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特開2023-184696HIV感染症を治療するための四環式化合物及びその使用
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023184696
(43)【公開日】2023-12-28
(54)【発明の名称】HIV感染症を治療するための四環式化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
   C07D 471/22 20060101AFI20231221BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20231221BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20231221BHJP
   A61P 31/18 20060101ALI20231221BHJP
   A61P 37/04 20060101ALI20231221BHJP
   A61K 31/55 20060101ALI20231221BHJP
   A61K 31/4439 20060101ALI20231221BHJP
   A61K 31/7076 20060101ALI20231221BHJP
   A61K 31/52 20060101ALI20231221BHJP
   A61K 31/675 20060101ALI20231221BHJP
【FI】
C07D471/22 CSP
A61P43/00 121
A61K45/00
A61P31/18
A61P37/04
A61K31/55
A61K31/4439
A61K31/7076
A61K31/52
A61K31/675
【審査請求】未請求
【請求項の数】1
【出願形態】OL
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023191036
(22)【出願日】2023-11-08
(62)【分割の表示】P 2022550787の分割
【原出願日】2021-02-23
(31)【優先権主張番号】62/980,857
(32)【優先日】2020-02-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/036,268
(32)【優先日】2020-06-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/128,670
(32)【優先日】2020-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ラン ジアン
(72)【発明者】
【氏名】デイビッド ダブリュー. リン
(72)【発明者】
【氏名】マイケル エル. ミッチェル
(72)【発明者】
【氏名】エズラ ロバーツ
(72)【発明者】
【氏名】グレッグ エム. シュワルツワルダー
(57)【要約】
【課題】 疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】 本開示は、概して、ある特定の四環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び医薬組成物を製造する方法に関するところのものである。本開示の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症を治療又は防止するのに有用である。一実施形態では、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2020年2月24日に出願された米国仮特許出願第62/980,857号、2020年6月8日に出願された米国仮特許出願第63/036,268号、及び2020年12月21日に出願された米国仮特許出願第63/128,670号の利益を主張する。これらの出願の全内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、概して、ある特定の四環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び医薬組成物を製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
ヒト免疫不全ウイルス感染症及び関連疾患は、世界中で大きな公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルスは、ウイルス複製に必要な3つの酵素である逆転写酵素、プロテアーゼ、及びインテグラーゼをコードする。逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする薬物は広く使用されており、特に組み合わせで用いられる場合に有用性を示しているものの、毒性及び耐性株の発達により、その有効性が制限され得る(Palella,et al.N.Engl.J Med.(1998)338:853-860;Richman,D.D.Nature(2001)410:995-1001)。したがって、HIVの複製を阻害する新しい薬剤が必要とされている。
【0004】
抗レトロウイルス治療の目標は、HIV感染患者におけるウイルス抑制を達成することである。United States Department of Health and Human Servicesによって公開されている現在の治療ガイドラインは、ウイルス抑制の達成には、併用療法の使用、すなわち、少なくとも2つ以上の薬物クラスからのいくつかの薬物の使用を必要とすることを提示している(Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV.Department of Health and Human Services.https://files.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AdultandAdolescentGL.pdf.2020年2月20日にアクセス)。更に、患者が他の医学的状態の治療を必要とする場合、HIV感染患者の治療に関する決定は複雑化する。標準治療は、HIVを抑制するため、及び患者が経験し得る他の状態を治療するために、複数の異なる薬物の使用を必要とするので、薬物相互作用の可能性が、薬物レジメンを選択するための基準である。したがって、薬物相互作用の可能性が低下した抗レトロウイルス治療に対する必要性が存在する。
【0005】
更に、HIVウイルスは、感染した対象において変異することが知られている(Tang,et al.Drugs(2012)72(9)e1-e25)。HIVウイルは変異する傾向があるため、様々な既知のHIV変異体に対して有効である抗HIV薬に対する必要性が存在する(Hurt,et al.HIV/AIDS CID(2014)58,423-431)。
ある特定の患者では、例えば、医療に対するアクセスが難しい又は限定される患者では、毎日の経口治療又は予防レジメンを順守することは困難であり得る。好ましい医薬特性(例えば、改善された効力、長時間作用薬物動態、低溶解度、低クリアランス、及び/又は他の特性)を提供する薬物は、より少ない頻度の投与に適しており、より良好な患者コ
ンプライアンスを提供する。そのような改善により、今度は薬物曝露の最適化、及び薬物耐性の出現の制限が得られる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Palella,et al.N.Engl.J Med.(1998)338:853-860
【非特許文献2】Richman,D.D.Nature(2001)410:995-1001
【非特許文献3】Tang,et al.Drugs(2012)72(9)e1-e25
【非特許文献4】Hurt,et al.HIV/AIDS CID(2014)58,423-431
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
一実施形態では、式Iの化合物:
【化1】
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
が、H、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールであり、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールが、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化2】
からなる群から選択され、
Lが、-CR3a3b-、-C(O)-、-SO-、-CR3a3b-CR3c3d-、又は-N(R)-であり、
が、結合又は-CR4a4b-であり、
が、-CR5a5b-、-CR5a5bCR5c5d-、-CR6a=CR6b-、-N(R)-、-O-、-S(O)-、-C(O)NR-、-CR5a5b-N(R)-、-CR5a5b-O-、-CR5a5b-S(O)-、-C
5a5b-C(O)NR-、-CR5a5b-NR-C(O)-、-S(O)N(R)-CR5a5b-、又は-N(R)-S(O)-CR5a5b-であり、
Xが、結合又は-CR8a8b-であり、
Zが、-CR9a9b-、-CR9a9bCR9c9d-、又は-CR10a=CR10b-であり、
Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、Uが、-NR11-、-CR12a12b-、-S(O)-、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化3】
であり、
2a、R2b、R2c、R2d、R12a、及びR12bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R--NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは
(i)R2a及びR2b、(ii)R2c及びR2d、又は(iii)R12a及びR12bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは
(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R8a、R8b、R9a、R9b、R9c、及びR9dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルであるか、あるいは
(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R5c及びR5d、(iv)R5a及びR5c、(v)R5b及びR5d、(vi)R8a及びR8b、(vii)R9a及びR9b、(viii)R9c及びR9d、(ix)R9a及びR9c、(x)R9b及びR9d、(xi)R8b並びにR5a、R5b、R5c、R5d、及びRのうちの1つ、又は(xii)R9a、R9b、R9c、及びR9dのうちの1つ並びにR4a、R4b、R5a、R5b、及びRのうちの1つのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
各R6a、R6b、R10a、及びR10bが、独立して、H、ハロ、C1~4ハロア
ルキル、又はC1~6アルキルであるか、あるいは
(i)R6a及びR6b又は(ii)R10a及びR10bのうちのいずれか1つが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(iii)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
が、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又はSOであり、
11が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-C(O)-R、-S(O)-R、-CH-Rであり、
各Rが、独立して、(i)H、(ii)C1~6アルキル、(iii)C3~6シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~10員複素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C1~4アルキル、(v)C1~6アルキル、(vi)-OR、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、3~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA5で任意選択で置換され、各RA5が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C1~4アルキル、又はC1~4ハロアルキルであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又は-SOであり、
各Rが、独立して、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-NR 、又は-ORであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、各C1~4アルキル又はC3~6シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
【0008】
特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【0009】
特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、使用説明書と、を含むキットを提供する。
【0010】
別の実施形態では、本開示は、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物若しくは
その薬学的に許容される塩又は本開示の医薬をヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【0011】
別の実施形態では、本開示は、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそのリスクを有するヒトにおいて治療するための、本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は医薬組成物の使用を提供する。
【0012】
別の態様では、本開示は、医学的治療に使用するための、本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本開示の医薬組成物を提供する。
【0013】
別の実施形態では、本開示は、HIV感染症の治療に使用するための、本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本開示の医薬組成物の使用を提供する。
【0014】
別の態様では、本開示は、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための医薬の製造における、本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本開示の医薬組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0015】
以下の説明では、本明細書に開示される様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本明細書に開示される実施形態がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。以下のいくつかの実施形態の説明は、本開示が、請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を例示される特定の実施形態に限定することを意図したものではないとの理解で行われる。本開示全体を通して用いられる見出しは便宜のためだけに提供され、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。
I.定義
【0016】
文脈により別段に要求されない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「含む(comprise)」という単語及びその変形、例えば「含む(comprises)」、すなわち「
含む(comprising)」は、オープンかつ包括的な意味で、すなわち「含むが、限定されない」として解釈されるべきである。
【0017】
本明細書全体を通して「一実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、本明細書に開示される少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「一実施形態では」又は「実施形態では」という語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、1つ以上の実施形態では任意の好適な様式で組み合わされてもよい。
【0018】
「アミノ」は、-NHラジカルを指す。
【0019】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、-OHラジカルを指す。
【0020】
「オキソ」は、=O置換基を指す。
【0021】
「Cu~v」、すなわち(C~C)などの接頭語は、後に続く基がu~v個の炭素原子を有することを示す。例えば、「C1~6アルキル」は、アルキル基が1~6個の炭素原子を有することを示す。
【0022】
「アルキル」は、飽和であり、1~12個の炭素原子を有し(C1~12アルキル)、ある特定の実施形態では、1~8個の炭素原子を有し(C1~8アルキル)、又は1~6個の炭素原子を有し(C1~6アルキル)、又は1~4個の炭素原子を有し(C1~4アルキル)、単結合により分子の残り部分に結合している、炭素及び水素原子からなる直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソブチル)、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、n-ペンチル、ヘキシル、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシルなどである。
【0023】
「アルキレン」は、親アルカンの同じ又は2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去によって得られる、2個の一価ラジカル中心を有する飽和した分枝鎖若しくは直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、又は1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン(-CH-)、1,1エチル(-CH(CH)-)、1,2-エチル(-CHCH-)、1,1-プロピル(-CH(CHCH)-)、1,2-プロピル(-CHCH(CH)-)、1,3-プロピル(-CHCHCH-)、1,4-ブチル(-CHCHCHCH-)などが含まれるが、これらに限定されない。
【0024】
「アリール」又は「芳香族環」は、単環(例えば、単環式)又は縮合系を含む多環(例えば、二環式又は三環式)を有する芳香族炭素環を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、6~20個の環の炭素原子を有する(すなわち、C6~20アリール)、6~12個の炭素環原子を有する(すなわち、C6~12アリール)、又は6~10個の炭素環原子を有する(すなわち、C6~10アリール)。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルなどが含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。
【0025】
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、-CN基を指す。
【0026】
「シクロアルキル」又は「炭素環式環」は、単環又は縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系を含む多環を有する、飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有する環状基)を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、3~20個の環炭素原子を有し(すなわち、C3~20シクロアルキル)、3~12個の環炭素原子を有し(すなわち、C3~12シクロアルキル)、3~10個の環炭素原子を有し(すなわち、C3~10シクロアルキル)、3~8個の環炭素原子を有し(すなわち、C3~8シクロアルキル)、又は3~6個の環炭素原子を有する(すなわち、C3~6シクロアルキル)。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。「ハロシクロアルキル」は、1個以上のハロゲンで置換されたシクロアルキルを指す。
【0027】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【0028】
「ハロアルキル」は、上記で定義された1個以上のハロラジカルによって置換された、上記で定義されたアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどである。
【0029】
「ヘテロアリール」又は「複素芳香族環」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、5~20個の環原子(5~20員複素芳香族環)、5~12個の環原子(5~12員複素芳香族環)、5~10個の環原子(5~10員複素芳香族環)、又は5~6個の環原子(5~6員複素芳香族環)を含み、かつ、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、1~5個の環ヘテロ原子、1~4個の環ヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子、又は1個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
【0030】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、3~15個の原子を有する非芳香族のラジカル又は環であって、1~6個の原子が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択され、単結合により分子の残り部分に結合しているヘテロ原子である、非芳香族の基又は環を指す。ある特定の実施形態では、「ヘテロシクリル」は、1~4個の原子が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である、3~10個の原子、又は1~2個の原子が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である、3~7個の原子を有する。ヘテロシクリル中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されてもよい。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、別段に示されない限り、飽和環を指し、例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、飽和環、又は指定のある場合には部分的に飽和した環を指す。そのようなヘテロシクリルの例には、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラン、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【0031】
本明細書に開示される実施形態はまた、1個以上の原子を異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えることによって同位体標識された式Iのの薬学的に許容される化合物をすべて包含することを意味する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれH、H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、及び125Iが含まれる。ある特定の実施形態では、これらの放射性標識化合物は、例えば、作用の部位若しくは様式、又は薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定又は測定するのに役立つ。式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbのある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、H、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの組み込みの簡便さ及び容易な検出手段の点で、この目的に特に有用である。
【0032】
ある特定の実施形態では、重水素、すなわち、Hなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。例えば、インビボ半減期が増加するか、又は必要な投与量が減少し得る。したがって、いくつかの状況では、より重い同位体が好ましいことがある。
【0033】
陽電子放出同位体での置換、例えば、11C、18F、15O、及び13Nは、基質受容体占有率を調べるための陽電子断層撮像法(PET)研究において有用であり得る。式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの同位体標識化合物は、当業者に既知の技術により、又は従前で用いられている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して以下に示される実施例に記載のものと類似したプロセスにより、調製することができる。
【0034】
本明細書で提供される方法、組成物、キット、及び製造物品は、炭素原子に結合した1~n個の水素原子が重水素原子すなわちDによって置き換えられてもよく、nが分子中の水素原子の数である化合物(例えば、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物)又はその薬学的に許容される塩を使用するか、又はこれらを含む。当該技術分野で既知であるように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を高めるので、哺乳動物に投与されたときに化合物又はその薬学的に許容される塩の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野で既知の手段によって、例えば、1個以上の水素原子を重水素によって置き換えた出発物質を用いることによって合成することができる。
【0035】
本明細書に開示される実施形態はまた、本開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。そのような産物は、例えば、主に酵素的プロセスに因る、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本明細書に開示される実施形態は、本明細書に開示される実施形態による化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与することを含む、プロセスによって生成される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本明細書に開示される実施形態による放射性標識化合物を、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に検出可能な用量で投与し、代謝が生じるのに十分な時間を置いて、尿、血液、又は他の生体試料からその転化生成物を単離することによって同定される。
【0036】
「哺乳動物」は、ヒト、並びに家畜、例えば、実験動物及び家庭用ペット(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)及び野生動物などの非家畜動物の両方を含む。
【0037】
「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が発生しても又は発生しなくてもよいこと、及びその説明が該事象又は状況が発生する場合と該事象又は状況が発生しない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたヘテロシクリル」は、ヘテロシクリルラジカルが置換されていても置換されていなくてもよく、その記載は、置換ヘテロシクリルラジカル及び置換されていないヘテロシクリルラジカルの両方を含むことを意味する。
【0038】
「薬学的に許容される賦形剤」には、任意の担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、香味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、又は医薬組成物の薬理学的に活性な成分と組み合わせて製剤化され、製剤の他の成分と適合性があり、かつ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト又は家畜での使用に好適である、他の薬理学的に不活性な物質が含まれるが、これらに限定されない。
【0039】
本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の例には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム、及びNX (式中、XはC1~4アルキルである)などの適切な塩基に由来する塩が含まれる。窒素原子又はアミノ基の薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、酪酸、樟脳酸、桂皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ギ酸、ヘキサン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スルファニル酸、酒石酸、ウンデカン酸、及びコハク酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、カンファースルホン酸、メシチレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及び2-ナフタレンスルホン酸などの有機スルホン酸、並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びスルファミン酸などの無機酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩には、Na及びNX (Xは、H又はC1~4アルキル基から独立して選択される)などの好適なカチオンと組み合わせた該化合物のアニオンが含まれる。
【0040】
治療用途のために、本明細書に開示される化合物の活性成分の塩は、典型的には薬学的に許容され、すなわち、生理学的に許容される酸又は塩基に由来する塩である。しかしながら、薬学的に許容されない酸又は塩基の塩も、例えば、式Iの化合物又は本明細書に開示される実施形態の別の化合物の調製又は精製において用途を見出し得る。すべての塩は、生理学的に許容される酸又は塩基に由来するかどうかにかかわらず、本明細書に開示される実施形態の範囲内である。
【0041】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本明細書に開示される実施形態による化合物と反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Li、Na、及びKを含む塩である。好適な金属化合物を添加することにより、溶解性のより低い金属塩を溶解性のより高い塩の溶液から沈殿させることができる。
【0042】
更に、塩は、ある特定の有機酸及び無機酸、例えば、HCl、HBr、HSO、HPO、又は有機スルホン酸を、塩基中心、典型的にはアミンに酸付加することから形成されてもよい。最後に、本明細書の組成物は、非イオン化形態及び双性イオン形態の本明細書に開示される化合物を含むことを理解されたい。
【0043】
「医薬組成物」は、本明細書に開示される実施形態の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物、例えば、ヒトに送達するために当該技術分野で一般に受け入れられている媒体との製剤を指す。そのような媒体には、すべての薬学的に許容される賦形剤が含まれる。
【0044】
「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書に開示される実施形態による化合物の量であって、それを必要とする患者に投与したときに、本明細書に開示される病状、状態、又は障害の治療をもたらすのに十分である量を指す。そのような量は、研究者又は臨床医によって求められる組織系又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分なものであろう。治療有効量を構成する本明細書に開示される実施形態による化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療期間、治療される病状又は障害のタイプ及びその重症度、本明細書に開示される実施形態の化合物と組み合わせて使用される又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事などの要因によって異なることにな
る。そのような治療有効量は、自身の知識、最新技術、及び本開示を考慮した当業者によって決定され得る。
【0045】
本明細書で使用される「治療すること」及び「治療」という用語は、HIV感染症の1つ以上の症状を軽減若しくは排除するため、及び/又は患者におけるウイルス負荷を低減するために、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与することを意味するように意図される。ある特定の実施形態では、「治療すること」及び「治療」という用語はまた、個人がウイルスに曝露された後であるが、疾患の症状が現れる前、及び/又はウイルスが血液中で検出される前に、疾患の症状が現れるのを防止するため、及び/又はウイルスが血液中で検出可能なレベルに達するのを防止するために、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与することと、出産前の母親及び生後数日以内の子供に投与することにより、母親から乳児へのHIVの周産期感染を防止するために、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与することとを包含する。「治療すること」及び「治療」という用語はまた、個人がウイルスに曝露された場合にHIV感染症が定着するのを防止するため及び/又はウイルスが永久的に感染を確立しないようにするため、及び/又は疾患の症状が現れるのを防止するため、及び/又はウイルスが血液中で検出可能なレベルに達するのを防止するために、個人がウイルスに曝露される前に、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与すること(曝露前予防又はPrEP(pre-exposure prophylaxis)とも呼ばれる)を包含する。「
治療すること」及び「治療」という用語はまた、個人がウイルスに曝露される前及び後の両方に、本明細書に開示される本実施形態による化合物又は組成物を投与することを包含する。
【0046】
本明細書で使用される場合、「防止すること」及び「防止」という用語は、ヒトがウイルスに曝露される前又は曝露後であるが、疾患の症状が現れる前、及び/又は血液中にウイルスが検出される前に、本開示による化合物、組成物、又は薬学的に許容される塩を投与することを指す。この用語はまた、疾患の症状が現れるのを防止すること、及び/又はウイルスが血液中で検出可能なレベルに達するのを防止することを指す。この用語は、曝露前予防(PrEP)、並びに曝露後予防(PEP、post-exposure prophylaxis)及び事象駆動(event driven)又は「オンデマンド」予防の両方を含む。これらの用語はま
た、出産前の母親及び生後数日以内の子供に投与することによって、母親から乳児へのHIVの周産期感染を防止することを指す。この用語はまた、輸血によるHIV感染を防止することを指す。
【0047】
本明細書で使用される「抗ウイルス剤」という用語は、ヒトにおけるウイルスの形成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルスいずれかの作用機序を妨げる薬剤を含むがこれらに限定されない、ヒトにおけるウイルスの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味することが意図される。
【0048】
本明細書で使用される「HIV複製阻害剤」という用語は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボに関わらず、宿主細胞におけるHIVの複製能力を低減又は排除することができる薬剤を意味することが意図される。
【0049】
本明細書に開示される実施形態の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、1つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、絶対立体化学に関して、(R)-若しくは(S)-として、又はアミノ酸について(D)-若しくは(L)-として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本開示は、すべてのこのような可能な異性体、並びにこれらのラセミ体形態、スケールミック(scalemic)形態、及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン又はキラル試
薬を使用して調製されても、クロマトグラフィー及び分別結晶などの方法を使用して分割されてもよい。個々の鏡像異性体の調製/単離のための技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用したラセミ化合物(又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物)の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、これらの化合物は、E及びZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。
【0050】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。本明細書に開示される実施形態のうちのいずれかにおいて、本明細書に開示される化合物は、その立体異性体の形態であってもよい。
【0051】
「部分的に不飽和」は、少なくとも1つの二重結合を含むが芳香族ではない環状基を指す。
II.化合物
【0052】
式Iの化合物:
【化4】
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
が、H、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールであり、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールが、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化5】
からなる群から選択され、
Lが、-CR3a3b-、-C(O)-、-SO-、-CR3a3b-CR3c3d-、又は-N(R)-であり、
が、結合又は-CR4a4b-であり、
が、-CR5a5b-、-CR5a5bCR5c5d-、-CR6a=CR
6b-、-N(R)-、-O-、-S(O)-、-C(O)NR-、-CR5a5b-N(R)-、-CR5a5b-O-、-CR5a5b-S(O)-、-CR5a5b-C(O)NR-、又は-CR5a5b-NR-C(O)-、-S(O)N(R)-CR5a5b-、-N(R)-S(O)-CR5a5b-、-N(R)-C(O)-CR5a5b-、又は-CR5a5b-NR-C(O)-であり、
Xが、結合又は-CR8a8b-であり、
Zが、-CR9a9b-、-CR9a9bCR9c9d-、又は-CR10a=CR10b-であり、
Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、Uが、-NR11-、-CR12a12b-、-S(O)-、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化6】
であり、
2a、R2b、R2c、R2d、R12a、及びR12bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは
(i)R2a及びR2b、(ii)R2c及びR2d、又は(iii)R12a及びR12bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
3a及びR3bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは
(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R8a、R8b、R9a、R9b、R9c、及びR9dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルであるか、あるいは
(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R5c及びR5d、(iv)R5a及びR5c、(v)R5b及びR5d、(vi)R8a及びR8b、(vii)R9a及びR9b、(viii)R9c及びR9d、(ix)R9a及びR9c、(x)R9b及びR9d、(xi)R8b並びにR5a、R5b、R5c、R5d、及びRのうちの1つ、又は(xii)R9a、R9b、R9c、及びR9dのうちの1つ並びにR4a、R4b、R5a、R5b、及びRのうちの1つのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される0~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3
、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
各R6a、R6b、R10a、及びR10bが、独立して、H、ハロ、C1~4ハロアルキル、又はC1~6アルキルであるか、あるいは
(i)R6a及びR6b又は(ii)R10a及びR10bのうちのいずれか1つが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(iii)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
が、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又はSOであり、
11が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-C(O)-R、-S(O)-R、-CH-Rであり、
各Rが、独立して、(i)H、(ii)C1~6アルキル、(iii)C3~6シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C1~4アルキル、(v)C1~6アルキル、(vi)-OR、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、3~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA5で任意選択で置換され、各RA5が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C1~4アルキル、又はC1~4ハロアルキルであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又は-SOであり、
各Rが、独立して、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-NR 、又は-ORであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、各C1~4アルキル又はC3~6シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
【0053】
式Iの化合物のいくつかの実施形態では、Rが、H、C6~10アリール、又はC6~10ヘテロアリールであり、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールが、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化7】
からなる群から選択され、
Lが、-CR3a3b-、-C(O)-、-SO-、-CR3a3b-CR3c3d-、又は-N(R)-であり、
が、結合又は-CR4a4b-であり、
が、-CR5a5b-、-CR5a5bCR5c5d-、-CR6a=CR6b-、-N(R)-、-O-、-S(O)-、-C(O)NR-、-CR5a5b-N(R)-、-CR5a5b-O-、-CR5a5b-S(O)-、-CR5a5b-C(O)NR-、-CR5a5b-NR-C(O)-、-S(O)N(R)-CR5a5b-、又は-N(R)-S(O)-CR5a5b-であり、
Xが、結合又は-CR8a8b-であり、
Zが、-CR9a9b-、-CR9a9bCR9c9d-、又は-CR10a=CR10b-であり、
Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、Uが、-NR11-、-CR12a12b-、-S(O)-、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化8】
であり、
2a、R2b、R2c、R2d、R12a、及びR12bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは
(i)R2a及びR2b、(ii)R2c及びR2d、又は(iii)R12a及びR12bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであり、
4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R8a、R8b、R9a、R9b、R9c、及びR9dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルであり、
各R6a、R6b、R10a、及びR10bが、独立して、H、ハロ、C1~4ハロアルキル、又はC1~6アルキルであり、
が、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又はSOであり、
11が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-C(O)-R、-S(O)-R、-CH-Rであり、
各Rが、独立して、(i)H、(ii)C1~6アルキル、(iii)C3~6シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C1~4アルキル、(v)C1~6アルキル、(vi)-OR、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、3~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA5で任意選択で置換され、各RA5が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C1~4アルキル、又はC1~4ハロアルキルであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又は-SOであり、
各Rが、独立して、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-NR 、又は-ORであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、各C1~4アルキル又はC3~6シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である。
【0054】
式Iの化合物のいくつかの実施形態では、
が、H、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールであり、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールが、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化9】
からなる群から選択され、
Lが、-CR3a3b-、-C(O)-、-SO-、-CR3a3b-CR3c3d-、又は-N(R)-であり、
が、結合又は-CR4a4b-であり、
が、-CR5a5b-、-CR5a5bCR5c5d-、-CR6a=CR6b-、-N(R)-、-O-、-S(O)-、-C(O)NR-、-CR5a5b-N(R)-、-CR5a5b-O-、-CR5a5b-S(O)-、-CR5a5b-C(O)NR-、-CR5a5b-NR-C(O)-、-S(O)N(R)-CR5a5b-、又は-N(R)-S(O)-CR5a5b-であり、
Xが、結合又は-CR8a8b-であり、
Zが、-CR9a9b-、-CR9a9bCR9c9d-、又は-CR10a=CR10b-であり、
Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、Uが、-NR11-、-CR12a12b-、-S(O)-、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化10】
であり、
2a、R2b、R2c、R2d、R12a、及びR12bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であり、
3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは
(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R8a、R8b、R9a、R9b、R9c、及びR9dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルであり、
各R6a、R6b、R10a、及びR10bが、独立して、H、ハロ、C1~4ハロアルキル、又はC1~6アルキルであり、
が、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又はSOであり、
11が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-C(O)-R、-S(O)-R、-CH-Rであり、
各Rが、独立して、(i)H、(ii)C1~6アルキル、(iii)C3~6シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C1~4アルキル、(v)C1~6アルキル、(vi)-OR、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、3~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA5で任意選択で置換され、各RA5が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C1~4アルキル、又はC1~4ハロアルキルであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又は-SOであり、
各Rが、独立して、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-NR 、又は-ORであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、各C1~4アルキル又はC3~6シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である。
【0055】
式Iの化合物のいくつかの実施形態では、
が、H、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールであり、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールが、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化11】
からなる群から選択され、
Lが、-CR3a3b-、-C(O)-、-SO-、-CR3a3b-CR3c3d-、又は-N(R)-であり、
が、結合又は-CR4a4b-であり、
が、-CR5a5b-、-CR5a5bCR5c5d-、-CR6a=CR6b-、-N(R)-、-O-、-S(O)-、-C(O)NR-、-CR5a5b-N(R)-、-CR5a5b-O-、-CR5a5b-S(O)-、-CR5a5b-C(O)NR-、-CR5a5b-NR-C(O)-、-S(O)N(R)-CR5a5b-、又は-N(R)-S(O)-CR5a5b-であり、
Xが、結合又は-CR8a8b-であり、
Zが、-CR9a9b-、-CR9a9bCR9c9d-、又は-CR10a=CR10b-であり、
Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、Uが、-NR11-、-CR12a12b-、-S(O)-、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化12】
であり、
2a、R2b、R2c、R2d、R12a、及びR12bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R--NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは
3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは
4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R8a、R8b、R9a、R9b、R9c、及びR9dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルであるか、あるいは
(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R5c及びR5d、(iv)R5a及びR5c、(v)R5b及びR5d、(vi)R8a及びR8b、(vii)R9a及びR9b、(viii)R9c及びR9d、(ix)R9a及びR9c、(x)R9b及びR9d、(xi)R8b並びにR5a、R5b、R5c、R5d、及びRのうちの1つ、又は(x)R9a、R9b、R9c、及びR9dのうちの1つ並びに
4a、R4b、R5a、R5b、及びRのうちの1つのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
各R6a、R6b、R10a、及びR10bが、独立して、H、ハロ、C1~4ハロアルキル、又はC1~6アルキルであり、
が、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又はSOであり、
11が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-C(O)-R、-S(O)-R、-CH-Rであり、
各Rが、独立して、(i)H、(ii)C1~6アルキル、(iii)C3~6シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C1~4アルキル、(v)C1~6アルキル、(vi)-OR、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、3~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA5で任意選択で置換され、各RA5が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C1~4アルキル、又はC1~4ハロアルキルであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又は-SOであり、
各Rが、独立して、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-NR 、又は-ORであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、各C1~4アルキル又はC3~6シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である。
【0056】
式Iの化合物のいくつかの実施形態では、
が、H、C6~10アリール、又はC6~10ヘテロアリールであり、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールが、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化13】
からなる群から選択され、
Lが、-CR3a3b-、-C(O)-、-SO-、-CR3a3b-CR3c3d-、又は-N(R)-であり、
が、結合又は-CR4a4b-であり、
が、-CR5a5b-、-CR5a5bCR5c5d-、-CR6a=CR6b-、-N(R)-、-O-、-S(O)-、-C(O)NR-、-CR5a5b-N(R)-、-CR5a5b-O-、-CR5a5b-S(O)-、-CR5a5b-C(O)NR-、-CR5a5b-NR-C(O)-、-S(O)N(R)-CR5a5b-、又は-N(R)-S(O)-CR5a5b-であり、
Xが、結合又は-CR8a8b-であり、
Zが、-CR9a9b-、-CR9a9bCR9c9d-、又は-CR10a=CR10b-であり、
Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、Uが、-NR11-、-CR12a12b-、-S(O)-、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化14】
であり、
2a、R2b、R2c、R2d、R12a、及びR12bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R--NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であり、
3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであり、
4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R8a、R8b、R9a、R9b、R9c、及びR9dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルであり、
各R6a、R6b、R10a、及びR10bが、独立して、H、ハロ、C1~4ハロアルキル、又はC1~6アルキルであるか、あるいは
(i)R6a及びR6b又は(ii)R10a及びR10bのうちのいずれか1つが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(iii)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個
のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
が、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又はSOであり、
11が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-C(O)-R、-S(O)-R、-CH-Rであり、
各Rが、独立して、(i)H、(ii)C1~6アルキル、(iii)C3~6シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C1~4アルキル、(v)C1~6アルキル、(vi)-OR、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、3~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA5で任意選択で置換され、各RA5が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORであり、
が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C1~4アルキル、又はC1~4ハロアルキルであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、C(O)R、又は-SOであり、
各Rが、独立して、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-NR 、又は-ORであり、
各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、各C1~4アルキル又はC3~6シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である。
【0057】
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Iaの化合物である。
【化15】
【0058】
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Ibの化合物である。
【化16】
【0059】
式I、Ia、又はIbの化合物のいくつかの実施形態では、Yが、-C(O)NH-、
【化17】
からなる群から選択される。
【0060】
式I、Ia、又はIbの化合物のいくつかの実施形態では、Yが、
【化18】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化19】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化20】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化21】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化22】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化23】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化24】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化25】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化26】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化27】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化28】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化29】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化30】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化31】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化32】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化33】
である。いくつかの実施形態では、Yが、
【化34】
である。式I、Ia、又はIbの化合物のいくつかの実施形態では、Yが、-CONH-である。
【0061】
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IIの化合物である。
【化35】
【0062】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、又はIIの化合物は、式IIaの化合物である。
【化36】
【0063】
いくつかの実施形態では、式I、Ib、又はIIの化合物は、式IIbの化合物である。
【化37】
【0064】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは(i)R2a及びR2b又は(ii)R2c及びR2dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換さ
れ、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。
【0065】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは(i)R2a及びR2b又は(ii)R2c及びR2dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員炭素環を形成し、3~7員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。
【0066】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルC3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは(i)R2a及びR2b又は(ii)R2c及びR2dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~5員炭素環を形成し、3~5員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。
【0067】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは(i)R2a及びR2b又は(ii)R2c及びR2dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成し、3員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。
【0068】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは(i)R2a及びR2b又は(ii)R2c及びR2dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。
【0069】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、T
が、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは(i)R2a及びR2b又は(ii)R2c及びR2dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル又は-ORである。
【0070】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、又は-NR-C(O)R-である。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、又はシアノである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、又はC3~6ハロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、各R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。
【0071】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -OR、又は-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-
CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、-S(O)-R-、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、-OR、-NHR、-C(O)-NH(R)、-NR-C(O)R、又は-NR-S(O)である。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、-OR、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、-S(O)-NH(R)、又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、ハロ、シアノ、-NHR-、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H又は-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、ハロ、シアノ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-又は--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H又はシアノである。
【0072】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0073】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0074】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員複素環を形成し、3~5員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0075】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員複素環を形成し、3~5員炭素環。
【0076】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0077】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~5員複素環を形成し、4~5員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0078】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~5員複素環を形成する。
【0079】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -OR、又は-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-、であり、R2a及びR2bが、独立して、H、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、-S(O)-R-、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、-OR、-NHR、-C(O)-NH(R)、-NR-C(O)R、又は-NR-S(O)である。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、-OR、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、-S(O)-NH(R)、又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、ハロ、シアノ、-NHR-、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H又は-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、ハロ、シアノ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H又はシアノである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、各々、Hである。
【0080】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。
【0081】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員炭素環を形成し、3~7員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。
【0082】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~5員炭素環を形成し、3~5員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、アルキル、C3~6シクロアルキル又は-ORである。
【0083】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成し、3員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。
【0084】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR
、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。
【0085】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、ハロ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、ハロ、又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC1~6アルキルである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、ハロ、又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、ハロ、又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はメチルである。
【0086】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR、-OR、又は-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、-S(O)-R-、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、-OR、-NHR、-C(O)-NH(R)、-NR-C(O)R、又は-NR-S(O)である。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、-OR、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、-S(O)-NH(R)、又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、ハロ、シアノ、-NHR-、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H又は-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、ハロ、シアノ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H又はシアノである。いくつかの実施形態では、Tが、--CR2a2b-CR2c2dであり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、各々、Hである
【0087】
式I、Ia、Ib、II、IIa、又はIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-CR2c2d-であり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、ハロ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-CR2c2d-であり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、ハロ、又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC1~6アルキルである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-CR2c2d-であり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、ハロ、又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-CR2c2d-であり、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、独立して、H、ハロ、又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はメチルである。
【0088】
いくつかの実施形態では、式I又はIIの化合物は、式IIIの化合物である。
【化38】
【0089】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、又はIIaの化合物は、式IIIaの化合物である。
【化39】
【0090】
いくつかの実施形態では、式I、Ib、II、又はIIbの化合物は、式IIIbの化合物である。
【化40】
【0091】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、又はIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Uが、-NR11-、-CR12a12b-、-S-、-
S(O)-、-S(O)-、-C(O)-、又は-O-である。式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、又はIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Uが、-NR11、-CR12a12b、-C(O)-、又は-O-である。いくつかの実施形態では、Uが、-NR11、-CR12a12b、又は-O-である。いくつかの実施形態では、Uが、-NR11又は-CR12a12bである。いくつかの実施形態では、Uが、-NR11である。
【0092】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、又はIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Uが、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)-である。いくつかの実施形態では、Uが、-O-又は-C(O)-である。いくつかの実施形態では、Uが、-S-、-S(O)-、又は-S(O)-である。いくつかの実施形態では、Uが、-S-である。いくつかの実施形態では、Uが、-S(O)-である。いくつかの実施形態では、Uが、-S(O)-である。いくつかの実施形態では、Uが、-C(O)-である。いくつかの実施形態では、Uが、-O-である。
【0093】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、又はIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、R11が、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、-C(O)-R、-S-R、-S(O)-R、-S(O)-R、-CH-Rである。いくつかの実施形態では、R11が、H、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cシクロアルキル、又はC~Cハロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11が、H、C~Cシクロアルキル、又はC~Cハロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11が、H、C~Cアルキル、又はC~Cハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11が、H又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、R11が、C~Cである。いくつかの実施形態では、R11が、C~Cシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11が、C~Cハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11が、C~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、R11が、Hである。いくつかの実施形態では、R11が、-C(O)-R、-S-R、-S(O)-R、-S(O)-R、-CH-Rである。
【0094】
いくつかの実施形態では、式I、II、又はIIIの化合物は、式IVを有する。
【化41】
【0095】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、IIa、III、IIIa、又はIVの化合物は、式IVaを有する。
【化42】
【0096】
いくつかの実施形態では、式I、Ib、II、IIb、III、IIIb、又はIVの化合物は、式IVbを有する。
【化43】
【0097】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0098】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~7員炭素環を形成し、3~7員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0099】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員炭素環を形成し、3~5員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0100】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員炭素環を形成し、3~5員炭素環。
【0101】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0102】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~5員複素環を形成し、3~5員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロロアルキル、又は-ORである。
【0103】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~5員複素環を形成する。
【0104】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -OR、又は-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H又はハロである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-、であり、R2a及びR2bが、独立して、H、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、-S(O)-R-、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態ではTが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、-OR、-NHR、-C(O)-NH(R)、-NR-C(O)R、又は-NR-S(O)である。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、-OR、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、-S(O)-NH(R)、又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、ハロ、シアノ、-NHR-、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H又は-NHRである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H、ハロ、シアノ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、独立して、H又はシアノである。いくつかの実施形態では、Tが、-CR2a2b-であり、R2a及びR2bが、各々、Hである。
【0105】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任
意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。
【0106】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~7員炭素環を形成し、3~7員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。
【0107】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~5員炭素環を形成し、3~5員炭素環が、1~3のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。
【0108】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成し、3員炭素環が、1~3のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。
【0109】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、各R2a及びR2bが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。
【0110】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IVa、IVa、及びIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H、-OR、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H、-NHR、-C(O)-NH(R)、-NR-C(O)R、-NR-S(O)である。いくつかの実施形態では、R12
及びR12bが、独立して、H、-S(O)-NH(R)、又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H、ハロ、シアノ、-NHR-、又は-ORである。いくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H又は-NHRである。いくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H、ハロ、シアノ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H又はシアノである。いくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H又は-ORである。いくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H又は-ORであり、Rが、C3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H又は-ORであり、Rが、C1~4ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、独立して、H又は-ORであり、Rが、-O-C1~4アルキルで任意選択で置換されたC1~4アルキルである。
【0111】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C1~6シクロロアルキル、又は-ORである。
【0112】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~7員炭素環を形成し、3~7員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C1~6シクロロアルキル、又は-ORである。
【0113】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C1~6シクロロアルキル、又は-ORである。
【0114】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC1~6シクロロアルキルである。
【0115】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~5員複素環を形成し、3~5員炭素環又は3~5員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC1~6シクロロアルキルである。
【0116】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~5員複素環を形成する。
【0117】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員炭素環を形成し、3~5員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC1~6シクロロアルキルである。
【0118】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~5員複素環を形成し、3~5員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC1~6シクロロアルキルである。
【0119】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbのいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~5員炭素環を形成する。
【0120】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~5員複素環を形成する。
【0121】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbのいくつかの実施形態では、R12a及びR12bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3員炭素環を形成する。
【0122】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、各R2a、R2b、R12a、及びR12bが、独立して、H、ハロ、又は-ORである。いくつかの実施形態では各R2a、R2b、R12a、及びR12bが、独立して、H、ハロ、又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC1~6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R2a、R2b、R12a、及びR12bが、独立して、H、ハロ、又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、各R2a、R2b、R12a、及びR12bが、独立して、H、ハロ、又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はメチルである。
【0123】
いくつかの実施形態では、式I又はIIの化合物は、式Vを有する。
【化44】
【0124】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、又はIIaの化合物は、式Vaを有する。
【化45】
【0125】
いくつかの実施形態では、式I、Ib、II、又はIIbの化合物は、式Vbを有する。
【化46】
【0126】
式V、Va、及びVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -OR、又は-NHRである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H又はハロである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、-S(O)-R-、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、-OR、-NHR、-C(O)-NH(R)、-NR-C(O)R、又は-NR-S(O)である。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、-OR、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、-S(O)-NH(R)、又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、ハロ、シアノ、-NHR-、又は-ORである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H又は-NHRである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、ハロ、シアノ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H又はシアノである。いくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、各々、Hである。
【0127】
式V、Va、及びVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)
-NH(R)-、又は-S(O)-R-である。
【0128】
式V、Va、及びVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-である。
【0129】
式V、Va、及びVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-である。
【0130】
式V、Va、及びVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-である。
【0131】
式V、Va、及びVbの化合物のいくつかの実施形態では、R2a及びR12aが、独立して、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-である。
【0132】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-R4aであり、R4b及びR4bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルであるか、あるいはR4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-R4aであり、R4a及びR4bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-R4aであり、R4a及びR4bが、独立して、H、Cアルキル、ハロ、C1~4ハロアルキル、又はシアノである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-R4aであり、R4a及びR4bが、独立して、H、C~Cアルキル、ハロ、又はシアノである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-R4aであり、R4a及びR4bが、独立して、H、ハロ、又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、W
が、結合又は-CR4a4b-R4aであり、R4a及びR4bが、独立して、H、フルオロ、クロロ、又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態ではWが、結合又は-CR4a4b-R4aであり、R4a及びR4bが、独立して、H又はシアノである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-R4aであり、R4a及びR4bが、独立して、H又はC1~4ハロアルキルである。
【0133】
いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される0~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-R4aであり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~7員炭素環を形成し、3~7員炭素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC~Cシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~7員炭素環を形成する。
【0134】
いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、1~3個のRA3で任意選択で置換された3員炭素環を形成し、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC~Cシクロアルキルである。
【0135】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Wが、-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルであるか、あるいはR4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Wが、-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、-C
4a4b-であり、R4a及びR4bが、独立して、H、C~Cアルキル、ハロ、C1~4ハロアルキル、又はシアノである。いくつかの実施形態では、Wが、-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、独立して、H、C~Cアルキル、ハロ、又はシアノである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、独立して、H、ハロ、又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、独立して、H、フルオロ、クロロ、又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、独立して、H又はシアノである。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、独立して、H又はC1~4ハロアルキルである。
【0136】
いくつかの実施形態では、Wが、-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Wが、-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC~Cシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC~Cシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC~Cシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Wが、-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、3~7員炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Wが、結合又は-CR4a4b-であり、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素と一緒になって、1~3個のRA3で任意選択で置換された3員炭素環を形成し、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、又はC3~6シクロアルキルである。
【0137】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Wが、結合である。
【0138】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Wが、-CR5a5b-である。
【0139】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IV
a、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Wが、-CR6a=CR6b-であり、R6a及びR6bが、独立して、H、ハロ、C1~4ハロアルキル、又はC1~6アルキルである。いくつかの実施形態では、Wが、-CR6a=CR6b-であり、各R6a及びR6bが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(iii)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。
【0140】
いくつかの実施形態では、Wが、-CR6a=CR6b-であり、各R6a及びR6bが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)6~10員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、6~10員炭素環又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。
【0141】
いくつかの実施形態では、Wが、-CR6a=CR6b-であり、各R6a及びR6bが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環を形成し、5~10員炭素環又は5~10員複素環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。
【0142】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Xが、結合である。式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、Xが、-CR8a8b-である。
【0143】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Zが、-CR9a9b-である。
【0144】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、又はVbの化合物のいくつかの実施形態では、Zが、-CR10a=CR10b-であり、各R10a及びR10bが、独立して、H、ハロ、C1~4ハロアルキル、又はC1~6アルキルである。いくつかの実施形態では、Zが、-CR10a=CR10b-であり、各R10a及びR10bが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(iii)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Zが、-CR10a=CR10b-であり、各R10a及びR10bが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)6~10員芳香族環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、6~10員芳香族環又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Zが、-CR10a=CR10b-であり、各R10a及びR10bが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択
される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環を形成し、5~10員炭素環又は5~10員複素環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。
【0145】
いくつかの実施形態では、式I、II、III、又はIVの化合物は、式VIを有し、
【化47】
式中、mが、0、1、2、3、又は4であり、
各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-Rであるか、あるいは
同じ炭素原子上の2個のRが、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。
【0146】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、又はIVaの化合物は、式VIaを有し、
【化48】
式中、mが、0、1、2、3、又は4であり、
各Rが、独立して、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、
あるいは同じ炭素原子上の2個のRが、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。
【0147】
いくつかの実施形態では、式I、Ib、II、IIb、III、IIIb、IV、又はIVbの化合物は、式VIbを有し、
【化49】
式中、mが、0、1、2、3、又は4であり、
各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-Rであるか、あるいは
同じ炭素原子上の2個のRが、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、又は-ORである。
【0148】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、又はVIbの化合物は、Lが、-CR3a3b-、-C(O)-、-SO-、-CR3a3b-CR3c3d--、又は-N(R)-ある。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-、-C(O)-、-CR3a3b-CR3c3d-、又は-SOである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-、-C(O)-、又は-CR3a3b-CR3c3d-である。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-又は-CR3a3b-CR3c3d-である。いくつかの実施形態では、Lが、-C(O)-である。いくつかの実施形態では、Rは、-SO-である。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-CR3c3d-である。いくつかの実施形態では、Lが、-N(R)-である。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-である。
【0149】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、又はVIbの化合物は、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立してH、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1個又は2個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立し
て、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成し、3員炭素環が、1個又は2個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~3アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H又はC1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、各々、Hである。
【0150】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、又はVIbの化合物のいくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-又は-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-又は-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1個又は2個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-又は-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成し、3員炭素環が、1個又は2個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-又は-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-又は-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、又は-O-C1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、Lが
、-CR3a3b-又は-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H又はC1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、各々、Hである。
【0151】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、又はVIbの化合物のいくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1個又は2個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成し、3員炭素環が、1個又は2個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、又は-O-C1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、独立して、H又はC1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-CR3c3d-であり、R3a、R3b、R3c、及びR3dが、各々、Hである。
【0152】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、又はVIbの化合物のいくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-であり、R3a及びR3bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-
ORである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-であり、R3a及びR3bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は3~7員複素環が、1個又は2個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-であり、R3a及びR3bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成し、3員炭素環が、1個又は2個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-であり、R3a及びR3bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルであるか、あるいは(i)R3a及びR3b又は(ii)R3c及びR3dのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-であり、R3a及びR3bが、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-であり、R3a及びR3bが、独立して、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、又は-O-C1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-であり、R3a及びR3bが、独立して、H又はC1~3アルキルである。いくつかの実施形態では、Lが、-CR3a3b-であり、R3a及びR3bが、各々、Hである。
【0153】
いくつかの実施形態では、式I、II、III、IV、又はVIの化合物は、式VIIを有する。
【化50】
【0154】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、VI、又はVIaの化合物は、式VIIaを有する。
【化51】
【0155】
いくつかの実施形態では、式I、Ib、II、IIb、III、IIIb、IV、IV
b、VI、又はVIbの化合物は、式VIIbを有し、
【化52】
【0156】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、及びVIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Rが、H、C6~10アリール、又はC6~10ヘテロアリールであり、C6~10アリール又はC6~10ヘテロアリールが、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。
【0157】
いくつかの実施形態では、Rは、H、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンは、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンは、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択的に置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択的に置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択的に置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、各RA1が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択的に置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、各RA1が、独立して、ハロ又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、若しくは4個のハロゲンで置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンである。いくつかの実施形態では、Rは、2個又は3個のハロゲンで置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンである。いくつかの実施形態では、Rは、クロロ及びフルオロから選択される2個又は3個のハロゲンで置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンである。
【0158】
いくつかの実施形態では、Rは、H、フェニル、又はピリジルであり、フェニル又はピリジルは、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O
-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、フェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルは、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたフェニル又はピリジルであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたフェニル又はピリジルであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたフェニル又はピリジルであり、各RA1が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたフェニル又はピリジルであり、各RA1が、独立して、ハロ又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、1個、2個、3個、又は4個のハロゲンで任意選択で置換されたフェニル又はピリジルである。いくつかの実施形態では、Rは、2個又は3個のハロゲンで置換されたフェニル又はピリジルである。いくつかの実施形態では、Rは、クロロ及びフルオロから選択される2個又は3個のハロゲンで置換されたフェニル又はピリジルである。
【0159】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、又はVIIbの化合物のいくつかの実施形態では、Rが、H又はC6~10アリールであり、C6~10アリールが、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、H又はフェニルであり、フェニルが、1~4個のRA1で任意選択で置換され、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたフェニルであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたフェニルであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたフェニルであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたフェニルであり、各RA1が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたフェニルであり、各RA1が、独立して、ハロ又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のハロゲンで任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Rが、2個又は3個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Rが、クロロ及びフルオロから選択される2個又は3個のハロゲンで置換されたフェニルである。
【0160】
いくつかの実施形態では、Rが、
【化53】
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Rが、
【化54】
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Rが、
【化55】
からなる群から選択される。
【0161】
いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたピリジルであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたピリジルであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたピリジルであり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたピリジルであり、各RA1が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたピリジルであり、各RA1が、独立して、ハロ又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、1個、2個、3個、又は4個のRA1で任意選択で置換されたピリジルである。いくつかの実施形態では、Rは、2個又は3個のハロゲンで置換されたピリジルである。いくつかの実施形態では、Rは、クロロ及びフルオロから選択される2個又は3個のハロゲンで置換されたピリジルである。
【0162】
いくつかの実施形態では、式I、II、III、IV、VI、又はVIIの化合物は、式VIIIを有し、
【化56】
式中、pが、2又は3である。
【0163】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、IV
a、VI、VIa、VII、又はVIIaの化合物は、式VIIIaを有し、
【化57】
式中、pが、2又は3である。
【0164】
いくつかの実施形態では、式I、Ib、II、IIb、III、IIIb、IV、IVb、VI、VIb、VII、又はVIIbの化合物は、式VIIIbを有し、
【化58】
式中、pが、2又は3である。
【0165】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、シアノ、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ、シアノ、又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ、シアノ、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロ又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、各RA1が、独立して、クロロ又はフルオロである。
【0166】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、V
III、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、R4a、R4b、R5a、R5b、R8a、R8b、R9a及びR9bが、各々、独立して、H、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C1~4アルキル、又はC1~4アルキレン-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、R4a、R4b、R5a、R5b、R8a、R8b、R9a及びR9bが、各々、独立して、H、C~Cアルキル、ハロ、又はシアノである。いくつかの実施形態では、R4a、R4b、R5a、R5b、R8a、R8b、R9a及びR9bが、各々、独立して、H、ハロ、又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、R4a、R4b、R5a、R5b、R8a、R8b、R9a及びR9bが、各々、独立して、H、フルオロ、クロロ、又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、R4a、R4b、R5a、R5b、R8a、R8b、R9a及びR9bが、各々、独立して、H又はシアノである。いくつかの実施形態ではR4a、R4b、R5a、R5b、R8a、R8b、R9a及びR9bが、各々、独立して、H又はC1~4ハロアルキルである。
【0167】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R8a及びR8b、又は(iv)R9a及びR9bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。いくつかの実施形態では、(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R8a及びR8b、又は(iv)R9a及びR9bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R8a及びR8b、又は(iv)R9a及びR9bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員炭素環を形成し、3~7員炭素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R8a及びR8b、又は(iv)R9a及びR9bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、3~7員炭素環又は4~7員複素環が、1~3個のRA3で任意選択で置換され、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R8a及びR8b、又は(iv)R9a及びR9bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員炭素環又は(ii)N、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R8a及びR8b、又は(iv)R9a及びR9bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1~3個のRA3で任意選択で置換された3員炭素環を形成し、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、(i)R4a及びR4b、(ii)R5a及びR5b、(iii)R8a及びR8b、又は(iv)R9a及びR9bのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。いくつかの
実施形態では、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1~3個のRA3で任意選択で置換された3員炭素環を形成し、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R5a及びR5bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1~3個のRA3で任意選択で置換された3員炭素環を形成し、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R8a及びR8bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1~3個のRA3で任意選択で置換された3員炭素環を形成し、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R9a及びR9bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1~3個のRA3で任意選択で置換された3員炭素環を形成し、各RA3が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R4a及びR4bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R5a及びR5bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R8a及びR8bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R9a及びR9bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。
【0168】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、mは、0、1、又は2である。いくつかの実施形態では、mは、0である。いくつかの実施形態では、mが、1である。いくつかの実施形態では、mが、2である。
【0169】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは同じ炭素原子上の2個のRが、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、3~7員炭素環を形成し、3~7員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。
【0170】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいはR2a及びR2b又は同じ炭素原子上の2個のRが、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、3~5員炭素環を形成し、3~5員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又は-ORである。
【0171】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)
-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは同じ炭素原子上の2個のRが、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成し、3員炭素環が、1~3個のRA2で任意選択で置換され、各RA2が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル又は-ORである。
【0172】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -CH-S(O)-、-OR、-O-C(O)-NHR、-NHR-、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、又は-S(O)-R-であるか、あるいは同じ炭素原子上の2つのRが、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する。
【0173】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -OR、又は-NHRである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、ハロである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、-S(O)-R-、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-OR、-NHR、-C(O)-NH(R)、-NR-C(O)R、又は-NR-S(O)である。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-OR、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-S(O)-NH(R)、又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、-NHR-又は-ORである。いくつかの実施形態では、各Rが、-NHRである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、各Rが、シアノである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-ORである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-ORであり、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、及び-O-C-Cアルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC~Cシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-ORであり、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、-O-C-Cアルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-ORであり、各Rが、独立して、-O-C1~4アルキル又はハロで任意選択で置換されたC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-ORであり、各Rが、独立して、-O-C1~4アルキルで任意選択で置換されたC~Cアルキルである。
【0174】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -OR又は-NHRである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH
-、-CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、ハロである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、-S(O)-R-、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、-OR、-NHR、-C(O)-NH(R)、-NR-C(O)R、又は-NR-S(O)である。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、-OR、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、-S(O)-NH(R)、又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、-NHR-又は-ORである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、-NHRである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、シアノである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、ハロである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、-ORである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、-ORであり、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、及び-O-C-Cアルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC~Cシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、-ORであり、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、-O-C-Cアルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、-ORであり、各Rが、独立して、-O-C1~4アルキル又はハロで任意選択で置換されたC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、各mが、2であり、Rが、独立して、-ORであり、各Raが、独立して、-O-C1~4アルキルで任意選択で置換されたC~Cアルキルである。
【0175】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR -OR、又は-NHRである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH-、-CHOR、又は-ORである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、ハロである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、-C(O)-NH(R)-、-NR-C(O)R-、-NR-S(O)-、-S(O)-NH(R)-、-S(O)-R-、又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、-OR、-NHR、-C(O)-NH(R)、-NR-C(O)R、又は-NR-S(O)である。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、-OR又は-O-C(O)-NHRである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、-S(O)-NH(R)又は-S(O)-R-である。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、ハロ、シアノ、-NHR-、又は-ORである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、-NHRである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、ハロ、シアノ、又は-ORである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、シアノである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、ハロである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、-ORである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、-ORであり、Rが、ハロ、シアノ、及び-O-C-Cアルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意
選択で置換されたC~Cシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、-ORであり、Rが、ハロ、シアノ、-O-C-Cアルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、-ORであり、Rが、-O-C1~4アルキル又はハロで任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、各mが、1であり、Rが、-ORであり、各Rが、-O-C1~4アルキルロで任意選択で置換されたC~Cアルキルである。
【0176】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、mが、1又は2であり、各Rが、独立して、ハロ又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、1又は2であり、各Rが、独立して、ハロ又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、1又は2であり、各Rが、独立して、ハロ又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はメチルである。いくつかの実施形態では、mが、1又は2であり、各Rが、独立して、ハロ又は-ORであり、各Rが、Hである。いくつかの実施形態では、mが、1又は2であり、各Rが、独立して、ハロ又は-ORであり、各Rが、メチルである。
【0177】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、ハロ又は-ORであり、Rが、H又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、ハロ又は-ORであり、Rが、H又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、ハロ又は-ORであり、Rが、H又はメチル。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、ハロ又は-ORであり、Rが、Hである。いくつかの実施形態では、mが、1であり、Rが、ハロ又は-ORであり、Rが、メチルである。
【0178】
式VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、ハロ又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、ハロ又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はC~Cアルキルである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、ハロ又は-ORであり、各Rが、独立して、H又はメチルである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、Hである。いくつかの実施形態では、mが、2であり、各Rが、独立して、ハロ又は-ORであり、各Rが、メチルである。
【0179】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、H、C1~6アルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、C1~6アルキル又はC3~6シクロロアルキルが、ハロ、シアノ、-O-C1~4アルキル、5~10員炭素環、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、6~10員芳香族環、並びにN、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA5で任意選択で置換され、各RA5が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C1~6シクロロアルキル、又は-ORである。
【0180】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、H、C~Cアルキル、又はハロ、シアノ、-O-C1~アルキル、5~10員炭素環、並びにN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択で置換されたC3~シクロアルキルである。
【0181】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、H、C~Cアルキル、又はハロ、シアノ、及び-O-C-Cアルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC3~シクロアルキルである。
【0182】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、及び-O-C-Cアルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC3~シクロアルキルである。
【0183】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、ハロ、シアノ、-O-C-Cアルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC~Cアルキルである。
【0184】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、-O-C1~4アルキル又はハロで任意選択で置換されたC~Cアルキルである。
【0185】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、5~10員炭素環、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、6~10員芳香族環、又はN、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、5~10員炭素環、5~10員複素環、6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のRA4で任意選択で置換され、各RA4が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C1~6アルキル、C1~6シクロロアルキル、又は-ORである。
【0186】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、又はC3~6シクロアルキルであり、各C1~4アルキル又はC3~6シクロアルキルが、ハロ又はシアノで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、H、C1~4アルキル、又はC3~6シクロア
ルキルである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、H又はC1~4アルキルであり、C1~4アルキルが、ハロ又はシアノで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、H又はC3~6シクロアルキルであり、各C3~6シクロアルキルが、ハロ又はシアノで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、H又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、H又はC3~6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Rは、Hである。いくつかの実施形態では、各Rが、独立して、C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rが、独立して、C3~6シクロアルキルである。
【0187】
式VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、pが、2又は3であり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2又は3であり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2又は3であり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2又は3であり、各RA1が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2又は3であり、各RA1が、独立して、ハロ又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2又は3であり、各RA1が、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、pが、2又は3であり、各RA1が、独立して、クロロ及びフルオロからから選択される。
【0188】
式VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、pが、2であり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2であり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2であり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2であり、各RA1が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2であり、各RA1が、独立して、ハロ又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、2であり、各RA1が、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、pが、2であり、各RA1が、独立して、クロロ及びフルオロから選択される。
【0189】
式VIII、VIIIa、及びVIIIbの化合物のいくつかの実施形態では、pが、3であり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、シアノ、-O-C1~4アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、又はC1~4アルキル-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、3であり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、3であり、各RA1が、独立して、ハロ、C1~4アルキル、又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、3であり、各RA1が、独立して、ハロ又はC1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、3であり、各RA1が、独立して、ハロ又は-O-C1~4アルキルである。いくつかの実施形態では、pが、3であり、各RA1が、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、pが、3であり、各RA1が、独立して、クロロ及びフルオロから選択される。
【0190】
式IV、IVa、又はIVbの化合物のいくつかの実施形態では、
【化59】
Xが、-CR8a8b-であり、
が、結合又は-CR4a4b-であり、
が、-CR5a5b-又は-CR6a=CR6b-であり、
Zが、-CR9a9b-であり、
Lが、-CH-であり、
2a、R2b、R12a、及びR12bが、独立して、H、C1~6アルキル、ハロ、-OR-、又は-CHORであり、
が、H又はC1~6アルキルであり、
4a、R4b、R5a、R5b、R8a、R8b、R9a、R9bが、独立して、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、又は-O-C1~4アルキルであり、
6a及びR6bが両方とも、Hであり、
が、1~4個のRA1で任意選択で置換されたC6~10アリールであり、各RA1が、独立して、フルオロ又はクロロである。
【0191】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物は、
【化60】
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0192】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物は、
【化61】
【化62】
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0193】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物は、
【化63】
【化64】
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
III.組成物及びキット
【0194】
本明細書で提供される化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書で提供される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物のうちの1つ以上と、担体、補助剤、及び賦形剤から選択される1つ以上の薬学的に許容されるビヒクルと、を含む医薬組成物も本明細書で提供される。本明細書で提供される化合物は、唯一の活性成分であっても、医薬組成物の活性成分のうちの1つであってもよい。適切な医薬として許容され得るビヒクルとしては、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びにアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、及びModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.を参照されたい)。
【0195】
一態様では、本明細書で提供される化合物(例えば、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物)又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む。
【0196】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、1つ若しくは2つ、1つ~3つ、又は1つ~4つ)の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、1つ若しくは2つ、1つ~3つ、又は1つ~4つ)の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
【0197】
医薬組成物は、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮の経路を含む様々な方法によって投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、又は吸入剤として投与され得る。
【0198】
投与のための1つの様式は、非経口的であり、例えば、注射による。本開示に説明する医薬組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態としては、例えば、水性懸濁液又は油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくは落花生油を有するエマルジョン、又はエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、若しくは滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルがある。
【0199】
経口投与は、本明細書で提供される化合物の投与のための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル又は腸溶性コーティングされた錠剤によるものであり得る。本明細書で提供される少なくとも1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む医薬組成物を製造する際、活性成分(本明細書で提供される化合物など)は、通常、賦形剤によって希釈され、及び/又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能するとき、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体又は液体の材料の形態であることができる。したがって、医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固
体として又は液体の媒体中)、例えば最高10重量%の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶剤、及び無菌包装された散剤の形態であり得る。
【0200】
好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロース、又はそれらの任意のそれらの組み合わせが含まれる。医薬組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、並びに香味剤、又はそれらの任意の組み合わせを更に含むことができる。
【0201】
本明細書に記載の少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む医薬組成物は、当技術分野で既知の手順を使用することにより、対象への投与後に活性成分(本明細書で提供される化合物など)の迅速な放出、持続的放出、又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、及びポリマー被覆リザーバ又は薬物-ポリマーマトリックス製剤を含有する溶体化システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号、同第4,326,525号、同第4,902,514号、及び同第5,616,345号を参照されたい。本開示の方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を採用する。このような経皮パッチは、本明細書で提供される化合物の連続的又は非連続的な注入を制御された量で提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号、及び同第5,001,139号を参照されたい。このようなパッチは、医薬剤の連続的、パルス化した、又はオンデマンドの送達のために構築されてもよい。
【0202】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の均一な混合物を含む固体予備製剤化(preformulation)組成物を形成し得る。これらの予備製剤化組成物を均質と称するとき、活性成分は、組成物全体に均一に分散していてもよく、その結果、組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得る。
【0203】
本明細書に記載される化合物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいか、又は別の方法で配合されて、長期作用の利点をもたらす剤形を提供してもよいか、又は胃の酸性状態から保護してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与量及び外側投与量の成分を含むことができ、後者は、前者に被さるエンベロープの形態にある。2つの成分は、胃内の崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸内に無傷に通過することを可能にする、又は放出の遅延を可能にする腸溶性層によって分離され得る。このような腸溶層又は腸溶コーティングには、様々な材料を使用することができ、このような材料には、多くの高分子酸、及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【0204】
吸入又は吹送用の医薬組成物には、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒中又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれてもよい。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、医薬として許容され得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用
によって霧化してもよい。霧化した溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよく、又は噴霧装置は、フェイスマスクテント若しくは断続的な陽圧呼吸模擬装置に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末の組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から好ましくは経口で又は経鼻で投与されてもよい。
【0205】
一態様では、本明細書で提供される化合物(例えば、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物)又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と、好適な包装と、を含むキットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される化合物(例えば、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物)又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と、本明細書に記載の疾患又は状態を含む適応症の治療における化合物の使用のためのラベル及び/又は説明書と、を含む。
【0206】
いくつかの実施形態では、キットは、1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、1若しくは2つ、1つ~3つ、又は1つ~4つ)の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
【0207】
一態様では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を好適な容器中に含む製造物品が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、又は点滴用バッグであってもよい。
IV.方法
【0208】
一実施形態では、HIV(例えば、HIV-1及び/又はHIV-2)感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法であって、治療有効量の式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物をヒトに投与することを含む、方法が提供される。
【0209】
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の1、2、3、又は4つの追加の治療薬をヒトに投与することを更に含む。ある特定の実施形態では、追加の治療薬は、抗HIV剤である。特定の実施形態では、追加の治療薬は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、HIVカプシド阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gpl20阻害剤、CCR5阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、HIV bNAb(広域中和HIV抗体)、TLR7アゴニスト、薬物動態増強剤、HIVを治療するための他の薬剤、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、追加の治療薬は、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-メチル-3-(メチルスルホニル)ブト-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジ
フルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩である。
【0210】
別の実施形態では、HIV(例えば、HIV-1及び/又はHIV-2)感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物の使用が提供される。
【0211】
別の実施形態では、医学的治療で使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
【0212】
別の実施形態では、HIV感染症の治療に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
【0213】
別の実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
【0214】
別の実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、該
方法は、1つ、2つ、3つ、又は4つの追加の治療薬をヒトに投与することを更に含む。
【0215】
別の実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、該方法は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、HIVカプシド阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、HIV bNAb、TLR7アゴニスト、薬物動態増強剤、HIVを治療するための他の薬剤、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、又は4つの追加の治療薬をヒトに投与することを更に含む。一実施形態では、1つ、2つ、3つ、又は4つの追加の治療薬は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、潜伏感染再活性剤、HIVカプシド阻害剤、HIV bNAb、TLR7アゴニスト、及びそれらの組み合わせから選択される。
【0216】
別の実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、該方法は、治療有効量のテノホビルジソプロキシル及びエムトリシタビンをヒトに投与することを更に含む。
【0217】
別の実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、該方法は、治療有効量のテノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビンをヒトに投与することを更に含む。
【0218】
別の実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはV
IIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、該方法は、治療有効量のテノホビルジソプロキシルをヒトに投与することを更に含む。
【0219】
別の実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、該方法は、治療有効量のテノホビルアラフェナミドをヒトに投与することを更に含む。
【0220】
別の実施形態では、治療において式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はVIIIbの化合物を使用する方法が提供される。特に、哺乳動物(例えば、ヒト)においてHIVウイルスの増殖を治療する、AIDSを治療する、又はAIDS若しくはARC症状の発症を遅延させる方法であって、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
【0221】
別の実施形態では、哺乳動物(例えば、ヒト)においてHIVウイルスの増殖を治療する、AIDSを治療する、又はAIDS若しくはARC症状の発症を遅延させる方法に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む組成物が提供される。
【0222】
一実施形態では、HIV感染症の防止に使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
【0223】
例えば、一実施形態では、個人がウイルスに曝露された場合にHIV感染症が定着するのを防止するため及び/又はウイルスが永久的に感染を確立しないようにするため、及び/又は疾患の症状が現れるのを防止するため、及び/又はウイルスが血中で検出可能なレベルに達するのを防止ために、曝露前予防(PrEP)で、すなわち、個人がHIVウイルスに曝露される前に、使用するための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIII
bの化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
【0224】
別の実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための医薬の製造のための、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
【0225】
別の実施形態では、研究ツールとしての、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
【0226】
別の実施形態では、HIV感染症を治療するのに有効な組成物を含む製造物品、並びに組成物がHIVによる感染症を治療するために使用することができることを示すラベルを含む包装材料が開示される。例示的な組成物は、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0227】
更に別の実施形態では、HIVの複製を阻害する方法が開示される。この方法は、HIVの複製が阻害される条件下で、ウイルスを有効量の式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物又はその塩に曝露することを含む。
【0228】
別の実施形態では、HIVインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物の使用が開示される。
【0229】
別の実施形態では、HIVの複製を阻害するための式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物又はその塩の使用が開示される。
V.投与
【0230】
本開示の化合物(本明細書では活性成分とも称される)は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、経皮、膣、及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外)などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本明細書に開示されるある特定の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的に利用可能であり、経口投与され得ることである。
【0231】
本開示の化合物は、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月、又は少なくとも約12ヶ月以上など、所望の期間又は持続時間にわたって、有効な投与計画に従って個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、個体の寿命の期間にわたって毎日又は断続的なスケジュールで投与される。
【0232】
任意の特定の対象のための本開示の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的
な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに治療を受けている対象における特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重1キログラム当たりの本明細書に記載される化合物のミリグラム数(mg/kg)として表されてもよい。約0.1~150mg/kgの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約0.1及び100mg/kgが適切であり得る。他の実施形態では、0.5~60mg/kgの投与量が適切であり得る。対象の体重によって正規化することは、小児及び成人両方のヒトにおいて薬物を使用するとき、又はイヌなどの非ヒト対象における有効投与量をヒト対象に好適な投与量に変換するときに起こるような、広く異なるサイズの対象間で投与量を調整するときに特に有用である。
【0233】
1日投与量はまた、1回の投与当たり又は1日当たり投与される本明細書に記載される化合物の総量として説明されてもよい。式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、若しくはVIIIbの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される互変異性体の1日投与量は、約1mg~4,000mg、約2,000~4,000mg/日、約1~2,000mg/日、約1~1,000mg/日、約10~500mg/日、約20~500mg/日、約50~300mg/日、約75~200mg/日、又は約15~150mg/日であってもよい。
【0234】
本開示の化合物の投与量又は投与頻度は、投与医師の判断に基づいて、治療の過程にわたって調整され得る。
【0235】
本開示の化合物は、治療有効量で個体(例えば、ヒト)に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、1日1回投与される。
【0236】
本明細書で提供される化合物は、経口又は非経口(例えば、静脈内)投与などの任意の有用な経路及び手段によって投与され得る。化合物の治療有効量には、1日当たり約0.00001mg/kg体重~1日当たり約10mg/kg体重、例えば、1日当たり約0.0001mg/kg体重~1日当たり約10mg/kg体重、又は例えば1日当たり約0.001mg/kg体重~1日当たり約1mg/kg体重、又は例えば1日当たり約0.01mg/kg体重~1日当たり約1mg/kg体重、又は1日当たり約0.05mg/kg体重~1日当たり約0.5mg/kg体重が含まれてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物の治療有効量には、1日当たり約0.3mg~約30mg、又は1日当たり約30mg~約300mg、又は1日当たり約0.3μg~約30mg、又は1日当たり約30μg~約300μgが含まれてもよい。
【0237】
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投与量(例えば、1mg~1000mgの化合物)で、1つ以上の追加の治療薬と組み合わされてもよい。治療有効量には、用量当たり約0.1mg~用量当たり約1000mg、例えば用量当たり約50mg~用量当たり約500mg、又は例えば用量当たり約100mg~用量当たり約400mg、又は例えば用量当たり約150mg~用量当たり約350mg、又は例えば用量当たり約200mg~用量当たり約300mg、又は例えば用量当たり約0.01mg~用量当たり約1000mg、又は例えば用量当たり約0.01mg~用量当たり約100mg、又は例えば用量当たり約0.1mg~用量当たり約100mg、又は例えば用量当たり約1mg~用量当たり約100mg、又は例えば用量当たり約1mg~用量当たり約10mg、又は例えば用量当たり約1mg~用量当たり約1000mgが含まれてもよい。式I、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa、又はV
IIIbの化合物の他の治療有効量は、用量当たり約1mg、又は用量当たり約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、若しくは約100mgである。本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、又は約1000mgである。
【0238】
いくつかの実施形態では、本方法は、約1~500mgの初期1日用量の本明細書の化合物pを対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで、用量を増分で増加させることと、を含む。約5、10、25、50、又は100mgの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、1日毎、週に2回、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、又は月に1回増加させることができる。
【0239】
経口投与する場合、ヒト対象のための総1日投与量は、約1mg~1,000mg、約10~500mg/日、約50~300mg/日、約75~200mg/日、又は約100~150mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約100、200、300、400、500、600、700、800、900、又は1000mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約200、300、400、500、600、700、又は800mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約300、400、500、又は600mg/日であってもよい。
【0240】
いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約100mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約150mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約200mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回投与で投与される約250mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約300mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約350mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約400mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約450mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約500mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約550mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約600mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約650mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約700mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約750mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約800mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約850mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約900mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は、単回用量で投与される約950mg/日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総1日投与量は
、単回用量で投与される約1000mg/日であってもよい。
【0241】
単回用量は、毎時、毎日、毎週、又は毎月投与することができる。例えば、単回用量は、1、2、3、4、6、8、12、16時間毎に1回、又は24時間毎に1回投与することができる。単回用量はまた、1、2、3、4、5、6日毎に1回、又は7日毎に1回投与することもできる。単回用量はまた、1、2、3週間毎に1回、又は4週間毎に1回投与することもできる。ある特定の実施形態では、単回投与は、週に1回投与され得る。単回用量は、毎月1回投与することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、本明細書に開示の方法で1日1回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、本明細書に開示の方法で1日2回投与される。
【0242】
本開示の化合物の投与の頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、1日1回又は1日2回若しくはそれ以上であり得る。化合物の投与は、HBV感染、HIV感染、がん、過剰増殖性疾患、又は本明細書に記載の任意の他の適応症を治療するために必要な限り継続する。例えば、化合物は、HBVに感染しているヒトに、20日~180日の期間、又は例えば20日~90日の期間、又は例えば30日~60日の期間投与することができる。
【0243】
投与は断続的であり得、患者は1日用量の本明細書に開示の化合物を数日以上の期間にわたって受け、続いて患者は1日用量の化合物を数日以上の期間にわたって受けない。例えば、患者は1日おきに、又は週に3回、化合物の用量を受けることができる。再び非限定的な例により、患者は、1~14日間の期間にわたって毎日、化合物の用量を受け、続いて、7~21日間の期間にわたって、患者は化合物の用量を受けず、続いて、その後の期間(例えば、1~14日間)にわたって、患者は再び化合物の1日用量を受けることができる。化合物の投与、それに続く化合物の非投与の交互の期間は、患者を治療するのに臨床的に必要とされるだけ繰り返され得る。
【0244】
本開示の化合物又はその医薬組成物は、上記の任意の好適な様式を使用して、1日1回、2回、3回、又は4回投与されてもよい。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続されてもよく、例えば、通常、治療は、1つの治療サイクルについて、少なくとも7日間、14日間、又は28日間継続するであろう。治療サイクルは、がん化学療法において周知であり、サイクル間で約1~28日間、一般的には約7日間又は約14日間の休止期間と頻繁に交互になる。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であってもよい。
VI.併用療法
【0245】
ある特定の実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療又は防止するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、1つ若しくは2つ、又は1つ~3つ)の追加の治療薬と組み合わせてヒトに投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、HIV感染症を、本感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、1つ若しくは2つ、又は1つ~3つ)の追加の治療薬と組み合わせてヒトに投与することを含む、方法が提供される。
【0246】
一実施形態では、1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、1つ若しくは2つ、又は1つ~3つ)の追加の治療薬と組み合わせた、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【0247】
ある特定の実施形態では、本開示は、HIV感染症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、HIV感染症を治療するのに好適な1つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法が提供される。
【0248】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、1つ、2つ、3つ、4つ、又はそれより多くの追加の治療薬と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、2つの追加の治療薬と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、3つの追加の治療薬と組み合わされる。更なる実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、4つの追加の治療薬と組み合わされる。1つ、2つ、3つ、4つ、又はそれより多くの追加の治療薬は、同じ部類の治療薬から選択される異なる治療薬であってもよく、及び/又は異なる部類の治療薬から選択されてもよい。
HIV併用療法の投与
【0249】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、1つ以上の追加の治療薬とともに投与される。本明細書に開示される化合物と1つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、治療有効量の本明細書に開示される化合物及び1つ以上の追加の治療薬が両方とも患者の体内に存在するように、本明細書に開示される化合物と1つ以上の追加の治療薬とを同時又は連続投与することを指す。連続的に投与される場合、組み合わせは、2回以上の投与で投与されてもよい。
【0250】
共投与は、1つ以上の追加の治療薬の単位用量の投与前又は投与後の、本明細書に開示される化合物の単位用量の投与を含む。例えば、本明細書に開示される化合物は、1つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に1つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、1つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて本明細書に開示される化合物の単位用量を数秒又は数分以内に投与する。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間(例えば、1~12時間)後に、1つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。更に他の実施形態では、1つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間(例えば、1~12時間)後に、本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。
【0251】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、例えば経口投与のための固体剤形として、対象への同時投与のための単位剤形において1つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
【0252】
ある特定の実施形態では、式Iの化合物は、HIVの治療に有用な1つ以上の他の化合物を任意選択で含んでもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオシド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、及びこれらの組み合わせなどの、HIVを治療するための別の活性成分を含むことができる。
【0253】
ある特定の実施形態では、このような錠剤は、1日1回の投与に好適である。
HIVの併用療法
【0254】
上記の実施形態では、追加の治療薬は抗HIV剤であってもよい。HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体-薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子編集剤(CRISPR/Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、TALENなど)、細胞治療薬(キメラ抗原受容体T細胞、CAR-T、及び操作されたT細胞受容体、TCR-T、自己T細胞治療剤など)、潜伏感染再活性化剤、HIVキャプシドを標的化する化合物、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、CD4モジュレーター、CD4アンタゴニスト、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CCR5遺伝子モジュレーター、樹状ICAM-3グラビング非インテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Nefアンタゴニスト、Nef阻害剤、プロテアーゼ活性化受容体-1アンタゴニスト、TNFαリガンド阻害剤、PDE4阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激因子、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、HIV遺伝子治療剤、HIVワクチン、並びにこれらの組み合わせ。
【0255】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、HIVの併用薬、他のHIV治療薬、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入(融合)阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド阻害剤、免疫系治療薬、PI3K阻害剤、HIV抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
HIV併用薬物
【0256】
併用薬物の例には、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン);BIKTARVY(登録商標)(ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン);TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン;TDF+FTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン);ODEFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン);GENVOYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル);SYMTUZA(登録商標
)(ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びコビシスタット);SYMFITM(エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩);CIMDUTM(ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩);テノホビル及びラミブジン;テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びリルピビリン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル;COMBIVIR(登録商標)(ジドブジン及びラミブジン;AZT+3TC);EPZICOM(登録商標)(LIVEXA(登録商標);アバカビル硫酸塩及びラミブジン;ABC+3TC);KALETRA(登録商標)(ALUVIA(登録商標)、ロピナビル及びリトナビル)、TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン);TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン;ABC+AZT+3TC);アタザナビル及びコビシスタット;アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット;アタザナビル硫酸塩及びリトナビル;ダルナビル及びコビシスタット;ドルテグラビル及びリルピビリン;ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩;ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン;ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン;ラルテグラビル及びラミブジン;ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル;ダピビリン+レボノルゲストレル、ドルテグラビル+ラミブジン、ドルテグラビル+エムトリシタビン+テノホビルアラフェナミド、エルスルファビリン+エムトリシタビン+テノホビルジソプロキシル、ラミブジン+アバカビル+ジドブジン、ラミブジン+アバカビル、ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン+ジドブジン+ネビラピン、ロピナビル+リトナビル、ロピナビル+リトナビル+アバカビル+ラミブジン、ロピナビル+リトナビル+ジドブジン+ラミブジン、テノホビル+ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン+リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、並びにジドブジンが含まれる。
他のHIV薬物
【0257】
HIVを治療するための他の薬剤物の例には、アセマンナン、アリスポリビル、アストドリマー、BanLec、CC-11050、デフェリプロン、Gamimune、グリフィスシン、メテンケファリン、ナルトレキソン、Prolastin、REP9、RPI-MN、Vorapaxar、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-ジカフェオイルキナ酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF遺伝子治療薬、MK-8527、BlockAide、PSC-RANTES、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo、及びVIR-576が含まれる。
HIVプロテアーゼ阻害剤
【0258】
HIVプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、及びTMC-310911が含まれる。
HIV逆転写酵素阻害剤
【0259】
逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤の例には、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、MK-8583、ネビラピン、リルピビリン、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、及びエルスルファビリン(VM-1500)が含まれる。
【0260】
本開示の薬剤と組み合わせることができる逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の例には、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、VIDEX(登録商標)及びVIDEXEC(登録商標)(ジダノシン、ddl)、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、ホサルブジンチドキシル、CMX-157、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、OCR-5753、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、チドキシルフォジブジン、イスラトラビル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバフォビルエタラフェナミド(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、並びにKP-1461が含まれる。
HIVインテグラーゼ阻害剤
【0261】
HIVインテグラーゼ阻害剤の例には、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリン酸、チコリン酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、JTK-351、ビクテグラビル、AVX-15567、BMS-986197、カボテグラビル(長時間作用性注射)、ジケトキノリン4-1誘導体、インテグラーゼ-LEDGF阻害剤、ledgins、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、スチルベンジスルホン酸、T-169、VM-3500、及びカボテグラビルが含まれる。
【0262】
HIV非触媒部位又はアロステリックなインテグラーゼ阻害剤(NCINI)の例には、CX-05045、CX-05168、及びCX-14442が含まれる。
HIV侵入阻害剤
【0263】
HIV侵入(融合)阻害剤の例には、セニクリビロック、CCR5阻害剤、gp41阻害剤、CD4結合阻害剤、DS-003(BMS-599793)、gp120阻害剤、及びCXCR4阻害剤が含まれる。
【0264】
CCR5阻害剤の例には、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロック、レロンリマブ(PRO-140)、アダプタビル(RAP-101)、ニフェビロク(TD-0232)、抗GP120/CD4又はCCR5二重特異性抗体、B-07、MB-66、ポリペプチドC25P、TD-0680、及びvMIP(Haimipu)が含まれる。
【0265】
gp41阻害剤の例には、アルブビルチド、エンフビルチド、BMS-986197、
エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、HIV-1融合阻害剤(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12トリマー、及びシフビルチドが含まれる。
【0266】
CD4結合阻害剤の例には、イバリズマブ及びCADA類似体が含まれる。
【0267】
gp120阻害剤の例には、Radha-108(レセプトール)3B3-PE38、BanLec、ベントナイト系ナノ薬剤、フォステムサビルトロメタミン、IQP-0831、及びBMS-663068が含まれる。
【0268】
CXCR4阻害剤の例には、プレリキサフォル、ALT-1188、N15ペプチド、及びvMIP(Haimipu)が含まれる。
HIV成熟阻害剤
【0269】
HIV成熟阻害剤の例には、BMS-955176、BMS-986197、GSK-3640254、及びGSK-2838232が含まれる。
潜伏感染再活性剤
【0270】
潜伏感染再活性剤の例には、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイド、及びイキサゾミブクエン酸塩、プロテインキナーゼC(PKC)アチクベーター、Smyd2阻害剤、BET-ブロモドメイン4(BRD4)阻害剤、イオノマイシン、PMA、SAHA(スベラニロヒドロキサム酸、又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸)、IL-15調節抗体、JQ1、ジスルフィラム、アムホテリシンB、並びにユビキチン阻害剤、例えば、ラルガゾール類似体、APH-0812、及びGSK-343が含まれる。
【0271】
HDAC阻害剤の例には、ロミデプシン、ボリノスタット、及びパノビノスタットが含まれる。
【0272】
PKC活性化因子の例には、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールB、及びDAG-ラクトンが含まれる。
カプシド阻害剤
【0273】
カプシド阻害剤の例には、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤、例えば、アゾジカルボンアミド、HIV p24カプシドタンパク質阻害剤、GS-6207、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301、及びAVI-CAN1-15シリーズが含まれる。
免疫系治療剤
【0274】
免疫系治療剤の例には、tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12、及びtlr13などのToll様受容体モジュレーター;プログラム細胞死タンパク質1(Pd-1)モジュレーター;プログラム死リガンド1(Pd-L1)モジュレーター;IL-15モジュレータ、DermaVir;インターロイキン-7;プラケニル(ヒドロキシクロロキン);プロロイキン(アルデスロイキン、IL-2);インターフェロンα;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n3;PEG化インターフェロンα;インターフェロンγ;ヒドロキシ尿素;ミコフェノール酸モフェチル(MPA)及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF);リバビリン;ポリマーポリエチレンイミン(PEI);gepon;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;BMS-936559;CYT-107、インターロイキン-15/Fc融合タンパク質、
AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、組換えインターロイキン-15、Xmab-24306、RPI-MN、STINGモジュレーター、RIG-Iモジュレーター、NOD2モジュレーター、SB-9200、及びIR-103が含まれる。
【0275】
TLRアゴニストの例:ベサトリモド(GS-9620)、GS-986、IR-103、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、DSP-0509、AL-034、G-100、コビトリモド、AST-008、モトリモド、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、テルラトリモド、RO-7020531。
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤
【0276】
PI3K阻害剤の例には、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパリシブ、CAIオロチン酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリフォシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキ二チブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシド、タセリシブ、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765、及びZSTK-474が含まれる。
α-4/β-7アンタゴニスト
【0277】
インテグリンα-4/β-7アンタゴニストの例には、PTG-100、TRK-170、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチル、及びベドリズマブが含まれる。
HIV抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質
【0278】
HIV抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質の例には、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多価抗体、bnAB(広域中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360、及びHIV gp120又はgp41を標的とする抗体、HIVを標的とする抗体動員分子、抗CD63モノクローナル抗体、CD3二重特異性抗体、CD16二重特異性抗体、抗GBウイルスC抗体、抗GP120/CD4、CCR5二重特異性抗体、抗Nef単一ドメイン抗体、抗Rev抗体、ラクダ由来抗CD18抗体、ラクダ由来抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140標的化抗体、gp41系HIV治療用抗体、ヒト組換えmAb(PGT-121)、イバリズマブ、Immuglo、MB-66が含まれる。
【0279】
そのような方法でHIVを標的化するものの例には、バビツキシマブ、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、D1D2、10-1074、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、BG18、PGT145、PGT121、PGT122、PGT-151、PGT-133、PGT-135、PGT-128、MDX010(イピリムマブ)、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH4
5-46、PG9、PG16、8ANC195、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、VRC-01、VRC-01-LS、PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8VLS、3810109、10E8v4、10E8.4/iMab、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、10E8v4/PGT121-VRC01、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、SAR-441236、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12、及びVRC07が含まれる。HIV二重特異性抗体の例には、MGD014、TMB-二重特異性が含まれる。
【0280】
インビボ送達されるbnABの例には、AAV8-VRC07、抗HIV抗体VRC01をコードするmRNAが含まれる。
薬物動態増強剤
【0281】
薬物動態増強剤の例には、コビシスタット及びリトナビルが含まれる。
追加の治療薬
【0282】
追加のHIV治療薬の例には、国際公開第2004/096286号(Gilead Sciences)、同第2006/015261号(Gilead Sciences)、同第2006/110157号(Gilead Sciences)、同第2012/003497号(Gilead Sciences)、同第2012/003498号(Gilead Sciences)、同第2012/145728号(Gilead Sciences)、同第2013/006738号(Gilead Sciences)、同第2013/159064号(Gilead Sciences)、同第2014/100323号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2013/0165489号(University of Pennsylvania)、同第2014/0221378号(Japan Tobacco)、同第2014/0221380号(Japan Tobacco)、国際公開第2009/062285号(Boehringer Ingelheim)、同第2010/130034号(Boehringer Ingelheim)、同第2013/006792号(Pharma Resources)、米国特許出願公開第2014/0221356号(Gilead Sciences)、同第2010/0143301号(Gilead Sciences)、及び国際公開第2013/091096号(Boehringer Ingelheim)に開示される化合物が含まれる。
HIVワクチン
【0283】
HIVワクチンの例には、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、アレナウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、ピチンデウイルス、改変ワクシニアアンカラウイルス(MVA)、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、小胞性口内炎ウイルス(VSV)、及びチンパンジーアデノウイルス(ChAd)などのウイルスベクターを使用した生ベクターワクチン、DNAワクチン、CD4由来ペプチドワクチン、ワクチンの組み合わせ、BG505 SOSIP.664 gp140、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV、(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、単量体gp120 HIV-1サブタイプCワクチン、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad4-Env145NFL、Ad5-ENVA-48、HB-500、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、Vacc-CRX、VVX-004、VAC-3S、マルチクラドDNA組換えアデノウイルス-5(rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/Cワクチン、Pennvax-G、Pennvax-GP/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNAワクチン、HIV-LAMP-v
ax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、ポリICLCアジュバント化ワクチン、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[デルタ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gagワクチン、SeV-Gagワクチン、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIVワクチン、Ad26.Mod.HIV+MVAモザイクワクチン+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001、及びウイルス様粒子ワクチン、例えば、擬似ビリオンワクチン、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合ワクチン、GTU系DNAワクチン、HIV gag/pol/nef/env DNAワクチン、抗TAT HIVワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、gag系DNAワクチン、GI-2010、gp41 HIV-1ワクチン、HIVワクチン(PIKAアジュバント)、I i-key/MHCクラスIIエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、マルチクラドEnvワクチン、MVAワクチン、Pennvax-GP、pp71欠損HCMVベクターHIV gagワクチン、組換えペプチドワクチン(HIV感染症)、NCI、rgp160 HIVワクチン、RNActive
HIVワクチン、SCB-703、Tat Oyiワクチン、TBC-M4、治療用HIVワクチン、UBI HIV gp120、Vacc-4x+ロミデプシン、変異gp120ポリペプチドワクチン、rAd5 gag-pol env A/B/Cワクチン、DNA.HTI、DNA.HTI及びMVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980;eOD-GT8 60mer系ワクチン、PD-201401、env(A、B、C、A/E)/gag(C)DNAワクチン、gp120(A,B,C,A/E)タンパク質ワクチン、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1ワクチン(GLA-SEアジュバント)、HIV p24gagプライムブーストプラスミドDNAワクチン、アレナウイルスベクター系免疫療剤(Vaxwave、TheraT)、MVA-BN HIV-1ワクチンレジメン、MVA.tHIVconsv4、MVA.tHIVconsv3、UBI HIV gp120、mRNA系予防ワクチン、TBL-1203HI、VRC-HIVRGP096-00-VP、VAX-3S、及びHIV MAG DNAワクチンが含まれる。
HIVの併用療法
【0284】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン);TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン;TDF+FTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン);ODEFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン);GENV
OYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル);アデホビル;アデホビルジピボキシル;コビシスタット;エムトリシタビン;テノホビル;テノホビルジソプロキシル;テノホビルジソプロキシルフマル酸塩;テノホビルアラフェナミド;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩;TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン);ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン;ラルテグラル;ラルテグラビル及びラミブジン;マラビロク;エンフビルチド;ALUVIA(登録商標)(KALETRA(登録商標);ロピナビル及びリトナビル);COMBIVIR(登録商標)(ジドブジン及びラミブジン;AZT+3TC);EPZICOM(登録商標)(LIVEXA(登録商標);アバカビル硫酸塩及びラミブジン;ABC+3TC);TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン;ABC+AZT+3TC);リルピビリン;リルピビリン塩酸塩;アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット;アタザナビル及びコビシスタット;ダルナビル及びコビシスタット;アタザナビル;アタザナビル硫酸塩;ドルテグラビル;エルビテグラビル;リトナビル;アタザナビル硫酸塩及びリトナビル;ダルナビル;ラミブジン;プロラスチン;ホサンプレナビル;ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ;エトラビリン;ネルフィナビル;ネルフィナビルメシル酸塩;インターフェロン;ジダノシン;スタブジン;インジナビル;インジナビル硫酸塩;テノホビル及びラミブジン;ジドブジン;ネビラピン;サキナビル;サキナビルメシル酸塩;アルデスロイキン;ザルシタビン;チプラナビル;アンプレナビル;デラビルジン;デラビルジンメシル酸塩;Radha-108(receptol);ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ホスファジド;ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン;アバカビル、及びアバカビル硫酸塩から選択される1つ、2つ、3つ、4つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
【0285】
上記に列挙した追加の治療薬は、上記に列挙したクラスのうちの2つ以上に含まれ得ることが、当業者には理解されるであろう。特定のクラスは、それらのクラスに列挙されるこれらの化合物の官能性を制限することを意図していない。
【0286】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤及び逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及びHIVプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の少なくとも1つのHIVヌクレオシド阻害剤、インテグリン阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の2つのHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
【0287】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、HIVカプシド阻害剤及び/又はヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、レナカパビル及び/又はイスラトラビルと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、レナカパビルと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、イスラトラビルと組み合わせて使用される。
【0288】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は
、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる。
【0289】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【0290】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療薬、並びにエムトリシタビン及びラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療薬と組み合わされる。
【0291】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療薬、並びに第2の追加の治療薬と組み合わされ、第2の追加の治療薬は、エムトリシタビンである。
【0292】
本明細書に開示される化合物(例えば、式Iの任意の化合物)は、1つ以上の追加の治療薬と、任意の投与量の式Iの化合物(例えば、1mg~500mgの化合物)で組み合わせてもよい。
【0293】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、5~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、5~10、5~15、5~20、5~25、25~30、20~30、15~30、又は10~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、10mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、25mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示される化合物(例えば、式Iの化合物)は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組み合わせが具体的に及び個々に列挙されている場合と同じく、任意の投与量の化合物(例えば、1mg~500mgの化合物)で、組み合わされてもよい。
【0294】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、200~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、200~250、200~300、200~350、250~350、250~400、350~400、300~400、又は250~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又
はテノホビルジソプロキシル、及び200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示される化合物(例えば、式Iの化合物)は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組み合わせが具体的に及び個々に列挙されている場合と同じく、任意の投与量の化合物(例えば、1mg~500mgの化合物)で、組み合わされてもよい。
【0295】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、1つ若しくは2つ、又は1つ~3つ)の追加の治療薬と組み合わせて含むキットが提供される。
受胎調節(避妊)併用療法
【0296】
受胎調節(避妊)に使用される治療薬には、シプロテロン酢酸塩、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストル、酢酸ノメゲストロール、ノルレゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルチノドレル、ノルゲスチマート、オルメロキシフェン、酢酸セゲステルソン、酢酸ウリプリスタル酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
遺伝子療法及び細胞療法
【0297】
遺伝子療法及び細胞療法は、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾;感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ;感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入;細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが含まれる。
【0298】
樹状細胞療法の例には、AGS-004が含まれる。
【0299】
CCR5遺伝子編集薬の例、例えば、SB-728T。
【0300】
CCR5遺伝子阻害剤の例、例えば、Cal-1。
【0301】
C34-CCR5/C34-CXCR4発現CD4陽性T細胞。
【0302】
AGT-103形質導入自己T細胞療法。
【0303】
AAV-eCD4-Ig遺伝子療法。
遺伝子編集剤
【0304】
ゲノム編集システムは、CRISPR/Cas9システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、TALENシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、及びメガヌクレアーゼシステムからなる群から選択される。
【0305】
HIV標的化CRISPR/Cas9系の例には、EBT-101が含まれる。
CAR-T細胞療法
【0306】
キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団、ここで、CARはHIV抗原結合ドメインを含む。HIV抗原は、HIVエンベロープタンパク質又はその一部、gp120又はその一部、gp120上のCD4結合部位、gp120上のCD4誘導結合部位、gp120上のNグリカン、gp120のV2、gp41上の膜近位領域を含む。免疫エフェクター細胞は、T細胞又はNK細胞である。いくつかの実施形態では、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、又はこれらの組み合わせである。細胞は、自家であることも同種異系であることもできる。
【0307】
HIV CAR-Tの例には、VC-CAR-T、抗CD4 CART細胞療法、CD4 CAR及びC46ペプチドを発現するように遺伝子操作された自己造血幹細胞が含まれる。
TCR-T細胞療法
【0308】
TCR-T細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されたHIV由来ペプチドを標的化するよう遺伝子操作される。
【実施例0309】
VII.(実施例)
本開示の例示的な化学物質は、以下の特定の実施例に提供される。当業者は、本明細書に記載の様々な化合物を得るために、出発物質は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために必要に応じて保護を伴う又は伴わない反応スキームを通して担持されるように、好適に選択され得ることを理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基と適切に置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるか、又は望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示す変換が、特定のペンダント基の機能性に適合する任意の順序で実行され得ることを理解するであろう。
【0310】
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示の化合物の合成、並びに化合物を調製するために使用する中間体について説明する。本明細書に記載の個々の工程を組み合わせることができることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチを組み合わせ、次いで次の合成工程に持ち越すことができることを理解されたい。
【0311】
以下の実施例の説明において、特定の実施形態を記載する。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施することを可能にするために十分に詳細に記載する。他の実施形態を利用することができ、本開示の範囲から逸脱することなく、論理的変更及び他の変更を行うことができる。したがって、以下の説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1:((6aR)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1)の調製:
【化65】
工程1.tert-ブチル3-アミノ-3-シアノアゼパン-1-カルボキシレート(1a)の合成:
【0312】
水酸化アンモニウム(19.5mL)、エタノール(20mL)、及び水(6.5mL)中のtert-ブチル3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(3.5g、16.4mmol)、シアン化カリウム(1.60g、24.6mmol)、塩化アンモニウム(1.32g、24.6mmol)を60℃で一晩加熱した。反応混合物を約30mLに濃縮し、ジクロロメタン(3回)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、CombiFlash(登録商標)(80g、酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z)239.82[M+H]
工程2:tert-ブチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シアノアゼパン-1-カルボキシレート(1b)の合成:
【0313】
酢酸エチル(20mL)中のtert-ブチル3-アミノ-3-シアノ-アゼパン-1-カルボキシレート(1a、3.3g、13.8mmol)の溶液に、飽和炭酸ナトリウム(5mL)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(4.51g、20.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(3回)で抽出し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮した。CombiFlash(登録商標)(80g、酢酸エチル/ヘキサン)による残渣の精製により、表題化合物を得て、出発物質を回収した。MS(m/z)339.9[M+H]
工程3:tert-ブチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(1c)の合成:
【0314】
0℃のジクロロメタン(14.0mL)中のtert-ブチル3-((tert-ブト
キシカルボニル)アミノ)-3-シアノアゼパン-1-カルボキシレート(1b、0.952g、2.81mmol)の溶液に、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)クロリドヒドリド(1.45g、5.61mmol)を添加した。反応混合物を0℃で20時間撹拌した。追加のビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)クロリドヒドリド(1.45g、5.61mmol)を添加し、反応混合物を3時間にわたって室温に温めた。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、乾燥充填カートリッジに充填し、CombiFlash(登録商標)(120g、0~30% EtOAc/Hex)によって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z)342.73[M+H]
工程4:tert-ブチル3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ビニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(1d)の合成
【0315】
-78℃のTHF(15mL)中のメチル3-(ベンジルオキシ)-6-((ジメトキシホスホリル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボキシレート(国際公開第2018/102485号に従って調製)(0.826g、2.16mmol)の溶液に、THF/ヘキサン中1.0Mリチウムジイソプロピルアミド(2.30mL、2.30mmol)を滴下した。反応混合物を60分間撹拌し、次いで、THF(5.0mL)中のtert-ブチル 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(1c、0.370g、1.08mmol)の溶液を添加した。反応混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、次いで-40℃に温めた。1時間後、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、食塩水を添加し、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮し、CombiFlash(登録商標)(120g、0~60% EtOAc/Hex)によって精製して、表題化合物を得た。MS(m/z)598.88[M+H]
工程5:tert-ブチル 3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)エチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(1e)の合成:
【0316】
THF(20mL)中のtert-ブチル3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ビニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(1d、490mg、0.80mmol)及び20%水酸化パラジウム-炭素、ウェット(114mg)を水素雰囲気(1気圧)下で1時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、tert-ブチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-(5-ヒドロキシ-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)エチル)アゼパン-1-カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【0317】
上記のtert-ブチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-(5-ヒドロキシ-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)エチル)アゼパン-1-カルボキシレート(0.427g)をDMF(8mL)に溶解し、臭化ベンジル(193μL、1.63mmol)及び炭酸カリウム(0.451g、3.26mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%LiCl溶液(3回)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)濾過した。濃縮及び精製(40g、0~60% EtOAc/Hex)により、表題化合物を得た。MS(m/z)600.83[M+H]
工程6:11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(1f)の合成:
【0318】
ジクロロメタン(10.0mL)中のtert-ブチル3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)エチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(1e、0.252g、0.410mmol)及びトリフルオロ酢酸(2.0mL)を0℃で2時間撹拌し、次いで4時間にわたって室温に温めた。反応混合物を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。
【0319】
上記のメチル6-(2-(3-アミノアゼパン-3-イル)エチル)-3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボキシレートをエタノール(10mL)に溶解し、90℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、CombiFlash(登録商標)(24g、0~20% MeOH/CHCl)により精製して、表題化合物を得た。MS(m/z)351.28[M+H]
工程7:11-(ベンジルオキシ)-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンの合成:
【0320】
無水メタノール(6.3mL)中の11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(1f、260mg、0.626mmol)の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(0.432g、2.51mmol)、続いてN-ヨードスクシンイミド(0.564g、2.51mmol)を添加した。反応混合物を70℃で15分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%亜硫酸ナトリウムで洗浄した。水層を逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮した。CombiFlash(登録商標)(40g、0~10% MeOH/CHCl)による精製により、表題化合物を得た。MS(m/z)477.14[M+H]
工程8:11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1g)の合成:
【0321】
DMSO(6.5mL)中の11-(ベンジルオキシ)-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(210mg、0.441mmol)の溶液に、2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(355mg、2.20mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(384μL、2.20mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25.5mg、0.022mmol)を添加した。反応混合物を真空下で脱気し、CO(3回)で再充填した。CO充填ガスバッグに接続された22ゲージの針を使用して、反応混合物にCOを散布し、80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、0.05NのHCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、乾燥させ、濃縮した。残渣をCombiFlash(登録商標)(40g、0~-100%EtOAc/Hex)によって精製して、所望の生成物を得た。MS(m/z)538.15[M+H]
工程9:(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1h-1)及び(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1h-2)の分割:
【0322】
ラセミ体11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(119mg)をキラルSFC(IB、30%MeOH)を使用して分離した。
【0323】
(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド:ピーク1、MS(m/z)538.16[M+H]
【0324】
(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド:ピーク2、MS(m/z)538.18[M+H]
工程10:(6aR)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1)の合成:
【0325】
ジクロロメタン(1.5mL)中の(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1h-1、37mg、0.069mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を冷凍庫で30時間エージングした。反応混合物を濃縮し、Gilson HPLC(Gemini 5~100% ACN/HO+0.1% TFA)によって精製して、凍結乾燥後に表題化合物を得た。MS(m/z)448.24[M+H]
NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.07-6.79(m,2H),4.73-4.54(m,2H),4.35(dt,J=13.4,8.0Hz,1H),3.98-3.73(m,3H),3.49(ddd,J=18.8,11.2,7.7Hz,1H),3.19(ddd,J=13.2,7.0,3.4Hz,1H),2.31-2.07(m,3H),2.07-1.85(m,3H),1.79(dd,J=15.6,6.9Hz,1H),1.39-1.23(m,1H).
実施例2:(6aS)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(2)の調製:
【化66】
【0326】
(6aS)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(2)を、工程10で(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4
,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1h-1)の代わりに(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1h-2)を使用したことを除いて、(6aR)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1)と同様の方法で調製した。MS(m/z)448.19[M+H]H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.79(t,J=5.0Hz,1H),8.77(s,1H),6.75-6.59(m,2H),4.65(qd,J=14.4,5.4Hz,2H),4.44(dt,J=13.7,8.1Hz,1H),4.10(dd,J=18.9,8.3Hz,1H),3.81-3.61(m,2H),3.53(ddd,J=19.0,11.5,7.7Hz,1H),3.14(ddd,J=13.7,7.2,3.3Hz,1H),2.15(dddd,J=31.2,18.6,11.4,5.4Hz,4H),1.83(dddd,J=23.1,16.1,12.3,5.0Hz,3H),1.42-1.26(m,1H).
実施例3:(6aR)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(3)の調製:
【化67】
【0327】
(6aR)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(3)を、工程8で2,4,6-トリフルオロベンジルアミンの代わりに2,4-ジフルオロベンジルアミンを使用することを除いて、(6aR)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1)と同様の方法で調製した。MS(m/z)430.30[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.44(q,J=8.4Hz,1H),7.02-6.88(m,2H),4.68-4.54(m,2H),4.37(dt,J=13.6,7.9Hz,1H),3.99-3.74(m,3H),3.57-3.44(m,1H),3.24-3.13(m,1H),2.29-2.06(m,3H),2.04-1.86(m,3H),1.86-1.72(m,1H),1.32(q,J=12.7,12.2Hz,1H).
実施例4:(6aS)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(4)の調製:
【化68】
【0328】
(6aS)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(4)を、工程8で2,4,6-トリフルオロベンジルアミンの代わりに2,4-ドリフルオロベンジルアミンを使用したこと、及び工程10で(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1h-1)の代わりに(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1h-2)を使用したことを除いて、(6aR)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1)と同様の方法で調製した。MS(m/z)430.31[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.44(q,J=8.3Hz,1H),7.05-6.87(m,2H),4.68-4.55(m,2H),4.37(dt,J=13.5,8.0Hz,1H),3.98-3.75(m,3H),3.51(ddd,J=18.7,11.5,7.7Hz,1H),3.24-3.14(m,1H),2.30-2.09(m,3H),2.09-1.86(m,3H),1.81(dd,J=15.8,6.5Hz,1H),1.39-1.25(m,1H).
実施例5:(6aR)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(5)の調製:
【化69】
【0329】
(6aR)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(5)を、工程8で2,4,6-トリフルオロベンジルアミンの代わりに3-クロロ-2-フルオロベンジルアミンを使用したことを除いて、(6aR)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1)と同様の方法で調製した。MS(m/z)446.30[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.43-7.
38(m,1H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),4.69(dd,J=15.4,5.3Hz,2H),4.37(dt,J=13.7,8.1Hz,1H),3.98-3.74(m,3H),3.58-3.44(m,1H),3.20(ddd,J=12.3,7.0,3.7Hz,1H),2.31-2.09(m,3H),2.08-1.86(m,3H),1.86-1.73(m,1H),1.32(q,J=12.8,12.4Hz,1H).
実施例6:(6aS)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(6)の調製:
【化70】
【0330】
(6aS)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(6)を、工程8で2,4,6-トリフルオロベンジルアミンの代わりに3-クロロ-2-フルオロベンジルアミンを使用したこと、及び工程10で(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1h-1)の代わりに(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1h-2)を使用したことを除いて、(6aR)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1)と同様の方法で調製した。MS(m/z)446.30[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.43-7.38(m,1H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),4.69(dd,J=15.4,5.3Hz,2H),4.37(dt,J=13.7,8.1Hz,1H),3.98-3.74(m,3H),3.58-3.44(m,1H),3.20(ddd,J=12.3,7.0,3.7Hz,1H),2.31-2.09(m,3H),2.08-1.86(m,3H),1.86-1.73(m,1H),1.32(q,J=12.8,12.4Hz,1H).
実施例7:((6aR)-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(7)の調製:
【化71】
工程1:メチル11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキシレート(7a)の合成:
【0331】
無水テトラヒドロフラン(2.0mL)及び無水メタノール(2.0mL)中の7-ベンジルオキシ-5-ヨード-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7-ジエン-6,9-ジオン(0.169g、0.355mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(185μL、1.06mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.021、0.018mmol)を添加した。反応混合物を真空下で脱気し、CO(3回)で再充填した。CO充填ガスバッグに接続された18ゲージの針を使用して、反応混合物にCOを散布し、65℃で18時間加熱した。追加のメタノール(4.0mL)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.029g、0.0355mmol)を添加し、反応混合物をCO雰囲気(1気圧)下で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、0.05N HCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。粗生成物をCombiFlash(登録商標)(40g、0~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、所望の生成物を得た。MS(m/z)409.1[M+H]
工程2:11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボン酸(7b)の合成:
【0332】
THF(1.0mL)及びメタノール(0.5mL)中のメチル11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキシレート(7a)(46mg、0.113mmol)及び水酸化リチウム(5M、68μL、0.338mmol)の溶液を、45℃で2時間加熱した。反応混合物を1M HClで酸性化し、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS(m/z)395.05[M+H]
工程3:11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N’-(2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エタンチオイル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボヒドラジド(7d)の合成:
【0333】
無水THF(2.0mmol)中の11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボン酸(7b)(44mg、0.112mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(49μL、0.446mmol)及びイソブチルクロロホルメート(19μL、0.145mmol)を0℃で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エタンチオヒドラジド、TFA塩(7c)(55.9mg、0.167mmol)を添加し、続いてN-メチルモルホリン(49μL、0.446mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮した。反応生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。MS(m/z)596.93[M+H]
工程4:11-(ベンジルオキシ)-9-(5-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(7e)の合成:
【0334】
11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N’-(2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エタンチオイル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボヒドラジド(7d)(約0.0033mmol)を酢酸(1.5mL)に溶解し、100℃で7時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Gilson HPLC(Gemini、5~100% ACN/H2O+0.1% TFA)によって精製し、凍結乾燥して所望の生成物を得た。MS(m/z)489.36[M+H]
工程5:11-ヒドロキシ-9-(5-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(7)の合成:
【0335】
トルエン(1.0mL)中の7-ベンジルオキシ-5-[5-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7-ジエン-6,9-ジオン(7e)(1.5mg、0.0026mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Gilson
HPLC(Gemini、5~100% ACN/HO+0.1%TFA)によって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。MS(m/z)579.04[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.05-6.88(m,2H),4.52(s,2H),4.38(dt,J=13.3,8.1Hz,1H),4.
05(dd,J=18.5,7.6Hz,1H),3.96(d,J=14.2Hz,1H),3.86(d,J=14.1Hz,1H),3.67(ddd,J=18.7,10.9,8.0Hz,1H),3.23(dq,J=9.9,3.5Hz,1H),2.47-2.18(m,3H),1.99(ddd,J=32.1,14.1,6.8Hz,3H),1.83(dd,J=13.7,5.7Hz,1H),1.33(q,J=11.2,10.7Hz,1H)
実施例8:(6aS,8S)-8-フルオロ-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(8-1)及び(6aR,8R)-8-フルオロ-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(8-2)の調製:
【化72】
工程1.11-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(8a)の合成:
【0336】
Ar(g)下のTHF(3mL)中の実施例1の中間体1fの調製に従って調製した11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.050g、0.143mmol)の溶液に、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(0.135g、0.428mmol)を添加した。反応混合物を-78℃に冷却し、THF(0.428mL、0.428mmol)中のLiHMDSの1.0M溶液を滴下した。0.5時間撹拌した後、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。メタノールを添加してクエンチし、溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~20% MeOH/CHCl)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンを得た。MS(m/z)369.26[M+H]
工程2.11-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(8b)の合成:
【0337】
無水メタノール(0.5mL)中の11-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.022g、0.059mmol)の溶液に、77%のm-CPBA(メタ-クロロ過安息香酸)(0.053g、0.237mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(0.053g、0.237mmol)を添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱し、室温に冷却した。溶液をCHClで希釈し
、10% NaSO水溶液で洗浄した。水相をCHClで抽出し、合わせた有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~10% MeOH/CHCl)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンを得た。MS(m/z)495.10[M+H]
工程3.11-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(8c)の合成:
【0338】
DMSO(1mL)中の11-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.026g、0.053mmol)の溶液に、2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(0.042g、0.263mmol)、0.046mL、i-PrNEt(0.046mL、0.263mmol)、及びPd(PPh(0.003g、0.003mmol)を添加した。反応フラスコを排気し、CO(g)で3回再充填し、次いで1気圧のCO(g)下で80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、0.05N HCl(1回)、飽和NaHCO水溶液(1回)、及び食塩水(1回)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを得た。MS(m/z)556.17[M+H]
工程4.(6aS,8S)-8-フルオロ-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(8-1)及び(6aR,8R)-8-フルオロ-11-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(8-2)の合成:
【0339】
rac-(6aR,8S)-11-(ベンジルオキシ)-8-フルオロ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを、40%MeOH共溶媒を使用したAD-Hカラムでの分取SFCによって個々の鏡像異性体に分離し、2つの分離した鏡像異性体を得た。分離された鏡像異性体の各々を1:1のトルエン/TFA(2mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeCNに溶解し、水中(0.1%TFA)の5~100%アセトニトリル(0.1%TFA)を30分間にわたって溶出する分取HPLC(カラム、Gemini 10μ C18 110A、AXI/;250×21.2mm)によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。絶対配置は確認されない。
【0340】
ピ-ク1:MS(m/z)466.24[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.83(t,J=5.7Hz,1H),7.30-7.16(m,2H),6.84-6.69(m,1H),4.61(dd,J=14.5,5.8Hz,1H),4.52(dd,J=14.6,5.5Hz,1H),4.19(dt,J=12.8,7.4Hz,1H),3.86(d,J=14.3Hz,1H),3.6
8(d,J=14.2Hz,1H),3.05(dt,J=12.3,5.7Hz,1H),2.44(d,J=2.9Hz,1H),2.38(s,1H),2.16-2.00(m,2H),1.83(dd,J=15.6,8.1Hz,2H),1.74-1.65(m,1H),1.24(s,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ-109.31(ddd,J=15.5,9.3,6.4Hz),-112.48(t,J=7.2Hz),-167.67(ddd,J=50.1,35.0,24.1Hz).
【0341】
ピ-ク2:MS(m/z)466.27[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.82(t,J=5.7Hz,1H),7.31-7.13(m,2H),6.85-6.63(m,1H),4.60(dd,J=14.6,5.9Hz,1H),4.51(dd,J=14.5,5.5Hz,1H),4.19(dt,J=14.0,7.4Hz,1H),3.86(d,J=14.3Hz,1H),3.67(d,J=14.2Hz,1H),3.04(dt,J=12.5,5.8Hz,1H),2.44(d,J=3.0Hz,1H),2.40-2.29(m,1H),2.16-1.98(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.69(d,J=16.1Hz,1H),1.33-1.18(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ-109.31(tt,J=9.4,6.4Hz),-112.48(t,J=7.2Hz),-167.67(ddd,J=50.0,35.1,24.2Hz).
実施例9:(6aS,8R)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(9-1),(6aR,8R)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(9-2),(6aS,8S)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(9-3)、及び(6aR,8S)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(9-4)の調製:
【化73】
工程1.11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(9a)の合成:
【0342】
Ar(g)下のTHF(5mL)中の実施例1の中間体1fの調製に従って調製した11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.100g、0.285mmol)の溶液を-78℃に冷却した。THF(0.856mL、0.856mmol)中のLiHMDSの1.0M溶液を滴下した。10分後、THF(1mL)中の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-オキサジリジン(0.164g、0.628mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。メタノールを添加してクエンチし、溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~20% MeOH/CHCl)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンをジアステレオマーの混合物として得た。MS(m/z)367.27[M+H]
工程2.11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(9b)の合成:
【0343】
無水メタノール(1mL)中の11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.057g、0.155mmol)の溶液に
、77%のm-CPBA(0.139g、0.620mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(0.140g、0.620mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱し、室温に冷却した。溶液をCHClで希釈し、10% NaSO水溶液で洗浄した。水相をCHClで抽出し、合わせた有機相NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~10% MeOH/CHCl)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンを得た。MS(m/z)493.11[M+H]
工程3.11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(9c)の合成:
【0344】
DMSO(2mL)中の11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.052g、0.105mmol)の溶液に、2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(0.084g、0.524mmol),i-PrNEt(0.091mL、0.524mmol)、及びPd(PPh(0.006g、0.005mmol)を添加した。反応フラスコを排気し、CO(g)で3回再充填し、次いで1気圧のCO(g)下で80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、0.05N HCl(1回)、NaHCO(1回)、及び食塩水(1回)で洗浄した。有機画分をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを得た。MS(m/z)554.21[M+H]
工程4.(6aS,8R)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(9-1),(6aR,8R)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(9-2),(6aS,8S)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(9-3),(6aR,8S)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(9-4)の合成:
【0345】
11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを、50%i-PrOH(0.1% NHを含む)共溶媒を使用したAD-Hカラムでの分取SFCにより、個々の立体異性体に分離し、4つの別々のピークを得て、これらを溶出順にピーク1~4と番号付けした。それらの中で、ピーク1及び4は鏡像異性体であり、ピーク2及び3は鏡像異性体である。絶対配置は確認されない。
【0346】
分離した立体異性体を各々、1:1のトルエン/TFA(2mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeCNに溶解し、水中(0.1%TFA)の5~100%アセトニトリル(0.1%TFA)を30分間にわたって溶出する分取HPLC(カラム、Gemini 10μ C18 110A、AXI/;250×21.2mm)によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。絶対配置は確認されない。
【0347】
ピ-ク1:MS(m/z)464.25[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 11.52(t,J=5.7Hz,1H),7.23(t,J=8.6Hz,2H),6.85(s,1H),5.60(dd,J=9.4,7.0Hz,1H),4.66(dd,J=14.6,5.9Hz,1H),4.55(dd,J=14.5,5.5Hz,1H),4.16(dt,J=13.8,7.3Hz,1H),3.83(s,2H),3.09-3.00(m,1H),2.61(dd,J=12.2,7.1Hz,1H),2.02-1.90(m,2H),1.88-1.76(m,3H),1.70-1.55(m,1H),1.21-1.07(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -108.99(td,J=9.3,4.4Hz),-112.44(t,J=7.2Hz).
【0348】
ピ-ク2:MS(m/z)464.26[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.88(t,J=5.7Hz,1H),7.32-7.16(m,2H),5.68(d,J=6.7Hz,1H),4.62(dd,J=14.5,5.8Hz,1H),4.54(dd,J=14.6,5.6Hz,1H),4.18(dt,J=14.3,7.4Hz,1H),3.81(d,J=14.2Hz,1H),3.65(d,J=14.1Hz,1H),3.03(dt,J=12.1,5.7Hz,1H),2.25(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.21-2.07(m,2H),2.04(d,J=13.4Hz,1H),1.89-1.76(m,2H),1.73-1.59(m,1H),1.30-1.14(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.24(ddd,J=15.5,9.2,6.2Hz),-112.44(t,J=7.2Hz).
【0349】
ピ-ク3:MS(m/z)464.26[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.88(t,J=5.7Hz,1H),7.32-7.13(m,2H),5.68(d,J=6.7Hz,1H),4.62(dd,J=14.5,5.8Hz,1H),4.54(dd,J=14.5,5.6Hz,1H),4.18(dt,J=14.1,7.4Hz,1H),3.81(d,J=14.2Hz,1H),3.65(d,J=14.1Hz,1H),3.03(dt,J=12.3,5.5Hz,1H),2.25(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.21-2.07(m,2H),2.04(d,J=13.4Hz,1H),1.90-1.76(m,2H),1.73-1.59(m,1H),1.31-1.13(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.24(ddd,J=15.6,9.5,6.3Hz),-112.44(t,J=7.1Hz).
【0350】
ピ-ク4:MS(m/z)464.22[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 11.52(t,J=5.6Hz,1H),7.23(t,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H),5.61(dd,J=9.4,7.1Hz,1H),4.66(dd,J=14.5,6.0Hz,1H),4.56(dd,J=14.7,5.5Hz,1H),4.17(dt,J=14.5,7.6Hz,1H),3.84(s,2H),3.06(dt,J=12.5,5.7Hz,1H),2.62(dd,J=12.2,7.0Hz,1H),2.03-1.90(m,2H),1.87-1.78(m,3H),1.69-1.55(m,1H),1.23-1.08(m,
1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -108.87--109.12(m),-112.44(t,J=7.3Hz).
実施例10:(6aS,8R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(10-1),(6aR,8R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(10-2),(6aS,8S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(10-3)、及び(6aR,8S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(10-4)の調製:
【化74】
工程1.11-(ベンジルオキシ)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(10a)の合成:
【0351】
DMSO(3.7mL)中の実施例9の中間体9bの調製に従って調製した11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.091g、0.185mmol)の溶液に、2,4-ジフルオロベンジルアミン(0.149g、1.04mmol)、i-PrNEt(0.161mL、0.924mmol)、及びPd(PPh(0.011g、0.009mmol)を添加した。反応フラスコを排気し、CO(g)で3回再充填し、次いで1気圧のCO(g)下で80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、0.0
5N HCl(1回)、飽和NaHCO水溶液(1回)、及び食塩水(1回)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを得た。MS(m/z)536.16[M+H]
工程2.(6aS,8R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(10-1),(6aR,8R)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(10-2),(6aS,8S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(10-3)、及び(6aR,8S)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(10-4)の合成
【0352】
11-(ベンジルオキシ)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-8-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを、50%i-PrOH(0.1% NHを含む)共溶媒を使用したAD-Hカラムでの分取SFCにより、個々の立体異性体に分離し、4つの別々のピークを得て、これらを溶出順にピーク1~4と番号付けした。それらの中で、ピーク1及び4は鏡像異性体であり、ピーク2及び3は鏡像異性体である。絶対配置は、確認されずに割り当てられる。
【0353】
分離した立体異性体を各々、1:1のトルエン/TFA(2mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeCNに溶解し、水中(0.1%TFA)の5~100%アセトニトリル(0.1%TFA)を30分間にわたって溶出する分取HPLC(カラム、Gemini 10μ C18 110A、AXI/;250×21.2mm)によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。絶対配置は、確認されずに割り当てられる。
【0354】
ピ-ク1:MS(m/z)446.23[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 11.44(t,J=5.8Hz,1H),7.45(td,J=8.6,6.6Hz,1H),7.33-7.19(m,1H),7.09(td,J=8.6,2.6Hz,1H),5.61(dd,J=9.4,7.1Hz,1H),4.60(qd,J=15.0,5.7Hz,2H),4.18(dt,J=14.1,7.4Hz,1H),3.85(s,2H),3.07(dt,J=12.5,5.7Hz,1H),2.63(dd,J=12.2,7.0Hz,1H),2.04-1.92(m,2H),1.89-1.77(m,3H),1.71-1.55(m,1H),1.22-1.08(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -112.03(p,J=8.1Hz),-114.77(q,J=8.9Hz).
【0355】
ピ-ク2:MS(m/z)446.27[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.80(t,J=5.8Hz,1H),7.44(td,J=8.7,6.6Hz,1H),7.26(ddd,J=10.6,9.3,2.6Hz,
1H),7.08(td,J=8.5,2.6Hz,1H),5.68(d,J=6.7Hz,1H),4.63-4.52(m,2H),4.19(dt,J=13.2,7.5Hz,1H),3.83(d,J=14.2Hz,1H),3.68(dd,J=14.1,1.4Hz,1H),3.05(ddd,J=13.3,6.6,4.7Hz,1H),2.28(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.20(dd,J=15.5,6.4Hz,1H),2.15-2.08(m,1H),2.06(d,J=13.5Hz,1H),1.91-1.77(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.30-1.16(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -112.32(p,J=7.7Hz),-114.96(q,J=8.8Hz).
【0356】
ピ-ク3:MS(m/z)446.26[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.80(t,J=5.9Hz,1H),7.50-7.37(m,1H),7.26(td,J=10.0,2.6Hz,1H),7.08(td,J=8.5,2.5Hz,1H),5.68(d,J=6.8Hz,1H),4.64-4.51(m,2H),4.19(dt,J=14.1,7.5Hz,1H),3.83(d,J=14.2Hz,1H),3.68(d,J=14.1Hz,1H),3.05(dt,J=12.3,5.5Hz,1H),2.28(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),2.20(dd,J=15.4,6.4Hz,1H),2.16-2.09(m,1H),2.06(d,J=13.4Hz,1H),1.92-1.78(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.30-1.15(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -112.32(p,J=7.6Hz),-114.96(q,J=8.5Hz).
【0357】
ピ-ク4:MS(m/z)446.24[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 11.43(t,J=5.8Hz,1H),7.44(td,J=8.7,6.6Hz,1H),7.26(td,J=9.9,2.6Hz,1H),7.08(td,J=8.5,2.7Hz,1H),5.61(dd,J=9.4,7.1Hz,1H),4.59(qd,J=14.9,5.8Hz,2H),4.17(dt,J=14.2,7.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.05(dd,J=12.8,5.9Hz,1H),2.62(dd,J=12.2,7.1Hz,1H),2.03-1.92(m,2H),1.89-1.76(m,3H),1.69-1.57(m,1H),1.22-1.08(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -112.03(p,J=8.2Hz),-114.77(q,J=8.9Hz).
実施例11:(6aR,7S,8S)-7,8,11-トリヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(11-1),(6aS,7S,8S)-7,8,11-トリヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(11-2),(6aR,7R,8R)-7,8,11-トリヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(11-3)、及び(6aS,7R,8R)-7,8,11-トリヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(11-4)の調製:
【化75】
工程1.tert-ブチル3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-1,2-ジヒドロキシエチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(11a)の合成:
【0358】
1:1アセトン/水(14.3mL)中の実施例1の中間体1dの調製に従って調製したtert-ブチル(E)-3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ビニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(0.595g、0.994mmol)の溶液に、NMO(0.233g、1.99mmol)、及びtBuOH(0.125mL、0.010mmol)中の2.5%OsO溶液を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びNaHCOでクエンチし、
1時間撹拌した。混合物を濃縮し、CHClを添加した。相を分離し、水相をCHCl(2回)で抽出した。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0~80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-1,2-ジヒドロキシエチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレートを得た。MS(m/z)632.87[M+H]
工程2.11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(11b)の合成:
【0359】
0℃のCHCl(20mL)中のtert-ブチル3-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(メトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-1,2-ジヒドロキシエチル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(0.519g、0.821mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4.00mL、50.5mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、室温に温め、濃縮し、高真空下で1時間乾燥させた。残渣をエタノール(20mL)に溶解し、90℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンを得た。MS(m/z)383.26[M+H]
工程3.11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(11c)の合成:
【0360】
無水メタノール(2mL)中の11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.100g、0.261mmol)の溶液を、77%のm-CPBA(0.234g、1.05mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(0.235g、1.05mmol)を添加した。反応混合物を80℃で0.5時間加熱し、室温に冷却した。溶液をCHClで希釈し、10% NaSO水溶液で洗浄した。水相をCHClで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~10%
MeOH/CHCl)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンを得た。MS(m/z)509.09[M+H]
工程4.11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(11d)の合成:
【0361】
DMSO(2mL)中の11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.027g、0.053mmol)の溶液に、2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(0.043g、0.266mmol)、i-PrNEt(0.046mL、0.266mmol)、及びPd(PPh(0.003g、0.003mmol)を添加した。反応フラスコを排気し、CO(g)で3回再充填し、次いで1気圧のCO(g)下で80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、0.05N HCl(1回)、飽和NaH
CO水溶液(1回)、及び食塩水(1回)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0~20% MeOH/CHCl)で精製して、11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを得た。MS(m/z)570.21[M+H]
工程5.(6aR,7S,8S)-7,8,11-トリヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(11-1),(6aS,7S,8S)-7,8,11-トリヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(11-2),(6aR,7R,8R)-7,8,11-トリヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(11-3)、及び(6aS,7R,8R)-7,8,11-トリヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(11-4)の合成:
【0362】
11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを、40% MeOH共溶媒を使用したIBでの分取SFCにより、個々の立体異性体に分離し、4つの別々のピークを得て、これらを溶出順にピーク1~4と番号付けした。それらの中で、ピーク1及び4は鏡像異性体であり、ピーク2及び3は鏡像異性体である。絶対構配置は、確認されずに割り当てられる。
【0363】
分離した立体異性体を各々、1:1のトルエン/TFA(2mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeCNに溶解し、水中(0.1%TFA)の5~100%アセトニトリル(0.1%TFA)を30分間にわたって溶出する分取HPLC(カラム、Gemini 10μ C18 110A、AXI/;250×21.2mm)によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。絶対配置は、確認されずに割り当てられる。
【0364】
ピ-ク1:MS(m/z)480.20[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.86(t,J=5.7Hz,1H),7.22(t,J=8.6Hz,2H),5.74(s,1H),5.53(s,1H),4.57(qd,J=14.6,5.7Hz,2H),4.20(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),4.06(s,1H),3.79(d,J=14.6Hz,1H),3.65(d,J=14.6Hz,1H),3.03(dt,J=12.6,6.0Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.17-2.06(m,1H),2.00(dd,J=15.5,7.1Hz,1H),1.86-1.75(m,2H),1.78-1.59(m,1H),1.25(d,J=15.5Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.28(ddd,J=15.6,9.3,6.2Hz),-112.43(t,J=7.2Hz).
【0365】
ピ-ク:MS(m/z)480.21[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 11.50(t,J=5.7Hz,1H),7.23(t,J=8.
6Hz,2H),6.98(s,1H),5.10(d,J=8.0Hz,1H),4.65(dd,J=14.6,5.8Hz,1H),4.55(dd,J=14.6,5.4Hz,1H),4.15(dt,J=13.5,6.9Hz,1H),4.06(d,J=7.9Hz,1H),3.83-3.70(m,2H),3.05(dt,J=12.8,6.0Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.75-1.69(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.50(dd,J=15.1,7.2Hz,1H),1.34-1.26(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -108.87--109.08(m),-112.43(t,J=7.4Hz).
【0366】
ピ-ク3:MS(m/z)480.22[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 11.51(t,J=5.7Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),6.99(s,1H),5.10(d,J=8.0Hz,1H),4.66(dd,J=14.7,5.8Hz,1H),4.56(dd,J=14.6,5.5Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),4.07(d,J=8.2Hz,1H),3.81-3.72(m,2H),3.10-3.02(m,1H),2.33-2.25(m,1H),1.88-1.70(m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.51(dd,J=14.6,7.5Hz,1H),1.32-1.24(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -108.87--109.07(m),-112.43(t,J=7.2Hz).
【0367】
ピ-ク4:MS(m/z)480.20[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.86(t,J=5.7Hz,1H),7.28-7.13(m,2H),5.74(s,1H),5.53(s,1H),4.57(qd,J=14.5,5.7Hz,2H),4.20(dt,J=13.4,6.8Hz,1H),4.06(s,1H),3.79(d,J=14.5Hz,1H),3.65(d,J=14.6Hz,1H),3.03(dt,J=13.0,6.1Hz,1H),2.17-2.06(m,1H),2.00(dd,J=15.4,7.3Hz,1H),1.85-1.74(m,2H),1.74-1.61(m,1H),1.35-1.24(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.28(ddd,J=9.4,6.5,3.0Hz),-112.43(t,J=7.1Hz).
実施例12:(6aS,8R)-11-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12-1),(6aR,8S)-11-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12-2),(6aS,8S)-11-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12-3)、及び(6aR,8R)-11-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12-4)の調製:
【化76】
工程1.11-(ベンジルオキシ)-9-ヨード-8-メトキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(12a)の合成:
【0368】
室温のDMF(1mL)中の実施例9の中間体9bの調製に従って調製した11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.035g、0.071mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(0.004g、0.107mmol)に添加した。5分後、ヨードメタン(0.009mL、0.142mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、MeOHでクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0~10% MeOH/CHCl)により精製した。不純な残渣をカラムクロマトグラフィー(20~100%EtOAc/ヘキサン)によって再び精製して、11-(ベンジルオキシ)-9-ヨード-8-メトキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンを得た。MS(m/z)507.10[M+H]
工程2.11-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12b)の合成:
【0369】
DMSO(1mL)中の11-(ベンジルオキシ)-9-ヨード-8-メトキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.016g、0.032mmol)の溶液を、2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(0.026g、0.160mmol)、i-PrNEt(0.028mL、0.160mmol)、及びPd(PPh(0.002g、0.002mmol)を添加した。反応フラスコを排気し、CO(g)で3回再充填し、次いで1気圧のCO(g)下で80℃に4時間加熱した。室温に冷却し
た後、反応物をEtOAcで希釈し、0.05N HCl(1回)、飽和NaHCO水溶液(1回)、及び食塩水(1回)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~10% MeOH/CHCl)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを2つの分離可能な立体異性体として得た。
【0370】
ピ-ク1(メジャー):MS(m/z)568.15[M+H]
【0371】
ピ-ク2(マイナー):MS(m/z)568.18[M+H]
工程3.(6aS,8R)-11-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12-1),(6aR,8S)-11-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12-2),(6aS,8S)-11-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12-3)、及び(6aR,8R)-11-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12-4)の合成:
【0372】
11-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12bのピーク1)のメジャージアステレオマーを、40%MeOH共溶媒を使用したAD-Hカラムでの分取SFCによってその個々の立体異性体に分離して、2つの別々のピークを得た。分離した立体異性体を各々、1:1のトルエン/TFA(2mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeCNに溶解し、水中(0.1%TFA)の5~100%アセトニトリル(0.1%TFA)を30分間にわたって溶出する分取HPLC(カラム、Gemini 10μ C18 110A、AXI/;250×21.2mm)によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。絶対配置は、確認されずに割り当てられる。
【0373】
ピ-ク1:MS(m/z)478.19[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.83(t,J=5.6Hz,1H),7.32-7.13(m,2H),5.68(d,J=5.6Hz,1H),4.63(dd,J=14.4,6.1Hz,1H),4.47(dd,J=14.4,5.1Hz,1H),4.18(dt,J=13.6,7.1Hz,1H),3.81(d,J=14.2Hz,1H),3.63(d,J=14.3Hz,1H),3.39(s,3H),3.02(dt,J=12.7,5.7Hz,1H),2.27(d,J=13.5Hz,1H),2.13-2.02(m,3H),1.87-1.76(m,2H),1.72-1.61(m,1H),1.31-1.24(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.34(tt,J=9.7,6.4Hz),-112.45(t,J=7.3Hz).
【0374】
ピ-ク2:MS(m/z)478.18[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.83(t,J=5.6Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),5.68(d,J=5.6Hz,1H),4.63(dd,J=14.5,6.0Hz,1H),4.47(dd,J=14.5,5.2Hz,1H),4.18(dt,J=13.8,7.1Hz,1H),3.81(d,J=14.2Hz,1H),3.63(d,J=14.3Hz,1H),3.39(s,3H),3.02(dt,J=12.5,5.7Hz,1H),2.27(d,J=13.5Hz,1H),2.13-2.03(m,3H),1.86-1.76(m,2H),1.71-1.62(m,1H),1.31-1.24(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.34(ddd,J=9.0,6.4,2.9Hz),-112.45(t,J=7.2Hz).
【0375】
11-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(12bのピーク2)のマイナージアステレオマーを、20%EtOH共溶媒を使用してOJ-Hカラムでの分取SFCによってその個々の立体異性体に分離して、2つの別々のピークを得た。分離した立体異性体を各々、1:1のトルエン/TFA(2mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeCNに溶解し、水中(0.1%TFA)の5~100%アセトニトリル(0.1%TFA)を30分間にわたって溶出する分取HPLC(カラム、Gemini 10μ C18 110A、AXI/;250×21.2mm)によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。絶対配置は、確認されずに割り当てられる。
【0376】
ピ-ク1:MS(m/z)478.12[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 9.66(t,J=5.6Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),5.37(t,J=7.6Hz,1H),4.55(dd,J=14.3,6.2Hz,1H),4.41(dd,J=14.5,5.1Hz,1H),4.16(dt,J=14.2,7.6Hz,1H),3.85-3.74(m,2H),3.27(s,3H),3.09-3.00(m,1H),2.76(dd,J=12.4,7.2Hz,1H),1.89-1.72(m,5H),1.67-1.56(m,1H),1.16-1.05(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.64(ddd,J=9.4,6.4,3.0Hz),-112.09(t,J=7.1Hz).
【0377】
ピ-ク2:MS(m/z)478.13[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 9.67(t,J=5.6Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),5.37(t,J=7.6Hz,1H),4.56(dd,J=14.2,6.1Hz,1H),4.42(dd,J=14.4,5.0Hz,1H),4.17(dt,J=14.0,7.6Hz,1H),3.87-3.74(m,2H),3.28(s,3H),3.09-3.01(m,1H),2.77(dd,J=12.3,7.2Hz,1H),1.94-1.75(m,5H),1.69-1.52(m,1H),1.21-1.00(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.64(tt,J=9.0,6.1Hz),-112.09(t,J=7.2Hz).
実施例13:(6aR,7S,8S)-11-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(13-1),(6aS,7R,8R)-11-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロ
ベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(13-2),(6aR,7R,8R)-11-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(13-3)、及び(6aS,7S,8S)-11-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(13-4)の調製:
【化77】
工程1.11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジメトキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(13a)の合成:
【0378】
室温のDMF(20mL)中の実施例11の中間体11fの調製に従って調製した11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジヒドロキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.250g、0.654mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(0.063g、1.63mmol)を添加した。5分後、ヨードメタン(0.163mL、2.61mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、MeOHでクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘプタン、次いで0~10%M
eOH/CHCl)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジメトキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンを得た。MS(m/z)411.28[M+H]
工程2.11-(ベンジルオキシ)-9-ヨード-7,8-ジメトキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(13b)の合成:
【0379】
無水メタノール(1mL)中の11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジメトキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.036g、0.088mmol)の溶液を、77%のm-CPBA(0.079g、0.351mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(0.079g、0.351mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱し、室温に冷却した。溶液をCHClで希釈し、10% NaSO水溶液で洗浄した。水相をCHClで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~10% MeOH/CHCl)によって精製して、11-(ベンジルオキシ)-9-ヨード-7,8-ジメトキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオンを得た。MS(m/z)537.08[M+H]
工程3.11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(13c)の合成:
【0380】
DMSO(1.4mL)中の11-(ベンジルオキシ)-9-ヨード-7,8-ジメトキシ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.034g、0.064mmol)の溶液に、2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(0.052g、0.322mmol)、i-PrNEt(0.056mL、0.322mmol)、及びPd(PPh(0.004g、0.003mmol)を添加した。反応フラスコを排気し、CO(g)で3回再充填し、次いで1気圧のCO(g)下で80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、0.05N HCl(1回)、飽和NaHCO水溶液(1回)、及び食塩水(1回)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを得た。MS(m/z)598.15[M+H]
工程4.(6aR,7S,8S)-11-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(13-1),(6aS,7R,8R)-11-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(13-2),(6aR,7R,8R)-11-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(13-3)、及び(6aS,7S,8S)-11-ヒドロキシ-7
,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(13-4)の合成:
【0381】
11-(ベンジルオキシ)-7,8-ジメトキシ-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを、50% i-PrOH(0.1% NHを含む)共溶媒を使用したIAカラムでの分取SFCによってその個々の立体異性体に分離し、4つの別々のピークを得て、これらを溶出順にピーク1~4と番号付けした。分離した立体異性体を各々、1:1のトルエン/TFA(2mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeCNに溶解し、水中(0.1%TFA)の5~100%アセトニトリル(0.1%TFA)を30分間にわたって溶出する分取HPLC(カラム、Gemini 10μ
C18 110A、AXI/;250×21.2mm)によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。絶対配置は、確認されずに割り当てられる。
【0382】
ピ-ク1:MS(m/z)508.22[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.80(t,J=5.6Hz,1H),7.32-7.13(m,2H),5.76(s,1H),5.52(s,1H),4.61(dd,J=14.5,5.9Hz,1H),4.51(dd,J=14.5,5.4Hz,1H),4.20(dt,J=13.0,6.3Hz,1H),4.05(s,1H),3.79(s,2H),3.53(s,3H),3.40(s,3H),3.04(dt,J=12.8,5.8Hz,1H),2.21-2.07(m,1H),1.94-1.73(m,4H),1.42-1.22(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.24(tt,J=9.4,6.3Hz),-112.28--112.58(m).
【0383】
ピ-ク2:MS(m/z)508.24[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.80(t,J=5.6Hz,1H),7.23(t,J=8.6Hz,2H),5.76(s,1H),5.52(s,1H),4.61(dd,J=14.5,5.9Hz,1H),4.51(dd,J=14.5,5.4Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),4.05(s,1H),3.79(s,2H),3.53(s,3H),3.40(s,3H),3.04(dt,J=12.7,5.9Hz,1H),2.15(dd,J=15.5,10.0Hz,1H),1.92-1.75(m,4H),1.40-1.25(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.24(tt,J=9.4,6.3Hz),-112.45(t,J=7.3Hz).
【0384】
ピ-ク:MS(m/z)508.20[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 9.35(t,J=5.6Hz,1H),7.26-7.09(m,2H),4.89(d,J=7.4Hz,1H),4.46(qd,J=14.4,5.5Hz,2H),4.14(dt,J=14.3,7.4Hz,1H),4.02-3.81(m,3H),3.48(s,3H),3.39(s,3H),3.09-3.00(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.89-1.76(m,2H),1.75-1.61(m,1H),1.54(dd,J=15.3,6.5Hz,1H),1.26-1.09(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ
-109.66(tt,J=9.5,6.2Hz),-112.01(t,J=7.0Hz).
【0385】
ピ-ク4:MS(m/z)508.21[M+H]H NMR(400MHz,
DMSO-d)δ 9.35(t,J=5.6Hz,1H),7.31-7.09(m,2H),4.90(d,J=7.3Hz,1H),4.47(qd,J=14.4,5.7Hz,2H),4.15(dt,J=14.1,7.4Hz,1H),3.98-3.82(m,3H),3.48(s,3H),3.40(s,3H),3.10-3.02(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.89-1.78(m,2H),1.75-1.64(m,1H),1.54(dd,J=15.2,6.6Hz,1H),1.28-1.12(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -109.66(tt,J=9.1,6.3Hz),-112.01(t,J=7.1Hz).
実施例14:(6aR,8R)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(14-1)及び(6aR,8S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(14-2)の調製:
【化78】
(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロベンジル)-8-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドの合成:
【0386】
DMSO(10mL)中の(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-9-ヨード-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(0.261g、0.530mmol)(中間体9b)の溶液に、3-クロロ-2,4-ジフルオロベンジルアミン(0.471g、2.65mmol)、i-PrNEt(0.462mL、2.65mmol)、及びPd(PPh(0.031g、0.026mmol)を添加した。反応フラスコを排気し、CO(g)で3回再充填し、次いで1気圧のCO(g)下で80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、0.05N H
Cl(1回)、飽和NaHCO水溶液(1回)、及び食塩水(1回)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロベンジル)-8-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを得た。MS(m/z)570.15[M+H]
(6aR,8R)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(14-1)及び(6aR,8S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロベンジル)-8,11-ジヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(14-2)の合成:
【0387】
(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロベンジル)-8-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミドを、45%メタノール共溶媒を使用したIBカラムでの分取SFCによってその個々の立体異性体に分離して、2つの別々のピークを得た。分離された立体異性体を各々、1:1のトルエン/TFA(ピーク1では10mL、ピーク2では6mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeCNに溶解し、水中(0.1%TFA)の5~100%アセトニトリル(0.1%TFA)を30分間にわたって溶出する分取HPLC(カラム、Gemini 10μ C18 110A、AXI/;250×21.2mm)によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【0388】
ピ-ク1(14-1):MS(m/z)480.31[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 10.84(t,J=5.9Hz,1H),7.42(td,J=8.5,6.2Hz,1H),7.31(td,J=8.8,1.7Hz,1H),5.67(dd,J=6.7,3.5Hz,1H),5.34(d,J=3.4Hz,1H),4.68-4.54(m,2H),4.18(dt,J=13.0,7.5Hz,1H),3.82(d,J=14.2Hz,1H),3.67(d,J=13.9Hz,1H),3.05(ddd,J=13.2,6.5,4.6Hz,1H),2.27(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.19(dd,J=15.5,6.4Hz,1H),2.14-2.00(m,2H),1.92-1.77(m,2H),1.74-1.59(m,1H),1.30-1.14(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -116.15(td,J=7.4,6.1,2.2Hz),-118.37(d,J=8.2Hz).
【0389】
ピ-ク2(14-2):MS(m/z)480.21[M+H]H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 11.45(t,J=5.9Hz,1H),7.43(td,J=8.4,6.2Hz,1H),7.31(td,J=8.8,1.7Hz,1H),5.60(dd,J=9.4,7.0Hz,1H),4.64(qd,J=15.1,5.9Hz,2H),4.17(dt,J=13.2,7.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.06(dt,J=13.2,5.7Hz,1H),2.62(dd,J=12.2,7.1Hz,1H),2.02-1.90(m,2H),1.90-1.76(m,3H),1.70-1.56(m,1H),1.23-1.08(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ -115.86(ddd,J=8.7,6.1,2.4Hz),-118.16(d,J=8.0Hz).
実施例15:(6aS,8S)-8,11-ジヒドロキシ-8-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(15)の調製:
【化79】
工程1.tert-ブチル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(15a-1)及びtert-ブチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(15a-2)の分解:
【0390】
ラセミ体tert-ブチル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレートをキラルSFC(15%ACN)を使用して分割し、tert-ブチル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(15a-1)及びtert-ブチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(15a-2)を得た。
工程2.(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(15b)の合成:
【0391】
表題化合物を、tert-ブチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(1c)の代わりにtert-ブチル(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(15a-1)を使用して、11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(1f)と同様に合成した。
【0392】
工程3.(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,8,10(7H)-トリオン(15c)の合成:
THF(100mL)中の(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(15b、2.0g、5.7mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中1.0M、17.1mL)を-78℃で滴下し、得られた暗色の溶液を30分間撹拌した。O(g)を反応物を通してバブリングして、これを室温に温め、反応物を通してO(g)を20分間バブリングした。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮し、combiflash(登録商標)(24g、MeOH/DCM)によって精製して、表題生成物を得た。
工程4.(6aS,8S)-11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-8-メチル
-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(15d)の合成:
【0393】
MeLi(ジエトキシメタン中3.1M、0.32mL)、続いてMeMgBr(THF中3.0M、0.165mL)をTHF(6mL)に-78℃で添加し、得られた溶液を1時間撹拌した。THF(6mL)中の(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,8,10(7H)-トリオン(15c、120mg、0.33mmol)の溶液を滴下し、溶液を-78℃で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、濾過し、濾過ケーキをDCM及びMeOHで順次洗浄した。濾液を濃縮し、DMF/TFAに溶解し、Gilson HPLC(0~100% ACN/HO)によって精製して、暫定的に割り当てられた単一の立体異性体として表題生成物を得た。
工程5.(6aS,8S)-11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-8-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(15e)の合成:
【0394】
表題化合物を、11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(1f)の代わりに(6aS,8S)-11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-8-メチル-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(15d)を使用して、11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1g)と同様の様式で調製した。反応物をGilson HPLC(5~100% ACN/HO+0.1% TFA)を使用して精製して、表題化合物を得た。
工程6.(6aS,8S)-8,11-ジヒドロキシ-8-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(15)の合成:
【0395】
TFA(1mL)をトルエン(1mL)中の(6aS,8S)-11-(ベンジルオキシ)-8-ヒドロキシ-8-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(15e、38mg、0.0067mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を3時間撹拌した。反応物を濃縮し、DMFに溶解し、Gilson HPLC(0~100% ACN/H2O)によって精製して、表題生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.68(t,J=5.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.35-7.16(m,2H),4.81-4.38(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.86(d,J=14.4Hz,1H),3.74(d,J=14.4Hz,1H),3.00(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),2.41-2.36(m,1H),2.26-2.13(m,2H),1.89-1.71(m,5H),1.69(s,3H);MS(m/z)478.2[M+H]
実施例16:(6aS)-11-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド:(16)の調製:
【化80】
工程1.(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(16a)の合成:
【0396】
-78℃のTHF(4mL)中の(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(15b、100mg、0.43mmol)の溶液に、LDA(THF/ヘキサン中1.0M、0.86mL)を添加し、得られた溶液を10分間撹拌した。THF溶液(2mL)中の1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノールを添加し、溶液を-78℃で1時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮し、combiflash(登録商標)(12g、MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
工程2.(6aS,8S)-11-(ベンジルオキシ)-8-(ヒドロキシメチル)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(16b-1)及び(6aS,8R)-11-(ベンジルオキシ)-8-(ヒドロキシメチル)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(16b-2)の合成:
【0397】
表題化合物を、11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(1f)の代わりに(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(16a)を使用して、11-(ベンジルオキシ)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(1g)と同様の様式で調製した。混合物をGilson HPLC(5~100% ACN/HO+0.1%
TFA)を使用して精製して、表題化合物を分離したジアステレオマーとして得た。
工程3.(6aS)-11-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(16)の合成:
【0398】
トルエン(0.5mL)中の(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-8-(ヒドロキシメチル)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(16b-2、ピーク2)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加し、得られた溶液を3時間撹拌した。反応物を濃縮し、1:1 THF/MeOH(1mL)に再溶解し、LiOH(HO中2M、0.05mL)を添加した。溶液を1.5時間撹拌し、0.15mLの1N HClを添加した。反応物を濃縮し、DMF中に再溶解し、Gilson HPLC(5~100% ACN/HO)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 11.09(s,1H),6.78-6.57(m,2H),4.75-4.56(m,3H),4.47(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),4.09(dd,J=10.8,6.4Hz,1H),3.90(dd,J=10.7,6.3Hz,1H),3.73-3.52(m,2H),3.02(dt,J=12.9,6.1Hz,1H),2.47-1.94(m,5H),1.86(dt,J=14.7,7.4Hz,1H),1.83-1.70(m,1H),1.58(dd,J=15.8,7.8Hz,1H);MS(m/z)478.2[M+H]
実施例17:(6aR,8R)-8,11-ジヒドロキシ-8-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(17)の調製:
【化81】
【0399】
表題化合物を、立体化学的に暫定的に割り当てられた(R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(15a-1)の代わりにtert-ブチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(15a-2)を使用して、(6aS,8S)-8,11-ジヒドロキシ-8-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(15)と同様の様式で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.68(t,J=5.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.35-7.16(m,2H),4.81-4.38(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.86(d,J=14.4Hz,1H),3.74(d,J=14.4Hz,1H),3.00(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),2.41-2.36(m,1H),2.26-2.13(m,2H),1.89-1.71(m,5H),1.69(s,3H);MS(m/z)478.1[M+H]
実施例18:(6aR)-11-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,
10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(18)の調製:
【化82】
工程1.(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(18a)の合成:
【0400】
表題化合物を、tert-ブチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(1c)の代わりにtert-ブチル(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(15a-2)を使用して、11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(1f)と同様の様式で調製した。
工程2.(6aR)-11-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(18)の合成:
【0401】
表題化合物を、(6aS)-11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(15b)の代わりに(6aR)-11-(ベンジルオキシ)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-1,10-ジオン(18a)を使用して、(6aS)-11-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(16)と同様の様式で調製した。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 6.96-6.86(m,2H),4.72-4.56(m,2H),4.37(dt,J=14.6,7.8Hz,1H),4.26(tt,J=8.3,3.8Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.87(d,J=18.4Hz,1H),3.83-3.72(m,1H),3.25-3.11(m,1H),2.37(dd,J=13.0,8.3Hz,1H),2.26(dd,J=13.0,8.8Hz,1H),2.07-1.87(m,4H),1.78(d,J=14.7Hz,1H),1.32(dq,J=15.7,7.7Hz,1H);MS(m/z)478.1[M+H]
実施例19:(1R,11S,14S)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,7-ジヒドロキシ-14-メトキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミド(19-1、19-2、及び19-3)の調製
【化83】
工程1:メチル(3S,7S)-3-アミノ-7-メチル-1,2,4,7-テトラヒドロアゼピン-3-カルボキシレートビスTFA塩の合成:
【0402】
O1-ベンジルO3-メチル(3S,7S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1,3-ジカルボキシレート(5g、11.0mmol)を、TFA(25mL)中で100℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、得られた残渣をEtOAc(8×20mL)とともに共蒸発させ、次の工程で直接使用した。LCMS-ESI+(m/z):C9H16N2O2のH+計算値、理論値:184.12、実測値:185.02。
工程2:O1-tert-ブチルO3-メチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1,3-ジカルボキシレートの合成:
【0403】
メチル(3S,7S)-3-アミノ-7-メチル-1,2,4,7-テトラヒドロアゼピン-3-カルボキシレートビスTFA塩(4.556g、11.1mol)を室温でEtOAc(84.0mL)に溶解した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(13.2mL)を添加し、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート(7.235g、33.2mmol)を添加した。得られた混合物を70℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C19H32N2O6のH+計算値、理論値:384.23、実測値:384.746。
工程3:tert-ブチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレートの合成:
【0404】
O1-tert-ブチルO3-メチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1,3-ジカルボキシレート(3.756g、9,77mmol)をTHF(97.0mL)に溶解し、0℃
に冷却した。得られた混合物を窒素でフラッシュした後、THF中1.0M LAH(12.7mL、12.7mmol)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで冷却浴から取り出し、室温で30分間撹拌した。反応物を0℃に再度冷却し、飽和ロッシェル塩で滴下してクエンチした。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次の工程で直接使用した。LCMS-ESI+(m/z):C18H32N2O5のH+計算値、理論値:356.23、実測値:356.837。
工程4:tert-ブチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ホルミル-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレートの合成:
【0405】
tert-ブチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレート(3.48g、9.76mmol)をDCM(65mL)に溶解し、0℃に冷却した。Dess-Martinペルヨージナン(6.21g、14.6mmol)を小分けにして添加した。添加後、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を0℃に再度冷却し、1Nチオ硫酸ナトリウム(80mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム(80mL)を添加した。混合物を室温で30分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を順相クロマトグラフィー(80gシリカゲル0~40%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C18H30N2O5のH+計算値、理論値:354.22、実測値:355.016。
工程5:tert-ブチル(3R,7S)-3-[(E)-2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシカルボニル-4-オキソ-ピラン-2-イル)ビニル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレートの合成:
【0406】
メチル3-ベンジルオキシ-6-(ジメトキシホスホリルメチル)-4-オキソ-ピラン-2-カルボキシレート(1.96g、5.12mmol)をTHF(25mL)に溶解し、-78℃に冷却した。THF/ヘキサン中の1.0M LDA(5.12mL、5.12mmol)を滴下した。得られた混合物を-78℃で45分間撹拌した。その後、THF(9mL)中のtert-ブチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ホルミル-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレート(1.21g、3.4mmol)を、冷却した混合物に添加した。新たに形成された混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いで-10℃に1時間温め、-10℃で更に60分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでゆっくりとクエンチした。混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C33H42N2O9のH+計算値、理論値:610.29、実測値:610.897。
工程6:tert-ブチル(3S,7S)-3-[2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシカルボニル-4-オキソ-ピラン-2-イル)エチル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレートの合成:
【0407】
トルエン(32.5mL)中のtert-ブチル(3R,7S)-3-[(E)-2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシカルボニル-4-オキソ-ピラン-2-イル)ビニル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレート(650mg、1.06mmol)の溶液を窒素でパージした。ポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.64g、10.6mmol)を窒
素下で添加し、続いてクロロ[1,3-ビス(2,6-ジ-i-プロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン]銅(I)(78mg、0.16mmol)及びTHF(0.16mL、0.319mmol)中の2.0Mナトリウムtert-ブトキシドを添加した。次いで、反応物を窒素バルーン下で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、30分間激しく撹拌し、食塩水(20mL)を添加し、更に10分間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C33H44N2O9のH+計算値、理論値:612.30、実測値:612.746。
工程7:(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-11-メチル-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-6,9-ジオンの合成:
【0408】
tert-ブチル(3S,7S)-3-[2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシカルボニル-4-オキソ-ピラン-2-イル)エチル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレート(0.41g、0.669mmol)をDCM(16mL)に溶解し、0℃に冷却し、TFAをフラスコの側面に沿ってゆっくりと滴下した。新たに形成された混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、DCM(3×5mL)とともに共蒸発させ、更に真空ラインで3時間乾燥させた。次いで、残渣をEtOH(40mL)に溶解し、90℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C22H22N2O3のH+計算値、理論値:362.16、実測値:363.30。
工程8:(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-5-ヨード-11-メチル-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-6,9-ジオンの合成:
【0409】
室温のMeOH(34mL)中の(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-11-メチル-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-6,9-ジオン(640mg、1.77mmol)の溶液に、MCPBA(792mg、3.53mmol)及びNIS(795mg、3.53mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に20分間加熱した。反応物を室温に冷却し、DCMで希釈し、1Nチオ硫酸ナトリウム、飽和NaHCOで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C22H21IN2O3のH+計算値、理論値:488.06、実測値:489.139。
工程9:(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミドの合成:
【0410】
室温のDMSO(12mL)中の(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-5-ヨード-11-メチル-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-6,9-ジオン(285mg、0.584mmol)の溶液に、(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(418mg、2.92mmol)を添加し、続いてDIPEA(377mg、2.92mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33.7mg、0.0292mmol)、及びPdCldppf(21.4mg、0.0292mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、COで3回フラッシュし、次いでCOバルーン下で85℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、飽和NHCl、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって
精製した。LCMS-ESI+(m/z):C30H27F2N3O4のH+計算値、理論値:531.20、実測値:532.203。
工程10:(1R,11S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-メチル-6,9,14-トリオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミドの合成:
【0411】
(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミド(210mg、0,395mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)に溶解した。二酸化セレン(263mg、2.37mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C30H25F2N3O5のH+計算値、理論値:545.18、実測値:546.174。
工程11:(1R,11S,14S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-14-ヒドロキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミドの合成:
【0412】
MeOH(5mL)中の(1R,11S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-メチル-6,9,14-トリオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミド(189mg、0.346mmol)の溶液を0℃に冷却し、CeCl3・7H2O(129mg、0.346mmol)を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(15.27mg、0.4mmol)を添加した。反応物を5分間撹拌した後、水でクエンチした。反応物をDCMで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製した。LCMS-ESI+(m/z):C30H27F2N3O5のH+計算値、理論値:547.19、実測値:548.124。
工程12:(1R,11S,14S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-14-メトキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミドの合成:
【0413】
DMF(3.6mL)中の(1R,11S,14S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-14-ヒドロキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミド(100mg、0.183mmol)の溶液を0℃に冷却し、NaH(鉱油中60%分散)(9.5mg、0.237mmol)を添加し、新たに形成した混合物を10分間撹拌した後、DMF(1mL)中のヨードメタン(28.5mg、0.20mmol)の溶液を滴下した。0℃で10分間撹拌した後、反応物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。C4位置での立体化学は確認されない。LCMS-ESI+(m/z):C31H29F2N3O5のH+計算値、理論値:561.21、実測値:562.149。
工程13:(1R,11S,14S)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-14-メトキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7-ジエ
ン-5-カルボキサミド(19-1)の合成:
【0414】
EtOH(10mL)中の(1R,11S,14S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-14-メトキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミド(13.5mg、0.024mmol)の溶液に、20%Pd(OH)2/C(50wt%水)(3.0mg)を添加し、得られた混合物を脱気し、窒素で3回フラッシュし、次いでこれを脱気し、水素で3回フラッシュした後、これを水素バルーン下で室温で4時間水素化した。反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、0.45μmのシリンジフィルターを通して濾過し、濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C24H25F2N3O5のH+計算値、理論値:473.18、実測値:474.263。1H NMR(400MHz,アセトン-d6)δ 10.88(s,1H),7.53-7.43(m,1H),7.08-6.94(m,2H),4.62(pd,J=15.2,6.1Hz,3H),3.96-3.82(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.45(s,3H),3.43-3.32(m,2H),2.92-2.88(m,1H),2.16(dd,J=16.1,3.4Hz,1H),2.00-1.81(m,3H),1.28(d,J=6.7Hz,3H),1.24-1.16(m,1H).
工程14:(1R,11S,14S)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-14-メトキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミド(19-2)の合成:
【0415】
(1R,11S,14S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-14-メトキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミド(6mg、0.0107mmol)をトルエン/TFAの1:1の混合物(3.0mL)で室温で一晩処理した。反応物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C24H23F2N3O5についてのH+計算値、理論値:471.16、実測値:472.203。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.79(s,1H),7.39(td,J=8.7,6.5Hz,1H),6.92-6.76(m,2H),5.66(dt,J=11.6,3.2Hz,1H),5.52(ddd,J=11.5,2.6,1.6Hz,1H),5.36(dq,J=7.2,2.6Hz,2H),4.65(s,2H),4.28(q,J=3.0Hz,1H),4.07-3.92(m,2H),3.63(ddd,J=18.7,10.1,8.4Hz,1H),3.38(d,J=13.7Hz,1H),3.28(s,3H),2.72(dd,J=12.8,8.3Hz,1H),1.78(dt,J=12.7,9.7Hz,1H),1.38(d,J=7.3Hz,3H).
工程15:(1R,11S,14S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-14-メトキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミドの合成:
【0416】
THF(2mL)中の(1R,11S,14S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-14-メトキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミド(41.8mg、0.0744mmol)を-78℃に冷却し、THF中の1.0M LHMDS(0.373mL、0.373
mmol)を添加した。得られた混合物を25分間撹拌し、次いでTHF(0.8mL)中の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-オキサジリジン(77.8mg、0.298mmol)の溶液を冷却した混合物に滴下した。-78℃で30分間撹拌した後、反応物を-10℃に温め、その温度で90分間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C31H29F2N3O6のH+計算値、理論値:577.20、実測値:578.211。
工程16:(1R,11S,14S)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,7-ジヒドロキシ-14-メトキシ-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミド(19-3)の合成:
【0417】
前の工程からの残渣をトルエン(0.3mL)に溶解し、0℃に冷却し、TFA(0.3mL)を添加した。反応物を氷が溶ける室温にゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C24H23F2N3O6のH+計算値、理論値:487.16、実測値:488.255。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 11.14(s,1H),7.46-7.33(m,1H),6.93-6.79(m,2H),5.73(t,J=7.7Hz,1H),5.67(dt,J=11.5,3.2Hz,1H),5.53(ddd,J=11.5,2.6,1.6Hz,1H),5.42-5.32(m,1H),4.68(d,J=5.5Hz,2H),4.13(q,J=3.0Hz,1H),4.05(d,J=13.8Hz,1H),3.55(d,J=13.8Hz,1H),3.25(s,4H),3.18-3.08(m,2H),1.90(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),1.40(d,J=7.2Hz,3H).
中間体20a:
【化84】
工程1:メチル(3S,7S)-3-アミノ-7-メチル-1,2,4,7-テトラヒドロアゼピン-3-カルボキシレートビスTFA塩の合成:
【0418】
O1-ベンジルO3-メチル(3S,7S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1,3-ジカルボキシレート(5g、11.0mmol)を、TFA(25mL)中で100℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、得られた残渣をEtOAc(8×20mL)とともに共蒸発させ、次の工程で直接使用した。LCMS-ESI+(m/z):C9H16N2O2のH+計算値、理論値:184.12、実測値:185.02。メチル(3S,7S)-3-アミノ-7-メチル-1,2,4,7-テトラヒドロアゼピン-3-カルボキシレートビスTFA塩(4.556g、11.1mol)を室温でEtOAc(84.0mL)に溶解した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(13.2mL)を添加し、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート(7.235g、33.2mmol)を添加した。得られた混合物を70℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C19H32N2O6のH+計算値、理論値:384.23、実測値:384.746。
工程2:tert-ブチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレート合成:
【0419】
O1-tert-ブチルO3-メチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1,3-ジカルボキシレート(3.756g、9,77mmol)をTHF(97.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。得られた混合物を窒素でフラッシュした後、THF中の1.0M LAH(
12.7mL、12.7mmol)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで冷浴から取り出し、室温で30分間撹拌した。反応物を0℃に再度冷却し、飽和ロッシェル塩で滴下してクエンチした。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次の工程で直接使用した。LCMS-ESI+(m/z):C18H32N2O5のH+計算値、理論値:356.23、実測値:356.837。
工程3:tert-ブチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ホルミル-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレートの合成:
【0420】
tert-ブチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレート(3.48g、9.76mmol)をDCM(65mL)に溶解し、0℃に冷却した。Dess-Martinペルヨージナン(6.21g、14.6mmol)を小分けにして添加した。添加後、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を0℃に再度冷却し、1Nチオ硫酸ナトリウム(80mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム(80mL)を添加した。混合物を30分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を順相クロマトグラフィー(80gシリカゲル0~40%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C18H30N2O5のH+計算値、理論値:354.22、実測値:355.016。
工程4:tert-ブチル(3R,7S)-3-[(E)-2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシカルボニル-4-オキソ-ピラン-2-イル)ビニル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレートの合成:
【0421】
メチル3-ベンジルオキシ-6-(ジメトキシホスホリルメチル)-4-オキソ-ピラン-2-カルボキシレート(1.96g、5.12mmol)をTHF(25mL)に溶解し、-78℃に冷却した。THF/ヘキサン中の1.0M LDA(5,12mL、5.12mmol)を滴下した。得られた混合物を-78℃で45分間撹拌した。その後、THF(9mL)中のtert-ブチル(3S,7S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ホルミル-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレート(1.21g、3.4mmol)の溶液を冷却した混合物に添加した。新たに形成された混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いで-10℃に1時間温め、-10℃で更に60分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでゆっくりとクエンチした。混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C33H42N2O9のH+計算値、理論値:610.29、実測値:610.897。
工程5:tert-ブチル(3S,7S)-3-[2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシカルボニル-4-オキソ-ピラン-2-イル)エチル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレートの合成:
【0422】
トルエン(32.5mL)中のtert-ブチル(3R,7S)-3-[(E)-2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシカルボニル-4-オキソ-ピラン-2-イル)ビニル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレート(650mg、1.06mmol)の溶液を窒素でパージした。ポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.64g、10.6mmol)を窒素下で添加し、続いてクロロ[1,3-ビス(2,6-ジ-i-プロピルフェニル)イミ
ダゾール-2-イリデン]銅(I)(78mg、0.16mmol)及びTHF(0.16mL、0.319mmol)中の2.0Mナトリウムtert-ブトキシドを添加した。次いで、反応物を窒素バルーン下で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、30分間激しく撹拌し、食塩水(20mL)を添加し、更に10分間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C33H44N2O9のH+計算値、理論値:612.30、実測値:612.746。
工程6:(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-11-メチル-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-6,9-ジオンの合成:
【0423】
tert-ブチル(3S,7S)-3-[2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシカルボニル-4-オキソ-ピラン-2-イル)エチル]-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-メチル-4,7-ジヒドロ-2H-アゼピン-1-カルボキシレート(0.41g、0.669mmol)をDCM(16mL)に溶解し、0℃に冷却した。TFAをフラスコの側面に沿ってゆっくりと滴下した。新たに形成された混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、DCM(3×5mL)とともに共蒸発させ、更に真空ラインで3時間乾燥させた。次いで、残渣をEtOH(40mL)に溶解し、90℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。LCMS-ESI+(m/z):C22H22N2O3のH+計算値、理論値:362.16、実測値:363.30。
中間体20b:
【化85】
工程1:(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-5-ヨード-11-メチル-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-6,9-ジオンの合成:
【0424】
室温のMeOH(34mL)中の(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-11-メチル-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-6,9-ジオン(640mg、1.77mmol)の溶液に、MCPBA(792mg、3.53mmol)及びNIS(795mg、3.53mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に20分間加熱した。反応物を室温に冷却し、DCMで希釈し、1Nチオ硫酸ナトリウム、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.68-7.57(m,2H),7.39-7.26(m,3H),5.64-5.51(m,2H),5.51-5.39(m,2H),5.15(d,J=10.1Hz,1H),3.74(d,J=13.6Hz,1H),3.30-3.19(m,3H),2.59-2.49(m,2H),2.25-2.09(m,2H),1.23(d,J=5.8Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C22H21IN2O3の[M+H]+計算値:489.07、実測値:489.1。
工程2:(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-N-[(2,4-ジフルオロフェニ
ル)メチル]-11-メチル-6,9-ジオキソ-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-5-カルボキサミドの合成:
【0425】
室温のDMSO(12mL)中の(1S,11S)-7-ベンジルオキシ-5-ヨード-11-メチル-10,15-ジアザテトラシクロ[6.6.1.11,10.04,15]ヘキサデカ-4,7,12-トリエン-6,9-ジオン(285mg、0.584mmol)の溶液に、(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(418mg、2.92mmol)を添加し、続いてDIPEA(377mg、2.92mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33.7mg、0.0292mmol)、及びPdCl2dppf(21.4mg、0.0292mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、COで3回フラッシュし、次いでCOバルーン下で85℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製して、中間体20bを得た。LCMS-ESI+(m/z):C30H27F2N3O4の[M+H]+計算値:531.20、実測値:532.203。
中間体20c:
【化86】
【0426】
中間体20bの場合と同様の方法で、中間体20cを調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.83(t,J=5.7Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),7.39-7.27(m,3H),6.72-6.59(m,2H),5.59(ddd,J=13.0,7.3,3.8Hz,1H),5.50-5.40(m,3H),5.19(d,J=10.3Hz,1H),4.64(d,J=5.6Hz,2H),4.10(dd,J=18.5,8.4Hz,1H),3.81(d,J=13.6Hz,1H),3.49(ddd,J=19.0,11.7,7.9Hz,1H),3.07(d,J=13.6Hz,1H),2.52(d,J=7.5Hz,2H),2.22(dd,J=12.8,7.8Hz,1H),1.93(td,J=12.2,8.8Hz,1H),1.28(d,J=7.2Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C30H26F3N3O4の[M+H]+計算値:550.19、実測値:550.2。
実施例20:(3S,6aS)-11-ヒドロキシ-3-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,6,7,8,10-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(20)の調製:
【化87】
【0427】
中間体20cに、トルエン(0.75mL)、次いでTFA(0.75mL)を添加した。出発物質が消費されるまで、LCMSによってモニタリングしながら、反応物を周囲雰囲気下で20℃で撹拌した。反応物をアセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~20%メタノール)による精製により、化合物20を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.59(t,J=5.8Hz,1H),6.68(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),5.62(ddt,J=8.1,4.4,2.0Hz,1H),5.58-5.48(m,1H),5.48-5.36(m,1H),4.66(d,J=5.6Hz,2H),4.17(dd,J=19.1,9.2Hz,1H),3.97(d,J=13.6Hz,1H),3.51(ddd,J=18.9,11.2,7.9Hz,1H),3.34(d,J=13.6Hz,1H),2.57(dd,J=16.5,8.3Hz,1H),2.56-2.45(m,1H),2.30(dd,J=12.8,7.8Hz,1H),2.10-1.97(m,1H),1.37(d,J=7.3Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C23H20F3N3O4の[M+H]+計算値:460.1、実測値:460.2。
実施例21:(3S,6aR,8R)-8,11-ジヒドロキシ-3-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,6,7,8,10-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド及び(3S,6aR,8S)-8,11-ジヒドロキシ-3-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,6,7,8,10-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(21-1及び21-2)の調製:
【化88】
【0428】
工程1.20a(25mg)にTHF(0.7mL)を添加した。反応フラスコを-80℃に冷却し、次いでLiHMDS(THF中1M、50μL)を滴下した。-80℃で5分後、(rac)-3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(36mg、2当量)をTHF(1mL)中の溶液として添加した。反応物を-80℃で撹拌した。30分後、より多くのLiHMDS(THF中1M、30μL)、次いでTHF(1mL)中のより多くのDavisオキサジリジン(36mg)を添加した。反応物を60分間にわたって-10℃にゆっくりと温め、次いでメタノールの添加によってクエンチした。混合物を冷浴から取り出し、真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)による精製により、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を得た。LCMS-ESI+(m/z):[C22H22N2O4のM+H]+計算値:379.17、実測値:379.3。
【0429】
工程2.工程1の生成物(28mg)に、mCPBA(66mg、4当量)、次いでNIS(66mg、4当量)、次いでMeOH(3mL)を添加した。バイアルを周囲雰囲気下で密封し、80℃で金属加熱ブロック中で撹拌した。1時間後、反応物を20℃に放冷した。反応物をDCMで希釈し、次いで1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄した。合わせた水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)による精製により、所望の生成物を得た。LCMS-ESI+(m/z):C22H21IN2O4の[M+H]+計算値:505.06、実測値:505.1。
【0430】
工程3.DMSO(1.5mL)中のアルゴン下の工程2(35mg)の生成物に、2
,4,6-トリフルオロベンジルアミン(56mg、5当量)、次いでDIPEA(60μL、5当量)を添加した。フラスコを高真空及びCO雰囲気の間で5回循環させた。次いでPd(PPh(4mg、0.05当量)を添加した。フラスコを高真空及びCO雰囲気の間で5回再度循環させ、次いで反応物を金属加熱ブロックで85℃に2時間温め、その時点ですべての出発物質をLCMSによって消費した。反応物を20℃に放冷した。酢酸エチルで希釈した。有機相を0.2N HCl(2回)、次いで水(2回)、次いで食塩水(1回)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25~100%酢酸エチル)による精製により、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を得た。キラルSFC(Daicel Chiralpak AD-Hカラム、50%iPrOH、CO2中、NH3改質剤を含む)による更なる精製により、2つのジアステレオマーを得た。ピーク1(初期に溶出した生成物、暫定的に割り当てた構造):H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.78(t,J=5.6Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.37-7.29(m,3H),6.68(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),5.69(d,J=7.2Hz,1H),5.66-5.57(m,1H),5.49(d,J=10.3Hz,1H),5.48-5.42(m,2H),5.18(d,J=10.3Hz,1H),4.70(dd,J=14.5,5.9Hz,1H),4.62(dd,J=14.5,5.5Hz,1H),3.82(d,J=13.6Hz,1H),3.05(d,J=13.6Hz,1H),2.90(dd,J=16.6,8.9Hz,1H),2.69(dq,J=16.7,3.5Hz,1H),2.37(d,J=14.0Hz,1H),2.10(dd,J=14.0,7.4Hz,1H),1.27(d,J=7.3Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C30H26F3N3O5の[M+H]+計算値:566.19、実測値:566.2。ピーク2(後で溶出した生成物、暫定的に割り当てた構造):1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 11.42(t,J=5.6Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.39-7.27(m,3H),7.08(s,1H),6.68(t,J=8.1Hz,2H),5.70(dd,J=9.3,7.4Hz,1H),5.64-5.54(m,1H),5.52-5.38(m,3H),5.23(d,J=10.5Hz,1H),4.68(d,J=5.6Hz,2H),3.82(d,J=13.8Hz,1H),3.14(d,J=13.7Hz,1H),2.71(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.55-2.39(m,2H),2.01(dd,J=12.9,9.3Hz,1H),1.29(d,J=7.2Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C30H26F3N3O5の[M+H]+計算値:566.19、実測値:566.2。
【0431】
工程4.工程3のピーク1に、トルエンを添加し、次いでTFAを添加した。出発材料が消費されるまで、LCMSによってモニタリングしながら、反応物を20℃で撹拌した。反応物をアセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮した。分取逆相HPLC(アセトニトリル/水、0.1% TFA改質剤)による精製によって、21-1を得た。1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 10.68(s,1H),6.86(t,J=8.5Hz,2H),5.62(d,J=5.3Hz,2H),5.49(d,J=11.4Hz,1H),5.28(s,1H),4.63(d,J=5.2Hz,2H),3.95(d,J=13.8Hz,1H),3.35(d,J=13.7Hz,1H),2.81(dd,J=17.0,8.7Hz,1H),2.65(d,J=17.0Hz,1H),2.28(d,J=1.6Hz,2H),1.29(d,J=6.9Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C23H20F3N3O5の[M+H]+計算値:476.14、実測値:476.3。
【0432】
工程4.工程3のピーク2に、トルエンを添加し、次いでTFAを添加した。出発材料が消費されるまで、LCMSによってモニタリングしながら、反応物を20℃で撹拌した
。反応物をアセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮した。分取逆相HPLC(アセトニトリル/水、0.1% TFA改質剤)による精製によって、21-2を得た。1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 11.34(s,1H),6.97(s,1H),6.86(t,J=8.6Hz,2H),5.58(dt,J=8.1,6.0Hz,2H),5.48(dt,J=11.7,2.3Hz,1H),5.27(s,1H),4.73-4.53(m,2H),3.96(d,J=13.9Hz,1H),3.48(d,J=13.8Hz,1H),2.76(dd,J=12.7,7.2Hz,1H),2.56(dd,J=16.8,8.6Hz,1H),2.46-2.34(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.30(d,J=7.2Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C23H20F3N3O5の[M+H]+計算値:476.14、実測値:476.2。
中間体22a
【化89】
【0433】
アルゴン下のスクリュートップバイアルに、20c(130mg)、次いでジオキサン(4.8mL)、次いで二酸化セレン(210mg、8当量)を添加した。バイアルをアルゴン下で密封し、100℃で6時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、不溶物を除去し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25~100%の酢酸エチル)による精製によって、22aを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.74(t,J=5.7Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.41-7.26(m,3H),6.67(dd,J=8.8,7.5Hz,2H),6.28(dd,J=11.9,2.5Hz,1H),5.99(dd,J=11.9,1.7Hz,1H),5.60(qt,J=7.5,2.2Hz,1H),5.46(d,J=10.1Hz,1H),5.08(d,J=10.2Hz,1H),4.65(d,J=5.5Hz,2H),4.11(dd,J=18.8,8.8Hz,1H),3.97(d,J=14.3Hz,1H),3.81(ddd,J=18.8,10.9,8.5Hz,1H),3.45(d,J=14.3Hz,1H),2.31(dd,J=13.3,8.4Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.39(d,J=7.4Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C3026の[M+H]+計算値:564.2、実測値:564.1。
中間体22b
【化90】
【0434】
中間体22a(80mg)を充填したガラススクリュートップバイアルにメタノール(4mL)を添加し、次いで塩化セリウム七水和物(69mg、1.3当量)、次いで水素化ホウ素ナトリウム(5.5mg、1当量)を添加した。反応物を20℃で30分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで95:5のジクロロメタン:メタノールで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体22bを得て、これを更に精製することなくその後の工程で使用した。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.89-10.77(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.39-7.29(m,3H),6.67(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),5.56(dt,J=11.4,3.2Hz,1H),5.47-5.40(m,1H),5.38(dt,J=7.2,2.3Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),5.19(d,J=10.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.74(dd,J=14.5,6.6Hz,1H),4.47(dd,J=14.4,4.6Hz,1H),3.94-3.78(m,2H),3.68-3.54(m,1H),3.05(d,J=13.8Hz,1H),2.72(dd,J=12.7,8.4Hz,1H),1.72-1.64(m,1H),1.26(d,J=7.3Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C3026の[M+H]+計算値:566.2、実測値:566.2。
実施例22(3S,6S,6aR)-11-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,6,7,8,10-ヘキサヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(22)の調製:
【化91】
【0435】
工程1.アルゴン下で中間体22b(80mg)を充填したガラスバイアルに、DMF(2.8mL)を添加した。バイアルを0℃に冷却し、次いでNaH(鉱油中60%、7.4mg、1.3当量)を添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いでMeI(10μL、1.1当量)。反応物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機相を水、次いで食塩水で洗浄した。合わせた水相をより多くの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25~100%酢酸エチル)により、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.87(s,1H),7.62-7.53(m,2H),7.35(dd,J=8.0,6.1Hz,3H),6.76-6.63(m,2H),5.62(dt,J=11.4,3.1Hz,1H),5.53(d,J=10.5Hz,1H),5.50-5.45(m,1H),5.42(dq,J=7.5,2.3Hz,1H),5.24(d,J=10.4Hz,1H),4.67(d,J=4.2Hz,2H),4.26(d,J=3.2Hz,1H),3.95(dd,J=18.5,8.9Hz,1H),3.85(d,J=13.8Hz,1H),3.62(ddd,J=18.8,10.7,8.5Hz,1H),3.28(s,3H),3.05(d,J=13.7Hz,1H),2.63(dd,J=12.7,8.3Hz,1H),1.66(ddd,J=12.9,10.8,9.1Hz,1H),1.29(d,J=7.3Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C31H28F3N3O5の[M+H]+計算値:580.2、実測値:580.2。
【0436】
工程2.工程1の生成物(5mg)に、トルエン(0.18mL)、次いでTFA(0.18mL)を添加した。出発物質が消費されるまで、LCMSによってモニタリングしながら、反応物を周囲雰囲気下で密閉し、60℃で撹拌した。反応物をアセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~20%メタノール)による精製により、化合物22を得た。1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 10.61(s,1H),6.85(t,J=8.5Hz,2H),5.63(dt,J=11.5,3.2Hz,1H),5.49(ddd,J=11.6,2.7,1.6Hz,1H),5.22(d,J=7.9Hz,1H),4.65-4.50(m,2H),4.26(q,J=3.0Hz,1H),3.97(d,J=13.9Hz,1H),3.77(dd,J=18.5,9.1Hz,1H),3.43(d,J=9.0Hz,1H),3.40-3.32(m,1H),3.21(s,3H),2.53(dd,J=12.8,8.2Hz,1H),1.85-1.72(m,1H),1.28(d,J=7.3Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C24H22F3N3O5の[M+H]+計算値:490.2、実測値:490.2。
実施例23:(3S,6S,6aR)-6,11-ジヒドロキシ-3-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド及び(3S,6S,6aR)-11-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-メチル-1,10-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,10-オクタヒドロ-2,6a-メタノ[1,4]ジアゾニノ[9,1,2-cd]インドリジン-9-カルボキサミド(23-1及び23-2)の調製
【化92】
【0437】
工程1.中間体22a(50mg)を充填したガラススクリュートップバイアルに、THF(2.5mL)を添加した。バイアルをアルゴン下で-80℃で冷却し、次いでリチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド(THF中1M、90μL、1当量)を添加した。-80℃で15分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、次いで食塩水で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25~100%酢酸エチル)による精製によって、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.76(t,J=5.6Hz,1H),7.64-7.49(m,3H),7.39-7.28(m,4H),6.67(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),5.46(d,J=10.2Hz,1H),5.10(d,J=10.2Hz,1H),4.98(td,J=6.9,2.8Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),4.11-4.05(m,1H),3.99(d,J=14.9Hz,1H),3.58(ddd,J=18.9,11.2,8.4Hz,1H),3.39(d,J=15.0Hz,1H),3.02(td,J=12.7,2.6Hz,1H),2.46(ddd,J=13.0,7.0,2.7Hz,1H),2.37-2.27(m,1H),2.22(tdd,J=12.3,6.5,2.7Hz,1H),2.03-1.94(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.30(d,J=7.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C30H26F3N3O5の[M+H]+計算値:566.2、実測値:566.2。
【0438】
工程2.工程1の生成物(27mg)を充填したガラススクリュートップバイアルに、
メタノール(1.4mL)、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.8mg、1.0当量)を添加した。水素化ホウ素ナトリウムの添加中に激しいガスの発生が観察された。20℃で10分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に進めた。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.97(t,J=5.6Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.42-7.30(m,3H),6.67(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),5.38(d,J=10.0Hz,1H),5.24(d,J=10.1Hz,1H),4.86(dt,J=10.5,6.7Hz,1H),4.68(dd,J=14.5,5.5Hz,1H),4.58(dd,J=14.5,4.8Hz,1H),3.86-3.71(m,2H),3.63(dd,J=18.3,9.3Hz,1H),3.41(d,J=14.7Hz,1H),3.20(d,J=14.7Hz,1H),2.35(dd,J=12.6,8.0Hz,1H),2.06-1.92(m,2H),1.69(ddd,J=14.5,7.3,3.8Hz,1H),1.49-1.35(m,1H),1.33-1.22(m,1H),1.18(d,J=6.7Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):C30H28F3N3O5の[M+H]+計算値:568.2、実測値:568.2。
【0439】
工程3.アルゴン下で工程2の生成物(13mg)を充填したガラスバイアルに、DMF(0.5mL)を添加した。バイアルを0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.2mg、1.3当量)を添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いでMeI(2.6mg、0.8当量)を添加した。反応物を0℃で45分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機相を水、次いで食塩水で洗浄した。合わせた水相をより多くの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25~100%酢酸エチル)により、未反応の出発物質との混合物として所望の生成物を得た。LCMS-ESI+(m/z):C31H30F3N3O5の[M+H]+計算値:582.2、実測値:582.3。
【0440】
工程4.工程3(7mg)の生成物混合物に、トルエン(0.25mL)、次いでTFA(0.25mL)を添加した。反応物を周囲雰囲気下で密閉し、60℃で15分間撹拌した。反応物をアセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮した。粗製物を1:1 DMF:水に再溶解し、逆相分取HPLC(水中20~100%アセトニトリル、0.1%TFA)によって精製して、23-1及び23-2を得た。
23-2:1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 10.79(s,1H),6.84(t,J=8.5Hz,2H),4.64-4.56(m,1H),4.56(s,2H),3.68(d,J=3.4Hz,1H),3.65(s,1H),3.63(s,1H),3.52(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),3.42(d,J=4.6Hz,1H),3.39(d,J=2.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.26(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),2.21-1.99(m,2H),1.51-1.36(m,1H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),1.00-0.85(m,1H).LCMS-ESI+(m/z):C24H24F3N3O5の[M+H]+計算値:492.2、実測値:492.2。
23-1:1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 10.84(s,1H),6.84(t,J=8.5Hz,2H),4.65-4.57(m,1H),4.56(d,J=5.6Hz,2H),3.76(dd,J=11.6,4.1Hz,1H),3.66(d,J=14.7Hz,1H),3.63-3.47(m,2H),3.44(s,1H),2.28(dd,J=12.7,7.8Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),2.01(dd,J=14.5,7.3Hz,1H),1.71(ddd,J=15.0,7.6,4.1Hz,1H),1.55-1.42(m,1
H),1.25-1.09(m,4H).LCMS-ESI+(m/z):C23H22F3N3O5の[M+H]+計算値:478.2、実測値:478.2。
実施例24:HIV MT-4抗ウイルス及び細胞傷害性アッセイ
MT-4細胞における抗ウイルスアッセイ
【0441】
MT-4細胞におけるHIV-1(IIIB)の複製を阻害する能力について、ハイスループット384ウェルアッセイフォーマットで化合物を試験した。化合物を384ウェルポリプロピレンプレート上のDMSO中で段階希釈し(1:3)、Biotek Micro Flow及びLabcyte ECHO音響ディスペンサーを使用して、完全RPMI培地(10%FBS、1%P/S)中に更に200倍希釈した。各プレートは、最大8個の試験化合物を含み、陰性(薬物対照なし)及び5μMのAZT陽性対照を用いた。MT-4細胞を、10μLのRPMI(模擬感染)又は新鮮な1:250希釈のHIV-1 IIIB濃縮ウイルスストックのいずれかで事前感染させた。感染した及び感染していないMT-4細胞を完全RPMI培地中に更に希釈し、Micro Flowディスペンサーを使用して各プレートに添加した。加湿及び温度制御されたインキュベーター(37℃)で5日間インキュベートした後、Cell Titer Glo(Promega)をアッセイプレートに添加し、Envisionプレートリーダーを使用して化学発光を読み取った。EC50値は、発光シグナルを50%減少させる化合物濃度として定義され、シグモイド用量応答モデルを使用して計算されて曲線適合を生成した。
MT-4細胞における細胞傷害性アッセイ
【0442】
感染していないMT-4細胞を試験化合物を含む各ウェルに添加したことを除いて、アッセイを上記のように行った。更に、10μMピューロマイシンを各アッセイプレートの最後の列に添加して、細胞傷害性のベースレベルを評価した。
実施例25:HIV MT-4血清シフト抗ウイルスレポーターアッセイ
【0443】
ヒト血清へのタンパク質結合量を定量化するために、化合物をDMSO中で段階希釈し(1:3)、Labcyte ECHOロボットによって384ウェルアッセイプレート上に音響移動させた。各プレートは、陰性対照及び陽性対照(それぞれ、DMSO、5μM AZT)を含む、最大8個の試験化合物を含んだ。アッセイプレートを二つ組で調製し、CCM(細胞培養培地)又はHS/CCM(ヒト血清/細胞培養培地)のいずれかで試験した。MT-4細胞を、最初に、pLai RLucレポーターウイルスに37℃で2時間事前感染させ、次いで、CCM(RPMI培地、10%FBS、1%P/S)又はHS/CCM(RPMI培地、10%FBS、50%HS、1%P/S)中で更に希釈し、その後、Biotek Micro Flowディスペンサーを使用して各プレートに添加した。加湿及び温度制御されたインキュベーター(37℃)で72時間インキュベートした後、Renilla Glo(Promega)をすべてのアッセイプレートに添加し、Envisionプレートリーダーを使用して化学発光リードを行った。EC50値は、発光シグナルを50%減少させる化合物濃度として定義され、シグモイド用量応答モデルを使用して計算されて曲線適合を生成した。タンパク質結合量を決定するために、EC50の倍率シフト(又はEC50シフト)をEC50(HS/CCM)/EC50(CCM)を除することによって計算した。
【0444】
本開示の化合物は、以下の表1に示されるように、このアッセイにおける抗ウイルス活性を示す。したがって、本明細書に開示される実施形態の化合物は、HIVウイルスの増殖、AIDSの治療、又はAIDS若しくはARC症状の発症の遅延に有用であり得る。
【表1】
【0445】
表1のデータは、各化合物についての各アッセイの経時的な平均を表す。ある特定の化合物については、複数のアッセイを行った。
【0446】
本明細書で言及されるすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は、本明細書の説明と矛盾しない範囲で、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0447】
特定の実施形態は例示の目的で本明細書に記載されているが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることが上記から理解されよう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲によるものを除いて限定されない。
【0448】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式Iの化合物:
【化93】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
が、H、C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールであり、前記C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールが、1~4個のR A1 で任意選択で置換され、各R A1 が、独立して、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、-O-C 3~6 シクロアルキル、又はC 1~4 アルキル-O-C 1~4 アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化94】

からなる群から選択され、
Lが、-CR 3a 3b -、-C(O)-、-SO -、-CR 3a 3b -CR 3c 3d -、又は-N(R )-であり、
が、結合又は-CR 4a 4b -であり、
が、-CR 5a 5b -、-CR 5a 5b CR 5c 5d -、-CR 6a =CR 6b -、-N(R )-、-O-、-S(O) -、-C(O)NR -、-CR 5a 5b -N(R )-、-CR 5a 5b -O-、-CR 5a 5b -S(O) -、-CR 5a 5b -C(O)NR -、-CR 5a 5b -NR -C(O)-、-S(O) N(R )-CR 5a 5b -、又は-N(R )-S(O) -CR 5a 5b -であり、
Xが、結合又は-CR 8a 8b -であり、
Zが、-CR 9a 9b -、-CR 9a 9b CR 9c 9d -、又は-CR 10a =CR 10b -であり、
Tが、-CR 2a 2b -又は--CR 2a 2b -CR 2c 2d であり、Uが、-NR 11 -、-CR 12a 12b -、-S(O) -、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化95】

であり、
2a 、R 2b 、R 2c 、R 2d 、R 12a 、及びR 12b が、独立して、H、C 1~
アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR -CH -S(O) -、-OR 、-O-C(O)-NHR 、-NHR -、-C(O)-NH(R )-、-NR -C(O)R -、-NR -S(O) -、-S(O) -NH(R )-、又は-S(O) -R -であるか、あるいは
(i)R 2a 及びR 2b 、(ii)R 2c 及びR 2d 、又は(iii)R 12a 及びR 12b のうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
3a 、R 3b 、R 3c 、及びR 3d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又は-O-C 1~4 アルキルであるか、あるいは
(i)R 3a 及びR 3b 又は(ii)R 3c 及びR 3d のうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記3~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 5c 、R 5d 、R 8a 、R 8b 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、及びR 9d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、又はC 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキルであるか、あるいは
(i)R 4a 及びR 4b 、(ii)R 5a 及びR 5b 、(iii)R 5c 及びR 5d 、(iv)R 5a 及びR 5c 、(v)R 5b 及びR 5d 、(vi)R 8a 及びR 8b 、(vii)R 9a 及びR 9b 、(viii)R 9c 及びR 9d 、(ix)R 9a 及びR 9c 、(x)R 9b 及びR 9d 、(xi)R 8b 並びにR 5a 、R 5b 、R 5c 、R 5d 、及びR のうちの1つ、又は(x)R 9a 、R 9b 、R 9c 、及びR 9d のうちの1つ並びにR 4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、及びR のうちの1つ、のうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A3 で任意選択で置換され、各R A3 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
各R 6a 、R 6b 、R 10a 、及びR 10b が、独立して、H、ハロ、C 1~4 ハロアルキル、又はC 1~6 アルキルであるか、あるいは
(i)R 6a 及びR 6b 又は(ii)R 10a 及びR 10b のうちのいずれか1つが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(iii)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A4 で任意選択で置換され、各R A4 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
が、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又はSO であり、
11 が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-C(O)-R 、-S(O) -R 、-CH -R であり、
各R が、独立して、(i)H、(ii)C 1~6 アルキル、(iii)C 3~6 シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
前記C 1~6 アルキル、前記C 3~6 シクロアルキル、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C 1~4 アルキル、(v)C 1~6 アルキル、(vi)-OR 、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、前記3~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A5 で任意選択で置換され、各R A5 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C 1~4 アルキル、又はC 1~4 ハロアルキルであり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又は-SO であり、
各R が、独立して、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-NR 、又は-OR であり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、各C 1~4 アルキル又はC 3~6 シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項2)
が、H、C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールであり、前記C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールが、1~4個のR A1 で任意選択で置換され、各R A1 が、独立して、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、-O-C 3~6 シクロアルキル、又はC 1~4 アルキル-O-C 1~4 アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化96】

からなる群から選択され、
Lが、-CR 3a 3b -、-C(O)-、-SO -、-CR 3a 3b -CR 3c 3d -、又は-N(R )-であり、
が、結合又は-CR 4a 4b -であり、
が、-CR 5a 5b -、-CR 5a 5b CR 5c 5d -、-CR 6a =CR
6b -、-N(R )-、-O-、-S(O) -、-C(O)NR -、-CR 5a 5b -N(R )-、-CR 5a 5b -O-、-CR 5a 5b -S(O) -、-CR 5a 5b -C(O)NR -、-CR 5a 5b -NR -C(O)-、-S(O) N(R )-CR 5a 5b -、又は-N(R )-S(O) -CR 5a 5b -であり、
Xが、結合又は-CR 8a 8b -であり、
Zが、-CR 9a 9b -、-CR 9a 9b CR 9c 9d -、又は-CR 10a =CR 10b -であり、
Tが、-CR 2a 2b -又は--CR 2a 2b -CR 2c 2d であり、Uが、-NR 11 -、-CR 12a 12b -、-S(O) -、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化97】

であり、
2a 、R 2b 、R 2c 、R 2d 、R 12a 、及びR 12b が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR -CH -S(O) -、-OR 、-O-C(O)-NHR 、-NHR -、-C(O)-NH(R )-、-NR -C(O)R -、-NR -S(O) -、-S(O) -NH(R )-、又は-S(O) -R -であるか、あるいは
(i)R 2a 及びR 2b 、(ii)R 2c 及びR 2d 、又は(iii)R 12a 及びR 12b のうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
3a 、R 3b 、R 3c 、及びR 3d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又は-O-C 1~4 アルキルであり、
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 5c 、R 5d 、R 8a 、R 8b 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、及びR 9d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、又はC 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキルであり、
各R 6a 、R 6b 、R 10a 、及びR 10b が、独立して、H、ハロ、C 1~4 ハロアルキル、又はC 1~6 アルキルであり、
が、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又はSO であり、
11 が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-C(O)-R 、-S(O) -R 、-CH -R であり、
各R が、独立して、(i)H、(ii)C 1~6 アルキル、(iii)C 3~6 シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
前記C 1~6 アルキル、前記C 3~6 シクロアルキル、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C 1~4 アルキル、(v)C 1~6 アルキル、(vi)-OR 、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O
、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、前記3~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A5 で任意選択で置換され、各R A5 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C 1~4 アルキル、又はC 1~4 ハロアルキルであり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又は-SO であり、
各R が、独立して、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-NR 、又は-OR であり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、各C 1~4 アルキル又はC 3~6 シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である、上記項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項3)
が、H、C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールであり、前記C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールが、1~4個のR A1 で任意選択で置換され、各R A1 が、独立して、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、-O-C 3~6 シクロアルキル、又はC 1~4 アルキル-O-C 1~4 アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化98】

からなる群から選択され、
Lが、-CR 3a 3b -、-C(O)-、-SO -、-CR 3a 3b -CR 3c 3d -、又は-N(R )-であり、
が、結合又は-CR 4a 4b -であり、
が、-CR 5a 5b -、-CR 5a 5b CR 5c 5d -、-CR 6a =CR 6b -、-N(R )-、-O-、-S(O) -、-C(O)NR -、-CR 5a 5b -N(R )-、-CR 5a 5b -O-、-CR 5a 5b -S(O) -、-CR 5a 5b -C(O)NR -、-CR 5a 5b -NR -C(O)-、-S(O) N(R )-CR 5a 5b -、又は-N(R )-S(O) -CR 5a 5b -であり、
Xが、結合又は-CR 8a 8b -であり、
Zが、-CR 9a 9b -、-CR 9a 9b CR 9c 9d -、又は-CR 10a =CR 10b -であり、
Tが、-CR 2a 2b -又は--CR 2a 2b -CR 2c 2d であり、Uが、-NR 11 -、-CR 12a 12b -、-S(O) -、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化99】

であり、
2a 、R 2b 、R 2c 、R 2d 、R 12a 、及びR 12b が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR -CH -S(O) -、-OR 、-O-C(O)-NHR 、-NHR -、-C(O)-NH(R )-、-NR -C(O)R -、-NR -S(O) -、-S(O) -NH(R )-、又は-S(O) -R -であり、
3a 、R 3b 、R 3c 、及びR 3d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又は-O-C 1~4 アルキルであるか、あるいは
(i)R 3a 及びR 3b 又は(ii)R 3c 及びR 3d のうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む3~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記3~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 5c 、R 5d 、R 8a 、R 8b 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、及びR 9d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、又はC 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキルであり、
各R 6a 、R 6b 、R 10a 、及びR 10b が、独立して、H、ハロ、C 1~4 ハロアルキル、又はC 1~6 アルキルであり、
が、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又はSO であり、
11 が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-C(O)-R 、-S(O) -R 、-CH -R であり、
各R が、独立して、(i)H、(ii)C 1~6 アルキル、(iii)C 3~6 シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
前記C 1~6 アルキル、前記C 3~6 シクロアルキル、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C 1~4 アルキル、(v)C 1~6 アルキル、(vi)-OR 、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、前記3~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A5 で任意選択で置換され、各R A5 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又はC 3~6 シクロアルキル
であり、
が、H、ハロ、C 1~4 アルキル、又はC 1~4 ハロアルキルであり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又は-SO であり、
各R が、独立して、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-NR 、又は-OR であり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、各C 1~4 アルキル又はC 3~6 シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である、上記項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項4)
が、H、C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールであり、前記C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールが、1~4個のR A1 で任意選択で置換され、各R A1 が、独立して、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、-O-C 3~6 シクロアルキル、又はC 1~4 アルキル-O-C 1~4 アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化100】

からなる群から選択され、
Lが、-CR 3a 3b -、-C(O)-、-SO -、-CR 3a 3b -CR 3c 3d -、又は-N(R )-であり、
が、結合又は-CR 4a 4b -であり、
が、-CR 5a 5b -、-CR 5a 5b CR 5c 5d -、-CR 6a =CR 6b -、-N(R )-、-O-、-S(O) -、-C(O)NR -、-CR 5a 5b -N(R )-、-CR 5a 5b -O-、-CR 5a 5b -S(O) -、-CR 5a 5b -C(O)NR -、-CR 5a 5b -NR -C(O)-、-S(O) N(R )-CR 5a 5b -、又は-N(R )-S(O) -CR 5a 5b -であり、
Xが、結合又は-CR 8a 8b -であり、
Zが、-CR 9a 9b -、-CR 9a 9b CR 9c 9d -、又は-CR 10a =CR 10b -であり、
Tが、-CR 2a 2b -又は--CR 2a 2b -CR 2c 2d であり、Uが、-NR 11 -、-CR 12a 12b -、-S(O) -、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化101】

であり、
2a 、R 2b 、R 2c 、R 2d 、R 12a 、及びR 12b が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR -CH -S(O) -、-OR 、-O-C(O)-NHR 、-NHR -、-C(O)-NH(R )-、-NR -C(O)R -、-NR -S(O) -、-S(O) -NH(R )-、又は-S(O) -R -であるか、あるいは
3a 、R 3b 、R 3c 、及びR 3d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又は-O-C 1~4 アルキルであるか、あるいは
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 5c 、R 5d 、R 8a 、R 8b 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、及びR 9d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、又はC 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキルであるか、あるいは
(i)R 4a 及びR 4b 、(ii)R 5a 及びR 5b 、(iii)R 5c 及びR 5d 、(iv)R 5a 及びR 5c 、(v)R 5b 及びR 5d 、(vi)R 8a 及びR 8b 、(vii)R 9a 及びR 9b 、(viii)R 9c 及びR 9d 、(ix)R 9a 及びR 9c 、(x)R 9b 及びR 9d 、(xi)R 8b 並びにR 5a 、R 5b 、R 5c 、R 5d 、及びR のうちの1つ、又は(x)R 9a 、R 9b 、R 9c 、及びR 9d のうちの1つ並びにR 4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、及びR のうちの1つのうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A3 で任意選択で置換され、各R A3 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
各R 6a 、R 6b 、R 10a 、及びR 10b が、独立して、H、ハロ、C 1~4 ハロアルキル、又はC 1~6 アルキルであり、
が、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又はSO であり、
11 が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-C(O)-R 、-S(O) -R 、-CH -R であり、
各R が、独立して、(i)H、(ii)C 1~6 アルキル、(iii)C 3~6 シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
前記C 1~6 アルキル、前記C 3~6 シクロアルキル、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C 1~4 アルキル、(v)C 1~6 アルキル、(vi)-OR 、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、前記3~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A5 で任意選択で置換され、各R A5 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C 1~4 アルキル、又はC 1~4 ハロアルキルであり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又は-SO であり、
各R が、独立して、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-NR 、又は-OR であり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、各C 1~4 アルキル又はC 3~6 シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置換され、
各nが、0、1、又は2である、上記項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項5)
が、H、C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールであり、前記C 6~10 アリール又はC 6~10 ヘテロアリールが、1~4個のR A1 で任意選択で置換され、各R A1 が、独立して、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、-O-C 3~6 シクロアルキル、又はC 1~4 アルキル-O-C 1~4 アルキルであり、
Yが、-C(O)NH-、
【化102】

からなる群から選択され、
Lが、-CR 3a 3b -、-C(O)-、-SO -、-CR 3a 3b -CR 3c 3d -、又は-N(R )-であり、
が、結合又は-CR 4a 4b -であり、
が、-CR 5a 5b -、-CR 5a 5b CR 5c 5d -、-CR 6a =CR 6b -、-N(R )-、-O-、-S(O) -、-C(O)NR -、-CR 5a 5b -N(R )-、-CR 5a 5b -O-、-CR 5a 5b -S(O) -、-CR 5a 5b -C(O)NR -、-CR 5a 5b -NR -C(O)-、-S(O) N(R )-CR 5a 5b -、又は-N(R )-S(O) -CR 5a 5b -であり、
Xが、結合又は-CR 8a 8b -であり、
Zが、-CR 9a 9b -、-CR 9a 9b CR 9c 9d -、又は-CR 10a =CR 10b -であり、
Tが、-CR 2a 2b -又は--CR 2a 2b -CR 2c 2d であり、Uが、-NR 11 -、-CR 12a 12b -、-S(O) -、-C(O)-、又は-O-であるか、あるいはT及びUが一緒になって、
【化103】

であり、
2a 、R 2b 、R 2c 、R 2d 、R 12a 、及びR 12b が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアル
キル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR -CH -S(O) -、-OR 、-O-C(O)-NHR 、-NHR -、-C(O)-NH(R )-、-NR -C(O)R -、-NR -S(O) -、-S(O) -NH(R )-、又は-S(O) -R -であり、
3a 、R 3b 、R 3c 、及びR 3d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又は-O-C 1~4 アルキルであり、
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 5c 、R 5d 、R 8a 、R 8b 、R 9a 、R 9b 、R 9c 、及びR 9d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、又はC 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキルであり、
各R 6a 、R 6b 、R 10a 、及びR 10b が、独立して、H、ハロ、C 1~4 ハロアルキル、又はC 1~6 アルキルであるか、あるいは
(i)R 6a 及びR 6b 又は(ii)R 10a 及びR 10b のうちのいずれか1つが、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(iii)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A4 で任意選択で置換され、各R A4 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
が、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又はSO であり、
11 が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-C(O)-R 、-S(O) -R 、-CH -R であり、
各R が、独立して、(i)H、(ii)C 1~6 アルキル、(iii)C 3~6 シクロアルキル、(iv)5~10員炭素環、(v)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(vi)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環であり、
前記C 1~6 アルキル、前記C 3~6 シクロアルキル、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、(i)オキソ、(ii)ハロ、(iii)シアノ、(iv)-O-C 1~4 アルキル、(v)C 1~6 アルキル、(vi)-OR 、(vii)3~10員炭素環、(viii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(ix)6~10員芳香族環、又は(x)N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、前記3~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A5 で任意選択で置換され、各R A5 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR であり、
が、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、
が、H、ハロ、C 1~4 アルキル、又はC 1~4 ハロアルキルであり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、C(O)R 、又は-SO であり、
各R が、独立して、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、-NR 、又は-OR であり、
各R が、独立して、H、C 1~4 アルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、各C 1~4 アルキル又はC 3~6 シクロアルキルが、ハロ又はシアノによって任意選択で置
換され、
各nが、0、1、又は2である、上記項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項6)
前記化合物が、式Iaを有する、上記項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化104】

(項7)
前記化合物が、式Ibを有する、上記項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化105】

(項8)
Yが、-C(O)NH-、
【化106】

からなる群から選択される、上記項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項9)
Yが、-C(O)NH-又は
【化107】

からなる群から選択される、上記項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項10)
Yが、
【化108】

である、上記項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項11)
前記化合物が、式IIを有する、上記項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化109】

(項12)
前記化合物が、式IIaを有する、上記項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化110】

(項13)
前記化合物が、式IIbを有する、上記項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化111】

(項14)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR 、-CH -S(O) -、-OR 、-O-C(O)-NHR 、-NHR -、-C(O)-NHR -、-NR -C(O)R -、-NR -S(O) -、-S(O) -NHR -、又は-S(O) -R -である、上記項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
(項15)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR 、-OR 、又は-NHR である、上記項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項16)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR 、又は-OR である、上記項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項17)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、ハロ、又は-OR である、上記項1~16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項18)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、ハロ、又は-OR であり、各R が、独立して、Hであるか、あるいはR が、独立して、H又はC 1~6 アルキルである、上記項1~17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項19)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、ハロ、又は-OR であり、R が、Hであるか、あるいはR が、独立して、H又はC 1~3 アルキルである、上記項1~18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項20)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、ハロ、又は-OR であり、R が、Hであるか、あるいはR が、独立して、H又はメチルである、上記項1~18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項21)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ハロシクロアルキル、又はハロである、上記項1~16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項22)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又はハロである、上記項1~16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項23)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H又はハロである、上記項1~22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項24)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、-C(O)-NH(R )-、-NR -C(O)R -、-NR -S(O) -、-S(O) -NH(R )-、-S(O) -R -、又は-O-C(O)-NHR である、上記項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項25)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、-OR 、-NHR 、-C(O)-NH(R )、-NR -C(O)R 、又は-NR -S(O) である、上記項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項26)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、-OR 、又は-O-C(O)-NHR である、上記項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項27)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、-S(O) -NH(R )、又は-S(O) -R -である、上記項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項28)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、ハロ、シアノ、-NHR
、又は-OR である、上記項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項29)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H又は-NHR である、上記項1~14及び28のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項30)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H、ハロ、シアノ、又は-OR である、上記項1~16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項31)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H又はシアノである、上記項1~16及び30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項32)
2a 、R 2b 、R 2c 、及びR 2d が、独立して、H又は-OR である、上記項1~16及び30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項33)
(i)R 2a 及びR 2b 又は(ii)R 2c 及びR 2d が、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C ~C アルキル、C ~C シクロロアルキル、又は-OR である、上記項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項34)
が、独立して、H、C 1~6 アルキル、又はC 3~6 シクロアルキルであり、各C 1~6 アルキル又はC 3~6 シクロアルキルが、ハロ、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、5~10員炭素環、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、6~10員芳香族環、又はN、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環からなる群から独立して選択される0~4個の置換基で任意選択で置換され、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A5 で任意選択で置換され、各R A5 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR である、上記項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項35)
各R が、独立して、H、C ~C アルキル、又はハロ、シアノ、-O-C 1~ アルキル、5~10員炭素環、並びにN、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環からなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC 3~ シクロアルキルである、上記項1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項36)
が、H、C ~C アルキル、又はハロ、シアノ、及び-O-C 1~ アルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC 3~ シクロアルキルである、上記項1~35のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項37)
が、ハロ、シアノ、及び-O-C 1~ アルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC 3~ シクロアルキルである、上記項1~36のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項38)
が、ハロ、シアノ、-O-C 1~ アルキルからなる群から独立して選択される
1~2個の置換基で任意選択で置換されたC ~C アルキルである、上記項1~36のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項39)
が、-O-C 1~4 アルキル又はハロで任意選択で置換されたC ~C アルキルである、上記項1~36のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項40)
前記化合物が、式IIIを有する、上記項1~39のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化112】

(項41)
前記化合物が、式IIIaを有する、上記項1~40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化113】

(項42)
前記化合物が、式IIIbを有する、上記項1~40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化114】

(項43)
Uが、-NR 11 、-CR 12a 12b 、-C(O)-、又は-O-である、上記項1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項44)
Uが、-NR 11 、-CR 12a 12b 、又は-O-である、上記項1~43のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項45)
Uが、-NR 11 又は-CR 12a 12b である、上記項1~44のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項46)
Uが、-NR 11 である、上記項1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項47)
11 が、H、C ~C アルキル、C ~C ハロアルキル、C ~C シクロアルキル、又はC ~C ハロシクロアルキルである、上記項1~46のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項48)
11 が、H、C ~C シクロアルキル、又はC ~C ハロシクロアルキルである、上記項1~47のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項49)
11 が、-C(O)-R 、-S(O) -R 、-CH -R である、上記項1~46のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項50)
Uが、-S-、-S(O)-、又は-S(O) -である、上記項1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項51)
Uが、-S-である、上記項1~42及び50のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項52)
Uが、-S(O)-である、上記項1~42及び50のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項53)
Uが、-S(O) -である、上記項1~42及び50のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項54)
Uが、-C(O)-である、上記項1~43のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項55)
Uが、-O-である、上記項1~44のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項56)
前記化合物が、式IVを有する、上記項1~45のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化115】

(項57)
前記化合物が、式IVaを有する、上記項1~45及び56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化116】

(項58)
前記化合物が、式IVbを有する、上記項1~45及び56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化117】

(項59)
Xが、-CR 8a 8b -であり、
が、結合又は-CR 4a 4b -であり、
が、-CR 5a 5b -又は-CR 6a =CR 6b -であり、
Zが、-CR 9a 9b -であり、
Lが、-CH -であり、
2a 、R 2b 、R 12a 、及びR 12b が、独立して、H、C 1~6 アルキル、ハロ、-OR -、又は-CH OR であり、
が、H又はC 1~6 アルキルであり、
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 、R 9b が、独立して、H、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、又は-O-C 1~4 アルキルであり、
6a 及びR 6b が両方とも、Hであり、
が、1~4個のR A1 で任意選択で置換されたC 6~10 アリールであり、各R A1 が、独立して、フルオロ又はクロロである、上記項56~58のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項60)
12a 及びR 12b が、独立して、H、-OR 、又は-O-C(O)-NHR である、上記項1~58のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項61)
12a 及びR 12b が、独立して、H、-NHR 、-C(O)-NH(R )、-NR -C(O)R 、-NR -S(O) である、上記項1~58のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項62)
12a 及びR 12b が、独立して、H、-S(O) -NH(R )、又は-S(O) -R -である、上記項1~58のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項63)
12a 及びR 12b が、独立して、H、ハロ、シアノ、-NHR -、又は-OR である、上記項1~58のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項64)
12a 及びR 12b が、独立して、H又は-NHR である、上記項1~60のいず
れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項65)
12a 及びR 12b が、独立して、H、ハロ、シアノ、又は-OR である、上記項1~58のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項66)
12a 及びR 12b が、独立して、H又はシアノである、上記項1~58及び65のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項67)
12a 及びR 12b が、独立して、H又は-OR である、上記項1~58及び65のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項68)
12a 及びR 12b が、独立して、H又は-OR であり、各R が、H又はC 1~6 アルキルである、上記項1~58、65、及び67のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項69)
12a 及びR 12b が、独立して、H又は-OR であり、各R が、H又はC 1~3 アルキルである、上記項1~58、65、67、及び68のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項70)
12a 及びR 12b が、独立して、H又は-OR であり、各R が、H又はメチルである、上記項1~58、65、及び67~69のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項71)
12a 及びR 12b が、独立して、H又は-OR であり、R が、C 3~6 シクロアルキルである、上記項1~58、65、及び67のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項72)
12a 及びR 12b が、独立して、H又は-OR でり、R が、C 1~4 ハロアルキルである、上記項1~58、65、及び67のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項73)
12a 及びR 12b が、独立して、H又は-OR であり、R が、-O-C 1~4 アルキルで任意選択で置換されたC 1~4 アルキルである、上記項1~58、65、及び67のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項74)
12a 及びR 12b が、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C ~C アルキル、C ~C シクロロアルキル、又は-OR である、上記項1~58のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項75)
12a 及びR 12b が、それらが結合している炭素と一緒になって、(i)3~7員炭素環を形成し、前記3~7員炭素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C ~C アルキル、C 1~6 シクロロアルキル、又は-OR である、上記項1~58及び74のいずれか一項に記載の化合物。
(項76)
12a 及びR 12b が、それらが結合している炭素と一緒になって、N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記4~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ
、ハロ、シアノ、C ~C アルキル、C 1~6 シクロロアルキル、又は-OR である、上記項1~58及び74のいずれか一項に記載の化合物。
(項77)
前記化合物が、式Vを有する、上記項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化118】

(項78)
前記化合物が、式Vaを有する、上記項1~13及び77のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化119】

(項79)
前記化合物が、式Vbを有する、上記項1~13及び78のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化120】

(項80)
が、結合である、上記項1~79のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項81)
が、-CR 4a 4b -である、上記項1~79のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項82)
が、-CR 5a 5b -又は-CR 6a =CR 6b -である、上記項1~81のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項83)
が、-CR 5a 5b -である、上記項1~82のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項84)
が、-CR 6a =CR 6b -であり、R 6a 及びR 6b が、独立して、H、ハロ、C 1~4 ハロアルキル、又はC 1~6 アルキルである、上記項1~82のいずれか一項に
記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項85)
が、-CR 6a =CR 6b -であり、各R 6a 及びR 6b が、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(iii)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A4 で任意選択で置換され、各R A4 が、独立して、ハロ又はC 1~4 アルキルである、上記項1~82のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項86)
が、-CR 6a =CR 6b -であり、各R 6a 及びR 6b が、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)6~10員芳香族環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、前記6~10員芳香族環又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A4 で任意選択で置換され、各R A4 が、独立して、ハロ又はC 1~4 アルキルである、上記項1~82のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項87)
が、-CR 6a =CR 6b -であり、各R 6a 及びR 6b が、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環を形成し、前記5~10員炭素環又は前記5~10員複素環が、1~4個のR A4 で任意選択で置換され、各R A4 が、独立して、ハロ又はC 1~4 アルキルである、上記項1~82及び85のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項88)
Xが、結合である、上記項1~87のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項89)
Xが、-CR 8a 8b -である、上記項1~87のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項90)
Zが、-CR 9a 9b -である、上記項1~89のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項91)
Zが、-CR 10a =CR 10b -であり、各R 10a 及びR 10b が、独立して、H、ハロ、C 1~4 ハロアルキル、又はC 1~6 アルキルである、上記項1~90のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項92)
Zが、-CR 10a =CR 10b -であり、各R 10a 及びR 10b が、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環、(iii)6~10員芳香族環、又は(iv)N、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、前記5~10員炭素環、前記5~10員複素環、前記6~10員芳香族環、又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A4 で任意選択で置換され、各R A4 が、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、又はC 1~4 アルキルである、上記項1~90のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項93)
Zが、-CR 10a =CR 10b -であり、各R 10a 及びR 10b が、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)6~10員芳香族環、又は(ii)N、
O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員複素芳香族環を形成し、前記6~10員芳香族環又は前記5~10員複素芳香族環が、1~4個のR A4 で任意選択で置換され、各R A4 が、独立して、ハロ又はC 1~4 アルキルである、上記項1~92のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項94)
Zが、-CR 10a =CR 10b -であり、各R 10a 及びR 10b が、それらの各々が結合している炭素原子と一緒になって、(i)5~10員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む5~10員複素環を形成し、前記5~10員炭素環又は前記5~10員複素環が、1~4個のR A4 で任意選択で置換され、各R A4 が、独立して、ハロ又はC 1~4 アルキルである、上記項1~90のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項95)
前記化合物が、式VIを有し、
【化121】

式中、mが、0、1、2、3、又は4であり、
各R が、独立して、C 1~6 アルキル、又はC 3~6 シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR -CH -S(O) -、-OR 、-O-C(O)-NHR 、-NHR -、-C(O)-NH(R )-、-NR -C(O)R --NR -S(O) -、-S(O) -NH(R )-、又は-S(O) -R -であるか、あるいは同じ炭素原子上の2個のR が、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR である、上記項1~94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項96)
前記化合物が、式VIaを有し、
【化122】

式中、mが、0、1、2、3、又は4であり、
各R が、独立して、C 1~6 アルキル、又はC 3~6 シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR -CH -S(O) -、-OR 、-O-C(O)-NHR 、-NHR -、-C(O)-NH(R )-、-NR -C(O)R --NR -S(O) -、-S(O) -NH(R )-、又は-S(O) -R -であるか、あるいは同じ炭素原子上の2個のR が、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選
択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR である、上記項1~95のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項97)
前記化合物が、式VIbを有し、
【化123】

式中、mが、0、1、2、3、又は4であり、
各R が、独立して、C 1~6 アルキル、又はC 3~6 シクロアルキル、ハロ、シアノ、-CH -、-CH OR -CH -S(O) -、-OR 、-O-C(O)-NHR 、-NHR -、-C(O)-NH(R )-、-NR -C(O)R --NR -S(O) -、-S(O) -NH(R )-、又は-S(O) -R -であるか、あるいは同じ炭素原子上の2個のR が、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A2 で任意選択で置換され、各R A2 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR である、上記項1~95のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項98)
Lが、-C(O)-である、上記項1~97のいずれか一項に記載の化合物。
(項99)
Lが、-SO -である、上記項1~97のいずれか一項に記載の化合物。
(項100)
Lが、-CH -CH -である、上記項1~97のいずれか一項に記載の化合物。
(項101)
Lが、-N(R )-である、上記項1~97のいずれか一項に記載の化合物。
(項102)
Lが、-CR 3a 3b -である、上記項1~97のいずれか一項に記載の化合物。
(項103)
前記化合物が、式VIIを有する、上記項1~102のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化124】

(項104)
前記化合物が、式VIIaを有する、上記項1~102のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化125】

(項105)
前記化合物が、式VIIbを有する、上記項1~102のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化126】

(項106)
が、フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンであり、前記フェニル、ピリジル、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンが、1個、2個、3個、又は4個のR A1 で任意選択で置換され、各R A1 が、独立して、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又は-O-C 1~4 アルキルである、上記項1~105のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項107)
が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、1個、2個、3個、又は4個のR A1 で任意選択で置換され、各R A1 が、独立して、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又は-O-C 1~4 アルキルである、上記項1~106のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項108)
が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、1個、2個、3個、又は4個のハロゲンで置換されている、上記項1~107のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項109)
が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、クロロ及びフルオロから選択される2個又は3個のハロゲンで置換されている、上記項1~108のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項110)
が、ピリジルであり、前記ピリジルが、1個、2個、3個、又は4個のR A1 で任意選択で置換され、各R A1 が、独立して、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又は-O-C 1~4 アルキルである、上記項1~107のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項111)
が、ピリジルであり、前記ピリジルが、1個、2個、3個、又は4個のハロゲンで置換されている、上記項1~107及び110のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項112)
が、ピリジルであり、前記ピリジルが、クロロ及びフルオロから選択される2個又は3個のハロゲンで置換されている、上記項1~107及び111のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項113)
が、1個、2個、3個、又は4個のR A1 で任意選択で置換されたフェニルであり、各R A1 が、独立して、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、又は-O-C 1~4 アルキルである、上記項1~107のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項114)
が、1個、2個、3個、又は4個のハロゲンで置換されたフェニルである、上記項1~98及び113のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項115)
が、クロロ及びフルオロから選択される2個又は3個のハロゲンで置換されたフェニルである、上記項1~98、113、及び114のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項116)
が、
【化127】

からなる群から選択される、上記項1~115のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項117)
が、
【化128】

からなる群から選択される、上記項1~115のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項118)
が、
【化129】

からなる群から選択される、上記項1~115のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項119)
前記化合物が、式VIIIを有し、
【化130】

式中、pが、2又は3である、上記項1~113のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項120)
前記化合物が、式VIIIaを有し、
【化131】

式中、pが、2又は3である、上記項1~119のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項121)
前記化合物が、式VIIIbを有し、
【化132】

式中、pが、2又は3である、上記項1~119のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項122)
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 及びR 9b が、各々独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-O-C 1~4 アルキル、又はC 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキルである、上記項1~121のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項123)
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 及びR 9b が、各々独立して、H、C ~C アルキル、ハロ、又は-O-C 1~4 アルキルである、上記項1~122のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項124)
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 及びR 9b が、各々独立して、H、C ~C アルキル、ハロ、又はシアノである、上記項1~121のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項125)
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 及びR 9b が、各々独立して、H、ハロ、又はC ~C アルキルである、上記項1~121のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項126)
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 及びR 9b が、各々独立して、H、フルオロ、クロロ、又はC ~C アルキルである、上記項1~121のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項127)
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 及びR 9b が、各々独立して、H、又はシアノである、上記項1~124のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項128)
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 及びR 9b が、各々独立して、H、又はC ~C 1~4 ハロアルキルである、上記項1~122のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項129)
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 及びR 9b が、各々独立して、H、-CH 、-CHF 、又は-CH Fである、上記項1~122及び128のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項130)
4a 、R 4b 、R 5a 、R 5b 、R 8a 、R 8b 、R 9a 及びR 9b が、各々独立して、H、-CH 、又は-OCH である、上記項1~122のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項131)
8a 、R 8b 、R 9a 、又はR 9b が、H、-CH 、-CHF 、又は-CH Fである、上記項129に記載の化合物。
(項132)
(i)R 4a 及びR 4b 、(ii)R 5a 及びR 5b 、(iii)R 8a 及びR 8b 、又は(iv)R 9a 及びR 9b のうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環、又は(ii)N、O、及びSから選択される0~2個のヘテロ原子を含む4~7員複素環を形成し、前記3~7員炭素環又は前記4~7員複素環が、1~3個のR A3 で任意選択で置換され、各R A3 が、独立して、オキソ、ハロ、シアノ、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は-OR である、上記項1~121のいずれか一項に記載の化合物。
(項133)
(i)R 4a 及びR 4b 、(ii)R 5a 及びR 5b 、(iii)R 8a 及びR 8b 、又は(iv)R 9a 及びR 9b のうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)3~7員炭素環を形成する、上記項1~121のいずれか一項に記載の化合物。
(項134)
(i)R 4a 及びR 4b 、(ii)R 5a 及びR 5b 、(iii)R 8a 及びR 8b 、又は(iv)R 9a 及びR 9b のうちのいずれか1つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員炭素環を形成する、上記項1~121のいずれか一項に記載の化合物。
(項135)
mが、0、1、又は2である、上記項95~126のいずれか一項に記載の化合物。
(項136)
mが、0である、上記項95~134のいずれか一項に記載の化合物。
(項137)
mが、1である、上記項95~134のいずれか一項に記載の化合物。
(項138)
mが、2である、上記項95~134のいずれか一項に記載の化合物。
(項139)
各R が、独立して、-OR 又は-O-C(O)-NHR である、上記項95~138のいずれか一項に記載の化合物。
(項140)
各R が、独立して、-NHR 、-C(O)-NH(R )、-NR -C(O)R 、-NR -S(O) である、上記項95~138のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項141)
各R が、独立して、-S(O) -NH(R )、又は-S(O) -R -である、上記項95~138のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項142)
各R が、独立して、ハロ、シアノ、-NHR -、又は-OR である、上記項95~138のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項143)
各R が、独立して、-NHR である、上記項95~138のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項144)
各R が、独立して、ハロ、シアノ、又は-OR である、上記項95~138のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項145)
各R が、独立して、ハロ又はシアノである、上記項1~138及び144のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項146)
が、ハロである、上記項95~138のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項147)
が、シアノである、上記項95~138のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項148)
各R が、独立して、ハロ又は-OR である、上記項1~135のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項149)
各R が、独立して、ハロ又は-OR であり、各R が、独立して、H又はC ~C アルキルである、上記項1~135及び148のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項150)
各R が、独立して、ハロ又は-OR であり、各R が、独立して、H又はC ~C アルキルである、上記項1~135、148、及び149のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項151)
各R が、独立して、ハロ又は-OR であり、各R が、独立して、H又はメチルである、上記項1~135、及び148~150のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項152)
各R が、独立して、-OR である、上記項1~135のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項153)
が、-OR であり、R が、ハロ、シアノ、及び-O-C -C アルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC 3~ シクロアルキルである、上記項95~135のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項154)
が、-OR であり、R が、ハロ、シアノ、-O-C -C アルキルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で任意選択で置換されたC ~C アルキルである、上記項95~135のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項155)
が、-OR であり、R が、-O-C 1~4 アルキル又はハロで任意選択で置換されたC ~C アルキルである、上記項95~135のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項156)
が、-OR であり、R が、-O-C 1~4 アルキルで任意選択で置換されたC ~C アルキルである、上記項95~135及び155のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項157)
pが、3であり、R A1 が、独立して、ハロである、上記項119~155のいずれか一項に記載の化合物。
(項158)
pが、2であり、各R A1 が、独立して、ハロである、上記項119~155のいずれか一項に記載の化合物。
(項159)
各R A1 が、独立して、フルオロ又はクロロである、上記項1~158のいずれか一項に記載の化合物。
(項160)
【化133】
【化134】

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項161)
【化135】

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項162)
【化136】

【化137】

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項163)
治療有効量の上記項1~162のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項164)
1つ、2つ、3つ、又は4つの追加の治療薬を更に含む、上記項163に記載の医薬組成物。
(項165)
前記追加の治療薬が、抗HIV剤である、上記項164に記載の医薬組成物。
(項166)
前記追加の治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、HIVカプシド阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、HIV bNAbs、TLR7アゴニスト、薬物動態増強剤、HIVを治療するための他の薬剤、又はそれらの組み合わせである、上記項164又は165に記載の医薬組成物。
(項167)
前記追加の治療薬が、HIVカプシド阻害剤を含む、上記項164~166のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項168)
前記追加の治療薬が、レナカパビルを含む、上記項164~167のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項169)
前記追加の治療薬が、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤を含む、上記項164~166のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項170)
前記追加の治療薬が、イスラトラビルを含む、上記項164~166及び169のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項171)
前記追加の治療薬が、HIVカプシド阻害剤及びヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤を含む、上記項164~166のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項172)
前記追加の治療薬が、レナカパビル及びイスラトラビルを含む、上記項164~166及び171のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項173)
前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-メチル-3-(メチルスルホニル)ブト-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩である、上記項164~166のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項174)
前記医薬組成物が、経口投与又は非経口投与用である、上記項163~173のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項175)
上記項1~162のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、使用説明書と、を含む、キット。
(項176)
1つ、2つ、3つ、又は4つの追加の治療薬を更に含む、上記項175に記載のキット。
(項177)
前記追加の治療薬が、抗HIV剤である、上記項176に記載のキット。
(項178)
前記追加の治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、HIVカプシド阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、HIV bNAb、TLR7アゴニスト、薬物動態増強剤、HIVを治療するための他の薬剤、又はそれらの組み合わせである、上記項176又は177のいずれか一項に記載のキット。
(項179)
前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-メチル-3-(メチルスルホニル)ブト-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩である、上記項176~178のいずれか一項に記載のキット。
(項180)
HIV感染症を、前記感染症を有するか又はそれを有するリスクがあるヒトにおいて治療する方法であって、治療有効量の上記項1~162のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は上記項163~174のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
(項181)
治療有効量の1つ、2つ、3つ、又は4つの追加の治療薬を前記ヒトに投与することを更に含む、上記項180に記載の方法。
(項182)
前記追加の治療薬が、抗HIV剤である、上記項181に記載の方法。
(項183)
前記追加の治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、HIVカプシド阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド重合阻害剤、HIV bNAb、TLR7アゴニスト、薬物動態増強剤、HIVを治療するための他の薬剤、又はそれらの組み合わせである、上記項181又は182に記載の方法。
(項184)
前記追加の治療薬が、HIVカプシド阻害剤又はヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤を含む、上記項181~183のいずれか一項に記載の方法。
(項185)
前記追加の治療薬が、レナカパビル及びイスラトラビルを含む、上記項181~184のいずれか一項に記載の方法。
(項186)
前記追加の治療薬が、HIVカプシド阻害剤を含む、上記項181~184のいずれか一項に記載の方法。
(項187)
前記追加の治療薬が、レナカパビルを含む、上記項181~184及び186のいずれか一項に記載の方法。
(項188)
前記追加の治療薬が、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害剤を含む、上記項181~184のいずれか一項に記載の方法。
(項189)
前記追加の治療薬が、イスラトラビルを含む、上記項181~184及び188のいずれか一項に記載の方法。
(項190)
前記追加の治療薬が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-メチル-3-(メチルスルホニル)ブト-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩である、上記項181~183のいずれか一項に記載の方法。
(項191)
前記投与が、経口、静脈内、皮下、又は筋肉内である、上記項180~190のいずれか一項に記載の方法。
(項192)
HIV感染症を、前記感染症を有するか又はそのリスクがあるヒトにおいて治療するための、上記項1~162のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は上記項163~174のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
(項193)
医学的治療に使用するための、上記項1~162のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は上記項163~174のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項194)
HIV感染症の治療に使用するための、上記項1~162のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は上記項163~174のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項195)
HIV感染症を、前記感染症を有するか又はそのリスクがあるヒトにおいて治療するための医薬の製造における、上記項1~162のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は上記項163~174のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【外国語明細書】