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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023181218
(43)【公開日】2023-12-21
(54)【発明の名称】持続放出ミドドリン塩酸塩組成物及び使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/165 20060101AFI20231214BHJP
A61P 9/02 20060101ALI20231214BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20231214BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231214BHJP
A61K 9/24 20060101ALI20231214BHJP
A61K 9/52 20060101ALI20231214BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20231214BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20231214BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20231214BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231214BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20231214BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20231214BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20231214BHJP
【ＦＩ】
A61K31/165
A61P9/02
A61P9/06
A61P43/00 111
A61K9/24
A61K9/52
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/10
A61K47/44
A61K47/14
A61K31/137
【審査請求】有
【請求項の数】23
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023173876
(22)【出願日】2023-10-05
(62)【分割の表示】P 2020534971の分割
【原出願日】2018-12-21
(31)【優先権主張番号】62/609,842
(32)【優先日】2017-12-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/618,374
(32)【優先日】2018-01-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】519114742
【氏名又は名称】ゼナメッド コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ダンディカー，ヨゲシュ
(72)【発明者】
【氏名】パンシャル，モーリク キリットクマール
(72)【発明者】
【氏名】ユー，ジャオ
(57)【要約】
【課題】持続放出ミドドリン塩酸塩組成物及びその使用方法等に関する。
【解決手段】本開示は、それを必要とするヒト対象に投与可能な、ミドドリン、その薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、１日１回又は２回投与可能な、起立性低血圧を治療するための医薬組成物を提供する。
【選択図】図１
【解決手段】本開示は、それを必要とするヒト対象に投与可能な、ミドドリン、その薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、１日１回又は２回投与可能な、起立性低血圧を治療するための医薬組成物を提供する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬組成物であって、
活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む第１の放出部分；及び
前記活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む第２の放出部分
を含み、
ここでインビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、（ｉ）比較的急速である第１の放出、及び（ｉｉ）前記インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約１０時間後に放出速度における第２の増加を伴わない、第２の放出を含み、
ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
医薬組成物。
活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む第１の放出部分；及び
前記活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む第２の放出部分
を含み、
ここでインビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、（ｉ）比較的急速である第１の放出、及び（ｉｉ）前記インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約１０時間後に放出速度における第２の増加を伴わない、第２の放出を含み、
ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
医薬組成物。
【請求項2】
前記第２の放出が、定常的であるか又は前記第１の放出よりも遅い、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記第２の放出が、前記インビトロ溶解試験の開始の約２～約４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
医薬組成物であって、
活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む第１の放出部分；及び
前記活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む第２の放出部分
を含み、
ここでインビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、（ｉ）比較的急速である第１の放出、（ｉｉ）前記インビトロ溶解試験の開始の約２時間～約４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加を含む第２の放出、及び（ｉｉｉ）前記インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約８時間後に生じる放出速度における第３の増加を含む第３の放出を含み、
ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
医薬組成物。
活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む第１の放出部分；及び
前記活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む第２の放出部分
を含み、
ここでインビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、（ｉ）比較的急速である第１の放出、（ｉｉ）前記インビトロ溶解試験の開始の約２時間～約４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加を含む第２の放出、及び（ｉｉｉ）前記インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約８時間後に生じる放出速度における第３の増加を含む第３の放出を含み、
ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
医薬組成物。
【請求項5】
放出速度における前記第２の増加が、前記インビトロ溶解試験の開始の約２～約４時間後に生じる、請求項３又は請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
放出速度における前記第３の増加が、前記インビトロ溶解試験の開始の少なくとも６時間後に生じる、請求項４又は請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
約１．５ｍｇ～約４５ｍｇの活性薬剤及び賦形剤を含む前記第１の放出部分であって、活性薬剤が第１の放出部分の総重量の約２％～約４０％の量で存在する前記第１の放出部分；並びに約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの活性薬剤で及び速度制御剤を含む前記第２の放出部分あって、活性薬剤が第２の放出部分の総重量の約２％～約２０％の量で存在する第２の放出部分、を含み、且つ前記第２の放出部分における活性薬剤の量と速度制御剤の比が、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）であり、ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミド
ドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、且つ前記活性薬剤の総量が約５ｍｇ～約１５０ｍｇである、医薬組成物。
ドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、且つ前記活性薬剤の総量が約５ｍｇ～約１５０ｍｇである、医薬組成物。
【請求項8】
インビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、（ｉ）比較的急速である第１の放出、及び（ｉｉ）定常であるか又は前記第１の放出よりも遅く、前記インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約１０時間後に第２の増加を伴わない第２の放出を有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
インビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、（ｉ）比較的急速である第１の放出、（ｉｉ）前記インビトロ溶解試験の開始の約２時間～約４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加を含む第２の放出、及び（ｉｉｉ）前記インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約８時間後に生じる放出速度における第３の増加を含む第３の放出を有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記第１の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記医薬組成物の対象への投与後の約１時間以内に放出され；且つ前記第２の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記組成物の前記対象への投与の約１時間後から前記組成物の対象への投与の最大約１６時間後の間の期間にわたり放出される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記活性薬剤が、ミドドリン又はミドドリンの薬学的に許容される塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記第１の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記インビトロ溶解試験の開始後約４５分以内に放出される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記第１の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記インビトロ溶解試験の開始後約３０分以内に放出される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記インビトロ溶解試験が、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間又は４～１２時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を用いて実施された、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記第２の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記インビトロ溶解試験の開始後、１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、又は８時間以内に放出される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
約１．５ｍｇ～約４５ｍｇの活性薬剤が、前記組成物の対象への投与後の約１時間以内に放出され、且つ約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの活性薬剤が、前記組成物の対象への投与の約１時間後から約１６時間後までに放出される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記第１の放出部分が、約１．５ｍｇ～約４５ｍｇの活性薬剤及び賦形剤を含み、ここで前記活性薬剤が、前記第１の放出部分の総重量の約２％～約４０％の量で存在し；且つ
前記第２の放出部分が、約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの活性薬剤及び速度制御剤を含み
、ここで前記活性薬剤が、前記第２の放出部分の総重量の約２％～約２０％の量で存在し、且つ前記第２の放出部分における活性薬剤の前記量と速度制御剤の前記量の比が、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記第２の放出部分が、約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの活性薬剤及び速度制御剤を含み
、ここで前記活性薬剤が、前記第２の放出部分の総重量の約２％～約２０％の量で存在し、且つ前記第２の放出部分における活性薬剤の前記量と速度制御剤の前記量の比が、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約２０％がインビトロ溶解試験の開始後約１時間以内に放出され、且つ前記組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約８０％が約１２時間以内に放出される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記医薬組成物における前記活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）が、前記インビトロ溶解試験の開始後約１時間以内に放出される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記医薬組成物における前記活性薬剤の総量の少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）が、前記インビトロ溶解試験の開始後約１５時間、約１４時間、約１３時間、約１２時間、約１１時間、約１０時間、約９時間、又は約８時間以内に放出される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記活性薬剤が、約７．５ｍｇ～約１２０ｍｇの総量で存在する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記活性薬剤が、約１５ｍｇ～約１００ｍｇの総量で存在する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記活性薬剤が、約２０ｍｇ～約３５ｍｇの総量で存在する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
第２の放出段階中の前記活性薬剤の前記インビトロ放出速度が、第１の放出段階中に放出された前記活性薬剤の前記インビトロ放出速度と比べてより遅い、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
錠剤、カプセル剤、口内崩壊錠、咀嚼錠、頬側貼付剤、舌下錠、経口懸濁剤、経口懸濁剤用の散剤、又は経口懸濁剤用の多微粒子の形態である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
速度制御剤をさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記速度制御剤が、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）、任意に約１：５～約１：１５（ｗ／ｗ）の、前記組成物の前記第２の放出部分における前記活性薬剤と前記速度制御剤の重量比で存在する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記速度制御剤が、水溶性賦形剤、水不溶性賦形剤、水透過性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記速度制御剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサン及びその誘導体、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル分散液、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルローストリアセテート、メタクリル酸共重合体、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリ（メチルメタク
リレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、蜜蝋、カルナウバロウ、パラフィンワックス、微結晶ワックス、オゾケライト、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセロールモノオレート、ベヘン酸グリセリル、セチルエステル類、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、硬化植物油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
リレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、蜜蝋、カルナウバロウ、パラフィンワックス、微結晶ワックス、オゾケライト、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセロールモノオレート、ベヘン酸グリセリル、セチルエステル類、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、硬化植物油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記速度制御剤が、ポリマーである、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
前記速度制御剤が、ヒプロメロース；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）；ポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポビドン；キサンタンガム；グアーガム；キトサン；キトサン誘導体；カルボマー；カラギーナン；カルボキシメチルセルロース；アルギン酸ナトリウム；ポリ糖化グリセリド；ポリエチレングリコール；ポリ酢酸ビニル分散液；酢酸セルロース；酢酸セルロース酪酸塩；酢酸フタル酸セルロース；セルローストリアセテート；メタクリル酸共重合体；ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル；及びそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項32】
前記速度制御剤が、ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（エチルメタクリレート）；ポリ（メチルアクリレート）；ポリ（イソプロピルアクリレート）；ポリ（イソブチルアクリレート）；ポリ（オクタデシルアクリレート）；エチルセルロース；セルロースプロピオン酸塩；酢酸セルロースプロピオン酸塩；及びそれらの組み合わせから選択される疎水性ポリマーである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項33】
前記速度制御剤が、ワックス；脂肪アルコール；脂肪酸エステル；硬化植物油；及びそれらの組み合わせから選択される非ポリマー剤である、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項34】
前記医薬組成物が、多層錠である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項35】
前記組成物が、第１の放出層と第２の放出層とを含む二層錠である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項36】
前記組成物が、第１の放出層と第１の持続放出層及び第２の持続放出層を含む第２の放出層とを含む三層錠である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項37】
前記医薬組成物が、複数の急速放出ペレット及び複数の持続放出ペレットを含むカプセル剤である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項38】
結合剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、色素、滑沢剤、滑剤、香味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、浸潤剤、緩衝剤、又はそれらの任意の組み合わせの１以上をさらに含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
前記結合剤が、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油（タイプＩ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデ
キストリン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼイン、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
キストリン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼイン、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項40】
前記崩壊剤が、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、粉末化セルロース、グリシン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８又は３９に記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記滑剤が、デンプン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロクサマー、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
前記活性薬剤が、約１．５ｍｇ～約４５ｍｇの量で前記第１の放出部分に存在し、且つ約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの量で前記第２の放出部分に存在する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
前記第１の放出部分が約４．５～約１８ｍｇのミドドリン塩酸塩を含み、且つ前記第２の放出部分が、約１０．５～約４２ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項45】
前記医薬組成物の対象への投与により、（ｉ）約１時間以内に少なくとも約１２ｎｇ／ｍｌに至る比較的急速なピーク血漿濃度のデスグリミドドリン、及び（ｉｉ）少なくとも約８時間又は少なくとも約１０時間にわたる少なくとも約７ｎｇ／ｍｌ又は少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度のデスグリミドドリンがもたらされる、請求項１～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項46】
多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤であって、第１の放出部分と第２の放出部分とを含み、ここで
前記第１の放出及び前記第２の放出部分の各々が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含み；且つ
前記第１の放出部分が、前記活性薬剤を約１．５ｍｇ～４５ｍｇの範囲の量で含み；前記第２の放出部分が、前記活性薬剤を約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの範囲の量で含み；且つ
インビトロ溶解試験において、前記第１の放出部分が、約１時間以内に、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の総量の少なくとも約２０％～約４０％ ｗ／ｗを放出し、且つ前記第２の放出部分が、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の残存総量を、前記第１の放出部分の放出速度よりも遅い速度で放出する、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
前記第１の放出及び前記第２の放出部分の各々が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含み；且つ
前記第１の放出部分が、前記活性薬剤を約１．５ｍｇ～４５ｍｇの範囲の量で含み；前記第２の放出部分が、前記活性薬剤を約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの範囲の量で含み；且つ
インビトロ溶解試験において、前記第１の放出部分が、約１時間以内に、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の総量の少なくとも約２０％～約４０％ ｗ／ｗを放出し、且つ前記第２の放出部分が、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の残存総量を、前記第１の放出部分の放出速度よりも遅い速度で放出する、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項47】
二層錠又は三層錠を含む、請求項３４又は４６に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項48】
医薬組成物における前記活性薬剤の総量の実質的にすべてが、前記インビトロ溶解試験の開始後約１６時間、約１５時間、約１４時間、約１３時間、約１２時間、約１１時間、又は約１０時間以内に放出される、請求項４６又は４７に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項49】
前記第２の放出部分が、速度制御剤を含む、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項50】
前記第２の放出部分における活性薬剤の量と前記速度制御剤の量の比が、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）、任意に約１：５～約１：１５（ｗ／ｗ）の比である、請求項４９に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項51】
前記速度制御剤が、水溶性賦形剤、水不溶性賦形剤、水透過性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４９又は５０に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項52】
前記速度制御剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサン及びその誘導体、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル分散液、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルローストリアセテート、メタクリル酸共重合体、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、蜜蝋、カルナウバロウ、パラフィンワックス、微結晶ワックス、オゾケライト、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセロールモノオレート、ベヘン酸グリセリル、セチルエステル類、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、硬化植物油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項53】
前記速度制御剤が、ポリマーである、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項54】
前記速度制御剤が、ヒプロメロース；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）；ポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポビドン；キサンタンガム；グアーガム；キトサン；キトサン誘導体；カルボマー；カラギーナン；カルボキシメチルセルロース；アルギン酸ナトリウム；ポリ糖化グリセリド；ポリエチレングリコール；ポリ酢酸ビニル分散液；酢酸セルロース；酢酸セルロース酪酸塩；酢酸フタル酸セルロース；セルローストリアセテート；メタクリル酸共重合体；ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル；及びそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーである、請求項５３に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項55】
前記速度制御剤が、ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（エチルメタクリレート）；ポリ（メチルアクリレート）；ポリ（イソプロピルアクリレート）；ポリ（イソブチルアクリレート）；ポリ（オクタデシルアクリレート）；エチルセルロース；セルロースプロ
ピオン酸塩；酢酸セルロースプロピオン酸塩；及びそれらの組み合わせから選択される疎水性ポリマーである、請求項５３に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
ピオン酸塩；酢酸セルロースプロピオン酸塩；及びそれらの組み合わせから選択される疎水性ポリマーである、請求項５３に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項56】
前記速度制御剤が、ワックス；脂肪アルコール；脂肪酸エステル；硬化植物油；及びそれらの組み合わせから選択される非ポリマー剤である、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項57】
前記第１の放出部分が、約４．５～約１８ｍｇのミドドリン塩酸塩を含み、且つ前記第２の放出部分が、約１０．５～約４２ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む、請求項４６～５６のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項58】
前記インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約１０時間後にインビトロ溶解放出速度における第２の増加が存在しない、請求項４６～５７のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項59】
前記活性薬剤が、前記組成物における前記活性薬剤の総重量の約２０％～約４０％の量で前記第１の放出部分に存在し、且つ前記活性薬剤が、前記組成物における前記活性薬剤の総重量の約６０～約８０％の量で前記第２の放出部分に存在する、請求項４６～５８のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項60】
前記第１の放出部分が急速放出層を含み、且つ前記第２の放出部分が１以上の持続放出層を含む、請求項４６～５９のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項61】
前記組成物が、２つより多いか又は３つの薬物含有層を含有しない、請求項４６～５９のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項62】
フィルムコーティングを含む、請求項１～６１のいずれか一項に記載の医薬組成物又は多層錠。
【請求項63】
前記第１の放出部分が、複数の急速放出ペレットを含み、且つ前記第２の放出部分が、複数の持続放出ペレットを含む、請求項４６～５９のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項64】
前記第１の放出部分が、約４ｍｇのミドドリン塩酸塩を含み、且つ前記第２の放出部分が、約１６ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む、請求項４６に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項65】
前記第２の放出部分が、親水性ポリマー及び非ポリマー剤を含む速度制御剤をさらに含む、請求項６４に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項66】
前記速度制御剤が、メタクリル酸共重合体及び脂肪酸エステルを含む、請求項６５に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項67】
前記速度制御剤が、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体（１：１）及びベヘン酸グリセリルを含む、請求項６５に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
【請求項68】
対象における起立性低血圧又は体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）を治療するための方法であって、請求項１～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項69】
前記医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤が、１日１回又は２回投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤が、１日１回投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項71】
前記対象が、自律神経障害、体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）、逆行性射精若しくは射精の他の障害、ブラッドベリ―・エッグルストン症候群、シャイ・ドレーガー症候群、糖尿病、又はパーキンソン病を患う、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
前記対象が、自律神経不全症に起因する起立性低血圧を患う、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
前記対象が、ブラッドベリ―・エッグルストン症候群、シャイ・ドレーガー症候群、糖尿病、又はパーキンソン病を患う、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
前記対象が、パーキンソン病を患う、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
請求項１～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤の単回用量が、２．５ｍｇ、５ｍｇ、又は１０ｍｇの３つの即時放出錠における活性薬剤の総量よりも約１０％～７０％多い活性薬剤を含む、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
前記医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤の前記単回用量が、２．５ｍｇ、５ｍｇ、又は１０ｍｇの３つの即時放出錠における活性薬剤の総量よりも約４０％多い活性薬剤を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
前記医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤の前記単回用量が、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇの前記活性薬剤を含む、請求項７５又は７６に記載の方法。
【請求項78】
同じ活性薬剤又は異なる活性薬剤を含む、第１の製剤及び第２の製剤を含むキットであって、前記第１の製剤が請求項１～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は多層錠を含む、キット。
【請求項79】
前記第２の製剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含む即時放出製剤であり、ここで前記活性薬剤が、約２．５ｍｇ～約２０ｍｇの量で存在し、且つ前記第２の製剤の患者への投与の約１時間以内に前記活性薬剤の実質的にすべてを放出するように製剤化される、請求項７８に記載のキット。
【請求項80】
前記第２の製剤が、第２の活性薬剤をさらに含む、請求項７８又は７９に記載のキット。
【請求項81】
前記第２の活性薬剤が、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、オクトレオチド、デスグリミドドリン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項８０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願との相互参照
［0001］ 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１７年１２月２２日に出願の米国仮特許出願第６２／６０９，８４２号および２０１８年１月１７日に出願の米国仮特許出願第６２／６１８，３７４号に対する優先権を主張する。
［0001］ 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１７年１２月２２日に出願の米国仮特許出願第６２／６０９，８４２号および２０１８年１月１７日に出願の米国仮特許出願第６２／６１８，３７４号に対する優先権を主張する。
【0002】
［0002］ 本開示は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、その活性代謝物デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせの医薬組成物、それらの製造方法およびそれを必要とする患者においてそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
［0003］ 起立性低血圧（体位性低血圧）は、突然立ち上がる、または伸びをするときにヒトの血圧低下を引き起こす。この低血圧症は、主に下肢での重力誘発性の血液の貯留によって引き起こされ、次いで静脈の戻りが損なわれ、その結果、心拍出量の減少およびそれに続く動脈圧の低下をもたらす。
【0004】
［0004］ ミドドリン塩酸塩（ミドドリンＨＣｌとも呼ばれる）は末梢選択的α－１－アドレナリン作動性アゴニストであり、起立性低血圧の治療が適応症である。ミドドリン塩酸塩は、体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）の患者にも処方され得る。
【0005】
［0005］ ミドドリン塩酸塩は、化学名（±）－２－アミノ－Ｎ－［２－（２，５－ジメトキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アセトアミド一塩酸塩であり、以下に示す構造式を有する。
【化1】
【0006】
［0006］ 現在米国内では、ミドドリン塩酸塩は、即放性錠剤としてのみ入手可能であり、３つの強度、２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇで入手可能である。米国ＦＤＡは、１日３回、１０ｍｇまでのミドドリン塩酸塩の投与を推奨している。錠剤は、約４時間間隔で、例えば、朝の起床時、昼、および午後遅くに、服用される。ミドドリン塩酸塩は、仰臥位血圧の著しい上昇を引き起こす可能性がある。睡眠中の仰臥位高血圧の可能性を低下させるために、ＦＤＡは、最後の用量を午後６時より前に投与すること、およびとにかく就寝の４時間より前に投与することを推奨している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
[0007] ミドドリンＨＣｌは、経口投与時、急速に吸収され、その活性代謝物デスグリミドドリンに変換するプロドラッグである。（デスグリミドドリンとして測定された）ミドドリンの絶対生物学的利用率は、経口錠剤において９３％である。デスグリミドドリンの生物学的利用率は、食物による影響を受けない。薬物動態学的試験は、２．５ｍｇ、５
ｍｇ、及び１０ｍｇの単回用量のミドドリンＨＣｌにおける線形動力学を示している。さらに、ミドドリンＨＣｌがｐＨ非依存性の溶解度を有し、胃腸管全体を通じて吸収されることが見出されている。ミドドリンＨＣｌは、その高い水溶性及び高い透過性に起因し、ＢＣＳクラスＩ薬物として分類される。
ｍｇ、及び１０ｍｇの単回用量のミドドリンＨＣｌにおける線形動力学を示している。さらに、ミドドリンＨＣｌがｐＨ非依存性の溶解度を有し、胃腸管全体を通じて吸収されることが見出されている。ミドドリンＨＣｌは、その高い水溶性及び高い透過性に起因し、ＢＣＳクラスＩ薬物として分類される。
【課題を解決するための手段】
【0008】
概要
[0008] 本開示の特定の態様は、組成物における活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）の範囲で活性薬剤を含む第１の放出部分；及び組成物における活性薬剤の総量の約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）の範囲で活性薬剤を含む第２の放出部分を含む医薬組成物に関し、ここでインビトロ溶解試験によって測定される活性薬剤のインビトロ放出速度は、（ｉ）比較的急速である第１の放出と（ｉｉ）インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約１０時間後に放出速度における第２の増加を伴わない第２の放出とを含み、ここで活性薬剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の放出は、定常であるか又は第１の放出よりも遅い。いくつかの実施形態では、第２の放出は、インビトロ溶解試験の開始の約２～約４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加を含む。いくつかの実施形態では、放出速度における第２の増加は、インビトロ溶解試験の開始の２時間～４．５時間後に生じる。好ましい実施形態では、インビトロ溶解試験条件は、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）に従う。
[0008] 本開示の特定の態様は、組成物における活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）の範囲で活性薬剤を含む第１の放出部分；及び組成物における活性薬剤の総量の約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）の範囲で活性薬剤を含む第２の放出部分を含む医薬組成物に関し、ここでインビトロ溶解試験によって測定される活性薬剤のインビトロ放出速度は、（ｉ）比較的急速である第１の放出と（ｉｉ）インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約１０時間後に放出速度における第２の増加を伴わない第２の放出とを含み、ここで活性薬剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の放出は、定常であるか又は第１の放出よりも遅い。いくつかの実施形態では、第２の放出は、インビトロ溶解試験の開始の約２～約４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加を含む。いくつかの実施形態では、放出速度における第２の増加は、インビトロ溶解試験の開始の２時間～４．５時間後に生じる。好ましい実施形態では、インビトロ溶解試験条件は、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）に従う。
【0009】
[0009] 本開示の他の態様は、組成物における活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）の範囲で活性薬剤を含む第１の放出部分；及び組成物における活性薬剤の総量の約６０％～約８０％（ｗ／ｗ）の範囲で活性薬剤を含む第２の放出部分を含む医薬組成物に関し、ここでインビトロ溶解試験によって測定される活性薬剤のインビトロ放出速度は、（ｉ）比較的急速である第１の放出と、（ｉｉ）インビトロ溶解試験の開始の約２時間～約４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加を含む第２の放出と、（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約８時間後に生じる放出速度における第３の増加を含む第３の放出と、を含み、ここで活性薬剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、放出速度における第２の増加は、インビトロ溶解試験の開始の約２～約４時間後に生じる。いくつかの実施形態では、放出速度における第２の増加は、インビトロ溶解試験の開始の２～４．５時間又は２～４時間後に生じる。いくつかの実施形態では、放出速度における第３の増加は、インビトロ溶解試験の開始から少なくとも６時間後に生じる。
【0010】
[0010] 本開示の別の態様は、約１．５ｍｇ～約４５ｍｇの活性薬剤であって、第１の放出部分の総重量の約２％～約４０％の量で存在する活性薬剤及び賦形剤を含む第１の放出部分、並びに約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの活性薬剤であって、第２の放出部分の総重量の約２％～約２０％の量で存在する活性薬剤及び速度制御剤を含む第２の放出部分、を含み、且つ速度制御剤の量に対する第２の放出部分における活性薬剤の量が、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）の比であり、ここで活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、医薬組成物を対象にする。
【0011】
［0011］ 一部の実施形態では、医薬組成物は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、または
それらの任意の組み合わせから選択される活性薬剤を合計で約５ｍｇ～約１５０ｍｇ含む。一部の実施形態では、活性薬剤は、ミドドリンまたはミドドリンの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、活性薬剤、例えば、ミドドリンまたはミドドリンの薬学的に許容される塩は、合計で約７．５ｍｇ～約１２０ｍｇ存在する。一部の実施形態では、活性薬剤は、医薬組成物中の活性薬剤の総量は、少なくとも１５ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ～５０ｍｇ、約１８ｍｇ～約４５ｍｇ、または約２０ｍｇ～約３０ｍｇ）である。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤または懸濁剤である。
それらの任意の組み合わせから選択される活性薬剤を合計で約５ｍｇ～約１５０ｍｇ含む。一部の実施形態では、活性薬剤は、ミドドリンまたはミドドリンの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、活性薬剤、例えば、ミドドリンまたはミドドリンの薬学的に許容される塩は、合計で約７．５ｍｇ～約１２０ｍｇ存在する。一部の実施形態では、活性薬剤は、医薬組成物中の活性薬剤の総量は、少なくとも１５ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ～５０ｍｇ、約１８ｍｇ～約４５ｍｇ、または約２０ｍｇ～約３０ｍｇ）である。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤または懸濁剤である。
【0012】
［0012］ 一部の実施形態では、活性薬剤、例えば、ミドドリン又はその薬学的に許容される塩は、第１の放出部分中に、約１．５ｍｇ～約４５ｍｇ（例えば、約４．５ｍｇ～約１８ｍｇ、または約５ｍｇ）の量で存在し、第２の放出部分中に約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇ（例えば、約１０．５ｍｇ～約４２ｍｇ、または約１５ｍｇ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の放出部分は、複数層の錠剤の層または多粒子（例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体又はミニタブレット）のカプセル剤又は懸濁剤の形態である。
【0013】
[0013] いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験によって測定される活性薬剤のインビトロ放出速度は、（ｉ）比較的急速である第１の放出と、（ｉｉ）定常であるか又は第１の放出よりも遅く、インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約１０時間後に第２の増加を伴わない第２の放出とを有する。いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験の開始の５時間～１０時間後に放出速度における第２の増加が存在しない。
【0014】
[0014] いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験によって測定される活性薬剤のインビトロ放出速度は、（ｉ）比較的急速である第１の放出と、（ｉｉ）インビトロ溶解試験の開始の約２時間～約４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加を含み、インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約１０時間後に第２の増加を伴わない第２の放出とを有する。いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験の開始の２時間～４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加が存在し、インビトロ溶解試験の開始の５時間～１０時間後に放出速度における第２の増加が存在しない。
【0015】
[0015] いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験によって測定される活性薬剤のインビトロ放出速度は、（ｉ）比較的急速である第１の放出と、（ｉｉ）インビトロ溶解試験の開始の約２時間～約４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加を含む第２の放出と、（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約８時間後に生じる放出速度における第３の増加を含む第３の放出とを有する。いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験の開始の２時間～４．５時間後に生じる放出速度における第２の増加が存在し、インビトロ溶解試験の開始の５時間～８時間後に生じる放出速度における第３の増加が存在する。
【0016】
[0016] いくつかの実施形態では、第１の放出部分における活性薬剤の実質的にすべてが、インビトロ溶解試験の開始後約４５分以内に放出される。いくつかの実施形態では、第１の放出部分における活性薬剤の実質的にすべてが、インビトロ溶解試験の開始後約３０分以内に放出される。いくつかの実施形態では、第２の放出部分における活性薬剤の実質的にすべてが、インビトロ溶解試験の開始後、１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、又は８時間以内に放出される。いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験は、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間（又は４～１２時間）、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を用いて実施される。
【0017】
[0017] いくつかの実施形態では、組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約２０％がインビトロ溶解試験の開始後約１時間以内に放出され、組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約８０％が約１２時間以内に放出される。いくつかの実施形態では、第１の放出は、インビトロ溶解試験の開始後約１時間以内の、医薬組成物における活性薬剤の総量の約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、又は約３０％～約４０％（例えば、２０～４０％、２０～３５％、２０～３０％、２５～４０％、２５～３５％、又は３０～４０％）（ｗ／ｗ）の放出によって特徴づけられ、第２の放出は、第１段階の放出速度よりも遅い、医薬組成物における活性薬剤の残りの総量の放出速度によって特徴づけられ、ここで医薬組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約９５％が、インビトロ溶解試験の開始後約１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、又は８時間以内に放出される。
【0018】
[0018] いくつかの実施形態では、医薬組成物における活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（ｗ／ｗ）が、インビトロ溶解試験の開始後約１時間以内に放出される。いくつかの実施形態では、医薬組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）が、インビトロ溶解試験の開始後、約１６時間、約１５時間、約１４時間、約１３時間、約１２時間、約１１時間、約１０時間、約９時間又は約８時間以内に放出される。
【0019】
[0019] いくつかの実施形態では、第２の放出段階における活性薬剤のインビトロ放出速度は、第１段階中に放出される活性薬剤のインビトロ放出速度と比べてより遅い。いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験の開始の５時間～１０時間後に生じるインビトロ溶解放出速度における第２の増加が存在しない。いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験の開始の２時間～４．５時間後に生じるインビトロ溶解放出速度における第２の増加が存在する。
【0020】
[0020] いくつかの実施形態では、第１の放出部分における活性薬剤の実質的にすべてが、医薬組成物の対象への投与後の約１時間以内に放出され；第２の放出部分における活性薬剤の実質的にすべてが、組成物の対象への投与から約１時間後から、組成物の対象への投与後、約１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、又は８時間経過するまでの期間にわたり放出される。
【0021】
[0021] いくつかの実施形態では、約ｌ５ｍｇの持続放出(extended release)組成物の対象への投与により、（ｉ）少なくとも約１２ｎｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも１２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１３ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも１４ｎｇ／ｍｌ）に至る比較的急速なピーク血漿濃度のデスグリミドドリン、及び（ｉｉ）少なくとも約７ｎｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも８ｎｇ／ｍｌ、少なくとも９ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ）の血漿濃度のデスグリミドドリンが少なくとも８時間又は少なくとも１０時間、もたらされる。約７．５ｍｇの持続放出組成物の対象への投与により、上に示されたピーク血漿濃度の約半分、即ち少なくとも約６ｎｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも６．５ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも７ｎｇ／ｍｌ）がもたらされることが予想される。同様に、約３０ｍｇの持続放出組成物の対象への投与により、上に示されたピーク血漿濃度の約２倍、即ち少なくとも約２４ｎｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも２４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２６ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも２８ｎｇ／ｍｌ）がもたらされることが予想される。
【0022】
[0022] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、口内崩壊錠、咀嚼錠、頬側貼付剤、舌下錠、経口懸濁剤、経口懸濁剤用の散剤、又は経口懸濁剤用の多微粒子の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、多層錠（例えば二層錠又は三層錠）の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤の形態であ
る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、懸濁剤、例えば、液体媒体中の多微粒子（例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット）の形態である。
る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、懸濁剤、例えば、液体媒体中の多微粒子（例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット）の形態である。
【0023】
[0023] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、速度制御剤を含む。いくつかの実施形態では、速度制御剤は、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）、任意に、１：２～１：２０（ｗ／ｗ）、１：３～１：１５（ｗ／ｗ）、１：５～１：２０（ｗ／ｗ）、又は１：５～１：１５（ｗ／ｗ）の、速度制御剤に対する組成物の第２の放出部分における活性薬剤の重量比で存在する。いくつかの実施形態では、速度制御剤は、水溶性賦形剤、水不溶性賦形剤、水透過性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、色素、滑沢剤、滑剤、香味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、浸潤剤、緩衝剤、又はそれらの任意の組み合わせの１以上をさらに含む。
【0024】
[0024] いくつかの実施形態では、本明細書における第１の放出部分は、急速放出部分、例えば即時放出又は持続放出部分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書における第２の放出部分は、持続放出を含む。
【0025】
[0025] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、多層錠、例えば、急速放出（例えば即時放出）層を含む第１の放出部分と持続放出層を含む第２の放出部分とを含む二層錠、又は急速放出（例えば即時放出）層を含む第１の放出部分と２つの持続放出層を含む第２の放出部分とを含む三層錠である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、急速放出多微粒子（例えば即時放出ペレット）を含む第１の放出部分と持続放出多微粒子（例えば持続放出ペレット）を含む第２の放出部分とを含むカプセル剤又は懸濁剤である。
【0026】
[0026] いくつかの実施形態では、該部分は、多層錠、例えば二層錠又は三層錠の層である。別の実施形態では、医薬組成物は、第１の放出層（例えば即時放出層）と第２の放出層（例えば持続放出層）とを含む、対象への経口投与用の多層錠である。いくつかの実施形態では、多層錠は、二層錠である。いくつかの実施形態では、多層錠は、２つの持続放出層を含む三層錠である。いくつかの実施形態では、第１の放出層（例えば即時放出層）及び１以上の第２の放出層（例えば持続放出層）は各々、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含む。いくつかの実施形態では、第１の放出層は、活性薬剤を約１．５ｍｇ～４５ｍｇの範囲の量で含み、１以上の第２の放出層は、活性薬剤を約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの範囲の量で含む。いくつかの実施形態では、第１の放出層は、インビトロ溶解試験において、約１時間以内に錠剤中の活性薬剤の総量の約２０％～約４０％（例えば約３０％）ｗ／ｗを放出するように製剤化され；且つ１以上の第２の放出層は、約１時間から、少なくとも約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、又は約１６時間に至る延長された持続時間にわたり、錠剤中の活性薬剤の総量の約６０％～約８０％（例えば約７０％）ｗ／ｗを放出するように製剤化される。いくつかの実施形態では、１以上の第２の放出層中の活性薬剤は、多層錠の対象への投与の約１時間後から放出され、１以上の第２の放出層中の活性薬剤の少なくとも約９５％が、多層錠の対象への投与から約１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、又は８時間に至るまで放出される。
【0027】
[0027] いくつかの実施形態では、多層錠の１以上の第２の放出（例えば持続放出）層又はカプセル剤若しくは懸濁剤の第２の放出（例えば持続放出）多微粒子は、速度制御剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、速度制御剤は、水溶性、水不溶性、水透過性、又は水不透過性賦形剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１以上の持続放出層は、第２の放出層中の活性薬剤の量と第２の放出層中の速度制御剤の量の比が、少なくとも１：１～１：３０（例えば、１：２～１：２０（ｗ／ｗ
）、１：５～１：２０（ｗ／ｗ）、又は１：５～１：１５（ｗ／ｗ））の比を含む。多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤はまた、１以上の充填剤、色素、滑沢剤、滑剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、香味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、浸潤剤、緩衝剤、又はそれらの組み合わせを含み得る。
）、１：５～１：２０（ｗ／ｗ）、又は１：５～１：１５（ｗ／ｗ））の比を含む。多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤はまた、１以上の充填剤、色素、滑沢剤、滑剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、香味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、浸潤剤、緩衝剤、又はそれらの組み合わせを含み得る。
【0028】
[0028] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の放出部分と第２の放出部分とを含む。いくつかの実施形態では、第１の放出部分は、約４ｍｇのミドドリン塩酸塩を含み、第２の放出部分は、約１６ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、第２の放出部分は、親水性ポリマー及び非ポリマー剤を含む速度制御剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、速度制御剤は、メタクリル酸共重合体及び脂肪酸エステルを含む。いくつかの実施形態では、速度制御剤は、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体（１：１）並びにベヘン酸グリセリルを含む。
【0029】
[0029] 本開示のさらなる態様は、対象における起立性低血圧又は体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）を治療するか又はその発生率を低減するための方法であって、本開示の医薬組成物、例えば、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤を投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回又は１日２回投与される。
【0030】
[0030] いくつかの実施形態では、対象に投与される医薬組成物の単回の総一日用量は、１日３回投与される即時放出錠（例えば５ｍｇ錠剤）の総一日用量よりも多い（例えば、１０～４０％、１０～３５％、１０～３０％、１５～４０％、１５～３５％、１５～３０％、又は約２５％多い）。例えば、本明細書に開示される医薬組成物の２０ｍｇ用量が、１日３回投与される１つの５ｍｇ即時放出錠（総一日用量が１５ｍｇ）の代わりに、１日１回投与され得る（総一日用量が２０ｍｇ）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の１０ｍｇ用量が、１日３回投与される１つの２．５ｍｇ即時放出錠（総一日用量が７．５ｍｇ）の代わりに、１日１回投与され得る（総一日用量が１０ｍｇ）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の４０ｍｇ用量が、１日３回投与される１つの１０ｍｇ即時放出錠（総一日用量が３０ｍｇ）の代わりに、１日１回投与され得る（総一日用量が４０ｍｇ）。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ用量は、急速放出部分と持続放出部分とを含む多層錠（例えば二層又は三層錠）である。
【0031】
[0031] いくつかの実施形態では、対象は、起立性低血圧、自律神経障害、体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）、逆行性射精若しくは射精の他の障害、ブラッドベリ―・エッグルストン(Bradbury-Eggleston)症候群、シャイ・ドレーガー症候群、糖尿病、又はパーキンソン病を患う。いくつかの実施形態では、対象は、自律神経不全症に起因する起立性低血圧を患う。
【0032】
[0032] 別の実施形態では、キットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に開示される多微粒子（例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット）及び液体媒体を含み、ここで多微粒子は、液体媒体と組み合わせ、懸濁液を形成し得る。いくつかの実施形態では、キットは、第１の製剤及び第２の製剤を含み、ここで第１の製剤及び第２の製剤は、同じか又は異なり、且つ第１の製剤は、第１の放出部分と第２の放出部分とを含む組成物であり、ここで第１の放出部分と第２の放出部分の双方は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含み；活性薬剤は、第１の放出部分中に約１．５ｍｇ～４５ｍｇの範囲で存在し、活性薬剤は、第２の放出部分中に約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの範囲で存在し；第１の放出部分は、インビトロ溶解試験の開始後約１時間以内に、錠剤中の活性薬剤の総量の約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２５％～約４０
％、約２５％～約３５％、約３０％～約４０％、又は約３０％～３５％ ｗ／ｗを放出するように製剤化され；且つ第２の放出部分は、インビトロ溶解試験の開始の約１時間後から約１６時間後にかけての期間にわたり、錠剤中の活性薬剤の総量の残り（例えば、約６０～８０％、例えば約７０％）を放出するように製剤化される。
％、約２５％～約３５％、約３０％～約４０％、又は約３０％～３５％ ｗ／ｗを放出するように製剤化され；且つ第２の放出部分は、インビトロ溶解試験の開始の約１時間後から約１６時間後にかけての期間にわたり、錠剤中の活性薬剤の総量の残り（例えば、約６０～８０％、例えば約７０％）を放出するように製剤化される。
【0033】
[0033] いくつかの実施形態では、キットの第２の製剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含有する即時放出製剤であり得；ここで活性薬剤は、２．５ｍｇ～２０ｍｇの範囲で存在し、対象への第２の製剤の投与から約１時間以内に活性薬剤の実質的にすべてを放出するように製剤化される。
【図面の簡単な説明】
【0034】
図面の簡単な説明
【図1】[0034]１５ｍｇ、３０ｍｇ、及び４５ｍｇのミドドリンＨＣｌの急速放出／持続放出二層錠製剤における（１２時間にわたって放出される活性薬剤の百分率として示される）インビトロ溶解特性を比較するグラフである。
【図2】[0035]３０ｍｇのミドドリンＨＣｌを含有する急速放出／持続放出二層錠製剤における（１２時間にわたって放出される活性薬剤の量（ｍｇ）として示される）インビトロ溶解特性を図示するグラフである。
【図3】[0036]０、４、及び８時間後の５ｍｇ即時放出錠の投与（即ちＴＩＤレジメン）後のデスグリミドドリン（ミドドリンＨＣｌの活性代謝物）のシミュレートされた２０時間血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）特性を示す。
【図4】[0037]本開示の１５ｍｇ及び２０ｍｇの急速放出／持続放出製剤におけるデスグリミドドリン（ミドドリンＨＣｌの活性代謝物）のシミュレートされた２４時間血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）特性を５ｍｇのＴＩＤ即時放出錠のシミュレートされた血漿特性と比較して示す。
【図5】[0038]本開示の２０ｍｇ製剤におけるシミュレートされた溶解特性（経時的に放出される薬剤パーセントを示す）を示す。
【図6】[0039]１日１回の本開示の２０ｍｇ製剤におけるデスグリミドドリンのシミュレートされた２０時間血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）特性を５ｍｇのＴＩＤ即時放出錠と比較して示す。
【図7】[0040]２０ｍｇのミドドリンＨＣｌを含有する三層錠製剤におけるシミュレートされた経時的な薬物放出特性（％／時間として示される）を示す。
【図8】[0041]２０ｍｇのミドドリンＨＣｌを含有する急速放出／持続放出三層錠製剤における経時的な薬物放出速度（％／時間として示される）を図示するグラフである。
【図9】[0042]実施例１７のミドドリンＨＣｌの２０ｍｇ製剤における溶解特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【0035】
詳細な説明
[0043] 本開示の特定の態様は、活性薬剤の一部分を比較的急速に、例えば投与後の少なくとも最初の１時間以内に対象にまず放出し、活性薬剤の第２の（又は残存）部分を長期間、例えば投与後の最大で約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、若しくは約１６時間の期間にわたって対象に放出する、活性薬剤、例えば、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせ（例えばミドドリンＨＣｌ又はデスグリミドドリン）を含む医薬組成物を対象とする。開示される固有の急速放出／持続放出（ＦＲ＋ＥＲ）製剤は、（ｉ）少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ（例えば少なくとも１４ｎｇ／ｍＬ）の血漿レベルのデスグリミドドリンを１時間以内に供し、且つ（ｉｉ）少なくとも３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ、若
しくは少なくとも１４ｎｇ／ｍＬの血漿レベルのデスグリミドドリンをある期間、例えば単回用量の投与後の約４～約１２時間（例えば、少なくとも８時間）維持することができ、またそれを必要とする対象（例えば起立性低血圧患者）の血圧を、所望されるレベル以内（例えば、収縮期で９０ｍｍＨｇ超及び拡張期で６０ｍｍＨｇ超、例えば約１２０／８０ｍｍＨｇ）に、その日全体を通じて（例えば、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、又は少なくとも１６時間）維持することができる。
[0043] 本開示の特定の態様は、活性薬剤の一部分を比較的急速に、例えば投与後の少なくとも最初の１時間以内に対象にまず放出し、活性薬剤の第２の（又は残存）部分を長期間、例えば投与後の最大で約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、若しくは約１６時間の期間にわたって対象に放出する、活性薬剤、例えば、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせ（例えばミドドリンＨＣｌ又はデスグリミドドリン）を含む医薬組成物を対象とする。開示される固有の急速放出／持続放出（ＦＲ＋ＥＲ）製剤は、（ｉ）少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ（例えば少なくとも１４ｎｇ／ｍＬ）の血漿レベルのデスグリミドドリンを１時間以内に供し、且つ（ｉｉ）少なくとも３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ、若
しくは少なくとも１４ｎｇ／ｍＬの血漿レベルのデスグリミドドリンをある期間、例えば単回用量の投与後の約４～約１２時間（例えば、少なくとも８時間）維持することができ、またそれを必要とする対象（例えば起立性低血圧患者）の血圧を、所望されるレベル以内（例えば、収縮期で９０ｍｍＨｇ超及び拡張期で６０ｍｍＨｇ超、例えば約１２０／８０ｍｍＨｇ）に、その日全体を通じて（例えば、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、又は少なくとも１６時間）維持することができる。
【0036】
[0044] いくつかの実施形態では、本開示は、初期により高用量を送達し、その後に血圧を所望される範囲内でその日全体を通じて維持する持続放出を行う、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせ（例えば、ミドドリンＨＣｌ又はデスグリミドドリン）の改善された製剤を提供する。
【0037】
[0045] １０ｍｇ即時放出錠の経口投与時、ミドドリンの血漿レベルは、約３０分後にピークに達し、次いで低下し、約２５分の半減期を有する一方で、活性代謝物のデスグリミドドリンは、ミドドリンの初期投与後の約１～２時間で第１のピーク血液濃度（例えば約１０ｎｇ／ｍＬ）に達し、約３～４時間の半減期を有する。即時放出錠に関連するミドドリン及びデスグリミドドリンの短い半減期には、その日全体を通じて、デスグリミドドリンの最低有効血液濃度（例えば最低で３ｎｇ／ｍＬ又は７ｎｇ／ｍＬ）を維持するための頻回投与が必要である。
【0038】
[0046] 起立性低血圧を患っている患者は、午前中に、現在利用可能な２．５ｍｇ、５ｍｇ、及び１０ｍｇの即時放出錠（ＴＩＤ）の第１の用量の摂取後であっても、午後及び夜間と比べて一層の不快感を報告している。例えば、４時間の間隔で１日３回投与される５ｍｇ即時放出錠におけるデスグリミドドリン（ミドドリンＨＣｌの活性代謝物）のシミュレートされた血漿特性は、第１の用量が第３の用量と同様の高いデスグリミドドリンのレベルをもたらさないことを示す（図３を参照）。このモデリングアッセイは、デスグリミドドリンレベルが各用量とともに上昇し、第３の用量の投与後に最大濃度に達することを示唆する。しかし、このシミュレートされたデータによると、例えば第１のＩＲ投与後の５ｍｇ即時放出のＴＩＤレジメンに従っている患者において、血漿濃度がデスグリミドドリンの少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬ若しくは約１４ｎｇ／ｍＬのレベルに達していないことが示唆される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される第１の放出／第２の放出製剤は、投与の１時間以内に、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬ又は少なくとも約１４ｎｇ／ｍＬの血漿濃度のデスグリミドドリンをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される第１の放出／第２の放出製剤は、投与後の少なくとも８時間、少なくとも１０時間、又は少なくとも１２時間、デスグリミドドリンの血漿濃度を少なくとも約７ｎｇ／ｍＬ又は少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬで維持する。したがって、本明細書に開示される第１の放出／第２の放出製剤は、現在注目されているＩＲ（ＴＩＤ）製剤よりも改善された特性を提供する。
【0039】
[0047] 短い半減期の結果としての頻回投与（例えば１日３回）に加えて、即時放出製剤に伴う別の課題は、複数回用量の投与が、その日全体を通じて目まい及び／又は意識朦朧などの患者の症状を管理するための長期間にわたる患者の血圧を十分には維持しないという点である。例えば、活性薬剤が各投与時に放出され、その後に除去されるとき、即時放出ミドドリンの複数回用量により、患者の血圧における反復的上昇及び低下が生じ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される第１の放出／第２の放出製剤は、目まい及び／又は意識朦朧などの患者の症状をその日全体を通じて軽減する。
【0040】
[0048] 加えて、即時放出錠の複数回投与（例えば１日３回）は、患者コンプライアン
スが低下させる。即時放出用量の投与の欠如又は遅延の結果、患者の状態の悪化や時として管理不能が生じ得る。本願は、即時放出錠よりも低頻度に、例えば１日１回で投与可能であり、それにより患者コンプライアンスを改善する薬物の製剤を提供する。
スが低下させる。即時放出用量の投与の欠如又は遅延の結果、患者の状態の悪化や時として管理不能が生じ得る。本願は、即時放出錠よりも低頻度に、例えば１日１回で投与可能であり、それにより患者コンプライアンスを改善する薬物の製剤を提供する。
【0041】
定義
［0049］ 本明細書において、以下の単語および句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、一般的に下記に示す意味を有することが意図される。
［0049］ 本明細書において、以下の単語および句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、一般的に下記に示す意味を有することが意図される。
【0042】
［0050］ 本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数への言及を含むことに留意されたい。
【0043】
［0051］ 本明細書において、用語「約」は、およそ±１０％を意味する。用語「約」が数値または範囲と共に使用される場合、それは、示された数値の上下に境界を広げることによって、その値または範囲を変化させる。一般に、用語「約」は、本明細書では、異なる変動値（例えば、±３０％、±２０％、±５％、±１％など）が示されていない限り、記載された値より、１０パーセント前後（より高いまたはより低い）、すなわち±１０％の変動値によって数値を変化させるために使用する。
【0044】
［0052］ 本明細書で使用されるとき、「および／または」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上のいずれかおよびすべての可能な組合せを包含し、ならびに代替（「ｏｒ（または）」）で解釈されるときには組合せが欠如していることを指す。
【0045】
［0053］ 用語「活性薬剤」は、生物学的活性物質など、予防的および／または治療的処置に有用な物質を指す。典型的には、活性薬剤は、薬物化合物である有機分子、それらの塩、代謝物などである。本明細書の開示において、用語「活性薬剤」は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、その活性代謝物デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを指すことができる。例えば、活性薬剤は、ミドドリン塩酸塩であることができる。
【0046】
［0054］用語「ミドドリン」は、以下の化学構造を有する化合物を指す。
【化2】
【0047】
［0055］ 本開示の目的のために、別段示さない限り、「ミドドリン」を含む製剤または医薬組成物に言及するとき、当該実施形態は、ミドドリンまたはミドドリンの薬学的に許容される塩、例えばミドドリン塩酸塩（ミドドリンＨＣｌ）を含み得ることを理解されたい。
【0048】
[0056] 用語「デスグリミドドリン」は、以下の化学構造を有するミドドリンの活性代謝物を指す。
【化3】
【0049】
[0057] 本開示の目的として、特に指定されない限り、「デスグリミドドリン」を含む製剤又は医薬組成物を参照するとき、該実施形態がデスグリミドドリン又はデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩を含み得ることは理解されるべきである。
【0050】
[0058] 所与の化合物の用語「薬学的に許容される塩」は、所与の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ生物学的に又はそれ以外では望ましくない塩を指す。「薬学的に許容される塩」として、例えば無機酸を有する塩及び有機酸を有する塩が挙げられる。酸付加塩として本明細書に記載の化合物は、酸性塩の溶液を塩基性化することにより、対応する遊離塩基に形成されてもよい。逆に、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための通常の手順に従い、対応する遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することにより生成されてもよい。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために用いてもよい様々な合成方法を理解するであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製されてもよい。無機酸由来の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸由来の塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸などを含む。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の塩は、例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。有機塩基由来の塩として、限定はされないが、一次、二次及び三次アミンの塩が挙げられる。一実施形態では、ミドドリン又はデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【0051】
[0059] 用語「部分」は、本明細書で用いられるとき、全体又は総計（例えば、全錠剤又は活性薬剤の総量）の部分、百分率、又は占有率を指す。
【0052】
[0060] 用語「実質的にすべて」は、本明細書で用いられるとき、総量の大部分、例えば、総量の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％を指す。
【0053】
[0061] 用語「対象」は、本明細書で用いられるとき、ヒト、例えばヒト患者を指す。
【0054】
[0062] 用語「第１の放出部分」又は「急速放出部分」は、本明細書で用いられるとき、インビトロ溶解試験の開始後、比較的急速に、例えば約１時間以内に内部に含有される活性薬剤を放出する本明細書に開示される医薬組成物の一部分を指す。いくつかの実施形態では、第１の放出部分は、即時放出送達系を含む。
【0055】
[0063] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される急速放出／持続放出組成物についてのインビトロ溶解条件は、インビボ放出条件を模倣するように設計される。好ましい実施形態では、インビトロ溶解試験条件は、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）である。
【0056】
[0064] 用語「即時放出」は、本明細書で用いられるとき、活性薬剤の少なくとも一部が遅延なく医薬組成物又は製剤から放出される送達系を指す。いくつかの実施形態では、活性薬剤の即時放出は、インビトロ溶解試験の開始後約３０分～約１時間以内である。いくつかの実施形態では、活性薬剤の即時放出は、対象への投与後の約１時間以内である。
【0057】
[0065] 用語「第２の放出部分」又は「持続放出部分」は、本明細書で用いられるとき、ある期間にわたり内部に含有される活性薬剤を放出する本明細書に開示される医薬組成物の一部分を指す。いくつかの実施形態では、第２の放出部分は、持続放出送達系を含む。
【0058】
［0066］ 本明細書において、「持続放出」という用語は、それによって活性薬剤が特定の期間（すなわち持続放出期間）にわたって放出されるデリバリーシステムを指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、活性薬剤の少なくとも一部の放出を最大約８時間、最大約１０時間、最大約１２時間、最大約１４時間、最大約１６時間、約１時間～約１６時間、約１時間～約１４時間、約１時間～約１２時間、約１時間～約１０時間、約１～約８時間、インビトロ溶解試験の開始から延ばすことができる。いくつかの実施形態では、活性薬剤の持続放出は、対象への投与後、最大約８時間、最大約１０時間、最大約１２時間、最大約１４時間、最大約１６時間、約１時間～約１６時間、約１時間～約１４時間、約１時間～約１２時間、約１時間～約１０時間、約１～約８時間にわたる。
【0059】
［0067］ 用語「速度制御剤」は、その主な機能が、投与形態からの活性原薬の放出持続時間を変更することである剤を指す。
【0060】
［0068］ 本明細書において「パーセント」または「％」は、他に特定されない限り、重量（ｗ／ｗ）パーセントを指す。
【0061】
［0069］ 本明細書において、「薬物放出パーセント」という用語は、医薬組成物中の活性薬剤の総量と比較して、特定の時間に医薬組成物から放出された活性薬剤の割合（百分率）（ｗ／ｗ％）を指す。例えば、溶出試験で、医薬組成物が１時間で全活性物質の２０重量％、２時間で２８重量％、および３時間で３５重量％を放出する場合、この医薬組成物の薬物放出パーセントは、１時間で２０（ｗ／ｗ）％、２時間で２８（ｗ／ｗ）％、および３時間で３５（ｗ／ｗ）％である。
【0062】
[0070] 用語「放出速度」は、ある期間にわたり医薬組成物から放出される活性薬剤の量を指す。例えば、放出速度は、１時間あたり放出される活性薬剤の量（例えば、ｍｇ／時間）又は１時間あたり放出される活性薬剤の百分率（例えば、％／時間）として報告され得る。放出速度は、インビトロ試験、例えばインビトロ溶解試験、又はインビボ試験により測定され得る。本明細書に記載の通り、薬物放出速度は、インビトロ溶解試験における特定時点に放出される薬物パーセントにおける、先行時点と比べてのおおよその漸増により測定され得る。例えば、医薬組成物の薬物放出パーセントが１時間で２０％（ｗ／ｗ）、２時間で２８％（ｗ／ｗ）、且つ３時間で３５％（ｗ／ｗ）である場合、薬物放出速度は、１時間で２０％／時間、２時間で８％／時間、且つ３時間で７％／時間として説明することができる。
【0063】
[0071] 用語「放出特性」は、特定時点で測定される活性薬剤の量又は百分率を表すインビトロ溶解曲線を指す。或いは、用語「放出特性」はまた、特定時点で測定される活性薬剤血漿濃度を表すインビボ血漿曲線を指し得る。
【0064】
[0072] 用語「増加」は、本明細書で用いられるとき、インビトロ溶解放出特性におけ
るピーク（又はショルダー若しくはプラトー）に対する組成物からの活性薬剤放出速度の増加を指し、及び／又は用語「増加」はまた、インビボ放出特性におけるピーク（又はショルダー若しくはプラトー）に対する活性薬剤血漿濃度の増加を指し得る。上で考察したように、インビトロ溶解試験における活性薬剤放出速度は、溶解試験における特定時点での活性薬剤放出パーセントにおける、先行時点と比べての漸増により、概ね説明することができる。
るピーク（又はショルダー若しくはプラトー）に対する組成物からの活性薬剤放出速度の増加を指し、及び／又は用語「増加」はまた、インビボ放出特性におけるピーク（又はショルダー若しくはプラトー）に対する活性薬剤血漿濃度の増加を指し得る。上で考察したように、インビトロ溶解試験における活性薬剤放出速度は、溶解試験における特定時点での活性薬剤放出パーセントにおける、先行時点と比べての漸増により、概ね説明することができる。
【0065】
[0073] 用語「第２の増加」は、本明細書で用いられるとき、初期放出又は第１の増加後の組成物からの活性薬剤放出速度の増加を指す。いくつかの実施形態では、開示される製剤は、インビトロ溶解試験の開始の５時間後（例えば約５～１０時間後の間）に第２の増加を有しない。
【0066】
[0074] 用語「第３の増加」は、本明細書で用いられるとき、初期放出（又は第１の増加）後及び第２の増加後の組成物からの活性薬剤放出速度の増加を指す。
【0067】
［0075］ 用語「治療」または「治療すること」は、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味し、これには以下が含まれる。
（ｉ）疾患の臨床症状を発症させないことにより、疾患の発生を予防すること、または減少させること、
（ｉｉ）疾患の臨床症状の発症を阻止することにより、疾患を阻害すること、および／または
（ｉｉｉ）疾患の臨床症状を後退させることにより、疾患を軽減すること。
（ｉ）疾患の臨床症状を発症させないことにより、疾患の発生を予防すること、または減少させること、
（ｉｉ）疾患の臨床症状の発症を阻止することにより、疾患を阻害すること、および／または
（ｉｉｉ）疾患の臨床症状を後退させることにより、疾患を軽減すること。
【0068】
［0076］ 「有効量」は、治療しようとする状態に罹患しているかまたは罹患する危険がある対象に化合物を投与したときに、有益な臨床結果が達成され得る化合物または製剤の量である。「有益な臨床結果」は、血圧の上昇、めまいがなくなる、および／または軽い頭痛がなくなるなど、対象における症状の数または重症度の減少のうちの１つ以上を含み得る。
【0069】
[0077] 本明細書で用いられるとき、「多微粒子（multi-particulates）」（「多微粒子(a multi- particulate)」と互換可能に用いられる）は、複数回単位の薬物送達システムを形成する、所望される特徴を示す別々の小型薬剤の単位を指す。多微粒子は、例えば、薬剤粒子、顆粒、ペレット、ビーズ、球、又はミニタブレットの形態であり得る。
【0070】
［0078］ 本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言語で記載されている態様ではいずれも、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載された類似の態様も提供される。本明細書または特許請求の範囲において、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語が使用されている限り、その用語が、特許請求の範囲において遷移語として使用されるときに解釈されるように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と類似の様式で包含的であることが意図されている。
【0071】
［0079］ 本明細書において、用語「任意の」および「任意に」は、その後に記載される状況が発生してもしなくてもよいことを意味し、したがってこの記載は、状況が発生する場合および発生しない場合を含む。
【0072】
［0080］ さらに、用語「または」が使用される限り（例えば、ＡまたはＢ）、この用語は「ＡまたはＢまたはその両方」を意味することが意図される。出願人が「ＡまたはＢのみであり、両方ではない」ことを示すことを意図する場合、「ＡまたはＢのみであり、両
方ではない」という用語が用いられる。したがって、本明細書における「または」という用語の使用は、包括的であり、排他的使用ではない。Ｂｒｙａｎ Ａ．Ｇａｍｅｒ「Ａ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｅｇａｌ Ｕｓａｇｅ ６２４」（第２編、１９９５）を参照されたい。また、本明細書または特許請求の範囲において「内（ｉｎ）」または「内へ（ｉｎｔｏ）」という用語が使用されている限り、「上（ｏｎ）」または「上へ（ｏｎ～）」をさらに意味することを意図している。
方ではない」という用語が用いられる。したがって、本明細書における「または」という用語の使用は、包括的であり、排他的使用ではない。Ｂｒｙａｎ Ａ．Ｇａｍｅｒ「Ａ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｅｇａｌ Ｕｓａｇｅ ６２４」（第２編、１９９５）を参照されたい。また、本明細書または特許請求の範囲において「内（ｉｎ）」または「内へ（ｉｎｔｏ）」という用語が使用されている限り、「上（ｏｎ）」または「上へ（ｏｎ～）」をさらに意味することを意図している。
【0073】
［0081］ さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者であれば、開示がマーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されていることを理解するであろう。当業者には理解されるように、書面による記載を提供することなどのいずれかの目的およびあらゆる目的のために、本明細書に開示されたすべての範囲はまた、いかなるまたはあらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組み合わせも包含する。列挙された範囲はいずれも、同じ範囲を少なくとも２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに細分する範囲も十分に記載し、実施可能にするものとして容易に認識できる。非限定的な例として、本明細書で論じている各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に分類できる。当業者には理解されるように、「最大（ｕｐ ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｔ）」、「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」、「未満（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）」などのすべての用語は、引用された数字を含み、次いで上述の部分範囲に細分することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。例えば、１～３のメンバーを有する群は、１、２、または３個のメンバーを有する群を指す。同様に、１～５のメンバーを有する群は、１、２、３、４、または５のメンバーを有する群を指す、などである。本明細書では、様々な態様および実施形態が開示されているが、他の態様および実施形態は当業者には明らかであろう。
【0074】
医薬組成物
[0082] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、１以上の活性薬剤を含有し得る。活性薬剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。一実施形態では、活性薬剤は、ミドドリン又はその薬学的に許容される塩、例えばミドドリン塩酸塩（ＨＣｌ）である。別の実施形態では、活性薬剤は、デスグリミドドリン又はその薬学的に許容される塩である。
[0082] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、１以上の活性薬剤を含有し得る。活性薬剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。一実施形態では、活性薬剤は、ミドドリン又はその薬学的に許容される塩、例えばミドドリン塩酸塩（ＨＣｌ）である。別の実施形態では、活性薬剤は、デスグリミドドリン又はその薬学的に許容される塩である。
【0075】
[0083] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、限定はされないが、錠剤、カプセル剤、口内崩壊錠、咀嚼錠、頬側貼付剤、舌下錠、経口懸濁剤、又は散剤、顆粒剤、又は経口懸濁剤用の多微粒子であり得る。
【0076】
[0084] いくつかの実施形態では、固有の放出特性を有する本明細書で想定される医薬組成物は、限定はされないが、
１．急速放出層及び持続放出層を含有する二層錠；
２．急速放出層及び２つの持続放出層を含有する三層錠；
３．持続放出コア錠上の急速放出コーティング剤；
４．急速放出錠中に持続放出錠を含む錠剤中錠剤剤形；
５．持続放出コア及び急速放出コーティングを有する圧縮コーティング錠；
６．持続放出コーティング、次いでさらなる急速放出コーティング剤でコーティングされた急速放出コア；
７．持続放出コア及び急速放出コーティングを有する多微粒子（例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット）で充填されたカプセル剤又は多微粒子から圧縮された錠剤；
８．カプセル剤内部に充填されてもよい又は錠剤に圧縮されてもよい、急速放出及び持
続放出多微粒子の混合物；
９．当該技術分野で公知の適切な送達媒体に懸濁されてもよい又は再構成用のサシェ剤に充填されてもよい、急速放出及び持続放出多微粒子の混合物；及び
１０．急速放出剤の層コーティングを有する持続放出浸透圧制御錠剤
を含み得る。
１．急速放出層及び持続放出層を含有する二層錠；
２．急速放出層及び２つの持続放出層を含有する三層錠；
３．持続放出コア錠上の急速放出コーティング剤；
４．急速放出錠中に持続放出錠を含む錠剤中錠剤剤形；
５．持続放出コア及び急速放出コーティングを有する圧縮コーティング錠；
６．持続放出コーティング、次いでさらなる急速放出コーティング剤でコーティングされた急速放出コア；
７．持続放出コア及び急速放出コーティングを有する多微粒子（例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット）で充填されたカプセル剤又は多微粒子から圧縮された錠剤；
８．カプセル剤内部に充填されてもよい又は錠剤に圧縮されてもよい、急速放出及び持
続放出多微粒子の混合物；
９．当該技術分野で公知の適切な送達媒体に懸濁されてもよい又は再構成用のサシェ剤に充填されてもよい、急速放出及び持続放出多微粒子の混合物；及び
１０．急速放出剤の層コーティングを有する持続放出浸透圧制御錠剤
を含み得る。
【0077】
[0085] いくつかの実施形態では、急速放出及び持続放出部分は各々、ミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の急速放出部分は、組成物中のミドドリン塩酸塩の約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２５％～約４０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、又は約３０％～約３５％（例えば、２０～４５％、２０～４０％、２５～４０％、３０～５０％、３０～４０％、又は３０～３５％）（ｗ／ｗ）を含む。本明細書に開示される医薬組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤、懸濁剤、又は多微粒子で充填されたカプセル剤の形態で製剤化され得る。
【0078】
[0086] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、同じ又は異なる賦形剤を含み得る、複数の異なる識別可能な部分を含み得る。一実施形態では、医薬組成物は、急速放出部分及び持続放出部分を含み得る（例えば、ここで急速放出及び持続放出部分は各々、ミドドリン塩酸塩を含む）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、多層組成物、例えば、２以上の薬物含有層を含む多層錠であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、二層錠又は三層錠である。特定の実施形態では、医薬組成物は、急速放出及び持続放出多微粒子で充填されたカプセル剤である。
【0079】
[0087] いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、活性薬剤を約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７．５ｍｇ～約７５ｍｇ、約７．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ～約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ。約１５ｍｇ～約７５ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７５ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５ｍｇ、または約４０ｍｇ～約５０ｍｇ含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５、ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１５０ｍｇの活性薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ミドドリン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、１用量単位（例えば、単一錠剤、カプセル剤または懸濁剤）当たり、総量で約２０ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、１用量単位（例えば、単一錠剤、カプセル剤または懸濁剤）当たり、総量で約１０ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、１用量単位（例えば、単一錠剤、カプセル剤または懸濁剤）当たり、総量で約４０ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む。
【0080】
[0088] いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、急速放出部分及び持続放出部分を含む。いくつかの実施形態では、急速放出部分は、組成物中の活性薬剤の総量の、約１５％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、または約３０％～約３５％の量（ｗ／ｗ）の活性薬剤を含む。別の実施形態では、急速放出部分は、組成物の活性薬剤の総量の、約１５％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約４０％、約４５％、または
約５０％の量（ｗ／ｗ）で活性薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ミドドリン塩酸塩である。
約５０％の量（ｗ／ｗ）で活性薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ミドドリン塩酸塩である。
【0081】
[0089] 別の実施形態では、急速放出部分は、約０．７５ｍｇ～約７５ｍｇ、約１ｍｇ～約６０ｍｇ、約２ｍｇ～約５０ｍｇ、約２．２５ｍｇ～約３６ｍｇ、約３ｍｇ～約１２ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４．５～約１８ｍｇ、約６ｍｇ～約２４ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１０．５ｍｇ、または約１２ｍｇ～約１５ｍｇの範囲の量で活性薬剤を含むことができる。他の実施形態では、急速放出部分は、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２４ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３６ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４８ｍｇ、約５４ｍｇ、または約６７．５ｍｇの活性薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ミドドリン塩酸塩である。
【0082】
[0090] いくつかの実施形態では、持続放出部分は、組成物中の活性薬剤の総量の、約５０％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約５５％～約７０％、約６５％～約７０％、または約６０％～約７０％の量（ｗ／ｗ）の活性薬剤を含む。別の実施形態では、持続放出部分は、組成物の活性薬剤の総量の、約５０％、約５５％、約６５％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、または約８５％の量（ｗ／ｗ）で活性薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ミドドリン塩酸塩である。
【0083】
[0091] 別の実施形態では、持続放出部分は、約２．５ｍｇ～約１２７．５ｍｇ、約３ｍｇ～約１１０ｍｇ、約３．７５～約１０２ｍｇ、約３．７５～約１０２ｍｇ、約５．２５ｍｇ～約８４ｍｇ、約１２ｍｇ～約９６ｍｇ、約１０．５ｍｇ～約８４ｍｇ、約９～約７２ｍｇ、約７ｍｇ～約１４ｍｇ、約１７．５ｍｇ～約２４．５ｍｇ、または約２８ｍｇ～約３５ｍｇの範囲の量で活性薬剤を含む。別の実施形態では、持続放出部分は、活性薬剤を、約２．５、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．６２５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３８ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２ｍｇ、約４８ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６６ｍｇ、約７０ｍｇ、約７２ｍｇ、約８０ｍｇ、約８４ｍｇ、約９６ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２７．５ｍｇ含むことができる。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ミドドリン塩酸塩である。
【0084】
[0092] いくつかの実施形態では、急速放出部分は約３ｍｇ～約９ｍｇのミドドリン塩酸塩を含み、持続放出部分は約９ｍｇ～約２１ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、急速放出部分および持続放出部分は、それぞれ、約５ｍｇおよび約１５ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、急速放出部分および持続放出部分は、それぞれ、約６ｍｇおよび約９ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、急速放出部分および持続放出部分は、それぞれ、約４ｍｇおよび約１６ｍｇのミドドリン塩酸塩を含む。
【0085】
[0093] 本明細書に開示される医薬組成物の持続放出部分は、１以上の速度制御剤を有効量で含み得る。速度制御剤は、例えば、水溶性、水不溶性、水透過性、水不透過性の賦形剤、及びそれらの混合物であり得る。速度制御剤は、ポリマー剤又は非ポリマー剤であり得る。速度制御剤は、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、速度制御剤は、医薬組成物に組み込まれる。一実施形態では、速度制御剤は、持続放出部分に組み込まれる。別の実施形態では、医薬組成物の持続放出部分は、速度制御剤でコーティングされる。
【0086】
[0094] いくつかの実施形態では、速度制御剤は、ヒプロメロース；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）；ポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポビドン；キサンタンガム；グアーガム；キトサン；キトサン誘導体；カルボマー；カラギーナン；カルボキシメチルセルロース；アルギン酸ナトリウム；ポリ糖化(polyglycolized)グリセリド；ポリエチレングリコール；ポリ酢酸ビニル分散液；酢酸セルロース；酢酸セルロース酪酸塩；酢酸フタル酸セルロース；セルローストリアセテート；メタクリル酸共重合体；ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル；及びそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーである。一実施形態では、速度制御剤は、ヒプロメロースである。別の実施形態では、速度制御剤は、ヒプロメロース（例えば、USPヒプロメロース2208）又はMETHOCEL（商標）K4M（COLORCON（登録商標））である。いくつかの実施形態では、速度制御剤は、メタクリル酸共重合体、例えばメタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体（１：１）（例えば、Eudragit L100-55（登録商標））である。いくつかの実施形態では、速度制御剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（例えば、AquaSolve（登録商標）LG）である。
【0087】
[0095] 他の実施形態では、速度制御剤は、ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（エチルメタクリレート）；ポリ（メチルアクリレート）；ポリ（イソプロピルアクリレート）；ポリ（イソブチルアクリレート）；ポリ（オクタデシルアクリレート）；エチルセルロース；セルロースプロピオネート；酢酸セルロースプロピオネート；及びそれらの組み合わせから選択される疎水性ポリマーである。
【0088】
[0096] いくつかの実施形態では、速度制御剤は、ワックス；脂肪アルコール；脂肪酸エステル；硬化植物油；及びそれらの組み合わせから選択される非ポリマー剤である。いくつかの実施形態では、速度制御剤は、ベヘン酸グリセリルである。
【0089】
[0097] いくつかの実施形態では、持続放出部分は、速度制御剤を、持続放出部分における活性薬剤の重量と速度制御剤の重量比で、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）、約１：１～約１：２０（ｗ／ｗ）、約１：２～約１：１５（ｗ／ｗ）、約１：３～約１：１５（ｗ／ｗ）、約１：５～約１：１５（ｗ／ｗ）、又は約１：５～約１：１０（ｗ／ｗ）の比で含み得る。別の実施形態では、持続放出部分は、速度制御剤を、持続放出部分における活性薬剤の重量と速度制御剤の重量比で、約１：５（ｗ／ｗ）、約１：７（ｗ／ｗ）、約１：１０（ｗ／ｗ）、約１：１２（ｗ／ｗ）、約１：１５（ｗ／ｗ）、約１：２０（ｗ／ｗ）、約１：２５（ｗ／ｗ）、又は約１：３０（ｗ／ｗ）の比で含む。
【0090】
[0098] いくつかの実施形態では、持続放出部分は、２以上の速度制御剤の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、持続放出部分は、２つの速度制御剤の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、持続放出部分は、メタクリル酸共重合体及びベヘン酸グリセリルを速度制御剤として含み得る。いくつかの実施形態では、持続放出部分は、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体（１：１）及びベヘン酸グリセリルを速度制御剤として含み得る。
【0091】
[0099] 本明細書に開示される医薬組成物は、１以上の充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊
剤、界面活性剤、色素、滑沢剤、滑剤、香味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、浸潤剤、緩衝剤、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
剤、界面活性剤、色素、滑沢剤、滑剤、香味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、浸潤剤、緩衝剤、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
【0092】
[0100] 結合剤の例として、限定はされないが、アラビアゴム（acacia）、アルギン酸、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油（タイプＩ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼインなど、又はそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、又はポビドンである。
【0093】
[0101] 希釈剤の例として、限定はされないが、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン、スクロース、無水及び二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース末、ケイ化微結晶性セルロース、圧縮性糖、菓子用糖(confectioner’s sugar)、コーンスターチ、アルファ化デンプン、
デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、ラクチトール一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、麦芽糖、中鎖トリグリセリド、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、滅菌トウモロコシ及びそれらの組み合わせが挙げられる。
デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、ラクチトール一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、麦芽糖、中鎖トリグリセリド、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、滅菌トウモロコシ及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【0094】
[0102] 崩壊剤の例として、限定はされないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、粉末化セルロース、グリシン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなど、又はそれらの混合物が挙げられる。
【0095】
[0103] 滑剤の例として、限定はされないが、デンプン、タルク、二酸化ケイ素、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など、又はそれらの混合物が挙げられる。
【0096】
[0104] 滑沢剤の例として、限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロクサマー、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛など、又はそれらの混合物が挙げられる。
【0097】
[0105] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、フィルムコーティングが組成物の放出特性を修飾しないように、フィルムコーティングでさらにコーティングすることができる。組成物をフィルムコーティングするために使用可能な好適な材料として、限定はされないが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、既製のプリミックス、例えば、Opadry（登録商標）（ヒプロメロース、ＰＥＧ）(Colorcon)、Opadry（登録商標）II（ポリビニルアルコール、ＰＥＧ、タルク、及び二酸化チタン）、及びそれらの混合物が挙げられる。
【0098】
[0106] 本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野で公知の幾つもの製造プロセスによって調製され得る。好適な製造プロセスの非限定例として、乾式造粒、湿式造粒、ローラー圧縮、押出成形／球形化、回転造粒(rotary pelletization)、ホットメルト押出成形、流動層造粒、流動層コーティング、圧縮コーティング、粉体コーティングなどが挙げられる。
【0099】
[0107] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、（１）約４ｍｇのミドドリンＨＣｌ；微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウム；黄色酸化鉄又は赤色酸化鉄；タルク；及びステアリン酸マグネシウムを含む急速放出層、並びに（２）約１６ｍｇのミドドリンＨＣｌ；メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体（１：１）又はヒプロメロース酢酸コハク酸塩；ベヘン酸グリセリル；ポビドン；及びステアリン酸マグネシウムを含む持続放出層、を含む。いくつかの実施形態では、急速放出層は、約４ｍｇのミドドリンＨＣｌ、約１３５ｍｇの微結晶性セルロース、約９ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０．７５ｍｇの赤色酸化鉄、約０．７５ｍｇのタルク、及び約０．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、持続放出層は、約１６ｍｇのミドドリンＨＣｌ；約１００～３４０ｍｇのメタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体（１：１）又はヒプロメロース酢酸コハク酸塩；約１０～４０ｍｇのベヘン酸グリセリル；約１０～４０ｍｇのポビドン；及び約０．６～１．８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、持続放出層は、約１６ｍｇのミドドリンＨＣｌ；約２６２ｍｇのメタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体（１：１）；約２０ｍｇのベヘン酸グリセリル；約２０ｍｇのポビドン；及び約１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【0100】
[0108] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、活性薬剤（例えばミドドリン塩酸塩）の、対象への投与後の、最大約１６時間、最大約１５時間、最大約１４時間、最大約１３時間、最大約１２時間、最大約１１時間、最大約１０時間、最大約９時間、又は最大約８時間にわたるインビボ放出を可能にし、（ｉ）活性薬剤の急速放出である第１段階、及び（ｉｉ）活性薬剤の持続放出である第２段階を含むインビトロ溶解試験における放出特性によって特徴づけることができる。いくつかの実施形態では、第２段階の放出は、定常的であるか又は第１の（急速）放出よりも遅い。いくつかの実施形態では、第２段階は、インビトロ溶解試験の開始の約２～約４．５時間後に放出速度における第２の増加を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、インビトロ溶解試験の開始から５時間後に第２の増加を含まない（例えば、第２の増加が５～１０時間の間(between 510 hours)に生じることはない）。いくつかの実施形態では、第２段階は、インビト
ロ溶解試験の開始の少なくとも約６時間後に放出速度における第３の増加を含む。
ロ溶解試験の開始の少なくとも約６時間後に放出速度における第３の増加を含む。
【0101】
[0109] いくつかの実施形態では、第一段階は、インビトロ溶解試験の開始後、約２時間、約９０分、約１時間、約５５分、約５０分、約４５分、約４０分、約３５分、約３０分、約２５分、約２０分、または約１５分で、急速放出部分中の活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）が、実質的に全て、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または全てが放出することによって特徴づけられる。
【0102】
[0110] いくつかの実施形態では、第一段階は、インビトロ溶解試験の開始後、約２時間、約９０分、約１時間、約５５分、約５０分、約４５分、約４０分、約３５分、約３０分、約２５分、約２０分、または約１５分で、組成物中の活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）の総量の約１５％～約５５％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２５％～約４０％、約３０％～約５０％、または約３０％～約４０％（例えば、１５～５５％、２０～５５％、２０～５０％、２０～４５％、２０～４０％、２５～４０％、３０～５０％、または３０～４０％）、が放出する
ことによって特徴づけられる。別の実施形態では、第一段階は、インビトロ溶解試験の開始後、１時間未満、５５分未満、５０分未満、４５分未満、４０分未満、３５分未満、３０分未満、２５分未満、２０分未満、または１５分未満で、組成物中の活性薬剤の総量の約１５％～約５５％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２５％～約４０％、約３０％～約５０％、または約３０％～約４０％（例えば、１５～５５％、２０～５５％、２０～５０％、２０～４５％、２０～４０％、２５～４０％、３０～５０％、または３０～４０％）、が放出することによって特徴づけられる。
ことによって特徴づけられる。別の実施形態では、第一段階は、インビトロ溶解試験の開始後、１時間未満、５５分未満、５０分未満、４５分未満、４０分未満、３５分未満、３０分未満、２５分未満、２０分未満、または１５分未満で、組成物中の活性薬剤の総量の約１５％～約５５％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２５％～約４０％、約３０％～約５０％、または約３０％～約４０％（例えば、１５～５５％、２０～５５％、２０～５０％、２０～４５％、２０～４０％、２５～４０％、３０～５０％、または３０～４０％）、が放出することによって特徴づけられる。
【0103】
[0111] 別の実施形態では、第二段階は、インビトロ溶解試験の開始後、約８～約１６時間、約１０～約１６時間、約１２～約１６時間、約１４～約１６時間、約８～約１４時間、約８～約１２時間、約８～約１０時間、約１０～約１４時間、約１０～約１２時間、または約１２～約１４時間（例えば、約１６時間、約１５時間、約１４時間、約１３時間、約１２時間、約１１時間、約１０時間、または約８時間）の延長されたまたは延期された期間にわたって、持続放出部分中の活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）が、実質的に全て、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または全てが放出することによって特徴づけられる。一実施形態では、第二段階は、インビトロ溶解試験の開始後、約８～約１２時間、約９～約１２時間、約１０～約１２時間、約１１～約１２時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、または約１４時間の延長されたまたは延期された期間にわたって、持続放出部分中の活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）が、実質的に全て、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または全てが放出することによって特徴づけられる。
【0104】
[0112] いくつかの実施形態では、第一段階は比較的急速であり、第二段階は第一段階よりも定常的であるかまたはより遅く、インビトロ溶解試験の開始後、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約４～約１２時間の間、約４～約１１時間の間、約４～約１０時間の間、約４～約９時間の間、約４～約８時間の間、約４．５～約１２時間の間、約４．５～約１１時間の間、約４．５～約１０時間の間、約４．５～約９時間の間、約４．５～約８時間の間、約５～約１２時間の間、約５～約１１時間の間、約５～約１０時間の間、約５～約９時間の間、約５～約８時間の間、約６～約１２時間の間、約６～約１１時間の間、約６～約１０時間の間、約６～約９時間の間は、第二の増加がない。
【0105】
[0113] いくつかの実施形態では、第一段階は比較的急速であり、第二段階は第一段階よりも定常的であるかまたはより遅く、放出速度の第二の増加が、インビトロ溶解試験の開始後、約３時間～約５時間、約３時間～約４．５時間、約３．５～約４．５時間、約４～約４．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間より前、または５時間より前に起こる。
【0106】
[0114] いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は急速放出部分及び持続放出部分を含み、溶解試験開始後、約２時間以内に、組成物中の活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）の全量の、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約５５％～約６５％、または約６０％～約７０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％が放出する、インビトロ溶解放出プロファイルによって特徴づけられる。さらなる実施形態では、溶解試験開始後、約４時間以内に、組成物中の活性薬剤の全量の、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７７％、約５８％～約７７
％、約７０％～約８０％、約７５％～約８５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％が放出する。別の実施形態では、溶解試験開始後、約６時間以内に、組成物中の活性薬剤の全量の、約６５％～約９０％、約６５％～約８７％、約６５％～約８５％、少なくとも約８０％～約９０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％が放出する。別の実施形態では、溶解試験開始後、約８時間以内に、組成物中の活性薬剤の全量の、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％が放出する。別の実施形態では、溶解試験開始後、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、または約１１．５時間以内に、組成物中の活性薬剤の全量の、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または全てが放出する。別の実施形態では、溶解試験開始後、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１４．５時間、１５時間、１５．５時間または１６時間以内に、組成物中の活性薬剤の全量の、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または全てが放出する。
％、約７０％～約８０％、約７５％～約８５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％が放出する。別の実施形態では、溶解試験開始後、約６時間以内に、組成物中の活性薬剤の全量の、約６５％～約９０％、約６５％～約８７％、約６５％～約８５％、少なくとも約８０％～約９０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％が放出する。別の実施形態では、溶解試験開始後、約８時間以内に、組成物中の活性薬剤の全量の、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％が放出する。別の実施形態では、溶解試験開始後、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、または約１１．５時間以内に、組成物中の活性薬剤の全量の、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または全てが放出する。別の実施形態では、溶解試験開始後、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１４．５時間、１５時間、１５．５時間または１６時間以内に、組成物中の活性薬剤の全量の、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または全てが放出する。
【0107】
[0115] いくつかの実施形態では、持続放出部分は、医薬組成物中の活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）の全重量の残分を、急速放出部分の放出速度よりも遅い速度で放出する。いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験で測定した活性薬剤放出速度の第二の増加は、溶解試験の開始後、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、または６時間、起こらない。別の実施形態では、第二の増加は、溶解試験の開始後、約４～約１６時間、約４～約１５時間、約４～約１４時間、約４～約１４時間、約４～約１２時間、約４～約１１時間、約４～約１０時間、約４～約９時間、約４～約８時間、約４．５～約１６時間、約４．５～約１５時間、約４．５～約１４時間、約４．５～約１３時間、約４．５～約１２時間、約４．５～約１１時間、約４．５～約１０時間、約４．５～約９時間、約４．５～約８時間、約５～約１６時間、約５～約１５時間、約５～約１４時間、約５～約１３時間、約５～約１２時間、約５～約１１時間、約５～約１０時間、約５～約９時間、約５～約８時間、約６～約１６時間、約６～約１５時間、約６～約１４時間、約６～約１３時間、約６～約１２時間、約６～約１１時間、約６～約１０時間、約６～約９時間、または約６～約８時間の間は起こらない。
【0108】
[0116] いくつかの実施形態では、インビトロ溶解試験で測定した活性薬剤放出速度の第二の増加は、溶解試験の開始後、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間後に起こるが、溶解試験の開始後、５時間後には起こらない。別の実施形態では、第二の増加は、溶解試験の開始後、約３～約５時間、約３～約４．５時間、約３．５～約４．５時間、または約４～約４．５時間の間に起こる。
【0109】
[0117] いくつかの実施形態では、例えば、持続放出部分の放出速度の減少が急速放出部分の放出速度の減少よりも少ない場合（例えば、インビトロ溶解試験の開始後、約１５分～約１時間後に起こる）、活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）の放出速度は、持続放出期間の間は実質的に減少しない。いくつかの実施形態では、持続放出期間における活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）の放出速度の減少は、インビトロ溶解試験の開始後、約１時間～約１６時間、約１時間～約１５時間、約１時間～約１４時間、約１時間～約１３時間、約１時間～約１２時間、約１時間～約１１時間、約１時間～約１０時間、約１
時間～約９時間、約１時間～約８時間、約１．５時間～約１２時間、約１．５時間～約１１時間、約１．５時間～約１０時間、約１．５時間～約９時間、約１．５時間～約８時間、約２時間～約１２時間、約２時間～約１１時間、約２時間～約１０時間、約２時間～約９時間、約２時間～約８時間、約２．５時間～約１２時間、約２．５時間～約１１時間、約２．５時間～約１０時間、約２．５時間～約９時間、約２．５時間～約８時間、約３時間～約１２時間、約３時間～約１１時間、約３時間～約１０時間、約３時間～約９時間、約３時間～約８時間、約４時間～約１２時間、約４時間～約１１時間、約４時間～約１０時間、約４時間～約９時間、または約４時間～約８時間の間に、約ｌ０％／時間未満、約９％／時間未満、約８％／時間未満、約７％／時間未満、約６％／時間未満、約５％／時間未満、約４％／時間未満、または約３％／未満、起こる。
時間～約９時間、約１時間～約８時間、約１．５時間～約１２時間、約１．５時間～約１１時間、約１．５時間～約１０時間、約１．５時間～約９時間、約１．５時間～約８時間、約２時間～約１２時間、約２時間～約１１時間、約２時間～約１０時間、約２時間～約９時間、約２時間～約８時間、約２．５時間～約１２時間、約２．５時間～約１１時間、約２．５時間～約１０時間、約２．５時間～約９時間、約２．５時間～約８時間、約３時間～約１２時間、約３時間～約１１時間、約３時間～約１０時間、約３時間～約９時間、約３時間～約８時間、約４時間～約１２時間、約４時間～約１１時間、約４時間～約１０時間、約４時間～約９時間、または約４時間～約８時間の間に、約ｌ０％／時間未満、約９％／時間未満、約８％／時間未満、約７％／時間未満、約６％／時間未満、約５％／時間未満、約４％／時間未満、または約３％／未満、起こる。
【0110】
[0118] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、対象への投与後、最大約１６時間、最大約１５時間、最大約１４時間、最大約１３時間、最大約１２時間、最大約１１時間、最大約１０時間、最大約９時間、又は最大約８時間にわたる活性薬剤（例えばミドドリン塩酸塩）のインビボ放出を可能にし、（ｉ）デスグリミドドリンのピーク血漿濃度を含む第１段階、及び（ｉｉ）デスグリミドドリンの治療有効血漿濃度を含む第２段階によって特徴づけることができる。いくつかの実施形態では、第２段階におけるデスグリミドドリンの血漿濃度は、定常的であるか又は第１段階のピーク血漿濃度よりも低く維持する。いくつかの実施形態では、第２段階は、医薬組成物の対象への投与後の約２時間～約４．５時間にデスグリミドドリンの血漿濃度における第２の増加を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、医薬組成物の対象への投与後の５時間後にデスグリミドドリンの血漿濃度における第２の増加を含まない（例えば、５～１０時間に第２の増加は生じない）。いくつかの実施形態では、第２段階は、医薬組成物の対象への投与後の少なくとも約６時間にデスグリミドドリンの血漿濃度における第３の増加を含む。いくつかの実施形態では、デスグリミドドリンの第１段階のピーク血漿濃度は、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１３ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも１４ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、デスグリミドドリンの血漿濃度は、医薬組成物の対象への投与後の少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、又は少なくとも１０時間にわたり、少なくとも７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１３ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも１４ｎｇ／ｍＬのレベルで維持される。
【0111】
[0119] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、対象への投与後の、（ｉ）活性薬剤（例えばミドドリンＨＣｌ）の急速放出である第１段階、及び（ｉｉ）活性薬剤の持続放出である第２段階を含む放出特性によって特徴づけることができる。
【0112】
[0120] いくつかの実施形態では、インビボ放出特性の第１段階は、組成物の対象への投与後、約３０分、約４５分、約１時間、約９０分、約２時間、約１５分～約２時間、約３０分～約２時間、約３０分～約９０分、又は約３０分～６０分以内での、組成物における活性薬剤の総量の最大約２０％、最大約３０％、最大約３５％、最大約４０％、最大約４５％、最大約５０％、又は最大約５５％（ｗ／ｗ）の放出によって特徴づけることができる。
【0113】
[0121] いくつかの実施形態では、インビボ放出特性の第２段階は、組成物における全活性薬剤の約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、又は約８５％（ｗ／ｗ）又はそれ以下が、投与後の約３０分～約１６時間、約４５分～約１６時間、約１時間～約１６時間、約９０分～約１６時間、約２時間～約１６時間、約３０分～約１４時間、約４５分～約１４時間、約１時間～約１４時間、約９０分～約１４時間、約２時
間～約１４時間、約３０分～約１２時間、約４５分～約１２時間、約１時間～約１２時間、約９０分～約１２時間、約２時間～約１２時間、約３０分～約１０時間、約４５分～約１０時間、約１時間～約１０時間、約９０分～約１０時間、約２時間～約１０時間、約３０分～約８時間、約４５分～約８時間、約１時間～約８時間、約９０分～約８時間、又は約２時間～約８時間といった長期間にわたって放出されていることによって特徴づけることができる。他の実施形態では、インビボ放出特性の第２段階は、組成物における全活性薬剤の約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、又は約８５％（ｗ／ｗ）又はそれ以下が、投与後の約３０分～約１２時間、約４５分～約１２時間、約１時間～約１２時間、約９０分～約１２時間、又は約２時間～約１２時間といった長期間にわたって放出されていることによって特徴づけることができる。他の実施形態では、インビボ放出特性の第２段階は、組成物における全活性薬剤の約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、又は約８５％（ｗ／ｗ）又はそれ以下が、投与後の約８時間～約１６時間、約８時間～約１４時間、約８時間～約１２時間、約８時間～約１０時間、又は約６時間～約８時間に至る長期間にわたって放出されていることによって特徴づけることができる。いくつかの実施形態では、インビボ放出特性は、
（ｉ）活性薬剤の総量の約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３０％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、又は約３０％～約４０％ ｗ／ｗが、医薬組成物の投与後の約１時間以内に放出されるように製剤化されること；及び
（ｉｉ）活性薬剤の残存総量が、医薬組成物の投与後の約６～１２（例えば約８～１０）時間にわたって放出されるように製剤化されること
によって特徴づけることができる。
間～約１４時間、約３０分～約１２時間、約４５分～約１２時間、約１時間～約１２時間、約９０分～約１２時間、約２時間～約１２時間、約３０分～約１０時間、約４５分～約１０時間、約１時間～約１０時間、約９０分～約１０時間、約２時間～約１０時間、約３０分～約８時間、約４５分～約８時間、約１時間～約８時間、約９０分～約８時間、又は約２時間～約８時間といった長期間にわたって放出されていることによって特徴づけることができる。他の実施形態では、インビボ放出特性の第２段階は、組成物における全活性薬剤の約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、又は約８５％（ｗ／ｗ）又はそれ以下が、投与後の約３０分～約１２時間、約４５分～約１２時間、約１時間～約１２時間、約９０分～約１２時間、又は約２時間～約１２時間といった長期間にわたって放出されていることによって特徴づけることができる。他の実施形態では、インビボ放出特性の第２段階は、組成物における全活性薬剤の約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、又は約８５％（ｗ／ｗ）又はそれ以下が、投与後の約８時間～約１６時間、約８時間～約１４時間、約８時間～約１２時間、約８時間～約１０時間、又は約６時間～約８時間に至る長期間にわたって放出されていることによって特徴づけることができる。いくつかの実施形態では、インビボ放出特性は、
（ｉ）活性薬剤の総量の約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３０％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、又は約３０％～約４０％ ｗ／ｗが、医薬組成物の投与後の約１時間以内に放出されるように製剤化されること；及び
（ｉｉ）活性薬剤の残存総量が、医薬組成物の投与後の約６～１２（例えば約８～１０）時間にわたって放出されるように製剤化されること
によって特徴づけることができる。
【0114】
[0122] いくつかの実施形態では、第１段階は比較的急速であり、且つ第２段階は定常的であるか又は第１段階よりも遅く、医薬組成物の対象への投与後の５～１０時間（例えば、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５、又は約８時間）、第２の増加が生じない。いくつかの実施形態では、第１段階は比較的急速であり、且つ第２段階は定常的であるか又は第１段階よりも遅く、医薬組成物の対象への投与後の約４．５～約１６時間の間、約４．５～約１５時間の間、約４．５～約１４時間の間、約４．５～約１３時間の間、約４．５～約１２時間の間、約４．５～約１１時間の間、約４．５～約１０時間の間、約４．５～約９時間の間、約４．５～約８時間の間、約５～約１６時間の間、約５～約１５時間の間、約５～約１４時間の間、約５～約１３時間の間、約５～約１２時間の間、約５～約１１時間の間、約５～約１０時間の間、約５～約９時間の間、約５～約８時間の間、約６～約１６時間の間、約６～約１５時間の間、約６～約１４時間の間、約６～約１３時間の間、約６～約１２時間の間、約６～約１１時間の間、約６～約１０時間の間、約６～約９時間の間、又は約６～約８時間の間、第２の増加が生じない。
【0115】
[0123] いくつかの実施形態では、医薬組成物の持続放出部分における活性薬剤（例えばミドドリンＨＣｌ）の放出速度は、医薬組成物の対象への投与後の約２～約４．５時間にわたり、デスグリミドドリンの血漿濃度における第２の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、持続放出部分は、医薬組成物の対象への投与後の５時間にわたり、デスグリミドドリンの血漿濃度における第２の増加をもたらさない（例えば、５～１０時間、第２の増加は生じない）。いくつかの実施形態では、持続放出部分は、医薬組成物の対象への投与後の少なくとも約６時間、デスグリミドドリンの血漿濃度における第３の増加をもたらす。
【0116】
[0124] いくつかの実施形態では、約１５ｍｇの持続放出組成物の急速放出部分は、約１時間以内に、少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１３ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも１４ｎｇ／ｍＬの、第１段階のデスグリミドドリンのピーク血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、約７．５ｍｇの持続放出組成物の急速放出部分は、約１時間以内に少
なくとも７ｎｇ／ｍＬの、第１段階のデスグリミドドリンのピーク血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇの持続放出組成物の急速放出部分は、約１時間以内に少なくとも２４ｎｇ／ｍＬの、第１段階のデスグリミドドリンのピーク血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の対象への投与後の少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、又は少なくとも１０時間にわたり、少なくとも７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１１ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも１２ｎｇ／ｍＬのデスグリミドドリンの血漿濃度をもたらす。
なくとも７ｎｇ／ｍＬの、第１段階のデスグリミドドリンのピーク血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇの持続放出組成物の急速放出部分は、約１時間以内に少なくとも２４ｎｇ／ｍＬの、第１段階のデスグリミドドリンのピーク血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の対象への投与後の少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、又は少なくとも１０時間にわたり、少なくとも７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１１ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも１２ｎｇ／ｍＬのデスグリミドドリンの血漿濃度をもたらす。
【0117】
使用方法
[0125] 本開示は、本明細書に開示される医薬組成物を用いる方法を提供する。本開示のいくつかの態様は、それを必要とするヒト対象における起立性低血圧を治療するか又はその発生率を低減する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、起立の１分後に測定される収縮期血圧を増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物により、対象の血圧がその日一日を通じて所望されるレベル以内に、例えば収縮期が９０ｍｍＨｇ超、拡張期が６０ｍｍＨｇ超、例えば約１２０／８０ｍｍＨｇに維持される。
[0125] 本開示は、本明細書に開示される医薬組成物を用いる方法を提供する。本開示のいくつかの態様は、それを必要とするヒト対象における起立性低血圧を治療するか又はその発生率を低減する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、起立の１分後に測定される収縮期血圧を増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物により、対象の血圧がその日一日を通じて所望されるレベル以内に、例えば収縮期が９０ｍｍＨｇ超、拡張期が６０ｍｍＨｇ超、例えば約１２０／８０ｍｍＨｇに維持される。
【0118】
[0126] 本開示の医薬組成物は、起立性低血圧；体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）；自律神経障害；ブラッドベリ―・エッグルストン症候群、シャイ・ドレーガー症候群、糖尿病、及びパーキンソン病に関連する自律神経不全症に対応する慢性起立性低血圧の症状；並びに逆行性射精の少なくとも１つを含む障害を治療するか又はその発生率を低減するため、用いることができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、パーキンソン病を患っている対象における起立性低血圧を治療するため、用いることができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）を患っているか又はそれを患うリスクがある対象を治療するため、用いることができる。
【0119】
[0127] 特定の態様では、本方法は、自律神経不全症に起因する起立性低血圧を患っているか又はそれを患うリスクがある対象を治療することに向けられ、本明細書に開示される医薬組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ブラッドベリ―・エッグルストン症候群、シャイ・ドレーガー症候群、糖尿病、又はパーキンソン病を患っている。
【0120】
[0128] 特定の態様では、本方法は、起立性低血圧を患うか又はそれを患うリスクがある、パーキンソン病を有する対象を治療することに向けられ、本明細書に開示される医薬組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む。
【0121】
[0129] 特定の態様では、本方法は、起立性低血圧を患うか又はそれを患うリスクがある、体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）を有する対象を治療することに向けられ、本明細書に開示される医薬組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む。
【0122】
[0130] いくつかの実施形態では、対象は、１０～５０歳、１０～２５歳、例えば、１３～１８歳、１３～２１歳、又は１３～２５歳である。いくつかの実施形態では、対象は、男性又は女性である。いくつかの実施形態では、対象は男性である。いくつかの実施形態では、対象は女性である。いくつかの実施形態では、対象は、１３～２５歳の女性であり、ＰＯＴＳを患う。いくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン病を患う。いくつかの実施形態では、対象は、早発性パーキンソン病（例えば５０歳以下である）を患う。いくつかの実施形態では、対象は、５０歳を上回る。
【0123】
[0131] 治療方法は、本明細書に開示される医薬組成物を単回用量で対象に投与することを含み得る。投与は、活性薬剤の対象の血漿への急速放出（例えば、２時間、９０分、１時間、４５分、３０分、又は１５分以内）及び活性薬剤の対象の血漿への持続放出（例えば、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、又は少なくとも１４時間）をもたらすのに有効であり得る。活性薬剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせの１以上を含み得る。
【0124】
[0132] いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示される医薬組成物を、１日３回投与される即時放出錠の対応する総一日用量よりも多い単回の総一日用量で投与することを含み、例えば、本明細書に開示される医薬組成物は、５ｍｇの即時放出錠の１日３回の投与（即ち、１５ｍｇ用量のＩＲの総一日用量）の代わりに、２０ｍｇの単回用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、２０ｍｇ用量は、急速放出部分及び持続放出部分を含む多層錠（例えば二層又は三層錠）である。
【0125】
[0133] いくつかの実施形態では、単回用量を投与することで、急速放出期間中、対象における血圧を（例えば、少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ又は少なくとも１４ｎｇ／ｍＬに）有効に上昇させ、持続放出期間中、対象における血圧を（例えば、少なくとも７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも１０ｎｇ／ｍＬのレベルで）維持することができる。単回用量は、活性薬剤を、約５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５ｍｇ、４７．５ｍｇ、５０ｍｇ、５２．５ｍｇ、５５ｍｇ、５７．５ｍｇ、６０ｍｇ、６２．５ｍｇ、６５ｍｇ、６７．５ｍｇ、７０ｍｇ、７２．５ｍｇ、７５ｍｇ、７７．５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、及び１５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、又は約５ｍｇ～約１５０ｍｇの間、約５ｍｇ～約１２０ｍｇの間、約５ｍｇ～約１００ｍｇの間、約５ｍｇ～約７５ｍｇの間、約１０～約７０ｍｇの間、約４ｍｇ～約５０ｍｇの間、若しくは約１８ｍｇ～約２５ｍｇの間の範囲の量で含み得る。
【0126】
[0134] いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口懸濁剤であり、用量は対象に対して有効なレベルまで滴定され得る。対象は、活性薬剤の初期用量から開始することができ、後続用量は、初期用量に対する対象の応答に基づいて調節可能である。用量滴定は、便宜的には経口懸濁剤形において対象に投与されるべき経口懸濁の体積を調節することにより達成可能である。
【0127】
[0135] いくつかの実施形態では、本願の方法は、活性薬剤（例えばミドドリン塩酸塩）が即時放出用量よりも低い頻度で投与されることを可能にするだけでなく、血圧をその日一日を通じて臨床的に許容される範囲、例えば収縮期が９０ｍｍＨｇ超で且つ拡張期が６０ｍｍＨｇ超、例えば約１２０／８０ｍｍＨｇで維持する。
【0128】
[0136] 本方法は、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかの態様に従い、対象に単回用量を投与することを含み得る。例えば、本方法は、急速放出層及び持続放出層を含む多層錠、例えば二層錠又は三層錠；急速放出コーティングでコーティングされた持続放出コア；急速放出錠と持続放出錠との組み合わせ；経口投与に適した液体担体（又は懸濁媒体）中に分散するように設計された、急速放出の集団及び持続放出の集団を含む複数の微粒子；又は急速放出の集団及び持続放出の集団である複数の多微粒子（例えば、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット）のペレットの少なくとも１つを含む剤形で単回用量を対象に投与することを含み得る。本方法は、複数の微粒子（例えば本明細書に開示さ
れる多微粒子）を液体と組み合わせ、次いで対象に経口投与することをさらに含み得、ここで複数の微粒子（例えば本明細書に開示される多微粒子）は、経口投与に適した液体担体中に分散される。
れる多微粒子）を液体と組み合わせ、次いで対象に経口投与することをさらに含み得、ここで複数の微粒子（例えば本明細書に開示される多微粒子）は、経口投与に適した液体担体中に分散される。
【0129】
[0137] いくつかの実施形態では、本方法は、持続放出期間にわたる活性薬剤の対象の血漿への持続放出が持続放出速度によって特徴づけられるとおり、対象に単回用量を投与することを含み得る。本方法は、医薬組成物における活性薬剤の約５０％（ｗ／ｗ）超が持続放出期間にわたって対象に放出されるように、対象に単回用量を投与することを含み得る。持続放出期間は、数時間以内、又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６時間の少なくとも１つ又は少なくとも約１つ、例えば約１２時間、又は例えば、約４時間～約１２時間の間、６時間～１２時間の間、８時間～１２時間の間、８時間～１４時間の間、若しくは８時間～１６時間の間といった先行値のいずれか２つの間の範囲であり得る。
【0130】
[0138] 一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物、例えば、錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤は、１日１回又は２回、それを必要とするヒト対象に投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１日１回、それを必要とするヒト対象に投与される。投与される用量は、対象における好適な治療的応答を得るほどに十分であってもよい。
【0131】
[0139] 一実施形態では、本開示は、それを必要とするヒト対象における起立性低血圧を治療する方法であって、
約１．５ｍｇ～約４５ｍｇ（例えば、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約５ｍｇ～約１０ｍｇ）の、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含む急速放出部分；及び
約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇ（例えば、約４ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１５ｍｇ）の、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含む持続放出部分
を含む医薬組成物をヒト対象に投与することを含む方法を提供する。
約１．５ｍｇ～約４５ｍｇ（例えば、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約５ｍｇ～約１０ｍｇ）の、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含む急速放出部分；及び
約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇ（例えば、約４ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１５ｍｇ）の、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含む持続放出部分
を含む医薬組成物をヒト対象に投与することを含む方法を提供する。
【0132】
[0140] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、組成物における活性薬剤の総量の最大約２０％、最大約３０％、最大約３５％、最大約４０％、最大約４５％、最大約５０％、又は最大約５５％（ｗ／ｗ）が１時間以内に放出され、組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約９５％が８、１０、１２、１４、若しくは１６時間以内に放出されるようなインビトロ溶解放出特性を有する。
【0133】
[0141] 別の実施形態では、本方法は、約１．５ｍｇ～約４５ｍｇ（例えば、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、または約５ｍｇ～約１０ｍｇ）のミドドリン塩酸塩、結合剤、滑剤及び滑沢剤を含む急速放出部分であって、ここで、ミドドリン塩酸塩は、急速放出部分の総量の、最大４０％、最大３５％、最大３０％、最大２５％、約２％～約３０％、約２％～約２０％、または約２％～約１０％の量で存在する急速放出部分と；約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇ（例えば、約４ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１５ｍｇ、または約１０ｍｇ～約１５ｍｇ）のミドドリン塩酸塩および速度制御剤を含む持続放出部分であっって、ここで、ミドドリン塩酸塩は、持続放出部分の総量の、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、約２％～約３０％、約２％～約２０％、または約２％～約１０％の量で存在し、ミドドリン塩酸塩：速度制御剤の重量比が約１：１～約１：３０である持続放出部分と；を含む医薬組成物を投与することを含
む。
む。
【0134】
[0142] いくつかの実施形態では、急速放出部分は、急速放出部分の総量の、約１％～約４０％、約２％～約４０％、約２％～約２０％、約２％～約１５％、約２％～約１０％、約２％～約５％、約３％～約１５％、約３％～約１０％、約３％～約１０％、または約３％～約５％のミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、急速放出部分は、急速放出部分の総量の、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％のミドドリン塩酸塩を含む。
【0135】
[0143] いくつかの実施形態では、持続放出部分は、持続放出部分の総量の、約２％～約２０％、約２％～約１５％、約２％～約１０％、約３％～約１５％、約３％～約１０％、約３％～約５％、約４％～約１０％、約４％～約８％、または約４％～約６％のミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、持続放出部分は、持続放出部分の総量の、約１％、２％，３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のミドドリン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、持続放出部分中のミドドリン塩酸塩：持続放出部分中の速度制御剤の重量比は、約１：１～約１：２０、約１：１～約１：１０、約１：１～約１：８、約１：１～約１：７、約１：１～約１：６、または約１：１～約１：５である。いくつかの実施形態では、持続放出部分中のミドドリン塩酸塩：持続放出部分中の速度制御剤の重量比は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、または１：１０である。
【0136】
[0144] いくつかの実施形態では、急速放出部分は、急速放出部分の総量の約２％～約１０％または約３％～約５％のミドドリン塩酸塩を含み、持続放出部分は、持続放出部分の総量の約２％～約１５％または約４％～約６％のミドドリン塩酸塩を含み、持続放出部分中のミドドリン塩酸塩：持続放出部分中の速度制御剤の重量比は、約１：４～約１：５である。
【0137】
[0145] いくつかの実施形態では、本方法は、急速放出部分と持続放出部分を伴う医薬組成物であって、急速放出部分と持続放出部分の両方が、活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）を含む医薬組成物を投与することに関する。いくつかの実施形態では、急速放出部分中の活性薬剤は、インビトロ溶解試験の開始後、約６０分、約５０分、約４５分、約４０分、約３５分、約３０分、約２５分、約２０分、約１５分、約１０分、または約５分以内に放出される。いくつかの実施形態では、急速放出部分中の活性薬剤は、対象への投与後、約９０分、約６０分、約５０分、約４５分、約４０分、約３５分、約３０分、約２５分、約２０分、約１５分、約１０分、または約５分以内に放出される。いくつかの実施形態では、活性薬剤の少なくとも一部は、インビトロ溶解試験の開始後、約１時間～約１６時間、約１時間～約１５時間、約１時間～約１４時間、約１時間～約１３時間、約１時間～約１２時間、約１時間～約１１時間、または１時間～約１０時間の時間にわたって放出される。いくつかの実施形態では、活性薬剤の少なくとも一部は、対象への投与後、約１時間～約１６時間、約１時間～約１５時間、約１時間～約１４時間、約１時間～約１３時間、約１時間～約１２時間、約１時間～約１１時間、または１時間～約１０時間の時間にわたって放出される。
【0138】
[0146] いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、医薬組成物の対象への経口投与後に、約２ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、または約２ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの範囲の、ミドドリン塩酸塩またはその活性代謝物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。一実施形態では、医薬組成物の投与は、対象において、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少
なくとも約１２時間、または少なくとも約１６時間の間、活性代謝物であるデスグリミドドリンの、少なくとも３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１４ｎｇ／ｍＬの血漿レベルをもたらすことができる。
なくとも約１２時間、または少なくとも約１６時間の間、活性代謝物であるデスグリミドドリンの、少なくとも３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１４ｎｇ／ｍＬの血漿レベルをもたらすことができる。
【0139】
[0147] いくつかの実施形態では、適用される方法は、対象における起立性低血圧の治療に使用される、本明細書に開示の医薬組成物の多層錠、カプセル剤、懸濁剤または他の投与形態に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）を、約１．５ｍｇ～４５ｍｇ（例えば、約４ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１５ｍｇ、または約１０ｍｇ～約１５ｍｇ）の範囲で含む急速放出層と、活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）を、３．５ｍｇ～約１０５ｍｇ（例えば、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、または約５ｍｇ～約１０ｍｇ）の範囲で含む持続放出層を含む、二層錠または三層錠を提供する工程を含むことができる。錠剤の急速放出層は、インビトロ溶解試験において、最大約２０％、最大約３０％、最大約３５％、最大約４０％、最大約４５％、最大約５０％、または最大約５５％（ｗ／ｗ）の活性薬剤を、約１時間以内に放出するように構成することができる。持続放出層（単数または複数）は、溶解試験の開始後、活性薬剤の残量を、約１時間～約８時間、約１時間～約１０時間、約１時間～約１２時間または約１時間～約１６時間の延長された期間で放出するよう構成することができる。
【0140】
用量
[0148] 本明細書に開示する医薬組成物は、それを必要とするヒト対象に、１日１回または２回投与することができる。一実施形態では、医薬製剤は、それを必要とするヒト対象に１日１回投与することができる錠剤である。投与される用量は、対象において、所望の治療および／または予防応答を起こすのに有効なものであることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約７．５～約１５０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７．５ｍｇ～約７５ｍｇ、約７．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１５ｍｇ～約７５ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７５ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１８ｍｇ～約２５ｍｇ、または約２０～約２５ｍｇの活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）の用量を含み、これが１日１回又は２回投与される。一実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１５０ｍｇの活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）の用量を含み、これが１日１回又は２回投与される。
[0148] 本明細書に開示する医薬組成物は、それを必要とするヒト対象に、１日１回または２回投与することができる。一実施形態では、医薬製剤は、それを必要とするヒト対象に１日１回投与することができる錠剤である。投与される用量は、対象において、所望の治療および／または予防応答を起こすのに有効なものであることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約７．５～約１５０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７．５ｍｇ～約７５ｍｇ、約７．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１５ｍｇ～約７５ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７５ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１８ｍｇ～約２５ｍｇ、または約２０～約２５ｍｇの活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）の用量を含み、これが１日１回又は２回投与される。一実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１５０ｍｇの活性薬剤（例えば、ミドドリン塩酸塩）の用量を含み、これが１日１回又は２回投与される。
【0141】
[0149] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、１日１回投与用の剤形を含み、ここで剤形中の活性薬剤（例えばミドドリンＨＣｌ）の総量は、３つの即時放出錠（例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、又は１０ｍｇの３つのＩＲ錠）における活性薬剤（例えばミドドリンＨＣｌ）の総量よりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％多い。いくつかの実施形態では、１日１回投与用の剤形は、３つの即時放出錠（例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、又は１０ｍｇの３つのＩＲ錠）における活性薬剤（例えばミドドリンＨＣｌ）の総量
よりも７０％未満、６０％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、１０～７０％の間、１０～５５％の間、１０～５０％の間、１０～４０％の間、１０～３５％の間、１０～３０％の間、１５～５０％の間、１５～４０％の間、１５～３５％の間、１５～３０％の間、２０～５０％の間、２０～４０％の間、２０～３５％の間、２０～３０％の間、２５～５０％の間、２５～４０％の間、２５～３５％の間、２５～３０％の間、３０～５０％の間、３０～４５％の間、３０～４０％の間、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％だけ多い活性薬剤（例えばミドドリンＨＣｌ）を含む。例えば、本明細書に開示される医薬組成物の単一の１０ｍｇ剤形は、１日３回投与される２．５ｍｇの即時放出錠（７．５ｍｇの総一日用量）の代わりに１日１回（１０ｍｇの総一日用量）投与され得る。本明細書に開示される医薬組成物の単一の２０ｍｇ剤形は、１日３回投与される５ｍｇの即時放出錠（１５ｍｇの総一日用量）の代わりに１日１回（２０ｍｇの総一日用量）投与され得る。本明細書に開示される医薬組成物の単一の４０ｍｇ剤形は、１日３回投与される１０ｍｇの即時放出錠（３０ｍｇの総一日用量）の代わりに１日１回（４０ｍｇの総一日用量）投与され得る。いくつかの実施形態では、１日１回投与用の１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ用量は、急速放出部分と持続放出部分とを含む多層錠（例えば二層又は三層錠）である。
作製方法
よりも７０％未満、６０％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、１０～７０％の間、１０～５５％の間、１０～５０％の間、１０～４０％の間、１０～３５％の間、１０～３０％の間、１５～５０％の間、１５～４０％の間、１５～３５％の間、１５～３０％の間、２０～５０％の間、２０～４０％の間、２０～３５％の間、２０～３０％の間、２５～５０％の間、２５～４０％の間、２５～３５％の間、２５～３０％の間、３０～５０％の間、３０～４５％の間、３０～４０％の間、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％だけ多い活性薬剤（例えばミドドリンＨＣｌ）を含む。例えば、本明細書に開示される医薬組成物の単一の１０ｍｇ剤形は、１日３回投与される２．５ｍｇの即時放出錠（７．５ｍｇの総一日用量）の代わりに１日１回（１０ｍｇの総一日用量）投与され得る。本明細書に開示される医薬組成物の単一の２０ｍｇ剤形は、１日３回投与される５ｍｇの即時放出錠（１５ｍｇの総一日用量）の代わりに１日１回（２０ｍｇの総一日用量）投与され得る。本明細書に開示される医薬組成物の単一の４０ｍｇ剤形は、１日３回投与される１０ｍｇの即時放出錠（３０ｍｇの総一日用量）の代わりに１日１回（４０ｍｇの総一日用量）投与され得る。いくつかの実施形態では、１日１回投与用の１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ用量は、急速放出部分と持続放出部分とを含む多層錠（例えば二層又は三層錠）である。
作製方法
【0142】
[0150] いくつかの態様では、本願は、本明細書に開示される医薬組成物を作製することを対象とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口送達用に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、口内崩壊錠、咀嚼錠、頬側貼付剤、舌下錠、経口懸濁剤、又は散剤、顆粒剤、又は経口懸濁剤用の多微粒子である。
【0143】
[0151] 特定の実施形態では、作製する方法は、急速放出層及び持続放出層を有する多層錠（例えば二層錠又は三層錠）、持続放出コア及び持続放出コア上の急速放出コーティング剤を有する錠剤、急速放出錠中に持続放出錠を有する錠剤中錠剤、持続放出コア及び急速放出コートを有する圧縮コーティング錠、持続放出コーティング剤、次いで急速放出コーティング剤でコーティングされた急速放出コア、持続放出コア及び急速放出コーティングを有する多微粒子（例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット）で充填されたカプセル剤、錠剤に圧縮された急速及び持続放出多微粒子の混合物、再構成用にサシェ剤に充填された急速及び持続放出多微粒子の混合物、又は急速放出剤の層コーティングを有する持続放出浸透圧制御錠剤を含む医薬組成物を作製することを含む。
【0144】
[0152] いくつかの実施形態では、医薬組成物を作製するための方法は、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおける微結晶性セルロース球体上に層状化された活性薬剤を含む薬物層状化分散液を含む。薬物層状化多微粒子の第１の部分（例えば、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、又は約７０％）が、速度制御剤（例えばエチルセルロース及びオレイン酸）でコーティングされて、第１の持続放出多微粒子部分を形成し；薬物層状化多微粒子の第２の部分（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、又は約２０％）が、速度制御剤（例えば、Eudragit（登録商標）L 30D 55）でコーティングされて、第２の持続放出多微粒子部分を形成し；急速放出（コーティングされていない薬物層状化多微粒子）、第１の持続放出多微粒子、及び第２の持続放出多微粒子は、（例えば、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて）潤滑され、カプセル剤に充填される。
【0145】
[0153] いくつかの実施形態では、医薬組成物を作製するための方法は、乾式造粒、湿式造粒、ローラー圧縮、押出成形／球形化、回転造粒、ホットメルト押出成形、流動層造粒、流動層コーティング、圧縮コーティング、粉体コーティングなどの１以上を含む。
【0146】
キット
[0154] 一実施形態では、キットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に開示される多微粒子（例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット）及び液体媒体を含み、ここで多微粒子は、液体媒体と組み合わせ、懸濁液を形成することができる。いくつかの実施形態では、キットは、同じ活性薬剤又は異なる活性薬剤を含む、第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物を含む。一実施形態では、第１の医薬組成物は、急速放出部分及び持続放出部分を含み、ここで急速放出部分と持続放出部分の双方は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、及びデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤を含む。一実施形態では、活性薬剤は、急速放出部分中に約１．５ｍｇ～４５ｍｇ（例えば、約４ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１５ｍｇ）の範囲で存在し、また活性薬剤は、持続放出部分中に 約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇ（例えば、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約５ｍｇ～約１０ｍｇ）の範囲で存在する。別の実施形態では、急速放出部分は、組成物における活性薬剤の総量の約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２５％～約４０％、約３０％～約５０％、又は約３０％～約４０％（例えば、２０～５５％、２０～５０％、２０～４５％、２０～４０％、２５～４０％、３０～５０％、又は３０～４０％）ｗ／ｗを約１時間以内に放出し、持続放出部分は、組成物における活性薬剤の残存総量を、約１時間～約１６時間、約１～約１４時間、約１～約１２時間、約１～約１０時間、又は約１～約８時間にわたり放出する。
[0154] 一実施形態では、キットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に開示される多微粒子（例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット）及び液体媒体を含み、ここで多微粒子は、液体媒体と組み合わせ、懸濁液を形成することができる。いくつかの実施形態では、キットは、同じ活性薬剤又は異なる活性薬剤を含む、第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物を含む。一実施形態では、第１の医薬組成物は、急速放出部分及び持続放出部分を含み、ここで急速放出部分と持続放出部分の双方は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、及びデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤を含む。一実施形態では、活性薬剤は、急速放出部分中に約１．５ｍｇ～４５ｍｇ（例えば、約４ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約７．５ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１５ｍｇ）の範囲で存在し、また活性薬剤は、持続放出部分中に 約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇ（例えば、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約５ｍｇ～約１０ｍｇ）の範囲で存在する。別の実施形態では、急速放出部分は、組成物における活性薬剤の総量の約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２５％～約４０％、約３０％～約５０％、又は約３０％～約４０％（例えば、２０～５５％、２０～５０％、２０～４５％、２０～４０％、２５～４０％、３０～５０％、又は３０～４０％）ｗ／ｗを約１時間以内に放出し、持続放出部分は、組成物における活性薬剤の残存総量を、約１時間～約１６時間、約１～約１４時間、約１～約１２時間、約１～約１０時間、又は約１～約８時間にわたり放出する。
【0147】
[0155] 特定の実施形態では、第２の組成物は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、及びデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤を含む急速放出組成物であり得る。一実施形態では、活性薬剤は、２．５ｍｇ～２０ｍｇの範囲で存在し、第２の組成物の対象への投与から約１時間以内に活性薬剤の実質的にすべてを放出する。別の実施形態では、第１の組成物及び第２の組成物は、同時に対象に投与される。さらに別の実施形態では、第１の組成物及び第２の組成物は、順次に対象に投与され、ここで第２の組成物は、第１の組成物の後に投与される。
【0148】
併用療法
[0156] 本願の特定の態様は、対象を治療するための方法であって、本明細書に開示される医薬組成物とさらに追加的な活性薬剤を含む医薬組成物とを投与することを含む方法を対象とする。追加的な活性薬剤は、ミドドリン、その薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、その薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせと有利に併用可能な任意の活性原体であり得る。追加的な活性薬剤の非限定例として、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、オクトレオチドなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、他の活性薬剤を含有する１以上の医薬組成物と付属的に、例えば同じ剤形における活性薬剤の同時投与、異なる剤形における活性薬剤の同時投与、又は活性薬剤の分割投与により、投与され得る。
[0156] 本願の特定の態様は、対象を治療するための方法であって、本明細書に開示される医薬組成物とさらに追加的な活性薬剤を含む医薬組成物とを投与することを含む方法を対象とする。追加的な活性薬剤は、ミドドリン、その薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、その薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせと有利に併用可能な任意の活性原体であり得る。追加的な活性薬剤の非限定例として、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、オクトレオチドなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、他の活性薬剤を含有する１以上の医薬組成物と付属的に、例えば同じ剤形における活性薬剤の同時投与、異なる剤形における活性薬剤の同時投与、又は活性薬剤の分割投与により、投与され得る。
【実施例0149】
［0157］ 本開示を、以下の実施例によってさらに例示するが、これらは単に例示的に提供され、その範囲を限定するものではない。特定の改変および均等物は当業者に明らかであり、本開示の範囲内に含まれることが意図される。本開示は、以下の製剤例を提供するが、これに限定されない。
【0150】
実施例１
ミドドリンＨＣｌの二層錠の調製及びインビトロ溶解試験
[0158] 表１に示す成分を用いて、急速放出層及び持続放出層を含有するミドドリン塩酸塩の二層錠（１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、及び４５ｍｇ）を調製した。ミドドリンＨＣｌを微結晶性セルロース、及び着色剤と混和した。次に、混合物をコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑した。持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合し、精製水を用いて造粒した。顆粒を乾燥し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑した。二層錠剤プレスを用いて、急速放出層及び持続放出層を二層錠に圧縮した。
ミドドリンＨＣｌの二層錠の調製及びインビトロ溶解試験
[0158] 表１に示す成分を用いて、急速放出層及び持続放出層を含有するミドドリン塩酸塩の二層錠（１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、及び４５ｍｇ）を調製した。ミドドリンＨＣｌを微結晶性セルロース、及び着色剤と混和した。次に、混合物をコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑した。持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合し、精製水を用いて造粒した。顆粒を乾燥し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑した。二層錠剤プレスを用いて、急速放出層及び持続放出層を二層錠に圧縮した。
【0151】
【表1】
【0152】
[0159] 実施例１の二層錠についてのインビトロ溶解試験を、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）の条件下で実施した。異なる緩衝液及び撹拌速度（７５及び１５０ｒｐｍ）で類似の溶解特性が認められた。これらの結果は、ミドドリンの薬物放出速度がシミュレートされた急速な、食事による溶解条件に非依存的であることを示し、インビボでの食物効果の不在を示唆する。
【0153】
[0160] 図１は、表１の錠剤におけるインビトロ溶解特性を示す。図１は、１５ｍｇ、
３０ｍｇ、及び４５ｍｇのミドドリンＨＣｌを含有する錠剤が、急速放出層からの活性薬剤の約４０％～５０％の約１時間以内の急速放出、及び１２時間の試験期間にわたる残存する活性薬剤の持続放出を示すことを示す。
３０ｍｇ、及び４５ｍｇのミドドリンＨＣｌを含有する錠剤が、急速放出層からの活性薬剤の約４０％～５０％の約１時間以内の急速放出、及び１２時間の試験期間にわたる残存する活性薬剤の持続放出を示すことを示す。
【0154】
[0161] ３０ｍｇのミドドリンＨＣｌ錠剤の溶解特性を図２に示す。これらのデータは、３０ｍｇのミドドリンＨＣｌを含有する急速放出／持続放出組成物が活性薬剤の急速放出とその後の少なくとも１０時間にわたる活性薬剤の持続放出とを示すことを示す。
【0155】
[0162] 実施例１で試験した二層錠についてのインビトロ溶解データは、有効な急速放出期間とその後の定常的な持続放出期間におけるインビボでの開示される医薬製剤の使用を支持する。
【0156】
実施例２
シミュレートされたデスグリミドドリン血漿特性
[0163] ０、４、及び８時間での５ｍｇ即時放出錠の投与（即ちＴＩＤレジメン）後のデスグリミドドリン（ミドドリンＨＣｌの活性代謝物）の血漿特性を、公知のモデリング方法を用いてシミュレートした。５ｍｇ即時放出錠（ＴＩＤ）についてシミュレートしたデスグリミドドリン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（時間）を図３に示す。シミュレーションから、第１の即時放出のＴＩＤ用量が第３の即時放出のＴＩＤ用量と同程度に高いレベルのデスグリミドドリンをもたらさないことを認めることができる。シミュレーションにて示すように、第３の用量の投与後、デスグリミドドリンレベルは、各用量とともに増加し、最大濃度（約１４ｎｇ／ｍＬ）に達する。
シミュレートされたデスグリミドドリン血漿特性
[0163] ０、４、及び８時間での５ｍｇ即時放出錠の投与（即ちＴＩＤレジメン）後のデスグリミドドリン（ミドドリンＨＣｌの活性代謝物）の血漿特性を、公知のモデリング方法を用いてシミュレートした。５ｍｇ即時放出錠（ＴＩＤ）についてシミュレートしたデスグリミドドリン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（時間）を図３に示す。シミュレーションから、第１の即時放出のＴＩＤ用量が第３の即時放出のＴＩＤ用量と同程度に高いレベルのデスグリミドドリンをもたらさないことを認めることができる。シミュレーションにて示すように、第３の用量の投与後、デスグリミドドリンレベルは、各用量とともに増加し、最大濃度（約１４ｎｇ／ｍＬ）に達する。
【0157】
[0164] 同じモデリング方法を用いて、デスグリミドドリンの血漿特性を、本開示の１５ｍｇ及び２０ｍｇ急速放出／持続放出錠（表１に示される製剤）（ＦＲ＋ＥＲ）の０、４、及び８時間での投与（即ちＴＩＤレジメン）後、５ｍｇ即時放出錠と比べてシミュレートした。これらの製剤についてのシミュレートしたデスグリミドドリン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（時間）を図４に示す。図４に示すように、ＦＲ＋ＥＲの１５ｍｇ錠剤をシミュレートし、ＴＩＤ即時放出の５ｍｇ錠剤と比較したとき、それは初期に（約１時間以内に）１４ｎｇ／ｍＬを超えるデスグリミドドリンをもたらす。より高い強度、即ち２０ｍｇでのさらなるＦＲ＋ＥＲ製剤もまた、この高い初期ピークのデスグリミドドリン濃度を達成した（シミュレートした）。これらのＦＲ＋ＥＲ錠剤は、インビトロでの急速な初期薬物放出（３０分以内に約４０％）を示し、初期放出後の第２の増加を示さなかった。
【0158】
実施例３
シミュレートされた溶解及びデスグリミドドリン血漿特性
[0165] ２０ｍｇのＦＲ＋ＥＲ製剤を実施例７（表５）に示すように設計し、これらの製剤の１日１回用量について溶解及び血漿特性をシミュレートした。要するに、２０ｍｇ製剤は、急速放出層及び持続放出層を含有する持続放出三層錠として調製する。
シミュレートされた溶解及びデスグリミドドリン血漿特性
[0165] ２０ｍｇのＦＲ＋ＥＲ製剤を実施例７（表５）に示すように設計し、これらの製剤の１日１回用量について溶解及び血漿特性をシミュレートした。要するに、２０ｍｇ製剤は、急速放出層及び持続放出層を含有する持続放出三層錠として調製する。
【0159】
[0166] 図５に示すように、２０ｍｇのＦＲ＋ＥＲ製剤についてシミュレートした溶解特性は、約２～４時間後の急速な第２の増加及び約６時間後の第３の増加にかけての緩徐な定常放出(slow-steady release)をもたらす場合の除放薬物放出段階を有する。シミュ
レートした溶解特性はまた、最大約８時間の薬物放出を示す。
レートした溶解特性はまた、最大約８時間の薬物放出を示す。
【0160】
[0167] 実施例２で用いる同じモデリング方法を用いて、２０ｍｇのＦＲ＋ＥＲ錠剤の０、４、及び８時間での投与（即ちＴＩＤレジメン）後のデスグリミドドリンの血漿特性を、５ｍｇ即時放出錠と比べてシミュレートした。２０ｍｇのＦＲ＋ＥＲ錠剤についてのシミュレートしたデスグリミドドリン血漿特性もまた、１時間以内に、５ｍｇの即時放出
（ＴＩＤ）についてのシミュレートした血漿特性と比べてより高い初期デスグリミドドリン血漿レベル（１４ｎｇ／ｍＬ超）を達成した。さらに、２０ｍｇのＦＲ＋ＥＲ錠剤は、図６に示す通り、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬのデスグリミドドリンレベルを少なくとも約１０時間にわたり維持する。
（ＴＩＤ）についてのシミュレートした血漿特性と比べてより高い初期デスグリミドドリン血漿レベル（１４ｎｇ／ｍＬ超）を達成した。さらに、２０ｍｇのＦＲ＋ＥＲ錠剤は、図６に示す通り、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬのデスグリミドドリンレベルを少なくとも約１０時間にわたり維持する。
【0161】
[0168] これらのシミュレートした血漿特性は、５ｍｇ即時放出のＴＩＤレジメンの第１の用量と比べて、デスグリミドドリンのより急速なレベル（１４ｎｇ／ｍＬ超）が約１時間以内に達成されたことを示す。シミュレートした血漿特性はまた、デスグリミドドリンの約１０時間にわたる持続的レベル（少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【0162】
実施例４
持続放出コーティング及び急速放出コーティング剤でコーティングされたミドドリンＨＣｌの急速放出コア
[0169] 持続放出コーティング、次いで急速放出コーティング剤でコーティングした４５ｍｇ急速放出コアは、表２に示す成分を用いて調製することができる。ミドドリンＨＣｌを微結晶性セルロースと混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムで潤滑する。この潤滑された混合物を急速放出コア錠剤に圧縮する。錠剤をエチルセルロース水分散液及びヒプロメロースでコーティングし、持続放出フィルムを形成する。コーティングした持続放出錠をミドドリンＨＣｌの水溶液及びヒプロメロースでさらにコーティングし、錠剤上に外部急速放出コーティング剤を形成する。
持続放出コーティング及び急速放出コーティング剤でコーティングされたミドドリンＨＣｌの急速放出コア
[0169] 持続放出コーティング、次いで急速放出コーティング剤でコーティングした４５ｍｇ急速放出コアは、表２に示す成分を用いて調製することができる。ミドドリンＨＣｌを微結晶性セルロースと混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムで潤滑する。この潤滑された混合物を急速放出コア錠剤に圧縮する。錠剤をエチルセルロース水分散液及びヒプロメロースでコーティングし、持続放出フィルムを形成する。コーティングした持続放出錠をミドドリンＨＣｌの水溶液及びヒプロメロースでさらにコーティングし、錠剤上に外部急速放出コーティング剤を形成する。
【0163】
【表2】
【0164】
実施例５
持続放出コア及び急速放出コーティングを有するペレットで充填されたミドドリンＨＣｌのカプセル剤
[0170] 持続放出コア及び急速放出コーティングを有するペレットを充填した３０ｍｇカプセル剤は、表３に示す成分を用いて調製することができる。高剪断造粒機におけるポビドンの水溶液を用いて、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混和し、造粒する。押出機及びスフェロナイザーを用いて、湿潤塊を押し出し、球状化し、湿潤球状ペレットを形成する。これらの持続放出マトリックスペレットを流動層乾燥機で乾燥し、ミドドリンＨＣｌの水溶液及びヒプロメロースでさらにコーティングし、外部急速放出剤層を形成する。カプセル充填機を用いて、これらのペレットをサイズ１のカプセル剤に充填する。
持続放出コア及び急速放出コーティングを有するペレットで充填されたミドドリンＨＣｌのカプセル剤
[0170] 持続放出コア及び急速放出コーティングを有するペレットを充填した３０ｍｇカプセル剤は、表３に示す成分を用いて調製することができる。高剪断造粒機におけるポビドンの水溶液を用いて、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混和し、造粒する。押出機及びスフェロナイザーを用いて、湿潤塊を押し出し、球状化し、湿潤球状ペレットを形成する。これらの持続放出マトリックスペレットを流動層乾燥機で乾燥し、ミドドリンＨＣｌの水溶液及びヒプロメロースでさらにコーティングし、外部急速放出剤層を形成する。カプセル充填機を用いて、これらのペレットをサイズ１のカプセル剤に充填する。
【0165】
【表3】
【0166】
実施例６
直接圧縮法によって調製される、急速及び持続放出層を有するミドドリンＨＣｌの二層持続放出錠
[0171] 急速及び持続放出層を有する１８ｍｇの二層持続放出錠は、表４に示す成分を用いて調製することができる。急速放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及び黄色酸化鉄を混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、二層錠剤プレスを用いて、これらの潤滑された層を二層錠に圧縮する。
直接圧縮法によって調製される、急速及び持続放出層を有するミドドリンＨＣｌの二層持続放出錠
[0171] 急速及び持続放出層を有する１８ｍｇの二層持続放出錠は、表４に示す成分を用いて調製することができる。急速放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及び黄色酸化鉄を混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、二層錠剤プレスを用いて、これらの潤滑された層を二層錠に圧縮する。
【0167】
【表4】
【0168】
実施例７
直接圧縮法によって調製される、急速放出層及び２つの持続放出層を有するミドドリンＨＣｌの三層持続放出錠
[0172] １つの急速層及び２つの持続放出層を有する２０ｍｇの三層持続放出錠は、表５に示す成分を用いて調製することができる。急速放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース、クロスポビドン及び黄色酸化鉄を混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。第１の持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース、ヒプロメロース及び赤色酸化鉄を混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。第２の持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、多層錠剤プレスを用いて、これらの潤滑された層を三層錠に圧縮する。三層錠製剤における経時的な薬物放出特性及び放出速度（％／時間）を各々、図７及び８に示す。
直接圧縮法によって調製される、急速放出層及び２つの持続放出層を有するミドドリンＨＣｌの三層持続放出錠
[0172] １つの急速層及び２つの持続放出層を有する２０ｍｇの三層持続放出錠は、表５に示す成分を用いて調製することができる。急速放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース、クロスポビドン及び黄色酸化鉄を混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。第１の持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース、ヒプロメロース及び赤色酸化鉄を混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。第２の持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、多層錠剤プレスを用いて、これらの潤滑された層を三層錠に圧縮する。三層錠製剤における経時的な薬物放出特性及び放出速度（％／時間）を各々、図７及び８に示す。
【0169】
【表5】
【0170】
実施例８
有孔パンコーティング法により急速放出コーティング剤でコーティングされた、湿式造粒法による高剪断造粒機において調製される、ミドドリンＨＣｌの持続放出親水性マトリックスコア
[0173] 持続放出親水性マトリックスコアと持続放出コア上に急速放出コーティング剤を有する２４ｍｇ錠剤は、表６に示す成分を用いて調製することができる。ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを高剪断造粒機にて混和する。混合物を、精製水を用いる湿式造粒法により造粒する。顆粒を乾燥し、製粉し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。潤滑された混合物を持続放出コア錠剤に圧縮する。これらの持続放出コア錠剤は、有孔コーティングパン中、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール及び精製水を含有する急速放出剤コーティング溶液でコーティングする。
有孔パンコーティング法により急速放出コーティング剤でコーティングされた、湿式造粒法による高剪断造粒機において調製される、ミドドリンＨＣｌの持続放出親水性マトリックスコア
[0173] 持続放出親水性マトリックスコアと持続放出コア上に急速放出コーティング剤を有する２４ｍｇ錠剤は、表６に示す成分を用いて調製することができる。ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを高剪断造粒機にて混和する。混合物を、精製水を用いる湿式造粒法により造粒する。顆粒を乾燥し、製粉し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。潤滑された混合物を持続放出コア錠剤に圧縮する。これらの持続放出コア錠剤は、有孔コーティングパン中、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール及び精製水を含有する急速放出剤コーティング溶液でコーティングする。
【0171】
【表6】
【0172】
実施例９
水透過性のある機能性コーティング剤とその後の有孔コーティングパンにおける急速放出コーティング剤でコーティングされた、直接圧縮法により調製される、ミドドリンＨＣｌの持続放出親水性マトリックスコア
[0174] 持続放出親水性マトリックスコア、水透過性のある機能性コーティング剤、及び急速放出コーティング剤を有する２７ｍｇ錠剤を、表７に示す成分を用いて調製する。ミドドリンＨＣｌ、ラクトース一水和物及びヒプロメロースを混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。潤滑された混合物を持続放出コア錠剤に圧縮する。これらの錠剤は、Surelease（登録商標）及びOpadry（登録商標）Clearの水分散液を含有する機能性コーティング剤でコーティングする。錠剤は、ミドドリンＨＣｌ、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、及び精製水を含有する急速放出コーティング剤でさらにコーティングする。
水透過性のある機能性コーティング剤とその後の有孔コーティングパンにおける急速放出コーティング剤でコーティングされた、直接圧縮法により調製される、ミドドリンＨＣｌの持続放出親水性マトリックスコア
[0174] 持続放出親水性マトリックスコア、水透過性のある機能性コーティング剤、及び急速放出コーティング剤を有する２７ｍｇ錠剤を、表７に示す成分を用いて調製する。ミドドリンＨＣｌ、ラクトース一水和物及びヒプロメロースを混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。潤滑された混合物を持続放出コア錠剤に圧縮する。これらの錠剤は、Surelease（登録商標）及びOpadry（登録商標）Clearの水分散液を含有する機能性コーティング剤でコーティングする。錠剤は、ミドドリンＨＣｌ、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、及び精製水を含有する急速放出コーティング剤でさらにコーティングする。
【0173】
【表7】
【0174】
実施例１０
錠剤中錠剤圧縮法により急速放出コーティング剤で被覆された、トップスプレー造粒法によって調製される、持続放出コアを有するミドドリンＨＣｌの錠剤中錠剤
[0175] 急速放出錠中に持続放出錠を有する１５ｍｇ錠剤中錠剤は、表８に示す成分を用いて調製することができる。持続放出コア錠剤においては、ミドドリンＨＣｌ及びラクトース一水和物を混和し、流動層プロセッサーにおけるトップスプレー造粒によりSurelease（登録商標）を用いて造粒する。顆粒を乾燥し、製粉し、タルク及びステアリン酸マ
グネシウムを用いて潤滑する。急速放出の外部錠剤においては、ミドドリンＨＣｌ、クロスポビドン及び赤色酸化鉄の混合物を、微結晶性セルロースと幾何学的に混合する。次に、混合物をタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。専用設計した錠剤中錠剤圧縮機を用いて、持続放出コア錠剤を圧縮し、次いで持続放出コア錠剤周囲の外部急速放出錠を圧縮する。
錠剤中錠剤圧縮法により急速放出コーティング剤で被覆された、トップスプレー造粒法によって調製される、持続放出コアを有するミドドリンＨＣｌの錠剤中錠剤
[0175] 急速放出錠中に持続放出錠を有する１５ｍｇ錠剤中錠剤は、表８に示す成分を用いて調製することができる。持続放出コア錠剤においては、ミドドリンＨＣｌ及びラクトース一水和物を混和し、流動層プロセッサーにおけるトップスプレー造粒によりSurelease（登録商標）を用いて造粒する。顆粒を乾燥し、製粉し、タルク及びステアリン酸マ
グネシウムを用いて潤滑する。急速放出の外部錠剤においては、ミドドリンＨＣｌ、クロスポビドン及び赤色酸化鉄の混合物を、微結晶性セルロースと幾何学的に混合する。次に、混合物をタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。専用設計した錠剤中錠剤圧縮機を用いて、持続放出コア錠剤を圧縮し、次いで持続放出コア錠剤周囲の外部急速放出錠を圧縮する。
【0175】
【表8】
【0176】
実施例１１
圧縮コーティング法により急速放出コーティング剤でコーティングされた、溶融造粒法によって調製される、ミドドリンＨＣｌの持続放出疎水性コア
[0176] 持続放出疎水性コア及び急速放出外部コーティングを有する４５ｍｇの圧縮コーティング錠は、表９に示す成分を用いて調製することができる。持続放出コア錠剤においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及び硬化ヒマシ油をスチームジャケット付き高剪断ミキサー造粒機にて混和する。次に、混合物を、硬化ヒマシ油を蒸気の助けを借りて融解することにより造粒する。顆粒を冷却し、製粉し、フマル酸ステアリルナトリウムを用いて潤滑する。急速放出外部コーティング錠においては、ミドドリンＨＣｌ、デンプングリコール酸ナトリウム及び赤色酸化鉄の混合物を、微結晶性セルロースと幾何学的に混合する。次に、混合物をタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。専用設計した圧縮機を用いて、持続放出コア錠剤を圧縮し、次いで外部急速放出コーティング錠を圧縮する。
圧縮コーティング法により急速放出コーティング剤でコーティングされた、溶融造粒法によって調製される、ミドドリンＨＣｌの持続放出疎水性コア
[0176] 持続放出疎水性コア及び急速放出外部コーティングを有する４５ｍｇの圧縮コーティング錠は、表９に示す成分を用いて調製することができる。持続放出コア錠剤においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及び硬化ヒマシ油をスチームジャケット付き高剪断ミキサー造粒機にて混和する。次に、混合物を、硬化ヒマシ油を蒸気の助けを借りて融解することにより造粒する。顆粒を冷却し、製粉し、フマル酸ステアリルナトリウムを用いて潤滑する。急速放出外部コーティング錠においては、ミドドリンＨＣｌ、デンプングリコール酸ナトリウム及び赤色酸化鉄の混合物を、微結晶性セルロースと幾何学的に混合する。次に、混合物をタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。専用設計した圧縮機を用いて、持続放出コア錠剤を圧縮し、次いで外部急速放出コーティング錠を圧縮する。
【0177】
【表9】
【0178】
実施例１２
薬物層状化及び機能性コーティング法によって調製される、急速及び持続放出ペレットを含有するミドドリンＨＣｌの持続放出カプセル剤
[0177] 急速放出ペレット及び機能性コーティング持続放出ペレットを含有する１５ｍｇの持続放出カプセル剤は、表１０に示す成分を用いて調製することができる。精製水中、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース、及びタルクを含有する薬物層状化分散液を、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて微結晶性セルロース球体上に層状化し、急速放出ペレットを調製する。これらの薬物層状化ペレットの一部分をエチルセルロース及びオレイン酸のエタノール溶液でコーティングし、持続放出ペレットを形成する。次に、急速放出及び持続放出ペレットをタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑し、カプセル剤に充填する。
薬物層状化及び機能性コーティング法によって調製される、急速及び持続放出ペレットを含有するミドドリンＨＣｌの持続放出カプセル剤
[0177] 急速放出ペレット及び機能性コーティング持続放出ペレットを含有する１５ｍｇの持続放出カプセル剤は、表１０に示す成分を用いて調製することができる。精製水中、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース、及びタルクを含有する薬物層状化分散液を、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて微結晶性セルロース球体上に層状化し、急速放出ペレットを調製する。これらの薬物層状化ペレットの一部分をエチルセルロース及びオレイン酸のエタノール溶液でコーティングし、持続放出ペレットを形成する。次に、急速放出及び持続放出ペレットをタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑し、カプセル剤に充填する。
【0179】
【表10】
【0180】
実施例１３
薬物層状化及び機能性コーティング法によって調製される、急速及び持続放出ペレットを含有するミドドリンの持続放出カプセル剤
[0178] 急速放出ペレット及び機能性コーティング持続放出ペレットを含有する２０ｍｇの持続放出カプセル剤は、表１１に示す成分を用いて調製することができる。精製水中、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース、及びタルクを含有する薬物層状化分散液を、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて微結晶性セルロース球体上に層状化し、急速放出ペレットを調製する。これらの薬物層状化ペレットの一部分（５０％）をエチルセルロース及びオレイン酸のエタノール溶液でコーティングし、持続放出ペレットの第１の集団を形成する。薬物層状化ペレットの第２の部分（２０％）をEudragit（登録商標）L 30D 55の水分散液でコーティングし、持続放出ペレットの第２の集団を形成する。次に、急速放出及び持続放出ペレットをタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑し、カプセル剤に充填する。
薬物層状化及び機能性コーティング法によって調製される、急速及び持続放出ペレットを含有するミドドリンの持続放出カプセル剤
[0178] 急速放出ペレット及び機能性コーティング持続放出ペレットを含有する２０ｍｇの持続放出カプセル剤は、表１１に示す成分を用いて調製することができる。精製水中、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース、及びタルクを含有する薬物層状化分散液を、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて微結晶性セルロース球体上に層状化し、急速放出ペレットを調製する。これらの薬物層状化ペレットの一部分（５０％）をエチルセルロース及びオレイン酸のエタノール溶液でコーティングし、持続放出ペレットの第１の集団を形成する。薬物層状化ペレットの第２の部分（２０％）をEudragit（登録商標）L 30D 55の水分散液でコーティングし、持続放出ペレットの第２の集団を形成する。次に、急速放出及び持続放出ペレットをタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑し、カプセル剤に充填する。
【0181】
【表11】
【0182】
実施例１４
急速及び持続放出ペレットを含有するミドドリンＨＣｌの経口崩壊持続放出錠
[0179] 急速放出及び機能性コーティング持続放出ペレットを含有する１５ｍｇの経口崩壊持続放出錠は、表１２に示す成分を用いて調製することができる。精製水中、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース、及びタルクを含有する薬物層状化分散液を、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて微結晶性セルロース球体上に層状化し、薬物層状化ペレットを調製する。次に、これらのペレットをエチルセルロース及びオレイン酸のエタノール溶液でコーティングし、持続放出ペレットを形成する。これらの持続放出ペレットを、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース及びタルクを含有する水分散液を用いて、急速放出コーティング剤でさらにコーティングする。次に、ペレットを、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、アスパルテーム及びペパーミント香料と混和し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑する。次に、潤滑された混合物を口内崩壊錠に圧縮する。
急速及び持続放出ペレットを含有するミドドリンＨＣｌの経口崩壊持続放出錠
[0179] 急速放出及び機能性コーティング持続放出ペレットを含有する１５ｍｇの経口崩壊持続放出錠は、表１２に示す成分を用いて調製することができる。精製水中、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース、及びタルクを含有する薬物層状化分散液を、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて微結晶性セルロース球体上に層状化し、薬物層状化ペレットを調製する。次に、これらのペレットをエチルセルロース及びオレイン酸のエタノール溶液でコーティングし、持続放出ペレットを形成する。これらの持続放出ペレットを、ミドドリンＨＣｌ、ヒプロメロース及びタルクを含有する水分散液を用いて、急速放出コーティング剤でさらにコーティングする。次に、ペレットを、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、アスパルテーム及びペパーミント香料と混和し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑する。次に、潤滑された混合物を口内崩壊錠に圧縮する。
【0183】
【表12】
【0184】
実施例１５
急速放出コーティング剤でコーティングされた持続放出ペレットを含有する再構成用のミドドリンＨＣｌの持続放出サシェ剤
[0180] 急速放出コーティング剤でコーティングされた持続放出ペレットを含有する３０ｍｇの持続放出サシェ剤は、表１３に示す成分を用いて調製することができる。ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混合し、高剪断造粒機においてポビドンの非水溶液を用いて造粒する。湿潤塊を押し出し、押出物を球状化し、球状ペレットを形成する。次に、これらの持続放出ペレットを乾燥し、サイズ分類し、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて密封コーティング溶液でコーティングする。密封コーティングペレットを急速放出コーティング剤でさらにコーティングする。次に、これらのペレットをキサンタンガム、マンニトール、オレンジ香料と混和し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、混合物をサシェ剤に充填する。サシェ剤の内容物を、投与時、水で再構成し、持続放出懸濁液を形成する。
急速放出コーティング剤でコーティングされた持続放出ペレットを含有する再構成用のミドドリンＨＣｌの持続放出サシェ剤
[0180] 急速放出コーティング剤でコーティングされた持続放出ペレットを含有する３０ｍｇの持続放出サシェ剤は、表１３に示す成分を用いて調製することができる。ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混合し、高剪断造粒機においてポビドンの非水溶液を用いて造粒する。湿潤塊を押し出し、押出物を球状化し、球状ペレットを形成する。次に、これらの持続放出ペレットを乾燥し、サイズ分類し、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて密封コーティング溶液でコーティングする。密封コーティングペレットを急速放出コーティング剤でさらにコーティングする。次に、これらのペレットをキサンタンガム、マンニトール、オレンジ香料と混和し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、混合物をサシェ剤に充填する。サシェ剤の内容物を、投与時、水で再構成し、持続放出懸濁液を形成する。
【0185】
【表13】
【0186】
実施例１６
有孔コーティングパンにおいて急速放出コーティング剤でコーティングされた、トップスプレー造粒法によって調製される、浸透圧薬物送達に基づくミドドリンＨＣｌの持続放出錠
[0181] 浸透圧薬物送達に基づく６０ｍｇの持続放出錠は、表１４に示す成分を用いて調製することができる。持続放出剤層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース、ポリエチレンオキシドを、トップスプレー造粒により、精製水を用いる流動層プロセッサーにおいて造粒する。顆粒を乾燥し、製粉し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。プッシュ層もまた、持続放出剤層と同様のトップスプレー造粒により調製する。次に、多層錠圧縮機を用いて、両層を二層錠に圧縮する。次に、これらの錠剤を、アセトン及び精製水混合物中、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールの機能性コーティング溶液でコーティングする。次に、これらの錠剤を、レーザー穿孔機を通過させ、薬物層側に開口部を穿孔する。次に、錠剤をミドドリンＨＣｌ及びヒプロメロースの水溶液でコーティングし、急速放出コーティング剤を形成する。
有孔コーティングパンにおいて急速放出コーティング剤でコーティングされた、トップスプレー造粒法によって調製される、浸透圧薬物送達に基づくミドドリンＨＣｌの持続放出錠
[0181] 浸透圧薬物送達に基づく６０ｍｇの持続放出錠は、表１４に示す成分を用いて調製することができる。持続放出剤層においては、ミドドリンＨＣｌ、微結晶性セルロース、ポリエチレンオキシドを、トップスプレー造粒により、精製水を用いる流動層プロセッサーにおいて造粒する。顆粒を乾燥し、製粉し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。プッシュ層もまた、持続放出剤層と同様のトップスプレー造粒により調製する。次に、多層錠圧縮機を用いて、両層を二層錠に圧縮する。次に、これらの錠剤を、アセトン及び精製水混合物中、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールの機能性コーティング溶液でコーティングする。次に、これらの錠剤を、レーザー穿孔機を通過させ、薬物層側に開口部を穿孔する。次に、錠剤をミドドリンＨＣｌ及びヒプロメロースの水溶液でコーティングし、急速放出コーティング剤を形成する。
【0187】
【表14】
【0188】
実施例１７
スラッグ法により調製される、急速放出層及び持続放出層を有するミドドリンＨＣｌの二層持続放出錠
[0182] 急速及び持続放出層を有する２０ｍｇの二層持続放出錠は、表１５に示す成分を用いてスラッグ法により調製することができる。急速放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び赤色酸化鉄を混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体（１：１）、及びポビドンを混和し、ベヘン酸グリセリルを用いて潤滑し、スラッグに変換する。スラッグを所望される顆粒サイズに製粉し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、潤滑された層を二層錠に圧縮する。
スラッグ法により調製される、急速放出層及び持続放出層を有するミドドリンＨＣｌの二層持続放出錠
[0182] 急速及び持続放出層を有する２０ｍｇの二層持続放出錠は、表１５に示す成分を用いてスラッグ法により調製することができる。急速放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び赤色酸化鉄を混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。持続放出層においては、ミドドリンＨＣｌ、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体（１：１）、及びポビドンを混和し、ベヘン酸グリセリルを用いて潤滑し、スラッグに変換する。スラッグを所望される顆粒サイズに製粉し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、潤滑された層を二層錠に圧縮する。
【0189】
【表15】
【0190】
[0183] 図９は、ｐＨ１．２（０．１Ｎ塩酸）、０～２時間；ｐＨ４．５（酢酸塩緩衝液）、２～４時間；ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）、４時間以上、９００ｍＬ中、１００ＲＰＭでのＵＳＰ装置１（バスケット）を用いての上で考察したミドドリンＨＣｌの２０ｍｇ錠剤における溶解特性を示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【手続補正書】
【提出日】2023-11-06
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬組成物であって、
活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約２０％～約５０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む急速放出部分；及び
前記活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約５０％～約８０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む持続放出部分を含み、
ここで、前記活性薬剤のインビボ放出速度が、ヒト対象への投与後約３０分～約２時間以内に、前記組成物中の前記活性薬剤の総量の約２０％～約５５％が放出されることを特徴とし、
ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
医薬組成物。
活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約２０％～約５０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む急速放出部分；及び
前記活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約５０％～約８０％（ｗ／ｗ）の範囲で含む持続放出部分を含み、
ここで、前記活性薬剤のインビボ放出速度が、ヒト対象への投与後約３０分～約２時間以内に、前記組成物中の前記活性薬剤の総量の約２０％～約５５％が放出されることを特徴とし、
ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
医薬組成物。
【請求項2】
前記持続放出が、定常的であるか又は前記急速放出よりも遅い、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
約１．５ｍｇ～約４５ｍｇの活性薬剤及び賦形剤を含む前記急速放出部分であって、前記活性薬剤が前記急速放出部分の総重量の約２％～約４０％の量で存在する前記急速放出部分；並びに約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの活性薬剤及び速度制御剤を含む前記持続放出部分あって、前記活性薬剤が前記持続放出部分の総重量の約２％～約２０％の量で存在する前記持続放出部分、を含み、且つ前記持続放出部分における活性薬剤の量と速度制御剤の比が、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）であり、ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、且つ前記活性薬剤の総量が約５ｍｇ～約１５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記急速放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記医薬組成物の対象への投与後の約１時間以内に放出され；且つ前記持続放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記組成物の前記対象への投与の約１時間後から前記組成物の対象への投与の最大約１６時間後の間の期間にわたり放出される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
インビトロ溶解試験により測定される前記活性剤の溶解速度が、（ｉ）比較的急速である第１の放出と、（ｉｉ）インビトロ溶解試験開始から約５時間～約１０時間後に起こる放出速度の第２の増加を伴わない第２の放出とを含み、
前記インビトロ溶解試験が、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間又は４～１２時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を用いて実施された、請求項１に記載の医薬組成物。
前記インビトロ溶解試験が、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間又は４～１２時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を用いて実施された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記第２の放出が、前記インビトロ溶解試験の開始後、約２～約４．５時間後に起こる放出速度の第２の増加を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
（ｉｉｉ）前記インビトロ溶解試験の開始の約５時間～約８時間後に生じる放出速度における第３の増加を含む第３の放出をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約２０％がインビトロ溶解試験の開始後約１時間以内に放出され、且つ前記組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約８０％が約１２時間以内に放出される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物における前記活性薬剤の総量の少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）が、前記インビトロ溶解試験の開始後約９時間、又は約１０時間以内に放出される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記活性薬剤が、約７．５ｍｇ～約１２０ｍｇの総量で存在する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
持続放出部分の前記活性薬剤の前記インビトロ放出速度が、急速放出部分から放出された前記活性薬剤の前記インビトロ放出速度と比べてより遅い、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項12】
速度制御剤をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記速度制御剤が、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）の、前記組成物の前記持続放出部分における前記活性薬剤と前記速度制御剤の重量比で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記速度制御剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサン及びその誘導体、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル分散液、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルローストリアセテート、メタクリル酸共重合体、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、蜜蝋、カルナウバロウ、パラフィンワックス、微結晶ワックス、オゾケライト、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセロールモノオレート、ベヘン酸グリセリル、セチルエステル類、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、硬化植物油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記医薬組成物が、多層錠であるか、又は複数の急速放出ペレット及び複数の持続放出ペレットを含むカプセル剤である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記活性薬剤が、約１．５ｍｇ～約４５ｍｇの量で前記急速放出部分に存在し、且つ約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの量で前記持続放出部分に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記医薬組成物の対象への投与により、（ｉ）約１時間以内に少なくとも約１２ｎｇ／ｍｌに至る比較的急速なピーク血漿濃度のデスグリミドドリン、及び（ｉｉ）少なくとも約８時間又は少なくとも約１０時間にわたる少なくとも約７ｎｇ／ｍｌ又は少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度のデスグリミドドリンがもたらされる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記医薬組成物が、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤であり、第１の放出部分と第２の放出部分とを含み、ここで
前記急速放出部分が、前記活性薬剤を約１．５ｍｇ～４５ｍｇの範囲の量で含み；前記持続放出部分が、前記活性薬剤を約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの範囲の量で含み；且つ
インビトロ溶解試験において、前記急速放出部分が、約１時間以内に、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の総量の少なくとも約２０％～約５０％ ｗ／ｗを放出し、且つ前記持続放出部分が、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の残存総量を、前記急速放出部分の放出速度よりも遅い速度で放出し、
前記インビトロ溶解試験が、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間又は４～１２時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を用いて実施された、請求項１に記載の医薬組成物。
前記急速放出部分が、前記活性薬剤を約１．５ｍｇ～４５ｍｇの範囲の量で含み；前記持続放出部分が、前記活性薬剤を約３．５ｍｇ～約１０５ｍｇの範囲の量で含み；且つ
インビトロ溶解試験において、前記急速放出部分が、約１時間以内に、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の総量の少なくとも約２０％～約５０％ ｗ／ｗを放出し、且つ前記持続放出部分が、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の残存総量を、前記急速放出部分の放出速度よりも遅い速度で放出し、
前記インビトロ溶解試験が、０～２時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）；２～４時間、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）；４～１６時間又は４～１２時間、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を用いて実施された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記持続放出部分が、速度制御剤を含み、前記速度制御剤が、水溶性賦形剤、水不溶性賦形剤、水透過性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記持続放出部分における活性薬剤の量と前記速度制御剤の量の比が、約１：１～約１：３０（ｗ／ｗ）、任意に約１：５～約１：１５（ｗ／ｗ）の比である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記持続放出部分が、メタクリル酸共重合体及び脂肪酸エステルを含む速度制御剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項21】
起立性低血圧又は体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）を治療するための請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記医薬組成物の単回用量が、２．５ｍｇ、５ｍｇ、又は１０ｍｇの３つの即時放出錠における活性薬剤の総量よりも約１０％～７０％多い、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
第１の製剤及び第２の製剤を含むキットであって、前記第１及び第２の製剤が、同一の活性剤又は異なる活性剤を含み、且つ第１の製剤が、請求項１～２２の何れか１項に記載の医薬組成物を含む、キット。
【外国語明細書】