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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023018839
(43)【公開日】2023-02-09
(54)【発明の名称】新規アルキン誘導体からなる医薬
(51)【国際特許分類】
A61K 31/429 20060101AFI20230202BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20230202BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20230202BHJP
A61K 31/4353 20060101ALI20230202BHJP
C07D 513/04 20060101ALI20230202BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230202BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230202BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230202BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20230202BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230202BHJP
【ＦＩ】
A61K31/429
A61K31/4985
A61K31/5383
A61K31/4353
C07D513/04 301
A61P25/28
A61P25/16
A61P35/00
A61P25/08
A61P25/24
【審査請求】未請求
【請求項の数】16
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021123155
(22)【出願日】2021-07-28
(71)【出願人】
【識別番号】503286424
【氏名又は名称】カルナバイオサイエンス株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】000002912
【氏名又は名称】住友ファーマ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100138900
【弁理士】
【氏名又は名称】新田 昌宏
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(72)【発明者】
【氏名】澤 綾子
(72)【発明者】
【氏名】川畑 亘
(72)【発明者】
【氏名】朝光 優子
(72)【発明者】
【氏名】澤 匡明
(72)【発明者】
【氏名】岩田 康弘
(72)【発明者】
【氏名】森山 英樹
(72)【発明者】
【氏名】東城 慎吾
(72)【発明者】
【氏名】浦辺 大輔
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072BB02
4C072BB06
4C072CC01
4C072CC02
4C072CC03
4C072CC04
4C072CC11
4C072CC16
4C072EE12
4C072FF15
4C072HH07
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA03
4C086BC21
4C086BC36
4C086BC38
4C086BC47
4C086BC69
4C086BC73
4C086BC82
4C086NA14
4C086ZA12
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZB26
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＤＹＲＫ阻害作用を有する化合物を含有する医薬の提供。
【解決手段】本願発明は、下記の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、トリメチルシリル基、置換されていてもよいアリール基等；Ｒ２およびＲ３は、夫々独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基等；Ｑは、ベンゾチアゾール環を含む複素環構造の基）で表される、ＤＹＲＫ阻害作用を有する化合物を含有する医薬を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本願発明は、下記の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、トリメチルシリル基、置換されていてもよいアリール基等；Ｒ２およびＲ３は、夫々独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基等；Ｑは、ベンゾチアゾール環を含む複素環構造の基）で表される、ＤＹＲＫ阻害作用を有する化合物を含有する医薬を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下式（Ｉ）：
（式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、トリメチルシリル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、
R2およびR3は夫々独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよい複素環式縮合環、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アジド基、ニトリル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオエーテル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいスルホンアミド基、ニトロ基、ホルミル基を表し、
Ｑは以下の構造（ａ）～（ｏ）から選択される構造を示し、
Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環基を表し、
Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す。）
で示されるアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
【化1】
R2およびR3は夫々独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよい複素環式縮合環、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アジド基、ニトリル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオエーテル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいスルホンアミド基、ニトロ基、ホルミル基を表し、
Ｑは以下の構造（ａ）～（ｏ）から選択される構造を示し、
【化2】
Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環基を表し、
Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す。）
で示されるアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
【請求項2】
式（Ｉ）において、Qが構造（ａ）～（ｄ）または（ｍ）から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
式（Ｉ）において、Qが構造（ａ）である、請求項２に記載の医薬。
【請求項4】
式（Ｉ）において、Qが構造（ｂ）である、請求項２に記載の医薬。
【請求項5】
式（Ｉ）において、Qが構造（ｃ）である、請求項２に記載の医薬。
【請求項6】
式（Ｉ）において、Qが構造（ｄ）である、請求項２に記載の医薬。
【請求項7】
式（Ｉ）において、Qが構造（ｍ）である、請求項２に記載の医薬。
【請求項8】
実施例１～８４に記載されたいずれかのアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
【請求項9】
以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１に記載の医薬。
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン(実施例２)；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５）；
１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例９）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例２３）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５６）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（８，９－ジヒドロ－７Ｈ－クロメノ［５，６－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５７）；
１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５８）；
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル－２，２－ｄ２）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６２）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６４）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－エチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７３）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７４）；
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８２）；および
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８４）。
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン(実施例２)；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５）；
１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例９）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例２３）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５６）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（８，９－ジヒドロ－７Ｈ－クロメノ［５，６－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５７）；
１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５８）；
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル－２，２－ｄ２）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６２）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６４）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－エチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７３）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７４）；
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８２）；および
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８４）。
【請求項10】
請求項１から９のいずれか一項に記載のアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項11】
請求項１から９のいずれか一項に記載のアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項12】
ＤＹＲＫが関与する疾患が、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患である、請求項１１に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項13】
ＤＹＲＫが関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項14】
請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬と、抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項15】
抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う合併症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状進行の治療又は認知症発症の予防あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患を治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項16】
ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１から９のいずれか一項に記載のアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＤＹＲＫ阻害作用を有する新規なアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【0002】
ＤＹＲＫ（Ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｔＹｒｏｓｉｎｅ－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ）は、チロシンおよびセリン、スレオニンをリン酸化する二重特異性プロテインキナーゼの一種である。ＤＹＲＫは、自己リン酸化の場合のみ、チロシンリン酸化酵素として機能し、外因性基質に対しては、セリンまたはスレオニン残基のリン酸化を触媒する。ＤＹＲＫファミリーのメンバーとして、ヒトでは、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３およびＤＹＲＫ４の５つが知られている（非特許文献１）。
ＤＹＲＫ１Ａは、精神神経疾患との関連性が多く報告されている。例えば、アルツハイマー病患者では、βアミロイドの発現とＤＹＲＫ１Ａの発現とが有意に一致しており（非特許文献２）、さらにアルツハイマー病発症の一因とされるタウ・タンパク質（Ｔａｕ）の異常リン酸化に、ＤＹＲＫ１Ａが関与すると推測されている（非特許文献３）。
また、パーキンソン病は、運動機能に重要なドーパミン神経が変性することによって引き起こされる神経変性疾患であるが、その原因の一つとして、ミトコンドリアの機能異常が考えられている（非特許文献４）。パーキンと呼ばれるタンパク質分解に関わる酵素は、異常ミトコンドリアを代謝し異常蓄積を抑える機能をもつことが知られているが、ＤＹＲＫ１Ａは、このパーキンタンパク質の活性を抑えることが報告されている（非特許文献５）。
ＤＹＲＫ１Ａは、精神神経疾患との関連性が多く報告されている。例えば、アルツハイマー病患者では、βアミロイドの発現とＤＹＲＫ１Ａの発現とが有意に一致しており（非特許文献２）、さらにアルツハイマー病発症の一因とされるタウ・タンパク質（Ｔａｕ）の異常リン酸化に、ＤＹＲＫ１Ａが関与すると推測されている（非特許文献３）。
また、パーキンソン病は、運動機能に重要なドーパミン神経が変性することによって引き起こされる神経変性疾患であるが、その原因の一つとして、ミトコンドリアの機能異常が考えられている（非特許文献４）。パーキンと呼ばれるタンパク質分解に関わる酵素は、異常ミトコンドリアを代謝し異常蓄積を抑える機能をもつことが知られているが、ＤＹＲＫ１Ａは、このパーキンタンパク質の活性を抑えることが報告されている（非特許文献５）。
【0003】
ＤＹＲＫ１Ａの遺伝子は、ダウン症クリティカル領域に位置しており、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現したマウスでは、精神神経機能に異常をきたしダウン症様を示すことが報告されている（非特許文献６）。また、ダウン症患者およびダウン症様モデルマウスの脳内では、ＤＹＲＫ１Ａ発現が上昇していることが報告されている（非特許文献７）。これらのことは、ダウン症患者の神経症状の発症に、ＤＹＲＫ１Ａが関わっていることを示唆している（非特許文献８）。
また、ダウン症患者では、若年性アルツハイマー病が多発することが報告されていることからも、ＤＹＲＫ１Ａがアルツハイマー病に密接に関係していることがわかる（非特許文献８）。
したがって、ＤＹＲＫ１Ａを阻害する化合物は、アルツハイマー病、ダウン症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失およびパーキンソン病等の精神神経疾患の治療に有用であると考えられる。
最近になって、ＤＹＲＫ１Ａがグリオブラストーマなどの脳腫瘍において高発現しており、ＤＹＲＫ１Ａが上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現を調節していることが報告されている（非特許文献９）。したがってＤＹＲＫ１Ａを阻害する化合物は、ＥＧＦＲ依存的な脳腫瘍や腫瘍などにおいて、がん細胞の増殖を抑制し、ＥＧＦＲ依存的ながんの治療に有用であると考えられる。
また、ダウン症患者では、若年性アルツハイマー病が多発することが報告されていることからも、ＤＹＲＫ１Ａがアルツハイマー病に密接に関係していることがわかる（非特許文献８）。
したがって、ＤＹＲＫ１Ａを阻害する化合物は、アルツハイマー病、ダウン症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失およびパーキンソン病等の精神神経疾患の治療に有用であると考えられる。
最近になって、ＤＹＲＫ１Ａがグリオブラストーマなどの脳腫瘍において高発現しており、ＤＹＲＫ１Ａが上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現を調節していることが報告されている（非特許文献９）。したがってＤＹＲＫ１Ａを阻害する化合物は、ＥＧＦＲ依存的な脳腫瘍や腫瘍などにおいて、がん細胞の増殖を抑制し、ＥＧＦＲ依存的ながんの治療に有用であると考えられる。
【0004】
また、ファミリー酵素である、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ３を阻害する化合物に関しても、様々な医薬用途が考えられる。例えば、ＤＹＲＫ１Ｂは、休止期（Ｇ０期）のがん細胞において高発現し、各種の化学療法剤に対する抵抗性に寄与していることが報告されている（非特許文献１０）。ＤＹＲＫ１Ｂを阻害すると、Ｇ０期からの離脱を促進し、化学療法剤に対する感受性を向上させることも報告されている（非特許文献１１）。したがって、ＤＹＲＫ１Ｂを阻害する化合物は、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がんや肺がんの治療に有用であると考えられる（非特許文献１１、１２、１３、１４、１５）。
ＤＹＲＫ２については、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３を制御し、アポトーシスを誘導することが示唆されている（非特許文献１６）。さらに、ＤＹＲＫ３を阻害する化合物は、鎌状赤血球貧血および慢性腎疾患の治療に有用であることが報告されている（非特許文献１７）。
ＤＹＲＫを阻害する化合物として特許文献１の他、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤として特許文献２が報告されている。しかし、アルキン誘導体については記載されていない。
ＤＹＲＫ２については、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３を制御し、アポトーシスを誘導することが示唆されている（非特許文献１６）。さらに、ＤＹＲＫ３を阻害する化合物は、鎌状赤血球貧血および慢性腎疾患の治療に有用であることが報告されている（非特許文献１７）。
ＤＹＲＫを阻害する化合物として特許文献１の他、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤として特許文献２が報告されている。しかし、アルキン誘導体については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】ＷＯ２０１０／１０７９７号公報
【特許文献2】ＷＯ２０１３／２６８０６号公報
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｂｅｃｋｅｒ Ｗ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， １９９８，２７３，２５８９３－２５９０２
【非特許文献2】Ｋｉｍｕｒａ Ｒ． ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，２００７，１６，１５－２３
【非特許文献3】Ｒｙｏｏ ＳＲ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２，３４８５０－３４８５７
【非特許文献4】Ｎａｒｅｎｄｒａ Ｄ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，１８３，７９５－８０３
【非特許文献5】Ｉｍ Ｅ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２０１５，１３４，７５６－７６８
【非特許文献6】Ｂｒａｎｃｈｉ Ｉ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００４，６３，４２９－４４０
【非特許文献7】Ｄｏｗｊａｔ ＷＫ． ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００７，４１３，７７－８１
【非特許文献8】Ｗｅｇｉｅｌ Ｊ． ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ．，２０１１，２７８，２３６－２４５
【0007】
【非特許文献9】Ｐｏｚｏ Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１３，１２３，２４７５－２４８７．
【非特許文献10】Ｄｅｎｇ Ｘ． ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００６，６６，４１４９－４１５８．
【非特許文献11】Ｅｗｔｏｎ ＤＺ． ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２０１１，１０，２１０４－２１１４．
【非特許文献12】Ｄｅｎｇ Ｘ． ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，５，２０１－２１１
【非特許文献13】Ｙａｎｇ Ｃ． ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．，２０１０，３１，５５２－５５８
【非特許文献14】Ｊｉｎ Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００９，２８４，２２９１６－２２９２５
【非特許文献15】Ｇａｏ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔ．２０１３，１３，２
【非特許文献16】Ｔａｉｒａ Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，２００７，２５，７２５－７３８
【非特許文献17】Ｂｏｇａｃｈｅｖａ Ｏ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３，３６６６５－３６６７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、ＤＹＲＫ阻害作用を有する新規化合物およびその薬学的に許容される塩を含有する医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の目的は以下の（１）～（１５）によって達成される。
（１）下式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、トリメチルシリル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は夫々独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよい複素環式縮合環、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アジド基、ニトリル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオエーテル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいスルホンアミド基、ニトロ基、ホルミル基を表し、
Ｑは以下の構造（ａ）～（ｏ）から選択される構造を示し、
Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環基を表し、
Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す。）
で示されるアルキン誘導体（本明細書において、「式（Ｉ）で表される化合物」または「化合物（Ｉ）」と称することもある。）またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
（１）下式（Ｉ）：
【化1】
Ｒ２およびＲ３は夫々独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよい複素環式縮合環、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アジド基、ニトリル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオエーテル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいスルホンアミド基、ニトロ基、ホルミル基を表し、
Ｑは以下の構造（ａ）～（ｏ）から選択される構造を示し、
【化2】
Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環基を表し、
Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す。）
で示されるアルキン誘導体（本明細書において、「式（Ｉ）で表される化合物」または「化合物（Ｉ）」と称することもある。）またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
【0010】
（２）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ａ）～（ｄ）および（ｍ）から選択される、上記（１）に記載の医薬。
（３）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ａ）である、上記（２）に記載の医薬。
（４）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ｂ）である、上記（２）に記載の医薬。
（５）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ｃ）である、上記（２）に記載の医薬。
（６）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ｄ）である、上記（２）に記載の医薬。
（７）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ｍ）である、上記（２）に記載の医薬。
（８）後記実施例１～８４に記載されたいずれかのアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
（９）以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、上記（１）に記載の医薬。
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン(実施例２)；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５）；
１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例９）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例２３）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５６）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（８，９－ジヒドロ－７Ｈ－クロメノ［５，６－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５７）；
１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５８）；および
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル－２，２－ｄ２）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６２）
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６４）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－エチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７３）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７４）；
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８２）；および
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８４）。
（１０）上記（１）から（９）のいずれか一項に記載のアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
（１１）上記（１）から（９）のいずれか一項に記載のアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
（１２）ＤＹＲＫが関与する疾患が、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患である、上記（１１）に記載の治療剤及び／又は予防剤。
（１３）ＤＹＲＫが関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、上記（１０）に記載の医薬組成物。
（１４）上記（１）から（９）のいずれか一項に記載の医薬と、抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
（１５）抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う合併症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状進行の治療又は認知症発症の予防あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患を治療するための、上記（１０）に記載の医薬組成物。
（１６）ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、上記（１）から（９）のいずれか一項に記載のアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
（３）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ａ）である、上記（２）に記載の医薬。
（４）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ｂ）である、上記（２）に記載の医薬。
（５）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ｃ）である、上記（２）に記載の医薬。
（６）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ｄ）である、上記（２）に記載の医薬。
（７）上記式（Ｉ）において、Qが構造（ｍ）である、上記（２）に記載の医薬。
（８）後記実施例１～８４に記載されたいずれかのアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
（９）以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、上記（１）に記載の医薬。
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン(実施例２)；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５）；
１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例９）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例２３）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５６）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（８，９－ジヒドロ－７Ｈ－クロメノ［５，６－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５７）；
１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５８）；および
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル－２，２－ｄ２）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６２）
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６４）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－エチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７３）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７４）；
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８２）；および
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８４）。
（１０）上記（１）から（９）のいずれか一項に記載のアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
（１１）上記（１）から（９）のいずれか一項に記載のアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
（１２）ＤＹＲＫが関与する疾患が、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患である、上記（１１）に記載の治療剤及び／又は予防剤。
（１３）ＤＹＲＫが関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、上記（１０）に記載の医薬組成物。
（１４）上記（１）から（９）のいずれか一項に記載の医薬と、抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
（１５）抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う合併症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状進行の治療又は認知症発症の予防あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患を治療するための、上記（１０）に記載の医薬組成物。
（１６）ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、上記（１）から（９）のいずれか一項に記載のアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【0011】
本発明者らは、上記の課題を解決するために種々検討を重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規アルキン誘導体およびその薬学的に許容される塩を含有する医薬が、優れたＤＹＲＫ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明により提供される医薬は、ＤＹＲＫ１Ａを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病のような精神・神経疾患、ならびにこれらに伴う精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状進行の治療薬又は認知症発症の予防薬、さらに脳腫瘍などの腫瘍に対する予防または治療用医薬（又は医薬組成物）として有用である。本発明により提供される医薬は、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害剤として、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がんなどの腫瘍に対する予防または治療用医薬（又は医薬組成物）として有用である。さらに本発明により提供される医薬は、ＤＹＲＫ２について、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３を制御し、アポトーシスを誘導することから、骨吸収疾患および骨粗鬆症に対する予防または治療用医薬（又は医薬組成物）として有用である。また本発明により提供される医薬は、ＤＹＲＫ３の阻害剤として、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患、骨吸収疾患および骨粗鬆症に対する予防または治療用医薬（又は医薬組成物）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0012】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の医薬は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、トリメチルシリル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は夫々独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよい複素環式縮合環、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アジド基、ニトリル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオエーテル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいスルホンアミド基、ニトロ基、ホルミル基を表し、
Ｑは以下の構造（ａ）～（ｏ）から選択される構造を示し、
Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環基を表し、
Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬である。
本発明の医薬は、式（Ｉ）：
【化3】
Ｒ２およびＲ３は夫々独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよい複素環式縮合環、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アジド基、ニトリル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオエーテル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいスルホンアミド基、ニトロ基、ホルミル基を表し、
Ｑは以下の構造（ａ）～（ｏ）から選択される構造を示し、
【化4】
Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環基を表し、
Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬である。
【0013】
「ＤＹＲＫ」とは、Ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｔＹｒｏｓｉｎｅ－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅを表し、ＤＹＲＫファミリー（ＤＹＲＫ１Ａ，ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４）の一または二以上を意味する。
【0014】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基（Ｃ１－６アルキル基）を意味する。低級アルキル基として、好ましくは「Ｃ１－４アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキル基」が挙げられる。「低級アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、１－メチルエチル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、１－メチルプロピル基、２－メチルプロピル基、ｎ－ペンチル基、１、１－ジメチルプロピル基、１、２－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「シクロアルキル基」として、好ましくは「Ｃ３－７シクロアルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ３－６シクロアルキル基」が挙げられる。「シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、アダマンチル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数６から１４の芳香族環状基を意味する。「アリール基」として、好ましくは「Ｃ６－１０アリール基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ６アリール基」が挙げられる。「アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子の群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１０員の複素環式芳香族環状基を意味する。「ヘテロアリール基」として、好ましくは５から８員のヘテロアリール基が挙げられ、より好ましくは５または６員のヘテロアリール基が挙げられる。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロール基、ピリジル基などが挙げられる。
「飽和複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子の群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から８員の飽和または一部不飽和の単環性複素環基を意味する。「飽和複素環基」として、好ましくは３から６員の飽和複素環基が挙げられ、より好ましくは５または６員のヘテロシクロ基が挙げられる。「飽和複素環基」の具体例としては、例えば、エポキシ基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基などが挙げられる。
「複素環式縮合環基」とは、３から８員の環が縮合した二環性の環状基であって、窒素原子、硫黄原子および酸素原子の群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から８員の脂環式または芳香族環式の複素環基を有する縮合複素環基を意味する。「複素環式縮合環基」として、好ましくは３から６員の脂環式または芳香族環式の複素環基を有する複素環式縮合環基が挙げられ、より好ましくは５または６員の脂環式または芳香族環式の複素環基を有する複素環式縮合環基が挙げられる。「複素環式縮合環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリルき、イソキノリル基、フタルイミド基などが挙げられる。
「アルコキシ基」とは、前記「低級アルキル基」または３から６員の環状のアルキル基で置換されたオキシ基を意味する。「アルコキシ基」としては、好ましくは「Ｃ１－６アルコキシ基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコキシ基」が挙げられる。「アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１－メチルエトキシ基、ブトキシ基、１，１－ジメチルエトキシ基、１－メチルプロポキシ基、２－メチルプロポキシ基、ペンチロキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、４－メチルペンチロキシ基、３－メチルペンチロキシ基、２－メチルペンチロキシ基、１－メチルペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、シクロプロピルオキシ基などが挙げられる。
「アルキニル基」とは、１から３個の三重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基（Ｃ２－６アルキニル基）を意味する。「アルキニル基」として、好ましくは「Ｃ２－５アルキニル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ２－４アルキニル基」が挙げられる。「アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、２－ブチニル基などが挙げられる。
「アルケニル基」とは、１から３個の二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基（Ｃ２－６アルケニル基）を意味する。「アルケニル基」として、好ましくは「Ｃ２－５アルケニル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ２－４アルケニル基」が挙げられる。「アルケニル基」の具体例としては、例えば、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチルアリル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」とは、前記「低級アルキル基」または３から６員の環状のアルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えばアセチル基などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、前記「低級アルキル基」または３から６員の環状のアルキル基で置換されたスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基などが挙げられる。
置換されていてもよいスルホンアミド基としては、例えば、メチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基などが挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、炭素数１から３の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するアミノ基のいずれでもよく、具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基などが挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基としては、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などが挙げられる。
置換されていてもよいチオエーテル基としては、例えば、炭素数１から３の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するチオエーテル基のいずれでもよく、具体的には、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、シクロプロピルスルファニル基などが挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が例示される。
「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「シクロアルキル基」として、好ましくは「Ｃ３－７シクロアルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ３－６シクロアルキル基」が挙げられる。「シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、アダマンチル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数６から１４の芳香族環状基を意味する。「アリール基」として、好ましくは「Ｃ６－１０アリール基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ６アリール基」が挙げられる。「アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子の群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１０員の複素環式芳香族環状基を意味する。「ヘテロアリール基」として、好ましくは５から８員のヘテロアリール基が挙げられ、より好ましくは５または６員のヘテロアリール基が挙げられる。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロール基、ピリジル基などが挙げられる。
「飽和複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子の群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から８員の飽和または一部不飽和の単環性複素環基を意味する。「飽和複素環基」として、好ましくは３から６員の飽和複素環基が挙げられ、より好ましくは５または６員のヘテロシクロ基が挙げられる。「飽和複素環基」の具体例としては、例えば、エポキシ基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基などが挙げられる。
「複素環式縮合環基」とは、３から８員の環が縮合した二環性の環状基であって、窒素原子、硫黄原子および酸素原子の群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から８員の脂環式または芳香族環式の複素環基を有する縮合複素環基を意味する。「複素環式縮合環基」として、好ましくは３から６員の脂環式または芳香族環式の複素環基を有する複素環式縮合環基が挙げられ、より好ましくは５または６員の脂環式または芳香族環式の複素環基を有する複素環式縮合環基が挙げられる。「複素環式縮合環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリルき、イソキノリル基、フタルイミド基などが挙げられる。
「アルコキシ基」とは、前記「低級アルキル基」または３から６員の環状のアルキル基で置換されたオキシ基を意味する。「アルコキシ基」としては、好ましくは「Ｃ１－６アルコキシ基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコキシ基」が挙げられる。「アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１－メチルエトキシ基、ブトキシ基、１，１－ジメチルエトキシ基、１－メチルプロポキシ基、２－メチルプロポキシ基、ペンチロキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、４－メチルペンチロキシ基、３－メチルペンチロキシ基、２－メチルペンチロキシ基、１－メチルペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、シクロプロピルオキシ基などが挙げられる。
「アルキニル基」とは、１から３個の三重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基（Ｃ２－６アルキニル基）を意味する。「アルキニル基」として、好ましくは「Ｃ２－５アルキニル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ２－４アルキニル基」が挙げられる。「アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、２－ブチニル基などが挙げられる。
「アルケニル基」とは、１から３個の二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基（Ｃ２－６アルケニル基）を意味する。「アルケニル基」として、好ましくは「Ｃ２－５アルケニル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ２－４アルケニル基」が挙げられる。「アルケニル基」の具体例としては、例えば、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチルアリル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」とは、前記「低級アルキル基」または３から６員の環状のアルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えばアセチル基などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、前記「低級アルキル基」または３から６員の環状のアルキル基で置換されたスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基などが挙げられる。
置換されていてもよいスルホンアミド基としては、例えば、メチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基などが挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、炭素数１から３の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するアミノ基のいずれでもよく、具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基などが挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基としては、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などが挙げられる。
置換されていてもよいチオエーテル基としては、例えば、炭素数１から３の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル基を有するチオエーテル基のいずれでもよく、具体的には、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、シクロプロピルスルファニル基などが挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が例示される。
【0015】
置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオエーテル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいスルホンアミド基の「置換基」としては、特に記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換基の具体例としては、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルコキシ基、シアノ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヒドロキシ基、メタンスルホニル基、置換もしくは非置換アミノ基が例示される。
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい複素環式縮合環の「置換基」としては、特に記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ビニル基、メトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基等が例示される。
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい複素環式縮合環の「置換基」としては、特に記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ビニル基、メトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基等が例示される。
【0016】
本願明細書では、ハロゲン原子としては、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、フッ素原子（Ｆ）およびヨウ素原子（Ｉ）が該当し、特にＣｌ、Ｂｒ、Ｆが好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Qの各定義および好ましい範囲としては以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
Ｒ１として好ましくは、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基であり、より好ましくは置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｒ２として好ましくは、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ３として好ましくは、置換されていてもよい低級アルキル基または水素原子であり、より好ましくは置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｒ４として好ましくは、置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｒ５として好ましくは、水素原子である。
Qとして好ましくは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｊ）（ｍ）、（ｎ）または（ｏ）であり、より好ましくは（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｇ）、（ｍ）、または（ｎ）または（ｏ）である。
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては以下のようなアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
Ｒ１が水素原子または「Ｃ１－４アルキル基」であり、Ｒ２が水素原子または「Ｃ１－４アルキル基」であり、Ｒ３が水素原子または「Ｃ１－４アルキル基」であり、
Qが（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｍ）、（ｎ）または（ｏ）である化合物。
より好ましい化合物としては以下のようなアルキン誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
Ｒ１が「Ｃ１－３アルキル基」であり、Ｒ２が水素原子または「Ｃ１－３アルキル基」であり、Ｒ３が水素原子であり、
Qが（ａ）、（ｂ）、（ｍ）または（ｏ）である化合物。
さらにより好ましい化合物としては以下のような化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
Ｒ１が「Ｃ１－３アルキル基」であり、Ｒ２が「Ｃ１－３アルキル基」であり、Ｒ３が水素原子であり、
Qが（ａ）、（ｂ）または（ｍ）である化合物。
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、好ましい化合物として具体的には以下のようなアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン(実施例２)；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５）；
１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例９）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例２３）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５６）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（８，９－ジヒドロ－７Ｈ－クロメノ［５，６－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５７）；
１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５８）；
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル－２，２－ｄ２）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６２）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６４）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－エチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７３）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７４）；
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８２）；および
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８４）。
また、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸等との無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との有機酸塩等が挙げられる。また、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、低級アルキルアミン、低級アルコールアミン等との有機アミン塩、リジン、アルギニン、オルニチン等との塩基性アミノ酸塩の他、アンモニウム塩等も式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
化合物（Ｉ）は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、立体異性体、互変異性体など）も包含され、異性体単体、またはそれらの混合物もすべて包含される。また、本発明において、「水素原子」には１Ｈ及び２Ｈ（Ｄ）が含まれ、式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、たとえば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ、ｌｎｃ．、１９９９］などの手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Qの各定義および好ましい範囲としては以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
Ｒ１として好ましくは、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基であり、より好ましくは置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｒ２として好ましくは、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ３として好ましくは、置換されていてもよい低級アルキル基または水素原子であり、より好ましくは置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｒ４として好ましくは、置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｒ５として好ましくは、水素原子である。
Qとして好ましくは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｊ）（ｍ）、（ｎ）または（ｏ）であり、より好ましくは（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｇ）、（ｍ）、または（ｎ）または（ｏ）である。
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては以下のようなアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
Ｒ１が水素原子または「Ｃ１－４アルキル基」であり、Ｒ２が水素原子または「Ｃ１－４アルキル基」であり、Ｒ３が水素原子または「Ｃ１－４アルキル基」であり、
Qが（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｍ）、（ｎ）または（ｏ）である化合物。
より好ましい化合物としては以下のようなアルキン誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
Ｒ１が「Ｃ１－３アルキル基」であり、Ｒ２が水素原子または「Ｃ１－３アルキル基」であり、Ｒ３が水素原子であり、
Qが（ａ）、（ｂ）、（ｍ）または（ｏ）である化合物。
さらにより好ましい化合物としては以下のような化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
Ｒ１が「Ｃ１－３アルキル基」であり、Ｒ２が「Ｃ１－３アルキル基」であり、Ｒ３が水素原子であり、
Qが（ａ）、（ｂ）または（ｍ）である化合物。
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、好ましい化合物として具体的には以下のようなアルキン誘導体またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン(実施例２)；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５）；
１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例９）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例２３）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５６）；
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（８，９－ジヒドロ－７Ｈ－クロメノ［５，６－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５７）；
１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例５８）；
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル－２，２－ｄ２）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６２）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例６４）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－エチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７３）；
ｃｉｓ－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例７４）；
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８２）；および
（４Ｒ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（実施例８４）。
また、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸等との無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との有機酸塩等が挙げられる。また、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、低級アルキルアミン、低級アルコールアミン等との有機アミン塩、リジン、アルギニン、オルニチン等との塩基性アミノ酸塩の他、アンモニウム塩等も式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
化合物（Ｉ）は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、立体異性体、互変異性体など）も包含され、異性体単体、またはそれらの混合物もすべて包含される。また、本発明において、「水素原子」には１Ｈ及び２Ｈ（Ｄ）が含まれ、式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、たとえば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ、ｌｎｃ．、１９９９］などの手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
【0017】
以下の説明で使用される略語、記号の意味は次の通りである。
ＤＣＭ ： ジクロロメタン
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ ： トリエチルアミン
ＥｔＯＨ ： エタノール
ＬＡＨ ： 水素化リチウムアルミニウム
ＤＭＡ ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＬＤＡ ： リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ ： ジクロロメタン
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ ： トリエチルアミン
ＥｔＯＨ ： エタノール
ＬＡＨ ： 水素化リチウムアルミニウム
ＤＭＡ ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＬＤＡ ： リチウムジイソプロピルアミド
【0018】
［化合物（Ｉ）の製法］
式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム１によって製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＱは前記（Ｉ）の記載と同義である。）
式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム１によって製造することができる。
【化5】
【0019】
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を、溶媒中、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）や炭酸ジ（Ｎ－スクシンイミジル）（ＤＳＣ）などの縮合剤と反応させることによって得ることができる。縮合剤は過剰量を用いることができるが、好ましくは１～５モル当量のＣＤＩやＤＳＣと反応させることによって合成することができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡなどを用いることができ、好ましくはＤＭＦを用いることができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分から数時間で実施することができるが、好ましくは室温で、３０分間から1時間程度、反応させることにより合成することができる。
【0020】
スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩ）は、例えばスキーム２に表す方法によって製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびQは前記（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは低級アルキル基を表し、ＰＧは保護基を表す。）
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）をＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＡなどの溶媒中または無溶媒で、アミン（ＩＶ）と反応させ、脱保護することによって製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）と、３～１０モル当量のアミン（ＩＶ）を反応させ、アミノ基が保護された化合物（ＩＩ）を合成することができる。反応は室温から１５０℃の範囲において、数分から数日間で実施することができるが、好ましくは８０℃から１２０℃で、数時間から２４時間反応させることにより、合成することができる。化合物（ＩＩ）は、アミノ基の保護基を有機化学で一般的に用いられる条件で脱保護することによって得ることができる。
【化6】
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）をＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＡなどの溶媒中または無溶媒で、アミン（ＩＶ）と反応させ、脱保護することによって製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）と、３～１０モル当量のアミン（ＩＶ）を反応させ、アミノ基が保護された化合物（ＩＩ）を合成することができる。反応は室温から１５０℃の範囲において、数分から数日間で実施することができるが、好ましくは８０℃から１２０℃で、数時間から２４時間反応させることにより、合成することができる。化合物（ＩＩ）は、アミノ基の保護基を有機化学で一般的に用いられる条件で脱保護することによって得ることができる。
【0021】
スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩ）のうちＱの構造が（ｂ）である化合物（ＩＩ－ｂ）は、例えばスキーム３に表す方法によっても製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記（Ｉ）の記載と同義であり、ＰＧは保護基を表す。）
【化7】
【0022】
化合物（ＩＩ－ｂ）は、アニリン（Ｖ）をイソチオシアネート（ＶＩ）に変換したのち、アミン（ＩＶ）と反応させて合成したチオウレア（ＶＩＩ）を、臭素化剤で処理したのち、脱保護することによって製造することができる。すなわち、イソチオシアネート（ＶＩ）は、アニリン（Ｖ）を水溶液中、１～１０モル当量のチオホスゲンと反応させることによって得ることができ、反応は－３０℃から室温の範囲において、数分～２４時間で実施することができるが、好ましくは－１０℃から０℃で、1時間から４時間反応させることにより合成することができる。
【0023】
得られたイソチオシアネート（ＶＩ）をエタノールなどの溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下もしくは非存在下、１～１．５モル当量のアミン（ＩＶ）と反応させることによってチオウレア（ＶＩＩ）を得ることができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは１０℃から室温で、数時間から２４時間反応させることにより合成することができる。
【0024】
得られたチオウレア（ＶＩＩ）をアセトニトリル、ＤＣＭなどの溶媒中、大過剰の酢酸および０．９～１モル当量の臭素と反応させることによって、アミノ基が保護された化合物（ＩＩ－ｂ）を得ることができる。また５～１０モル当量の炭酸水素ナトリウムおよび０．９～１モル当量のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等の臭素化剤と反応させることによっても、アミノ基が保護された化合物（ＩＩ－ｂ）を合成することができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは１０℃から室温で、数時間から２４時間反応させることにより合成することができる。化合物（ＩＩ－ｂ）は、アミノ基の保護基を、有機化学で一般的に用いられる条件で脱保護することによっても得ることができる。
スキーム３においてアニリン（Ｖ）を他の相当するアニリン誘導体を用いることで、Ｑが（ａ）、（ｃ）～（ｏ）の構造である式（Ｉ）の化合物も同様にして製造することができる。
スキーム３においてアニリン（Ｖ）を他の相当するアニリン誘導体を用いることで、Ｑが（ａ）、（ｃ）～（ｏ）の構造である式（Ｉ）の化合物も同様にして製造することができる。
【0025】
スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩ）のうちＱの構造が（ｃ）である化合物（ＩＩ－ｃ）は、例えばスキーム４に表す方法によっても製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記（Ｉ）の記載と同義であり、ＰＧは保護基を表す。）
【化8】
【0026】
化合物（ＩＩ－ｃ）は、アミン（ＶＩＩＩ）と１，１’－ジチオカルボニルジイミダゾールから調製できるチオカルボニルイミダゾール（ＩＸ）とアミン（ＩＶ）を反応させて得られるチオウレア（Ｘ）を溶媒中、臭素化剤と反応させてチアゾール環を形成させたのち、脱保護することによって製造することができる。すなわち、アミン（ＶＩＩＩ）をＴＨＦ、ＤＣＭなどの溶媒中、１～１０モル当量の１，１’－ジチオカルボニルジイミダゾールと反応させることによってチオカルボニルイミダゾール（ＩＸ）を得ることができる。反応は－３０℃から６０℃の範囲において、数分～２４時間で実施することができるが、好ましくは１０℃から室温で、１時間から２４時間反応させることにより合成することができる。
【0027】
得られたチオカルボニルイミダゾール（ＩＸ）をＴＨＦなどの溶媒中、１～１．５モル当量のアミン（ＩＶ）と反応させることによってチオウレア（Ｘ）を得ることができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分～２４時間で実施することができるが、好ましくは１０℃から室温で、３０分から２時間反応させることにより合成することができる。
【0028】
得られたチオウレア（Ｘ）をアセトニトリルなどの溶媒中、大過剰の酢酸および０．９～１モル当量の臭素と反応させることによって、アミノ基が保護された化合物（ＩＩ－ｃ）を得ることができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分～１８時間で実施することができるが、好ましくは１０℃から室温で、３０分から２時間反応させることにより合成することができる。また５～１０モル当量の炭酸水素ナトリウムおよび０．９～１モル当量のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等の臭素化試薬と反応させることによっても、アミノ基が保護された化合物（ＩＩ－ｃ）を合成することができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは１０℃から室温で、数時間から２４時間反応させることにより合成することができる。化合物（ＩＩ－ｃ）は、アミノ基の保護基を、有機化学で一般的に用いられる条件で脱保護することによって得ることができる。
スキーム４においてアミン（ＶＩＩＩ）を他の相当するアニリン誘導体を用いることで、Ｑが（ａ）、（ｂ）、（ｄ）～（ｏ）の構造である式（Ｉ）の化合物も同様にして製造することができる。
スキーム４においてアミン（ＶＩＩＩ）を他の相当するアニリン誘導体を用いることで、Ｑが（ａ）、（ｂ）、（ｄ）～（ｏ）の構造である式（Ｉ）の化合物も同様にして製造することができる。
【0029】
スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩ）のうちＱの構造が（ｄ）である化合物（ＩＩ－ｄ）は、例えばスキーム５に表す方法によっても製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記（Ｉ）の記載と同義であり、ＰＧは保護基を表す。）
【化9】
【0030】
化合物（ＩＩ－ｄ）は、アミン（ＸＩ）と１，１’－ジチオカルボニルジイミダゾールおよびアミン（ＩＶ）を反応させて得られるチオウレア（ＸＩＩ）を溶媒中、臭素化剤と反応させてチアゾール環を形成させたのち、脱保護することによって製造することができる。すなわち、ＴＨＦなどの溶媒中、アミン（ＩＶ）に、１～５モル当量の１，１’－ジチオカルボニルジイミダゾール及び１～５モル当量のアミン（ＸＩ）を同時に加えて、反応させることによってチオウレア（ＸＩＩ）を得ることができる。反応は－３０℃から６０℃の範囲において、数分～２４時間で実施することができるが、好ましくは１０℃から室温で、３０分から４時間反応させることにより合成することができる。
【0031】
得られたチオウレア（ＸＩＩ）をアセトニトリル、ＤＣＭなどの溶媒中、大過剰の酢酸および０．９～１モル当量の臭素と反応させることによって、アミノ基が保護された化合物（ＩＩ－ｄ）を得ることができる。また５～１０モル当量の炭酸水素ナトリウムおよび０．９～１モル当量のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等の臭素化剤と反応させることによっても、アミノ基が保護された化合物（ＩＩ－ｄ）を得ることができる。反応は－３０℃から室温の範囲において、数分～１８時間で実施することができるが、好ましくは－１０℃から０℃、３０分から２時間反応させることにより合成することができる。化合物（ＩＩ－ｄ）は、アミノ基の保護基を、有機化学で一般的に用いられる条件で脱保護することによって得ることができる。
【0032】
スキーム５において、アミン（ＸＩ）を他の相当するアニリン誘導体を用いることで、Ｑが（ａ）～（ｃ）、（ｅ）～（ｏ）の構造である式（Ｉ）の化合物も同様にして製造することができる。
【0033】
スキーム２～５の原料として用いられるアミン（ＩＶ）は、例えばスキーム６に表す方法によって製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記（Ｉ）の記載と同義であり、ＰＧは保護基を表す。）
【化10】
【0034】
アミン（ＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）の水酸基を光延反応を用いてフタロイル基に変換し、フタルイミドを脱保護することによって製造することができる。すなわち、化合物（ＸＩＩＩ）をＴＨＦなどの溶媒中、１～５モル当量のアゾジカルボン酸ジエチル、１～５モル当量のトリフェニルホスフィンおよび１～５モル当量のフタルイミドと反応させることによってアミン（ＩＶ）のフタロイル保護体を得ることができる。反応は－３０℃から室温の範囲において、数分～２４時間で実施することができるが、好ましくは－１０℃から０℃、２時間から２４時間反応させることにより合成することができる。得られたアミン（ＩＶ）のフタロイル保護体を、エタノールなどの溶媒中、大過剰のヒドラジン水和物と反応させることによってアミン（ＩＶ）を得ることができる。反応は室温から１００℃の範囲において、数分～２４時間で実施することができるが、好ましくは４０℃から７０℃、２時間から２４時間反応させることにより合成することができる。
【0035】
スキーム６の原料として用いられる化合物（ＸＩＩＩ）は、例えばスキーム７に表す方法によって製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記（Ｉ）の記載と同義であり、Mはリチウムあるいはマグネシウム等の金属を表し、ＰＧは保護基を表す。）
【化11】
【0036】
化合物（ＸＩＩＩ）は、アルデヒド（ＸＩＶ）とアルキン（ＸＶ）のグリニャール反応によって製造することができる。すなわち、アルデヒド（ＸＩＶ）をＴＨＦなどの溶媒中、５～１０モル当量のアルキン（ＸＶ）から調製したグリニャール試薬を反応させることによって化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。反応は－８０℃から室温の範囲において、数分～２４時間で実施することができるが、好ましくは－８０℃から－２０℃、３０分から２時間反応させることにより合成することができる。
スキーム７の原料として用いられるアルデヒド（ＸＩＶ）は、市販品として入手するか、または公知の方法あるいは有機合成化学で通常用いられる方法によって製造することができる。
スキーム７の原料として用いられるアルデヒド（ＸＩＶ）は、市販品として入手するか、または公知の方法あるいは有機合成化学で通常用いられる方法によって製造することができる。
【0037】
スキーム６の原料として用いられる化合物（ＸＩＩＩ）は、例えばスキーム８に表す方法によっても製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記（Ｉ）の記載と同義であり、Mはリチウムあるいはマグネシウム等の金属を表し、ＰＧは保護基を表す。）
【化12】
【0038】
化合物（ＸＩＩＩ）は、ワインレブアミド（ＸＶＩ）とアルキン（ＸＶ）のグリニャール試薬の反応によって得られるケトン（ＸＶＩＩ）を還元することにより製造することができる。すなわち、ワインレブアミド（ＸＶＩ）をＴＨＦなどの溶媒中、５～１０モル当量のアルキン（ＸＶ）から調製したグリニャール試薬を反応させることによってケトン（ＸＶＩＩ）を得ることができる。反応は－８０℃から室温の範囲において、数分～２４時間で実施することができるが、好ましくは－８０℃から－２０℃、１時間から４時間反応させることにより合成することができる。得られたケトン（ＸＶＩＩ）をメタノール、ＴＨＦなどの溶媒中、触媒の存在下もしくは非存在下、１～５モル当量の水素化ホウ素ナトリウム、ボラン錯体等の還元剤と反応させることによって化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。反応は－８０℃から室温の範囲において、数分～２４時間で実施することができるが、好ましくは－２０℃から０℃、３０分から２時間反応させることにより合成することができる。
スキーム８の原料として用いられるワインレブアミド（ＸＶＩ）は、市販品として入手するか、または公知の方法あるいは有機合成化学で通常用いられる方法によって製造することができる。
スキーム８の原料として用いられるワインレブアミド（ＸＶＩ）は、市販品として入手するか、または公知の方法あるいは有機合成化学で通常用いられる方法によって製造することができる。
【0039】
スキーム２の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）のうちＱの構造が（ａ）である化合物（ＩＩＩ－ａ）は例えばスキーム９に表す方法によって製造することができる。
（式中、Ｌは低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲンを表す。）
【化13】
【0040】
化合物（ＩＩＩ－ａ）は、ブロモアニリン（ＸＶＩＩＩ）をエチルキサントゲン酸カリウムで環化させて得られるメルカプトベンゾチアゾール（ＸＩＸ）をハロゲン化アルキルにてアルキル化し、得られたアルキルチオエーテルを酸化剤で酸化することにより製造することができる。すなわち、ブロモアニリン（ＸＶＩＩＩ）を、例えばＤＭＦなどの溶媒中、２．５～３モル当量のエチルキサントゲン酸カリウムと加熱反応させることによってメルカプトベンゾチアゾール（ＸＩＸ）を得ることができる。反応は９０℃から還流温度の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは１００℃から１２０℃で、１日から２日間反応させることにより合成することができる。得られたメルカプトベンゾチアゾール（ＸＩＸ）を、例えばＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、３～４モル当量のハロゲン化アルキルと反応させることによって相当するアルキルチオエーテルを得ることができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは１０℃から室温で、３０分から４時間反応させることにより合成することができる。得られたアルキルチオエーテルを、例えば酢酸、水あるいはＤＣＭ等の溶媒中、０．８～２．５モル当量のメタクロロ過安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）、過酸化水素等の過酸化物やＫＭｎＯ４（過マンガン酸カリウム）などの通常の有機合成で用いられる酸化剤で酸化させることによって化合物（ＩＩＩ－ａ）を得ることができる。反応は０℃から室温の範囲において、１０分間～２日間で実施することができるが、好ましくは１０℃から室温で、１０分から２時間反応させることにより合成することができる。
スキーム９において、ブロモアニリン（ＸＶＩＩＩ）を他の相当するブロモアニリン誘導体を用いることで、Ｑが（ｂ）～（o）の構造である式（Ｉ）の化合物も同様にして製造することができる。
スキーム９において、ブロモアニリン（ＸＶＩＩＩ）を他の相当するブロモアニリン誘導体を用いることで、Ｑが（ｂ）～（o）の構造である式（Ｉ）の化合物も同様にして製造することができる。
【0041】
また、式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム１０に示す方法によっても製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＱは前記（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは低級アルキル基を表し、ＰＧは保護基を表す。）
【化14】
【0042】
化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＸ）をＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＡなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムなどの塩基存在下、化合物（ＩＩＩ）を反応させることによりアミド基が保護された化合物（Ｉ）を合成することができる。反応は０℃から１５０℃の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは室温から１００℃で、数時間から２４時間反応させることにより合成することができる。得られたアミド基が保護された化合物（Ｉ）の保護基を、有機化学で一般的に用いられる条件で脱保護することによって化合物（Ｉ）を得ることができる。
【0043】
スキーム１０の原料として用いられる化合物（ＸＸ）は例えばスキーム１１に示す方法によって製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＱは前記（Ｉ）の記載と同義であり、ＰＧは保護基を表す。）
【化15】
【0044】
化合物（ＸＸ）は化合物（ＩＶ）を、溶媒中、ＴＥＡ等の塩基存在下、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール系縮合剤や炭酸ジ（Ｎ－スクシンイミジル）（ＤＳＣ）などの炭酸エステル系縮合剤などと反応させることによって得ることができる。縮合剤は過剰量を用いることができるが、好ましくは１～３モル当量のＣＤＩやＤＳＣと反応させることによって合成することができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＡなどを用いることができ、好ましくはＤＣＭを用いることができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分から数時間で実施することができるが、好ましくは室温で、３０分間から５時間程度、反応させることにより合成することができる。
【0045】
なお、上記の方法を適宜組み合わせ、有機合成化学で通常用いられる方法（例えば、アミノ基のアルキル化反応、アシル化反応、カルバモイル化反応、カルバメート化反応、ヒドロキシル基のアルコキシ化、アシル化、カルバメート化、もしくはその逆へ変換する反応）を実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
【0046】
［本発明の用途］
本発明の、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤（医薬組成物）の形態に調製することができる。
本発明の、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤（医薬組成物）の形態に調製することができる。
【0047】
経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁することによって調製することができる。
【0048】
非経口投与のための製剤は、点滴注入などの注入物を含む。注入製剤もまた従来の方法によって調製することができ、等張化剤（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース）、安定化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アルブミン）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、ｐ－オキシ安息香酸メチル）中に適宜組み入れることができる。
【0049】
本発明の医薬の用量は、疾患の種類、重症度、患者の年齢、性別、および体重、投薬形態などに従って変化させることができるが、通常は成人において１日あたり１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲であり、それは経口経路または非経口経路によって、１回、または２回もしくは３回に分割して投与することができる。
【実施例0050】
以下に実施例および試験例などを挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。
化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）及びマススペクトル（ＭＳ）により行った。1H-NMRは、特に指示のないかぎりは400MHzで測定されたものであり、また化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、br.は幅広いシグナル（ブロード）を意味する。ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、市販のＯＤＳカラムを用い、特に記載のない限りは水／メタノール、あるいは水／アセトニトリル（ギ酸を含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。
化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）及びマススペクトル（ＭＳ）により行った。1H-NMRは、特に指示のないかぎりは400MHzで測定されたものであり、また化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、br.は幅広いシグナル（ブロード）を意味する。ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、市販のＯＤＳカラムを用い、特に記載のない限りは水／メタノール、あるいは水／アセトニトリル（ギ酸を含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。
【0051】
参考例１
７－（エチルスルホニル）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾールの製造
（第１工程）
ジイソプロピルアミン（１．３ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、－８０℃で、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液，５．７ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌した。この溶液に、４－ブロモ－１，２－（メチレンジオキシ）ベンゼン（１．０ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、４０分間撹拌した。この溶液に炭酸ガスを吹き込みながら、４５分間撹拌した後、さらに室温で１９時間撹拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させて４－ブロモ－３－カルボキシ－１，２－メチレンジオキシベンゼンを得た（収量１．１ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 13.66 (br. s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H)
７－（エチルスルホニル）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾールの製造
【化16】
ジイソプロピルアミン（１．３ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、－８０℃で、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液，５．７ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌した。この溶液に、４－ブロモ－１，２－（メチレンジオキシ）ベンゼン（１．０ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、４０分間撹拌した。この溶液に炭酸ガスを吹き込みながら、４５分間撹拌した後、さらに室温で１９時間撹拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥させて４－ブロモ－３－カルボキシ－１，２－メチレンジオキシベンゼンを得た（収量１．１ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 13.66 (br. s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H)
【0052】
（第２工程）
４－ブロモ－３－カルボキシ－１，２－メチレンジオキシベンゼン（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）に、室温でＴＥＡ（０．６３ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（３．２ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．９７ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、乾燥させた。この中間体の酢酸エチル溶液（６．０ｍＬ）に、氷冷で４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３－アミノ－４－ブロモ－１，２－メチレンジオキシベンゼンを得た（収量０．８０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.05 (br. s, 2H)
４－ブロモ－３－カルボキシ－１，２－メチレンジオキシベンゼン（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）に、室温でＴＥＡ（０．６３ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（３．２ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．９７ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、乾燥させた。この中間体の酢酸エチル溶液（６．０ｍＬ）に、氷冷で４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３－アミノ－４－ブロモ－１，２－メチレンジオキシベンゼンを得た（収量０．８０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.05 (br. s, 2H)
【0053】
（第３工程）
３－アミノ－４－ブロモ－１，２－メチレンジオキシベンゼン（０．７９ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、室温でキサントゲン酸カリウム（１．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５日間撹拌した。この反応溶液に、氷冷で炭酸カリウム（２．２ｇ，ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．７６ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、７－（エチルチオ）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾールを得た（収量０．２６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.28 - 3.41 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
３－アミノ－４－ブロモ－１，２－メチレンジオキシベンゼン（０．７９ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、室温でキサントゲン酸カリウム（１．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５日間撹拌した。この反応溶液に、氷冷で炭酸カリウム（２．２ｇ，ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．７６ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、７－（エチルチオ）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾールを得た（収量０．２６ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.28 - 3.41 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【0054】
（第４工程）
７－（エチルチオ）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（０．１４ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．０ｍＬ）に、氷冷でｍ－クロロ過安息香酸（０．３６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製し、表題化合物を得た（収量０．１１ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.70 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
７－（エチルチオ）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（０．１４ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．０ｍＬ）に、氷冷でｍ－クロロ過安息香酸（０．３６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製し、表題化合物を得た（収量０．１１ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.70 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【0055】
参考例２
４－イソチオシアネート－２，３－ジヒドロベンゾフランの製造
２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（１．０ｇ， ７．４１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）にチオホスゲン（１．４１ｍＬ， １８．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、混合物を室温で４時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）で精製して、表題化合物を得た（収量０．９ｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm) 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.6 Hz, 2H). GC-MS: 177.1 (M+).
４－イソチオシアネート－２，３－ジヒドロベンゾフランの製造
【化17】
1H NMR (CDCl3)δ(ppm) 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.6 Hz, 2H). GC-MS: 177.1 (M+).
【0056】
参考例３
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－アミノペンチ－３－イン－１－イル）カーバメートの製造
（第１工程）
ｔｅｒｔ－ブチル（２，３－ジヒドロキシプロピル）カーバメート（１．５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を水（１３ｍＬ）に溶かし、反応容器をアルミホイルで遮光した。次いで過ヨウ素酸ナトリウム（２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌後、析出物をろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去してアルデヒド中間体を得た。これを直ちにＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、別途－８０℃に冷却した１－プロピニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ－ＴＨＦ溶液（３１ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）に加えた。反応液を－８０℃で３０分、０℃でさらに３０分攪拌した後に、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去してｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－ヒドロキシペンチ－３－イン－１－イル）カーバメートを得た（収量１．４ｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm) 4.93 - 4.98 (m, 1H), 4.38 - 4.43 (m, 1H), 3.40 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.85 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.54 (m, 9H)
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－アミノペンチ－３－イン－１－イル）カーバメートの製造
【化18】
ｔｅｒｔ－ブチル（２，３－ジヒドロキシプロピル）カーバメート（１．５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を水（１３ｍＬ）に溶かし、反応容器をアルミホイルで遮光した。次いで過ヨウ素酸ナトリウム（２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌後、析出物をろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去してアルデヒド中間体を得た。これを直ちにＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、別途－８０℃に冷却した１－プロピニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ－ＴＨＦ溶液（３１ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）に加えた。反応液を－８０℃で３０分、０℃でさらに３０分攪拌した後に、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去してｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－ヒドロキシペンチ－３－イン－１－イル）カーバメートを得た（収量１．４ｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm) 4.93 - 4.98 (m, 1H), 4.38 - 4.43 (m, 1H), 3.40 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.85 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.54 (m, 9H)
【0057】
（第２工程）
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－ヒドロキシペンチ－３－イン－１－イル）カーバメート（１．３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）にフタルイミド（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレートの２．２Ｍトルエン溶液（３．５ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。混合液を１７時間攪拌後、溶媒を留去して中間体の粗生成物を得た。この中間体をＴＨＦ－メタノール１：１の混合溶媒（２４ｍＬ）に溶解し、次いでヒドラジン一水和物（４．８ｇ，９５ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、次いで１Ｍ塩酸で抽出した。得られた酸性抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物を得た（収量０．４２ｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm) 4.96 (s, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 3.57 - 3.66 (m, 1H), 3.23 - 3.33 (m, 1H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 1.81 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H)
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－ヒドロキシペンチ－３－イン－１－イル）カーバメート（１．３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）にフタルイミド（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレートの２．２Ｍトルエン溶液（３．５ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。混合液を１７時間攪拌後、溶媒を留去して中間体の粗生成物を得た。この中間体をＴＨＦ－メタノール１：１の混合溶媒（２４ｍＬ）に溶解し、次いでヒドラジン一水和物（４．８ｇ，９５ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、次いで１Ｍ塩酸で抽出した。得られた酸性抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物を得た（収量０．４２ｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm) 4.96 (s, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 3.57 - 3.66 (m, 1H), 3.23 - 3.33 (m, 1H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 1.81 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H)
【0058】
参考例４
２－（エチルスルホニル）－７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾールの製造
（第１工程）
７－（エチルチオ）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（２３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）に、室温で三臭化ホウ素（１Ｍ－ＤＣＭ溶液，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌した。反応溶液にメタノールを加え濃縮後、エタノールで共沸した。残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて２－（エチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４，５－ジオールを得た（収量２５２ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.89 (br s, 2H), 3.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
２－（エチルスルホニル）－７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾールの製造
【化19】
７－（エチルチオ）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（２３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）に、室温で三臭化ホウ素（１Ｍ－ＤＣＭ溶液，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌した。反応溶液にメタノールを加え濃縮後、エタノールで共沸した。残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥させて２－（エチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４，５－ジオールを得た（収量２５２ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.89 (br s, 2H), 3.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【0059】
（第２工程）
２－（エチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４，５－ジオール（２５２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、室温で炭酸セシウム（６５２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１，２－ジブロモエタン（０．１７２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応溶液に水と飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２－（エチルチオ）－７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾールを得た（収量０．１４ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
２－（エチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４，５－ジオール（２５２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、室温で炭酸セシウム（６５２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１，２－ジブロモエタン（０．１７２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応溶液に水と飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２－（エチルチオ）－７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾールを得た（収量０．１４ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【0060】
（第３工程）
２－（エチルチオ）－７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（０．１４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５．０ｍＬ）に、氷冷でｍ－クロロ過安息香酸（０．４１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間撹拌した。反応溶液に飽和重層水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重層水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た（収量０．１０ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
２－（エチルチオ）－７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（０．１４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５．０ｍＬ）に、氷冷でｍ－クロロ過安息香酸（０．４１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間撹拌した。反応溶液に飽和重層水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重層水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た（収量０．１０ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【0061】
参考例５
（ＲＳ）－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Ｎ，Ｎ′－ジスクシンイミジルカーボネート（１９４ ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液（１ｍＬ）に、氷冷下でトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－アミノペンチ－３－イン－１－イル）カーバメート（１００ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）を４０分かけて滴下した。室温で２時間撹拌した後、水を加えた。クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た（収量０．８４ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.87 (s, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 8.5, 10.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 5.5, 10.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H).
（ＲＳ）－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルの製造
【化20】
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.87 (s, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 8.5, 10.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 5.5, 10.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H).
【0062】
実施例１
（ＲＳ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（プロピ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
（ＲＳ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（プロピ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
【化21】
【0063】
（第１工程）
７－（エチルスルホニル）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（１００ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－アミノペンチ－３－イン－１－イル）カーバメート（２９２ｍｇ，１．４７４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し得られた残渣に４Ｍ塩酸－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、（ＲＳ）－Ｎ２－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）ペンチ－３－イン－１，２－ジアミンを得た（収量４０ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm) 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 2.2 Hz, 3H)
７－（エチルスルホニル）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（１００ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－アミノペンチ－３－イン－１－イル）カーバメート（２９２ｍｇ，１．４７４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し得られた残渣に４Ｍ塩酸－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、（ＲＳ）－Ｎ２－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）ペンチ－３－イン－１，２－ジアミンを得た（収量４０ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm) 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 2.2 Hz, 3H)
【0064】
（第２工程）
（ＲＳ）－Ｎ２－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）ペンチ－３－イン－１，２－ジアミン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（０．１１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た（収量１８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.05 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.07 - 6.16 (m, 2H), 5.29 - 5.37 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.48 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.1 Hz, 3H); LCMS (m/z): 302.1 [M+H]+.
（ＲＳ）－Ｎ２－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）ペンチ－３－イン－１，２－ジアミン（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（０．１１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た（収量１８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.05 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.07 - 6.16 (m, 2H), 5.29 - 5.37 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.48 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.1 Hz, 3H); LCMS (m/z): 302.1 [M+H]+.
【0065】
実施例２
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
実施例１で製造した（ＲＳ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（プロピニル）イミダゾリジン－２－オン（０．１５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak IG (30×250 mm)、二酸化炭素／メタノール）を用いて精製し、先に溶出した画分として（保持時間2.37分）、表題化合物を得た（収量５４ｍｇ）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.04 (br. s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.28 - 5.36 (m, 1H), 3.83 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 302.3 [M+H]+.
（Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
【化22】
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.04 (br. s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.28 - 5.36 (m, 1H), 3.83 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 302.3 [M+H]+.
【0066】
実施例３
（Ｓ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
実施例２と同様にして（ＲＳ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（プロピニル）イミダゾリジン－２－オン（実施例１）（０．１５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak IG (30×250 mm)、二酸化炭素／メタノール）を用いて精製し、実施例２のＲ体（保持時間2.37分）の後に溶出した画分（保持時間4.19分）を、逆の立体配置を有する表題化合物として得た（収量４０ｍｇ）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.04 (br. s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.28 - 5.36 (m, 1H), 3.83 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 302.3 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－（１－プロピン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
【化23】
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.04 (br. s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.28 - 5.36 (m, 1H), 3.83 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 1.80 (d, J = 2.0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 302.3 [M+H]+.
【0067】
実施例４
（４Ｓ，５Ｓ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
（４Ｓ，５Ｓ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
【化24】
【0068】
（第１工程）
－７５℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－｛１－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－オキソプロパン－２－イル｝カーバメート（５．０ｇ，２１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に１－プロピニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ－ＴＨＦ溶液（１２８．３１ｍＬ，６４．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－オキソヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメートを得た（収量４．４ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (d, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z): 212.40 [M+H]+.
－７５℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－｛１－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－オキソプロパン－２－イル｝カーバメート（５．０ｇ，２１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に１－プロピニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ－ＴＨＦ溶液（１２８．３１ｍＬ，６４．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－オキソヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメートを得た（収量４．４ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (d, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z): 212.40 [M+H]+.
【0069】
（第２工程）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－オキソヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメート（３．９ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、塩化セリウム(III)七水和物（８．９３ｇ，２４．０３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．９１３ｇ，２４．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、粗精製のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－ヒドロキシヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメートを得た（収量４．１ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 6.52- 6.47 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 3.2, 5.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.50 (br. s, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 3H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.05 - 1.01 (m, 3H). LCMS (m/z): 214.24 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－オキソヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメート（３．９ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、塩化セリウム(III)七水和物（８．９３ｇ，２４．０３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．９１３ｇ，２４．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、粗精製のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－ヒドロキシヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメートを得た（収量４．１ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 6.52- 6.47 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 3.2, 5.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.50 (br. s, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 3H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.05 - 1.01 (m, 3H). LCMS (m/z): 214.24 [M+H]+.
【0070】
（第３工程）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－ヒドロキシヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメート（４．１ｇ，１９．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、フタルイミド（２．２６ｇ，１５．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．５４ｇ，２１．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート（３．６７ｇ，２１．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合液を室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ，３ＲＳ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ヘキサ－４－イン－２－イル］カーバメートを得た（収量３．０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 7.94 - 7.80 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 2.4, 9.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 1.81 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (m/z): 343.43 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－ヒドロキシヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメート（４．１ｇ，１９．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、フタルイミド（２．２６ｇ，１５．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．５４ｇ，２１．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート（３．６７ｇ，２１．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合液を室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ，３ＲＳ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ヘキサ－４－イン－２－イル］カーバメートを得た（収量３．０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 7.94 - 7.80 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 2.4, 9.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 1.81 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (m/z): 343.43 [M+H]+.
【0071】
（第４工程）
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ，３ＲＳ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ヘキサ－４－イン－２－イル］カーバメート（３．０ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ－メタノールの混合溶媒（１：１，６０ｍＬ）に溶解し、次いでヒドラジン一水和物（４．３８ｇ，８７．７２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去してｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－アミノヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメートを得た（収量１．６ｇ）。
LCMS (m/z): 213.19 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ，３ＲＳ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ヘキサ－４－イン－２－イル］カーバメート（３．０ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ－メタノールの混合溶媒（１：１，６０ｍＬ）に溶解し、次いでヒドラジン一水和物（４．３８ｇ，８７．７２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去してｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－アミノヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメートを得た（収量１．６ｇ）。
LCMS (m/z): 213.19 [M+H]+.
【0072】
（第５工程）
４－イソチオシアネート－２，３－ジヒドロベンゾフラン（０．８５ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）にＴＥＡ（２．０２ｍＬ，１４．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－アミノヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメート（１．３２ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ，３ＲＳ）－３－［３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）チオウレイド］ヘキサ－４－イン－２－イル｝カーバメートを得た（収量１．５ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 9.28 (br. s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (br. s, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 1.81 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (m/z): 390.55 [M+H]+.
４－イソチオシアネート－２，３－ジヒドロベンゾフラン（０．８５ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）にＴＥＡ（２．０２ｍＬ，１４．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－アミノヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメート（１．３２ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ，３ＲＳ）－３－［３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）チオウレイド］ヘキサ－４－イン－２－イル｝カーバメートを得た（収量１．５ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 9.28 (br. s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (br. s, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 1.81 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (m/z): 390.55 [M+H]+.
【0073】
（第６工程）
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ，３ＲＳ）－３－［３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）チオウレイド］ヘキサ－４－イン－２－イル｝カーバメート（１．４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、炭酸水素ナトリウム（３．０２３ｍｇ，３５．９９ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．１１ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ，３ＲＳ）－３－［（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ］ヘキサ－４－イン－２－イル｝カーバメートを得た（収量０．９ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.19 - 1.15 (m, 3H). LCMS (m/z): 388.35 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ，３ＲＳ）－３－［３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）チオウレイド］ヘキサ－４－イン－２－イル｝カーバメート（１．４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、炭酸水素ナトリウム（３．０２３ｍｇ，３５．９９ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．１１ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ，３ＲＳ）－３－［（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ］ヘキサ－４－イン－２－イル｝カーバメートを得た（収量０．９ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.19 - 1.15 (m, 3H). LCMS (m/z): 388.35 [M+H]+.
【0074】
（第７工程）
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ，３ＲＳ）－３－［（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ］ヘキサ－４－イン－２－イル｝カーバメート（０．９ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に、氷冷下、４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗精製物として（２Ｓ，３ＲＳ）－Ｎ３－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）ヘキサ－４－イン－２，３－ジアミン塩酸塩を得た（収量０．９ｇ）。
LCMS (m/z): 288.23 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ，３ＲＳ）－３－［（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ］ヘキサ－４－イン－２－イル｝カーバメート（０．９ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に、氷冷下、４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗精製物として（２Ｓ，３ＲＳ）－Ｎ３－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）ヘキサ－４－イン－２，３－ジアミン塩酸塩を得た（収量０．９ｇ）。
LCMS (m/z): 288.23 [M+H]+.
【0075】
（第８工程）
（２Ｓ，３ＲＳ）－Ｎ３－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）ヘキサ－４－イン－２，３－ジアミン塩酸塩（０．８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に氷冷下、ＴＥＡ（３．９１ｍＬ，２７．８７ｍｍｏｌ）と炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（０．７１３ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して（４Ｓ，５ＲＳ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンをジアステレオマー混合物として得た（収量０．４３ｇ）。得られたジアステレオマー混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak IC (30×250 mm)、二酸化炭素／メタノール）を用いて精製し、先に溶出した画分として（保持時間2.527分）、表題化合物を得た（収量２４８ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.18 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.38 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (m/z): 314.28 [M+H]+.
（２Ｓ，３ＲＳ）－Ｎ３－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）ヘキサ－４－イン－２，３－ジアミン塩酸塩（０．８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に氷冷下、ＴＥＡ（３．９１ｍＬ，２７．８７ｍｍｏｌ）と炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（０．７１３ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して（４Ｓ，５ＲＳ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンをジアステレオマー混合物として得た（収量０．４３ｇ）。得られたジアステレオマー混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak IC (30×250 mm)、二酸化炭素／メタノール）を用いて精製し、先に溶出した画分として（保持時間2.527分）、表題化合物を得た（収量２４８ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.18 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.38 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (m/z): 314.28 [M+H]+.
【0076】
実施例５
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
実施例４の第８工程で得られたジアステレオマー混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak IC (30×250 mm)、二酸化炭素／メタノール）を用いて精製し、（４Ｓ，５Ｓ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（保持時間2.527分）の後に溶出した画分として（保持時間4.450分）、（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オン（表題化合物）を得た（収量３０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.00 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS (m/z): 314.19 [M+H]+.
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
【化25】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.00 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS (m/z): 314.19 [M+H]+.
【0077】
実施例６
（ＲＳ）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］チアゾロ［５，４－ｅ］ピリジン－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
（ＲＳ）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］チアゾロ［５，４－ｅ］ピリジン－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
【化26】
【0078】
（第１工程）
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－アミン（１．９９ｇ，１４．９５ｍｍｏｌ）を氷冷下、ＴＨＦ－ＤＣＭ混合溶媒（１：１，２６６ｍＬ）に懸濁させ、１，１’－ジチオカルボニルジイミダゾール（８．８８ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させ、Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオアミドを得た（収量２．０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H).
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－アミン（１．９９ｇ，１４．９５ｍｍｏｌ）を氷冷下、ＴＨＦ－ＤＣＭ混合溶媒（１：１，２６６ｍＬ）に懸濁させ、１，１’－ジチオカルボニルジイミダゾール（８．８８ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、固体をヘキサンで洗浄後、乾燥させ、Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオアミドを得た（収量２．０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H).
【0079】
（第２工程）
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－アミノペンチ－３－イン－１－イル）カーバメート（３００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）にＮ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオアミド（３６８ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－｛２－［３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）チオウレイド］ペンタ－３－イン－１－イル｝カーバメートを得た（収量１４２ｍｇ）。
LCMS (m/z): 374.3 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－アミノペンチ－３－イン－１－イル）カーバメート（３００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）にＮ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオアミド（３６８ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－｛２－［３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）チオウレイド］ペンタ－３－イン－１－イル｝カーバメートを得た（収量１４２ｍｇ）。
LCMS (m/z): 374.3 [M+H]+.
【0080】
（第３工程）
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－｛２－［３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）チオウレイド］ペンタ－３－イン－１－イル｝カーバメート（１４２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）に臭素（１７．６３μＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（７６μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－［２－（イミダゾ［１，２－ａ］チアゾロ［５，４－ｅ］ピリジン－２－イルアミノ）ペンタ－３－イン－１－イル］カーバメートを得た（収量４３ｍｇ）。
LCMS (m/z): 372.3 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－｛２－［３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）チオウレイド］ペンタ－３－イン－１－イル｝カーバメート（１４２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）に臭素（１７．６３μＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（７６μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－［２－（イミダゾ［１，２－ａ］チアゾロ［５，４－ｅ］ピリジン－２－イルアミノ）ペンタ－３－イン－１－イル］カーバメートを得た（収量４３ｍｇ）。
LCMS (m/z): 372.3 [M+H]+.
【0081】
（第４工程）
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－［２－（イミダゾ［１，２－ａ］チアゾロ［５，４－ｅ］ピリジン－２－イルアミノ）ペンタ－３－イン－１－イル］カーバメート（４３ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）に４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣のＤＭＦ溶液（１．１５ｍＬ）にＴＥＡ（１６１μＬ，１．１５８ｍｍｏｌ）と炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（２９．７ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して表題化合物を得た（収量２１ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.21 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.76, 9.29 Hz, 1H), 5.42 (dp, J = 2.19, 8.98 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 9.07 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 1.06, 2.80, 9.18 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 2.11 Hz, 3H). LCMS (m/z): 298.1 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－［２－（イミダゾ［１，２－ａ］チアゾロ［５，４－ｅ］ピリジン－２－イルアミノ）ペンタ－３－イン－１－イル］カーバメート（４３ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）に４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣のＤＭＦ溶液（１．１５ｍＬ）にＴＥＡ（１６１μＬ，１．１５８ｍｍｏｌ）と炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（２９．７ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して表題化合物を得た（収量２１ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) 8.21 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.76, 9.29 Hz, 1H), 5.42 (dp, J = 2.19, 8.98 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 9.07 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 1.06, 2.80, 9.18 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 2.11 Hz, 3H). LCMS (m/z): 298.1 [M+H]+.
【0082】
実施例７
（ＲＳ）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）－１－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
（ＲＳ）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）－１－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
【化27】
【0083】
（第１工程）
ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン（０．５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、１，１’－ジチオカルボニルジイミダゾール（０．９６ｇ，４。８１ｍｍｏｌ）を徐々に加えて室温で３時間攪拌し、水（０．１ｍＬ）を加え、さらに１５分間撹拌した。反応混合液にｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－アミノペンチ－３－イン－１－イル）カーバメート（０．８８ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－｛２－［３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）チオウレイド］ペンタ－３－イン－１－イル｝カーバメートを得た（収量０．５ｇ）。
LCMS (m/z): 375.29 [M+H]+.
ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン（０．５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、１，１’－ジチオカルボニルジイミダゾール（０．９６ｇ，４。８１ｍｍｏｌ）を徐々に加えて室温で３時間攪拌し、水（０．１ｍＬ）を加え、さらに１５分間撹拌した。反応混合液にｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－（２－アミノペンチ－３－イン－１－イル）カーバメート（０．８８ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－｛２－［３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）チオウレイド］ペンタ－３－イン－１－イル｝カーバメートを得た（収量０．５ｇ）。
LCMS (m/z): 375.29 [M+H]+.
【0084】
（第２工程）
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－｛２－［３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）チオウレイド］ペンタ－３－イン－１－イル｝カーバメート（０．５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（０．４２ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－［２－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イルアミノ）ペンタ－３－イン－１－イル］カーバメートカーバメートを得た（収量０．２６ｇ）。
LCMS (m/z): 373.52 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－｛２－［３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）チオウレイド］ペンタ－３－イン－１－イル｝カーバメート（０．５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（０．４２ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製してｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－［２－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イルアミノ）ペンタ－３－イン－１－イル］カーバメートカーバメートを得た（収量０．２６ｇ）。
LCMS (m/z): 373.52 [M+H]+.
【0085】
（第３工程）
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－［２－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イルアミノ）ペンタ－３－イン－１－イル］カーバメート（０．０６ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、氷冷下、４Ｍ塩酸－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗精製物として（ＲＳ）－Ｎ２－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イル）ペンタ－３－イン－１，２－ジアミン塩酸塩を得た（収量０．０５ｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（ＲＳ）－［２－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イルアミノ）ペンタ－３－イン－１－イル］カーバメート（０．０６ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、氷冷下、４Ｍ塩酸－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗精製物として（ＲＳ）－Ｎ２－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イル）ペンタ－３－イン－１，２－ジアミン塩酸塩を得た（収量０．０５ｇ）。
【0086】
（第４工程）
（ＲＳ）－Ｎ２－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イル）ペンタ－３－イン－１，２－ジアミン塩酸塩（０．１８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に氷冷下、ＴＥＡ（０・４ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）と炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（０．１６５ｇ，０・６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をＨＰＬＣ分取システムを用いて精製し、表題化合物を得た（収量１５ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.81 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (br. s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.44 (m, 1H), 3.87 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 1.79(s, 3H). LCMS (m/z): 299.17 [M+H]+.
（ＲＳ）－Ｎ２－（チアゾロ［５’，４’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］オキサゾール－７－イル）ペンタ－３－イン－１，２－ジアミン塩酸塩（０．１８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に氷冷下、ＴＥＡ（０・４ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）と炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（０．１６５ｇ，０・６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をＨＰＬＣ分取システムを用いて精製し、表題化合物を得た（収量１５ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.81 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (br. s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.44 (m, 1H), 3.87 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 1.79(s, 3H). LCMS (m/z): 299.17 [M+H]+.
【0087】
以下の実施例８～２２、２４～５４、５６～８４の化合物［表１］～［表３］は、それぞれ対応する原料（市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物）を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。また、不斉中心を持つ化合物に関しては、キラルな出発原料、不斉合成、キラルカラムによる分取精製もしくはこれらを組み合わせることにより製造した。また、各々の化合物の物理化学データを［表４］および［表５］に示した。
表中、光学活性中心の置換基の結合を波線で示した場合はラセミ体を表わし、光学活性中心の置換基の結合を実線で示した場合は、それぞれ、その置換位置についてのエナンチオマーであって、光学分割により単一の化合物として取得した化合物を表す。また、光学分割して得た立体異性体の分析条件および保持時間を［表６]に示した。
表中、光学活性中心の置換基の結合を波線で示した場合はラセミ体を表わし、光学活性中心の置換基の結合を実線で示した場合は、それぞれ、その置換位置についてのエナンチオマーであって、光学分割により単一の化合物として取得した化合物を表す。また、光学分割して得た立体異性体の分析条件および保持時間を［表６]に示した。
【0088】
［表１］
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0089】
実施例２３
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
（第１工程）
実施例４の第４工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－アミノヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメート（１．０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）にＴＥＡ（１．３２ｍＬ，９．４３ｍｍｏｌ）、炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（１・３２ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して（４ＲＳ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルを得た（収量０．６ｇ）。
（第２工程）
第１工程を繰り返し得られた（４ＲＳ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．７４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に炭酸セシウム（１．０９ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および７－（エチルスルホニル）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（７００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で８時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して（４ＲＳ，５Ｓ）－３－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－メチル－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルを得た（収量０．３ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.16 - 6.14 (m, 2H), 5.04 - 5.02 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 1.83 - 1.81 (m, 3H), 1.52 - 1.50 (m, 9H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; LCMS (m/z): 416.15 [M+H]+.
（第３工程）
（４ＲＳ，５Ｓ）－３－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－メチル－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ，２１．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に氷水を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出した個体をろ取し、減圧下乾燥させ、（４Ｓ，５ＲＳ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンをジアステレオマー混合物として得た（収量０．１９ｇ）。得られたジアステレオマー混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（Lux Cellulose-2 (30×250 mm)、二酸化炭素／メタノール）を用いて精製し、表題化合物を得た（収量４１ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.05 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.08 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ; LCMS (m/z): 316.08[M+H]+ ；超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak IC-3 (4.6x150mm), 0.5%DEA in Methanol）での保持時間：4.77分.
（４Ｓ，５Ｒ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
【化28】
実施例４の第４工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３ＲＳ）－３－アミノヘキサ－４－イン－２－イル）カーバメート（１．０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）にＴＥＡ（１．３２ｍＬ，９．４３ｍｍｏｌ）、炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（１・３２ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して（４ＲＳ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルを得た（収量０．６ｇ）。
（第２工程）
第１工程を繰り返し得られた（４ＲＳ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．７４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に炭酸セシウム（１．０９ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および７－（エチルスルホニル）－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（７００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で８時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して（４ＲＳ，５Ｓ）－３－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－メチル－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルを得た（収量０．３ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.16 - 6.14 (m, 2H), 5.04 - 5.02 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 1.83 - 1.81 (m, 3H), 1.52 - 1.50 (m, 9H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; LCMS (m/z): 416.15 [M+H]+.
（第３工程）
（４ＲＳ，５Ｓ）－３－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－５－メチル－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ，２１．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に氷水を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出した個体をろ取し、減圧下乾燥させ、（４Ｓ，５ＲＳ）－１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４－メチル－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンをジアステレオマー混合物として得た（収量０．１９ｇ）。得られたジアステレオマー混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（Lux Cellulose-2 (30×250 mm)、二酸化炭素／メタノール）を用いて精製し、表題化合物を得た（収量４１ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.05 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.08 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ; LCMS (m/z): 316.08[M+H]+ ；超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak IC-3 (4.6x150mm), 0.5%DEA in Methanol）での保持時間：4.77分.
【0090】
［表２］
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【0091】
実施例５５
（ＲＳ）－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
（第１工程）
２－（エチルスルホニル）－７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（５５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と（ＲＳ）－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、室温でリン酸三カリウム（６２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間、７０℃で２時間、８０℃で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、（ＲＳ）－３－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルを得た（収量０．０６６ｇ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 1.77 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.57 (s, 9H).
（ＲＳ）－１－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－２－オンの製造
【化29】
２－（エチルスルホニル）－７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール（５５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と（ＲＳ）－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、室温でリン酸三カリウム（６２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間、７０℃で２時間、８０℃で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、（ＲＳ）－３－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルを得た（収量０．０６６ｇ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 1.77 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.57 (s, 9H).
【0092】
（第２工程）
（ＲＳ）－３－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（６６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に室温でＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、飽和重層水を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムを加え、析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄後、乾燥させて表題化合物を得た（収量２６ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.41-4.27 (m, 4H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 1.78 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LCMS (m/z): 316.1 [M+H]+.
（ＲＳ）－３－（７，８－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２’，３’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－２－オキソ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）イミダゾリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（６６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に室温でＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、飽和重層水を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムを加え、析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄後、乾燥させて表題化合物を得た（収量２６ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.41-4.27 (m, 4H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 1.78 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LCMS (m/z): 316.1 [M+H]+.
【0093】
［表３］
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【0094】
［表４］
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【0095】
［表５］
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【表5-4】
【表5-5】
【表5-6】
【表5-7】
【表5-8】
【表5-9】
【0096】
［表６］
【表6-1】
【表6-2】
【表6-3】
【表6-4】
【0097】
製剤例１：錠剤の製造
実施例１の化合物（２５０ｇ）、コーンスターチ（５４ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（４０ｇ）、結晶セルロース（５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｇ）を、常法により混合、造粒し、１錠あたり４００ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。
実施例１の化合物（２５０ｇ）、コーンスターチ（５４ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（４０ｇ）、結晶セルロース（５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｇ）を、常法により混合、造粒し、１錠あたり４００ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。
【0098】
製剤例２：散剤の製造
実施例１の化合物（５００ｇ）、乳糖（４７０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を、常法により混合した後、散剤に製する。
実施例１の化合物（５００ｇ）、乳糖（４７０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を、常法により混合した後、散剤に製する。
【0099】
試験例１
［ＤＹＲＫファミリー（ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３）に対する活性阻害試験］
（キナーゼ活性の測定方法）
キナーゼ活性の測定は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓｉｓｔ（商標）ＭＳＡ（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用い、モビリティシフトアッセイ（ＭＳＡ）法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のＦＩＴＣ標識ＤＹＲＫｔｉｄｅペプチドを用いた。アッセイバッファー［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ-１００（商標）、２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ｐＨ７．５］を用い、基質（４μＭ）、ＭｇＣｌ２（２０ｍＭ）およびＡＴＰ（ＤＹＲＫ１Ａ；１００μＭ、ＤＹＲＫ１Ｂ；２００μＭ、ＤＹＲＫ２；４０μＭ、ＤＹＲＫ３；２０μＭ）の基質混合液を作成した。また、キナーゼ（ＤＹＲＫ１Ａ；カルナバイオサイエンス社製、カタログＮｏ．０４－１３０、ＤＹＲＫ１Ｂ、同社製、Ｎｏ．０４－１３１、ＤＹＲＫ２；同社製、Ｎｏ．０４－１３２、ＤＹＲＫ３；同社製、Ｎｏ．０４－１３３）をアッセイバッファーで希釈して酵素溶液（ＤＹＲＫ１Ａ；０．２ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ１Ｂ；０．０８ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ２；０．０４ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ３；０．２５ｎｇ/μＬ）を調製した。被験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液から、１０濃度（０．００００３ｍＭ、０．０００１ｍＭ、０．０００３ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．００３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、１ｍＭ）にＤＭＳＯでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで２５倍希釈して、薬物溶液とした（４％ＤＭＳＯ溶液）。薬物溶液もしくはコントロール溶液（４％ＤＭＳＯ－アッセイバッファー）５μＬ、基質混合液５μＬ、および酵素溶液１０μＬをポリプロピレン製３８４穴プレートのウェル中で混合し、１時間室温で反応させた後、６０μＬのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の、基質（Ｓ）およびリン酸化された基質（Ｐ）の量をＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩシステム（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、アッセイキットのプロトコールにしたがって測定した。
［ＤＹＲＫファミリー（ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３）に対する活性阻害試験］
（キナーゼ活性の測定方法）
キナーゼ活性の測定は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓｉｓｔ（商標）ＭＳＡ（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用い、モビリティシフトアッセイ（ＭＳＡ）法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のＦＩＴＣ標識ＤＹＲＫｔｉｄｅペプチドを用いた。アッセイバッファー［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ-１００（商標）、２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ｐＨ７．５］を用い、基質（４μＭ）、ＭｇＣｌ２（２０ｍＭ）およびＡＴＰ（ＤＹＲＫ１Ａ；１００μＭ、ＤＹＲＫ１Ｂ；２００μＭ、ＤＹＲＫ２；４０μＭ、ＤＹＲＫ３；２０μＭ）の基質混合液を作成した。また、キナーゼ（ＤＹＲＫ１Ａ；カルナバイオサイエンス社製、カタログＮｏ．０４－１３０、ＤＹＲＫ１Ｂ、同社製、Ｎｏ．０４－１３１、ＤＹＲＫ２；同社製、Ｎｏ．０４－１３２、ＤＹＲＫ３；同社製、Ｎｏ．０４－１３３）をアッセイバッファーで希釈して酵素溶液（ＤＹＲＫ１Ａ；０．２ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ１Ｂ；０．０８ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ２；０．０４ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ３；０．２５ｎｇ/μＬ）を調製した。被験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液から、１０濃度（０．００００３ｍＭ、０．０００１ｍＭ、０．０００３ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．００３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、１ｍＭ）にＤＭＳＯでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで２５倍希釈して、薬物溶液とした（４％ＤＭＳＯ溶液）。薬物溶液もしくはコントロール溶液（４％ＤＭＳＯ－アッセイバッファー）５μＬ、基質混合液５μＬ、および酵素溶液１０μＬをポリプロピレン製３８４穴プレートのウェル中で混合し、１時間室温で反応させた後、６０μＬのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の、基質（Ｓ）およびリン酸化された基質（Ｐ）の量をＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩシステム（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、アッセイキットのプロトコールにしたがって測定した。
【0100】
（阻害活性の評価方法）
「基質」および「リン酸化された基質」の各ピークの高さをそれぞれＳおよびＰとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
「基質」および「リン酸化された基質」の各ピークの高さをそれぞれＳおよびＰとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
【0101】
被験化合物の阻害率（％）は、次の式に従って算出した。
阻害率（％）＝（１－（Ｃ－Ａ）／（Ｂ－Ａ））×１００
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃは、それぞれブランクウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、コントロール溶液ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、化合物添加ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）を示す。
阻害率（％）＝（１－（Ｃ－Ａ）／（Ｂ－Ａ））×１００
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃは、それぞれブランクウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、コントロール溶液ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、化合物添加ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）を示す。
【0102】
また、ＩＣ５０値は、阻害率と被験化合物濃度（対数）の回帰分析により算出した。
（評価結果）
代表化合物のＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３に対する阻害活性を表７および８に示す。キナーゼ活性阻害作用はＩＣ５０値が、０．０１μＭ未満を＊＊＊印、０．０１μＭ以上０．１μＭ未満を＊＊印、０．１μＭ以上１μＭ未満を＊印、１μＭ以上を－印で示した（N.D.は未測定）。
（評価結果）
代表化合物のＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３に対する阻害活性を表７および８に示す。キナーゼ活性阻害作用はＩＣ５０値が、０．０１μＭ未満を＊＊＊印、０．０１μＭ以上０．１μＭ未満を＊＊印、０．１μＭ以上１μＭ未満を＊印、１μＭ以上を－印で示した（N.D.は未測定）。
【0103】
［表７］
【表7】
【0104】
［表８］
この結果は、被験化合物（化合物（Ｉ））が、強いＤＹＲＫ阻害活性を有することを示している。
【表8-1】
【表8-2】
【産業上の利用可能性】
【0105】
本発明により提供される医薬は、ＤＹＲＫ１Ａを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、鬱病のような精神・神経疾患、さらに脳腫瘍などの癌に対する予防または治療剤として有用である。またＤＹＲＫ１Ｂの阻害剤として、膵臓癌などの癌に対する予防または治療用医薬（又は医薬組成物）として有用である。さらに本発明により提供される医薬は、ＤＹＲＫ２については、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３を制御し、アポトーシスを誘導することから、骨吸収疾患および骨粗鬆症に対する予防または治療用医薬（又は医薬組成物）として有用である。また本発明により提供される医薬は、ＤＹＲＫ３の阻害剤として、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患、骨吸収疾患および骨粗鬆症に対する予防または治療用医薬（又は医薬組成物）として有用である。