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特開2023-22174進行型の多発性硬化症を治療するためのグラチラマーデポシステム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023022174
(43)【公開日】2023-02-14
(54)【発明の名称】進行型の多発性硬化症を治療するためのグラチラマーデポシステム
(51)【国際特許分類】
A61K 38/16 20060101AFI20230207BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230207BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230207BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230207BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20230207BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230207BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230207BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20230207BHJP
【ＦＩ】
A61K38/16
A61P25/00
A61P13/10
A61P25/04
A61P25/28
A61P27/02
A61P25/02
A61P1/00
A61K47/34
A61P37/02
A61K9/107
【審査請求】有
【請求項の数】17
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022188123
(22)【出願日】2022-11-25
(62)【分割の表示】P 2019546249の分割
【原出願日】2018-03-25
(31)【優先権主張番号】62/476,794
(32)【優先日】2017-03-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】511224254
【氏名又は名称】マピ ファーマ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ダノン，ウリ
(72)【発明者】
【氏名】ブライヒ キメルマン，ナダヴ
(72)【発明者】
【氏名】ポッパー，ローラ
(72)【発明者】
【氏名】マロム，エフド
(57)【要約】 （修正有）
【課題】進行型のＭＳに対する治療のための、酢酸グラチラマー（ＧＡ）等のグラチラマー塩を含むデポ製剤を提供する。
【解決手段】治療有効量のグラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有する徐放性デポ製剤であって、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療または緩和する方法、またはＰＰＭＳと診断された患者においてそれらの症状を治療または緩和する方法に用いられ、前記徐放性デポ製剤は、４０ｍｇ用量の前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有し、かつ１～１５週毎に１回投与される徐放性デポ製剤を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】治療有効量のグラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有する徐放性デポ製剤であって、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療または緩和する方法、またはＰＰＭＳと診断された患者においてそれらの症状を治療または緩和する方法に用いられ、前記徐放性デポ製剤は、４０ｍｇ用量の前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有し、かつ１～１５週毎に１回投与される徐放性デポ製剤を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量のグラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有する徐放性デポ製剤であって、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療または緩和する方法、またはＰＰＭＳと診断された患者においてそれらの症状を治療または緩和する方法に用いられ、
前記徐放性デポ製剤は、４０ｍｇ用量の前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有し、かつ１～１５週毎に１回投与される
徐放性デポ製剤。
前記徐放性デポ製剤は、４０ｍｇ用量の前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有し、かつ１～１５週毎に１回投与される
徐放性デポ製剤。
【請求項2】
前記患者が、
（ｉ）少なくとも１年の間ＰＰＭＳと診断されかつ昨年にＥＤＳＳスコアで１ポイント以上の持続的な増加を伴う；
（ｉｉ）２～５．５の、（２以上のピラミッド形または小脳のＦＳ）を含む、ＥＤＳＳスコアを有する；
（ｉｉｉ）定量的検査が行われた場合は１より多いオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）、または定量的検査が行われなかった場合はＯＣＢ＋、および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）中の陽性ＩｇＧインデックスの確認された病歴、もしくはその存在を有する；
（ｉｖ）ＭＲＩでの少なくとも１つのガドリニウム増強病巣および／またはＭＲＩで前の年のうちに確認された少なくとも１つのガドリニウム増強病巣を有する、または
（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組み合わせを有する
請求項１に記載の徐放性デポ製剤。
（ｉ）少なくとも１年の間ＰＰＭＳと診断されかつ昨年にＥＤＳＳスコアで１ポイント以上の持続的な増加を伴う；
（ｉｉ）２～５．５の、（２以上のピラミッド形または小脳のＦＳ）を含む、ＥＤＳＳスコアを有する；
（ｉｉｉ）定量的検査が行われた場合は１より多いオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）、または定量的検査が行われなかった場合はＯＣＢ＋、および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）中の陽性ＩｇＧインデックスの確認された病歴、もしくはその存在を有する；
（ｉｖ）ＭＲＩでの少なくとも１つのガドリニウム増強病巣および／またはＭＲＩで前の年のうちに確認された少なくとも１つのガドリニウム増強病巣を有する、または
（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組み合わせを有する
請求項１に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項3】
前記症状が、歩行能力の障害、脚の虚弱、脚のこわばり、平衡障害、協調運動障害、記憶障害、認知機能障害、嚥下困難、視力障害、全身疲労、疼痛、膀胱機能障害、腸機能障害、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される
請求項１または請求項２に記載の徐放性デポ製剤。
請求項１または請求項２に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項4】
ＰＰＭＳを治療することが、
（ｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、拡大能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）によって評価される前記患者の１２週間の確認される疾患進行（ＣＤＰ）の発症までの時間を増加させること；
（ｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の全脳容積変化もしくは皮質容積変化を減少させること；
（ｉｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者が２５フィート歩行に要する時間（Ｔ２５ＦＷ）検査を完了するのに必要とされる時間を減少させること；
（ｉｖ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者が９ホールペグ検査を完了するのに必要とされる時間を減少すること；
（ｖ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳における新たなもしくは増大するＴ２病巣の数を減少させること；
（ｖｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるＴ２病巣の容積を減少させること；
（ｖｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳における新たなＴ１病巣もしくは増大するＴ１病巣の数を減少させること；
（ｖｉｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるＴ１病巣の容積を減少させること；
（ｉｘ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるガドリニウム（Ｇｄ）病巣の数もしくは容積を減少させること；
（ｘ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、ＰＰＭＳの進行の速度を減少させること；
（ｘｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、ＰＰＭＳの更なる進行を予防すること；または
（ｘｉｉ）（ｉ）～（ｘｉ）の任意の組み合わせ
を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
（ｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、拡大能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）によって評価される前記患者の１２週間の確認される疾患進行（ＣＤＰ）の発症までの時間を増加させること；
（ｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の全脳容積変化もしくは皮質容積変化を減少させること；
（ｉｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者が２５フィート歩行に要する時間（Ｔ２５ＦＷ）検査を完了するのに必要とされる時間を減少させること；
（ｉｖ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者が９ホールペグ検査を完了するのに必要とされる時間を減少すること；
（ｖ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳における新たなもしくは増大するＴ２病巣の数を減少させること；
（ｖｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるＴ２病巣の容積を減少させること；
（ｖｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳における新たなＴ１病巣もしくは増大するＴ１病巣の数を減少させること；
（ｖｉｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるＴ１病巣の容積を減少させること；
（ｉｘ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるガドリニウム（Ｇｄ）病巣の数もしくは容積を減少させること；
（ｘ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、ＰＰＭＳの進行の速度を減少させること；
（ｘｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、ＰＰＭＳの更なる進行を予防すること；または
（ｘｉｉ）（ｉ）～（ｘｉ）の任意の組み合わせ
を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項5】
前記患者が、５．５未満のＥＤＳＳスコアを有しかつＣＤＰが、ＥＤＳＳスコアの少なくとも１ポイントの増加である、または
前記患者が、５．５～１０のＥＤＳＳスコアを有しかつＣＤＰが、ＥＤＳＳスコアの少なくとも０．５ポイントの増加である
請求項４に記載の徐放性デポ製剤。
前記患者が、５．５～１０のＥＤＳＳスコアを有しかつＣＤＰが、ＥＤＳＳスコアの少なくとも０．５ポイントの増加である
請求項４に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項6】
前記ベースラインが、前記徐放性デポ製剤による治療前の１２週間以上の期間である、または
前記ベースラインが、前記徐放性デポ製剤による治療前の１年の期間である
請求項４または５に記載の徐放性デポ製剤。
前記ベースラインが、前記徐放性デポ製剤による治療前の１年の期間である
請求項４または５に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項7】
前記徐放性デポ製剤が、全身に投与されるまたは埋め込まれる、または
前記徐放性デポ製剤が、筋肉内に、皮下に、経皮的に、静脈内に、または吸入によって投与されるまたは埋め込まれる
請求項１～６のいずれか一稿に記載の徐放性デポ製剤。
前記徐放性デポ製剤が、筋肉内に、皮下に、経皮的に、静脈内に、または吸入によって投与されるまたは埋め込まれる
請求項１～６のいずれか一稿に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項8】
前記徐放性デポ製剤が、４週毎に一回投与される、または
前記徐放性デポ製剤が、１年間以上の間に反復して投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
前記徐放性デポ製剤が、１年間以上の間に反復して投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項9】
前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩が、酢酸グラチラマー（ＧＡ）である、又は
前記徐放性デポ製剤が、２０％～３０％の固体を含む、又は
前記徐放性デポ製剤が、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーを含む、または
前記ＰＬＧＡコポリマーが、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）コポリマーである、または
前記徐放性デポ製剤が、前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩の４０ｍｇ当たり５５０ｍｇのＰＬＧＡコポリマーを含む、または
前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を少なくとも部分的にカプセル化した前記ＰＬＧＡコポリマーを含む
請求項１～８のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
前記徐放性デポ製剤が、２０％～３０％の固体を含む、又は
前記徐放性デポ製剤が、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーを含む、または
前記ＰＬＧＡコポリマーが、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）コポリマーである、または
前記徐放性デポ製剤が、前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩の４０ｍｇ当たり５５０ｍｇのＰＬＧＡコポリマーを含む、または
前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を少なくとも部分的にカプセル化した前記ＰＬＧＡコポリマーを含む
請求項１～８のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項10】
前記徐放性デポ製剤が、撹拌中に、３７℃にて、閉鎖容器中で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）において：
（ｉ）１週間以内に約１５％～約３０％の前記グラチラマー塩を放出する；
（ｉｉ）２週間以内に約３０％～約５０％の前記グラチラマー塩を放出する；
（ｉｉｉ）３週間以内に約５０％～約９０％の前記グラチラマー塩を放出する；
（ｉｖ）４週間以内に約９０％～約１００％の前記グラチラマー塩を放出する；または
（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組み合わせである、又は
前記徐放性デポ製剤が、１週間以内に約１５％～約３０％の前記グラチラマー塩、２週間以内に約３０％～約５０％の前記グラチラマー塩、３週間以内に約５０％～約９０％の前記グラチラマー塩、および４週間以内に約９０％～約１００％のグラチラマー塩を放出する、請求項１～９のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
（ｉ）１週間以内に約１５％～約３０％の前記グラチラマー塩を放出する；
（ｉｉ）２週間以内に約３０％～約５０％の前記グラチラマー塩を放出する；
（ｉｉｉ）３週間以内に約５０％～約９０％の前記グラチラマー塩を放出する；
（ｉｖ）４週間以内に約９０％～約１００％の前記グラチラマー塩を放出する；または
（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組み合わせである、又は
前記徐放性デポ製剤が、１週間以内に約１５％～約３０％の前記グラチラマー塩、２週間以内に約３０％～約５０％の前記グラチラマー塩、３週間以内に約５０％～約９０％の前記グラチラマー塩、および４週間以内に約９０％～約１００％のグラチラマー塩を放出する、請求項１～９のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項11】
治療有効量のグラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有する徐放性デポ製剤であって、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を治療または緩和する方法、またはＳＰＭＳと診断された患者においてそれらの症状を治療または緩和する方法に用いられ、
前記徐放性デポ製剤は、４０ｍｇ用量の前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有し、かつ１～１５週毎に１回投与される
徐放性デポ製剤。
前記徐放性デポ製剤は、４０ｍｇ用量の前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含有し、かつ１～１５週毎に１回投与される
徐放性デポ製剤。
【請求項12】
前記患者が、
（ｉ）２～５．５の、（２以上のピラミッド形または小脳のＦＳ）を含む、ＥＤＳＳスコアを有する；
（ｉｉ）定量的検査が行われた場合は１より多いオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）、または定量的検査が行われなかった場合はＯＣＢ＋、および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）中の陽性ＩｇＧインデックスの確認された病歴、もしくはその存在を有する；
（ｉｉｉ）ＭＲＩでの少なくとも１つのガドリニウム増強病巣および／またはＭＲＩで前の年のうちに確認された少なくとも１つのガドリニウム増強病巣を有する、または
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）の任意の組み合わせを有する
請求項１１に記載の徐放性デポ製剤。
（ｉ）２～５．５の、（２以上のピラミッド形または小脳のＦＳ）を含む、ＥＤＳＳスコアを有する；
（ｉｉ）定量的検査が行われた場合は１より多いオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）、または定量的検査が行われなかった場合はＯＣＢ＋、および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）中の陽性ＩｇＧインデックスの確認された病歴、もしくはその存在を有する；
（ｉｉｉ）ＭＲＩでの少なくとも１つのガドリニウム増強病巣および／またはＭＲＩで前の年のうちに確認された少なくとも１つのガドリニウム増強病巣を有する、または
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）の任意の組み合わせを有する
請求項１１に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項13】
前記症状が、歩行能力の障害、脚の虚弱、脚のこわばり、平衡障害、協調運動障害、記憶障害、認知機能障害、嚥下困難、視力障害、全身疲労、疼痛、膀胱機能障害、腸機能障害、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される
請求項１１または請求項１２に記載の徐放性デポ製剤。
請求項１１または請求項１２に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項14】
ＳＰＭＳを治療することが、
（ｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、拡大能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）によって評価される前記患者の１２週間の確認される疾患進行（ＣＤＰ）の発症までの時間を増加させること；
（ｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の全脳容積変化もしくは皮質容積変化を減少させること；
（ｉｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者が２５フィート歩行に要する時間（Ｔ２５ＦＷ）検査を完了するのに必要とされる時間を減少させること；
（ｉｖ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者が９ホールペグ検査を完了するのに必要とされる時間を減少すること；
（ｖ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳における新たなもしくは増大するＴ２病巣の数を減少させること；
（ｖｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるＴ２病巣の容積を減少させること；
（ｖｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳における新たなＴ１病巣もしくは増大するＴ１病巣の数を減少させること；
（ｖｉｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるＴ１病巣の容積を減少させること；
（ｉｘ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるガドリニウム（Ｇｄ）病巣の数もしくは容積を減少させること；
（ｘ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、ＳＰＭＳの進行の速度を減少させること；
（ｘｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、ＳＰＭＳの更なる進行を予防すること；または
（ｘｉｉ）（ｉ）～（ｘｉ）の任意の組み合わせ
を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
（ｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、拡大能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）によって評価される前記患者の１２週間の確認される疾患進行（ＣＤＰ）の発症までの時間を増加させること；
（ｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の全脳容積変化もしくは皮質容積変化を減少させること；
（ｉｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者が２５フィート歩行に要する時間（Ｔ２５ＦＷ）検査を完了するのに必要とされる時間を減少させること；
（ｉｖ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者が９ホールペグ検査を完了するのに必要とされる時間を減少すること；
（ｖ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳における新たなもしくは増大するＴ２病巣の数を減少させること；
（ｖｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるＴ２病巣の容積を減少させること；
（ｖｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳における新たなＴ１病巣もしくは増大するＴ１病巣の数を減少させること；
（ｖｉｉｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるＴ１病巣の容積を減少させること；
（ｉｘ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、前記患者の脳におけるガドリニウム（Ｇｄ）病巣の数もしくは容積を減少させること；
（ｘ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、ＳＰＭＳの進行の速度を減少させること；
（ｘｉ）ベースラインもしくは治療されない対照と比較して、ＳＰＭＳの更なる進行を予防すること；または
（ｘｉｉ）（ｉ）～（ｘｉ）の任意の組み合わせ
を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項15】
前記患者が、５．５未満のＥＤＳＳスコアを有しかつＣＤＰが、ＥＤＳＳスコアの少なくとも１ポイントの増加である、または
前記患者が、５．５～１０のＥＤＳＳスコアを有しかつＣＤＰが、ＥＤＳＳスコアの少なくとも０．５ポイントの増加である、または
前記ベースラインは、前記徐放性デポ製剤による治療の１２週間以上前の期間である、または
前記ベースラインは、前記徐放性デポ製剤による治療の１年以上前の期間である
請求項１４に記載の徐放性デポ製剤。
前記患者が、５．５～１０のＥＤＳＳスコアを有しかつＣＤＰが、ＥＤＳＳスコアの少なくとも０．５ポイントの増加である、または
前記ベースラインは、前記徐放性デポ製剤による治療の１２週間以上前の期間である、または
前記ベースラインは、前記徐放性デポ製剤による治療の１年以上前の期間である
請求項１４に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項16】
前記徐放性デポ製剤は、投与または埋め込まれる、または
前記徐放性デポ製剤は、筋肉内に、皮下に、経皮的に、静脈内に、または吸入投与によって投与または埋め込まれる、または
前記徐放性デポ製剤が、４週毎に一回投与される、または
前記徐放性デポ製剤が、１年間以上の間に反復して投与される
請求項１１～１５のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
前記徐放性デポ製剤は、筋肉内に、皮下に、経皮的に、静脈内に、または吸入投与によって投与または埋め込まれる、または
前記徐放性デポ製剤が、４週毎に一回投与される、または
前記徐放性デポ製剤が、１年間以上の間に反復して投与される
請求項１１～１５のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
【請求項17】
前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩が、酢酸グラチラマー（ＧＡ）である、又は
前記徐放性デポ製剤が、２０％～３０％の固体を含む、又は
前記徐放性デポ製剤が、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーを含む、または
前記ＰＬＧＡコポリマーが、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）コポリマーである、または
前記徐放性デポ製剤が、前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩の４０ｍｇ当たり５５０ｍｇのＰＬＧＡコポリマーを含む、または
前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を少なくとも部分的にカプセル化した前記ＰＬＧＡコポリマーを含む
請求項１１～１６のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
前記徐放性デポ製剤が、２０％～３０％の固体を含む、又は
前記徐放性デポ製剤が、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーを含む、または
前記ＰＬＧＡコポリマーが、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）コポリマーである、または
前記徐放性デポ製剤が、前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩の４０ｍｇ当たり５５０ｍｇのＰＬＧＡコポリマーを含む、または
前記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩を少なくとも部分的にカプセル化した前記ＰＬＧＡコポリマーを含む
請求項１１～１６のいずれか一項に記載の徐放性デポ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一次的進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ：ｐｒｉｍａｒｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）および二次性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ：ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）を治療するための、酢酸グラチラマーまたはグラチラマーの他の薬学的に許容可能な塩の長期放出用のデポ製剤および他の埋め込み型システムに関する。
【背景技術】
【0002】
酢酸グラチラマー（ＧＡ）としても知られ商品名コパキソン（登録商標）で市販されるコポリマー－１は、４つのアミノ酸、すなわちＬ－グルタミン酸、Ｌ－アラニン、Ｌ－チロシンおよびＬ－リジンのランダムコポリマーの酢酸塩を含む。酢酸グラチラマーは、合成ポリペプチドの混合物の酢酸塩であり、合成ポリペプチドの各々は、４つの天然起源のアミノ酸、それぞれ０．１４１、０．４２７、０．０９５、および０．３３８の平均モル分率を有するＬ－グルタミン酸、Ｌ－アラニン、Ｌ－チロシンおよびＬ－リジンから本質的になる。酢酸グラチラマーの平均分子量は、５０００ダルトン～９０００ダルトンである。酢酸グラチラマーは、米国でコパキソン（登録商標）として販売され、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ：Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ－Ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）を有する患者における再発頻度の低減に適応される。
【0003】
コパキソン（登録商標）は、毎日の皮下注射によって投与される２０ｍｇ用量で、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の治療に対して１９９６年から承認されている。２０１４年から、コパキソン（登録商標）は、少なくとも４８時間あけて行われる１週間当たり３回の注射による４０ｍｇ用量の投与でも承認されている。２０ｍｇ用量のコパキソン（登録商標）の毎日の投与と比較して、後者の用量およびレジーム（ｒｅｇｉｍｅ）は、同じ有効性を維持しながら、年間の注射回数を約２００回減少する。
【0004】
毎日および毎週３回のコパキソン（登録商標）治療は、活性物質の自己注射を含む。頻繁に観察される注射部位の問題としては、刺激、過敏性、炎症、疼痛、更にはネクローシス（インターフェロン１β治療の場合）、および結果として生じる患者のコンプライアンスの問題が挙げられる。副作用としては一般的に、注射部位のしこり（注射部位反応）、疼痛、発熱および悪寒が挙げられる。これらの副作用は、本質的に概ね軽度である。時折、反応は注射の数分後に起こり、潮紅、息切れ、不安および速い鼓動がある。これらの副作用は３０分以内におさまる。経時的に、脂肪組織萎縮症として知られる、脂肪組織の局所破壊による注射部位での目に見えるくぼみが生じる場合がある。したがって、代替の投与法が望ましい。ＦＤＡの処方ラベルによれば、幾つかの重篤な副作用が酢酸グラチラマーについて報告されており、これらは、身体の心血管系、消化器系（肝臓を含む）、血液系およびリンパ系、筋骨格系、神経系、呼吸器系、特殊感覚（特に眼）、泌尿生殖器系に対する重篤な副作用を含み、また代謝障害および栄養障害も報告されたが、酢酸グラチラマーとこれらの有害作用の間のつながりは決定的には確立されていない（ＦＤＡコパキソン（登録商標）のラベル）。
【0005】
静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、または皮下（ＳＣ）注射による非経口経路は、小さな分子量の薬物ならびに大きな分子量の薬物のための送達の最も一般的で最も有効な形態である。しかしながら、針刺による疼痛、不快および不都合は、薬物送達のこの様式を患者に最も好まれないものにする。したがって、少なくとも注射の総数を減らすことができるいずれかの薬物送達技術が好ましい。実施の際のそのような薬物の投薬頻度の減少は、ゆっくりではあるが予測可能な様式で薬物を放出できる注射用デポ製剤の使用によって達成され結果的にコンプライアンスを改善できる。大半の薬物について、用量に応じて、注射頻度を毎日から毎月またはそれより長い間（６カ月）に１回または２回へと減少することが可能であり得る。患者の快適さを改善することに加えて、デポ製剤の形態での薬物のより少ない頻度の注射は、大きな分子量の薬物としばしば関連する免疫原性等の、望ましくない事象を減少することが示されている。
【0006】
マイクロ粒子、インプラントおよびゲル剤は、体内での薬物の放出を延長するために、実施の際に使用される生物分解性ポリマーデバイスの最も一般的な形態である。マイクロ粒子は注射の直前に水性媒質に懸濁され、懸濁液中に４０％もの固体を充填できる。インプラント／ロッド製剤は、水性媒質を必要とせずに、乾燥状態で特殊な針を用いてＳＣ／ＩＭ組織に送達される。ロッド／インプラントのこの特徴は、製剤ならびに送達される薬物含有量の、より大きな質量を可能にする。更に、ロッド／インプラントでは、マイクロ粒子と比較してインプラント中の領域がはるかに小さいため、初期バーストの問題が最小化される。生物分解性システムの他に、体外に装着できる非生物分解性インプラントおよび輸液ポンプがある。非生物分解性のインプラントは、ＳＣ／ＩＭ組織へのデバイスの埋め込みのためだけでなく薬物放出期間後のそれらのデバイスの摘除のためにも、診察を必要とする。
【0007】
粒子調剤薬を含む注射用組成物は、特に問題が起きやすい。微粒子懸濁液は、他の種類の注射用懸濁液中の０．５％～５％の固体と比較して、４０％もの固体を含む場合がある。更に、注射用デポ製品で使用されるマイクロ粒子は、ＩＭまたはＳＣの投与に推薦される５μｍ未満の粒子径と比較して、最大で約２５０μｍ（平均６０μｍ～１００μｍ）のサイズの範囲にある。より高濃度の固体、ならびにより大きな固体粒子径は、注射のためにより大きなサイズの針（約１８ゲージ～２１ゲージ）を必要とする。総合的に、より大きく不快な針の低頻度の使用にかかわらず、患者はなお、より小さな針による毎日または週に３回の薬物投与などのより頻度の高い投与レジメンよりも、相当に頻度の低い投与剤型の方を好む。
【0008】
ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）の生分解性ポリエステル、およびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）と称されるラクチドとグリコリドのコポリマーは、生物分解性の剤形で使用される最も一般的なポリマーである。ＰＬＡは疎水性分子であり、ＰＬＧＡは、親水性グリコリド基がより多く存在するため、ＰＬＡより速く分解する。これらの生体適合性ポリマーは、エステル結合のランダムな非酵素加水切断を経て、体内での正常な代謝化合物である乳酸およびグリコール酸を形成する。再吸収可能な縫合糸、クリップおよびインプラントは、これらのポリマーの最も初期の適用である。Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅは、１９７０年に最初の合成の再吸収可能な縫合糸（Ｄｅｘｏｎ（登録商標））を開発した。徐放性剤形でのＰＬＧＡポリマーの使用を記載する最初の特許は、１９７３年（米国特許第３，７７３，９１９号）に登場した。
【0009】
今日、ＰＬＧＡポリマーは、複数の供給者から商業的に入手可能である。ＰＬＧＡおよびＰＬＡの他に、デンプン、デンプン誘導体、デキストラン等の天然セルロースポリマーおよび非ＰＬＧＡ合成高分子等も、かかるシステムでの生分解性高分子として探索されている。
【0010】
本発明者らのうち数名に対する米国特許第８，３７７，８８５号および米国特許第８，７９６，２２６号は、デポ形態で酢酸グラチラマーを含む、長期作用型医薬組成物に関する。
【0011】
オクレリズマブ（ＯＣＲＥＶＵＳ（商標））は、ヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であり、２０１６年に食品医薬品局（ＦＤＡ）によってＰＰＭＳに対するブレーク・スルー・セラピー指定（Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）が認められた。オクレリズマブは多発性硬化症の治療として２０１７年にＦＤＡによって承認され、ＰＰＭＳに対して最初にＦＤＡに認可された薬物である。オクレリズマブは静脈注射によって投与される。
【0012】
これまでのところ、酢酸グラチラマーの長期作用型剤型は、ＭＳ患者の治療に対して商業的に入手可能でない。進行中の臨床試験は、再発寛解型のＭＳにおいてデポ形態のＧＡの安全性および／または有効性を試験するために行われている。進行型のＭＳに対する治療選択肢において満たされていない医学的ニーズが存在する。好ましくは、かかる治療は、薬物送達工程および関連する副作用の頻度を最小限にするために、デポ製剤で投与され得る。
【発明の概要】
【0013】
本発明は、薬学的に許容可能なグラチラマー塩、例えば酢酸グラチラマーの長期作用型デポ製剤の投与またはその埋め込みを含む、進行型の多発性硬化症（ＭＳ）および関連する症状を治療する方法を提供する。様々な実施形態によれば、デポ製剤は、毎週１回、数週間毎に１回、１カ月に１回、または数カ月毎に１回投与される。更なる実施形態によれば、上記デポ製剤は、患者に対して、１０ｍｇ用量～１００ｍｇ用量のグラチラマーの薬学的に許容可能な塩、例えば酢酸グラチラマーを提供する。
【0014】
本発明の原理による長期作用型医薬組成物およびデポ製剤が、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）および二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）の患者において治療有効性を提供することが、本発明において初めて開示される。予想外に、本発明の原理による１０ｍｇ～１００ｍｇの酢酸グラチラマーのデポの数週間毎に１回の投与が、ＰＰＭＳおよびＳＰＭＳの患者に有益であることが更にわかった。
【0015】
本発明は、一態様では、ＧＡのデポ製剤を使用して、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳと診断された患者において、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、またはＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳの少なくとも１つの症状を治療するまたは緩和するための方法を提供する。方法は、酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩を含むデポ製剤の治療的に有効なレジメンを患者に投与する工程を含み、レジメンは、ＰＰＭＳ、ＳＰＭＳ、またはＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳの少なくとも１つの症状を治療または緩和するのに十分である。特定の実施の形態によれば、デポ製剤は酢酸グラチラマーを含む。
【0016】
特定の実施の形態では、患者は、ＰＰＭＳを患っていると診断されている。特定の実施の形態では、患者は、ＳＰＭＳを患っていると診断されている。
【0017】
特定の実施の形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳの進行の速度を減少させることを含む。特定の実施の形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、確認される疾患進行（ＣＤＰ：Ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）の発症までの時間を増加させることを含む。特定の実施の形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、ＥＤＳＳによって評価される１２週間の確認される疾患進行（ＣＤＰ）の発症までの時間を増加させることを含む。特定の実施の形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、全脳容積変動または皮質容積変動を減少させることを含む。特定の実施の形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、２５フィート歩行に要する時間（Ｔ２５ＦＷ：ｔｉｍｅｄ ２５－ｆｏｏｔ ｗａｌｋ）の検査を完了するのに必要とされる時間を減少することを含む。特定の実施の形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、９－ホールペグ検査（９－ＨＰＴ：９－Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ）を完了するのに必要とされる時間を減少させることを含む。
【0018】
特定の実施の形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、（ｉ）新たなもしくは増大するＴ２病巣の数；（ｉｉ）Ｔ２病巣の容積；（ｉｉｉ）新たなもしくは増大するＴ１病巣の数；（ｉｖ）Ｔ１病巣の容積；（ｖ）ガドリニウム（Ｇｄ）病巣の数もしくは容積；または（ｖｉ）（ｉ）～（ｖ）の任意の組み合わせを減少することを含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施の形態を表す。特定の実施の形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳの更なる進行を予防することを含む。
【0019】
特定の実施の形態では、上記症状は、協調運動障害、歩行能力障害、平衡障害、脚の虚弱、脚のこわばり、記憶障害、認知機能障害、嚥下困難、視力障害、全身疲労、疼痛、膀胱機能障害、腸機能障害、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施の形態を表す。
【0020】
特定の実施の形態では、デポ製剤は、１～１５週毎に１回投与される。特定の実施の形態では、デポ製剤は２～６週毎に１回投与される。幾つかの実施の形態によれば、上記投与は、２～６週毎に１回のデポ製剤の注射を含む。特定の実施の形態では、デポ製剤は４週間毎に１回投与される。幾つかの実施の形態によれば、投与は、４週間毎に１回のデポ製剤の筋肉注射を含む。
【0021】
特定の実施の形態では、デポ製剤は非経口投与される。特定の実施の形態では、デポ製剤は、筋肉内に、皮下に、経皮的に、静脈内に、または吸入投与によって投与される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施の形態を表す。特定の実施の形態では、デポ製剤は筋肉内投与される。特定の実施の形態では、デポ製剤は皮下投与される。
【0022】
特定の実施の形態では、デポ製剤は、担体１ｍＬ当たりＧＡ２０ｍｇの濃度で投与される。特定の実施の形態では、担体は注射用水（ＷＦＩ：ｗａｔｅｒ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）である。特定の実施の形態では、デポ製剤は、２０％～３０％の固体を含む。特定の実施の形態では、デポ製剤はポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーを含む。特定の実施の形態では、ＰＬＧＡコポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）コポリマーである。特定の実施の形態では、デポ製剤は、ＧＡ４０ｍｇ当たり５５０ｍｇのＰＬＧＡコポリマーを含む。特定の実施の形態では、ＰＬＧＡコポリマーはＧＡを少なくとも部分的にカプセル化する。特定の実施の形態では、デポ製剤は、４０ｍｇ用量～８０ｍｇ用量のＧＡを含む。特定の実施の形態では、デポ製剤は４０ｍｇ用量のＧＡを含む。特定の実施の形態では、デポ製剤は８０ｍｇ用量のＧＡを含む。
【0023】
特定の実施の形態では、ＧＡの４５％未満が、連続撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で、１４日以内にデポ製剤から放出される。特定の実施の形態では、ＧＡの９０％超が、連続撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で、２８日以内にデポ製剤から放出される。
【0024】
特定の実施の形態では、患者は、（ｉ）少なくとも１年間ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳと診断されており、昨年にＥＤＳＳスコアでの１ポイント以上の持続的な増加またはＥＤＳＳスコアで０．５ポイント以上を有する；（ｉｉ）２～５．５を含むＥＤＳＳスコアを有する；（ｉｉｉ）１より多いオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）（ＩＧＧ ＯＣＢ陽性（ＯＣＧＢ＋））および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）中の陽性ＩｇＧインデックスの確認された病歴、もしくはその存在を有する；（ｉｖ）ＭＲＩで少なくとも１つのガドリニウム増強病巣および／またはＭＲＩで前年のうちに確認された少なくとも１つのガドリニウム増強病巣を有する；または（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）の任意の組み合わせを有する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施の形態を表す。特定の実施の形態では、患者は、異なる時間点で発生した、中枢神経系（ＣＮＳ）における少なくとも２つの別々の領域の損傷を有する。特定の実施の形態では、患者は、少なくとも１年の疾患進行の病歴を有し、（ｉ）ＣＮＳにおける少なくとも１つの損傷領域、（ｉｉ）脊髄における少なくとも２つの類似するタイプの損傷領域、および（ｉｉｉ）髄液におけるオリゴクローナルバンドまたは高いＩｇＧインデックスからなる群から少なくとも２つを有する。特定の実施の形態では、患者は、再発事象の病歴を有しない。特定の実施の形態では、患者は、寛解事象の病歴を有しない。特定の実施の形態では、患者は本発明のレジメンの開始の前にＧＡ療法を受けたことがない。特定の実施の形態では、患者は本発明のレジメンの開始の前にＧＡ療法を受けたことがある。特定の実施の形態では、患者は本発明のレジメンの開始の前に毎日のＧＡ療法を受けたことがある。特定の実施の形態では、患者は本発明のレジメンの開始の前に毎週３回のＧＡ療法を受けたことがある。
【0025】
特定の実施の形態では、本発明のデポ製剤の複数回の投与が、それを必要とする被験体に提供される。特定の実施の形態では、レジメンは、少なくとも２回繰り返される。特定の実施の形態では、上記レジメンは、少なくとも６カ月間継続して繰り返される。特定の実施の形態では、上記レジメンは、少なくとも１年間継続して繰り返される。
【0026】
特定の実施の形態では、投与頻度は、ＧＡ２０ｍｇの毎日の投与またはＧＡ４０ｍｇの毎週３回の投与と比べて減少される。特定の実施の形態では、投与されるＧＡの用量は、ＧＡ２０ｍｇの毎日の投与またはＧＡ４０ｍｇの毎週３回の投与と比べて減少される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施の形態を表す。
【0027】
本発明は、別の態様で、ＧＡ治療に対する、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を患う患者の忍容性を高める方法を更に提供し、方法は、患者におけるＧＡ治療の忍容性を高めるように、ＧＡの投与頻度をＧＡまたはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩のデポ製剤の治療的に有効なレジメンへと減少することを含む。
【0028】
特定の実施の形態では、ＧＡ治療の忍容性を高めることは、注射頻度を減少させることを含む。特定の実施の形態では、ＧＡ治療の忍容性を増加させることは、注射部位反応の頻度を減少させることを含む。特定の実施の形態では、ＧＡ治療の忍容性を高めることは、ある期間に亘って投与されるＧＡの全薬用量を減少させることを含む。特定の実施の形態では、ＧＡ治療の忍容性を高めることは、患者のコンプライアンスを改善することを含む。
【0029】
本発明は、別の態様では、ＧＡの投与頻度を減少させることによって、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を患う患者のＧＡ治療の利便性を高める方法を更に提供する。上記方法は、ＧＡまたはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩のデポ製剤の治療的に有効なレジメンを設けることによって投与の頻度を減少させ、それによって患者のＧＡ治療の利便性を高めることを含む。
【0030】
本発明は、別の態様では、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を患う患者のＧＡ治療のアドヒアランスを高める方法を更に提供し、方法は、ＧＡまたはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩のデポ製剤の治療的に有効なレジメンを設けることによってＧＡの投与頻度を減少させ、それによって患者のＧＡ治療のアドヒアランスを増加させることを含む。
【0031】
本発明の更なる実施の形態および適用性の全範囲は、以下に与えられる詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内の様々な変化および修飾がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施の形態を示す一方で、解説のため与えられるに過ぎないと理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【図1】Ｃ５７ＢＬ／６マウス群における、生理食塩水対照、コパキソン（登録商標）（ＧＡ２ｍｇ、０日目～８日目）およびＧＡデポ（ＧＡ４ｍｇ、０日目）についての平均臨床スコアの結果を示す図である。＊は、治療されない対照と比較した全ての治療群について、一因子ＡＮＯＶＡの後、不等分散を仮定する片側Ｔ検定でＰ＜０．０５。Ｎ＝２０／群、＋／－標準誤差。
【図2】Ｃ５７ＢＬ／６マウス群における、生理食塩水対照、コパキソン（登録商標）（ＧＡ２ｍｇ、０日目～８日目）およびＧＡデポ（ＧＡ４ｍｇ、０日目）についての平均体重の結果を示す図である。＊は、治療されない対照と比較した全ての治療群について、一因子ＡＮＯＶＡの後、不等分散を仮定する片側Ｔ検定でＰ＜０．０５。Ｎ＝２０／群、＋／－標準誤差。
【発明を実施するための形態】
【0033】
本発明は、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳの患者において顕著な治療有効性を有し、かつ低頻度のＧＡ投与の結果副作用が低減された、酢酸グラチラマー（ＧＡ）の長期作用型デポ製剤を提供する。
【0034】
本発明は、ＰＰＭＳ患者の複数の臨床研究において以前は有効ではないとされていたＧＡが、デポシステムとして製剤化され予想よりも低い用量で投与される場合に、ＰＰＭＳおよびＳＰＭＳの患者の治療において実際に有効であるという驚くべき知見に基づく。
【0035】
本発明は、一態様では、ＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳと診断された患者においてＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳ、またはＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳの少なくとも１つの症状を治療するまたは緩和するための方法を提供し、方法は、酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩を含むデポ製剤の治療的に有効なレジメンを患者に適用する工程を含み、レジメンは、ＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳ、またはＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳの少なくとも１つの症状を治療または緩和するのに十分である。
【0036】
本発明の原理によれば、本明細書において同じ意味で使用される「ＰＰＭＳを患っていると診断された患者」という句、または「ＰＰＭＳ患者」という用語は、ＰＰＭＳを患っていると診断された患者、すなわち、ＭＳの進行期にある患者を指す。本発明の原理によれば、本明細書において同じ意味で使用される「ＳＰＭＳを患っていると診断された患者」という句、または「ＳＰＭＳ患者」という用語は、ＳＰＭＳを患っていると診断された被験体、すなわちＭＳの再発寛解期が事実上終了した後の、進行期が開始した後の、および進行期にある被験体を指す。
【0037】
特定の実施形態では、患者は、ＰＰＭＳを患っていると診断されている。特定の実施形態では、ＰＰＭＳを患っていると診断された患者は、ＰＰＭＳの進行期にある。特定の実施形態では、患者は、ＳＰＭＳを患っていると診断されている。特定の実施形態では、ＳＰＭＳを患っていると診断された患者は、ＳＰＭＳの進行期にある。
【0038】
本明細書で使用される「治療的に有効なレジメン」という用語は、ＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳの治療もしくは緩和の、またはＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳの症状の治療もしくは緩和の目標を達成するＧＡの投与頻度および量を認定することが意図される。本明細書で使用される「デポ製剤」という用語は、被験体の一般的な全身循環または被験体における局所作用部位へのグラチラマー塩の長期の、持続性のまたは延長された放出を提供する組成物を指す。この用語は、被験体においてグラチラマー塩の長期の、持続性のまたは延長された作用持続時間（薬物動態）を提供する組成物を更に指す場合がある。本明細書で使用される用語「治療すること、治療」は、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳの発症後に或る一つの症状のまたは複数の症状の予防、抑制または緩和を指す。
【0039】
本明細書で使用される「酢酸グラチラマー」という用語は、商品名コパキソン（登録商標）で販売されるコポリマー１として以前に知られた化合物を指し、４つの天然起原のアミノ酸、すなわちそれぞれ、０．１４１、０．４２７、０．０９５および０．３３８の平均モル分率を有するＬ－グルタミン酸、Ｌ－アラニン、Ｌ－チロシンおよびＬ－リジンを含む、合成ポリペプチドの酢酸塩からなる。コパキソン（登録商標）中の酢酸グラチラマーの平均分子量は、４７００ダルトン～１１０００ダルトン（ＦＤＡ コパキソン（登録商標）表示）であり、アミノ酸の数は約１５～約１００アミノ酸の範囲である。上記用語はまた、化合物の化学誘導体および類縁体も指す。典型的には、上記化合物は、米国特許第５，９８１，５８９号；同第６，０５４，４３０号；同第６，３４２，４７６号；同第６，３６２，１６１号；同第６，６２０，８４７号；および同第６，９３９，５３９号のいずれかに明示される通り作製され、それらに記載される通り特徴づけられ、これらの各引用文献の内容はそれらの全体が本明細書の一部をなす。
【0040】
コポリマーは、当業者に利用可能な任意の手順によって作製され得る。例えば、コポリマーは、溶液中で所望のモル比のアミノ酸を使用する縮合条件下で、または固相合成手順により作製され得る。縮合条件は、１個のアミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ酸のアミノ基を縮合してペプチド結合を形成するための適切な温度、ｐＨおよび溶媒の条件を含む。縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを使用してペプチド結合の形成を促進できる。
【0041】
幾つかの実施形態では、組成物は、限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、コハク酸トコフェリル、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホネート、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マンデル酸塩等の塩を含むグラチラマーの任意の他の薬学的に許容可能な塩を含んでよい。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【0042】
特定の実施形態では、症状は協調運動障害である。特定の実施形態では、症状は歩行能力障害である。特定の実施形態では、症状は平衡障害である。特定の実施形態では、症状は脚の虚弱である。特定の実施形態では、症状は脚のこわばりである。特定の実施形態では、症状は記憶障害である。特定の実施形態では、症状は認知機能障害である。特定の実施形態では、症状は嚥下困難である。特定の実施形態では、症状は視力障害である。特定の実施形態では、症状は全身疲労である。特定の実施形態では、症状は疼痛である。特定の実施形態では、症状は膀胱機能障害である。特定の実施形態では、症状は腸機能障害である。特定の実施形態では、症状はＰＰＭＳまたはＳＰＭＳの症状の組み合わせである。
【0043】
特定の実施形態では、デポ製剤は１～１５週毎に１回投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は１～１０週毎に１回投与される。幾つかの実施形態によれば、投与は注射を含む。幾つかの実施形態によれば、投与は２～６週毎の注射を含む。幾つかの実施形態によれば、投与は２～６週毎の投与を含む。特定の実施形態では、デポ製剤は２週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は３週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は４週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は５週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は６週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は非経口投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は、筋肉内に、皮下に、経皮的に、静脈内に、または吸入投与によって投与される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。特定の実施形態では、デポ製剤は筋肉内投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は皮下投与される。
【0044】
特定の実施形態では、デポ製剤は、担体１ｍＬ当たり１０ｍｇのＧＡの濃度で投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は、担体１ｍＬ当たり２０ｍｇのＧＡの濃度で投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は、担体１ｍＬ当たり４０ｍｇのＧＡの濃度で投与される。特定の実施形態では、担体はＷＦＩである。本明細書で使用される「注射用水」すなわち「ＷＦＩ」という用語は一般的に、例えば微粒子、溶解された固形物、有機物、無機物、微生物およびエンドトキシン混入物に対する規制基準を満たす無菌の純水を意味する。特定の実施形態では、デポ製剤は、ＷＦＩ）、または懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ＣＭＣ）、緩衝剤（例えば、クエン酸塩）および／または等張化剤（例えば、ＮａＣｌ）を含むバッファー中で投与される。
【0045】
特定の実施形態では、デポ製剤は、１０％～４０％の固体を含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、２０％～３０％の固体を含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーを含む。特定の実施形態では、ＰＬＧＡコポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（５０：５０）コポリマーである。特定の実施形態では、デポ製剤は、ＧＡ４０ｍｇ当たり１５０ｍｇ～１５００ｍｇのＰＬＧＡコポリマーを含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、ＧＡ４０ｍｇ当たり５５０ｍｇのＰＬＧＡコポリマーを含む。特定の実施形態では、ＰＬＧＡコポリマーは、ＧＡを少なくとも部分的にカプセル化する。特定の実施形態では、ＰＬＧＡコポリマーはＧＡをカプセル化する。
【0046】
特定の実施形態では、デポ製剤は、少なくとも２０ｍｇ用量のＧＡまたはその別の薬学的に許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、２０ｍｇ～１０００ｍｇ用量のＧＡまたはその別の薬学的に許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、２０ｍｇ～７５０ｍｇ用量のＧＡまたはその別の薬学的に許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、デポ製剤は４０ｍｇ～８０ｍｇ用量のＧＡを含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、４０ｍｇ用量のＧＡを含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、５０ｍｇ用量のＧＡを含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、６０ｍｇ用量のＧＡを含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、７０ｍｇ用量のＧＡを含む。特定の実施形態では、デポ製剤は、８０ｍｇ用量のＧＡを含む。
【0047】
特定の実施形態では、ＧＡの３０％未満が、連続的撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で７日以内にデポ製剤から放出される。特定の実施形態では、ＧＡの２０％超が、連続的撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で７日以内にデポ製剤から放出される。特定の実施形態では、ＧＡの４５％未満が、連続的撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で１４日以内にデポ製剤から放出される。特定の実施形態では、ＧＡの３０％超が、連続的撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で１４日以内にデポ製剤から放出される。特定の実施形態では、ＧＡの８５％未満が、連続的撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で２１日以内にデポ製剤から放出される。特定の実施形態では、ＧＡの４０％超が、連続的撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で２１日以内にデポ製剤から放出される。特定の実施形態では、ＧＡの９０％超が、連続的撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で２８日以内にデポ製剤から放出される。
【0048】
特定の実施形態では、連続的撹拌のもと３７℃にてＰＢＳ中で、（ｉ）約１４％のグラチラマーが０日以内にデポ製剤から放出される、および／または（ｉｉ）約１５％のグラチラマーが１日以内にデポ製剤から放出される、および／または（ｉｉｉ）約２１％のグラチラマーが５日以内にデポ製剤から放出される、および／または（ｉｖ）約２５％のグラチラマーが８日以内にデポ製剤から放出される、および／または（ｖ）約３４％のグラチラマーが１３日以内にデポ製剤から放出される、および／または（ｖｉ）約４３％のグラチラマーが１５日以内にデポ製剤から放出される、および／または（ｖｉｉ）約８０％のグラチラマーが２２日以内にデポ製剤から放出される、および／または（ｖｉｉｉ）約９６％のグラチラマーが２７日以内にデポ製剤から放出される、および／または（ｘ）約９９％のグラチラマーが３２日以内にデポ製剤から放出される。それぞれの可能性および可能性の各組み合わせは、本発明の別々の実施形態を表す。
【0049】
特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ＰＰＭＳ関連またはＳＰＭＳ関連の症状の進行速度を減少させることを含む。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳの進行速度を減少させることを含む。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、確認される疾患進行（ＣＤＰ）の発症までの時間を増加させることを含む。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、ＥＤＳＳによって評価される１２週間の確認される疾患進行（ＣＤＰ）の発症までの時間を増加させることを含む。クルツケの拡大能力障害状態スケール（Ｋｕｒｔｚｋｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）は、多発性硬化症における身体障害を定量する方法である。ＥＤＳＳは、８つの機能系（ＦＳ）において身体障害を定量し、神経学者がこれらの各々において機能系スコア（ＦＳＳ）を割り当てることを可能にする。ＥＤＳＳは、０～１０の範囲の尺度で身体障害の状態を測定し、より高いスコアはより重い身体障害を示す。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、全脳容積変動または皮質体積変動を減少させることを含む。参加者が２５フィート歩く間の時間を測る、Ｔ２５ＦＷは、定量的運動性および脚機能のパフォーマンス検査である。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、２５フィート歩行に要する時間（Ｔ２５ＦＷ）を完了するまでの所要時間を減少することを含む。９－ＨＰＴは、９つの穴に９つのペグを入れその後ペグを取り外すのに要する時間を測定する、上肢機能の定量試験である。特定の実施形態では、ＰＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、９－ホールペグ検査（９－ＨＰＴ）を完了するまでの所要時間を減少させることを含む。「ベースライン」および「対照」という用語は、同じ意味で使用可能であり、本明細書では、本発明の方法による治療を開始する前の期間を指す。特定の実施形態では、本明細書で使用される「ベースライン」という用語は、本発明の方法によって治療されていないＰＰＭＳまたはＳＰＭＳの患者を更に指す。特定の実施形態では、本明細書で使用される「ベースライン」という用語は、本発明の方法による治療を使用することを開始する前の１年の期間を指す。
【0050】
特定の実施形態では、ＣＤＰは、以下の基準の１以上と定義され、以下の評価の１以上を使用して確認される：ベースラインＥＤＳＳが５．５以下の場合１ポイント以上、またはベースラインＥＤＳＳが５．５超の場合０．５ポイント以上の、ベースラインから増加した持続的なＥＤＳＳスコア。特定の実施形態では、ＣＤＰは、ベースラインＥＤＳＳが２．０ポイント～５．５ポイントであった場合、１．０ポイント以上のベースラインからのＥＤＳＳの持続的な（１２週間以上）増加と定義され、またはベースラインＥＤＳＳが５．５ポイント超であった場合、０．５ポイント以上のＥＤＳＳの増加と定義される。
【0051】
特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、新たなまたは増大するＴ２病巣の数を減少させることを含む。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、Ｔ２病巣の容積を減少させることを含む。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、新たなまたは増大するＴ１病巣の数を減少させることを含む。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、Ｔ１病巣の容積を減少させることを含む。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ガドリニウム（Ｇｄ）病巣の数または容積を減少させることを含む。特定の実施形態では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳを治療することは、ベースラインと比較して、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳの更なる進行を予防することを含む。
【0052】
特定の実施形態では、患者は、少なくとも１年間ＰＰＭＳと診断され、昨年にＥＤＳＳスコアの１ポイント以上の持続的な増加を伴う。特定の実施形態では、患者は２～５．５を含むＥＤＳＳスコアを有する。特定の実施形態では、患者は、１より多いオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）（ＩｇＧ ＯＢＣ陽性（ＯＣＧＢ＋）および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）中の陽性ＩｇＧインデックスの確認された病歴またはそれらの存在を有する。特定の実施形態では、患者は、ＭＲＩで少なくとも１つのガドリニウム増強病巣を有し、および／またはＭＲＩで前年の内に確認された少なくとも１つのガドリニウム増強病巣を有する。特定の実施形態では、患者は、異なる時間点で発生した中枢神経系（ＣＮＳ）における少なくとも２つの別々の損傷領域を有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１年の疾患進行の病歴、および（ｉ）ＣＮＳにおける少なくとも１つの損傷領域、（ｉｉ）脊髄における少なくとも２つの類似するタイプの損傷領域、および（ｉｉｉ）髄液におけるオリゴクローナルバンドまたは高ＩｇＧインデックスからなる群から少なくとも２つを有する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。特定の実施形態では、患者は、再発事象の病歴を有しない。特定の実施形態では、患者は、寛解事象の病歴を有しない。特定の実施形態では、患者は、レジメンの開始前にＧＡ療法を受けたことがない。特定の実施形態では、患者は、レジメンの開始前にＧＡ療法を受けたことがある。
【0053】
特定の実施形態では、レジメンは繰り返される。特定の実施形態では、レジメンは、少なくとも２回繰り返される。特定の実施形態では、レジメンは、少なくとも６カ月間継続的に繰り返される。特定の実施形態では、レジメンは、少なくとも１年間継続的に繰り返される。特定の実施形態では、レジメンは、患者の生涯に亘って継続的に繰り返される。
【0054】
特定の実施形態では、投与頻度は、２０ｍｇのＧＡの毎日の投与または４０ｍｇのＧＡの１週間に３回の投与と比べて減少される。特定の実施形態では、投与されるＧＡの用量は、２０ｍｇのＧＡの毎日の投与または４０ｍｇのＧＡの１週間に３回の投与と比べて減少される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。幾つかの実施形態では、本発明は、実質的に同様の量の酢酸グラチラマーの即時放出製剤と比較して、被験体におけるグラチラマーの長期放出または持続作用を提供する。
【0055】
本発明は、別の態様では、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を患う患者のＧＡ治療に対する忍容性を高める方法を更に提供し、方法は、２０ｍｇ用量のＧＡの毎日の皮下注射、または毎回の注射の間に少なくとも１日あけて７日間の期間に亘る４０ｍｇ用量のＧＡの３回の皮下注射から、ＧＡまたはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩のデポ製剤の治療的に有効なレジメンへとＧＡの投与頻度を減少させて、患者におけるＧＡ治療の忍容性を高めることを含む。
【0056】
特定の実施形態では、ＧＡ治療の忍容性を高めることは、注射の頻度を減少させることを含む。特定の実施形態では、ＧＡ治療の忍容性を高めることは、注射部位反応の頻度を減少させることを含む。
【0057】
本発明は、別の態様では、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を患う患者のＧＡ治療の利便性を高める方法を更に提供し、方法は、ＧＡまたはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩のデポ製剤の治療的に有効なレジメンへとＧＡの投与頻度を減少させて、患者のＧＡ治療の利便性を高めることを含む。
【0058】
本発明は、別の態様では、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を患う患者のＧＡ治療のアドヒアランスを高める方法を更に提供し、方法は、ＧＡまたはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩のデポ製剤の治療的に有効なレジメンへとＧＡの投与頻度を減少させて、患者のＧＡ治療のアドヒアランスを高めることを含む。
【0059】
本発明は、別の態様では、ＰＰＭＳまたはＳＰＭＳと診断された患者において、ＰＰＭＳ、ＳＰＭＳ、またはＰＰＭＳもしくはＳＰＭＳの少なくとも１つの症状を治療するまたは緩和するための方法における使用のための、酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩を含むデポ製剤を更に提供し、方法は、患者に上記デポ剤を投与する工程を含む。
【0060】
本発明は、別の態様では、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を患う患者のＧＡ治療に対する忍容性を高める方法における使用のための、酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩を含むデポ製剤を更に提供し、方法は、２０ｍｇ用量のＧＡの毎日の皮下注射または毎回の注射の間に少なくとも１日あけて７日間の期間に亘る４０ｍｇ用量のＧＡの３回の皮下注射から、デポ製剤の投与へと、ＧＡの投与頻度を減少させることを含む。
【0061】
本発明は、別の態様では、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を患う患者のＧＡ治療の利便性を高める方法における使用のための、酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩を含むデポ製剤を更に提供し、方法は、デポ製剤の治療的に有効なレジメンへとＧＡの投与頻度を減少させることを含む。
【0062】
本発明は、別の態様では、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を患う患者のＧＡ治療のアドヒアランスを高める方法における使用のための、酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはグラチラマーの別の薬学的に許容可能な塩を含むデポ製剤を更に提供し、方法は、デポ製剤の治療的に有効なレジメンへとＧＡの投与頻度を減少させることを含む。
【0063】
特定の実施形態では、剤型として、限定されないが、ＰＬＧＡ系注射用デポシステム等の生分解性注射用デポシステム；非ＰＬＧＡ系注射用デポシステム、および注射用生分解性ゲル剤または分散液が挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。本明細書で使用される「生分解性（の）」という用語は、周辺の組織液に見られる物質との接触に、少なくとも部分的に、起因して、または細胞の作用によって、経時的にその表面で腐食または分解する成分を指す。特に、生分解性成分は、限定されないが、ポリラクチド等の乳酸系ポリマー、例えばポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）、すなわちＰＬＡ；ポリグリコリド（ＰＧＡ）等のグリコール酸系ポリマー、例えば、Ｄｕｒｅｃｔ製のＬａｃｔｅｌ（登録商標）；ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、すなわちＰＬＧＡ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ製のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ－５０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ－５０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ－５０４Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ－５０２Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ－５０４Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ－５０２Ｓ、Ｄｕｒｅｃｔ製のＬａｃｔｅｌ（登録商標））；ポリ（ｅ－カプロラクトン）等のポリカプロラクトン、すなわちＰＣＬ（Ｄｕｒｅｃｔ製のＬａｃｔｅｌ（登録商標））；ポリ無水物；ポリ（セバシン酸）ＳＡ；ポリ（リシノール（ｒｉｃｅｎｏｌｉｃ）酸）ＲＡ；ポリ（フマル酸）、ＦＡ；ポリ（脂肪酸二量体）、ＦＡＤ；ポリ（テレフタル酸）、ＴＡ；ポリ（イソフタル酸）、ＩＰＡ；ポリ（ｐ－｛カルボキシフェノキシ｝メタン）、ＣＰＭ；ポリ（ｐ－｛カルボキシフェノキシ｝プロパン）、ＣＰＰ；ポリ（ｐ－｛カルボキシフェノキシ｝ヘキサン）ｓＣＰＨ；ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル｛ＣＨＤＭ：シス／トランス－シクロヘキシルジメタノール、ＨＤ：１，６－ヘキサンジオール ＤＥＴＯＵ：（３，９－ジエチリデン－２，４，８，１０－テトラオキサスピロウンデカン｝；ポリジオキサノン；ポリヒドロキシブチレート；ポリアルキレンオキサレート；ポリアミド；ポリエステルアミド；ポリウレタン；ポリアセタール；ポリケタール；ポリカーボネート；ポリオルトカーボネート；ポリシロキサン；ポリホスファゼン；コハク酸塩；ヒアルロン酸；ポリ（リンゴ酸）；ポリ（アミノ酸）；ヒドロキシバレレート；ポリアルキレンサクシネート；ポリビニルピロリドン；ポリスチレン；合成セルロースエステル；ポリアクリル酸；ポリ酪酸；トリブロックコポリマー（ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡ）、トリブロックコポリマー（ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）トリブロック共重合体（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ）、ポリ吉草酸；ポリエチレングリコール；ポリヒドロキシアルキルセルロース；キチン；キトサン；ポリオルトエステルおよびコポリマー、ターポリマー；コレステロール、レシチン等の脂質；ポリ（グルタミン酸－ｃｏ－エチルグルタメート）等、またはそれらの混合物等のポリマーである。
【0064】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、限定されないが、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアルケン無水物、ゼラチン、コラーゲン、酸化セルロース、ポリホスファゼン等から選択される生分解性ポリマーを含む。それぞれの可能性は、別々の実施形態を表す。
【0065】
特定の実施形態では、生分解性ポリマーは、乳酸系ポリマー、より好ましくはポリラクチド、またはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、すなわちＰＬＧＡである。生分解性ポリマーは、組成物の約１０重量／重量％～約９８重量／重量％の量で存在する。乳酸系ポリマーは、１００：０～約０：１００、好ましくは１００：０～約１０：９０の範囲のグリコール酸に対する乳酸のモノマー比を有し、約１０００ダルトン～２００００００ダルトンの平均分子量を有する。しかしながら、生分解性ポリマーの量は使用期間等のパラメータによって決定されることが理解される。
【0066】
本発明の組成物および製剤は、補助界面活性剤、溶媒／共溶媒、水不混和性溶媒、水、水混和性溶媒、油系成分、親水性溶媒、乳化剤、防腐剤、抗酸化剤、消泡剤、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、浸透剤、チャネル形成剤、浸透圧調整剤、または当該技術分野で知られる任意の他の賦形剤から選択されるが、それらに限定されない、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤（複数の場合もある）を更に含んでよい。好適な補助界面活性剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコール、「ポロキサマー」として知られているポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、デカグルセリルモノラウレートおよびデカグルセリルモノミリステート等のポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレート等のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ）等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の硬化ヒマシ油等、またはそれらの混合物が挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。好適な溶媒／共溶媒としては、限定されないが、アルコール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、プロピレンカーボネート、水、ジメチルアセトアミド等、またはそれらの混合物が挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。好適な消泡剤としては、限定されないが、シリコーンエマルジョンまたはセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。本発明の組成物中の成分の劣化を予防または低減させるのに適した安定剤としては、限定されないが、グリシン、α－トコフェロールもしくはアスコルビン酸塩、ＢＨＡ、ＢＨＴ、またはそれらの混合物等の抗酸化剤が挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。好適な浸透圧調整剤としては、限定されないが、マンニトール、塩化ナトリウムおよびグルコースが挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。好適な緩衝剤としては、限定されないが、好適な陽イオンを伴う酢酸塩、リン酸塩、およびクエン酸塩が挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【0067】
「水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）型ダブルエマルジョン」の粒子径は、この工程で加えられる力の量、混合速度、界面活性剤の種類、および濃度等を含むが、これらに限定されない様々なパラメータによって決定され得る。好適な粒子径は約１～１００μｍの範囲である。
【0068】
本発明のデポシステムは、当業者に知られる任意の形態を包含する。好適な形態として、限定されないが、生分解性または非生分解性のミクロスフェア、埋め込み型ロッド、埋め込み型カプセル、および埋め込み型リングが挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。更に、長期放出ゲルデポおよび可食性マトリクスが企図される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。好適な埋め込み型システムは、例えば、米国特許出願公開第２００８／００６３６８７号に記載され、その内容全体が本明細書の一部をなす。埋め込み型ロッドは、当該技術分野で知られている通り、好適なミクロ押し出し機を使用して作製され得る。
【0069】
幾つかの実施形態では、本発明のデポ製剤は、限定されないが、酢酸グラチラマーの水中懸濁液、油相またはワックス相；酢酸グラチラマーの難溶性高分子電解質複合体；酢酸グラチラマーと水混和性溶媒の組み合わせに基づく「ｉｎ－ｓｉｔｕ」ゲル形成マトリクス；および酢酸グラチラマーが組み込まれた生分解性ポリマーマイクロ粒子を含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。特に、本発明の組成物は、注射用マイクロ粒子の形態であり、ここで、酢酸グラチラマーは生分解性または非生分解性の担体に捕捉される。本発明のマイクロ微粒子組成物は、水中油中水型ダブルエマルジョンを含んでもよい。グラチラマーまたはその任意の薬学的に許容可能な塩を含む内部水相と、生分解性または非生分解性のポリマーを含む油相または水不混和相と、外部水相とを備える、マイクロ微粒子組成物が本発明の範囲に含まれる。外部水相は、界面活性剤、好ましくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーまたはセルロースエステルを更に含んでよい。「油相」および「水不混和相」という用語は、本明細書では同じ意味で使用され得る。
【0070】
幾つかの実施形態によれば、酢酸グラチラマーは、グルタミン酸約０．１４、アラニン約０．４３、チロシン約０．１０、および約リジン０．３３のモル比で、Ｌ－アラニン、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－リジンおよびＬ－チロシンの酢酸塩を含む。他の実施形態によれば、酢酸グラチラマーまたはグラチラマーの他の薬学的に許容可能な塩は、約１５～約１００アミノ酸を含む。
【0071】
特定の実施形態では、デポ製剤は、患者によって筋肉内に自己投与される。特定の実施形態では、デポ製剤は三角筋に注入される。
【0072】
酢酸グラチラマーまたはグラチラマーの任意の他の薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの他の活性物質の併用療法が本発明に包含される。本発明の範囲に含まれる活性物質としては、限定されないが、インターフェロン、例えば、ＰＥＧ化もしくは非ＰＥＧ化α－インターフェロン、またはβ－インターフェロン、例えばインターフェロンβ－ｌａもしくはインターフェロンβ－１ｂ、またはτ－インターフェロン；任意に抗増殖活性／抗腫瘍活性を有する免疫抑制剤、例えばミトキサントロン、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド、またはステロイド、例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾンもしくはデキサメタゾン、またはステロイド分泌剤、例えばＡＣＴＨ；アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えばクラドリビン；様々なＴ細胞表面マーカーに対するＩＶ免疫グロブリンＧ（例えば、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｍａｙ ５０（５）：１２７３－８１に開示される）モノクローナル抗体、例えばナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））またはアレムツズマブ；ＴＨ２促進サイトカイン、例えばＩＬ－４、ＩＬ－１０、またはＴＨ１促進サイトカインの発現を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ阻害薬、例えばペントキシフェリン；バクロフェン、ジアゼパム、ピラセタム、ダントロレン、ラモトリジン、リフルゾール（ｒｉｆｌｕｚｏｌｅ）、チザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）、クロニジン、ベータ遮断薬、シプロヘプタジン、オーフェナドリンまたはカンナビノイドを含む抗痙縮剤；ＡＭＰＡグルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン、［１，２，３，４，－テトラヒドロ－７－モルフォリン－イル－２，３－ジオキソ－６－（トリフルオロメチル）キノキサリン－ｉ－イル］メチルホスホネート、１－（４－アミノフェニル）－４－メチル－７，８－メチレン－ジオキシ－５Ｈ－２，３－ベンゾジアゼピン、または（－）ｌ－（４－アミノフェニル）－４－メチル－７，８－メチレン－ジオキシ－４，５－ジヒドロ－３－メチルカルバノイル－２，３－ベンゾジアゼピン；ＶＣＡＭ－１発現の阻害剤またはそのリガンドのアンタゴニスト、例えば、α４β１インテグリンＶＬＡ－４および／またはα－４－β－７つのインテグリンのアンタゴニスト、例えばナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））；抗マクロファージ遊走阻止因子（抗ＭＩＦ）；ｘｉｉ）カテプシンＳ阻害剤；ｘｉｉｉ）ｍＴｏｒ阻害剤が挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。現在好ましい１つの他の活性剤は、免疫抑制剤のクラスに属する、ＦＴＹ７２０（２－アミノ－２－［２－（４－オクチルフェニル）エチル）プロパン－１，３－ジオール）；フィンゴリモド）である。別の可能性は、ヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるオクレリズマブ（ＯＣＲＥＶＵＳ（商標））による治療と酢酸グラチラマーを組み合わせることであり、オクレリズマブは、ＰＰＭＳの治療に対して現在承認されている唯一の治療法である。
【0073】
より具体的な実施形態では、徐放性デポ製剤は、治療的有効量のグラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含み、製剤は、約１週～約６カ月の期間に亘って治療的有効量のグラチラマーの薬学的に許容可能な塩を放出する徐放性デポ形態である。特定の実施形態では、徐放性デポ製剤は、それを必要とする被験体における医学的に許容可能な場所での埋め込みに適したデポ形態で、治療的有効量のグラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、グラチラマーは、グルタミン酸約０．１４、アラニン約０．４３、チロシン約０．１０およびリジン約０．３３のモル比で、Ｌ－アラニン、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－リジンおよびＬ－チロシンを含む。特定の実施形態では、グラチラマーは約１５～約１００アミノ酸を含む。特定の実施形態では、徐放性デポ製剤は、薬学的に許容可能な生分解性または非生物分解性の担体を更に含む。特定の実施形態では、担体は、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリオルトエステル、ポリアルカン無水物、ゼラチン、コラーゲン、酸化セルロースおよびポリホスファゼンから選択される。特定の実施形態では、徐放性デポ製剤は、水中油中水型ダブルエマルジョンプロセスによって作製されるマイクロ粒子の形態である。特定の実施形態では、徐放性デポ製剤は、治療的有効量のグラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含む内部水相と、生分解性または非生分解性のポリマーを含む水不混和性ポリマー相と、外部水相とを備える。特定の実施形態では、水不混和性ポリマー相は、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）およびポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）から選択される生分解性ポリマーを含む。特定の実施形態では、外部水相は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー、およびセルロースエステルから（ｆｏｒｍ）選択される界面活性剤を含む。特定の実施形態では、徐放性デポ製剤は、生物分解性ミクロスフェア、非生物分解性ミクロスフェア、任意の好適な幾何学的形状のインプラント、埋め込み型ロッド、埋め込み型カプセル、埋め込み型リング、または長期放出ゲル剤もしくは可食性マトリクスの形態である。特定の実施形態では、徐放性デポ製剤は、局所レベルおよび／または全身レベルで副作用の発生率が減少されたおよび／または副作用の重症度が低減された、毎日のまたは毎週３回の商業的に入手可能な酢酸グラチラマー注射用剤型に等しいまたはそれよりも優れた治療有効性を提供する。特定の実施形態では、徐放性デポ製剤は、実質的に同じ用量の酢酸グラチラマーの即時放出製剤と比較して、被験体におけるグラチラマーの長期放出または持続作用を提供する。
【0074】
特定の実施形態では、徐放性デポ製剤は、少なくとも１つの追加の薬物を更に含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬物は免疫抑制剤である。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬物はフィンゴリモドである。特定の実施形態では、徐放性デポ製剤は、約２０～約７５０ｍｇの範囲の用量でグラチラマーの薬学的に許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、グラチラマーの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、コハク酸トコフェリル、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、ベータ－ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホネート、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびマンデル酸塩からなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。特定の実施形態では、上記グラチラマーの薬学的に許容可能な塩の治療的に許容可能な量は、約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日である。
【0075】
以下の実施例は、より完全に本発明の特定の実施形態を解説するために提示される。しかしながら、以下の実施例は、決して本発明の広い範囲を制限するものと解釈されるべきではない。当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される原理の多くの変化および修飾を容易に考案できる。
【0076】
実施例
実施例１：ＰＬＧＡデポ中のＧＡ４０ｍｇのｉｎ ｖｉｔｒｏ調製方法
調製プロセス：（１）外部水相の調製：無菌ＷＦＩ中の２重量／重量％の濃度の部分加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液をリアクターに用意し、０．２２μｍのメンブレンを通して濾過した。（２）無菌ＷＦＩ中のＮａＣｌ溶液を調製し、ＰＶＡを含むリアクター中に０．２２μｍのメンブレンを通して濾過した。（３）有機相の調製：ジクロロメタンおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）で構成される有機相をリアクターに用意し、０．２２μｍのメンブレンを通して濾過した。（４）内部水相の調製：無菌ＷＦＩおよび酢酸グラチラマーを含む溶液を調製し、０．２２μｍのメンブレンを通して濾過した。（５）油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンの調製：内部水相を上記有機相に添加し、１０分間７２００ＲＰＭ（高剪断混合）でロータステータ分散装置を備えたＩＫＡ Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ Ｔ５０ホモジナイザーを使用して処理した。（６）水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）エマルジョンの調製：工程５で調製された油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンを、ｗ／ｏエマルジョンを混合し続けている間に外部水相の半分に添加した。ｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンを、外部水相へのｗ／ｏの移送の最後から３分間２９００ＲＰＭで、ロータステータヘッドを備えるＩＫＡ Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ ＵＴＳ８０ホモジナイザーを使用して処理した。続いて、更に３０リットルの外部水相をエマルジョンに添加した（クエンチ）。（７）溶媒の除去／蒸発：工程（６）で形成されたｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンを、種々の速度で１５時間～１７時間に亘りＩＫＡ ＵＴＳ８０ホモジナイザーを使用して混合した。圧搾空気を、１０時間～１２時間エマルジョンを通して０．５Ｐａで通気した。真空を、処理の一部に対して適用した。（８）分離および洗浄：懸濁液を１０分間５３００ＲＰＭで遠心分離した。上清を廃棄し、ペレット（沈降物のマイクロ粒子）を５５０ｇのＷＦＩに再懸濁し、マグネティックスターラーを使用して３分間混合した。再懸濁した微粒子を、１０分間２９００ＲＰＭで遠心分離した。（９）凍結乾燥：洗浄したマイクロ粒子を約７５０ｇの無菌ＷＦＩに再懸濁し、凍結乾燥まで－２０℃で維持した。凍結乾燥を、以下の通り無菌リオガード（ｌｙｏｇｕａｒｄ）トレーを使用して行った：－４０℃で２４時間の凍結。０．２ｈＰａ、－５℃で、４８時間の予備乾燥。０．２ｈＰａ、１０℃で、４８時間の二次乾燥。得られた組成物は、１：１１．５の重量比でＧＡおよびＰＬＧＡ（５０：５０、分子量７０００～１７０００）を含む。
実施例１：ＰＬＧＡデポ中のＧＡ４０ｍｇのｉｎ ｖｉｔｒｏ調製方法
調製プロセス：（１）外部水相の調製：無菌ＷＦＩ中の２重量／重量％の濃度の部分加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液をリアクターに用意し、０．２２μｍのメンブレンを通して濾過した。（２）無菌ＷＦＩ中のＮａＣｌ溶液を調製し、ＰＶＡを含むリアクター中に０．２２μｍのメンブレンを通して濾過した。（３）有機相の調製：ジクロロメタンおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）で構成される有機相をリアクターに用意し、０．２２μｍのメンブレンを通して濾過した。（４）内部水相の調製：無菌ＷＦＩおよび酢酸グラチラマーを含む溶液を調製し、０．２２μｍのメンブレンを通して濾過した。（５）油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンの調製：内部水相を上記有機相に添加し、１０分間７２００ＲＰＭ（高剪断混合）でロータステータ分散装置を備えたＩＫＡ Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ Ｔ５０ホモジナイザーを使用して処理した。（６）水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）エマルジョンの調製：工程５で調製された油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンを、ｗ／ｏエマルジョンを混合し続けている間に外部水相の半分に添加した。ｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンを、外部水相へのｗ／ｏの移送の最後から３分間２９００ＲＰＭで、ロータステータヘッドを備えるＩＫＡ Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ ＵＴＳ８０ホモジナイザーを使用して処理した。続いて、更に３０リットルの外部水相をエマルジョンに添加した（クエンチ）。（７）溶媒の除去／蒸発：工程（６）で形成されたｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンを、種々の速度で１５時間～１７時間に亘りＩＫＡ ＵＴＳ８０ホモジナイザーを使用して混合した。圧搾空気を、１０時間～１２時間エマルジョンを通して０．５Ｐａで通気した。真空を、処理の一部に対して適用した。（８）分離および洗浄：懸濁液を１０分間５３００ＲＰＭで遠心分離した。上清を廃棄し、ペレット（沈降物のマイクロ粒子）を５５０ｇのＷＦＩに再懸濁し、マグネティックスターラーを使用して３分間混合した。再懸濁した微粒子を、１０分間２９００ＲＰＭで遠心分離した。（９）凍結乾燥：洗浄したマイクロ粒子を約７５０ｇの無菌ＷＦＩに再懸濁し、凍結乾燥まで－２０℃で維持した。凍結乾燥を、以下の通り無菌リオガード（ｌｙｏｇｕａｒｄ）トレーを使用して行った：－４０℃で２４時間の凍結。０．２ｈＰａ、－５℃で、４８時間の予備乾燥。０．２ｈＰａ、１０℃で、４８時間の二次乾燥。得られた組成物は、１：１１．５の重量比でＧＡおよびＰＬＧＡ（５０：５０、分子量７０００～１７０００）を含む。
【0077】
実施例２：ＰＬＧＡデポからのＧＡ４０ｍｇｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル。
組み込まれた酢酸グラチラマーの放出を、マルチポイントマグネティックスターラーを備えた３７℃でのインキュベータを使用して、堅く締めた２０ｍｌのガラス容器中で行った。ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を放出培地として使用した。表１はＰＬＧＡデポからのＧＡの放出プロファイルを要約する。
組み込まれた酢酸グラチラマーの放出を、マルチポイントマグネティックスターラーを備えた３７℃でのインキュベータを使用して、堅く締めた２０ｍｌのガラス容器中で行った。ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を放出培地として使用した。表１はＰＬＧＡデポからのＧＡの放出プロファイルを要約する。
【表1】
【0078】
実施例３：ｉｎ－ｖｉｖｏでのＧＡ４０ｍｇのデポ対商業的に入手可能なＧＡ（コパキソン（登録商標））
材料および方法
動物：動物研究はいずれも、イスラエルＭＯＨ実験動物委員会によって承認された。７週齢～９週齢のＣ５７ＢＬ／６雌性マウスを、同様の平均重量で対照群または治療群に無作為化した。動物は、実験を通して自由に食物および水が与えられた。
材料および方法
動物：動物研究はいずれも、イスラエルＭＯＨ実験動物委員会によって承認された。７週齢～９週齢のＣ５７ＢＬ／６雌性マウスを、同様の平均重量で対照群または治療群に無作為化した。動物は、実験を通して自由に食物および水が与えられた。
【0079】
進行性ＥＡＥの誘導：ヒトにおける進行型のＭＳに最も類似する一次性進行型ＥＡＥ（ＰＰ－ＥＡＥ）（Ｓａｙｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，Ｖｏｌ．１８６，３２９４－３２９８）を誘導するために、改変完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）（米国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＭＯＧ３５～５５（中国上海のＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ ｃｏ．Ｌｔｄ）のエマルジョンを以下の通り調製した：加熱殺菌Ｍ．チューバキュロシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株Ｈ３７ＲＡ（Ｓｉｇｍａ）をＣＦＡに添加して最終濃度を４ｍｇ／ｍＬにした。その後、２ｍｇ／ｍＬのＭＯＧ３５－５５を等量の改変ＣＦＡで乳化した。ＥＡＥは、剃毛したマウス背部の１部位でのこのエマルジョンの皮下（ＳＣ）注射によって誘導され、その後、ＰＢＳ中のボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）毒素（Ｓｉｇｍａ）を０日目およびＭＯＧ免疫付与後４８時間に腹腔内注射した。２１Ｇ針をマウスでの注射に使用した。このモデルは、脱髄現象ならびに軸索損傷が明らかな、着実な炎症段階を９日目～１５日目に呈した。この段階の後、炎症は通常ごくわずかである。
【0080】
測定：体重を、０～２８日に２日毎に測定した。ＥＡＥを、免疫付与後０日目～２８日目に毎日１回、マウスの臨床スコアリングによって評価した（表２）。分析のため、死亡した動物に臨床スコア５および動物が死亡する前の最後の測定時に記録された体重を与えた。
【表2】
【0081】
以下の計算は、臨床スコア生データに由来した：平均最大スコアは、分析の指定日までの特定の群における各マウスについて認められた最も高いスコアの平均である；平均罹病期間および平均発症日を以下の通り計算した：平均罹病期間＝（分析の日－各マウスの疾患発症の日）の合計／（１群当たりのマウスの数）；平均発症日＝（各マウスの疾患発症日の合計）／（１群当たりのマウスの数）。臨床スコアの曲線下面積（ＡＵＣ）はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して計算され、疾病負荷を表す。
【0082】
酢酸グラチラマーデポ（ＧＡデポ）：ＧＡデポを注射用水（ＷＦＩ）に懸濁し、直ちに指定の用量で筋肉内（ＩＭ）注射した。ＧＡデポの用量は、有効成分の量に応じて与えられる（すなわち、ＧＡデポ４ｍｇは４ｍｇのＧＡを含む）。
【0083】
ＧＡ結合抗体分析：疾患誘導後３５日目に、各治療群から５匹の動物を犠牲にした。血液試料を回収し、血清を単離し、－８０℃で保管した（表３および表５を参照されたい）。
【0084】
ＥＬＩＳＡプレートを以下の通り用意した：平底ＥＬＩＳＡプレート（Ｎｕｎｃ）を、ホウ酸塩緩衝液（ＢＢ）０．１７Ｍ ｐＨ８．０中の５０μｇ／ｍｌＧＡ１００μｌで４℃にて一晩被覆した。ウェルを空にし、室温にて０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。洗浄後、非特異的結合部位をブロッキングするために、１％ＢＳＡを室温（ＲＴ）で２時間適用した。その後、ウェルを洗浄溶液で３回洗浄した。
【0085】
ＥＬＩＳＡ試験を以下の通り行った：１００μｌの血清試料を１：１０００希釈し、４℃で１８時間ウェルに添加し（血清希釈は１％ＢＳＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＰＢＳを使用して行った）、その後、室温にて０．５％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した。その後、１００μｌの１：５００００希釈されたアルカリホスファターゼコンジュゲートＡｆｆｉｎｉｔｙＰｕｒｅヤギ抗マウスＩｇＧ＋ＩｇＭ（Ｈ＋Ｌ）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを再び洗浄溶液で３回洗浄し、呈色反応を、１００μｌの基質ｐ－ニトロフェニルホスフェート（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を添加することによって起こさせ、室温で４０～６０分間インキュベートした。反応を、３０μｌの３Ｎ ＮａＯＨで終了させた。吸光度をその後、マイクロＥＬＩＳＡリーダー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を用いて４０５ｎｍで記録した。各アッセイプレートは、陽性抗ＧＡ結成試料および正常マウス血清の対照（Ｎ＝５）を含んだ。
【0086】
結果を、以下の式に従って結合インデックス（ＢＩ）として表した。結合インデックス＝試験した血清の平均光学密度／対照血清の平均光学密度。正常マウス血清に対する平均値は０．２３０ ＯＤであり、結合インデックスに対するカットオフ値は２．０±１．０である。したがって、３．０超の値を陽性とみなした。
【0087】
実験計画：研究実験計画を表３に明示する。
【表3】
【0088】
統計学的分析：データを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して分析した。各データセットを、一因子分散分析（ＡＮＯＶＡ）の後、片側スチューデントＴ検定を使用して分析した。
【0089】
ＧＡデポ用量の変換
図１は、それらの群が、それぞれ０、２０および４０ｍｇの推奨されるヒト用量の範囲（先の研究から推定されるように、アロメトリック１：１０スケールを使用して）を表すことから、生理食塩水対照（黒丸印）群、２ｍｇコパキソン（登録商標）（黒四角印）群およびＧＡデポ４ｍｇ（灰色三角印）群についての平均臨床スコアの結果を示す。＊は、 治療されない対照と比較した全ての治療群について、一因子ＡＮＯＶＡの後、不等分散を仮定する片側Ｔ検定でＰ＜０．０５。Ｎ＝２０／群、＋／－標準誤差。
図１は、それらの群が、それぞれ０、２０および４０ｍｇの推奨されるヒト用量の範囲（先の研究から推定されるように、アロメトリック１：１０スケールを使用して）を表すことから、生理食塩水対照（黒丸印）群、２ｍｇコパキソン（登録商標）（黒四角印）群およびＧＡデポ４ｍｇ（灰色三角印）群についての平均臨床スコアの結果を示す。＊は、 治療されない対照と比較した全ての治療群について、一因子ＡＮＯＶＡの後、不等分散を仮定する片側Ｔ検定でＰ＜０．０５。Ｎ＝２０／群、＋／－標準誤差。
【0090】
平均臨床スコアＡＵＣ（曲線下面積）、平均発症日、および平均罹病期間は、治療されない対照群と比較して、ＧＡデポ群およびコパキソン（登録商標）群で有意に減少された（表４、ｐ＜０．０５）。統計学的有意差は、どの計算値においてもＧＡデポとコパキソン（登録商標）の間で見られなかった（表４）。１１～１９日目に、生理食塩水群の平均臨床スコアは、他の全ての群のスコアよりも有意に高かった（図１、ｐ＜０．０５）。２０日目に、生理食塩水群の平均臨床スコアは、コパキソン（登録商標）群およびＧＡデポ群のスコアよりも有意に高かった（図１、Ｐ＜０．０５）。ＧＡデポ治療群およびコパキソン（登録商標）治療群の体重は、免疫付与後１０～１７日目に、治療されない対照の体重よりも有意に大きかった。２１日目に、コパキソン（登録商標）群の体重は、治療されない対照群の体重よりも有意に大きかった（図２、Ｐ＜０．０５）。＊は、治療されない対照と比較した全ての治療群についてＰ＜０．０５。＊＊は、治療されない対照と比較したコパキソン（登録商標）について、一因子ＡＮＯＶＡの後、不等分散を仮定する片側Ｔ検定でＰ＜０．０５。Ｎ＝２０／群、＋／－標準誤差。
【表4】
【0091】
ＧＡに対する抗体によって測定されるマウスにおける免疫学的応答
血清を、疾患誘導後３５日目にＭＯＧ－ＥＡＥ研究においてマウスから単離した。マウスを、ＧＡデポ（４ｍｇで１回）またはコパキソン（登録商標）（２ｍｇ／日、０～８日目）のいずれかで治療した。抗体（Ａｂ）力価を、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して評価した。結果は、結合インデックス（ＢＩ）として表される。Ｎ＝５。表５に示されるデータは、コパキソン（登録商標）またはＧＡデポに曝露されたマウスは全抗ＧＡ抗体の同様の力価を呈したのに対し、生理食塩水で治療された対照マウスはかかる抗体を有しなかったことを実証した。抗体力価は、全ての治療群で同様であり、同様の免疫学的応答を示唆した。
血清を、疾患誘導後３５日目にＭＯＧ－ＥＡＥ研究においてマウスから単離した。マウスを、ＧＡデポ（４ｍｇで１回）またはコパキソン（登録商標）（２ｍｇ／日、０～８日目）のいずれかで治療した。抗体（Ａｂ）力価を、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して評価した。結果は、結合インデックス（ＢＩ）として表される。Ｎ＝５。表５に示されるデータは、コパキソン（登録商標）またはＧＡデポに曝露されたマウスは全抗ＧＡ抗体の同様の力価を呈したのに対し、生理食塩水で治療された対照マウスはかかる抗体を有しなかったことを実証した。抗体力価は、全ての治療群で同様であり、同様の免疫学的応答を示唆した。
【表5】
【0092】
ＧＡ２ｍｇの標準的な毎日の投与に対してＧＡ４ｍｇデポの単回投与の効果を比較する、提示されるデータは、２つの投薬レジメン間で同様の有効性を示す。具体的には、ＧＡデポは、少なくともコパキソン（登録商標）治療群について認められるものと同じぐらい有効な、疾患発症を遅延させ症状を緩和する明らかで有意な効果を示した（図１を参照されたい）。
【0093】
更に、この実験は、ＧＡデポの筋肉内投与が、標準的な毎日のＧＡ皮下注射と同様のレベルで、抗ＧＡ抗体の体液性応答を誘導したことを示す（表５を参照されたい）。したがって、標準的なＧＡ注射と比較したＧＡデポに対する同様の体液性応答は、ＧＡデポに対する免疫学的応答の類似性を表す可能性がある。これはしたがって、コパキソン（登録商標）とＧＡデポの間のＡＵＣが統計学的に有意な様式で異ならない、このＥＡＥ研究でみられるような、等価な臨床上の免疫調の治療効果も示唆する可能性がある（表４を参照されたい）。したがって、抗ＧＡ抗体の存在は、新たな製剤でかつ新たな経路により投与される場合、薬物の治療的バイオアベイラビリティに対するバイオマーカーとして役立ち得る。
【0094】
全体として、データは、ＭＯＧ誘導性ＥＡＥにおける４ｍｇ用量ＧＡのＧＡデポの有効性はコパキソン（登録商標）の有効性に少なくとも匹敵すること、および両治療に対する免疫応答は同様であることを支持する。
【0095】
実施例４：ＰＰＭＳと診断されたヒトにおける４０ｍｇまたは８０ｍｇのＧＡのデポ。
概要：一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を有する被験体における、４０ｍｇの酢酸グラチラマー（ＧＡデポ）の月１回の長時間作用型筋肉内注射の安全性および有効性を評価するための前向き、多施設、単一群、非盲検、初期第ＩＩ相研究。
概要：一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を有する被験体における、４０ｍｇの酢酸グラチラマー（ＧＡデポ）の月１回の長時間作用型筋肉内注射の安全性および有効性を評価するための前向き、多施設、単一群、非盲検、初期第ＩＩ相研究。
【0096】
主要評価項目：安全性および忍容性：有害事象（ＡＥ）の評価；注射部位反応（ＩＳＲ）の評価。
【0097】
副次的評価項目：有効性：ＥＤＳＳによって評価される１２週間の確認される疾患進行（ＣＤＰ）の発症までの時間；少なくとも１２週間のその後の通院で持続した、ベースラインＥＤＳＳスコアからの１ポイント以上の増加として定義される。ＭＲＩ評価：全脳容積変化のパーセント；皮質容積変化のパーセント。
【0098】
探索的評価項目：有効性分析：２５フィート歩行に要する時間（Ｔ２５ＦＷ）のベースラインからの変化。９－ＨＰＴ評価におけるベースラインからの変化。ＭＲＩ評価：新たなおよび増大するＴ２病巣；Ｔ２病巣容積；新たなおよび増大するＴ１病巣；Ｔ１病巣容積；ガドリニウム（Ｇｄ）病巣数；ガドリニウム（Ｇｄ）病巣容積。
【0099】
手順：被験体は、医療専門家（ＨＣＰ）によって投与されるＧＡデポ（４０ｍｇ）筋肉内注射を受けるため、４週間毎に施設を訪れ；スクリーニング時、ベースライン時、２回目のＧＡデポ注射の１週間後、１回目の注射の３カ月後、およびその後治療期間の終わりまで３カ月毎に調査者によって評価される。患者の安全性を評価するためのフォローアップ（ＦＵ）訪問を、ＥｏＴの１カ月後に予定する。
【0100】
評価基準：ＬＰ：ＣＳＦ検査：被験体がスクリーニング訪問の前にＣＳＦ検査を受けていない限り、スクリーニング訪問時に行った。ＭＲＩスキャン：スクリーニング時、２４週目および５２週目（ＥｏＴ訪問）に行った。ＥＤＳＳ、Ｔ２５ＦＷおよび９－ＨＰＴを含む神経学的評価を、スクリーニング時、ベースライン時、３カ月目、その後治療終了まで３カ月毎に行った。有害事象（ＡＥ）：研究期間を通してモニターした。バイタルサイン：血圧（ＢＰ）および心拍度数を各訪問で記録した。ＢＰ（収縮期および拡張期）を各訪問で２回測定した（各測定の間を数分間あけた）。身体検査：全身の身体検査を、選択基準および除外基準ごとの適性を保証するため、スクリーニング時、ベースライン時、２回目のデポ治療から１週間後、１回目のＧＡデポ治療の３カ月後、およびその後３カ月毎に行った。最後の身体検査をＦＵ訪問時に行った。臨床検査室での検査：化学、血液学および尿検査に関する臨床検査を、スクリーニング時、ベースライン時、１回目の治療から１カ月後、３カ月後、６カ月後、９カ月後、およびＥｏＴ訪問時に行った。血液学的検査は以下を含む：ヘモグロビン、赤血球数、ＭＣＶ、ヘマトクリット、ＭＣＨ、白血球数、白血球百分率、血小板数。化学検査は以下を含む：クレアチニン、グルコース、血液尿素性窒素（ＢＵＮ）、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、総ビリルビン、タンパク質、アルブミン、アルブミン／グロブリン比、ナトリウム、カリウム、クロリド、カルシウム、尿酸、ＣＰＫ、コレステロール、トリグリセリド。尿検査－スティック検査を、施設で行った。
【0101】
各患者を、スクリーニング訪問時に行われたその患者の個々のベースライン検査と比較した。被験体の最善の利益において、被験体の健康状態を保証するために、追加の検査を調査者の裁量で行ってもよい。
【0102】
抗体検査：全酢酸グラチラマーＩｇＧ結合抗体および酢酸グラチラマーに対する中和抗体の検出用の血液試料を、ベースライン時、１回目のＧＡデポ注射の１カ月後、３カ月後、およびその後３カ月毎に採取する。１２－誘導ＥＣＧを、スクリーニング時に行なう。ＥＣＧを、被験体が仰臥位で安静にしている時に記録する。Ｗｉｌｓｏｎに従い、Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎ（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）およびＧｏｌｄｂｅｒｇｅｒ（ａＶＲ、ａＶＬ、ａＶＦ）によって指定される、６つの四肢リード、および６つの前胸部リード（Ｖ１～Ｖ６）を使用する。調査者は、パラメータＨＲ、ＲＲ、ＰＱ、ＱＲＳ、ＱＴおよびＱＴｃを評価する。更に、脱分極または再分極の障害、不整脈障害または他の異常の発生を評価し記録する。胸部Ｘ線写真を、スクリーニング訪問前６カ月以内に行っていなければ、スクリーニング時に行う。
【0103】
治療部位および患者の指導：治験用注射剤を投与し、施設でモニターする。被験体は、１回目のＧＡデポ後１時間観察のために、および後のＧＡデポの後３０分間健康状態を保証するために、治験施設に留まる。
【0104】
治験薬の臨床試験治療、投薬量および投薬レジメン：登録した被験体全員を、合計５２週間の治療の間４週間の間隔でＧＡデポ（４０ｍｇ）ＩＭで治療する。
【0105】
被験体参加の予想期間、順番、フォローアップを含む全臨床試験期間：個々の被験体に対する治験期間は、以下のようなクリーニング期間および１２カ月の治療に続くフォローアップ訪問からなる最長１４カ月である：最長４週間のスクリーニング期間（－４週目～０週目）、５２週間の非盲検治療期間、５２週目でのＥｏＴ訪問、およびＥｏＴ訪問の４週間後のフォローアップ訪問。
【0106】
被験体選択基準：被験体は、研究に組み入れられる前に以下の基準を全て満たさなければならない：ＰＰＭＳと診断された男性または女性の被験体。ＰＰＭＳの診断はマクドナルド診断基準（２０１０改訂）と一致する；１８歳～６０歳（含む）の年齢；少なくとも１年間ＰＰＭＳと診断され、スクリーニング前の年にＥＤＳＳスコアでの１ポイント以上の持続的増加を伴う被験体；ＥＤＳＳ≧２および≦５．５（ピラミッド形ＦＳまたは小脳ＦＳ≧２）；定量的検査が行われた場合１より多いオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）、もしくは定量的試験が行われなかった場合ＯＣＢ＋、および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）中の陽性ＩｇＧインデックスの確認された病歴またはスクリーニング時での存在；ベースラインＭＲＩの上のおよび／またはスクリーニング訪問前１２カ月以内に以前のＭＲＩで確認された少なくとも１つのガドリニウム増強病巣を有する被験体；妊娠の可能性がある女性はスクリーニング時に尿妊娠検査陰性でなくてはならず、研究を通して適切な避妊法を使用しなければならない；書面のインフォームドコンセントを提供する能力。
【0107】
被験体の除外基準：被験体が以下の基準のいずれかを示す場合には、被験体は研究から除外される：ＲＲＭＳ、ＳＰＭＳまたはＰＲＭ；再発事象の確認された病歴；調査者の意見で、被験体を治験登録に不適にするまたは被験体が全ての研究態様をおそらく完了できなくする、何らかの関連する医学的、外科的、精神医学的な状態臨、床検査値、または併用薬；順調な磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンに対する禁忌または不能；サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ライム病、ＡＰＬＡ症候群等のＭＳ様病巣を伴いＣＮＳに影響を及ぼし得るＭＳ以外の何らかの全身性自己免疫疾患と診断された被験体；乾癬、皮膚エリテマトーデス、甲状腺炎（橋本病、グレーブス病）等の安定な局所的／臓器の自己免疫疾患を有する被験体は、ＰＩの裁量によって適格とされ得る；重症貧血（ヘモグロビン１０ｇ／ｄＬ未満）；腎機能異常；（血清中クレアチニン＞１．５×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス＜３０ｍｌ／分）；肝機能異常（トランスアミナーゼ＞２×ＵＬＮ）；妊娠中または授乳中の女性；スクリーニング訪問前１カ月中の任意の種類のステロイドによる治療；何らかのアナフィラキシー反応および／またはワクチン接種後の重篤なアレルギー反応の病歴、治験薬のいずれかの成分、例えば、酢酸グラチラマー、ポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）に対する既知の過敏性；薬物またはアルコールの乱用の既知のまたはそれが疑われる病歴；ＨＩＶ、肝炎、ＶＤＲＬまたは結核に対して陽性であることが知られている；任意の種類の活動性悪性疾患。しかしながら、過去に悪性疾患を有し、治療され、現在は少なくとも過去７年間に亘り無病である患者は、ＰＩおよび治験依頼者の裁量により適格とされ得る；スクリーニング前６カ月のＢ細胞標的療法（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、アタシセプト、ベリムマブまたはオファツムマブ）による先の治療；スクリーニング訪問前２年以内のクラドリビンによる先の治療；スクリーニング訪問前６カ月以内のアザチオプリン、ミトキサントロンまたはメトトレキセートによる先の治療；スクリーニング訪問前６カ月以内のリンパ球トラフィキング調節因子（例えばナタリズマブ、フィンゴリモド）による先の治療。被験体は、正常範囲内の全リンパ球数を有していなければならない；スクリーニング訪問前２カ月以内のベータインターフェロン、静脈内免疫グロブリン、血漿交換療法による先の治療；スクリーニング訪問前３カ月以内のいずれかの酢酸グラチラマー療法による先の治療；管理されていない糖尿病；治験登録前３０日以内の治験薬への参加。
【0108】
治験薬の製剤化および投薬：ＧＡデポは、注射用のＧＡおよび非経口用途のための希釈剤を含む持続放出型ミクロスフェアの組み合わせである。持続放出ミクロスフェア製剤は、１容器当たり４０ｍｇのＧＡの有効成分含有量での白色～灰白色の流動性粉末である。ＧＡは、ミクロスフェア１グラム当たり８０ｍｇのＧＡの濃度プラス引き抜き時の喪失（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｌｏｓｓｅｓ）を補填するための１０％過剰分で、酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコシド）（５０：５０）中にマイクロカプセル化される。非経口用途のための希釈剤は注射用水である。ミクロスフェアを、注射の前に、希釈剤に懸濁する。
【0109】
試験治療：ＩＰ：長時間作用型酢酸グラチラマー（ＧＡデポ）製剤：４０ｍｇのＧＡを含む、５５０ｍｇの凍結乾燥されたＰＬＧＡカプセル化酢酸グラチラマー。注射用水（ＷＦＩ）：１０ｍｌのアンプル。１．６ｍｌのＷＦＩを、１つの４０ｍｇのＧＡデポバイアルの懸濁に使用して、最終容量２ｍｌの注射剤用懸濁液に達した。投与経路：筋肉内。単位用量：４０または８０ｍｇのＧＡデポ。投薬スケジュール：各被験体は、全５２週間の治療のために１３回、４週間毎に１回、筋肉内投与で４０または８０ｍｇのＧＡデポを受ける。
【0110】
有効性／薬理学的パラメータの詳細：以下の臨床および有効性のパラメータを評価する：ＥＤＳＳスコア；ＭＲＩ評価（全脳容積、皮質脳容積、新たなおよび増大するＴ２病巣、Ｔ２病巣容積、新たなおよび増大するＴ１病巣、Ｔ１病巣容積、ガドリニウム（Ｇｄ）－病巣数、ガドリニウム（Ｇｄ）－病巣体積）；２５フィート歩行に要する時間（Ｔ２５ＦＷ）；および／または９－ＨＰＴ。
【0111】
本発明は個々に詳しく記載されるが、当業者は多くの変化および修飾を行うことができると十分に理解するであろう。したがって、本発明は、個々に詳しく記載される実施形態に限定されるものと解釈されるものではなく、本発明の範囲および概念は、以下の特許請求の範囲を参照することにより、容易に理解されるであろう。
【図1】
【図2】