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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023183393
(43)【公開日】2023-12-27
(54)【発明の名称】グアンファシン塩酸塩含有製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/165 20060101AFI20231220BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20231220BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20231220BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231220BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20231220BHJP
【ＦＩ】
A61K31/165
A61P25/14
A61K9/20
A61K47/02
A61K47/38
【審査請求】未請求
【請求項の数】2
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023094806
(22)【出願日】2023-06-08
(31)【優先権主張番号】63/352,282
(32)【優先日】2022-06-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】000209049
【氏名又は名称】沢井製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000408
【氏名又は名称】弁理士法人高橋・林アンドパートナーズ
(72)【発明者】
【氏名】岡田 太郎
(72)【発明者】
【氏名】木全 崚太
(72)【発明者】
【氏名】吉原 尚輝
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA37
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD26Q
4C076DD29
4C076DD46
4C076DD65
4C076DD67
4C076EE11
4C076EE16
4C076EE31Q
4C076EE32Q
4C076FF63
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA07
4C206HA31
4C206MA02
4C206MA05
4C206MA55
4C206MA72
4C206NA03
4C206ZA03
(57)【要約】
【課題】本発明の課題の１つは、加水分解による経時的な類縁物質の増加を抑制したグアンファシン塩酸塩製剤を提供することである。
【解決手段】本発明の一実施形態によると、リン酸二水素カリウム、リン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、カルメロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される１以上の安定性改善添加剤と、を含む、グアンファシン塩酸塩製剤が提供される。
【選択図】なし
【解決手段】本発明の一実施形態によると、リン酸二水素カリウム、リン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、カルメロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される１以上の安定性改善添加剤と、を含む、グアンファシン塩酸塩製剤が提供される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
グアンファシン塩酸塩と、
リン酸二水素カリウム、リン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、カルメロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される１以上の安定性改善添加剤と、を含む、グアンファシン塩酸塩製剤。
リン酸二水素カリウム、リン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、カルメロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される１以上の安定性改善添加剤と、を含む、グアンファシン塩酸塩製剤。
【請求項2】
前記グアンファシン塩酸塩製剤１００重量％に対して、前記安定性改善添加剤を０．５重量％～２５重量％含む、請求項１に記載のグアンファシン塩酸塩製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の一実施形態は、グアンファシン塩酸塩含有製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
グアンファシン塩酸塩含有製剤（N-Amidino-2-(2,6-dichlorophenyl)acetamide monohydrochloride）は、選択的α２Ａアドレナリン受容体作動薬であり、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）の治療薬として使用されている。
【0003】
グアンファシン塩酸塩は、ｐＨ依存性の溶解度を有し、より低いｐＨレベルにおいて、より高い溶解度を有する弱塩基性薬物である。一般にｐＨ依存性溶解は、望ましくない製品特徴と考えられ、特許文献１では最小化ｐＨ－依存性又はｐＨ－独立的な溶解プロフィールを有する医薬組成物が開示されている。
【0004】
また、特許文献２及び３には、徐放性ポリマーであるポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）を特定の割合で配合することにより、有利な薬物動態プロファイルを実現した１日１回投与で有効なグアンファシン塩酸塩製剤が開示されている。
【0005】
しかしながら、特許文献１～３においては、グアンファシン塩酸塩の溶解性又はグアンファシン塩酸塩製剤の薬物動態プロファイルについて検討されており、グアンファシン塩酸塩製剤の安定性については検討されていない。さらにいうと、特許文献１～３においては、グアンファシン塩酸塩の加水分解物が経時的に増加することは開示されておらず、グアンファシン塩酸塩の類縁物質の増加を抑制することについて、一切検討されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特許第４３４０８４０号公報
【特許文献2】特許第５７２６４０１号公報
【特許文献3】特表２００９－５０２９５７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の一実施形態は、加水分解による経時的な類縁物質の増加を抑制したグアンファシン塩酸塩製剤を提供することを目的の１つとする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明の一実施形態によると、リン酸二水素カリウム、リン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、カルメロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される１以上の安定性改善添加剤と、を含む、グアンファシン塩酸塩製剤が提供される。
【0009】
グアンファシン塩酸塩製剤１００重量％に対して、安定性改善添加剤を０．５重量％～２５重量％含んでもよい。
【発明の効果】
【0010】
本発明の一実施形態によると、加水分解による経時的な類縁物質の増加を抑制したグアンファシン塩酸塩製剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0011】
以下、本発明に係るグアンファシン塩酸塩製剤について説明する。なお、本発明のグアンファシン塩酸塩製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【0012】
本発明者らが検討した結果、特定の安定性改善添加剤を配合することによって、グアンファシン塩酸塩の類縁物質の増加を抑制できることが明らかとなった。
【0013】
［グアンファシン塩酸塩製剤］
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、グアンファシン塩酸塩と、安定性改善添加剤を少なくとも含む。本明細書において、安定性改善添加剤は、グアンファシン塩酸塩の類縁物質の増加を抑制可能な添加剤であり、リン酸二水素カリウム、リン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、カルメロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースフタル酸エステルを例示することができる。これらの安定性改善添加剤は、単独又は２つ以上を組み合わせてグアンファシン塩酸塩製剤に含有することができる。
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、グアンファシン塩酸塩と、安定性改善添加剤を少なくとも含む。本明細書において、安定性改善添加剤は、グアンファシン塩酸塩の類縁物質の増加を抑制可能な添加剤であり、リン酸二水素カリウム、リン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、カルメロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースフタル酸エステルを例示することができる。これらの安定性改善添加剤は、単独又は２つ以上を組み合わせてグアンファシン塩酸塩製剤に含有することができる。
【0014】
安定性改善添加剤として、カルメロースは、特に好ましい。また、本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、グアンファシン塩酸塩と、安定性改善添加剤に加えて、１つ以上の医薬的に許容される添加剤を含む。
【0015】
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、グアンファシン塩酸塩製剤１００重量％に対して、安定性改善添加剤を０．５重量％～２５重量％含み、好ましくは、０．９重量％～８重量％含む。本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、グアンファシン塩酸塩に対して、上述した安定性改善添加剤をこれらの範囲で含むことにより、加水分解による経時的な類縁物質の増加を抑制することができる。
【0016】
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、グアンファシン塩酸塩を１錠あたり、１．１４ｍｇ、２．２８ｍｇ又は３．４２ｍｇ（グアンファシンとして１ｍｇ、２ｍｇ又は３ｍｇ）含むことができる。しかし、グアンファシン塩酸塩の含有量は、これらに限定されず、治療効果が得られる範囲で、任意に設定可能である。
【0017】
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤が含む、１つ以上の医薬的に許容される添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、徐放剤、結合剤、滑沢剤、及び着色剤を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【0018】
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤が含む賦形剤としては、マンニトール、キシリトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、ソルビトール、及びセルロース粉末から選択される１つ以上を例示することができるが、これに限定されるものではない。本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、３重量％～９０重量％、好ましくは１０重量％～５０重量％の賦形剤を含む。
【0019】
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤が含む崩壊剤としては、デンプン、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムから選択される１つ以上を例示することができるが、これらに限定されるものではない。本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、０重量％～３０重量％、好ましくは０．５重量％～２０重量％の崩壊剤を含む。
【0020】
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤が含む徐放剤としては、特に限定されない。本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、１５重量％～９５重量％、好ましくは２５重量％～７０重量％の徐放剤を含む。
【0021】
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤が含む結合剤としては、ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガカント、及びローカストビーンガムから選択される１つ以上を例示することができるが、これらに限定されるものではない。本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、０．２重量％～３０重量％、好ましくは５重量％～１５重量％の結合剤を含む。
【0022】
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤が含む滑沢剤としては、タルク、コーンスターチ、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化綿実油、及びワックス類（蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、及びステアリルアルコール）から選択される１つ以上を例示することができるが、これらに限定されるものではない。本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤は、０．２重量％～２０重量％、好ましくは５重量％～１５重量％の滑沢剤を含む。
【0023】
本発明の一実施形態に係るグアンファシン塩酸塩製剤が含む着色剤としては、青色
２号アルミニウムレーキ、及び黄色三二酸化鉄から選択される１つ以上を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
２号アルミニウムレーキ、及び黄色三二酸化鉄から選択される１つ以上を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【0024】
［安定性の評価］
本明細書において、グアンファシン塩酸塩含有製剤の安定性は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて類縁物質量を測定することにより評価することができる。グアンファシン塩酸塩の類縁物質としては、加水分解物である２，６－ジクロロフェニル酢酸が知られている。
本明細書において、グアンファシン塩酸塩含有製剤の安定性は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて類縁物質量を測定することにより評価することができる。グアンファシン塩酸塩の類縁物質としては、加水分解物である２，６－ジクロロフェニル酢酸が知られている。
【0025】
［グアンファシン塩酸塩含有製剤の製造方法］
本発明に係るグアンファシン塩酸塩製剤の製造方法は、特には限定されない。一実施形態において、グアンファシン塩酸塩、安定性改善添加剤、及び１つ以上の医薬的に許容される添加剤を混合し、直接圧縮する、直打法を用いることができる。
本発明に係るグアンファシン塩酸塩製剤の製造方法は、特には限定されない。一実施形態において、グアンファシン塩酸塩、安定性改善添加剤、及び１つ以上の医薬的に許容される添加剤を混合し、直接圧縮する、直打法を用いることができる。
【実施例0026】
［比較例１］
グアンファシン塩酸塩１７．１ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ ＨＤ９０、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）２１３．９ｇ、乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）１１３ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）６．００ｇ、メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ）２００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）３００ｇ、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ）１５０ｇ、青色２号アルミニウムレーキ１．００ｇ、黄色三二酸化鉄１．００ｇをビニール袋へ入れ、混合した。ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、得られた医薬組成物を打錠し、比較例１のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
グアンファシン塩酸塩１７．１ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ ＨＤ９０、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）２１３．９ｇ、乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）１１３ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）６．００ｇ、メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ）２００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）３００ｇ、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ）１５０ｇ、青色２号アルミニウムレーキ１．００ｇ、黄色三二酸化鉄１．００ｇをビニール袋へ入れ、混合した。ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、得られた医薬組成物を打錠し、比較例１のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0027】
［実施例１］
グアンファシン塩酸塩 １．７１ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ ＨＤ９０、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）２１．３９ｇ、乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）６．３０ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）０．６０ｇ、メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ）２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）３０．０ｇ、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ）１５．０ｇ、青色２号アルミニウムレーキ０．１０ｇ、黄色三二酸化鉄０．１０ｇ、リン酸二水素カリウム（ナカライテスク株式会社）５．００ｇをビニール袋へ入れ、混合した。ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、得られた医薬組成物を打錠し、実施例１のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
グアンファシン塩酸塩 １．７１ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ ＨＤ９０、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）２１．３９ｇ、乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）６．３０ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）０．６０ｇ、メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ）２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）３０．０ｇ、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ）１５．０ｇ、青色２号アルミニウムレーキ０．１０ｇ、黄色三二酸化鉄０．１０ｇ、リン酸二水素カリウム（ナカライテスク株式会社）５．００ｇをビニール袋へ入れ、混合した。ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、得られた医薬組成物を打錠し、実施例１のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0028】
［実施例２］
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を８．８０ｇに変更し、リン酸二水素カリウム（ナカライテスク株式会社）２．５０ｇを添加したこと以外は、実施例１の製造方法と同様の製造方法により、実施例２のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を８．８０ｇに変更し、リン酸二水素カリウム（ナカライテスク株式会社）２．５０ｇを添加したこと以外は、実施例１の製造方法と同様の製造方法により、実施例２のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0029】
［実施例３］
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を３．８０ｇに変更し、リン酸二水素カリウム（ナカライテスク株式会社）７．５０ｇを添加したこと以外は、実施例１の製造方法と同様の製造方法により、実施例３のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を３．８０ｇに変更し、リン酸二水素カリウム（ナカライテスク株式会社）７．５０ｇを添加したこと以外は、実施例１の製造方法と同様の製造方法により、実施例３のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0030】
［実施例４］
グアンファシン塩酸塩 １．３７ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ ＨＤ９０、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）１７．１１ｇ、乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）７．０４ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）０．４８ｇ、メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ）１６．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）２４．０ｇ、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ）１２．０ｇ、青色２号アルミニウムレーキ０．０８ｇ、黄色三二酸化鉄０．０８ｇ、リン酸（富士フィルム和光純薬株式会社）２．００ｇをビニール袋へ入れ、混合した。ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、得られた医薬組成物を打錠し、実施例４のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
グアンファシン塩酸塩 １．３７ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ ＨＤ９０、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）１７．１１ｇ、乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）７．０４ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）０．４８ｇ、メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ）１６．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）２４．０ｇ、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ）１２．０ｇ、青色２号アルミニウムレーキ０．０８ｇ、黄色三二酸化鉄０．０８ｇ、リン酸（富士フィルム和光純薬株式会社）２．００ｇをビニール袋へ入れ、混合した。ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）を用いて、得られた医薬組成物を打錠し、実施例４のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0031】
［実施例５］
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を５．０４ｇに変更し、リン酸に代えて、無水リン酸二水素ナトリウム（富士フィルム和光純薬株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例４の製造方法と同様の製造方法により、実施例５のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を５．０４ｇに変更し、リン酸に代えて、無水リン酸二水素ナトリウム（富士フィルム和光純薬株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例４の製造方法と同様の製造方法により、実施例５のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0032】
［実施例６］
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、カルメロース（ＮＳ－３００（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例６のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、カルメロース（ＮＳ－３００（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例６のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0033】
［実施例７］
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を５．５２ｇに変更し、無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、カルメロース（ＮＳ－３００（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）４．００ｇを添加して、クロスポビドンを添加しなかったこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例７のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を５．５２ｇに変更し、無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、カルメロース（ＮＳ－３００（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）４．００ｇを添加して、クロスポビドンを添加しなかったこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例７のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0034】
［実施例８］
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を７．５２ｇに変更し、リン酸に代えて、カルメロース（ＮＳ－３００（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）２．００ｇを添加して、クロスポビドンを添加しなかったこと以外は、実施例４の製造方法と同様の製造方法により、実施例８のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を７．５２ｇに変更し、リン酸に代えて、カルメロース（ＮＳ－３００（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）２．００ｇを添加して、クロスポビドンを添加しなかったこと以外は、実施例４の製造方法と同様の製造方法により、実施例８のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0035】
［実施例９］
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を８．７２ｇに変更し、リン酸に代えて、カルメロース（ＮＳ－３００（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）０．８０ｇを添加して、クロスポビドンを添加しなかったこと以外は、実施例４の製造方法と同様の製造方法により、実施例９のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ、フロイント産業株式会社）を８．７２ｇに変更し、リン酸に代えて、カルメロース（ＮＳ－３００（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）０．８０ｇを添加して、クロスポビドンを添加しなかったこと以外は、実施例４の製造方法と同様の製造方法により、実施例９のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0036】
［実施例１０］
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、結晶セルロース（セオラスＵＦ－７０２、旭化成株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例１０のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、結晶セルロース（セオラスＵＦ－７０２、旭化成株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例１０のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0037】
［実施例１１］
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例１１のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５（登録商標）、ニチリン化学工業株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例１１のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0038】
［実施例１２］
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－２１、信越化学工業株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例１２のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ－２１、信越化学工業株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例１２のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0039】
［実施例１３］
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ（登録商標）５５、信越化学工業株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例１３のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ（登録商標）５５、信越化学工業株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、実施例１３のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0040】
［比較例２］
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、クエン酸一水和物（ナカライテスク株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、比較例２のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、クエン酸一水和物（ナカライテスク株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、比較例２のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0041】
［比較例３］
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、リン酸水素二カリウム（ナカライテスク株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、比較例３のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、リン酸水素二カリウム（ナカライテスク株式会社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、比較例３のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0042】
［比較例４］
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｒｅｌａｎｄ社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、比較例４のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
無水リン酸二水素ナトリウムに代えて、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｒｅｌａｎｄ社）４．００ｇを添加したこと以外は、実施例５の製造方法と同様の製造方法により、比較例４のグアンファシン塩酸塩製剤を得た。
【0043】
［ｐＨ測定］
実施例１～１３及び比較例１～４のグアンファシン塩酸塩製剤１錠を粉砕し、１０ｍｌの水を加えた。Ｖｏｌｔｅｘで１０秒間混和し、１５分間超音波照射して、グアンファシン塩酸塩製剤に含まれる成分を抽出した。抽出液をキムワイプで粗濾し、ゲル状の残留物を除去した後、濾液のｐＨを測定した。測定結果を表１に示す。
実施例１～１３及び比較例１～４のグアンファシン塩酸塩製剤１錠を粉砕し、１０ｍｌの水を加えた。Ｖｏｌｔｅｘで１０秒間混和し、１５分間超音波照射して、グアンファシン塩酸塩製剤に含まれる成分を抽出した。抽出液をキムワイプで粗濾し、ゲル状の残留物を除去した後、濾液のｐＨを測定した。測定結果を表１に示す。
【0044】
［安定性の評価］
実施例１～１３及び比較例１～４のグアンファシン塩酸塩製剤を、６０℃、相対湿度６０％の開放条件で１週間又は２週間保存した。保存前の初期値（イニシャル）及び保存時点での類縁物質（加水分解物）の量（％）を測定した。保存前（製造直後）及び保存後の錠剤１錠を、メノウ製乳鉢を用いて粉砕し、約８ｍｌのアセトニトリル：水混和液（４：１）を加えて撹拌した。さらに、アセトニトリル／水混和液（４：１）を加えて正確に１０ｍｌとした。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍｌ以上を除き、次のろ液を試料溶液とした。
類縁物質量は、上記試料溶液２μｌを正確にとり、ＨＰＬＣ法により測定した。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたグアンファシン及びグアンファシン由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比からグアンファシン塩酸塩由来の主要類縁物質である２，６－ジクロロフェニル酢酸の量（％）を算出した。
実施例１～１３及び比較例１～４のグアンファシン塩酸塩製剤を、６０℃、相対湿度６０％の開放条件で１週間又は２週間保存した。保存前の初期値（イニシャル）及び保存時点での類縁物質（加水分解物）の量（％）を測定した。保存前（製造直後）及び保存後の錠剤１錠を、メノウ製乳鉢を用いて粉砕し、約８ｍｌのアセトニトリル：水混和液（４：１）を加えて撹拌した。さらに、アセトニトリル／水混和液（４：１）を加えて正確に１０ｍｌとした。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍｌ以上を除き、次のろ液を試料溶液とした。
類縁物質量は、上記試料溶液２μｌを正確にとり、ＨＰＬＣ法により測定した。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたグアンファシン及びグアンファシン由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比からグアンファシン塩酸塩由来の主要類縁物質である２，６－ジクロロフェニル酢酸の量（％）を算出した。
【0045】
グアンファシン塩酸塩の加水分解物の値を表１に示す。
【表1】
【0046】
表１の結果より、ｐＨが６．９０であった比較例３及びｐＨが６．１２であった比較例４のグアンファシン塩酸塩製剤では、グアンファシン塩酸塩の加水分解物の顕著な増加が認められた。一方、安定性改善添加剤の影響によって、前記添加剤を配合していない比較例１よりもｐＨが低い実施例１～５、１０～１３のグアンファシン塩酸塩製剤においては、グアンファシン塩酸塩の加水分解物量は低減した。しかし、ｐＨが２．９８であった比較例２のグアンファシン塩酸塩製剤では、グアンファシン塩酸塩の加水分解物の増加が認められた。また、安定性改善添加剤としてカルメロースを含む実施例６～９のグアンファシン塩酸塩製剤においては、グアンファシン塩酸塩の加水分解物の増加が顕著に抑制された。