(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023182702
(43)【公開日】2023-12-26
(54)【発明の名称】高濃度抗体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231219BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20231219BHJP
A61P 41/00 20060101ALI20231219BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20231219BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20231219BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20231219BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231219BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231219BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20231219BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20231219BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20231219BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61P1/02
A61P41/00
A61P19/02
A61P19/08
A61K9/08
A61K47/12
A61K47/10
A61K47/26
C07K16/18
C12N15/13
【審査請求】有
【請求項の数】8
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023169763
(22)【出願日】2023-09-29
(62)【分割の表示】P 2021148735の分割
【原出願日】2011-05-11
(31)【優先権主張番号】61/334,986
(32)【優先日】2010-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】500049716
【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100091096
【弁理士】
【氏名又は名称】平木 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100118773
【弁理士】
【氏名又は名称】藤田 節
(74)【代理人】
【識別番号】100111741
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 夏夫
(72)【発明者】
【氏名】オスランド，ティモシー，ディー．
(57)【要約】 （修正有）
【課題】高濃度抗体製剤の提供、およびタンパク質製剤の粘度を低減するための方法の提供。
【解決手段】（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンと、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムとを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤とする。
【選択図】なし
【解決手段】（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンと、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムとを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンと、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムとを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤。
【請求項2】
前記免疫グロブリンは、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項3】
（ｃ）約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度の酢酸緩衝液、例えば、酢酸ナトリウムをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項4】
（ａ）約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンと、（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭの酢酸塩の範囲の濃度の酢酸塩および／または酢酸緩衝液とを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤であって、前記免疫グロブリンは、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、滅菌液体製剤。
【請求項5】
約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満の全オスモル濃度を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項6】
前記免疫グロブリンは、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬ、または任意で、１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項7】
前記製剤の前記絶対粘度は、約８ｃＰ以下、または任意で、約６ｃＰ以下である、請求項１～６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項8】
前記製剤は、約４％ｗ／ｖ～約６％ｗ／ｖの範囲の量の、スクロースなどのポリオールをさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項9】
前記製剤は、約４．５～約６、または任意で、約５～約５．５の範囲のｐＨを有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項10】
タンパク質製剤の粘度を低減するための方法であって、約１ｍＭ～約２０ｍＭの濃度の酢酸カルシウムを、抗スクレロスチン免疫グロブリン製剤に添加することを含み、前記製剤は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の免疫グロブリンを含み、前記酢酸カルシウムを含む前記製剤の前記粘度は、前記酢酸カルシウムを含まない抗体製剤の粘度と比較して低減される、方法。
【請求項11】
前記免疫グロブリンは、配列番号８６および／または配列番号８４のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度のＡｂ－５と、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムと、（ｃ）約４％ｗ／ｖ～約６％ｗ／ｖの範囲の量の、例えばスクロース等のポリオールとを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤。
【請求項13】
滅菌液体製剤であって、
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンであって、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２２０および／もしくは配列番号２１８、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、免疫グロブリンと、
（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムであって、前記酢酸カルシウムを含まない抗体製剤の粘度と比較して、前記製剤の絶対粘度を少なくとも１０％低減する、酢酸カルシウムと、
を含む、滅菌液体製剤。
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンであって、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２２０および／もしくは配列番号２１８、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、免疫グロブリンと、
（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムであって、前記酢酸カルシウムを含まない抗体製剤の粘度と比較して、前記製剤の絶対粘度を少なくとも１０％低減する、酢酸カルシウムと、
を含む、滅菌液体製剤。
【請求項14】
整形外科手術、歯科手術、インプラント手術、関節置換術、骨移植術、骨美容整形、ならびに骨折治癒、癒着不能治癒、遷延治癒、および顔面再建術などの骨修復を受ける患者を治療するための、請求項１～９、１２、および１３のいずれか１項に記載の治療上有効な量の製剤を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、高濃度抗体製剤に関する。
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年５月１４日出願の米国仮出願第６１／３３４，９８６号の優先権の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年５月１４日出願の米国仮出願第６１／３３４，９８６号の優先権の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
高濃度液体抗体製剤は、より少量の用量を送達するのに有用である。しかしながら、高濃度タンパク質製剤は、いくつかの問題をもたらす。１つの問題は、微粒子の形成に起因する不安定性である。別の問題は、抗体の高分子性質からの多くの分子間相互作用の結果としての、粘度の増加である。高粘性製剤は、製造、シリンジへの吸引、および注入が困難である。粘性製剤の取り扱いに力を使用することは、過剰な泡をもたらし、活性生物製剤の変性および不活性化をもたらす可能性がある。
【0003】
米国特許第６，８７５，４３２号および米国特許出願公開第２００６／０１８２７４０号、第２００７／０１７２４７９号、第２００８／０１６００１４号は、抗体製剤およびそれを作製する方法を開示する。これらの公開文献のうち、本明細書で言及する抗体を開示するものはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】米国特許第６，８７５，４３２号
【特許文献2】米国特許出願公開第２００６／０１８２７４０号
【特許文献3】米国特許出願公開第２００７／０１７２４７９号
【特許文献4】米国特許出願公開第２００８／０１６００１４号
【発明の概要】
【0005】
本開示は、低濃度、例えば、５～１０ｍＭの酢酸カルシウムの添加が、高濃度の選択された抗スクレロスチン抗体を含む製剤中の有効粘度を低減したという発見に基づく。対照的に、同濃度の酢酸カルシウムは、他の抗体製剤の粘度を有意に低減しなかった。一態様では、本製剤は、滅菌され、液体または再構成液体形態の場合、（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン抗体であって、配列番号１～５（Ａｂ－ＡおよびＡｂ－１ ＣＤＲ）、１５～２０（Ａｂ－Ｂ ＣＤＲ）、２５～３０（Ａｂ－Ｃ ＣＤＲ）、３５～４０（Ａｂ－Ｄ ＣＤＲ）、４５～５０（Ａｂ－２ ＣＤＲ）、５５～６０（Ａｂ－３およびＡｂ－１５ ＣＤＲ）、７３～７８（Ａｂ－４およびＡｂ－５ ＣＤＲ）、９１～９６（Ａｂ－６ ＣＤＲ）、１０１～１０６（Ａｂ－７ ＣＤＲ）、１１１～１１６（Ａｂ－８ ＣＤＲ）、１２１～１２６（Ａｂ－９ ＣＤＲ）、１３１～１３６（Ａｂ－１０ ＣＤＲ）、１４１～１４６（Ａｂ－１１およびＡｂ－１６ ＣＤＲ）、１５９～１６４（Ａｂ－１２ ＣＤＲ）、１６９～１７４（Ａｂ－１３およびＡｂ－１４ ＣＤＲ）、１８７～１９２（Ａｂ－１７およびＡｂ－１８ ＣＤＲ）、２０１～２０６（Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、およびＡｂ－２３ ＣＤＲ）、２２５～２２９（Ａｂ－２１およびＡｂ－２２ ＣＤＲ）、または２３９～２４４（Ａｂ－２４ ＣＤＲ）から成る群より選択される６つのＣＤＲのセットを含む、抗体と、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭ、または約５ｍＭ～約１０ｍＭの範囲の濃度のカルシウム塩とを含み、本製剤は、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する。本明細書に記載する絶対粘度は、適合する試料カップの温度が一定の２５℃で循環水槽によって調整される、ＣＰＥ－４０スピンドルを用いた、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶ－ＤＶＩＩコーンプレート粘度計を使用して測定された。
【0006】
いくつかの実施形態では、カルシウム塩は、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、および塩化カルシウムから成る群より選択される。一実施形態では、カルシウム塩は、酢酸カルシウムである。あるいは、いくつかの実施形態では、カルシウム塩は、カルシウム塩を含まない抗体の同一製剤と比較して、少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、またはそれ以上、抗体製剤の粘度を低減する濃度で存在する。
【0007】
関連態様では、本製剤は、滅菌され、液体または再構成液体形態の場合、（ａ）約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン抗体であって、配列番号１～５（Ａｂ－ＡおよびＡｂ－１ ＣＤＲ）、１５～２０（Ａｂ－Ｂ ＣＤＲ）、２５～３０（Ａｂ－Ｃ ＣＤＲ）、３５～４０（Ａｂ－Ｄ ＣＤＲ）、４５～５０（Ａｂ－２ ＣＤＲ）、５５～６０（Ａｂ－３およびＡｂ－１５ ＣＤＲ）、７３～７８（Ａｂ－４およびＡｂ－５ ＣＤＲ）、９１～９６（Ａｂ－６ ＣＤＲ）、１０１～１０６（Ａｂ－７ ＣＤＲ）、１１１～１１６（Ａｂ－８ ＣＤＲ）、１２１～１２６（Ａｂ－９ ＣＤＲ）、１３１～１３６（Ａｂ－１０ ＣＤＲ）、１４１～１４６（Ａｂ－１１およびＡｂ－１６ ＣＤＲ）、１５９～１６４（Ａｂ－１２ ＣＤＲ）、１６９～１７４（Ａｂ－１３およびＡｂ－１４ ＣＤＲ）、１８７～１９２（Ａｂ－１７およびＡｂ－１８ ＣＤＲ）、２０１～２０６（Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、およびＡｂ－２３ ＣＤＲ）、２２５～２２９（Ａｂ－２１およびＡｂ－２２ ＣＤＲ）、または２３９～２４４（Ａｂ－２４ ＣＤＲ）から成る群より選択される６つのＣＤＲのセットを含む、抗体と、（ｂ）約５ｍＭ～約１５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムとを含み、本製剤は、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する。あるいは、いくつかの実施形態では、酢酸カルシウムは、酢酸カルシウムを含まない抗体の同一製剤と比較して、少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、またはそれ以上、抗体製剤の粘度を低減する濃度で存在する。
【0008】
また、タンパク質製剤の粘度を低減する方法も提供し、本方法は、抗スクレロスチン免疫グロブリン製剤に、約１ｍＭ～約２０ｍＭの濃度の酢酸カルシウムを添加することを含み、本製剤は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の免疫グロブリンを含み、酢酸カルシウムを含む製剤の粘度は、酢酸カルシウムを含まない抗体製剤の粘度と比較して低減される。
【0009】
別の態様では、本製剤は、滅菌され、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有し、（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度のＡｂ－５と、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムと、約１％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの範囲の量の、例えばスクロース等のポリオールとを含む。ある特定の実施形態では、ポリオールは、約４％～１０％の範囲の量である。いくつかの実施形態では、免疫グロブリンは、配列番号８６（Ａｂ－５重鎖可変領域）および／または配列番号８４（Ａｂ－５軽鎖可変領域）のアミノ酸配列を含む。
【0010】
別の態様では、本製剤は、滅菌され、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有し、（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度のＡｂ－５と、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムと、（ｃ）約４％ｗ／ｖ～約６％ｗ／ｖの範囲の量の、例えばスクロース等のポリオールとを含む。
【0011】
前述の態様のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、本製剤は、（ｃ）約５ｍＭ～約１５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１０ｍＭの濃度の酢酸緩衝液、例えば、酢酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、酢酸塩の全濃度は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約２０ｍＭ～約４０ｍＭである。
【0012】
異なる態様では、本製剤は、滅菌され、液体または再構成液体形態の場合、（ａ）約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン抗体であって、配列番号１～５（Ａｂ－ＡおよびＡｂ－１ ＣＤＲ）、１５～２０（Ａｂ－Ｂ ＣＤＲ）、２５～３０（Ａｂ－Ｃ ＣＤＲ）、３５～４０（Ａｂ－Ｄ ＣＤＲ）、４５～５０（Ａｂ－２ ＣＤＲ）、５５～６０（Ａｂ－３およびＡｂ－１５ ＣＤＲ）、７３～７８（Ａｂ－４およびＡｂ－５ ＣＤＲ）、９１～９６（Ａｂ－６ ＣＤＲ）、１０１～１０６（Ａｂ－７ ＣＤＲ）、１１１～１１６（Ａｂ－８ ＣＤＲ）、１２１～１２６（Ａｂ－９ ＣＤＲ）、１３１～１３６（Ａｂ－１０ ＣＤＲ）、１４１～１４６（Ａｂ－１１およびＡｂ－１６ ＣＤＲ）、１５９～１６４（Ａｂ－１２ ＣＤＲ）、１６９～１７４（Ａｂ－１３およびＡｂ－１４ ＣＤＲ）、１８７～１９２（Ａｂ－１７およびＡｂ－１８ ＣＤＲ）、２０１～２０６（Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、およびＡｂ－２３ ＣＤＲ）、２２５～２２９（Ａｂ－２１およびＡｂ－２２ ＣＤＲ）、または２３９～２４４（Ａｂ－２４ ＣＤＲ）から成る群より選択される６つのＣＤＲのセットを含む、抗体と、（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭの酢酸塩、または約２０ｍＭ～約４０ｍＭの酢酸塩の範囲の濃度の、酢酸塩および／または酢酸緩衝液とを含み、本製剤は、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する。いくつかの実施形態では、酢酸塩および／または緩衝液は、酢酸カルシウムおよび／または酢酸ナトリウムを含む。あるいは、いくつかの実施形態では、酢酸塩および／または緩衝液は、酢酸塩および／または緩衝液を含まない抗体の同一製剤と比較して、少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、またはそれ以上、抗体製剤の粘度を低減する濃度で存在する。
【0013】
前述の態様のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、溶液中のイオンの全濃度（陽イオンおよび陰イオン）は、約２０ｍＭ～約７０ｍＭ、または約３０ｍＭ～約６０ｍＭである。これらの実施形態のうちのいずれにおいても、全オスモル濃度は、約４００ｍＯｓｍ／Ｌまたは３５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満であり、好ましくは、等張に近く、例えば、２５０～３５０ｍＯｓｍ／Ｌである。いくつかの実施形態では、本製剤は、低張である。例えば、そのような実施形態では、本製剤のオスモル濃度は、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満である。他の実施形態では、本製剤は、高張である。したがって、そのような実施形態では、本製剤の全オスモル濃度は、約３５０ｍＯｓｍ／Ｌよりも大きい。
【0014】
本明細書に記載する製剤のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、本製剤中の抗スクレロスチン抗体は、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１７、Ａｂ－１９、Ａｂ－２１、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかの成熟重鎖および／または軽鎖可変領域を含むことができる。したがって、特定の実施形態では、抗体は、配列番号１４（Ａｂ－１重鎖可変領域）、および／または配列番号１２（Ａｂ－１軽鎖可変領域）、または配列番号６８（Ａｂ－１５重鎖可変領域）、および／または配列番号６６（Ａｂ－１５軽鎖可変領域）、または配列番号８６（Ａｂ－５重鎖可変領域）、および／または配列番号８４（Ａｂ－５軽鎖可変領域）、または配列番号１５４（Ａｂ－１６重鎖可変領域）、および／または配列番号１５２（Ａｂ－１６軽鎖可変領域）、または配列番号１８２（Ａｂ－１４重鎖可変領域）および／または配列番号１８０（Ａｂ－１４軽鎖可変領域）、または配列番号２０８（Ａｂ－１９重鎖可変領域）および／または配列番号２０７（Ａｂ－１９軽鎖可変領域）、または配列番号２１６（Ａｂ－２０重鎖可変領域）および／または配列番号２１４（Ａｂ－２０軽鎖可変領域）、または配列番号２２０（Ａｂ－２３重鎖可変領域）および／または配列番号２１８（Ａｂ－２３軽鎖可変領域）、または配列番号２３８（Ａｂ－２２重鎖可変領域）および／または配列番号２３６（Ａｂ－２２軽鎖可変領域）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかの成熟重鎖および／または軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書に記載する、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかの重鎖および／または軽鎖、あるいは重鎖および／または軽鎖可変領域をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の宿主細胞中に発現することによって得られる、アミノ酸配列を含む。
【0015】
本明細書に記載する製剤のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、Ａｂ－４もしくはＡｂ－５、Ａｂ－１３もしくはＡｂ－１４、またはＡｂ－１９、Ａｂ－２０、もしくはＡｂ－２３のうちのいずれかのＣＤＲ、または成熟重鎖および軽鎖可変領域、または成熟重鎖および軽鎖を含む。本明細書に記載する製剤のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、抗体は、１０－７またはそれ以下のＫＤで、配列番号１のスクレロスチンに結合する（より低い数値は、より高い結合親和性を意味する）。
【0016】
本明細書に記載する製剤のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、本製剤中の抗体は、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本明細書に記載する製剤のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、本製剤の絶対粘度は、約８ｃＰ以下、または約６ｃＰ以下である。代替の実施形態では、本製剤中の抗体は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、本製剤は、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する。
【0017】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する製剤のうちのいずれも、約４％ｗ／ｖ～約６％の範囲の量の、例えばスクロース等のポリオールをさらに含む。いくつかの実施形態では、本製剤は、約９％のスクロースを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する製剤のうちのいずれも、任意で、他の薬学的に許容される賦形剤、例えば、塩、緩衝液、アミノ酸、安定剤、ポリオール、他の等張化剤、界面活性剤、充填剤、抗凍結剤、リオプロテクタント、抗酸化剤、金属イオン、キレート剤、および／または防腐剤を含む。いくつかの実施形態では、本製剤は、０．０５重量％未満の界面活性剤を有する。
【0018】
本明細書に記載する製剤のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、本製剤は、約４．５～約６、または約５～約６、または約５～約５．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本製剤は、５．２のｐＨを有する。
【0019】
また、軟骨形成不全症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、ゴーシェ病、低リン酸血症性くる病、マルファン症候群、遺伝性多発性外骨腫、神経線維腫症、骨形成不全症、大理石骨病、骨斑紋症、硬化病変、偽関節、化膿性骨髄炎、歯周病、抗てんかん薬誘発性骨量減少、原発性もしくは二次性副甲状腺機能亢進症、家族性副甲状腺機能亢進症候群、無重力誘発性骨量減少、男性の骨粗鬆症、閉経後骨量減少、変形性関節炎、腎性骨ジストロフィー、骨の浸潤性疾患、口腔の骨量減少、顎骨壊死、若年性パジェット病、メロレオストーシス、代謝性骨疾患、肥満細胞症、鎌状赤血球貧血／病、臓器移植関連骨量減少、腎臓移植関連骨量減少、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、てんかん、若年性関節炎、サラセミア、ムコ多糖症、ファブリー病、ターナー症候群、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ハンセン病、ペルテス病、青年期特発性脊柱側弯症、乳児期発症多系統炎症性疾患、ウィンチェスター症候群、メンケス病、ウィルソン病、虚血性骨疾患（レッグカルペペルテス病もしくは局所性移動性骨粗鬆症等）、貧血状態、ステロイドによって引き起こされる状態、グルココルチコイド誘発性骨量減少、ヘパリン誘発性骨量減少、骨髄障害、壊血病、栄養不良、カルシウム欠乏症、骨粗鬆症、骨減少症、アルコール依存症、慢性肝疾患、閉経後の状態、慢性炎症状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、クローン病、希発月経、無月経、妊娠、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺障害、副甲状腺障害、クッシング病、末端肥大症、性腺機能低下症、運動不足もしくは非活動、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、局所性骨粗鬆症、骨軟化症、関節置換術と関連する骨量減少、ＨＩＶと関連する骨量減少、成長ホルモンの減少と関連する骨量減少、嚢胞性線維症と関連する骨量減少、化学療法と関連する骨量減少、腫瘍誘発性骨量減少、癌と関連する骨量減少、ホルモン除去による骨量減少、多発性骨髄腫、薬物誘発性骨量減少、神経性無食欲症、疾患関連顔面骨量減少、疾患関連頭部骨量減少、疾患関連顎骨量減少、疾患関連頭蓋骨量減少、老化と関連する骨量減少、老化と関連する顔面骨量減少、老化と関連する頭部骨量減少、老化と関連する顎骨量減少、老化と関連する頭蓋骨量減少、または宇宙旅行と関連する骨量減少が挙げられるがこれらに限定されない、骨密度の低下と関連するいかなる疾患も治療するために、本明細書に記載する製剤を使用する方法を本明細書に記載する。
【0020】
本明細書に記載する製剤は、いくつかの実施形態では、整形外科手術、歯科手術、インプラント手術、関節置換術、骨移植術、骨美容整形、ならびに骨折治癒、癒着不能治癒、遷延治癒、および顔面再建術等の骨修復における結果を改善するのに有用である。１つ以上の製剤が、処置、置換、移植、手術、または修復の前、間、および／または後に投与されてもよい。
【0021】
そのような方法は、治療上有効な量、例えば、骨密度を改善するために有効な量の製剤を投与することを含んでもよく、さらに第二の治療剤を投与することを含みうる。
【0022】
また、本明細書に記載する製剤を含むバイアル、キット、または容器、例えば、充填済みシリンジまたは注入デバイス、および任意で、患者の体重１ｋｇ当たり約０．５～２０ｍｇ、または０．５～１０ｍｇ用量を達成するために必要な、適切な体積または量の製剤を使用するための使用説明書を含むラベルを本明細書に開示する。
【0023】
本明細書中の種々の実施形態が、「含む」という用語を用いて示される一方で、種々の状況下で、関連実施形態はまた、「から成る」または「から本質的になる」という用語を用いて記載され得ることを理解されたい。「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を指すことに留意されたく、例えば、「免疫グロブリン分子（an immunoglobulin molecule）」は、１つ以上の免疫グロブリン分子（one or more immunoglobulin molecules）を表すと理解される。したがって、「ａ（または「ａｎ」）」、「１つ以上（one or more）」、および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書中で互換的に使用され得る。
【0024】
また、値の範囲を表す時、表されている数字は、その範囲内で見られる個別の値であり得ることも理解されたい。例えば、「約ｐＨ４～約ｐＨ６のｐＨ」は、ｐＨ４、４．２、４．６、５．１、５．５等、およびそのような値の間のいかなる値であってもよいが、これらに限定されない。さらに、「約ｐＨ４～約ｐＨ６のｐＨ」は、当該製剤のｐＨが、保存中、２ｐＨの単位をｐＨ４～ｐＨ６の範囲で変化させることを意味すると解釈されるべきではなく、むしろ、１つの値が、溶液のｐＨに対してその範囲で選択されてもよく、そのｐＨは、だいたいそのｐＨで緩衝化された状態を保つ。いくつかの実施形態では、「約」という用語が使用される時、挙げられた数値＋または－挙げられた数値の５％、１０％、１５％、またはそれ以上を意味する。目的とする実際の変動は、文脈から決定することができる。
【0025】
本明細書に記載する範囲のいずれにおいても、その範囲の端点は、その範囲内に含まれる。しかしながら、その表現は、低いおよび／または高い端点が除外される同一の範囲も考慮する。本発明のさらなる特徴および変化形は、図面および詳細な説明を含む本願全体から、当業者には明らかとなり、全てのそのような特徴は、本発明の態様として意図される。同様に、本明細書に記載する本発明の特徴は、特徴の組み合わせが本発明の態様または実施形態として具体的に上記されるかどうかにかかわらず、同様に本発明の態様として意図されるさらなる実施形態に組み替えることができる。また、本発明に不可欠であると本明細書に記載されるような限定のみが、そのようなものと見なされるべきであり、不可欠であると本明細書に記載されていない、限定を含まない本発明の変化形は、本発明の態様として意図される。
【発明を実施するための形態】
【0026】
粘度を低減するためにカルシウム塩、および／または酢酸塩または緩衝液を含有する、高濃度の抗体を含む製剤と、これらの製剤を使用する方法と、これらの製剤を含む容器またはキットとを本明細書に記載する。
【0027】
Ｉ．製剤中の抗体
いくつかの実施形態では、本製剤中の抗スクレロスチン抗体は、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ、約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ、約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０１ｍｇ／ｍＬ、約１０２ｍｇ／ｍＬ、約１０３ｍｇ／ｍＬ、約１０４ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１０６ｍｇ／ｍＬ、約１０７ｍｇ／ｍＬ、約１０８ｍｇ／ｍＬ、約１０９ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１１ｍｇ／ｍＬ、約１１２ｍｇ／ｍＬ、約１１３ｍｇ／ｍＬ、約１１４ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１１６ｍｇ／ｍＬ、約１１７ｍｇ／ｍＬ、約１１８ｍｇ／ｍＬ、約１１９ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２１ｍｇ／ｍＬ、約１２２ｍｇ／ｍＬ、約１２３ｍｇ／ｍＬ、約１２４ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１２６ｍｇ／ｍＬ、約１２７ｍｇ／ｍＬ、約１２８ｍｇ／ｍＬ、約１２９ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３１ｍｇ／ｍＬ、約１３２ｍｇ／ｍＬ、約１３２ｍｇ／ｍＬ、約１３３ｍｇ／ｍＬ、約１３４ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１３６ｍｇ／ｍＬ、約１３７ｍｇ／ｍＬ、約１３８ｍｇ／ｍＬ、約１３９ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４１ｍｇ／ｍＬ、約１４２ｍｇ／ｍＬ、約１４３ｍｇ／ｍＬ、約１４４ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１４６ｍｇ／ｍＬ、約１４７ｍｇ／ｍＬ、約１４８ｍｇ／ｍＬ、約１４９ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５１ｍｇ／ｍＬ、約１５２ｍｇ／ｍＬ、約１５３ｍｇ／ｍＬ、約１５４ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１５６ｍｇ／ｍＬ、約１５７ｍｇ／ｍＬ、約１５８ｍｇ／ｍＬ、約１５９ｍｇ／ｍＬ、または約１６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、最大で、例えば、約３００ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、または約１７０ｍｇ／ｍＬにまで及んでもよい。約７０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬが挙げられるがこれらに限定されない、上記の端点の組み合わせを特徴付けるいかなる範囲も考慮される。
いくつかの実施形態では、本製剤中の抗スクレロスチン抗体は、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ、約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ、約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０１ｍｇ／ｍＬ、約１０２ｍｇ／ｍＬ、約１０３ｍｇ／ｍＬ、約１０４ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１０６ｍｇ／ｍＬ、約１０７ｍｇ／ｍＬ、約１０８ｍｇ／ｍＬ、約１０９ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１１ｍｇ／ｍＬ、約１１２ｍｇ／ｍＬ、約１１３ｍｇ／ｍＬ、約１１４ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１１６ｍｇ／ｍＬ、約１１７ｍｇ／ｍＬ、約１１８ｍｇ／ｍＬ、約１１９ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２１ｍｇ／ｍＬ、約１２２ｍｇ／ｍＬ、約１２３ｍｇ／ｍＬ、約１２４ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１２６ｍｇ／ｍＬ、約１２７ｍｇ／ｍＬ、約１２８ｍｇ／ｍＬ、約１２９ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３１ｍｇ／ｍＬ、約１３２ｍｇ／ｍＬ、約１３２ｍｇ／ｍＬ、約１３３ｍｇ／ｍＬ、約１３４ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１３６ｍｇ／ｍＬ、約１３７ｍｇ／ｍＬ、約１３８ｍｇ／ｍＬ、約１３９ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４１ｍｇ／ｍＬ、約１４２ｍｇ／ｍＬ、約１４３ｍｇ／ｍＬ、約１４４ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１４６ｍｇ／ｍＬ、約１４７ｍｇ／ｍＬ、約１４８ｍｇ／ｍＬ、約１４９ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５１ｍｇ／ｍＬ、約１５２ｍｇ／ｍＬ、約１５３ｍｇ／ｍＬ、約１５４ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１５６ｍｇ／ｍＬ、約１５７ｍｇ／ｍＬ、約１５８ｍｇ／ｍＬ、約１５９ｍｇ／ｍＬ、または約１６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、最大で、例えば、約３００ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、または約１７０ｍｇ／ｍＬにまで及んでもよい。約７０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬが挙げられるがこれらに限定されない、上記の端点の組み合わせを特徴付けるいかなる範囲も考慮される。
【0028】
抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－１、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１３、Ａｂ－１４、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１７、Ａｂ－１８、Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、Ａｂ－２１、Ａｂ－２２、Ａｂ－２３、およびＡｂ－２４は、米国特許出願公開第２００７／０１１０７４７号にすでに記載されており、配列表を含むその開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0029】
本明細書に記載する抗スクレロスチン抗体は、１０－６もしくはそれ以下、または１０－７もしくはそれ以下、または１０－８もしくはそれ以下、または１０－９もしくはそれ以下のＫＤで、配列番号１のスクレロスチンに結合する（より低い数値は、より高い結合親和性を意味する）。親和性は、Ｂｉａｃｏｒｅ技術によるものを含む、当該技術分野で既知のいかなる手段によっても決定することができる。
【0030】
いくつかの例示的な実施形態では、本抗体は、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかの重鎖および／または軽鎖を含む。定常領域を含む、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１７、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、およびＡｂ－２４の成熟完全長軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号８、２２、３２、４２、５２、６２、８０、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１６６、１７６、１８４、７０、２１０ ２２２、および２４６にそれぞれ記載される。定常領域を含む、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、およびＡｂ－２４の成熟完全長重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１０、２４、３４、４４、５４、６４、８２、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６８、１７８、１８６、７２、２２４、および２４８にそれぞれ記載される。
【0031】
定常領域を含む、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、およびＡｂ－２４の完全長軽鎖をコードする、対応するｃＤＮＡ配列は、配列番号７、２１、３１、４１、５１、６１、７９、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１６５、１７５、１８３、６９、２０９、２２１、および２４５にそれぞれ記載される。抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、およびＡｂ－２４の定常領域を含む完全長重鎖をコードする、対応するｃＤＮＡ配列は、配列番号９、２３、３３、４３、５３、６３、８１、８９、９９、１０９、１１９、１２９、１３９、１４９、１６７、１７７、１８５、７１、２１１、２２３、および２４７にそれぞれ記載される。
【0032】
他の例示的な実施形態では、本抗体は、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１７、Ａｂ－１９、Ａｂ－２１、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかの重鎖および／または軽鎖可変領域を含む。例えば、本抗体は、配列番号１４（Ａｂ－１重鎖可変領域）および／または配列番号１２（Ａｂ－１軽鎖可変領域）、配列番号６８（Ａｂ－１５重鎖可変領域）および／または配列番号６６（Ａｂ－１５軽鎖可変領域）、または配列番号８６（Ａｂ－５重鎖可変領域）および／または配列番号８４（Ａｂ－５軽鎖可変領域）、または配列番号１５４（Ａｂ－１６重鎖可変領域）および／または配列番号１５２（Ａｂ－１６軽鎖可変領域）、または配列番号１８２（Ａｂ－１４重鎖可変領域）および／または配列番号１８０（Ａｂ－１４軽鎖可変領域）、または配列番号２０８（Ａｂ－１９重鎖可変領域）および／または配列番号２０７（Ａｂ－１９軽鎖可変領域）、または配列番号２１６（Ａｂ－２０重鎖可変領域）および／または配列番号２１４（Ａｂ－２０軽鎖可変領域）、または配列番号２２０（Ａｂ－２３重鎖可変領域）および／または配列番号２１８（Ａｂ－２３軽鎖可変領域）、または配列番号２３８（Ａｂ－２２重鎖可変領域）および／または配列番号２３６（Ａｂ－２２軽鎖可変領域）を含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、本抗体は、配列番号１～５（Ａｂ－ＡおよびＡｂ－１ ＣＤＲ）、または１５～２０（Ａｂ－Ｂ ＣＤＲ）、または２５～３０（Ａｂ－Ｃ ＣＤＲ）、または３５～４０（Ａｂ－Ｄ ＣＤＲ）、または４５～５０（Ａｂ－２ ＣＤＲ）、または５５～６０（Ａｂ－３およびＡｂ－１５ ＣＤＲ）、または７３～７８（Ａｂ－４およびＡｂ－５ ＣＤＲ）、または９１～９６（Ａｂ－６ ＣＤＲ）、または１０１～１０６（Ａｂ－７ ＣＤＲ）、または１１１～１１６（Ａｂ－８ ＣＤＲ）、または１２１～１２６（Ａｂ－９ ＣＤＲ）、または１３１～１３６（Ａｂ－１０ ＣＤＲ）、または１４１～１４６（Ａｂ－１１およびＡｂ－１６ ＣＤＲ）、または１５９～１６４（Ａｂ－１２ ＣＤＲ）、または１６９～１７４（Ａｂ－１３およびＡｂ－１４ ＣＤＲ）、または１８７～１９２（Ａｂ－１７およびＡｂ－１８ ＣＤＲ）、または２０１～２０６（Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、およびＡｂ－２３ ＣＤＲ）、または２２５～２２９（Ａｂ－２１およびＡｂ－２２ ＣＤＲ）、または２３９～２４４（Ａｂ－２４ ＣＤＲ）に記載されるＣＤＲを含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、本抗体は、本明細書に記載する、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかの重鎖および／または軽鎖、あるいは重鎖および／または軽鎖可変領域をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の宿主細胞中に発現することによって得られる、アミノ酸配列を含む。本明細書に記載する製剤のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、本抗体は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成る、四量体免疫グロブリンである。
【0035】
いくつかの実施形態では、本抗体は、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかのＣＤＲを含み、それぞれ、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４の重鎖および／または軽鎖と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖および／または軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかのＣＤＲを含み、それぞれ、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１９、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４の重鎖および／または軽鎖可変領域と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖および／または軽鎖を含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、本抗体は：
【0037】
１）抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－１、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１３、Ａｂ－１４、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１７、Ａｂ－１８、Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、Ａｂ－２１、Ａｂ－２２、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、および／またはＣＤＲＬ３のうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つを保持し、任意で、そのようなＣＤＲにおいて、１つまたは２つの変異を含む。
【0038】
２）抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－１、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１３、Ａｂ－１４、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１７、Ａｂ－１８、Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、Ａｂ－２１、Ａｂ－２２、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、または重鎖可変領域の全てを保持し、任意で、そのようなＣＤＲにおける、１つまたは２つの変異を含む。
【0039】
３）抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－１、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１３、Ａｂ－１４、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１７、Ａｂ－１８、Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、Ａｂ－２１、Ａｂ－２２、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４のうちのいずれかのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、または軽鎖可変領域の全てを保持し、任意で、そのようなＣＤＲにおける、１つまたは２つの変異を含む。
【0040】
４）例えば、Ｘ線結晶学で決定される、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－１、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１３、Ａｂ－１４、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１７、Ａｂ－１８、Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、Ａｂ－２１、Ａｂ－２２、Ａｂ－２３、もしくはＡｂ－２４、または配列番号２４９のアミノ酸８６～１１１によって形成されるループ内のアミノ酸と、同一のスクレロスチンのエピトープに結合する。および／または、
【0041】
５）約７５％、約８０％超、または約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、もしくは９５％超、スクレロスチンに結合するために、抗体Ａｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、Ａｂ－Ｄ、Ａｂ－１、Ａｂ－２、Ａｂ－３、Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－６、Ａｂ－７、Ａｂ－８、Ａｂ－９、Ａｂ－１０、Ａｂ－１１、Ａｂ－１２、Ａｂ－１３、Ａｂ－１４、Ａｂ－１５、Ａｂ－１６、Ａｂ－１７、Ａｂ－１８、Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、Ａｂ－２１、Ａｂ－２２、Ａｂ－２３、またはＡｂ－２４と競合する。
【0042】
いくつかの実施形態では、本抗体は、全ての３つの軽鎖ＣＤＲ、成熟軽鎖可変領域、全ての３つの重鎖ＣＤＲ、成熟重鎖可変領域、全ての６つのＣＤＲ、または成熟軽鎖および成熟重鎖可変領域の両方を含む。いくつかの例示的な実施形態では、１つの抗体からの２つの軽鎖ＣＤＲが、異なる抗体からの第３の軽鎖ＣＤＲと組み合わされてもよい。あるいは、１つの抗体からのＣＤＲＬ１を、特に、ＣＤＲが高度の相同性を示す場合、異なる抗体からのＣＤＲＬ２、およびさらに別の抗体からのＣＤＲＬ３と組み合わせることができる。同様に、１つの抗体からの２つの重鎖ＣＤＲが、異なる抗体からの第３の重鎖ＣＤＲと組み合わされてもよく、または１つの抗体からのＣＤＲＨ１を、特に、ＣＤＲが高度の相同性を示す場合、異なる抗体からのＣＤＲＨ２、およびさらに別の抗体からのＣＤＲＨ３と組み合わせることができる。
【0043】
「抗体」という用語は、無傷抗体またはその結合断片を指す。抗体は、完全抗体分子（完全長重鎖および／または軽鎖を有するポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ヒト化、またはヒト型を含む）を含んでもよく、またはその抗原結合断片を含んでもよい。抗体断片は、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆｃ、およびＦｄ断片を含み、単一ドメイン抗体、一本鎖抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ、およびビス－ｓｃＦｖ（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２３（９）：１１２６－１１３６（２００５）を参照されたい）に組み込むことができる。
【0044】
「単離」抗体は、その用語が本明細書で定義されるように、その自然環境の成分から特定および分離された抗体である。その自然環境の汚染成分は、抗体の診断的または治療的使用を妨げる物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク性または非タンパク性溶質を含み得る。ある特定の実施形態では、本抗体は、（１）抗体の９５重量％超、および最も好ましくは、９９重量％超まで、（２）Ｎ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るために十分な程度まで、または（３）クマシーブルー、もしくは好ましくは、銀染色を用いた、還元もしくは非還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥによる均一性まで精製される。単離された天然抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイチュの抗体を含む。しかしながら、通常、単離抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。
【0045】
「免疫グロブリン」または「天然抗体」は、四量体糖タンパク質である。天然の免疫グロブリンにおいて、各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの相同対から成り、各対は、１つの「軽鎖」（約２５ｋＤａ）および１つの「重鎖」（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する、約１００～１１０、またはそれ以上のアミノ酸の「可変」（「Ｖ」）領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクタ機能に関与する、定常領域を画定する。免疫グロブリンは、それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なるクラスに分けることができる。重鎖は、ミュー（μ）、デルタ（Δ）、ガンマ（γ）、アルファ（α）、およびエプシロン（ε）に分類され、それぞれ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥとして、抗体のアイソタイプを定義する。これらのうちのいくつかは、サブクラスまたはアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。異なるアイソタイプは、異なるエフェクタ機能を有する。例えば、ＩｇＧ１およびＩｇＧ３アイソタイプは、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）活性を有する。ヒト軽鎖は、カッパ（κ）およびラムダ（λ）軽鎖に分類される。軽鎖および重鎖内で、可変および定常領域は、約１２またはそれ以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結されており、重鎖はまた、約１０またはそれ以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。
【0046】
アロタイプは、免疫原性であってもよく、ヒトにおいて特定の対立遺伝子によってコードされる、しばしば定常領域中の抗体配列の変化である。アロタイプは、ヒトＩＧＨＣ遺伝子のうちの５つ、ＩＧＨＧ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧ３、ＩＧＨＡ２、およびＩＧＨＥ遺伝子に対して特定されており、それぞれ、Ｇ１ｍ、Ｇ２ｍ、Ｇ３ｍ、Ａ２ｍ、およびＥｍアロタイプと表される。少なくとも１８のＧｍアロタイプが既知である：ｎＧ１ｍ（１）、ｎＧ１ｍ（２）、Ｇ１ｍ（１、２、３、１７）またはＧ１ｍ（ａ、ｘ、ｆ、ｚ）、Ｇ２ｍ（２３）またはＧ２ｍ（ｎ）、Ｇ３ｍ（５、６、１０、１１、１３、１４、１５、１６、２１、２４、２６、２７、２８）またはＧ３ｍ（ｂ１、ｃ３、ｂ５、ｂ０、ｂ３、ｂ４、ｓ、ｔ、ｇ１、ｃ５、ｕ、ｖ、ｇ５）。２つのＡ２ｍアロタイプ、Ａ２ｍ（１）およびＡ２ｍ（２）がある。
【0047】
「超可変」領域という用語は、相補性決定領域またはＣＤＲからのアミノ酸残基を指す（すなわち、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）によって記載されるような、軽鎖可変ドメイン中の残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、および８９～９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、および９５～１０２（Ｈ３））。単一のＣＤＲでさえ、ＣＤＲの全てを含有する完全な抗原結合部位よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識し、結合し得る。
【0048】
超可変「ループ」からの残基の代替の定義は、軽鎖可変ドメイン中の２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、および９１～９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、および９６～１０１（Ｈ３）として、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）によって記載される。
【0049】
「骨格」またはＦＲ残基は、超可変領域残基以外の可変領域残基である。
【0050】
「抗体断片」は、無傷免疫グロブリンの一部分、好ましくは、無傷抗体の抗原結合または可変領域を含み、抗体断片から形成される多特異性（二重特異性、三重特異性等）の抗体を含む。免疫グロブリンの断片は、組換えＤＮＡ技術によって、または無傷抗体の酵素的もしくは化学的開裂によって生成されてもよい。
【0051】
抗体断片の限定されない実施例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ（可変領域）、ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨドメインを含有する）（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６，１９８９）、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ、単一のポリペプチド鎖上にＶＨおよびＶＬドメインを含有する）（Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６，１９８８、およびＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３，１９８８、任意で、ポリペプチドリンカーを含む、および任意で、多特異性、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４））、一本鎖抗体断片、ダイアボディ（別の鎖の相補的ＶＬおよびＶＨドメインと対を形成する、単一のポリペプチド鎖上のＶＨおよびＶＬドメイン）（欧州特許第ＥＰ４０４，０９７号、国際公開第ＷＯ９３／１１１６１号、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３））、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ（ペプチドリンカー（ヒンジなし）を介して、またはＩｇＧヒンジを介してＣＨ３に融合されるｓｃＦｖ）（Ｏｌａｆｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ．２００４ Ａｐｒ；１７（４）：３１５－２３）、線状抗体（タンデムＦｄ断片（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５））、キレート組換え抗体（ｃｒＡｂ、同一抗原上の２つの隣接エピトープに結合し得る）（Ｎｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２４６：３６７－７３，１９９５）、バイボディ（二重特異性Ｆａｂ－ｓｃＦｖ）またはトリボディ（三重特異性Ｆａｂ－（ｓｃＦｖ）（２））（Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：７０５０－５７，２０００、Ｗｉｌｌｅｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ａｎａｌｙｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．７８６：１６１－７６，２００３）、イントラボディ（Ｂｉｏｃｃａ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．９：１０１-１０８，１９９０、Ｃｏｌｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１０１：１７６１６－２１，２００４）（細胞内に抗体を保持するまたは誘導する細胞シグナル配列も含み得る（Ｍｈａｓｈｉｌｋａｒ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｊ １４：１５４２－５１，１９９５、Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１７：１７３３－５，２００３））、トランスボディ（ｓｃＦｖに融合するタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）を含有する細胞透過性抗体）（Ｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．６４：１１０５－８，２００５）、ナノボディ（約１５ｋＤａの重鎖可変ドメイン）（Ｃｏｒｔｅｚ－Ｒｅｔａｍｏｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４：２８５３－５７，２００４）、小モジュール免疫薬剤（ＳＭＩＰ）（国際公開第ＷＯ０３／０４１６００号、米国特許公開第２００３０１３３９３９号、および米国特許公開第２００３０１１８５９２号）、抗原結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体（ここで、ＶＨは、ヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３ドメインを含有する定常領域と再結合する）（Ｄｅｓｍｙｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２６２８５－９０，２００１、Ｅｗｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４１：３６２８－３６，２００２、米国特許公開第２００５０１３６０４９号および第２００５００３７４２１号）、ＶＨＨ含有抗体、重鎖抗体（ＨＣＡｂ、構造Ｈ２Ｌ２を有する２つの重鎖のホモ二量体）、またその変異体もしくは誘導体、ならびに抗体が所望の生物学的活性を保持する限り、ＣＤＲ配列等のポリペプチドに結合する特異性抗原を与えるのに十分である、免疫グロブリンの少なくとも一部分を含有するポリペプチドが挙げられる。
【0052】
抗体に関連して使用される「変異体」という用語は、変異体が所望の結合親和性または生物学的活性を保持するという条件で、可変領域および可変領域に相当する部分における少なくとも１つのアミノ酸置換、欠失、または挿入を含有する抗体のポリペプチド配列を指す。さらに、本明細書に記載する抗体は、半減期またはクリアランス、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を含む、抗体のエフェクタ機能を修飾するために、定常領域中にアミノ酸修飾を有し得る。そのような修飾は、例えば、癌を治療する際に、薬物動態を強化するか、または抗体の有効性を強化することができる。Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６（９）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたく、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＩｇＧ１の場合、定常領域、特に、ヒンジまたはＣＨ２領域に対する修飾は、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を含む、エフェクタ機能を増加または減少させ得る。他の実施形態では、ＩｇＧ２定常領域を修飾して、抗体－抗原凝集体形成を減少させる。ＩｇＧ４の場合、定常領域、特に、ヒンジ領域に対する修飾は、半抗体の形成を減少させ得る。
【0053】
本明細書に記載する抗体またはポリペプチドに関連して使用される「修飾」という用語は、１つ以上のアミノ酸変化（置換、挿入、または欠失を含む）、ヘプシジン結合活性を妨げない化学修飾、治療用または診断用薬剤に共役することによる共有結合修飾、標識化（例えば、放射性核種または種々の酵素による）、ペグ化等の共有結合ポリマーの結合（ポリエチレングリコールによる誘導体化）、および非天然アミノ酸の化学合成による挿入または置換を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の修飾ポリペプチド（抗体を含む）は、本発明の非修飾分子の結合特性を保持するであろう。
【0054】
本発明の抗体またはポリペプチドに関連して使用される「誘導体」という用語は、治療用または診断用薬剤に共役することによる共有結合修飾、標識化（例えば、放射性核種または種々の酵素による）、ペグ化等の共有結合ポリマーの結合（ポリエチレングリコールによる誘導体化）、および非天然アミノ酸の化学合成による挿入または置換によって共有結合的に修飾される抗体またはポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、本発明の誘導体は、本発明の非誘導体化分子の結合特性を保持するであろう。
【0055】
二重特異性または他の多重特異性抗体を作製するための方法は、当該技術分野で既知であり、化学的架橋結合、ロイシンジッパーの使用（Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７－１５５３，１９９２）、ダイアボディ技術（Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－４８，１９９３）、ｓｃＦｖ二量体（Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８，１９９４）、線状抗体（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７－６２，１９９５）、およびキレート組換え抗体（Ｎｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２４６：３６７－７３，１９９５）が挙げられる。
【0056】
タンパク質および非タンパク質薬剤は、当該技術分野で既知である方法によって、抗体に共役されてもよい。共役方法としては、直接結合、共有結合リンカーを介した結合、および特異的結合対メンバー（例えば、アビジン－ビオチン）が挙げられる。そのような方法としては、例えば、ドキソルビシンの共役に関して、Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０，６６００－６６０７（１９９０）によって記載されるもの、ならびに白金化合物の共役に関して、Ａｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３０３，７９－９０（１９９１）およびＫｉｓｅｌｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（ＵＳＳＲ）２５，５０８－５１４（１９９１）によって記載されるものが挙げられる。
【0057】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する抗体および抗体断片は、例えば、天然の抗体、またはＦａｂもしくはｓｃＦｖファージディスプレイライブラリから得られる。「ヒト化抗体」というフレーズは、非ヒト抗体、典型的には、齧歯類モノクローナル抗体に由来する抗体を指し、それは、配列をよりヒトに近い状態にする修飾を含む。あるいは、ヒト化抗体は、キメラ抗体に由来し得る。
【0058】
抗体断片は、ＶＨドメインから成るドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６，１９８９）を含み、「線状抗体」は、一対の抗原結合領域を形成する、一対のタンデムＦｄ断片（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む。線状抗体は、二重特異性または単一特異性であり得る（Ｚｅｐａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． ８：１０５７－６２（１９９５））。ペプチドリンカー（ヒンジなし）を介して、またはＩｇＧヒンジを介して、ＣＨ３に融合されるｓｃＦｖから成る「ミニボディ」は、Ｏｌａｆｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ．２００４ Ａｐｒ；１７（４）：３１５－２３に記載されている。「マキシボディ」は、免疫グロブリンのＦｃ領域に共有結合している二価のｓｃＦｖを指し、例えば、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，１７：９５－１０６（２００４）およびＰｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２５１：１２３－１３５（２００１）を参照されたい。重鎖抗体、例えば、ＶＨＨドメイン、またはＨ２Ｌ２（「重鎖抗体」もしくは「ＨＣＡｂｓ」と称される）、またはラクダ化ＶＨＨ（例えば、Ｒｅｉｃｈｍａｎ，ｅｔａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９９，２３１：２５－３８、Ｄｅｓｍｙｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２６２８５－９０，２００１、Ｅｗｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４１：３６２８－３６，２００２を参照されたい）、ナノボディ（Ｃｏｒｔｅｚ－Ｒｅｔａｍｏｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４：２８５３－５７，２００４）。イントラボディは、細胞内発現を示し、細胞内タンパク質機能を操作することができる、一本鎖抗体である（Ｂｉｏｃｃａ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．９：１０１-１０８，１９９０、Ｃｏｌｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０１：１７６１６－２１，２００４、Ｍｈａｓｈｉｌｋａｒ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｊ １４：１５４２－５１，１９９５、Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（ＦＡＳＥＢ Ｊ．１７：１７３３－５．２００３））。トランスボディは、タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）が一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）抗体と融合している、細胞透過性抗体である（Ｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，（Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．６４：１１０５－８，２００５））。ＳＭＩＰ、または標的タンパク質に特異的な結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、抗体エフェクタ機能を実行するために必要な免疫グロブリンドメインに融合する抗原結合ドメインを含む、一本鎖ポリペプチドである。例えば、国際公開第ＷＯ０３／０４１６００号、米国特許公開第２００３０１３３９３９号、および米国特許公開第２００３０１１８５９２号を参照されたい。
【0059】
ＩＩ．カルシウムおよび酢酸塩または緩衝液
比較的低濃度の酢酸カルシウムを、選択された抗体の製剤に添加することによって、製剤の粘度を低減することがわかっている。ここで使用される「粘度」という用語は、「絶対粘度」を指す。時に動的または単純粘度と呼ばれる絶対粘度は、運動学的粘度および流体密度の積である：絶対粘度＝運動学的粘度×密度。運動学的粘度の次元は、Ｌ２／Ｔであり、Ｌは長さであり、Ｔは時間である。一般的に、運動学的粘度は、センチストーク（ｃＳｔ）で表される。運動学的粘度のＳＩ単位は、ｍｍ２／ｓであり、それは、１ｃＳｔである。絶対粘度は、センチポアズ（ｃＰ）の単位で表される。絶対粘度のＳＩ単位は、ミリパスカル－秒（ｍＰａ－ｓ）であり、１ｃＰ＝１ｍＰａ-ｓである。
比較的低濃度の酢酸カルシウムを、選択された抗体の製剤に添加することによって、製剤の粘度を低減することがわかっている。ここで使用される「粘度」という用語は、「絶対粘度」を指す。時に動的または単純粘度と呼ばれる絶対粘度は、運動学的粘度および流体密度の積である：絶対粘度＝運動学的粘度×密度。運動学的粘度の次元は、Ｌ２／Ｔであり、Ｌは長さであり、Ｔは時間である。一般的に、運動学的粘度は、センチストーク（ｃＳｔ）で表される。運動学的粘度のＳＩ単位は、ｍｍ２／ｓであり、それは、１ｃＳｔである。絶対粘度は、センチポアズ（ｃＰ）の単位で表される。絶対粘度のＳＩ単位は、ミリパスカル－秒（ｍＰａ－ｓ）であり、１ｃＰ＝１ｍＰａ-ｓである。
【0060】
そのような粘度測定は、抗体製剤への粘度低下剤の添加後、時間単位（例えば、１～２３時間）、日単位（例えば、１～１０日間）、週単位（例えば、１～５週間）、または月単位（例えば、１～１２ヶ月間）、または年単位（例えば、１～２年間、１～３年間）で行われてもよい。粘度測定は、保存または投与温度、例えば、２～８℃または２５℃（室温）で行われてもよい。いくつかの実施形態では、保存および／または投与温度での液体または再構成液体製剤の絶対粘度は、１５ｃＰ以下、または１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、もしくは４ｃＰ以下である。
【0061】
いくつかの実施形態では、タンパク質製剤の粘度は、カルシウム塩、および／または酢酸塩（および／または緩衝液）の添加の前および後に測定される。粘度を測定する方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、毛細管粘度計またはコーンプレートレオメータの使用が挙げられる。同一の方法が試験および対照製剤を比較するために使用されるという条件で、いかなる方法が使用されてもよい。
【0062】
抗体製剤の粘度は、製剤へのカルシウム塩、および／または酢酸塩（および／または緩衝液）の添加によって低減され得る。抗体製剤の粘度は、カルシウム塩、および／または酢酸塩（および／または緩衝液）を含まない、比較抗体製剤の粘度と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、および約９０％、低減され得る。
【0063】
例示的なカルシウム塩としては、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、および塩化カルシウムが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は、少なくとも０．５ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、または１０ｍＭの濃度である。ある特定の実施形態では、カルシウム塩の濃度は、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、または２５ｍＭ以下である。約０．５ｍＭ～約１０ｍＭ、約５ｍＭ～約１０ｍＭ、または約５ｍＭ～約１５ｍＭが挙げられるがこれらに限定されない、上記の端点の組み合わせを特徴付けるいかなる範囲も考慮される。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は、酢酸塩および／または緩衝液を含まない抗体の同一製剤と比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、またはそれ以上、抗体製剤の粘度を低減するか、あるいは１０ｃＰ以下、または９、８、７、６、もしくは５ｃＰ以下の粘度を達成する、濃度で存在する。ある特定の実施形態では、カルシウム塩は、低濃度で添加され、タンパク質製剤に悪影響を及ぼさないようにする。例えば、２０ｍＭまたはそれ以上の塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム濃度で、タンパク質は、低い保存温度（２～８℃）でゲルを形成する可能性がある。したがって、粘度が低減された粘度製剤の目的とする保存温度で低減されるカルシウム塩の濃度が、概して選択される。
【0064】
本明細書に記載する範囲の全てにおいて、記載する陽イオン、陰イオン、または塩の濃度は、投与されることになっている液体または再構成液体製剤中の最終濃度である。本明細書に記載する範囲のいずれにおいても、範囲の端点は、その範囲内に含まれる。しかしながら、その表現は、低いおよび／または高い端点が除外される同一の範囲も考慮する。
【0065】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する製剤は、カルシウム塩に加えて、少なくとも５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、または１５ｍＭの濃度の酢酸緩衝液もさらに含む。いくつかの実施形態では、濃度は、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭ以下である。約５ｍＭ～約１５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１０ｍＭが挙げられるがこれらに限定されない、上記の端点の組み合わせを特徴付けるいかなる範囲も考慮される。緩衝液は、好ましくは、ｐＨを約５～６、または５～５．５、または４．５～５．５に維持する濃度で添加される。製剤中のカルシウム塩が酢酸カルシウムである時、いくつかの実施形態では、酢酸塩の全濃度は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約２０ｍＭ～約４０ｍＭである。
【0066】
いくつかの態様では、本製剤は、少なくとも約１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、酢酸塩の全濃度を有する。いくつかの実施形態では、酢酸塩の濃度は、約３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、または９０ｍＭ以下である。約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約３０ｍＭ～約７５ｍＭが挙げられるがこれらに限定されない、上記の端点の組み合わせを特徴付けるいかなる範囲も考慮される。いくつかの実施形態では、酢酸塩または緩衝液は、酢酸カルシウムおよび／または酢酸ナトリウムを含む。あるいは、いくつかの実施形態では、酢酸塩および／または緩衝液は、酢酸塩および／または緩衝液を含まない抗体の同一製剤と比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、またはそれ以上、抗体製剤の粘度を低減するか、あるいは１０ｃＰ以下、または９、８、７、６、もしくは５ｃＰ以下の粘度を達成する、濃度で存在する。限定されない実施例として、１０ｍＭの酢酸カルシウムを含有する溶液は、カルシウム陽イオンの二価性質のため、２０ｍＭの酢酸塩陰イオンおよび１０ｍＭのカルシウム陽イオンを有し、一方で、１０ｍＭの酢酸ナトリウムを含有する溶液は、１０ｍＭのナトリウム陽イオンおよび１０ｍＭの酢酸塩陰イオンを有する。
【0067】
いくつかの実施形態では、溶液中のイオン（陽イオンおよび陰イオン）の全濃度は、少なくとも１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、または８５ｍＭである。いくつかの実施形態では、イオンの全濃度は、約３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、１１０ｍＭ、１２０ｍＭ、１３０ｍＭ、１４０ｍＭ、１５０ｍＭ、１６０ｍＭ、１７０ｍＭ、１８０ｍＭ、１９０ｍＭ、または２００ｍＭ以下である。約３０ｍＭ～約６０ｍＭ、または約３０ｍＭ～約７０ｍＭ、または約３０ｍＭ～約８０ｍＭ、または約４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、または約５０ｍＭ～約１５０ｍＭが挙げられるがこれらに限定されない、上記の端点の組み合わせを特徴付けるいかなる範囲も考慮される。限定されない実施例として、１０ｍＭの酢酸カルシウムの溶液は、３０ｍＭの全濃度のイオン（１０ｍＭの陽イオンおよび２０ｍＭの陰イオン）を有する。
【0068】
本明細書に記載する製剤のうちのいずれにおいても、いくつかの実施形態では、全オスモル濃度は、５００ｍＯｓｍ／Ｌ、４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、４００ｍＯｓｍ／Ｌ、または３５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下であり、好ましくは、等張に近く、例えば、２５０－３５０ｍＯｓｍ／Ｌである。
【0069】
さらに、当該技術分野で既知の、または本明細書に記載する、他の賦形剤を製剤に含むことができる。
【0070】
ＩＩＩ．製剤中の賦形剤
タンパク質製剤は、概して、非経口的に投与される。非経口的に投与される場合、それらは、滅菌されていなければならない。滅菌希釈剤は、薬学的に許容され（ヒトへの投与に対して安全かつ非毒性）、凍結乾燥後の製剤再構成等、液体製剤の調製に有用である、液体を含む。例示的な希釈剤としては、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンガー溶液、またはデキストロース溶液が挙げられる。希釈剤は、塩の水溶液および／または緩衝液を含むことができる。
タンパク質製剤は、概して、非経口的に投与される。非経口的に投与される場合、それらは、滅菌されていなければならない。滅菌希釈剤は、薬学的に許容され（ヒトへの投与に対して安全かつ非毒性）、凍結乾燥後の製剤再構成等、液体製剤の調製に有用である、液体を含む。例示的な希釈剤としては、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンガー溶液、またはデキストロース溶液が挙げられる。希釈剤は、塩の水溶液および／または緩衝液を含むことができる。
【0071】
賦形剤は、それらが薬物製品の安定性、送達、および製造性を与えるか、または強化するため、本製剤中に含まれる、添加剤である。それらが含まれる理由にかかわらず、賦形剤は、薬物製品の不可欠な要素であり、したがって、安全であり、患者の耐容性が良好である必要がある。タンパク質薬物に対して、賦形剤が薬物の有効性および免疫原性の両方に影響をもたらす可能性があるため、賦形剤の選択は、特に重要である。したがって、タンパク質製剤は、好適な安定性、安全性、および市場性を提供する、賦形剤の適切な選択を伴って開発される必要がある。
【0072】
本明細書に記載する賦形剤は、それらの化学型、あるいは製剤中のそれらの機能的役割によって整理される。各賦形剤の種類を考察するとき、安定化方法の簡単な説明が提供される。本明細書に提供する教示および指導を与えられた場合、当業者は、望ましくないレベルに粘度を増加させることなく、賦形剤の量および範囲を容易に変更することができるであろう。賦形剤は、最終溶液の所望のオスモル濃度（すなわち、等張、低張もしくは高張）、ｐＨ、所望の安定性、凝集もしくは分解もしくは沈殿への耐性、凍結、凍結乾燥、もしくは高温の条件下での保護、または他の特性を達成するように選択されてもよい。種々の種類の賦形剤が当該技術分野で既知である。例示的な賦形剤としては、塩、アミノ酸、他の等張化剤、界面活性剤、安定剤、充填剤、抗凍結剤、リオプロテクタント、抗酸化剤、金属イオン、キレート剤、および／または防腐剤が挙げられる。
【0073】
さらに、特定の賦形剤が、製剤中で、例えば、パーセント（％）ｗ／ｖによって報告される場合、当業者は、その賦形剤の同等のモル濃度もまた考慮されることを認識するであろう。
【0074】
Ａ．緩衝液
最適な安定性のｐＨ範囲は、予備処方研究中の早期に特定される必要がある。加速安定性試験および熱量測定スクリーニング等のいくつかの方法が、この試みに有用であることが証明されている（Ｒｅｍｍｅｌｅ Ｒ．Ｌ．Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（１６）：５２４１－７（１９９９））。いったん製剤が仕上げられると、薬物製品は、その保存可能期間全体を通して、所定の仕様内で製造および維持されなければならない。したがって、ほとんどの場合、緩衝剤が製剤中のｐＨを調整するために採用される。
最適な安定性のｐＨ範囲は、予備処方研究中の早期に特定される必要がある。加速安定性試験および熱量測定スクリーニング等のいくつかの方法が、この試みに有用であることが証明されている（Ｒｅｍｍｅｌｅ Ｒ．Ｌ．Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（１６）：５２４１－７（１９９９））。いったん製剤が仕上げられると、薬物製品は、その保存可能期間全体を通して、所定の仕様内で製造および維持されなければならない。したがって、ほとんどの場合、緩衝剤が製剤中のｐＨを調整するために採用される。
【0075】
タンパク質製剤中の緩衝液として、有機酸、リン酸塩、およびトリスが通常採用されてきた（表１）。緩衝種の緩衝能は、ｐＫａに等しいｐＨで最大であり、ｐＨがこの値から増加または減少するにつれて減少する。緩衝能の９０％は、そのｐＫａの１ｐＨ単位内に存在する。緩衝能はまた、緩衝液濃度の増加と比例的に増加する。
【0076】
緩衝液を選択する時に、いくつかの要因が考慮される必要がある。何よりもまず、緩衝種およびその濃度は、そのｐＫａおよび所望の製剤ｐＨに基づき定義される必要がある。緩衝液がタンパク質薬物、他の製剤賦形剤と適合し、いかなる分解反応も触媒しないことを確実にすることも、同様に重要である。近年、クエン酸塩およびコハク酸塩等のポリアニオン系カルボン酸塩緩衝液が、タンパク質の側鎖残基と共有結合付加体を形成することが示されている。考慮されるべき第３の重要な特徴は、緩衝液が誘発し得る刺痛および刺激の感覚である。例えば、クエン酸塩は、注射時に刺痛を引き起こすことが知られている（Ｌａｕｒｓｅｎ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．，９８（２）：２１８－２１（２００６））。製剤が投与時に血液中に急速に希釈される、静脈内経路によって投与される場合よりも、薬液が比較的長い期間にわたって部位に留まる、皮下および筋肉内経路を介して投与される薬物に対して、刺痛および刺激の可能性はより大きい。直接静脈注射によって投与される製剤に対して、緩衝液（およびいかなる他の製剤成分）の総量は、監視される必要がある。例えば、リン酸カリウム緩衝液の形態で投与されるカリウムイオンが、患者における心臓血管系作用を誘発する可能性があることが報告されている（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＪＣ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．，７３（２）：２８３－９０（２００６））。
表１：一般的に使用される緩衝剤およびそれらのｐＫａ値
表１：一般的に使用される緩衝剤およびそれらのｐＫａ値
【表1】
【0077】
本製剤中に存在する緩衝系は、生理学的に適合するように、かつ所望のｐＨを維持するように選択される。
【0078】
ｐＨ緩衝化合物は、所与のレベルで製剤のｐＨを維持するために好適な任意の量で存在してもよい。ｐＨ緩衝剤、例えば、酢酸塩は、０．１ｍＭ～１０００ｍＭ（１Ｍ）の濃度で存在してもよい。一実施形態では、ｐＨ緩衝剤は、少なくとも０．１、０．５、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．５、１．７、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００、７００、または９００ｍＭである。別の実施形態では、ｐＨ緩衝剤の濃度は、１、１．２、１．５、１．７、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０ｍＭ～１００ｍＭである。さらに別の実施形態では、ｐＨ緩衝剤の濃度は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、または４０ｍＭ～５０ｍＭである。さらに別の実施形態では、ｐＨ緩衝剤の濃度は、１０ｍＭである。
【0079】
本明細書に示される、製剤を緩衝するために使用される他の例示的なｐＨ緩衝剤としては、グリシン、グルタミン酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、酢酸塩、およびアスパラギン酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。ヒスチジンおよびグルタミン酸等のアミノ酸もまた、緩衝剤として使用することができる。
【0080】
Ｂ．安定剤および充填剤
安定剤は、抗凍結剤、リオプロテクタント、およびガラス形成剤としての機能を果たすことができる化合物群を含む。抗凍結剤は、低温での凍結中または凍結状態において、タンパク質を安定化させるように作用する。リオプロテクタントは、凍結乾燥の脱水段階中にタンパク質の天然様配座特性を保つことによって、タンパク質を凍結乾燥固形投薬形態で安定化させる。ガラス状態特性は、温度の関数としてのそれらの緩和特性に応じて、「頑丈」または「脆弱」に分類されてきた。抗凍結剤、リオプロテクタント、およびガラス形成剤が、安定性を与えるために、タンパク質と同じ相のままであることが重要である。糖、ポリマー、およびポリオールは、このカテゴリーに入り、時に全ての３つの役割を果たすことができる。
安定剤は、抗凍結剤、リオプロテクタント、およびガラス形成剤としての機能を果たすことができる化合物群を含む。抗凍結剤は、低温での凍結中または凍結状態において、タンパク質を安定化させるように作用する。リオプロテクタントは、凍結乾燥の脱水段階中にタンパク質の天然様配座特性を保つことによって、タンパク質を凍結乾燥固形投薬形態で安定化させる。ガラス状態特性は、温度の関数としてのそれらの緩和特性に応じて、「頑丈」または「脆弱」に分類されてきた。抗凍結剤、リオプロテクタント、およびガラス形成剤が、安定性を与えるために、タンパク質と同じ相のままであることが重要である。糖、ポリマー、およびポリオールは、このカテゴリーに入り、時に全ての３つの役割を果たすことができる。
【0081】
ポリオールは、糖（例えば、マンニトール、スクロース、ソルビトール）、ならびに他の多価アルコール（例えば、グリセロールおよびプロピレングリコール）を含む、賦形剤群を包含する。ポリマーのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、このカテゴリーに含まれる。ポリオールは、液体および凍結乾燥非経口タンパク質製剤の両方において、安定化賦形剤および／または等張性剤として一般的に使用される。ポリオールは、物理的および化学的分解経路の両方からタンパク質を保護することができる。
【0082】
例示的なＣ３－Ｃ６ポリオールとしては、プロピレングリコール、グリセリン（グリセロール）、トレオース、トレイトール、エリトロース、エリトリトール、リボース、アラビノース、アラビトール、リキソース、マルチトール、ソルビトール、ソルボース、グルコース、マンノース、マンニトール、レブロース、デキストロース、マルトース、トレハロース、フルクトース、キシリトール、イノシトール、ガラクトース、キシロース、フルクトース、スクロース、１，２，６－ヘキサントリオール等が挙げられる。高次糖としては、デキストラン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールが挙げられる。フルクトース、マルトース、またはガラクトース等の還元糖は、非還元糖よりも容易に酸化する。糖アルコールのさらなる例は、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、またはイソマルツロースである。さらなる例示的なリオプロテクタントとしては、グリセリンおよびゼラチンが挙げられ、糖としては、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、およびスタキオースが挙げられる。還元糖の例としては、グルコース、マルトース、ラクトース、マルツロース、イソマルツロース、およびラクツロースが挙げられる。非還元糖の例としては、糖アルコールおよび他の直鎖多価アルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元グリコシドが挙げられる。モノグリコシドとしては、ラクトース、マルトース、ラクツロース、およびマルツロース等の二糖類の還元によって得られる化合物が挙げられる。
【0083】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する製剤はまた、製剤に添加される安定剤（または安定剤の組み合わせ）を含む。「安定剤」という用語は、水性および固体状態での化学的分解 （例えば、自己消化、脱アミド化、酸化等）と同様に、凝集または他の物理的分解を防止することができる賦形剤を意味する。医薬組成物中で従来採用される安定剤としては、スクロース；トレハロース；マンノース；マルトース；ラクトース；グルコース；ラフィノース；セロビオース；ゲンチオビオース；イソマルトース；アラビノース；グルコサミン；フルクトース；マンニトール；ソルビトール；グリシン；アルギニンＨＣＬ；デキストラン、でんぷん、ヒドロキシエチルでんぷん、シクロデキストリン、Ｎ－メチルピロリデン、セルロース、およびヒアルロン酸等を含む、ポリヒドロキシ化合物；塩化ナトリウム（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ ７４：２２５，（１９９１））が挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、安定剤は、約０％～約４０％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。別の実施形態では、安定剤は、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、または４０％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。別の実施形態では、安定剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９％～約１０％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。さらに別の実施形態では、安定剤は、約２％～約６％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。さらに別の実施形態では、安定剤は、約４％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。さらに別の実施形態では、安定剤は、約６％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。
【0084】
必要に応じて、本製剤はまた、凍結乾燥「ケーキ」を形成するのに好適な、適量の充填剤およびオスモル濃度調整剤も含む。充填剤は、結晶性（例えば、マンニトール、グリシン）または非晶質（例えば、スクロース、デキストラン等のポリマー、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース）のいずれかであってもよい。他の例示的な充填剤としては、ラクトース、ソルビトール、トレハロース、またはキシリトールが挙げられる。さらなる実施形態では、充填剤は、約０％～約１０％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。別の実施形態では、充填剤は、少なくとも０．２、０．５、０．７、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、または９．５％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。さらなる実施形態では、充填剤は、機械的および医薬的に好適なケーキを生成するように、約１、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５％～５．０％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。
【0085】
Ｃ．界面活性剤
タンパク質分子は、空気－液体、バイアル－液体、および液体－液体（シリコーン油）の界面において、それらに吸着および変性を起こしやすくさせる表面と相互作用する傾向が強い。この分解経路は、タンパク質濃度に反比例して決まり、表面への吸着を介して、溶性および不溶性タンパク質凝集体の形成または溶液からのタンパク質の損失のいずれかをもたらすことが認められている。容器表面の吸着に加えて、製品の配送および取扱中に起こり得るように、物理的撹拌によって表面誘起分解が悪化する。
タンパク質分子は、空気－液体、バイアル－液体、および液体－液体（シリコーン油）の界面において、それらに吸着および変性を起こしやすくさせる表面と相互作用する傾向が強い。この分解経路は、タンパク質濃度に反比例して決まり、表面への吸着を介して、溶性および不溶性タンパク質凝集体の形成または溶液からのタンパク質の損失のいずれかをもたらすことが認められている。容器表面の吸着に加えて、製品の配送および取扱中に起こり得るように、物理的撹拌によって表面誘起分解が悪化する。
【0086】
界面活性剤は、表面誘起分解を防止するために、タンパク質製剤中に一般的に使用される。界面活性剤は、界面位置に対してタンパク質との競合に勝つ能力を有する、両親媒性分子である。界面活性剤分子の疎水性部分は、界面位置（例えば、空気／液体）を占め、一方で、分子の親水性部分は、バルク溶媒に配向した状態のままである。十分な濃度（典型的には、だいたい洗剤の臨界ミセル濃度）で、界面活性剤分子の表面層は、界面における吸着からタンパク質分子を防ぐ働きをする。それによって、表面誘起分解は最小限に抑えられる。もっとも一般的に使用される界面活性剤は、ソルビタンポリエトキシレートの脂肪酸エステル、すなわち、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０ （例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））である。２つは、それぞれ、Ｃ－１２およびＣ－１８と、分子に疎水性を与える脂肪族鎖の長さのみが異なる。したがって、ポリソルベート８０は、ポリソルベート２０よりも表面活性であり、より低い臨界ミセル濃度を有する。界面活性剤ポロキサマー１８８もまた、Ｇｏｎａｌ－Ｆ（登録商標）、Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、およびＯｖｉｄｒｅｌ（登録商標）等のいくつかの市販されている液体製品中で使用されてきた。
【0087】
洗剤はまた、タンパク質の熱力学的立体配座安定性に影響を及ぼす可能性がある。ここでまた、所与の賦形剤の効果は、タンパク質特異的である。例えば、ポリソルベートは、いくつかのタンパク質の安定性を低減し、他の安定性を増加させることが示されてきた。洗剤のタンパク質不安定化は、部分的または全体的に変性したタンパク質の状態との特異的結合に関与し得る洗剤分子の疎水性尾部の観点から、理論的に説明され得る。これらの種類の相互作用は、立体配座平衡のより膨張したタンパク質の状態への移行を引き起こし得る（すなわち、結合するポリソルベートを補完してタンパク質分子の疎水性部分の露出を増加させる）。あるいは、タンパク質の天然状態がいくつかの疎水性表面を示す場合、天然状態に結合する洗剤は、その立体配座を安定化させ得る。
【0088】
ポリソルベートの別の特徴は、それらが本質的に酸化分解を起こしやすい点である。しばしば、原材料として、それらは、タンパク質残基側鎖、特に、メチオニンの酸化を引き起こすのに十分な量の過酸化物を含有する。安定剤の添加から生じる酸化損傷の可能性は、最低有効濃度の賦形剤が製剤中に使用されるべきであるという点を強調する。界面活性剤に関して、所与のタンパク質に対する有効濃度は、安定化機構によって決まる。界面活性剤の安定化機構が表面変性の防止に関連する場合、有効濃度がだいたい洗剤の臨界ミセル濃度になることが想定されている。反対に、安定化機構が特異的なタンパク質－洗剤相互作用と関連する場合、有効な界面活性剤濃度は、タンパク質濃度および相互作用の化学量論に関連する（Ｒａｎｄｏｌｐｈ Ｔ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１３：１５９－７５（２００２））。
【0089】
また、凍結および乾燥中の表面関連凝集現象を防止するために、適量の界面活性剤が添加されてもよい（Ｃｈａｎｇ，Ｂ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８５：１３２５，（１９９６））。例示的な界面活性剤としては、天然のアミノ酸に由来する界面活性剤を含む、陰イオン、陽イオン、非イオン、双性イオン、および両性界面活性剤が挙げられる。陰イオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびスルホン酸ジオクチルナトリウム、ケノデオキシコール酸、Ｎ－ラウロイルサルコシンナトリウム塩、ドデシル硫酸リチウム、１－オクタンスルホン酸ナトリウム塩、コール酸ナトリウム水和物、デオキシコール酸ナトリウム、およびグリコデオキシコール酸ナトリウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。陽イオン界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム一水和物、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが挙げられるがこれらに限定されない。双性イオン界面活性剤としては、ＣＨＡＰＳ、ＣＨＡＰＳＯ、ＳＢ３－１０、およびＳＢ３－１２が挙げられるがこれらに限定されない。非イオン界面活性剤としては、ジギトニン、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１１４、ＴＷＥＥＮ－２０、およびＴＷＥＥＮ－８０が挙げられるがこれらに限定されない。別の実施形態では、界面活性剤としては、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、４０、５０、および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５、および８０、大豆レシチンおよび他のリン脂質（ＤＯＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ、およびＤＯＰＧ等）、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【0090】
本明細書に記載する製剤はさらに、個々に、あるいは異なる割合の混合物として、これらの界面活性剤を含んでもよい。一実施形態では、界面活性剤は、約０％～約５％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。別の実施形態では、界面活性剤は、少なくとも０．００１、０．００２、０．００５、０．００７、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、または４．５％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。別の実施形態では、界面活性剤は、約０．００１％～約０．５％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。さらに別の実施形態では、界面活性剤は、約０．００４、０．００５、０．００７、０．０１、０．０５、または０．１％ｗ／ｖ～約０．２％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。さらに別の実施形態では、界面活性剤は、約０．０１％～約０．１％ｗ／ｖの濃度で取り込まれる。
【0091】
いくつかの実施形態では、粘度低下は、比較的ほとんどない、または全くない界面活性剤、例えば、０．１％以下の全界面活性剤、または０．０５％以下、または０．０１％以下で達成される。
【0092】
Ｄ．アミノ酸
アミノ酸は、緩衝液、充填剤、安定剤、および抗酸化剤として、タンパク質製剤において多目的に利用されてきた。ヒスチジンおよびグルタミン酸は、タンパク質製剤を、それぞれ５．５～６．５および４．０～５．５のｐＨ範囲で緩衝するために採用される。ヒスチジンのイミダゾール基は、ｐＫａ＝６．０を有し、グルタミン酸側鎖のカルボキシル基は、４．３のｐＫａを有し、それらを、それらの個々のｐＨ範囲における緩衝に好適なものにする。グルタミン酸は、いくつかの製剤中に見られる（例えば、Ｓｔｅｍｇｅｎ（登録商標））。ヒスチジンは、市販されているタンパク質製剤中に一般的にみられる（例えば、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｅ（登録商標））。それは、注射時に刺痛を起こすことが既知の緩衝液である、クエン酸塩の良い代替品を提供する。興味深いことに、ヒスチジンはまた、液体および凍結乾燥の提示の両方において、高濃度で使用される場合、安定効果を有することも報告されている（Ｃｈｅｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．，２０（１２）：１９５２－６０（２００３））。ヒスチジン（最大で６０ｍＭ）はまた、この抗体の高濃度製剤の粘度を低減することが認められた。しかしながら、同一試験において、著者らは、ステンレス鋼容器中の抗体の凍結融解試験中、ヒスチジン含有製剤における凝集および変色の増加を認めた。著者らは、これが、鋼製容器の腐食から溶出された鉄イオンの効果によるものであると考えた。ヒスチジンに関する別の注意点は、それが、金属イオンの存在下で光酸化を受けるということである（Ｔｏｍｉｔａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８（１２）：５１４９－６０（１９６９））。製剤中の抗酸化剤としてのメチオニンの使用は、有望と思われる。それは、多数の酸化的ストレスに対して有効であることが認められている（Ｌａｍ ＸＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，８６（１１）：１２５０－５（１９９７））。
アミノ酸は、緩衝液、充填剤、安定剤、および抗酸化剤として、タンパク質製剤において多目的に利用されてきた。ヒスチジンおよびグルタミン酸は、タンパク質製剤を、それぞれ５．５～６．５および４．０～５．５のｐＨ範囲で緩衝するために採用される。ヒスチジンのイミダゾール基は、ｐＫａ＝６．０を有し、グルタミン酸側鎖のカルボキシル基は、４．３のｐＫａを有し、それらを、それらの個々のｐＨ範囲における緩衝に好適なものにする。グルタミン酸は、いくつかの製剤中に見られる（例えば、Ｓｔｅｍｇｅｎ（登録商標））。ヒスチジンは、市販されているタンパク質製剤中に一般的にみられる（例えば、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｅ（登録商標））。それは、注射時に刺痛を起こすことが既知の緩衝液である、クエン酸塩の良い代替品を提供する。興味深いことに、ヒスチジンはまた、液体および凍結乾燥の提示の両方において、高濃度で使用される場合、安定効果を有することも報告されている（Ｃｈｅｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．，２０（１２）：１９５２－６０（２００３））。ヒスチジン（最大で６０ｍＭ）はまた、この抗体の高濃度製剤の粘度を低減することが認められた。しかしながら、同一試験において、著者らは、ステンレス鋼容器中の抗体の凍結融解試験中、ヒスチジン含有製剤における凝集および変色の増加を認めた。著者らは、これが、鋼製容器の腐食から溶出された鉄イオンの効果によるものであると考えた。ヒスチジンに関する別の注意点は、それが、金属イオンの存在下で光酸化を受けるということである（Ｔｏｍｉｔａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８（１２）：５１４９－６０（１９６９））。製剤中の抗酸化剤としてのメチオニンの使用は、有望と思われる。それは、多数の酸化的ストレスに対して有効であることが認められている（Ｌａｍ ＸＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，８６（１１）：１２５０－５（１９９７））。
【0093】
アミノ酸であるグリシン、プロリン、セリン、およびアラニンは、タンパク質を安定化させる。グリシンもまた、凍結乾燥製剤（例えば、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（登録商標））中で一般的に使用される充填剤である。アルギニンは、凝集を阻害するのに有効な薬剤であることが示されており、液体および凍結乾燥製剤の両方において使用されてきた（例えば、Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）液体）。
【0094】
Ｅ．抗酸化剤
タンパク質残基の酸化は、多数の異なる原因から生じる。特定の抗酸化剤の添加以外に、酸化的なタンパク質の損傷の防止は、大気酸素、温度、光への曝露、および化学汚染等、製造工程および製品の保存全体にわたった多数の要因の慎重な管理を伴う。最も一般的に使用される医薬用抗酸化剤は、還元剤、酸素／フリーラジカルスカベンジャー、またはキレート剤である。治療用タンパク質製剤中の抗酸化剤は、水溶性でなければならず、製品の保存可能期間を通して活性な状態を保たなければならない。還元剤および酸素／フリーラジカルスカベンジャーは、溶液中の活性酸素種を除去することによって機能する。ＥＤＴＡ等のキレート剤は、フリーラジカル形成を促進する微量金属汚染物を結合することによって効果的になり得る。例えば、金属イオンによって触媒されるシステイン残基の酸化を阻害するために、酸性繊維芽細胞増殖因子の液体製剤中でＥＤＴＡが使用された。ＥＤＴＡは、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）およびＯｎｔａｋ（登録商標）等の市販の製品中に使用されてきた。
タンパク質残基の酸化は、多数の異なる原因から生じる。特定の抗酸化剤の添加以外に、酸化的なタンパク質の損傷の防止は、大気酸素、温度、光への曝露、および化学汚染等、製造工程および製品の保存全体にわたった多数の要因の慎重な管理を伴う。最も一般的に使用される医薬用抗酸化剤は、還元剤、酸素／フリーラジカルスカベンジャー、またはキレート剤である。治療用タンパク質製剤中の抗酸化剤は、水溶性でなければならず、製品の保存可能期間を通して活性な状態を保たなければならない。還元剤および酸素／フリーラジカルスカベンジャーは、溶液中の活性酸素種を除去することによって機能する。ＥＤＴＡ等のキレート剤は、フリーラジカル形成を促進する微量金属汚染物を結合することによって効果的になり得る。例えば、金属イオンによって触媒されるシステイン残基の酸化を阻害するために、酸性繊維芽細胞増殖因子の液体製剤中でＥＤＴＡが使用された。ＥＤＴＡは、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）およびＯｎｔａｋ（登録商標）等の市販の製品中に使用されてきた。
【0095】
しかしながら、抗酸化剤それ自体が、タンパク質に対して他の共有結合的または物理的な変化を誘導する可能性がある。多くのそのような事例が、文献に報告されている。還元剤（グルタチオン等）は、分子内ジスルフィド結合の破壊を引き起こす可能性があり、それは、ジスルフィドのシャフリングをもたらし得る。遷移金属イオンの存在下で、アスコルビン酸およびＥＤＴＡは、多数のタンパク質およびペプチド中でメチオニン酸化を促進することが示されている（Ａｋｅｒｓ ＭＪ，ａｎｄ Ｄｅｆｅｌｉｐｐｉｓ ＭＲ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｓ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｓｖｅｎ Ｆｒｏｋｊａｅｒ，Ｌａｒｓ Ｈｏｖｇａａｒｄ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ，ＵＫ（１９９９））、Ｆｒａｎｓｓｏｎ Ｊ．Ｒ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８６（９）：４０４６－１０５０（１９９７）、Ｙｉｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．，２１（１２）：２３７７－８３（２００４））。チオ硫酸ナトリウムは、光および温度によって誘発されたｒｈｕＭａｂ ＨＥＲ２中のメチオニン酸化のレベルを低減することが報告されている。しかしながら、本研究では、チオ硫酸－タンパク質付加体の形成も報告されている（Ｌａｍ ＸＭ，Ｙａｎｇ ＪＹ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．８６（１１）：１２５０－５（１９９７））。適切な抗酸化剤の選択は、タンパク質の特異的なストレスおよび感受性に従って行われる。
【0096】
Ｆ．金属イオン
一般に、遷移金属イオンは、タンパク質中の物理的および化学的分解反応を触媒する可能性があるため、タンパク質製剤中において望ましくない。しかしながら、特定の金属イオンが、タンパク質に対する補因子である場合には製剤中に、配位錯体を形成する場合にはタンパク質の懸濁液製剤（例えば、インスリンの亜鉛懸濁液）中に含まれる。近年、アスパラギン酸のイソアスパラギン酸への異性化を阻害するために、マグネシウムイオン（１０～１２０ｍＭ）の使用が提案されている（国際公開第ＷＯ２００４／０３９３３７号）。
一般に、遷移金属イオンは、タンパク質中の物理的および化学的分解反応を触媒する可能性があるため、タンパク質製剤中において望ましくない。しかしながら、特定の金属イオンが、タンパク質に対する補因子である場合には製剤中に、配位錯体を形成する場合にはタンパク質の懸濁液製剤（例えば、インスリンの亜鉛懸濁液）中に含まれる。近年、アスパラギン酸のイソアスパラギン酸への異性化を阻害するために、マグネシウムイオン（１０～１２０ｍＭ）の使用が提案されている（国際公開第ＷＯ２００４／０３９３３７号）。
【0097】
金属イオンがタンパク質中に安定性または増加した活性を与える２つの例は、ヒトデオキシリボヌクレアーゼ（ｒｈＤＮａｓｅ、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標））および第ＶＩＩＩ因子である。ｒｈＤＮａｓｅの場合、Ｃａ＋２イオン（最大で１００ｍＭ）は、特異的結合部位を通じて、酵素の安定性を増加させた（Ｃｈｅｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，８８（４）：４７７－８２（１９９９））。実際、ＥＧＴＡで溶液からカルシウムイオンを除去することによって、脱アミド化および凝集の増加が引き起こされた。しかしながら、この効果は、Ｃａ＋２イオンを用いた場合のみ認められた。他の二価陽イオン（Ｍｇ＋２、Ｍｎ＋２、およびＺｎ＋２）は、ｒｈＤＮａｓｅを不安定化させることが認められた。同様の効果が第ＶＩＩＩ因子において認められた。Ｃａ＋２およびＳｒ＋２イオンがタンパク質を安定化させた一方で、Ｍｇ＋２、Ｍｎ＋２およびＺｎ＋２、Ｃｕ＋２、ならびにＦｅ＋２等のイオンは、酵素を不安定化させた（Ｆａｔｏｕｒｏｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１５５，１２１-１３１（１９９７）。第ＶＩＩＩ因子を用いた別個の試験において、Ａｌ＋３イオンの存在下で、凝集速度の有意な増加が認められた（Ｄｅｒｒｉｃｋ ＴＳ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９３（１０）：２５４９－５７（２００４））。著者らは、緩衝塩等の他の賦形剤が、しばしば、Ａｌ＋３イオンで汚染されていることを指摘しており、製剤化された製品中で、適切な品質の賦形剤を使用する必要性を説明している。
【0098】
Ｇ．防腐剤
同一容器から２回以上の抽出を伴う複数回使用の非経口製剤を開発する場合、防腐剤が必要である。それらの主な機能は、微生物増殖を阻害し、薬物製品の保存可能期間または使用期間を通じて、製品の無菌性を確実にすることである。一般に使用されている防腐剤としては、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベンまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。抗菌防腐活性を有する化合物の他の例としては、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウムが挙げられる。他の種類の防腐剤としては、ブチルアルコール、フェノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコール、アテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノールが挙げられる。防腐剤は、長い使用歴を有するが、防腐剤を含むタンパク質製剤の開発は、困難なであり得る。防腐剤は、ほとんどの場合、タンパク質に対して不安定化効果（凝集）を有し、これは、複数回投与タンパク質製剤における防腐剤の使用を限定する主要な原因となっている（Ｒｏｙ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，９４（２）：３８２－９６（２００５））。
同一容器から２回以上の抽出を伴う複数回使用の非経口製剤を開発する場合、防腐剤が必要である。それらの主な機能は、微生物増殖を阻害し、薬物製品の保存可能期間または使用期間を通じて、製品の無菌性を確実にすることである。一般に使用されている防腐剤としては、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベンまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。抗菌防腐活性を有する化合物の他の例としては、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウムが挙げられる。他の種類の防腐剤としては、ブチルアルコール、フェノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコール、アテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノールが挙げられる。防腐剤は、長い使用歴を有するが、防腐剤を含むタンパク質製剤の開発は、困難なであり得る。防腐剤は、ほとんどの場合、タンパク質に対して不安定化効果（凝集）を有し、これは、複数回投与タンパク質製剤における防腐剤の使用を限定する主要な原因となっている（Ｒｏｙ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，９４（２）：３８２－９６（２００５））。
【0099】
複数回使用のペン型注射器の提示は、保存製剤を含む。例えば、保存されたｈＧＨの製剤は、現在市場で入手可能である。Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（液体、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ ＡＱ（登録商標）（液体、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（凍結乾燥－デュアルチャンバカートリッジ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）は、フェノールを含有し、一方で、Ｓｏｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、ｍ－クレゾールを伴って製剤化される。
【0100】
いくつかの態様が、保存投薬形態の製剤開発中に考慮される必要がある。薬物製品中の有効防腐剤濃度は、最適化されなければならない。これは、タンパク質安定性を低下させずに、抗菌有効性を与える濃度範囲を有する投薬形態中の所与の防腐剤を試験する必要がある。例えば、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて、インターロイキン－１受容体（Ｉ型）に対する液体製剤の開発において、３つの防腐剤を成功裏にスクリーニングした。市販の製品で一般的に使用される濃度で、安定性に対する防腐剤の影響に基づき、防腐剤を順位付けした（Ｒｅｍｍｅｌｅ ＲＬ Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．，１５（２）：２００－８（１９９８））。
【0101】
いくつかの防腐剤は、注射部位反応を引き起こす可能性があり、それは、防腐剤を選択する場合に検討する必要がある別の要因である。Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ中の防腐剤および緩衝液の評価に焦点を当てた臨床試験において、ｍ－クレゾールを含有する製剤と比較して、フェノールおよびベンジルアルコールを含有する製剤中では、疼痛知覚がより低いことが認められた（Ｋａｐｐｅｌｇａａｒｄ Ａ．Ｍ．，Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ．６２ Ｓｕｐｐｌ ３：９８－１０３（２００４））。興味深いことに、一般的に使用される防腐剤のうち、ベンジルアルコールは、麻酔作用がある（Ｍｉｎｏｇｕｅ ＳＣ，ａｎｄ Ｓｕｎ ＤＡ．，Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．，１００（３）：６８３－６（２００５））。
【0102】
ＩＶ．キット
さらなる態様として、対象への投与のためのそれらの使用を容易にする方法でパッケージ化される、本明細書に記載する１つ以上の製剤を含む、キットを本明細書に記載する。一実施形態では、そのようなキットは、密閉ボトル、管、使い捨てもしくは複数回使用バイアル、充填済みシリンジ、または充填済み注入デバイス等の容器にパッケージ化される、本明細書に記載する製剤（例えば、そこに記載される抗体のいずれかを含む組成物）を含み、任意で、その方法の実施における化合物または組成物の使用を説明するラベルが、容器に貼付されるか、またはパッケージに含まれる。一態様では、化合物または組成物は、単位投薬形態でパッケージ化される。キットはさらに、特定の投与経路に従って、組成物を投与するのに好適なデバイスを含んでもよい。好ましくは、キットは、本明細書に記載する抗体、または本明細書に記載する製剤の使用を説明するラベルを含む。
さらなる態様として、対象への投与のためのそれらの使用を容易にする方法でパッケージ化される、本明細書に記載する１つ以上の製剤を含む、キットを本明細書に記載する。一実施形態では、そのようなキットは、密閉ボトル、管、使い捨てもしくは複数回使用バイアル、充填済みシリンジ、または充填済み注入デバイス等の容器にパッケージ化される、本明細書に記載する製剤（例えば、そこに記載される抗体のいずれかを含む組成物）を含み、任意で、その方法の実施における化合物または組成物の使用を説明するラベルが、容器に貼付されるか、またはパッケージに含まれる。一態様では、化合物または組成物は、単位投薬形態でパッケージ化される。キットはさらに、特定の投与経路に従って、組成物を投与するのに好適なデバイスを含んでもよい。好ましくは、キットは、本明細書に記載する抗体、または本明細書に記載する製剤の使用を説明するラベルを含む。
【0103】
Ｖ．投与量
本明細書に記載する状態を治療するための方法に関与する投薬計画は、薬物の作用を修正する種々の要因、例えば、患者の年齢、状態、体重、性別、および食習慣、任意の感染症の重症度、投与時間、ならびに他の臨床的因子を考慮して、主治医によって決定される。種々の態様では、毎日の処方は、体重１キログラム当たり０．１～５０ｍｇの抗体の調製物の範囲である（化学修飾なしで、タンパク質のみの質量を計算する）。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．５～１０ｍｇ／ｋｇである。
本明細書に記載する状態を治療するための方法に関与する投薬計画は、薬物の作用を修正する種々の要因、例えば、患者の年齢、状態、体重、性別、および食習慣、任意の感染症の重症度、投与時間、ならびに他の臨床的因子を考慮して、主治医によって決定される。種々の態様では、毎日の処方は、体重１キログラム当たり０．１～５０ｍｇの抗体の調製物の範囲である（化学修飾なしで、タンパク質のみの質量を計算する）。いくつかの実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．５～１０ｍｇ／ｋｇである。
【0104】
本製剤は、概して、非経口的に、例えば、静脈内に、皮下に、筋肉内に、エアロゾルを介して（肺内もしくは吸入投与）、または長時間放出用のデポーを介して投与される。いくつかの実施形態では、本製剤は、初回にボーラス、続いて、持続注入によって静脈内投与され、薬物製品の治療的循環レベルを維持する。他の実施形態では、本製剤は、１回用量として投与される。当業者は、良好な医療行為および個々の患者の臨床状態によって決定されるように、有効投与量および投与計画を容易に最適化するであろう。投薬頻度は、薬剤の薬物動態パラメータおよび投与経路によって決まる。最適な薬学的製剤は、投与経路および所望の投与量に応じて、当業者によって決定される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １８０４２）ｐａｇｅｓ１４３５－１７１２を参照されたく、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。そのような製剤は、投与される薬剤の物理的状態、安定性、生体内放出速度、および生体内クリアランス速度に影響を与える可能性がある。投与経路に応じて、好適な用量は、体重、体表面積、または器官の大きさに従って計算されてもよい。上記の製剤のそれぞれを伴う、治療のための適切な投与量を決定するために必要な計算のさらなる精緻化は、特に、本明細書に開示する投与量情報およびアッセイ、ならびに上記のヒト臨床試験で認められる薬物動態データを考慮して、必要以上の実験をすることなく、当業者によって日常的に行われる。適切な投与量は、適切な用量反応データと併せて、血中濃度投与量を決定するための確立されたアッセイの使用によって確認され得る。最終投薬計画は、薬物の作用を修正する種々の要因、例えば、薬物の特異的活性、患者の損傷および反応性の重症度、患者の年齢、状態、体重、性別、および食習慣、任意の感染症の重症度、投与時間、ならびに他の臨床的因子を考慮して、主治医によって決定される。研究を実施するにつれて、種々の疾病および状態に対する適切な投与量レベルおよび治療期間に関して、さらなる情報が明らかになるであろう。
【0105】
ＶＩ．製剤の治療的使用
本明細書に記載する製剤は、異常な骨芽細胞または破骨細胞活性と関連する骨関連障害等の骨関連障害を治療または予防するのに有用である。いくつかの実施形態では、軟骨形成不全症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、ゴーシェ病、低リン酸血症性くる病、マルファン症候群、遺伝性多発性外骨腫、神経線維腫症、骨形成不全症、大理石骨病、骨斑紋症、硬化病変、偽関節、化膿性骨髄炎、歯周病、抗てんかん薬誘発性骨量減少、原発性もしくは二次性副甲状腺機能亢進症、家族性副甲状腺機能亢進症候群、無重力誘発性骨量減少、男性の骨粗鬆症、閉経後骨量減少、変形性関節炎、腎性骨ジストロフィー、骨の浸潤性疾患、口腔の骨量減少、顎骨壊死、若年性パジェット病、メロレオストーシス、代謝性骨疾患、肥満細胞症、鎌状赤血球貧血／病、臓器移植関連骨量減少、腎臓移植関連骨量減少、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、てんかん、若年性関節炎、サラセミア、ムコ多糖症、ファブリー病、ターナー症候群、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ハンセン病、ペルテス病、青年期特発性脊柱側弯症、乳児期発症多系統炎症性疾患、ウィンチェスター症候群、メンケス病、ウィルソン病、虚血性骨疾患（レッグカルペペルテス病および局所性移動性骨粗鬆症等）、貧血状態、ステロイドによって引き起こされる状態、グルココルチコイド誘発性骨量減少、ヘパリン誘発性骨量減少、骨髄障害、壊血病、栄養不良、カルシウム欠乏症、骨粗鬆症、骨減少症、アルコール依存症、慢性肝疾患、閉経後の状態、慢性炎症状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、クローン病、希発月経、無月経、妊娠、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺障害、副甲状腺障害、クッシング病、末端肥大症、性腺機能低下症、運動不足もしくは非活動、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、局所性骨粗鬆症、骨軟化症、関節置換術と関連する骨量減少、ＨＩＶと関連する骨量減少、成長ホルモンの減少と関連する骨量減少、嚢胞性線維症と関連する骨量減少、化学療法と関連する骨量減少、腫瘍誘発性骨量減少、癌と関連する骨量減少、ホルモン除去による骨量減少、多発性骨髄腫、薬物誘発性骨量減少、神経性無食欲症、疾患関連顔面骨量減少、疾患関連頭部骨量減少、疾患関連顎骨量減少、疾患関連頭蓋骨量減少、老化と関連する骨量減少、老化と関連する顔面骨量減少、老化と関連する頭部骨量減少、老化と関連する顎骨量減少、老化と関連する頭蓋骨量減少、または宇宙旅行と関連する骨量減少から成る群より選択される、骨関連障害を患う対象に製剤が投与される。
本明細書に記載する製剤は、異常な骨芽細胞または破骨細胞活性と関連する骨関連障害等の骨関連障害を治療または予防するのに有用である。いくつかの実施形態では、軟骨形成不全症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、ゴーシェ病、低リン酸血症性くる病、マルファン症候群、遺伝性多発性外骨腫、神経線維腫症、骨形成不全症、大理石骨病、骨斑紋症、硬化病変、偽関節、化膿性骨髄炎、歯周病、抗てんかん薬誘発性骨量減少、原発性もしくは二次性副甲状腺機能亢進症、家族性副甲状腺機能亢進症候群、無重力誘発性骨量減少、男性の骨粗鬆症、閉経後骨量減少、変形性関節炎、腎性骨ジストロフィー、骨の浸潤性疾患、口腔の骨量減少、顎骨壊死、若年性パジェット病、メロレオストーシス、代謝性骨疾患、肥満細胞症、鎌状赤血球貧血／病、臓器移植関連骨量減少、腎臓移植関連骨量減少、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、てんかん、若年性関節炎、サラセミア、ムコ多糖症、ファブリー病、ターナー症候群、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ハンセン病、ペルテス病、青年期特発性脊柱側弯症、乳児期発症多系統炎症性疾患、ウィンチェスター症候群、メンケス病、ウィルソン病、虚血性骨疾患（レッグカルペペルテス病および局所性移動性骨粗鬆症等）、貧血状態、ステロイドによって引き起こされる状態、グルココルチコイド誘発性骨量減少、ヘパリン誘発性骨量減少、骨髄障害、壊血病、栄養不良、カルシウム欠乏症、骨粗鬆症、骨減少症、アルコール依存症、慢性肝疾患、閉経後の状態、慢性炎症状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、クローン病、希発月経、無月経、妊娠、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺障害、副甲状腺障害、クッシング病、末端肥大症、性腺機能低下症、運動不足もしくは非活動、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、局所性骨粗鬆症、骨軟化症、関節置換術と関連する骨量減少、ＨＩＶと関連する骨量減少、成長ホルモンの減少と関連する骨量減少、嚢胞性線維症と関連する骨量減少、化学療法と関連する骨量減少、腫瘍誘発性骨量減少、癌と関連する骨量減少、ホルモン除去による骨量減少、多発性骨髄腫、薬物誘発性骨量減少、神経性無食欲症、疾患関連顔面骨量減少、疾患関連頭部骨量減少、疾患関連顎骨量減少、疾患関連頭蓋骨量減少、老化と関連する骨量減少、老化と関連する顔面骨量減少、老化と関連する頭部骨量減少、老化と関連する顎骨量減少、老化と関連する頭蓋骨量減少、または宇宙旅行と関連する骨量減少から成る群より選択される、骨関連障害を患う対象に製剤が投与される。
【0106】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する製剤は、整形外科手術、歯科手術、インプラント手術、関節置換術、骨移植術、骨美容整形、ならびに骨折治癒、癒着不能治癒、遷延治癒、および顔面再建術等の骨修復における結果を改善するのに有用である。１つ以上の組成物が、処置、置換、移植、手術、または修復の前、間、および／または後に投与されてもよい。
【0107】
本製剤は、有益な生物学的反応を達成するために、障害の対象を治癒する、または骨関連障害の発現から完全に保護する必要はない。本製剤は、骨関連障害またはその症状から全体的または部分的に保護する目的で、予防的に使用され得る。本製剤はまた、骨関連障害もしくはその症状を全体的または部分的に改善するために、または骨関連障害もしくはその症状のさらなる進行から全体的または部分的に保護するために、治療的に使用され得る。実際に、本発明の材料および方法は、骨ミネラル濃度を増加させ、増加した骨ミネラル濃度を長い期間にわたって維持するのに特に有用である。
【0108】
例えば、約１ヶ月～約１２ヶ月（例えば、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、または約１１ヶ月）の治療期間にわたって、本明細書に記載する製剤の１回以上の投与が実施されてもよい。いくつかの実施形態では、骨ミネラル濃度を維持するために、対象は、本製剤の１つ以上の用量を投与される。ここで使用される「骨ミネラル濃度を維持する」という用語は、本製剤の初回投与によって生じる骨ミネラル濃度の増加が、約６ヶ月、約９ヶ月、約１年、約１８ヶ月、約２年、または患者の一生にわたって、約１％～約５％を超えて減少しないことを意味する。患者は、骨密度を増加させ、骨密度を維持するために、別の治療期を必要とし得ることが理解されるであろう。
【0109】
さらに、特定の対象に対して選択された治療計画に応じて、本製剤の複数回用量を投与すること、または用量の投与の間隔をあけることが有利であり得る。本製剤は、１年またはそれ以下の期間にわたって、定期的に投与することができる（例えば、９ヶ月以下、６ヶ月以下、または３ヶ月以下）。この点に関して、本製剤は、約７日、または２週間、または３週間、または１か月、または５週間、または６週間、または７週間、または２ヶ月、または９週間、または１０週間、または１１週間、または３ヶ月、または１３週間、または１４週間、または１５週間、または４ヶ月、または１７週間、または１８週間、または１９週間、または５ヶ月、または２１週間、または２２週間、または２３週間、または６ヶ月、または１２ヶ月に１回、ヒトに投与することができる。
【0110】
ＶＩＩ．併用治療
同一の病原体または生化学的経路を標的とする２つ以上の薬剤を組み合わせることによる病状の治療は、時に、治療上関連のある用量の各薬剤の単独の使用と比較して、より大きい有効性および副作用の減少をもたらす。場合によっては、薬物併用の有効性は、相加的であるが（併用の有効性は、各薬物の単独の効果の合計にほぼ等しい）、他の場合では、効果は、相乗的である（併用の有効性は、単独で与えられる各薬物の効果の合計よりも大きい）。ここで使用される「併用治療」という用語は、２つの化合物を同時に、例えば、並行して、または化合物のうちの１つが最初に投与され、続いて第２の薬剤が投与される方法で、例えば連続して、送達することができることを意味する。所望の結果は、１つ以上の症状の主観的な緩和、または投与量の受容者における客観的に識別できる改善のいずれかであり得る。
同一の病原体または生化学的経路を標的とする２つ以上の薬剤を組み合わせることによる病状の治療は、時に、治療上関連のある用量の各薬剤の単独の使用と比較して、より大きい有効性および副作用の減少をもたらす。場合によっては、薬物併用の有効性は、相加的であるが（併用の有効性は、各薬物の単独の効果の合計にほぼ等しい）、他の場合では、効果は、相乗的である（併用の有効性は、単独で与えられる各薬物の効果の合計よりも大きい）。ここで使用される「併用治療」という用語は、２つの化合物を同時に、例えば、並行して、または化合物のうちの１つが最初に投与され、続いて第２の薬剤が投与される方法で、例えば連続して、送達することができることを意味する。所望の結果は、１つ以上の症状の主観的な緩和、または投与量の受容者における客観的に識別できる改善のいずれかであり得る。
【0111】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル濃度の減少の治療のための標準治療剤とともに、本製剤が投与される。ここで使用される「標準治療」という用語は、ある種類の疾患と診断されたある特定の種類の患者に対して、概して、臨床医によって認められる治療を指す。いくつかの実施形態では、標準治療剤は、再吸収阻害薬、骨形成剤、エストロゲン受容体拮抗薬（ラロキシフェン、バゼドキシフェン、およびラソフォキシフェンが挙げられるがこれらに限定されない）、ならびに破骨細胞に対して刺激作用を有する薬物から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、再吸収阻害薬としては、ビスホスホネート（アレンドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、およびゾレドロネートが挙げられるがこれらに限定されない）、エストロゲンまたはエストロゲン類似体、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）およびカルシウム源、チボロン、カルシトニン、カルシトリオール、ならびにホルモン補充療法が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、骨形成剤としては、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそのペプチド断片、ＰＴＨ関連タンパク質（ＰＴＨｒｐ）、骨形成タンパク質、オステオゲニン、ＮａＦ、ＰＧＥ２アゴニスト、スタチン、およびＲＡＮＫリガンド（ＲＡＮＫＬ）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、破骨細胞に対して刺激作用を有する薬物としては、ビタミンＤ、またはビタミンＤ誘導体もしくはその模倣体が挙げられるがこれらに限定されない。
【0112】
いくつかの実施形態では、本製剤は、本明細書に記載する標準治療剤の治療が禁忌である場合、対象に投与される。
（実施例）
実施例１－酢酸カルシウムによる、スクレロスチン抗体製剤の有効粘度の低減
１０ｍＬの選択された抗スクレロスチン抗体（７５．７ｍｇ／ｍＬ）を、２リットルの１０ｍＭ Ｎａ（ＯＡｃ）および９％スクロースに対して、４℃で２時間透析した。選択された抗スクレロスチン抗体（７５．７ｍｇ／ｍＬ）を約１６０ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、水で、約１４０ｍｇ／ｍＬおよび１２０ｍｇ／ｍＬまで希釈した。希釈試料の吸光度を、それぞれ、１２０、１４２、および１５７ｍｇ／ｍＬに決定した。
（実施例）
実施例１－酢酸カルシウムによる、スクレロスチン抗体製剤の有効粘度の低減
１０ｍＬの選択された抗スクレロスチン抗体（７５．７ｍｇ／ｍＬ）を、２リットルの１０ｍＭ Ｎａ（ＯＡｃ）および９％スクロースに対して、４℃で２時間透析した。選択された抗スクレロスチン抗体（７５．７ｍｇ／ｍＬ）を約１６０ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、水で、約１４０ｍｇ／ｍＬおよび１２０ｍｇ／ｍＬまで希釈した。希釈試料の吸光度を、それぞれ、１２０、１４２、および１５７ｍｇ／ｍＬに決定した。
【0113】
１０μＬの１．０Ｍ Ｃａ（ＯＡｃ）２を、１ｍＬの１２０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、および１６０ｍｇ／ｍＬの試料に添加した。試料の絶対粘度、ｐＨ、およびオスモル濃度を決定した（表２を参照されたい）。適合する試料カップの温度が一定の２５℃で循環水槽によって調整される、ＣＰＥ－４０スピンドルを用いた、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶ－ＤＶＩＩコーンプレート粘度計を使用して、試料（５００μＬ）の絶対粘度を測定した。
【0114】
【表2】
【0115】
結果は、選択された抗体の液体組成物に添加した１０ｍＭのＣａ（ＯＡｃ）２は、粘度を約半分低減した。抗体Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－１３、Ａｂ－１４、Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、およびＡｂ－２３のそれぞれに対して、この実験を実施する。
実施例２－製剤調節
１０ｍＬの選択された抗スクレロスチン抗体（７５．７ｍｇ／ｍＬ）を、２リットルの１０ｍＭ Ｎａ（ＯＡｃ）、６％スクロースまたは４％スクロースに対して、４℃で２時間透析した。次いで、Ａｍｉｃｏｎを用いて、各スクロース製剤を約１４０ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、次いで、標的濃度まで、水で希釈し戻した（すなわち、１２０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、および１６０ｍｇ／ｍＬ）。希釈試料の吸光度値を、それぞれ、１２４ｍｇ／ｍＬ（４％スクロース）、１１９．５ｍｇ／ｍＬ（６％スクロース）、１３７．５ｍｇ／ｍＬ（４％スクロース）、および１４２ｍｇ／ｍＬ（６％スクロース）に決定した。
実施例２－製剤調節
１０ｍＬの選択された抗スクレロスチン抗体（７５．７ｍｇ／ｍＬ）を、２リットルの１０ｍＭ Ｎａ（ＯＡｃ）、６％スクロースまたは４％スクロースに対して、４℃で２時間透析した。次いで、Ａｍｉｃｏｎを用いて、各スクロース製剤を約１４０ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、次いで、標的濃度まで、水で希釈し戻した（すなわち、１２０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、および１６０ｍｇ／ｍＬ）。希釈試料の吸光度値を、それぞれ、１２４ｍｇ／ｍＬ（４％スクロース）、１１９．５ｍｇ／ｍＬ（６％スクロース）、１３７．５ｍｇ／ｍＬ（４％スクロース）、および１４２ｍｇ／ｍＬ（６％スクロース）に決定した。
【0116】
１０μＬの１．０Ｍ Ｃａ（ＯＡｃ）２を１ｍＬの試料に添加した。試料の粘度、オスモル濃度、およびｐＨを決定した（表３を参照されたい）。
【表3】
【0117】
アッセイを以下のように反復した。１０ｍＬの選択された抗スクレロスチン抗体（７５．７ｍｇ／ｍＬ）を、２リットルの１０ｍＭ Ｎａ（ＯＡｃ）、６％スクロースまたは４％スクロースに対して、４℃で２時間透析した。次いで、Ａｍｉｃｏｎフィルタを用いて、各スクロース製剤を約１４０ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、次いで、標的濃度まで、水で希釈し戻した（すなわち、７０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、および１２０ｍｇ／ｍＬ）。希釈試料の吸光度値を、それぞれ、７１ｍｇ／ｍＬ（４％スクロース）、６８．２ｍｇ／ｍＬ（６％スクロース）、９９．４ｍｇ／ｍＬ（４％スクロース）、１００．５（６％スクロース）、１２２ｍｇ／ｍＬ（４％スクロース）、および１１３ｍｇ／ｍＬ（６％スクロース）に決定した。
【0118】
試料の粘度、オスモル濃度、およびｐＨを決定した。表４を参照されたい。
【表4】
【0119】
Ｃａ（ＯＡｃ）２緩衝液のｐＨを５．２まで低下させることで、全ての最終製剤ｐＨを、５．２５～５．３０７に保った。４％スクロース製剤は、等張範囲（２５０～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）未満であったが、６％スクロース製剤は、等張範囲の中央値に近かった。
【0120】
粘度の低減における１０ｍＭ Ｃａ（ＯＡｃ）２を含む６％スクロースの効果をさらに評価するために、最大で１６０ｍｇ／ｍＬの抗スクレロスチン抗体のさらなる濃度で、上記のアッセイを反復した。
【0121】
以下の濃度で、試料を上記の通り調製した：１２０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、および１６０ｍｇ／ｍＬ。１０μＬの１．０Ｍ Ｃａ（ＯＡｃ）２、ｐＨ５．２を試料のそれぞれに添加した。試料の粘度、オスモル濃度、およびｐＨを決定した。表５を参照されたい。
【0122】
【表5】
【0123】
抗体Ａｂ－４、Ａｂ－５、Ａｂ－１３、Ａｂ－１４、Ａｂ－１９、Ａｂ－２０、およびＡｂ－２３のそれぞれに対して、上記の実験を実施する。
実施例３－他の高タンパク質濃度製剤中の酢酸カルシウムの効果
以下の実施例は、酢酸カルシウムが、スクレロスチン抗体以外に、高濃度のタンパク質を含有する製剤の粘度を低減するかどうかを判定した。
実施例３－他の高タンパク質濃度製剤中の酢酸カルシウムの効果
以下の実施例は、酢酸カルシウムが、スクレロスチン抗体以外に、高濃度のタンパク質を含有する製剤の粘度を低減するかどうかを判定した。
【0124】
非スクレロスチン抗体＃１～＃５を、それぞれ、１３１．６ｍｇ／ｍＬ、９４ｍｇ／ｍＬ、１１３．２ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１０６．３の濃度を有するように決定した。ここで使用される「非スクレロスチン抗体」という用語は、本明細書に記載するスクレロスチン抗体以外の抗体を意味する。
【0125】
１０μＬ・BR>フ１．０Ｍ Ｃａ（ＯＡｃ）２を、上記の１ｍＬの５つの試料に添加した。試料の粘度、ｐＨ、およびオスモル濃度を決定した（表６を参照されたい）。
【0126】
【表6】
【0127】
酢酸カルシウムは、試料のいずれの粘度も有意に低減しなかった。
実施例４－高濃度抗スクレロスチン抗体製剤の粘度に対する非カルシウム塩の効果
非カルシウム塩が抗スクレロスチン抗体製剤の粘度を低減することが可能であるかどうかを判断するために、以下の実験を実施した。
実施例４－高濃度抗スクレロスチン抗体製剤の粘度に対する非カルシウム塩の効果
非カルシウム塩が抗スクレロスチン抗体製剤の粘度を低減することが可能であるかどうかを判断するために、以下の実験を実施した。
【0128】
選択された抗スクレロスチン抗体（上記の実施例１～２と同一）を、約１３０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。１０μＬの１．０Ｍ（ＮＨ４）２ＳＯ４または１．０Ｍ ＭｇＳＯ４のいずれかを、１ｍＬの抗体試料に添加した。対照の粘度を、３０ｃＰと決定した。ＭｇＳＯ４は、試料の粘度を有意に低減すると判断された（ＭｇＳＯ４＋試料＝１６ｃＰ）。（ＮＨ４）２ＳＯ４は、試料の粘度を有意に低減しなかった。
実施例５－高濃度抗スクレロスチン抗体製剤の粘度に対する他のカルシウム塩の効果
酢酸カルシウム以外のカルシウム塩が抗スクレロスチン抗体製剤の粘度を低減することが可能であるかどうかを判断するために、以下の実験を実施した。
実施例５－高濃度抗スクレロスチン抗体製剤の粘度に対する他のカルシウム塩の効果
酢酸カルシウム以外のカルシウム塩が抗スクレロスチン抗体製剤の粘度を低減することが可能であるかどうかを判断するために、以下の実験を実施した。
【0129】
選択された抗スクレロスチン抗体（上記の実施例１～２と同一）を、約１２５ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。１０μＬの２５ｍＭ ＣａＣｌ２または２５ｍＭ ＭｇＣｌ２のいずれかを、１ｍＬの抗体試料に添加した。対照の粘度を、１８．５ｃＰと決定した。ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２は、試料の粘度を有意に低減すると判断された（ＣａＣｌ２＋試料＝９ｃＰおよびＭｇＣｌ２＋試料＝８）。
実施例６－別の抗スクレロスチン抗体に対する酢酸カルシウムの効果
酢酸カルシウムが、上記の実施例１～２とは異なる抗スクレロスチン抗体を含む、抗スクレロスチン抗体製剤の粘度を低減することが可能であるかどうかを判断するために、以下の実験を実施した。
実施例６－別の抗スクレロスチン抗体に対する酢酸カルシウムの効果
酢酸カルシウムが、上記の実施例１～２とは異なる抗スクレロスチン抗体を含む、抗スクレロスチン抗体製剤の粘度を低減することが可能であるかどうかを判断するために、以下の実験を実施した。
【0130】
選択された抗スクレロスチン抗体を、約１３１ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。１０μＬの１．０Ｍ Ｃａ（ＯＡｃ）２を、１ｍＬの抗体試料に添加した。対照の粘度を、１７．３ｃＰと決定した。Ｃａ（ＯＡｃ）２は、試料の粘度をわずかに低減すると判断された（１５．３ｃＰ）。
【0131】
本発明の現在好ましい実施形態を考慮することによって、本発明の実施における多くの修正および変更が当業者に想到されることが予想される。したがって、本発明の範囲に対して設けられる唯一の制限は、添付の特許請求の範囲に記載されるものである。
【0132】
本明細書で言及される、および／または出願データシートに列挙される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、海外特許、海外特許出願、および非特許刊行物の全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0133】
本発明の特定の実施形態が例示目的で本明細書に記載されてきたが、上記から、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の修正が行われてもよいことが理解されるであろう。
本発明はまた以下に関する。
[１]
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンと、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムとを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤。
[２]
前記免疫グロブリンは、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、[１]に記載の製剤。
[３]
（ｃ）約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度の酢酸緩衝液、例えば、酢酸ナトリウムをさらに含む、[１]に記載の製剤。
[４]
（ａ）約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンと、（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭの酢酸塩の範囲の濃度の酢酸塩および／または酢酸緩衝液とを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤であって、前記免疫グロブリンは、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、滅菌液体製剤。
[５]
約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満の全オスモル濃度を有する、[１]～[４]のいずれかに記載の製剤。
[６]
前記免疫グロブリンは、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬ、または任意で、１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、[１]～[５]のいずれかに記載の製剤。
[７]
前記製剤の前記絶対粘度は、約８ｃＰ以下、または任意で、約６ｃＰ以下である、[１]～[６]のいずれかに記載の製剤。
[８]
前記製剤は、約４％ｗ／ｖ～約６％ｗ／ｖの範囲の量の、スクロースなどのポリオールをさらに含む、[１]～[７]のいずれかに記載の製剤。
[９]
前記製剤は、約４．５～約６、または任意で、約５～約５．５の範囲のｐＨを有する、[１]～[８]のいずれかに記載の製剤。
[１０]
タンパク質製剤の粘度を低減するための方法であって、約１ｍＭ～約２０ｍＭの濃度の酢酸カルシウムを、抗スクレロスチン免疫グロブリン製剤に添加することを含み、前記製剤は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の免疫グロブリンを含み、前記酢酸カルシウムを含む前記製剤の前記粘度は、前記酢酸カルシウムを含まない抗体製剤の粘度と比較して低減される、方法。
[１１]
前記免疫グロブリンは、配列番号８６および／または配列番号８４のアミノ酸配列を含む、[１０]に記載の方法。
[１２]
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度のＡｂ－５と、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムと、（ｃ）約４％ｗ／ｖ～約６％ｗ／ｖの範囲の量の、例えばスクロース等のポリオールとを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤。
[１３]
滅菌液体製剤であって、
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンであって、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２２０および／もしくは配列番号２１８、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、免疫グロブリンと、
（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムであって、前記酢酸カルシウムを含まない抗体製剤の粘度と比較して、前記製剤の絶対粘度を少なくとも１０％低減する、酢酸カルシウムと、
を含む、滅菌液体製剤。
[１４]
整形外科手術、歯科手術、インプラント手術、関節置換術、骨移植術、骨美容整形、ならびに骨折治癒、癒着不能治癒、遷延治癒、および顔面再建術などの骨修復を受ける患者を治療するための、[１]～[９]、[１２]および[１３]のいずれかに記載の治療上有効な量の製剤を使用する方法。
本発明はまた以下に関する。
[１]
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンと、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムとを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤。
[２]
前記免疫グロブリンは、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、[１]に記載の製剤。
[３]
（ｃ）約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度の酢酸緩衝液、例えば、酢酸ナトリウムをさらに含む、[１]に記載の製剤。
[４]
（ａ）約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンと、（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭの酢酸塩の範囲の濃度の酢酸塩および／または酢酸緩衝液とを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤であって、前記免疫グロブリンは、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、滅菌液体製剤。
[５]
約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満の全オスモル濃度を有する、[１]～[４]のいずれかに記載の製剤。
[６]
前記免疫グロブリンは、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬ、または任意で、１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、[１]～[５]のいずれかに記載の製剤。
[７]
前記製剤の前記絶対粘度は、約８ｃＰ以下、または任意で、約６ｃＰ以下である、[１]～[６]のいずれかに記載の製剤。
[８]
前記製剤は、約４％ｗ／ｖ～約６％ｗ／ｖの範囲の量の、スクロースなどのポリオールをさらに含む、[１]～[７]のいずれかに記載の製剤。
[９]
前記製剤は、約４．５～約６、または任意で、約５～約５．５の範囲のｐＨを有する、[１]～[８]のいずれかに記載の製剤。
[１０]
タンパク質製剤の粘度を低減するための方法であって、約１ｍＭ～約２０ｍＭの濃度の酢酸カルシウムを、抗スクレロスチン免疫グロブリン製剤に添加することを含み、前記製剤は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の免疫グロブリンを含み、前記酢酸カルシウムを含む前記製剤の前記粘度は、前記酢酸カルシウムを含まない抗体製剤の粘度と比較して低減される、方法。
[１１]
前記免疫グロブリンは、配列番号８６および／または配列番号８４のアミノ酸配列を含む、[１０]に記載の方法。
[１２]
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度のＡｂ－５と、（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムと、（ｃ）約４％ｗ／ｖ～約６％ｗ／ｖの範囲の量の、例えばスクロース等のポリオールとを含む、約１０ｃＰ以下の絶対粘度を有する、滅菌液体製剤。
[１３]
滅菌液体製剤であって、
（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンであって、配列番号１４および／もしくは配列番号１２、または配列番号８６および／もしくは配列番号８４、または配列番号６８および／もしくは配列番号６６、または配列番号１５４および／もしくは配列番号１５２、または配列番号１８２および／もしくは配列番号１８０、または配列番号２０８および／もしくは配列番号２０７、または配列番号２１６および／もしくは配列番号２１４、または配列番号２２０および／もしくは配列番号２１８、または配列番号２３８および／もしくは配列番号２３６のアミノ酸配列を含む、免疫グロブリンと、
（ｂ）約１ｍＭ～約２０ｍＭの範囲の濃度の酢酸カルシウムであって、前記酢酸カルシウムを含まない抗体製剤の粘度と比較して、前記製剤の絶対粘度を少なくとも１０％低減する、酢酸カルシウムと、
を含む、滅菌液体製剤。
[１４]
整形外科手術、歯科手術、インプラント手術、関節置換術、骨移植術、骨美容整形、ならびに骨折治癒、癒着不能治癒、遷延治癒、および顔面再建術などの骨修復を受ける患者を治療するための、[１]～[９]、[１２]および[１３]のいずれかに記載の治療上有効な量の製剤を使用する方法。
【0134】
本開示は以下の配列情報を包含する。
SEQUENCE LISTING
<110> Amgen Inc.
<120> High Concentration Antibody Formulations
<130> PA23-495
<150> US 61/334,986
<151> 2010-05-14
<160> 248
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-A & Ab-1 LCDR1
<400> 1
Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-A and Ab-1 LCDR2
<400> 2
Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser
1 5
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-A and Ab-1 LCDR3
<400> 3
Gln Gly Ala Tyr Asn Asp Val Ile Tyr Ala
1 5 10
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-A and Ab-1 HCDR1
<400> 4
Ser Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-1 and Ab-2 HCDR2
<400> 5
Thr Ile Asp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 6
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-A and Ab-1 HCDR3
<400> 6
Asn Trp Asn Leu
1
<210> 7
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit-Mouse Chimera
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-A light chain (no signal)
<400> 7
gcgcaagtgc tgacccagac tccagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc agtccagtca gagtgtttat gataacaact ggttagcctg gtttcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatt tatgatgcat ccgatctggc atctggggtc 180
ccatcgcggt tcagtggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcggcgtg 240
cagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caaggcgctt ataatgatgt tatttatgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgtacggatg ctgcaccaac tgtatccatc 360
ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac 420
aacttctacc ccaaagacat caatgtcaag tggaagattg atggcagtga acgacaaaat 480
ggcgtcctga acagttggac tgatcaggac agcaaagaca gcacctacag catgagcagc 540
accctcacgt tgaccaagga cgagtatgaa cgacataaca gctatacctg tgaggccact 600
cacaagacat caacttcacc cattgtcaag agcttcaaca ggaatgagtg ttag 654
<210> 8
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit-Mouse Chimera
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-A light chain (no signal)
<400> 8
Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn
20 25 30
Asn Trp Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Ala Tyr Asn Asp
85 90 95
Val Ile Tyr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr
100 105 110
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 9
<211> 1302
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-A heavy chain (no signal)
<400> 9
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctcagtagt tattggatga actgggtccg ccaggctcca 120
ggggaggggc tggaatggat cggaaccatt gattctggtg gtaggacgga ctacgcgagc 180
tgggcaaaag gccgattcac catctccaga acctcgacta cgatggatct gaaaatgacc 240
agtctgacga ccggggacac ggcccgttat ttctgtgcca gaaattggaa cttgtggggc 300
caaggcaccc tcgtcaccgt ctcgagcgct tctacaaagg gcccatctgt ctatccactg 360
gcccctggat ctgctgccca aactaactcc atggtgaccc tgggatgcct ggtcaagggc 420
tatttccctg agccagtgac agtgacctgg aactctggat ccctgtccag cggtgtgcac 480
accttcccag ctgtcctgca gtctgacctc tacactctga gcagctcagt gactgtcccc 540
tccagcacct ggcccagcga gaccgtcacc tgcaacgttg cccacccggc cagcagcacc 600
aaggtggaca agaaaattgt gcccagggat tgtggttgta agccttgcat atgtacagtc 660
ccagaagtat catctgtctt catcttcccc ccaaagccca aggatgtgct caccattact 720
ctgactccta aggtcacgtg tgttgtggta gacatcagca aggatgatcc cgaggtccag 780
ttcagctggt ttgtagatga tgtggaggtg cacacagctc agacgcaacc ccgggaggag 840
cagttcaaca gcactttccg ctcagtcagt gaacttccca tcatgcacca ggactggctc 900
aatggcaagg agttcaaatg cagggtcaac agtgcagctt tccctgcccc catcgagaaa 960
accatctcca aaaccaaagg cagaccgaag gctccacagg tgtacaccat tccacctccc 1020
aaggagcaga tggccaagga taaagtcagt ctgacctgca tgataacaga cttcttccct 1080
gaagacatta ctgtggagtg gcagtggaat gggcagccag cggagaacta caagaacact 1140
cagcccatca tggacacaga tggctcttac ttcgtctaca gcaagctcaa tgtgcagaag 1200
agcaactggg aggcaggaaa tactttcacc tgctctgtgt tacatgaggg cctgcacaac 1260
caccatactg agaagagcct ctcccactct cctggtaaat ga 1302
<210> 10
<211> 433
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-A heavy chain (no signal)
<400> 10
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Trp
20 25 30
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Thr Ile Asp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Met Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Thr Thr Gly Asp Thr Ala Arg Tyr Phe Cys Ala Arg Asn Trp
85 90 95
Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
100 105 110
Lys Gly Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr
115 120 125
Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
130 135 140
Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
145 150 155 160
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
165 170 175
Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn
180 185 190
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro
195 200 205
Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser
210 215 220
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr
225 230 235 240
Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp
245 250 255
Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr
260 265 270
Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser
275 280 285
Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
290 295 300
Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
305 310 315 320
Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr
325 330 335
Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr
340 345 350
Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln
355 360 365
Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met
370 375 380
Asn Thr Asn Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys
385 390 395 400
Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu
405 410 415
Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
420 425 430
Lys
<210> 11
<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-1 light variable (with signal)
<400> 11
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgctc aagttctgac ccagagtcca agcagtctct ccgccagcgt aggcgatcgt 120
gtgactatta cctgtcaatc tagtcagagc gtgtatgata acaattggct ggcgtggtac 180
cagcaaaaac cgggcaaagc cccgaagctg ctcatctatg acgcgtccga tctggctagc 240
ggtgtgccaa gccgtttcag tggcagtggc agcggtactg actttaccct cacaatttcg 300
tctctccagc cggaagattt cgccacttac tattgtcaag gtgcttacaa cgatgtgatt 360
tatgccttcg gtcagggcac taaagtagaa 390
<210> 12
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-1 light variable (with signal)
<400> 12
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gly Ala Tyr Asn Asp Val Ile Tyr Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg
130
<210> 13
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-1 heavy variable (with signal)
<400> 13
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccactgtgag 60
gtgcagctgt tggagtctgg aggcgggctt gtccagcctg gagggagcct gcgtctctct 120
tgtgcagcaa gcggcttcag cttatcctct tactggatga attgggtgcg gcaggcacct 180
gggaagggcc tggagtgggt gggcaccatt gattccggag gccgtacaga ctacgcgtct 240
tgggcaaagg gccgtttcac catttcccgc gacaactcca aaaataccat gtacctccag 300
atgaactctc tccgcgcaga ggacacagca cgttattact gtgcacgcaa ctggaatctg 360
tggggtcaag gtactcttgt aacagtctcg agc 393
<210> 14
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<400> 14
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val His Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Gly Thr Ile Asp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
85 90 95
Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Arg Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asn Trp Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 15
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-B LCDR1
<400> 15
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Val Asp
1 5 10
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-B LCDR2
<400> 16
Arg Thr Ser Asn Leu Gly Phe
1 5
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR3
<400> 17
Gln Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Pro Thr
1 5
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-B HCDR1
<400> 18
Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
1 5
<210> 19
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-B HCDR2
<400> 19
His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Val Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 20
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-B HCDR3
<400> 20
Glu Asp Phe Asp Tyr Asp Glu Glu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 642
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-B light chain (no signal)
<400> 21
caaattgttc tcacccagtc tccaacaatc gtgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
ctaatctgca gtgccagttc aagtgtaagt ttcgtggact ggttccagca gaagccaggc 120
acttctccca aacgctggat ttacagaaca tccaacctgg gttttggagt ccctgctcgc 180
ttcagtggcg gtggatctgg gacctctcac tctctcacaa tcagccgaat ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccagcaaagg agtacttacc cacccacgtt cggtgctggg 300
accaagctgg aactgaaacg ggctgatgct gcaccaactg tatccatctt cccaccatcc 360
agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 420
aaagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 480
agttggactg atcaggacag caaagacagc acctacagca tgagcagcac cctcacgttg 540
accaaggacg agtatgaacg acataacagc tatacctgtg aggccactca caagacatca 600
acttcaccca ttgtcaagag cttcaacagg aatgagtgtt ag 642
<210> 22
<211> 213
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-B light chain (no signal)
<400> 22
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Val Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Ile Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Val
20 25 30
Asp Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Arg Thr Ser Asn Leu Gly Phe Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser His Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 23
<211> 1350
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-B heavy chain (no signal)
<400> 23
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttctggta tgggtgtagg ctggattcgt 120
cacccatcag ggaagaatct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgtcaagcgc 180
tataacccag tcctgaagag ccgactgact atctccaagg atacctccaa cagccaggta 240
ttcctcaaga tcgccaatgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaata 300
gaggactttg attacgacga ggagtattat gctatggact actggggtca aggaacctca 360
gtcatcgtct cctcagccaa aacgacaccc ccatctgtct atccactggc ccctggatct 420
gctgcccaaa ctaactccat ggtgaccctg ggatgcctgg tcaagggcta tttccctgag 480
ccagtgacag tgacctggaa ctctggatcc ctgtccagcg gtgtgcacac cttcccagct 540
gtcctgcagt ctgacctcta cactctgagc agctcagtga ctgtcccctc cagcacctgg 600
cccagcgaga ccgtcacctg caacgttgcc cacccggcca gcagcaccaa ggtggacaag 660
aaaattgtgc ccagggattg tggttgtaag ccttgcatat gtacagtccc agaagtatca 720
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Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg His Pro Ser Gly Lys Asn Leu Glu
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Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser
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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr
245 250 255
Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr
275 280 285
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Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln
370 375 380
Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met
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Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys
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Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
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Lys
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Gly
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Leu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
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Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser
260 265 270
Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile
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Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu
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Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe
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Asp Tyr Phe Ile His
1 5
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-2 HCDR2
<400> 49
Arg Leu Asp Pro Glu Asp Gly Glu Ser Asp Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 50
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-2 HCDR3
<400> 50
Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Phe Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 51
<211> 642
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-2 light chain (no signal)
<400> 51
caaattgttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctacat ctccagggga gaaggtcaca 60
atgacttgca gggccagctc aagtgtatat tacatgcact ggtaccagca gaagccagga 120
tcctccccca aaccctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctgttcgc 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcaccagagt ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtgacc cactcacgtt cggtgctggg 300
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agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 420
aaagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 480
agttggactg atcaggacag caaagacagc acctacagca tgagcagcac cctcacgttg 540
accaaggacg agtatgaacg acataacagc tatacctgtg aggccactca caagacatca 600
acttcaccca ttgtcaagag cttcaacagg aatgagtgtt ag 642
<210> 52
<211> 213
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-2 light chain (no signal)
<400> 52
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Thr Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asp Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 53
<211> 1338
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-2 heavy chain (no signal)
<400> 53
gaggttcagg tgcagcagtc tgggccagaa cttgtgaagc caggggcctc agtcaagttg 60
tcctgcacag cttctggctt caacattaaa gactacttta tacactgggt gaagcagagg 120
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cttcagctca gaagcctgac atctgaggac actgccatct attattgtga gagagaggac 300
tacgatggta cctacacctt ttttccttac tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
gcagccaaaa cgacaccccc atctgtctat ccactggccc ctggatctgc tgcccaaact 420
aactccatgg tgaccctggg atgcctggtc aagggctatt tccctgagcc agtgacagtg 480
acctggaact ctggatccct gtccagcggt gtgcacacct tcccagctgt cctgcagtct 540
gacctctaca ctctgagcag ctcagtgact gtcccctcca gcacctggcc cagcgagacc 600
gtcacctgca acgttgccca cccggccagc agcaccaagg tggacaagaa aattgtgccc 660
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ttccccccaa agcccaagga tgtgctcacc attactctga ctcctaaggt cacgtgtgtt 780
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gtcagtgaac ttcccatcat gcaccaggac tggctcaatg gcaaggagtt caaatgcagg 960
gtcaacagtg cagctttccc tgcccccatc gagaaaacca tctccaaaac caaaggcaga 1020
ccgaaggctc cacaggtgta caccattcca cctcccaagg agcagatggc caaggataaa 1080
gtcagtctga cctgcatgat aacagacttc ttccctgaag acattactgt ggagtggcag 1140
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tcttacttca tctacagcaa gctcaatgtg cagaagagca actgggaggc aggaaatact 1260
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cactctcctg gtaaatga 1338
<210> 54
<211> 445
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-2 heavy chain (no signal)
<400> 54
Glu Val Gln Val Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Leu Asp Pro Glu Asp Gly Glu Ser Asp Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Ile Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Glu Arg Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Phe Phe Pro Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly
210 215 220
Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu
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Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
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Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro
340 345 350
Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr
355 360 365
Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly
385 390 395 400
Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu
405 410 415
Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn
420 425 430
His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
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<210> 55
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 LCDR1
<400> 55
Ser Val Ser Ser Thr Ile Ser Ser Asn His Leu His
1 5 10
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 LCDR2
<400> 56
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Ab-3 and Ab-15 LCDR3
<400> 57
Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 HCDR1
<400> 58
Asp Phe Tyr Leu His
1 5
<210> 59
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 HCDR2
<400> 59
Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 60
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 HCDR3
<400> 60
Glu Ala Asp Tyr Phe His Asp Gly Thr Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 61
<211> 648
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-3 light chain
<400> 61
gaaattgtgc tcacccagtc tccagcactc atggctgcat ctccggggga gaaggtcacc 60
atcacctgca gtgtcagttc aactataagt tccaaccact tgcactggtt ccagcagaag 120
tcagacacct cccccaaacc ctggatttat ggcacatcca acctggcttc tggagtccct 180
gttcgcttca gtggcagtgg atctgggacc tcttattctc tcacaatcag cagcatggag 240
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<210> 62
<211> 215
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-3 light chain (no signal)
<400> 62
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Thr Ile Ser Ser Asn
20 25 30
His Leu His Trp Phe Gln Gln Lys Ser Asp Thr Ser Pro Lys Pro Trp
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg Arg Ala Asp Ala
100 105 110
Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser
115 120 125
Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp
130 135 140
Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val
145 150 155 160
Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser
180 185 190
Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 63
<211> 1350
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-3 heavy chain
<400> 63
gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa cttgtgaggc caggggcctt agtcaagttg 60
tcctgcacag cttctgactt caacattaaa gacttctatc tacactggat gaggcagcgg 120
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ctgcagctca gcggcctgac atctgagacc actgccgtct attactgttc tagagaggcg 300
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aaaattgtgc ccagggattg tggttgtaag ccttgcatat gtacagtccc agaagtatca 720
tctgtcttca tcttcccccc aaagcccaag gatgtgctca ccattactct gactcctaag 780
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ttcaaatgca gggtcaacag tgcagctttc cctgccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020
accaaaggca gaccgaaggc tccacaggtg tacaccattc cacctcccaa ggagcagatg 1080
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<210> 64
<211> 449
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-3 heavy chain (no signal)
<400> 64
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Leu Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Asp Phe Asn Ile Lys Asp Phe
20 25 30
Tyr Leu His Trp Met Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Thr Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Ala Asp Tyr Phe His Asp Gly Thr Ser Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Ile Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
115 120 125
Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr
130 135 140
Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn
195 200 205
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro
210 215 220
Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr
245 250 255
Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr
275 280 285
Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser
290 295 300
Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln
370 375 380
Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met
385 390 395 400
Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys
405 410 415
Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 65
<211> 324
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-15 light variable
<400> 65
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctctcagcat ccgtaggcga tagagttaca 60
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<210> 66
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-15 light variable
<400> 66
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Thr Ile Ser Ser Asn
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His Leu His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu
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Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
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Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 67
<211> 375
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-15 heavy variable
<400> 67
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctgactt caacattaaa gacttctatc tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gattggaagg attgatcctg agaatggtga tactttatat 180
gacccgaagt tccaggacaa ggtcaccatg accacagaca cgtccaccag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcg 300
gattatttcc acgatggtac ctcctactgg tacttcgatg tctggggccg tggcaccctg 360
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<210> 68
<211> 125
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-15 heavy variable
<400> 68
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Asp Phe Asn Ile Lys Asp Phe
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 69
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-15 light chain
<400> 69
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctctcagcat ccgtaggcga tagagttaca 60
ataacatgca gcgtatcatc aactatatca tcaaatcatc ttcattggtt ccaacagaaa 120
cccggcaaag cacctaaatc acttatatac ggcacatcaa atctcgcatc aggcgttcct 180
tcaagatttt caggctctgg ctcaggcacc gactttactc ttacaatatc ctccctccaa 240
cccgaagact tcgcaaccta ttactgtcaa caatggtcct catatccact cacatttggc 300
ggcggcacaa aagtagaaat taaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645
<210> 70
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-15 light chain
<400> 70
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Thr Ile Ser Ser Asn
20 25 30
His Leu His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 71
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-15 heavy chain
<400> 71
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctgactt caacattaaa gacttctatc tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gattggaagg attgatcctg agaatggtga tactttatat 180
gacccgaagt tccaggacaa ggtcaccatg accacagaca cgtccaccag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcg 300
gattatttcc acgatggtac ctcctactgg tacttcgatg tctggggccg tggcaccctg 360
gtcaccgtct ctagtgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 420
aggagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct 540
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcaac 600
ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660
aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca 720
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accccgaggt ccagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccacggga ggagcagttc 900
aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc accgttgtgc accaggactg gctgaacggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020
tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacacctccc 1200
atgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353
<210> 72
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-15 heavy chain
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Asp Phe Asn Ile Lys Asp Phe
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asp Tyr Phe His Asp Gly Thr Ser Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu
210 215 220
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 LCDR1
<400> 73
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 74
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 LCDR2
<400> 74
Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser
1 5
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 LCDR3
<400> 75
Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 76
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 HCDR1
<400> 76
Asp Tyr Asn Met His
1 5
<210> 77
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 HCDR2
<400> 77
Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 78
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR3
<400> 78
Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 79
<211> 645
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-4 light chain
<400> 79
gatatccaga tgacacagat tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagggtctcc 60
atcagttgca gggcaagtca agacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatggaactt ttaaactcct tatcttctac acatcaagat tactctcagg agtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccatttacaa cctggagcaa 240
gaagattttg ccacttactt ttgccaacag ggagatacgc ttccgtacac tttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 360
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 420
cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 480
aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg 540
ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 600
tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gttag 645
<210> 80
<211> 214
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-4 light chain
<400> 80
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ile Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Tyr Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 81
<211> 1344
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-4 heavy chain
<400> 81
gaggtccaac tgcaacagtc tggacctgaa ctaatgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggata tacattcact gactacaaca tgcactgggt gaagcagaac 120
caaggaaaga ccctagagtg gataggagaa attaatccta acagtggtgg tgctggctac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccac cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagattgggc 300
tacgatgata tctacgacga ctggtacttc gatgtctggg gcgcagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag ccaaaacgac acccccatct gtctatccac tggcccctgg atctgctgcc 420
caaactaact ccatggtgac cctgggatgc ctggtcaagg gctatttccc tgagccagtg 480
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cagtctgacc tctacactct gagcagctca gtgactgtcc cctccagcac ctggcccagc 600
gagaccgtca cctgcaacgt tgcccacccg gccagcagca ccaaggtgga caagaaaatt 660
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ttcatcttcc ccccaaagcc caaggatgtg ctcaccatta ctctgactcc taaggtcacg 780
tgtgttgtgg tagacatcag caaggatgat cccgaggtcc agttcagctg gtttgtagat 840
gatgtggagg tgcacacagc tcagacgcaa ccccgggagg agcagttcaa cagcactttc 900
cgctcagtca gtgaacttcc catcatgcac caggactggc tcaatggcaa ggagttcaaa 960
tgcagggtca acagtgcagc tttccctgcc cccatcgaga aaaccatctc caaaaccaaa 1020
ggcagaccga aggctccaca ggtgtacacc attccacctc ccaaggagca gatggccaag 1080
gataaagtca gtctgacctg catgataaca gacttcttcc ctgaagacat tactgtggag 1140
tggcagtgga atgggcagcc agcggagaac tacaagaaca ctcagcccat catggacaca 1200
gatggctctt acttcatcta cagcaagctc aatgtgcaga agagcaactg ggaggcagga 1260
aatactttca cctgctctgt gttacatgag ggcctgcaca accaccatac tgagaagagc 1320
ctctcccact ctcctggtaa atga 1344
<210> 82
<211> 447
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-4 heavy chain
<400> 82
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Asn Gln Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
195 200 205
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
405 410 415
Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu
420 425 430
His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 83
<211> 321
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-5 light variable
<400> 83
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<210> 84
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-5 light variable
<400> 84
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 85
<211> 369
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-5 heavy variable
<400> 85
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ccaggacaag gattggaatg gatgggcgaa attaacccta atagtggagg agcaggctac 180
aatcaaaaat tcaaagggag agttacaatg acaacagaca caagcacttc aacagcatat 240
atggaactgc gatcacttag aagcgacgat acagctgtat actattgcgc acgacttggg 300
tatgatgata tatatgatga ctggtatttc gatgtttggg gccagggaac aacagttacc 360
gtctctagt 369
<210> 86
<211> 123
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-5 heavy variable
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 87
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-5 light chain
<400> 87
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctctccgcat ccgtaggcga ccgcgtaacc 60
ataacatgta gagcatctca agatatttcc aactatttga attggtacca acaaaaaccc 120
ggcaaagcac ctaaactcct catttactat acatcaagac tcctctccgg cgttccatca 180
cgattctcag gctccggctc cggcacagat ttcacactca ctatttcctc cctccaacca 240
gaagattttg caacctatta ctgtcaacaa ggcgatacac tcccatacac attcggcggc 300
ggcacaaaag ttgaaattaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
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<210> 88
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-5 light chain
<400> 88
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 89
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-5 heavy chain
<400> 89
gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtaaaaaaac caggagcaag cgttaaagtt 60
tcttgtaaag caagcggata tacatttaca gattacaaca tgcattgggt aagacaagcg 120
ccaggacaag gattggaatg gatgggcgaa attaacccta atagtggagg agcaggctac 180
aatcaaaaat tcaaagggag agttacaatg acaacagaca caagcacttc aacagcatat 240
atggaactgc gatcacttag aagcgacgat acagctgtat actattgcgc acgacttggg 300
tatgatgata tatatgatga ctggtatttc gatgtttggg gccagggaac aacagttacc 360
gtctctagtg cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420
acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480
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acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 660
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tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 900
acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960
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accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Ab-7 HCDR2
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Gly
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<221> misc_feature
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<223> Ab-7 light chain
<400> 108
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<212> DNA
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<210> 110
<211> 447
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<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-7 heavy chain
<400> 110
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Asn Met His Trp Met Lys Gln Asn Gln Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Gln Phe
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Leu Gly Tyr Val Gly Asn Tyr Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
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165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
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His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
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Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
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Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
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<223> Ab-8 HCDR2
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Gly
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<213> Mus musculus
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<221> MISC_FEATURE
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Tyr Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
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Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
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Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
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Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
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Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
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Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-8 heavy chain
<400> 120
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
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Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
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Gly
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<213> Mus musculus
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Phe Lys Leu Leu Ile
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<212> DNA
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Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser
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Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Asp Val His Thr Phe
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile
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Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu
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Gly
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gatggctctt acttcatcta cagcaagctc aatgtgcaga agagcaactg ggaggcagga 1260
aatactttca cctgctctgt gttacatgag ggcctgcaca accaccatac tgagaagagc 1320
ctctcccact ctcctggtaa atga 1344
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<211> 447
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 140
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Asn Gln Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
195 200 205
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
405 410 415
Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu
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His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
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Asp Tyr Tyr Ile His
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Ab-11 and Ab-16 HCDR2
<400> 145
Arg Val Asp Pro Asp Asn Gly Glu Thr Glu Phe Ala Pro Lys Phe Pro
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-11 and Ab-16 HCDR3
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Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Trp Phe Pro Tyr
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<211> 642
<212> DNA
<213> Mus musculus
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caaattgttc tctcccagtc tccagcattc ctgtctgtat ctccagggga taaggtcaca 60
atgacttgca gggccagctc aagtataagt tacatacact ggtttcagca gaagccagga 120
tcctccccca gatcctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctggtcgc 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgag 240
gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtgacc cactcacgtt cggtgctggg 300
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agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 420
aaagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 480
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acttcaccca ttgtcaagag cttcaacagg aatgagtgtt ag 642
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<211> 213
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 148
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Asp Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile
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His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Ser Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asp Pro Leu Thr
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Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
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Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
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Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
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Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
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Asn Arg Asn Glu Cys
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<210> 149
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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gaagttcagc tgcaacagtc tggggcagac cttgtgcagc caggggcctc agtcaaggtg 60
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tacgatggta cctacacctg gtttccttat tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
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cactctcctg gtaaatga 1338
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<211> 445
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 150
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Gln Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asp Ile Lys Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Met Lys Gln Arg Pro Asp Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Val Asp Pro Asp Asn Gly Glu Thr Glu Phe Ala Pro Lys Phe
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Gly Arg Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Trp Phe Pro Tyr Trp Gly
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115 120 125
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Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
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Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
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Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu
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<211> 318
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 151
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<213> Mus musculus
<400> 152
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile
20 25 30
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<211> 363
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 153
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<211> 121
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<213> Mus musculus
<400> 154
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Gly Arg Val Asp Pro Asp Asn Gly Glu Thr Glu Phe Ala Pro Lys Phe
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Humanized antibody sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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<210> 157
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 157
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tacgatggta cctacacctg gtttccttat tggggccaag ggactctggt caccgtctct 360
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gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggtaa a 1341
<210> 158
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 158
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Val Asp Pro Asp Asn Gly Glu Thr Glu Phe Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Pro Gly Lys Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Trp Phe Pro Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 LCDR1
<400> 159
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 LCDR2
<400> 160
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1 5
<210> 161
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 LCDR3
<400> 161
Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 162
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 HCDR1
<400> 162
Asp Tyr Asn Met His
1 5
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 HCDR2
<400> 163
Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 164
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 HCDR3
<400> 164
Leu Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 165
<211> 645
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 165
gatctccaga tgacacagac tacttcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
atcagttgca gggcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatggaactg ttaagctcct gatcttctac acatcaacat tacagtcagg agtcccatcg 180
aggttcagtg gcagtgggtc tggaacaaat tattctctca ccattaccaa cctggagcaa 240
gatgatgctg ccacttactt ttgccaacag ggtgatacgc ttccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 360
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 420
cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 480
aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg 540
ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 600
tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gttag 645
<210> 166
<211> 214
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 166
Asp Leu Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 167
<211> 1344
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 167
gaggtccagt tgcaacagtc tggacctgaa ctaatgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggata cacattcact gactacaaca tgcactggat gaagcagaac 120
caaggaaaga gcctagagtg gataggagag attaatccta acagtggtgg ttctggttac 180
aaccagaagt tcaaaggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagattgggc 300
tactatggta actacgagga ctggtatttc gatgtctggg gcgcagggac cacggtcacc 360
gtctcctctg ccaaaacgac acccccatct gtctatccac tggcccctgg atctgctgcc 420
caaactaact ccatggtgac cctgggatgc ctggtcaagg gctatttccc tgagccagtg 480
acagtgacct ggaactctgg atccctgtcc agcggtgtgc acaccttccc agctgtcctg 540
cagtctgacc tctacactct gagcagctca gtgactgtcc cctccagcac ctggcccagc 600
gagaccgtca cctgcaacgt tgcccacccg gccagcagca ccaaggtgga caagaaaatt 660
gtgcccaggg attgtggttg taagccttgc atatgtacag tcccagaagt atcatctgtc 720
ttcatcttcc ccccaaagcc caaggatgtg ctcaccatta ctctgactcc taaggtcacg 780
tgtgttgtgg tagacatcag caaggatgat cccgaggtcc agttcagctg gtttgtagat 840
gatgtggagg tgcacacagc tcagacgcaa ccccgggagg agcagttcaa cagcactttc 900
cgctcagtca gtgaacttcc catcatgcac caggactggc tcaatggcaa ggagttcaaa 960
tgcagggtca acagtgcagc tttccctgcc cccatcgaga aaaccatctc caaaaccaaa 1020
ggcagaccga aggctccaca ggtgtacacc attccacctc ccaaggagca gatggccaag 1080
gataaagtca gtctgacctg catgataaca gacttcttcc ctgaagacat tactgtggag 1140
tggcagtgga atgggcagcc agcggagaac tacaagaaca ctcagcccat catggacaca 1200
gatggctctt acttcatcta cagcaagctc aatgtgcaga agagcaactg ggaggcagga 1260
aatactttca cctgctctgt gttacatgag ggcctgcaca accaccatac tgagaagagc 1320
ctctcccact ctcctggtaa atga 1344
<210> 168
<211> 447
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 168
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Met Lys Gln Asn Gln Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
195 200 205
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
405 410 415
Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu
420 425 430
His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 169
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 LCDR1
<400> 169
Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 170
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 LCDR2
<400> 170
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 171
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 LCDR3
<400> 171
Gln Gln Tyr Asp Phe Phe Pro Ser Thr
1 5
<210> 172
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 HCDR1
<400> 172
Asp Tyr Tyr Met Asn
1 5
<210> 173
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 HCDR2
<400> 173
Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Thr Tyr Asn His Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 174
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 HCDR3
<400> 174
Glu Thr Ala Val Ile Thr Thr Asn Ala Met Asp
1 5 10
<210> 175
<211> 645
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 175
cagattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
atgacctgca gggccagctc aagtgtaact tccagttact tgaactggta ccagcagaag 120
ccaggatctt cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc aggagtccca 180
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gctgaggatg ctgccactta ttactgccag cagtatgatt ttttcccatc gacgttcggt 300
ggaggcacca agctggaaat caagcgggct gatgctgcac caactgtatc catcttccca 360
ccatccagtg agcagttaac atctggaggt gcctcagtcg tgtgcttctt gaacaacttc 420
taccccaaag acatcaatgt caagtggaag attgatggca gtgaacgaca aaatggcgtc 480
ctgaacagtt ggactgatca ggacagcaaa gacagcacct acagcatgag cagcaccctc 540
acgttgacca aggacgagta tgaacgacat aacagctata cctgtgaggc cactcacaag 600
acatcaactt cacccatcgt caagagcttc aacaggaatg agtgt 645
<210> 176
<211> 215
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 176
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Phe Phe Pro
85 90 95
Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala
100 105 110
Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser
115 120 125
Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp
130 135 140
Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val
145 150 155 160
Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser
180 185 190
Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 177
<211> 1335
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 177
gaggtccagc tgcaacaatc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
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atgcagctca acagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagagagacg 300
gccgttatta ctacgaatgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360
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tcttacttca tctacagcaa gctcaatgtg cagaagagca actgggaggc aggaaatact 1260
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cactctcctg gtaaa 1335
<210> 178
<211> 445
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 178
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Glu Ser Leu Glu Trp Ile
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Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Thr Tyr Asn His Lys Phe
50 55 60
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100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
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130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly
210 215 220
Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu
290 295 300
Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
305 310 315 320
Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro
340 345 350
Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr
355 360 365
Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly
385 390 395 400
Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu
405 410 415
Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn
420 425 430
His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 179
<211> 324
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 179
gacatccagc tgacccagag ccccagcttc ctttccgcat ccgttggtga ccgagtaaca 60
atcacatgcc gcgcctcatc ttcagttaca tcttcttatc ttaattggta tcaacaaaaa 120
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<210> 180
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 180
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser
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<210> 181
<211> 363
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 181
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<210> 182
<211> 121
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 182
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<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 183
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agt 363
<210> 184
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 184
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<210> 185
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
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agttgcaaag catctggata cacatttacc gactactaca tgaattgggt acgacaagcc 120
cctggacaaa gacttgaatg gatgggagac attaaccctt ataacgacga cactacatac 180
aatcataaat ttaaaggaag agttacaatt acaagagata catccgcatc aaccgcctat 240
atggaacttt cctcattgag atctgaagac actgctgttt attactgtgc aagagaaact 300
gccgttatta ctactaacgc tatggattac tggggtcaag gaaccactgt taccgtctct 360
agtgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc 420
gagagcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
tcgtggaact caggcgctct gaccagcggc gtgcacacct tcccagctgt cctacagtcc 540
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcaactt cggcacccag 600
acctacacct gcaacgtaga tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gacagttgag 660
cgcaaatgtt gtgtcgagtg cccaccgtgc ccagcaccac ctgtggcagg accgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccacgggagg agcagttcaa cagcacgttc 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgttgtgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaaaccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cacctcccat gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggtaa a 1341
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 186
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Thr Tyr Asn His Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Ala Val Ile Thr Thr Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-17 and Ab-18 LCDR2
<400> 188
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
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Arg Ile Asp Pro Asp Asn Gly Glu Ser Thr Tyr Val Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Met Leu Ile Ser Val Thr
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Val Ile Leu Ser Ser Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu
20 25 30
Met Ala Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu His Trp Ser Gln Gln Lys Ser Gly
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Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu
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Gln Trp Thr Thr Thr Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu
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Lys Arg
130
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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Met Gly Trp Asn Trp Ile Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly
1 5 10 15
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Arg Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Asp Asn Gly Glu Ser Thr Tyr Val
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Gly Arg Glu Gly Leu Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Val
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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Humanized antibody sequence
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Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
65 70 75 80
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu
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Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
100 105 110
Gln Trp Thr Thr Thr Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg
130
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<212> DNA
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<223> Humanized antibody sequence
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agc 423
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<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
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Met Asp Trp Thr Trp Ser Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Pro Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile
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Lys Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
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Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Asp Asn Gly Glu Ser Thr Tyr Val
65 70 75 80
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Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Leu Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Val
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<400> 205
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr
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<213> Mus musculus
<400> 207
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Asn Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Ala Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Ile Lys His Pro Thr
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<213> Mus musculus
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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
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<213> Mus musculus
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gaagatattg ccacttactt ttgccaacag gatattaagc atccgacgtt cggtggaggc 360
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<213> Mus musculus
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Met Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
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Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Asn Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Lys His Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
115 120 125
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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atggaatgga tctggatatt tctcttcctc ctgtcaggaa ctgcaggtgt ccactctgag 60
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<213> Mus musculus
<400> 212
Met Glu Trp Ile Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
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Val His Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Ile Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser
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Thr Ala Tyr Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr
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<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 214
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1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Lys His Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
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<211> 417
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 215
atggaatgga tctggatatt tctcttcctc ctgtcaggaa ctgcaggtgt ccactctgag 60
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tgcaaggctt ctggttttac cttcaccgac tatattatgc actgggtgcg tcaggcccct 180
ggtcaagggc ttgagtggat gggctatatc aacccttata atgatgacac cgaatacaac 240
gagaagttca agggccgtgt cacgattacc gcggacaaat ccacgagcac agcctacatg 300
gagctgagca gcctgcgctc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgcg ttcgatttat 360
tactacgatg ccccgtttgc ttactggggc caagggactc tggtcacagt ctcgagc 417
<210> 216
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 216
Met Glu Trp Ile Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn
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100 105 110
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<213> Mus musculus
<400> 217
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggtga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gcgcaagtca ggatattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct acttcccgtt tgaatagtgg ggtcccatca 180
cgcttcagtg gcagtggctc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag gatattaaac accctacgtt cggtcaaggc 300
accaaggtgg agatcaaa 318
<210> 218
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 218
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ile Lys His Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 219
<211> 360
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 219
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggttt taccttcacc gactatatta tgcactgggt gcgtcaggcc 120
cctggtcaag ggcttgagtg gatgggctat atcaaccctt ataatgatga caccgaatac 180
aacgagaagt tcaagggccg tgtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgcg ctctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgttcgatt 300
tattactacg atgccccgtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac cgtctctagt 360
<210> 220
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 220
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 221
<211> 639
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 221
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggtga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gcgcaagtca ggatattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct acttcccgtt tgaatagtgg ggtcccatca 180
cgcttcagtg gcagtggctc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag gatattaaac accctacgtt cggtcaaggc 300
accaaggtgg agatcaaacg tacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639
<210> 222
<211> 213
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 222
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ile Lys His Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 223
<211> 1338
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 223
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggttt taccttcacc gactatatta tgcactgggt gcgtcaggcc 120
cctggtcaag ggcttgagtg gatgggctat atcaaccctt ataatgatga caccgaatac 180
aacgagaagt tcaagggccg tgtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgcg ctctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgttcgatt 300
tattactacg atgccccgtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac cgtctctagt 360
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ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 600
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gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960
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gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 1200
ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1260
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1320
tccctgtctc cgggtaaa 1338
<210> 224
<211> 446
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 224
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val
210 215 220
Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 225
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 LCDR1
<400> 225
Lys Ala Ser Gln Asp Val Phe Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 LCDR2
<400> 226
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 227
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 LCDR3
<400> 227
Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 HCDR1
<400> 228
Asp Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 229
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 HCDR2
<400> 229
Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Ile Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 230
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 HCDR3
<400> 230
Asp Ala Gly Asp Pro Ala Trp Phe Thr Tyr
1 5 10
<210> 231
<211> 381
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 231
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<210> 232
<211> 128
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 232
Met Lys Ser Gln Thr Gln Val Phe Val Tyr Met Leu Leu Trp Leu Ser
1 5 10 15
Gly Val Glu Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser
20 25 30
Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Val Phe Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser
100 105 110
Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
115 120 125
<210> 233
<211> 411
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 233
atgggatgga actggatcat cttcttcctg atggcagtgg ttacaggggt caattcagag 60
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cagctcagca gcctgacgtc tgaggacact gccgtctatt actgtgctta cgatgctggt 360
gaccccgcct ggtttactta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc g 411
<210> 234
<211> 138
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 234
Met Gly Trp Asn Trp Ile Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly
1 5 10 15
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Ile Tyr Asp
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Ser Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Tyr Asp Ala Gly Asp Pro Ala Trp Phe Thr Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 235
<211> 324
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 235
gatatccaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcga gcgtgggcga tcgcgtgacc 60
attacctgca aagcgagcca ggatgtgttt accgcggtgg cgtggtatca gcagaaaccg 120
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ggcaccaaag tggaaattaa acgt 324
<210> 236
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 236
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Phe Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 237
<211> 357
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 237
gaagtgcagc tggtgcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgcgag cgtgaaagtg 60
agctgcaaag cgagcggctt taacattaaa gattattata tgcattgggt gcgccaggcg 120
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gatccgaaat ttcagggccg cgtgaccatg accaccgata ccagcaccag caccgcgtat 240
atggaactgc gcagcctgcg cagcgatgat accgcggtgt attattgcgc gtatgatgcg 300
ggcgatccgg cgtggtttac ctattggggc cagggcaccc tggtgaccgt ctcgagc 357
<210> 238
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 238
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Ile Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Tyr Asp Ala Gly Asp Pro Ala Trp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 239
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 239
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Thr Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 240
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 240
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 241
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 241
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Phe Thr
1 5
<210> 242
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 242
Thr Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 243
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 243
Met Ile His Pro Ser Ala Ser Glu Ile Arg Leu Asp Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 244
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 244
Ser Gly Glu Trp Gly Ser Met Asp Tyr
1 5
<210> 245
<211> 657
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 245
gacattgtgt tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atcgcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta ctagttatat gaattggtac 120
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acgttcggag gggggaccaa gttggaaata aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 360
atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg 420
aacaacttct accccaaaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa 480
aatggcgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc 540
agcaccctca cgttgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc 600
actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgttag 657
<210> 246
<211> 218
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 246
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ala Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Thr Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Glu Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ile Thr Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
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Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
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Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
180 185 190
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
195 200 205
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 247
<211> 442
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 247
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Thr Tyr
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Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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115 120 125
Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly
130 135 140
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145 150 155 160
Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr
180 185 190
Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro
210 215 220
Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp
260 265 270
Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser
305 310 315 320
Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
325 330 335
Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln
340 345 350
Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu
370 375 380
Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn
405 410 415
Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 248
<211> 1329
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 248
caggtccaac tacagcagcc tgggactgag ctggtgaggc ctggaacttc agtgaagttg 60
tcctgtaagg cttctggcta catcttcacc acctactgga tgaactgggt gaaacagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gattggcatg attcatcctt ccgcaagtga aattaggttg 180
gatcagaaat tcaaggacaa ggccacattg actcttgaca aatcctccag cacagcctat 240
atgcacctca gcggcccgac atctgtggat tctgcggtct attactgtgc aagatcaggg 300
gaatgggggt ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcagccaaa 360
acgacacccc catctgtcta tccactggcc cctggatctg ctgcccaaac taactccatg 420
gtgaccctgg gatgcctggt caagggctat ttccctgagc cagtgacagt gacctggaac 480
tctggatccc tgtccagcgg tgtgcacacc ttcccagctg tcctgcagtc tgacctctac 540
actctgagca gctcagtgac tgtcccctcc agcacctggc ccagcgagac cgtcacctgc 600
aacgttgccc acccggccag cagcaccaag gtggacaaga aaattgtgcc cagggattgt 660
ggttgtaagc cttgcatatg tacagtccca gaagtatcat ctgtcttcat cttcccccca 720
aagcccaagg atgtgctcac cattactctg actcctaagg tcacgtgtgt tgtggtagac 780
atcagcaagg atgatcccga ggtccagttc agctggtttg tagatgatgt ggaggtgcac 840
acagctcaga cgcaaccccg ggaggagcag ttcaacagca ctttccgctc agtcagtgaa 900
cttcccatca tgcaccagga ctggctcaat ggcaaggagt tcaaatgcag ggtcaacagt 960
gcagctttcc ctgcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaaggcag accgaaggct 1020
ccacaggtgt acaccattcc acctcccaag gagcagatgg ccaaggataa agtcagtctg 1080
acctgcatga taacagactt cttccctgaa gacattactg tggagtggca gtggaatggg 1140
cagccagcgg agaactacaa gaacactcag cccatcatgg acacagatgg ctcttacttc 1200
atctacagca agctcaatgt gcagaagagc aactgggagg caggaaatac tttcacctgc 1260
tctgtgttac atgagggcct gcacaaccac catactgaga agagcctctc ccactctcct 1320
ggtaaatga 1329
SEQUENCE LISTING
<110> Amgen Inc.
<120> High Concentration Antibody Formulations
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<150> US 61/334,986
<151> 2010-05-14
<160> 248
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 13
<212> PRT
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Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Trp Leu Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gly Ala Tyr Asn Asp Val Ile Tyr Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Ab-A and Ab-1 HCDR1
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Ser Tyr Trp Met Asn
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Ab-1 and Ab-2 HCDR2
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Thr Ile Asp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Ab-A and Ab-1 HCDR3
<400> 6
Asn Trp Asn Leu
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit-Mouse Chimera
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-A light chain (no signal)
<400> 7
gcgcaagtgc tgacccagac tccagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
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aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatt tatgatgcat ccgatctggc atctggggtc 180
ccatcgcggt tcagtggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcggcgtg 240
cagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caaggcgctt ataatgatgt tatttatgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgtacggatg ctgcaccaac tgtatccatc 360
ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac 420
aacttctacc ccaaagacat caatgtcaag tggaagattg atggcagtga acgacaaaat 480
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cacaagacat caacttcacc cattgtcaag agcttcaaca ggaatgagtg ttag 654
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<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit-Mouse Chimera
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-A light chain (no signal)
<400> 8
Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn
20 25 30
Asn Trp Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Ala Tyr Asn Asp
85 90 95
Val Ile Tyr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr
100 105 110
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
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<211> 1302
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-A heavy chain (no signal)
<400> 9
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctcagtagt tattggatga actgggtccg ccaggctcca 120
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tgggcaaaag gccgattcac catctccaga acctcgacta cgatggatct gaaaatgacc 240
agtctgacga ccggggacac ggcccgttat ttctgtgcca gaaattggaa cttgtggggc 300
caaggcaccc tcgtcaccgt ctcgagcgct tctacaaagg gcccatctgt ctatccactg 360
gcccctggat ctgctgccca aactaactcc atggtgaccc tgggatgcct ggtcaagggc 420
tatttccctg agccagtgac agtgacctgg aactctggat ccctgtccag cggtgtgcac 480
accttcccag ctgtcctgca gtctgacctc tacactctga gcagctcagt gactgtcccc 540
tccagcacct ggcccagcga gaccgtcacc tgcaacgttg cccacccggc cagcagcacc 600
aaggtggaca agaaaattgt gcccagggat tgtggttgta agccttgcat atgtacagtc 660
ccagaagtat catctgtctt catcttcccc ccaaagccca aggatgtgct caccattact 720
ctgactccta aggtcacgtg tgttgtggta gacatcagca aggatgatcc cgaggtccag 780
ttcagctggt ttgtagatga tgtggaggtg cacacagctc agacgcaacc ccgggaggag 840
cagttcaaca gcactttccg ctcagtcagt gaacttccca tcatgcacca ggactggctc 900
aatggcaagg agttcaaatg cagggtcaac agtgcagctt tccctgcccc catcgagaaa 960
accatctcca aaaccaaagg cagaccgaag gctccacagg tgtacaccat tccacctccc 1020
aaggagcaga tggccaagga taaagtcagt ctgacctgca tgataacaga cttcttccct 1080
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cagcccatca tggacacaga tggctcttac ttcgtctaca gcaagctcaa tgtgcagaag 1200
agcaactggg aggcaggaaa tactttcacc tgctctgtgt tacatgaggg cctgcacaac 1260
caccatactg agaagagcct ctcccactct cctggtaaat ga 1302
<210> 10
<211> 433
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-A heavy chain (no signal)
<400> 10
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Trp
20 25 30
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Thr Ile Asp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Met Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Thr Thr Gly Asp Thr Ala Arg Tyr Phe Cys Ala Arg Asn Trp
85 90 95
Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
100 105 110
Lys Gly Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr
115 120 125
Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
130 135 140
Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
145 150 155 160
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
165 170 175
Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn
180 185 190
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro
195 200 205
Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser
210 215 220
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr
225 230 235 240
Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp
245 250 255
Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr
260 265 270
Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser
275 280 285
Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
290 295 300
Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
305 310 315 320
Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr
325 330 335
Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr
340 345 350
Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln
355 360 365
Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met
370 375 380
Asn Thr Asn Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys
385 390 395 400
Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu
405 410 415
Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
420 425 430
Lys
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<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-1 light variable (with signal)
<400> 11
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
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tctctccagc cggaagattt cgccacttac tattgtcaag gtgcttacaa cgatgtgatt 360
tatgccttcg gtcagggcac taaagtagaa 390
<210> 12
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-1 light variable (with signal)
<400> 12
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gly Ala Tyr Asn Asp Val Ile Tyr Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg
130
<210> 13
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-1 heavy variable (with signal)
<400> 13
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccactgtgag 60
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atgaactctc tccgcgcaga ggacacagca cgttattact gtgcacgcaa ctggaatctg 360
tggggtcaag gtactcttgt aacagtctcg agc 393
<210> 14
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<400> 14
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val His Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Gly Thr Ile Asp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
85 90 95
Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Arg Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asn Trp Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-B LCDR1
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Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Val Asp
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<220>
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Gln Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Pro Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-B HCDR1
<400> 18
Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-B HCDR2
<400> 19
His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Val Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 20
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-B HCDR3
<400> 20
Glu Asp Phe Asp Tyr Asp Glu Glu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 642
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-B light chain (no signal)
<400> 21
caaattgttc tcacccagtc tccaacaatc gtgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
ctaatctgca gtgccagttc aagtgtaagt ttcgtggact ggttccagca gaagccaggc 120
acttctccca aacgctggat ttacagaaca tccaacctgg gttttggagt ccctgctcgc 180
ttcagtggcg gtggatctgg gacctctcac tctctcacaa tcagccgaat ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccagcaaagg agtacttacc cacccacgtt cggtgctggg 300
accaagctgg aactgaaacg ggctgatgct gcaccaactg tatccatctt cccaccatcc 360
agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 420
aaagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 480
agttggactg atcaggacag caaagacagc acctacagca tgagcagcac cctcacgttg 540
accaaggacg agtatgaacg acataacagc tatacctgtg aggccactca caagacatca 600
acttcaccca ttgtcaagag cttcaacagg aatgagtgtt ag 642
<210> 22
<211> 213
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-B light chain (no signal)
<400> 22
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Val Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Ile Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Val
20 25 30
Asp Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Arg Thr Ser Asn Leu Gly Phe Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser His Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 23
<211> 1350
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-B heavy chain (no signal)
<400> 23
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttctggta tgggtgtagg ctggattcgt 120
cacccatcag ggaagaatct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgtcaagcgc 180
tataacccag tcctgaagag ccgactgact atctccaagg atacctccaa cagccaggta 240
ttcctcaaga tcgccaatgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaata 300
gaggactttg attacgacga ggagtattat gctatggact actggggtca aggaacctca 360
gtcatcgtct cctcagccaa aacgacaccc ccatctgtct atccactggc ccctggatct 420
gctgcccaaa ctaactccat ggtgaccctg ggatgcctgg tcaagggcta tttccctgag 480
ccagtgacag tgacctggaa ctctggatcc ctgtccagcg gtgtgcacac cttcccagct 540
gtcctgcagt ctgacctcta cactctgagc agctcagtga ctgtcccctc cagcacctgg 600
cccagcgaga ccgtcacctg caacgttgcc cacccggcca gcagcaccaa ggtggacaag 660
aaaattgtgc ccagggattg tggttgtaag ccttgcatat gtacagtccc agaagtatca 720
tctgtcttca tcttcccccc aaagcccaag gatgtgctca ccattactct gactcctaag 780
gtcacgtgtg ttgtggtaga catcagcaag gatgatcccg aggtccagtt cagctggttt 840
gtagatgatg tggaggtgca cacagctcag acgcaacccc gggaggagca gttcaacagc 900
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Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser
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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr
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Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp
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Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Leu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
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Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu
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Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe
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Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala
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Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly
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Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Phe Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 51
<211> 642
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-2 light chain (no signal)
<400> 51
caaattgttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctacat ctccagggga gaaggtcaca 60
atgacttgca gggccagctc aagtgtatat tacatgcact ggtaccagca gaagccagga 120
tcctccccca aaccctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctgttcgc 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcaccagagt ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtgacc cactcacgtt cggtgctggg 300
accaagctgg agctgaaacg ggctgatgct gcaccaactg tatccatctt cccaccatcc 360
agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 420
aaagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 480
agttggactg atcaggacag caaagacagc acctacagca tgagcagcac cctcacgttg 540
accaaggacg agtatgaacg acataacagc tatacctgtg aggccactca caagacatca 600
acttcaccca ttgtcaagag cttcaacagg aatgagtgtt ag 642
<210> 52
<211> 213
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-2 light chain (no signal)
<400> 52
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Thr Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asp Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 53
<211> 1338
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-2 heavy chain (no signal)
<400> 53
gaggttcagg tgcagcagtc tgggccagaa cttgtgaagc caggggcctc agtcaagttg 60
tcctgcacag cttctggctt caacattaaa gactacttta tacactgggt gaagcagagg 120
cctgaacagg gcctggagtg gattggaagg cttgatcctg aggatggtga aagtgattat 180
gccccgaagt tccaggacaa ggccattatg acagcagaca catcatccaa cacagcctat 240
cttcagctca gaagcctgac atctgaggac actgccatct attattgtga gagagaggac 300
tacgatggta cctacacctt ttttccttac tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
gcagccaaaa cgacaccccc atctgtctat ccactggccc ctggatctgc tgcccaaact 420
aactccatgg tgaccctggg atgcctggtc aagggctatt tccctgagcc agtgacagtg 480
acctggaact ctggatccct gtccagcggt gtgcacacct tcccagctgt cctgcagtct 540
gacctctaca ctctgagcag ctcagtgact gtcccctcca gcacctggcc cagcgagacc 600
gtcacctgca acgttgccca cccggccagc agcaccaagg tggacaagaa aattgtgccc 660
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gtcagtgaac ttcccatcat gcaccaggac tggctcaatg gcaaggagtt caaatgcagg 960
gtcaacagtg cagctttccc tgcccccatc gagaaaacca tctccaaaac caaaggcaga 1020
ccgaaggctc cacaggtgta caccattcca cctcccaagg agcagatggc caaggataaa 1080
gtcagtctga cctgcatgat aacagacttc ttccctgaag acattactgt ggagtggcag 1140
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tcttacttca tctacagcaa gctcaatgtg cagaagagca actgggaggc aggaaatact 1260
ttcacctgct ctgtgttaca tgagggcctg cacaaccacc atactgagaa gagcctctcc 1320
cactctcctg gtaaatga 1338
<210> 54
<211> 445
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-2 heavy chain (no signal)
<400> 54
Glu Val Gln Val Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Leu Asp Pro Glu Asp Gly Glu Ser Asp Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Ile Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Glu Arg Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Phe Phe Pro Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly
210 215 220
Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu
290 295 300
Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
305 310 315 320
Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro
340 345 350
Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr
355 360 365
Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly
385 390 395 400
Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu
405 410 415
Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn
420 425 430
His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
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<210> 55
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 LCDR1
<400> 55
Ser Val Ser Ser Thr Ile Ser Ser Asn His Leu His
1 5 10
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 LCDR2
<400> 56
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 57
Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 HCDR1
<400> 58
Asp Phe Tyr Leu His
1 5
<210> 59
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 HCDR2
<400> 59
Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 60
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-3 and Ab-15 HCDR3
<400> 60
Glu Ala Asp Tyr Phe His Asp Gly Thr Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 61
<211> 648
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-3 light chain
<400> 61
gaaattgtgc tcacccagtc tccagcactc atggctgcat ctccggggga gaaggtcacc 60
atcacctgca gtgtcagttc aactataagt tccaaccact tgcactggtt ccagcagaag 120
tcagacacct cccccaaacc ctggatttat ggcacatcca acctggcttc tggagtccct 180
gttcgcttca gtggcagtgg atctgggacc tcttattctc tcacaatcag cagcatggag 240
gctgaggatg ctgccactta ttactgtcaa cagtggagta gttacccact cacgttcggc 300
gctgggacca agctggagct gagacgggct gatgctgcac caactgtatc catcttccca 360
ccatccagtg agcagttaac atctggaggt gcctcagtcg tgtgcttctt gaacaacttc 420
taccccaaag acatcaatgt caagtggaag attgatggca gtgaacgaca aaatggcgtc 480
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<210> 62
<211> 215
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-3 light chain (no signal)
<400> 62
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Thr Ile Ser Ser Asn
20 25 30
His Leu His Trp Phe Gln Gln Lys Ser Asp Thr Ser Pro Lys Pro Trp
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg Arg Ala Asp Ala
100 105 110
Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser
115 120 125
Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp
130 135 140
Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val
145 150 155 160
Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser
180 185 190
Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 63
<211> 1350
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-3 heavy chain
<400> 63
gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa cttgtgaggc caggggcctt agtcaagttg 60
tcctgcacag cttctgactt caacattaaa gacttctatc tacactggat gaggcagcgg 120
cctgaacagg gcctggactg gattggaagg attgatcctg agaatggtga tactttatat 180
gacccgaagt tccaggacaa ggccactctt acaacagaca catcctccaa cacagcctac 240
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aaaattgtgc ccagggattg tggttgtaag ccttgcatat gtacagtccc agaagtatca 720
tctgtcttca tcttcccccc aaagcccaag gatgtgctca ccattactct gactcctaag 780
gtcacgtgtg ttgtggtaga catcagcaag gatgatcccg aggtccagtt cagctggttt 840
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ttcaaatgca gggtcaacag tgcagctttc cctgccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020
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<210> 64
<211> 449
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-3 heavy chain (no signal)
<400> 64
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Leu Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Asp Phe Asn Ile Lys Asp Phe
20 25 30
Tyr Leu His Trp Met Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Thr Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Ala Asp Tyr Phe His Asp Gly Thr Ser Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Ile Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
115 120 125
Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr
130 135 140
Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn
195 200 205
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro
210 215 220
Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr
245 250 255
Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr
275 280 285
Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser
290 295 300
Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln
370 375 380
Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met
385 390 395 400
Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys
405 410 415
Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu
420 425 430
Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 65
<211> 324
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-15 light variable
<400> 65
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctctcagcat ccgtaggcga tagagttaca 60
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ggcggcacaa aagtagaaat taaa 324
<210> 66
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-15 light variable
<400> 66
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Thr Ile Ser Ser Asn
20 25 30
His Leu His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 67
<211> 375
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-15 heavy variable
<400> 67
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
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cctggacaag ggcttgagtg gattggaagg attgatcctg agaatggtga tactttatat 180
gacccgaagt tccaggacaa ggtcaccatg accacagaca cgtccaccag cacagcctac 240
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gattatttcc acgatggtac ctcctactgg tacttcgatg tctggggccg tggcaccctg 360
gtcaccgtct ctagt 375
<210> 68
<211> 125
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-15 heavy variable
<400> 68
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Asp Phe Asn Ile Lys Asp Phe
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asp Tyr Phe His Asp Gly Thr Ser Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 69
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-15 light chain
<400> 69
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctctcagcat ccgtaggcga tagagttaca 60
ataacatgca gcgtatcatc aactatatca tcaaatcatc ttcattggtt ccaacagaaa 120
cccggcaaag cacctaaatc acttatatac ggcacatcaa atctcgcatc aggcgttcct 180
tcaagatttt caggctctgg ctcaggcacc gactttactc ttacaatatc ctccctccaa 240
cccgaagact tcgcaaccta ttactgtcaa caatggtcct catatccact cacatttggc 300
ggcggcacaa aagtagaaat taaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645
<210> 70
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-15 light chain
<400> 70
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Thr Ile Ser Ser Asn
20 25 30
His Leu His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 71
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-15 heavy chain
<400> 71
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctgactt caacattaaa gacttctatc tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gattggaagg attgatcctg agaatggtga tactttatat 180
gacccgaagt tccaggacaa ggtcaccatg accacagaca cgtccaccag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcg 300
gattatttcc acgatggtac ctcctactgg tacttcgatg tctggggccg tggcaccctg 360
gtcaccgtct ctagtgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 420
aggagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct 540
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcaac 600
ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660
aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca 720
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accccgaggt ccagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccacggga ggagcagttc 900
aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc accgttgtgc accaggactg gctgaacggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020
tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacacctccc 1200
atgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353
<210> 72
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-15 heavy chain
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Asp Phe Asn Ile Lys Asp Phe
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asp Tyr Phe His Asp Gly Thr Ser Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu
210 215 220
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 LCDR1
<400> 73
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 74
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 LCDR2
<400> 74
Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser
1 5
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 LCDR3
<400> 75
Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 76
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 HCDR1
<400> 76
Asp Tyr Asn Met His
1 5
<210> 77
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-4 and Ab-5 HCDR2
<400> 77
Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 78
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR3
<400> 78
Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 79
<211> 645
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-4 light chain
<400> 79
gatatccaga tgacacagat tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagggtctcc 60
atcagttgca gggcaagtca agacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatggaactt ttaaactcct tatcttctac acatcaagat tactctcagg agtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccatttacaa cctggagcaa 240
gaagattttg ccacttactt ttgccaacag ggagatacgc ttccgtacac tttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 360
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 420
cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 480
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ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 600
tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gttag 645
<210> 80
<211> 214
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-4 light chain
<400> 80
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ile Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Tyr Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 81
<211> 1344
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-4 heavy chain
<400> 81
gaggtccaac tgcaacagtc tggacctgaa ctaatgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggata tacattcact gactacaaca tgcactgggt gaagcagaac 120
caaggaaaga ccctagagtg gataggagaa attaatccta acagtggtgg tgctggctac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccac cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagattgggc 300
tacgatgata tctacgacga ctggtacttc gatgtctggg gcgcagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag ccaaaacgac acccccatct gtctatccac tggcccctgg atctgctgcc 420
caaactaact ccatggtgac cctgggatgc ctggtcaagg gctatttccc tgagccagtg 480
acagtgacct ggaactctgg atccctgtcc agcggtgtgc acaccttccc agctgtcctg 540
cagtctgacc tctacactct gagcagctca gtgactgtcc cctccagcac ctggcccagc 600
gagaccgtca cctgcaacgt tgcccacccg gccagcagca ccaaggtgga caagaaaatt 660
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ttcatcttcc ccccaaagcc caaggatgtg ctcaccatta ctctgactcc taaggtcacg 780
tgtgttgtgg tagacatcag caaggatgat cccgaggtcc agttcagctg gtttgtagat 840
gatgtggagg tgcacacagc tcagacgcaa ccccgggagg agcagttcaa cagcactttc 900
cgctcagtca gtgaacttcc catcatgcac caggactggc tcaatggcaa ggagttcaaa 960
tgcagggtca acagtgcagc tttccctgcc cccatcgaga aaaccatctc caaaaccaaa 1020
ggcagaccga aggctccaca ggtgtacacc attccacctc ccaaggagca gatggccaag 1080
gataaagtca gtctgacctg catgataaca gacttcttcc ctgaagacat tactgtggag 1140
tggcagtgga atgggcagcc agcggagaac tacaagaaca ctcagcccat catggacaca 1200
gatggctctt acttcatcta cagcaagctc aatgtgcaga agagcaactg ggaggcagga 1260
aatactttca cctgctctgt gttacatgag ggcctgcaca accaccatac tgagaagagc 1320
ctctcccact ctcctggtaa atga 1344
<210> 82
<211> 447
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-4 heavy chain
<400> 82
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Asn Gln Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
195 200 205
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
405 410 415
Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu
420 425 430
His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 83
<211> 321
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-5 light variable
<400> 83
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctctccgcat ccgtaggcga ccgcgtaacc 60
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<210> 84
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-5 light variable
<400> 84
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
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<210> 85
<211> 369
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-5 heavy variable
<400> 85
gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtaaaaaaac caggagcaag cgttaaagtt 60
tcttgtaaag caagcggata tacatttaca gattacaaca tgcattgggt aagacaagcg 120
ccaggacaag gattggaatg gatgggcgaa attaacccta atagtggagg agcaggctac 180
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atggaactgc gatcacttag aagcgacgat acagctgtat actattgcgc acgacttggg 300
tatgatgata tatatgatga ctggtatttc gatgtttggg gccagggaac aacagttacc 360
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<210> 86
<211> 123
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-5 heavy variable
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 87
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-5 light chain
<400> 87
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctctccgcat ccgtaggcga ccgcgtaacc 60
ataacatgta gagcatctca agatatttcc aactatttga attggtacca acaaaaaccc 120
ggcaaagcac ctaaactcct catttactat acatcaagac tcctctccgg cgttccatca 180
cgattctcag gctccggctc cggcacagat ttcacactca ctatttcctc cctccaacca 240
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ggcacaaaag ttgaaattaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
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<210> 88
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-5 light chain
<400> 88
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 89
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-5 heavy chain
<400> 89
gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtaaaaaaac caggagcaag cgttaaagtt 60
tcttgtaaag caagcggata tacatttaca gattacaaca tgcattgggt aagacaagcg 120
ccaggacaag gattggaatg gatgggcgaa attaacccta atagtggagg agcaggctac 180
aatcaaaaat tcaaagggag agttacaatg acaacagaca caagcacttc aacagcatat 240
atggaactgc gatcacttag aagcgacgat acagctgtat actattgcgc acgacttggg 300
tatgatgata tatatgatga ctggtatttc gatgtttggg gccagggaac aacagttacc 360
gtctctagtg cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420
acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480
acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 540
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag caacttcggc 600
acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 660
gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 720
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 900
acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020
accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1200
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260
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<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 447
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Ab-8 HCDR3
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Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
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<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-8 light chain
<400> 117
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagggtctcc 60
atcagttgca gggcaagtca agacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatggaactt ttaaactcct tatcttctac acatcaagat tactctcagg agtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccatttacaa cctggagcaa 240
gaagattttg ccacttactt ttgccaacag ggagatacgc ttccgtacac tttcggaggg 300
gggaccaaac tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 360
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 420
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ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 600
tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gttag 645
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<211> 214
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-8 light chain
<400> 118
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Tyr Thr Ser Arg Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Tyr Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 119
<211> 1344
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<223> Ab-8 heavy chain
<400> 119
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<210> 120
<211> 447
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Ab-8 heavy chain
<400> 120
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Asn Gln Gly Lys Thr Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
195 200 205
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
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Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
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Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
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Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
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Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Tyr Thr Ser Arg Leu Phe Ser
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<213> Artificial Sequence
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Asp Tyr Asn Met His
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<213> Artificial Sequence
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Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
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<213> Mus musculus
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<211> 214
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 128
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ile Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Tyr Thr Ser Arg Leu Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Tyr Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
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Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
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Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
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Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
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Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
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Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
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<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 129
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 130
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Gln Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser
130 135 140
Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Asp Val His Thr Phe
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Pro Ala Leu Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
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Val Thr Thr Trp Pro Ser Gln Thr Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Ser Pro
210 215 220
Thr His Lys Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile
245 250 255
Ser Leu Ser Pro Met Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp
260 265 270
Asp Pro Asp Val His Val Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His
275 280 285
Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Ile Arg
290 295 300
Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys
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Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Pro Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu
355 360 365
Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp
370 375 380
Thr Asn Asn Gly Gln Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu
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Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His
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Gly Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-10 LCDR2
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Gly
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<223> Ab-10 HCDR3
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Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
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<213> Mus musculus
<400> 138
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Phe Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Tyr Asn Leu Glu Gln
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Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 139
<211> 1344
<212> DNA
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Asn Gln Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
195 200 205
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
405 410 415
Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu
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His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Arg Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-11 and Ab-16 LCDR2
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gln Trp Ser Ser Asp Pro Leu Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Tyr Tyr Ile His
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-11 and Ab-16 HCDR2
<400> 145
Arg Val Asp Pro Asp Asn Gly Glu Thr Glu Phe Ala Pro Lys Phe Pro
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-11 and Ab-16 HCDR3
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Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Trp Phe Pro Tyr
1 5 10
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<211> 642
<212> DNA
<213> Mus musculus
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caaattgttc tctcccagtc tccagcattc ctgtctgtat ctccagggga taaggtcaca 60
atgacttgca gggccagctc aagtataagt tacatacact ggtttcagca gaagccagga 120
tcctccccca gatcctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctggtcgc 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgag 240
gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtgacc cactcacgtt cggtgctggg 300
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agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 420
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accaaggacg agtatgaacg acataacagc tatacctgtg aggccactca caagacatca 600
acttcaccca ttgtcaagag cttcaacagg aatgagtgtt ag 642
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 148
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Asp Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile
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His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Ser Trp Ile Tyr
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Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
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Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
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Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
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Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
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<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 149
gaagttcagc tgcaacagtc tggggcagac cttgtgcagc caggggcctc agtcaaggtg 60
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tacgatggta cctacacctg gtttccttat tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
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Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu
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Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
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Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu
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<211> 318
<212> DNA
<213> Mus musculus
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gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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<213> Mus musculus
<400> 152
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Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
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<211> 363
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<213> Mus musculus
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Lys Asp Tyr
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Gly Arg Val Asp Pro Asp Asn Gly Glu Thr Glu Phe Ala Pro Lys Phe
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Humanized antibody sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 156
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
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<210> 157
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
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gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
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ctctccctgt ctccgggtaa a 1341
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 158
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Val Asp Pro Asp Asn Gly Glu Thr Glu Phe Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Pro Gly Lys Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Trp Phe Pro Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 159
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 LCDR1
<400> 159
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 160
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 LCDR2
<400> 160
Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 161
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 LCDR3
<400> 161
Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 162
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 HCDR1
<400> 162
Asp Tyr Asn Met His
1 5
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 HCDR2
<400> 163
Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 164
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-12 HCDR3
<400> 164
Leu Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 165
<211> 645
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 165
gatctccaga tgacacagac tacttcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
atcagttgca gggcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatggaactg ttaagctcct gatcttctac acatcaacat tacagtcagg agtcccatcg 180
aggttcagtg gcagtgggtc tggaacaaat tattctctca ccattaccaa cctggagcaa 240
gatgatgctg ccacttactt ttgccaacag ggtgatacgc ttccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 360
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 420
cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 480
aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg 540
ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 600
tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gttag 645
<210> 166
<211> 214
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 166
Asp Leu Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 167
<211> 1344
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 167
gaggtccagt tgcaacagtc tggacctgaa ctaatgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggata cacattcact gactacaaca tgcactggat gaagcagaac 120
caaggaaaga gcctagagtg gataggagag attaatccta acagtggtgg ttctggttac 180
aaccagaagt tcaaaggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagattgggc 300
tactatggta actacgagga ctggtatttc gatgtctggg gcgcagggac cacggtcacc 360
gtctcctctg ccaaaacgac acccccatct gtctatccac tggcccctgg atctgctgcc 420
caaactaact ccatggtgac cctgggatgc ctggtcaagg gctatttccc tgagccagtg 480
acagtgacct ggaactctgg atccctgtcc agcggtgtgc acaccttccc agctgtcctg 540
cagtctgacc tctacactct gagcagctca gtgactgtcc cctccagcac ctggcccagc 600
gagaccgtca cctgcaacgt tgcccacccg gccagcagca ccaaggtgga caagaaaatt 660
gtgcccaggg attgtggttg taagccttgc atatgtacag tcccagaagt atcatctgtc 720
ttcatcttcc ccccaaagcc caaggatgtg ctcaccatta ctctgactcc taaggtcacg 780
tgtgttgtgg tagacatcag caaggatgat cccgaggtcc agttcagctg gtttgtagat 840
gatgtggagg tgcacacagc tcagacgcaa ccccgggagg agcagttcaa cagcactttc 900
cgctcagtca gtgaacttcc catcatgcac caggactggc tcaatggcaa ggagttcaaa 960
tgcagggtca acagtgcagc tttccctgcc cccatcgaga aaaccatctc caaaaccaaa 1020
ggcagaccga aggctccaca ggtgtacacc attccacctc ccaaggagca gatggccaag 1080
gataaagtca gtctgacctg catgataaca gacttcttcc ctgaagacat tactgtggag 1140
tggcagtgga atgggcagcc agcggagaac tacaagaaca ctcagcccat catggacaca 1200
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aatactttca cctgctctgt gttacatgag ggcctgcaca accaccatac tgagaagagc 1320
ctctcccact ctcctggtaa atga 1344
<210> 168
<211> 447
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 168
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Met Lys Gln Asn Gln Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
195 200 205
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
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His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 LCDR1
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Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser Tyr Leu Asn
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<210> 170
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 LCDR2
<400> 170
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 171
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 LCDR3
<400> 171
Gln Gln Tyr Asp Phe Phe Pro Ser Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 HCDR1
<400> 172
Asp Tyr Tyr Met Asn
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 HCDR2
<400> 173
Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Thr Tyr Asn His Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 174
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-13 and Ab-14 HCDR3
<400> 174
Glu Thr Ala Val Ile Thr Thr Asn Ala Met Asp
1 5 10
<210> 175
<211> 645
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 175
cagattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
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acgttgacca aggacgagta tgaacgacat aacagctata cctgtgaggc cactcacaag 600
acatcaactt cacccatcgt caagagcttc aacaggaatg agtgt 645
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<211> 215
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 176
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Phe Phe Pro
85 90 95
Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala
100 105 110
Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser
115 120 125
Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp
130 135 140
Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val
145 150 155 160
Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser
180 185 190
Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 177
<211> 1335
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 177
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gccgttatta ctacgaatgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360
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cactctcctg gtaaa 1335
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<211> 445
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 178
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Glu Ser Leu Glu Trp Ile
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Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Thr Tyr Asn His Lys Phe
50 55 60
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Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly
210 215 220
Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu
290 295 300
Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
305 310 315 320
Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro
340 345 350
Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr
355 360 365
Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly
385 390 395 400
Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu
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Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn
420 425 430
His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 179
<211> 324
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 179
gacatccagc tgacccagag ccccagcttc ctttccgcat ccgttggtga ccgagtaaca 60
atcacatgcc gcgcctcatc ttcagttaca tcttcttatc ttaattggta tcaacaaaaa 120
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<210> 180
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 180
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser
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Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Phe Phe Pro
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Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 181
<211> 363
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 181
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agt 363
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<211> 121
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 182
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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115 120
<210> 183
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 183
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cctggacaaa gacttgaatg gatgggagac attaaccctt ataacgacga cactacatac 180
aatcataaat ttaaaggaag agttacaatt acaagagata catccgcatc aaccgcctat 240
atggaacttt cctcattgag atctgaagac actgctgttt attactgtgc aagagaaact 300
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agt 363
<210> 184
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 184
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 185
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 185
gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtcaagaaac ctggagcaag cgtaaaggtt 60
agttgcaaag catctggata cacatttacc gactactaca tgaattgggt acgacaagcc 120
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cgcaaatgtt gtgtcgagtg cccaccgtgc ccagcaccac ctgtggcagg accgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccacgggagg agcagttcaa cagcacgttc 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgttgtgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaaaccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cacctcccat gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggtaa a 1341
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 186
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Thr Tyr Asn His Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Ala Val Ile Thr Thr Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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Arg Ile Asp Pro Asp Asn Gly Glu Ser Thr Tyr Val Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
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Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Met Leu Ile Ser Val Thr
1 5 10 15
Val Ile Leu Ser Ser Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu
20 25 30
Met Ala Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu His Trp Ser Gln Gln Lys Ser Gly
50 55 60
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Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu
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Gln Trp Thr Thr Thr Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu
115 120 125
Lys Arg
130
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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agc 423
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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Met Gly Trp Asn Trp Ile Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly
1 5 10 15
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Arg Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Asp Asn Gly Glu Ser Thr Tyr Val
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Gly Arg Glu Gly Leu Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Val
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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<223> Humanized antibody sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 198
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
65 70 75 80
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu
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Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
100 105 110
Gln Trp Thr Thr Thr Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg
130
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<212> DNA
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<223> Humanized antibody sequence
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agc 423
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<211> 141
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
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Met Asp Trp Thr Trp Ser Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Pro Thr Gly
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Ala His Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile
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Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Asp Asn Gly Glu Ser Thr Tyr Val
65 70 75 80
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Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Leu Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Val
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<220>
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Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr
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<213> Mus musculus
<400> 207
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Asn Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Ile Lys His Pro Thr
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<213> Mus musculus
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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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<213> Mus musculus
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gatggaactg ttaaactcct gatctactcc acatcaagat taaactcagg agtcccatca 240
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ctattagcaa cctggcacaa 300
gaagatattg ccacttactt ttgccaacag gatattaagc atccgacgtt cggtggaggc 360
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<210> 210
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<213> Mus musculus
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Met Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
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Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Asn Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser
85 90 95
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100 105 110
Lys His Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
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<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 211
atggaatgga tctggatatt tctcttcctc ctgtcaggaa ctgcaggtgt ccactctgag 60
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gagaagttca aaggcaaggc cacactgact tcagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
gatctcagca gtctgacctc tgagggctct gcggtctatt actgtgcaag atcgatttat 360
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<213> Mus musculus
<400> 212
Met Glu Trp Ile Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
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Val His Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Ile Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn
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Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser
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Thr Ala Tyr Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 214
Met Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
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35 40 45
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65 70 75 80
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Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ile
100 105 110
Lys His Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
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<211> 417
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 215
atggaatgga tctggatatt tctcttcctc ctgtcaggaa ctgcaggtgt ccactctgag 60
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<210> 216
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody sequence
<400> 216
Met Glu Trp Ile Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr
115 120 125
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130 135
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<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 217
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<213> Mus musculus
<400> 218
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ile Lys His Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 219
<211> 360
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 219
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggttt taccttcacc gactatatta tgcactgggt gcgtcaggcc 120
cctggtcaag ggcttgagtg gatgggctat atcaaccctt ataatgatga caccgaatac 180
aacgagaagt tcaagggccg tgtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgcg ctctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgttcgatt 300
tattactacg atgccccgtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac cgtctctagt 360
<210> 220
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 220
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 221
<211> 639
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 221
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggtga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gcgcaagtca ggatattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct acttcccgtt tgaatagtgg ggtcccatca 180
cgcttcagtg gcagtggctc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag gatattaaac accctacgtt cggtcaaggc 300
accaaggtgg agatcaaacg tacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639
<210> 222
<211> 213
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 222
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ile Lys His Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 223
<211> 1338
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 223
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggttt taccttcacc gactatatta tgcactgggt gcgtcaggcc 120
cctggtcaag ggcttgagtg gatgggctat atcaaccctt ataatgatga caccgaatac 180
aacgagaagt tcaagggccg tgtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgcg ctctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgttcgatt 300
tattactacg atgccccgtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac cgtctctagt 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420
agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 600
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 660
aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 720
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 840
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 900
gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 1020
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gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 1200
ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1260
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1320
tccctgtctc cgggtaaa 1338
<210> 224
<211> 446
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 224
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val
210 215 220
Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 225
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 LCDR1
<400> 225
Lys Ala Ser Gln Asp Val Phe Thr Ala Val Ala
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<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 LCDR2
<400> 226
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 LCDR3
<400> 227
Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 HCDR1
<400> 228
Asp Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 229
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 HCDR2
<400> 229
Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Ile Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 230
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ab-21 and Ab-22 HCDR3
<400> 230
Asp Ala Gly Asp Pro Ala Trp Phe Thr Tyr
1 5 10
<210> 231
<211> 381
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 231
atgaagtcac agacccaggt ctttgtatac atgttgctgt ggttgtctgg tgttgaagga 60
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacgt cagtaggaga cagggtcacc 120
atcacctgca aggccagtca ggatgtcttt actgctgtag cctggtatca acagaaacca 180
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cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccattagcaa tgtgcagtct 300
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<210> 232
<211> 128
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 232
Met Lys Ser Gln Thr Gln Val Phe Val Tyr Met Leu Leu Trp Leu Ser
1 5 10 15
Gly Val Glu Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser
20 25 30
Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Val Phe Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser
100 105 110
Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
115 120 125
<210> 233
<211> 411
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 233
atgggatgga actggatcat cttcttcctg atggcagtgg ttacaggggt caattcagag 60
gttcagctgc agcagtctgg ggctgagctt gtgaggccag gggccttagt caagttgtcc 120
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gaacagggcc tggagtggat tggaaggatt gatcctgaga atggtgatat tatatatgac 240
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cagctcagca gcctgacgtc tgaggacact gccgtctatt actgtgctta cgatgctggt 360
gaccccgcct ggtttactta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc g 411
<210> 234
<211> 138
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 234
Met Gly Trp Asn Trp Ile Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly
1 5 10 15
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Ile Tyr Asp
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Ser Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Tyr Asp Ala Gly Asp Pro Ala Trp Phe Thr Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 235
<211> 324
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 235
gatatccaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcga gcgtgggcga tcgcgtgacc 60
attacctgca aagcgagcca ggatgtgttt accgcggtgg cgtggtatca gcagaaaccg 120
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ggcaccaaag tggaaattaa acgt 324
<210> 236
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 236
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Phe Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 237
<211> 357
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 237
gaagtgcagc tggtgcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgcgag cgtgaaagtg 60
agctgcaaag cgagcggctt taacattaaa gattattata tgcattgggt gcgccaggcg 120
ccgggccagg gcctggaatg gatcggccgc attgatccgg aaaacggcga tattatttat 180
gatccgaaat ttcagggccg cgtgaccatg accaccgata ccagcaccag caccgcgtat 240
atggaactgc gcagcctgcg cagcgatgat accgcggtgt attattgcgc gtatgatgcg 300
ggcgatccgg cgtggtttac ctattggggc cagggcaccc tggtgaccgt ctcgagc 357
<210> 238
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 238
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Ile Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Tyr Asp Ala Gly Asp Pro Ala Trp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 239
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 239
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Thr Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 240
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 240
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 241
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 241
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Phe Thr
1 5
<210> 242
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 242
Thr Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 243
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 243
Met Ile His Pro Ser Ala Ser Glu Ile Arg Leu Asp Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 244
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 244
Ser Gly Glu Trp Gly Ser Met Asp Tyr
1 5
<210> 245
<211> 657
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 245
gacattgtgt tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atcgcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta ctagttatat gaattggtac 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180
gagatcccag ccaggtttag tggcactggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatat cacaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatccgttc 300
acgttcggag gggggaccaa gttggaaata aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 360
atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg 420
aacaacttct accccaaaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa 480
aatggcgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc 540
agcaccctca cgttgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc 600
actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgttag 657
<210> 246
<211> 218
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 246
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ala Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Thr Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Glu Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ile Thr Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
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130 135 140
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
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Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
180 185 190
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
195 200 205
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
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<211> 442
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 247
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Met Ile His Pro Ser Ala Ser Glu Ile Arg Leu Asp Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr
180 185 190
Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro
210 215 220
Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys
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275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser
305 310 315 320
Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
325 330 335
Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln
340 345 350
Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu
370 375 380
Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn
405 410 415
Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 248
<211> 1329
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 248
caggtccaac tacagcagcc tgggactgag ctggtgaggc ctggaacttc agtgaagttg 60
tcctgtaagg cttctggcta catcttcacc acctactgga tgaactgggt gaaacagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gattggcatg attcatcctt ccgcaagtga aattaggttg 180
gatcagaaat tcaaggacaa ggccacattg actcttgaca aatcctccag cacagcctat 240
atgcacctca gcggcccgac atctgtggat tctgcggtct attactgtgc aagatcaggg 300
gaatgggggt ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcagccaaa 360
acgacacccc catctgtcta tccactggcc cctggatctg ctgcccaaac taactccatg 420
gtgaccctgg gatgcctggt caagggctat ttccctgagc cagtgacagt gacctggaac 480
tctggatccc tgtccagcgg tgtgcacacc ttcccagctg tcctgcagtc tgacctctac 540
actctgagca gctcagtgac tgtcccctcc agcacctggc ccagcgagac cgtcacctgc 600
aacgttgccc acccggccag cagcaccaag gtggacaaga aaattgtgcc cagggattgt 660
ggttgtaagc cttgcatatg tacagtccca gaagtatcat ctgtcttcat cttcccccca 720
aagcccaagg atgtgctcac cattactctg actcctaagg tcacgtgtgt tgtggtagac 780
atcagcaagg atgatcccga ggtccagttc agctggtttg tagatgatgt ggaggtgcac 840
acagctcaga cgcaaccccg ggaggagcag ttcaacagca ctttccgctc agtcagtgaa 900
cttcccatca tgcaccagga ctggctcaat ggcaaggagt tcaaatgcag ggtcaacagt 960
gcagctttcc ctgcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaaggcag accgaaggct 1020
ccacaggtgt acaccattcc acctcccaag gagcagatgg ccaaggataa agtcagtctg 1080
acctgcatga taacagactt cttccctgaa gacattactg tggagtggca gtggaatggg 1140
cagccagcgg agaactacaa gaacactcag cccatcatgg acacagatgg ctcttacttc 1200
atctacagca agctcaatgt gcagaagagc aactgggagg caggaaatac tttcacctgc 1260
tctgtgttac atgagggcct gcacaaccac catactgaga agagcctctc ccactctcct 1320
ggtaaatga 1329
【手続補正書】
【提出日】2023-10-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）７０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗スクレロスチン免疫グロブリンと、（ｂ）カルシウム塩と、（ｃ）４％ｗ／ｖ～６％ｗ／ｖの範囲の量のスクロースとを含む滅菌液体製剤であって、前記免疫グロブリンは配列番号７３～７８のＣＤＲを含み、前記カルシウム塩におけるカルシウム陽イオンの濃度が少なくとも５ｍＭかつ１５ｍＭ以下であり、前記カルシウム塩は塩化カルシウムではない、前記滅菌液体製剤。
【請求項2】
約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満の全オスモル濃度を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項3】
前記免疫グロブリンは、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項4】
前記製剤は、４．５～６の範囲のｐＨを有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項5】
５～５．５の範囲のｐＨを有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項6】
前記免疫グロブリンは、配列番号８６および／または配列番号８４のアミノ酸配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項7】
前記カルシウム塩は、炭酸カルシウムである、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項8】
整形外科手術、歯科手術、インプラント手術、関節置換術、骨移植術、骨美容整形、ならびに骨折治癒、癒着不能治癒、遷延治癒、および顔面再建術などの骨修復を受ける患者の治療に使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤。