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特開2023-182691グルカゴン受容体シグナル伝達に干渉することによって尿素サイクル異常症を治療する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023182691
(43)【公開日】2023-12-26
(54)【発明の名称】グルカゴン受容体シグナル伝達に干渉することによって尿素サイクル異常症を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20231219BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20231219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231219BHJP
A61K 31/192 20060101ALI20231219BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20231219BHJP
A61K 31/4188 20060101ALI20231219BHJP
A61K 31/7016 20060101ALI20231219BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20231219BHJP
A61K 31/713 20060101ALI20231219BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20231219BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20231219BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20231219BHJP
C07D 498/22 20060101ALN20231219BHJP
C07H 3/04 20060101ALN20231219BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61K45/06
A61P43/00 121
A61K31/192
A61K31/198
A61K31/4188
A61K31/7016
A61K31/7088
A61K31/713
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K48/00
A61P7/00
A61P43/00 111
C07D498/22
C07H3/04
【審査請求】有
【請求項の数】21
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023169177
(22)【出願日】2023-09-29
(62)【分割の表示】P 2020511375の分割
【原出願日】2018-08-21
(31)【優先権主張番号】62/548,632
(32)【優先日】2017-08-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】507302748
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100188433
【弁理士】
【氏名又は名称】梅村 幸輔
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100214396
【弁理士】
【氏名又は名称】塩田 真紀
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】岡本 はるか
(72)【発明者】
【氏名】チェン シャイピン
(72)【発明者】
【氏名】グロマダ ジェスパー
(57)【要約】 （修正有）
【課題】高アンモニア血症または尿素サイクル異常症を有する対象を治療する方法を提供する。
【解決手段】本方法は、アンモニアレベルを低下させるように、またはアミノ酸代謝酵素が下方制御されるように、または高アンモニア血症によって特徴付けられる状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、またはその状態もしくは疾患に関連する症状もしくは合併症の少なくとも一つが重症度において緩和もしくは減少されるように、グルカゴンシグナル伝達経路阻害剤の治療量を、それを必要とする対象に投与することを含む。グルカゴンシグナル伝達経路阻害剤は、シグナル伝達経路の小分子阻害剤、シグナル伝達経路のアンチセンス阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＧＣＧ中和モノクローナル抗体、ＧＣＧＲ拮抗薬、シグナル伝達経路のペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメインなどでありうる。
【選択図】なし
【解決手段】本方法は、アンモニアレベルを低下させるように、またはアミノ酸代謝酵素が下方制御されるように、または高アンモニア血症によって特徴付けられる状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、またはその状態もしくは疾患に関連する症状もしくは合併症の少なくとも一つが重症度において緩和もしくは減少されるように、グルカゴンシグナル伝達経路阻害剤の治療量を、それを必要とする対象に投与することを含む。グルカゴンシグナル伝達経路阻害剤は、シグナル伝達経路の小分子阻害剤、シグナル伝達経路のアンチセンス阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＧＣＧ中和モノクローナル抗体、ＧＣＧＲ拮抗薬、シグナル伝達経路のペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメインなどでありうる。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における、高アンモニア血症に関連するかまたは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態または疾患を、あるいは、前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症を治療するための方法であって、
前記対象に対し、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を、
血清アンモニアレベルを低下させるか、または
前記状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、または
前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少される
ように、投与することを含む、方法。
前記対象に対し、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を、
血清アンモニアレベルを低下させるか、または
前記状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、または
前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少される
ように、投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記高アンモニア血症が後天性である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記高アンモニア血症が先天性高アンモニア血症である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記先天性高アンモニア血症が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される一つ以上の尿素サイクル酵素における欠損、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される一つ以上の尿素サイクルトランスポーターにおける欠損、
（ｉｉｉ）メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、および／またはイソ吉草酸尿症、
（ｉｖ）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン－５－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、および／またはグルタミンシンテターゼ欠損症、
（ｖ）急性または慢性肝不全およびその合併症、
（ｖｉ）治療剤、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、５－ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、および／またはシクロホスファミドを用いた治療、
（ｖｉｉ）単純ヘルペス感染症、Ｂ型肝炎感染症、および／またはウレアーゼ生産生物による感染症、ならびに／あるいは
（ｖｉｉｉ）相対的アルギニン欠乏を有する完全非経口栄養法、Ｌ－アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、および／または新生児である対象における一時的な高アンモニア血症
によって引き起こされる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される一つ以上の尿素サイクル酵素における欠損、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される一つ以上の尿素サイクルトランスポーターにおける欠損、
（ｉｉｉ）メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、および／またはイソ吉草酸尿症、
（ｉｖ）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン－５－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、および／またはグルタミンシンテターゼ欠損症、
（ｖ）急性または慢性肝不全およびその合併症、
（ｖｉ）治療剤、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、５－ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、および／またはシクロホスファミドを用いた治療、
（ｖｉｉ）単純ヘルペス感染症、Ｂ型肝炎感染症、および／またはウレアーゼ生産生物による感染症、ならびに／あるいは
（ｖｉｉｉ）相対的アルギニン欠乏を有する完全非経口栄養法、Ｌ－アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、および／または新生児である対象における一時的な高アンモニア血症
によって引き起こされる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、グルカゴン（ＧＣＧ）阻害剤またはグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）拮抗薬である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）であって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および／または、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項５に記載の方法。
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）であって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および／または、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
尿素サイクル異常症を有する対象を治療する方法であって、前記対象が、アンモニアのレベルの上昇を示し、前記方法が、前記対象に対しグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項10】
尿素サイクル異常症を有する前記対象が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される尿素サイクル酵素における一つ以上の欠損、ならびに／あるいは、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターにおける一つ以上の欠損
を患っている、請求項９に記載の方法。
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される尿素サイクル酵素における一つ以上の欠損、ならびに／あるいは、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターにおける一つ以上の欠損
を患っている、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項９～１０のいずれか１項に記載の方法。
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項９～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、請求項９～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、請求項９～１２のいずれか１項に記載の方法。
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、請求項９～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
高アンモニア血症を有する対象を治療するために必要なフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの量および／または用量を減少させる方法であって、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項15】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、フェニル酪酸ナトリウムおよび／または安息香酸ナトリウムと併用して投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、ＧＣＧＲ拮抗薬および／またはＧＣＧ阻害剤である、請求項１４～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の方法。
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
対象における、血液アンモニアレベルを低下させるための、あるいは高アンモニア血症に関連するかもしくは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患を、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症を治療するための方法であって、
血液アンモニアレベルが低下されるように、または前記状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症が重症度において緩和もしくは減少されるように、前記対象に、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与すること
を含む、方法。
血液アンモニアレベルが低下されるように、または前記状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症が重症度において緩和もしくは減少されるように、前記対象に、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与すること
を含む、方法。
【請求項19】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１８に記載の方法。
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
尿素サイクル異常症を有する対象において、死亡率を低下させるための、過度の体重減少を軽減するための、および／または血糖を低下させるための方法であって、前記対象にグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項21】
前記対象が高タンパク質食を摂取している、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、尿素サイクル異常症および／または高アンモニア血症を治療するために、グルカゴン（ＧＣＧ）阻害剤またはグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）拮抗薬を使用する方法、ならびに／あるいはそれを必要とする対象におけるフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの治療用量を減少させる方法に関する。
【0002】
配列表
配列表の公的な写しは、ＡＳＣＩＩフォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に本明細書と同時に提出された。当該写しのファイル名は「１０３６６ＷＯ０１＿ＵＳ＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴ＿ＳＴ２５」、２０１８年８月２１日が作成日であり、サイズはおよそ１１６ＫＢである。このＡＳＣＩＩフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の公的な写しは、ＡＳＣＩＩフォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に本明細書と同時に提出された。当該写しのファイル名は「１０３６６ＷＯ０１＿ＵＳ＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴ＿ＳＴ２５」、２０１８年８月２１日が作成日であり、サイズはおよそ１１６ＫＢである。このＡＳＣＩＩフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
背景
グルカゴンは、インスリンと連携して血液中のグルコース量の恒常性調節を媒介する、２９残基のポリペプチドホルモンである。グルカゴンは主に、血糖値が低下した際、正常な血糖値を維持するためにグルコースを放出するために、例えば肝細胞などの特定の細胞を刺激することによって作用する。グルカゴンの作用はインスリンの作用と反対であり、このインスリンの作用とは、血糖値が上昇するときにはいつでも、グルコースを取り込み蓄積するために細胞を刺激することである。グルカゴンは膵臓のアルファ細胞で産生されるが、インスリンは隣接するベータ細胞から分泌される。グルカゴン受容体は、クラスＢのＧタンパク質共役ファミリーの受容体のメンバーであり、グルカゴン結合によって活性化される。グルカゴン受容体は主に肝臓および腎臓で発現される。
グルカゴンは、インスリンと連携して血液中のグルコース量の恒常性調節を媒介する、２９残基のポリペプチドホルモンである。グルカゴンは主に、血糖値が低下した際、正常な血糖値を維持するためにグルコースを放出するために、例えば肝細胞などの特定の細胞を刺激することによって作用する。グルカゴンの作用はインスリンの作用と反対であり、このインスリンの作用とは、血糖値が上昇するときにはいつでも、グルコースを取り込み蓄積するために細胞を刺激することである。グルカゴンは膵臓のアルファ細胞で産生されるが、インスリンは隣接するベータ細胞から分泌される。グルカゴン受容体は、クラスＢのＧタンパク質共役ファミリーの受容体のメンバーであり、グルカゴン結合によって活性化される。グルカゴン受容体は主に肝臓および腎臓で発現される。
【0004】
グルカゴンの作用は、本明細書に記載されるように、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＧＣＧ抗体、またはＧＣＧＲ抗体などの拮抗薬を提供することによって抑制されうる。抗ＧＣＧ抗体については、例えば、米国特許第４，２０６，１９９号、第４，２２１，７７７号、第４，４２３，０３４号、第４，２７２，４３３号、第４，４０７，９６５号、第５，７１２，１０５号、およびＰＣＴ公報ＷＯ２００７／１２４４６３およびＷＯ２０１３／０８１９９３に記載されている。抗ＧＣＧＲ抗体は、米国特許第５，７７０，４４５号、第７，９４７，８０９号、および第８，５４５，８４７号；欧州特許出願第ＥＰ２０７４１４９Ａ２号；欧州特許第ＥＰ０６５８２００Ｂ１号；米国特許公報２００９／００４１７８４；２００９／０２５２７２７；および２０１１／０２２３１６０；およびＰＣＴ公報ＷＯ２００８／０３６３４１に記載されている。ＧＣＧまたはＧＣＧＲの小分子阻害剤は、例えば、ＷＯ０７／４７６７６；ＷＯ０６／８６４８８；ＷＯ０５／１２３６８８；ＷＯ０５／１２１０９７；ＷＯ０６／１４６１８；ＷＯ０８／４２２２３；ＷＯ０８／９８２４４；ＷＯ２０１０／９８９４８；ＵＳ２０１１０３０６６２４；ＷＯ２０１０／９８９９４；ＷＯ２０１０／８８０６１；ＷＯ２０１０／７１７５０；ＷＯ２０１０／３０７２２；ＷＯ０６／１０４８２６；ＷＯ０５／６５６８０；ＷＯ０６／１０２０６７；ＷＯ０６／１７０５５；ＷＯ２０１１／０７７２２；またはＷＯ０９／１４０３４２に述べられている。グルカゴンの阻害は、ＧＣＧ／ＧＣＧＲ下流シグナル伝達経路に影響し、ｃＡＭＰおよびＰＫＡを阻害する。
【0005】
尿素サイクル異常症（ＵＣＤ）は、遺伝子突然変異からの結果で、タンパク質の破壊およびその他の窒素含有化合物の破壊によって生成される窒素の代謝における欠損を引き起こす。Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、カルバモイルリン酸シンテターゼＩ（ＣＰＳＩ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ、シトルリン血症Ｉとも呼称される）、シトリン（シトルリン血症ＩＩ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（アルギニノコハク酸尿症）、アルギナーゼ（高アルギニン血症）、およびオルニチントランスロカーゼ（ＨＨＨ症候群）の欠損が、この疾患に関連するが、新生児が罹患する場合もあれば成人が罹患する場合もあるように、高アンモニア血症の急性発症の現れる時期に違いがあり、また例えばシトルリン血症ＩＩなどの疾患などは、新生児または成人のどちらかに症状が現れうる。アミノ酸代謝酵素は尿素サイクルの上流にあり、アミノ酸の分解を通してアンモニア産生に関与する。関与する酵素には、シスタチオナーゼ（ＣＴＨ）、セリンデヒドラターゼ（ＳＤＳ）、オルニチンアミノトランスフェラーゼ（ＯＡＴ）、およびグルタミナーゼ２（ＧＬＳ－２）が含まれる。
【0006】
尿素サイクル異常症および高アンモニア血症は多くの症状を引き起こすが、典型的には、治療なしでは、知的および発達的な障害を引き起こし、最終的に死亡する。利用可能な治療オプションには、フェニル酪酸を使用する食事タンパク質制限および窒素廃棄が含まれるが、最終的には高アンモニア血症および／または尿素サイクル異常症を有する多くの対象が肝臓移植を必要とする。
【0007】
治療のための、または重度の高アンモニア血症および／または尿素サイクル異常症の進行を遅らせるための、すなわち、高アンモニア血症および／または尿素サイクル異常症を有する対象の延命および／または生活の質を改善するための、効果的な療法がない場合、これらの疾患を治療するためのその他の薬剤、例えば、本明細書に記載されるような、グルカゴンシグナル伝達経路阻害剤および拮抗薬などの使用を特定および探索する必要がある。
【発明の概要】
【0008】
概要
高アンモニア血症により特徴付けられる状態または疾患を有する対象を、例えばＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬などの、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬、あるいはＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬を含む医薬組成物を投与することによって治療する方法が本明細書に提供される。ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬は、グルカゴン受容体シグナル伝達経路を遮断または阻害する能力を有する化合物である。拮抗薬は、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＣＲＩＳＰＲ技術（Ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ ｒｅｇｕｌａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ ｓｈｏｒｔ ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｅｐｅａｔｓ（クラスター化された規則的に間隔を置いて配置された短い回文配列の繰り返し）；ＣＲＩＳＰＲ技術はＧＣＧＲノックダウン、またはＧＣＧＲ活性に影響を及ぼす調節配列の欠失を生成しうる）、アンチセンス阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、およびＧＣＧまたはＧＣＧＲ中和モノクローナル抗体の形態をとりうる。グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は単独で、医薬組成物中で、あるいは一つ以上の治療剤と、サプリメントと、または高アンモニア血症に関連する状態または疾患の治療に有用な、もしくは尿素サイクル異常症に関連する一つ以上の症状の治療に有用な、もしくは尿素サイクル異常症に関連する状態または疾患を有する対象の血液アンモニアレベルを低下させることにおいて有用な治療的手順と併せて、投与することができる。
高アンモニア血症により特徴付けられる状態または疾患を有する対象を、例えばＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬などの、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬、あるいはＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬を含む医薬組成物を投与することによって治療する方法が本明細書に提供される。ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬は、グルカゴン受容体シグナル伝達経路を遮断または阻害する能力を有する化合物である。拮抗薬は、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＣＲＩＳＰＲ技術（Ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ ｒｅｇｕｌａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ ｓｈｏｒｔ ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｅｐｅａｔｓ（クラスター化された規則的に間隔を置いて配置された短い回文配列の繰り返し）；ＣＲＩＳＰＲ技術はＧＣＧＲノックダウン、またはＧＣＧＲ活性に影響を及ぼす調節配列の欠失を生成しうる）、アンチセンス阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、およびＧＣＧまたはＧＣＧＲ中和モノクローナル抗体の形態をとりうる。グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は単独で、医薬組成物中で、あるいは一つ以上の治療剤と、サプリメントと、または高アンモニア血症に関連する状態または疾患の治療に有用な、もしくは尿素サイクル異常症に関連する一つ以上の症状の治療に有用な、もしくは尿素サイクル異常症に関連する状態または疾患を有する対象の血液アンモニアレベルを低下させることにおいて有用な治療的手順と併せて、投与することができる。
【0009】
いくつかの実施形態では、当該方法は、血清アンモニアレベルを低下させるか、または状態もしくは疾患の及ぼす影響を低減するか、または状態もしくは疾患と関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症が重症度において緩和または減少されるように、高アンモニア血症を有する対象に対し、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含有する組成物の治療有効量を投与することを含む。一部の態様では、高アンモニア血症は先天性高アンモニア血症である。例えば、先天性高アンモニア血症は、カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される尿素サイクル酵素の欠損、または、例えばオルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンなどの尿素サイクルトランスポーターの欠損に起因する可能性がある。先天性高アンモニア血症は、メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、またはイソ吉草酸尿症によって引き起こされうる。先天性高アンモニア血症は、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン‐５－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、およびグルタミンシンテターゼ欠損症によって引き起こされうる。一部の態様では、高アンモニア血症は後天性である。例えば、高アンモニア血症は、肝臓疾患およびその合併症によって、治療剤（Ｌ－アスパラギナーゼまたはペグアスパラガーゼ）、５－ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、またはシクロホスファミドを用いた治療によって引き起こされうる。
【0010】
一部の態様では、高アンモニア血症は、単純ヘルペス感染症、Ｂ型肝炎感染症、またはウレアーゼ生産生物の感染によって引き起こされる。
【0011】
一部の態様では、高アンモニア血症は、完全非経口栄養法（相対的アルギニン欠乏を有する）、Ｌ－アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、または新生児の一時的な高アンモニア血症によって引き起こされる。
【0012】
尿素サイクル異常症を有する対象を治療するための方法が本明細書に提供され、この場合において対象はアンモニアのレベルの上昇を示す。いくつかの実施形態では、方法は、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む。
【0013】
尿素サイクル異常症を有する対象を治療するための方法が本明細書に提供されており、ここで対象はアンモニアのレベルの上昇を示していない。いくつかの実施形態では、方法は、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む。
【0014】
血液アンモニアレベルを低下させるための方法、あるいは高アンモニア血症に関連する、または部分的に高アンモニア血症に特徴づけられる状態もしくは疾患を治療するための、あるいは状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症を治療するための方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、当該方法は、血液アンモニアレベルを低下させるか、あるいは状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、あるいは状態または疾患と関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少されるように、対象に対し、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含有する組成物の治療有効量を投与することを含む。
【0015】
一部の態様では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＣＲＩＳＰＲ技術（Ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ ｒｅｇｕｌａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ ｓｈｏｒｔ ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｅｐｅａｔｓ、ＣＲＩＳＰＲ技術はＧＣＧＲノックダウン、またはＧＣＧＲ活性に影響を及ぼす調節配列の欠失を生成しうる）、アンチセンス阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、およびＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬（例えば中和モノクローナル抗体）から選択される。
【0016】
一部の態様では、ＧＣＧＲ拮抗薬は、抗ＧＣＧＲ抗体でありうる。抗ＧＣＧＲ抗体は、ＧＣＧＲを阻害または拮抗することができる。抗ＧＣＧＲ抗体は、ＧＣＧＲシグナル伝達経路を阻害または遮断することができる。一部の態様では、ＧＣＧ阻害剤は、抗ＧＣＧ抗体でありうる。抗ＧＣＧ抗体は、ＧＣＧＲへのＧＣＧの結合を阻害することができる。
【0017】
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片はｈＧＣＧＲに特異的に結合し、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８および１４６／１４８からなる群から選択される重鎖および軽鎖の配列ペア内に含有される重鎖および軽鎖のＣＤＲドメインを含む。
【0018】
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、配列番号８６／８８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア内に含有される重鎖および軽鎖のＣＤＲドメインを含む。
【0019】
特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、配列番号８６／８８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む。
【0020】
一実施形態では、ｈＧＣＧＲに結合するヒト抗体またはヒト抗体の抗原結合断片は、配列番号２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的にそれに類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
【0021】
一実施形態では、ｈＧＣＧＲに結合するヒト抗体またはヒト抗体の抗原結合断片は、配列番号１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的にそれに類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。
【0022】
特定の実施形態では、ｈＧＣＧＲに結合するヒト抗体またはその断片は、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む。特定の実施形態では、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアは、配列番号３４／４２、７０／７８、８６／８８、１１０／１１８、および１２６／１２８からなる群から選択される。
【0023】
特定の実施形態では、ｈＧＣＧＲに特異的に結合する単離ヒト抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０および１４６からなる群から選択されるＨＣＶＲ配列内に含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含むＨＣＶＲを含む、および／または、配列番号１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８および１４８からなる群から選択されるＬＣＶＲ配列内に含有される三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含むＬＣＶＲを含む。
【0024】
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、配列番号８、２４、４０、５６、７６、９６、１１６および１３６、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するそれと実質的に類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン、および／または配列番号１６、３２、４８、６４、８４、１０４、１２４および１４４、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するそれと実質的に類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメインを含むｈＧＣＧＲを結合する単離ヒト抗体またはその抗原結合断片の使用を企図する。
【0025】
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、配列番号４、２０、３６、５２、７２、９２、１１２および１３２、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するそれと実質的に類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン、配列番号６、２２、３８、５４、７４、９４、１１４および１３４、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するそれと実質的に類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン、配列番号１２、２８、４４、６０、８０、１００、１２０および１４０、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するそれと実質的に類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン、および配列番号１４、３０、４６、６２、８２、１０２、１２２および１４２、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するそれと実質的に類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメインをさらに含む抗体またはその断片の使用を企図する。
【0026】
一実施形態では、抗体または抗体の抗原結合断片は、
（ａ）配列番号８、２４、４０、５６、７６、９６、１１６および１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン；および
（ｂ）配列番号１６、３２、４８、６４、８４、１０４、１２４および１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン
を含む。
（ａ）配列番号８、２４、４０、５６、７６、９６、１１６および１３６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン；および
（ｂ）配列番号１６、３２、４８、６４、８４、１０４、１２４および１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン
を含む。
【0027】
関連する実施形態では、抗体または抗体の抗原結合断片はさらに、
（ｃ）配列番号４、２０、３６、５２、７２、９２、１１２および１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン；
（ｄ）配列番号６、２２、３８、５４、７４、９４、１１４および１３４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン；
（ｅ）配列番号１２、２８、４４、６０、８０、１００、１２０および１４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン；および
（ｆ）配列番号１４、３０、４６、６２、８２、１０２、１２２および１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン
を含む。
（ｃ）配列番号４、２０、３６、５２、７２、９２、１１２および１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン；
（ｄ）配列番号６、２２、３８、５４、７４、９４、１１４および１３４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン；
（ｅ）配列番号１２、２８、４４、６０、８０、１００、１２０および１４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン；および
（ｆ）配列番号１４、３０、４６、６２、８２、１０２、１２２および１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン
を含む。
【0028】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４、２０、３６、５２、７２、９２、１１２および１３２のうちの一つから選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン、配列番号６、２２、３８、５４、７４、９４、１１４および１３４のうちの一つから選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン、配列番号８、２４、４０、５６、７６、９６、１１６、および１３６のうちの一つから選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメインを含むＨＣＶＲと、配列番号１２、２８、４４、６０、８０、１００、１２０、および１４０のうちの一つから選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン、配列番号１４、３０、４６、６２、８２、１０２、１２２、および１４２のうちの一つから選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１６、３２、４８、６４、８４、１０４、１２４、および１４４のうちの一つから選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメインを含むＬＣＶＲと、を含む。
【0029】
特定の実施形態では、ヒトＧＣＧＲに結合するヒト抗体またはヒト抗体の抗原結合断片は、配列番号８／１６、２４／３２、４０／４８、５６／６４、７６／８４、８６／８８、９６／１０４、１１６／１２４および１３６／１４４からなる群から選択されるＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列ペアを含む。これらのＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ３ペアを有する抗ＧＣＧＲ抗体の非限定的な例は、それぞれＨ４Ｈ１３４５Ｎ、Ｈ４Ｈ１６１７Ｎ、Ｈ４Ｈ１７６５Ｎ、Ｈ４Ｈ１３２１ＢおよびＨ４Ｈ１３２１Ｐ、Ｈ４Ｈ１３２７ＢおよびＨ４Ｈ１３２７Ｐ、Ｈ４Ｈ１３２８ＢおよびＨ４Ｈ１３２８Ｐ、Ｈ４Ｈ１３３１ＢおよびＨ４Ｈ１３３１Ｐ、Ｈ４Ｈ１３３９ＢおよびＨ４Ｈ１３３９Ｐと指定された抗体である。
【0030】
一実施形態では、特異的にＧＣＧに結合し、ＧＣＧに関連する少なくとも一つの活性を中和する本明細書に提供される方法による有用な単離抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）と、を含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、特異的にＧＣＧに結合し、ＧＣＧと関連する少なくとも一つの活性を中和する単離抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、特異的にＧＣＧに結合し、ＧＣＧと関連する少なくとも一つの活性を中和する単離抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１５０／１５８；１６６／１７４；１８２／１９０；１９８／２０６；２１４／２２２；２３０／２３８；２４６／２５４；２６２／２７０；２７８／２８６；および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアは、配列番号１６６／１７４を含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアは、配列番号１８２／１９０を含む。
【0035】
一実施形態では、本明細書に提供される方法に従って有用な単離抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１５２、１６８、１８４、２００、２１６、２３２、２４８、２６４、２８０、および２９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン；
（ｂ）配列番号１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、および２９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン；
（ｃ）配列番号１５６、１７２、１８８、２０４、２２０、２３６、２５２、２６８、２８４、および３００からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン；
（ｄ）配列番号１６０、１７６、１９２、２０８、２２４、２４０、２５６、２７２、２８８、および３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン；
（ｅ）配列番号１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、および３０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン；および
（ｆ）配列番号１６４、１８０、１９６、２１２、２２８、２４４、２６０、２７６、２９２および３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン
を含む。
（ａ）配列番号１５２、１６８、１８４、２００、２１６、２３２、２４８、２６４、２８０、および２９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン；
（ｂ）配列番号１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、および２９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン；
（ｃ）配列番号１５６、１７２、１８８、２０４、２２０、２３６、２５２、２６８、２８４、および３００からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン；
（ｄ）配列番号１６０、１７６、１９２、２０８、２２４、２４０、２５６、２７２、２８８、および３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン；
（ｅ）配列番号１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、および３０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン；および
（ｆ）配列番号１６４、１８０、１９６、２１２、２２８、２４４、２６０、２７６、２９２および３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン
を含む。
【0036】
一実施形態では、本明細書に提供される方法に従って有用な単離抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１ドメイン、
（ｂ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２ドメイン、
（ｃ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３ドメイン、
（ｄ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１ドメイン、
（ｅ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２ドメイン、および
（ｆ）配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３ドメイン
を含む。
（ａ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１ドメイン、
（ｂ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２ドメイン、
（ｃ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３ドメイン、
（ｄ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１ドメイン、
（ｅ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２ドメイン、および
（ｆ）配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３ドメイン
を含む。
【0037】
一実施形態では、本明細書に提供される方法に従って有用な単離抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１ドメイン、
（ｂ）配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２ドメイン、
（ｃ）配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３ドメイン、
（ｄ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１ドメイン、
（ｅ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２ドメイン、および
（ｆ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３ドメイン
を含む。
（ａ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１ドメイン、
（ｂ）配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２ドメイン、
（ｃ）配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３ドメイン、
（ｄ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１ドメイン、
（ｅ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２ドメイン、および
（ｆ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３ドメイン
を含む。
【0038】
本明細書に提供されるＨＣＤＲ１アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、またはそれらと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含む、ＧＣＧと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片もまた、本明細書に提供される方法に従って有用である。
【0039】
本明細書に提供されるＨＣＤＲ２アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、またはそれらと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含む、ＧＣＧと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片もまた、本明細書に提供される方法に従って有用である。
【0040】
本明細書に提供されるＨＣＤＲ３アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、またはそれらと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含む、ＧＣＧと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片もまた、本明細書に提供される方法に従って有用である。
【0041】
本明細書に提供されるＬＣＤＲ１アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、またはそれらと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含む、ＧＣＧと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片もまた、本明細書に提供される方法に従って有用である。
【0042】
本明細書に提供されるＬＣＤＲ２アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、またはそれらと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含む、ＧＣＧと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片もまた、本明細書に提供される方法に従って有用である。
【0043】
本明細書に列挙されるＬＣＤＲ３アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）、またはそれらと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含む、ＧＣＧと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片もまた、本明細書に提供される方法に従って有用である。
【0044】
ＨＣＤＲ３と、本明細書に提供されるＬＣＤＲ３アミノ酸配列のいずれかとペアリングされた本明細書において提供されるＨＣＤＲ３アミノ酸のいずれかを含むＬＣＤＲ３アミノ酸配列ペア（ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ３）とを含む、ＧＣＧと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片もまた、本明細書に提供される方法に従って有用である。特定の実施形態によれば、抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に提供される例示的な抗ＧＣＧ抗体のいずれかの中に含有されるＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列ペアを含む。特定の実施形態では、ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列ペアは、配列番号１７２／１８０を含む。
【0045】
本明細書に提供される例示的抗ＧＣＧ抗体のいずれかの中に含有される６個のＣＤＲのセット（すなわち、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含む、ＧＣＧと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片もまた、本明細書に提供される方法に従って有用である。ある特定の実施形態では、ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３のアミノ酸配列のセットは、配列番号１６８／１７０／１７２／１７６／１７８／１８０を含む。ある特定の実施形態では、ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３のアミノ酸配列のセットは、配列番号 １８４／１８６／１８８／１９２／１９４／１９６を含む。
【0046】
関連の実施形態では、ＧＣＧと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に提供される例示的な抗ＧＣＧ抗体のいずれかにより定義されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア内に含有される６個のＣＤＲのセット（すなわち、ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。例えば、ＧＣＧに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、１６６／１７４；１８２／１９０；１９８／２０６；２１４／２２２；２３０／２３８；２４６／２５４；２６２／２７０；２７８／２８６および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア内に含有されたＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列のセットを含む。
【0047】
ＧＣＧに特異的に結合し、上記に提供されるＣＤＲ配列を含む抗体の非限定的な例には、ＨＩＨ０５９Ｐ、Ｈ４Ｈ１０２２３Ｐ、Ｈ４Ｈ１０２３１Ｐ、Ｈ４Ｈ１０２３２Ｐ、Ｈ４Ｈ１０２３６Ｐ、Ｈ４Ｈ１０２３７Ｐ、Ｈ４Ｈ１０２３８Ｐ、Ｈ４Ｈ１０２５０Ｐ、Ｈ４Ｈ１０２５６Ｐ、およびＨ４Ｈ１０２７０Ｐが含まれる。
【0048】
ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法および技法は当該技術分野で周知であり、本明細書に開示の特定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を同定するために使用することができる例示的な慣習としては、例えば、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、およびＡｂＭ定義が挙げられる。一般的な条件では、Ｋａｂａｔ定義は配列変動性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義はＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａ手法との間の折衷物である。例えば、Ｋａｂａｔ，（１９９１）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８、およびＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国８６：９２６８－９２７２を参照のこと。パブリックデータベースもまた、抗体内のＣＤＲ配列を同定するために利用可能である。
【0049】
いくつかの実施形態では、高アンモニア血症を有する対象が、以下から選択される状態または疾患の一つを患う場合がある：尿素サイクル異常症、肝性脳症および肝性口臭などの肝臓病に関連する肝臓病および状態、ならびに尿素サイクル異常症に関連する、または高アンモニア血症を引き起こすと報告された酵素欠損の存在と関連する状態または疾患。いくつかの実施形態では、アンモニアレベルの上昇は、対象血清で検出される。いくつかの実施形態では、グルタミンレベルの上昇は、対象血清で検出される。
【0050】
一部の態様では、尿素サイクル異常症に関連する酵素欠損は、カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）から選択される。一部の態様では、尿素サイクル異常症は、以下から選択されるトランスポーター欠損に関連する：オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１；オルニチン／シトルリン担体；溶質輸送体ファミリー２５、メンバー１５）およびシトリン（アスパラギン酸／グルタミン酸輸送体；溶質輸送体ファミリー２５、メンバー１３）。
【0051】
一部の態様では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、Ｃｙｃｌｉｎｅｘ（例えは、Ｃｙｃｌｉｎｅｘ－１または－２）、ＥＡＡ（必須アミノ酸）、ＵＣＤ ＩまたはＩＩ（尿素サイクル異常症－１または－ＩＩ）、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択されるものなどのアミノ酸製剤で投与される。
【0052】
一部の態様では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、酸化防止剤または電解質で投与される。
【0053】
一部の態様では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、Ｌ－シトルリンまたはＬ－アルギニン遊離塩基で投与される。
【0054】
一部の態様では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、血液透析または連続的な腎置換と共に投与される。
【0055】
一部の態様では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物は、少なくとも一つの追加的治療剤と組み合わせて対象に投与される。追加的治療剤は、高アンモニア血症および／または尿素サイクル異常症に関連する症状および兆候を緩和または減少させる任意の薬剤とすることができる。いくつかの実施形態では、以下から少なくとも一つの追加的治療剤が選択されている：非吸収性抗生物質（リファキシミンまたはラクツロース）、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸（カーバグル（登録商標））、第二のＧＣＧ阻害剤、および第二のＧＣＧＲ拮抗薬。
【0056】
高アンモニア血症を持つ対象を治療するために必要なフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの量および／または用量を減少させる方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む。一部の態様では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、フェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムと併用して投与される。
【0057】
[本発明1001]
対象における、高アンモニア血症に関連するかまたは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態または疾患を、あるいは、前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症を治療するための方法であって、
前記対象に対し、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を、
血清アンモニアレベルを低下させるか、または
前記状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、または
前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少される
ように、投与することを含む、方法。
[本発明1002]
前記高アンモニア血症が後天性である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記高アンモニア血症が先天性高アンモニア血症である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記先天性高アンモニア血症が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ1）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ1）からなる群から選択される一つ以上の尿素サイクル酵素における欠損、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ1）およびシトリンから選択される一つ以上の尿素サイクルトランスポーターにおける欠損、
（ｉｉｉ）メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、および／またはイソ吉草酸尿症、
（ｉｖ）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン－5－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、および／またはグルタミンシンテターゼ欠損症、
（ｖ）急性または慢性肝不全およびその合併症、
（ｖｉ）治療剤、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、5－ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、および／またはシクロホスファミドを用いた治療、
（ｖｉｉ）単純ヘルペス感染症、Ｂ型肝炎感染症、および／またはウレアーゼ生産生物による感染症、ならびに／あるいは
（ｖｉｉｉ）相対的アルギニン欠乏を有する完全非経口栄養法、Ｌ－アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、および／または新生児である対象における一時的な高アンモニア血症
によって引き起こされる、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、グルカゴン（ＧＣＧ）阻害剤またはグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）拮抗薬である、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）であって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および／または、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、本発明1001～1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
尿素サイクル異常症を有する対象を治療する方法であって、前記対象が、アンモニアのレベルの上昇を示し、前記方法が、前記対象に対しグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1010]
尿素サイクル異常症を有する前記対象が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ1）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ1）からなる群から選択される尿素サイクル酵素における一つ以上の欠損、ならびに／あるいは、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ1）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターにおける一つ以上の欠損
を患っている、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1009～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、本発明1009～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、本発明1009～1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
高アンモニア血症を有する対象を治療するために必要なフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの量および／または用量を減少させる方法であって、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
[本発明1015]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、フェニル酪酸ナトリウムおよび／または安息香酸ナトリウムと併用して投与される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、ＧＣＧＲ拮抗薬および／またはＧＣＧ阻害剤である、本発明1014～1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1014～1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
対象における、血液アンモニアレベルを低下させるための、あるいは高アンモニア血症に関連するかもしくは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患を、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症を治療するための方法であって、
血液アンモニアレベルが低下されるように、または前記状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症が重症度において緩和もしくは減少されるように、前記対象に、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与すること
を含む、方法。
[本発明1019]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
尿素サイクル異常症を有する対象において、死亡率を低下させるための、過度の体重減少を軽減するための、および／または血糖を低下させるための方法であって、前記対象にグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1021]
前記対象が高タンパク質食を摂取している、本発明1020の方法。
他の目的および利点は、次の発明を実施するための形態の検討から明らかになるであろう。
対象における、高アンモニア血症に関連するかまたは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態または疾患を、あるいは、前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症を治療するための方法であって、
前記対象に対し、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を、
血清アンモニアレベルを低下させるか、または
前記状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、または
前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少される
ように、投与することを含む、方法。
[本発明1002]
前記高アンモニア血症が後天性である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記高アンモニア血症が先天性高アンモニア血症である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記先天性高アンモニア血症が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ1）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ1）からなる群から選択される一つ以上の尿素サイクル酵素における欠損、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ1）およびシトリンから選択される一つ以上の尿素サイクルトランスポーターにおける欠損、
（ｉｉｉ）メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、および／またはイソ吉草酸尿症、
（ｉｖ）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン－5－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、および／またはグルタミンシンテターゼ欠損症、
（ｖ）急性または慢性肝不全およびその合併症、
（ｖｉ）治療剤、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、5－ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、および／またはシクロホスファミドを用いた治療、
（ｖｉｉ）単純ヘルペス感染症、Ｂ型肝炎感染症、および／またはウレアーゼ生産生物による感染症、ならびに／あるいは
（ｖｉｉｉ）相対的アルギニン欠乏を有する完全非経口栄養法、Ｌ－アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、および／または新生児である対象における一時的な高アンモニア血症
によって引き起こされる、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、グルカゴン（ＧＣＧ）阻害剤またはグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）拮抗薬である、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）であって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および／または、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、本発明1001～1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
尿素サイクル異常症を有する対象を治療する方法であって、前記対象が、アンモニアのレベルの上昇を示し、前記方法が、前記対象に対しグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1010]
尿素サイクル異常症を有する前記対象が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ1）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ1）からなる群から選択される尿素サイクル酵素における一つ以上の欠損、ならびに／あるいは、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ1）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターにおける一つ以上の欠損
を患っている、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1009～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、本発明1009～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用して投与される、本発明1009～1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
高アンモニア血症を有する対象を治療するために必要なフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの量および／または用量を減少させる方法であって、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
[本発明1015]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、フェニル酪酸ナトリウムおよび／または安息香酸ナトリウムと併用して投与される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、ＧＣＧＲ拮抗薬および／またはＧＣＧ阻害剤である、本発明1014～1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1014～1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
対象における、血液アンモニアレベルを低下させるための、あるいは高アンモニア血症に関連するかもしくは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患を、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症を治療するための方法であって、
血液アンモニアレベルが低下されるように、または前記状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症が重症度において緩和もしくは減少されるように、前記対象に、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与すること
を含む、方法。
[本発明1019]
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ3型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：2／10、18／26、34／42、50／58、66／68、70／78、86／88、90／98、106／108、110／118、126／128、130／138、および146／148からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、およびＨＣＤＲ3）、および／または
（ｂ）配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、およびＬＣＤＲ3）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：150／158、166／174、182／190、198／206、214／222、230／238、246／254、262／270、278／286、および294／302からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
尿素サイクル異常症を有する対象において、死亡率を低下させるための、過度の体重減少を軽減するための、および／または血糖を低下させるための方法であって、前記対象にグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1021]
前記対象が高タンパク質食を摂取している、本発明1020の方法。
他の目的および利点は、次の発明を実施するための形態の検討から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0058】
【図5】図５は、アイソタイプ対照またはＨ４Ｈ１３２７Ｐ抗体で処置した３０％タンパク質食の野生型およびＯｔｃ突然変異のマウスの時間毎の血漿アンモニアレベルを示す。＊＊：Ｏｔｃ突然変異マウスにおける二つの処置の間でｐ＜０．０１、＊＊＊：Ｏｔｃ突然変異マウスにおける二つの処置の間でｐ＜０．００１、＊＊＊＊：Ｏｔｃ突然変異マウスにおける二つの処置の間でｐ＜０．０００１。
【発明を実施するための形態】
【0059】
説明
本方法について記述する前に、本発明が本明細書に記述された特定の方法および実験条件に限定されず、それはこのような方法および条件が変化する場合があるからであることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるので、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的で使用されており、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
本方法について記述する前に、本発明が本明細書に記述された特定の方法および実験条件に限定されず、それはこのような方法および条件が変化する場合があるからであることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるので、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的で使用されており、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
【0060】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈がこれに反すると明らかに述べていない限り、単数形「ａ（一つの）」、「ａｎ（一つの）」、および「ｔｈｅ（その）」は複数の言及を含む。したがって例えば、「一つの方法」への言及は一つ以上の方法、および／または本明細書に記述され、かつ／もしくは当業者には本開示などを読むと明らかになるタイプの工程、を含む。
【0061】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に記述したものと類似または同等な任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料をこれから記述する。本明細書にて言及される全ての特許、特許出願、および非特許出版物は、参照によりそれらの全体が本発明に組み込まれる。
【0062】
概要
アミノ酸代謝酵素はアミノ酸の分解を通してアンモニア産生に関与する。関与する酵素には、シスタチオナーゼ（ＣＴＨ）、セリンデヒドラターゼ（ＳＤＳ）、オルニチンアミノトランスフェラーゼ（ＯＡＴ）、およびグルタミナーゼ２（ＧＬＳ－２）が含まれる。アミノ酸代謝から得られたアンモニア、ならびに腸から吸収された、または運動中に骨格筋によって生成された、または腎臓によるアンモニウム生成によって生成されたアンモニアは、肝細胞の尿素サイクルによって尿素に変換される。尿素サイクルは、タンパク質の代謝回転から生じるアンモニアのクリアランスのための、およびアンモニアを尿素に変換することによる、アデノシン一リン酸などの他の窒素代謝化合物の代謝のための主たる機構である。次いで、尿素は尿を通して排泄される。グルタミンシンテターゼ活性はまた、血漿アンモニアレベルを低下させるために必要である。ＧＣＧＲ抗体などのグルカゴンシグナル伝達経路阻害剤は、肝細胞へのアミノ酸取り込みを減少させるためのアミノ酸トランスポーターを標的とする。
アミノ酸代謝酵素はアミノ酸の分解を通してアンモニア産生に関与する。関与する酵素には、シスタチオナーゼ（ＣＴＨ）、セリンデヒドラターゼ（ＳＤＳ）、オルニチンアミノトランスフェラーゼ（ＯＡＴ）、およびグルタミナーゼ２（ＧＬＳ－２）が含まれる。アミノ酸代謝から得られたアンモニア、ならびに腸から吸収された、または運動中に骨格筋によって生成された、または腎臓によるアンモニウム生成によって生成されたアンモニアは、肝細胞の尿素サイクルによって尿素に変換される。尿素サイクルは、タンパク質の代謝回転から生じるアンモニアのクリアランスのための、およびアンモニアを尿素に変換することによる、アデノシン一リン酸などの他の窒素代謝化合物の代謝のための主たる機構である。次いで、尿素は尿を通して排泄される。グルタミンシンテターゼ活性はまた、血漿アンモニアレベルを低下させるために必要である。ＧＣＧＲ抗体などのグルカゴンシグナル伝達経路阻害剤は、肝細胞へのアミノ酸取り込みを減少させるためのアミノ酸トランスポーターを標的とする。
【0063】
尿素サイクル異常症は、尿素サイクル中の酵素、アンモニアの尿素への変換に関与する酵素の一つをコードする遺伝子内の遺伝子突然変異から生じる。典型的には、尿素サイクル酵素またはトランスポーター欠損を通しての、または代謝物の蓄積を通しての、または基質の欠損による尿素サイクルの破壊は、アンモニアの形態での窒素の蓄積、高アンモニア血症と呼ばれる状態をもたらす。血液中のアンモニアの上昇は、不可逆的な脳損傷、昏睡、および死亡を引き起こす。痙攣は急性高アンモニア血症で一般的であり、脳損傷に起因する可能性がある。潜在性発作は、急性高アンモニア血症エピソード、特に新生児では一般的であり、アンモニアレベルが最大である前でさえもグルタミン上昇の間に見られうる。アンモニアは、様々な機構を通して脳損傷を引き起こす可能性があり、その主要コンポーネントは、グルタミンの増加を通した脳浮腫であるが、脳浮腫におけるアンモニア、グルタミン酸、およびグルタミンの特定の役割はまだ解明されていない。さらに、一酸化窒素産生システムに対する有害作用はまた、ＡＳＬ欠損に起因してアルギニン欠乏の可能性があるため、傷害に寄与しうる。
【0064】
血漿アンモニアレベルの増加に加えて、以下のような血漿および／または尿レベルの変化が、尿素サイクル異常症の一つ以上の形態で見られる場合がある：
・ 血漿シトルリンの増加または減少；
・ アルギニノコハク酸（ＡＳＡ）の血漿および／または尿レベルの増加；
・ 血漿アルギニンの増加または減少；
・ 血漿オルニチンの増加；
・ 血漿グルタミンの増加；
・ 血漿アラニンの増加；
・ 血漿アスパラギンの増加；
・ 尿オロチン酸の増加；または
・ 尿ホモシトルリンの増加。
・ 血漿シトルリンの増加または減少；
・ アルギニノコハク酸（ＡＳＡ）の血漿および／または尿レベルの増加；
・ 血漿アルギニンの増加または減少；
・ 血漿オルニチンの増加；
・ 血漿グルタミンの増加；
・ 血漿アラニンの増加；
・ 血漿アスパラギンの増加；
・ 尿オロチン酸の増加；または
・ 尿ホモシトルリンの増加。
【0065】
一部の対象では、尿素サイクル異常症は、尿素合成の先天異常、または尿素サイクル酵素欠損の存在と関連付けられる：カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ欠損症）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ、シトルリン血症）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＬまたはＡＳＡリアーゼ、アルギニノコハク酸尿症）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）。
【0066】
代謝の他の先天異常も高アンモニア血症を引き起こす可能性がある：オルニチンアミノトランスフェラーゼ（ＯＡＴ）欠損症（新生児で）、チロシン血症１型、ガラクトース血症、ミトコンドリア障害、シトルリン血症２型（ＣＴＬＮ２）につながるシトリン欠損症、およびシトリン欠損症（ＮＩＣＣＤ）によって引き起こされた新生児肝内性胆汁鬱滞。ＣＴＬＮ２は遅発性障害であり、肝臓機能不全が存在しないが、対象は再発性高アンモニア血症、譫妄状態、過敏および脂肪肝浸潤を経験する。シトリン欠損症は、遺伝子ＳＬＣ２５Ａ１３の突然変異から生じる。シトリンは、ミトコンドリア膜を通ってアスパラギン酸／グルタミン酸を細胞質へ輸送するように機能するため、シトリンの欠損は、酵素アルギニノコハク酸シンターゼの活性を制限する細胞質アスパラギン酸の減少をもたらす。ミトコンドリアへのオルニチン輸送の減少が結果としてオロチン酸尿症および尿素合成の欠乏を生じるので、別のトランスポーター、オルニチントランスロカーゼの機能不全は、高オルニチン血症、ホモシトルリンヌイア（ｈｏｍｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｕｉａ）、および高アンモニア血症を引き起こす。
【0067】
その他の高アンモニア血症を引き起こすその他の先天性障害には、プロピオン酸血症、単離メチルマロン酸血症（Ｉｓｏｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ）、イソ吉草酸血症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、リジン尿性タンパク質不耐症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、ピロリン－５－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、グルタミンシンテターゼ欠損症、脂肪酸酸化障害（例えば、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症、超長鎖アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症）、および高インスリン－高アンモニア血症症候群（家族性高インスリン症）が含まれる。Ｈａｂｅｒｌｅ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ、５３６：１０１～１０８、２０１３を参照のこと。
【0068】
酵素またはトランスポーター機能不全の程度に応じて、尿素サイクル異常症の発症および重症度は非常に可変である。経路（ＣＰＳ１、ＯＴＣ、ＡＳＳ１、およびＡＳＬ）またはｃｏ因子プロデューサー（ＮＡＧＳ）の最初の四つの酵素のいずれかの重大な欠損または全体的な活性の欠如は、生命の最初の数日間のアンモニアおよび他の前駆体代謝物の蓄積をもたらす。重度の尿素サイクルの機能不全を有する新生児は、誕生後数日以内に壊滅的な疾患を起こす。症状には、過敏、摂食不良、嘔吐、および嗜眠、その後の痙攣発作、筋緊張低下、呼吸困難、および昏睡が含まれる。
【0069】
小児および成人を含めた部分的な尿素サイクル機能不全を有する者は、潜行性の症状を有し、症状が一般的に認識されないことを考えると、しばしば診断が困難である。軽度または中程度の尿素サイクル機能不全を持つ子供は、成長障害、慰めようのない泣き、興奮または異常に活発な挙動、および高いタンパク質を含む食品に対する嫌悪を含む早期症状を持ちうる。後の症状には、頻繁な嘔吐、嗜眠、譫妄状態、および未治療の場合、高アンモニア血症性昏睡、および死亡が含まれる。
【0070】
成人の遅発性は、ウイルス感染、過剰な運動またはダイエット、産後ストレス、高タンパク質の投与による非経口栄養法、胃腸出血、バルプロ酸の投与、プレドニゾンまたはその他のコルチコステロイドの投与、感染、および術後ストレスを含む代謝ストレス因子によって、高アンモニア血症の急性発症が引き起こされたとき、特定される。症状としては一般的に、見当識障害、混乱、不明瞭な発語、戦闘的または興奮、脳卒中様の症状、嗜眠および譫妄状態のエピソードを含む。対象は、診断前に精神科的症状のために治療されることが多い。治療なしに、高アンモニア血症の急性発症を経験する対象は、永久的な脳損傷、昏睡、および死亡のリスクがある。
【0071】
例示的な遅発性の対象は、高タンパク質食摂取のボディービルダーでありうる。かかる対象は、高タンパク質食と組み合わせられたとき、高アンモニア血症の急性発症を引き起こす診断未確定の尿素サイクル異常症を有し、高リスクである。そのような対象は、それ以外の点では非常に健康な個人であると見なされるため、不適切に診断されることがある。診断の遅れは昏睡および死亡をもたらす。
【0072】
高アンモニア血症、すなわち、後天性高アンモニア血症の追加的原因は、例えば、進行肝疾患を有する対象における肝性脳症、肝性口臭（肝不全の後期の兆候）、肝臓の血管バイパス、および胆管閉鎖症などの肝疾患およびその合併症、バルプロ酸（バルプロ酸阻害ＮＡＧＳの代謝物、また枯渇カルニチン）、コルチコステロイド、またはシクロホスファミドの有毒レベルの投与、単純ヘルペス感染症、および胃腸細菌異常増殖などを含む。高アンモニア血症はまた、ウレアーゼ生産生物による感染によって引き起こされうる（腸または尿路におけるアンモニア産生の増加）。
【0073】
さらに、高アンモニア血症は、完全非経口栄養法（相対的アルギニン欠乏を有する）、Ｌ－アスパラギナーゼによる治療（アスパラギンの加水分解に起因する増加したアンモニア産生）、栄養カルニチン欠乏（脂肪酸酸化が損なわれてアセチルＣｏＡの欠乏を引き起こす）、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査（窒素過剰からもたらされる増加したアンモニア産生）、肺／骨髄移植後（グルタミンシンテターゼ活性を減少させる）、血管の先天性異常、または新生児の一時的な高アンモニア血症によって引き起こされる可能性がある。Ｈａｂｅｒｌｅ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ、５３６：１０１～１０８、２０１３を参照のこと。
【0074】
治療オプションには、最初は、対象が高アンモニア血症の急性発症を経験していることが明らかになったと同時に血液透析または連続的な腎置換療法（ＲＲＴ）が含まれる。血液透析またはＲＴＴは、血漿アンモニアレベルが８０μｍｏｌ／Ｌ未満に落下する場合、または１２０μｍｏｌ／Ｌ未満の場合に停止される場合がある。加えて、経口または非経口タンパク質投与が中断される一方で、グルコースからのカロリーおよび脂肪の投与が過剰な異化状態を防止するのに役立つ。ＵＣＤの診断が終わったら、急性の症状発現の治療を開始することができ、治療を特定の尿素サイクル異常症に合わせる。フェニル酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、またはグリセロールフェニルブチラートの静脈内投与または経口投与などの治療は、アンモニアを除去し、および尿素サイクルから窒素を腎臓を通した排出に向ける。フェニル酢酸ナトリウムはグルタミンと組み合わされ、腎臓によって排泄されるフェニルアセチルグルタミンを産生する。安息香酸ナトリウムはグリシンとコンジュゲートして、馬尿酸ナトリウムを産生し、これもまた腎臓によって排泄される。残念ながら、再発性高アンモニア血症または従来的治療に対して抵抗性の対象に対しては、肝臓移植が最善の治療選択肢である。
【0075】
理論によって保持されることは望まないが、ＧＣＧＲの拮抗薬は、マウスおよびサルの肝臓内のアミノ酸代謝酵素の発現を減少させることが判明している。そのため、グルカゴンシグナル伝達経路を遮断することで、尿素サイクルに入るアンモニアの量を減少させることによって、高アンモニア血症および尿素サイクル異常症を治療する方法が提供される。
【0076】
今日までに、高アンモニア血症に関連する尿素サイクル異常症または状態または疾患に対するグルカゴンシグナル伝達経路を拮抗する効果を検討する研究はない。実施例に記載される研究は、ＧＣＧＲの拮抗薬を尿素サイクル異常症のマウスモデルのグルカゴンシグナル伝達経路の例示的阻害剤として使用して、数週間の治療にわたる高アンモニア血症および死亡への効果を示す。
【0077】
定義
「ＧＣＧＲ」とも呼称される「グルカゴン受容体」は、Ｇタンパク質共役受容体クラス２ファミリーに属し、長アミノ末端細胞外ドメイン、７つの膜貫通セグメント、および細胞内Ｃ末端ドメインからなる。グルカゴン受容体は、肝細胞の表面上に特に発現され、ここでグルカゴンに結合し、それによって提供されるシグナルを細胞に形質導入する。したがって、「グルカゴン受容体」という用語は、生物学的シグナルを生じさせるためにグルカゴンと特異的に相互作用する一つ以上の受容体も指す。ラットおよびヒト由来のグルカゴン受容体をコードするＤＮＡ配列が単離され、当該技術分野で開示されている（ＥＰ０６５８２００Ｂ１）。マウスおよびカニクイザルのホモログも単離され、配列決定された（Ｂｕｒｃｅｌｉｎ、ｅｔ ａｌ．、（１９９５）Ｇｅｎｅ １６４：３０５－３１０）；ＭｃＮａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２５：１１７１－１１７８）。本明細書で使用される場合、「グルカゴン受容体」および「ＧＣＧＲ」は互換的に使用される。本明細書において使用される場合、「ＧＣＧＲ」、「ｈＧＣＧＲ」またはその断片という表現は、非ヒト種、例えば「マウスＧＣＧＲ」、「ラットＧＣＧＲ」、または「サルＧＣＧＲ」からのものであるとして指定されている場合を除き、ヒトＧＣＧＲタンパク質またはその断片を指す。
「ＧＣＧＲ」とも呼称される「グルカゴン受容体」は、Ｇタンパク質共役受容体クラス２ファミリーに属し、長アミノ末端細胞外ドメイン、７つの膜貫通セグメント、および細胞内Ｃ末端ドメインからなる。グルカゴン受容体は、肝細胞の表面上に特に発現され、ここでグルカゴンに結合し、それによって提供されるシグナルを細胞に形質導入する。したがって、「グルカゴン受容体」という用語は、生物学的シグナルを生じさせるためにグルカゴンと特異的に相互作用する一つ以上の受容体も指す。ラットおよびヒト由来のグルカゴン受容体をコードするＤＮＡ配列が単離され、当該技術分野で開示されている（ＥＰ０６５８２００Ｂ１）。マウスおよびカニクイザルのホモログも単離され、配列決定された（Ｂｕｒｃｅｌｉｎ、ｅｔ ａｌ．、（１９９５）Ｇｅｎｅ １６４：３０５－３１０）；ＭｃＮａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２５：１１７１－１１７８）。本明細書で使用される場合、「グルカゴン受容体」および「ＧＣＧＲ」は互換的に使用される。本明細書において使用される場合、「ＧＣＧＲ」、「ｈＧＣＧＲ」またはその断片という表現は、非ヒト種、例えば「マウスＧＣＧＲ」、「ラットＧＣＧＲ」、または「サルＧＣＧＲ」からのものであるとして指定されている場合を除き、ヒトＧＣＧＲタンパク質またはその断片を指す。
【0078】
「ＧＣＧＲ拮抗薬」という語句は、ＧＣＧＲシグナル伝達経路の阻害剤、拮抗薬、または逆作動薬を指す。「ＧＣＧ阻害剤」は、受容体に対するグルカゴンの結合を防止しうる。ＧＣＧＲ阻害剤もまた、受容体に対するグルカゴンの結合を防止しうる。しかしながら、双方は受容体の活性化を効果的に遮断または減弱し、あるいはＧＣＧＲ活性化の下流のシグナル伝達カスケードを妨げる場合があり、また集合的に「グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬」と呼ばれる。
【0079】
「阻害剤」または「拮抗薬」という用語には、化学的なまたは生理学的な反応または応答を遅延または阻止する物質、例えば、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が含まれる。
【0080】
ＧＣＧＲ拮抗薬は、グルカゴン受容体に結合し、それによって、ＧＣＧＲに媒介されるＧＣＧの活性を拮抗することができる。ＧＣＧＲにおけるＧＣＧの結合と活性を拮抗することによって、ＧＣＧの活性を阻害することは、アミノ酸代謝に関与する酵素の発現を減少させる。グルカゴン受容体を用いた想定される拮抗薬の結合を決定するための方法は、当該技術分野で公知であり、グルカゴン受容体でのグルカゴン活性に対する干渉を決定するための手段は一般的に公開されている。例えば、Ｓ．Ｅ．ｄｅ Ｌａｓｚｌｏ ｅｔ ａｌ．、（１９９９） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：６４１～６４６を参照のこと。
【0081】
本明細書で有用と考えられるのは、ＧＣＧＲ拮抗薬、または自らの機能的コンポーネントとして小分子化合物、もしくは言い換えると低分子量有機化合物を有するＧＣＧ阻害剤である。小分子は、典型的には８００ダルトン未満である。さらに、ＣＲＩＳＰＲ技術を使用して、ＧＣＧまたはＧＣＧＲ発現をノックダウンすることができる。このように、いくつかの実施形態では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＣＲＩＳＰＲ技術（Ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ ｒｅｇｕｌａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ ｓｈｏｒｔ ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｅｐｅａｔｓ、ＣＲＩＳＰＲ技術はＧＣＧＲノックダウン、またはＧＣＧＲ活性に影響を及ぼす調節配列の欠失を生成しうる）、アンチセンス阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、ＧＣＧ、もしくはＧＣＧＲ中和モノクローナル抗体、およびそれらの誘導体から選択されうる。
【0082】
グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬の例としては、ＧＣＧＲシグナル伝達経路の活性を遮断または阻害する、ＧＣＧまたはＧＣＧＲに対する抗体（ヒトまたはヒト化）、あるいはその抗原結合部分があるが、それらに限定されない。本明細書に記載される方法で使用されうる例示的なＧＣＧＲ拮抗薬には、（ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および／または、（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が含まれる。本明細書に記載される方法で使用されうる例示的なＧＣＧ阻害剤には、（ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および／または、（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が含まれる。
【0083】
「治療有効用量」は、投与されるために所望の効果を生じる用量である。正確な用量は、治療の目的によることになっており、既知の技術を用いて当業者によって確認できることになっている（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。
【0084】
「実質的に同一」という語句は、配列番号２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および／または（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲと少なくとも９５％の同一性を有し、ＧＣＧＲと結合して、ＧＣＧＲの生物学的活性を阻害することができるタンパク質配列を意味する。「実質的に同一」という語句は、アミノ酸配列の配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および／または（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲと少なくとも９５％の同一性を有し、ＧＣＧと結合して、ＧＣＧの生物学的活性を阻害することができるタンパク質配列を意味する。
【0085】
「同一性」または「相同性」という用語は、配列全体に対する最大パーセント同一性を達成するために必要な場合、そして配列同一性の一部として保存的置換を全く考慮しない場合、配列を整列させ、ギャップを導入した後、比較される対応する配列の残基と同一である候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージを意味すると解釈される。Ｎ末端またはＣ末端の延長も挿入も、同一性または相同性の低下と解釈されることはない。アライメントのための方法およびコンピュータプログラムは当該技術分野で周知である。配列同一性は、配列解析ソフトウェア（例えば、配列解析ソフトウェアパッケージ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ、１７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ． ５３７０５）を使用して測定されてもよい。このソフトウェアは、様々な置換、欠失、およびその他の改変に相同性の度合いを割り当てることにより、類似の配列を一致させる。
【0086】
「治療する」（または「治療する」または「治療」）という用語は、既存の症状、障害、状態、または疾患の進行、期間、または重症度を遅らせること、中断させること、阻害すること、阻止すること、抑制すること、停止すること、減少させること、改善すること、または逆転させることを含むプロセスを指すが、本明細書に記載されるＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬の使用を通してすべての疾患に関連する症状、状態、または障害の総合的な除去は必ずしも含まない。さらに、「治療する」、「治療」、または「治療する」とは、限定されるものではないが、以下の一つ以上を含む臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチを指す：高アンモニア血症、および／または尿サイクル異常症の進行を阻害、遅延、または防止すること；高アンモニア血症に関連する疾患、または慢性肝臓病、もしくはバルプロ酸の有毒な投与などにおける血漿アンモニアレベルの上昇に特徴づけられる疾患、または尿素サイクル異常症を引き起こすと報告されている遺伝子バリアントの存在に関連する状態または疾患の進行を阻害、遅延、または防止すること；または、高アンモニア血症に関連する疾患に関連する少なくとも一つの症状を阻害、防止、または改善すること；または高アンモニア血症に関連する状態または疾患が及ぼす影響を低減するように、またはその状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症を重症度において緩和または減少するように、血液アンモニアレベルを低下させること。「治療」または「治療する」は、本明細書において使用される場合、疾患を治療するため、および／または対象を延命させるために必要なその他の薬剤の用量を減少させ、疾患を患っている対象の生活の質を増加させることをもまた指す。例えば、「治療」または「治療する」は、高アンモニア血症を持つ対象を治療するために必要なフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの量および／または用量を減少させることを含みうる。
【0087】
「高アンモニア血症」という用語は、血漿アンモニアレベルが正常値を超える、例えば３０μｍｏｌ／Ｌ、または５０μｍｏｌ／Ｌ、または８０μｍｏｌ／Ｌ、または１００μｍｏｌ／Ｌ、または１２０μｍｏｌ／Ｌを超える状態である。重篤な高アンモニア血症における血漿アンモニアレベルは、１０００μｍｏｌ／Ｌを超える。
【0088】
グルカゴンシグナル伝達経路阻害剤
高アンモニア血症により特徴付けられる状態または疾患の治療のために、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬、例えば、ＧＣＧ阻害剤およびＧＣＧＲ拮抗薬、が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、拮抗薬は、例えば、アミリンおよびプラムリンチドなどのグルカゴンの阻害剤である。いくつかの実施形態では、拮抗薬はＧＣＧＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＧＣＧＲ拮抗薬は、ＭＫ－０８９３、ＰＦ－０６２９１８７４、ＬＧＤ－６９７２、またはＬＹ２４０９０２１である。
高アンモニア血症により特徴付けられる状態または疾患の治療のために、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬、例えば、ＧＣＧ阻害剤およびＧＣＧＲ拮抗薬、が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、拮抗薬は、例えば、アミリンおよびプラムリンチドなどのグルカゴンの阻害剤である。いくつかの実施形態では、拮抗薬はＧＣＧＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＧＣＧＲ拮抗薬は、ＭＫ－０８９３、ＰＦ－０６２９１８７４、ＬＧＤ－６９７２、またはＬＹ２４０９０２１である。
【0089】
いくつかの実施形態では、拮抗薬は、ＧＣＧまたはＧＣＧＲ、またはその断片を結合することができる抗体を含む。いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路は、例えば、ＣＲＩＳＰＲ技術もしくはアンチセンスを使用することによる、またはＣａＭＫＩＩなどの下流酵素を標的化することによる、ＧＣＧまたはＧＣＧＲ発現の中断によって阻害される。
【0090】
いくつかの実施形態では、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬は、アンチセンス分子（ＧＲ－ＡＳＯ）、抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤（アミリン、プラムリンチド）、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、またはその誘導体である。
【0091】
抗ＧＣＧＲ抗体、抗ＧＣＧ抗体、および抗体断片
いくつかの実施形態では、ＧＣＧＲ拮抗薬は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５４５，８４７号に開示される抗体または抗体断片である。その中に開示された抗体を表１に提供する。
いくつかの実施形態では、ＧＣＧＲ拮抗薬は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５４５，８４７号に開示される抗体または抗体断片である。その中に開示された抗体を表１に提供する。
【0092】
（表１）
【0093】
本明細書に有用なものとして意図される追加のＧＣＧＲ抗体または抗体断片には、米国特許出願公開第第５，７７０，４４５号、第７，９４７，８０９号；欧州特許出願第ＥＰ２０７４１４９Ａ２号；欧州特許第ＥＰ０６５８２００Ｂ１号；米国特許公報２００９／００４１７８４；２００９／０２５２７２７；および２０１１／０２２３１６０；およびＰＣＴ公報ＷＯ２００８／０３６３４１に開示されているものが含まれる。特許および出版物は参照することによりその全体を本明細書に組み込まれる。
【0094】
いくつかの実施形態では、ＧＣＧ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国第２０１６／００７５７７８号に開示されるように、抗体またはその抗体断片である。その中に開示された抗体を表２に提供する。
【0095】
（表２）
【0096】
本明細書に有用なものとして意図される追加のＧＣＧ抗体または抗体断片には、米国特許出願公開第第４，２０６，１９９号、第４，２２１，７７７号、第４，４２３，０３４号、第４，２７２，４３３号、第４，４０７，９６５号、第５，７１２，１０５号、およびＰＣＴ公報ＷＯ２００７／１２４４６３およびＷＯ２０１３／０８１９９３に開示されているものが含まれる。
【0097】
抗体断片としては、例えば、全ての抗体の改変によって生成された抗体断片（例えば、酵素消化）、または組み換えＤＮＡ法を使用したデノボ合成された抗体断片（ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ（二重可変ドメインイムノグロブリン）、もしくはｄＡｂｓ（単一可変ドメイン抗体））、あるいはヒトファージまたは酵母ディスプレイライブラリを使用して特定された抗体断片など、必要な標的特異性を有するあらゆる断片を含む（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４を参照のこと）。あるいは抗体は、限定されないが、ハイブリドーマを作製することまたはＳＬＡＭなどのＢ細胞スクリーニング技術を使用することを含む、標準的な免疫化および抗体単離方法を使用して、ヒト、ヒトマウス、ヒトラット、およびヒトウサギキメラ抗体を産生するマウスから単離されうる。イムノグロブリン結合ドメインには、限定されないが、イムノグロブリンの重（ＶＨ）鎖または軽（ＶＬ）鎖の可変領域が含まれる。あるいは、ヒトを免疫化し、抗原陽性Ｂ細胞を単離し、重鎖および軽鎖をコードするｃＤＮＡをクローニングし、それらをＣＨＯなどの細胞内で共発現させることによる。
【0098】
「抗体」という用語は本明細書で使用される場合、抗原を特異的に結合および認識するイムノグロブリン遺伝子またはその断片からのフレームワーク領域を含むポリペプチドを指す。認識されたイムノグロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、およびミュー定常領域ならびに種々のイムノグロブリン可変領域遺伝子を含む。軽鎖はカッパまたはラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンとして分類されるが、これは次にイムノグロブリンクラス、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥをそれぞれ定義する。各ＩｇＧクラス内では、異なるアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）がある。典型的には、抗体の抗原結合領域は、結合の特異性および親和性を決定する上で最も重要である。
【0099】
例示的なイムノグロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、二つの同一のペアのポリペプチド鎖から成り、各ペアは一つの軽鎖（約２５ｋＤ）および一つの重鎖（約５０～７０ｋＤ）を持つ。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識に責任を持つ約１００～１１０個以上のアミノ酸の可変領域を定義する。「可変軽鎖」（ＶＬ）、および可変重鎖（ＶＨ）という用語は、それぞれこれらの軽鎖および重鎖を意味する。
【0100】
抗体は、インタクトなイムノグロブリンとして、または様々なペプチダーゼを用いた消化によって生成される多くの良好に特徴付けられた断片として存在する。例えば、ペプシンは、ヒンジ領域におけるジスルフィド結合の下に抗体を消化し、それ自体がジスルフィド結合によってＶＨ－ＣＨ１に結合された軽鎖であるＦａｂの二量体、Ｆ（ａｂ）’２を生成する。Ｆ（ａｂ）’２は、軽度の条件下で減少し、ヒンジ領域においてジスルフィド結合を切断し、それによって、Ｆ（ａｂ）’２二量体をＦａｂ’モノマーに変換しうる。Ｆａｂ’モノマーは、ヒンジ領域の一部を有する本質的にＦａｂである。インタクトな抗体の消化に関して様々な抗体断片が定義されているが、当業者であれば、こうした断片は、化学的にまたは組み換えＤＮＡ方法論を使用してデノボ合成され得ることを理解するであろう。
【0101】
本明細書の方法に従って有用な抗体を調製するための方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Ｋｏｈｌｅｒ＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７；Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．）を参照のこと。対象の抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子を細胞からクローニングすることができ、例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子は、ハイブリドーマからクローニングされ、組み換えモノクローナル抗体を生成するために使用され得る。モノクローナル抗体は、ヒト骨格内へのＣＤＲ領域の標準クローニングを使用してヒト化され得る。モノクローナル抗体のヒト重鎖および軽鎖をコードする遺伝子ライブラリも、ハイブリドーマまたは血漿細胞から作製することができる。重鎖遺伝子産物と軽鎖遺伝子産物とのランダムな組み合わせは、異なる抗原特異性を有する抗体の大きなプールを生成する。一本鎖抗体または組み換え抗体（米国特許第４，９４６，７７８号；米国特許第４，８１６，５６７号）の製造の技術は、本明細書に開示される方法で使用される抗体を製造するよう適合されうる。また、トランスジェニックマウス、または他の哺乳類などの他の生物体は、ヒト、ヒトマウスキメラ、ヒトラットキメラ、ヒトウサギキメラまたはヒト化抗体を発現するために使用されてもよい。あるいは、ファージディスプレイまたは酵母ディスプレイ技術を使用して、選択された抗原に特異的に結合するヒト抗体およびヘテロマー性Ｆａｂ断片を特定することができる。
【0102】
免疫コンジュゲート
本開示は、例えば血液アンモニアレベルを低下させる、または高アンモニア血症の別の症状に対する能力を有する薬剤のような治療用部分にコンジュゲートされる（「免疫コンジュゲート」）ヒト抗ＧＣＧＲモノクローナル抗体（またはヒト抗ＧＣＧモノクローナル抗体）による高アンモニア血症の治療を包含する。抗ＧＣＧＲ抗体にコンジュゲートされうる治療用部分のタイプは、治療される状態および達成される望ましい治療効果を考慮する。例えば、血液アンモニアレベルを低下させ、および／または正常な血液アンモニアレベルを維持するために、グルカゴン受容体経路拮抗薬、または第二のＧＣＧＲ阻害剤またはＧＣＧ阻害剤などの薬剤を、ＧＣＧＲ抗体にコンジュゲートしてもよい。あるいは、望ましい治療効果が、グルタミンまたは尿素サイクル異常症に関連する他のいかなる症状もしくは状態を減少させることである場合、抗ＧＣＧＲ抗体に適切な薬剤をコンジュゲートすることが有利でありうる。免疫コンジュゲートを形成するための適切な薬剤の例は、当該技術分野で公知である。
本開示は、例えば血液アンモニアレベルを低下させる、または高アンモニア血症の別の症状に対する能力を有する薬剤のような治療用部分にコンジュゲートされる（「免疫コンジュゲート」）ヒト抗ＧＣＧＲモノクローナル抗体（またはヒト抗ＧＣＧモノクローナル抗体）による高アンモニア血症の治療を包含する。抗ＧＣＧＲ抗体にコンジュゲートされうる治療用部分のタイプは、治療される状態および達成される望ましい治療効果を考慮する。例えば、血液アンモニアレベルを低下させ、および／または正常な血液アンモニアレベルを維持するために、グルカゴン受容体経路拮抗薬、または第二のＧＣＧＲ阻害剤またはＧＣＧ阻害剤などの薬剤を、ＧＣＧＲ抗体にコンジュゲートしてもよい。あるいは、望ましい治療効果が、グルタミンまたは尿素サイクル異常症に関連する他のいかなる症状もしくは状態を減少させることである場合、抗ＧＣＧＲ抗体に適切な薬剤をコンジュゲートすることが有利でありうる。免疫コンジュゲートを形成するための適切な薬剤の例は、当該技術分野で公知である。
【0103】
多重特異性抗体
本明細書に提供される方法に従って有用な抗体は、単一特異性、二重特異性、または多重特異性であってもよい。多重特異性抗体は、一つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であってもよく、または二つ以上の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有してもよい。例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．、（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０～６９；Ｋｕｆｅｒ ｅｔ ａｌ．、（２００４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２２：２３８～２４４を参照のこと。抗ＧＣＧＲ抗体は、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質と連結または共発現させることができる。例えば、抗体またはその断片は、例えば別の抗体または抗体断片などの、一つ以上の他の分子実体に、（例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有会合、またはその他の方法により）機能的に連結して、第二の結合特異性を有する二重特異性、または多重特異性の抗体を産生することができる。例えば、イムノグロブリンの一つのアームがヒトＧＣＧＲまたはその断片に特異的である場合、二重特異性抗体が意図されており、イムノグロブリンの他方のアームは第二の治療標的に特異的であるか、または治療用部分にコンジュゲートされている。特定の実施形態では、イムノグロブリンの一つのアームは、ｈＧＣＧＲのＮ末端ドメインまたはその断片のエピトープに特異的であり、イムノグロブリンの他方のアームは、ｈＧＣＧＲのＥＣループのうちの一つ、またはその断片のエピトープに特異的である。特定の実施形態では、イムノグロブリンの一つのアームは、一つのＥＣループ、またはその断片に特異的であり、第二のアームは第二のＥＣループ、またはその断片に特異的である。特定の実施形態では、イムノグロブリンの一つのアームは、ｈＧＣＧＲの一つのＥＣループの一つのエピトープに特異的であり、他方のアームはｈＧＣＧＲの同じＥＣループの第二のエピトープに特異的である。
本明細書に提供される方法に従って有用な抗体は、単一特異性、二重特異性、または多重特異性であってもよい。多重特異性抗体は、一つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であってもよく、または二つ以上の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有してもよい。例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．、（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０～６９；Ｋｕｆｅｒ ｅｔ ａｌ．、（２００４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２２：２３８～２４４を参照のこと。抗ＧＣＧＲ抗体は、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質と連結または共発現させることができる。例えば、抗体またはその断片は、例えば別の抗体または抗体断片などの、一つ以上の他の分子実体に、（例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有会合、またはその他の方法により）機能的に連結して、第二の結合特異性を有する二重特異性、または多重特異性の抗体を産生することができる。例えば、イムノグロブリンの一つのアームがヒトＧＣＧＲまたはその断片に特異的である場合、二重特異性抗体が意図されており、イムノグロブリンの他方のアームは第二の治療標的に特異的であるか、または治療用部分にコンジュゲートされている。特定の実施形態では、イムノグロブリンの一つのアームは、ｈＧＣＧＲのＮ末端ドメインまたはその断片のエピトープに特異的であり、イムノグロブリンの他方のアームは、ｈＧＣＧＲのＥＣループのうちの一つ、またはその断片のエピトープに特異的である。特定の実施形態では、イムノグロブリンの一つのアームは、一つのＥＣループ、またはその断片に特異的であり、第二のアームは第二のＥＣループ、またはその断片に特異的である。特定の実施形態では、イムノグロブリンの一つのアームは、ｈＧＣＧＲの一つのＥＣループの一つのエピトープに特異的であり、他方のアームはｈＧＣＧＲの同じＥＣループの第二のエピトープに特異的である。
【0104】
本明細書に記載される方法に従って使用できる例示的な二重特異性抗体フォーマットは、第一のイムノグロブリン（Ｉｇ）ＣＨ３ドメインと第二のＩｇＣＨ３ドメインの使用を含み、ここにおいて、第一および第二のＩｇＣＨ３ドメインは、少なくとも一つのアミノ酸によって互いに異なり、またここにおいて、少なくとも一つのアミノ酸の差異は、アミノ酸の差異を欠いている二重特異性抗体と比較して、二重特異性抗体のタンパク質Ａへの結合を減少させる。一実施形態では、第一のＩｇ ＣＨ３ドメインは、プロテインＡに結合し、第二のＩｇ ＣＨ３ドメインは、Ｈ９５Ｒ改変（ＩＭＧＴエクソンナンバリングによる、ＥＵナンバリングではＨ４３５Ｒ）などのプロテインＡ結合を減少または無効にする変異を含有する。第二のＣＨ３はさらに、Ｙ９６Ｆ改変（ＩＭＧＴによる、ＥＵではＹ４３６Ｆ）を含んでもよい。第二のＣＨ３に見出され得るさらなる改変としては、以下が挙げられる：ＩｇＧ１抗体の場合、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、およびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる、ＥＵではＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、およびＶ４２２Ｉ）、ＩｇＧ２抗体の場合、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、およびＶ８２１（ＩＭＧＴ、ＥＵではＮ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、およびＶ４２２Ｉ）、ならびにＩｇＧ４抗体の場合、Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９Ｑ、およびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる、ＥＵではＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９Ｑ、およびＶ４２２Ｉ）。上述の二重特異性抗体フォーマットの変形は、本開示の範囲内で意図されている。
【0105】
抗体のスクリーニングおよび選択
本明細書に提供される方法に従って有用な好ましい抗体のスクリーニングおよび選択は、当該技術分野において公知の様々な方法によって実施することができる。標的抗原に特異的なモノクローナル抗体の存在の初期スクリーニングは、例えば、ＥＬＩＳＡベースの方法の使用を通して行われてもよい。二次スクリーンは、抗体薬物コンジュゲートの構築に使用するための望ましいモノクローナル抗体を特定し、選択するために実施されることが好ましい。二次スクリーニングは、当該技術分野において公知の任意の適切な方法で実施されてもよい。「Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ－Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ」（「ＢｉａＭＡＰ」）と呼ばれる一つの好ましい方法は、米国公開第２００４／０１０１９２０号に記載されており、このことは参照によりその全体が特に組み込まれる。ＢｉａＭＡＰでは、望ましい特性を有するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマクローンの迅速な識別が可能になる。より具体的には、モノクローナル抗体は、抗体：抗原相互作用の評価に基づいて、別個のエピトープ関連群に分類される。リガンドまたは受容体のいずれかを遮断することができる抗体は、ＮＦκＢ駆動プロモーターまたはｃＡＭＰ応答駆動プロモーターの制御下でルシフェラーゼ遺伝子を利用したルシフェラーゼアッセイなどの細胞ベースのアッセイにより特定されうる。グルカゴンによるＧＣＧＲの刺激は、ＮＦκＢ／ｃＡＭＰ／ＣＲＥＢを通したシグナルにつながり、こうして細胞中のルシフェラーゼレベルが増加する。遮断抗体は、ルシフェラーゼ活性のグルカゴン誘発を遮断する抗体として特定される。
本明細書に提供される方法に従って有用な好ましい抗体のスクリーニングおよび選択は、当該技術分野において公知の様々な方法によって実施することができる。標的抗原に特異的なモノクローナル抗体の存在の初期スクリーニングは、例えば、ＥＬＩＳＡベースの方法の使用を通して行われてもよい。二次スクリーンは、抗体薬物コンジュゲートの構築に使用するための望ましいモノクローナル抗体を特定し、選択するために実施されることが好ましい。二次スクリーニングは、当該技術分野において公知の任意の適切な方法で実施されてもよい。「Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ－Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ」（「ＢｉａＭＡＰ」）と呼ばれる一つの好ましい方法は、米国公開第２００４／０１０１９２０号に記載されており、このことは参照によりその全体が特に組み込まれる。ＢｉａＭＡＰでは、望ましい特性を有するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマクローンの迅速な識別が可能になる。より具体的には、モノクローナル抗体は、抗体：抗原相互作用の評価に基づいて、別個のエピトープ関連群に分類される。リガンドまたは受容体のいずれかを遮断することができる抗体は、ＮＦκＢ駆動プロモーターまたはｃＡＭＰ応答駆動プロモーターの制御下でルシフェラーゼ遺伝子を利用したルシフェラーゼアッセイなどの細胞ベースのアッセイにより特定されうる。グルカゴンによるＧＣＧＲの刺激は、ＮＦκＢ／ｃＡＭＰ／ＣＲＥＢを通したシグナルにつながり、こうして細胞中のルシフェラーゼレベルが増加する。遮断抗体は、ルシフェラーゼ活性のグルカゴン誘発を遮断する抗体として特定される。
【0106】
治療群
本明細書に提供される治療方法は、尿素サイクル異常症または高アンモニア血症に関連する状態もしくは疾患を有する個体を治療するために有用である。いくつかの実施形態では、対象は、例えばカルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される尿素サイクル酵素の欠損、または、オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターの欠損などの、先天性高アンモニア血症を患っている。その他の高アンモニア血症を引き起こすその他の先天性障害には、プロピオン酸血症、単離メチルマロン酸血症（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ）、イソ吉草酸血症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、リジン尿性タンパク質不耐症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、ピロリン－５－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、グルタミンシンテターゼ欠損症、脂肪酸酸化障害（例えば、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症、超長鎖アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症）、および高インスリン－高アンモニア血症症候群（家族性高インスリン症）が含まれる。
本明細書に提供される治療方法は、尿素サイクル異常症または高アンモニア血症に関連する状態もしくは疾患を有する個体を治療するために有用である。いくつかの実施形態では、対象は、例えばカルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される尿素サイクル酵素の欠損、または、オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターの欠損などの、先天性高アンモニア血症を患っている。その他の高アンモニア血症を引き起こすその他の先天性障害には、プロピオン酸血症、単離メチルマロン酸血症（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ）、イソ吉草酸血症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、リジン尿性タンパク質不耐症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、ピロリン－５－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、グルタミンシンテターゼ欠損症、脂肪酸酸化障害（例えば、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症、超長鎖アシルコエンザイムＡデヒドロゲナーゼ欠損症）、および高インスリン－高アンモニア血症症候群（家族性高インスリン症）が含まれる。
【0107】
いくつかの実施形態では、高アンモニア血症は後天性であり、例えば肝臓疾患およびその合併症によって引き起こされる、治療剤（Ｌ－アスパラギナーゼまたはペグアスパラガーゼ）、５－ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、またはシクロホスファミドを用いた治療によって引き起こされる、または、単純ヘルペス感染症もしくはＢ型肝炎感染症によって引き起こされる。高アンモニア血症、すなわち、後天性高アンモニア血症の追加的原因は、例えば、進行肝疾患を有する対象における肝性脳症、肝性口臭（肝不全の後期の兆候）、肝臓の血管バイパス、および胆管閉鎖症などの肝疾患およびその合併症、バルプロ酸、コルチコステロイド、またはシクロホスファミドの有毒レベルの投与、単純ヘルペス感染症、および胃腸細菌異常増殖などを含む。高アンモニア血症はまた、ウレアーゼ生産生物による感染によって引き起こされうる。
【0108】
さらに、高アンモニア血症は、完全非経口栄養法（相対的アルギニン欠乏を有する）、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、または新生児の一時的な高アンモニア血症によって引き起こされうる。
【0109】
いくつかの実施形態では、アンモニアレベルの上昇は、対象の血清中で検出される。いくつかの実施形態では、過剰なグルタミンは、対象の血清中で検出される。
【0110】
治療用の投与および製剤
例えば、抗ＧＣＧＲ抗体などのグルカゴン／ＧＣＧＲ拮抗薬を含む治療組成物が、本明細書において提供される方法に従って有用である。本明細書に記載された方法による治療用組成物の投与は、改善された移動、送達、耐性などを提供するために、製剤へと組み込まれた好適な輸送体、賦形剤、および他の薬剤とともに、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、脳内、脳室内、鼻孔内、または経口が挙げられるが、これらに限定されない好適な経路を介して投与されるであろう。多数の適切な製剤は、全ての薬学的化学において既知の処方集、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて見出され得る。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡ共役体、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳剤、乳剤カルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８－３１１も参照されたい。
例えば、抗ＧＣＧＲ抗体などのグルカゴン／ＧＣＧＲ拮抗薬を含む治療組成物が、本明細書において提供される方法に従って有用である。本明細書に記載された方法による治療用組成物の投与は、改善された移動、送達、耐性などを提供するために、製剤へと組み込まれた好適な輸送体、賦形剤、および他の薬剤とともに、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、脳内、脳室内、鼻孔内、または経口が挙げられるが、これらに限定されない好適な経路を介して投与されるであろう。多数の適切な製剤は、全ての薬学的化学において既知の処方集、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて見出され得る。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡ共役体、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳剤、乳剤カルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８－３１１も参照されたい。
【0111】
抗体の用量は、投与されることになっている対象の年齢およびサイズ、標的疾患、容態、投与経路などによって変わり得る。抗体が、対象において、高アンモニア血症の治療に、または尿素サイクル異常症に関連する血液アンモニアレベルの低下のために使用される場合、通常、体重１ｋｇあたり約０．０１～約３０ｍｇの用量で抗体を静脈内投与することが有利であり、体重１ｋｇあたり約０．０２～約７、約０．０３～約５、または約０．０５～約３ｍｇであることがより好ましい。状態の重症度および治療に対する応答に応じて、治療の頻度および期間を調節できる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも約０．１ｍｇ～約８００ｍｇ、約１～約５００ｍｇ、約５～約３００ｍｇ、または約１０～約２００ｍｇ、～約１００ｍｇ、または～約５０ｍｇの初回用量として投与されうる。
【0112】
特定の実施形態では、初回用量の後に、当初の用量とおよそ同量か、または当初の用量より少ない用量でありうる量の抗体またはその抗原結合断片の第二または複数回のその後の用量の投与が続いてもよく、ここにおいて、その後の用量は、少なくとも１日～３日に；少なくとも１週間に、少なくとも２週間に、少なくとも３週間に；少なくとも４週間に；少なくとも５週間に；少なくとも６週間に；少なくとも７週間に；少なくとも８週間に；少なくとも９週間に；少なくとも１０週間に；少なくとも１２週間に；または少なくとも１４週間に；または高アンモニア血症が解消されるまで分離されうる。
【0113】
様々な送達系が既知であり、抗体を含む薬学的組成物を投与するために使用され得、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、突然変異ウイルスを発現することができる組み換え細胞内へのカプセル化、受容体媒介性エンドサイトーシスなどである（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照されたい）。導入方法には、デポ製剤、エアロゾル、皮内経路、経皮経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻内経路、硬膜外経路、髄腔内経路、心室内経路および経口経路が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば、注入もしくはボーラス注射によって、上皮もしくは粘膜皮膚内層（ｌｉｎｉｎｇｓ）（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）を介した吸収によって投与することができ、かつ他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。投与は全身性または局所性であってもよい。
【0114】
薬学的組成物は、ベシクル、特にリポソーム中で送達され得る（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３を参照されたい）。
【0115】
ある特定の状況では、薬学的組成物は、制御放出系で送達され得る。一実施形態では、ポンプを使用することができる。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、徐放系を組成物の標的の近傍に配置することができ、したがって全身用量のほんの一部しか必要としない。
【0116】
注入可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴などの投与形態を含み得る。これらの注射可能な調製物は、公知の方法によって調製されてもよい。例えば、注入可能な調製物は、例えば、注入に従来使用される無菌水性媒体または油性媒体に、上述される抗体またはその塩を溶解、懸濁、または乳化させることによって調製され得る。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースを含有する等張液、および他の助剤などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］などの適切な可溶化剤と併用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが採用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と併用され得る。このようにして調製した注射液は、好ましくは、適切なアンプル中に充填される。
【0117】
本開示で有用な薬学的組成物は、標準的な針およびシリンジで皮下または静脈内に送達され得る。加えて、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本明細書に記載される方法で有用な薬学的組成物の送達において、容易に用途を見出す。そのようなペン型送達デバイスは、再利用可能であるか、または使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、概して、薬学的組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内部の薬学的組成物の全てが投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは、容易に廃棄され得、薬学的組成物を含有する新しいカートリッジと交換され得る。次に、ペン型送達デバイスは再利用することができる。使い捨てペン型送達デバイスでは、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、薬学的組成物がデバイス内部のリザーバ内に保持された事前に充填された状態で販売される。いったんリザーバの薬学的組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
【0118】
多数の再利用可能なペン型および自動注入装置送達デバイスは、本明細書に記載される方法に従って有用な薬学的組成物の皮下送達において用途を見出す。例としては、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、ウッドストック、イギリス）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ブルグドルフ、スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、インディアナポリス、インディアナ州）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、フランクフルト、ドイツ）が挙げられるが、決してこれらに限定されない。本明細書に記載される方法に従って有用な薬学的組成物の皮下送達において用途を見出す使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，Ｉｌｌ．）が挙げられるが、決してこれらに限定されない。
【0119】
有利に、上述の経口または非経口使用のための薬学的組成物は、活性成分の用量を適合させるのに適した単位用量で剤形に調製される。単位用量におけるこのような剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル剤）、坐剤などが含まれる。含有される前述の抗体の量は、一般的に単位用量で剤形あたり約５～約７５０ｍｇであり、特に注射の形態では、上記の抗体は約５～約１００ｍｇで含有されることが好ましく、およびその他の剤形に対しては約１０～約２５０ｍｇで含有されることが好ましい。
【0120】
併用療法
多くの実施形態では、本明細書に有用なＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬は、一つ以上の追加的化合物、治療剤、または療法と組み合わせて投与されてもよい。併用療法は、同時に（または付随して）または逐次的であってもよい。一部の態様では、追加的化合物（または治療剤）は、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬と同じ医薬組成物中に製剤化される。一部の態様では、追加的化合物は、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬の投与前、後、単独で、または併用して投与される。
多くの実施形態では、本明細書に有用なＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬は、一つ以上の追加的化合物、治療剤、または療法と組み合わせて投与されてもよい。併用療法は、同時に（または付随して）または逐次的であってもよい。一部の態様では、追加的化合物（または治療剤）は、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬と同じ医薬組成物中に製剤化される。一部の態様では、追加的化合物は、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬の投与前、後、単独で、または併用して投与される。
【0121】
いくつかの実施形態では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、以下から選択される少なくとも一つの追加的治療剤とともに投与される：インスリン、非吸収性抗生物質（リファキシミンまたはラクツロース）、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸（カーバグル（登録商標））、第二のＧＣＧ阻害剤、および第二のＧＣＧＲ拮抗薬。いくつかの実施形態では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、血液透析または連続的な腎置換と共に投与される。いくつかの実施形態では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、Ｌ－シトルリンまたはＬ－アルギニン遊離塩基で投与される。いくつかの実施形態では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、酸化防止剤または電解質で投与される。いくつかの実施形態では、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は、Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ Ｉ＆ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択されるアミノ酸製剤で投与される。
【0122】
追加的な治療上活性な成分（複数可）を、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬などのグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬の投与前、同時に、または投与後に投与してもよい。本開示の目的のために、このような投与レジメンは、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬の、第二の治療上活性な成分と「組み合わせた」投与とみなされる。
【0123】
投与レジメン
本明細書に記載される特定の実施形態によると、グルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の複数用量が、定義された時間コースにわたって対象に投与されてもよい。本方法は、グルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の複数用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、拮抗薬の各用量が、異なる時点で、例えば所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）によって分離された異なる日に、対象に投与されることを意味する。本明細書に記載される方法は、対象に対し、グルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の単回初回用量を、その後に、グルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の一回以上の二次用量を、および任意選択的に、その後にグルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の１回以上の三次用量を投与することを含む。
本明細書に記載される特定の実施形態によると、グルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の複数用量が、定義された時間コースにわたって対象に投与されてもよい。本方法は、グルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の複数用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、拮抗薬の各用量が、異なる時点で、例えば所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）によって分離された異なる日に、対象に投与されることを意味する。本明細書に記載される方法は、対象に対し、グルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の単回初回用量を、その後に、グルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の一回以上の二次用量を、および任意選択的に、その後にグルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の１回以上の三次用量を投与することを含む。
【0124】
「初回用量」、「二次用量」、および「三次用量」という用語は、本明細書に有用なグルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量であり（また「ベースライン用量」とも呼称される）、「二次用量」は初回用量の後に投与される用量であり、「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初回用量および二次用量および三次用量はすべて、同じ量のグルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬を含有するが、通常、投与頻度に関しては互いに異なっていてもよい。しかしながら、特定の実施形態では、初回用量、二次用量および／または三次用量に含有されるグルカゴン／ＧＣＧＲシグナル伝達経路拮抗薬の量は、治療過程の間、互いに異なる（例えば、適宜調整して加減する）。特定の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、または５）の用量は、治療レジメンの開始時に「負荷用量」として投与され、その後に続く用量が、より低い頻度ベースで投与される（例えば、「維持用量」）。
【0125】
医薬組成物
本明細書に開示される方法は、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬などの、高アンモニア血症または尿素サイクル異常症の治療に有用な活性薬剤、および薬学的に許容可能な輸送体の少なくとも治療有効量を含む医薬組成物の使用を企図する。「薬学的に許容可能」という用語は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されるか、または米国薬局方に、もしくは動物で、より具体的にはヒトにおいて使用するためのその他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。「輸送体」という用語は、治療剤とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。こうした医薬輸送体は、例えば水および油（ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など、石油、動物、野菜、または合成起源のものを含む）など、滅菌液でありうる。適切な医薬賦形剤には、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。希望に応じて、組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形態をとりうる。組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの輸送体とともに、座薬として製剤化されうる。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な輸送体を含み得る。適切な医薬輸送体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
本明細書に開示される方法は、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬などの、高アンモニア血症または尿素サイクル異常症の治療に有用な活性薬剤、および薬学的に許容可能な輸送体の少なくとも治療有効量を含む医薬組成物の使用を企図する。「薬学的に許容可能」という用語は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されるか、または米国薬局方に、もしくは動物で、より具体的にはヒトにおいて使用するためのその他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。「輸送体」という用語は、治療剤とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。こうした医薬輸送体は、例えば水および油（ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など、石油、動物、野菜、または合成起源のものを含む）など、滅菌液でありうる。適切な医薬賦形剤には、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。希望に応じて、組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形態をとりうる。組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの輸送体とともに、座薬として製剤化されうる。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な輸送体を含み得る。適切な医薬輸送体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【0126】
一実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内投与のために適合された医薬組成物として日常的な手順に従い製剤化される。必要に応じて、組成物は、注射部位での痛みを軽減するためのリドカインなどの可溶化剤および局所麻酔も含みうる。組成物が注入によって投与される場合、滅菌医薬グレードの水または生理食塩水を含む注入瓶で分注することができる。組成物が注射によって投与される場合、注射または生理食塩水のための滅菌水のアンプルが、成分が投与前に混合されうるように提供されうる。
【0127】
本明細書に記載の方法に従って有用な活性薬剤は、中性形態または塩形態として製剤化されうる。薬学的に許容可能な塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものなどの遊離アミノ基で形成されるもの、ならびにナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど由来するものなどの遊離カルボキシル基で形成されるものが含まれる。
【0128】
高アンモニア血症の治療に有効であろう活性薬剤の量は、本記載に基づいて標準的な臨床技術によって決定されうる。さらに、インビトロアッセイは、最適な用量範囲を特定するのに役立つように、任意選択で用いられうる。製剤に用いられる正確な用量はまた、投与経路、および状態の重大性に依存し、実行者の判断および各対象の状況に従って決定すべきである。しかし、静脈内投与のための適切な用量範囲は、一般的に、体重１キログラム当たり約２０マイクログラム～２グラムの活性化合物である。鼻内投与の適切な用量範囲は、一般的に体重１キログラムあたり約０．０１ｐｇ～１ｍｇである。効果的な用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムに由来する用量反応曲線から外挿されうる。
【0129】
全身投与については、治療上有効な用量は、最初は、インビトロアッセイから推定することができる。例えば、用量は、細胞培養で決定されたとおりのＩＣ５０を含む循環濃度範囲を達成するために、動物モデルで製剤化されうる。こうした情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。初回用量は、当技術分野で周知の技術を使用して、インビボデータ、例えば動物モデルからも推定されうる。当業者であれば、動物データに基づいてヒトへの投与を容易に最適化することができる。
【0130】
投与量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な化合物の血漿レベルを提供するために個別に調節されうる。局所投与または選択的取り込みの場合、化合物の有効な局所濃度は血漿濃度に関連しない場合がある。当業者であれば、治療上有効な局所用量を、過度の実験なしに最適化することができるであろう。
【0131】
投与される化合物の量は、当然ながら、治療される対象に依存し、対象の体重、苦痛の深刻さ、投与の様式、および処方医師の判断に依存する。療法は、症状が検出可能であっても検出可能でない時でさえも、断続的に繰り返されうる。療法は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて提供されうる。
【0132】
キット
また、包装材料および包装材料内に含まれる医薬品を含む製造物品が本明細書に提供されており、ここにおいて医薬品は、本明細書に開示される方法に従って有用な少なくとも一つのグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含み、およびここにおいて、包装材料は、尿素サイクル異常症、または高アンモニア血症によって特徴付けられる状態または疾患を治療するために使用できるグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を示すラベルまたはパッケージインサートを含む。
また、包装材料および包装材料内に含まれる医薬品を含む製造物品が本明細書に提供されており、ここにおいて医薬品は、本明細書に開示される方法に従って有用な少なくとも一つのグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含み、およびここにおいて、包装材料は、尿素サイクル異常症、または高アンモニア血症によって特徴付けられる状態または疾患を治療するために使用できるグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を示すラベルまたはパッケージインサートを含む。
【0133】
本発明は、多数の実施形態を参照して具体的に示され、記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示の様々な実施形態に対して、形式および詳細が変更され得、本明細書に開示の様々な実施形態は、特許請求の範囲を限定するように機能することを意図しないことを当業者は理解するであろう。
【実施例0134】
当業者が、本明細書に開示される方法を実施する方法の完全な開示および説明を有するように、以下の実施例が提供される。使用した数字（例えば、量、温度等）に対する正確さを確保するために努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別途示さない限り、部は重量により、分子量は平均分子量であり、温度は大気圧でまたは大気圧付近での℃（摂氏）である。
【0135】
実施例１：尿素サイクル異常症のマウスモデルでのＧＣＧＲ拮抗薬の評価（Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ）
配列番号８６／８８（Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ）のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを有するＧＣＧＲモノクローナル抗体であるｍＡｂ１の、体重、生存率、血漿アンモニアレベル、および血糖値に対する効果が、尿素サイクル異常症のマウスモデルであるオルニチントランスカルバミラーゼ突然変異（Ｏｔｃｓｐｆ－ａｓｈ）マウスで判定された。Ｏｔｃｓｐｆ－ａｓｈ突然変異は、マウスＯｔｃ遺伝子におけるエクソン４の最後のヌクレオチドのＧからＡへのミスセンス転移である。突然変異は、アルギニンをヒスチジン（Ｒ１２９Ｈ）に変化させ、この部位での非効率的なｍＲＮＡスプライシングをもたらし、隣接イントロン内に４８個の塩基が位置する部位をもたらす。対立遺伝子は低次形態であり、野生型肝オルニチントランスカルバミラーゼ酵素活性の５～１０％の保持につながる。Ｏｔｃ突然変異マウスは生育可能であり、繁殖可能であり、明白な病気を示さないが、野生型マウスよりも小さい。Ｏｔｃ突然変異マウスにおける高タンパク質食（通常の食餌の２１％に対して４０％）は、１週間で高アンモニア血症および３０％の致死率を引き起こすことが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｄｕａｌ ＡＡＶ ｓｙｓｔｅｍ ｅｎａｂｌｅｓ ｔｈｅ Ｃａｓ９－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｎｅｗｂｏｒｎ ｍｉｃｅ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１６ ３４：３３４－８）。この実験では、Ｏｔｃ突然変異マウスに３０％タンパク質の食餌を与え、９週間で軽度の高アンモニア血症および６０％の致死率を誘発した。
配列番号８６／８８（Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ）のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを有するＧＣＧＲモノクローナル抗体であるｍＡｂ１の、体重、生存率、血漿アンモニアレベル、および血糖値に対する効果が、尿素サイクル異常症のマウスモデルであるオルニチントランスカルバミラーゼ突然変異（Ｏｔｃｓｐｆ－ａｓｈ）マウスで判定された。Ｏｔｃｓｐｆ－ａｓｈ突然変異は、マウスＯｔｃ遺伝子におけるエクソン４の最後のヌクレオチドのＧからＡへのミスセンス転移である。突然変異は、アルギニンをヒスチジン（Ｒ１２９Ｈ）に変化させ、この部位での非効率的なｍＲＮＡスプライシングをもたらし、隣接イントロン内に４８個の塩基が位置する部位をもたらす。対立遺伝子は低次形態であり、野生型肝オルニチントランスカルバミラーゼ酵素活性の５～１０％の保持につながる。Ｏｔｃ突然変異マウスは生育可能であり、繁殖可能であり、明白な病気を示さないが、野生型マウスよりも小さい。Ｏｔｃ突然変異マウスにおける高タンパク質食（通常の食餌の２１％に対して４０％）は、１週間で高アンモニア血症および３０％の致死率を引き起こすことが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｄｕａｌ ＡＡＶ ｓｙｓｔｅｍ ｅｎａｂｌｅｓ ｔｈｅ Ｃａｓ９－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｎｅｗｂｏｒｎ ｍｉｃｅ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１６ ３４：３３４－８）。この実験では、Ｏｔｃ突然変異マウスに３０％タンパク質の食餌を与え、９週間で軽度の高アンモニア血症および６０％の致死率を誘発した。
【0136】
４１個体の野生型マウスおよび３４個体のＯｔｃ突然変異マウスをこの調査で使用した。血糖測定に対するベースラインを確立するために、ＡＣＣＵ－ＣＨＥＫ（登録商標）コンパクトプラス（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、０日目の午前９時に各マウスの尾部から採取した血液中で非絶食血糖を検証した。野生型およびＯｔｃ突然変異はそれぞれ、治療群間の平均グルコースレベルがほぼ等しくなるように、それらの血糖値に基づき二つの治療群に分類された。０日目から調査終了まで、半数の野生型（ｎ＝２１）およびＯｔｃ突然変異（ｎ＝１７）マウスは、１０ｍｇ／ｋｇでｍＡｂ１の週１回皮下注射を受けた。一方でもう一方の半数の野生型（ｎ＝２０）およびＯｔｃ突然変異（ｎ＝１７）マウスは、１０ｍｇ／ｋｇでｈＩｇＧ４アイソタイプ対照の週１回皮下注射を受けた。すべてのマウスは、調査期間中、１０日目から高タンパク質食（３０重量％タンパク質）を摂取した。非絶食時血糖および体重を毎週測定した。各時点における血糖値の平均±ＳＥＭを各群に対し計算し、表３および図１に示した。表４および図２に示す各群について、各時点でのベースライン（０日目）からの体重変化の平均±ＳＥＭが計算された。ベースラインおよび２週目、３週目、４週目、６週目、７週目および８週目で血漿を採取し、アンモニアレベルを判定した。各時点における血漿アンモニアレベルの平均±ＳＥＭを各群に対し計算し、表５および図３に示した。動物の死亡を毎日記録した。各群の生存曲線を図４に示す。血糖、体重、および血漿アンモニアについては、各遺伝子型内の各治療群を比較する二元配置ＡＮＯＶＡによって、次にボンフェローニポストテスト（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ ｐｏｓｔ－ｔｅｓｔｓ）によって、統計分析を実施した。
【0137】
結果と結論：
ｍＡｂ１治療野生型マウスおよびＯｔｃ突然変異マウスは、ｍＡｂ１投与後のアイソタイプ対照投与動物と比較して血糖の減少を示し（１週目と９週目の間）、ｍＡｂ１のグルコース低下有効性を確認した（表３および図１）。高タンパク質食は、アイソタイプ対照投与Ｏｔｃ突然変異マウスで約１５％の体重減少を誘発した一方、ｍＡｂ１投与Ｏｔｃ突然変異マウスは、体重減少を誘発する食餌から保護された（表４および図２）。アイソタイプ対照投与Ｏｔｃ突然変異マウスと比較して、ｍＡｂ１治療Ｏｔｃ突然変異マウスでは、高タンパク質食が誘発する血漿アンモニアレベルの上昇がより小さかった（表５および図３）。野生型マウスのいずれも、治療に関わらず、調査中に死亡することはなかった。調査終了時、ｍＡｂ１治療Ｏｔｃ突然変異マウスの８８％（１７匹のうちの１５匹）が生存しており、アイソタイプ対照投与Ｏｔｃ突然変異マウスの４７％（１７匹のうちの８匹）が生存していた（図４）。
ｍＡｂ１治療野生型マウスおよびＯｔｃ突然変異マウスは、ｍＡｂ１投与後のアイソタイプ対照投与動物と比較して血糖の減少を示し（１週目と９週目の間）、ｍＡｂ１のグルコース低下有効性を確認した（表３および図１）。高タンパク質食は、アイソタイプ対照投与Ｏｔｃ突然変異マウスで約１５％の体重減少を誘発した一方、ｍＡｂ１投与Ｏｔｃ突然変異マウスは、体重減少を誘発する食餌から保護された（表４および図２）。アイソタイプ対照投与Ｏｔｃ突然変異マウスと比較して、ｍＡｂ１治療Ｏｔｃ突然変異マウスでは、高タンパク質食が誘発する血漿アンモニアレベルの上昇がより小さかった（表５および図３）。野生型マウスのいずれも、治療に関わらず、調査中に死亡することはなかった。調査終了時、ｍＡｂ１治療Ｏｔｃ突然変異マウスの８８％（１７匹のうちの１５匹）が生存しており、アイソタイプ対照投与Ｏｔｃ突然変異マウスの４７％（１７匹のうちの８匹）が生存していた（図４）。
【0138】
これらのデータは、尿素サイクル異常症のマウスモデルにおいて、ｍＡｂ１が、高アンモニア血症、過度の体重減少、および高タンパク質食のＯｔｃ突然変異マウスの死亡に対して防御することを示唆している。
【0139】
（表３）血糖値
【0140】
（表４）ベースラインからの体重変化
【0141】
（表５）血漿アンモニアレベル
【0142】
以下のように、第二の異なった設計の調査を実施し、尿素サイクル異常症を有するマウスに対するＨ４Ｈ１３２７Ｐの効果を判定した。
【0143】
血漿アンモニアレベル、生存率、体重および血糖値に対するＨ４Ｈ１３２７Ｐの効果は、尿素サイクル異常症のマウスモデルである、オルニチントランスカルバミラーゼ突然変異（Ｏｔｃｓｐｆ－ａｓｈ）マウスで判定された。オルニチントランスカルバミラーゼ突然変異（Ｏｔｃｓｐｆ－ａｓｈ）マウスに高タンパク質食（通常の食餌の２１％に対して３０％）を最初に与えた。食餌開始の２日後、抗体投与開始前のＯｔｃ突然変異マウスに、軽度の高アンモニア血症の発生が確認された。
【0144】
２０匹の野生型マウスおよび２０匹のＯｔｃ突然変異マウスをこの調査で使用した。血漿アンモニア測定のベースラインを確立するために、ＡＤＶＩＡ（登録商標）１８００血液化学分析計（Ｂａｙｅｒ、レバークーゼン、ドイツ）を使用して、０日目の午前９時に各マウスの下顎腺から採取した血漿中で、非絶食アンモニアレベルを試験した。すべてのマウスは、調査期間中、０日目から高タンパク質食（３０重量％タンパク質）を摂取した。野生型、およびＯｔｃ突然変異はそれぞれ、各遺伝子型の各治療群の平均アンモニアレベルがほぼ等しくなるように、２日目にそれらの血漿アンモニアレベルに基づき二つの治療群に分類された。２日目から調査終了まで、半数の野生型（ｎ＝１０）および、Ｏｔｃ突然変異（ｎ＝１０）マウスは、１０ｍｇ／ｋｇでＨ４Ｈ１３２７Ｐの週１回皮下注射を受けた。一方でもう一方の半数の野生型（ｎ＝１０）およびＯｔｃ突然変異（ｎ＝１０）マウスは、１０ｍｇ／ｋｇでｈＩｇＧ４アイソタイプ対照の週１回皮下注射を受けた。ベースライン、２日目、およびその後５～１２日ごとに血漿を採取し、アンモニアレベルを判定した。各時点における血漿アンモニアレベルの平均±ＳＥＭを各群に対し計算し、表６および図５に示した。動物の死亡を毎日記録した。各群の生存曲線を図６に示す。体重および非絶食時血糖を、毎週測定した。各時点でのベースライン（０日目）からの体重変化の平均±ＳＥＭを計算し、表７および図８に示した。各時点における血糖値の平均±ＳＥＭを各群に対し計算し、表８および図８に示した。血糖、体重、および血漿アンモニアについては、各遺伝子型内の各治療群を比較する二元配置ＡＮＯＶＡによって、次にボンフェローニポストテスト（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ ｐｏｓｔ－ｔｅｓｔｓ）によって、統計分析を実施した。
【0145】
高タンパク質食は、Ｏｔｃ突然変異マウスにおいて、血漿アンモニアレベルを２日で６５．２から１２９．４μｍｏｌ／Ｌに増加させた。調査期間中、アイソタイプ対照を投与されたＯｔｃ突然変異マウスは、２７１～３５９μｍｏｌ／Ｌというさらに上昇した平均血漿アンモニアレベルを示し、一方で、Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ投与Ｏｔｃ突然変異マウスにおける平均血漿アンモニアレベルは、１０５～２３２μｍｏｌ／Ｌ以内にとどまった。（表６および図５）。調査終了時、Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ治療Ｏｔｃ突然変異マウスの８０％（１０匹のうちの８匹）が生存しており、アイソタイプ対照投与Ｏｔｃ突然変異マウスの４０％（１０匹のうちの４匹）が生存していた（図６）。野生型マウスのいずれも、治療に関わらず、調査中に死亡することはなかった。高タンパク質食は、アイソタイプ対照投与Ｏｔｃ突然変異マウスの１８．５％体重減少を誘発し、一方で、Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ投与Ｏｔｃ突然変異マウスは、調査終了時に体重の２０．９％増加を示した（表７および図７）。Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ治療野生型マウスおよびＯｔｃ突然変異マウスは、Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ投与後のアイソタイプ対照投与動物と比較して血糖の減少を示し、Ｈ４Ｈ１３２７Ｐのグルコース低下有効性を確認した（表８および図８）。
【0146】
まとめると、Ｈ４Ｈ１３２７Ｐは、Ｏｔｃ突然変異マウスにおける高タンパク質食によって引き起こされる高アンモニア血症、過度の体重減少、および死亡を改善することができた。これらのデータは、Ｈ４Ｈ１３２７Ｐが尿素サイクル異常症を有する患者にとって有用な選択肢であることを示す。
【0147】
（表６）血漿アンモニアレベル
【0148】
（表７）ベースラインからの体重変化
【0149】
（表８）血糖値
【0150】
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> METHODS OF TREATING UREA CYCLE DISORDERS BY INTERFERING WITH
GLUCAGON RECEPTOR SIGNALING
<150> US 62/548,632
<151> 2017-08-22
<160> 308
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
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tcctgcaagg tttccggaca tatcctcact gatttatcca tgcactgggt gcgacagcct 120
cctggaaaag gacttgagtg gatggcaggt tttgatcctg aagaaggtaa aataatctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctggggac acggccgttt attactgtgc aacaagcgat 300
attttgactg ggtattatag agactactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
ctcaccgtct cctca 375
<210> 2
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly His Ile Leu Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Gly Phe Asp Pro Glu Glu Gly Lys Ile Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ser Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Asp Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> Synthetic
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1 5 10 15
Asp Val
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gatattgtga tgactcagtc tccactcttc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaaag gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgaaga tgttggggtt tattactgca tgcaaactct acaaactcct 300
cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Phe Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Lys Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<220>
<223> Synthetic
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cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagaaggtga aataatctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240
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<220>
<223> Synthetic
<400> 29
ttgggttct 9
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
Leu Gly Ser
1
<210> 31
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
atgcaaactc tacaaactcc tcggacg 27
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 33
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
gaggagcaac tggtggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggagggtc cctaagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactctcagt agttatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagag gtggtagtct gatacactac 180
acagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgt gagagaccca 300
gcagctcgtt atcattatta ttatcacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 34
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Glu Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Arg Gly Gly Ser Leu Ile His Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Pro Ala Ala Arg Tyr His Tyr Tyr Tyr His Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
ggattcactc tcagtagtta tgaa 24
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr Glu
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
attagtagag gtggtagtct gata 24
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Ile Ser Arg Gly Gly Ser Leu Ile
1 5
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<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
gtgagagacc cagcagctcg ttatcattat tattatcacg gtatggacgt c 51
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Val Arg Asp Pro Ala Ala Arg Tyr His Tyr Tyr Tyr His Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 41
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg cacaataatg gatataacta tttggattgg 120
tatctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tagtcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttat actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgaaga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300
tggacgttcg gccgagggac caaggtggaa atcaaa 336
<210> 42
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Asn
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 43
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
cagagcctcc tgcacaataa tggatataac tat 33
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Gln Ser Leu Leu His Asn Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
ttgggttct 9
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Leu Gly Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
atgcaagctc tacaaactcc gtggacg 27
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 49
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatgaca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatctg atggacgtga taaatactat 180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctttat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagagatg 300
gtgtattacg atattttgac tggttatcat aactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384
<210> 50
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Ser Asp Gly Arg Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Met Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Asn Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
ggattcacct tcagtagtta tgac 24
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp
1 5
<210> 53
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
atatcatctg atggacgtga taaa 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Ile Ser Ser Asp Gly Arg Asp Lys
1 5
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<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
gcgaaagaga tggtgtatta cgatattttg actggttatc ataactacta cggtatggac 60
gtc 63
<210> 56
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Ala Lys Glu Met Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Asn Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
gacatcgtga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatccatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaaag tggagatcaa acga 324
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
His Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
cagggcatta acaattat 18
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
actgcatcc 9
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Thr Ala Ser
1
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
caacagtata atacttaccc tctcact 27
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 65
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatgaca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatctg atggacgtga taaatactat 180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctttat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagagatg 300
gtgtattacg atattttgac tggttatcat aactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc c 381
<210> 66
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Ser Asp Gly Arg Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Met Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Asn Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
<210> 67
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatccatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
His Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 69
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt aactatttga tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gctggccaac atacaggaag atggaattga gaaatactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagccc 300
tcccattacg atattttgac tggttatgac tactattacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384
<210> 70
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Asn Ile Gln Glu Asp Gly Ile Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asp Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 71
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
ggattcacct ttagtaacta tttg 24
<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Leu
1 5
<210> 73
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
atacaggaag atggaattga gaaa 24
<210> 74
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
Ile Gln Glu Asp Gly Ile Glu Lys
1 5
<210> 75
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 75
gcgagagagc cctcccatta cgatattttg actggttatg actactatta cggtatggac 60
gtc 63
<210> 76
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 76
Ala Arg Glu Pro Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asp Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 77
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 77
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcattctca cagtcagcag cctgcagcct 240
gaagactttg caacttatta ctgtctacag tataatagta acccattcac tttcggccct 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 78
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 78
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Ser Asn Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 79
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 79
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 80
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 80
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 81
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
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<210> 82
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Ala Ala Ser
1
<210> 83
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
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<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Leu Gln Tyr Asn Ser Asn Pro Phe Thr
1 5
<210> 85
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 85
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt aactatttga tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gctggccaac atacaggaag atggaattga gaaatactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagccc 300
tcccattacg atattttgac tggttatgac tactattacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc c 381
<210> 86
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
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50 55 60
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115 120 125
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 87
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcattctca cagtcagcag cctgcagcct 240
gaagactttg caacttatta ctgtctacag tataatagta acccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Ser Asn Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 89
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggagcc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggttt caccttcagt aactacgaca tgcactgggt ccgccaaact 120
acaggaaaag gtctggagtg gatctcagct attgatactg ctggtgacac atactatcca 180
ggctccgtga agggccgatt caccgtctcc agagaaaatg ccaagaactc cttttatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag ggaggggaag 300
tattacgata ttttgactgg tgactaccac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 90
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Ala Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Thr Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ala Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Lys Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asp Tyr His Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 91
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<210> 92
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 92
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 93
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<210> 94
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gtc 63
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<211> 21
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 96
Ala Arg Glu Gly Lys Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asp Tyr His Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 99
cagggcatta gaaatgat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gctacatcc 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Thr Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 104
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
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caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag ggaggggaag 300
tattacgata ttttgactgg tgactaccac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcc 378
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<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Thr Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ala Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Lys Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asp Tyr His Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Glu Ile Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ile Trp Phe Asp Glu Ile Asp Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 116
Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 117
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct aatctatgct gcatcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatcg 180
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 118
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 119
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<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 120
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 121
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<210> 122
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 122
Ala Ala Ser
1
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 123
ctacagcata atagtcaccc cacc 24
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 124
Leu Gln His Asn Ser His Pro Thr
1 5
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<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 125
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctgggtt cacctttagt aactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 126
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Glu Ile Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
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115 120
<210> 127
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 127
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gggaaagccc ctaagcgcct aatctatgct gcatcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatcg 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg gaacttatta ctgtctacag cataatagtc accccacctt cggccaaggg 300
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<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 128
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Lys Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
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50 55 60
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100 105
<210> 129
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 129
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caaatgaata gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtacaag ggagccccga 300
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accacggtca ccgtctcctc a 381
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<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ser Asn Tyr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Arg Glu Pro Arg Asn Tyr Glu Ile Leu Thr Gly His Tyr His Tyr His
100 105 110
Gly Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 131
ggattcacct ccagtaacta cgac 24
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Ser Ser Asn Tyr Asp
1 5
<210> 133
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 133
attgatactg ctggggacac t 21
<210> 134
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 134
Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr
1 5
<210> 135
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 135
acaagggagc cccgaaatta cgaaattttg actggtcact accactacca cggtatggac 60
atc 63
<210> 136
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 136
Thr Arg Glu Pro Arg Asn Tyr Glu Ile Leu Thr Gly His Tyr His Tyr
1 5 10 15
His Gly Met Asp Ile
20
<210> 137
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
gacatccaga tgacccagtc gccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggccattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatact gcattcagtt tacagagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtaaatc tggcacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg cgacttatta ctgtctgcag gattacacta atcctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 138
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 138
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Lys Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Thr Asn Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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1
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<223> Synthetic
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1 5
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<223> Synthetic
<400> 145
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<220>
<223> Synthetic
<400> 146
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
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100 105 110
Gly Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic
<400> 147
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atcacttgcc gggcaagtca ggccattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
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aggttcagcg gcagtaaatc tggcacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg cgacttatta ctgtctgcag gattacacta atcctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 148
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Lys Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Thr Asn Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 149
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cgccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggaatg ggtgacattt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
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gtattagctg ccctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 150
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Glu Ala Val Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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115
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Lys Glu Ala Val Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 157
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 158
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Ser Thr Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 159
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Gln Asn Tyr
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Trp Ala Ser
1
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 163
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<220>
<223> synthetic
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Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 165
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
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ctggaaatga acagcctgac agctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagagtcc 300
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 166
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Asp Lys Ser Asn Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 167
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 168
Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Gly
1 5
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<211> 24
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 169
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 171
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<210> 172
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 172
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 173
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 174
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 175
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 176
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 177
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 178
Trp Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 179
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Gln Phe Tyr Ser Val Pro Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 181
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 182
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Asp Lys Asn Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asp Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 183
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 184
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Phe Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 185
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<210> 186
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 186
Ile Ser Asn Asp Lys Asn Asn Lys
1 5
<210> 187
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 187
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactac 36
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 188
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 189
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 189
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
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cccacttttg gcctggggac caagctggag atcaaa 336
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 190
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 191
cagagtgttt tatacagctc caacaataaa aattac 36
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 192
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 193
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 193
tgggcatct 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 194
Trp Ala Ser
1
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 195
cagcaatttt atactgttcc cact 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 196
Gln Gln Phe Tyr Thr Val Pro Thr
1 5
<210> 197
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 197
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
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cctggcaagg ggctggaatg ggtggcagtt acatcatctg atggacttaa taaattctat 180
tcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtct 240
ctgcaaatta ccggcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagagtcc 300
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 198
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr Ser Ser Asp Gly Leu Asn Lys Phe Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<223> synthetic
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Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
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<223> synthetic
<400> 205
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 206
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<223> synthetic
<400> 209
tgggcatct 9
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Trp Ala Ser
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 214
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<223> synthetic
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Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 222
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
<400> 229
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<220>
<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<220>
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactat 36
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<223> synthetic
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Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
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<210> 253
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 254
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<220>
<223> synthetic
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<223> synthetic
<400> 256
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
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<220>
<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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Trp Ala Ser
1
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ccagtcaagg ggctggagtg ggtggcattt atatcatttg atggaagtaa taaatactat 180
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 263
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 263
ggattcacct tcagtagcta tggc 24
<210> 264
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 264
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 265
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 265
atatcatttg atggaagtaa taaa 24
<210> 266
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 266
Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 267
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 267
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactac 36
<210> 268
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 268
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 269
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 269
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
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gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca ttttattact gtcagcaatt ttatagtatt 300
cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 270
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 270
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln
35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Ile Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 271
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 271
cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36
<210> 272
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 272
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 273
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 273
tgggcatct 9
<210> 274
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 274
Trp Ala Ser
1
<210> 275
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 275
cagcaatttt atagtattcc cact 24
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 276
Gln Gln Phe Tyr Ser Ile Pro Thr
1 5
<210> 277
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 277
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagg acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
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ctgcaaatga acagcctgac agctgaggac acggctgttt attattgtgc gaaagagtcc 300
attttagcag ccctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcactgt ctcctca 357
<210> 278
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 278
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Lys Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 279
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 279
ggattcacct ttaggaccta tggc 24
<210> 280
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 280
Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr Gly
1 5
<210> 281
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 281
atatcaaagg atggaagtga taaa 24
<210> 282
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 282
Ile Ser Lys Asp Gly Ser Asp Lys
1 5
<210> 283
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 283
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactac 36
<210> 284
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 284
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 285
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 285
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
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gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
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cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 286
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 286
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Val Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 287
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 287
cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36
<210> 288
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 288
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 289
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 289
tgggcatct 9
<210> 290
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 290
Trp Ala Ser
1
<210> 291
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 291
cagcaatttt atagtgttcc cact 24
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 292
Gln Gln Phe Tyr Ser Val Pro Thr
1 5
<210> 293
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 293
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagtcaagg ggctggagtg ggtggcattt atatcaaatg ataaaagtaa taaatactat 180
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ctgcaaatga acagcctgac agctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagagtcc 300
attttagcag ccctctttga ctcctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 294
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 294
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Asp Lys Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 295
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 295
ggattcacct ttagtagcta tggc 24
<210> 296
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 296
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 297
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 297
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<210> 298
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 298
Ile Ser Asn Asp Lys Ser Asn Lys
1 5
<210> 299
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 299
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<210> 300
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 300
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 301
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 301
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
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cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 302
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 302
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Ala Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Val Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 303
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 303
cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36
<210> 304
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 304
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 305
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 305
tgggcatct 9
<210> 306
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 306
Trp Ala Ser
1
<210> 307
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 307
cagcaatttt atagtgttcc cact 24
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 308
Gln Gln Phe Tyr Ser Val Pro Thr
1 5
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> METHODS OF TREATING UREA CYCLE DISORDERS BY INTERFERING WITH
GLUCAGON RECEPTOR SIGNALING
<150> US 62/548,632
<151> 2017-08-22
<160> 308
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
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ctcaccgtct cctca 375
<210> 2
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly His Ile Leu Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
ggacatatcc tcactgattt atcc 24
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
Gly His Ile Leu Thr Asp Leu Ser
1 5
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 5
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<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
Phe Asp Pro Glu Glu Gly Lys Ile
1 5
<210> 7
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 7
gcaacaagcg atattttgac tgggtattat agagactact acggtttgga cgtc 54
<210> 8
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 8
Ala Thr Ser Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Asp Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 9
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 9
gatattgtga tgactcagtc tccactcttc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaaag gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgaaga tgttggggtt tattactgca tgcaaactct acaaactcct 300
cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336
<210> 10
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 10
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Phe Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Lys Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 11
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
cagagcctcc tgcatagtaa aggatacaac tat 33
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
Gln Ser Leu Leu His Ser Lys Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
ttgggttct 9
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14
Leu Gly Ser
1
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
atgcaaactc tacaaactcc tcggacg 27
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 17
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
caggtccagt tggtacagtc tggggctgac gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggaca tatcctcact gatttatcca tgcactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagaaggtga aataatctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctggggac acggccgttt attactgtgc aacaagcgat 300
attttgactg gttattatag agactactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
ctcaccgtct cctca 375
<210> 18
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly His Ile Leu Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Glu Gly Glu Ile Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ser Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Asp Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
ggacatatcc tcactgattt atcc 24
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
Gly His Ile Leu Thr Asp Leu Ser
1 5
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
tttgatcctg aagaaggtga aata 24
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Phe Asp Pro Glu Glu Gly Glu Ile
1 5
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<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
gcaacaagcg atattttgac tggttattat agagactact acggtttgga cgtc 54
<210> 24
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Ala Thr Ser Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Arg Asp Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 25
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
gatattgtga tgactcagtc tccactcttc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaaag gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgaaga tgttggggtt tattactgca tgcaaactct acaaactcct 300
cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Phe Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Lys Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
cagagcctcc tgcatagtaa aggatacaac tat 33
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Gln Ser Leu Leu His Ser Lys Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ttgggttct 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Leu Gly Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
atgcaaactc tacaaactcc tcggacg 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Arg Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
gaggagcaac tggtggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggagggtc cctaagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactctcagt agttatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagag gtggtagtct gatacactac 180
acagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgt gagagaccca 300
gcagctcgtt atcattatta ttatcacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct ca 372
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Glu Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Arg Gly Gly Ser Leu Ile His Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Pro Ala Ala Arg Tyr His Tyr Tyr Tyr His Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ggattcactc tcagtagtta tgaa 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr Glu
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
attagtagag gtggtagtct gata 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ile Ser Arg Gly Gly Ser Leu Ile
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gtgagagacc cagcagctcg ttatcattat tattatcacg gtatggacgt c 51
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Val Arg Asp Pro Ala Ala Arg Tyr His Tyr Tyr Tyr His Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg cacaataatg gatataacta tttggattgg 120
tatctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tagtcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttat actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgaaga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300
tggacgttcg gccgagggac caaggtggaa atcaaa 336
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Asn
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
cagagcctcc tgcacaataa tggatataac tat 33
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Gln Ser Leu Leu His Asn Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
ttgggttct 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Leu Gly Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
atgcaagctc tacaaactcc gtggacg 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatgaca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatctg atggacgtga taaatactat 180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctttat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagagatg 300
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gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Ser Asp Gly Arg Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Met Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Asn Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
ggattcacct tcagtagtta tgac 24
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
atatcatctg atggacgtga taaa 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Ile Ser Ser Asp Gly Arg Asp Lys
1 5
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<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
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gtc 63
<210> 56
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Ala Lys Glu Met Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Asn Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
gacatcgtga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatccatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaaag tggagatcaa acga 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
His Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
cagggcatta acaattat 18
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
actgcatcc 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Thr Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
caacagtata atacttaccc tctcact 27
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Leu Thr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatgaca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatctg atggacgtga taaatactat 180
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ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagagatg 300
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gggaccacgg tcaccgtctc c 381
<210> 66
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Ser Asp Gly Arg Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Glu Met Val Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr His Asn Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
<210> 67
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatccatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
His Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 69
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt aactatttga tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gctggccaac atacaggaag atggaattga gaaatactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagccc 300
tcccattacg atattttgac tggttatgac tactattacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384
<210> 70
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Asn Ile Gln Glu Asp Gly Ile Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asp Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 71
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
ggattcacct ttagtaacta tttg 24
<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Leu
1 5
<210> 73
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
atacaggaag atggaattga gaaa 24
<210> 74
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
Ile Gln Glu Asp Gly Ile Glu Lys
1 5
<210> 75
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gcgagagagc cctcccatta cgatattttg actggttatg actactatta cggtatggac 60
gtc 63
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 76
Ala Arg Glu Pro Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asp Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 77
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 77
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcattctca cagtcagcag cctgcagcct 240
gaagactttg caacttatta ctgtctacag tataatagta acccattcac tttcggccct 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 78
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 78
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Ser Asn Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 79
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 79
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 80
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 80
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
gctgcatcc 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
ctacagtata atagtaaccc attcact 27
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Leu Gln Tyr Asn Ser Asn Pro Phe Thr
1 5
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<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 85
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt aactatttga tgaactgggt ccgccaggct 120
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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagccc 300
tcccattacg atattttgac tggttatgac tactattacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc c 381
<210> 86
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Asn Ile Gln Glu Asp Gly Ile Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ser His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Asp Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
<210> 87
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 87
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcattctca cagtcagcag cctgcagcct 240
gaagactttg caacttatta ctgtctacag tataatagta acccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Ser Asn Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 89
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggagcc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggttt caccttcagt aactacgaca tgcactgggt ccgccaaact 120
acaggaaaag gtctggagtg gatctcagct attgatactg ctggtgacac atactatcca 180
ggctccgtga agggccgatt caccgtctcc agagaaaatg ccaagaactc cttttatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag ggaggggaag 300
tattacgata ttttgactgg tgactaccac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 90
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Ala Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Thr Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ala Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Lys Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asp Tyr His Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 91
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<220>
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1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gcaagggagg ggaagtatta cgatattttg actggtgact accactacta cggtatggac 60
gtc 63
<210> 96
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 96
Ala Arg Glu Gly Lys Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asp Tyr His Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 97
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atcacttgtc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
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aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 98
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 99
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 100
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 100
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 101
gctacatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 102
Ala Thr Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 103
ctacagcata atagttaccc gctcact 27
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 104
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagcc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggttt caccttcagt aactacgaca tgcactgggt ccgccaaact 120
acaggaaaag gtctggagtg gatctcagct attgatactg ctggtgacac atactatcca 180
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accacggtca ccgtctcc 378
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<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Thr Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ala Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Lys Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asp Tyr His Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
<210> 107
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 107
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgact gatctatgct acatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 108
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 109
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 109
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
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accgtctcct ca 372
<210> 110
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Glu Ile Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Pro Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 111
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 111
gggttcacct ttagtaactt tggc 24
<210> 112
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 112
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly
1 5
<210> 113
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 113
atatggtttg atgaaattga taaa 24
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 114
Ile Trp Phe Asp Glu Ile Asp Lys
1 5
<210> 115
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 115
gcgcgagaag attacgatat tttgactggt tactattacg ctatggacgt c 51
<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 116
Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 117
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 117
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct aatctatgct gcatcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatcg 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg gaacttatta ctgtctacag cataatagtc accccacctt cggccaaggg 300
accaaggtgg agatcaaacg a 321
<210> 118
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 118
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser His Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 119
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 119
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 120
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 121
gctgcatcc 9
<210> 122
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 122
Ala Ala Ser
1
<210> 123
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 123
ctacagcata atagtcaccc cacc 24
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 124
Leu Gln His Asn Ser His Pro Thr
1 5
<210> 125
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 125
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctgggtt cacctttagt aactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtttg atgaaattga taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ccgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggctgtgt attactgtgc gcgagaagat 300
tacgatattt tgactggtta ctattacgct atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
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<210> 126
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 126
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 127
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 127
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct aatctatgct gcatcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatcg 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg gaacttatta ctgtctacag cataatagtc accccacctt cggccaaggg 300
accaaggtgg agatcaaa 318
<210> 128
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 128
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Lys Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser His Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 129
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 129
gaggtgcagc tggtggagtc ggggggaggc atggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctccagt aactacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120
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caaatgaata gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtacaag ggagccccga 300
aattacgaaa ttttgactgg tcactaccac taccacggta tggacatctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 130
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
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100 105 110
Gly Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 132
Gly Phe Thr Ser Ser Asn Tyr Asp
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 135
acaagggagc cccgaaatta cgaaattttg actggtcact accactacca cggtatggac 60
atc 63
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<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Thr Arg Glu Pro Arg Asn Tyr Glu Ile Leu Thr Gly His Tyr His Tyr
1 5 10 15
His Gly Met Asp Ile
20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
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gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 138
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 138
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Lys Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Thr Asn Pro Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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caggccatta gaaatgat 18
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Ala Ile Arg Asn Asp
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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actgcattc 9
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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Thr Ala Phe
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ctgcaggatt acactaatcc tcggacg 27
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Leu Gln Asp Tyr Thr Asn Pro Arg Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 145
gaggtgcagc tggtggagtc ggggggaggc atggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctccagt aactacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120
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accacggtca ccgtctcc 378
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<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 146
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
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Arg Glu Pro Arg Asn Tyr Glu Ile Leu Thr Gly His Tyr His Tyr His
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Gly Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 147
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aggttcagcg gcagtaaatc tggcacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 148
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Lys Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Thr Asn Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 149
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cgccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
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ctgcaagtga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagaagca 300
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 150
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Glu Ala Val Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 151
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 152
Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 153
atatcatatg atggaagtaa taaa 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 154
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 155
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<210> 156
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 156
Ala Lys Glu Ala Val Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 157
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 157
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaatcagaa ctacttagct 120
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 158
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Gln Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Ser Thr Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 159
cagagtgttt tatacagctc caacaatcag aactac 36
<210> 160
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 160
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Gln Asn Tyr
1 5 10
<210> 161
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 161
tgggcatct 9
<210> 162
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 162
Trp Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 163
cagcaatatt atagtactcc tacg 24
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 164
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Thr
1 5
<210> 165
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 165
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacgttcaat acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
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ctggaaatga acagcctgac agctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagagtcc 300
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 166
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Asp Lys Ser Asn Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 167
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 167
ggattcacgt tcaataccta tggc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 168
Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 169
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 170
Ile Ser Asn Asp Lys Ser Asn Thr
1 5
<210> 171
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 171
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<210> 172
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 172
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 173
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 173
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ttacttagct 120
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atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaatt ttatagtgtt 300
cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 174
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 174
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln
35 40 45
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50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
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85 90 95
Phe Tyr Ser Val Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 175
cagagtgttt tatacagctc caacaataag aattac 36
<210> 176
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 176
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 177
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 177
tgggcatct 9
<210> 178
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 178
Trp Ala Ser
1
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 179
cagcaatttt atagtgttcc cact 24
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 180
Gln Gln Phe Tyr Ser Val Pro Thr
1 5
<210> 181
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 181
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt acctttggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagtcaagg ggctggagtg ggtggctttt atatcaaatg ataagaataa taaattctat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaggga cacgctatat 240
ctgcaaatga acagcctgac acctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagagtcc 300
attttagcag ccctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 182
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 182
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
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100 105 110
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115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 183
ggattcacgt ttagtacctt tggc 24
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 184
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Phe Gly
1 5
<210> 185
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 185
atatcaaatg ataagaataa taaa 24
<210> 186
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 186
Ile Ser Asn Asp Lys Asn Asn Lys
1 5
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 187
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 188
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 189
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataaaaa ttacttagct 120
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gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
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cccacttttg gcctggggac caagctggag atcaaa 336
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 190
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Leu Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Phe Tyr Thr Val Pro Thr Phe Gly Leu Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 192
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
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tgggcatct 9
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<223> synthetic
<400> 194
Trp Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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cagcaatttt atactgttcc cact 24
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gln Gln Phe Tyr Thr Val Pro Thr
1 5
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 197
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctggatt caccttcagg aactatgaca tgcactgggt ccgccaggct 120
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tcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtct 240
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attttagcag ccctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 198
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr Ser Ser Asp Gly Leu Asn Lys Phe Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 199
ggattcacct tcaggaacta tgac 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr Asp
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 201
acatcatctg atggacttaa taaa 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 202
Thr Ser Ser Asp Gly Leu Asn Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 203
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactac 36
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 204
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 205
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttggct 120
tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctct tttactgggc atctacccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaaca ttatactact 300
cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 206
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 208
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
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<211> 9
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tgggcatct 9
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<223> synthetic
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Trp Ala Ser
1
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Thr
1 5
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 213
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagact 120
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 214
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 215
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 215
ggattcacct tcagtagcta tggc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 216
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 217
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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atatcatatg atggaaataa taaa 24
<210> 218
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 218
Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys
1 5
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 219
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactac 36
<210> 220
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 220
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 221
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 221
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 222
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
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Tyr Tyr Asn Thr Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 223
cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36
<210> 224
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 224
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 225
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 225
tgggcatct 9
<210> 226
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 226
Trp Ala Ser
1
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 227
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<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 228
Gln Gln Tyr Tyr Asn Thr Pro Thr
1 5
<210> 229
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 229
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tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 230
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 231
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 231
ggattcacct tcagtagcta tggc 24
<210> 232
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 232
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 233
atatcatatg atggaagtaa taaa 24
<210> 234
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 234
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 235
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 235
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactac 36
<210> 236
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 236
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 237
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 237
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagttcca acaataagaa ctacttagct 120
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cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 238
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 238
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Phe Tyr Ser Ile Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 239
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 239
cagagtgttt tatacagttc caacaataag aactac 36
<210> 240
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 240
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 241
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 241
tgggcatct 9
<210> 242
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 242
Trp Ala Ser
1
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 243
cagcaatttt atagtattcc cact 24
<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 244
Gln Gln Phe Tyr Ser Ile Pro Thr
1 5
<210> 245
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 245
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagtcaagg ggctggagtg ggtggcattt atatcaaatg ataaaagtaa taaatattat 180
gcagactcct tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgac agctgaagac acggctgttt attactgtgc gaaagagtcc 300
attttagcag ccctctttga ctattggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 246
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 246
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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115
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<223> synthetic
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ggattcacct ttagtagcta tggc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 248
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 249
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 249
atatcaaatg ataaaagtaa taaa 24
<210> 250
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 250
Ile Ser Asn Asp Lys Ser Asn Lys
1 5
<210> 251
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 251
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactat 36
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 252
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 253
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 253
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaaccaag acagcctcct aagctactca tttactgggc atctattcgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaacaatt ttatagtgtt 300
cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 254
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 254
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Val Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 255
cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36
<210> 256
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 256
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 257
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 257
tgggcatct 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 258
Trp Ala Ser
1
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 259
caacaatttt atagtgttcc cact 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 260
Gln Gln Phe Tyr Ser Val Pro Thr
1 5
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 261
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagtcaagg ggctggagtg ggtggcattt atatcatttg atggaagtaa taaatactat 180
acagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctccaaatga acagcctgac agctgaggac acggctattt attactgtgc gaaagagtcc 300
attttagcag ccctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcactgt ctcctca 357
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 263
ggattcacct tcagtagcta tggc 24
<210> 264
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 264
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 265
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 265
atatcatttg atggaagtaa taaa 24
<210> 266
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 266
Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 267
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 267
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactac 36
<210> 268
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 268
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 269
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 269
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaaccaag acagcctcct aacctgctca tttactgggc atctattcgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca ttttattact gtcagcaatt ttatagtatt 300
cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 270
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 270
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln
35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Ile Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 271
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 271
cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36
<210> 272
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 272
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 273
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 273
tgggcatct 9
<210> 274
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 274
Trp Ala Ser
1
<210> 275
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 275
cagcaatttt atagtattcc cact 24
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 276
Gln Gln Phe Tyr Ser Ile Pro Thr
1 5
<210> 277
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 277
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagg acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagtcaagg ggctggagtg ggtggcattt atatcaaagg atggaagtga taaatactat 180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgac agctgaggac acggctgttt attattgtgc gaaagagtcc 300
attttagcag ccctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcactgt ctcctca 357
<210> 278
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 278
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Lys Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 279
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 279
ggattcacct ttaggaccta tggc 24
<210> 280
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 280
Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr Gly
1 5
<210> 281
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 281
atatcaaagg atggaagtga taaa 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 282
Ile Ser Lys Asp Gly Ser Asp Lys
1 5
<210> 283
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 283
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactac 36
<210> 284
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 284
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 285
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 285
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
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cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 286
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Val Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 287
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 287
cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36
<210> 288
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 288
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 289
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 289
tgggcatct 9
<210> 290
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 290
Trp Ala Ser
1
<210> 291
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 291
cagcaatttt atagtgttcc cact 24
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 292
Gln Gln Phe Tyr Ser Val Pro Thr
1 5
<210> 293
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 293
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagtcaagg ggctggagtg ggtggcattt atatcaaatg ataaaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgac agctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagagtcc 300
attttagcag ccctctttga ctcctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 294
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 294
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Asp Lys Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 295
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 295
ggattcacct ttagtagcta tggc 24
<210> 296
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 296
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 297
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 297
atatcaaatg ataaaagtaa taaa 24
<210> 298
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 298
Ile Ser Asn Asp Lys Ser Asn Lys
1 5
<210> 299
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 299
gcgaaagagt ccattttagc agccctcttt gactcc 36
<210> 300
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 300
Ala Lys Glu Ser Ile Leu Ala Ala Leu Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 301
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 301
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaaccaag acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctattcgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg gggcagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctgc agatgtggca gtttattact gtcagcaatt ttatagtgtt 300
cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 302
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 302
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Ala Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Val Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 303
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 303
cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36
<210> 304
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 304
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 305
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 305
tgggcatct 9
<210> 306
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 306
Trp Ala Ser
1
<210> 307
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 307
cagcaatttt atagtgttcc cact 24
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 308
Gln Gln Phe Tyr Ser Val Pro Thr
1 5
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-10-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における、高アンモニア血症に関連するかまたは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態または疾患を、あるいは、前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症を治療するための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬であって、 血清アンモニアレベルを低下させるか、または
前記状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、または
前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少される
ように、対象に投与するように用いられることを特徴とする、医薬。
前記状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、または
前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少される
ように、対象に投与するように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項2】
前記高アンモニア血症が後天性である、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
前記高アンモニア血症が先天性高アンモニア血症である、請求項１に記載の医薬。
【請求項4】
前記先天性高アンモニア血症が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される一つ以上の尿素サイクル酵素における欠損、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される一つ以上の尿素サイクルトランスポーターにおける欠損、
（ｉｉｉ）メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、および／またはイソ吉草酸尿症、
（ｉｖ）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン－５－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、および／またはグルタミンシンテターゼ欠損症、
（ｖ）急性または慢性肝不全およびその合併症、
（ｖｉ）治療剤、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、５－ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、および／またはシクロホスファミドを用いた治療、
（ｖｉｉ）単純ヘルペス感染症、Ｂ型肝炎感染症、および／またはウレアーゼ生産生物による感染症、ならびに／あるいは
（ｖｉｉｉ）相対的アルギニン欠乏を有する完全非経口栄養法、Ｌ－アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、および／または新生児である対象における一時的な高アンモニア血症
によって引き起こされる、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される一つ以上の尿素サイクル酵素における欠損、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される一つ以上の尿素サイクルトランスポーターにおける欠損、
（ｉｉｉ）メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、および／またはイソ吉草酸尿症、
（ｉｖ）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ欠損症、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン－５－カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Ｖａ欠損、高インスリン－高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、および／またはグルタミンシンテターゼ欠損症、
（ｖ）急性または慢性肝不全およびその合併症、
（ｖｉ）治療剤、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、５－ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、および／またはシクロホスファミドを用いた治療、
（ｖｉｉ）単純ヘルペス感染症、Ｂ型肝炎感染症、および／またはウレアーゼ生産生物による感染症、ならびに／あるいは
（ｖｉｉｉ）相対的アルギニン欠乏を有する完全非経口栄養法、Ｌ－アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、血管の先天性異常、および／または新生児である対象における一時的な高アンモニア血症
によって引き起こされる、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項5】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、グルカゴン（ＧＣＧ）阻害剤またはグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）拮抗薬である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項6】
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）であって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および／または、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項５に記載の医薬。
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）であって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および／または、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項５に記載の医薬。
【請求項7】
少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項8】
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬。
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項9】
アンモニアのレベルの上昇を示す、尿素サイクル異常症を有する対象を治療するための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬。
【請求項10】
尿素サイクル異常症を有する前記対象が、
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される尿素サイクル酵素における一つ以上の欠損、ならびに／あるいは、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターにおける一つ以上の欠損
を患っている、請求項９に記載の医薬。
（ｉ）カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンテターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、およびアルギナーゼ（ＡＲ１）からなる群から選択される尿素サイクル酵素における一つ以上の欠損、ならびに／あるいは、
（ｉｉ）オルニチントランスロカーゼ（ＯＲＮＴ１）およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターにおける一つ以上の欠損
を患っている、請求項９に記載の医薬。
【請求項11】
前記ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲ拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項９または１０に記載の医薬。
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項９または１０に記載の医薬。
【請求項12】
少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項13】
（ｉ）Ｃｙｃｌｉｎｅｘ、ＥＡＡ、ＵＣＤ－Ｉ、ＵＣＤ－ＩＩ、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用されることを特徴とする、請求項９～１２のいずれか一項に記載の医薬。
（ｉｉ）酸化防止剤および／または電解質、
（ｉｉｉ）Ｌ－シトルリンおよび／またはＬ－アルギニン遊離塩基、
（ｉｖ）血液透析および／または連続的な腎置換、ならびに／あるいは、
（ｖ）非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のＧＣＧ阻害剤、および／または第二のＧＣＧＲ拮抗薬
と併用されることを特徴とする、請求項９～１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項14】
高アンモニア血症を有する対象を治療するために必要なフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの量および／または用量を減少させるための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬。
【請求項15】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、フェニル酪酸ナトリウムおよび／または安息香酸ナトリウムと併用して投与される、請求項１４に記載の医薬。
【請求項16】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、ＧＣＧＲ拮抗薬および／またはＧＣＧ阻害剤である、請求項１４または１５に記載の医薬。
【請求項17】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の医薬。
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項18】
対象における、血液アンモニアレベルを低下させるための、あるいは高アンモニア血症に関連するかもしくは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患を、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症を治療するための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬であって、 血液アンモニアレベルが低下されるように、または前記状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症が重症度において緩和もしくは減少されるように、対象に投与するように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項19】
前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１８に記載の医薬。
（ｉ）アンチセンス分子、抗ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたＦｎ３型ドメイン、抗ＧＣＧ抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
（ｉｉ）単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉｉ）ＨＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＨＣＶＲが配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲのＣＤＲ、および／または、ＬＣＶＲのＣＤＲであって、前記ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲのＣＤＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｉｖ)(ａ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖ）配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、ＧＣＧＲ拮抗薬、
（ｖｉ)(ａ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および／または
（ｂ）配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、
（ｖｉｉ）配列番号：１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および／または、配列番号：１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤、ならびに／あるいは、
（ｖｉｉｉ）配列番号：１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、ＧＣＧ阻害剤
である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項20】
尿素サイクル異常症を有する対象において、死亡率を低下させるための、過度の体重減少を軽減するための、および／または血糖を低下させるための、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む医薬。
【請求項21】
前記対象が高タンパク質食を摂取している、請求項２０に記載の医薬。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】