(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023019148
(43)【公開日】2023-02-09
(54)【発明の名称】一般用医薬品
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5415 20060101AFI20230202BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230202BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230202BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230202BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230202BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230202BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20230202BHJP
【FI】
A61K31/5415
A61P19/02
A61P29/00
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/08
A61K9/16
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】OL
(21)【出願番号】P 2021123650
(22)【出願日】2021-07-28
(71)【出願人】
【識別番号】000102496
【氏名又は名称】エスエス製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】大澤 良一
(72)【発明者】
【氏名】岡田 実
【テーマコード(参考)】
4C076
4C086
【Fターム(参考)】
4C076AA12
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC05
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC89
4C086GA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA52
4C086NA20
4C086ZA96
4C086ZB11
(57)【要約】 (修正有)
【課題】安全性、効果の発現、有効性にすぐれたメロキシカム含有一般用医薬品を提供すること。
【解決手段】1経口投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する一般用医薬品。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
1経口投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する一般用医薬品。
【請求項2】
効能効果が、関節痛、腰痛又は肩こり痛の鎮痛である請求項1記載の一般用医薬品。
【請求項3】
1経口投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する分割できない製剤である請求項1又は2記載の一般用医薬品。
【請求項4】
1経口投与単位製剤が、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、分包液剤又は分包顆粒剤である請求項1~3のいずれか1項記載の一般用医薬品。
【請求項5】
15歳以上の成人にメロキシカム10mgを、1日1回、毎回同じ時間帯に食後に服用するものである請求項1~4のいずれか1項記載の一般用医薬品。
【請求項6】
1包装単位が24日分以下である請求項1~5のいずれか1項記載の一般用医薬品。
【請求項7】
メロキシカム10mgを含む1経口単位投与製剤の質量が180mg以上である請求項1~6のいずれか1項記載の一般用医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、メロキシカムを含有する一般用医薬品に関する。
【背景技術】
【0002】
メロキシカムは、医療用医薬品として「関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群」に広く使用されてきた非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAIDs)であり、本邦では2004年12月に薬価収載され、2005年1月から市場に提供されてきた。現在も医療用医薬品として広く用いられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0003】
【非特許文献1】医薬品インタビューフォーム モービック(登録商標)錠5mg モービック(登録商標)錠10mg
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
医療用医薬品としてのメロキシカムの有効性・安全性は非常に優れており、このメロキシカムを一般用医薬品として転用すれば、その有用性はさらに向上し、セルフメディケーションの選択肢を広げるうえでも非常に意義のあることと考えられる。しかし、医療用医薬品であるメロキシカムを単にそのままスイッチOTC化すると、効能・効果がわかりにくい、用法用量が煩雑である、適切な包装単位の設定が困難などの問題がある。かかる観点から、メロキシカムは、本邦では一般用医薬品としては提供されていない。
【0005】
本発明の課題は、医療用医薬品の有効成分であるメロキシカムを含有する一般用医薬品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
そこで、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、必要に応じて薬局などで薬剤師や登録販売者からの適切な情報提供を受け、消費者が自らの健康状態に基づいて購入・服用できるようにすることが重要であると考え、メロキシカムの一般用医薬品としての効能・効果、用法・用量、製剤の形態などについて種々工夫をすることにより、消費者が自らの健康状態に対して、安全に有効に正しくメロキシカムを使用できるようになることを見出し、本発明を完成した。
【0007】
すなわち、本発明は、次の発明[1]~[7]を提供するものである。
[1]1経口投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する一般用医薬品。
[2]効能効果が、関節痛、腰痛又は肩こり痛の鎮痛である[1]記載の一般用医薬品。
[3]1経口投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する分割できない製剤である[1]又は[2]記載の一般用医薬品。
[4]1経口投与単位製剤が、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、分包液剤又は分包顆粒剤である[1]~[3]のいずれかに記載の一般用医薬品。
[5]15歳以上の成人にメロキシカム10mgを、1日1回、毎回同じ時間帯に食後に服用するものである[1]~[4]のいずれかに記載の一般用医薬品。
[6]1包装単位が24日分以下である[1]~[5]のいずれかに記載の一般用医薬品。
[7]メロキシカム10mgを含む1経口単位投与製剤の質量が180mg以上である[1]~[6]のいずれかに記載の一般用医薬品
【発明の効果】
【0008】
本発明の一般用医薬品は、関節痛、腰痛又は肩こり痛の鎮痛という消費者に分かりやすい効能効果を有するメロキシカム含有製剤を、1日1回、1投与単位のみ服用するという簡便な用法用量で使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【
図1】メロキシカム含有医療用医薬品の5年間の処方日数を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明の有効成分であるメロキシカム(一般名)は、化学名:4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide、分子式:C14H13N3O4S2のNSAIDsである。
メロキシカム含有医療用医薬品では「関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群の疾患並びに症状の消炎・鎮痛」を効能効果とするが、医師の疾患の観察が必要な関節リウマチが含まれ、一般用医薬品としての有用性を正しく評価できないと考えられた。そこで、慢性関節リウマチ患者を除く、変形性膝関節症、腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の患者を対象とした医療用医薬品の第III相試験における臨床試験結果(後述の試験例1)から、一般用医薬品としての有効性及び安全性を検討した。
その結果、メロキシカムは、10mg含有製剤の1日1回投与で、変形性膝関節症、腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群に対して優れた鎮痛作用を示し、安全性も有することが明らかとなった。
【0011】
一方で、一般用医薬品ではイブプロフェンやロキソプロフェンナトリウムなどのNSAIDsの経口剤の効能効果は、一般用医薬品の製造販売承認基準の解熱鎮痛薬の効能効果と同じであり、「頭痛・月経痛(生理痛)・歯痛・抜歯後の疼痛・咽喉痛・腰痛・関節痛・神経痛・筋肉痛・肩こり痛・耳痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・外傷痛の鎮痛」「悪寒・発熱時の解熱」と多岐に渡っているため、これらの効能効果の一部はメロキシカムの医療用の処方実態と合致しない。
そこで、本発明者らは、鋭意検討した結果、メロキシカムの一般用医薬品の効能効果としては、解熱鎮痛薬の製造販売承認基準に記載の効能効果ではなく、「関節痛、腰痛、肩こり痛の鎮痛」とさらに対象を絞ったほうが、安全に有効的に効能効果を発現し得ると判断した。
従って、本発明は、1経口投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する一般用医薬品であり、その効能効果は「関節痛、腰痛、肩こり痛の鎮痛」とするのが好ましい。
ここで、1経口投与単位製剤とは、経口投与用の1投与単位製剤を意味し、錠剤であれば1錠であり、カプセルであれば1カプセルであり、分包剤であれば1分包剤を意味する。従って、本発明の一般用医薬品は、錠剤であれば、1錠中にメロキシカムを10mg含有する錠剤であり、カプセル剤であれば1カプセル中にメロキシカムを10mg含有するカプセル剤であり、分包剤であれば、1分包剤中にメロキシカムを10mg含有する分包剤である。
【0012】
メロキシカムの医療用医薬の用法・用量は、「通常、成人にはメロキシカムとして10mgを1日1回食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高用量は15mgとする。」と記載され、用法は1日1回食後服用で分りやすいが、1回の用量は、メロキシカムとして5~15mgの範囲で疾患の状態に合わせて処方されてきた。
しかしながら、一般用医薬品として1回の容量を適宜増減するのは困難と考え、2010年(平成22年)~2019年(令和元年)の関節リウマチ患者を除く適応症の外来患者における医療用医薬のメロキシカム製剤の処方実態(1回用量別処方件数)を調査した(試験例2)。
1回用量別にみると、1回10mgが最も多く、全処方件数の9割以上を占め、次いで1回5mgが約2~5%とその割合は少なかった(表10)。同様に、1日用量別にみても1日10mgが毎年9割以上であったことが確認された(表11)。これらの結果から、10mgでの処方が大部分である結果となり、10mgに固定することが一般用医薬品として最適であると考えられた。
さらに、本発明者らは、成人の具体的な年齢も具体的に記した方が明確になると考えた。すなわち、本発明は、1経口投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する一般用医薬品であり、その用法用量が「15歳以上の成人にメロキシカム10mgを、1日1回、毎回同じ時間帯に食後に服用する」一般用医薬品であるのがより好ましい。
【0013】
医療用医薬品では1回の用量は、メロキシカムとして5~15mgの範囲で疾患の状態に合わせて処方される。そこで、本邦では、メロキシカム10mgを含有する割線入り裸錠及び速崩錠、メロキシカム5mgを含有する割線入りの速崩錠、メロキシカム5mgを含有する割線無しの裸錠が市場に供され汎用されている。これらの医療用医薬品は、分割できるように設計され、5~15mgの範囲で容量を様々な組み合わせで調節できる為、医療用医薬品としては、利便性が高く、対応性も広い。しかしながら、用量が異なる製剤が存在し、さらに分割などで用量が調節できる製剤は、過剰投与或いは過少投与になる恐れがあり、安全性や有効性からも一般用医薬品としては相応しくないと考えられる。そこで、本発明者らは鋭意検討した結果、投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する分割できない製剤とすることでこの問題を解決できることを見出した。
すなわち、本発明は、1経口投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する分割できない製剤である一般用医薬品であるのが好ましい。
【0014】
本発明の製剤の剤形としては、第十七改正日本薬局方の製剤総則の経口投与に適応する製剤であれば適用でき、1経口投与単位製剤にメロキシカム10mgを含有する製剤であればよい。例えば、1経口投与単位製剤としては、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、分包液剤、分包顆粒剤を例示することができ、それぞれ、1経口投与単位製剤、例えば、1錠、1カプセル、1分包中にメロキシカム10mgを含有させることにより、本発明の一般用医薬品とするのが好ましい。
【0015】
また、医療用医薬品のメロキシカムは、毒薬劇薬指定基準で「劇薬」に分類されている。「劇薬は経口致死量が300mg/kg(体重)以下のもの」に該当し、「毒薬」より毒性は低いものの、危険な医薬品とされ、他の医薬品と区別し、厳重に管理することが求められる。そのため、「劇薬」である医療用医薬品のメロキシカムはそのままでは、一般用医薬品として販売することはできなかった。
この問題に対し、本発明者らは、鋭意研究を行ったところ、医療用医薬品のメロキシカムの「劇薬」指定は、メロキシカム原薬に基づくものであり、賦形剤などで原薬が希釈された製剤は、該当しない可能性が出てきた。そこで、医療用医薬品のメロキシカムの初回申請時の単回経口投与毒性試験で感受性の高かったラットを用いて、医療用として市販されているメロキシカム10mg錠(質量180mg/錠)を用いた単回経口投与による毒性試験を実施した(試験例3)。
その結果、製剤での概略の致死量は、雄で1000mg/kg、雌で1000mg/kgを超える量であり、概略の致死量が毒薬劇薬指定基準を上回っていることが確認された。この結果から、メロキシカム10mgを含む製剤の質量が180mg以上であれば、劇薬指定の見直しを行え、一般用医薬品として販売することができることがわかった。
すなわち、本発明は、メロキシカム10mgを含む単位投与製剤の質量が180mg以上である一般用医薬品であり、毒薬劇薬指定基準で「劇薬」に分類されない一般用医薬品であるのが好ましい。
このメロキシカム10mgを含む単位投与製剤の質量が180mg以上である一般用医薬品のうち、当該製剤の質量は、180mg以上500mg以下がより好ましく、180mg以上300mg以下がさらに好ましく、180mg以上250mg以下がさらに好ましく、180mgがよりさらに好ましい。
180mg以上の製剤中には、メロキシカム10mg以外に、可溶剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選ばれる1種又は2種以上が含まれる。この製剤は、製剤全質量に対し、可溶剤を1~25質量%、賦形剤を50~95質量%、結合剤を0.5~10質量%、崩壊剤を0.1~5質量%、滑沢剤を0.1~3質量%含有する錠剤であるのが好ましい。
【0016】
医療用医薬品のメロキシカムは、調剤薬局での調剤のし易さ、在庫管理のし易さなどから、100錠(10錠×10)PTP単位、或いは700錠(14錠×50)PTP単位で紙箱に包装され、そこから、調剤され、患者に提供されている。
しかし、一般用医薬品としては、万全と長期間にわたり服用することは安全性や疾患の管理の点からも好ましいことではない。このことを防止する手段としては、薬局で販売される一包装単位に含まれる製剤の数を工夫することが重要であると考えられた。本発明者らが鋭意研究調査したところ、医療用では投与1週間目で十分な鎮痛効果が表れ、過去5年間の処方日数を調査した結果は、
図1の様であった(試験例4)。
このことから、一般用医薬品として、安全性と有効性を最大限に発揮するには、1包装単位が24日分以下であればよく、さらに12日分以下であることが望ましく、7日分以下であることがさらに望ましいことがわかった。
すなわち、本発明は、1包装単位が24日分以下であり、好ましくは12日分以下であり、さらに好ましくは7日分以下であるメロキシカムを含有する一般用医薬品であるのが好ましい。
【実施例0017】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【0018】
試験例1
慢性関節リウマチ患者を除く、変形性膝関節症、腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の患者を対象とした医療用医薬品の第III相試験における臨床試験結果から、メロキシカムの一般用医薬品としての有効性及び安全性を検討した。
【0019】
(1)変形性膝関節症
変形性膝関節症に対する最終全般改善度の検討結果を表1に、概括安全度を表2に、有用度を表3に示した。メロキシカム10mg(1日1回)又はジクロフェナクナトリウム25mg(1日3回)を4週間投与した二重盲検群間比較法の結果である。
最終全般改善度は、「中等度改善」以上の患者の割合はメロキシカム群で69.7%、ジクロフェナクナトリウム群で64.6%であり、メロキシカム群はジクロフェナクナトリウム群と同等の有効性を有していた。概括安全度では、メロキシカム群はジクロフェナクナトリウム群に比し、有意に優れており、「安全」の患者の割合はメロキシカム群で77.5%、ジクロフェナクナトリウム群で61.7%であった。有用度では、メロキシカム群はジクロフェナクナトリウム群に比し有意に優れており、「有用」以上の患者の割合は、メロキシカム群で56.0%、ジクロフェナクナトリウム群で44.9%であった。
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
(2)腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群
腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の患者を対象に二重盲検群間比較法により、メロキシカム10mg(1日1回)又はインドメタシン25mg(1日3回)を4週間投与し、有効性及び安全性を検討した。最終全般改善度の検討結果を表4に、概括安全度を表5に、有用度を表6に示した。
3疾患全体の全般改善度では、メロキシカム群がインドメタシン群に比し有意に優れ、「中等度改善」以上の患者の割合はメロキシカム群で77.7%、インドメタシン群で61.2%であった。また、3疾患別では、頸肩腕症候群でメロキシカム群がインドメタシン群に比し有意に優れていた。なお、腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の「中等度改善」以上の患者の割合は、メロキシカム群でそれぞれ87.8%、62.9%、80.6%、インドメタシン群でそれぞれ74.5%、50.0%、57.5%であり、腰痛症、肩関節周囲炎でもメロキシカム群はインドメタシン群と同等の有効性を有することが示された。概括安全度では、両群間に有意差は認められなかった。「安全性に問題なし」の患者の割合は、メロキシカム群で68.8%、インドメタシン群で58.2%であり、メロキシカム群の安全性はインドメタシン群と同等であった。有用度では、メロキシカム群がインドメタシン群に比し有意に優れており、「有用」以上の患者の割合はメロキシカム群で62.8%、インドメタシン群で50.5%であった。
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
(3)一般臨床試験
腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の患者について、第III相一般臨床試験により、メロキシカム10又は15mg、1日1回を4週間投与し、有効性及び安全性を検討した。症状改善度を表7に、概括安全度を表8に、有用度を表9に示した。
全般改善度の「中等度改善」以上の患者の割合は、3疾患全体で75.0%、腰痛症で76.5%、肩関節周囲炎で68.2%、頸肩腕症候群で82.4%であった。概括安全度では「安全性に問題なし」の割合は80.7%であった。「有用」以上の割合は3疾患全体で69.1%、腰痛症で76.5%、肩関節周囲炎で57.1%、頸肩腕症候群で76.5%であった。概括安全度では「安全性に問題なし」の割合は80.7%であった。「有用」以上の割合は3疾患全体で69.1%、腰痛症で76.5%、肩関節周囲炎で57.1%、頸肩腕症候群で76.5%(13/17例)であった。
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
以上の結果から、一般用医薬品に転用した場合もメロキシカムの有効性・安全性は非常に優れていることが明らかになった。
【0032】
試験例2
2010年(平成22年)~2019年(令和元年)の関節リウマチ患者を除く適応症の外来患者における医療用医薬のメロキシカム製剤の処方実態:1回用量別処方件数を調査した。結果を表10及び表11に示す。
1回用量別にみると、1回10mgが最も多く、全処方件数の9割以上を占め、次いで1回5mgが約2~5%とその割合は少なかった(表10)。同様に、1日用量別にみても1日10mgが毎年9割以上であったことが確認された(表11)。これらの結果から、10mgでの処方が大部分である結果となり、10mgに固定することが一般用医薬品として最適であると考えられた。
【0033】
【0034】
【0035】
試験例3
医療用医薬品のメロキシカムの初回申請時の単回経口投与毒性試験で感受性の高かったラットを用いて、医療用として市販されているメロキシカム10mg錠(質量180mg/錠)を用いた単回経口投与による毒性試験を実施した。その結果を表12に示す。
300mg/kg群では、死亡や瀕死はみられず、観察期間中の一般状態、体重及び剖検において被験物質に起因した変化はみられなかった。1000mg/kg群の雄で消化管障害作用に起因する瀕死がみられた。製剤での概略の致死量は、雄で1000mg/kg、雌で1000mg/kgを超える量であり、概略の致死量が毒薬劇薬指定基準を上回っていることが確認された。この結果から、メロキシカム10mgを含む製剤の質量が180mg以上であれば、劇薬指定の見直しを行え、一般用医薬品として販売することはできることがわかった。
【0036】
【0037】
試験例4
過去5年間のメロキシカム含有医療用医薬品の処方日数を調査した結果を
図1に示す。
図1から、メロキシカム含有医療用医薬品は、投与1週間目で十分な鎮痛効果が表れていることがわかった。
このことから、一般用医薬品として、安全性と有効性を最大限に発揮するには、1包装単位が24日分以下であればよく、さらに12日分以下であることが望ましく、7日分以下であることが極めて望ましいことがわかった。
【0038】
製造例1
メロキシカム50g、クエン酸ナトリウム水和物100g、乳糖水和物445g、トウモロコシデンプン90g、結晶セルロース170g、ヒドロキシプロピルセルロース25g、クロスポビドン15g、ステアリン酸マグネシウム5gを含有する打錠用粉末を常法により製した。次に、割線のない直径8mmの平型の臼杵とロータリー打錠機(VIRG0512M:菊水製作所社製)にて1錠180mgになるように18kPa~22kPaの圧力で圧縮成形を行い、平型円形錠として本発明のメロキシカム10mgを含有する分割線のない錠剤を得た。