニサミドを含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、ゾニサミドと、錠剤全量に対して１．１～６質量％のエチルセルロースを含む混合物を造粒して造粒物を得る工程と、この造粒物を単独で又は添加物と混合して打錠する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法。

【請求項6】

上記造粒を高速撹拌造粒法で行う、請求項５に記載の製造方法。

【請求項7】

上記のゾニサミド含有造粒物を粉末状態の添加物と混合して打錠する、請求項５又は６に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ゾニサミドを含有する口腔内崩壊錠に関する。

【背景技術】

【0002】

ゾニサミド（１，２-ベンズイソキザゾール-３-イルメタンスルフォンアミド）は、パーキンソン病の治療薬の有効成分であり、下記構造式で表される化合物である。

【化1】

【0003】

ゾニサミドを含有する口腔内崩壊錠として、トレリーフ（登録商標）ＯＤ錠２５ｍｇ、５０ｍｇ（大日本住友製薬株式会社）が臨床で使用されている。トレリーフＯＤ錠２５ｍｇは、添加物として、Ｄ-マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、タルク、軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤であり、トレリーフＯＤ錠５０ｍｇは、これらに加えて黄色三二酸化鉄を含有する錠剤である（非特許文献１）。

【0004】

ゾニサミドは苦みを有するため、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）とするためには、苦みをマスキングする必要がある。
例えば、特許文献１は、ゾニサミドを含む第１顆粒と添加物を含む第２顆粒を含む混合物を打錠して得られる錠剤であって、第１顆粒が、ゾニサミド、流動化剤、及び担体を含み、流動層造粒装置を用いてゾニサミドと流動化剤の混合物に担体を被覆したものであって、見かけ比重と円形度を特定範囲に調整したものであり、第２顆粒が、糖、糖アルコール、及び／又はアミノ酸であって特定範囲の平均粒径を有するものと、吸水時膨張率が一定以下である崩壊剤と、一定以下の含有量の水溶性結合剤を含むものである錠剤を開示している。特許文献１は、このような錠剤にすることで、ゾニサミドの苦みを抑制でき、高い硬度を長時間にわたり維持しつつ、口腔内崩壊性を向上させることができ、含量均一性も改善されることを教えている。

【0005】

ここで、後発医薬品が製造承認を受けるためには、先発医薬品と生物学的に同等であることが求められる。不快味を有する薬物の味をマスキングすると、一般に、錠剤からのその薬物の溶出性が低下するため、マスキング方法によっては、薬物の溶出性が先発医薬品と類似でなくなる場合があり、その場合、後発医薬品として製造承認されないものになってしまう。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特許第５６８０８９８号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】トレリーフＯＤ錠 添付文書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、ゾニサミドの不快味がマスキングされていると共に、先発医薬品であるトレリーフＯＤ錠と類似のゾニサミド溶出性を有するゾニサミド含有口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
（１） ゾニサミドを含む造粒物をそのまま、又は添加物と共に打錠して得られる口腔内崩壊錠において、ゾニサミド含有造粒物に、錠剤全量に対して１．１～６質量％のエチルセルロースを配合することにより、ゾニサミドの苦みを効果的にマスキングすることができ、またゾニサミドの溶出性が先発医薬品であるトレリーフＯＤ錠と類似したものとなる。
（２） 上記（１）の口腔内崩壊錠において、ゾニサミド含有造粒物を、ゾニサミドをエチルセルロースで被覆したものではなく、ゾニサミドとエチルセルロースが混合した状態の造粒物にしても、溶出性の低下が抑えられる。

【0010】

本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の〔１〕～〔７〕を提供する。
〔１〕 錠剤全量に対して１．１～６質量％のエチルセルロースを含むゾニサミド含有造粒物を含む口腔内崩壊錠。
〔２〕 上記のゾニサミド含有造粒物中に、ゾニサミドとエチルセルロースが混合状態で含まれている、〔１〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕 上記のゾニサミド含有造粒物が高速撹拌造粒法で製造されたものである、〔１〕又は〔２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕 上記のゾニサミド含有造粒物と粉末状態の添加物を含む、〔１〕～〔３〕の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕 ゾニサミドを含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、ゾニサミドと、錠剤全量に対して１．１～６質量％のエチルセルロースを含む混合物を造粒して造粒物を得る工程と、この造粒物を単独で又は添加物と混合して打錠する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法。
〔６〕 上記造粒を高速撹拌造粒法で行う、〔５〕に記載の製造方法。
〔７〕 上記のゾニサミド含有造粒物を粉末状態の添加物と混合して打錠する、〔５〕又は〔６〕に記載の製造方法。

【発明の効果】

【0011】

前述した通り、ゾニサミドは苦みを有するため、それを含有する錠剤を口腔内崩壊錠とするには、何らかの手段で苦みをマスキングする必要がある。一般に、マスキング処理をすると有効成分の錠剤からの溶出性が低下する。一方、後発医薬品を製造するには先発医薬品と生物学的に同等であることが求められるところ、マスキング方法によっては、溶出性が先発医薬品と大きく異なるものになる場合がある。この点、本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤製造に用いるゾニサミド含有造粒物に、エチルセルロースを、錠剤全量に対して１．１～６質量％の含有量になるように配合していることにより、ゾニサミドの苦みが十分に低減されていると共に、ゾニサミドの溶出性が先発医薬品であるトレリーフＯＤ錠と類似したものとなる。従って、後発医薬品として開発するに当たり、溶出性の点で問題が生じることはない。

【0012】

また、ゾニサミド含有造粒物を、ゾニサミドを含む核をエチルセルロースで被覆した造粒物ではなく、ゾニサミドとエチルセルロースが混合した状態の造粒物にする場合は、低コストで造粒できる造粒法を採用することができる。
即ち、不快味を呈する薬物の味マスキングは、薬物へのマスキング基剤の被覆が容易な流動層造粒により行うのが主流である。流動層造粒は、造粒に時間がかかり、また溶媒使用量が多いため、錠剤の製造コストが高くなる。このため、造粒時間が短くて済み、しかも溶媒使用量が少ない造粒法、例えば高速撹拌造粒法を用いたいという要望がある。しかし、高速撹拌造粒法などでは、薬物がマスキング基材中に練りこまれながら造粒されるため、マスキング効果は得られるが、通常は、薬物の溶出性が大きく低下する。このため、溶出性が先発医薬品と類似でなくなる恐れがある。
本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミドとエチルセルロースが混合した状態のゾニサミド含有造粒物としても、エチルセルロースを、錠剤全量に対して１．１～６質量％の含有量になるように配合していることにより、ゾニサミドの溶出性が良好である。このため、高速撹拌造粒法などで造粒することで製造コストを抑えながら、ゾニサミドの溶出性低下を回避することができる。

【0013】

また、ゾニサミドを含む造粒物と添加物とを混合して打錠するとき、添加物を粉末状態で混合する場合は、特許文献１のように２種類の顆粒を使用する場合に比べて、低コストで製造できるものとなる。本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド含有造粒物に、エチルセルロースを、錠剤全量に対して１．１～６質量％の含有量になるように配合していることにより、ゾニサミド含有造粒物と混合する添加物を顆粒状にしなくても、ゾニサミドの溶出性を先発医薬品に類似したものとすることができる。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】実施例１の錠剤、及びトレリーフＯＤ錠２５ｍｇの苦みの官能評価結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0015】

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤全量に対して１．１～６質量％のエチルセルロースを含むゾニサミド含有造粒物を含む口腔内崩壊錠である。換言すれば、本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤全量に対して１．１～６質量％のエチルセルロースとゾニサミドを含む造粒物を打錠するか、又はこの造粒物を添加物と共に打錠することにより得られる口腔内崩壊錠である。打錠により、口腔内崩壊錠中の造粒物は、打錠前とは異なる形状となっている。

【0016】

本発明の口腔内崩壊錠の１錠当たりのゾニサミドの含有量は、１０～１００ｍｇ、中でも２５～５０ｍｇ、中でも２５ｍｇ又は５０ｍｇとすることができる。

【0017】

エチルセルロースの含有量は、錠剤の全量に対して、１．１質量％以上であり、１．２質量％以上、又は１．３質量％以上とすることもできる。エチルセルロースの含有量は、錠剤の全量に対して、６質量％以下であり、５．８質量％以下、５．６質量％以下、又は５．５質量％以下とすることもできる。この範囲であれば、ゾニサミドの苦みを十分にマスキングできると共に、先発製剤であるトレリーフＯＤ錠と溶出性が類似したものとなる。

【0018】

ゾニサミド含有造粒物の粒度は、篩分け法で測定した際、微粉（１００μｍ以下）が２０％以下であることが好ましい。また、上記のゾニサミド含有造粒物のサイズは、打錠前のサイズである。

【0019】

造粒物は、ゾニサミドを含む核をエチルセルロースで被覆したものであってもよく、ゾニサミドとエチルセルロースが混合状態で含まれるものであってよい。混合状態で含まれる場合は、均一又は略均一な混合状態で含まれるものであってよい。中でも、ゾニサミドとエチルセルロースが混合状態で含まれるもの、特に均一又は略均一な混合状態で含まれるものであることが好ましい。これにより、より低コストで造粒できる造粒方法を使用することができる。

【0020】

即ち、ゾニサミド含有造粒物は、流動層造粒法、高速撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法などの湿式造粒法、圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法などの乾式造粒法で製造することができるが、ゾニサミドとエチルセルロースが、均一又は略均一に混合された造粒物を製造する場合は、高速撹拌造粒法などの方法で造粒することができる。これらの方法は、汎用の流動層造粒法と異なり、造粒時間が短かく、造粒に必要な溶媒量が少ないため、低コストで行える点で好ましい。

【0021】

ゾニサミド含有造粒物は、ゾニサミドとエチルセルロースだけを造粒したものであってもよいが、ゾニサミド及びエチルセルロースの他に、賦形剤、エチルセルロース以外の結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、粘稠剤、吸着化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、発泡剤、消泡剤などの添加物を含むことができる。
添加物は、１種又は２種以上を使用できる。

【0022】

賦形剤としては、エリスリトール、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプン（小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン）、イソマル水和物(ISOMALT)、カオリン、還元パラチノース、キシリトール、Ｌ－グルタミン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸処理結晶セルロース、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、β-シクロデキストリン、水酸化アルミニウムゲル、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ゼラチン、Ｄ－ソルビトール、タルク、中鎖脂肪酸トリグリセリド、沈降炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、トレハロース水和物、乳糖水和物、白糖、白糖・デンプン球状顆粒、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコール、マクロゴール（マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、マルチトール、Ｄ－マンニトール、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物などが挙げられる。

【0023】

エチルセルロース以外の結合剤としては、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプン（小麦デンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ゼラチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、マクロゴール（マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥなど）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー(アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ)、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロースカルシウム、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、セタノール、セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、ペクチン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、メタクリル酸コポリマー（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ）、メチルセルロースなどが挙げられる。

【0024】

崩壊剤としては、デンプン（小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ケイ酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

【0025】

滑沢剤としては、タルク、モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン(内服用)、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム）、ｄｌ－ロイシンなどが挙げられる。

【0026】

流動化剤としては、ケイ酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

【0027】

光沢化剤としては、カルナウバロウ、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、サラシミツロウ、精製セラックなどが挙げられる。

【0028】

安定化剤としては、メグルミン、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、キシリトール、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、Ｄ－マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、酒石酸、無水クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール（マクロゴール４００、マクロゴール４０００など）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム水和物、ＤＬ－アラニン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アルギニン、塩化ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、キサンタンガム、グリシン、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トコフェロール、乳酸、濃グリセリン、ブチルヒドロキシアニソール、フマル酸、プロピレングリコール、没食子酸プロピル、ポリソルベート８０、無水リン酸一水素ナトリウムなどが挙げられる。

【0029】

抗酸化剤としては、無水クエン酸、クエン酸水和物、大豆レシチン、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。

【0030】

乳化剤としては、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆レシチン、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。

【0031】

界面活性剤としては、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、ラウロマクロゴール、マクロゴール（マクロゴール４００など）、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコールなどが挙げられる。

【0032】

可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆レシチン、メグルミン、Ｄ－マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール（マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アルギニン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、濃グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、β－シクロデキストリン、グリセリン、ダイズ油、トリアセチンなどが挙げられる。

【0033】

懸濁化剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール（マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、水酸化ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルボキシビニルポリマー、乾燥水酸化アルミニウムゲル、キサンタンガム、ブチルヒドロキシアニソール、プロピレングリコール、結晶セルロース、アラビアゴム、アラビアゴム末、ヒプロメロース、カンテン末、ポビドン、メチルセルロース、カオリン、カラギーナン、カルメロースナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウムアルミニウムなどが挙げられる。

【0034】

緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ－リンゴ酸、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸、希塩酸などが挙げられる。

【0035】

ｐＨ調整剤としては、Ｌ－グルタミン、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸、クエン酸水和物、酒石酸、ＤＬ－リンゴ酸、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、希塩酸、水酸化ナトリウム、メグルミン、コハク酸、アンモニア水などが挙げられる。

【0036】

粘稠剤としては、グァーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、プロピレングリコール、ヒプロメロース、カラギーナン、カルメロースナトリウム、濃グリセリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カロブビーンンガム、α-シクロデキストリン、ローカストビーンガムなどが挙げられる。

【0037】

吸着化剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カオリン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウムなどが挙げられる。

【0038】

着色剤としては、酸化チタン、インジゴカルミン、黄色三二酸化鉄、カルミン、黒酸化鉄、三二酸化鉄、合成食用色素（食用青色1号、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号など）、天然食用色素などが挙げられる。

【0039】

矯味剤としては、エリスリトール、キシリトール、精製白糖、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、アスパルテーム、カカオ末、還元麦芽糖水アメ、還元水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、Ｌ－グルタミン酸、コハク酸、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、酒石酸、スクラロース、ステビア抽出精製物、ハッカ油、無水クエン酸、ｌ－メントール、ＤＬ－リンゴ酸などが挙げられる。

【0040】

甘味剤としては、キシリトール、精製白糖、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、アスパルテーム、還元麦芽糖水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、スクラロース、ステビア抽出精製物、マルチトール、アセスルファムカリウム、タウマチン(ソーマチン)などが挙げられる。

【0041】

香料としては、ハッカ油、ｌ－メントール、バニリンなどが挙げられる。

【0042】

保存剤又は防腐剤としては、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチルなど）などが挙げられる。

【0043】

発泡剤としては、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）などが挙げられる。

【0044】

消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン（内服用）などが挙げられる。

【0045】

本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミド含有造粒物をそれ単独で打錠して得たものであってもよく、或いはゾニサミド含有造粒物を添加物と共に打錠して得たものであってもよい。添加物は、ゾニサミド含有造粒物について例示したものが挙げられ、１種又は２種以上を使用できる。エチルセルロースは、ゾニサミド含有造粒物と混合する添加物（後末添加する添加物）中に含まれていてもよく、含まれていなくてもよい。
また、後末添加する添加物は、粉末であってもよく、一部又は全部が造粒物であってもよい。造粒するとその分コスト高になるため、後末添加する添加物は粉末状態で使用するのが好ましい。粉末状態の添加物は、打錠後は塊状になるが、本明細書では、造粒物状態で打錠する場合と区別する意味で、「錠剤中に粉末状態で含まれる」と表現する。

【0046】

本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊性が十分得られる限り、フィルムコーティング錠のようなコーティング錠であってもよい。コーティング剤としては、水溶性のものを使用でき、例えば、キサンタンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、グァーガム、アカシアガム、タマリンドガム、タラガム、アラビアゴム、カルナウバロウ、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、デキストラン、デキストリン、プルラン、キチン、キトサン、ガラクトマンナン、カゼイン、ゼラチン、水溶性プルランエーテル（プルランメチルエーテル、プルランエチルエーテル、プルランプロピルエーテルなど）、水溶性プルランエステル（プルランアセテート、プルランブチレートなど）、寒天、ビニル樹脂（ポビドン、コポリビドン、酢酸ポリビニル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなど）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレングリコール、マクロゴール、グリチルリチン酸、糖類（白糖、果糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、シクロデキストリンなど）、糖アルコール（マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなど）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プロピレングリコール、濃グリセリン、グリセリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、トリアセチン、タルク、酸化チタン、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。
コーティング剤は、１種又は２種以上を使用できる。

【0047】

コーティング層には可塑剤などの添加物を配合することができる。
可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン（グリセリン三酢酸）のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング層には、１種又は２種以上の添加物を配合することができる。これらの添加物の具体例はゾニサミド含有造粒物について例示した通りである。

【0048】

また、本発明は、ゾニサミドを含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、ゾニサミドと、錠剤全量に対して１．１～６質量％のエチルセルロースを含む混合物を造粒して造粒物を得る工程と、この造粒物を単独で又は添加物と混合して打錠する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法を提供する。得られる口腔内崩壊錠は、ゾニサミドの溶出性がトレリーフＯＤ錠と類似であり、ゾニサミドの苦みがマスキングされたものである。

【0049】

「ゾニサミドの溶出性がトレリーフＯＤ錠と類似である」ことは、第１８改正日本薬局方の溶出試験の第２法（回転パドル法）で、試験液として同溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、試験液温度３７℃、パドル回転数５０ｒｐｍで実施した場合の、試験開始１０分後及び３０分後の各ゾニサミド溶出率がトレリーフＯＤ錠のゾニサミド溶出率の±１５％以内の範囲にあることをいう。「±１５％以内」は、後発医薬品の製造承認についての生物学的同等性ガイドラインが定める基準である。
比較対象とするトレリーフＯＤ錠は、１錠に被験錠剤と同量のゾニサミドを含むものとする。トレリーフＯＤ錠の１錠中のゾニサミド含有量は２５ｍｇ又は５０ｍｇであるが、被験錠剤の１錠中のゾニサミド含有量がこれ以外の量である場合は、ゾニサミド含有量以外の組成をトレリーフＯＤ錠と同じにした錠剤を比較対象として用いる。
本発明の方法において、錠剤中の成分と含有量、造粒物／粉末の別、造粒物や錠剤の製造方法、造粒物のサイズなどは、本発明の口腔内崩壊錠について説明した通りである。

【実施例0050】

以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）口腔内崩壊錠の製造
実施例１
ゾニサミド６２．５０ｇ、Ｄ－マンニトール２５４．００ｇ（グラニュトールＳ、フロイント産業）、エチルセルロース６．５０ｇ（エトセル・スタンダード７ＦＰ、ダウ・ケミカル）、及びスクラロース２．５０ｇ（スクラロース（Ｐ）、三栄源エフ・エフ・アイ）を高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサーＦＳ－２、アーステクニカ）に入れて、混合した。その後、エタノール３７．５０ｇを投入し造粒した。造粒品を流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ－ＬＡＢＯ、フロイント産業）に入れ乾燥させた。乾燥品を０．８ｍｍのスクリーンを用いた粉砕機（パワーミルＰ－０４Ｓ、ダルトン）で整粒し、ゾニサミド含有造粒物とした。
ゾニサミド含有造粒物２８６．４４ｇ、結晶セルロース７５．２４ｇ（セオラスＵＦ－７１１、旭化成）、トウモロコシデンプン４４．００ｇ（日食コーンスターチ、日本食品化工）、クロスポビドン１３．２ｇ（コリドンＣＬ－ＳＦ、ＢＡＳＦジャパン）、クロスカルメロースナトリウム１３．２０ｇ（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、Ｄｕ Ｐｏｎｔ）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業）、及びステアリン酸マグネシウム３．５２ｇ（ステアリン酸マグネシウム植物性、大平化学産業）を袋混合した。混合品についてロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ２４、菊水製作所）を用いて、錠剤重量が２００ｍｇ、錠剤厚みが３．２ｍｍになるように打錠し、錠剤全量に対して１．３質量％のエチルセルロースを含むゾニサミド含有造粒物を含む口腔内崩壊錠を得た。

【0051】

実施例２～７、比較例１～５
実施例１においてゾニサミド含有造粒物中のエチルセルロースの量を錠剤全量に対して１．３～５．５質量％に変え、これに伴い他成分の配合量を変えた他は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を製造した。

【0052】

実施例１～７、比較例１～５のゾニサミド含有造粒物の組成（造粒物中の濃度）を表1に示し、実施例１～７、比較例１～５の口腔内崩壊錠の組成（口腔内崩壊錠中の濃度）を表２に示す。

【0053】

【表1】

【0054】

【表2】

【0055】

（２）溶出性の評価
実施例１～７、比較例１～５の各錠剤、及びトレリーフＯＤ錠２５ｍｇについて、溶出試験を行った。溶出試験は、第１８改正日本薬局方の溶出試験の第２法（回転パドル法）に従い、試験液は、同溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、操作条件は、試験液温度３７℃、パドル回転数５０ｒｐｍで実施した（ＮＴＲ-６１００Ａ、富山産業株式会社）。試験開始１０分後、及び３０分後にサンプリングした溶出液について、高速液体クロマトグラフィーによりゾニサミドの溶出量を定量し、錠剤中の全量に対する溶出率を算出した。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔ Ｓｕｓｔａｉｎ Ｓｗｉｆｔ Ｃ１８
カラム温度：３０℃
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸溶液／アセトニトリル／メタノール混液（１６：５：４）
移動相の流量：ゾニサミドの保持時間が約３分になるように調整（０．９ｍＬ/分）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）

溶出試験は、各例１回ずつ行い、溶出率の平均値を求めた（ｎ＝２～６）。

【0056】

結果を、表１に併せて示す。
トレリーフＯＤ錠２５ｍｇの１０分後溶出率は５７％、３０分後溶出率は９１％であるから、被験錠剤の１０分後溶出率が４２～７２％の範囲、かつ３０分後溶出率が７６～１０６％の範囲であるとき（±１５％の範囲）、トレリーフＯＤ錠２５ｍｇと類似である。
試験開始１０分後及び３０分後のゾニサミドの溶出率は、造粒部に含まれるエチルセルロースの量が、錠剤全量に対して１．３～５．５質量％の範囲にあるとき、トレリーフＯＤ錠と類似であった。

【0057】

（２）苦みの官能評価
実施例１の錠剤、及びトレリーフＯＤ錠２５ｍｇを、１０名の訓練されたパネルが口に含んで噛まずに崩壊させた後、吐き出し、口内の残留物が全てなくなるように速やかに水ですすいだ。錠剤崩壊直後の味、及び口内を水ですすいだ後の後味を１０段階で評価した。点数は、全く苦くない場合を０点、とても苦い場合を１０点として、その間を等分して１点～９点とし、平均値を求めた。同じパネルが、実施例１の錠剤及びトレリーフＯＤ錠の両方を、それぞれの錠剤の味が完全に消失するまでの間隔をあけて評価した。
結果を、図１に示す。苦みに関して、実施例１の錠剤はトレリーフＯＤ錠と有意差がなかった。

【産業上の利用可能性】

【0058】

本発明の口腔内崩壊錠は、ゾニサミドの苦みが効果的にマスキングされていると共に、ゾニサミドの溶出性が先発医薬品と同等であるため、後発医薬品として好適なものである。

【図1】