(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023182610
(43)【公開日】2023-12-26
(54)【発明の名称】ヒドロキシアパタイト微粒子
(51)【国際特許分類】
C01B 25/32 20060101AFI20231219BHJP
A61K 8/24 20060101ALI20231219BHJP
A61K 8/02 20060101ALI20231219BHJP
A61Q 11/00 20060101ALI20231219BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20231219BHJP
A61K 33/42 20060101ALI20231219BHJP
【ＦＩ】
C01B25/32 P
A61K8/24
A61K8/02
A61Q11/00
A61P1/02
A61K33/42
【審査請求】有
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023149075
(22)【出願日】2023-09-14
(62)【分割の表示】P 2020562499の分割
【原出願日】2019-12-27
(31)【優先権主張番号】P 2018245024
(32)【優先日】2018-12-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】598039965
【氏名又は名称】白石工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】岸 昂平
(72)【発明者】
【氏名】梅本 奨大
(57)【要約】 （修正有）
【課題】象牙細管の封鎖性を有し、且つ象牙細管内での固着性に優れた粒子を製造する方法を提供する。
【解決手段】ヒドロキシアパタイト微粒子を製造する方法であって、ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液とＢＥＴ比表面積が５ｍ２／ｇ以上である水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含み、前記リン酸アルカリ塩が水和物である場合は、前記ｐＨは５以上７未満であり、前記リン酸アルカリ塩が無水物である場合は、前記ｐＨは４以上５未満であり且つ反応温度が６０～８５℃である、方法である。
【選択図】図１
【解決手段】ヒドロキシアパタイト微粒子を製造する方法であって、ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液とＢＥＴ比表面積が５ｍ２／ｇ以上である水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含み、前記リン酸アルカリ塩が水和物である場合は、前記ｐＨは５以上７未満であり、前記リン酸アルカリ塩が無水物である場合は、前記ｐＨは４以上５未満であり且つ反応温度が６０～８５℃である、方法である。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＣｕＫα線を使用して測定したＸ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．６であり、且つ粒子の凝集体である、ヒドロキシアパタイト微粒子。
【請求項2】
Ｃａ／Ｐモル比が１．６７未満である、請求項１に記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【請求項3】
Ｃａ／Ｐモル比が１．６０以下である、請求項１又は２に記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【請求項4】
メジアン径が５μｍ以下である、請求項１～３のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【請求項5】
比表面積が３０～２００ｍ２／ｇである、請求項１～４のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【請求項6】
ＣｕＫα線を使用して測定したＸ線回折パターンにおける２θ＝３２°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３４°付近の回折ピーク強度の比が１以下である、請求項１～５のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【請求項7】
請求項１～６のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子を含有する、口腔用組成物用添加剤。
【請求項8】
請求項１～６のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子からなる、象牙細管封鎖材。
【請求項9】
ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含む、ヒドロキシアパタイト微粒子を製造する方法。
【請求項10】
前記水酸化カルシウムスラリーが磨砕処理水酸化カルシウムスラリーである、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記水酸化カルシウムスラリーのシュウ酸反応性（５質量％の濃度に調製され、２５±１℃に保たれた水酸化カルシウムスラリー５０ｇに、２５±１℃に保たれた０．５モル／リットルの濃度のシュウ酸水溶液４０ｇを一気に添加し、添加後ｐＨ７．０になるまでの時間（分））が４０分以下である、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項12】
前記水酸化カルシウムスラリーのＢＥＴ比表面積が５ｍ２／ｇ以上である、請求項９～１１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒドロキシアパタイト微粒子等に関する。
【背景技術】
【0002】
知覚過敏は、ブラッシング等の物理的磨耗、酸による化学的磨耗等により象牙質が露出することによって発症する。象牙質が露出すると、外部刺激が象牙質中の象牙細管内の神経を刺激し、疼痛が生じ易くなる。
【0003】
知覚過敏に対しては、例えば、フッ化物、アルミニウム塩（一例として、特許文献１）等の粒子により象牙細管を封鎖することにより、外部刺激の神経への到達を抑制することが行われている。しかし、従来法の多くは、封鎖後の固着性が不十分であり、効果の持続性に問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開第２０１０－２２２３２５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、象牙細管の封鎖性を有し、且つ象牙細管内での固着性に優れた粒子を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者は上記課題に鑑みて鋭意研究を進めた結果、ＣｕＫα線を使用して測定したＸ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．６であり、且つ粒子の凝集体である、ヒドロキシアパタイト微粒子であれば、上記課題を解決できることを見出した。この知見に基づいてさらに研究が進められた結果、本発明が完成した。
【0007】
即ち、本発明は、下記の態様を包含する。
【0008】
項１． ＣｕＫα線を使用して測定したＸ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．６であり、且つ粒子の凝集体である、ヒドロキシアパタイト微粒子。
【0009】
項２． Ｃａ／Ｐモル比が１．６７未満である、項１に記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【0010】
項３． Ｃａ／Ｐモル比が１．６０以下である、項１又は２に記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【0011】
項４． メジアン径が５μｍ以下である、項１～３のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【0012】
項５． 比表面積が３０～２００ｍ２／ｇである、項１～４のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【0013】
項６． ＣｕＫα線を使用して測定したＸ線回折パターンにおける２θ＝３２°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３４°付近の回折ピーク強度の比が１以下である、項１～５のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子。
【0014】
項７． 項１～６のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子を含有する、口腔用組成物用添加剤。
【0015】
項８． 項１～６のいずれかに記載のヒドロキシアパタイト微粒子からなる、象牙細管封鎖材。
【0016】
項９． ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含む、ヒドロキシアパタイト微粒子を製造する方法。
【0017】
項１０． 前記水酸化カルシウムスラリーが磨砕処理水酸化カルシウムスラリーである、項９に記載の方法。
【0018】
項１１．前記水酸化カルシウムスラリーのシュウ酸反応性（５質量％の濃度に調製され、２５±１℃に保たれた水酸化カルシウムスラリー５０ｇに、２５±１℃に保たれた０．５モル／リットルの濃度のシュウ酸水溶液４０ｇを一気に添加し、添加後ｐＨ７．０になるまでの時間（分））が４０分以下である、項９又は１０に記載の方法。
【0019】
項１２．前記水酸化カルシウムスラリーのＢＥＴ比表面積が５ｍ２／ｇ以上である、項９～１１のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【0020】
本発明によれば、象牙細管の封鎖性を有し、且つ象牙細管内での固着性に優れたヒドロキシアパタイト微粒子を提供することができる。また、この微粒子を利用した、口腔用組成物用添加剤、象牙細管封鎖材等を提供することもできる。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】実施例１のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図2】市販される試薬品ヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図3】実施例１のヒドロキシアパタイト微粒子のＳＥＭ写真を示す。
【図4】実施例２のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図5】実施例２のヒドロキシアパタイト微粒子のＳＥＭ写真を示す。
【図6】実施例３のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図7】実施例３のヒドロキシアパタイト微粒子のＳＥＭ写真を示す。
【図8】実施例４のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図9】実施例４のヒドロキシアパタイト微粒子のＳＥＭ写真を示す。
【図10】実施例５のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図11】実施例５のヒドロキシアパタイト微粒子のＳＥＭ写真を示す。
【図12】実施例６のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図13】実施例６のヒドロキシアパタイト微粒子のＳＥＭ写真を示す。
【図14】実施例７のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図15】実施例８のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図16】実施例８のヒドロキシアパタイト微粒子のＳＥＭ写真を示す。
【図17】比較例１のヒドロキシアパタイト微粒子のＸ線回折ピークを示す。
【図18】比較例１のヒドロキシアパタイト微粒子のＳＥＭ写真を示す。
【図19】比較例２の試料のＸ線回折ピークを示す。黒丸で示したピークはモネタイトの回折ピーク
【図20】比較例２の試料のＳＥＭ写真を示す。
【図21】比較例３の試料のＸ線回折ピークを示す。
【図22】比較例３の試料のＳＥＭ写真を示す。
【図23】比較例４の試料のＸ線回折ピークを示す。黒丸で示したピークはモネタイトの回折ピーク
【図24】比較例４の試料のＳＥＭ写真を示す。
【図25】ヒドロキシアパタイト微粒子の人口唾液浸漬前後のＸ線回折ピーク（試験例１）を示す。
【図26】ブラッシング前後の象牙細管のＳＥＭ写真（試験例２）を示す。
【図27】水圧処理前後の象牙細管のＳＥＭ写真（試験例３）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0022】
本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
【0023】
１．ヒドロキシアパタイト微粒子
本発明は、その一態様において、ＣｕＫα線を使用して測定したＸ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．６であり、且つ粒子の凝集体である、ヒドロキシアパタイト微粒子（本明細書において、「本発明の微粒子」と示すこともある。）に関する。以下に、これについて説明する。
本発明は、その一態様において、ＣｕＫα線を使用して測定したＸ線回折パターンにおける２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比が０．８～１．６であり、且つ粒子の凝集体である、ヒドロキシアパタイト微粒子（本明細書において、「本発明の微粒子」と示すこともある。）に関する。以下に、これについて説明する。
【0024】
２θ＝２６°付近の回折ピークは、ヒドロキシアパタイトのピークであり、具体的には、２θ＝２５．５～２６．５°の回折ピークである。回折ピークが複数存在する場合、最も強度が高い回折ピークを意味する。
【0025】
２θ＝３２°付近の回折ピークは、ヒドロキシアパタイトのピークであり、具体的には、２θ＝３１．５～３２．５°の回折ピークである。回折ピークが複数存在する場合、最も強度が高い回折ピークを意味する。
【0026】
Ｘ線回折パターンの取得方法は特に制限されず、公知の方法に従った方法を採用することができる。一例として、次の条件により取得することができる：装置：Ｘ線回折装置ＭｕｌｔｉＦｌｅｘ ２ｋＷ（株式会社リガク製）、ターゲット：Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：３０ｍＡ、サンプリング幅：０．０２°、スキャンスピード：２．００°／ｍｉｎ、発散スリット：１．０°、散乱スリット：１．０°、受光スリット：０．３ｍｍ。または、次の条件により取得することもできる：装置：Ｘ線回折装置Ｍｉｎｉｆｌｅｘ５００（株式会社リガク製）、ターゲット：Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：１５ｍＡ、サンプリング幅：０．０２°、スキャンスピード：２．００°／ｍｉｎ、発散スリット：１．２５°、散乱スリット：１．２５°、受光スリット：０．３ｍｍ。
【0027】
本発明の微粒子は、２θ＝２６°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３２°付近の回折ピーク強度の比（３２°／２６°）が０．８～１．６である。該ピーク強度比は、好ましくは０．８～１．５、より好ましくは０．９～１．３、さらに好ましくは１．０～１．２５、よりさらに好ましくは１．０５～１．２、とりわけ好ましくは１．０５～１．１５である。また、該ピーク強度比の上限は、好ましくは１．６０、１．５９、１．５８である。
【0028】
本発明の微粒子のそれぞれは、粒子の凝集体である。本発明の微粒子を構成する粒子は、板状粒子であることが特に好ましい。本発明の微粒子を構成する板状粒子の形状は特に制限されず、円形、多角形、棒状に近い形状、或いはこれらを組み合わせた形状等が挙げられる。また、板状粒子は、面が折り曲げられてなる状態、面が折り曲げられずに平面構造を保った状態のいずれの状態でもよい。
【0029】
本発明の微粒子は、ヒドロキシアパタイトを主成分として含む粒子である。本発明の微粒子のＸ線回折パターンにおいては、他の物質（例えばモネタイト等）のピークは分離して観察されないか、或いはそのピーク強度は比較的低い。このため、本発明の微粒子は、これらのピークのピーク強度が高い微粒子とは区別されるものである。
【0030】
限定的な解釈を望むものではないが、本発明の微粒子は、特定のＸ線回折パターンで表される形状・構造を有すること及び粒子が凝集して構成されていることを一因として、これらが相まって、象牙細管の優れた封鎖性と象牙細管内での優れた固着性を発揮すると考えられる。
【0031】
本発明の微粒子の好ましい一態様においては、Ｘ線回折パターンにおける２θ＝３２°付近の回折ピーク強度に対する２θ＝３４°付近の回折ピーク強度の比（３４°／３２°）が１以下である。２θ＝３４°付近の回折ピークは、具体的には、２θ＝３３．５～３４．５°の回折ピークである。回折ピークが複数存在する場合、最も強度が高い回折ピークを意味する。該ピーク強度比は、好ましくは０．１～１、より好ましくは０．２～０．９、さらに好ましくは０．３～０．８、よりさらに好ましくは０．４～０．７、特に好ましくは０．４～０．６である。
【0032】
本発明の微粒子の好ましい一態様においては、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和が３０～４５％である。該値は、好ましくは３３～４２％、より好ましくは３５～４０％である。また、本発明の微粒子の好ましい一態様においては、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは、１２ｎｍ以下、好ましくは１０ｎｍ以下である。限定的な解釈を望むものではないが、結晶性が比較的低いことにより、象牙細管封鎖後に細管内での結晶成長性がより高まると考えられ、これにより細管内での固着性がより向上すると考えられる。該結晶子サイズの下限は、特に制限されないが、例えば１ｎｍ、２ｎｍ、３ｎｍ、４ｎｍ、５ｎｍである。
【0033】
本発明の微粒子のＣａ／Ｐモル比は、ヒドロキシアパタイトが採り得る値である限り特に制限されない。本発明の微粒子においては、カルシウムの一部が他の元素（ナトリウム等）に置換していると考えられ、このため、Ｃａ／Ｐモル比は比較的低い値であり得る。この観点から、本発明の微粒子のＣａ／Ｐモル比は、好ましくは１．６７未満、より好ましくは１．６０以下、さらに好ましくは１．５以下、よりさらに好ましくは１．４以下である。本発明の微粒子のＣａ／Ｐモル比の下限は、特に制限されず、例えば１．０、１．１、１．２である。
【0034】
本発明の微粒子のメジアン径（Ｄｘ（５０））は、特に制限されるものではないが、象牙細管封鎖性、固着性等の観点から、好ましくは５μｍ以下、より好ましくは４．５μｍ以下である。該メジアン径の下限は、特に制限されないが、例えば１μｍ、２μｍ、３μｍである。
【0035】
本発明の微粒子の比表面積は、特に制限されるものではないが、象牙細管封鎖性、固着性等の観点から、好ましくは３０ｍ２／ｇ以上、より好ましくは４０ｍ２／ｇ以上、さらに好ましくは５５ｍ２／ｇ以上、よりさらに好ましくは５５ｍ２／ｇ以上である。該比表面積の上限は、特に制限されないが、例えば２００ｍ２／ｇ、１５０ｍ２／ｇ、１２０ｍ２／ｇ、１００ｍ２／ｇ、９０ｍ２／ｇである。
【0036】
２．製造方法
本発明は、その一態様として、ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含む、ヒドロキシアパタイト微粒子を製造する方法に関する。本発明の微粒子は、例えばこの方法により製造することができる。
本発明は、その一態様として、ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含む、ヒドロキシアパタイト微粒子を製造する方法に関する。本発明の微粒子は、例えばこの方法により製造することができる。
【0037】
リン酸アルカリ塩としては、特に制限されず、水和物及び無水物を包含する。リン酸アルカリ塩としては、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、好ましくはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩が挙げられ、より好ましくはリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
【0038】
リン酸アルカリ塩水溶液中のリン酸アルカリ塩の濃度は、特に制限されず、例えば３～５０質量％である。該濃度は、好ましくは３～３０質量％、より好ましくは５～２０質量％、さらに好ましくは７～１５質量％である。
【0039】
リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨは、好ましくは４以上７未満である。該ｐＨは、より好ましくは５～６．５である。なお、後述のように、リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨが比較的低い場合（例えば、ｐＨ４以上５未満の場合）は、リン酸アルカリ塩として無水物を使用し、且つ反応温度を比較的高い温度、例えば６５～８５℃、好ましくは７０～８５℃、より好ましくは７５～８５℃に設定することが望ましい。
【0040】
水酸化カルシウムスラリーは、シュウ酸に対して反応性を有する水酸化カルシウムのスラリーである限り、特に制限されない。
【0041】
シュウ酸に対する反応性は、例えば、以下の定義で表すことができる：
シュウ酸反応性：５質量％の濃度に調製され、２５±１℃に保たれた水酸化カルシウムスラリー５０ｇに、２５±１℃に保たれた０．５モル／リットルの濃度のシュウ酸水溶液４０ｇを一気に添加し、添加後ｐＨ７．０になるまでの時間（分）。
シュウ酸反応性：５質量％の濃度に調製され、２５±１℃に保たれた水酸化カルシウムスラリー５０ｇに、２５±１℃に保たれた０．５モル／リットルの濃度のシュウ酸水溶液４０ｇを一気に添加し、添加後ｐＨ７．０になるまでの時間（分）。
【0042】
シュウ酸反応性は、上記定義で表す場合、好ましくは４０分以下、より好ましくは３０分以下、さらに好ましくは２０分以下である。
【0043】
水酸化カルシウムスラリーのＢＥＴ比表面積は、好ましくは５ｍ２／ｇ以上、より好ましくは６ｍ２／ｇ以上である。該ＢＥＴ比表面積の上限は、特に制限されないが、例えば２０ｍ２／ｇ、１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇである。
【0044】
シュウ酸反応性が高い水酸化カルシウムスラリーは、典型的には、水酸化カルシウムスラリーを磨砕処理することにより得ることができる。磨砕処理により、シュウ酸反応性をより高める（上記定義の時間をより短くする）ことができる。磨砕処理は、例えばビーズミルを用いて行われる。磨砕処理の条件としては特に制限されず、例えば特開２０１７－０３６１７６号公報に記載の方法に従った条件を採用することができる。
【0045】
水酸化カルシウムスラリーは、例えば、石灰石を焼成して得られる生石灰（酸化カルシウム）に水を反応させることにより、調製することができる。例えば、石灰石をキルン内において約１０００℃で焼成して、生石灰を生成し、この生石灰に約１０倍量の熱水を投入し、３０分間攪拌させることにより、水酸化カルシウムスラリーを調製することができる。
【0046】
水酸化カルシウムスラリーの固形分濃度は、特に制限されないが、例えば１～３０質量％、好ましくは３～２０質量％、より好ましくは５～１５質量％、さらに好ましくは６～１２質量％である。
【0047】
リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとの量比は、ヒドロキシアパタイト微粒子を製造できる比である限り特に制限されない。該量比は、Ｃａ／Ｐモル比が、好ましくは０．３～０．７、より好ましくは０．４～０．６、さらに好ましくは０．４５～０．５５になるように調整されることが望ましい。
【0048】
リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合する態様は特に制限されない。例えば、リン酸アルカリ塩水溶液を含む反応容器に水酸化カルシウムスラリーを添加する態様（態様１）、水酸化カルシウムスラリーを含む反応容器にリン酸アルカリ塩水溶液を添加する態様（態様２）、リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーを同時に反応容器に添加する態様（態様３）等が挙げられる。これらの中でも、態様１が好ましい。反応容器への上記添加の際には、通常、反応容器中の液は攪拌されている。
【0049】
反応容器への上記添加は、一定程度の時間をかけて行うことが望ましい。添加開始から添加終了までの時間は、例えば１０～９０分間、好ましくは２０～６０分間、より好ましくは２０～４０分間である。
【0050】
反応は、通常、攪拌下で行う。反応温度は、３５～８５℃である。該反応温度は、好ましくは４０～７５℃、より好ましくは４５～７０℃、さらに好ましくは５０～７０℃、よりさらに好ましくは５５～６５℃である。リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨが比較的低い場合（例えば、ｐＨ４以上５未満の場合）は、リン酸アルカリ塩として無水物を使用し、且つ反応温度を比較的高い温度、例えば６５～８５℃、好ましくは７０～８５℃、より好ましくは７５～８５℃に設定することが望ましい。反応時間（リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーが全て混合されてから開始する時間、上記態様１～３において、リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーの添加が終了した時点から開始する時間）は、例えば１０～１８０分間、好ましくは２０～１２０分間、より好ましくは４０～９０分間、さらに好ましくは５０～７０分間である。
【0051】
上記工程により生成した本発明の微粒子は、必要に応じて、精製処理に供される。精製処理としては、例えばろ過処理、水洗処理等が挙げられる。また、必要に応じて、乾燥処理に供することもできる。
【0052】
３．用途
本発明の微粒子は、象牙細管の封鎖性を有し、且つ象牙細管内での固着性に優れる。したがって、本発明の微粒子は、口腔用組成物用添加剤、象牙細管封鎖材等として利用することができる。この観点から、本発明は、その一態様として、本発明の微粒子を含有する口腔用組成物用添加剤、本発明の微粒子からなる象牙細管封鎖材等に関する。
本発明の微粒子は、象牙細管の封鎖性を有し、且つ象牙細管内での固着性に優れる。したがって、本発明の微粒子は、口腔用組成物用添加剤、象牙細管封鎖材等として利用することができる。この観点から、本発明は、その一態様として、本発明の微粒子を含有する口腔用組成物用添加剤、本発明の微粒子からなる象牙細管封鎖材等に関する。
【実施例0053】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【0054】
実施例１
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：６．７ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１５分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：６．７ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１５分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
【0055】
得られたヒドロキシアパタイト微粒子についてＸ線結晶回折、比表面積測定、粒度分布測定、Ｃａ／Ｐモル比測定、及び形状観察を行った。
【0056】
Ｘ線回折装置ＭｕｌｔｉＦｌｅｘ ２ｋＷ（株式会社リガク製）によって２θ＝２５～４５°の範囲で測定を行った。測定条件は以下の通りである。ターゲット：Ｃｕ、管電圧４０ｋＶ、管電流：３０ｍＡ、サンプリング幅：０．０２°、スキャンスピード：２．００°／ｍｉｎ、発散スリット：１．０°、散乱スリット：１．０°、受光スリット：０．３ｍｍ。結果を図１に示す。また、市販される試薬品であるヒドロキシアパタイトのＸ線回折パターンを図２に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．１であり、試薬ＨＡｐの同ピーク強度比２．７に比べ明確に低い結果となった。これより、実施例１のヒドロキシアパタイト微粒子はｃ面が多く露出している板状微粒子であることが分かった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３７．２％であった。これは試薬ＨＡｐが示した５２．１％よりも明確に低い値を示しており、またＸ線回折パターンが比較的ブロードであることからも結晶性が低いことが示される。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであり、試薬ＨＡｐが示す５２ｎｍに比べて明確に小さく、この点からも結晶性が低いことが示される。
【0057】
比表面積は、全自動比表面積測定装置Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭｍｏｄｅｌ－１２０８ （株式会社マウンテック製）を使用し、窒素ガス吸着法によって測定した。その結果、比表面積は６１．９ ｍ２／ｇであった。
【0058】
粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置ＭＡＳＴＥＲ ＳＩＺＥＲ ３０００を使用して乾式粒度分布測定により測定した。その結果、Ｄｘ（５０）は３．７６μｍであった。
【0059】
Ｃａ／Ｐモル比は、ｉＣＡＰ ６０００ ＩＣＰ－ＯＥＳ （ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社製） を使用して誘導結合プラズマ発光分光分析によってＣａ及びＰ含有量を測定し、その測定値から算出した。その結果、Ｃａ／Ｐモル比は１．３３であった。
【0060】
形状観察は、走査型電子顕微鏡（日本電子株式会社製：以下ＳＥＭ）を用いて行った。結果を図３に示す。この結果より本発明で得られたヒドロキシアパタイトは板状微粒子の凝集体を形成していることが示された。
【0061】
実施例２
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを６．０に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを６．０に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
【0062】
得られたヒドロキシアパタイト微粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。
【0063】
Ｘ線結晶回折結果を図４に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．１であり、実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３８．６％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであった。
【0064】
比表面積は７５．４ ｍ２／ｇであった。
【0065】
形状観察結果を図５に示す。実施例１と同様に板状微粒子の凝集体であることが確認された。
【0066】
実施例３
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら４０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら４０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
【0067】
得られたヒドロキシアパタイト微粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。
【0068】
Ｘ線結晶回折結果を図６に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．２であり、実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３６．０％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは６ｎｍであった。
【0069】
比表面積は８１．５ ｍ２／ｇであった。
【0070】
形状観察結果を図７に示す。実施例１と同様に板状微粒子の凝集体であることが確認された。
【0071】
実施例４
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら８０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら８０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
【0072】
得られたヒドロキシアパタイト微粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。
【0073】
Ｘ線結晶回折結果を図８に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．４であり、実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３７．８％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは９ｎｍであった。
【0074】
比表面積は１６３．４ ｍ２／ｇであった。
【0075】
形状観察結果を図９に示す。実施例１と同様に板状微粒子の凝集体であることが確認された。
【0076】
実施例５
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
【0077】
得られたヒドロキシアパタイト微粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。
【0078】
Ｘ線結晶回折結果を図１０に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．１であり、実施例１と同等の値であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３１．６％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであった。
【0079】
比表面積は９４．７ｍ２／ｇであった。
【0080】
形状観察結果を図１１に示す。実施例１と同様に板状微粒子の凝集体であることが確認された。
【0081】
実施例６
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら８０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら８０℃に加温した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
【0082】
得られたヒドロキシアパタイト微粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。
【0083】
Ｘ線結晶回折結果を図１２に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．５８であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、４０．９％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは７ｎｍであった。
【0084】
比表面積は１０５．０ｍ２／ｇであった。
【0085】
形状観察結果を図１３に示す。実施例１と同様に板状微粒子の凝集体であることが確認された。
【0086】
実施例７
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：６．７ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１５分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させた後に４０℃、７５％ＲＨの条件で６か月静置し、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：６．７ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１５分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させた後に４０℃、７５％ＲＨの条件で６か月静置し、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
【0087】
得られたヒドロキシアパタイト微粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。
【0088】
Ｘ線結晶回折結果を図１４に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．２１であった。また、２５°≦２θ≦３５°の範囲内の全ての回折ピークの面積の総和１００％に対して、２５．５°≦２θ≦２６．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積と３１．５°≦２θ≦３２．５°の範囲内の全ての回折ピークの面積との総和は、３９．４％であった。また、２θ＝４０°付近の（１３０）面による回折ピークから算出した結晶子サイズは８ｎｍであった。
【0089】
比表面積は３４．８ｍ２／ｇであった。
【0090】
実施例８
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに撹拌を停止し、９日間常温で静置後、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに撹拌を停止し、９日間常温で静置後、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
【0091】
得られたヒドロキシアパタイト微粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折及び形状観察を行った。
【0092】
Ｘ線結晶回折結果を図１５に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．３であった。
【0093】
形状観察結果を図１６に示す。粒子の形状は微小な紡錘状粒子の凝集体であることが確認された。
【0094】
比較例１
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。水酸化カルシウムスラリーをステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら４０℃に加温した。そこにリン酸二水素ナトリウム無水物水溶液（ｐＨ：４．２）を３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム無水物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積７．９ｍ２／ｇ シュウ酸反応性：１２分３０秒 特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。水酸化カルシウムスラリーをステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら４０℃に加温した。そこにリン酸二水素ナトリウム無水物水溶液（ｐＨ：４．２）を３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、ヒドロキシアパタイト微粒子（粉末）を得た。
【0095】
得られたヒドロキシアパタイト微粒子について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折、比表面積測定及び形状観察を行った。
【0096】
Ｘ線結晶回折結果を図１７に示す。２θ＝２６°付近の（００２）面による回折ピーク強度比に対する、２θ＝３２°付近の（２１１）面による回折ピーク強度の比が１．７であり、実施例１と比較して明確に高い値を示した。また、２θ＝３３°付近の（３００）面による回折ピークが分離して現れた。
【0097】
比表面積は５０．９ ｍ２／ｇであった。
【0098】
形状観察結果を図１８に示す。粒子の形状は紡錘状の微粒子が凝集していることが示された。
【0099】
比較例２
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを４５分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ試料を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを４５分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ試料を得た。
【0100】
得られた試料について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折及び形状観察を行った。
【0101】
Ｘ線結晶回折結果を図１９に示す。ヒドロキシアパタイトの回折ピークに加え、他の物質の回折ピークが確認された。図中に黒丸で示したピークはモネタイトの回折ピークであり、酸性状態で生成しやすいリン酸カルシウムである。
【0102】
形状観察結果を図２０に示す。モネタイトの板状の大きな粒子が確認された。
【0103】
比較例３
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％高純度水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：２．４ｍ２／ｇ、シュウ酸反応性：２５秒 特開第２０１１－１２６７７２号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、試料を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％高純度水酸化カルシウムスラリー（ＢＥＴ比表面積：２．４ｍ２／ｇ、シュウ酸反応性：２５秒 特開第２０１１－１２６７７２号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら６０℃に加温し撹拌停止まで維持した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを５．５に調整した。そこに水酸化カルシウムスラリーを３０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ、試料を得た。
【0104】
得られた試料について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折を行った。
【0105】
Ｘ線結晶回折結果を図２１に示す。ヒドロキシアパタイトの回折ピークに加え、２θ＝２８°付近及び３４°付近に水酸化カルシウムの回折ピークが確認された。
【0106】
また、形状観察結果を図２２に示す。水酸化カルシウムの板状の大きな粒子が確認された。実施例１との違いが出たことについて、原料水酸化カルシウムの物性が影響していると考えられた。
【0107】
比較例４
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら８０℃に加温し撹拌停止まで維持した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ試料を得た。
Ｃａ／Ｐモル比が０．５になるように、１０．７質量％リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液及び、固形分濃度８．６質量％磨砕処理水酸化カルシウムスラリー（特開第２０１７－０３６１７６号公報）を調製した。リン酸二水素ナトリウム・２水和物水溶液をステンレスビーカーに入れ、撹拌しながら８０℃に加温し撹拌停止まで維持した。ｐＨは４．２のまま調整しなかった。そこに水酸化カルシウムスラリーを５０分かけて添加した。添加終了後、更に１時間撹拌したあとに、ろ過、水洗、及び８０℃にて乾燥させ試料を得た。
【0108】
得られた試料について、実施例１と同様にしてＸ線結晶回折及び形状観察を行った。
【0109】
Ｘ線結晶回折結果を図２３に示す。ヒドロキシアパタイトの回折ピークに加え、他の物質の回折ピークが確認された。図中に黒丸で示したピークはモネタイトの回折ピークであり、酸性状態で生成しやすいリン酸カルシウムである。
【0110】
形状観察結果を図２４に示す。モネタイトの板状の大きな粒子が確認された。
【0111】
試験例１．結晶性変化確認試験
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト微粒子の口腔内での反応性を評価するべく、人工唾液浸漬前後の結晶性の変化を粉末Ｘ線回折装置により測定した。
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト微粒子の口腔内での反応性を評価するべく、人工唾液浸漬前後の結晶性の変化を粉末Ｘ線回折装置により測定した。
【0112】
［試験方法］
実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト微粒子０．５ｇを人工唾液（ＣａＣｌ２：１．５ｍＭ，ＫＨ２ＰＯ４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））２００ｍＬに７日間浸漬させた。吸引ろ過によりろ別した粉体を粉末Ｘ線回折装置により測定し、人工唾液浸漬前後での結晶性の変化を観測した。
実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト微粒子０．５ｇを人工唾液（ＣａＣｌ２：１．５ｍＭ，ＫＨ２ＰＯ４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））２００ｍＬに７日間浸漬させた。吸引ろ過によりろ別した粉体を粉末Ｘ線回折装置により測定し、人工唾液浸漬前後での結晶性の変化を観測した。
【0113】
［測定条件］
・使用機種：Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ＩＩ （株式会社リガク）
・開始角度：２０°
・終了角度：４０°
・サンプリング幅：０．０２°
・スキャンスピード：４．０°／ｍｉｎ
・電圧：３０ｋＶ
・電流：１５ｍＡ
・発散スリット：１．２５°
・散乱スリット：８．０ｍｍ
・受光スリット：０．３ｍｍ。
・使用機種：Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ＩＩ （株式会社リガク）
・開始角度：２０°
・終了角度：４０°
・サンプリング幅：０．０２°
・スキャンスピード：４．０°／ｍｉｎ
・電圧：３０ｋＶ
・電流：１５ｍＡ
・発散スリット：１．２５°
・散乱スリット：８．０ｍｍ
・受光スリット：０．３ｍｍ。
【0114】
結果を図２５に示す。人工唾液浸漬により、結晶性の向上（＝ピークのシャープさが上昇、ブロードで隠れていたピークの出現）が確認された。これより本発明のヒドロキシアパタイト微粒子は口腔内で変化する（反応性を有した）粒子であることが確認できた。
【0115】
試験例２．ヒドロキシアパタイト微粒子の象牙細管封鎖性試験
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト微粒子の象牙細管を封鎖する能力を評価するべく、ウシ象牙質表面をヒドロキシアパタイト微粒子液でブラッシングし、象牙細管の封鎖度合いを電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察で調べた。
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト微粒子の象牙細管を封鎖する能力を評価するべく、ウシ象牙質表面をヒドロキシアパタイト微粒子液でブラッシングし、象牙細管の封鎖度合いを電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察で調べた。
【0116】
［試験方法］
象牙質ブロック（サンプル）の作成
１． ウシ抜去歯根面部の象牙質を５×５ｍｍのサイズに切り出した。
２． 切り出した歯片をレジン樹脂（ポリメチルメタクリレート）に埋没、ブロックを作成し、耐水研磨紙を用いて研磨し、表面出しを行った。
３． 象牙質ブロックを５％ｗ／ｗ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ７．０）に２分間浸漬させた。
４． 蒸留水中で５分間超音波処理を行った。
象牙質ブロック（サンプル）の作成
１． ウシ抜去歯根面部の象牙質を５×５ｍｍのサイズに切り出した。
２． 切り出した歯片をレジン樹脂（ポリメチルメタクリレート）に埋没、ブロックを作成し、耐水研磨紙を用いて研磨し、表面出しを行った。
３． 象牙質ブロックを５％ｗ／ｗ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ７．０）に２分間浸漬させた。
４． 蒸留水中で５分間超音波処理を行った。
【0117】
ヒドロキシアパタイト微粒子液の調製
５． 実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト微粒子０．３ｇを粘性希釈液３９．７ｇに懸濁させた。
５． 実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト微粒子０．３ｇを粘性希釈液３９．７ｇに懸濁させた。
【0118】
ブラッシング処理
６． ヒドロキシアパタイト微粒子液（４０ｇ）中で、象牙質ブロックを３０秒間歯ブラシ（ＧＵＭ ＃２１１）でブラッシングした（ストローク：１５０ｒｐｍ、荷重：１６０ｇ）。
７． 象牙質ブロックを水洗したのち、人工唾液（ＣａＣｌ２：１．５ｍＭ，ＫＨ２ＰＯ４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））に５分間浸漬させた。
８． 上記操作１と２を６回繰り返した。
６． ヒドロキシアパタイト微粒子液（４０ｇ）中で、象牙質ブロックを３０秒間歯ブラシ（ＧＵＭ ＃２１１）でブラッシングした（ストローク：１５０ｒｐｍ、荷重：１６０ｇ）。
７． 象牙質ブロックを水洗したのち、人工唾液（ＣａＣｌ２：１．５ｍＭ，ＫＨ２ＰＯ４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））に５分間浸漬させた。
８． 上記操作１と２を６回繰り返した。
【0119】
ＳＥＭ観察
９． 表面を蒸着処理した後、電子顕微鏡にて観察した。
９． 表面を蒸着処理した後、電子顕微鏡にて観察した。
【0120】
［観察測定条件］
｛蒸着処理｝
・使用機種：ＭＣＩ１０００（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・電流：２０ｍＡ
・処理時間：１２０秒
｛ＳＥＭ観察｝
・使用機種：Ｓ－３４００Ｎ（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・検出器：ＳＥ（二次電子像）
・印加電圧：５ｋＶ
・プローブ電流：５０ｍＡ
・倍率：２５０００倍。
｛蒸着処理｝
・使用機種：ＭＣＩ１０００（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・電流：２０ｍＡ
・処理時間：１２０秒
｛ＳＥＭ観察｝
・使用機種：Ｓ－３４００Ｎ（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・検出器：ＳＥ（二次電子像）
・印加電圧：５ｋＶ
・プローブ電流：５０ｍＡ
・倍率：２５０００倍。
【0121】
結果を図２６に示す。ヒドロキシアパタイト微粒子液中でのブラッシングにより、象牙細管が封鎖されていることが確認できた。これよりヒドロキシアパタイト微粒子は、象牙質表面に存在する象牙細管を封鎖する粒子であることが確認できた。
【0122】
試験例３．固着性試験
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト微粒子の象牙細管内で固着する能力を評価するべく、ウシ象牙質表面をヒドロキシアパタイト微粒子溶液でブラッシングした後、象牙質裏面から水圧をかけ、その水圧にヒドロキシアパタイト微粒子の封鎖が耐えたかどうかを電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察で調べた。
［試験目的］
ヒドロキシアパタイト微粒子の象牙細管内で固着する能力を評価するべく、ウシ象牙質表面をヒドロキシアパタイト微粒子溶液でブラッシングした後、象牙質裏面から水圧をかけ、その水圧にヒドロキシアパタイト微粒子の封鎖が耐えたかどうかを電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察で調べた。
【0123】
［試験方法］
象牙質ディスク（サンプル）の作成
１． ウシ抜去歯根面部の象牙質を５×５ｍｍのサイズに切り出した。
２． 切り出した歯片を耐水研磨紙で研磨した。
３． 象牙質ディスクを５％ｗ／ｗ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ７．０）に２分間浸漬させた。
４． 蒸留水中で５分間超音波処理を行った。
象牙質ディスク（サンプル）の作成
１． ウシ抜去歯根面部の象牙質を５×５ｍｍのサイズに切り出した。
２． 切り出した歯片を耐水研磨紙で研磨した。
３． 象牙質ディスクを５％ｗ／ｗ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ７．０）に２分間浸漬させた。
４． 蒸留水中で５分間超音波処理を行った。
【0124】
ヒドロキシアパタイト微粒子液の調製
５． 実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト微粒子１ｇを粘性希釈液３９ｇに懸濁させた。
５． 実施例１と同様にして得られたヒドロキシアパタイト微粒子１ｇを粘性希釈液３９ｇに懸濁させた。
【0125】
ブラッシング処理
６． ヒドロキシアパタイト微粒子液（４０ｇ）中で、象牙質ディスクを３０秒間歯ブラシ（ＧＵＭ ＃２１１）でブラッシングした（ストローク：１５０ｒｐｍ、荷重：１６０ｇ）。
７． ディスクを水洗したのち、人工唾液（ＣａＣｌ２：１．５ｍＭ，ＫＨ２ＰＯ４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））に５分間浸漬させた。
８． 上記操作１と２を６回繰り返した。
９． 人工唾液に７日間浸漬させた。
６． ヒドロキシアパタイト微粒子液（４０ｇ）中で、象牙質ディスクを３０秒間歯ブラシ（ＧＵＭ ＃２１１）でブラッシングした（ストローク：１５０ｒｐｍ、荷重：１６０ｇ）。
７． ディスクを水洗したのち、人工唾液（ＣａＣｌ２：１．５ｍＭ，ＫＨ２ＰＯ４：０．９ｍＭ，ＫＣｌ：１３０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ，ｐＨ７．０（ＫＯＨ））に５分間浸漬させた。
８． 上記操作１と２を６回繰り返した。
９． 人工唾液に７日間浸漬させた。
【0126】
水圧処理
１０． ブラッシング処理後の象牙質ディスクを、ｐａｓｈｌｅｙらの報告（Ｐａｓｈｌｅｙ ＤＨ， Ｇａｌｌｏｗａｙ ＳＥ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｘａｌａｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｓｍｅａｒ ｌａｙｅｒ ｏｆ ｇｒｏｕｎｄ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｔｉｎ． Ａｒｃｈ Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ １９８３； ３０： ７３１－７３７．）を参考にした装置を用いて０．１ＭＰａで３０分加圧した。
１０． ブラッシング処理後の象牙質ディスクを、ｐａｓｈｌｅｙらの報告（Ｐａｓｈｌｅｙ ＤＨ， Ｇａｌｌｏｗａｙ ＳＥ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｘａｌａｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｓｍｅａｒ ｌａｙｅｒ ｏｆ ｇｒｏｕｎｄ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｔｉｎ． Ａｒｃｈ Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ １９８３； ３０： ７３１－７３７．）を参考にした装置を用いて０．１ＭＰａで３０分加圧した。
【0127】
ＳＥＭ観察
１１． 表面を蒸着処理した後、電子顕微鏡にて観察した。
１１． 表面を蒸着処理した後、電子顕微鏡にて観察した。
【0128】
［観察測定条件］
｛蒸着処理｝
・使用機種：ＭＣＩ１０００（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・電流：２０ｍＡ
・処理時間：１２０秒
｛ＳＥＭ観察｝
・使用機種：Ｓ－３４００Ｎ（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・検出器：ＳＥ（二次電子像）
・印加電圧：５ｋＶ
・プローブ電流：５０ｍＡ
・倍率：２５０００倍。
｛蒸着処理｝
・使用機種：ＭＣＩ１０００（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・電流：２０ｍＡ
・処理時間：１２０秒
｛ＳＥＭ観察｝
・使用機種：Ｓ－３４００Ｎ（株式会社日立ハイテクノロジーズ）
・検出器：ＳＥ（二次電子像）
・印加電圧：５ｋＶ
・プローブ電流：５０ｍＡ
・倍率：２５０００倍。
【0129】
結果を図２７に示す。水圧処理後も象牙細管が封鎖されていることが確認できた。これよりヒドロキシアパタイト微粒子は、象牙細管内で固着し、封鎖状態を維持する粒子であることが確認できた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【手続補正書】
【提出日】2023-09-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液とＢＥＴ比表面積が５ｍ
２
／ｇ以上である水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含み、
前記リン酸アルカリ塩が水和物である場合は、前記ｐＨは５以上７未満であり、
前記リン酸アルカリ塩が無水物である場合は、前記ｐＨは４以上５未満であり且つ反応温度が６０～８５℃である、
ヒドロキシアパタイト微粒子を製造する方法。
前記リン酸アルカリ塩が水和物である場合は、前記ｐＨは５以上７未満であり、
前記リン酸アルカリ塩が無水物である場合は、前記ｐＨは４以上５未満であり且つ反応温度が６０～８５℃である、
ヒドロキシアパタイト微粒子を製造する方法。
【請求項2】
前記水酸化カルシウムスラリーが磨砕処理水酸化カルシウムスラリーである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記水酸化カルシウムスラリーのシュウ酸反応性（５質量％の濃度に調製され、２５±１℃に保たれた水酸化カルシウムスラリー５０ｇに、２５±１℃に保たれた０．５モル／リットルの濃度のシュウ酸水溶液４０ｇを一気に添加し、添加後ｐＨ７．０になるまでの時間（分））が４０分以下である、請求項１又は２に記載の方法。