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▶ インカーダ セラピューティクス， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023022251
(43)【公開日】2023-02-14
(54)【発明の名称】抗不整脈製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4458 20060101AFI20230207BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20230207BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20230207BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230207BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20230207BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4458
A61K9/72
A61K9/08
A61K47/40
A61K47/12
A61P9/06
【審査請求】有
【請求項の数】28
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022193405
(22)【出願日】2022-12-02
(62)【分割の表示】P 2022506507の分割
【原出願日】2020-07-30
(31)【優先権主張番号】62/881,689
(32)【優先日】2019-08-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】16/901,909
(32)【優先日】2020-06-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】16/901,941
(32)【優先日】2020-06-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】511227266
【氏名又は名称】インカーダ セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100122644
【弁理士】
【氏名又は名称】寺地 拓己
(72)【発明者】
【氏名】ヒューリー，マイケル・レアード
(72)【発明者】
【氏名】ベラーディネリ，ルイス
(72)【発明者】
【氏名】マドゥハバペッディ，プラシャンティ
(72)【発明者】
【氏名】シューラー，カルロス
(57)【要約】 （修正有）
【課題】心臓の状態を吸入によって処置するための抗不整脈剤を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度のフレカイニドの塩を有する液体溶液の形態の医薬組成物。シクロデキストリンをさらに含む、前記医薬組成物。噴霧薬物製品およびキットもまた開示される。
【選択図】図２３Ａ
【解決手段】６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度のフレカイニドの塩を有する液体溶液の形態の医薬組成物。シクロデキストリンをさらに含む、前記医薬組成物。噴霧薬物製品およびキットもまた開示される。
【選択図】図２３Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量のフレカイニドの塩を含む医薬組成物であって、６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度の前記フレカイニドの塩を有する液体溶液の形態の医薬組成物。
【請求項2】
シクロデキストリンをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記溶液のｐＨが、室温で５．５より高い、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約２０％（ｗ／ｖ）である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記フレカイニドの塩が、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項12】
酸をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約５０ｍＭである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記酸の前記濃度が約２０ｍＭである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記酸の前記濃度が約５ｍＭである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記酸が酢酸を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項18】
酢酸の濃度が約５ｍＭである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記酸がクエン酸を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項20】
クエン酸の濃度が約５ｍＭである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記溶液の前記ｐＨが約５．５～約６．５である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記溶液の前記ｐＨが約５．９である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項24】
甘味料をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記甘味料がサッカリンを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項27】
吸入による投与のために製剤化される、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項28】
１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する噴霧液滴を含む噴霧溶液である、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項29】
約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、先行する請求項のいずれかに記載の前記医薬組成物の投与単位。
【請求項30】
約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、請求項２９に記載の投与単位。
【請求項31】
約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、請求項２９に記載の投与単位。
【請求項32】
約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、請求項２９に記載の投与単位。
【請求項33】
約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、請求項２９に記載の投与単位。
【請求項34】
約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、請求項２９に記載の投与単位。
【請求項35】
先行する請求項のいずれかに記載の前記医薬組成物または前記投与単位、および心臓の状態の処置のための前記医薬組成物の使用についての使用説明書を含む、キット。
【請求項36】
前記医薬組成物を含有する容器をさらに含む、請求項３５に記載のキット。
【請求項37】
前記容器が、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される、請求項３６に記載のキット。
【請求項38】
（１）（ａ）フレカイニドの塩、
（ｂ）シクロデキストリン、および
（ｃ）酸
を含む医薬組成物；
（２）前記医薬組成物を含有するレセプタクル；ならびに
（３）前記医薬組成物の用量をエアロゾルで対象に吸入投与するための噴霧器の使用についての使用説明書であって、前記用量が約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有し、前記医薬組成物の前記エアロゾルが、１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴を有する、使用説明書
を含むキットであって、
前記医薬組成物が、
（ｉ）約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩、
（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および
（ｉｉｉ）ｐＨが室温で測定された場合に、約５．５～約６．５の前記ｐＨ
を有する液体溶液の形態である、キット。
（ｂ）シクロデキストリン、および
（ｃ）酸
を含む医薬組成物；
（２）前記医薬組成物を含有するレセプタクル；ならびに
（３）前記医薬組成物の用量をエアロゾルで対象に吸入投与するための噴霧器の使用についての使用説明書であって、前記用量が約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有し、前記医薬組成物の前記エアロゾルが、１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴を有する、使用説明書
を含むキットであって、
前記医薬組成物が、
（ｉ）約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩、
（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および
（ｉｉｉ）ｐＨが室温で測定された場合に、約５．５～約６．５の前記ｐＨ
を有する液体溶液の形態である、キット。
【請求項39】
先行する請求項のいずれかに記載の前記医薬組成物および噴霧器を含むシステム。
【請求項40】
前記医薬組成物が噴霧器による投与のために製剤化され、噴霧器が、呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器および超音波噴霧器からなる群から選択される、請求項３９に記載のシステム。
【請求項41】
心臓の状態の処置のための前記噴霧器および前記医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む、請求項３９に記載のシステム。
【請求項42】
心房性不整脈の処置のための前記噴霧器および前記医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む、請求項３９に記載のシステム。
【請求項43】
前記噴霧器が、前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成される、請求項３９に記載のシステム。
【請求項44】
前記噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、請求項３９に記載のシステム。
【請求項45】
前記噴霧器がジェット噴霧器である、請求項３９に記載のシステム。
【請求項46】
前記使用説明書が、前記医薬組成物を約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、請求項３９に記載のシステム。
【請求項47】
前記使用説明書が、前記医薬組成物を約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、請求項３９に記載のシステム。
【請求項48】
フレカイニドの塩、シクロデキストリンおよび酸を含む医薬組成物；
前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成された噴霧器；ならびに
前記医薬組成物を約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書
を含むシステムであって、
前記医薬組成物が、（ｉ）６５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩；（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロ
デキストリン；および（ｉｉｉ）室温で約５．５～約６．５のｐＨを有する液体溶液の形態である、システム。
前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成された噴霧器；ならびに
前記医薬組成物を約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書
を含むシステムであって、
前記医薬組成物が、（ｉ）６５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩；（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロ
デキストリン；および（ｉｉｉ）室温で約５．５～約６．５のｐＨを有する液体溶液の形態である、システム。
【請求項49】
心臓の状態を患う対象を処置する方法であって、液体溶液の形態の医薬組成物を吸入によって前記対象に投与するステップを含み、前記医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、前記医薬組成物中の前記フレカイニドの塩の濃度が６０ｍｇ／ｍＬより高い、方法。
【請求項50】
前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記溶液のｐＨが、前記ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項52】
心臓の状態を患うヒト対象を処置する方法であって、液体溶液の形態の医薬組成物を約１０分以内に吸入によって前記対象に投与するステップを含み、前記医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、前記投与が、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬである前記対象における前記フレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、方法。
【請求項53】
前記医薬組成物中の前記フレカイニドの塩の濃度が、前記溶液の６０ｍｇ／ｍＬより高い、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、請求項４９、５２または５３に記載の方法。
【請求項55】
前記Ｃｍａｘが約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである、請求項５２に記載の方法。
【請求項56】
前記Ｃｍａｘが約３００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬである、請求項５２に記載の方法。
【請求項57】
前記医薬組成物の前記投与が約１０分以内に行われる、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項58】
前記医薬組成物の前記投与が１または２回の吸入によって行われる、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項59】
前記医薬組成物の前記投与が、約１０秒～約１分の休憩によって隔てられる２回の吸入によって行われる、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項60】
前記医薬組成物の前記投与が約５分以内に行われる、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項61】
前記投与が噴霧器によって行われる、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項62】
前記噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記噴霧器がジェット噴霧器である、請求項６１に記載の方法。
【請求項64】
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、請求項６１に記載の方法。
【請求項65】
約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項66】
約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項67】
約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項68】
約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項69】
前記心臓の状態が心房性不整脈を含む、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項70】
前記心房性不整脈が頻拍を含む、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項71】
前記心房性不整脈の検出後の急性処置を含む、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項72】
前記心臓の状態が心房細動を含む、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項73】
前記心房細動が再発性心房細動である、請求項７２に記載の方法。
【請求項74】
前記心房細動が発作性心房細動である、請求項７２に記載の方法。
【請求項75】
前記対象が、処置時に約９０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧を有する、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項76】
前記対象が、処置時に約１００ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する、
請求項４９または５２に記載の方法。
請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項77】
前記対象が、処置時に１７０ＢＰＭ以下の心室レートを有する、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項78】
前記対象が、処置時に約８０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭの心室レートを有する、請求項４９または５２に記載の方法。
【請求項79】
（ａ）水；
（ｂ）ｐＨ調整剤；
（ｃ）フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｄ）シクロデキストリン
を組み合わせるステップを含む、液体医薬組成物を調製する方法。
（ｂ）ｐＨ調整剤；
（ｃ）フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｄ）シクロデキストリン
を組み合わせるステップを含む、液体医薬組成物を調製する方法。
【請求項80】
（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、請求項７９に記載の方法。
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
前記組み合わせるステップが、
（ａ）前記水を準備するステップ；
（ｂ）前記水の一部を、ベッセル中で前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩、前記シクロデキストリンおよび前記ｐＨ調整剤と接触させるステップ；ならびに
（ｃ）前記水の次の部分を前記ベッセルに添加して、前記医薬組成物をもたらすステップを含み、
（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、請求項７９または８０に記載の方法。
（ａ）前記水を準備するステップ；
（ｂ）前記水の一部を、ベッセル中で前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩、前記シクロデキストリンおよび前記ｐＨ調整剤と接触させるステップ；ならびに
（ｃ）前記水の次の部分を前記ベッセルに添加して、前記医薬組成物をもたらすステップを含み、
（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、請求項７９または８０に記載の方法。
【請求項82】
前記ｐＨ調整剤が、酢酸イオン、クエン酸イオン、硝酸イオン、塩化物イオン、硫酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、リン酸イオン、アコニット酸イオン、アジピン酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、カプリル酸イオン、コール酸イオン、ギ酸イオン、グルタミン酸イオン、乳酸イオン、プロピオン酸イオン、ソルビン酸イオン、ステアリン酸イオンおよびコハク酸イオンからなる群から選択されるイオンを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項83】
前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項84】
前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項85】
前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項86】
前記医薬組成物中の前記ｐＨ調整剤の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、請求項７９に記載の方法。
【請求項87】
前記ｐＨ調整剤が酢酸を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項88】
前記酢酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、請求項８７に記載の方法。
【請求項89】
前記ｐＨ調整剤がクエン酸を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項90】
前記クエン酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、請求項８９に記載の方法。
【請求項91】
前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項92】
前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの前記濃度が、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である、請求項７９に記載の方法。
【請求項93】
甘味料を添加するステップをさらに含む、請求項７９～９２に記載の方法。
【請求項94】
前記甘味料がサッカリンを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項95】
前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項96】
前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である、請求項９３に記載の方法。
【請求項97】
前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩が添加される、請求項７９に記載の方法。
【請求項98】
薬学的に許容される前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項99】
前記医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項100】
前記投与単位形態が、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される容器をさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
[0001]本出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年８月１日出願の米国仮出願第６２／８８１，６８９号、２０２０年６月１５日出願の米国非仮出願第１６／９０１，９０９号および２０２０年６月１５日出願の米国非仮出願第１６／９０１，９４１号の利益を主張する。
[0001]本出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年８月１日出願の米国仮出願第６２／８８１，６８９号、２０２０年６月１５日出願の米国非仮出願第１６／９０１，９０９号および２０２０年６月１５日出願の米国非仮出願第１６／９０１，９４１号の利益を主張する。
【背景技術】
【0002】
[0002]心不整脈（また、心調律異常）は、心臓に異常な電気的活動が生じる状態の大きな混成群のいずれかを表す用語である。心拍は、速すぎるまたは遅すぎる場合があり、規則的または不規則である場合がある。
【0003】
[0003]心房性不整脈の治療は、高レベルの満たされていない臨床的必要性を伴う分野である。現在使用されている多くの薬物は、１９８０年代前半および１９９０年代から市販されており、有効性の欠如、または多くの場合心臓に関連し、患者の広範なモニタリングを必要とする副作用プロファイルのいずれかのために不十分であることが多い。
【0004】
[0004]迅速かつ安全な心臓除細動（不整脈の解決策）に必要とされるものは、
（ａ）心臓除細動前に心室レートの加速のリスクをほぼまたは全く生じない；
（ｂ）心室レートの制御および心臓除細動が同時に行われるように、房室（ＡＶ）伝導を遅延させる；
（ｃ）ＱＲＳ間隔を正常値（約１２０ミリ秒）の上限を超えて延長させる作用をわずかに生じるまたは全く生じず、トルサード・ド・ポワントが低リスクであるべきである；かつ（ｄ）陰性変力作用をわずかに生じるまたは全く生じない；患者が洞調律に復帰した際の重度の徐脈のリスクを伴うことなく、軽度の陰性変時作用のみ有するべきである。
（ｅ）低血圧をわずかに生じるまたは全く生じない。
（ｆ）軽度の、一過性の（すなわち、数分以上持続しない）、処置を必要としない、かつ後遺症を有さないもの以外の有害事象を生じない
治療である。
（ａ）心臓除細動前に心室レートの加速のリスクをほぼまたは全く生じない；
（ｂ）心室レートの制御および心臓除細動が同時に行われるように、房室（ＡＶ）伝導を遅延させる；
（ｃ）ＱＲＳ間隔を正常値（約１２０ミリ秒）の上限を超えて延長させる作用をわずかに生じるまたは全く生じず、トルサード・ド・ポワントが低リスクであるべきである；かつ（ｄ）陰性変力作用をわずかに生じるまたは全く生じない；患者が洞調律に復帰した際の重度の徐脈のリスクを伴うことなく、軽度の陰性変時作用のみ有するべきである。
（ｅ）低血圧をわずかに生じるまたは全く生じない。
（ｆ）軽度の、一過性の（すなわち、数分以上持続しない）、処置を必要としない、かつ後遺症を有さないもの以外の有害事象を生じない
治療である。
【0005】
[0005]現在承認されている薬物製品はいずれも、これらの特性を示さない。吸収、代謝および希釈を補うために必要とされる高い経口および静脈内（ＩＶ）用量は、長期間の高い血中濃度をもたらし、これが不整脈誘発、ＱＴ延長およびトルサード・ド・ポワントなどの危険な有害心イベントを生じる可能性がある。FELDMAN et al., “Analysis of Coronary Response to Various Doses of Intracoronary Nitroglycerin,” Circulation, 66:321-327 (1982);およびBARBATO et al., “Adrenergic Receptors in Human Atherosclerotic Coronary Arteries,” Circulation, 111:288-294 (2005)。併発状態もまた、一部の患者における理想的な薬物の使用を制限し、例えば静脈内アデノシンが当てはまる。GAGLIONE et al., “Is There Coronary Vasoconstriction after Intracoronary Beta-adrenergic Blockade in Patients with Coronary Artery Disease,” J Am Coll Cardiol, 10:299-310 (1987)。ベラパミルおよびジルチアゼムなどの薬物の注射は、患者の緊密な
モニタリングを必要とする第二選択治療である。NOGUCHI et al., “Effects of Intracoronary Propranolol on Coronary Blood Flow and Regional Myocardial Function in Dogs,” Eur J Pharmacol., 144(2):201-10 (1987);およびZALEWSKI et al., “Myocardial
Protection during Transient Coronary Artery Occlusion in Man: Beneficial Effects of Regional Beta-adrenergic Blockade,” Circulation, 73:734-73 (1986)。
モニタリングを必要とする第二選択治療である。NOGUCHI et al., “Effects of Intracoronary Propranolol on Coronary Blood Flow and Regional Myocardial Function in Dogs,” Eur J Pharmacol., 144(2):201-10 (1987);およびZALEWSKI et al., “Myocardial
Protection during Transient Coronary Artery Occlusion in Man: Beneficial Effects of Regional Beta-adrenergic Blockade,” Circulation, 73:734-73 (1986)。
【0006】
[0006]発作性心房細動（ＰＡＦ）は、全心房細動（ＡＦ）集団のサブセットであり、全ＡＦ集団の２５～３０％と推定される。米国で約２５０万人の患者がＡＦに罹患している。ＰＡＦ患者の人口は、世界で９００，０００～１５０万人と推定される。
【0007】
[0007]発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）は、米国で約５００，０００～６００，０００人の患者が罹患する不整脈の一種である。
[0008]アブレーション技術、例えばＲＦアブレーションは、多くの場合不整脈を処置するために使用される。しかし、アブレーションは高価であり、費用は典型的に手術１回あたり約２５，０００ドル～３６，０００ドルに及ぶ。高額にもかかわらず、アブレーションは、不整脈を完全に矯正するわけではない場合がある。多くの場合、良好な治療結果を達成するために複数のアブレーション手術が必要である。
[0008]アブレーション技術、例えばＲＦアブレーションは、多くの場合不整脈を処置するために使用される。しかし、アブレーションは高価であり、費用は典型的に手術１回あたり約２５，０００ドル～３６，０００ドルに及ぶ。高額にもかかわらず、アブレーションは、不整脈を完全に矯正するわけではない場合がある。多くの場合、良好な治療結果を達成するために複数のアブレーション手術が必要である。
【0008】
[0009]経口薬、例えば丸剤は、作用の発現に高用量および長時間を必要とする傾向がある。心臓薬の経口用量は、一般的に１ｍｇをはるかに超える傾向がある。これらの患者は、典型的に複数の薬を摂取するため、高用量は副作用および薬物間相互作用の可能性を増大させる。経口心血管薬が発現する時間は、約６０分である傾向がある。経口抗不整脈薬は、主に予防のために開発されているが、処置は静脈内投与される。
【0009】
[0010]静脈内注射は、通常薬を投与するために病院環境を必要とし、典型的に緊急治療室（ＥＲ）への来訪を伴う。こうした経費により、この治療は、患者が薬を自己投与できる治療に比べ高価である。静脈内注射は、希釈および代謝を補うために心臓で実際に必要とされる用量より高い用量を必要とする。ＩＶ注射された薬物は、心臓の右側、その後肺を通過して心臓の左側に到達する。薬物は高濃度で血流に残存し、腎臓または他の代謝経路（例えば、肝臓）を通って排出されるまですべての臓器および組織をこの高濃度の薬物で浸す。結果として、ＩＶ薬物は、望ましくない副作用を生じる可能性がある。ＩＶ経路を介して投与される薬物は、心臓循環に到達する前に静脈血量および肺で顕著に希釈される。
【0010】
[0011]心臓への薬物の直接注射は、通常緊急事態における救命手段として心臓専門医によってとられる最終手段である。この方法で心臓に直接注射される薬物の用量は、通常それらのＩＶおよび／または経口用量未満である。
【0011】
[0012]一部の場合では、患者を救命するために計画外の外科手術が必要である。当然ながら、計画外の外科手術は高価であり、患者にとって高リスクである。
[0013]心不整脈は、胸部周囲の絞扼感、動悸、倦怠感、息切れおよび一部の場合は胸痛などの身体障害性症状に関連する。
[0013]心不整脈は、胸部周囲の絞扼感、動悸、倦怠感、息切れおよび一部の場合は胸痛などの身体障害性症状に関連する。
【0012】
[0014]上記を考慮すると、不整脈は、多くの場合静脈内薬物が投与される緊急治療室（ＥＲ）への来訪につながり、長期入院が必要な場合もあり、さらに一部の場合では計画外の侵襲的手術をもたらす。Pipeline Insights: Antiarrhythmics, Datamonitor (06/2006);およびTWISS et al., “Efficacy of Calcium Channel Blockers as Maintenance Therapy for Asthma,” British J of Clinical Pharmacology (November 2001)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
[0015]しかし、心臓の状態を処置するための向上された組成物および方法に対する必要性が依然として存在する。したがって、これらの組成物を作製する方法に対する必要性もまた依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【0014】
[0016]一部の態様では、治療有効量のフレカイニドの塩を含む医薬組成物であって、６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度のフレカイニドの塩を有する液体溶液の形態の医薬組成物が本明細書に記載される。
【0015】
[0017]一部の場合では、医薬組成物は、シクロデキストリンをさらに含む。一部の場合では、溶液のｐＨは、ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い。一部の場合では、溶液のｐＨは、ｐＨが室温で測定された場合に約５．５～約６．５である。一部の場合では、医薬組成物はシクロデキストリンをさらに含み、溶液のｐＨは、ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い。一部の場合では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリンおよび誘導体化γ－シクロデキストリンからなる群から選択される。一部の場合では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン、ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される。一部の場合では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、溶液の約１％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の少なくとも約５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約２０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約２５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、最大で約２００ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１１５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩は、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される。一部の場合では、フレカイニドの塩は酢酸フレカイニドを含む。一部の場合では、フレカイニドの塩は塩酸フレカイニドを含む。
【0016】
[0018]一部の場合では、医薬組成物は酸をさらに含む。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロ
ピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約２００ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約５０ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約１０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は、最大で約５０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は約２０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、酸は酢酸を含む。一部の場合では、酢酸の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、酸はクエン酸を含む。一部の場合では、クエン酸の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される酸の混合物を含む。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む。一部の場合では、酸は塩酸を含む。
ピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約２００ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約５０ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約１０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は、最大で約５０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は約２０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、酸は酢酸を含む。一部の場合では、酢酸の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、酸はクエン酸を含む。一部の場合では、クエン酸の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される酸の混合物を含む。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む。一部の場合では、酸は塩酸を含む。
【0017】
[0019]一部の場合では、フレカイニドの塩は酢酸フレカイニドを含み、酸は酢酸を含む。一部の場合では、溶液のｐＨは、最大で約６．５である。一部の場合では、溶液のｐＨは約５．９である。一部の場合では、溶液のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0018】
[0020]一部の場合では、医薬組成物は、医薬組成物の感覚刺激特性を向上させるように構成された人工甘味料をさらに含む。一部の場合では、人工甘味料は、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。一部の場合では、人工甘味料はサッカリンを含む。一部の場合では、人工甘味料はサッカリンの塩を含む。一部の場合では、人工甘味料はサッカリンナトリウムを含む。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である。
【0019】
[0021]一部の場合では、医薬組成物は、吸入による投与のために製剤化される。一部の場合では、医薬組成物は、１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する噴霧液滴を含む噴霧溶液である。
【0020】
[0022]一部の態様では、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇのフレカイニドの塩を含む、本明細書に提供される任意の医薬組成物の投与単位（unit dose）が本明細書に記載される。
[0023]一部の場合では、投与単位は、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約３１５ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約２６０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約２３０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約２００ｍｇのフレカイニドの塩を含む。
[0023]一部の場合では、投与単位は、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約３１５ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約２６０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約２３０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位は、約２００ｍｇのフレカイニドの塩を含む。
【0021】
[0024]一部の態様では、本明細書に記載される任意の医薬組成物または任意の投与単位、および心臓の状態の処置のための医薬組成物の使用についての使用説明書を含むキットが本明細書に記載される。一部の場合では、心臓の状態は心房細動を含む。一部の場合では、心房細動は頻拍を含む。一部の場合では、心房性不整脈は、上室性頻拍、発作性上室
性頻拍、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される。一部の場合では、キットは、医薬組成物を含有する容器をさらに含む。一部の場合では、容器は、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される。
性頻拍、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される。一部の場合では、キットは、医薬組成物を含有する容器をさらに含む。一部の場合では、容器は、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される。
【0022】
[0025]一部の態様では、本明細書に提供される任意の医薬組成物および噴霧器を含むシステムが本明細書に記載される。一部の場合では、システムは、心臓の状態の処置のための噴霧器および医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む。一部の場合では、医薬組成物は、噴霧器による投与のために製剤化され、噴霧器は、呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器および超音波噴霧器からなる群から選択される。一部の場合では、噴霧器は、呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器および超音波噴霧器からなる群から選択される。一部の場合では、システムは、心房性不整脈の処置のための噴霧器および医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む。一部の場合では、システムは、医薬組成物の用量をエアロゾルで対象に吸入投与するための噴霧器の使用についての使用説明書をさらに含む。一部の場合では、心房不整脈は頻拍を含む。一部の場合では、心房性不整脈は、上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される。一部の場合では、噴霧器は、エアロゾル中の医薬組成物の用量を送達するように構成され、医薬組成物のエアロゾルは、１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴を有する。一部の場合では、噴霧器は呼吸作動型噴霧器である。一部の場合では、噴霧器はジェット噴霧器である。一部の場合では、使用説明書は、医薬組成物の用量をエアロゾルで対象に吸入投与するための噴霧器の使用についての使用説明書を含有し、用量は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのフレカイニドの塩を含有する。一部の場合では、医薬組成物は、：（ｉ）約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度のフレカイニドの塩；（ｉｉ）溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度のシクロデキストリン；および（ｉｉｉ）ｐＨが室温で測定された場合に約５．５～約６．５のｐＨを有する液体溶液の形態である。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、使用説明書は、医薬組成物を約９０ｍｇのフレカイニドの塩を含有するエアロゾル化用量で送達するための噴霧器の使用についての使用説明書を含有する。一部の場合では、使用説明書は、医薬組成物を約１２０ｍｇのフレカイニドの塩を含有するエアロゾル化用量で送達するための噴霧器の使用についての使用説明書を含有する。
【0023】
[0026]一部の態様では、フレカイニドの塩、シクロデキストリンおよび酸を含む医薬組成物；医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成された噴霧器；ならびに医薬組成物を約５０ｍｇ～約２５０ｍｇのフレカイニドの塩を含有するエアロゾル化用量で送達するための噴霧器の使用についての使用説明書を含むシステムであって、医薬組成物が、（ｉ）６５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度のフレカイニドの塩；（ｉｉ）溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度のシクロデキストリン；および（ｉｉｉ）ｐＨが室温で測定された場合に約５．５～約６．５のｐＨを有する液体溶液の形態である、システムが本明細書に記載される。一部の実施形態では、システムは、ノーズクリップをさらに含む。ノーズクリップは、吸入時に対象の鼻を通る空気の通過を妨げ、噴霧器によって放射されるエアロゾルである全吸入量の割合を増加させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇのフレカイニドの塩を含有する。一部の実施形態では、用量は、約２００ｍｇのフレカイニドの塩を含有する。
【0024】
[0027]一部の態様では、心臓の状態を患う対象を処置する方法であって、液体溶液の形
態の医薬組成物を吸入によって対象に投与するステップを含み、医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、医薬組成物中のフレカイニドの塩の濃度が６０ｍｇ／ｍＬより高い方法が本明細書に記載される。一部の場合では、医薬組成物はシクロデキストリンをさらに含む。一部の場合では、溶液のｐＨは、ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い。
態の医薬組成物を吸入によって対象に投与するステップを含み、医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、医薬組成物中のフレカイニドの塩の濃度が６０ｍｇ／ｍＬより高い方法が本明細書に記載される。一部の場合では、医薬組成物はシクロデキストリンをさらに含む。一部の場合では、溶液のｐＨは、ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い。
【0025】
[0028]一部の態様では、心臓の状態を患うヒト対象を処置する方法であって、液体溶液の形態の医薬組成物を約１０分以内に吸入によって対象に投与するステップを含み、医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、投与が、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬである対象におけるフレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法が本明細書に記載される。一部の場合では、医薬組成物中のフレカイニドの塩の濃度は、溶液の６０ｍｇ／ｍＬより高い。一部の場合では、医薬組成物はシクロデキストリンをさらに含む。一部の場合では、医薬組成物の投与は、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬである対象におけるフレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。一部の場合では、医薬組成物の投与は、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬである対象におけるフレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。一部の場合では、Ｃｍａｘは、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである。一部の場合では、Ｃｍａｘは、約３００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬである。一部の場合では、Ｃｍａｘは、約４００ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍＬである。一部の場合では、医薬組成物の投与は、約１０分以内に行われる。一部の場合では、医薬組成物の投与は、約５分以内に行われる。一部の場合では、医薬組成物の投与は、１または２回の吸入によって行われる。一部の場合では、医薬組成物の投与は、約１０秒～約１分の休憩によって隔てられる２回の吸入によって行われる。一部の場合では、投与は噴霧器によって行われる。一部の場合では、噴霧器は呼吸作動型噴霧器である。一部の場合では、噴霧器はジェット噴霧器である。一部の場合では、噴霧器は振動メッシュ噴霧器である。一部の場合では、噴霧器は超音波噴霧器である。
【0026】
[0029]一部の場合では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのフレカイニドの塩が吸入によって対象に投与される。一部の場合では、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇのフレカイニドの塩が吸入によって対象に投与される。一部の場合では、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇのフレカイニドの塩が吸入によって対象に投与される。一部の場合では、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇのフレカイニドの塩が吸入によって対象に投与される。一部の場合では、約９０ｍｇのフレカイニドの塩が吸入によって対象に投与される。一部の場合では、約１２０ｍｇのフレカイニドの塩が吸入によって対象に投与される。一部の場合では、約１５０ｍｇのフレカイニドの塩が吸入によって対象に投与される。一部の場合では、約２００ｍｇのフレカイニドの塩が吸入によって対象に投与される。一部の場合では、心臓の状態は心房性不整脈を含む。一部の場合では、心房性不整脈は頻拍を含む。一部の場合では、心房性不整脈は、上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される。一部の場合では、方法は、１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴を形成することにより、医薬組成物をエアロゾル化するステップを含む。一部の場合では、方法は、心房性不整脈の検出後の急性処置を含む。一部の場合では、対象は、投与後１０分以内に正常洞調律を有する。一部の場合では、対象は、投与後８分以内に正常洞調律を有する。一部の場合では、対象は、投与後５分以内に正常洞調律を有する。一部の場合では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリンおよび誘導体化γ－シクロデキストリンからなる群から選択される。一部の場合では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリ
ン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される。一部の場合では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、溶液の約１％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の少なくとも約５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約２０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約２２．５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２３％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２２．５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、最大で約２００ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１１５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩は、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される。一部の場合では、フレカイニドの塩は酢酸フレカイニドを含む。一部の場合では、フレカイニドの塩は塩酸フレカイニドを含む。一部の場合では、医薬組成物は酸をさらに含む。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約２００ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約５０ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約１０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は、最大で約５０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は約２０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、酸は酢酸を含む。一部の場合では、酢酸の濃度は約５ｍＭである。一部の実施形態では、クエン酸の濃度は３．５ｍＭである。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む。一部の場合では、酸は塩酸を含む。一部の場合では、フレカイニドの塩は酢酸フレカイニドを含み、酸は酢酸を含む。一部の場合では、溶液のｐＨは約４．５～約６．５、約５～約６．５、約５～約６．２または約５．２～約５．９である。一部の場合では、溶液のｐＨは、最大で約６．５である。一部の場合では、溶液のｐＨは、約５．５～約６．５である。一部の場合では、溶液のｐＨは約５．９である。一部の場合では、溶液のｐＨは約５．２である。一部の場合では、フレカイニドの塩は酢酸フレカイニドを含む。一部の場合では、医薬組成物は甘味料をさらに含む。一部の場合では、人工甘味料は、アセスルファ
ムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、アルコールネオテーム（alcoholsneotame）、マンニトール、ソ
ルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。一部の場合では、人工甘味料はサッカリンを含む。一部の場合では、人工甘味料はサッカリンの塩を含む。一部の場合では、人工甘味料はサッカリンナトリウムを含む。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である。
ン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される。一部の場合では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、溶液の約１％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の少なくとも約５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約２０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の約２２．５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２３％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の最大で約２２．５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、最大で約２００ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１１５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。一部の場合では、フレカイニドの塩は、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される。一部の場合では、フレカイニドの塩は酢酸フレカイニドを含む。一部の場合では、フレカイニドの塩は塩酸フレカイニドを含む。一部の場合では、医薬組成物は酸をさらに含む。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約２００ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約５０ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約１０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は、最大で約５０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は約２０ｍＭである。一部の場合では、酸の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、酸は酢酸を含む。一部の場合では、酢酸の濃度は約５ｍＭである。一部の実施形態では、クエン酸の濃度は３．５ｍＭである。一部の場合では、酸は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む。一部の場合では、酸は塩酸を含む。一部の場合では、フレカイニドの塩は酢酸フレカイニドを含み、酸は酢酸を含む。一部の場合では、溶液のｐＨは約４．５～約６．５、約５～約６．５、約５～約６．２または約５．２～約５．９である。一部の場合では、溶液のｐＨは、最大で約６．５である。一部の場合では、溶液のｐＨは、約５．５～約６．５である。一部の場合では、溶液のｐＨは約５．９である。一部の場合では、溶液のｐＨは約５．２である。一部の場合では、フレカイニドの塩は酢酸フレカイニドを含む。一部の場合では、医薬組成物は甘味料をさらに含む。一部の場合では、人工甘味料は、アセスルファ
ムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、アルコールネオテーム（alcoholsneotame）、マンニトール、ソ
ルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。一部の場合では、人工甘味料はサッカリンを含む。一部の場合では、人工甘味料はサッカリンの塩を含む。一部の場合では、人工甘味料はサッカリンナトリウムを含む。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である。
【0027】
[0030]一部の態様では、心臓の状態を患うヒト対象を処置する処置のための液体製剤を製造する方法であって、本明細書に記載される医薬組成物を吸入によって対象に投与するステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0028】
[0031]一部の態様では、心臓の状態を患うヒト対象を処置する方法であって、本明細書に記載される投与単位を吸入によって対象に投与するステップを含む方法が本明細書に開示される。一部の場合では、心臓の状態は心房細動を含む。一部の場合では、心房細動は再発性心房細動である。一部の場合では、心房細動は発作性心房細動である。一部の場合では、対象は、約９０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧を有する。一部の場合では、対象は、約１００ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する。一部の場合では、対象は、１７０ＢＰＭ以下の心室レートを有する。一部の場合では、対象は、約８０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭの心室レートを有する。一部の場合では、対象は８５歳以下である。一部の場合では、対象は１８歳から８５歳である。一部の場合では、対象は、投与の３カ月以上前に心臓アブレーションを経ている。一部の場合では、対象は、経口フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の進行中の処方を受けている。一部の場合では、心房細動は、投与前の約４８時間以内に生じた発症を有する。一部の場合では、心房細動は、投与前の処置の約１時間～約４８時間前に生じた発症を有する。一部の場合では、対象は、投与前の６カ月以内に異常左室駆出率を含む病態を示さない。一部の場合では、対象は、投与前の６カ月以内に、ニューヨーク心臓協会心機能分類による分類でクラス２以上の心不全を含む病態を示さない。一部の場合では、対象は、心筋梗塞または心筋梗塞の病歴を含む病態を示さない。一部の場合では、対象は、血行動態不安定または心臓の不安定を含む病態を示さない。一部の場合では、対象は、投与前の６カ月以内に心房粗動のエピソードを含む病態を示さない。一部の場合では、対象は、投与前の６カ月以内に病態に対する心臓の外科手術を経ていない。
【0029】
[0032]一部の態様では、（ａ）水；（ｂ）ｐＨ調整剤；（ｃ）フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩；および（ｄ）シクロデキストリンを組み合わせるステップを含む、液体医薬組成物を調製する方法が本明細書に開示される。一部の場合では、（ｉ）フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、（ｉｉ）医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、（ｉｉｉ）医薬組成物の室温でのｐＨは、約５．５～約６．５である。一部の場合では、組み合わせるステップは、（ａ）水を準備するステップ；（ｂ）水の一部を、ベセル中でフレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよびｐＨ調整剤と接触させるステップ；ならびに（ｃ）水の次の部分をベセルに添加し、医薬組成物をもたらすステップを含み、（ｉ）フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、（ｉｉ）医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、（ｉｉｉ）医薬組成物の室温でのｐＨは、約５．５～約６．５である。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸イオン、クエン酸イオン、硝酸イオン、
塩化物イオン、硫酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、リン酸イオン、アコニット酸イオン、アジピン酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、カプリル酸イオン、コール酸イオン、ギ酸イオン、グルタミン酸イオン、乳酸イオン、プロピオン酸イオン、ソルビン酸イオン、ステアリン酸イオンおよびコハク酸イオンからなる群から選択されるイオンを含む。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む。一部の場合では、医薬組成物中のｐＨ調整剤の濃度は、約２ｍＭ～約５０ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中のｐＨ調整剤の濃度は、約２ｍＭ～約１０ｍＭである。一部の場合では、ｐＨ調整剤は酢酸を含む。一部の場合では、酢酸の医薬組成物中の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、ｐＨ調整剤はクエン酸を含む。一部の場合では、クエン酸の医薬組成物中の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリンおよび誘導体化γ－シクロデキストリンからなる群から選択される。一部の場合では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される。一部の場合では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、方法は、甘味料を添加するステップをさらに含む。一部の場合では、甘味料は、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。一部の場合では、甘味料はサッカリンを含む。一部の場合では、甘味料はサッカリンの塩を含む。一部の場合では、甘味料はサッカリンナトリウムを含む。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩が添加される。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩は、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩は、酢酸フレカイニドを含む。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩は、塩酸フレカイニドを含む。一部の場合では、方法は、医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含む。一部の場合では、方法は、医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含み、投与単位形態は、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの薬学的に許容される
フレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約９０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約１２０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約２００ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は容器をさらに含む。一部の場合では、容器は、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される。
参照による組込み
[0033]本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれることが具体的にかつ個々に示されるのと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
塩化物イオン、硫酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、リン酸イオン、アコニット酸イオン、アジピン酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、カプリル酸イオン、コール酸イオン、ギ酸イオン、グルタミン酸イオン、乳酸イオン、プロピオン酸イオン、ソルビン酸イオン、ステアリン酸イオンおよびコハク酸イオンからなる群から選択されるイオンを含む。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む。一部の場合では、医薬組成物中のｐＨ調整剤の濃度は、約２ｍＭ～約５０ｍＭである。一部の場合では、医薬組成物中のｐＨ調整剤の濃度は、約２ｍＭ～約１０ｍＭである。一部の場合では、ｐＨ調整剤は酢酸を含む。一部の場合では、酢酸の医薬組成物中の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、ｐＨ調整剤はクエン酸を含む。一部の場合では、クエン酸の医薬組成物中の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリンおよび誘導体化γ－シクロデキストリンからなる群から選択される。一部の場合では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される。一部の場合では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、方法は、甘味料を添加するステップをさらに含む。一部の場合では、甘味料は、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。一部の場合では、甘味料はサッカリンを含む。一部の場合では、甘味料はサッカリンの塩を含む。一部の場合では、甘味料はサッカリンナトリウムを含む。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩が添加される。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩は、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩は、酢酸フレカイニドを含む。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩は、塩酸フレカイニドを含む。一部の場合では、方法は、医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含む。一部の場合では、方法は、医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含み、投与単位形態は、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの薬学的に許容される
フレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約９０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約１２０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は、約２００ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。一部の場合では、投与単位形態は容器をさらに含む。一部の場合では、容器は、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される。
参照による組込み
[0033]本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれることが具体的にかつ個々に示されるのと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【0030】
[0034]本開示の新規の特徴は、特に添付の特許請求の範囲により記載される。本開示の特性および利点のより良い理解は、本開示の原理が利用される代表的実施形態を記載する以下の詳細な説明、および以下の添付の図面の参照により得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0031】
【図1】[0035]代表的な医薬製剤における、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと酢酸フレカイニドとの間の錯体形成を表す概略図である。
【図2】[0036]心房細動のブタモデルにおいて静脈内注入により送達される場合の、３つの異なるフレカイニド製剤の薬物動態プロファイルを概説するグラフである。
【図3A】[0037]心房細動のブタモデルにおいて０．７５ｍｇ／ｋｇの用量での気管内点滴により送達される場合の、２つの異なるフレカイニド製剤の薬物動態プロファイル（酢酸フレカイニドの血漿濃度）を概説するグラフである。
【図3B】[0038]心房細動のブタモデルにおいて１ｍｇ／ｋｇの用量での気管内点滴により送達される場合の、２つの異なるフレカイニド製剤の薬物動態プロファイル（酢酸フレカイニドの血漿濃度）を概説するグラフである。
【図4A】[0039]図４Ａおよび４Ｂは、心房細動のブタモデルにおいて０．７５ｍｇ／ｋｇの用量での気管内点滴により送達される場合の、２つの異なるフレカイニド製剤の薬力学的プロファイル（それぞれ、ＱＲＳ間隔期間および心房脱分極）を概説するグラフである。
【図4B】図４Ａおよび４Ｂは、心房細動のブタモデルにおいて０．７５ｍｇ／ｋｇの用量での気管内点滴により送達される場合の、２つの異なるフレカイニド製剤の薬力学的プロファイル（それぞれ、ＱＲＳ間隔期間および心房脱分極）を概説するグラフである。
【図4C】[0040]図４Ｃおよび４Ｄは、心房細動のブタモデルにおいて１ｍｇ／ｋｇの用量での気管内点滴により送達される場合の、２つの異なるフレカイニド製剤の薬力学的プロファイル（それぞれ、ＱＲＳ間隔期間および心房脱分極）を概説するグラフである。
【図4D】図４Ｃおよび４Ｄは、心房細動のブタモデルにおいて１ｍｇ／ｋｇの用量での気管内点滴により送達される場合の、２つの異なるフレカイニド製剤の薬力学的プロファイル（それぞれ、ＱＲＳ間隔期間および心房脱分極）を概説するグラフである。
【図5】[0041]実施例９における実験デザインの概略図である。
【図6】[0042]心房細動のブタモデルにおいて代表的なＨＰβＣＤ－フレカイニド製剤が２つの異なる用量で気管内点滴により送達される場合の、酢酸フレカイニドの血漿濃度を概説するグラフである。
【図7】[0043]異なる処置に応じた、ブタモデルにおける心房細動期間を概説する図である。
【図8】[0044]異なる処置に応じた、ブタモデルにおけるＡＦの転換の代表的な例を示す図である。
【図9】[0045]異なる処置に応じた、ブタモデルにおける心房細動中の主周波数を概説するグラフである。
【図10】[0046]異なる処置に応じた、ブタモデルにおける心室レートを概説するグラフである。
【図11】[0047]代表的なフレカイニド製剤のそれぞれ０．５ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇの用量での気管内点滴に応じた、心房細動のブタモデルの心拍数を概説する２つのグラフである。
【図12】[0048]異なる処置に応じた、ブタモデルにおける心房細動期間を概説するグラフである。
【図13】[0049]異なる処置に応じた、ブタモデルにおける心房脱分極を概説するグラフである。
【図14】[0050]異なる処置に応じた、ブタモデルにおけるＰＲ間隔を概説するグラフである。
【図15】[0051]異なる処置に応じた、ブタモデルにおけるＱＲＳ期間を概説するグラフである。
【図16】[0052]異なる処置に応じた、ブタモデルにおいて心房細動が再誘導される場合の心房細動期間を概説するグラフである。
【図17】[0053]異なる処置に応じた、ブタモデルにおける心室レートを概説するグラフである。
【図18】[0054]異なる処置に応じた、ブタモデルにおける平均動脈圧を概説するグラフである。
【図19】[0055]異なる処置に応じた、ブタモデルにおける左室収縮性を概説するグラフである。
【図20】[0056]異なる処置に応じた、ブタモデルにおける酢酸フレカイニドの血漿濃度を概説するグラフである。
【図21】[0057]表１９に記載されるフレカイニドの製剤の吸入後の個々のヒト対象におけるＱＲＳ間隔期間の延長の規模（ΔＱＲＳｍａｘ）を概説するグラフである。
【図22A】[0058]表１９に記載されるフレカイニド製剤の吸入後の個々のヒト対象におけるフレカイニドのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を概説するグラフである。Ｃｍａｘ値における変異係数（％ＣＶ）は、６０［６５］、９０［４５］、１２０［７５］ＣＤ、１２０［７５］ｉＣＤ－ＳＡＣ用量コホートについて、それぞれ、１１１、８３、６７および５５であった。
【図22B】[0059]表１９に記載されるＣＤおよびｉＣＤフレカイニド製剤の吸入後の個々のヒト対象におけるフレカイニドのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を概説するグラフである。
【図22C】[0060]表１９に記載されるＣＤおよびｉＣＤフレカイニド製剤の吸入後の、心臓除細動を受けた個々のヒト対象におけるフレカイニドのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を概説するグラフである。
【図23A】[0061]表１９に記載される投与された製剤により分類した場合の、ヒト対象における心臓除細動率を概説するグラフである。
【図23B】[0062]表１９に記載されるフレカイニド製剤の吸入後に測定されたフレカイニドのＣｍａｘにより分類した場合の、ヒト対象における心臓除細動率を概説するグラフである。
【図23C】[0063]表１９に記載されるフレカイニド製剤の吸入後に測定されたフレカイニドのＣｍａｘにより分類した場合の、スクリーニングで≧８０かつ≦１５５ｂｐｍの心室レートを有したヒト対象における心臓除細動率を概説するグラフである。
【図23D】[0064]すべての用量コホートにわたり観察されたＣｍａｘ（＜２５０ｎｇ／ｍＬまたは＞２５０ｎｇ／ｍＬ）により分類した場合の、ヒト対象における心臓除細動率を概説するグラフである。
【図24】[0065]表１９に記載される製剤を投与されたヒト対象における、フレカイニド吸入の終了からの心房細動の正常洞調律への転換までの時間を概説するグラフである。
【図25】[0066]スクリーニングで＜８０ＰＭの心室レートを有した対象とスクリーニングで≧８０かつ≦１５５ｂｐｍの心室レートを有した対象とにより分類され、（表１９に記載される）投与された製剤によりさらに分類された、ヒト対象における心臓除細動率を概説するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0032】
[0068]概要として、本開示は、処置を必要とする対象において（例えば心不整脈性の）心臓の状態を処置するための比較的高濃度のフレカイニドを含む新規の製剤に関する。一部の態様では、処置を必要とする対象において比較的高濃度のフレカイニドを含む新規の製剤を投与して（例えば心不整脈性の）心臓の状態を処置するステップを含む処置の方法が、本明細書に提供される。
【0033】
[0069]一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物および処置の方法は、心臓の状態、例えば不整脈、例えば心房性不整脈に対する、迅速、有効かつ安全な治療溶液を提供する点において有利である。一部の実施形態では、本開示は、フレカイニドの塩を含む溶液の形態の医薬組成物の吸入投与に関する。
【0034】
[0070]一部の実施形態では、酢酸フレカイニドの吸入投与の薬物動態学および薬力学についてのヒト対象における試験（例えばＩｎＣａｒｄａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．により支援を受けた臨床試験ＦＬＥ－００１、ＦＬＥ－００３（健常対象において）およびＦＬＥ－００２（患者））において示されるように、薬物質量噴霧速度は、吸入療法の効率に寄与する。一部の実施形態では、ヒト対象が噴霧薬物溶液を休みなしにおよそ４．５分より長く連続して吸入すると予測することはできない。長い吸入期間（例えば５分より長い）は、一部の対象において疲労、適切な吸入操作での不適当または不良な服薬遵守をもたらすことがあり、肺への薬物の不十分な送達およびストレスとなることがある。一部の場合では、一部の対象におけるストレス、例えば長い吸入期間または他の不快感により誘導されるストレスは、交感神経緊張の上昇をもたらすことがあり、これは心臓除細動をより困難とすることがある。
【0035】
[0071]一部の場合では、迅速な薬物質量噴霧速度は、有効用量についての吸入時間を最小化する。薬物質量噴霧速度は、噴霧溶液中の薬物濃度により強く影響を受けることがある。噴霧製品において、薬物送達速度は、デバイスが吸入のための適切な滴径（例えば５ミクロン未満）を有する噴霧雲を生成する能力により制約を受けることがある。他方で、エアロゾル化速度が高すぎ、かつ雲が濃すぎる場合、小さな噴霧滴は、口および喉に沈着し肺へと到達しない傾向がある、より大きな滴へと合体することがある。
【0036】
[0072]一態様では、本開示は、治療有効量のフレカイニドの塩を含む医薬組成物であって、フレカイニドの塩を６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度で有する液体溶液の形態の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物はシクロデキストリンをさらに含む。一部の実施形態では、シクロデキストリンの存在は、シクロデキストリンを有しない対応す
る製剤と比較して、フレカイニドの塩の溶解度を増大させる。一部の実施形態では、溶液は、ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高いｐＨを有する。一部の実施形態では、医薬組成物はシクロデキストリンをさらに含み、ｐＨが室温で測定された場合に、溶液のｐＨは５．５より高い。一部の実施形態では、シクロデキストリンの存在は、シクロデキストリンを有しない対応する溶液と比較して、フレカイニドの塩の溶解度を損なうことなく、溶液のｐＨを増大させることを可能にする。
る製剤と比較して、フレカイニドの塩の溶解度を増大させる。一部の実施形態では、溶液は、ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高いｐＨを有する。一部の実施形態では、医薬組成物はシクロデキストリンをさらに含み、ｐＨが室温で測定された場合に、溶液のｐＨは５．５より高い。一部の実施形態では、シクロデキストリンの存在は、シクロデキストリンを有しない対応する溶液と比較して、フレカイニドの塩の溶解度を損なうことなく、溶液のｐＨを増大させることを可能にする。
【0037】
[0073]一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物または製剤は、より多くの薬学的に活性な成分、例えばフレカイニドの対象への送達を可能にする。一部の実施形態では、対象の医薬組成物または製剤は、対応するフレカイニド製剤（例えば約６０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する酢酸フレカイニド水溶液）と比較して増大したフレカイニド濃度を有する。一部の場合では、増大したフレカイニド濃度は、組成物が噴霧され吸入により投与される場合に、送達速度を増大させる。一部の実施形態では、増大したフレカイニド濃度は、より低い濃度のフレカイニドを有する対応する製剤と比較して、所定の用量をより高い速度で送達することができるため、吸入期間を短縮する。より短い吸入期間は、対象の服薬遵守を改善することができ、薬物の送達効率をさらに増大することができる。
【0038】
[0074]一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物または製剤は、吸入中の対象の有害な咳嗽を減少させ、改善された感覚刺激特性を有し、全体の患者の吸入の経験を改善する。一部の実施形態では、改善された全体の吸入経験は、完全な吸入プログラムを伴うより良好な服薬遵守をもたらす。一部の実施形態では、対象がより良好な吸入服薬遵守を有し、よってより多くの薬物が送達される場合、より有効な薬物送達が達成される。
【0039】
[0075]一部の実施形態では、対象の医薬組成物または製剤は、改善された薬物動態学または薬力学パラメーターを有し、例えば、フレカイニドのピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）は、フレカイニドの塩の濃度がより低い対応する医薬組成物と比較して、対象の医薬組成物を用いるとより高い。一部の実施形態では、対象の医薬組成物を用いて達成されるＣｍａｘは、フレカイニドの塩の濃度がより低い対応する医薬組成物と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０倍以上高い。
【0040】
[0076]一部の実施形態では、酸の低い濃度または高いｐＨ、例えば最大約１０ｍＭの酢酸、例えば約５ｍＭの酢酸、またはｐＨが室温で測定された場合に例えば５．５より高いｐＨ、例えば５．９のｐＨを有する医薬組成物は、酸の濃度がより高いかまたはｐＨがより低い、例えば少なくとも約５０ｍＭの酢酸、例えば約９０ｍＭの酢酸、またはｐＨが室温で測定された場合に例えば最大５．５のｐＨ、例えば約５．２のｐＨを有する対応する医薬組成物と比較して、より高いＣｍａｘを有する。一部の実施形態では、低い濃度の酸または高いｐＨを有する対象の医薬組成物を用いて達成されるＣｍａｘは、酸の濃度がより高いかまたはｐＨがより低い対応する医薬組成物と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０倍以上高い。一部の実施形態では、最大約１０ｍＭの酢酸、例えば約５ｍＭの酢酸、またはｐＨが室温で測定された場合に５．５より高いｐＨ、例えば５．９のｐＨを有する対象の医薬組成物を用いて達成されるＣｍａｘは、酢酸の濃度が約９０ｍＭかまたはｐＨが約５．２である対応する医薬組成物と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０倍以上高い。
【0041】
[0077]本開示の一態様では、本明細書に提供される医薬組成物の投与単位が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、投与単位は、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇのフレカイニドの塩を含む。別の態様では、本明細書に提供される医薬組成物または投与単位、および心臓の状態（例えば不整脈、例えば心房性不整脈）の処置のための医薬組成物の使用についての使用説明書を含むキットが、本明細書に提供される。
【0042】
[0078]本開示の一態様では、本明細書に提供される医薬組成物および噴霧器を含むシステムが、本明細書に提供される。一部の実施形態では、システムは、心臓の状態の処置のための噴霧器および医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む。一部の実施形態では、システムは、フレカイニドの塩、シクロデキストリンおよび酸を含む医薬組成物；医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として吸入投与するように構成された噴霧器；ならびに医薬組成物を約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのフレカイニドの塩を含有するエアロゾル化した用量で吸入投与するための噴霧器の使用のための使用説明書を含み、医薬組成物は、（ｉ）約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度のフレカイニドの塩、（ｉｉ）溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度のシクロデキストリン、ならびに（ｉｉｉ）ｐＨが室温で測定された場合に約５．５～約６．５のｐＨを有する、液体溶液の形態である。
【0043】
[0079]本開示の一態様では、心臓の状態を患う対象を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、液体溶液の形態の医薬組成物を吸入によって対象に投与するステップを含み、医薬組成物は治療有効量のフレカイニドの塩を含み、医薬組成物中のフレカイニドの塩の濃度は６０ｍｇ／ｍＬより高い。
【0044】
[0080]本明細書で使用される場合、「心臓の状態」は、心臓が異常な機能および／または構造を有する、例えば心臓が不規則な調律で拍動する、不整脈、心房細動および／または頻拍を経験する、心筋梗塞および／または冠動脈疾患がある状態を指すことができる。本明細書で使用される場合、「心房性不整脈」は、少なくとも１つの心房に影響を与える不整脈を指すことができ、徐脈を含まない。例えば、心房性不整脈は、少なくとも１つの心房で始まり、それに影響を与えることがある。本明細書で使用される場合、「頻拍」は、心拍が過度に速い不整脈を指すことができる。例えば、頻拍は、１分あたり１００拍を超える、例えば１分あたり１１０よりも大きいか、１２０よりも大きいか、または１３０よりも大きい安静時心拍数を伴うことがある。一部の場合では、頻拍は、洞頻拍、心房細動、心房粗動、ＡＶ結節性リエントリ性頻拍、副伝導路媒介性頻拍、心房頻拍、多源性心房頻拍、接合部頻拍、心室頻拍、上室頻拍またはそれらの任意の組合せを含むことができる。
【0045】
[0081]本明細書で使用される場合、「心調律不整脈」という句は、心拍が不規則である不整脈を指すことができる。本明細書で使用される場合、「心房細動」という用語は、急速かつ不規則な心房の拍動により特徴付けられる異常な心調律を指すことができる。本明細書で使用される場合、「心臓除細動」という用語は、異常に速い心拍数（頻拍）または他の心臓の不整脈が正常な洞調律に転換される過程を指すことができる。心臓除細動は、電気、薬物または両方により誘導することができる。
【0046】
[0082]本明細書で使用される場合、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」）および「その」（「ｔｈｅ」）は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数の参照を含む。よって、例えば、「抗不整脈剤」への参照は、単一の活性薬剤だけでなく２つ以上の異なる活性薬剤の組合せまたは混合物も含むことができる。
【0047】
[0083]本明細書における「一実施形態」、「一バージョン」または「一態様」への参照は、別途文脈から明らかとならない限り、１つまたは複数のそのような実施形態、バージ
ョンまたは態様を含むことができる。
ョンまたは態様を含むことができる。
【0048】
[0084]本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、抗不整脈医薬剤の生物学的活性および／または特性の１つまたは複数を保持し、生物学的またはその他の点で所望されないものではない溶媒和物を指すことができる。薬学的に許容される溶媒和物の例には、これらに限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはそれらの組合せと組み合わせた抗不整脈医薬剤が挙げられる。
【0049】
[0085]本明細書で使用される場合、「塩」という用語は「薬学的に許容される塩」という用語と等価であり、遊離の酸および塩基の生物学的活性および特性の１つまたは複数を保持し、生物学的またはその他の点で所望されないものではない塩を指すことができる。薬学的に許容される塩の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酢酸フェニル、プロピオン酸フェニル（ｐｈｅｎｙｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｓ）、フェニル酪酸、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。
【0050】
[0086]参照数値に関する「約」という用語は、その値からプラスまたはマイナス１０％の値の範囲を含むことができる。例えば、「約１０」という量は、９～１１の量を含み、９、１０および１１の参照数を含む。参照数値に関する「約」という用語は、その値からプラスまたはマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の値の範囲を含むこともできる。
【0051】
[0087]本明細書で使用される場合、「心房性不整脈」は、少なくとも１つの心房に影響を与える不整脈を指すことができ、徐脈を含まない。例えば、心房性不整脈は、少なくとも１つの心房で始まり、それに影響を与えることがある。
【0052】
[0088]本明細書で使用される場合、「頻拍」は、心拍が過度に速い、例えば正常よりも速い、不整脈を意味することができる。例えば、頻拍は、１分あたり１００拍を超える、例えば１分あたり１１０よりも大きいか、１２０よりも大きいか、または１３０よりも大きい安静時心拍数を伴うことがある。
【0053】
[0089]本明細書で使用される場合、「心調律不整脈」という句は、心拍が不規則である不整脈を指すことができる。
[0090]本明細書で使用される場合、本明細書に記載される薬剤の心臓の冠循環中の量は、カニューレを使用することにより、心臓の冠循環中の任意の血管領域（例えば動脈、冠状静脈洞を含む静脈）から試料を抽出することにより測定することができる。試料中の薬剤の量は、次に公知の手段、例えば分析器具、例えばＬＣ－ＭＳ／ＭＳを採用する生体分析技術により決定することができる。よって、心臓中の血液中の薬剤の量は、任意の特定の時間に測定することができる。
[0090]本明細書で使用される場合、本明細書に記載される薬剤の心臓の冠循環中の量は、カニューレを使用することにより、心臓の冠循環中の任意の血管領域（例えば動脈、冠状静脈洞を含む静脈）から試料を抽出することにより測定することができる。試料中の薬剤の量は、次に公知の手段、例えば分析器具、例えばＬＣ－ＭＳ／ＭＳを採用する生体分析技術により決定することができる。よって、心臓中の血液中の薬剤の量は、任意の特定の時間に測定することができる。
【0054】
[0091]本明細書で使用される場合、「処置すること」および「処置」という用語は、症
状の重症度および／もしくは頻度の減少、症状および／もしくは根底にある原因の除去、症状の発生の可能性および／もしくは根底にある原因の減少、ならびに／または損傷の治療を指すことができる。よって、本明細書に提供される活性薬剤を用いて患者を「処置すること」は、感受性のある個体における特定の状態、疾患または障害の予防と、臨床的に症候性の個体の処置を含むことができる。
状の重症度および／もしくは頻度の減少、症状および／もしくは根底にある原因の除去、症状の発生の可能性および／もしくは根底にある原因の減少、ならびに／または損傷の治療を指すことができる。よって、本明細書に提供される活性薬剤を用いて患者を「処置すること」は、感受性のある個体における特定の状態、疾患または障害の予防と、臨床的に症候性の個体の処置を含むことができる。
【0055】
[0092]本明細書で使用される場合、「名目上の量」は、投与される投与単位レセプタクル中に含有される量を指すことができる。
[0093]本明細書で使用される場合、「有効量」は、治療有効量および予防有効量の両方を包含する量を指すことができる。
[0093]本明細書で使用される場合、「有効量」は、治療有効量および予防有効量の両方を包含する量を指すことができる。
【0056】
[0094]本明細書で使用される場合、活性薬剤の「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指すことができる。所定の活性薬剤の治療有効量は、処置されている障害または疾患の種類および重症度、ならびに患者の年齢、性別および体重のような因子に対して、変動することがある。一部の場合では、「吸入」（例えば「経口吸入」または「鼻孔吸入」）は、一部の事例では１、２、３、４、５、６、７、８、９回以上の呼吸のような１回または複数回の呼吸を必要とすることのある、１つの投与単位レセプタクル中に含有される医薬剤の治療有効量の吸入送達を指す。例えば、有効量が９０ｍｇであり、各投与単位レセプタクルが３０ｍｇを含有する場合、有効量の送達は３回の吸入を必要とすることがある。
【0057】
[0095]特に指定のない限り、「治療有効量」という用語は、「予防有効量」、例えば感受性のある個体において特定の状態、疾患または障害の開始または再発を予防するのに有効な活性薬剤の量を含むことができる。
【0058】
[0096]本明細書で使用される場合、「最小有効量」という句は、有効量を達成するのに必要な医薬剤の最小量を意味することができる。
[0097]本明細書で使用される場合、「質量中央径」または「ＭＭＤ」は、典型的には、例えば様々な粒径からなる多分散の粒子集団中の複数の粒子の中央径を指すことができる。本明細書に報告されるＭＭＤ値は、文脈が別途示さないかぎり、レーザ回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ－Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により決定される。例えば、粉末については、試料はＳｙｍｐａｔｅｃ ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散ユニットの供給漏斗に直接添加される。これは手動で、またはＶＩＢＲＩ振動性供給エレメントの末端から機械的に撹拌することにより、達成することができる。試料は、加圧空気（２～３ｂａｒ）の適用により、吸気負圧（吸引）を所定の分散圧力について最大化して、一次粒子へと分散される。分散粒子は、分散粒子の軌跡と直角に交差する６３２．８ｎｍレーザ光を用いてプローブされる。粒子のアンサンブルから散乱されるレーザ光は、逆フーリエレンズアセンブリを使用して、光電子増倍検出器エレメントの同心円アレイ上に画像化される。散乱光は、５ｍｓの割り当て時間で獲得される。粒径分布は、独自のアルゴリズムを使用して、散乱光空間的／強度分布から逆計算される。
[0097]本明細書で使用される場合、「質量中央径」または「ＭＭＤ」は、典型的には、例えば様々な粒径からなる多分散の粒子集団中の複数の粒子の中央径を指すことができる。本明細書に報告されるＭＭＤ値は、文脈が別途示さないかぎり、レーザ回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ－Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により決定される。例えば、粉末については、試料はＳｙｍｐａｔｅｃ ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散ユニットの供給漏斗に直接添加される。これは手動で、またはＶＩＢＲＩ振動性供給エレメントの末端から機械的に撹拌することにより、達成することができる。試料は、加圧空気（２～３ｂａｒ）の適用により、吸気負圧（吸引）を所定の分散圧力について最大化して、一次粒子へと分散される。分散粒子は、分散粒子の軌跡と直角に交差する６３２．８ｎｍレーザ光を用いてプローブされる。粒子のアンサンブルから散乱されるレーザ光は、逆フーリエレンズアセンブリを使用して、光電子増倍検出器エレメントの同心円アレイ上に画像化される。散乱光は、５ｍｓの割り当て時間で獲得される。粒径分布は、独自のアルゴリズムを使用して、散乱光空間的／強度分布から逆計算される。
【0059】
[0098]本明細書で使用される場合、「幾何径」は、文脈が別途示さないかぎり、顕微鏡検査法により決定される場合の単一の粒子の直径を指すことができる。
[0099]本明細書で使用される場合、「空気動力学的中央粒子径」または「ＭＭＡＤ」は、複数の粒子、または典型的には多分散集団中の粒子の空気動力学的中央径を指すことができる。「空気動力学的径」は、一般的には空気中で粉末と同じ沈降速度を有する単位密度の球体の直径であることができ、したがって、エアロゾル化した粉末または他の分散粒子または粒子製剤を、その沈降挙動に関して特徴付ける有用な方法である。空気動力学的径は、粒子または粒子の形状、密度および粒子または粒子の物理的サイズを包含する。本明細書で使用される場合、ＭＭＡＤは、文脈が別途示さないかぎり、カスケードインパク
ションにより決定されるエアロゾル化した粒子の空気動力学的粒子または粒径分布の中央値を指す。
[0099]本明細書で使用される場合、「空気動力学的中央粒子径」または「ＭＭＡＤ」は、複数の粒子、または典型的には多分散集団中の粒子の空気動力学的中央径を指すことができる。「空気動力学的径」は、一般的には空気中で粉末と同じ沈降速度を有する単位密度の球体の直径であることができ、したがって、エアロゾル化した粉末または他の分散粒子または粒子製剤を、その沈降挙動に関して特徴付ける有用な方法である。空気動力学的径は、粒子または粒子の形状、密度および粒子または粒子の物理的サイズを包含する。本明細書で使用される場合、ＭＭＡＤは、文脈が別途示さないかぎり、カスケードインパク
ションにより決定されるエアロゾル化した粒子の空気動力学的粒子または粒径分布の中央値を指す。
【0060】
[0100]「薬学的に許容される」構成成分により、生物学的またはその他の点で所望されないものではない構成成分が意味され、例えば、構成成分は本開示の医薬製剤中に組み込むことができ、いかなる有意な所望されない生物学的影響を引き起こすことも、それが含有される製剤の他の構成成分のいずれにも有害な方法で相互作用することもなく、本明細書に記載されるように患者に投与することができる。賦形剤を指すために「薬学的に許容される」という用語が使用される場合、これは構成成分が必要とされる毒性学および製造の試験の基準に適合すること、または米国食品医薬品局により作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ中に含まれることを意味することができる。
【0061】
[0101]本明細書で使用される場合、「Ｐ波」は、心房（右および左）の心房脱分極により生成される波を表すことができ、通常０．０８～０．１秒（８０～１００ｍｓ）の期間である。
【0062】
[0102]本明細書で使用される場合、「室温」は１８℃～２５℃の温度を指すことができる。
シクロデキストリン
[0103]本開示の一部の態様では、シクロデキストリンはフレカイニドの塩の溶解度向上剤として使用される。シクロデキストリンは、デンプンに由来する環状炭水化物である。未修飾シクロデキストリンは、円柱状構造中で一緒に結合するグルコピラノース単位の数により異なる。親シクロデキストリンは、６、７または８つのグルコピラノース単位を含有し、それぞれα－、β－およびγ－シクロデキストリンと称される。各シクロデキストリンサブユニットは、第２位および第３位に２級水酸基、および第６位に１級水酸基を有することができる。シクロデキストリンは、親水性の外部表面および疎水性の内部空洞を有する、中空の円錐台として描くことができる。水溶液中、これらの疎水性の空洞は、これらの空洞中に構造のすべてまたは一部を合わせることのできる疎水性の有機化合物のために、場所を提供することができる。この過程は包接錯体形成として公知であり、結果として複合薬の明らかな水溶解度および安定性の増大を生じることができる。
シクロデキストリン
[0103]本開示の一部の態様では、シクロデキストリンはフレカイニドの塩の溶解度向上剤として使用される。シクロデキストリンは、デンプンに由来する環状炭水化物である。未修飾シクロデキストリンは、円柱状構造中で一緒に結合するグルコピラノース単位の数により異なる。親シクロデキストリンは、６、７または８つのグルコピラノース単位を含有し、それぞれα－、β－およびγ－シクロデキストリンと称される。各シクロデキストリンサブユニットは、第２位および第３位に２級水酸基、および第６位に１級水酸基を有することができる。シクロデキストリンは、親水性の外部表面および疎水性の内部空洞を有する、中空の円錐台として描くことができる。水溶液中、これらの疎水性の空洞は、これらの空洞中に構造のすべてまたは一部を合わせることのできる疎水性の有機化合物のために、場所を提供することができる。この過程は包接錯体形成として公知であり、結果として複合薬の明らかな水溶解度および安定性の増大を生じることができる。
【0063】
[0104]本明細書に提供される医薬組成物中のシクロデキストリンには、これらに限定されるものではないが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリン、および誘導体化γ－シクロデキストリンが挙げられる。対象の医薬組成物中で使用することができるシクロデキストリンの非限定的な例には、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン、ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンが挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１種類を超えるシクロデキストリン、例えば２、３、４、５、６、７、８、
９、１０種以上の異なる種類のシクロデキストリンを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＰβＣＤおよび１つまたは複数の他のシクロデキストリン、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種以上の他の異なる種類のシクロデキストリンを含む。
９、１０種以上の異なる種類のシクロデキストリンを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＰβＣＤおよび１つまたは複数の他のシクロデキストリン、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種以上の他の異なる種類のシクロデキストリンを含む。
【0064】
[0105]対象の医薬組成物は、シクロデキストリンを、溶液の少なくとも約１％（ｗ／ｖ）、例えば溶液の少なくとも約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２８％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％以上（ｗ／ｖ）の濃度で含むことができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリンを、溶液の約１％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）の濃度、例えば溶液の約２％（ｗ／ｖ）～約７０％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約６０％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約４０％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約８％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約７０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約６０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約４０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約１２％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約６０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約４０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約１９％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約１９．５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約２０．５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約２１％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約２１．５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約２２％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約２２．５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約２３％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）または約１０％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリンを、溶液の約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２０．５％、２１％、２１．５％、２２％、２２．５％、２３％、２３．５％、２４％、２４．５％、２５％、２５．５％、２６％、２６．５％、２７％、２７．５％、２８％、２８．５％、２９％、２９．５％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３８％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または８０％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。
【0065】
[0106]一部の実施形態では、シクロデキストリンの濃度は、溶液の噴霧効率（または速度）を減少させ得る溶液の粘度に寄与する。例えば一部の場合では、シクロデキストリンの濃度が高いほど、溶液の粘度は高い。一部の場合では、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、溶液の粘度が基準値、例えば約３．１ｃＰ、３．２ｃＰ、３．３ｃＰ、３．４ｃＰ、３．５ｃＰ、３．６ｃＰ、３．７ｃＰ、３．８ｃＰ、３．９ｃＰ、４．０ｃＰ、４．１ｃＰ、４．２ｃＰ、４．３ｃＰ、４．４ｃＰ、４．５ｃＰ、４．６ｃＰ、４．７ｃＰ、４．８ｃＰ、４．９ｃＰまたは５．０ｃＰよりも高くならないように調節される。一部の場合では、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、溶液の最大約２％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２０．５％、２１％、２１．５％、２２％、２２．５％、２３％、２３．５％、２４％、２４．５％、２５％、２５．５％、２６％、２６．５％、２７％、２７．５％、２８％、２８．５％、２９％、２９．５％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３８％、４０％、４５％、５０％、
５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または８０％（ｗ／ｖ）である。
５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または８０％（ｗ／ｖ）である。
【0066】
[0107]一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＰβＣＤを溶液の約２０％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＰβＣＤを溶液の約２２．５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＰβＣＤを溶液の約２０％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。
【0067】
酸
[0108]本開示の一部の態様は、医薬組成物中の１種または複数の酸の使用に関する。一部の場合では、酸は、フレカイニドの溶解度を増強する。一部の場合では、フレカイニド遊離塩基は、例えば水中で低い溶解度を有する。一部の場合では、ある特定のフレカイニドの塩は、フレカイニドの他の塩およびフレカイニド遊離塩基に比べ高い溶解度を有する。例えば、酢酸フレカイニドは、実施例１に実証されるように、一部の他のフレカイニド塩に比べ高い溶解度を有する場合がある。一部の場合では、酸は、フレカイニド塩形成のためのアニオン、およびフレカイニド塩の溶解度を保証するのに十分低いｐＨを提供するために医薬組成物中に提供される。
[0108]本開示の一部の態様は、医薬組成物中の１種または複数の酸の使用に関する。一部の場合では、酸は、フレカイニドの溶解度を増強する。一部の場合では、フレカイニド遊離塩基は、例えば水中で低い溶解度を有する。一部の場合では、ある特定のフレカイニドの塩は、フレカイニドの他の塩およびフレカイニド遊離塩基に比べ高い溶解度を有する。例えば、酢酸フレカイニドは、実施例１に実証されるように、一部の他のフレカイニド塩に比べ高い溶解度を有する場合がある。一部の場合では、酸は、フレカイニド塩形成のためのアニオン、およびフレカイニド塩の溶解度を保証するのに十分低いｐＨを提供するために医薬組成物中に提供される。
【0068】
[0109]一部の場合では、１種より多くの酸の混合物は、フレカイニドの溶解度を単一の酸に比べて増加させることができる。一部の場合では、医薬組成物は、酢酸を単一の酸として含む。一部の場合では、医薬組成物は、クエン酸を単一の酸として含む。一部の場合では、医薬組成物は、異なる酸の混合物を含む。一部の場合では、医薬組成物は乳酸を含む。一部の場合では、医薬組成物はＬ－（＋）－乳酸を含む。一部の場合では、医薬組成物はＤ－（－）－乳酸を含む。一部の場合では、医薬組成物はＤ－（－）－乳酸とＬ－（＋）－乳酸の混合物を含む、すなわち、医薬組成物はＤＬ－乳酸を含む。一部の場合では、医薬組成物中に等量のＤ－（－）－乳酸およびＬ－（＋）－乳酸が存在する。一部の場合では、医薬組成物はアスコルビン酸を含む。主題の医薬組成物および処置方法で使用されてもよい酸の非限定的な例として、任意のＧＲＡＳ（一般に安全とみなされている）に列挙される酸、例えば酢酸、アコニット酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、カプリル酸、クエン酸、コール酸、ギ酸、乳酸（例えば、Ｄ－（－）－乳酸またはＬ－（＋）－乳酸）、リノール酸、リンゴ酸、マレイン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、グルタミン酸、塩酸、リン酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、ソルビン酸もしくはチオジプロピオン酸、またはＧＲＡＳに列挙されないが、主題の医薬組成物で薬学的に許容される任意の他の酸などの任意の好適な有機または無機酸が挙げられる。
【0069】
[0110]一部の場合では、医薬組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の異なる酸などの異なる酸の混合物を含む。一部の場合では、医薬組成物は、以下：酢酸および硝酸；酢酸および硫酸；酢酸およびクエン酸；酢酸、硝酸および硫酸；酢酸、硝酸およびクエン酸；酢酸、クエン酸および硫酸；または酢酸、硝酸、クエン酸および硫酸のうちの１種を含む。
【0070】
[0111]一部の実施形態では、医薬組成物は、ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い、例えばｐＨが室温で測定された場合に５．６より高い、５．７より高い、５．８より高い、５．９より高い、６．０より高い、６．１より高い、６．２より高い、６．３より高い、６．４より高い、６．５より高い、６．６より高い、６．７より高いまたは６．８より高いｐＨを有する。一部の場合では、医薬組成物は室温で酸性である、例えばｐＨが室温で測定された場合に最大で６．９、最大で６．８、最大で６．７、最大で６．６、最大で６．５、最大で６．４、最大で６．３、最大で６．２、最大で６．１、最大で６．０、最大で５．９、最大で５．８、最大で５．７または最大で５．６のｐＨを有する。一部の場合では、医薬組成物は、ｐＨが室温で測定された場合に約５．５～約６．５、例え
ばｐＨが室温で測定された場合に約５．６～約６．４、約５．７～約６．３、約５．８～約６．２、または約５．９～約６．１のｐＨを有する。一部の場合では、医薬組成物は、ｐＨが室温で測定された場合に約５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３または６．４のｐＨを有する。一部の例では、医薬組成物は、ｐＨが室温で測定された場合に約５．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、本明細書に記載されるようにｐＨ緩衝剤によって滴定される。
ばｐＨが室温で測定された場合に約５．６～約６．４、約５．７～約６．３、約５．８～約６．２、または約５．９～約６．１のｐＨを有する。一部の場合では、医薬組成物は、ｐＨが室温で測定された場合に約５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３または６．４のｐＨを有する。一部の例では、医薬組成物は、ｐＨが室温で測定された場合に約５．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、本明細書に記載されるようにｐＨ緩衝剤によって滴定される。
【0071】
[0112]一部の実施形態では、医薬組成物中の酸の濃度は、約２ｍＭ～約２００ｍＭ、例えば約２ｍＭ～約１８０ｍＭ、約２ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２ｍＭ～約１２０ｍＭ、約２ｍＭ～約１００ｍＭ、約２ｍＭ～約８０ｍＭ、約２ｍＭ～約６０ｍＭ、約２ｍＭ～約５０ｍＭ、約２ｍＭ～約４０ｍＭ、約２ｍＭ～約３０ｍＭ、約２ｍＭ～約２０ｍＭ、約２ｍＭ～約１０ｍＭ、約２ｍＭ～約８ｍＭ、２ｍＭ～約６ｍＭ、約５ｍＭ～約２００ｍＭ、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５ｍＭ～約１２０ｍＭ、約５ｍＭ～約１００ｍＭ、約５ｍＭ～約８０ｍＭ、約５ｍＭ～約６０ｍＭ、約５ｍＭ～約５０ｍＭ、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約５ｍＭ～約１０ｍＭ、約５ｍＭ～約８ｍＭ、約１０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約９０ｍＭ、約１０ｍＭ～約８０ｍＭ、約１０ｍＭ～約７０ｍＭ、約１０ｍＭ～約６０ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、約２０ｍＭ～約２００ｍＭ、約２０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約９０ｍＭ、約２０ｍＭ～約８０ｍＭ、約２０ｍＭ～約７０ｍＭ、約２０ｍＭ～約６０ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０ｍＭ、約４０ｍＭ～約２００ｍＭ、約４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約４０ｍＭ～約９０ｍＭ、約４０ｍＭ～約８０ｍＭ、約４０ｍＭ～約７０ｍＭ、約４０ｍＭ～約６０ｍＭ、または約４０ｍＭ～約５０ｍＭである。一部の実施形態では、医薬組成物中の酸の濃度は、最大で約２００ｍＭ、例えば最大で約１８０ｍＭ、最大で約１６０ｍＭ、最大で約１５０ｍＭ、最大で約１４０ｍＭ、最大で約１２０ｍＭ、最大で約１００ｍＭ、最大で約９０ｍＭ、最大で約８０ｍＭ、最大で約７０ｍＭ、最大で約６０ｍＭ、最大で約５０ｍＭ、最大で約４０ｍＭ、最大で約３０ｍＭ、最大で約２０ｍＭ、最大で約１０ｍＭ、最大で約９ｍＭ、最大で約８ｍＭ、最大で約７ｍＭ、最大で約６ｍＭ、最大で約５ｍＭ、最大で約４ｍＭ、最大で約３ｍＭ、最大で約２ｍＭ、または最大で約１ｍＭである。一部の実施形態では、医薬組成物中の酸の濃度は、約１００ｍＭ、約９０ｍＭ、約８０ｍＭ、約７０ｍＭ、約６０ｍＭ、約５０ｍＭ、約４０ｍＭ、約３０ｍＭ、約２０ｍＭ、約１０ｍＭ、約９ｍＭ、約８ｍＭ、約７ｍＭ、約６ｍＭ、約５ｍＭ、約４ｍＭ、約３ｍＭ、約２ｍＭ、または約１ｍＭである。一部の実施形態では、医薬組成物中の酸の濃度は約２０ｍＭである。一部の実施形態では、医薬組成物中の酸の濃度は約５ｍＭである。
【0072】
[0113]特定の理論に束縛されることを望むことなく、医薬組成物中の酸の濃度は、組成物の医薬適用に寄与する場合がある。一部の実施形態では、酸の濃度、およびしたがって溶液のｐＨは、製剤中のフレカイニド塩の溶解度に影響を及ぼす場合があり、したがってフレカイニド塩の濃度に影響する。上記で考察されたように、フレカイニド塩の濃度は、医薬組成物の送達効率および速度に寄与する場合がある。一部の実施形態では、酸の濃度は、医薬組成物の感覚刺激特性に影響を及ぼしうる。例えば、溶液のｐＨが低いほど、溶液は、口、鼻、咽頭または呼吸器系、特に上部呼吸器系の他の部分に対して刺激性でありうる。溶液の刺激は、咳もしくは他の有害反応、または対象のコンプライアンスの低減を誘導する可能性があり、したがって医薬組成物の送達効率に悪影響を及ぼす。
【0073】
[0114]一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、対象によって吸入された際に咳嗽反射を誘導しない。一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物
は、酸の濃度がより高いまたはｐＨがより低い対応する医薬組成物に比べ、対象によって吸入された際により少ない頻度で咳嗽反射を誘導する、例えば対応する医薬組成物に比べ約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０以上の倍数低い。一部の実施形態では、医薬組成物の吸入投与を受ける対象は、酸の濃度がより高いまたはｐＨがより低い対応する医薬組成物に比べ、組成物を吸入する際に重症度の低い不快感を報告するか、または組成物を吸入する際に不快感を報告する発生率が低い、例えば対応する医薬組成物に比べ約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０以上の倍数低い。
は、酸の濃度がより高いまたはｐＨがより低い対応する医薬組成物に比べ、対象によって吸入された際により少ない頻度で咳嗽反射を誘導する、例えば対応する医薬組成物に比べ約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０以上の倍数低い。一部の実施形態では、医薬組成物の吸入投与を受ける対象は、酸の濃度がより高いまたはｐＨがより低い対応する医薬組成物に比べ、組成物を吸入する際に重症度の低い不快感を報告するか、または組成物を吸入する際に不快感を報告する発生率が低い、例えば対応する医薬組成物に比べ約１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０以上の倍数低い。
【0074】
[0115]特定の理論に束縛されることを望むことなく、医薬組成物中のシクロデキストリンの存在により、本開示の一部の態様によるフレカイニド塩の望ましい濃度を達成するために必要とされる酸の濃度が低減する場合がある。一部の実施形態では、シクロデキストリン（例えば、ＨＰβＣＤ）の存在により、例えばシクロデキストリンの空洞内部でフレカイニド塩（例えば、酢酸フレカイニド）を「溶解」する包接錯体形成によってフレカイニドの溶解度が増加する。一方で、包接錯体形成は、溶液に溶解されるためのフレカイニド塩の酸（または低いｐＨ）に対する信頼性を低減させる場合がある。したがって、結果として、シクロデキストリン（例えば、ＨＰβＣＤ）の導入は、溶液中の酸の濃度の低減をもたらす場合があり、これらの両方が溶液中のフレカイニド濃度の増加、感覚刺激特性の向上、送達スピードの増加および送達効率の向上を相乗作用的にもたらす。
【0075】
甘味料および感覚刺激特性
[0116]一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、組成物の感覚刺激特性を向上させるための甘味料を含む。甘味料は、天然の甘味物質、例えば特定の糖または人工甘味料であってもよい。特定の理論に束縛されることを望むことなく、医薬組成物中の甘味料の存在は、組成物の感覚刺激特性を向上させる場合がある。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の存在は、対象のコンプライアンスを向上させる場合がある。医薬組成物中の甘味料の存在は、組成物の送達効率を増加させる場合がある。一部の実施形態では、医薬組成物中の甘味料の存在は、組成物の治療効果を増強させる場合がある。
[0116]一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、組成物の感覚刺激特性を向上させるための甘味料を含む。甘味料は、天然の甘味物質、例えば特定の糖または人工甘味料であってもよい。特定の理論に束縛されることを望むことなく、医薬組成物中の甘味料の存在は、組成物の感覚刺激特性を向上させる場合がある。一部の場合では、医薬組成物中の甘味料の存在は、対象のコンプライアンスを向上させる場合がある。医薬組成物中の甘味料の存在は、組成物の送達効率を増加させる場合がある。一部の実施形態では、医薬組成物中の甘味料の存在は、組成物の治療効果を増強させる場合がある。
【0076】
[0117]医薬組成物中で使用されてもよい人工甘味料の非限定的な例として、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテームおよび糖アルコール（例えば、エリスリトール、加水分解水添デンプン、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール）、例えば市販の製品、例えばＳｗｅｅｔ ｎ’ ｌｏｗ粉末甘味料、Ｔｒｕｖｉａ粉末甘味料、Ｅｑｕａｌ（アスパルテーム）、Ｓｔｅｖｉａ粉末小袋、Ａｓｐｅｎ Ｎａｔｕｒａｌｓ液体ステビア、Ｎｏｗ Ｂｅｔｔｅｒ Ｓｔｅｖｉａ液体甘味料、Ｓｗｅｅｔ Ｎ’ Ｌｏｗ液体甘味料、Ｑｕｉｃｋ Ｓｗｅｅｔ：Ｎｅｏｔａｍｅ液体甘味料またはＳｐｌｅｎｄａ粉末小袋で使用されるもの、または薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物はサッカリンを含む。一部の実施形態では、医薬組成物はサッカリンの塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物はサッカリンナトリウムを含む。
【0077】
[0118]医薬組成物中で使用されてもよい天然の甘味物質として、これらに限定されないが、スクロース、リュウゼツラン、黒砂糖、粉（粉末化）砂糖、コーンシロップ、デキストロース、果糖、果汁濃縮液、グルコース、異性化糖、蜂蜜、転化糖、ラクトース、麦芽糖、マルトース、メープルシロップ、糖蜜、花蜜、粗糖およびシロップが挙げられる。糖は、液体溶液の粘度を増加させることができ、したがって一部の実施形態では、医薬組成物に添加される任意の糖の濃度は、特定の閾値未満に緊密に制御される。
【0078】
[0119]一部の実施形態では、医薬組成物中の甘味料、例えば人工甘味料の濃度は、溶液の約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、例えば、溶液の０．００２％～１％、０．００５％～１％、０．０１％～１％、０．０２％～１％、０．０５％～１％、０．０８％～１％、０．１％～１％、０．２％～１％、０．５％～１％、０．８～１％、０．００２％～０．５％、０．００５％～０．５％、０．０１％～０．５％、０．０２％～０．５％、０．０５％～０．５％、０．０８％～０．５％、０．１％～０．５％、０．２％～０．５％、０．００５％～０．１％、０．０１％～０．１％、０．０２％～０．１％、０．０５％～０．１％、０．０８％～０．１％、０．００５％～０．０５％、０．０１％～０．０５％、または０．０２％～０．０５％（ｗ／ｖ）である。一部の実施形態では、医薬組成物中の甘味料、例えば人工甘味料の濃度は、溶液の少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．０８％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．５％、または少なくとも約０．８、または少なくとも約１％（ｗ／ｖ）である。一部の実施形態では、医薬組成物中の甘味料、例えば人工甘味料の濃度は、溶液の最大で約０．００１％、最大で約０．００２％、最大で約０．００５％、最大で約０．０１％、最大で約０．０２％、最大で約０．０５％、最大で約０．０８％、最大で約０．１％、最大で約０．２％、最大で約０．５％、または最大で約０．８、または最大で約１％（ｗ／ｖ）である。
【0079】
医薬組成物、製剤およびキット
[0120]一態様では、心臓の状態、例えば心不整脈、例えば心房性不整脈の処置のための医薬組成物が本明細書に提供される。
[0120]一態様では、心臓の状態、例えば心不整脈、例えば心房性不整脈の処置のための医薬組成物が本明細書に提供される。
【0080】
[0121]医薬組成物は、治療有効量のフレカイニドの塩を含んでもよい。治療有効量のフレカイニドは、処置を必要とする対象に吸入によって投与された場合、心臓の状態、例えば心不整脈、例えば心房性不整脈の処置に有効でありうる。一部の場合では、治療有効量のフレカイニド塩は、処置を必要とする対象に吸入によって投与された場合、心臓除細動を誘導することによって心房性不整脈の処置に有効である。
【0081】
[0122]一部の場合では、治療有効量のフレカイニドの塩を含む医薬組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載される場合、医薬組成物は液体溶液の形態である。一部の場合では、医薬組成物または製剤中のフレカイニドまたはフレカイニドの塩（例えば、酢酸フレカイニドまたは塩酸フレカイニド）の濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば６０ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１１８ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１１２ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１０８ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１０２ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～９８ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～９２ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～８２ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～７８ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～７２ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～
１８５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１１８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１１２ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１０８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１０２ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～９８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～９２ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８２ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～７８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１１８ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１１２ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１０８ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１０２ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９８ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９２ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１８ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１２ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１０８ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１０２ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～９８ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１１８ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬである。
１８５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１１８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１１２ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１０８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１０２ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～９８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～９２ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８２ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～７８ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１１８ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１１２ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１０８ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１０２ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９８ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９２ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～８８ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１８ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１２ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１０８ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１０２ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～９８ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１１８ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬである。
【0082】
[0123]一部の場合では、医薬組成物または製剤中のフレカイニドまたはフレカイニドの塩（例えば、酢酸フレカイニドまたは塩酸フレカイニド）の濃度は、少なくとも約１１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０４
ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６１ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬである。
ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６１ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬである。
【0083】
[0124]一部の場合では、医薬組成物または製剤中のフレカイニドまたはフレカイニドの塩（例えば、酢酸フレカイニドまたは塩酸フレカイニド）の濃度は、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１１８ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１１２ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１０９ｍｇ／ｍＬ、約１０８ｍｇ／ｍＬ、約１０７ｍｇ／ｍＬ、約１０６ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１０４ｍｇ／ｍＬ、約１０３ｍｇ／ｍＬ、約１０２ｍｇ／ｍＬ、約１０１ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９２ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８２ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、または約６１ｍｇ／ｍＬである。
【0084】
[0125]一部の場合では、医薬組成物または製剤中のフレカイニドまたはフレカイニドの塩（例えば、酢酸フレカイニドまたは塩酸フレカイニド）の公称濃度は、約１２５ｍＭ～約４３０ｍＭ、例えば１２５ｍＭ～４２０ｍＭ、１２５ｍＭ～４００ｍＭ、１２５ｍＭ～３９０ｍＭ、１２５ｍＭ～３８０ｍＭ、１２５ｍＭ～３７０ｍＭ、１２５ｍＭ～３６０ｍＭ、１２５ｍＭ～３５０ｍＭ、１２５ｍＭ～３４０ｍＭ、１２５ｍＭ～３３０ｍＭ、１２５ｍＭ～３２０ｍＭ、１２５ｍＭ～３１０ｍＭ、１２５ｍＭ～３００ｍＭ、１２５ｍＭ～２９０ｍＭ、１２５ｍＭ～２８０ｍＭ、１２５ｍＭ～２７０ｍＭ、１２５ｍＭ～２６０ｍＭ、１２５ｍＭ～２５０ｍＭ、１２５ｍＭ～２４０ｍＭ、１２５ｍＭ～２３０ｍＭ、１２５ｍＭ～２２０ｍＭ、１２５ｍＭ～２１０ｍＭ、１２５ｍＭ～２００ｍＭ、１２５ｍＭ～１９０ｍＭ、１２５ｍＭ～１８０ｍＭ、１２５ｍＭ～１７０ｍＭ、１２５ｍＭ～１６０ｍＭ、１２５ｍＭ～１５５ｍＭ、１２５ｍＭ～１５０ｍＭ、１２５ｍＭ～１４５ｍＭ、１２５ｍＭ～１４０ｍＭ、１２５ｍＭ～１３５ｍＭ、１２５ｍＭ～１３０ｍＭ、１４０ｍＭ～４２０ｍＭ、１４０ｍＭ～４００ｍＭ、１４０ｍＭ～３９０ｍＭ、１４０ｍＭ～３８０ｍＭ、１４０ｍＭ～３７０ｍＭ、１４０ｍＭ～３６０ｍＭ、１４０ｍＭ～３５０ｍＭ、１４
０ｍＭ～３４０ｍＭ、１４０ｍＭ～３３０ｍＭ、１４０ｍＭ～３２０ｍＭ、１４０ｍＭ～３１０ｍＭ、１４０ｍＭ～３００ｍＭ、１４０ｍＭ～２９０ｍＭ、１４０ｍＭ～２８０ｍＭ、１４０ｍＭ～２７０ｍＭ、１４０ｍＭ～２６０ｍＭ、１４０ｍＭ～２５０ｍＭ、１４０ｍＭ～２４０ｍＭ、１４０ｍＭ～２３０ｍＭ、１４０ｍＭ～２２０ｍＭ、１４０ｍＭ～２１０ｍＭ、１４０ｍＭ～２００ｍＭ、１４０ｍＭ～１９０ｍＭ、１４０ｍＭ～１８０ｍＭ、１４０ｍＭ～１７０ｍＭ、１４０ｍＭ～１６０ｍＭ、１４０ｍＭ～１５５ｍＭ、１４０ｍＭ～１５０ｍＭ、１４０ｍＭ～１４５ｍＭ、１６０ｍＭ～４２０ｍＭ、１６０ｍＭ～４００ｍＭ、１６０ｍＭ～３９０ｍＭ、１６０ｍＭ～３８０ｍＭ、１６０ｍＭ～３７０ｍＭ、１６０ｍＭ～３６０ｍＭ、１６０ｍＭ～３５０ｍＭ、１６０ｍＭ～３４０ｍＭ、１６０ｍＭ～３３０ｍＭ、１６０ｍＭ～３２０ｍＭ、１６０ｍＭ～３１０ｍＭ、１６０ｍＭ～３００ｍＭ、１６０ｍＭ～２９０ｍＭ、１６０ｍＭ～２８０ｍＭ、１６０ｍＭ～２７０ｍＭ、１６０ｍＭ～２６０ｍＭ、１６０ｍＭ～２５０ｍＭ、１６０ｍＭ～２４０ｍＭ、１６０ｍＭ～２３０ｍＭ、１６０ｍＭ～２２０ｍＭ、１６０ｍＭ～２１０ｍＭ、１６０ｍＭ～２００ｍＭ、１６０ｍＭ～１９０ｍＭ、１６０ｍＭ～１８０ｍＭ、１６０ｍＭ～１７０ｍＭ、１８０ｍＭ～４２０ｍＭ、１８０ｍＭ～４００ｍＭ、１８０ｍＭ～３９０ｍＭ、１８０ｍＭ～３８０ｍＭ、１８０ｍＭ～３７０ｍＭ、１８０ｍＭ～３６０ｍＭ、１８０ｍＭ～３５０ｍＭ、１８０ｍＭ～３４０ｍＭ、１８０ｍＭ～３３０ｍＭ、１８０ｍＭ～３２０ｍＭ、１８０ｍＭ～３１０ｍＭ、１８０ｍＭ～３００ｍＭ、１８０ｍＭ～２９０ｍＭ、１８０ｍＭ～２８０ｍＭ、１８０ｍＭ～２７０ｍＭ、１８０ｍＭ～２６０ｍＭ、１８０ｍＭ～２５０ｍＭ、１８０ｍＭ～２４０ｍＭ、１８０ｍＭ～２３０ｍＭ、１８０ｍＭ～２２０ｍＭ、１８０ｍＭ～２１０ｍＭ、１８０ｍＭ～２００ｍＭ、１８０ｍＭ～１９０ｍＭ、２００ｍＭ～４２０ｍＭ、２００ｍＭ～４００ｍＭ、２００ｍＭ～３９０ｍＭ、２００ｍＭ～３８０ｍＭ、２００ｍＭ～３７０ｍＭ、２００ｍＭ～３６０ｍＭ、２００ｍＭ～３５０ｍＭ、２００ｍＭ～３４０ｍＭ、２００ｍＭ～３３０ｍＭ、２００ｍＭ～３２０ｍＭ、２００ｍＭ～３１０ｍＭ、２００ｍＭ～３００ｍＭ、２００ｍＭ～２９０ｍＭ、２００ｍＭ～２８０ｍＭ、２００ｍＭ～２７０ｍＭ、２００ｍＭ～２６０ｍＭ、２００ｍＭ～２５０ｍＭ、２００ｍＭ～２４０ｍＭ、２００ｍＭ～２３０ｍＭ、２００ｍＭ～２２０ｍＭ、または２００ｍＭ～２１０ｍＭである。
０ｍＭ～３４０ｍＭ、１４０ｍＭ～３３０ｍＭ、１４０ｍＭ～３２０ｍＭ、１４０ｍＭ～３１０ｍＭ、１４０ｍＭ～３００ｍＭ、１４０ｍＭ～２９０ｍＭ、１４０ｍＭ～２８０ｍＭ、１４０ｍＭ～２７０ｍＭ、１４０ｍＭ～２６０ｍＭ、１４０ｍＭ～２５０ｍＭ、１４０ｍＭ～２４０ｍＭ、１４０ｍＭ～２３０ｍＭ、１４０ｍＭ～２２０ｍＭ、１４０ｍＭ～２１０ｍＭ、１４０ｍＭ～２００ｍＭ、１４０ｍＭ～１９０ｍＭ、１４０ｍＭ～１８０ｍＭ、１４０ｍＭ～１７０ｍＭ、１４０ｍＭ～１６０ｍＭ、１４０ｍＭ～１５５ｍＭ、１４０ｍＭ～１５０ｍＭ、１４０ｍＭ～１４５ｍＭ、１６０ｍＭ～４２０ｍＭ、１６０ｍＭ～４００ｍＭ、１６０ｍＭ～３９０ｍＭ、１６０ｍＭ～３８０ｍＭ、１６０ｍＭ～３７０ｍＭ、１６０ｍＭ～３６０ｍＭ、１６０ｍＭ～３５０ｍＭ、１６０ｍＭ～３４０ｍＭ、１６０ｍＭ～３３０ｍＭ、１６０ｍＭ～３２０ｍＭ、１６０ｍＭ～３１０ｍＭ、１６０ｍＭ～３００ｍＭ、１６０ｍＭ～２９０ｍＭ、１６０ｍＭ～２８０ｍＭ、１６０ｍＭ～２７０ｍＭ、１６０ｍＭ～２６０ｍＭ、１６０ｍＭ～２５０ｍＭ、１６０ｍＭ～２４０ｍＭ、１６０ｍＭ～２３０ｍＭ、１６０ｍＭ～２２０ｍＭ、１６０ｍＭ～２１０ｍＭ、１６０ｍＭ～２００ｍＭ、１６０ｍＭ～１９０ｍＭ、１６０ｍＭ～１８０ｍＭ、１６０ｍＭ～１７０ｍＭ、１８０ｍＭ～４２０ｍＭ、１８０ｍＭ～４００ｍＭ、１８０ｍＭ～３９０ｍＭ、１８０ｍＭ～３８０ｍＭ、１８０ｍＭ～３７０ｍＭ、１８０ｍＭ～３６０ｍＭ、１８０ｍＭ～３５０ｍＭ、１８０ｍＭ～３４０ｍＭ、１８０ｍＭ～３３０ｍＭ、１８０ｍＭ～３２０ｍＭ、１８０ｍＭ～３１０ｍＭ、１８０ｍＭ～３００ｍＭ、１８０ｍＭ～２９０ｍＭ、１８０ｍＭ～２８０ｍＭ、１８０ｍＭ～２７０ｍＭ、１８０ｍＭ～２６０ｍＭ、１８０ｍＭ～２５０ｍＭ、１８０ｍＭ～２４０ｍＭ、１８０ｍＭ～２３０ｍＭ、１８０ｍＭ～２２０ｍＭ、１８０ｍＭ～２１０ｍＭ、１８０ｍＭ～２００ｍＭ、１８０ｍＭ～１９０ｍＭ、２００ｍＭ～４２０ｍＭ、２００ｍＭ～４００ｍＭ、２００ｍＭ～３９０ｍＭ、２００ｍＭ～３８０ｍＭ、２００ｍＭ～３７０ｍＭ、２００ｍＭ～３６０ｍＭ、２００ｍＭ～３５０ｍＭ、２００ｍＭ～３４０ｍＭ、２００ｍＭ～３３０ｍＭ、２００ｍＭ～３２０ｍＭ、２００ｍＭ～３１０ｍＭ、２００ｍＭ～３００ｍＭ、２００ｍＭ～２９０ｍＭ、２００ｍＭ～２８０ｍＭ、２００ｍＭ～２７０ｍＭ、２００ｍＭ～２６０ｍＭ、２００ｍＭ～２５０ｍＭ、２００ｍＭ～２４０ｍＭ、２００ｍＭ～２３０ｍＭ、２００ｍＭ～２２０ｍＭ、または２００ｍＭ～２１０ｍＭである。
【0085】
[0126]一部の場合では、医薬組成物または製剤中のフレカイニドまたはフレカイニドの塩（例えば、酢酸フレカイニドまたは塩酸フレカイニド）の公称濃度は、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２５５ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２４５ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２３５ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２２５ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２１５ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１５５ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１４５ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１３５ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、または少なくとも約１２５ｍＭである。
【0086】
[0127]一部の場合では、医薬組成物または製剤中のフレカイニドまたはフレカイニドの塩（例えば、酢酸フレカイニドまたは塩酸フレカイニド）の濃度は、約４２０ｍＭ、約４００ｍＭ、約３９０ｍＭ、約３８０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３６０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３４０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３２０ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３００ｍＭ、約２９０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２５５ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２４５ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２３５ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２２５ｍＭ、約２２０ｍＭ、約
２１５ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２００ｍＭ、約１９０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１３０ｍＭ、または約１２５ｍＭである。
２１５ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２００ｍＭ、約１９０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１３０ｍＭ、または約１２５ｍＭである。
【0087】
[0128]一部の態様では、経口または経鼻吸入による心臓の状態、例えば心不整脈、例えば心房性不整脈の処置のための本明細書に記載される医薬組成物の投与単位が本明細書に提供される。
【0088】
[0129]一変形では、本明細書に提供される医薬組成物の投与単位は、少なくとも約５０ｍｇ、例えば、少なくとも約６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ以上のフレカイニドまたはフレカイニド塩、例えば、酢酸フレカイニドまたは塩酸フレカイニドを含む。本明細書に提供される医薬組成物の投与単位は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１９０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～２１０ｍｇ、５０ｍｇ～２２０ｍｇ、５０ｍｇ～２３０ｍｇ、５０ｍｇ～２４０ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～２６０ｍｇ、５０ｍｇ～２７０ｍｇ、５０ｍｇ～２８０ｍｇ、５０ｍｇ～２９０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～３１０ｍｇ、５０ｍｇ～３２０ｍｇ、５０ｍｇ～３３０ｍｇ、５０ｍｇ～３４０ｍｇ、５０ｍｇ～３５０ｍｇ、５０ｍｇ～３６０ｍｇ、５０ｍｇ～３７０ｍｇ、５０ｍｇ～３８０ｍｇ、５０ｍｇ～３９０ｍｇ、５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～４５０ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～１９０ｍｇ、８０ｍｇ～２００ｍｇ、８０ｍｇ～２１０ｍｇ、８０ｍｇ～２２０ｍｇ、８０ｍｇ～２３０ｍｇ、８０ｍｇ～２４０ｍｇ、８０ｍｇ～２５０ｍｇ、８０ｍｇ～２６０ｍｇ、８０ｍｇ～２７０ｍｇ、８０ｍｇ～２８０ｍｇ、８０ｍｇ～２９０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、８０ｍｇ～３１０ｍｇ、８０ｍｇ～３２０ｍｇ、８０ｍｇ～３３０ｍｇ、８０ｍｇ～３４０ｍｇ、８０ｍｇ～３５０ｍｇ、８０ｍｇ～３６０ｍｇ、８０ｍｇ～３７０ｍｇ、８０ｍｇ～３８０ｍｇ、８０ｍｇ～３９０ｍｇ、８０ｍｇ～４００ｍｇ、８０ｍｇ～４５０ｍｇ、８０ｍｇ～５００ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１９０ｍｇ、１２０ｍｇ～２００ｍｇ、１２０ｍｇ～２１０ｍｇ、１２０ｍｇ～２２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２３０ｍｇ、１２０ｍｇ～２４０ｍｇ、１２０ｍｇ～２５０ｍｇ、１２０ｍｇ～２６０ｍｇ、１２０ｍｇ～２７０ｍｇ、１２０ｍｇ～２８０ｍｇ、１２０ｍｇ～２９０ｍｇ、１２０ｍｇ～３００ｍｇ、１２０ｍｇ～３１０ｍｇ、１２０ｍｇ～３２０ｍｇ、１２０ｍｇ～３３０ｍｇ、１２０ｍｇ～３４０ｍｇ、１２０ｍｇ～３５０ｍｇ、１２０ｍｇ～３６０ｍｇ、１２０ｍｇ～３７０ｍｇ、１２０ｍｇ～３８０ｍｇ、１２０ｍｇ～３９０ｍｇ、１２０ｍｇ～４００ｍｇ、１２０ｍｇ～４５０ｍｇ、１２０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇ、１５０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１９０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～２１０ｍｇ、１５０ｍｇ～２２０ｍｇ、１５０ｍｇ～２３０ｍｇ、１５０ｍｇ～２４０ｍｇ、１５０ｍｇ～２５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２６０ｍｇ、１５０ｍｇ～２７０ｍｇ、１５０ｍｇ～２８０ｍｇ、１５０ｍｇ～２９０ｍｇ、１５０ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～３１０ｍｇ、１５０ｍｇ～３２０
ｍｇ、１５０ｍｇ～３３０ｍｇ、１５０ｍｇ～３４０ｍｇ、１５０ｍｇ～３５０ｍｇ、１５０ｍｇ～３６０ｍｇ、１５０ｍｇ～３７０ｍｇ、１５０ｍｇ～３８０ｍｇ、１５０ｍｇ～３９０ｍｇ、１５０ｍｇ～４００ｍｇ、１５０ｍｇ～４５０ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～２１０ｍｇ、１８０ｍｇ～２２０ｍｇ、１８０ｍｇ～２３０ｍｇ、１８０ｍｇ～２４０ｍｇ、１８０ｍｇ～２５０ｍｇ、１８０ｍｇ～２６０ｍｇ、１８０ｍｇ～２７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２８０ｍｇ、１８０ｍｇ～２９０ｍｇ、１８０ｍｇ～３００ｍｇ、１８０ｍｇ～３１０ｍｇ、１８０ｍｇ～３２０ｍｇ、１８０ｍｇ～３３０ｍｇ、１８０ｍｇ～３４０ｍｇ、１８０ｍｇ～３５０ｍｇ、１８０ｍｇ～３６０ｍｇ、１８０ｍｇ～３７０ｍｇ、１８０ｍｇ～３８０ｍｇ、１８０ｍｇ～３９０ｍｇ、１８０ｍｇ～４００ｍｇ、１８０ｍｇ～４５０ｍｇ、１８０ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～２２０ｍｇ、２００ｍｇ～２３０ｍｇ、２００ｍｇ～２４０ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２００ｍｇ～２６０ｍｇ、２００ｍｇ～２７０ｍｇ、２００ｍｇ～２８０ｍｇ、２００ｍｇ～２９０ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、２００ｍｇ～３１０ｍｇ、２００ｍｇ～３２０ｍｇ、２００ｍｇ～３３０ｍｇ、２００ｍｇ～３４０ｍｇ、２００ｍｇ～３５０ｍｇ、２００ｍｇ～３６０ｍｇ、２００ｍｇ～３７０ｍｇ、２００ｍｇ～３８０ｍｇ、２００ｍｇ～３９０ｍｇ、２００ｍｇ～４００ｍｇ、２００ｍｇ～４５０ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、２２０ｍｇ～２４０ｍｇ、２２０ｍｇ～２５０ｍｇ、２２０ｍｇ～２６０ｍｇ、２２０ｍｇ～２７０ｍｇ、２２０ｍｇ～２８０ｍｇ、２２０ｍｇ～２９０ｍｇ、２２０ｍｇ～３００ｍｇ、２２０ｍｇ～３１０ｍｇ、２２０ｍｇ～３２０ｍｇ、２２０ｍｇ～３３０ｍｇ、２２０ｍｇ～３４０ｍｇ、２２０ｍｇ～３５０ｍｇ、２２０ｍｇ～３６０ｍｇ、２２０ｍｇ～３７０ｍｇ、２２０ｍｇ～３８０ｍｇ、２２０ｍｇ～３９０ｍｇ、２２０ｍｇ～４００ｍｇ、２２０ｍｇ～４５０ｍｇ、２２０ｍｇ～５００ｍｇ、２５０ｍｇ～２６０ｍｇ、２５０ｍｇ～２７０ｍｇ、２５０ｍｇ～２８０ｍｇ、２５０ｍｇ～２９０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、２５０ｍｇ～３１０ｍｇ、２５０ｍｇ～３２０ｍｇ、２５０ｍｇ～３３０ｍｇ、２５０ｍｇ～３４０ｍｇ、２５０ｍｇ～３５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３６０ｍｇ、２５０ｍｇ～３７０ｍｇ、２５０ｍｇ～３８０ｍｇ、２５０ｍｇ～３９０ｍｇ、２５０ｍｇ～４００ｍｇ、２５０ｍｇ～４５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、２８０ｍｇ～２６０ｍｇ、２８０ｍｇ～２７０ｍｇ、２８０ｍｇ～２８０ｍｇ、２８０ｍｇ～２９０ｍｇ、２８０ｍｇ～３００ｍｇ、２８０ｍｇ～３１０ｍｇ、２８０ｍｇ～３２０ｍｇ、２８０ｍｇ～３３０ｍｇ、２８０ｍｇ～３４０ｍｇ、２８０ｍｇ～３５０ｍｇ、２８０ｍｇ～３６０ｍｇ、２８０ｍｇ～３７０ｍｇ、２８０ｍｇ～３８０ｍｇ、２８０ｍｇ～３９０ｍｇ、２８０ｍｇ～４００ｍｇ、２８０ｍｇ～４５０ｍｇ、２８０ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～３２０ｍｇ、３００ｍｇ～３３０ｍｇ、３００ｍｇ～３４０ｍｇ、３００ｍｇ～３５０ｍｇ、３００ｍｇ～３６０ｍｇ、３００ｍｇ～３７０ｍｇ、３００ｍｇ～３８０ｍｇ、３００ｍｇ～３９０ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、３００ｍｇ～４５０ｍｇ、３００ｍｇ～５００ｍｇ、３２０ｍｇ～３３０ｍｇ、３２０ｍｇ～３４０ｍｇ、３２０ｍｇ～３５０ｍｇ、３２０ｍｇ～３６０ｍｇ、３２０ｍｇ～３７０ｍｇ、３２０ｍｇ～３８０ｍｇ、３２０ｍｇ～３９０ｍｇ、３２０ｍｇ～４００ｍｇ、３２０ｍｇ～４５０ｍｇ、３２０ｍｇ～５００ｍｇ、３４０ｍｇ～３６０ｍｇ、３４０ｍｇ～３７０ｍｇ、３４０ｍｇ～３８０ｍｇ、３４０ｍｇ～３９０ｍｇ、３４０ｍｇ～４００ｍｇ、３４０ｍｇ～４５０ｍｇ、または３４０ｍｇ～５００ｍｇの範囲のフレカイニドまたはフレカイニド塩を含んでもよい。
ｍｇ、１５０ｍｇ～３３０ｍｇ、１５０ｍｇ～３４０ｍｇ、１５０ｍｇ～３５０ｍｇ、１５０ｍｇ～３６０ｍｇ、１５０ｍｇ～３７０ｍｇ、１５０ｍｇ～３８０ｍｇ、１５０ｍｇ～３９０ｍｇ、１５０ｍｇ～４００ｍｇ、１５０ｍｇ～４５０ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～２１０ｍｇ、１８０ｍｇ～２２０ｍｇ、１８０ｍｇ～２３０ｍｇ、１８０ｍｇ～２４０ｍｇ、１８０ｍｇ～２５０ｍｇ、１８０ｍｇ～２６０ｍｇ、１８０ｍｇ～２７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２８０ｍｇ、１８０ｍｇ～２９０ｍｇ、１８０ｍｇ～３００ｍｇ、１８０ｍｇ～３１０ｍｇ、１８０ｍｇ～３２０ｍｇ、１８０ｍｇ～３３０ｍｇ、１８０ｍｇ～３４０ｍｇ、１８０ｍｇ～３５０ｍｇ、１８０ｍｇ～３６０ｍｇ、１８０ｍｇ～３７０ｍｇ、１８０ｍｇ～３８０ｍｇ、１８０ｍｇ～３９０ｍｇ、１８０ｍｇ～４００ｍｇ、１８０ｍｇ～４５０ｍｇ、１８０ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～２２０ｍｇ、２００ｍｇ～２３０ｍｇ、２００ｍｇ～２４０ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２００ｍｇ～２６０ｍｇ、２００ｍｇ～２７０ｍｇ、２００ｍｇ～２８０ｍｇ、２００ｍｇ～２９０ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、２００ｍｇ～３１０ｍｇ、２００ｍｇ～３２０ｍｇ、２００ｍｇ～３３０ｍｇ、２００ｍｇ～３４０ｍｇ、２００ｍｇ～３５０ｍｇ、２００ｍｇ～３６０ｍｇ、２００ｍｇ～３７０ｍｇ、２００ｍｇ～３８０ｍｇ、２００ｍｇ～３９０ｍｇ、２００ｍｇ～４００ｍｇ、２００ｍｇ～４５０ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、２２０ｍｇ～２４０ｍｇ、２２０ｍｇ～２５０ｍｇ、２２０ｍｇ～２６０ｍｇ、２２０ｍｇ～２７０ｍｇ、２２０ｍｇ～２８０ｍｇ、２２０ｍｇ～２９０ｍｇ、２２０ｍｇ～３００ｍｇ、２２０ｍｇ～３１０ｍｇ、２２０ｍｇ～３２０ｍｇ、２２０ｍｇ～３３０ｍｇ、２２０ｍｇ～３４０ｍｇ、２２０ｍｇ～３５０ｍｇ、２２０ｍｇ～３６０ｍｇ、２２０ｍｇ～３７０ｍｇ、２２０ｍｇ～３８０ｍｇ、２２０ｍｇ～３９０ｍｇ、２２０ｍｇ～４００ｍｇ、２２０ｍｇ～４５０ｍｇ、２２０ｍｇ～５００ｍｇ、２５０ｍｇ～２６０ｍｇ、２５０ｍｇ～２７０ｍｇ、２５０ｍｇ～２８０ｍｇ、２５０ｍｇ～２９０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、２５０ｍｇ～３１０ｍｇ、２５０ｍｇ～３２０ｍｇ、２５０ｍｇ～３３０ｍｇ、２５０ｍｇ～３４０ｍｇ、２５０ｍｇ～３５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３６０ｍｇ、２５０ｍｇ～３７０ｍｇ、２５０ｍｇ～３８０ｍｇ、２５０ｍｇ～３９０ｍｇ、２５０ｍｇ～４００ｍｇ、２５０ｍｇ～４５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、２８０ｍｇ～２６０ｍｇ、２８０ｍｇ～２７０ｍｇ、２８０ｍｇ～２８０ｍｇ、２８０ｍｇ～２９０ｍｇ、２８０ｍｇ～３００ｍｇ、２８０ｍｇ～３１０ｍｇ、２８０ｍｇ～３２０ｍｇ、２８０ｍｇ～３３０ｍｇ、２８０ｍｇ～３４０ｍｇ、２８０ｍｇ～３５０ｍｇ、２８０ｍｇ～３６０ｍｇ、２８０ｍｇ～３７０ｍｇ、２８０ｍｇ～３８０ｍｇ、２８０ｍｇ～３９０ｍｇ、２８０ｍｇ～４００ｍｇ、２８０ｍｇ～４５０ｍｇ、２８０ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～３２０ｍｇ、３００ｍｇ～３３０ｍｇ、３００ｍｇ～３４０ｍｇ、３００ｍｇ～３５０ｍｇ、３００ｍｇ～３６０ｍｇ、３００ｍｇ～３７０ｍｇ、３００ｍｇ～３８０ｍｇ、３００ｍｇ～３９０ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、３００ｍｇ～４５０ｍｇ、３００ｍｇ～５００ｍｇ、３２０ｍｇ～３３０ｍｇ、３２０ｍｇ～３４０ｍｇ、３２０ｍｇ～３５０ｍｇ、３２０ｍｇ～３６０ｍｇ、３２０ｍｇ～３７０ｍｇ、３２０ｍｇ～３８０ｍｇ、３２０ｍｇ～３９０ｍｇ、３２０ｍｇ～４００ｍｇ、３２０ｍｇ～４５０ｍｇ、３２０ｍｇ～５００ｍｇ、３４０ｍｇ～３６０ｍｇ、３４０ｍｇ～３７０ｍｇ、３４０ｍｇ～３８０ｍｇ、３４０ｍｇ～３９０ｍｇ、３４０ｍｇ～４００ｍｇ、３４０ｍｇ～４５０ｍｇ、または３４０ｍｇ～５００ｍｇの範囲のフレカイニドまたはフレカイニド塩を含んでもよい。
【0089】
[0130]一変形では、本明細書に提供される投与単位は、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、
または約５００ｍｇのフレカイニドまたはフレカイニド塩を含む。
または約５００ｍｇのフレカイニドまたはフレカイニド塩を含む。
【0090】
[0131]一部の態様では、心臓の状態、例えば心不整脈、例えば心房性不整脈の処置のための製剤が本明細書に提供される。製剤は、本明細書に提供される医薬組成物および薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または経口もしくは経鼻吸入などの所期の投与経路に好適な任意の他の構成成分を含んでもよい。薬学的に許容される賦形剤の例として、これらに限定されないが、脂質、金属イオン、界面活性剤、アミノ酸、炭水化物、緩衝剤、塩、ポリマーなどおよびこれらの組合せが挙げられる。
【0091】
[0132]本開示の１つまたは複数の実施形態による医薬製剤は、フレカイニドの塩、および必要に応じて１種または複数の他の活性成分、および必要に応じて１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。例えば、医薬製剤は、添加される他の成分を含まないフレカイニド塩の粒子（ニート粒子）を含むことができ、抗不整脈医薬剤のニート粒子を他の粒子とともに含んでもよく、かつ／あるいは抗不整脈医薬剤を含む粒子および１種もしくは複数の活性成分および／または１種もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【0092】
[0133]一態様では、心臓の状態を吸入によって処置するためのキットもまた本明細書に提供される。キットは、１種もしくは複数の医薬剤、例えばフレカイニドの塩、または本明細書に記載される一部の他の活性剤を含んでもよい。一部の場合では、キットは、医薬剤または組成物のための容器を含む。一部の場合では、上記で考察された医薬剤の投与単位がキットに提供される。一部の場合では、キットは、医薬剤を含有するための容器／レセプタクルも含む。
【0093】
[0134]一部の場合では、キットは、本明細書に記載される医薬組成物を含有するための別個の容器／レセプタクルを含む。一部の場合では、キットは、医薬組成物のエアロゾルを形成するためのエアロゾル化デバイスを含む。エアロゾル化デバイスは、本明細書に提供され、かつ一部の場合では医薬組成物の吸入に使用される任意のデバイスであってもよい。一部の場合では、キットは、本明細書に提供される経鼻スプレーデバイスを含む。一部の場合では、医薬組成物は、エアロゾルの形態でキットに存在する。一部の他の場合では、キットは、医薬組成物を含有するための単一の容器を含む。キットは、キットを使用する方法についての使用説明書をさらに含んでもよい。使用説明書は、データシート、マニュアルの形態で、紙片で提示されてもよく、キットの１つもしくは複数の容器またはデバイスに印刷されてもよい。代替的に、使用説明書は、例えばディスクで、またはキットから利用可能なウェブリンクによってオンラインで利用可能な電子的形態で提供されてもよい。キットの使用についての使用説明書は、任意の適用可能な適応症、例えば心臓の状態、例えば心不整脈、例えば心房性不整脈を処置するための医薬組成物およびエアロゾル化デバイス（例えば、噴霧器）の使用についての使用説明書を含んでもよい。キットの使用についての使用説明書は、心房細動を処置するための医薬組成物およびエアロゾル化デバイス（例えば、噴霧器）の使用についての使用説明書を含んでもよい。一部の場合では、キットはノーズクリップを含む。ノーズクリップは、吸入時に対象の鼻を通る空気の通過を妨げ、噴霧器によって放射されるエアロゾルである全吸入量の割合を増加させるために使用されてもよい。
【0094】
[0135]炭水化物の例として、これらに限定されないが、単糖類、二糖類および多糖類が挙げられる。例えば、デキストロース（無水および一水和物）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ－マンノース、ソルビトール、ソルボースなどの単糖類；ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロースなどの二糖類；ラフィノースなどの三糖類；ならびにデンプン（ヒドロキシエチルデンプン）およびマルトデキストリンなどの他の炭水化物。
【0095】
[0136]脂質の非限定的な例として、リン脂質、糖脂質、ガングリオシドＧＭ１、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、カルジオリピン；ポリエチレングリコール、キチン、ヒアルロン酸、またはポリビニルピロリドンなどの脂質を有するポリマー鎖；脂質を有するスルホン化単糖類、二糖類、および多糖類；パルミチン酸、ステアリン酸、およびオレイン酸などの脂肪酸；コレステロール、コレステロールエステル、およびコレステロールヘミスクシネートが挙げられる。
【0096】
[0137]一部の場合では、リン脂質は、１種または複数のホスファチジルコリンなどの飽和リン脂質を含む。例示的なアシル鎖長は、１６：０および１８：０（例えば、パルミトイルおよびステアロイル）である。リン脂質の含有量は、活性剤の活性、送達様式、および他の因子によって決定されてもよい。
【0097】
[0138]天然源と合成源の両方からのリン脂質を、種々の量で使用することができる。リン脂質が存在する場合、量は、典型的に少なくともリン脂質の単一の分子層で活性剤をコーティングするために十分である。一般的に、リン脂質の含有量は、約５ｗｔ％～約９９．９ｗｔ％、例えば約２０ｗｔ％～約８０ｗｔ％の範囲である。
【0098】
[0139]一般的に、適合性のあるリン脂質は、約４０℃より高い、例えば約６０℃より高い、または約８０℃より高いゲルから液晶への相転移を有するものを含んでもよい。組み込まれたリン脂質は、比較的長鎖（例えば、Ｃ１６～Ｃ２２）の飽和脂質であってもよい。本開示で有用な例示的なリン脂質として、これらに限定されないが、ホスホグリセリド、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、水添ホスファチジルコリン、Ｅ－１００－３（Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能）、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロール、長鎖飽和ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびスフィンゴミエリンが挙げられる。
【0099】
[0140]金属イオンの例として、これらに限定されないが、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄などを含む二価カチオンが挙げられる。例えば、リン脂質が使用される場合、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０１／８５１３６およびＷＯ０１／８５１３７に開示されるように、医薬組成物は多価カチオンも含んでもよい。多価カチオンは、医薬組成物が、その貯蔵温度（Ｔｍ）より少なくとも約２０℃、例えば、少なくとも約４０℃高いＴｍを示すように、リン脂質の溶融温度（Ｔｍ）を上昇させるのに有効な量で存在してもよい。多価カチオンのリン脂質に対するモル比は、少なくとも約０．０５：１、例えば約０．０５：１～約２．０：１、または約０．２５：１～約１．０：１であってもよい。多価カチオン：リン脂質のモル比の例は、約０．５０：１である。多価カチオンがカルシウムである場合、塩化カルシウムの形態であってもよい。金属イオン、例えばカルシウムは、多くの場合リン脂質とともに含まれるが、いずれも必須ではない。
【0100】
[0141]医薬組成物は、１種または複数の界面活性剤を含んでもよい。例えば、１種または複数の界面活性剤は、１つまたは複数が組成物の固体粒子または粒子と会合した状態で液相中に存在してもよい。「会合した」は、医薬組成物が界面活性剤を組み込む、吸着する、吸収する、それによってコーティングされる、または形成されてもよいことを意味する。界面活性剤として、これらに限定されないが、フッ素化および非フッ素化化合物、例えば飽和および不飽和脂質、非イオン性洗剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、およびこれらの組合せが挙げられる。前述の界面活性剤に加え、好適なフッ素化界面活性剤が本明細書の教示と適合し、所望の調製物を提供するために使用されてもよいことが強調されるべきである。
【0101】
[0142]非イオン性洗剤の例として、これらに限定されないが、トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（商標）８５）、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン、およびポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、グリセロールエステル、およびスクロースエステルが挙げられる。他の好適な非イオン性洗剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるMcCutcheon's Emulsifiers and Detergents(McPublishing Co.,Glen Rock,N.J.)を使用して容易に特定することができる。
【0102】
[0143]ブロックコポリマーの例として、これらに限定されないが、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－６８）、ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－１２７）およびポロキサマー３３８を含むポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのジブロックおよびトリブロックコポリマーが挙げられる。イオン性界面活性剤の例として、これらに限定されないが、スルホコハク酸ナトリウムおよび脂肪酸石鹸が挙げられる。アミノ酸の例として、これらに限定されないが、疎水性アミノ酸が挙げられる。薬学的に許容される賦形剤としてのアミノ酸の使用は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９５／３１４７９、ＷＯ９６／３２０９６およびＷＯ９６／３２１４９で開示されるように、当技術分野で公知である。
【0103】
[0144]緩衝剤の例として、これらに限定されないが、酢酸塩、トリスまたはクエン酸塩が挙げられる。酸の例として、これらに限定されないが、カルボン酸が挙げられる。塩の例として、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、カルボン酸の塩（例えば、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミンなど）、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムなどが挙げられる。有機固体の例として、これらに限定されないがカンフルなどが挙げられる。本開示の１つまたは複数の実施形態の医薬組成物は、生体適合性、例えば生分解性ポリマー、コポリマー、またはそれらのブレンドもしくは他の組合せも含んでもよい。この点に関して、有用なポリマーは、ポリラクチド、ポリラクチド－グリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ無水物、ポリラクタム、ポリビニルピロリドン、多糖類（デキストラン、デンプン、キチン、キトサンなど）、ヒアルロン酸、タンパク質（アルブミン、コラーゲン、ゼラチンなど）を含む。当業者であれば、適切なポリマーを選択することによって組成物の送達効率および／または分散液の安定性が調整され、抗不整脈医薬剤の有効性を最適化できることを理解する。
【0104】
[0145]溶液の場合、組成物は、１種または複数のオスモル濃度調整物質、例えば塩化ナトリウムを含んでもよい。例えば、塩化ナトリウムを溶液に添加し、溶液のオスモル濃度を調整することができる。１つまたは複数の実施形態では、水性組成物は、抗不整脈医薬剤、オスモル濃度調整物質および水から本質的になる。
【0105】
[0146]溶液は、緩衝剤またはｐＨ調整剤、典型的に有機酸または塩基から調製される塩も含んでもよい。代表的な緩衝剤は、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、グルコン酸、カルボン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の有機酸塩、トリス、塩酸トロメタミン、またはリン酸緩衝剤を含む。したがって、緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、および乳酸塩を含んでもよい。
【0106】
[0147]上述の薬学的に許容される賦形剤に加え、他の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加し、粒子の剛性、生成収率、放出用量および沈着、貯蔵寿命ならびに患者の
承諾を向上させることが望ましい場合がある。そのような必要に応じた薬学的に許容される賦形剤として、これらに限定されないが、着色剤、味マスキング剤、緩衝剤、吸湿剤、酸化防止剤および化学安定剤が挙げられる。さらに、種々の薬学的に許容される賦形剤を使用し、粒子組成物（例えば、ラテックス粒子）に対して構造および形態を付与することができる。この点に関して、選択的溶媒抽出などの生成後技術を使用して硬化構成成分を除去できることが理解される。
承諾を向上させることが望ましい場合がある。そのような必要に応じた薬学的に許容される賦形剤として、これらに限定されないが、着色剤、味マスキング剤、緩衝剤、吸湿剤、酸化防止剤および化学安定剤が挙げられる。さらに、種々の薬学的に許容される賦形剤を使用し、粒子組成物（例えば、ラテックス粒子）に対して構造および形態を付与することができる。この点に関して、選択的溶媒抽出などの生成後技術を使用して硬化構成成分を除去できることが理解される。
【0107】
[0148]本開示の１つまたは複数の実施形態の医薬組成物は、無味である場合がある。この点に関して、味マスキング剤が必要に応じて組成物中に含まれるが、一部の実施形態では、組成物はシクロデキストリン以外の味マスキング剤を含まず、味マスキング剤を含まない場合でも無味である。
【0108】
[0149]医薬組成物はまた、薬学的に許容される賦形剤の混合物を含んでもよい。例えば、炭水化物とアミノ酸の混合物は、本開示の範囲内である。
[0150]本開示の１つまたは複数の実施形態の組成物は、推進薬（例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロアルカン）などの非水性相を含む溶液、乾燥粉末、再構成粉末、懸濁液、または分散液などの種々の形態をとってもよい。
[0150]本開示の１つまたは複数の実施形態の組成物は、推進薬（例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロアルカン）などの非水性相を含む溶液、乾燥粉末、再構成粉末、懸濁液、または分散液などの種々の形態をとってもよい。
【0109】
[0151]本開示の溶液は、典型的に透明である。この点に関して、本開示の抗不整脈医薬剤の多くは水溶性である。
[0152]一部の実施形態では、溶液の等張性は、等張から生理的等張性の範囲である。生理的等張性は、生理学的流体の等張性である。
[0152]一部の実施形態では、溶液の等張性は、等張から生理的等張性の範囲である。生理的等張性は、生理学的流体の等張性である。
【0110】
[0153]一部の変形では、医薬組成物は噴霧エアロゾルであり、約２０μｍ未満、例えば約１０μｍ未満、約７μｍ未満または約５μｍ未満の質量中央径を有する液滴を含む。液滴は、約１μｍ～約６μｍ、例えば約１．５μｍ～約５μｍまたは約２μｍ～約４μｍの範囲の空気動力学的中央粒子径を有してもよい。液滴が大きすぎると、肺に到達できない粒子の割合が高くなる。液滴が小さすぎると、吐出されうる液滴の割合が高くなる。
【0111】
[0154]医薬組成物の投与単位は、容器に配置されてもよい。容器の例として、これらに限定されないが、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、バイアル、アンプル、カートリッジ、または金属、ポリマー（例えば、プラスチック、エラストマー）、ガラスなどから作製される容器閉鎖システムが挙げられる。例えば、バイアルは、クロロブチルゴムシリコーン化栓を備えた無色のＩ型ホウケイ酸ガラスＩＳＯ ４Ｒ ６ｍＬバイアル、および着色プラスチックカバーを備えたフリップオフ型アルミニウムキャップであってもよい。一部の実施形態では、バイアルは、クロロブチルゴムシリコーン化栓を備えた無色のＩ型ホウケイ酸ガラスＩＳＯ ６Ｒ １０ｍＬバイアル、および着色プラスチックカバーを備えたフリップオフ型アルミニウムキャップであってもよい。
【0112】
[0155]容器は、エアロゾル化デバイスに挿入されてもよい。容器は、医薬組成物を含有し、医薬組成物を使用可能な状態で提供するのに好適な形状、サイズ、および材料のものであってもよい。例えば、カプセルまたはブリスターは、医薬組成物と有害に反応しない材料を含む壁を含んでもよい。さらに、壁は、カプセルが開き、医薬組成物がエアロゾル化することを可能にする材料を含んでもよい。一変形では、壁は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール配合ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、アガー、アルミニウム箔などのうちの１種または複数を含む。一変形では、カプセルは、例えばその全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，２４７，０６６号に記載されるように、伸縮自在に接合する部分を含んでもよい。カプセルのサイズは、医薬組成物の用量を適切に含有するように選択されてもよい。サイズは、一般的にサイズ５～サイズ０００の範囲であり、それぞれ外径は約４．９１ｍｍ
～９．９７ｍｍの範囲、高さは約１１．１０ｍｍ～約２６．１４ｍｍの範囲、および容量は約０．１０ｍｌ～約１．３７ｍＬの範囲である。好適なカプセルは、例えば、日本の奈良県、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｑｕａｌｉｃａｐｓ Ｃｏ．およびＧｒｅｅｎｗｏｏｄ、Ｓ．Ｃ．のＣａｐｓｕｇｅｌから市販される。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８４６，８７６号および第６，３５７，４９０号、ならびにＷＯ００／０７５７２に記載されるように、充填後に上部を下部の上に配置してカプセル形状を形成し、カプセル内に粉末を含有してもよい。上部を下部の上に配置した後、カプセルは必要に応じてバンド処理されてもよい。
～９．９７ｍｍの範囲、高さは約１１．１０ｍｍ～約２６．１４ｍｍの範囲、および容量は約０．１０ｍｌ～約１．３７ｍＬの範囲である。好適なカプセルは、例えば、日本の奈良県、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｑｕａｌｉｃａｐｓ Ｃｏ．およびＧｒｅｅｎｗｏｏｄ、Ｓ．Ｃ．のＣａｐｓｕｇｅｌから市販される。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８４６，８７６号および第６，３５７，４９０号、ならびにＷＯ００／０７５７２に記載されるように、充填後に上部を下部の上に配置してカプセル形状を形成し、カプセル内に粉末を含有してもよい。上部を下部の上に配置した後、カプセルは必要に応じてバンド処理されてもよい。
【0113】
[0156]溶液の場合、投与単位中の組成物の量は、約０．５ｍＬ～約１５ｍＬ、例えば１ｍＬ～１５ｍＬ、２ｍＬ～１５ｍＬ、３ｍＬ～１５ｍＬ、４ｍＬ～１５ｍＬ、５ｍＬ～１５ｍＬ、６ｍＬ～１５ｍＬ、７ｍＬ～１５ｍＬ、８ｍＬ～１５ｍＬ、９ｍＬ～１５ｍＬ、１０ｍＬ～１５ｍＬ、１１ｍＬ～１５ｍＬ、１２ｍＬ～１５ｍＬ、１０ｍＬ～１５ｍＬ、１４ｍＬ～１５ｍＬ、１ｍＬ～１３ｍＬ、２ｍＬ～１３ｍＬ、３ｍＬ～１３ｍＬ、４ｍＬ～１３ｍＬ、５ｍＬ～１３ｍＬ、６ｍＬ～１３ｍＬ、７ｍＬ～１３ｍＬ、８ｍＬ～１３ｍＬ、９ｍＬ～１３ｍＬ、１０ｍＬ～１３ｍＬ、１１ｍＬ～１３ｍＬ、１２ｍＬ～１３ｍＬ、１ｍＬ～１０ｍＬ、２ｍＬ～１０ｍＬ、３ｍＬ～１０ｍＬ、４ｍＬ～１０ｍＬ、５ｍＬ～１０ｍＬ、６ｍＬ～１０ｍＬ、７ｍＬ～１０ｍＬ、８ｍＬ～１０ｍＬ、９ｍＬ～１０ｍＬ、１ｍＬ～８ｍＬ、２ｍＬ～８ｍＬ、３ｍＬ～８ｍＬ、４ｍＬ～８ｍＬ、５ｍＬ～８ｍＬ、６ｍＬ～８ｍＬ、７ｍＬ～８ｍＬ、１ｍＬ～５ｍＬ、２ｍＬ～５ｍＬ、３ｍＬ～５ｍＬ、４ｍＬ～５ｍＬまたは１ｍＬ～３ｍＬの範囲であってもよい。一部の実施形態では、投与単位中の組成物の量は、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１０ｍＬ、約１４ｍＬ、または約１５ｍＬである。一部の実施形態では、投与単位中の組成物の量は、最大で約２ｍＬ、最大で約３ｍＬ、最大で約４ｍＬ、最大で約５ｍＬ、最大で約６ｍＬ、最大で約７ｍＬ、最大で約８ｍＬ、最大で約９ｍＬ、最大で約１０ｍＬ、最大で約１１ｍＬ、最大で約１２ｍＬ、最大で約１０ｍＬ、最大で約１４ｍＬまたは最大で約１５ｍＬである。
【0114】
[0157]本開示の組成物は、当業者に公知かつ利用可能な種々の方法および技術のいずれかによって作製されてもよい。
[0158]例えば、抗不整脈医薬剤の溶液は、以下の手順を使用して作製されてもよい。典型的に、製造機器は使用前に滅菌される。最終体積の一部、例えば溶媒、例えば注射用水の７０％が好適な容器に添加されてもよい。他の追加的な薬学的に許容される担体もしくは賦形剤、可溶化剤、または他の医薬組成物の追加的な成分（例えば、シクロデキストリン、例えばＨＰβＣＤ；例えば酸、例えば酢酸、塩酸、硝酸またはクエン酸；例えばサッカリン、例えばサッカリンナトリウム）の一部またはすべてが、抗不整脈剤、例えばフレカイニド塩、例えば酢酸フレカイニドの添加の前または後のいずれかに添加されてもよい。次いで抗不整脈医薬剤、例えばフレカイニドの塩が添加されてもよい。抗不整脈医薬剤は、溶解するまで混合されてもよい。最終バッチ体積を構成するために、追加の溶媒が添加されてもよい。バッチは、例えば０．２μｍフィルタを通して滅菌受容ベッセル中に濾過されてもよい。充填構成成分は、バッチをバイアル、例えば１０ｍＬバイアルに充填する際に、使用前に滅菌されてもよい。
[0158]例えば、抗不整脈医薬剤の溶液は、以下の手順を使用して作製されてもよい。典型的に、製造機器は使用前に滅菌される。最終体積の一部、例えば溶媒、例えば注射用水の７０％が好適な容器に添加されてもよい。他の追加的な薬学的に許容される担体もしくは賦形剤、可溶化剤、または他の医薬組成物の追加的な成分（例えば、シクロデキストリン、例えばＨＰβＣＤ；例えば酸、例えば酢酸、塩酸、硝酸またはクエン酸；例えばサッカリン、例えばサッカリンナトリウム）の一部またはすべてが、抗不整脈剤、例えばフレカイニド塩、例えば酢酸フレカイニドの添加の前または後のいずれかに添加されてもよい。次いで抗不整脈医薬剤、例えばフレカイニドの塩が添加されてもよい。抗不整脈医薬剤は、溶解するまで混合されてもよい。最終バッチ体積を構成するために、追加の溶媒が添加されてもよい。バッチは、例えば０．２μｍフィルタを通して滅菌受容ベッセル中に濾過されてもよい。充填構成成分は、バッチをバイアル、例えば１０ｍＬバイアルに充填する際に、使用前に滅菌されてもよい。
【0115】
[0159]例として、上述の滅菌は以下を含んでもよい。５リットル型の１つのガラス瓶および蓋がオートクレーブバッグ内に配置され、昇温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを使用して滅菌されてもよい。同様に、バイアルが好適なラック中に配置され、オートクレーブバッグに挿入され、昇温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを使用して滅菌されてもよい。また同様に、栓がオートクレーブバッグ内に配置され、昇温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを使用して滅菌されてもよい。滅菌前に、
滅菌フィルタが、管、例えば２ｍｍ長の７ｍｍｘ１３ｍｍシリコーン管に取り付けられてもよい。充填ラインは、オートクレーブバッグ内に配置され、昇温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを使用して滅菌されることによって調製されてもよい。
滅菌フィルタが、管、例えば２ｍｍ長の７ｍｍｘ１３ｍｍシリコーン管に取り付けられてもよい。充填ラインは、オートクレーブバッグ内に配置され、昇温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを使用して滅菌されることによって調製されてもよい。
【0116】
[0160]上述の濾過は、層流作業域への濾過を伴う場合がある。受容瓶およびフィルタが層流作業域内に設置されてもよい。
[0161]上述の充填も層流保護下で行うことができる。充填ラインが開封され、受容瓶の中に配置されてもよい。滅菌バイアルおよび栓が層流保護下で開封されてもよい。各バイアルは、例えば５ｇの目標充填まで充填され、栓がされてもよい。フリップオフカラーが各バイアルに適用されてもよい。密閉されたバイアルは、バイアル漏出、適正なオーバーシール、および亀裂について検査されてもよい。
[0161]上述の充填も層流保護下で行うことができる。充填ラインが開封され、受容瓶の中に配置されてもよい。滅菌バイアルおよび栓が層流保護下で開封されてもよい。各バイアルは、例えば５ｇの目標充填まで充填され、栓がされてもよい。フリップオフカラーが各バイアルに適用されてもよい。密閉されたバイアルは、バイアル漏出、適正なオーバーシール、および亀裂について検査されてもよい。
【0117】
[0162]本開示の１つまたは複数の実施形態による医薬組成物は、所望であれば抗不整脈医薬剤（例えば、フレカイニド塩）と１種または複数の追加の活性剤の組合せを含有してもよい。追加の活性剤の例として、これらに限定されないが、肺を通して送達されうる薬剤が挙げられる。
【0118】
[0163]追加の活性剤は、例えば、睡眠薬および鎮静薬、精神賦活薬、精神安定薬、呼吸器薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン剤（ドーパミンアンタゴニスト）、鎮痛剤、抗炎症薬、抗不安薬（不安緩解薬）、食欲抑制剤、抗片頭痛剤、筋収縮薬、追加の抗感染薬（抗ウイルス薬、抗真菌薬、ワクチン）、抗関節炎薬、抗マラリア薬、制吐薬、抗てんかん薬、サイトカイン、成長因子、抗がん剤、抗血栓剤、降圧薬、心血管薬、抗不整脈薬、酸化防止剤、抗喘息剤、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経模倣薬、利尿薬、脂質調節剤、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、抗凝固薬、新生物薬、抗新生物薬、血糖降下薬、栄養剤および補助剤、成長補助剤、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断剤および造影剤を含んでもよい。追加の活性剤は、吸入によって投与される場合、局所的または全身的に作用してもよい。
【0119】
[0164]追加の活性剤は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、ステロイド、生理学的作用を誘発できるタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質などを含むがこれらに限定されない多数の構造クラスのうちの１種に入る場合がある。
【0120】
[0165]本開示で使用するために好適な追加の活性剤の例として、これらに限定されないが、カルシトニン、アンフォテリシンＢ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、セレデース、セレザイム、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、アルファ－１プロテイナーゼ阻害剤、エルカトニン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン－１受容体、インターロイキン－２、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト、インターロイキン－３、インターロイキン－４、インターロイキン－６、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、第ＩＸ因子、インスリン、プロインスリン、インスリンアナログ（例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，９２２，６７５号に記載されるモノアシル化インスリン）、アミリン、Ｃ－ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチンアナログ、バソプレシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリントロピン、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、グリア成長因子（ＧＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、内皮成長因子、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン様ペプチド
チモシンアルファ１、ＩＩｂ／ＩＩａ阻害剤、アルファ－１アンチトリプシン、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）化合物、ＶＬＡ－４阻害剤、ビスホスホネート、呼吸器合胞体ウイルス抗体、嚢胞性線維性膜貫通調節因子（ＣＦＦＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）、抗ＣＭＶ抗体、１３－シスレチノイン酸、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン（spiromycin）、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシンおよびスウィノリドＡ；フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イロロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシンおよびシタフロキサシン、テイコプラニン、ランポラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメテート、ポリミキシン、例えばポリミキシンＢ、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム；ペニシリンＧ、ペニシリンＶなどのペニシリナーゼ感受性剤を含むペニシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリンなどのペニシリナーゼ耐性剤；アンピシリン、アモキシシリンおよびヘタシリン、シリンおよびガランピシリンなどのグラム陰性微生物活性剤、カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、およびピペラシリンなどの抗緑膿菌ペニシリン；セフポドキシムなどのセファロスポリン、セフプロジル、セフチブテン（ceftbuten）、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロチ
ン、セファピリン、セファレキシン、セファラドリン、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフィネタゾール、セフタジジム、ロラカルベフおよびモキサラクタム、アズトレオナムなどのモノバクタム；ならびにカルバペネム、例えばイミペネム、メロペネム、ペンタミジンイセチオネート（pentamidine isethiouate）、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ジプ
ロピオン酸ベクロメタゾン（beclomethasone diprepionate）、トリアムシノロンアセト
アミド、ブデソニドアセトニド、フルチカゾン、イプラトロピウムブロミド、フルニソリド、クロモリンナトリウム、酒石酸エルゴタミン、ならびに適応可能な場合は上記のアナログ、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤、および薬学的に許容される塩形態のうちの１種または複数が挙げられる。ペプチドおよびタンパク質に関して、本開示は、合成、天然、グリコシル化、非グリコシル化、ペグ化形態、ならびにそれらの生物学的に活性な断片、誘導体およびアナログを包含することが意図される。
チモシンアルファ１、ＩＩｂ／ＩＩａ阻害剤、アルファ－１アンチトリプシン、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）化合物、ＶＬＡ－４阻害剤、ビスホスホネート、呼吸器合胞体ウイルス抗体、嚢胞性線維性膜貫通調節因子（ＣＦＦＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）、抗ＣＭＶ抗体、１３－シスレチノイン酸、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン（spiromycin）、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシンおよびスウィノリドＡ；フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イロロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシンおよびシタフロキサシン、テイコプラニン、ランポラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメテート、ポリミキシン、例えばポリミキシンＢ、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム；ペニシリンＧ、ペニシリンＶなどのペニシリナーゼ感受性剤を含むペニシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリンなどのペニシリナーゼ耐性剤；アンピシリン、アモキシシリンおよびヘタシリン、シリンおよびガランピシリンなどのグラム陰性微生物活性剤、カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、およびピペラシリンなどの抗緑膿菌ペニシリン；セフポドキシムなどのセファロスポリン、セフプロジル、セフチブテン（ceftbuten）、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロチ
ン、セファピリン、セファレキシン、セファラドリン、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフィネタゾール、セフタジジム、ロラカルベフおよびモキサラクタム、アズトレオナムなどのモノバクタム；ならびにカルバペネム、例えばイミペネム、メロペネム、ペンタミジンイセチオネート（pentamidine isethiouate）、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ジプ
ロピオン酸ベクロメタゾン（beclomethasone diprepionate）、トリアムシノロンアセト
アミド、ブデソニドアセトニド、フルチカゾン、イプラトロピウムブロミド、フルニソリド、クロモリンナトリウム、酒石酸エルゴタミン、ならびに適応可能な場合は上記のアナログ、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤、および薬学的に許容される塩形態のうちの１種または複数が挙げられる。ペプチドおよびタンパク質に関して、本開示は、合成、天然、グリコシル化、非グリコシル化、ペグ化形態、ならびにそれらの生物学的に活性な断片、誘導体およびアナログを包含することが意図される。
【0121】
[0166]本開示で使用するための追加の活性剤は、核酸、例えば裸核酸分子、ベクター、関連ウイルス粒子、プラスミドＤＮＡもしくはＲＮＡ、または細胞のトランスフェクションもしくは形質転換に好適な、例えばアンチセンスを含む遺伝子治療に好適な種類の他の核酸構築物をさらに含んでもよい。さらに、活性剤は、ワクチンとして使用するために好適な弱毒化生ウイルスまたは死滅ウイルスを含んでもよい。他の有用な薬物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるPhysician’s Desk Reference（最新版）中に列挙
されるものを含む。
されるものを含む。
【0122】
[0167]活性剤の組合せが使用される場合、薬剤は、単一種の医薬組成物中の組合せで、または別個の種の医薬組成物中で個々に提供されてもよい。
調製
[0168]一部の態様では、本開示は、抗不整脈医薬剤を含む液体医薬組成物を調製する方法を提供する。一部の場合では、方法は、（ａ）水；（ｂ）ｐＨ調整剤；（ｃ）フレカイ
ニドまたは薬学的に許容されるその塩；および（ｄ）シクロデキストリンを組み合わせるステップを含む。一部の場合では、製剤の調製に使用される水は滅菌される。一部の場合では、製剤の調製に使用される水は注射用水である。一部の場合では、出発材料のすべてが、医療用基準を満たす確立された技術によって滅菌される。
調製
[0168]一部の態様では、本開示は、抗不整脈医薬剤を含む液体医薬組成物を調製する方法を提供する。一部の場合では、方法は、（ａ）水；（ｂ）ｐＨ調整剤；（ｃ）フレカイ
ニドまたは薬学的に許容されるその塩；および（ｄ）シクロデキストリンを組み合わせるステップを含む。一部の場合では、製剤の調製に使用される水は滅菌される。一部の場合では、製剤の調製に使用される水は注射用水である。一部の場合では、出発材料のすべてが、医療用基準を満たす確立された技術によって滅菌される。
【0123】
[0169]一部の場合では、調製方法は、（ａ）水を準備すること；（ｂ）水の一部を、ベッセル中でフレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンおよびｐＨ調整剤と接触させること；ならびに（ｃ）水の次の部分をベッセルに添加して、医薬組成物をもたらすステップを含む。
【0124】
[0170]一部の場合では、本明細書に提供される方法によって調製される組成物において、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、医薬組成物の室温でのｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0125】
[0171]一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸イオン、クエン酸イオン、硝酸イオン、塩化物イオン、硫酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、リン酸イオン、アコニット酸イオン、アジピン酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、カプリル酸イオン、コール酸イオン、ギ酸イオン、グルタミン酸イオン、乳酸イオン、プロピオン酸イオン、ソルビン酸イオン、ステアリン酸イオンおよびコハク酸イオンからなる群から選択されるイオンを含む。一部の場合では、ｐＨ調整剤はｐＨ緩衝剤を含む。一部の場合では、ｐＨ調整剤は酸または塩基を含む。一部の場合では、ｐＨ調整剤は酸を含む。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸を含むがこれらに限定されない酸の混合物を含む。一部の場合では、ｐＨ調整剤は酢酸を含む。一部の場合では、ｐＨ調整剤はクエン酸を含む。
【0126】
[0172]一部の場合では、ｐＨ調整剤は、約２ｍＭ～約５０ｍＭの濃度まで添加される。一部の場合では、ｐＨ調整剤は、約２ｍＭ～約１０ｍＭの濃度まで添加される。一部の場合では、ｐＨ調整剤は酢酸を含む。一部の場合では、酢酸の医薬組成物中の濃度は約５ｍＭである。一部の場合では、ｐＨ調整剤はクエン酸を含む。一部の場合では、クエン酸の医薬組成物中の濃度は約５ｍＭである。
【0127】
[0173]一部の場合では、調製方法は、溶液にシクロデキストリンを添加するステップを含む。一部の場合では、添加されるシクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリンまたは誘導体化γ－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオ
キシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、またはスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である。
キシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、またはスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。一部の場合では、医薬組成物中のシクロデキストリンの濃度は、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である。
【0128】
[0174]一部の場合では、調製方法は、溶液に甘味料を添加するステップを含む。一部の場合では、甘味料は、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。一部の場合では、甘味料はサッカリンを含む。一部の場合では、甘味料はサッカリンの塩を含む。一部の場合では、甘味料はサッカリンナトリウムを含む。一部の場合では、甘味料は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）の濃度まで添加される。一部の場合では、甘味料は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度まで添加される。一部の場合では、甘味料は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度まで添加される。
【0129】
[0175]一部の場合では、調製方法は、薬学的に許容されるフレカイニドの塩、例えば酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドまたは硝酸フレカイニドを添加するステップを含む。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩は、酢酸フレカイニドを含む。一部の場合では、薬学的に許容されるフレカイニドの塩は、塩酸フレカイニドを含む。
【0130】
[0176]一部の場合では、調製方法は、医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含む。例えば、投与単位形態は、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含んでもよい。例えば、投与単位形態は、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩、例えば約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、例えば約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２００ｍｇの薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む。
【0131】
処置方法
[0177]本明細書に提供される方法、組成物およびキットは、吸入、例えば経口または経鼻吸入による医薬組成物の投与を含んでもよい。
[0177]本明細書に提供される方法、組成物およびキットは、吸入、例えば経口または経鼻吸入による医薬組成物の投与を含んでもよい。
【0132】
[0178]本明細書に提供される治療は、吸入、例えば経口または経鼻吸入を含んでもよく、またはそれに好適であってもよい。一部の場合では、経口吸入による投与中、医薬剤は、患者によって口から吸入され、肺によって吸収される。一部の場合では、経鼻吸入による投与中、医薬剤は、患者によって鼻から吸入され、鼻粘膜および／または肺によって吸収される。
【0133】
[0179]吸入経路は、肝初回代謝を回避することができ、したがって投薬の変動を排除することができる。経口錠剤または丸剤の場合とは異なり、患者の代謝速度は重要でない場合があり、これは投与が、例えば錠剤、丸剤、溶液または懸濁液のように、薬物が経口経路を介して投与される際に消化管を通して経験される代謝系とは無関係であるためである。鼻粘膜および／または肺からの薬物の急速な吸収により、作用の急速な発現、有効性の潜在的な向上および／または用量の低減を達成することができる。
【0134】
[0180]肺を通した薬物の急速な吸収速度は、肺の中心および末端領域を貫通するのに十分小さいエアロゾルが肺で利用可能な表面積が大きいために達成されうる。結果として、
吸入によって送達される薬物の吸収の速度および程度は、ＩＶ投与経路に匹敵する血漿濃度対時間プロファイルをもたらすことができる。
吸入によって送達される薬物の吸収の速度および程度は、ＩＶ投与経路に匹敵する血漿濃度対時間プロファイルをもたらすことができる。
【0135】
[0181]作用の発現時間は短い場合がある。例えば、患者は投与の開始から２０分以内、例えば、投与の開始から１５分以内、１０分以内、または５分以内に正常洞調律を有してもよい。一部の場合では、患者が不整脈（すなわち、心房細動）であり続ける期間が長いほど、正常洞調律を回復することが困難であるため、作用の急速な発現は有利である。
【0136】
[0182]一部の実施形態では、本開示の方法は、患者が他の治療、例えばアブレーションおよび／または電気的心臓除細動を回避することを可能にする。他の実施形態では、本開示の方法は、他の治療と組み合わせて、例えば電気的心臓除細動および／またはアブレーション治療の前または後に使用される。
【0137】
[0183]本開示の一部の態様では、組成物または医薬組成物の製剤は吸入によって投与される。医薬組成物は、投与の前にエアロゾル化されてもよく、またはエアロゾルの形態で使用者に提示されてもよい。
【0138】
[0184]医薬組成物は、エアロゾル化デバイスを使用して投与されてもよい。エアロゾル化デバイスは、噴霧器、定量吸入器、または液体用量点滴デバイスであってもよい。エアロゾル化デバイスは、医薬調製物のミクロンまたはサブミクロンサイズの穴からの押出、およびそれに続く微細液滴へのレイリー分裂を含んでもよい。医薬組成物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９９／１６４２０に記載される噴霧器によって、ＷＯ９９／１６４２２に記載の定量吸入器によって、ＷＯ９９／１６４２１に記載の液体用量点滴装置によって、ならびに米国公開出願第２００２００１７２９５号および第２００４０１０５８２０号、ＷＯ９９／１６４１９、ＷＯ０２／８３２２０、および米国特許第６，５４６，９２９号に記載の乾燥粉末吸入器によって送達されてもよい。したがって、吸入器は、粒子または粒子および推進薬を含有するキャニスタを含んでもよく、吸入器は、キャニスタの内部と連通する定量バルブを含む。推進薬は、ヒドロフルオロアルカンであってもよい。
【0139】
[0185]例えば、医薬製剤は液体溶液中に存在してもよく、投与を必要とする患者の肺気道に投与されうるエアロゾル化医薬を提供するために、噴霧器、例えば、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ ＷＯ９９／１６４２０に開示されるものを用いて投与されてもよい。当技術分野で公知の噴霧器が、特許請求される製剤の投与に容易に利用可能である。呼吸起動型または呼吸作動型噴霧器、ならびに開発された、またはされる他の種類の向上を含むものも本開示の製剤と適合し、その範囲内に入ることが企図される。
【0140】
[0186]一部の場合では、噴霧器は、呼吸起動型または呼吸作動型噴霧器である。一部の場合では、噴霧器は、手持ち型吸入デバイスである（例えば、ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ Ｂｒｅａｔｈ Ａｃｔｕａｔｅｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（ＢＡＮ））。一部の場合では、噴霧器は、圧縮空気源を有する。一部の場合では、噴霧器は、液体医薬をエアロゾルに転換する。一部の場合では、噴霧器は、医薬調製物をミクロンまたはサブミクロンサイズの穴から押し出すことによって液体医薬をエアロゾルに転換する。一部の場合では、噴霧器は、液体医薬が肺に吸入可能になるように、液体医薬をエアロゾルに転換する。一部の場合では、噴霧器は、小容量噴霧器である。一部の場合では、噴霧器は、小容量ジェット噴霧器である。一部の場合では、エアロゾル化医薬は、デバイスによって吸入された場合のみ生成される。一部の場合では、医薬は、呼吸の間または処置の休憩中にカップに含有される。一部の場合では、医薬は、吸入される準備が整うまでカップに含有される。
【0141】
[0187]噴霧器は、液体医薬製剤にエネルギーを付与して液体をエアロゾル化し、患者の肺系、例えば肺への送達を可能にすることができる。噴霧器は、液体医薬製剤を含有するリザーバを有する容器などの液体送達システムを含む。液体医薬製剤は、一般的に溶液中に存在するか、または液体媒体内に懸濁されるかのいずれかである活性剤を含む。
【0142】
[0188]概してジェット噴霧器と称される、主題の方法およびキットで使用可能な一種の噴霧器では、圧縮ガスが容器のオリフィスに通される。圧縮ガスは、液体がノズルを通して吸引され、吸引された液体が流動ガスと混合し、エアロゾル液滴を形成できるようにする。その後、液滴の雲が患者の気道に投与されてもよい。
【0143】
[0189]概して振動メッシュ噴霧器と称される、主題の方法およびキットで使用可能な別の種類の噴霧器では、機械エネルギーなどのエネルギーによってメッシュが振動する。このメッシュの振動によって液体医薬製剤がエアロゾル化し、患者の肺に投与されるエアロゾル雲を生じる。主題の方法およびキットで使用可能な別の種類の噴霧器では、噴霧は、ミクロンまたはサブミクロンサイズの穴からの押出、それに続く微細液滴へのレイリー分裂を含む。
【0144】
[0190]代替的にまたは追加的に、医薬製剤は液体形態であってもよく、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０７１３６８、ならびにいずれもそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国公開出願第２００４／００１１３５８号および第２００４／００３５４１３号に記載される噴霧器を使用してエアロゾル化されてもよい。噴霧器の他の例として、これらに限定されないが、Ｇａｌｗａｙ、アイルランドのＡｅｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．から入手可能なＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）ＧｏまたはＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ噴霧器；Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶａのＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗおよび他のＰＡＲＩ噴霧器；Ｅａｓｔ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎ．Ｊ．のＬｕｍｉｓｃｏｐｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能なＬｕｍｉｓｃｏｐｅ（登録商標）噴霧器６６００または６６１０、および日本の京都府、Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．から入手可能なＯｍｒｏｎ ＮＥ－Ｕ２２が挙げられる。噴霧器の他の例として、Ｍｅｄｓｐｒａｙ（Ｅｎｓｃｈｅｄｅ、オランダ）によって生産されるデバイスが挙げられる。
【0145】
[0191]振動メッシュ型噴霧器、例えば圧縮ガスを使用せずに液滴を形成するもの、例えばＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏは、投薬効率および一貫性において予想外の向上をもたらすことが見出された。圧縮空気を導入するのではなく、振動する有孔または無孔膜を使用することによって微細液滴を生じることにより、流れ特性に実質的に影響を及ぼすことなくエアロゾル化医薬製剤を導入することができる。さらに、この種類の噴霧器を使用する場合、生じる液滴は低速で導入されるため、所望されない領域に液滴が運ばれる可能性が低くなる。また、押出／レイリージェット分裂型の噴霧器を使用する場合、生じる液滴は低速で導入されるため、所望されない領域に液滴が運ばれる可能性が低くなることが見出された。
【0146】
[0192]一部の場合では、主題の方法およびキットで使用可能な噴霧器は、振動メッシュ型のものである。一部の場合では、主題の方法およびキットで使用可能な噴霧器は、加圧ジェット型のものである。一部の場合では、主題の方法およびキットで使用可能な噴霧器は、押出／レイリー分裂型のものである。一部の場合では、噴霧器は軽量であり（最大６０ｇ、最大１００ｇ、最大２００ｇ、最大２５０ｇ）、かつほぼ無音である。一部の場合では、噴霧器は、１メートルで３５Ａ加重デシベル（ｄＢＡ）未満の騒音レベルを有する。一部の場合では、噴霧器は、６ｍＬの投薬カップ容積を有する。一部の場合では、噴霧
器は０．３ｍＬ未満の残存量を有する。一部の場合では、噴霧器は、０．４ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．５ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．６ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．７ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．８ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．９ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、１．０ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、１．１ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、１．２ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤ～４．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤ～５．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤ～６．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。
器は０．３ｍＬ未満の残存量を有する。一部の場合では、噴霧器は、０．４ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．５ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．６ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．７ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．８ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、０．９ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、１．０ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、１．１ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、１．２ｍＬ／分の平均流量を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤ～４．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤ～５．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。一部の場合では、噴霧器は、３．０μｍのＭＭＡＤ～６．０μｍのＭＭＡＤの平均粒径を生じる。
【0147】
[0193]主題の方法およびキットで使用可能なさらに別の種類の噴霧器では、超音波が発生され、医薬製剤を直接振動およびエアロゾル化する。
[0194]本明細書に開示される医薬製剤はまた、定量吸入器などを用いてエアロゾル化によって患者の肺に投与されてもよい。そのような製剤の使用は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９９／１６４２２号に開示されるように、優れた用量再現性および向上した肺沈着をもたらす。当技術分野で公知の定量吸入器（ＭＤＩ）が、特許請求される医薬組成物の投与に利用されてもよい。呼吸起動型または呼吸作動型ＭＤＩおよび加圧ＭＤＩ（ｐＭＤＩ）、ならびに開発された、またはされる他の種類の向上を含むものも本開示の製剤と適合し、したがってその範囲内に入ることが企図される。
[0194]本明細書に開示される医薬製剤はまた、定量吸入器などを用いてエアロゾル化によって患者の肺に投与されてもよい。そのような製剤の使用は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９９／１６４２２号に開示されるように、優れた用量再現性および向上した肺沈着をもたらす。当技術分野で公知の定量吸入器（ＭＤＩ）が、特許請求される医薬組成物の投与に利用されてもよい。呼吸起動型または呼吸作動型ＭＤＩおよび加圧ＭＤＩ（ｐＭＤＩ）、ならびに開発された、またはされる他の種類の向上を含むものも本開示の製剤と適合し、したがってその範囲内に入ることが企図される。
【0148】
[0195]本開示の１つまたは複数の実施形態の製剤は、ＭＤＩおよび噴霧器とともに、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９９／１６４２１号に開示されるように、液体用量点滴またはＬＤＩ技術と併用されてもよいことが理解される。液体用量点滴は、製剤の肺への直接投与を伴う。ＬＤＩに関して、製剤は、好ましくは、部分液体換気または総液体換気と併用される。さらに、本開示の１つまたは複数の実施形態は、治療上有益な量の生理学的に許容されるガス（例えば、酸化窒素または酸素）を、投与前、投与中または投与後に医薬微粒分散に導入するステップをさらに含んでもよい。
【0149】
[0196]本開示の１つまたは複数の実施形態の医薬組成物は、向上した放出用量効率を示す場合がある。したがって、多様なエアロゾル化デバイスおよび技術を使用して、高用量の医薬組成物を送達することができる。
【0150】
[0197]本開示の粒子の放出用量（ＥＤ）は、約３０％より多い、例えば約４０％より多い、約５０％より多い、約６０％より多い、または約７０％より多くてもよい。
[0198]医薬組成物は、必要に応じて患者に投与されてもよい。例えば、方法、キットおよび組成物は、心臓の状態、例えば心不整脈、例えば心房性不整脈を経験している対象の処置に特に使用することができる。一部の場合では、対象は、対象が心房性不整脈を経験しているときに本明細書に記載される治療を投与される。一部の場合では、医薬組成物は、心不整脈のエピソードの発症後に対象に投与される。他の場合では、対象は、心不整脈のエピソードの間に処置される。
[0198]医薬組成物は、必要に応じて患者に投与されてもよい。例えば、方法、キットおよび組成物は、心臓の状態、例えば心不整脈、例えば心房性不整脈を経験している対象の処置に特に使用することができる。一部の場合では、対象は、対象が心房性不整脈を経験しているときに本明細書に記載される治療を投与される。一部の場合では、医薬組成物は、心不整脈のエピソードの発症後に対象に投与される。他の場合では、対象は、心不整脈のエピソードの間に処置される。
【0151】
[0199]抗不整脈剤、例えばフレカイニド塩、例えば酢酸フレカイニドの用量は、１回の吸入中に投与されてもよく、複数の吸入中に投与されてもよい。抗不整脈医薬剤の濃度の増減は、医薬組成物をより頻繁に投与することによって低減されてもよく、医薬組成物をより低頻度で投与することによって増加されてもよい。したがって、本明細書に提供される医薬組成物は、およそ１日４回からおよそ１カ月に１回、例えばおよそ１日１回からお
よそ２週間に１回、およそ２日に１回からおよそ１週間に１回、およびおよそ１週間に１回投与されてもよい。
よそ２週間に１回、およそ２日に１回からおよそ１週間に１回、およびおよそ１週間に１回投与されてもよい。
【0152】
[0200]一部の場合では、抗不整脈医薬剤は、２回以上の吸入にわたって送達される。一部の場合では、２回以上の吸入の間の時間は、約０．１～１０分である。抗不整脈医薬剤は、記載される用量で６０分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、１５分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、２分未満または１分未満に投与される。一部の場合では、必要用量の抗不整脈医薬剤の送達は、１、２、３、４、５または６回の吸入で完了する。一部の場合では、各吸入は、約０．５、１、１．２、１．５、１．８、２、２．２、２．５、２．８、３、３．２、３．５、３．８、４、４．２、４．５、４．８または５分間行われる。一部の場合では、各吸入は、５分より長く行われる。一部の場合では、各吸入は、最大４．５分間行われる。一部の場合では、各吸入は、少なくとも６０回の吸入呼吸、５０回の吸入呼吸、４０回の吸入呼吸、３０回の吸入呼吸、２０回の吸入呼吸、１０回の吸入呼吸、８回の吸入呼吸、６回の吸入呼吸、４回の吸入呼吸、３回の吸入呼吸、２回の吸入呼吸または１回の吸入呼吸を含む。一部の場合では、各吸入は、１００回以下の吸入呼吸、９０回の吸入呼吸、８０回の吸入呼吸、７０回の吸入呼吸、６０回の吸入呼吸、５０回の吸入呼吸、４０回の吸入呼吸、３０回の吸入呼吸または２０回の吸入呼吸を含む。一部の場合では、抗不整脈医薬剤の吸入は、１秒、２秒、３秒または４秒より長く続く深い肺呼吸によって行われる。一部の場合では、抗不整脈医薬剤の吸入は、約１秒、２秒、３秒または４秒続く深い肺呼吸によって行われる。
【0153】
[0201]一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤の吸入送達の間、対象は、２回の吸入の間に休憩をとる、またはとるように指示される。そのような実施形態では、２回の吸入の間の休憩は、約０．１～１０分、例えば０．２～５、１～５、１．５～５、２～５、３～５、４～５、１～１．５、１～２、１～２．５、１～３、１～３．５、１～４、１．５～２、１．５～２．５または１．５～３分続く。一部の場合では、対象は、２回の吸入の間に約１分休憩をとる、またはとるように指示される。一部の場合では、単回用量の送達の吸入パターンは、以下のように進行する：第１の吸入を約４～４．５分、休憩を約１分、および第２の吸入を約４～４．５分；第１の吸入を約４～４．５分、休憩を約３０秒、および第２の吸入を約４～４．５分；第１の吸入を約４～４．５分、第１の休憩を約１分、および第２の吸入を約４～４．５分；第２の休憩を約１分、および第３の吸入を約４～４．５分；または第１の吸入を約４～４．５分、第１の休憩を約３０秒、および第２の吸入を約４～４．５分；第２の休憩を約３０秒、および第３の吸入を約４～４．５分。
【0154】
[0202]一変形では、抗不整脈薬は毎日投与されてもよい。この場合、酢酸フレカイニドの１日投薬量は、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約４００ｍｇ、約２ｍｇ～約３００ｍｇ、および約３ｍｇ～約２００ｍｇの範囲である。
【0155】
[0203]一部の場合では、本明細書に提供される治療は、必要に応じて１回より多く対象に提供される。例えば、本開示は、初回吸入後に心臓除細動が生じない場合、フォローアップ吸入を含んでもよい。一部の場合では、初回吸入の３０分以内に心臓除細動が生じない場合、フォローアップ投薬量は、初回投薬量より高いまたは同じである。
【0156】
[0204]投薬は、患者の気分によって導かれてもよい。追加的にまたは代替的に、投薬は、携帯／移動型ＥＣＧデバイスを使用して導かれてもよい。例えば、投薬は、ホルターモニタを使用して導かれてもよい。
【0157】
[0205]別の変形では、医薬組成物は、不整脈を発生する可能性がある対象に予防的に投与される。例えば、不整脈の病歴のある患者は、不整脈を発生する可能性を低減させるた
めに、抗不整脈医薬剤を含む医薬組成物で予防的に処置されてもよい。
めに、抗不整脈医薬剤を含む医薬組成物で予防的に処置されてもよい。
【0158】
[0206]医薬組成物は、不整脈の予防に有効な任意のレジメンで患者に投与されてもよい。例示的な予防レジームは、本明細書に記載される抗不整脈医薬剤を１週間に１～２１回投与することを含む。
【0159】
[0207]一部の場合では、本明細書に記載される方法による医薬組成物の投与を受ける患者は、以下のＥＣＧ基準のうちの１つまたは複数を満たす必要がある：Ｐ波がＥＣＧで確認されない；細動波が粗い；ＲＲ間隔が変動する；絶対的不整ＱＲＳ群が存在する；または心室レートが上昇する。一部の場合では、本明細書に開示される処置方法は、心房細動エピソード中の患者をＥＣＧによって確認するステップを含む。一部の場合では、方法は、本明細書に記載される医薬組成物を投与する前に、患者が以下のＥＣＧの特徴を有することを確認するステップを含む：Ｐ波がＥＣＧで確認されない；細動波が粗い；ＲＲ間隔が変動する；絶対的不整ＱＲＳ群が存在する；および心室レートが上昇する。一部の場合では、本明細書に記載される方法による医薬組成物の投与を受ける患者は、所定の期間内で進行中であり、かつ患者がフレカイニドを安全に受けるのに適格になる病歴を有する。一部の場合では、患者の現在のＡＦエピソードは、４８時間未満の継続期間を有した。一部の場合では、患者が過去２４時間の期間内に受けるフレカイニドの総曝露は、３２０ｍｇを超えない。
【0160】
[0208]不整脈、例えば心房性不整脈、例えば心房細動の処置のために対象に送達されるフレカイニド塩の量（例えば、対象によって吸入されたときにマウスピースに存在するフレカイニド塩のおよその量）は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１９０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～２１０ｍｇ、５０ｍｇ～２２０ｍｇ、５０ｍｇ～２３０ｍｇ、５０ｍｇ～２４０ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～２６０ｍｇ、５０ｍｇ～２７０ｍｇ、５０ｍｇ～２８０ｍｇ、５０ｍｇ～２９０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１３０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１６０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１８０ｍｇ、７０ｍｇ～１９０ｍｇ、７０ｍｇ～２００ｍｇ、７０ｍｇ～２１０ｍｇ、７０ｍｇ～２２０ｍｇ、７０ｍｇ～２３０ｍｇ、７０ｍｇ～２４０ｍｇ、７０ｍｇ～２７０ｍｇ、７０ｍｇ～２６０ｍｇ、７０ｍｇ～２７０ｍｇ、７０ｍｇ～２８０ｍｇ、７０ｍｇ～２９０ｍｇ、７０ｍｇ～３００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～１９０ｍｇ、８０ｍｇ～２００ｍｇ、８０ｍｇ～２１０ｍｇ、８０ｍｇ～２２０ｍｇ、８０ｍｇ～２３０ｍｇ、８０ｍｇ～２４０ｍｇ、８０ｍｇ～２５０ｍｇ、８０ｍｇ～２６０ｍｇ、８０ｍｇ～２７０ｍｇ、８０ｍｇ～２８０ｍｇ、８０ｍｇ～２９０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１３０ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１６０ｍｇ、１００ｍｇ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ～１８０ｍｇ、１００ｍｇ～１９０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～２１０ｍｇ、１００ｍｇ～２２０ｍｇ、１００ｍｇ～２３０ｍｇ、１００ｍｇ～２４０ｍｇ、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、１００ｍｇ～２６０ｍｇ、１００ｍｇ～２７０ｍｇ、１００ｍｇ～２８０ｍｇ、１００ｍｇ～２９０ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１９０ｍｇ、１２０ｍｇ～２００ｍｇ、１２０ｍｇ～２１０ｍｇ、１
２０ｍｇ～２２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２３０ｍｇ、１２０ｍｇ～２４０ｍｇ、１２０ｍｇ～２５０ｍｇ、１２０ｍｇ～２６０ｍｇ、１２０ｍｇ～２７０ｍｇ、１２０ｍｇ～２８０ｍｇ、１２０ｍｇ～２９０ｍｇ、１２０ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇ、１５０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１９０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～２１０ｍｇ、１５０ｍｇ～２２０ｍｇ、１５０ｍｇ～２３０ｍｇ、１５０ｍｇ～２４０ｍｇ、１５０ｍｇ～２５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２６０ｍｇ、１５０ｍｇ～２７０ｍｇ、１５０ｍｇ～２８０ｍｇ、１５０ｍｇ～２９０ｍｇ、１５０ｍｇ～３００ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～２１０ｍｇ、１８０ｍｇ～２２０ｍｇ、１８０ｍｇ～２３０ｍｇ、１８０ｍｇ～２４０ｍｇ、１８０ｍｇ～２５０ｍｇ、１８０ｍｇ～２６０ｍｇ、１８０ｍｇ～２７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２８０ｍｇ、１８０ｍｇ～２９０ｍｇ、１８０ｍｇ～３００ｍｇ、２００ｍｇ～２２０ｍｇ、２００ｍｇ～２３０ｍｇ、２００ｍｇ～２４０ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２００ｍｇ～２６０ｍｇ、２００ｍｇ～２７０ｍｇ、２００ｍｇ～２８０ｍｇ、２００ｍｇ～２９０ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、２２０ｍｇ～２４０ｍｇ、２２０ｍｇ～２５０ｍｇ、２２０ｍｇ～２６０ｍｇ、２２０ｍｇ～２７０ｍｇ、２２０ｍｇ～２８０ｍｇ、２２０ｍｇ～２９０ｍｇ、２２０ｍｇ～３００ｍｇ、２５０ｍｇ～２６０ｍｇ、２５０ｍｇ～２７０ｍｇ、２５０ｍｇ～２８０ｍｇ、２５０ｍｇ～２９０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、２８０ｍｇ～２６０ｍｇ、２８０ｍｇ～２７０ｍｇ、２８０ｍｇ～２８０ｍｇ、２８０ｍｇ～２９０ｍｇまたは２８０ｍｇ～３００ｍｇであってもよい。
２０ｍｇ～２２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２３０ｍｇ、１２０ｍｇ～２４０ｍｇ、１２０ｍｇ～２５０ｍｇ、１２０ｍｇ～２６０ｍｇ、１２０ｍｇ～２７０ｍｇ、１２０ｍｇ～２８０ｍｇ、１２０ｍｇ～２９０ｍｇ、１２０ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇ、１５０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１９０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～２１０ｍｇ、１５０ｍｇ～２２０ｍｇ、１５０ｍｇ～２３０ｍｇ、１５０ｍｇ～２４０ｍｇ、１５０ｍｇ～２５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２６０ｍｇ、１５０ｍｇ～２７０ｍｇ、１５０ｍｇ～２８０ｍｇ、１５０ｍｇ～２９０ｍｇ、１５０ｍｇ～３００ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～２１０ｍｇ、１８０ｍｇ～２２０ｍｇ、１８０ｍｇ～２３０ｍｇ、１８０ｍｇ～２４０ｍｇ、１８０ｍｇ～２５０ｍｇ、１８０ｍｇ～２６０ｍｇ、１８０ｍｇ～２７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２８０ｍｇ、１８０ｍｇ～２９０ｍｇ、１８０ｍｇ～３００ｍｇ、２００ｍｇ～２２０ｍｇ、２００ｍｇ～２３０ｍｇ、２００ｍｇ～２４０ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２００ｍｇ～２６０ｍｇ、２００ｍｇ～２７０ｍｇ、２００ｍｇ～２８０ｍｇ、２００ｍｇ～２９０ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、２２０ｍｇ～２４０ｍｇ、２２０ｍｇ～２５０ｍｇ、２２０ｍｇ～２６０ｍｇ、２２０ｍｇ～２７０ｍｇ、２２０ｍｇ～２８０ｍｇ、２２０ｍｇ～２９０ｍｇ、２２０ｍｇ～３００ｍｇ、２５０ｍｇ～２６０ｍｇ、２５０ｍｇ～２７０ｍｇ、２５０ｍｇ～２８０ｍｇ、２５０ｍｇ～２９０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、２８０ｍｇ～２６０ｍｇ、２８０ｍｇ～２７０ｍｇ、２８０ｍｇ～２８０ｍｇ、２８０ｍｇ～２９０ｍｇまたは２８０ｍｇ～３００ｍｇであってもよい。
【0161】
[0209]一変形では、不整脈、例えば心房性不整脈、例えば心房細動の処置のために対象に送達されるフレカイニド塩の量（例えば、対象によって吸入されたときにエアロゾル化デバイスに存在するフレカイニド塩のおよその量）は、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２１０ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２３０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２７０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇまたは少なくとも約２９０ｍｇである。
【0162】
[0210]一変形では、不整脈、例えば心房性不整脈、例えば心房細動の処置のために対象に送達されるフレカイニド塩の量（例えば、対象によって吸入されたときにマウスピースに存在するフレカイニド塩のおよその量）は、最大で約１００ｍｇ、最大で約１１０ｍｇ、最大で約１２０ｍｇ、最大で約１３０ｍｇ、最大で約１４０ｍｇ、最大で約１５０ｍｇ、最大で約１６０ｍｇ、最大で約１７０ｍｇ、最大で約１８０ｍｇ、最大で約１９０ｍｇ、最大で約２００ｍｇ、最大で約２１０ｍｇ、最大で約２２０ｍｇ、最大で約２３０ｍｇ、最大で約２４０ｍｇ、最大で約２５０ｍｇ、最大で約２６０ｍｇ、最大で約２７０ｍｇ、最大で約２８０ｍｇまたは最大で約２９０ｍｇである。
【0163】
[0211]一部の場合では、不整脈、例えば心房性不整脈、例えば心房細動の処置のために対象に送達されるフレカイニド塩の量（例えば、対象によって吸入されたときにマウスピースに存在するフレカイニド塩のおよその量）は、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇまたは約２９０ｍｇである。
【0164】
[0212]医薬組成物が対象によって吸入されるとき、医薬組成物が呼吸経路に沿って損失
する場合があるため、すべての医薬組成物が肺に到達し、全身循環へと吸収されるわけではない。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法によって送達される酢酸フレカイニドの推定総肺用量（ｅＴＬＤ、例えば肺に到達する医薬活性成分の用量を計る理論値、例えばエアロゾル化デバイスに存在する用量の約７０％）は、約４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、例えば４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１３０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１６０ｍｇ、４０ｍｇ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１３０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１６０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１３０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１５０ｍｇ、９０ｍｇ～１６０ｍｇ、９０ｍｇ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ～１８０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１３０ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１６０ｍｇ、１００ｍｇ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇまたは１５０ｍｇ～１８０ｍｇである。
する場合があるため、すべての医薬組成物が肺に到達し、全身循環へと吸収されるわけではない。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法によって送達される酢酸フレカイニドの推定総肺用量（ｅＴＬＤ、例えば肺に到達する医薬活性成分の用量を計る理論値、例えばエアロゾル化デバイスに存在する用量の約７０％）は、約４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、例えば４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１３０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１６０ｍｇ、４０ｍｇ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１３０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１６０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１３０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１５０ｍｇ、９０ｍｇ～１６０ｍｇ、９０ｍｇ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ～１８０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１３０ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１６０ｍｇ、１００ｍｇ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇまたは１５０ｍｇ～１８０ｍｇである。
【0165】
[0213]一部の場合では、本明細書に提供される方法によって送達される酢酸フレカイニドのｅＴＬＤは、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇまたは少なくとも約１７０ｍｇである。一部の場合では、本明細書に提供される方法によって送達される酢酸フレカイニドのｅＴＬＤは、最大で約６０ｍｇ、最大で約７０ｍｇ、最大で約８０ｍｇ、最大で約９０ｍｇ、最大で約１００ｍｇ、最大で約１１０ｍｇ、最大で約１２０ｍｇ、最大で約１３０ｍｇ、最大で約１４０ｍｇ、最大で約１５０ｍｇ、最大で約１６０ｍｇ、最大で約１７０ｍｇまたは最大で約１８０ｍｇである。一部の場合では、本明細書に提供される方法によって送達される酢酸フレカイニドのｅＴＬＤは、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇまたは約１８０ｍｇである。
【0166】
[0214]この処置方法は、ＩＶの作用を模倣する脈動薬物動態プロファイルおよび一過性の薬力学作用をもたらす。この方法は、心臓に対して安全かつ有効な高い薬物濃度を送達する一方で、身体の残りの部分への分布により、薬物は治療量以下のレベルまで希釈される。この方法は、心臓内注射に次いで最短の心臓への送達経路である。これは、「ピル・イン・ザ・ポケット（pill-in-the-pocket）」手法のような自己投与の簡便性だけでなく、ＩＶの有効性および作用の急速発現ももたらす。全身的作用のための肺による薬の送達は新規ではないが、そこを通る薬物の急速な通過のために、心臓には有効でないと考えられていた。この試験における動物およびヒトのＰＫ／ＰＤデータは、薬物の曝露が、他の
投与経路に比べてはるかに低い用量で治療効果に十分であることを示す。この方法は、全血漿中薬物濃度が、経口／ＩＶによって達成されるものよりはるかに低いことを確実にし、したがって薬物間相互作用および副作用を最小化する。
投与経路に比べてはるかに低い用量で治療効果に十分であることを示す。この方法は、全血漿中薬物濃度が、経口／ＩＶによって達成されるものよりはるかに低いことを確実にし、したがって薬物間相互作用および副作用を最小化する。
【0167】
[0215]一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＴｍａｘは、約３０分以内、例えば約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１０、１５、２０、２５または３０分以内であってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＴｍａｘは、約５分以内である。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＴｍａｘは、約０．１分～約３０分、例えば０．１～０．５、０．１～１、０．１～１．５、０．１～２、０．１～２．５、０．１～３、０．１～３．５、０．１～４、０．１～４．５、０．１～５、０．１～６、０．１～８、０．１～１０、０．１～１５、０．１～２０、０．１～２５、０．１～３０、０．２～０．５、０．２～１、０．２～１．５、０．２～２、０．２～２．５、０．２～３、０．２～３．５、０．２～４、０．２～４．５、０．２～５、０．２～６、０．２～８、０．２～１０、０．２～１５、０．２～２０、０．２～２５、０．２～３０、０．３～０．５、０．３～１、０．３～１．５、０．３～２、０．３～２．５、０．３～３、０．３～３．５、０．３～４、０．３～４．５、０．３～５、０．３～６、０．３～８、０．３～１０、０．３～１５、０．３～２０、０．３～２５、０．３～３０、０．５～１、０．５～１．５、０．５～２、０．５～２．５、０．５～３、０．５～３．５、０．５～４、０．５～４．５、０．５～５、０．５～６、０．５～８、０．５～１０、０．５～１５、０．５～２０、０．５～２５、０．５～３０、１～１．５、１～２、１～２．５、１～３、１～３．５、１～４、１～４．５、１～５、１～６、１～８、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、１．５～２、１．５～２．５、１．５～３、１．５～３．５、１．５～４、１．５～４．５、１．５～５、１．５～６、１．５～８、１．５～１０、１．５～１５、１．５～２０、１．５～２５、１．５～３０、２～２．５、２～３、２～３．５、２～４、２～４．５、２～５、２～６、２～８、２～１０、２～１５、２～２０、２～２５、２～３０、２．５～３、２．５～３．５、２．５～４、２．５～４．５、２．５～５、２．５～６、２．５～８、２．５～１０、２．５～１５、２．５～２０、２．５～２５、２．５～３０、３～３．５、３～４、３～４．５、３～５、３～６、３～８、３～１０、３～１５、３～２０、３～２５、３～３０、３．５～４、３．５～４．５、３．５～５、３．５～６、３．５～８、３．５～１０、３．５～１５、３．５～２０、３．５～２５、３．５～３０、４～４．５、４～５、４～６、４～８、４～１０、４～１５、４～２０、４～２５、４～３０、４．５～５、４．５～６、４．５～８、４．５～１０、４．５～１５、４．５～２０、４．５～２５、４．５～３０、５～６、５～８、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、５．５～６、５．５～８、５．５～１０、５．５～１５、５．５～２０、５．５～２５、５．５～３０、６～８、６～１０、６～１５、６～２０、６～２５、６～３０、８～１０、８～１５、８～２０、８～２５、８～３０、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、２０～２５、２０～３０または２５～３０分であってもよい。本開示で与えられる範囲は、２つの正確な数値の間の範囲である場合があり、一部の場合では、本開示における範囲は、２つのおよその数値の間の範囲を指す場合もある。例えば、「１～１０」は、一部の場合で「１から１０まで」を指す場合があるが、他の場合では、「１～１０」は「約１から約１０まで」を指す場合がある。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＴｍａｘは、０．０１～５、０．０２～５、０．０３～５、０．０４～５、０．０５～５、０．０６～５、０．０７～５、０．０８～５、０．０９～５、０．１２～５、０．１４～５、０．１５～５、０．１６～５、０．１８～５、０．２～５、０．２４～５、０．２６～５、０．２８～５、０．３～５、０．３５～５、０．４～５、０．５～５、０．６～５、０．７～５、０．８～５、０．９～５または１～５分であってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＴｍａｘは、約０．１～約３分であってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＴｍａｘは
、約０．１～約５分であってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤（例えば、フレカイニド）のＴｍａｘは、約０．２～約５分であってもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
、約０．１～約５分であってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤（例えば、フレカイニド）のＴｍａｘは、約０．２～約５分であってもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【0168】
[0216]一部の場合では、Ｔｍａｘは、抗不整脈医薬剤の最大血漿濃度が観察される時間として計算される。一部の場合では、Ｔｍａｘは、抗不整脈医薬剤の投与後の最大血漿濃度に達する時間として計算されてもよい。一部の場合では、Ｔｍａｘは、抗不整脈医薬剤の投与の開始後の最大血漿濃度に達する時間として計算されてもよい。一部の場合では、Ｔｍａｘは、抗不整脈医薬剤の投与の完了後の最大血漿濃度に達する時間として計算されてもよい。一部の場合では、Ｔｍａｘは、左室腔で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、Ｔｍａｘは、肺動脈で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、Ｔｍａｘは、静脈（例えば、大腿静脈）で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、Ｔｍａｘは、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験で測定されてもよい。
【0169】
[0217]本明細書で使用される場合、「ヒトのＰＫ／ＰＤ試験」という用語は、ヒト対象が本明細書に提供される抗不整脈剤の単回用量の投与を受け、抗不整脈剤の投与後にヒト対象から薬物動態（ＰＫ）または薬力学（ＰＤ）パラメーターが測定される任意の環境を指してもよい。一部の場合では、本明細書に提供されるヒトのＰＫ／ＰＤ試験は、クリニックまたは病院環境で行われる臨床試験を指してもよい。一部の場合では、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験は、単一施設または多施設試験であってもよい。ヒトのＰＫ／ＰＤ試験は、健康なヒト対象またはヒト心血管患者に行われてもよい。一部の場合では、心血管疾患を有する患者は、本明細書に記載される不整脈を経験する。一部の場合では、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験は単回用量試験であってもよく、他の場合では、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験は複数用量（例えば、漸増用量）試験であってもよい。
【0170】
[0218]本明細書に記載される薬物動態（ＰＫ）は、体内での治療剤、例えば抗不整脈医薬剤、例えばフレカイニドの時間経過に関する。薬力学（ＰＤ）は、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態と有効性の間の関係に関する。ＰＫ／ＰＤパラメーターは、治療剤、例えば抗不整脈医薬剤、例えばフレカイニドと有効活性の相関を示す。
【0171】
[0219]任意の標準的な薬物動態プロトコールがヒトのＰＫ／ＰＤ試験で使用され、本明細書に記載される製剤、例えばフレカイニドを含む吸入可能製剤の投与後のヒトにおける血漿濃度プロファイルを決定し、それによって製剤が本明細書に記載される薬物動態基準を満たすかどうかを確立することができる。例えば、決して限定的ではないが、健康なヒト成人対象の群を使用する一種の無作為化単回用量クロスオーバー試験が利用されてもよい。対象の数は、統計分析における変動の適切な制御をもたらすのに十分であってもよく、典型的に約８以上、例えば約１０、１２、１４、１６、１８、２０または２５である。ある特定の実施形態では、より小規模な群が使用されてもよい。一実施形態では、対象は、時間ゼロで本明細書に記載される吸入可能製剤、例えばフレカイニドを含む吸入可能製剤の単回用量の投与を受ける。血液試料は、投与前および投与後の複数の間隔で各対象から収集される。血漿は、遠心分離によって血液試料から分離されてもよく、分離された血漿は、例えば有効な高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＡＰＣＩ－ＭＳ／ＭＳ）手順、例えばRamu et al., Journal of Chromatography B, 751:49-59(2001)に記載されるものによって分析される。他の実施形態では、単一の対象からのデータが
収集されてもよく、ＰＫプロファイルを構築するために使用されてもよく、かつ改良された薬物動態プロファイルを示してもよい。
収集されてもよく、ＰＫプロファイルを構築するために使用されてもよく、かつ改良された薬物動態プロファイルを示してもよい。
【0172】
[0220]一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１０～３０、１０～５０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１１０、１０～１２０、１０～１３０、１０～１４０、１０～１５０、１０～１６０、１０～１７０、１０～１８０、１０～１９０、１０～２００、１０～２５０、１０～３００、１０～３５０、１０～４００、１０～４５０、１０～５００、１０～５５０、１０～６００、１０～６５０、１０～７００、１０～８００、１０～９００、１０～１０００、１０～１５００、１０～２０００、１０～３０００、１０～４０００、１０～５０００、２０～３０、２０～５０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１１０、２０～１２０、２０～１３０、２０～１４０、２０～１５０、２０～１６０、２０～１７０、２０～１８０、２０～１９０、２０～２００、２０～２５０、２０～３００、２０～３５０、２０～４００、２０～４５０、２０～５００、２０～５５０、２０～６００、２０～６５０、２０～７００、２０～８００、２０～９００、２０～１０００、２０～１５００、２０～２０００、２０～３０００、２０～４０００、２０～５０００、３０～５０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～１１０、３０～１２０、３０～１３０、３０～１４０、３０～１５０、３０～１６０、３０～１７０、３０～１８０、３０～１９０、３０～２００、３０～２５０、３０～３００、３０～３５０、３０～４００、３０～４５０、３０～５００、３０～５５０、３０～６００、３０～６５０、３０～７００、３０～８００、３０～９００、３０～１０００、３０～１５００、３０～２０００、３０～３０００、３０～４０００、３０～５０００、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～１１０、５０～１２０、５０～１３０、５０～１４０、５０～１５０、５０～１６０、５０～１７０、５０～１８０、５０～１９０、５０～２００、５０～２５０、５０～３００、５０～３５０、５０～４００、５０～４５０、５０～５００、５０～５５０、５０～６００、５０～６５０、５０～７００、５０～８００、５０～９００、５０～１０００、５０～１５００、５０～２０００、５０～３０００、５０～４０００、５０～５０００、７０～８０、７０～９０、７０～１００、７０～１１０、７０～１２０、７０～１３０、７０～１４０、７０～１５０、７０～１６０、７０～１７０、７０～１８０、７０～１９０、７０～２００、７０～２５０、７０～３００、７０～３５０、７０～４００、７０～４５０、７０～５００、７０～５５０、７０～６００、７０～６５０、７０～７００、７０～８００、７０～９００、７０～１０００、７０～１５００、７０～２０００、７０～３０００、７０～４０００、７０～５０００、８０～９０、８０～１００、８０～１１０、８０～１２０、８０～１３０、８０～１４０、８０～１５０、８０～１６０、８０～１７０、８０～１８０、８０～１９０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、８０～３５０、８０～４００、８０～４５０、８０～５００、８０～５５０、８０～６００、８０～６５０、８０～７００、８０～８００、８０～９００、８０～１０００、８０～１５００、８０～２０００、８０～３０００、８０～４０００、８０～５０００、９０～１００、９０～１１０、９０～１２０、９０～１３０、９０～１４０、９０～１５０、９０～１６０、９０～１７０、９０～１８０、９０～１９０、９０～２００、９０～２５０、９０～３００、９０～３５０、９０～４００、９０～４５０、９０～５００、９０～５５０、９０～６００、９０～６５０、９０～７００、９０～８００、９０～９００、９０～１０００、９０～１５００、９０～２０００、９０～３０００、９０～４０００、９０～５０００、１００～１１０、１００～１２０、１００～１３０、１００～１４０、１００～１５０、１００～１６０、１００～１７０、１００～１８０、１００～１９０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０、１００～４００、１００～４５０、１００～５００、１００～５５０、１００～６００、１００～６５０、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１５００、１００～２０００、１００～３０００、１００～４０００、１００～５０００、１１０～１２０、１１０～１３０、１１０～１４０、１１０～１５０、１１０～１６０、１１０～１７０、１１０～１８０、１１０～１９０、１１０～２００、１１０～２５０、１１０～３０
０、１１０～３５０、１１０～４００、１１０～４５０、１１０～５００、１１０～５５０、１１０～６００、１１０～６５０、１１０～７００、１１０～８００、１１０～９００、１１０～１０００、１１０～１５００、１１０～２０００、１１０～３０００、１１０～４０００、１１０～５０００、１２０～１３０、１２０～１４０、１２０～１５０、１２０～１６０、１２０～１７０、１２０～１８０、１２０～１９０、１２０～２００、１２０～２５０、１２０～３００、１２０～３５０、１２０～４００、１２０～４５０、１２０～５００、１２０～５５０、１２０～６００、１２０～６５０、１２０～７００、１２０～８００、１２０～９００、１２０～１０００、１２０～１５００、１２０～２０００、１２０～３０００、１２０～４０００、１２０～５０００、１３０～１４０、１３０～１５０、１３０～１６０、１３０～１７０、１３０～１８０、１３０～１９０、１３０～２００、１３０～２５０、１３０～３００、１３０～３５０、１３０～４００、１３０～４５０、１３０～５００、１３０～５５０、１３０～６００、１３０～６５０、１３０～７００、１３０～８００、１３０～９００、１３０～１０００、１３０～１５００、１３０～２０００、１３０～３０００、１３０～４０００、１３０～５０００、１４０～１５０、１４０～１６０、１４０～１７０、１４０～１８０、１４０～１９０、１４０～２００、１４０～２５０、１４０～３００、１４０～３５０、１４０～４００、１４０～４５０、１４０～５００、１４０～５５０、１４０～６００、１４０～６５０、１４０～７００、１４０～８００、１４０～９００、１４０～１０００、１４０～１５００、１４０～２０００、１４０～３０００、１４０～４０００、１４０～５０００、１５０～１６０、１５０～１７０、１５０～１８０、１５０～１９０、１５０～２００、１５０～２５０、１５０～３００、１５０～３５０、１５０～４００、１５０～４５０、１５０～５００、１５０～５５０、１５０～６００、１５０～６５０、１５０～７００、１５０～８００、１５０～９００、１５０～１０００、１５０～１５００、１５０～２０００、１５０～３０００、１５０～４０００、１５０～５０００、１６０～１７０、１６０～１８０、１６０～１９０、１６０～２００、１６０～２５０、１６０～３００、１６０～３５０、１６０～４００、１６０～４５０、１６０～５００、１６０～５５０、１６０～６００、１６０～６５０、１６０～７００、１６０～８００、１６０～９００、１６０～１０００、１６０～１５００、１６０～２０００、１６０～３０００、１６０～４０００、１６０～５０００、１７０～１８０、１７０～１９０、１７０～２００、１７０～２５０、１７０～３００、１７０～３５０、１７０～４００、１７０～４５０、１７０～５００、１７０～５５０、１７０～６００、１７０～６５０、１７０～７００、１７０～８００、１７０～９００、１７０～１０００、１７０～１５００、１７０～２０００、１７０～３０００、１７０～４０００、１７０～５０００、１８０～１９０、１８０～２００、１８０～２５０、１８０～３００、１８０～３５０、１８０～４００、１８０～４５０、１８０～５００、１８０～５５０、１８０～６００、１８０～６５０、１８０～７００、１８０～８００、１８０～９００、１８０～１０００、１８０～１５００、１８０～２０００、１８０～３０００、１８０～４０００、１８０～５０００、１９０～２００、１９０～２５０、１９０～３００、１９０～３５０、１９０～４００、１９０～４５０、１９０～５００、１９０～５５０、１９０～６００、１９０～６５０、１９０～７００、１９０～８００、１９０～９００、１９０～１０００、１９０～１５００、１９０～２０００、１９０～３０００、１９０～４０００、１９０～５０００、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２００～４００、２００～４５０、２００～５００、２００～５５０、２００～６００、２００～６５０、２００～７００、２００～８００、２００～９００、２００～１０００、２００～１５００、２００～２０００、２００～３０００、２００～４０００、２００～５０００、２５０～３００、２５０～３５０、２５０～４００、２５０～４５０、２５０～５００、２５０～５５０、２５０～６００、２５０～６５０、２５０～７００、２５０～８００、２５０～９００、２５０～１０００、２５０～１５００、２５０～２０００、２５０～３０００、２５０～４０００、２５０～５０００、３００～３５０、３００～４００、３００～４５０、３００～５００、３００～５５０、３００～６００、３００～６５０、３００～７００、３００～８００、３００～９００、３００～
１０００、３００～１５００、３００～２０００、３００～３０００、３００～４０００、３００～５０００、３５０～４００、３５０～４５０、３５０～５００、３５０～５５０、３５０～６００、３５０～６５０、３５０～７００、３５０～８００、３５０～９００、３５０～１０００、３５０～１５００、３５０～２０００、３５０～３０００、３５０～４０００、３５０～５０００、４００～４５０、４００～５００、４００～５５０、４００～６００、４００～６５０、４００～７００、４００～８００、４００～９００、４００～１０００、４００～１５００、４００～２０００、４００～３０００、４００～４０００、４００～５０００、４５０～５００、４５０～５５０、４５０～６００、４５０～６５０、４５０～７００、４５０～８００、４５０～９００、４５０～１０００、４５０～１５００、４５０～２０００、４５０～３０００、４５０～４０００、４５０～５０００、５００～５５０、５００～６００、５００～６５０、５００～７００、５００～８００、５００～９００、５００～１０００、５００～１５００、５００～２０００、５００～３０００、５００～４０００、５００～５０００、５５０～６００、５５０～６５０、５５０～７００、５５０～８００、５５０～９００、５５０～１０００、５５０～１５００、５５０～２０００、５５０～３０００、５５０～４０００、５５０～５０００、６００～６５０、６００～７００、６００～８００、６００～９００、６００～１０００、６００～１５００、６００～２０００、６００～３０００、６００～４０００、６００～５０００、６５０～７００、６５０～８００、６５０～９００、６５０～１０００、６５０～１５００、６５０～２０００、６５０～３０００、６５０～４０００、６５０～５０００、７００～８００、７００～９００、７００～１０００、７００～１５００、７００～２０００、７００～３０００、７００～４０００、７００～５０００、８００～９００、８００～１０００、８００～１５００、８００～２０００、８００～３０００、８００～４０００、８００～５０００、９００～１０００、９００～１５００、９００～２０００、９００～３０００、９００～４０００、９００～５０００、１０００～１５００、１０００～２０００、１０００～３０００、１０００～４０００、１０００～５０００、１５００～２０００、１５００～３０００、１５００～４０００、１５００～５０００、２０００～３０００、２０００～４０００、２０００～５０００、３０００～４０００、３０００～５０００または４０００～５０００ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、約２０
ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、例えば２０～５００、３０～５００、４０～５００、５０～５００、６０～５００、７０～５００、８０～５００、９０～５００、１００～５００、１５０～５００、２００～５００または２５０～５００ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、約５０～約５００ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、約２００～約５００ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬである。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
０、１１０～３５０、１１０～４００、１１０～４５０、１１０～５００、１１０～５５０、１１０～６００、１１０～６５０、１１０～７００、１１０～８００、１１０～９００、１１０～１０００、１１０～１５００、１１０～２０００、１１０～３０００、１１０～４０００、１１０～５０００、１２０～１３０、１２０～１４０、１２０～１５０、１２０～１６０、１２０～１７０、１２０～１８０、１２０～１９０、１２０～２００、１２０～２５０、１２０～３００、１２０～３５０、１２０～４００、１２０～４５０、１２０～５００、１２０～５５０、１２０～６００、１２０～６５０、１２０～７００、１２０～８００、１２０～９００、１２０～１０００、１２０～１５００、１２０～２０００、１２０～３０００、１２０～４０００、１２０～５０００、１３０～１４０、１３０～１５０、１３０～１６０、１３０～１７０、１３０～１８０、１３０～１９０、１３０～２００、１３０～２５０、１３０～３００、１３０～３５０、１３０～４００、１３０～４５０、１３０～５００、１３０～５５０、１３０～６００、１３０～６５０、１３０～７００、１３０～８００、１３０～９００、１３０～１０００、１３０～１５００、１３０～２０００、１３０～３０００、１３０～４０００、１３０～５０００、１４０～１５０、１４０～１６０、１４０～１７０、１４０～１８０、１４０～１９０、１４０～２００、１４０～２５０、１４０～３００、１４０～３５０、１４０～４００、１４０～４５０、１４０～５００、１４０～５５０、１４０～６００、１４０～６５０、１４０～７００、１４０～８００、１４０～９００、１４０～１０００、１４０～１５００、１４０～２０００、１４０～３０００、１４０～４０００、１４０～５０００、１５０～１６０、１５０～１７０、１５０～１８０、１５０～１９０、１５０～２００、１５０～２５０、１５０～３００、１５０～３５０、１５０～４００、１５０～４５０、１５０～５００、１５０～５５０、１５０～６００、１５０～６５０、１５０～７００、１５０～８００、１５０～９００、１５０～１０００、１５０～１５００、１５０～２０００、１５０～３０００、１５０～４０００、１５０～５０００、１６０～１７０、１６０～１８０、１６０～１９０、１６０～２００、１６０～２５０、１６０～３００、１６０～３５０、１６０～４００、１６０～４５０、１６０～５００、１６０～５５０、１６０～６００、１６０～６５０、１６０～７００、１６０～８００、１６０～９００、１６０～１０００、１６０～１５００、１６０～２０００、１６０～３０００、１６０～４０００、１６０～５０００、１７０～１８０、１７０～１９０、１７０～２００、１７０～２５０、１７０～３００、１７０～３５０、１７０～４００、１７０～４５０、１７０～５００、１７０～５５０、１７０～６００、１７０～６５０、１７０～７００、１７０～８００、１７０～９００、１７０～１０００、１７０～１５００、１７０～２０００、１７０～３０００、１７０～４０００、１７０～５０００、１８０～１９０、１８０～２００、１８０～２５０、１８０～３００、１８０～３５０、１８０～４００、１８０～４５０、１８０～５００、１８０～５５０、１８０～６００、１８０～６５０、１８０～７００、１８０～８００、１８０～９００、１８０～１０００、１８０～１５００、１８０～２０００、１８０～３０００、１８０～４０００、１８０～５０００、１９０～２００、１９０～２５０、１９０～３００、１９０～３５０、１９０～４００、１９０～４５０、１９０～５００、１９０～５５０、１９０～６００、１９０～６５０、１９０～７００、１９０～８００、１９０～９００、１９０～１０００、１９０～１５００、１９０～２０００、１９０～３０００、１９０～４０００、１９０～５０００、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２００～４００、２００～４５０、２００～５００、２００～５５０、２００～６００、２００～６５０、２００～７００、２００～８００、２００～９００、２００～１０００、２００～１５００、２００～２０００、２００～３０００、２００～４０００、２００～５０００、２５０～３００、２５０～３５０、２５０～４００、２５０～４５０、２５０～５００、２５０～５５０、２５０～６００、２５０～６５０、２５０～７００、２５０～８００、２５０～９００、２５０～１０００、２５０～１５００、２５０～２０００、２５０～３０００、２５０～４０００、２５０～５０００、３００～３５０、３００～４００、３００～４５０、３００～５００、３００～５５０、３００～６００、３００～６５０、３００～７００、３００～８００、３００～９００、３００～
１０００、３００～１５００、３００～２０００、３００～３０００、３００～４０００、３００～５０００、３５０～４００、３５０～４５０、３５０～５００、３５０～５５０、３５０～６００、３５０～６５０、３５０～７００、３５０～８００、３５０～９００、３５０～１０００、３５０～１５００、３５０～２０００、３５０～３０００、３５０～４０００、３５０～５０００、４００～４５０、４００～５００、４００～５５０、４００～６００、４００～６５０、４００～７００、４００～８００、４００～９００、４００～１０００、４００～１５００、４００～２０００、４００～３０００、４００～４０００、４００～５０００、４５０～５００、４５０～５５０、４５０～６００、４５０～６５０、４５０～７００、４５０～８００、４５０～９００、４５０～１０００、４５０～１５００、４５０～２０００、４５０～３０００、４５０～４０００、４５０～５０００、５００～５５０、５００～６００、５００～６５０、５００～７００、５００～８００、５００～９００、５００～１０００、５００～１５００、５００～２０００、５００～３０００、５００～４０００、５００～５０００、５５０～６００、５５０～６５０、５５０～７００、５５０～８００、５５０～９００、５５０～１０００、５５０～１５００、５５０～２０００、５５０～３０００、５５０～４０００、５５０～５０００、６００～６５０、６００～７００、６００～８００、６００～９００、６００～１０００、６００～１５００、６００～２０００、６００～３０００、６００～４０００、６００～５０００、６５０～７００、６５０～８００、６５０～９００、６５０～１０００、６５０～１５００、６５０～２０００、６５０～３０００、６５０～４０００、６５０～５０００、７００～８００、７００～９００、７００～１０００、７００～１５００、７００～２０００、７００～３０００、７００～４０００、７００～５０００、８００～９００、８００～１０００、８００～１５００、８００～２０００、８００～３０００、８００～４０００、８００～５０００、９００～１０００、９００～１５００、９００～２０００、９００～３０００、９００～４０００、９００～５０００、１０００～１５００、１０００～２０００、１０００～３０００、１０００～４０００、１０００～５０００、１５００～２０００、１５００～３０００、１５００～４０００、１５００～５０００、２０００～３０００、２０００～４０００、２０００～５０００、３０００～４０００、３０００～５０００または４０００～５０００ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、約２０
ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、例えば２０～５００、３０～５００、４０～５００、５０～５００、６０～５００、７０～５００、８０～５００、９０～５００、１００～５００、１５０～５００、２００～５００または２５０～５００ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、約５０～約５００ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、約２００～約５００ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＣｍａｘは、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬである。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【0173】
[0221]一部の場合では、Ｃｍａｘは、観察される抗不整脈医薬剤の最大血漿濃度として計算されてもよい。一部の場合では、Ｃｍａｘは、薬物の投与後に抗不整脈医薬剤が達成するピーク血漿濃度として計算されてもよい。一部の場合では、Ｃｍａｘは、左室腔で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、Ｃｍａｘは、肺動脈で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、Ｃｍａｘは、静脈（例えば、大腿静脈）で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、Ｃｍａｘは、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験で測定されてもよい。
【0174】
[0222]一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＡＵＣＬａｓtは、
約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ～約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば１００～２００、１００～３００、１００～４００、１００～４２０、１００～４４０、１００～４６０、１００～４８０、１００～５００、１００～５２０、１００～５４０、１００～５６０、１００～５８０、１００～６００、１００～６２０、１００～６４０、１００～６６０、１００～６８０、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１５００、１００～２０００、１００～３０００、１００～３５００、１００～４０００、１００～４５００、１００～５０００、１００～５５００、１００～６０００、１００～６５００、１００～７０００、１００～８０００、１００～９０００、１００～１００００、２００～３００、２００～４００、２００～４２０、２００～４４０、２００～４６０、２００～４８０、２００～５００、２００～５２０、２００～５４０、２００～５６０、２００～５８０、２００～６００、２００～６２０、２００～６４０、２００～６６０、２００～６８０、２００～７００、２００～８００、２００～９００、２００～１０００、２００～１５００、２００～２０００、２００～３０００、２００～３５００、２００～４０００、２００～４５００、２００～５０００、２００～５５００、２００～６０００、２００～６５００、２００～７０００、２００～８０００、２００～９０００、２００～１００００、３００～４００、３００～４２０、３００～４４０、３００～４６０、３００～４８０、３００～５００、３００～５２０、３００～５４０、３００～５６０、３００～５８０、３００～６００、３００～６２０、３００～６４０、３００～６６０、３００～６８０、３００～７００、３００～８００、３００～９００、３００～１０００、３００～１５００、３００～２０００、３００～３０００、３００～３５００、３００～４０００、３００～４５００、３００～５０００、３００～５５００、３００～６０００、３００～６５００、３００～７０００、３００～８０００、３００～９０００、３００～１００００、４００～４２０、４００～４４０、４００～４６０、４００～４８０、４００～５００、４００～５２０、４００～５４０、４００～５６０、４００～５８０、４００～６００、４００～６２０、４００～６４０、４００～６６０、４００～６８０、４００～７００、４００～８００、４００～９００、４００～１０００、４００～１５００、４００～２０００、４００～３０００、４００～３５００、４００～４０００、４００～４５００、４００～５０００、４００～５５００、４００～６０００、４００～６５００、４００～７０００、４００～８０００、４００～９０００、４００～１００００、４２０～４４０、４２０～４６０、４２０～４８０、４２０～５００、４２０～５２０、４２０～５４０、４２０～５６０、４２０～５８０、４２０～６００、４２０～６２０、４２０～６４０、４２０～６６０、４２０～６８０、４２０～７００、４２０～８００、４２０～９００、４２０～１０００、４２０～１５００、４２０～２０００、４２０～３０００、４２０～３５００、４２０～４０００、４２０～４５００、４２０～５０００、４２０～５５００、４２０～６０００、４２０～６５００、４２０～７０００、４２０～８０００、４２０～９０００、４２０～１００００、４４０～４６０、４４０～４８０、４４０～５００、４４０～５２０、４４０～５４０、４４０～５６０、４４０～５８０、４４０～６００、４４０～６２０、４４０～６４０、４４０～６６０、４４０～６８０、４４０～７００、４４０～８００、４４０～９００、４４０～１０００、４４０～１５００、４４０～２０００、４４０～３０００、４４０～３５００、４４０～４０００、４４０～４５００、４４０～５０００、４４０～５５００、４４０～６０００、４４０～６５００、４４０～７０００、４４０～８０００、４４０～９０００、４４０～１００００、４６０～４８０、４６０～５００、４６０～５２０、４６０～５４０、４６０～５６０、４６０～５８０、４６０～６００、４６０～６２０、４６０～６４０、４６０～６６０、４６０～６８０、４６０～７００、４６０～８００、４６０～９００、４６０～１０００、４６０～１５００、４６０～２０００、４６０～３０００、４６０～３５００、４６０～４０００、４６０～４５００、４６０～５０００、４６０～５５００、４６０～６０００、４６０～６５００、４６０～７０００、４６０～８０００、４６０～
９０００、４６０～１００００、４８０～５００、４８０～５２０、４８０～５４０、４８０～５６０、４８０～５８０、４８０～６００、４８０～６２０、４８０～６４０、４８０～６６０、４８０～６８０、４８０～７００、４８０～８００、４８０～９００、４８０～１０００、４８０～１５００、４８０～２０００、４８０～３０００、４８０～３５００、４８０～４０００、４８０～４５００、４８０～５０００、４８０～５５００、４８０～６０００、４８０～６５００、４８０～７０００、４８０～８０００、４８０～９０００、４８０～１００００、５００～５２０、５００～５４０、５００～５６０、５００～５８０、５００～６００、５００～６２０、５００～６４０、５００～６６０、５００～６８０、５００～７００、５００～８００、５００～９００、５００～１０００、５００～１５００、５００～２０００、５００～３０００、５００～３５００、５００～４０００、５００～４５００、５００～５０００、５００～５５００、５００～６０００、５００～６５００、５００～７０００、５００～８０００、５００～９０００、５００～１００００、５２０～５４０、５２０～５６０、５２０～５８０、５２０～６００、５２０～６２０、５２０～６４０、５２０～６６０、５２０～６８０、５２０～７００、５２０～８００、５２０～９００、５２０～１０００、５２０～１５００、５２０～２０００、５２０～３０００、５２０～３５００、５２０～４０００、５２０～４５００、５２０～５０００、５２０～５５００、５２０～６０００、５２０～６５００、５２０～７０００、５２０～８０００、５２０～９０００、５２０～１００００、５４０～５６０、５４０～５８０、５４０～６００、５４０～６２０、５４０～６４０、５４０～６６０、５４０～６８０、５４０～７００、５４０～８００、５４０～９００、５４０～１０００、５４０～１５００、５４０～２０００、５４０～３０００、５４０～３５００、５４０～４０００、５４０～４５００、５４０～５０００、５４０～５５００、５４０～６０００、５４０～６５００、５４０～７０００、５４０～８０００、５４０～９０００、５４０～１００００、５６０～５８０、５６０～６００、５６０～６２０、５６０～６４０、５６０～６６０、５６０～６８０、５６０～７００、５６０～８００、５６０～９００、５６０～１０００、５６０～１５００、５６０～２０００、５６０～３０００、５６０～３５００、５６０～４０００、５６０～４５００、５６０～５０００、５６０～５５００、５６０～６０００、５６０～６５００、５６０～７０００、５６０～８０００、５６０～９０００、５６０～１００００、５８０～６００、５８０～６２０、５８０～６４０、５８０～６６０、５８０～６８０、５８０～７００、５８０～８００、５８０～９００、５８０～１０００、５８０～１５００、５８０～２０００、５８０～３０００、５８０～３５００、５８０～４０００、５８０～４５００、５８０～５０００、５８０～５５００、５８０～６０００、５８０～６５００、５８０～７０００、５８０～８０００、５８０～９０００、５８０～１００００、６００～６２０、６００～６４０、６００～６６０、６００～６８０、６００～７００、６００～８００、６００～９００、６００～１０００、６００～１５００、６００～２０００、６００～３０００、６００～３５００、６００～４０００、６００～４５００、６００～５０００、６００～５５００、６００～６０００、６００～６５００、６００～７０００、６００～８０００、６００～９０００、６００～１００００、６２０～６４０、６２０～６６０、６２０～６８０、６２０～７００、６２０～８００、６２０～９００、６２０～１０００、６２０～１５００、６２０～２０００、６２０～３０００、６２０～３５００、６２０～４０００、６２０～４５００、６２０～５０００、６２０～５５００、６２０～６０００、６２０～６５００、６２０～７０００、６２０～８０００、６２０～９０００、６２０～１００００、６４０～６６０、６４０～６８０、６４０～７００、６４０～８００、６４０～９００、６４０～１０００、６４０～１５００、６４０～２０００、６４０～３０００、６４０～３５００、６４０～４０００、６４０～４５００、６４０～５０００、６４０～５５００、６４０～６０００、６４０～６５００、６４０～７０００、６４０～８０００、６４０～９０００、６４０～１００００、６６０～６８０、６６０～７００、６６０～８００、６６０～９００、６６０～１０００、６６０～１５００、６６０～２０００、６６０～３０００、６６０～３５００、６６０～４０００、６６０～４５００、６６０～５０００、６６０～５５００、
６６０～６０００、６６０～６５００、６６０～７０００、６６０～８０００、６６０～９０００、６６０～１００００、６８０～７００、６８０～８００、６８０～９００、６８０～１０００、６８０～１５００、６８０～２０００、６８０～３０００、６８０～３５００、６８０～４０００、６８０～４５００、６８０～５０００、６８０～５５００、６８０～６０００、６８０～６５００、６８０～７０００、６８０～８０００、６８０～９０００、６８０～１００００、７００～８００、７００～９００、７００～１０００、７００～１５００、７００～２０００、７００～３０００、７００～３５００、７００～４０００、７００～４５００、７００～５０００、７００～５５００、７００～６０００、７００～６５００、７００～７０００、７００～８０００、７００～９０００、７００～１００００、８００～９００、８００～１０００、８００～１５００、８００～２０００、８００～３０００、８００～３５００、８００～４０００、８００～４５００、８００～５０００、８００～５５００、８００～６０００、８００～６５００、８００～７０００、８００～８０００、８００～９０００、８００～１００００、９００～１０００、９００～１５００、９００～２０００、９００～３０００、９００～３５００、９００～４０００、９００～４５００、９００～５０００、９００～５５００、９００～６０００、９００～６５００、９００～７０００、９００～８０００、９００～９０００、９００～１００００、１０００～１５００、１０００～２０００、１０００～３０００、１０００～３５００、１０００～４０００、１０００～４５００、１０００～５０００、１０００～５５００、１０００～６０００、１０００～６５００、１０００～７０００、１０００～８０００、１０００～９０００、１０００～１００００、１５００～２０００、１５００～３０００、１５００～３５００、１５００～４０００、１５００～４５００、１５００～５０００、１５００～５５００、１５００～６０００、１５００～６５００、１５００～７０００、１５００～８０００、１５００～９０００、１５００～１００００、２０００～３０００、２０００～３５００、２０００～４０００、２０００～４５００、２０００～５０００、２０００～５５００、２０００～６０００、２０００～６５００、２０００～７０００、２０００～８０００、２０００～９０００、２０００～１００００、２５００～３０００、２５００～３５００、２５００～４０００、２５００～４５００、２５００～５０００、２５００～５５００、２５００～６０００、２５００～６５００、２５００～７０００、２５００～８０００、２５００～
９０００、２５００～１００００、３０００～３５００、３０００～４０００、３０００～４５００、３０００～５０００、３０００～５５００、３０００～６０００、３０００～６５００、３０００～７０００、３０００～８０００、３０００～９０００、３０００～１００００、３５００～４０００、３５００～４５００、３５００～５０００、３５００～５５００、３５００～６０００、３５００～６５００、３５００～７０００、３５００～８０００、３５００～９０００、３５００～１００００、４０００～４５００、４０００～５０００、４０００～５５００、４０００～６０００、４０００～６５００、４０００～７０００、４０００～８０００、４０００～９０００、４０００～１００００、４５００～５０００、４５００～５５００、４５００～６０００、４５００～６５００、４５００～７０００、４５００～８０００、４５００～９０００、４５００～１００００、５０００～５５００、５０００～６０００、５０００～６５００、５０００～７０００、５０００～８０００、５０００～９０００、５０００～１００００、５５００～６０００、５５００～６５００、５５００～７０００、５５００～８０００、５５００～９０００、５５００～１００００、６０００～６５００、６０００～７０００、６０００～８０００、６０００～９０００、６０００～１００００、６５００～７０００、６５００～８０００、６５００～９０００、６５００～１００００、７０００～８０００、７０００～９０００、７０００～１００００、８０００～９０００、８０００～１００００または９０００～１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＡＵＣＬａｓtは、約２００～約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであ
ってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＡＵＣＬａｓt
は、約５００～約８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によっ
て投与される抗不整脈医薬剤のＡＵＣＬａｓtは、約４００～約６００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ
であってもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ～約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば１００～２００、１００～３００、１００～４００、１００～４２０、１００～４４０、１００～４６０、１００～４８０、１００～５００、１００～５２０、１００～５４０、１００～５６０、１００～５８０、１００～６００、１００～６２０、１００～６４０、１００～６６０、１００～６８０、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１５００、１００～２０００、１００～３０００、１００～３５００、１００～４０００、１００～４５００、１００～５０００、１００～５５００、１００～６０００、１００～６５００、１００～７０００、１００～８０００、１００～９０００、１００～１００００、２００～３００、２００～４００、２００～４２０、２００～４４０、２００～４６０、２００～４８０、２００～５００、２００～５２０、２００～５４０、２００～５６０、２００～５８０、２００～６００、２００～６２０、２００～６４０、２００～６６０、２００～６８０、２００～７００、２００～８００、２００～９００、２００～１０００、２００～１５００、２００～２０００、２００～３０００、２００～３５００、２００～４０００、２００～４５００、２００～５０００、２００～５５００、２００～６０００、２００～６５００、２００～７０００、２００～８０００、２００～９０００、２００～１００００、３００～４００、３００～４２０、３００～４４０、３００～４６０、３００～４８０、３００～５００、３００～５２０、３００～５４０、３００～５６０、３００～５８０、３００～６００、３００～６２０、３００～６４０、３００～６６０、３００～６８０、３００～７００、３００～８００、３００～９００、３００～１０００、３００～１５００、３００～２０００、３００～３０００、３００～３５００、３００～４０００、３００～４５００、３００～５０００、３００～５５００、３００～６０００、３００～６５００、３００～７０００、３００～８０００、３００～９０００、３００～１００００、４００～４２０、４００～４４０、４００～４６０、４００～４８０、４００～５００、４００～５２０、４００～５４０、４００～５６０、４００～５８０、４００～６００、４００～６２０、４００～６４０、４００～６６０、４００～６８０、４００～７００、４００～８００、４００～９００、４００～１０００、４００～１５００、４００～２０００、４００～３０００、４００～３５００、４００～４０００、４００～４５００、４００～５０００、４００～５５００、４００～６０００、４００～６５００、４００～７０００、４００～８０００、４００～９０００、４００～１００００、４２０～４４０、４２０～４６０、４２０～４８０、４２０～５００、４２０～５２０、４２０～５４０、４２０～５６０、４２０～５８０、４２０～６００、４２０～６２０、４２０～６４０、４２０～６６０、４２０～６８０、４２０～７００、４２０～８００、４２０～９００、４２０～１０００、４２０～１５００、４２０～２０００、４２０～３０００、４２０～３５００、４２０～４０００、４２０～４５００、４２０～５０００、４２０～５５００、４２０～６０００、４２０～６５００、４２０～７０００、４２０～８０００、４２０～９０００、４２０～１００００、４４０～４６０、４４０～４８０、４４０～５００、４４０～５２０、４４０～５４０、４４０～５６０、４４０～５８０、４４０～６００、４４０～６２０、４４０～６４０、４４０～６６０、４４０～６８０、４４０～７００、４４０～８００、４４０～９００、４４０～１０００、４４０～１５００、４４０～２０００、４４０～３０００、４４０～３５００、４４０～４０００、４４０～４５００、４４０～５０００、４４０～５５００、４４０～６０００、４４０～６５００、４４０～７０００、４４０～８０００、４４０～９０００、４４０～１００００、４６０～４８０、４６０～５００、４６０～５２０、４６０～５４０、４６０～５６０、４６０～５８０、４６０～６００、４６０～６２０、４６０～６４０、４６０～６６０、４６０～６８０、４６０～７００、４６０～８００、４６０～９００、４６０～１０００、４６０～１５００、４６０～２０００、４６０～３０００、４６０～３５００、４６０～４０００、４６０～４５００、４６０～５０００、４６０～５５００、４６０～６０００、４６０～６５００、４６０～７０００、４６０～８０００、４６０～
９０００、４６０～１００００、４８０～５００、４８０～５２０、４８０～５４０、４８０～５６０、４８０～５８０、４８０～６００、４８０～６２０、４８０～６４０、４８０～６６０、４８０～６８０、４８０～７００、４８０～８００、４８０～９００、４８０～１０００、４８０～１５００、４８０～２０００、４８０～３０００、４８０～３５００、４８０～４０００、４８０～４５００、４８０～５０００、４８０～５５００、４８０～６０００、４８０～６５００、４８０～７０００、４８０～８０００、４８０～９０００、４８０～１００００、５００～５２０、５００～５４０、５００～５６０、５００～５８０、５００～６００、５００～６２０、５００～６４０、５００～６６０、５００～６８０、５００～７００、５００～８００、５００～９００、５００～１０００、５００～１５００、５００～２０００、５００～３０００、５００～３５００、５００～４０００、５００～４５００、５００～５０００、５００～５５００、５００～６０００、５００～６５００、５００～７０００、５００～８０００、５００～９０００、５００～１００００、５２０～５４０、５２０～５６０、５２０～５８０、５２０～６００、５２０～６２０、５２０～６４０、５２０～６６０、５２０～６８０、５２０～７００、５２０～８００、５２０～９００、５２０～１０００、５２０～１５００、５２０～２０００、５２０～３０００、５２０～３５００、５２０～４０００、５２０～４５００、５２０～５０００、５２０～５５００、５２０～６０００、５２０～６５００、５２０～７０００、５２０～８０００、５２０～９０００、５２０～１００００、５４０～５６０、５４０～５８０、５４０～６００、５４０～６２０、５４０～６４０、５４０～６６０、５４０～６８０、５４０～７００、５４０～８００、５４０～９００、５４０～１０００、５４０～１５００、５４０～２０００、５４０～３０００、５４０～３５００、５４０～４０００、５４０～４５００、５４０～５０００、５４０～５５００、５４０～６０００、５４０～６５００、５４０～７０００、５４０～８０００、５４０～９０００、５４０～１００００、５６０～５８０、５６０～６００、５６０～６２０、５６０～６４０、５６０～６６０、５６０～６８０、５６０～７００、５６０～８００、５６０～９００、５６０～１０００、５６０～１５００、５６０～２０００、５６０～３０００、５６０～３５００、５６０～４０００、５６０～４５００、５６０～５０００、５６０～５５００、５６０～６０００、５６０～６５００、５６０～７０００、５６０～８０００、５６０～９０００、５６０～１００００、５８０～６００、５８０～６２０、５８０～６４０、５８０～６６０、５８０～６８０、５８０～７００、５８０～８００、５８０～９００、５８０～１０００、５８０～１５００、５８０～２０００、５８０～３０００、５８０～３５００、５８０～４０００、５８０～４５００、５８０～５０００、５８０～５５００、５８０～６０００、５８０～６５００、５８０～７０００、５８０～８０００、５８０～９０００、５８０～１００００、６００～６２０、６００～６４０、６００～６６０、６００～６８０、６００～７００、６００～８００、６００～９００、６００～１０００、６００～１５００、６００～２０００、６００～３０００、６００～３５００、６００～４０００、６００～４５００、６００～５０００、６００～５５００、６００～６０００、６００～６５００、６００～７０００、６００～８０００、６００～９０００、６００～１００００、６２０～６４０、６２０～６６０、６２０～６８０、６２０～７００、６２０～８００、６２０～９００、６２０～１０００、６２０～１５００、６２０～２０００、６２０～３０００、６２０～３５００、６２０～４０００、６２０～４５００、６２０～５０００、６２０～５５００、６２０～６０００、６２０～６５００、６２０～７０００、６２０～８０００、６２０～９０００、６２０～１００００、６４０～６６０、６４０～６８０、６４０～７００、６４０～８００、６４０～９００、６４０～１０００、６４０～１５００、６４０～２０００、６４０～３０００、６４０～３５００、６４０～４０００、６４０～４５００、６４０～５０００、６４０～５５００、６４０～６０００、６４０～６５００、６４０～７０００、６４０～８０００、６４０～９０００、６４０～１００００、６６０～６８０、６６０～７００、６６０～８００、６６０～９００、６６０～１０００、６６０～１５００、６６０～２０００、６６０～３０００、６６０～３５００、６６０～４０００、６６０～４５００、６６０～５０００、６６０～５５００、
６６０～６０００、６６０～６５００、６６０～７０００、６６０～８０００、６６０～９０００、６６０～１００００、６８０～７００、６８０～８００、６８０～９００、６８０～１０００、６８０～１５００、６８０～２０００、６８０～３０００、６８０～３５００、６８０～４０００、６８０～４５００、６８０～５０００、６８０～５５００、６８０～６０００、６８０～６５００、６８０～７０００、６８０～８０００、６８０～９０００、６８０～１００００、７００～８００、７００～９００、７００～１０００、７００～１５００、７００～２０００、７００～３０００、７００～３５００、７００～４０００、７００～４５００、７００～５０００、７００～５５００、７００～６０００、７００～６５００、７００～７０００、７００～８０００、７００～９０００、７００～１００００、８００～９００、８００～１０００、８００～１５００、８００～２０００、８００～３０００、８００～３５００、８００～４０００、８００～４５００、８００～５０００、８００～５５００、８００～６０００、８００～６５００、８００～７０００、８００～８０００、８００～９０００、８００～１００００、９００～１０００、９００～１５００、９００～２０００、９００～３０００、９００～３５００、９００～４０００、９００～４５００、９００～５０００、９００～５５００、９００～６０００、９００～６５００、９００～７０００、９００～８０００、９００～９０００、９００～１００００、１０００～１５００、１０００～２０００、１０００～３０００、１０００～３５００、１０００～４０００、１０００～４５００、１０００～５０００、１０００～５５００、１０００～６０００、１０００～６５００、１０００～７０００、１０００～８０００、１０００～９０００、１０００～１００００、１５００～２０００、１５００～３０００、１５００～３５００、１５００～４０００、１５００～４５００、１５００～５０００、１５００～５５００、１５００～６０００、１５００～６５００、１５００～７０００、１５００～８０００、１５００～９０００、１５００～１００００、２０００～３０００、２０００～３５００、２０００～４０００、２０００～４５００、２０００～５０００、２０００～５５００、２０００～６０００、２０００～６５００、２０００～７０００、２０００～８０００、２０００～９０００、２０００～１００００、２５００～３０００、２５００～３５００、２５００～４０００、２５００～４５００、２５００～５０００、２５００～５５００、２５００～６０００、２５００～６５００、２５００～７０００、２５００～８０００、２５００～
９０００、２５００～１００００、３０００～３５００、３０００～４０００、３０００～４５００、３０００～５０００、３０００～５５００、３０００～６０００、３０００～６５００、３０００～７０００、３０００～８０００、３０００～９０００、３０００～１００００、３５００～４０００、３５００～４５００、３５００～５０００、３５００～５５００、３５００～６０００、３５００～６５００、３５００～７０００、３５００～８０００、３５００～９０００、３５００～１００００、４０００～４５００、４０００～５０００、４０００～５５００、４０００～６０００、４０００～６５００、４０００～７０００、４０００～８０００、４０００～９０００、４０００～１００００、４５００～５０００、４５００～５５００、４５００～６０００、４５００～６５００、４５００～７０００、４５００～８０００、４５００～９０００、４５００～１００００、５０００～５５００、５０００～６０００、５０００～６５００、５０００～７０００、５０００～８０００、５０００～９０００、５０００～１００００、５５００～６０００、５５００～６５００、５５００～７０００、５５００～８０００、５５００～９０００、５５００～１００００、６０００～６５００、６０００～７０００、６０００～８０００、６０００～９０００、６０００～１００００、６５００～７０００、６５００～８０００、６５００～９０００、６５００～１００００、７０００～８０００、７０００～９０００、７０００～１００００、８０００～９０００、８０００～１００００または９０００～１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＡＵＣＬａｓtは、約２００～約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであ
ってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤のＡＵＣＬａｓt
は、約５００～約８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであってもよい。一部の場合では、吸入によっ
て投与される抗不整脈医薬剤のＡＵＣＬａｓtは、約４００～約６００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ
であってもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【0175】
[0223]一部の場合では、ＡＵＣＬａｓｔは、最後の測定可能な濃度までの濃度－時間曲線下面積として計算されてもよい。一部の場合では、ＡＵＣＬａｓｔは、経時的な総薬物曝露として計算されてもよい。一部の場合では、ＡＵＣＬａｓｔは、左室腔で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、ＡＵＣＬａｓｔは、肺動脈で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、ＡＵＣＬａｓｔは、静脈（例えば、大腿静脈）で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、ＡＵＣＬａｓｔは、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験で測定されてもよい。
【0176】
[0224]一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤の分布ｔ１／２は、約０．１分～約１５分、例えば約０．１～０．５、０．１～１、０．１～１．５、０．１～２、０．１～２．５、０．１～２．６、０．１～２．７、０．１～２．８、０．１～２．９、０．１～３、０．１～３．１、０．１～３．２、０．１～３．３、０．１～３．４、０．１～３．５、０．１～３．６、０．１～３．７、０．１～３．８、０．１～３．９、０．１～４、０．１～４．１、０．１～４．２、０．１～４．３、０．１～４．４、０．１～４．５、０．１～５、０．１～５．５、０．１～６、０．１～７、０．１～８、０．１～９、０．１～１０、０．１～１１、０．１～１２、０．１～１３、０．１～１４、０．１～１５、０．５～１、０．５～１．５、０．５～２、０．５～２．５、０．５～２．６、０．５～２．７、０．５～２．８、０．５～２．９、０．５～３、０．５～３．１、０．５～３．２、０．５～３．３、０．５～３．４、０．５～３．５、０．５～３．６、０．５～３．７、０．５～３．８、０．５～３．９、０．５～４、０．５～４．１、０．５～４．２、０．５～４．３、０．５～４．４、０．５～４．５、０．５～５、０．５～５．５、０．５～６、０．５～７、０．５～８、０．５～９、０．５～１０、０．５～１１、０．５～１２、０．５～１３、０．５～１４、０．５～１５、１～１．５、１～２、１～２．５、１～２．６、１～２．７、１～２．８、１～２．９、１～３、１～３．１、１～３．２、１～３．３、１～３．４、１～３．５、１～３．６、１～３．７、１～３．８、１～３．９、１～４、１～４．１、１～４．２、１～４．３、１～４．４、１～４．５、１～５、１～５．５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１４、１～１５、１．５～２、１．５～２．５、１．５～２．６、１．５～２．７、１．５～２．８、１．５～２．９、１．５～３、１．５～３．１、１．５～３．２、１．５～３．３、１．５～３．４、１．５～３．５、１．５～３．６、１．５～３．７、１．５～３．８、１．５～３．９、１．５～４、１．５～４．１、１．５～４．２、１．５～４．３、１．５～４．４、１．５～４．５、１．５～５、１．５～５．５、１．５～６、１．５～７、１．５～８、１．５～９、１．５～１０、１．５～１１、１．５～１２、１．５～１３、１．５～１４、１．５～１５、２～２．５、２～２．６、２～２．７、２～２．８、２～２．９、２～３、２～３．１、２～３．２、２～３．３、２～３．４、２～３．５、２～３．６、２～３．７、２～３．８、２～３．９、２～４、２～４．１、２～４．２、２～４．３、２～４．４、２～４．５、２～５、２～５．５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～１１、２～１２、２～１３、２～１４、２～１５、２．５～２．６、２．５～２．７、２．５～２．８、２．５～２．９、２．５～３、２．５～３．１、２．５～３．２、２．５～３．３、２．５～３．４、２．５～３．５、２．５～３．６、２．５～３．７、２．５～３．８、２．５～３．９、２．５～４、２．５～４．１、２．５～４．２、２．５～４．３、２．５～４．４、２．５～４．５、２．５～５、２．５～５．５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、
２．５～１０、２．５～１１、２．５～１２、２．５～１３、２．５～１４、２．５～１５、２．６～２．７、２．６～２．８、２．６～２．９、２．６～３、２．６～３．１、２．６～３．２、２．６～３．３、２．６～３．４、２．６～３．５、２．６～３．６、２．６～３．７、２．６～３．８、２．６～３．９、２．６～４、２．６～４．１、２．６～４．２、２．６～４．３、２．６～４．４、２．６～４．５、２．６～５、２．６～５．５、２．６～６、２．６～７、２．６～８、２．６～９、２．６～１０、２．６～１１、２．６～１２、２．６～１３、２．６～１４、２．６～１５、２．７～２．８、２．７～２．９、２．７～３、２．７～３．１、２．７～３．２、２．７～３．３、２．７～３．４、２．７～３．５、２．７～３．６、２．７～３．７、２．７～３．８、２．７～３．９、２．７～４、２．７～４．１、２．７～４．２、２．７～４．３、２．７～４．４、２．７～４．５、２．７～５、２．７～５．５、２．７～６、２．７～７、２．７～８、２．７～９、２．７～１０、２．７～１１、２．７～１２、２．７～１３、２．７～１４、２．７～１５、２．８～２．９、２．８～３、２．８～３．１、２．８～３．２、２．８～３．３、２．８～３．４、２．８～３．５、２．８～３．６、２．８～３．７、２．８～３．８、２．８～３．９、２．８～４、２．８～４．１、２．８～４．２、２．８～４．３、２．８～４．４、２．８～４．５、２．８～５、２．８～５．５、２．８～６、２．８～７、２．８～８、２．８～９、２．８～１０、２．８～１１、２．８～１２、２．８～１３、２．８～１４、２．８～１５、２．９～３、２．９～３．１、２．９～３．２、２．９～３．３、２．９～３．４、２．９～３．５、２．９～３．６、２．９～３．７、２．９～３．８、２．９～３．９、２．９～４、２．９～４．１、２．９～４．２、２．９～４．３、２．９～４．４、２．９～４．５、２．９～５、２．９～５．５、２．９～６、２．９～７、２．９～８、２．９～９、２．９～１０、２．９～１１、２．９～１２、２．９～１３、２．９～１４、２．９～１５、３～３．１、３～３．２、３～３．３、３～３．４、３～３．５、３～３．６、３～３．７、３～３．８、３～３．９、３～４、３～４．１、３～４．２、３～４．３、３～４．４、３～４．５、３～５、３～５．５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、３～１３、３～１４、３～１５、３．１～３．２、３．１～３．３、３．１～３．４、３．１～３．５、３．１～３．６、３．１～３．７、３．１～３．８、３．１～３．９、３．１～４、３．１～４．１、３．１～４．２、３．１～４．３、３．１～４．４、３．１～４．５、３．１～５、３．１～５．５、３．１～６、３．１～７、３．１～８、３．１～９、３．１～１０、３．１～１１、３．１～１２、３．１～１３、３．１～１４、３．１～１５、３．２～３．３、３．２～３．４、３．２～３．５、３．２～３．６、３．２～３．７、３．２～３．８、３．２～３．９、３．２～４、３．２～４．１、３．２～４．２、３．２～４．３、３．２～４．４、３．２～４．５、３．２～５、３．２～５．５、３．２～６、３．２～７、３．２～８、３．２～９、３．２～１０、３．２～１１、３．２～１２、３．２～１３、３．２～１４、３．２～１５、３．３～３．４、３．３～３．５、３．３～３．６、３．３～３．７、３．３～３．８、３．３～３．９、３．３～４、３．３～４．１、３．３～４．２、３．３～４．３、３．３～４．４、３．３～４．５、３．３～５、３．３～５．５、３．３～６、３．３～７、３．３～８、３．３～９、３．３～１０、３．３～１１、３．３～１２、３．３～１３、３．３～１４、３．３～１５、３．４～３．５、３．４～３．６、３．４～３．７、３．４～３．８、３．４～３．９、３．４～４、３．４～４．１、３．４～４．２、３．４～４．３、３．４～４．４、３．４～４．５、３．４～５、３．４～５．５、３．４～６、３．４～７、３．４～８、３．４～９、３．４～１０、３．４～１１、３．４～１２、３．４～１３、３．４～１４、３．４～１５、３．５～３．６、３．５～３．７、３．５～３．８、３．５～３．９、３．５～４、３．５～４．１、３．５～４．２、３．５～４．３、３．５～４．４、３．５～４．５、３．５～５、３．５～５．５、３．５～６、３．５～７、３．５～８、３．５～９、３．５～１０、３．５～１１、３．５～１２、３．５～１３、３．５～１４、３．５～１５、３．６～３．７、３．６～３．８、３．６～３．９、３．６～４、３．６～４．１、３．６～４．２、３．６～４．３、３．６～４．４、３．６～４．５、３．６～５、３．６～
５．５、３．６～６、３．６～７、３．６～８、３．６～９、３．６～１０、３．６～１１、３．６～１２、３．６～１３、３．６～１４、３．６～１５、３．７～３．８、３．８～３．９、３．８～４、３．８～４．１、３．８～４．２、３．８～４．３、３．８～４．４、３．８～４．５、３．８～５、３．８～５．５、３．８～６、３．８～７、３．８～８、３．８～９、３．８～１０、３．８～１１、３．８～１２、３．８～１３、３．８～１４、３．８～１５、３．９～４、３．９～４．１、３．９～４．２、３．９～４．３、３．９～４．４、３．９～４．５、３．９～５、３．９～５．５、３．９～６、３．９～７、３．９～８、３．９～９、３．９～１０、３．９～１１、３．９～１２、３．９～１３、３．９～１４、３．９～１５、４～４．１、４～４．２、４～４．３、４～４．４、４～４．５、４～５、４～５．５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１４、４～１５、４．１～４．２、４．１～４．３、４．１～４．４、４．１～４．５、４．１～５、４．１～５．５、４．１～６、４．１～７、４．１～８、４．１～９、４．１～１０、４．１～１１、４．１～１２、４．１～１３、４．１～１４、４．１～１５、４．２～４．３、４．２～４．４、４．２～４．５、４．２～５、４．２～５．５、４．２～６、４．２～７、４．２～８、４．２～９、４．２～１０、４．２～１１、４．２～１２、４．２～１３、４．２～１４、４．２～１５、４．３～４．４、４．３～４．５、４．３～５、４．３～５．５、４．３～６、４．３～７、４．３～８、４．３～９、４．３～１０、４．３～１１、４．３～１２、４．３～１３、４．３～１４、４．３～１５、４．４～４．５、４．４～５、４．４～５．５、４．４～６、４．４～７、４．４～８、４．４～９、４．４～１０、４．４～１１、４．４～１２、４．４～１３、４．４～１４、４．４～１５、４．５～５、４．５～５．５、４．５～６、４．５～７、４．５～８、４．５～９、４．５～１０、４．５～１１、４．５～１２、４．５～１３、４．５～１４、４．５～１５、５～５．５、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、５～１３、５～１４、５～１５、５．５～６、５．５～７、５．５～８、５．５～９、５．５～１０、５．５～１１、５．５～１２、５．５～１３、５．５～１４、５．５～１５、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、６～１３、６～１４、６～１５、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、７～１３、７～１４、７～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１４、８～１５、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１４、９～１５、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１４、１０～１５、１１～１２、１１～１３、１１～１４、１１～１５、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１３～１４、１３～１５または１４～１５分であってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤の分布ｔ１／２は、約３～約５分であってもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
２．５～１０、２．５～１１、２．５～１２、２．５～１３、２．５～１４、２．５～１５、２．６～２．７、２．６～２．８、２．６～２．９、２．６～３、２．６～３．１、２．６～３．２、２．６～３．３、２．６～３．４、２．６～３．５、２．６～３．６、２．６～３．７、２．６～３．８、２．６～３．９、２．６～４、２．６～４．１、２．６～４．２、２．６～４．３、２．６～４．４、２．６～４．５、２．６～５、２．６～５．５、２．６～６、２．６～７、２．６～８、２．６～９、２．６～１０、２．６～１１、２．６～１２、２．６～１３、２．６～１４、２．６～１５、２．７～２．８、２．７～２．９、２．７～３、２．７～３．１、２．７～３．２、２．７～３．３、２．７～３．４、２．７～３．５、２．７～３．６、２．７～３．７、２．７～３．８、２．７～３．９、２．７～４、２．７～４．１、２．７～４．２、２．７～４．３、２．７～４．４、２．７～４．５、２．７～５、２．７～５．５、２．７～６、２．７～７、２．７～８、２．７～９、２．７～１０、２．７～１１、２．７～１２、２．７～１３、２．７～１４、２．７～１５、２．８～２．９、２．８～３、２．８～３．１、２．８～３．２、２．８～３．３、２．８～３．４、２．８～３．５、２．８～３．６、２．８～３．７、２．８～３．８、２．８～３．９、２．８～４、２．８～４．１、２．８～４．２、２．８～４．３、２．８～４．４、２．８～４．５、２．８～５、２．８～５．５、２．８～６、２．８～７、２．８～８、２．８～９、２．８～１０、２．８～１１、２．８～１２、２．８～１３、２．８～１４、２．８～１５、２．９～３、２．９～３．１、２．９～３．２、２．９～３．３、２．９～３．４、２．９～３．５、２．９～３．６、２．９～３．７、２．９～３．８、２．９～３．９、２．９～４、２．９～４．１、２．９～４．２、２．９～４．３、２．９～４．４、２．９～４．５、２．９～５、２．９～５．５、２．９～６、２．９～７、２．９～８、２．９～９、２．９～１０、２．９～１１、２．９～１２、２．９～１３、２．９～１４、２．９～１５、３～３．１、３～３．２、３～３．３、３～３．４、３～３．５、３～３．６、３～３．７、３～３．８、３～３．９、３～４、３～４．１、３～４．２、３～４．３、３～４．４、３～４．５、３～５、３～５．５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、３～１３、３～１４、３～１５、３．１～３．２、３．１～３．３、３．１～３．４、３．１～３．５、３．１～３．６、３．１～３．７、３．１～３．８、３．１～３．９、３．１～４、３．１～４．１、３．１～４．２、３．１～４．３、３．１～４．４、３．１～４．５、３．１～５、３．１～５．５、３．１～６、３．１～７、３．１～８、３．１～９、３．１～１０、３．１～１１、３．１～１２、３．１～１３、３．１～１４、３．１～１５、３．２～３．３、３．２～３．４、３．２～３．５、３．２～３．６、３．２～３．７、３．２～３．８、３．２～３．９、３．２～４、３．２～４．１、３．２～４．２、３．２～４．３、３．２～４．４、３．２～４．５、３．２～５、３．２～５．５、３．２～６、３．２～７、３．２～８、３．２～９、３．２～１０、３．２～１１、３．２～１２、３．２～１３、３．２～１４、３．２～１５、３．３～３．４、３．３～３．５、３．３～３．６、３．３～３．７、３．３～３．８、３．３～３．９、３．３～４、３．３～４．１、３．３～４．２、３．３～４．３、３．３～４．４、３．３～４．５、３．３～５、３．３～５．５、３．３～６、３．３～７、３．３～８、３．３～９、３．３～１０、３．３～１１、３．３～１２、３．３～１３、３．３～１４、３．３～１５、３．４～３．５、３．４～３．６、３．４～３．７、３．４～３．８、３．４～３．９、３．４～４、３．４～４．１、３．４～４．２、３．４～４．３、３．４～４．４、３．４～４．５、３．４～５、３．４～５．５、３．４～６、３．４～７、３．４～８、３．４～９、３．４～１０、３．４～１１、３．４～１２、３．４～１３、３．４～１４、３．４～１５、３．５～３．６、３．５～３．７、３．５～３．８、３．５～３．９、３．５～４、３．５～４．１、３．５～４．２、３．５～４．３、３．５～４．４、３．５～４．５、３．５～５、３．５～５．５、３．５～６、３．５～７、３．５～８、３．５～９、３．５～１０、３．５～１１、３．５～１２、３．５～１３、３．５～１４、３．５～１５、３．６～３．７、３．６～３．８、３．６～３．９、３．６～４、３．６～４．１、３．６～４．２、３．６～４．３、３．６～４．４、３．６～４．５、３．６～５、３．６～
５．５、３．６～６、３．６～７、３．６～８、３．６～９、３．６～１０、３．６～１１、３．６～１２、３．６～１３、３．６～１４、３．６～１５、３．７～３．８、３．８～３．９、３．８～４、３．８～４．１、３．８～４．２、３．８～４．３、３．８～４．４、３．８～４．５、３．８～５、３．８～５．５、３．８～６、３．８～７、３．８～８、３．８～９、３．８～１０、３．８～１１、３．８～１２、３．８～１３、３．８～１４、３．８～１５、３．９～４、３．９～４．１、３．９～４．２、３．９～４．３、３．９～４．４、３．９～４．５、３．９～５、３．９～５．５、３．９～６、３．９～７、３．９～８、３．９～９、３．９～１０、３．９～１１、３．９～１２、３．９～１３、３．９～１４、３．９～１５、４～４．１、４～４．２、４～４．３、４～４．４、４～４．５、４～５、４～５．５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１４、４～１５、４．１～４．２、４．１～４．３、４．１～４．４、４．１～４．５、４．１～５、４．１～５．５、４．１～６、４．１～７、４．１～８、４．１～９、４．１～１０、４．１～１１、４．１～１２、４．１～１３、４．１～１４、４．１～１５、４．２～４．３、４．２～４．４、４．２～４．５、４．２～５、４．２～５．５、４．２～６、４．２～７、４．２～８、４．２～９、４．２～１０、４．２～１１、４．２～１２、４．２～１３、４．２～１４、４．２～１５、４．３～４．４、４．３～４．５、４．３～５、４．３～５．５、４．３～６、４．３～７、４．３～８、４．３～９、４．３～１０、４．３～１１、４．３～１２、４．３～１３、４．３～１４、４．３～１５、４．４～４．５、４．４～５、４．４～５．５、４．４～６、４．４～７、４．４～８、４．４～９、４．４～１０、４．４～１１、４．４～１２、４．４～１３、４．４～１４、４．４～１５、４．５～５、４．５～５．５、４．５～６、４．５～７、４．５～８、４．５～９、４．５～１０、４．５～１１、４．５～１２、４．５～１３、４．５～１４、４．５～１５、５～５．５、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、５～１３、５～１４、５～１５、５．５～６、５．５～７、５．５～８、５．５～９、５．５～１０、５．５～１１、５．５～１２、５．５～１３、５．５～１４、５．５～１５、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、６～１３、６～１４、６～１５、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、７～１３、７～１４、７～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１４、８～１５、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１４、９～１５、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１４、１０～１５、１１～１２、１１～１３、１１～１４、１１～１５、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１３～１４、１３～１５または１４～１５分であってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤の分布ｔ１／２は、約３～約５分であってもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【0177】
[0225]一部の場合では、分布ｔ１／２は、抗不整脈医薬剤の血漿レベルが、全身の組織への分布のために、平衡状態での血漿レベルの半分に減少した時間として計算されてもよい。一部の場合では、分布ｔ１／２は、抗不整脈医薬剤が、その薬理学的活性の半分を損失するのに要する時間として計算されてもよい。一部の場合では、分布ｔ１／２は、左室腔で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、分布ｔ１／２は、肺動脈で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、分布ｔ１／２は、静脈（例えば、大腿静脈）で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、分布ｔ１／２は、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験で測定されてもよい。
【0178】
[0226]一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤の排出ｔ１／２は、約１時間～約２５時間、例えば約１～３、１～５、１～７、１～７．５、１～８、１～８．
５、１～８．７、１～８．９、１～９．１、１～９．３、１～９．５、１～９．７、１～９．９、１～１０．１、１～１０．３、１～１０．５、１～１０．７、１～１０．９、１～１１．１、１～１１．３、１～１１．５、１～１１．７、１～１１．９、１～１２．１、１～１２．５、１～１３、１～１３．５、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２５、３～５、３～７、３～７．５、３～８、３～８．５、３～８．７、３～８．９、３～９．１、３～９．３、３～９．５、３～９．７、３～９．９、３～１０．１、３～１０．３、３～１０．５、３～１０．７、３～１０．９、３～１１．１、３～１１．３、３～１１．５、３～１１．７、３～１１．９、３～１２．１、３～１２．５、３～１３、３～１３．５、３～１４、３～１５、３～１６、３～１７、３～１８、３～１９、３～２０、３～２５、５～７、５～７．５、５～８、５～８．５、５～８．７、５～８．９、５～９．１、５～９．３、５～９．５、５～９．７、５～９．９、５～１０．１、５～１０．３、５～１０．５、５～１０．７、５～１０．９、５～１１．１、５～１１．３、５～１１．５、５～１１．７、５～１１．９、５～１２．１、５～１２．５、５～１３、５～１３．５、５～１４、５～１５、５～１６、５～１７、５～１８、５～１９、５～２０、５～２５、７～７．５、７～８、７～８．５、７～８．７、７～８．９、７～９．１、７～９．３、７～９．５、７～９．７、７～９．９、７～１０．１、７～１０．３、７～１０．５、７～１０．７、７～１０．９、７～１１．１、７～１１．３、７～１１．５、７～１１．７、７～１１．９、７～１２．１、７～１２．５、７～１３、７～１３．５、７～１４、７～１５、７～１６、７～１７、７～１８、７～１９、７～２０、７～２５、７．５～８、７．５～８．５、７．５～８．７、７．５～８．９、７．５～９．１、７．５～９．３、７．５～９．５、７．５～９．７、７．５～９．９、７．５～１０．１、７．５～１０．３、７．５～１０．５、７．５～１０．７、７．５～１０．９、７．５～１１．１、７．５～１１．３、７．５～１１．５、７．５～１１．７、７．５～１１．９、７．５～１２．１、７．５～１２．５、７．５～１３、７．５～１３．５、７．５～１４、７．５～１５、７．５～１６、７．５～１７、７．５～１８、７．５～１９、７．５～２０、７．５～２５、８～８．５、８～８．７、８～８．９、８～９．１、８～９．３、８～９．５、８～９．７、８～９．９、８～１０．１、８～１０．３、８～１０．５、８～１０．７、８～１０．９、８～１１．１、８～１１．３、８～１１．５、８～１１．７、８～１１．９、８～１２．１、８～１２．５、８～１３、８～１３．５、８～１４、８～１５、８～１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２５、８．５～８．７、８．５～８．９、８．５～９．１、８．５～９．３、８．５～９．５、８．５～９．７、８．５～９．９、８．５～１０．１、８．５～１０．３、８．５～１０．５、８．５～１０．７、８．５～１０．９、８．５～１１．１、８．５～１１．３、８．５～１１．５、８．５～１１．７、８．５～１１．９、８．５～１２．１、８．５～１２．５、８．５～１３、８．５～１３．５、８．５～１４、８．５～１５、８．５～１６、８．５～１７、８．５～１８、８．５～１９、８．５～２０、８．５～２５、８．７～８．９、８．７～９．１、８．７～９．３、８．７～９．５、８．７～９．７、８．７～９．９、８．７～１０．１、８．７～１０．３、８．７～１０．５、８．７～１０．７、８．７～１０．９、８．７～１１．１、８．７～１１．３、８．７～１１．５、８．７～１１．７、８．７～１１．９、８．７～１２．１、８．７～１２．５、８．７～１３、８．７～１３．５、８．７～１４、８．７～１５、８．７～１６、８．７～１７、８．７～１８、８．７～１９、８．７～２０、８．７～２５、８．９～９．１、８．９～９．３、８．９～９．５、８．９～９．７、８．９～９．９、８．９～１０．１、８．９～１０．３、８．９～１０．５、８．９～１０．７、８．９～１０．９、８．９～１１．１、８．９～１１．３、８．９～１１．５、８．９～１１．７、８．９～１１．９、８．９～１２．１、８．９～１２．５、８．９～１３、８．９～１３．５、８．９～１４、８．９～１５、８．９～１６、８．９～１７、８．９～１８、８．９～１９、８．９～２０、８．９～２５、９．１～９．３、９．１～９．５、９．１～９．７、９．１～９．９、９．１～１０．１、９．１～１０．３、９．１～１０．５、９．１～１０．７、９．１～１０．９、９．１～１１．１、９．１～１１．３、９．１～１１．５、９．１～
１１．７、９．１～１１．９、９．１～１２．１、９．１～１２．５、９．１～１３、９．１～１３．５、９．１～１４、９．１～１５、９．１～１６、９．１～１７、９．１～１８、９．１～１９、９．１～２０、９．１～２５、９．３～９．５、９．３～９．７、９．３～９．９、９．３～１０．１、９．３～１０．３、９．３～１０．５、９．３～１０．７、９．３～１０．９、９．３～１１．１、９．３～１１．３、９．３～１１．５、９．３～１１．７、９．３～１１．９、９．３～１２．１、９．３～１２．５、９．３～１３、９．３～１３．５、９．３～１４、９．３～１５、９．３～１６、９．３～１７、９．３～１８、９．３～１９、９．３～２０、９．３～２５、９．５～９．７、９．５～９．９、９．５～１０．１、９．５～１０．３、９．５～１０．５、９．５～１０．７、９．５～１０．９、９．５～１１．１、９．５～１１．３、９．５～１１．５、９．５～１１．７、９．５～１１．９、９．５～１２．１、９．５～１２．５、９．５～１３、９．５～１３．５、９．５～１４、９．５～１５、９．５～１６、９．５～１７、９．５～１８、９．５～１９、９．５～２０、９．５～２５、９．７～９．９、９．７～１０．１、９．７～１０．３、９．７～１０．５、９．７～１０．７、９．７～１０．９、９．７～１１．１、９．７～１１．３、９．７～１１．５、９．７～１１．７、９．７～１１．９、９．７～１２．１、９．７～１２．５、９．７～１３、９．７～１３．５、９．７～１４、９．７～１５、９．７～１６、９．７～１７、９．７～１８、９．７～１９、９．７～２０、９．７～２５、９．９～１０．１、９．９～１０．３、９．９～１０．５、９．９～１０．７、９．９～１０．９、９．９～１１．１、９．９～１１．３、９．９～１１．５、９．９～１１．７、９．９～１１．９、９．９～１２．１、９．９～１２．５、９．９～１３、９．９～１３．５、９．９～１４、９．９～１５、９．９～１６、９．９～１７、９．９～１８、９．９～１９、９．９～２０、９．９～２５、１０．１～１０．３、１０．１～１０．５、１０．１～１０．７、１０．１～１０．９、１０．１～１１．１、１０．１～１１．３、１０．１～１１．５、１０．１～１１．７、１０．１～１１．９、１０．１～１２．１、１０．１～１２．５、１０．１～１３、１０．１～１３．５、１０．１～１４、１０．１～１５、１０．１～１６、１０．１～１７、１０．１～１８、１０．１～１９、１０．１～２０、１０．１～２５、１０．３～１０．５、１０．３～１０．７、１０．３～１０．９、１０．３～１１．１、１０．３～１１．３、１０．３～１１．５、１０．３～１１．７、１０．３～１１．９、１０．３～１２．１、１０．３～１２．５、１０．３～１３、１０．３～１３．５、１０．３～１４、１０．３～１５、１０．３～１６、１０．３～１７、１０．３～１８、１０．３～１９、１０．３～２０、１０．３～２５、１０．５～１０．７、１０．５～１０．９、１０．５～１１．１、１０．５～１１．３、１０．５～１１．５、１０．５～１１．７、１０．５～１１．９、１０．５～１２．１、１０．５～１２．５、１０．５～１３、１０．５～１３．５、１０．５～１４、１０．５～１５、１０．５～１６、１０．５～１７、１０．５～１８、１０．５～１９、１０．５～２０、１０．５～２５、１０．７～１０．９、１０．７～１１．１、１０．７～１１．３、１０．７～１１．５、１０．７～１１．７、１０．７～１１．９、１０．７～１２．１、１０．７～１２．５、１０．７～１３、１０．７～１３．５、１０．７～１４、１０．７～１５、１０．７～１６、１０．７～１７、１０．７～１８、１０．７～１９、１０．７～２０、１０．７～２５、１０．９～１１．１、１０．９～１１．３、１０．９～１１．５、１０．９～１１．７、１０．９～１１．９、１０．９～１２．１、１０．９～１２．５、１０．９～１３、１０．９～１３．５、１０．９～１４、１０．９～１５、１０．９～１６、１０．９～１７、１０．９～１８、１０．９～１９、１０．９～２０、１０．９～２５、１１．１～１１．３、１１．１～１１．５、１１．１～１１．７、１１．１～１１．９、１１．１～１２．１、１１．１～１２．５、１１．１～１３、１１．１～１３．５、１１．１～１４、１１．１～１５、１１．１～１６、１１．１～１７、１１．１～１８、１１．１～１９、１１．１～２０、１１．１～２５、１１．３～１１．５、１１．３～１１．７、１１．３～１１．９、１１．３～１２．１、１１．３～１２．５、１１．３～１３、１１．３～１３．５、１１．３～１４、１１．３～１５、１１．３～１６、１１．３～１７、１１．３～１８、１１．３～１９、１１．３～２０、１１
．３～２５、１１．５～１１．７、１１．５～１１．９、１１．５～１２．１、１１．５～１２．５、１１．５～１３、１１．５～１３．５、１１．５～１４、１１．５～１５、１１．５～１６、１１．５～１７、１１．５～１８、１１．５～１９、１１．５～２０、１１．５～２５、１１．７～１１．９、１１．７～１２．１、１１．７～１２．５、１１．７～１３、１１．７～１３．５、１１．７～１４、１１．７～１５、１１．７～１６、１１．７～１７、１１．７～１８、１１．７～１９、１１．７～２０、１１．７～２５、１１．９～１２．１、１１．９～１２．５、１１．９～１３、１１．９～１３．５、１１．９～１４、１１．９～１５、１１．９～１６、１１．９～１７、１１．９～１８、１１．９～１９、１１．９～２０、１１．９～２５、１２．１～１２．５、１２．１～１３、１２．１～１３．５、１２．１～１４、１２．１～１５、１２．１～１６、１２．１～１７、１２．１～１８、１２．１～１９、１２．１～２０、１２．１～２５、１２．５～１３、１２．５～１３．５、１２．５～１４、１２．５～１５、１２．５～１６、１２．５～１７、１２．５～１８、１２．５～１９、１２．５～２０、１２．５～２５、１３～１３．５、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２５、１３．５～１４、１３．５～１５、１３．５～１６、１３．５～１７、１３．５～１８、１３．５～１９、１３．５～２０、１３．５～２５、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２５、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２５、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２５、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２５、１８～１９、１８～２０、１８～２５、１９～２０、１９～２５または２０～２５時間であってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤の排出ｔ１／２は、約８．５～約１０．５時間であってもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
５、１～８．７、１～８．９、１～９．１、１～９．３、１～９．５、１～９．７、１～９．９、１～１０．１、１～１０．３、１～１０．５、１～１０．７、１～１０．９、１～１１．１、１～１１．３、１～１１．５、１～１１．７、１～１１．９、１～１２．１、１～１２．５、１～１３、１～１３．５、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２５、３～５、３～７、３～７．５、３～８、３～８．５、３～８．７、３～８．９、３～９．１、３～９．３、３～９．５、３～９．７、３～９．９、３～１０．１、３～１０．３、３～１０．５、３～１０．７、３～１０．９、３～１１．１、３～１１．３、３～１１．５、３～１１．７、３～１１．９、３～１２．１、３～１２．５、３～１３、３～１３．５、３～１４、３～１５、３～１６、３～１７、３～１８、３～１９、３～２０、３～２５、５～７、５～７．５、５～８、５～８．５、５～８．７、５～８．９、５～９．１、５～９．３、５～９．５、５～９．７、５～９．９、５～１０．１、５～１０．３、５～１０．５、５～１０．７、５～１０．９、５～１１．１、５～１１．３、５～１１．５、５～１１．７、５～１１．９、５～１２．１、５～１２．５、５～１３、５～１３．５、５～１４、５～１５、５～１６、５～１７、５～１８、５～１９、５～２０、５～２５、７～７．５、７～８、７～８．５、７～８．７、７～８．９、７～９．１、７～９．３、７～９．５、７～９．７、７～９．９、７～１０．１、７～１０．３、７～１０．５、７～１０．７、７～１０．９、７～１１．１、７～１１．３、７～１１．５、７～１１．７、７～１１．９、７～１２．１、７～１２．５、７～１３、７～１３．５、７～１４、７～１５、７～１６、７～１７、７～１８、７～１９、７～２０、７～２５、７．５～８、７．５～８．５、７．５～８．７、７．５～８．９、７．５～９．１、７．５～９．３、７．５～９．５、７．５～９．７、７．５～９．９、７．５～１０．１、７．５～１０．３、７．５～１０．５、７．５～１０．７、７．５～１０．９、７．５～１１．１、７．５～１１．３、７．５～１１．５、７．５～１１．７、７．５～１１．９、７．５～１２．１、７．５～１２．５、７．５～１３、７．５～１３．５、７．５～１４、７．５～１５、７．５～１６、７．５～１７、７．５～１８、７．５～１９、７．５～２０、７．５～２５、８～８．５、８～８．７、８～８．９、８～９．１、８～９．３、８～９．５、８～９．７、８～９．９、８～１０．１、８～１０．３、８～１０．５、８～１０．７、８～１０．９、８～１１．１、８～１１．３、８～１１．５、８～１１．７、８～１１．９、８～１２．１、８～１２．５、８～１３、８～１３．５、８～１４、８～１５、８～１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２５、８．５～８．７、８．５～８．９、８．５～９．１、８．５～９．３、８．５～９．５、８．５～９．７、８．５～９．９、８．５～１０．１、８．５～１０．３、８．５～１０．５、８．５～１０．７、８．５～１０．９、８．５～１１．１、８．５～１１．３、８．５～１１．５、８．５～１１．７、８．５～１１．９、８．５～１２．１、８．５～１２．５、８．５～１３、８．５～１３．５、８．５～１４、８．５～１５、８．５～１６、８．５～１７、８．５～１８、８．５～１９、８．５～２０、８．５～２５、８．７～８．９、８．７～９．１、８．７～９．３、８．７～９．５、８．７～９．７、８．７～９．９、８．７～１０．１、８．７～１０．３、８．７～１０．５、８．７～１０．７、８．７～１０．９、８．７～１１．１、８．７～１１．３、８．７～１１．５、８．７～１１．７、８．７～１１．９、８．７～１２．１、８．７～１２．５、８．７～１３、８．７～１３．５、８．７～１４、８．７～１５、８．７～１６、８．７～１７、８．７～１８、８．７～１９、８．７～２０、８．７～２５、８．９～９．１、８．９～９．３、８．９～９．５、８．９～９．７、８．９～９．９、８．９～１０．１、８．９～１０．３、８．９～１０．５、８．９～１０．７、８．９～１０．９、８．９～１１．１、８．９～１１．３、８．９～１１．５、８．９～１１．７、８．９～１１．９、８．９～１２．１、８．９～１２．５、８．９～１３、８．９～１３．５、８．９～１４、８．９～１５、８．９～１６、８．９～１７、８．９～１８、８．９～１９、８．９～２０、８．９～２５、９．１～９．３、９．１～９．５、９．１～９．７、９．１～９．９、９．１～１０．１、９．１～１０．３、９．１～１０．５、９．１～１０．７、９．１～１０．９、９．１～１１．１、９．１～１１．３、９．１～１１．５、９．１～
１１．７、９．１～１１．９、９．１～１２．１、９．１～１２．５、９．１～１３、９．１～１３．５、９．１～１４、９．１～１５、９．１～１６、９．１～１７、９．１～１８、９．１～１９、９．１～２０、９．１～２５、９．３～９．５、９．３～９．７、９．３～９．９、９．３～１０．１、９．３～１０．３、９．３～１０．５、９．３～１０．７、９．３～１０．９、９．３～１１．１、９．３～１１．３、９．３～１１．５、９．３～１１．７、９．３～１１．９、９．３～１２．１、９．３～１２．５、９．３～１３、９．３～１３．５、９．３～１４、９．３～１５、９．３～１６、９．３～１７、９．３～１８、９．３～１９、９．３～２０、９．３～２５、９．５～９．７、９．５～９．９、９．５～１０．１、９．５～１０．３、９．５～１０．５、９．５～１０．７、９．５～１０．９、９．５～１１．１、９．５～１１．３、９．５～１１．５、９．５～１１．７、９．５～１１．９、９．５～１２．１、９．５～１２．５、９．５～１３、９．５～１３．５、９．５～１４、９．５～１５、９．５～１６、９．５～１７、９．５～１８、９．５～１９、９．５～２０、９．５～２５、９．７～９．９、９．７～１０．１、９．７～１０．３、９．７～１０．５、９．７～１０．７、９．７～１０．９、９．７～１１．１、９．７～１１．３、９．７～１１．５、９．７～１１．７、９．７～１１．９、９．７～１２．１、９．７～１２．５、９．７～１３、９．７～１３．５、９．７～１４、９．７～１５、９．７～１６、９．７～１７、９．７～１８、９．７～１９、９．７～２０、９．７～２５、９．９～１０．１、９．９～１０．３、９．９～１０．５、９．９～１０．７、９．９～１０．９、９．９～１１．１、９．９～１１．３、９．９～１１．５、９．９～１１．７、９．９～１１．９、９．９～１２．１、９．９～１２．５、９．９～１３、９．９～１３．５、９．９～１４、９．９～１５、９．９～１６、９．９～１７、９．９～１８、９．９～１９、９．９～２０、９．９～２５、１０．１～１０．３、１０．１～１０．５、１０．１～１０．７、１０．１～１０．９、１０．１～１１．１、１０．１～１１．３、１０．１～１１．５、１０．１～１１．７、１０．１～１１．９、１０．１～１２．１、１０．１～１２．５、１０．１～１３、１０．１～１３．５、１０．１～１４、１０．１～１５、１０．１～１６、１０．１～１７、１０．１～１８、１０．１～１９、１０．１～２０、１０．１～２５、１０．３～１０．５、１０．３～１０．７、１０．３～１０．９、１０．３～１１．１、１０．３～１１．３、１０．３～１１．５、１０．３～１１．７、１０．３～１１．９、１０．３～１２．１、１０．３～１２．５、１０．３～１３、１０．３～１３．５、１０．３～１４、１０．３～１５、１０．３～１６、１０．３～１７、１０．３～１８、１０．３～１９、１０．３～２０、１０．３～２５、１０．５～１０．７、１０．５～１０．９、１０．５～１１．１、１０．５～１１．３、１０．５～１１．５、１０．５～１１．７、１０．５～１１．９、１０．５～１２．１、１０．５～１２．５、１０．５～１３、１０．５～１３．５、１０．５～１４、１０．５～１５、１０．５～１６、１０．５～１７、１０．５～１８、１０．５～１９、１０．５～２０、１０．５～２５、１０．７～１０．９、１０．７～１１．１、１０．７～１１．３、１０．７～１１．５、１０．７～１１．７、１０．７～１１．９、１０．７～１２．１、１０．７～１２．５、１０．７～１３、１０．７～１３．５、１０．７～１４、１０．７～１５、１０．７～１６、１０．７～１７、１０．７～１８、１０．７～１９、１０．７～２０、１０．７～２５、１０．９～１１．１、１０．９～１１．３、１０．９～１１．５、１０．９～１１．７、１０．９～１１．９、１０．９～１２．１、１０．９～１２．５、１０．９～１３、１０．９～１３．５、１０．９～１４、１０．９～１５、１０．９～１６、１０．９～１７、１０．９～１８、１０．９～１９、１０．９～２０、１０．９～２５、１１．１～１１．３、１１．１～１１．５、１１．１～１１．７、１１．１～１１．９、１１．１～１２．１、１１．１～１２．５、１１．１～１３、１１．１～１３．５、１１．１～１４、１１．１～１５、１１．１～１６、１１．１～１７、１１．１～１８、１１．１～１９、１１．１～２０、１１．１～２５、１１．３～１１．５、１１．３～１１．７、１１．３～１１．９、１１．３～１２．１、１１．３～１２．５、１１．３～１３、１１．３～１３．５、１１．３～１４、１１．３～１５、１１．３～１６、１１．３～１７、１１．３～１８、１１．３～１９、１１．３～２０、１１
．３～２５、１１．５～１１．７、１１．５～１１．９、１１．５～１２．１、１１．５～１２．５、１１．５～１３、１１．５～１３．５、１１．５～１４、１１．５～１５、１１．５～１６、１１．５～１７、１１．５～１８、１１．５～１９、１１．５～２０、１１．５～２５、１１．７～１１．９、１１．７～１２．１、１１．７～１２．５、１１．７～１３、１１．７～１３．５、１１．７～１４、１１．７～１５、１１．７～１６、１１．７～１７、１１．７～１８、１１．７～１９、１１．７～２０、１１．７～２５、１１．９～１２．１、１１．９～１２．５、１１．９～１３、１１．９～１３．５、１１．９～１４、１１．９～１５、１１．９～１６、１１．９～１７、１１．９～１８、１１．９～１９、１１．９～２０、１１．９～２５、１２．１～１２．５、１２．１～１３、１２．１～１３．５、１２．１～１４、１２．１～１５、１２．１～１６、１２．１～１７、１２．１～１８、１２．１～１９、１２．１～２０、１２．１～２５、１２．５～１３、１２．５～１３．５、１２．５～１４、１２．５～１５、１２．５～１６、１２．５～１７、１２．５～１８、１２．５～１９、１２．５～２０、１２．５～２５、１３～１３．５、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２５、１３．５～１４、１３．５～１５、１３．５～１６、１３．５～１７、１３．５～１８、１３．５～１９、１３．５～２０、１３．５～２５、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２５、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２５、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２５、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２５、１８～１９、１８～２０、１８～２５、１９～２０、１９～２５または２０～２５時間であってもよい。一部の場合では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤の排出ｔ１／２は、約８．５～約１０．５時間であってもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【0179】
[0227]一部の場合では、排出ｔ１／２は、抗不整脈医薬剤の血漿レベルが、代謝および排出のために、平衡状態での血漿レベルの半分に減少した時間として計算されてもよい。一部の場合では、排出ｔ１／２は、左室腔で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、排出ｔ１／２は、肺動脈で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、排出ｔ１／２は、静脈（例えば、大腿静脈）で測定される抗不整脈医薬剤の血漿濃度から計算されてもよい。一部の場合では、排出ｔ１／２は、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験で測定されてもよい。
【0180】
[0228]一部の場合では、抗不整脈医薬剤の吸入による投与後のＱＲＳ間隔持続時間の最大変化（ΔＱＲＳ）は、約０．０１ｍｓｅｃ～約１００ｍｓｅｃ、例えば約０．０１～０．１、０．０１～０．５、０．０１～１、０．０１～１．５、０．０１～２、０．０１～２．５、０．０１～３、０．０１～３．５、０．０１～４、０．０１～４．５、０．０１～５、０．０１～５．５、０．０１～６、０．０１～８、０．０１～１０、０．０１～１５、０．０１～２０、０．０１～２５、０．０１～３０、０．０１～４０、０．０１～５０、０．０１～６０、０．０１～７０、０．０１～８０、０．０１～９０、０．０１～１００、０．１～０．５、０．１～１、０．１～１．５、０．１～２、０．１～２．５、０．１～３、０．１～３．５、０．１～４、０．１～４．５、０．１～５、０．１～５．５、０．１～６、０．１～８、０．１～１０、０．１～１５、０．１～２０、０．１～２５、０．１～３０、０．１～４０、０．１～５０、０．１～６０、０．１～７０、０．１～８０、０．１～９０、０．１～１００、０．５～１、０．５～１．５、０．５～２、０．５～２．５、０．５～３、０．５～３．５、０．５～４、０．５～４．５、０．５～５、０．５～５．５、０．５～６、０．５～８、０．５～１０、０．５～１５、０．５～２０、０．５～２５、０．５～３０、０．５～４０、０．５～５０、０．５～６０、０．５～
７０、０．５～８０、０．５～９０、０．５～１００、１～１．５、１～２、１～２．５、１～３、１～３．５、１～４、１～４．５、１～５、１～５．５、１～６、１～８、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、１．５～２、１．５～２．５、１．５～３、１．５～３．５、１．５～４、１．５～４．５、１．５～５、１．５～５．５、１．５～６、１．５～８、１．５～１０、１．５～１５、１．５～２０、１．５～２５、１．５～３０、１．５～４０、１．５～５０、１．５～６０、１．５～７０、１．５～８０、１．５～９０、１．５～１００、２～２．５、２～３、２～３．５、２～４、２～４．５、２～５、２～５．５、２～６、２～８、２～１０、２～１５、２～２０、２～２５、２～３０、２～４０、２～５０、２～６０、２～７０、２～８０、２～９０、２～１００、２．５～３、２．５～３．５、２．５～４、２．５～４．５、２．５～５、２．５～５．５、２．５～６、２．５～８、２．５～１０、２．５～１５、２．５～２０、２．５～２５、２．５～３０、２．５～４０、２．５～５０、２．５～６０、２．５～７０、２．５～８０、２．５～９０、２．５～１００、３～３．５、３～４、３～４．５、３～５、３～５．５、３～６、３～８、３～１０、３～１５、３～２０、３～２５、３～３０、３～４０、３～５０、３～６０、３～７０、３～８０、３～９０、３～１００、３．５～４、３．５～４．５、３．５～５、３．５～５．５、３．５～６、３．５～８、３．５～１０、３．５～１５、３．５～３．２０、３．５～３．２５、３．５～３．３０、３．５～４０、３．５～５０、３．５～６０、３．５～７０、３．５～８０、３．５～９０、３．５～１００、４～４．５、４～５、４～５．５、４～６、４～８、４～１０、４～１５、４～２０、４～２５、４～３０、４～４０、４～５０、４～６０、４～７０、４～８０、４～９０、４～１００、４．５～５、４．５～５．５、４．５～６、４．５～８、４．５～１０、４．５～１５、４．５～２０、４．５～２５、４．５～３０、４．５～４．５０、４．５～５０、４．５～６０、４．５～７０、４．５～８０、４．５～９０、４．５～１００、５～５．５、５～６、５～８、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、５．５～６、５．５～８、５．５～１０、５．５～１５、５．５～２０、５．５～２５、５．５～３０、５．５～４０、５．５～５０、５．５～６０、５．５～７０、５．５～８０、５．５～９０、５．５～１００、６～８、６～１０、６～１５、６～２０、６～２５、６～３０、６～４０、６～５０、６～６０、６～７０、６～８０、６～９０、６～１００、８～１０、８～１５、８～２０、８～２５、８～３０、８～４０、８～５０、８～６０、８～７０、８～８０、８～９０、８～１００、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～４０、１５～５０、１５～６０、１５～７０、１５～８０、１５～９０、１５～１００、２０～２５、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２５～３０、２５～４０、２５～５０、２５～６０、２５～７０、２５～８０、２５～９０、２５～１００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、６０～７０、６０～８０、６０～９０、６０～１００、７０～８０、７０～９０、７０～１００、８０～９０、８０～１００または９０～１００ｍｓｅｃであってもよい。一部の場合では、抗不整脈医薬剤の吸入による投与後のＱＲＳ間隔持続時間の最大変化（ΔＱＲＳ）は、約１～約１０ｍｓｅｃであってもよい。一部の場合では、抗不整脈医薬剤の吸入による投与後のＱＲＳ間隔持続時間の最大変化（ΔＱＲＳ）は、約５～約２０ｍｓｅｃであってもよい。一部の場合では、ΔＱＲＳは、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験で測定されてもよい。本開示において、「ΔＱＲＳ」という用語は、抗不整脈剤の投与後の時間に関して言及されない場合、例えば、本明細書に提供される抗不整脈剤の投与後のＱＲＳの最大変化を意味する「最大ΔＱＲＳ」という用語と互換可能に使用されてもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラ
スＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
７０、０．５～８０、０．５～９０、０．５～１００、１～１．５、１～２、１～２．５、１～３、１～３．５、１～４、１～４．５、１～５、１～５．５、１～６、１～８、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、１．５～２、１．５～２．５、１．５～３、１．５～３．５、１．５～４、１．５～４．５、１．５～５、１．５～５．５、１．５～６、１．５～８、１．５～１０、１．５～１５、１．５～２０、１．５～２５、１．５～３０、１．５～４０、１．５～５０、１．５～６０、１．５～７０、１．５～８０、１．５～９０、１．５～１００、２～２．５、２～３、２～３．５、２～４、２～４．５、２～５、２～５．５、２～６、２～８、２～１０、２～１５、２～２０、２～２５、２～３０、２～４０、２～５０、２～６０、２～７０、２～８０、２～９０、２～１００、２．５～３、２．５～３．５、２．５～４、２．５～４．５、２．５～５、２．５～５．５、２．５～６、２．５～８、２．５～１０、２．５～１５、２．５～２０、２．５～２５、２．５～３０、２．５～４０、２．５～５０、２．５～６０、２．５～７０、２．５～８０、２．５～９０、２．５～１００、３～３．５、３～４、３～４．５、３～５、３～５．５、３～６、３～８、３～１０、３～１５、３～２０、３～２５、３～３０、３～４０、３～５０、３～６０、３～７０、３～８０、３～９０、３～１００、３．５～４、３．５～４．５、３．５～５、３．５～５．５、３．５～６、３．５～８、３．５～１０、３．５～１５、３．５～３．２０、３．５～３．２５、３．５～３．３０、３．５～４０、３．５～５０、３．５～６０、３．５～７０、３．５～８０、３．５～９０、３．５～１００、４～４．５、４～５、４～５．５、４～６、４～８、４～１０、４～１５、４～２０、４～２５、４～３０、４～４０、４～５０、４～６０、４～７０、４～８０、４～９０、４～１００、４．５～５、４．５～５．５、４．５～６、４．５～８、４．５～１０、４．５～１５、４．５～２０、４．５～２５、４．５～３０、４．５～４．５０、４．５～５０、４．５～６０、４．５～７０、４．５～８０、４．５～９０、４．５～１００、５～５．５、５～６、５～８、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０、５～４０、５～５０、５～６０、５～７０、５～８０、５～９０、５～１００、５．５～６、５．５～８、５．５～１０、５．５～１５、５．５～２０、５．５～２５、５．５～３０、５．５～４０、５．５～５０、５．５～６０、５．５～７０、５．５～８０、５．５～９０、５．５～１００、６～８、６～１０、６～１５、６～２０、６～２５、６～３０、６～４０、６～５０、６～６０、６～７０、６～８０、６～９０、６～１００、８～１０、８～１５、８～２０、８～２５、８～３０、８～４０、８～５０、８～６０、８～７０、８～８０、８～９０、８～１００、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～４０、１５～５０、１５～６０、１５～７０、１５～８０、１５～９０、１５～１００、２０～２５、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２５～３０、２５～４０、２５～５０、２５～６０、２５～７０、２５～８０、２５～９０、２５～１００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、６０～７０、６０～８０、６０～９０、６０～１００、７０～８０、７０～９０、７０～１００、８０～９０、８０～１００または９０～１００ｍｓｅｃであってもよい。一部の場合では、抗不整脈医薬剤の吸入による投与後のＱＲＳ間隔持続時間の最大変化（ΔＱＲＳ）は、約１～約１０ｍｓｅｃであってもよい。一部の場合では、抗不整脈医薬剤の吸入による投与後のＱＲＳ間隔持続時間の最大変化（ΔＱＲＳ）は、約５～約２０ｍｓｅｃであってもよい。一部の場合では、ΔＱＲＳは、ヒトのＰＫ／ＰＤ試験で測定されてもよい。本開示において、「ΔＱＲＳ」という用語は、抗不整脈剤の投与後の時間に関して言及されない場合、例えば、本明細書に提供される抗不整脈剤の投与後のＱＲＳの最大変化を意味する「最大ΔＱＲＳ」という用語と互換可能に使用されてもよい。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラ
スＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【0181】
[0229]一部の場合では、投与前と比較したΔＱＲＳを決定するために、抗不整脈医薬剤の吸入による投与後にＱＲＳ間隔が測定される時点は、約０．１分～約４５０分、例えば約０．１～１、０．１～３、０．１～５、０．１～１０、０．１～１５、０．１～３０、０．１～４５、０．１～６０、０．１～９０、０．１～１２０、０．１～１５０、０．１～１８０、０．１～２１０、０．１～２４０、０．１～２７０、０．１～３００、０．１～３３０、０．１～３６０、０．１～３９０、０．１～４１０、０．１～４５０、１～３、１～５、１～１０、１～１５、１～３０、１～４５、１～６０、１～９０、１～１２０、１～１５０、１～１８０、１～２１０、１～２４０、１～２７０、１～３００、１～３３０、１～３６０、１～３９０、１～４１０、１～４５０、３～５、３～１０、３～１５、３～３０、３～４５、３～６０、３～９０、３～１２０、３～１５０、３～１８０、３～２１０、３～２４０、３～２７０、３～３００、３～３３０、３～３６０、３～３９０、３～４１０、３～４５０、５～１０、５～１５、５～３０、５～４５、５～６０、５～９０、５～１２０、５～１５０、５～１８０、５～２１０、５～２４０、５～２７０、５～３００、５～３３０、５～３６０、５～３９０、５～４１０、５～４５０、１０～１５、１０～３０、１０～４５、１０～６０、１０～９０、１０～１２０、１０～１５０、１０～１８０、１０～２１０、１０～２４０、１０～２７０、１０～３００、１０～３３０、１０～３６０、１０～３９０、１０～４１０、１０～４５０、１５～３０、１５～４５、１５～６０、１５～９０、１５～１２０、１５～１５０、１５～１８０、１５～２１０、１５～２４０、１５～２７０、１５～３００、１５～３３０、１５～３６０、１５～３９０、１５～４１０、１５～４５０、３０～４５、３０～６０、３０～９０、３０～１２０、３０～１５０、３０～１８０、３０～２１０、３０～２４０、３０～２７０、３０～３００、３０～３３０、３０～３６０、３０～３９０、３０～４１０、３０～４５０、４５～６０、４５～９０、４５～１２０、４５～１５０、４５～１８０、４５～２１０、４５～２４０、４５～２７０、４５～３００、４５～３３０、４５～３６０、４５～３９０、４５～４１０、４５～４５０、６０～９０、６０～１２０、６０～１５０、６０～１８０、６０～２１０、６０～２４０、６０～２７０、６０～３００、６０～３３０、６０～３６０、６０～３９０、６０～４１０、６０～４５０、９０～１２０、９０～１５０、９０～１８０、９０～２１０、９０～２４０、９０～２７０、９０～３００、９０～３３０、９０～３６０、９０～３９０、９０～４１０、９０～４５０、１２０～１５０、１２０～１８０、１２０～２１０、１２０～２４０、１２０～２７０、１２０～３００、１２０～３３０、１２０～３６０、１２０～３９０、１２０～４１０、１２０～４５０、１５０～１８０、１５０～２１０、１５０～２４０、１５０～２７０、１５０～３００、１５０～３３０、１５０～３６０、１５０～３９０、１５０～４１０、１５０～４５０、１８０～２１０、１８０～２４０、１８０～２７０、１８０～３００、１８０～３３０、１８０～３６０、１８０～３９０、１８０～４１０、１８０～４５０、２１０～２４０、２１０～２７０、２１０～３００、２１０～３３０、２１０～３６０、２１０～３９０、２１０～４１０、２１０～４５０、２４０～２７０、２４０～３００、２４０～３３０、２４０～３６０、２４０～３９０、２４０～４１０、２４０～４５０、２７０～３００、２７０～３３０、２７０～３６０、２７０～３９０、２７０～４１０、２７０～４５０、３００～３３０、３００～３６０、３００～３９０、３００～４１０、３００～４５０、３３０～３６０、３３０～３９０、３３０～４１０、３３０～４５０、３６０～３９０、３６０～４１０、３６０～４５０、３９０～４１０、３９０～４５０または４１０～４５０分であってもよい。
【0182】
[0230]医薬剤の抗不整脈活性は、ＱＲＳ間隔持続時間と相関する場合がある。一部の例では、吸入によって投与される抗不整脈医薬剤は、静脈内送達（例えば、静脈内注入）に
よって投与される抗不整脈医薬剤に比べ高い抗不整脈活性を有してもよい。一部の場合では、そのような高い抗不整脈活性は、最大ΔＱＲＳのＣｍａｘに対する比の増加によって反映される。例えば、同じＣｍａｘ、例えば、抗不整脈医薬剤のピーク血漿濃度を考慮すると、本明細書に提供される抗不整脈剤の吸入送達は、同じ薬剤の静脈内送達に比べ高い最大ΔＱＲＳを有してもよい。一部の場合では、２つの異なる投与経路による対応する用量の間で比較がなされない場合があり、例えば、薬剤の第１の用量の吸入は、第１のＣｍａｘ（Ｃｍａｘ１）および第１の最大ΔＱＲＳ（ΔＱＲＳｍａｘ１）を有してもよく、薬剤の第２の用量の静脈内投与は、第２のＣｍａｘ（Ｃｍａｘ２）および第２の最大ΔＱＲＳ（ΔＱＲＳｍａｘ２）を有してもよい。一部の場合では、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２は同様であってもよい。一部の場合では、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２は異なってもよい。本開示の一部の例では、ΔＱＲＳｍａｘ１対Ｃｍａｘ１の比は、ΔＱＲＳｍａｘ２対Ｃｍａｘ２より高い、すなわちΔＱＲＳｍａｘ１／Ｃｍａｘ１＞ΔＱＲＳｍａｘ２／Ｃｍａｘ２であってもよい。一部の場合では、ΔＱＲＳｍａｘ１／Ｃｍａｘ１は、ΔＱＲＳｍａｘ２／Ｃｍａｘ２より少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．１倍、少なくとも３．２倍、少なくとも３．３倍、少なくとも３．４倍、少なくとも３．５倍、少なくとも３．６倍、少なくとも３．７倍、少なくとも３．８倍、少なくとも３．９倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．２倍、少なくとも４．４倍、少なくとも４．６倍、少なくとも４．８倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍または少なくとも５０倍高い。一部の場合では、ΔＱＲＳｍａｘ１／Ｃｍａｘ１は、ΔＱＲＳｍａｘ２／Ｃｍａｘ２より少なくとも２倍高い。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
よって投与される抗不整脈医薬剤に比べ高い抗不整脈活性を有してもよい。一部の場合では、そのような高い抗不整脈活性は、最大ΔＱＲＳのＣｍａｘに対する比の増加によって反映される。例えば、同じＣｍａｘ、例えば、抗不整脈医薬剤のピーク血漿濃度を考慮すると、本明細書に提供される抗不整脈剤の吸入送達は、同じ薬剤の静脈内送達に比べ高い最大ΔＱＲＳを有してもよい。一部の場合では、２つの異なる投与経路による対応する用量の間で比較がなされない場合があり、例えば、薬剤の第１の用量の吸入は、第１のＣｍａｘ（Ｃｍａｘ１）および第１の最大ΔＱＲＳ（ΔＱＲＳｍａｘ１）を有してもよく、薬剤の第２の用量の静脈内投与は、第２のＣｍａｘ（Ｃｍａｘ２）および第２の最大ΔＱＲＳ（ΔＱＲＳｍａｘ２）を有してもよい。一部の場合では、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２は同様であってもよい。一部の場合では、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２は異なってもよい。本開示の一部の例では、ΔＱＲＳｍａｘ１対Ｃｍａｘ１の比は、ΔＱＲＳｍａｘ２対Ｃｍａｘ２より高い、すなわちΔＱＲＳｍａｘ１／Ｃｍａｘ１＞ΔＱＲＳｍａｘ２／Ｃｍａｘ２であってもよい。一部の場合では、ΔＱＲＳｍａｘ１／Ｃｍａｘ１は、ΔＱＲＳｍａｘ２／Ｃｍａｘ２より少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．１倍、少なくとも３．２倍、少なくとも３．３倍、少なくとも３．４倍、少なくとも３．５倍、少なくとも３．６倍、少なくとも３．７倍、少なくとも３．８倍、少なくとも３．９倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．２倍、少なくとも４．４倍、少なくとも４．６倍、少なくとも４．８倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍または少なくとも５０倍高い。一部の場合では、ΔＱＲＳｍａｘ１／Ｃｍａｘ１は、ΔＱＲＳｍａｘ２／Ｃｍａｘ２より少なくとも２倍高い。１つまたは複数の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。一部の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、クラスＩｃ抗不整脈薬である。他の実施形態では、抗不整脈医薬剤は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【0183】
[0231]一部の場合では、本明細書に提供される組成物および方法は、抗不整脈医薬剤、例えばフレカイニドの吸入送達を受ける対象に対し、異なる経路による同じ薬剤の対応する用量の送達（例えば、経口または静脈内送達）を受ける場合に比べて低減した陰性変力負荷を付与する。ある特定の抗不整脈薬は、陰性変力作用を有する場合があり、それにより新規発症発作性心房細動（ＡＦ）の急速な心臓除細動へのそれらの使用が制限される場合がある。例えば、フレカイニドの静脈内送達は、対象の心臓に陰性変力負荷を及ぼす場合があり、これは左室（ＬＶ）収縮性によって測定されてもよい。一部の場合では、陰性変力負荷は、ＬＶ収縮性の大きさ（例えば、ｄＰ／ｄｔ ｍａｘによって測定される）およびベースライン（例えば、薬物投与前または安静時のベースラインレベル）下に留まる時間を描く曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法による治療有効用量の抗不整脈医薬剤の吸入送達の陰性変力負荷は、異なる経路（例えば、経口または静脈内送達）によって送達される対応する治療有効用量の同じ薬剤のものより低い。例えば、そのような実施形態では、本明細書に記載される方法による治療有効用量の抗不整脈医薬剤の吸入送達の陰性変力負荷は、異なる経路（例えば、経口または静脈内送達）によって送達される対応する治療有効用量の同じ薬剤のものの最大で９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％である。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法による治療有効用量の抗不整脈医薬剤の吸入送達の陰性変力負荷は、異なる経路（例えば、経口または静脈内送達）によって送達される対応する治療有効用量の同じ薬剤のものの約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％である。本明細書に記載
される方法による治療有効用量の抗不整脈医薬剤の吸入送達の陰性変力負荷は、異なる経路（例えば、経口または静脈内送達）によって送達される対応する治療有効用量の同じ薬剤のものの約３０％である。そのような実施形態では、他の経路によって送達される対応する治療有効用量の抗不整脈医薬剤は、治療有効吸入用量の同じ薬剤に比べ、例えば２０％または１０％未満の変動を伴う同様の転換率（不整脈の洞調律への有効転換数のパーセンテージ）を有してもよい。
される方法による治療有効用量の抗不整脈医薬剤の吸入送達の陰性変力負荷は、異なる経路（例えば、経口または静脈内送達）によって送達される対応する治療有効用量の同じ薬剤のものの約３０％である。そのような実施形態では、他の経路によって送達される対応する治療有効用量の抗不整脈医薬剤は、治療有効吸入用量の同じ薬剤に比べ、例えば２０％または１０％未満の変動を伴う同様の転換率（不整脈の洞調律への有効転換数のパーセンテージ）を有してもよい。
【0184】
適応症および対象
[0232]本明細書に提供される方法、組成物およびキットが処置することができる心不整脈の例として、これらに限定されないが、頻拍、上室性頻拍（ＳＶＴ）、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、心房細動（ＡＦ）、発作性心房細動（ＰＡＦ）、持続性心房細動、永続性心房細動、心房粗動、発作性心房粗動および孤立性心房細動が挙げられる。一部の場合では、本明細書に提供される方法、組成物およびキットは、心房性不整脈、例えば心房細動を患う対象の処置に使用される。
[0232]本明細書に提供される方法、組成物およびキットが処置することができる心不整脈の例として、これらに限定されないが、頻拍、上室性頻拍（ＳＶＴ）、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、心房細動（ＡＦ）、発作性心房細動（ＰＡＦ）、持続性心房細動、永続性心房細動、心房粗動、発作性心房粗動および孤立性心房細動が挙げられる。一部の場合では、本明細書に提供される方法、組成物およびキットは、心房性不整脈、例えば心房細動を患う対象の処置に使用される。
【0185】
[0233]したがって、本開示の一部の例による医薬組成物は、広範な患者を処置するおよび／または予防を提供するために使用されてもよい。本明細書に記載される処置および／または予防を受けるのに好適な患者は、処置および／または予防を必要とする任意の哺乳動物患者であり、好ましくはそのような哺乳動物はヒトである。対象の例として、これらに限定されないが、小児患者、成人患者および老年患者が挙げられる。一部の例では、組成物は、症状の急速な解決および正常洞調律の回復のための処置のみを目的とし、防止策と解釈されない、例えば、患者が良好である場合、薬物は必要とされない。これは、散発的または断続的な投薬による治療のベネフィットリスク比および全体的な安全性の増加、ならびに身体障害性症状の低減および必要な場合のみの洞調律の回復への集中を可能にする。
【0186】
[0234]抗不整脈医薬剤の必要な投薬量および投薬頻度は、組成および組成物内の抗不整脈医薬剤の濃度に依存する。一部の場合では、用量は、その通常の静脈内用量の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％未満である。一部の場合では、用量は、静脈内用量の約５％～約１０％、約１０％～約２０％、約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約５０％～約６０％、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％または約９０％～約９５％である。
【0187】
[0235]本明細書に開示される医薬組成物は、特定の生理学的または人口統計学的要因、例えば臨床症状における年齢、特定の血行動態基準、電気生理学的特徴、および以前の処置を含むまたは欠く対象で有効性が高い場合がある。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置前の４８時間以内に生じた発症を有する心房細動を患う。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置の１時間～４８時間前に生じた発症を有する心房細動を患う。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、再発性心房細動を患う。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置の３カ月以上前に心臓アブレーションを経ている。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、心房細動のための経口抗不整脈薬の進行中の処方を受けている。一部の実施形態では、経口抗不整脈薬は、フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【0188】
[0236]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、年齢１７歳を超える。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、年齢８５歳以下である。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、１８歳から８５歳である。
【0189】
[0237]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に１８０ｍｍＨｇ未満、１７５ｍｍＨｇ未満、１７０ｍｍＨｇ未満、１６５ｍｍＨｇ未満、１６０ｍｍＨｇ未満、１５５ｍｍＨｇ未満または１５０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧を有する。一部の場合では、対象の生理学的測定値、例えば血圧、例えば収縮期血圧もしくは拡張期血圧、または心拍数、例えば心室レートに言及する場合、「処置時」という用語は、測定が処置の１分～６時間前に行われること、例えば処置の１分～１０分、１分～３０分、１分～６０分、１分～９０分、１分～２時間、１分～３時間、１分～４時間、１分～５時間、１０分～３０分、１０分～６０分、３０分～６０分、３０分～９０分、３０分～２時間、１時間～２時間または２時間～３時間前に測定される場合を意味する。一部の場合では、対象の生理学的測定値、例えば収縮期血圧または心室レートの測定値は、対象が主題の医薬組成物および方法で処置されるべきであるか否かに関する情報に基づいた決定の根拠を提供する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に７０ｍｍＨｇより高い、７５ｍｍＨｇより高い、８０ｍｍＨｇより高い、８５ｍｍＨｇより高い、９０ｍｍＨｇより高い、９５ｍｍＨｇより高い、１００ｍｍＨｇより高い、１０５ｍｍＨｇより高い、１１０ｍｍＨｇより高い、１１５ｍｍＨｇより高い、または１２０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧を有する。
【0190】
[0238]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に約６０ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約６５ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約７５ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約８０ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約８５ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約９０ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約９５ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約１００ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約１０５ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約１１０ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約１１５ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約１２０ｍｍＨｇ～約１８０ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１７５ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１７０ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１６５ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１５５ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１５０ｍｍＨｇ、約８０ｍｍＨｇ～約１６５ｍｍＨｇ、約９０ｍｍＨｇ～約１６５ｍｍＨｇ、約１００ｍｍＨｇ～約１６５ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇ、約７５ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇ、約８０ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇ、約８５ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇ、約９０ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇ、約９５ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇ、約１００ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ～約１５５ｍｍＨｇ、約７５ｍｍＨｇ～約１５５ｍｍＨｇまたは約８０ｍｍＨｇ～約１５５ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する。
【0191】
[0239]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に少なくとも約５０ＢＰＭ、少なくとも約５５ＢＰＭ、少なくとも約６０ＢＰＭ、少なくとも約６５ＢＰＭ、少なくとも約７０ＢＰＭ、少なくとも約７５ＢＰＭ、少なくとも約８０ＢＰＭ、少なくとも約８５ＢＰＭ、少なくとも約９０ＢＰＭ、少なくとも約９５ＢＰＭまたは少なくとも約１００ＢＰＭの心室レートを有する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に約２００ＢＰＭ以下、約１９０ＢＰＭ以下、約１８０ＢＰＭ以下、約１７５ＢＰＭ以下、約１７０ＢＰＭ以下、約１６５ＢＰＭ以下、約１６０ＢＰＭ以下、約１５５ＢＰＭ以下、約１５０ＢＰＭ以下、約１４５ＢＰＭ以下または約１４０ＢＰＭ以下の心室レートを有する。
【0192】
[0240]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に約５０ＢＰＭ～約２００ＢＰＭ、５０ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約５５ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約６０ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約６５ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約８５ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約９５ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約１００ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約５０ＢＰＭ～約１７５ＢＰＭ、約５０ＢＰＭ～約１７０ＢＰＭ、約５０ＢＰＭ～約
１６５ＢＰＭ、約５０ＢＰＭ～約１６０ＢＰＭ、約５０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１７５ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１７０ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１６５ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１６０ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１７５ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１７０ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１６５ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１６０ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１７５ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１７０ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１６５ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１６０ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１５０ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１４５ＢＰＭ、約８５ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約９０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約９５ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭまたは約１００ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭの心室レートを有する。
１６５ＢＰＭ、約５０ＢＰＭ～約１６０ＢＰＭ、約５０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１７５ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１７０ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１６５ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１６０ＢＰＭ、約７０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１８０ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１７５ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１７０ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１６５ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１６０ＢＰＭ、約７５ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１７５ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１７０ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１６５ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１６０ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１５０ＢＰＭ、約８０ＢＰＭ～約１４５ＢＰＭ、約８５ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約９０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭ、約９５ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭまたは約１００ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭの心室レートを有する。
【0193】
[0241]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、そのために医薬組成物が投与される心房性不整脈のエピソードの発症以降、抗不整脈薬または電気的心臓除細動で処置されていない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に急性非代償性心不全を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、駆出率が低下した心不全またはその病歴を有さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、心筋虚血またはその病歴を有さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、心筋梗塞またはその病歴を有さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、医薬組成物の投与前の３カ月以内に心筋梗塞（ＭＩ）を示していない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に未修正の重症大動脈弁または僧帽弁狭窄症を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に流出路閉塞を伴う肥大型心筋症を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、持続性心房細動またはその病歴を有さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に心房粗動を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置前の６カ月以内に心房粗動のエピソードを示していない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に異常左室駆出率を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時にニューヨーク心臓協会心機能分類に従ってクラス２以上の心不全を示さない。
【0194】
[0242]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、血行動態的に安定であり、処置時に約９０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧を有し、約７０ＢＰＭ～約１７０ＢＰＭの心室レートを有し、心筋梗塞、心筋虚血、心房狭窄、肥大型心筋症および駆出率が低下した心不全の状態または状態の病歴を有さない。
【0195】
[0243]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、ＱＴ延長症候群、伝導疾患（例えば、２度または３度心ブロック、脚ブロック）、洞不全症候群、ブルガダ症候群、トルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）またはその病歴を有さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に、４８０ｍｓｅｃより長いＱＴｃ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式によって推定される）；１０５ｍｓより長いＱＲＳ持続時間；持続性または非持続性のいずれかの単形性または多形性心室頻拍；および多源性ＰＶＣが１時間に２０回より多い過剰な心室期外収縮（心室性期外収縮）；または優勢にペーシングされた心調律であるＥＣＧ関連の特徴を示さない。
【0196】
[0244]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、重度の腎機能障害を示さず、対象のｅＧＦＲは、処置時に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満である。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に透析を受けていない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に肝機能異常を示さない。一部の実施形態では、肝機能異常は、肝疾患または有意な肝臓の異常の生化学
的エビデンスである。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に未修正の低カリウム血症を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に３．６ｍＥｑ／Ｌ未満の血清カリウムを示さない。
的エビデンスである。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に未修正の低カリウム血症を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に３．６ｍＥｑ／Ｌ未満の血清カリウムを示さない。
【0197】
[0245]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に吸入薬を必要とする確立された肺疾患を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、酢酸フレカイニドまたはその活性代謝物のいずれかに対する過敏症またはその病歴を有さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、ＣＹＰ ２Ｄ６の阻害剤である全身薬を同時投与されない。一部の実施形態では、ＣＹＰ ２Ｄ６の阻害剤は、抗うつ薬、神経遮断薬または抗ヒスタミン薬である。一部の実施形態では、ＣＹＰ ２Ｄ６の阻害剤は、プロプラノロールまたはリトナビルである。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、ＣＹＰ ２Ｄ６誘導薬である全身薬を同時投与されない。一部の実施形態では、ＣＹＰ ２Ｄ６誘導薬は、フェニトイン、フェノバルビタールまたはカルバマゼピンである。
【0198】
[0246]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、医薬組成物の投与前の１週間以内にクラスＩまたはクラスＩＩ抗不整脈薬で処置されていない。一部の実施形態では、心房細動の進行中のエピソードを有する本開示の医薬組成物で処置される対象は、進行中のエピソードの発症以降、クラスＩまたはクラスＩＩＩ抗不整脈薬で処置されていない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、任意の供給源から１日あたり３２０ｍｇ以下のフレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩を投与される。一部の実施形態では、心房細動の進行中のエピソードを有する本開示の医薬組成物で処置される対象は、進行中のエピソードの発症以降、電気的心臓除細動で処置されていない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、医薬組成物の投与前の１２週間以内にアミオダロンで処置されていない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、スクリーニング凝固パネルに基づいて発作のリスクが高いとみなされていない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、２以上のＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃスコアを示さない。
【0199】
[0247]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に先天性心疾患を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、薬理学的または電気的に心臓除細動された難治性心房細動の病歴を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に電解質異常、甲状腺疾患または非心血管原因に二次的な心房細動を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に失神を示さない。
【0200】
[0248]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に心不整脈以外の重篤なまたは生命を脅かす医学的状態を示さない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に急性病原性感染を示さない。
【0201】
[0249]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、医薬組成物の投与前の１２カ月以内に薬物またはアルコール依存症を示していない。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は、処置時に４０Ｋｇ／ｍ２より高いボディマス指数を示さない。
【0202】
[0250]一部の実施形態では、本開示の医薬組成物で処置される対象は：
（ｉ）処置の１時間～４８時間前に生じた発症を有する心房細動を患い；
（ｉｉ）処置の３カ月以上前に心臓アブレーションを経ている、経口フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の進行中の処方を受けている、または再発性心房細動を患い；（ｉｉｉ）１８歳から８５歳であり；
（ｉｖ）処置時に約１００ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有し；
（ｖ）処置時に約８０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭの心室レートを有し、
対象は：
（ａ）処置前の６カ月以内の異常左室駆出率；
（ｂ）処置前の６カ月以内の、ニューヨーク心臓協会心機能分類による分類でクラス２以上の心不全；
（ｃ）心筋梗塞またはその病歴；
（ｄ）処置時の血行動態不安定または心臓の不安定；および
（ｅ）処置前の６カ月以内の心房粗動のエピソード
を示さず、対象は、処置前の６カ月以内に（ａ）～（ｅ）の状態のいずれかに対する心臓の外科手術を経ていない。
（ｉ）処置の１時間～４８時間前に生じた発症を有する心房細動を患い；
（ｉｉ）処置の３カ月以上前に心臓アブレーションを経ている、経口フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の進行中の処方を受けている、または再発性心房細動を患い；（ｉｉｉ）１８歳から８５歳であり；
（ｉｖ）処置時に約１００ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有し；
（ｖ）処置時に約８０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭの心室レートを有し、
対象は：
（ａ）処置前の６カ月以内の異常左室駆出率；
（ｂ）処置前の６カ月以内の、ニューヨーク心臓協会心機能分類による分類でクラス２以上の心不全；
（ｃ）心筋梗塞またはその病歴；
（ｄ）処置時の血行動態不安定または心臓の不安定；および
（ｅ）処置前の６カ月以内の心房粗動のエピソード
を示さず、対象は、処置前の６カ月以内に（ａ）～（ｅ）の状態のいずれかに対する心臓の外科手術を経ていない。
【0203】
番号付き段落
［１］治療有効量のフレカイニドの塩を含む医薬組成物であって、６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度の前記フレカイニドの塩を有する液体溶液の形態の医薬組成物。
［１］治療有効量のフレカイニドの塩を含む医薬組成物であって、６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度の前記フレカイニドの塩を有する液体溶液の形態の医薬組成物。
【0204】
［２］シクロデキストリンをさらに含む、段落［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記溶液のｐＨが室温で５．５より高い、段落［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［３］前記溶液のｐＨが室温で５．５より高い、段落［１］または［２］に記載の医薬組成物。
【0205】
［４］シクロデキストリンをさらに含み、前記溶液のｐＨが室温で５．５より高い、段落［１］に記載の医薬組成物。
［５］前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリンおよび誘導体化γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［２］または［４］に記載の医薬組成物。
［５］前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリンおよび誘導体化γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［２］または［４］に記載の医薬組成物。
【0206】
［６］前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［２］または［４］に記載の医薬組成物。
【0207】
［７］前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、段落［２］または［４］に記載の医薬組成物。
［８］前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が、前記溶液の約１％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）である、段落［２］または［４］に記載の医薬組成物。
［８］前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が、前記溶液の約１％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）である、段落［２］または［４］に記載の医薬組成物。
【0208】
［９］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である、段落［２］、［４］または［８］に記載の医薬組成物。
［１０］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３
０％（ｗ／ｖ）である、段落［２］、［４］または［８］に記載の医薬組成物。
［１０］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３
０％（ｗ／ｖ）である、段落［２］、［４］または［８］に記載の医薬組成物。
【0209】
［１１］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の少なくとも約５％（ｗ／ｖ）である、段落［８］に記載の医薬組成物。
［１２］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である、段落［８］に記載の医薬組成物。
［１２］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である、段落［８］に記載の医薬組成物。
【0210】
［１３］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約２０％（ｗ／ｖ）である、段落［８］に記載の医薬組成物。
［１４］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の最大で約２０％（ｗ／ｖ）である、段落［８］に記載の医薬組成物。
［１４］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の最大で約２０％（ｗ／ｖ）である、段落［８］に記載の医薬組成物。
【0211】
［１５］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約２５％（ｗ／ｖ）である、段落［８］に記載の医薬組成物。
［１６］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の最大で約２５％（ｗ／ｖ）である、段落［８］に記載の医薬組成物。
［１６］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の最大で約２５％（ｗ／ｖ）である、段落［８］に記載の医薬組成物。
【0212】
［１７］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、最大で約２００ｍｇ／ｍＬである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１８］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１８］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0213】
［１９］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２０］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１１５ｍｇ／ｍＬである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２０］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１１５ｍｇ／ｍＬである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0214】
［２１］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約１００ｍｇ／ｍＬである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２２］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２２］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0215】
［２３］前記フレカイニドの塩が、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0216】
［２４］前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、段落［１］～［２３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２５］前記フレカイニドの塩が塩酸フレカイニドを含む、段落［１］～［２４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２５］前記フレカイニドの塩が塩酸フレカイニドを含む、段落［１］～［２４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0217】
［２６］酸をさらに含む、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。［２７］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、段落［２６］に記載の医薬組成物。
【0218】
［２８］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される、段落［２６］に記載の医薬組成物。
［２９］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約２００ｍＭである、段落［２
６］～［２８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２９］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約２００ｍＭである、段落［２
６］～［２８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0219】
［３０］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約５０ｍＭである、段落［２６］～［２８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［３１］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、段落［２６］～［２８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［３１］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、段落［２６］～［２８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0220】
［３２］前記酸の前記濃度が最大で約５０ｍＭである、段落［２９］に記載の医薬組成物。
［３３］前記酸の前記濃度が約２０ｍＭである、段落［２９］に記載の医薬組成物。
［３３］前記酸の前記濃度が約２０ｍＭである、段落［２９］に記載の医薬組成物。
【0221】
［３４］前記酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［２９］に記載の医薬組成物。
［３５］前記酸が酢酸を含む、段落［２９］～［３２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［３５］前記酸が酢酸を含む、段落［２９］～［３２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0222】
［３６］酢酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［３５］に記載の医薬組成物。
［３７］前記酸がクエン酸を含む、段落［２９］～［３２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［３７］前記酸がクエン酸を含む、段落［２９］～［３２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0223】
［３８］クエン酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［３７］に記載の医薬組成物。
［３９］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、段落［２６］に記載の医薬組成物。
［３９］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、段落［２６］に記載の医薬組成物。
【0224】
［４０］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、段落［２６］に記載の医薬組成物。
［４１］前記酸が塩酸を含む、段落［２６］に記載の医薬組成物。
［４１］前記酸が塩酸を含む、段落［２６］に記載の医薬組成物。
【0225】
［４２］前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含み、前記酸が酢酸を含む、段落［２６］～［３６］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［４３］前記溶液の前記ｐＨが最大で約６．５である、段落［３］～［４２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［４３］前記溶液の前記ｐＨが最大で約６．５である、段落［３］～［４２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0226】
［４４］前記溶液の前記ｐＨが約５．５～約６．５である、段落［３］～［４２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［４５］前記溶液の前記ｐＨが約５．９である、段落［３］～［４２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［４５］前記溶液の前記ｐＨが約５．９である、段落［３］～［４２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0227】
［４６］甘味料をさらに含む、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［４７］前記甘味料が、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、段落［４６］に記載の医薬組成物。
［４７］前記甘味料が、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、段落［４６］に記載の医薬組成物。
【0228】
［４８］前記甘味料がサッカリンを含む、段落［４６］に記載の医薬組成物。
［４９］前記甘味料がサッカリンの塩を含む、段落［４６］に記載の医薬組成物。
［５０］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、段落［４６］に記載の医薬組成物。
［４９］前記甘味料がサッカリンの塩を含む、段落［４６］に記載の医薬組成物。
［５０］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、段落［４６］に記載の医薬組成物。
【0229】
［５１］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である、段落［４６］～［５０］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［５２］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である、段落［４６］～［５０］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［５２］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である、段落［４６］～［５０］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0230】
［５３］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である、段落［４６］～［５０］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［５４］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である、段落［４６］～［５０］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［５４］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である、段落［４６］～［５０］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0231】
［５５］吸入による投与のために製剤化される、段落［１］～［５４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［５６］１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する噴霧液滴を含む噴霧溶液である、段落［１］～［５５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［５６］１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する噴霧液滴を含む噴霧溶液である、段落［１］～［５５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0232】
［５７］約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の前記医薬組成物の投与単位。
［５８］約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
［５８］約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
【0233】
［５９］約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
［６０］約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
［６０］約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
【0234】
［６１］約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
［６２］約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
［６２］約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
【0235】
［６３］約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
［６４］約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
［６４］約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、段落［５７］に記載の投与単位。
【0236】
［６５］段落［１］～［６４］のいずれか１つに記載の前記医薬組成物または前記投与単位、および心臓の状態の処置のための前記医薬組成物の使用についての使用説明書を含む、キット。
【0237】
［６６］前記心臓の状態が心房細動を含む、段落［６５］に記載のキット。
［６７］前記心房細動が頻拍を含む、段落［６６］に記載のキット。
［６８］前記心房性不整脈が、上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される、段落［６６］に記載のキット。
［６７］前記心房細動が頻拍を含む、段落［６６］に記載のキット。
［６８］前記心房性不整脈が、上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される、段落［６６］に記載のキット。
【0238】
［６９］前記医薬組成物を含有する容器をさらに含む、段落［６５］～［６８］のいずれか１つに記載のキット。
［７０］前記容器が、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される、段落［６９］に記載のキット。
［７０］前記容器が、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される、段落［６９］に記載のキット。
【0239】
［７１］（１）（ａ）フレカイニドの塩、
（ｂ）シクロデキストリン、および
（ｃ）酸
を含む医薬組成物；
（２）前記医薬組成物を含有するレセプタクル；ならびに
（３）前記医薬組成物の用量をエアロゾルで対象に吸入投与するための噴霧器の使用についての使用説明書であって、前記用量が約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有し、前記医薬組成物の前記エアロゾルが、１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴を有する、使用説明書
を含むキットであって、
前記医薬組成物が、
（ｉ）約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩、
（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および
（ｉｉｉ）ｐＨが室温で測定された場合に、約５．５～約６．５の前記ｐＨ
を有する液体溶液の形態である、キット。
（ｂ）シクロデキストリン、および
（ｃ）酸
を含む医薬組成物；
（２）前記医薬組成物を含有するレセプタクル；ならびに
（３）前記医薬組成物の用量をエアロゾルで対象に吸入投与するための噴霧器の使用についての使用説明書であって、前記用量が約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有し、前記医薬組成物の前記エアロゾルが、１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴を有する、使用説明書
を含むキットであって、
前記医薬組成物が、
（ｉ）約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩、
（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および
（ｉｉｉ）ｐＨが室温で測定された場合に、約５．５～約６．５の前記ｐＨ
を有する液体溶液の形態である、キット。
【0240】
［７２］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬである、段落［７１］に記載のキット。
［７３］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、段落［７１］または［７２］に記載のキット。
［７３］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、段落［７１］または［７２］に記載のキット。
【0241】
［７４］前記フレカイニドの塩が、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される、段落［７１］～［７３］のいずれか１つに記載のキット。
【0242】
［７５］前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、段落［７１］～［７３］のいずれか１つに記載のキット。
［７６］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、アスコルビン酸、乳酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、段落［７１］～［７５］のいずれか１つに記載のキット。
［７６］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、アスコルビン酸、乳酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、段落［７１］～［７５］のいずれか１つに記載のキット。
【0243】
［７７］前記酸が酢酸を含む、段落［７１］～［７５］のいずれか１つに記載のキット。
［７８］前記酸がクエン酸を含む、段落［７１］～［７５］のいずれか１つに記載のキット。
［７８］前記酸がクエン酸を含む、段落［７１］～［７５］のいずれか１つに記載のキット。
【0244】
［７９］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、段落［７１］～［７８］のいずれか１つに記載のキット。
［８０］前記酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［７１］～［７８］のいずれか１つに記載のキット。
［８０］前記酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［７１］～［７８］のいずれか１つに記載のキット。
【0245】
［８１］前記溶液の前記ｐＨが、室温で測定された場合に約５．９である、段落［７１］～［８０］のいずれか１つに記載のキット。
［８２］前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキスト
リン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［７１］～［８１］のいずれか１つに記載のキット。
［８２］前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキスト
リン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［７１］～［８１］のいずれか１つに記載のキット。
【0246】
［８３］前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、段落［７１］～［８１］のいずれか１つに記載のキット。
［８４］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である、段落［７１］～［８３］のいずれか１つに記載のキット。
［８４］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である、段落［７１］～［８３］のいずれか１つに記載のキット。
【0247】
［８５］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約２０％（ｗ／ｖ）である、段落［７１］～［８３］のいずれか１つに記載のキット。
［８６］前記医薬組成物が人工甘味料をさらに含む、段落［７１］～［８５］のいずれか１つに記載のキット。
［８６］前記医薬組成物が人工甘味料をさらに含む、段落［７１］～［８５］のいずれか１つに記載のキット。
【0248】
［８７］前記用量が約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する、段落［７１］～［８６］のいずれか１つに記載のキット。
［８８］前記用量が約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する、段落［７１］～［８６］のいずれか１つに記載のキット。
［８８］前記用量が約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する、段落［７１］～［８６］のいずれか１つに記載のキット。
【0249】
［８９］呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器および超音波噴霧器からなる群から選択される噴霧器をさらに含む、段落［７１］～［８８］のいずれか１つに記載のキット。
【0250】
［９０］前記医薬組成物が、呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器または超音波噴霧器による投与のために製剤化される、段落［７１］～［８９］のいずれか１つに記載のキット。
【0251】
［９１］段落［１］～［７０］のいずれか１つに記載の前記医薬組成物および噴霧器を含むシステム。
［９２］前記医薬組成物が噴霧器による投与のために製剤化され、噴霧器が、呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器および超音波噴霧器からなる群から選択される、段落［９１］に記載のシステム。
［９２］前記医薬組成物が噴霧器による投与のために製剤化され、噴霧器が、呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器および超音波噴霧器からなる群から選択される、段落［９１］に記載のシステム。
【0252】
［９３］前記噴霧器が、呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器および超音波噴霧器からなる群から選択される、段落［９１］に記載のシステム。
［９４］心臓の状態の処置のための前記噴霧器および前記医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む、段落［９１］～［９３］のいずれか１つに記載のシステム。
［９４］心臓の状態の処置のための前記噴霧器および前記医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む、段落［９１］～［９３］のいずれか１つに記載のシステム。
【0253】
［９５］心房性不整脈の処置のための前記噴霧器および前記医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む、段落［９１］～［９３］のいずれか１つに記載のシステム。
［９６］前記心房性不整脈が頻拍を含む、段落［９５］に記載のシステム。
［９６］前記心房性不整脈が頻拍を含む、段落［９５］に記載のシステム。
【0254】
［９７］前記心房性不整脈が、上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房
細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される、段落［９５］に記載のシステム。
細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される、段落［９５］に記載のシステム。
【0255】
［９８］前記噴霧器が、前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成される、段落［９１］～［９７］のいずれか１つに記載のシステム。
【0256】
［９９］前記噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、段落［９１］～［９８］のいずれか１つに記載のシステム。
［１００］前記噴霧器がジェット噴霧器である、段落［９１］～［９８］のいずれか１つに記載のシステム。
［１００］前記噴霧器がジェット噴霧器である、段落［９１］～［９８］のいずれか１つに記載のシステム。
【0257】
［１０１］前記使用説明書が、前記医薬組成物を約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、段落［９４］～［１００］のいずれか１つに記載のシステム。
【0258】
［１０２］前記使用説明書が、前記医薬組成物を約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、段落［９４］～［１００］のいずれか１つに記載のシステム。
【0259】
［１０３］前記使用説明書が、前記医薬組成物を約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、段落［９４］～［１００］のいずれか１つに記載のシステム。
【0260】
［１０４］前記使用説明書が、前記医薬組成物を約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、段落［９４］～［１００］のいずれか１つに記載のシステム。
【0261】
［１０５］フレカイニドの塩、シクロデキストリンおよび酸を含む医薬組成物；
前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成された噴霧器；ならびに
前記医薬組成物を約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書
を含むシステムであって、
前記医薬組成物が、（ｉ）６５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩；（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および（ｉｉｉ）室温で約５．５～約６．５のｐＨを有する液体溶液の形態である、システム。
前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成された噴霧器；ならびに
前記医薬組成物を約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書
を含むシステムであって、
前記医薬組成物が、（ｉ）６５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩；（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および（ｉｉｉ）室温で約５．５～約６．５のｐＨを有する液体溶液の形態である、システム。
【0262】
［１０６］心臓の状態を患う対象を処置する方法であって、液体溶液の形態の医薬組成物を吸入によって前記対象に投与するステップを含み、前記医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、前記医薬組成物中の前記フレカイニドの塩の濃度が６０ｍｇ／ｍＬより高い、方法。
【0263】
［１０７］前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、段落［１０６］に記載の方法。
［１０８］前記溶液のｐＨが、前記ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い、段落［１０６］または［１０７］に記載の方法。
［１０８］前記溶液のｐＨが、前記ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い、段落［１０６］または［１０７］に記載の方法。
【0264】
［１０９］心臓の状態を患うヒト対象を処置する方法であって、液体溶液の形態の医薬
組成物を約１０分以内に吸入によって前記対象に投与するステップを含み、前記医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、前記投与が、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬである前記対象における前記フレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、方法。
組成物を約１０分以内に吸入によって前記対象に投与するステップを含み、前記医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、前記投与が、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬである前記対象における前記フレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、方法。
【0265】
［１１０］前記医薬組成物中の前記フレカイニドの塩の濃度が、前記溶液の６０ｍｇ／ｍＬより高い、段落［１０９］に記載の方法。
［１１１］前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、段落［１０６］、［１０９］または［１１０］に記載の方法。
［１１１］前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、段落［１０６］、［１０９］または［１１０］に記載の方法。
【0266】
［１１２］前記医薬組成物の前記投与が、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬである前記対象における前記フレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、段落［１０６］～［１０８］または［１１１］のいずれか１つに記載の方法。
【0267】
［１１３］前記医薬組成物の前記投与が、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬである前記対象における前記フレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、段落［１０６］～［１１２］のいずれか１つに記載の方法。
【0268】
［１１４］前記Ｃｍａｘが約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである、段落［１１３］に記載の方法。
［１１５］前記Ｃｍａｘが約３００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬである、段落［１１３］に記載の方法。
［１１５］前記Ｃｍａｘが約３００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬである、段落［１１３］に記載の方法。
【0269】
［１１６］前記Ｃｍａｘが約４００ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍＬである、段落［１１３］に記載の方法。
［１１７］前記医薬組成物の前記投与が約１０分以内に行われる、段落［１０６］～［１１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１１７］前記医薬組成物の前記投与が約１０分以内に行われる、段落［１０６］～［１１６］のいずれか１つに記載の方法。
【0270】
［１１８］前記医薬組成物の前記投与が約５分以内に行われる、段落［１０６］～［１１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１１９］前記医薬組成物の前記投与が１または２回の吸入によって行われる、段落［１０６］～［１１８］のいずれか１つに記載の方法。
［１１９］前記医薬組成物の前記投与が１または２回の吸入によって行われる、段落［１０６］～［１１８］のいずれか１つに記載の方法。
【0271】
［１２０］前記医薬組成物の前記投与が、約１０秒～約１分の休憩によって隔てられる２回の吸入によって行われる、段落［１０６］～［１１８］のいずれか１つに記載の方法。
【0272】
［１２１］前記投与が噴霧器によって行われる、段落［１０６］～［１２０］のいずれか１つに記載の方法。
［１２２］前記噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、段落［１２１］に記載の方法。
［１２２］前記噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、段落［１２１］に記載の方法。
【0273】
［１２３］前記噴霧器がジェット噴霧器である、段落［１２１］に記載の方法。
［１２４］前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、段落［１２１］に記載の方法。
［１２５］前記噴霧器が超音波噴霧器である、段落［１２１］に記載の方法。
［１２４］前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、段落［１２１］に記載の方法。
［１２５］前記噴霧器が超音波噴霧器である、段落［１２１］に記載の方法。
【0274】
［１２６］約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２３］のいずれか１つに記載の方法。
［１２７］約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２３］のいずれか１つに記載の方法。
［１２７］約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２３］のいずれか１つに記載の方法。
【0275】
［１２８］約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２５］のいずれか１つに記載の方法。
［１２９］約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２５］のいずれか１つに記載の方法。
［１２９］約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２５］のいずれか１つに記載の方法。
【0276】
［１３０］約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２３］のいずれか１つに記載の方法。
［１３１］約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２３］のいずれか１つに記載の方法。
［１３１］約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２３］のいずれか１つに記載の方法。
【0277】
［１３２］約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、段落［１０６］～［１２５］のいずれか１つに記載の方法。
［１３３］前記心臓の状態が心房性不整脈を含む、段落［１０６］～［１３１］のいずれか１つに記載の方法。
［１３３］前記心臓の状態が心房性不整脈を含む、段落［１０６］～［１３１］のいずれか１つに記載の方法。
【0278】
［１３４］前記心房性不整脈が頻拍を含む、段落［１３３］に記載の方法。
［１３５］前記心房性不整脈が、上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される、段落［１３３］に記載の方法。
［１３５］前記心房性不整脈が、上室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動からなる群から選択される、段落［１３３］に記載の方法。
【0279】
［１３６］１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴を形成することにより、前記医薬組成物をエアロゾル化するステップを含む、段落［１０６］～［１３５］のいずれか１つに記載の方法。
【0280】
［１３７］前記心房性不整脈の検出後の急性処置を含む、段落［１０６］～［１３６］のいずれか１つに記載の方法。
［１３８］前記対象が、前記投与後１０分以内に正常洞調律を有する、段落［１０６］～［１３７］のいずれか１つに記載の方法。
［１３８］前記対象が、前記投与後１０分以内に正常洞調律を有する、段落［１０６］～［１３７］のいずれか１つに記載の方法。
【0281】
［１３９］前記対象が、前記投与後８分以内に正常洞調律を有する、段落［１０６］～［１３７］のいずれか１つに記載の方法。
［１４０］前記対象が、前記投与後５分以内に正常洞調律を有する、段落［１０６］～［１３７］のいずれか１つに記載の方法。
［１４０］前記対象が、前記投与後５分以内に正常洞調律を有する、段落［１０６］～［１３７］のいずれか１つに記載の方法。
【0282】
［１４１］前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリンおよび誘導体化γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［１０７］～［１４０］のいずれか１つに記載の方法。
【0283】
［１４２］前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン
、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［１０７］～［１４０］のいずれか１つに記載の方法。
、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［１０７］～［１４０］のいずれか１つに記載の方法。
【0284】
［１４３］前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、段落［１０７］～［１４０］のいずれか１つに記載の方法。
［１４４］前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が、前記溶液の約１％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）である、段落［１０７］～［１４３］のいずれか１つに記載の方法。
［１４４］前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が、前記溶液の約１％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）である、段落［１０７］～［１４３］のいずれか１つに記載の方法。
【0285】
［１４５］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である、段落［１０７］～［１４３］のいずれか１つに記載の方法。
［１４６］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である、段落［１０７］～［１４３］のいずれか１つに記載の方法。
［１４６］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である、段落［１０７］～［１４３］のいずれか１つに記載の方法。
【0286】
［１４７］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の少なくとも約５％（ｗ／ｖ）である、段落［１４４］に記載の方法。
［１４８］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である、段落［１４４］に記載の方法。
［１４８］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である、段落［１４４］に記載の方法。
【0287】
［１４９］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約２０％（ｗ／ｖ）である、段落［１４４］に記載の方法。
［１５０］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の最大で約２０％（ｗ／ｖ）である、段落［１４４］に記載の方法。
［１５０］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の最大で約２０％（ｗ／ｖ）である、段落［１４４］に記載の方法。
【0288】
［１５１］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、最大で約２００ｍｇ／ｍＬである、段落［１０６］～［１５０］のいずれか１つに記載の方法。
［１５２］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬである、段落［１０６］～［１５０］のいずれか１つに記載の方法。
［１５２］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬである、段落［１０６］～［１５０］のいずれか１つに記載の方法。
【0289】
［１５３］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである、段落［１０６］～［１５０］のいずれか１つに記載の方法。
［１５４］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１１５ｍｇ／ｍＬである、段落［１０６］～［１５０］のいずれか１つに記載の方法。
［１５４］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１１５ｍｇ／ｍＬである、段落［１０６］～［１５０］のいずれか１つに記載の方法。
【0290】
［１５５］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約１００ｍｇ／ｍＬである、段落［１０６］～［１５０］のいずれか１つに記載の方法。
［１５６］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、段落［１０６］～［１５０］のいずれか１つに記載の方法。
［１５６］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、段落［１０６］～［１５０］のいずれか１つに記載の方法。
【0291】
［１５７］前記フレカイニドの塩が、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される、段落［１０６］～［１５６］のいずれか１つに記載の方法。
【0292】
［１５８］前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、段落［１０６］～［１５６］のいずれか１つに記載の方法。
［１５９］前記フレカイニドの塩が塩酸フレカイニドを含む、段落［１０６］～［１５６］のいずれか１つに記載の方法。
［１５９］前記フレカイニドの塩が塩酸フレカイニドを含む、段落［１０６］～［１５６］のいずれか１つに記載の方法。
【0293】
［１６０］前記医薬組成物が酸をさらに含む、段落［１０６］～［１５９］のいずれか
１つに記載の方法。
［１６１］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、段落［１６０］に記載の方法。
１つに記載の方法。
［１６１］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、段落［１６０］に記載の方法。
【0294】
［１６２］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される、段落［１６０］に記載の方法。
［１６３］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約２００ｍＭである、段落［１６０］～［１６２］のいずれか１つに記載の方法。
［１６３］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約２００ｍＭである、段落［１６０］～［１６２］のいずれか１つに記載の方法。
【0295】
［１６４］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約５０ｍＭである、段落［１６０］～［１６２］のいずれか１つに記載の方法。
［１６５］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、段落［１６０］～［１６２］のいずれか１つに記載の方法。
［１６５］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、段落［１６０］～［１６２］のいずれか１つに記載の方法。
【0296】
［１６６］前記酸の前記濃度が最大で約５０ｍＭである、段落［１６３］に記載の方法。
［１６７］前記酸の前記濃度が約２０ｍＭである、段落［１６３］に記載の方法。
［１６７］前記酸の前記濃度が約２０ｍＭである、段落［１６３］に記載の方法。
【0297】
［１６８］前記酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［１６３］に記載の方法。
［１６９］前記酸が酢酸を含む、段落［１６３］に記載の方法。
［１７０］酢酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［１６９］に記載の方法。
［１６９］前記酸が酢酸を含む、段落［１６３］に記載の方法。
［１７０］酢酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［１６９］に記載の方法。
【0298】
［１７１］前記酸がクエン酸を含む、段落［１６３］に記載の方法。
［１７２］クエン酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［１６９］に記載の方法。
［１７３］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、段落［１６０］に記載の方法。
［１７２］クエン酸の前記濃度が約５ｍＭである、段落［１６９］に記載の方法。
［１７３］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、段落［１６０］に記載の方法。
【0299】
［１７４］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、段落［１６０］に記載の方法。
［１７５］前記酸が塩酸を含む、段落［１６０］に記載の方法。
［１７５］前記酸が塩酸を含む、段落［１６０］に記載の方法。
【0300】
［１７６］前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含み、前記酸が酢酸を含む、段落［１６０］～［１７０］のいずれか１つに記載の方法。
［１７７］前記溶液の前記ｐＨが最大で約６．５である、段落［１０８］～［１７６］のいずれか１つに記載の方法。
［１７７］前記溶液の前記ｐＨが最大で約６．５である、段落［１０８］～［１７６］のいずれか１つに記載の方法。
【0301】
［１７８］前記溶液の前記ｐＨが約５．５～約６．５である、段落［１０８］～［１７６］のいずれか１つに記載の方法。
［１７９］前記溶液の前記ｐＨが約５．９である、段落［１０８］～［１７６］のいずれか１つに記載の方法。
［１７９］前記溶液の前記ｐＨが約５．９である、段落［１０８］～［１７６］のいずれか１つに記載の方法。
【0302】
［１８０］前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、段落［１０６］～［１７９］のいずれか１つに記載の方法。
［１８１］前記医薬組成物が甘味料をさらに含む、段落［１０６］～［１８０］のいずれか１つに記載の方法。
［１８１］前記医薬組成物が甘味料をさらに含む、段落［１０６］～［１８０］のいずれか１つに記載の方法。
【0303】
［１８２］前記人工甘味料が、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、段落［１８１］に記載の方法。
【0304】
［１８３］前記甘味料がサッカリンを含む、段落［１８１］に記載の方法。
［１８４］前記甘味料がサッカリンの塩を含む、段落［１８１］に記載の方法。
［１８５］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、段落［１８１］に記載の方法。
［１８４］前記甘味料がサッカリンの塩を含む、段落［１８１］に記載の方法。
［１８５］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、段落［１８１］に記載の方法。
【0305】
［１８６］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である、段落［１８１］～［１８５］のいずれか１つに記載の方法。
［１８７］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である、段落［１８１］～［１８５］のいずれか１つに記載の方法。
［１８７］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である、段落［１８１］～［１８５］のいずれか１つに記載の方法。
【0306】
［１８８］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である、段落［１８１］～［１８５］のいずれか１つに記載の方法。
［１８９］心臓の状態を患うヒト対象を処置する方法であって、段落１～［５６］のいずれか１つに記載の医薬組成物を吸入によって前記対象に投与するステップを含む、方法。
［１８９］心臓の状態を患うヒト対象を処置する方法であって、段落１～［５６］のいずれか１つに記載の医薬組成物を吸入によって前記対象に投与するステップを含む、方法。
【0307】
［１９０］心臓の状態を患うヒト対象を処置する方法であって、段落［５７］～［６４］のいずれか１つに記載の投与単位を吸入によって前記対象に投与するステップを含む、方法。
【0308】
［１９１］前記心臓の状態が心房細動を含む、段落［１０６］～［１９０］のいずれか１つに記載の方法。
［１９２］前記心房細動が再発性心房細動である、段落［１９１］に記載の方法。
［１９２］前記心房細動が再発性心房細動である、段落［１９１］に記載の方法。
【0309】
［１９３］前記心房細動が発作性心房細動である、段落［１９１］に記載の方法。
［１９４］前記対象が、処置時に約９０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧を有する、段落［１０６］～［１９３］のいずれか１つに記載の方法。
［１９４］前記対象が、処置時に約９０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧を有する、段落［１０６］～［１９３］のいずれか１つに記載の方法。
【0310】
［１９５］前記対象が、処置時に約１００ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する、段落［１０６］～［１９３］のいずれか１つに記載の方法。
［１９６］前記対象が、処置時に１７０ＢＰＭ以下の心室レートを有する、段落［１０６］～［１９５］のいずれか１つに記載の方法。
［１９６］前記対象が、処置時に１７０ＢＰＭ以下の心室レートを有する、段落［１０６］～［１９５］のいずれか１つに記載の方法。
【0311】
［１９７］前記対象が、処置時に約８０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭの心室レートを有する、段落［１０６］～［１９５］のいずれか１つに記載の方法。
［１９８］前記対象が８５歳以下である、段落［１０６］～［１９７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９８］前記対象が８５歳以下である、段落［１０６］～［１９７］のいずれか１つに記載の方法。
【0312】
［１９９］前記対象が１８歳から８５歳である、段落［１０６］～［１９７］のいずれか１つに記載の方法。
［２００］前記対象が、前記投与の３カ月以上前に心臓アブレーションを経ている、段落［１０６］～［１９９］のいずれか１つに記載の方法。
［２００］前記対象が、前記投与の３カ月以上前に心臓アブレーションを経ている、段落［１０６］～［１９９］のいずれか１つに記載の方法。
【0313】
［２０１］前記対象が、経口フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の進行中の処方を受けている、段落［１０６］～［２００］のいずれか１つに記載の方法。
［２０２］前記心房細動が、前記投与前の約４８時間以内に生じた発症を有する、段落
［１０６］～［２０１］のいずれか１つに記載の方法。
［２０２］前記心房細動が、前記投与前の約４８時間以内に生じた発症を有する、段落
［１０６］～［２０１］のいずれか１つに記載の方法。
【0314】
［２０３］前記心房細動が、前記投与前の処置の約１時間～約４８時間前に生じた発症を有する、段落［１０６］～［２０１］のいずれか１つに記載の方法。
［２０４］前記対象が、前記投与前の６カ月以内に異常左室駆出率を含む病態を示さない、段落［１０６］～［２０３］のいずれか１つに記載の方法。
［２０４］前記対象が、前記投与前の６カ月以内に異常左室駆出率を含む病態を示さない、段落［１０６］～［２０３］のいずれか１つに記載の方法。
【0315】
［２０５］前記対象が、前記投与前の６カ月以内に、ニューヨーク心臓協会心機能分類による分類でクラス２以上の心不全を含む病態を示さない、段落［１０６］～［２０４］のいずれか１つに記載の方法。
【0316】
［２０６］前記対象が、心筋梗塞または心筋梗塞の病歴を含む病態を示さない、段落［１０６］～［２０５］のいずれか１つに記載の方法。
［２０７］前記対象が、血行動態不安定または心臓の不安定を含む病態を示さない、段落［１０６］～［２０６］のいずれか１つに記載の方法。
［２０７］前記対象が、血行動態不安定または心臓の不安定を含む病態を示さない、段落［１０６］～［２０６］のいずれか１つに記載の方法。
【0317】
［２０８］前記対象が、前記投与前の６カ月以内に心房粗動のエピソードを含む病態を示さない、段落［１０６］～［２０７］のいずれか１つに記載の方法。
［２０９］前記対象が、前記投与前の６カ月以内に前記病態に対する心臓の外科手術を経ていない、段落［１０６］～［２０８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０９］前記対象が、前記投与前の６カ月以内に前記病態に対する心臓の外科手術を経ていない、段落［１０６］～［２０８］のいずれか１つに記載の方法。
【0318】
［２１０］（ａ）水；
（ｂ）ｐＨ調整剤；
（ｃ）フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｄ）シクロデキストリン
を組み合わせるステップを含む、液体医薬組成物を調製する方法。
（ｂ）ｐＨ調整剤；
（ｃ）フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｄ）シクロデキストリン
を組み合わせるステップを含む、液体医薬組成物を調製する方法。
【0319】
［２１１］（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、段落［２１０］に記載の方法。
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、段落［２１０］に記載の方法。
【0320】
［２１２］前記組み合わせるステップが、
（ａ）前記水を準備するステップ；
（ｂ）前記水の一部を、ベッセル中で前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩、前記シクロデキストリンおよび前記ｐＨ調整剤と接触させるステップ；ならびに
（ｃ）前記水の次の部分を前記ベッセルに添加して、前記医薬組成物をもたらすステップ
を含み、
（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、段落［２１０］または段落［２１１］に記載の方法。
（ａ）前記水を準備するステップ；
（ｂ）前記水の一部を、ベッセル中で前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩、前記シクロデキストリンおよび前記ｐＨ調整剤と接触させるステップ；ならびに
（ｃ）前記水の次の部分を前記ベッセルに添加して、前記医薬組成物をもたらすステップ
を含み、
（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、段落［２１０］または段落［２１１］に記載の方法。
【0321】
［２１３］前記ｐＨ調整剤が、酢酸イオン、クエン酸イオン、硝酸イオン、塩化物イオン、硫酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、リン酸イオン、アコニット酸イオン
、アジピン酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、カプリル酸イオン、コール酸イオン、ギ酸イオン、グルタミン酸イオン、乳酸イオン、プロピオン酸イオン、ソルビン酸イオン、ステアリン酸イオンおよびコハク酸イオンからなる群から選択されるイオンを含む、段落［２１０］～［２１２］のいずれか１つに記載の方法。
、アジピン酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、カプリル酸イオン、コール酸イオン、ギ酸イオン、グルタミン酸イオン、乳酸イオン、プロピオン酸イオン、ソルビン酸イオン、ステアリン酸イオンおよびコハク酸イオンからなる群から選択されるイオンを含む、段落［２１０］～［２１２］のいずれか１つに記載の方法。
【0322】
［２１４］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、段落［２１０］～［２１３］のいずれか１つに記載の方法。
【0323】
［２１５］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される、段落［２１０］～［２１４］のいずれか１つに記載の方法。
［２１６］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、段落［２１０］～［２１５］のいずれか１つに記載の方法。
［２１６］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、段落［２１０］～［２１５］のいずれか１つに記載の方法。
【0324】
［２１７］前記医薬組成物中の前記ｐＨ調整剤の濃度が約２ｍＭ～約５０ｍＭである、段落［２１０］～［２１６］のいずれか１つに記載の方法。
［２１８］前記医薬組成物中の前記ｐＨ調整剤の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、段落［２１０］～［２１７］のいずれか１つに記載の方法。
［２１８］前記医薬組成物中の前記ｐＨ調整剤の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、段落［２１０］～［２１７］のいずれか１つに記載の方法。
【0325】
［２１９］前記ｐＨ調整剤が酢酸を含む、段落［２１７］または段落［２１８］に記載の方法。
［２２０］前記酢酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、段落［２１９］に記載の方法。
［２２０］前記酢酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、段落［２１９］に記載の方法。
【0326】
［２２１］前記ｐＨ調整剤がクエン酸を含む、段落［２１７］または段落［２１８］に記載の方法。
［２２２］前記クエン酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、段落［２２１］に記載の方法。
［２２２］前記クエン酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、段落［２２１］に記載の方法。
【0327】
［２２３］前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、誘導体化α－シクロデキストリン、誘導体化β－シクロデキストリンおよび誘導体化γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［２１０］～［２２２］のいずれか１つに記載の方法。
【0328】
［２２４］前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン ジマルトシル－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、６Ａ－アミノ－６Ａ－デオキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンからなる群から選択される、段落［２１０］～［２２３］のいず
れか１つに記載の方法。
れか１つに記載の方法。
【0329】
［２２５］前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、段落［２１０］～［２２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２２６］前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの前記濃度が、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である、段落［２１１］～［２２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２２６］前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの前記濃度が、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である、段落［２１１］～［２２５］のいずれか１つに記載の方法。
【0330】
［２２７］甘味料を添加するステップをさらに含む、段落［２１０］～［２２６］に記載の方法。
［２２８］前記甘味料が、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、段落［２２７］に記載の方法。
［２２８］前記甘味料が、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、モグロシド、サッカリン、ステビア、スクラロース、ネオテーム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、段落［２２７］に記載の方法。
【0331】
［２２９］前記甘味料がサッカリンを含む、段落［２２７］に記載の方法。
［２３０］前記甘味料がサッカリンの塩を含む、段落［２２７］に記載の方法。
［２３１］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、段落［２２７］に記載の方法。
［２３０］前記甘味料がサッカリンの塩を含む、段落［２２７］に記載の方法。
［２３１］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、段落［２２７］に記載の方法。
【0332】
［２３２］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）である、段落［２２７］～［２３１］のいずれか１つに記載の方法。
［２３３］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である、段落［２２７］～［２３１］のいずれか１つに記載の方法。
［２３３］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）である、段落［２２７］～［２３１］のいずれか１つに記載の方法。
【0333】
［２３４］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である、段落［２２７］～［２３１］のいずれか１つに記載の方法。
［２３５］前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩が添加される、段落［２１０］～［２３４］のいずれか１つに記載の方法。
［２３５］前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩が添加される、段落［２１０］～［２３４］のいずれか１つに記載の方法。
【0334】
［２３６］前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩が、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される、段落［２３５］に記載の方法。
【0335】
［２３７］薬学的に許容される前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、段落［２３５］に記載の方法。
［２３８］薬学的に許容される前記フレカイニドの塩が塩酸フレカイニドを含む、段落［２３５］に記載の方法。
［２３８］薬学的に許容される前記フレカイニドの塩が塩酸フレカイニドを含む、段落［２３５］に記載の方法。
【0336】
［２３９］前記医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含む、段落［２１０］～［２３８］のいずれか１つに記載の方法。
［２４０］前記医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含み、前記投与単位形態が、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２３５］～［２３８］のいずれか１つに記載の方法。
［２４０］前記医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含み、前記投与単位形態が、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２３５］～［２３８］のいずれか１つに記載の方法。
【0337】
［２４１］前記投与単位形態が、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
［２４２］前記投与単位形態が、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
［２４２］前記投与単位形態が、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
【0338】
［２４３］前記投与単位形態が、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記薬学的に許容され
るフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
［２４４］前記投与単位形態が、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
るフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
［２４４］前記投与単位形態が、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
【0339】
［２４５］前記投与単位形態が、約９０ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
［２４６］前記投与単位形態が、約１２０ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
［２４６］前記投与単位形態が、約１２０ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
【0340】
［２４７］前記投与単位形態が、約２００ｍｇの前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩を含む、段落［２４０］に記載の方法。
［２４８］前記投与単位形態が容器をさらに含む、段落［２３９］～［２４７］のいずれか１つに記載の方法。
［２４８］前記投与単位形態が容器をさらに含む、段落［２３９］～［２４７］のいずれか１つに記載の方法。
【0341】
［２４９］前記容器が、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される、段落［２４８］に記載の方法。
【実施例0342】
[0251]以下の実施例は、本開示の一部の実施形態をさらに説明するために提供されるが、本開示の範囲を限定することは意図されず、これらの代表的な性質により、当業者に公知の他の手順、方法論または技術を代わりに使用することができることが理解されるであろう。
【0343】
実施例１ フレカイニド塩の溶解度
[0252]この実施例は、試験された異なるフレカイニド塩の中で、酢酸フレカイニドが最も高い水溶性を有したことを説明する。この実施例は、咳嗽の発生率を減少させるために吸入製剤に添加することが望ましいと示唆される塩化ナトリウムが、フレカイニド溶液中に添加した場合にはフレカイニド遊離塩基を沈殿させ得ることも説明する。
[0252]この実施例は、試験された異なるフレカイニド塩の中で、酢酸フレカイニドが最も高い水溶性を有したことを説明する。この実施例は、咳嗽の発生率を減少させるために吸入製剤に添加することが望ましいと示唆される塩化ナトリウムが、フレカイニド溶液中に添加した場合にはフレカイニド遊離塩基を沈殿させ得ることも説明する。
【0344】
[0253]この実施例では、フレカイニドクエン酸塩、フレカイニドリン酸塩、フレカイニド塩酸塩およびフレカイニド硝酸塩の溶解度を、すべて酢酸フレカイニドのものと比較した。表１に示すように、酢酸フレカイニドの水溶性は、形成された他の塩よりも少なくとも１桁分高かった。さらに、製剤への塩化ナトリウム（例えば生理食塩水）の添加は、結果として溶液からの沈殿および酢酸フレカイニドの溶解度の喪失を生じる。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析では、塩化ナトリウムを溶液中に添加した場合に形態の転換が存在することを確認した。
【0345】
【表1】
【0346】
[0254]５．２未満のｐＨでの製剤化は、所望されない感覚刺激特性および毒性の問題のリスクを生じることがあることに留意されたい。この実施例は、フレカイニドの酢酸塩が、いくつかの他のフレカイニドの塩よりも医薬製剤に好適であることを示唆する。
【0347】
実施例２ シクロデキストリンの存在下での酢酸フレカイニドの溶解度
[0255]この実施例は、異なるシクロデキストリンの存在下での酢酸フレカイニドの水溶性の変化を示す。
[0255]この実施例は、異なるシクロデキストリンの存在下での酢酸フレカイニドの水溶性の変化を示す。
【0348】
[0256]この実施例では、様々なシクロデキストリンの濃度の増大とともに酢酸フレカイニドの水溶性が増大することが示された。表２は、１００ｍＭ酢酸緩衝液を伴うシクロデキストリン濃度の関数としての、酢酸フレカイニドの溶解度を概説する。
【0349】
【表2】
【0350】
[0257]加えて、酢酸フレカイニドの溶解度を、一定のシクロデキストリン濃度（すなわち、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびβ－シクロデキストリン）で、酢酸緩衝液濃度を０～１００ｍＭに変動させて測定し、これらの溶解度では差はほぼ観察されなかった。
【0351】
[0258]フレカイニド遊離塩基の溶解度を、同じ緩衝液およびシクロデキストリン濃度を使用して、酢酸フレカイニドと比較した。酢酸フレカイニドの濃度は、遊離塩基形態のものよりも６倍近く大きいことが判明した。
【0352】
実施例３ ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の存在下での酢酸フレカイニドの溶解度
[0259]この実施例は、溶液中のＨＰβＣＤの濃度が増大するにつれて、酢酸フレカイニドの水溶性が増大することを示す。
[0259]この実施例は、溶液中のＨＰβＣＤの濃度が増大するにつれて、酢酸フレカイニドの水溶性が増大することを示す。
【0353】
[0260]この実施例では、異なる濃度のＨＰβＣＤ（Ｔｒａｐｐｓｏｌ（登録商標）ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン；ＣＴＤ Ｉｎｃ．から購入）溶液中の酢酸フレカイニドの溶解度を試験した。試験されたＨＰβＣＤの平均分子量および置換度は、それぞれ１４９５および６．２である。
【0354】
[0261]酢酸フレカイニド（投薬濃度：１００～１５０ｍｇ／ｍＬ）を、異なる濃度（０％～１８０％ｗ／ｖ）のＨＰβＣＤ溶液中に懸濁した。懸濁液を、次に室温で２４時間または４８時間、磁気撹拌した（１０００ｒ／分）。懸濁液を次に１００００ｒｐｍ（３分）での遠心分離および０．４５μｍ膜による濾過にかけ、ＨＰＬＣ溶解度試験のために上澄み液を得て、残留した固体を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）アッセイにより分析した。
【0355】
[0262]表３に示すように、４８時間での酢酸フレカイニドの溶解度は、０％～４０％（ｗ／ｖ）の範囲でのＨＰβＣＤ濃度とともに直線的に増大し、錯体形成が生じたであろうことを示唆した（図１）。一実験では、４０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ溶液中の酢酸フレカイニドの溶解度（４８時間）は１０４．７ｍｇ／ｍＬに達した（遊離塩基として計算）。別の実験では、４０％（ｗ／ｖ）のＨＰβＣＤ溶液中の酢酸フレカイニドの溶解度（４８時間）は１０８．６ｍｇ／ｍＬに達した（遊離塩基として計算）。ＨＰβＣＤ溶液中の酢酸フレカイニドの溶解度が６０％～１４０％（ｗ／ｖ）のＨＰβＣＤで低減することも観察された。１２４．９ｍｇ／ｍＬの最大溶解度（遊離塩基として計算）は、２４時間のサンプリング時間で１８０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ溶液中で観察された。
【0356】
[0263]０％～４０％（ｗ／ｖ）の範囲のＨＰβＣＤ内で、錯体形成安定度定数（Ｋ１：１）は、相溶解度プロット（Ｈｉｇｕｃｈｉ－Ｃｏｎｎｏｒｓ相溶解度法）により５．７５と決定された。
【0357】
【表3】
【0358】
実施例４ 酢酸フレカイニド－ＨＰβＣＤ溶液の粘度
[0264]この実施例は、溶液の粘度に対するＨＰβＣＤ濃度の影響を示す。
[0265]この実施例および以下の実施例では、使用される（ＨＰ）－β－シクロデキストリンは「Ｃａｖｉｔｒｏｎ Ｗ７ ＨＰ７ ＰＨＡＲＭＡ」である。製造者（Ａｓｈｌａｎｄ）は、＜１．５％のベータシクロデキストリン（我々のバッチは１％を有した）、およびモル置換が０．８６と１．１４との間である（我々のバッチは１．０５を有した）と明示している。製造者のカタログによると、典型的な置換度は、およそ１５２０の平均ＭＷで６．０～８．０である。
[0264]この実施例は、溶液の粘度に対するＨＰβＣＤ濃度の影響を示す。
[0265]この実施例および以下の実施例では、使用される（ＨＰ）－β－シクロデキストリンは「Ｃａｖｉｔｒｏｎ Ｗ７ ＨＰ７ ＰＨＡＲＭＡ」である。製造者（Ａｓｈｌａｎｄ）は、＜１．５％のベータシクロデキストリン（我々のバッチは１％を有した）、およびモル置換が０．８６と１．１４との間である（我々のバッチは１．０５を有した）と明示している。製造者のカタログによると、典型的な置換度は、およそ１５２０の平均ＭＷで６．０～８．０である。
【0359】
[0266]ＮａＯＨを用いて５．２のｐＨに調整した溶液に対するＨｉｇｕｃｈｉ－Ｃｏｎｎｏｒｓ相溶解度実験により、ＨＰβＣＤ：酢酸フレカイニドの錯体形成効率は０．８であることを確認し、これはＨＰβＣＤ分子の８０％が酢酸フレカイニドと錯体形成したことを意味する。表４に示すように、溶液の粘度はＨＰβＣＤを添加すると増大した。しか
し、エアロゾル特性は少なくとも約２２．５％のＨＰβＣＤまでは有意に影響を受けなかった。この濃度を超えると、エアロゾルの出力速度はわずかに減少することがある。
し、エアロゾル特性は少なくとも約２２．５％のＨＰβＣＤまでは有意に影響を受けなかった。この濃度を超えると、エアロゾルの出力速度はわずかに減少することがある。
【0360】
【表4】
【0361】
実施例５ ブタモデルにおける薬物動態学および薬力学試験
[0267]この実施例は、元の酢酸フレカイニド製剤と比較した、代表的なシクロデキストリン含有酢酸フレカイニド製剤の生物学的同等性および薬力学的同等性を示す。
[0267]この実施例は、元の酢酸フレカイニド製剤と比較した、代表的なシクロデキストリン含有酢酸フレカイニド製剤の生物学的同等性および薬力学的同等性を示す。
【0362】
ＩＶ注入
[0268]実験をブタにおいて実施して、ＩＶ注入により送達された同用量のフレカイニドでの薬物動態（ＰＫ）を決定した。
[0268]実験をブタにおいて実施して、ＩＶ注入により送達された同用量のフレカイニドでの薬物動態（ＰＫ）を決定した。
【0363】
[0269]これらの実施例では、これらの溶液（元のおよび新規のシクロデキストリン含有製剤）を調製し、心房細動のブタモデルにおいて比較した。（１）７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、１０％スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、９０ｍＭ酢酸、ｐＨ５．２；（２）７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、１０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、９０ｍＭ酢酸、ｐＨ５．２；および（３）３５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、９０ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ５．２。
【0364】
[0270]２時間の休薬期間をはさんだクロスオーバーデザインの実験において、同用量のフレカイニドを３つの溶液を使用して各ブタに投与した。
[0271]図２に示すように、等しい用量（１ｍｇ／Ｋｇ体重）および用量注入速度（１０分）に調整した場合、３つの溶液はブタ動物モデルにおいて結果としてほぼ等しいＰＫプロファイルとなるようである。
[0271]図２に示すように、等しい用量（１ｍｇ／Ｋｇ体重）および用量注入速度（１０分）に調整した場合、３つの溶液はブタ動物モデルにおいて結果としてほぼ等しいＰＫプロファイルとなるようである。
【0365】
[0272]スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを用いて獲得されたＣｍａｘは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよび元の３５ｍｇ／ｍｌ酢酸フレカイニド製剤のものより低かった（約２０％）ことも観察された。ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを用いたＰＫプロファイルは、３５ｍｇ／ｍＬ酢酸緩衝液製剤を用いたものとより類似した（Ｃｍａｘが７％高かった）。Ｃｍａｘ、分布および排出相は、ＨＰβＣＤと元の３５ｍｇ／ｍｌ酢酸フレカイニド製剤との間ですべてほぼ同一であった。これは、酢酸フレカイニドとシクロデキストリンとの錯体形成が緩やかであり、フレカイニドが全身の血流中に送達されると速やかに分離することを示唆する。
【0366】
ＩＴ点滴
[0273]実験をブタにおいて実施して、２つの製剤を使用してＩＶ注入および気管内点滴により送達される同用量のフレカイニドでの薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ；ＱＲＳ間隔および心房脱分極の期間、Ｐａ）を決定した。
[0273]実験をブタにおいて実施して、２つの製剤を使用してＩＶ注入および気管内点滴により送達される同用量のフレカイニドでの薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ；ＱＲＳ間隔および心房脱分極の期間、Ｐａ）を決定した。
【0367】
[0274]これらの実施例では、これらの溶液（元のおよび新規のシクロデキストリン含有製剤）を調製し、心房細動のブタモデルにおいて比較した。（１）７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、１０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、９０ｍＭ酢酸、ｐＨ５．２；および（２）３５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、９０ｍＭ酢酸緩衝液３５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．２。
【0368】
[0275]図３Ａ～３Ｂおよび４Ａ～４Ｄに示すように、等しい用量（０．７５ｍｇ Ｋｇ体重および１ｍｇ／Ｋｇ体重）および用量注入速度（１０分）に調整した場合、２つの溶液はブタ動物モデルにおいて結果としてほぼ等しいＰＫおよびＰＤプロファイルとなるようである。
【0369】
実施例６ 酢酸フレカイニド製剤の吸入送達の安全性評価
[0276]ラットおよびイヌにおいて、５つのＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）に準拠した１４日の反復用量の吸入試験を実施して、ＦｌｅｃＩＨ－１０１、ＦｌｅｃＩＨ－１０２およびＦｌｅｃＩＨ－１０３製剤に関連する潜在的な毒性学を評価した（表５）。
[0276]ラットおよびイヌにおいて、５つのＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）に準拠した１４日の反復用量の吸入試験を実施して、ＦｌｅｃＩＨ－１０１、ＦｌｅｃＩＨ－１０２およびＦｌｅｃＩＨ－１０３製剤に関連する潜在的な毒性学を評価した（表５）。
【0370】
【表5】
【0371】
[0277]結果は、市販のＩＶおよび経口フレカイニド剤形と比較して、吸入フレカイニドがフレカイニドの吸入に関連する新規のまたは異常な毒性を生じなかったことを示した。酢酸製剤（ＦｌｅｃＩＨ－１０１）中の酢酸フレカイニドを用いて実施された１４日の反復用量のラットおよびイヌの毒性学試験についての無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、それぞれ２８．７ｍｇ／ｋｇ／日（試験１）および８．０３ｍｇ／ｋｇ／日（試験４）であり、ヒ
ドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含有する酢酸製剤（Ｆｌｅｃ－ＩＨ－１０２）中の酢酸フレカイニドを用いて実施された１４日の反復用量のラットおよびイヌの毒性学試験についてのＮＯＡＥＬは、それぞれ６７．７ｍｇ／ｋｇ／日（試験２）および９．８７ｍｇ／ｋｇ／日（試験５）であった。橋かけの１４日の反復用量ラット試験により、３０ｍｇ／ｋｇ／日の酢酸フレカイニドが、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびサッカリンナトリウムを含有する酢酸製剤（ＦｌｅｃＩＨ－１０３、試験３）におけるＮＯＡＥＬであることを確認した。
ドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含有する酢酸製剤（Ｆｌｅｃ－ＩＨ－１０２）中の酢酸フレカイニドを用いて実施された１４日の反復用量のラットおよびイヌの毒性学試験についてのＮＯＡＥＬは、それぞれ６７．７ｍｇ／ｋｇ／日（試験２）および９．８７ｍｇ／ｋｇ／日（試験５）であった。橋かけの１４日の反復用量ラット試験により、３０ｍｇ／ｋｇ／日の酢酸フレカイニドが、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびサッカリンナトリウムを含有する酢酸製剤（ＦｌｅｃＩＨ－１０３、試験３）におけるＮＯＡＥＬであることを確認した。
【0372】
[0278]特定された臨界効果は、鼻における軽度の扁平上皮細胞化生、喉頭における最小～軽度の扁平上皮化生および肺の最小～軽度の肺胞マクロファージ集合体および好中球性浸潤を伴う、ラットの吸入毒性試験における高用量の気道の結果であった。
【0373】
[0279]全体として、結果は、２８．７～１４７．６ｍｇ／ｋｇの吸入用量での吸入酢酸フレカイニドへのラットの鼻のみの曝露は結果としてほぼ臨床徴候を生じず、体重、神経行動学および臨床病理パラメーターに影響がなかったことを示す。投薬期間中の肺、喉頭および鼻甲介における病理組織学的変化は、試験された最も低い用量では非悪性変化であった。したがって、ＮＯＡＥＬは、吸入による２８．７ｍｇ／ｋｇのフレカイニドであった。
【0374】
[0280]吸入毒性試験をイヌにおいて実施した。全体として、試験４で最大８．０３ｍｇ／ｋｇ、および試験５で９．８７ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１４日提供された（両方の性別についての平均）吸入フレカイニドは、結果として臨床徴候、体重、臨床病理パラメーター、肺機能パラメーターまたは病理組織学的変化におけるいかなる有害効果も生じなかった。心電図は、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔およびＨＲにおける小規模の変化を示した。被験物質に関連する可能性はあるが、これらは非悪性変化であり、したがってＮＯＡＥＬは９．８７ｍｇ／ｋｇと考えられた。試験５についての詳細な試験パラメーターおよび結果を以下に概説する。
【0375】
試験５
[0281]この実施例は、イヌにおける、１４日の回復を伴う、フェイスマスク吸入による１４日の反復用量毒性試験を説明する。この試験の目的は、ビーグル犬（４匹のイヌ／性別／群）における１４日連続でのフェイスマスク吸入曝露後の代表的な吸入溶液（ｐＨ５．２での７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド／１０％ｗ／ｖＨＰβＣＤ／９０ｍＭ酢酸緩衝液製剤）からのエアロゾル化フレカイニドの潜在的な毒性を評価すること、および１４日の回復期間の後に潜在的な影響が可逆的であるかどうか調査すること（２匹のイヌ／性別／群）であり、空気およびビヒクル対照群を含めた。試験デザインを表６中に示す。
[0281]この実施例は、イヌにおける、１４日の回復を伴う、フェイスマスク吸入による１４日の反復用量毒性試験を説明する。この試験の目的は、ビーグル犬（４匹のイヌ／性別／群）における１４日連続でのフェイスマスク吸入曝露後の代表的な吸入溶液（ｐＨ５．２での７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド／１０％ｗ／ｖＨＰβＣＤ／９０ｍＭ酢酸緩衝液製剤）からのエアロゾル化フレカイニドの潜在的な毒性を評価すること、および１４日の回復期間の後に潜在的な影響が可逆的であるかどうか調査すること（２匹のイヌ／性別／群）であり、空気およびビヒクル対照群を含めた。試験デザインを表６中に示す。
【0376】
【表6】
【0377】
[0282]エアロゾル薬物濃度に加えて、エアロゾル粒径分布も特徴付けられた。低、中および高用量群についての粒径平均ＭＭＡＤおよびＧＳＤは、それぞれ２．３８（１．７９）、２．０３（１．８７）および２．０８（１．７９）ミクロンであり、ビヒクル対照群については１．７４（１．８８）ミクロンであった。提供された酢酸フレカイニド用量の平均は、低、中および高用量群でそれぞれ１．８６、５．０８および９．８８ｍｇ／ｋｇであった。チャンバーの酸素レベルを、曝露の間全体でモニタリングした。主な試験動物を１５日目に屠殺した。回復動物を、１４日の回復期間の後の２９日目に屠殺した。エンドポイントには、臨床観察、体重、眼科、臨床病理、尿検査、肉眼病理、病理組織学、生体分析および毒物動態分析を含めた。
【0378】
[0283]すべての試験のイヌは、罹患または死亡の事例なく予定された安楽死まで生存した。体重は、処置に関連する差異を示さなかった。最も一般的な臨床観察結果は軟便であり、性別および試験群にわたり類似の発生率で試験期間中定期的に発生し、フレカイニドまたはビヒクル曝露に関連する臨床観察結果は何も起こらなかった。フレカイニド曝露に関連する唯一の観察結果は、曝露中または直後の努力性呼吸であり、これはいくつかの中用量または高用量動物において１日目または７日目に発生した。試験後の眼検査では、新たな白内障（水晶体の５％未満）が、空気対照（２）、低用量（１）および中用量（２）群の５匹のイヌにおいて観察されたが、ビヒクル対照または高用量動物ではいずれも観察されなかった。サイズが小さいため、これらは存在していたが試験前の検査では検出されなかった可能性がある。呼吸器パラメーターは、いずれの用量レベルまたはいずれの時点でも、有意な曝露の影響を示さなかった。すべてのＥＣＧは、調律にも波形にも異常がなく、正常と考えられた。心拍数、ＰＲ間隔およびＱＲＳ間隔の小さな変化は被験物質に関連する可能性があったが、有害な結果として考えられなかった。
【0379】
[0284]統計学的に有意な臨床化学、血液学および凝固の変化は、全体的に処置または回復時点中に性別または用量にわたり一貫して発生せず、全体として規模の小さなものであった。肉眼的検査では、組織には全体的に異常がなかった。肺および胸腺の変色の剖検結果が、処置中および回復期間中にいくつかのビヒクルおよびフレカイニド動物において観察された。正常範囲内またはバックグラウンドレベル内であり、被験物質に関連しない、他の散発的で偶発的な肉眼観察結果が発生した。予測したとおり、軽度の散発的で偶発的な組織学的結果が、この試験で発生した。そのような結果には、様々な細胞種の嚢胞および軽度の浸潤が挙げられた。これらは散発的であり、および／または対照から区別することができない有病率、特徴および重症度で発生した。被験物質での処置に起因する病理組
織学的変化は存在しなかった。
織学的変化は存在しなかった。
【0380】
[0285]全体として、最大９．８８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１４日投与された（両方の性別についての平均）吸入フレカイニドは、臨床徴候、体重、臨床病理パラメーター、肺機能パラメーターまたは病理組織学的変化におけるいかなる有害効果も引き起こさなかった。心電図は、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔およびＨＲにおける小規模の変化を示した。被験物質に関連する可能性はあるが、これらは非悪性変化であり、したがってＮＯＡＥＬは９．８８ｍｇ／ｋｇと考えられた。
【0381】
[0286]概説すると、雄および雌のビーグル犬におけるフェイスマスクを使用した１４日間連続での代表的な吸入溶液（ｐＨ５．２での７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド／１０％ｗ／ｖ ＨＰ－β－シクロデキストリン／９０ｍＭ酢酸緩衝液製剤）からの吸入フレカイニドは、元の吸入溶液（ｐＨ５．２での３５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド／９０ｍＭ酢酸緩衝液製剤）で実施された試験からのものと同等の結果を示した。
【0382】
実施例７ 酢酸強度の減少した代表的な製剤
[0287]この実施例は、ＨＰβＣＤの存在下で、酢酸フレカイニド溶液がより少ない酢酸緩衝液を有することができ、依然として酢酸フレカイニドの溶解度を１２５ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度で維持できることを示す。
[0287]この実施例は、ＨＰβＣＤの存在下で、酢酸フレカイニド溶液がより少ない酢酸緩衝液を有することができ、依然として酢酸フレカイニドの溶解度を１２５ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度で維持できることを示す。
【0383】
[0288]酢酸フレカイニドは０ｍＭ酢酸で高い溶解度を示すが、一部の例では遊離塩基がクラッシュアウトするのが観察された。これはより高い緩衝強度では観察されなかった。
【0384】
【表7】
【0385】
[0289]フレカイニド吸入溶液の様々な製剤の認容性を、溶液の経口吸入（液体エアロゾルとして投与）の際のこれらの感覚刺激特性（具体的には、におい／臭気、口および喉の感覚ならびに風味）に関して評価した。
【0386】
[0290]吸入溶液を調製して、酢酸含有量を低下させるかまたはｐＨを上昇させる添加剤（例えばマンニトールまたはエタノール）が、ｐＨ５．２での７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド／１０％ｗ／ｖＨＰβＣＤ／９０ｍＭ酢酸緩衝液製剤と比較して、これらの認容性を改善することができるかどうかを特定した。評価の基準とした特性は、吸入の際の感覚（焼けるような／刺すような／ひりひりするような、またはしびれ）、喉における苦い風味／後味、咳嗽、嗄声等であった。志願者毎に１日あたり１つの吸入溶液のみを試験した。
【0387】
[0291]この評価は、様々な製剤を、それらの活性成分（酢酸フレカイニド）の様々な濃
度、溶液のｐＨおよび他の様々な賦形剤に関して比較するために、異なる製剤を用いた３回の連続の反復で行った。
度、溶液のｐＨおよび他の様々な賦形剤に関して比較するために、異なる製剤を用いた３回の連続の反復で行った。
【0388】
[0292]健康な志願者により得られた観察結果に基づくと、対照（ｐＨ５．２での７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド／１０％ｗ／ｖＨＰβＣＤ／９０ｍＭ酢酸緩衝液製剤）と比較した場合、吸入経験に関して吸入溶液として最も許容可能な製剤は、より低い酢酸濃度およびより高いｐＨを有する製剤（すなわち、ＷＦＩ中の７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、５ｍＭ酢酸、２０％ｗ／ｖＨＰβＣＤ、ｐＨ５．９９）であった。
【0389】
実験番号１：
[0293]この実験のために調製した溶液のセットを表８に示す。
[0293]この実験のために調製した溶液のセットを表８に示す。
【0390】
【表8】
【0391】
[0294]吸入デバイス：試験に使用された吸入デバイスは、手持ち式の噴霧器であるＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ ＢＡＮであった。これを、３０ｐｓｉでの携帯型圧縮ポンプ（ＩＮＶＡＣＡＲＥ Ｍｏｂｉｌａｉｒｅ）からの圧縮空気を用いて行った。
【0392】
[0295]吸入手順：試験する各溶液について、３ｍＬのフレカイニド吸入溶液を、新たに
開けた包装の吸入器に入れた（吸入器の単回使用）。対象に、１分以下の合計時間で、リラックスさせ、吸入器のマウスピースを口の中に入れ、溶液を約２秒吸入し、２秒息を止め、約４秒で息を吐かせた。すべての志願者は、この吸入パターンに概ね従った。
開けた包装の吸入器に入れた（吸入器の単回使用）。対象に、１分以下の合計時間で、リラックスさせ、吸入器のマウスピースを口の中に入れ、溶液を約２秒吸入し、２秒息を止め、約４秒で息を吐かせた。すべての志願者は、この吸入パターンに概ね従った。
【0393】
[0296]志願者：３名の健康な男性志願者、１名の健康な女性志願者。志願者の年齢：４０～６８歳。
[0297]観察結果を表９に概説する。
[0297]観察結果を表９に概説する。
【0394】
【表9】
【0395】
[0298]結論：上記の試験において志願者により得られた観察結果に基づくと、対照と比較した場合、吸入経験に関して吸入溶液として最も許容可能な製剤は、より低い酢酸濃度を有する製剤（すなわち、ＷＦＩ中７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、２５ｍＭ酢酸、１
０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン、ｐＨ５．２）であった。
０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン、ｐＨ５．２）であった。
【0396】
実験番号２：
[0299]この実験のために調製した溶液のセットを表１０に示す。
[0299]この実験のために調製した溶液のセットを表１０に示す。
【0397】
【表10】
【0398】
[0300]吸入デバイスおよび手順は、実験番号１と同じままであった。志願者の数は３名（２名の男性志願者＋１名の女性志願者）であった。溶液を、実験番号１と同じ感覚刺激特性について試験した。
【0399】
[0301]すべての３名の志願者からの観察結果を表１１に概説する。
【0400】
【表11】
【0401】
[0302]結論：上記の試験において志願者により得られた観察結果に基づくと、対照（上記の表中の１）と比較した場合、吸入経験に関して吸入溶液として最も許容可能な製剤は、より低い酢酸濃度およびより高いｐＨを有する製剤（すなわち、ＷＦＩ中７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、５ｍＭ酢酸、２０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン、ｐＨ５．９９）であった。
【0402】
[0303]溶液への２滴の液体ステビアまたは液体ｓｗｅｅｔ ｎ ｌｏｗ（サッカリン）の添加は、吸入経験を非常に改善することが判明した。液体Ｓｗｅｅｔ ｎ Ｌｏｗ（サッカリンを含有し、濃度は不明）は最も効果的であることが判明した。
【0403】
[0304]様々な量のサッカリンを含有するＩＨフレカイニド溶液を、次のステップとして試験するために調製した。
実験番号３：
[0305]この実験のために調製したサッカリンを含有する溶液のセットを表１２に示す。
実験番号３：
[0305]この実験のために調製したサッカリンを含有する溶液のセットを表１２に示す。
【0404】
【表12】
【0405】
[0306]吸入デバイスおよび手順は、実験番号２と同じままであった。志願者の数は３名
（２名の男性志願者＋１名の女性志願者）であった。溶液を、実験番号１および２と同じ感覚刺激特性について試験した。
（２名の男性志願者＋１名の女性志願者）であった。溶液を、実験番号１および２と同じ感覚刺激特性について試験した。
【0406】
[0307]すべての３名の志願者からの観察結果を表１３に概説する。
【0407】
【表13】
【0408】
[0308]結論：上記の試験において志願者により得られた観察結果に基づくと、対照（上記の表中の１）と比較した場合、吸入経験に関して吸入溶液として最も許容可能な製剤は
、７５０μＭサッカリンを含有する製剤（すなわち、ＷＦＩ中の７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、５ｍＭ酢酸、２０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン、７５０μＭサッカリンナトリウム、ｐＨ５．９９）。
、７５０μＭサッカリンを含有する製剤（すなわち、ＷＦＩ中の７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、５ｍＭ酢酸、２０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン、７５０μＭサッカリンナトリウム、ｐＨ５．９９）。
【0409】
実施例８ サッカリンによる感覚刺激特性のさらなる改善
[0309]この実施例は、吸入製剤の感覚刺激特性がサッカリンの添加によりさらに改善できることを示す。
[0309]この実施例は、吸入製剤の感覚刺激特性がサッカリンの添加によりさらに改善できることを示す。
【0410】
[0310]この実施例では、吸入溶液の不快な感覚の特徴を低減し、それにより全体の吸入経験を改善することを目的として、吸入手順の前（予防）またはその直後（処置）のいずれかで使用するために、様々な製品を試験した。試験された甘味料の一覧を表１４に示す。
【0411】
[0311]溶液への２滴の液体ステビアまたは液体Ｓｗｅｅｔ－ｎ－Ｌｏｗ（サッカリン）の添加は、吸入経験を非常に改善することが判明した。液体Ｓｗｅｅｔ－ｎ－Ｌｏｗ（サッカリンを含有し、濃度は不明）は最も効果的であることが判明した。
【0412】
[0312]感覚刺激特性を改善するために、様々な糖（粉末および液体形態）を酢酸フレカイニド吸入溶液への添加剤として使用し、以下のＦｌｅｃ ＩＨ溶液とともに開始した。ＷＦＩ中の７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、５ｍＭ酢酸、２０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン、ｐＨ５．９。
【0413】
[0313]糖が粉末形態であった場合、その少数の粒子を約３ｍＬのＦｌｅｃ ＩＨ吸入溶液に添加し、撹拌して溶解させた。糖を含有する溶液（液体形態）については、各々２滴（正確／精密な濃度は不明）を約３ｍＬのＦｌｅｃ ＩＨ吸入溶液に添加した。両方の場合で、噴霧器をベンチトップで直立に保持しながら優しく回旋することにより、溶液を「均質化」した。液体は、列挙された糖の粉末形態よりも使うのが容易／簡便であることが判明した。
【0414】
【表14】
【0415】
[0314]様々な量のサッカリンを含有する吸入フレカイニド溶液を、次のステップとして試験するために調製した。健康な志願者により得られた観察結果に基づくと、吸入経験に関して最も許容可能な製剤は、ＷＦＩ中の７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、５ｍＭ酢酸、２０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン、７５０μＭサッカリンナトリウム、ｐＨ５．９９を含有した。
【0416】
実施例９ ブタにおける代表的な製剤により誘導された心房細動の心臓除細動
[0315]この実施例は、肺送達（気管内点滴）による代表的なＨＰβＣＤ－酢酸フレカイニド製剤の治療効果を説明する。
[0315]この実施例は、肺送達（気管内点滴）による代表的なＨＰβＣＤ－酢酸フレカイニド製剤の治療効果を説明する。
【0417】
方法
試薬および化学分析
[0316]気管内点滴のための０．５および１．０ｍｇ／ｋｇのフレカイニドＨＰβＣＤ（この実施例において試験された代表的なＨＰβＣＤ－酢酸フレカイニド製剤）投薬溶液を、７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、１０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ、９０ｍＭ酢酸およびｐＨ５．２を有するように調製した。血漿試料を、Ｃｌｉｍａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ.（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ ＣＡ、ＵＳＡ）にて高速液体クロマトグラフィータ
ンデム質量分光分析アッセイを使用して分析した。
試薬および化学分析
[0316]気管内点滴のための０．５および１．０ｍｇ／ｋｇのフレカイニドＨＰβＣＤ（この実施例において試験された代表的なＨＰβＣＤ－酢酸フレカイニド製剤）投薬溶液を、７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、１０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ、９０ｍＭ酢酸およびｐＨ５．２を有するように調製した。血漿試料を、Ｃｌｉｍａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ.（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ ＣＡ、ＵＳＡ）にて高速液体クロマトグラフィータ
ンデム質量分光分析アッセイを使用して分析した。
【0418】
実験準備
[0317]３５±０．７ｋｇ（平均±平均の標準誤差）の重量の雄ヨークシャーブタ（ｎ＝１０）を試験した。ブタを、テラゾール（４．７ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を用いて予め麻酔し、続いて、アルファ－クロラロース（８０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶボーラス、続けて２４ｍｇ／ｋｇ／時間の連続ＩＶ注入）を使用してさらに麻酔した。ブタに挿管し、１２回の呼吸／分の一定速度および一動作ごとに４００ｍＬの一回換気量で肺を換気した。すべてのカテーテルを蛍光透視ガイダンスの下で配置した。心室性電位図を得るための１０極カテーテルおよび左室の血圧を連続的にモニタリングするためのピッグテールカテーテルの、２つのカテーテルを左室中に配置した。平均動脈圧（ＭＡＰ）を、大腿動脈シースから連続的にモニタリングした。カテーテルを、心膜内アセチルコリンの送達のために右心耳から心膜腔中に配置した。心房脱分極（Ｐａ）期間を記録するため、およびペーシングのために、クローズドバイポーラ電極を用いるＯｒｂｉｔｅｒ電極カテーテル（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を右心房中に入れた。Ｐｒｕｃｋａ ＣａｒｄｉｏＬａｂワークステーション（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ）を使用して、電位図を心房および心室部位から記録した。右心房からの心内電位図を使用して、ＡＦの主周波数をＡＦの開始の２分後に分析した。データファイルを９７７サンプル／ｓでＣａｒｄｉｏＬａｂワークステーションからダウンロードし、ＭＡＴＬＡＢ（Ｔｈｅ ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）へとインポートした。主周波数を、心電図データの４秒のセグメントからの４０９６スペクトルの高速フーリエ変換分析により決定し、最も高い力を有する周波数として定義した。フレカイニドＨＰβＣＤ溶液の気管内点滴のために、５Ｆｒ血管造影用カテーテルを気管内管により気管中へと誘導し、管から約１ｃｍ延長し、その先端を蛍光透視の下で気管分岐部のレベルに配置した。
[0317]３５±０．７ｋｇ（平均±平均の標準誤差）の重量の雄ヨークシャーブタ（ｎ＝１０）を試験した。ブタを、テラゾール（４．７ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を用いて予め麻酔し、続いて、アルファ－クロラロース（８０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶボーラス、続けて２４ｍｇ／ｋｇ／時間の連続ＩＶ注入）を使用してさらに麻酔した。ブタに挿管し、１２回の呼吸／分の一定速度および一動作ごとに４００ｍＬの一回換気量で肺を換気した。すべてのカテーテルを蛍光透視ガイダンスの下で配置した。心室性電位図を得るための１０極カテーテルおよび左室の血圧を連続的にモニタリングするためのピッグテールカテーテルの、２つのカテーテルを左室中に配置した。平均動脈圧（ＭＡＰ）を、大腿動脈シースから連続的にモニタリングした。カテーテルを、心膜内アセチルコリンの送達のために右心耳から心膜腔中に配置した。心房脱分極（Ｐａ）期間を記録するため、およびペーシングのために、クローズドバイポーラ電極を用いるＯｒｂｉｔｅｒ電極カテーテル（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を右心房中に入れた。Ｐｒｕｃｋａ ＣａｒｄｉｏＬａｂワークステーション（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ）を使用して、電位図を心房および心室部位から記録した。右心房からの心内電位図を使用して、ＡＦの主周波数をＡＦの開始の２分後に分析した。データファイルを９７７サンプル／ｓでＣａｒｄｉｏＬａｂワークステーションからダウンロードし、ＭＡＴＬＡＢ（Ｔｈｅ ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）へとインポートした。主周波数を、心電図データの４秒のセグメントからの４０９６スペクトルの高速フーリエ変換分析により決定し、最も高い力を有する周波数として定義した。フレカイニドＨＰβＣＤ溶液の気管内点滴のために、５Ｆｒ血管造影用カテーテルを気管内管により気管中へと誘導し、管から約１ｃｍ延長し、その先端を蛍光透視の下で気管分岐部のレベルに配置した。
【0419】
試験プロトコール
[0318]実験を２つのプロトコールに従って行った。用量応答プロトコール（Ｎ＝４）では、フレカイニドＨＰβＣＤ（５ｍＬシリンジ中、２ｍＬの０．５、０．７５または１．０ｍｇ／ｋｇ用量、続けて３ｍＬの空気）の気管内点滴を、吸息相の開始時に気管内管中に配置された修正された血管造影用カテーテルを介する単一の「押下」で投与した。用量間に６０分の休薬期間をとった。ＱＲＳ群、ＰＲ間隔、心房脱分極（Ｐａ）期間および平均動脈圧（ＭＡＰ）の心電図測定を、実験全体の間に様々な時間および間隔で行った。
[0318]実験を２つのプロトコールに従って行った。用量応答プロトコール（Ｎ＝４）では、フレカイニドＨＰβＣＤ（５ｍＬシリンジ中、２ｍＬの０．５、０．７５または１．０ｍｇ／ｋｇ用量、続けて３ｍＬの空気）の気管内点滴を、吸息相の開始時に気管内管中に配置された修正された血管造影用カテーテルを介する単一の「押下」で投与した。用量間に６０分の休薬期間をとった。ＱＲＳ群、ＰＲ間隔、心房脱分極（Ｐａ）期間および平均動脈圧（ＭＡＰ）の心電図測定を、実験全体の間に様々な時間および間隔で行った。
【0420】
[0319]ＡＦ誘導プロトコール（Ｎ＝６）（図５）のために、１ｍＬの１０．３ｍＭアセチルコリン溶液ボーラスを心膜内カテーテル中に注入し、続けて２ｍＬの生理食塩水をフラッシュした。アセチルコリンの心膜内投与の１分後、バーストペーシングを１５０ｍｓの周期長で行ってＡＦを誘導した。持続性ＡＦを導入した後、２０ｍＬの生理食塩水を用いた洗浄を行い、さらなるアセチルコリンの作用を防いだ。フレカイニドＨＰβＣＤ（５ｍＬシリンジ中、２ｍＬの０．５または１．０ｍｇ／ｋｇ用量、続けて３ｍＬの空気）を
、ＡＦの安定性を確認した２分後に、吸息相の開始時に気管内管中に配置された修正された血管造影用カテーテルを介する単一の「押下」での投与で気管内点滴した。滅菌水（５ｍＬシリンジ中の２ｍＬ、続けて３ｍＬの空気）をプラセボとして与えた。ＡＦ期間を、薬物またはプラセボ送達の時点から開始して正常洞調律が回復するまで決定した。用量間に６０分の休薬期間をとった。ＡＦ期間、平均動脈圧（ＭＡＰ）、ＡＦ中の心室レートおよび主周波数に対する効果を決定した。
、ＡＦの安定性を確認した２分後に、吸息相の開始時に気管内管中に配置された修正された血管造影用カテーテルを介する単一の「押下」での投与で気管内点滴した。滅菌水（５ｍＬシリンジ中の２ｍＬ、続けて３ｍＬの空気）をプラセボとして与えた。ＡＦ期間を、薬物またはプラセボ送達の時点から開始して正常洞調律が回復するまで決定した。用量間に６０分の休薬期間をとった。ＡＦ期間、平均動脈圧（ＭＡＰ）、ＡＦ中の心室レートおよび主周波数に対する効果を決定した。
【0421】
血漿試料
[0320]ＡＦが終了した時点、および６０分の分析プロトコールにおけるボーラス気管内フレカイニドＨＰβＣＤ投与の０、２、５、１０、１５、３０、４５、６０分後、血液試料を、頸静脈中に入れた７Ｆｒシースからヘパリンナトリウム管へと引き出した。すべての試料を遠心分離し、－８０度で冷凍した。
[0320]ＡＦが終了した時点、および６０分の分析プロトコールにおけるボーラス気管内フレカイニドＨＰβＣＤ投与の０、２、５、１０、１５、３０、４５、６０分後、血液試料を、頸静脈中に入れた７Ｆｒシースからヘパリンナトリウム管へと引き出した。すべての試料を遠心分離し、－８０度で冷凍した。
【0422】
統計分析
[0321]データを平均±ＳＥＭとして報告する。統計分析を、対応のある両側ｔ検定を使用して行った。統計学的有意性を、Ｐ＜０．０５で推定した。多重比較を行う場合には、ダネットの事後検定を用いる分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。
[0321]データを平均±ＳＥＭとして報告する。統計分析を、対応のある両側ｔ検定を使用して行った。統計学的有意性を、Ｐ＜０．０５で推定した。多重比較を行う場合には、ダネットの事後検定を用いる分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。
【0423】
結果
フレカイニドＨＰβＣＤの気管内投与に続く血漿レベルの時間経過
[0322]０．５および１．０ｍｇ／ｋｇの両方での気管内用量でのフレカイニドの血漿レベルは、薬物の投与後にそれぞれ２．０または２．８分（Ｔｍａｘ）で達成されるピークレベル（Ｃｍａｘ）を有し、続けて最初に薬物の血漿濃度の急速な減少（分布相）、次に後に漸進的な減少（排出相）を示す、模範的な薬物動態の双指数関数的プロファイルを示した（図６）。
フレカイニドＨＰβＣＤの気管内投与に続く血漿レベルの時間経過
[0322]０．５および１．０ｍｇ／ｋｇの両方での気管内用量でのフレカイニドの血漿レベルは、薬物の投与後にそれぞれ２．０または２．８分（Ｔｍａｘ）で達成されるピークレベル（Ｃｍａｘ）を有し、続けて最初に薬物の血漿濃度の急速な減少（分布相）、次に後に漸進的な減少（排出相）を示す、模範的な薬物動態の双指数関数的プロファイルを示した（図６）。
【0424】
心房細動期間に対する効果
[0323]ＡＦはすべての動物に首尾よく誘導された。フレカイニドＨＰβＣＤ（０．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴は、滅菌水プラセボ（１０．４±０．０５～５．５±０．０１分、ｐ＝０．０１４）と比較して、ＡＦ期間を４７％または４．９分低減した。１．０ｍｇ／ｋｇのフレカイニドＨＰβＣＤの気管内用量は、滅菌水プラセボと比較して、ＡＦ期間を７２％または７．５分（１０．４±０．０５～２．９±０．０２分、ｐ＝０．００８）短縮した。より高い用量によるＡＦ期間の減少は、低用量のものの１．５倍であった（ｐ＝０．０３）。ＡＦの転換の代表的な実施例からのＡＦ期間および心電図の概説データを、それぞれ図７および８に提示する。具体的には、プラセボと比較して、代表的なＨＰβＣＤ－酢酸フレカイニド製剤は、０．５および１．０ｍｇ／ｋｇ用量についてそれぞれ４８％（ｐ＝０．００８）および７２％（ｐ＝０．０３）のＡＦ期間の用量依存的な短縮を引き起こした（図７）。ＥＣＧ記録における正常洞調律への円滑な移行に留意されたい。薬物の存在下では、１３４±０．５ｂｐｍの心室レートでの短い１５秒の心房粗動エピソードが１例あった。
[0323]ＡＦはすべての動物に首尾よく誘導された。フレカイニドＨＰβＣＤ（０．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴は、滅菌水プラセボ（１０．４±０．０５～５．５±０．０１分、ｐ＝０．０１４）と比較して、ＡＦ期間を４７％または４．９分低減した。１．０ｍｇ／ｋｇのフレカイニドＨＰβＣＤの気管内用量は、滅菌水プラセボと比較して、ＡＦ期間を７２％または７．５分（１０．４±０．０５～２．９±０．０２分、ｐ＝０．００８）短縮した。より高い用量によるＡＦ期間の減少は、低用量のものの１．５倍であった（ｐ＝０．０３）。ＡＦの転換の代表的な実施例からのＡＦ期間および心電図の概説データを、それぞれ図７および８に提示する。具体的には、プラセボと比較して、代表的なＨＰβＣＤ－酢酸フレカイニド製剤は、０．５および１．０ｍｇ／ｋｇ用量についてそれぞれ４８％（ｐ＝０．００８）および７２％（ｐ＝０．０３）のＡＦ期間の用量依存的な短縮を引き起こした（図７）。ＥＣＧ記録における正常洞調律への円滑な移行に留意されたい。薬物の存在下では、１３４±０．５ｂｐｍの心室レートでの短い１５秒の心房粗動エピソードが１例あった。
【0425】
ＡＦ中の主周波数に対する効果
[0324]両方の用量でのフレカイニドＨＰβＣＤの気管内送達は、結果として、ＡＦおよびローターダイナミクスの構成に関連する重要な指標であり得、不整脈の開始および維持に関与し得る因子であり得る、ＡＦ中の主周波数の有意な減少を生じた（図９）。滅菌水と比較して、０．５ｍｇ／ｋｇフレカイニドＨＰβＣＤは、ＡＦ主周波数を１１％（７．３±０．８～６．５±１．０Ｈｚ、ｐ＜０．０４）減少させ、１．０ｍｇ／ｋｇ用量は、主周波数を２６％（７．３±０．８～５．４±１．０Ｈｚ、ｐ＜０．０１）減少させた。ＡＦ主周波数の減少は、ＡＦ期間の短縮と用量応答的に関連した。
[0324]両方の用量でのフレカイニドＨＰβＣＤの気管内送達は、結果として、ＡＦおよびローターダイナミクスの構成に関連する重要な指標であり得、不整脈の開始および維持に関与し得る因子であり得る、ＡＦ中の主周波数の有意な減少を生じた（図９）。滅菌水と比較して、０．５ｍｇ／ｋｇフレカイニドＨＰβＣＤは、ＡＦ主周波数を１１％（７．３±０．８～６．５±１．０Ｈｚ、ｐ＜０．０４）減少させ、１．０ｍｇ／ｋｇ用量は、主周波数を２６％（７．３±０．８～５．４±１．０Ｈｚ、ｐ＜０．０１）減少させた。ＡＦ主周波数の減少は、ＡＦ期間の短縮と用量応答的に関連した。
【0426】
ＡＦ中の心室レートに対する効果
[0325]両方の用量で、フレカイニドＨＰβＣＤはＡＦ中の心室レートを低下させた（図１０）。両方を滅菌水プラセボの気管内送達と比較すると、より低い用量は、心室レートを１６％または４６拍／分（２８６±１０．７～２４０±１５．５拍／分、ｐ＝０．００２）減少させ、より高い用量は、心室レートを２７％または７７拍／分（２８６±１０．７～２０９±１８．８拍／分、ｐ＝０．００５）減少させた。転換後、プラセボ、０．５ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇ用量のフレカイニドＨＰβＣＤについての心室レートは、それぞれ１３１±１０．９、９９．６±３．５および１０３±４．９ｂｐｍであった。
[0325]両方の用量で、フレカイニドＨＰβＣＤはＡＦ中の心室レートを低下させた（図１０）。両方を滅菌水プラセボの気管内送達と比較すると、より低い用量は、心室レートを１６％または４６拍／分（２８６±１０．７～２４０±１５．５拍／分、ｐ＝０．００２）減少させ、より高い用量は、心室レートを２７％または７７拍／分（２８６±１０．７～２０９±１８．８拍／分、ｐ＝０．００５）減少させた。転換後、プラセボ、０．５ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇ用量のフレカイニドＨＰβＣＤについての心室レートは、それぞれ１３１±１０．９、９９．６±３．５および１０３±４．９ｂｐｍであった。
【0427】
心房脱分極（Ｐａ）およびＰＲ間隔に対する効果
[0326]０．５および１．０ｍｇ／ｋｇの両方の気管内用量でのフレカイニドＨＰβＣＤの投与は、血漿濃度プロファイルに続けて、心房脱分極（Ｐａ）およびＰＲ間隔期間の両方の増大を伴った。ＰａおよびＰＲ間隔期間の増大は、薬物投与後２および５分で統計学的に有意であった。ＰＲ間隔期間の増大は、ＡＦ中の観察された心室レートの低減に関与する可能性のあるＡＶ伝導の遅延を示す。
[0326]０．５および１．０ｍｇ／ｋｇの両方の気管内用量でのフレカイニドＨＰβＣＤの投与は、血漿濃度プロファイルに続けて、心房脱分極（Ｐａ）およびＰＲ間隔期間の両方の増大を伴った。ＰａおよびＰＲ間隔期間の増大は、薬物投与後２および５分で統計学的に有意であった。ＰＲ間隔期間の増大は、ＡＦ中の観察された心室レートの低減に関与する可能性のあるＡＶ伝導の遅延を示す。
【0428】
[0327]気管内フレカイニドの投与後２分で、Ｐａ期間は、投薬前ベースラインと比較して、０．５ｍｇ／ｋｇ用量について１２％（４３±１．６～４８±２．２ｍｓ；ｐ＝０．０２）、１．０ｍｇ／ｋｇ用量について１７％（４１±１．０～４８±２．０ｍｓ；ｐ＝０．００９）増大した。５分で、Ｐａ期間は、低用量および高用量でそれぞれ１２％（４３±１．６～４８±２．２ｍｓ；ｐ＝０．００７）および２０％（４１±１．０～４９±１．７ｍｓ；ｐ＝０．００５）増大した。
【0429】
[0328]１．０ｍｇ／ｋｇの気管内フレカイニドＨＰβＣＤ用量は、ＰＲ間隔を、投薬前ベースラインと比較して２分（ｐ＝０．０３）および５分（ｐ＝０．０１）の両方で有意に増大させた（それぞれ１７１±３．１ｍｓのベースラインから１８６±６．７ｍｓおよび１８９±６．７ｍｓ、９％および１１％の増大）。０．５ｍｇ／ｋｇの用量は、２分ではＰＲ間隔の有意な変化を引き起こさなかったが、５分では有意な５％の増大（１６７±４．７～１７５±５．６ｍｓ；ｐ＝０．００７）を起こした。
【0430】
心拍数および平均動脈圧に対する効果
[0329]０．５または１．０ｍｇ／ｋｇのいずれかのフレカイニドＨＰβＣＤ用量の気管内点滴によるＡＦの誘発および転換に対する心拍数および平均動脈圧（ＭＡＰ）の応答を図１１に示す。ＡＦの誘発は、結果として、ベースライン投薬前の洞レートと比較して心室レートを著しく増大させ（両方の用量についてｐ＜０．００２）、対応してＭＡＰを減少させた。いずれの用量でも、ＡＦが首尾よく終了した場合、心拍数およびＭＡＰの両方は、転換後２分以内にベースラインレベルへと戻った。
[0329]０．５または１．０ｍｇ／ｋｇのいずれかのフレカイニドＨＰβＣＤ用量の気管内点滴によるＡＦの誘発および転換に対する心拍数および平均動脈圧（ＭＡＰ）の応答を図１１に示す。ＡＦの誘発は、結果として、ベースライン投薬前の洞レートと比較して心室レートを著しく増大させ（両方の用量についてｐ＜０．００２）、対応してＭＡＰを減少させた。いずれの用量でも、ＡＦが首尾よく終了した場合、心拍数およびＭＡＰの両方は、転換後２分以内にベースラインレベルへと戻った。
【0431】
[0330]代表的なＨＰβＣＤ－酢酸フレカイニド製剤の気管内送達の多様式な作用は、この製剤がピークおよび後期ナトリウム電流の両方を阻害するという事実に関連する可能性がある。高速ナトリウムチャネルの阻害は、観察されたＰａ期間の増大に反映される心房活動電位持続の増大に寄与することができ、遅延した心房内伝導も示すことができ、これはＰＲ間隔の延長から明らかである。今度は、心房伝導の遅延の最終的効果は、示されたＡＦ中の心室レートの減少を説明することができる。代表的な製剤による後期ＩＮａの阻害は、対応する心房異所性興奮の低減とともに、心房および肺静脈における早期および遅延後脱分極を抑制することが判明した。最終的効果は、ＡＦ中の肺静脈病巣の発火頻度の低減に寄与した可能性があり、これは最近の試験において判明したように、ＡＦ主周波数の低減をもたらすことができる。
【0432】
実施例１０
ブタにおける２つの代表的な製剤により誘導された心房細動の心臓除細動の比較
[0331]この実施例は、肺送達（気管内点滴）による２つの代表的なＨＰβＣＤ－酢酸フレカイニド製剤の治療効果を比較する。
ブタにおける２つの代表的な製剤により誘導された心房細動の心臓除細動の比較
[0331]この実施例は、肺送達（気管内点滴）による２つの代表的なＨＰβＣＤ－酢酸フレカイニド製剤の治療効果を比較する。
【0433】
[0332]この実施例では、２つの製剤：（ａ）ＷＦＩ中７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、９０ｍＭ酢酸、１０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン、ｐＨ５．２（「高酢酸」製剤；実施例９において試験された同じ代表的な製剤）；および（ｂ）ＷＦＩ中７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド、５ｍＭ酢酸、２０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン、ｐＨ５．９（「低酢酸」製剤）を試験した。「高酢酸」製剤を用いた実験は、実施例９に記載された実験と同じであり、一方で「低酢酸」製剤を用いた実験は、「高酢酸」製剤の代わりに「低酢酸」製剤を使用したことを除き、実施例９に記載したものと類似して行った。簡潔には、ヨークシャーブタにアセチルコリンの心膜内注射を投与しバーストペーシングを行って、ＡＦＩＢ（心房細動）を誘導した。これらに、次にシクロデキストリンベースの製剤（ＨＰβＣＤ）をＡＦＩＢ開始２分後に気管内点滴により投与した。ＡＦＩＢ転換後、投薬後３０分および投薬後６０分にＡＦＩＢ再誘発を試み、ＡＦＩＢの期間を測定した。
【0434】
[0333]以下の観察を行った：
[0334]（１）「低酢酸」および「高酢酸」ＨＰβＣＤ製剤は、図１２および１６に示すように、ＡＦＩＢの正常洞調律への転換の促進において同等の有効性を有した。
[0334]（１）「低酢酸」および「高酢酸」ＨＰβＣＤ製剤は、図１２および１６に示すように、ＡＦＩＢの正常洞調律への転換の促進において同等の有効性を有した。
【0435】
[0335]（２）図１３および１６に示すように、「低酢酸」溶液は、心房脱分極（Ｐａ）の延長およびＡＦＩＢ再誘導の抑制の両方に対する持続的な効果を有するようであった。「低酢酸」群における再誘導後のＡＦＩＢ期間は、投薬１時間後であっても、プラセボ群のもののおよそ半分であった。
【0436】
[0336]（３）心拍数、動脈血圧および左室収縮性に対する血行動態効果は、２つの溶液間で同等であった（図１７～１９）。
[0337]（４）図２０に示すように、「低酢酸」溶液は結果として「高酢酸」溶液よりもＣｍａｘを大きく増大させた。特定の理論により拘束されることを望むものではないが、肺胞中での「低酢酸」溶液の組織浸透がより大きかった可能性があり、「低酢酸」溶液による強化された組織浸透は、心房脱分極（Ｐａ）期間およびＡＦＩＢの抑制に対する持続的な効果を説明するのに役立ち得る。
[0337]（４）図２０に示すように、「低酢酸」溶液は結果として「高酢酸」溶液よりもＣｍａｘを大きく増大させた。特定の理論により拘束されることを望むものではないが、肺胞中での「低酢酸」溶液の組織浸透がより大きかった可能性があり、「低酢酸」溶液による強化された組織浸透は、心房脱分極（Ｐａ）期間およびＡＦＩＢの抑制に対する持続的な効果を説明するのに役立ち得る。
【0437】
[0338]上記に加えて、「高酢酸」製剤がブタにおいて「絞扼応答」（製剤の送達が引き金となる喉の奥の収縮）をもたらすことも観察された。対照的に、「低酢酸」溶液は、ブタにおいてＩＴ投与に対する最小の絞扼応答を誘導するか、またはそれを誘導しないようであった。
【0438】
実施例１１ 代表的な混酸フレカイニド製剤
[0339]この実施例は、酢酸フレカイニドが異なる酸の混合物中に溶解するいくつかの代表的なフレカイニドの製剤を示す。この実施例は、様々な酸を混合することにより、酢酸フレカイニドの溶解度を増大させることができることも示す。
[0339]この実施例は、酢酸フレカイニドが異なる酸の混合物中に溶解するいくつかの代表的なフレカイニドの製剤を示す。この実施例は、様々な酸を混合することにより、酢酸フレカイニドの溶解度を増大させることができることも示す。
【0439】
[0340]この実施例では、酢酸フレカイニドの溶解度を、表１５～１７に列挙する合計３８種の異なる酸混合物（酢酸／硝酸／硫酸／クエン酸の二級／三級／四級混合物）において測定した。この実施例では、酢酸フレカイニド（投薬濃度：約９０ｍｇ／ｍＬ）を、異なる二級、三級または四級酸系を有する対応する媒体中に懸濁した。懸濁液を、２５℃で２４時間および４８時間、磁気撹拌した（１０００ｒ／分）。懸濁溶液の遠心分離を１０
０００ｒｐｍ（３分）で行い、次に０．４５μｍ膜を用いて濾過を行い、ＨＰＬＣ溶解度試験およびｐＨ試験のための上澄み液、ならびにＸＲＰＤ試験のための残留した固体を得た。酢酸フレカイニドの最大溶解度（８２．４ｍｇ／ｍＬ）が観察され、これは形態転換を有しない５０ｍＭ酢酸、０．５ｍＭ硝酸、および０．００３７５ｍＭ硫酸の混合物中であった。
０００ｒｐｍ（３分）で行い、次に０．４５μｍ膜を用いて濾過を行い、ＨＰＬＣ溶解度試験およびｐＨ試験のための上澄み液、ならびにＸＲＰＤ試験のための残留した固体を得た。酢酸フレカイニドの最大溶解度（８２．４ｍｇ／ｍＬ）が観察され、これは形態転換を有しない５０ｍＭ酢酸、０．５ｍＭ硝酸、および０．００３７５ｍＭ硫酸の混合物中であった。
【0440】
【表15】
【0441】
【表16-1】
【0442】
【表16-2】
【0443】
【表16-3】
【0444】
【表17】
【0445】
実施例１２ 代表的なフレカイニド製剤の臨床的性能
[0341]この実施例は、本明細書に記載される代表的なフレカイニド製剤を用いて行われた、進行中の第２相臨床試験を説明する。ＦＬＥ－００２（ＩＮＳＴＡＮＴ）試験は、症候性発作性心房細動（ＡＦ）を最近発症した患者における、洞調律（ＳＲ）への急性心臓除細動のための酢酸フレカイニド経口吸入溶液（「ＩＨ Ｆｌｅｃ」）の第２相の前向き多施設試験である。
[0341]この実施例は、本明細書に記載される代表的なフレカイニド製剤を用いて行われた、進行中の第２相臨床試験を説明する。ＦＬＥ－００２（ＩＮＳＴＡＮＴ）試験は、症候性発作性心房細動（ＡＦ）を最近発症した患者における、洞調律（ＳＲ）への急性心臓除細動のための酢酸フレカイニド経口吸入溶液（「ＩＨ Ｆｌｅｃ」）の第２相の前向き多施設試験である。
【0446】
[0342]患者の適格性。この試験についての患者の適格性は、ＩＶフレカイニドについての適格性と全体的に一致する。１８歳以上、男性および女性の両方が、この試験に適格である。組入れおよび除外基準を、それぞれ表１８Ａおよび表１８Ｂに概説する。
【0447】
【表18】
【0448】
【表19】
【0449】
[0343]試験デザイン。試験は、パートＡおよびパートＢの２つのパートからなる。パートＡ（用量設定）は、ＩＨ Ｆｌｅｃの投与の実現可能性を評価する。パートＢは、用量を確認し、医学的管理下で患者主導のシナリオを模倣するパイロットサブ試験を実施する。
【0450】
[0344]パートＡ試験。投薬レジメンは３０、６０、９０および１２０ｍｇのＩＨ Ｆｌｅｃ（吸入フレカイニド、例えばｅＴＬＤ）を含み、試験された吸入溶液中のフレカイニド濃度は、３５、４５および７５ｍｇ／ｍＬを含む。この試験で試験されたＩＨ Ｆｌｅｃ製剤は、表１９に列挙したものを含む（＊、「ＣＤ」は１０％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、９０ｍＭ酢酸緩衝液を含み５．２のｐＨを有するシクロ
デキストリンベースの製剤を示す；＊＊、「ｉＣＤ－ＳＡＣ」は２０％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、５ｍＭ酢酸および７５０μＭサッカリンを含み５．９のｐＨを有するシクロデキストリンベースの製剤を示す）。
デキストリンベースの製剤を示す；＊＊、「ｉＣＤ－ＳＡＣ」は２０％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、５ｍＭ酢酸および７５０μＭサッカリンを含み５．９のｐＨを有するシクロデキストリンベースの製剤を示す）。
【0451】
【表20】
【0452】
[0345]この試験では、フレカイニドの吸入送達について、吸入デバイス中のフレカイニドの喪失、ならびに対象の口および喉におけるフレカイニドの喪失を考慮するために、推定合計肺用量（ｅＴＬＤ）を計算した。それにより、ｅＴＬＤは、実際に対象の肺に到達した用量を示すのに使用された。デザインにより、すべての噴霧器中で、噴霧器中に留まる薬物溶液の残留体積または質量が存在し得、対象の喉および口により捉えられたエアロゾルのパーセンテージも存在し得る。例えば、この試験では、エアロゾルの３０％が対象の喉および口で失われると推定される。したがって、ｅＴＬＤは以下となるであろう。
【0453】
[0346]ｅＴＬＤ＝（１００－３０）％×噴霧器から出たエアロゾル化した薬物の量＝７
０％×（噴霧器中に入れられた薬物の量－噴霧器中に留まる薬物の量）
[0347]パートＢ試験。パートＡの有効用量を、パートＢ試験において確認する。パートＢは、パートＡにおいて決定された最適な吸入フレカイニド用量の安全性（忍容性を含む）および有効性を確認するための、パートＡと同じ患者集団（すなわち、公知の構造性心臓疾患を有しない、最近発症した症候性ＰＡＦ）における非盲検多施設試験である。合計最大８５名の患者を登録し、１２０ｍｇ ｅＴＬＤの安全性および忍容性を評価し、１２０ｍｇ用量についてのＡＦ転換率をより正確に決定する。パートＢは、１）スクリーニング中の手持ち式の心エコーデバイスの使用の実現可能性を評価するため、および２）最近発症したＡＦの再発エピソードに対して、しかし最近発症したＡＦが最初の処置での吸入フレカイニドを用いてＳＲへと転換した患者に対してのみの、病院内での独立した吸入フレカイニドの自己投与を評価するための、同意した患者に対して開かれた必要に応じたサブ試験も含む。
０％×（噴霧器中に入れられた薬物の量－噴霧器中に留まる薬物の量）
[0347]パートＢ試験。パートＡの有効用量を、パートＢ試験において確認する。パートＢは、パートＡにおいて決定された最適な吸入フレカイニド用量の安全性（忍容性を含む）および有効性を確認するための、パートＡと同じ患者集団（すなわち、公知の構造性心臓疾患を有しない、最近発症した症候性ＰＡＦ）における非盲検多施設試験である。合計最大８５名の患者を登録し、１２０ｍｇ ｅＴＬＤの安全性および忍容性を評価し、１２０ｍｇ用量についてのＡＦ転換率をより正確に決定する。パートＢは、１）スクリーニング中の手持ち式の心エコーデバイスの使用の実現可能性を評価するため、および２）最近発症したＡＦの再発エピソードに対して、しかし最近発症したＡＦが最初の処置での吸入フレカイニドを用いてＳＲへと転換した患者に対してのみの、病院内での独立した吸入フレカイニドの自己投与を評価するための、同意した患者に対して開かれた必要に応じたサブ試験も含む。
【0454】
データ収集
[0348]試験の両方のパートで、書面によるインフォームドコンセントが得られた後、患者を心電図遠隔測定モニタリングおよび試験のＥＣＧデバイスに接続して次の１時間中のＡＦの安定性を評価する。バイタルサイン、三連の１２誘導ＥＣＧおよびＰＫ分析のための血液試料を、吸入レジメンの直前、間および後の複数の連続的な時点、ならびにＳＲへの転換の時点で収集する。ＳＲへの転換の時間を特定するため、および安全性をモニタリングするために、ホルター心電図（１２誘導ホルター）データを、インフォームドコンセントの時点から用量後９０分まで収集する。退院は治療医師の裁量とするが、用量後９０分の前には計画され得ない。ＳＲへの転換が用量後のある特定の時期に起こらない場合、調査者は、臨床現場の標準治療に従って、許可されないＩＶイブチリドまたはソタロールを除く別の適切な治療を提供することができる。すべての患者は、２日目および５日目（±１日）の電話評価を有する。
[0348]試験の両方のパートで、書面によるインフォームドコンセントが得られた後、患者を心電図遠隔測定モニタリングおよび試験のＥＣＧデバイスに接続して次の１時間中のＡＦの安定性を評価する。バイタルサイン、三連の１２誘導ＥＣＧおよびＰＫ分析のための血液試料を、吸入レジメンの直前、間および後の複数の連続的な時点、ならびにＳＲへの転換の時点で収集する。ＳＲへの転換の時間を特定するため、および安全性をモニタリングするために、ホルター心電図（１２誘導ホルター）データを、インフォームドコンセントの時点から用量後９０分まで収集する。退院は治療医師の裁量とするが、用量後９０分の前には計画され得ない。ＳＲへの転換が用量後のある特定の時期に起こらない場合、調査者は、臨床現場の標準治療に従って、許可されないＩＶイブチリドまたはソタロールを除く別の適切な治療を提供することができる。すべての患者は、２日目および５日目（±１日）の電話評価を有する。
【0455】
噴霧器構成
[0349]ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ ＢＡＮ吸入器を、代表的なフレカイニド製剤の噴霧および吸入に使用した。これは、欧州諸国、ＵＳＡおよびカナダを含む世界中のいくつかの国において、承認済のデバイスとして利用可能である。吸入器は、病院のＥＲで医療用空気として利用可能である圧縮空気源を通して作動する、手持ち式の呼吸作動型ジェット噴霧器である。ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＢＡＮは、高い呼吸用用量およびより速い薬物吸収を可能とするためにより深い肺領域に到達するための最適な粒径を送達する。酢酸フレカイニド吸入溶液またはプラセボ吸入溶液を、各試験プロトコールについて提供される特定の指示に従って、肺への必要とされる用量に対応する体積（表２０）で、バイアルからＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ ＢＡＮのリザーバへと移す。
[0349]ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ ＢＡＮ吸入器を、代表的なフレカイニド製剤の噴霧および吸入に使用した。これは、欧州諸国、ＵＳＡおよびカナダを含む世界中のいくつかの国において、承認済のデバイスとして利用可能である。吸入器は、病院のＥＲで医療用空気として利用可能である圧縮空気源を通して作動する、手持ち式の呼吸作動型ジェット噴霧器である。ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＢＡＮは、高い呼吸用用量およびより速い薬物吸収を可能とするためにより深い肺領域に到達するための最適な粒径を送達する。酢酸フレカイニド吸入溶液またはプラセボ吸入溶液を、各試験プロトコールについて提供される特定の指示に従って、肺への必要とされる用量に対応する体積（表２０）で、バイアルからＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ ＢＡＮのリザーバへと移す。
【0456】
【表21】
【0457】
吸入ガイドライン
[0350]試験における参加者に、以下のガイドラインに従って試験薬物を投与した：
－ 対象はＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ ＢＡＮを使用して吸入物を自己投与する。
[0350]試験における参加者に、以下のガイドラインに従って試験薬物を投与した：
－ 対象はＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ ＢＡＮを使用して吸入物を自己投与する。
【0458】
－ 対象を、対象が吸入の開始のおよそ３０分前から最後の吸入が完了した後少なくとも１５分まで彼／彼女の腕を置くことができる（例えばキャスター付きのオーバーベッドテーブル）調整可能な高さを有するテーブルが前にある（例えばキャスター付きのオーバーベッドテーブル）、ゆったりした椅子または調整可能なベッドに端座させる。現場でのこの状況は、心臓モニタリングシステムに接続される間、血液試料を収集する間、および圧縮空気に接続された吸入溶液を自己投与する間に、対象がこの端座位であり続けることを可能とする。
【0459】
－ 対象は、使用説明書に従って、処置をどのように自己投与するかについて、訓練を受けた試験従事者から明確な指示を受ける。
－ 吸入手順の忍容性を改善するために、局所経口麻酔スプレー（例えばリドカイン［例えばＭｅｄｉｃａ］またはフェノール［例えばＣｈｌｏｒａｓｅｐｔｉｃ］）またはロゼンジ［例えばＴｒａｃｈｉｔｏｌまたはＣｅＰａｃｏｌ］を含有する）を、禁忌でない場合には対象の喉の奥に予防的に塗布することができる。
－ 吸入手順の忍容性を改善するために、局所経口麻酔スプレー（例えばリドカイン［例えばＭｅｄｉｃａ］またはフェノール［例えばＣｈｌｏｒａｓｅｐｔｉｃ］）またはロゼンジ［例えばＴｒａｃｈｉｔｏｌまたはＣｅＰａｃｏｌ］を含有する）を、禁忌でない場合には対象の喉の奥に予防的に塗布することができる。
【0460】
－ 吸入手順の忍容性を改善するために、糖含有スプレーまたはロゼンジ（例えばドラ
イマウス用の）を、禁忌でない場合には予防的に塗布または使用することができる。
－ 対象は、試験薬投与の前に（例えばフレカイニドを有することなく、およそ１分）吸入手順を練習することができる。
イマウス用の）を、禁忌でない場合には予防的に塗布または使用することができる。
－ 対象は、試験薬投与の前に（例えばフレカイニドを有することなく、およそ１分）吸入手順を練習することができる。
【0461】
－ 吸入パターンが確立されたら、対象は必要とされる吸入時間に吸入デバイスを口から取り除くべきではない。対象が何らかの理由（例えば、咳嗽、過剰な唾液等）で噴霧器を＞３０秒取り除く場合、その吸入についての吸入時間を、妨げられた長さの分延長するべきである。対象は、任意の時間に任意の理由で試験薬物の吸入を終了することを選択することができる。
【0462】
パートＡ：吸入フレカイニド用量コホートによる試験登録、人口統計および診療歴
[0351]完了した試験のパートＡについての登録状況を、表２１に示す。
[0351]完了した試験のパートＡについての登録状況を、表２１に示す。
【0463】
【表22】
【0464】
[0352]パートＡにおいて登録した患者の選択された人口統計および診療歴情報を、表２２に示す。
【0465】
【表23】
【0466】
パートＡ：薬力学的（ＱＲＳ間隔）結果
[0353]試験のパートＡに登録した患者についての１２誘導ＥＣＧ記録を分析して、吸入フレカイニドに続く最大ＱＲＳ間隔およびベースラインＱＲＳ（Ｌ ＱＲＳ）間隔期間からの変化を概説した（表２３）。ＱＲＳ間隔は、用量吸入の終了直後に一過性に増大し、投与前レベルへと急速に戻ることが判明した。３０、６０、９０および１２０ｍｇのｅＴＬＤでの吸入フレカイニドに続く平均最大ＱＲＳ間隔期間は類似した（９３～９９ミリ秒）。３０、６０、９０および１２０ｍｇ（ＦｌｅｃＩＨ－１０２およびＦｌｅｃＩＨ－１０３）ｅＴＬＤコホートについて、ベースライン（すなわち投薬前）を上回る平均Ｌ ＱＲＳｍａｘの増大は、それぞれ１．６、４．２、４．１、９．０および９．５ミリ秒であった。
[0353]試験のパートＡに登録した患者についての１２誘導ＥＣＧ記録を分析して、吸入フレカイニドに続く最大ＱＲＳ間隔およびベースラインＱＲＳ（Ｌ ＱＲＳ）間隔期間からの変化を概説した（表２３）。ＱＲＳ間隔は、用量吸入の終了直後に一過性に増大し、投与前レベルへと急速に戻ることが判明した。３０、６０、９０および１２０ｍｇのｅＴＬＤでの吸入フレカイニドに続く平均最大ＱＲＳ間隔期間は類似した（９３～９９ミリ秒）。３０、６０、９０および１２０ｍｇ（ＦｌｅｃＩＨ－１０２およびＦｌｅｃＩＨ－１０３）ｅＴＬＤコホートについて、ベースライン（すなわち投薬前）を上回る平均Ｌ ＱＲＳｍａｘの増大は、それぞれ１．６、４．２、４．１、９．０および９．５ミリ秒であった。
【0467】
【表24】
【0468】
[0354]試験のパートＡ（６０、９０および１２０ｍｇのｅＴＬＤ）における個々の患者についてのＱＲＳ間隔期間（ΔＱＲＳｍａｘ）の延長の規模を、図２１に図示する。吸入フレカイニドに続き≧３０ミリ秒のΔＱＲＳを有した患者は１名のみ存在し；１０６ミリ秒のベースライン投与前ＱＲＳ間隔期間を有するこの患者（１２０ｍｇ ＦｌｅｃＩＨ－１０２）は、１３６ミリ秒の最大ＱＲＳ期間（３０．５ミリ秒のΔＱＲＳｍａｘ）を有した。ＥＣＧは左脚前枝ブロックと一致し、処置は必要とされなかった。
【0469】
パートＡ：有害事象
[0355]吸入フレカイニドを異なる用量レベルで投与した９９名の患者についての有害事象データを表２４に概説する。処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は８０／９９名の患者（８１％）で報告され、７４／９９名（７５％）の患者で試験薬と関連すると考えられた。処置下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）は、７名の患者により報告された。６０ｍｇ群における３名の患者は、試験薬に関連しないと考えられるＳＡＥを経験した。試験薬に関連すると考えられたＳＡＥは、９０ｍｇ群で１／２１名の患者（５％）および１２０ｍｇ群で３／４６名の患者（６．５％）について報告された。すべての試験薬に関連するＳＡＥは一過性であり、処置も臨床的後遺症も有さずに回復した。試験に登録した患者において、死亡は報告されなかった。
[0355]吸入フレカイニドを異なる用量レベルで投与した９９名の患者についての有害事象データを表２４に概説する。処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は８０／９９名の患者（８１％）で報告され、７４／９９名（７５％）の患者で試験薬と関連すると考えられた。処置下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）は、７名の患者により報告された。６０ｍｇ群における３名の患者は、試験薬に関連しないと考えられるＳＡＥを経験した。試験薬に関連すると考えられたＳＡＥは、９０ｍｇ群で１／２１名の患者（５％）および１２０ｍｇ群で３／４６名の患者（６．５％）について報告された。すべての試験薬に関連するＳＡＥは一過性であり、処置も臨床的後遺症も有さずに回復した。試験に登録した患者において、死亡は報告されなかった。
【0470】
【表25】
【0471】
[0356]最も多く報告された（全体で≧５名［５％］の患者）ＴＥＡＥは、頻度の高い順に（表２５）：咳嗽（５２％）、中咽頭疼痛（１４％）、咽喉刺激（１２％）、嚥下障害（９％）、唾液分泌過多（８％）、低血圧（７％）、呼吸困難（６％）および眩暈（５％）であった。全体的に、好ましい用語によるＡＥの発生率は、用量の増大とともには増大しなかった。吸入に関連するＡＥ（例えば咳嗽、咽喉刺激等）の発生率は、ＦｌｅｃＩＨ－１０３吸入溶液を用いて１２０ｍｇ ｅＴＬＤで処置された患者ではより少ないようであった。患者の大部分は、軽度と考えられる事象を有し（６４／９９名；６５％）、３３／９９名（３３％）の患者は強度が中等度である事象を有した。２名（２％）の患者のみが重度ＴＥＡＥを有し、両方の場合でこれは既存の状態の悪化であり、両方の事象はＳＡＥと考えられた。全体的に、試験薬に関連すると考えられるＴＥＡＥの発生率は、用量の増大とともには増大しなかった。
【0472】
【表26】
【0473】
[0357]試験についての特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）には、以下が挙げられる：
１．ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＢＡＮ吸入デバイスに関連するＡＥ
２．肝臓傷害の可能性のシグナルと考えられる、肝臓酵素上昇の検査所見（アミノトランスフェラーゼおよびビリルビンの組合せの上昇）
３．試験に参加している間の、女性参加者または試験参加者の女性パートナーの妊娠
４．フレカイニドの他の製剤（すなわち、ＩＶおよび経口）に関連することが公知の心臓ＡＥ：低血圧、心室頻拍、徐脈、ＡＦからＳＲへの転換後の洞停止、および急速な心室性応答（心室性心拍数≧２００ｂｐｍ）を伴う１：１伝導の心房粗動
安全性の懸念を示す何らかの傾向を速やかに検出するために、これらの事象を試験中厳密にモニタリングした。心臓ＡＥＳＩを、ＡＥ、バイタルサインおよびＥＣＧの一覧の高頻
度の再調査によりモニタリングした。
１．ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＢＡＮ吸入デバイスに関連するＡＥ
２．肝臓傷害の可能性のシグナルと考えられる、肝臓酵素上昇の検査所見（アミノトランスフェラーゼおよびビリルビンの組合せの上昇）
３．試験に参加している間の、女性参加者または試験参加者の女性パートナーの妊娠
４．フレカイニドの他の製剤（すなわち、ＩＶおよび経口）に関連することが公知の心臓ＡＥ：低血圧、心室頻拍、徐脈、ＡＦからＳＲへの転換後の洞停止、および急速な心室性応答（心室性心拍数≧２００ｂｐｍ）を伴う１：１伝導の心房粗動
安全性の懸念を示す何らかの傾向を速やかに検出するために、これらの事象を試験中厳密にモニタリングした。心臓ＡＥＳＩを、ＡＥ、バイタルサインおよびＥＣＧの一覧の高頻
度の再調査によりモニタリングした。
【0474】
[0358]吸入デバイス、肝臓酵素または妊娠に関連するＡＥＳＩは報告されなかった。心臓ＡＥＳＩは以下のように報告された：
－ 低血圧：７名の患者（３名が軽度および１名が中等度、関連；３名が中等度、関連なし）。すべての低血圧の事例は一過性であり、重篤と考えられるものはなく、昇圧剤または陽性変時／変力剤を用いる処置を必要とするものはなかった。
－ 低血圧：７名の患者（３名が軽度および１名が中等度、関連；３名が中等度、関連なし）。すべての低血圧の事例は一過性であり、重篤と考えられるものはなく、昇圧剤または陽性変時／変力剤を用いる処置を必要とするものはなかった。
【0475】
－ 徐脈：４名の患者（２名が軽度、１名が関連［ＳＲへの転換後］および１名が関連なし；１名が中等度、関連［ＳＲへの転換後］；１名がＳＡＥ、関連）。すべての徐脈事象は処置なしに回復した。
【0476】
－ ＡＦからＳＲへの転換後の洞停止：２名の患者（２名がＳＡＥ、関連）。両方の洞停止事象は、処置なしに急速に回復した。
－ １：１伝導および急速な心室性応答を伴う心房粗動：１名の患者（１名がＳＡＥ、関連）。事象は、処置なしに急速に回復した。
－ １：１伝導および急速な心室性応答を伴う心房粗動：１名の患者（１名がＳＡＥ、関連）。事象は、処置なしに急速に回復した。
【0477】
[0359]４名の患者が、試験薬に関連すると考えられるＳＡＥ：ＳＲへの転換に関連する洞停止／心室無収縮（２名の患者）、徐脈（１名の患者）および１：１伝導および急速な心室性応答を伴う心房粗動（１名の患者）（表２６）を経験した。
【0478】
【表27】
【0479】
[0360]３名のさらなる患者（６０ｍｇ用量コホート）でＳＡＥが報告され、そのいずれも試験薬処置に関連するとは考えられなかった。
パートＡ；薬物動態および転換率
[0361]フレカイニドの血漿レベルを使用して、薬物の経口吸入に続くフレカイニドの体循環への薬物送達をモニタリングした。吸入に続いて達成されるフレカイニドのピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）は、吸入の完了の３分以内に発生することが示された。３０、６０、９０および１２０ｍｇの用量コホートについてのＣｍａｘ値を、各用量コホートについてのＳＲへのＡＦ転換率（投薬の６０分以内）とともに表２７に示す。用量に関連する平均Ｃｍａｘ値の増大がみられた。
パートＡ；薬物動態および転換率
[0361]フレカイニドの血漿レベルを使用して、薬物の経口吸入に続くフレカイニドの体循環への薬物送達をモニタリングした。吸入に続いて達成されるフレカイニドのピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）は、吸入の完了の３分以内に発生することが示された。３０、６０、９０および１２０ｍｇの用量コホートについてのＣｍａｘ値を、各用量コホートについてのＳＲへのＡＦ転換率（投薬の６０分以内）とともに表２７に示す。用量に関連する平均Ｃｍａｘ値の増大がみられた。
【0480】
【表28】
【0481】
[0362]用量レベルによるＡＦからＳＲへの転換率を図２３Ａ中の棒グラフに示し、転換率は３０および６０ｍｇ ｅＴＬＤコホートの間で１０から３５％へと増大したが、転換率は９０および１２０ｍｇ（ＦｌｅｃＩＨ－１０２）ｅＴＬＤについては３０％半ばの範囲に留まった。ＦｌｅｃＩＨ－１０３吸入溶液のインプリメンテーションでは、１２０ｍｇ（ＦｌｅｃＩＨ－１０３）コホートについての転換率は４４％に増大した。経口およびＩＶフレカイニドについての治療血漿範囲は、一般的に２００～１０００ｎｇ／ｍＬであると考えられる（Ｃｏｎａｒｄら、１９８４ａおよび１９８４ｂ；Ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ
Ａｃｅｔａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ＵＳ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２０１７年）。６０、９０または１２０ｍｇ用量の吸入フレカイニドで処置されたＡＦの患者について、分類別分析を２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘカットオフを使用して行い、２５０ｎｇ／ｍＬよりも高いＣｍａｘを達成する患者は４５％の転換率を有し、一方で２５０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する患者は、約３０％の転換率を有した（図２３Ｄ）。予測されたように、これらのデータは、ＡＦからＳＲへの転換の確率は、フレカイニドの吸入に続いて治療範囲中の血漿濃度を達成する患者でより大きいことを示唆する。
Ａｃｅｔａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ＵＳ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２０１７年）。６０、９０または１２０ｍｇ用量の吸入フレカイニドで処置されたＡＦの患者について、分類別分析を２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘカットオフを使用して行い、２５０ｎｇ／ｍＬよりも高いＣｍａｘを達成する患者は４５％の転換率を有し、一方で２５０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する患者は、約３０％の転換率を有した（図２３Ｄ）。予測されたように、これらのデータは、ＡＦからＳＲへの転換の確率は、フレカイニドの吸入に続いて治療範囲中の血漿濃度を達成する患者でより大きいことを示唆する。
【0482】
[0363]ＡＦが吸入の完了の６０分以内にＳＲへと転換されたすべての用量群（３０、６０、９０および１２０ｍｇ）にわたる３２名の患者について、転換までの時間の中央値は非常に急速であり、すなわち、吸入の終了から３．５分であり（図２４）、転換の時間は吸入の終了から－７～４０分にわたる範囲であった。転換までの時間は、転換した者の５０％で≦３分であり、ＳＲへと転換した者の５６％で≦４分であった。
【0483】
[0364]試験のパートＡにおける登録の適格性は、ベースラインの心室レートが≧７０ｂｐｍかつ≦１７０ｂｐｍであるという要件を含んだ。用量後分析では、遅い心室レート（＜８０ｂｐｍ）を有する患者は、吸入フレカイニドによるＡＦからＳＲへの転換にあまり好ましく応答しなかったことが観察された。ベースライン心室レート＜８０ｂｐｍを有するプールされた用量群の患者（６０、９０および１２０ｍｇのｅＴＬＤ）についての転換
率は１５％であり、一方で≧８０ｂｐｍかつ≦１５５ｂｐｍのベースライン心室レートを有する患者は、４２％のより高い転換率を有した（図２５）。１２０ｍｇコホート（ＦｌｅｃＩＨ－１０３）については、ベースライン心室レート≧８０ｂｐｍかつ≦１５５ｂｐｍを有する患者についての転換率は５８％（１１／１９名）であり、一方でベースラインレート＜８０ｂｐｍを有する患者については１７％（１／６名）のみであった。
率は１５％であり、一方で≧８０ｂｐｍかつ≦１５５ｂｐｍのベースライン心室レートを有する患者は、４２％のより高い転換率を有した（図２５）。１２０ｍｇコホート（ＦｌｅｃＩＨ－１０３）については、ベースライン心室レート≧８０ｂｐｍかつ≦１５５ｂｐｍを有する患者についての転換率は５８％（１１／１９名）であり、一方でベースラインレート＜８０ｂｐｍを有する患者については１７％（１／６名）のみであった。
【0484】
[0365]より遅い心室レートを有するＡＦの患者は、ＡＦのために、依然として非常に急速な心房レートを有することがある。ＡＦを有する患者におけるより遅い心室レートは、高い迷走神経緊張を示すことがある。高い迷走神経緊張は、より遅いＡＶ結節伝導およびより短い心房不応期をもたらすことがある。より遅いＡＶ結節伝導は、より遅い心室レートの原因となることがあり、より短い心房不応期は、ＡＦからＳＲへの転換に対するフレカイニドの有効性を弱めることがある。いかなる特定の理論により拘束されることを望むものではないが、後者は、心拍数が＜８０ｂｐｍである場合の、ＡＦからＳＲへの転換に対するフレカイニドのより低い有効性についての妥当な説明である。
【0485】
パートＡ：概要
[0366]ＩＮＳＴＡＮＴ（ＦＬＥ－００２）試験において、１０１名の患者を、吸入フレカイニドを用いて処置した（３０ｍｇ、ｎ＝１０；６０ｍｇ、ｎ＝２２；９０ｍｇ、ｎ＝２１；１２０ｍｇ［ＦｌｅｃＩＨ－１０２］、ｎ＝１９；および１２０ｍｇ［ＦｌｅｃＩＨ－１０３］、ｎ＝２９）。この用量範囲中の吸入フレカイニドは安全と示されている。ＡＦからＳＲへの転換率とともに（それぞれ１０％、３５％、３３％、３５％および４４％）、用量に関連するＣｍａｘの増大が観察された（それぞれ１２７、１９９、２４８、４００および３８５ｎｇ／ｍＬ）。吸入フレカイニドを用いてＡＦがＳＲへと転換した患者では、転換までの時間の中央値は、吸入の完了後３．５分であった。ＡＦからＳＲへの転換は、フレカイニドについての治療範囲中のＣｍａｘ（＞２５０ｎｇ／ｍＬ）を達成した患者、およびＡＦ中に心室レート＞８０ｂｐｍを有する患者においてより大きいことが示された。
[0366]ＩＮＳＴＡＮＴ（ＦＬＥ－００２）試験において、１０１名の患者を、吸入フレカイニドを用いて処置した（３０ｍｇ、ｎ＝１０；６０ｍｇ、ｎ＝２２；９０ｍｇ、ｎ＝２１；１２０ｍｇ［ＦｌｅｃＩＨ－１０２］、ｎ＝１９；および１２０ｍｇ［ＦｌｅｃＩＨ－１０３］、ｎ＝２９）。この用量範囲中の吸入フレカイニドは安全と示されている。ＡＦからＳＲへの転換率とともに（それぞれ１０％、３５％、３３％、３５％および４４％）、用量に関連するＣｍａｘの増大が観察された（それぞれ１２７、１９９、２４８、４００および３８５ｎｇ／ｍＬ）。吸入フレカイニドを用いてＡＦがＳＲへと転換した患者では、転換までの時間の中央値は、吸入の完了後３．５分であった。ＡＦからＳＲへの転換は、フレカイニドについての治療範囲中のＣｍａｘ（＞２５０ｎｇ／ｍＬ）を達成した患者、およびＡＦ中に心室レート＞８０ｂｐｍを有する患者においてより大きいことが示された。
【0486】
[0367]吸入フレカイニドを受ける患者におけるＱＲＳ間隔の延長は、安全であると考えられる範囲内であった。吸入フレカイニドに続き≧３０ミリ秒のΔＱＲＳｍａｘを有した患者は１名のみ存在し（１２０ｍｇ ｅＴＬＤ）；この患者は、１０６ミリ秒のベースラインから１３６ミリ秒へのＱＲＳ期間の一過性の増大（３０．５ミリ秒のΔＱＲＳｍａｘ）を有した。ＥＣＧは左脚前枝ブロックと一致し、処置は必要とされなかった。
【0487】
[0368]患者の大部分は重症度が軽度であるＡＥを有し、最も多く報告されたＡＥは、吸入投与経路に関連し、例えば咳嗽および咽喉刺激であった。パートＡにおいて処置されたすべての患者のうち、４名の患者が、同じ適応に使用されるＩＶフレカイニドの公知の作用と一致する、吸入フレカイニドに関連すると考えられるＳＡＥ：ＡＦからＳＲへの転換後の洞停止（ｓｉｎｕｓ ｐａｕｓｅ／ａｒｒｅｓｔ）（２名の患者）、徐脈（１名の患者）ならびに１：１伝導および急速な心室性応答を伴う心房粗動（１名の患者）を経験した。すべてのＳＡＥは、処置なしに速やかに回復した。
【0488】
[0369]改善された感覚刺激特性を有するＦｌｅｃＩＨ－１０３吸入溶液を用いて処置された患者は、吸入に関連するＡＥのより低い発生率およびより高い転換率を有するようであった。
【0489】
実施例１３ 代表的な製剤の知覚特性評価
[0370]この実施例は、本開示によるいくつかの代表的な製剤の知覚特性評価を説明する。
[0370]この実施例は、本開示によるいくつかの代表的な製剤の知覚特性評価を説明する。
【0490】
[0371]試験された１例の製剤は、２０％ＨＰβＣＤ、５ｍＭアスコルビン酸および０．７５ｍＭサッカリン中に７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニドを含有する。溶液のｐＨは５．９である。この製剤は、酢酸ベースの製剤と比較してあまり臭気を有しない。この製剤を吸入する対象は咳をせず、これは喉に刺すような感覚を引き起こすがそのような感覚は数分で消え去ると報告した。この全体的な知覚特性は、Ｆｌｅｃ ＩＨ－１０３製剤（２０％ＨＰβＣＤ、５ｍＭ酢酸、０．７５ｍＭサッカリン中７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニド）と比較してはるかに改善される。
【0491】
[0372]別の例の製剤は、２０％ＨＰβＣＤ、５ｍＭ ＤＬ－乳酸、０．７５ｍＭサッカリン中に７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニドを含有する。溶液のｐＨは５．９である。この製剤も、酢酸ベースの製剤と比較してあまり臭気を有しない。この製剤を吸入する対象は、喉に刺すような感覚がなく、その全体的な感覚は上記のアスコルビン酸ベースの製剤と比較してさらに良いと報告した。
【0492】
第３の例の製剤は、２０％ＨＰβＣＤ、５ｍＭクエン酸、０．７５ｍＭサッカリン中に７５ｍｇ／ｍＬ酢酸フレカイニドを含有する。溶液のｐＨは５．７である。この製剤も、酢のような臭気を有しない。この製剤を吸入する対象は、最低限の喉の不快感があるか、または不快感は数分で消失するであろうと報告した。咳嗽は観察されなかった。
【0493】
実施例１４ Ｄ／Ｌ－乳酸媒体中のフレカイニドの溶解度
[0373]フレカイニドの溶解度を、Ｄ－乳酸およびＬ－乳酸水溶液の両方で、２４時間および４８時間置いた後に測定した。
[0373]フレカイニドの溶解度を、Ｄ－乳酸およびＬ－乳酸水溶液の両方で、２４時間および４８時間置いた後に測定した。
【0494】
[0374]フレカイニド遊離塩基を、純水または２０％ｗ／ｖＨＰβＣＤ中に溶液１ミリリットルあたり１００ｍｇフレカイニドで懸濁した。Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸またはＤＬ－乳酸を、懸濁液に撹拌しながらゆっくりと少しずつ添加した。系を３０分放置して平衡化し、ｐＨを決定した。ｐＨを、次に、必要な場合にはＮａＯＨで５．２～６に調整した。ＮａＯＨの添加後、系を再び３０分放置して平衡化し、その後ｐＨを測定した。所望のｐＨを達成した後、懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌した（１０００ｒｐｍ）。撹拌の２４時間および４８時間で、各溶液の試料を１００００ｒｐｍで２分遠心分離し、０．４５μｍ膜で濾過して、ｐＨ決定およびＨＰＬＣ分析のための上澄み液を得た。各試料からの固体も、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析により特徴付けた。結果を表２８に概説する。
【0495】
【表29】
【0496】
実施例１５ フレカイニドの肺送達は、心房細動転換用量を減少させ陰性変力負荷を最小化することができる
[0375]この実施例は、心房細動のブタモデルにおける、フレカイニドの肺送達または静脈内送達により創出された陰性変力負荷を調査する。
[0375]この実施例は、心房細動のブタモデルにおける、フレカイニドの肺送達または静脈内送達により創出された陰性変力負荷を調査する。
【0497】
[0376]ＡＦの無傷のブタモデルにおいて、左室（ＬＶ）収縮性（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘ）に対するフレカイニドの肺および静脈内（ＩＶ）投与の効果を、ＡＦを洞調律へと転換するのに有効な用量で調査した。曲線下面積（ＡＵＣ）により測定されるＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘの低減の規模およびこれがベースラインを下回って留まる時間を、陰性変力負荷と称する。
【0498】
[0377]１１匹の閉胸麻酔ヨークシャーブタにおいて、フレカイニドを気管内投与により１．５ｍｇ／ｋｇボーラスで送達し、２分にわたる１．０ｍｇ／ｋｇ（低用量、急速）および１０分にわたる２．０ｍｇ／ｋｇ（高用量、遅い；ＥＳＣガイドライン）でのＩＶ注入と比較した。これらのフレカイニドの用量は、ＡＦを洞調律へと転換するのに有効であると示されている。カテーテルを、１４０拍／分のペーシングのために右心房中に、およびＱＲＳ群期間および収縮性（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ）を測定するためにＬＶ中に、蛍光透視的に配置した。気管内フレカイニドを、主気管支の分岐に配置したカテーテルにより送達した。
【0499】
[0378]ピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ値）は、３つの群の間で類似した。しかし、経時的な血漿濃度のＡＵＣは、気管内点滴（３２％）またはより低い用量の急速なＩＶ注入（８８％）のいずれかよりも、より高い用量のゆっくりとしたフレカイニドのＩＶ注入でより大きかった。
【0500】
[0379]図２６Ａは、動物において観察された陰性変力負荷の概説である。ＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘのＡＵＣに基づくと、陰性変力負荷は、より低いＩＶ（３２３％・分）または気管内用量（２６３％・分）よりも、より高いＩＶ（１００６％・分）で３．１～３．８倍大きかった。
【0501】
[0380]さらに、ＱＲＳ群延長が対応して反比例的に増大した。ＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘの低減（Δ％）は、ＱＲＳ群の延長（Δｍｓ）と相関した（ｙ＝－１．４３ｘ－３．６７、ｒ２＝０．６９、ｐ＜０．０００１）（図２６Ｂ）。
【0502】
[0381]これらのデータは、肺またはＩＶフレカイニドの急速な送達は、ＡＦの転換に関連するＣｍａｘレベルを達成するのに必要とされる薬物の用量を低減することができ、心室のフレカイニドへの曝露の時間の付随する低減は、ＱＲＳ群延長およびそれに伴う陰性変力負荷を減少させることができることを示唆する。
【0503】
[0382]本開示の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、そのような実施形態は例としてのみ提示されることが当業者に明らかとなるであろう。無数の変形形態、変更および代替が、ここで本開示から逸脱することなく当業者に想到されるであろう。本開示の実施形態に対する様々な代替物が、本開示の実践において採用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本開示の範囲を画定し、それにより、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにこれらの等価物が包含されることが意図される。本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］治療有効量のフレカイニドの塩を含む医薬組成物であって、６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度の前記フレカイニドの塩を有する液体溶液の形態の医薬組成物。
［２］シクロデキストリンをさらに含む、［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記溶液のｐＨが、室温で５．５より高い、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、［２］に記載の医薬組成物。
［５］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である、［２］に記載の医薬組成物。
［６］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である、［２］に記載の医薬組成物。
［７］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約２０％（ｗ／ｖ）である、［２］に記載の医薬組成物。
［８］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬで
ある、［１］に記載の医薬組成物。
［９］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、［１］に記載の医薬組成物。
［１０］前記フレカイニドの塩が、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される、［１］に記載の医薬組成物。
［１１］前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、［１］～［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］酸をさらに含む、［１］に記載の医薬組成物。
［１３］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約５０ｍＭである、［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］前記酸の前記濃度が約２０ｍＭである、［１２］に記載の医薬組成物。
［１６］前記酸の前記濃度が約５ｍＭである、［１２］に記載の医薬組成物。
［１７］前記酸が酢酸を含む、［１２］に記載の医薬組成物。
［１８］酢酸の濃度が約５ｍＭである、［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］前記酸がクエン酸を含む、［１２］に記載の医薬組成物。
［２０］クエン酸の濃度が約５ｍＭである、［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、［１２］に記載の医薬組成物。
［２２］前記溶液の前記ｐＨが約５．５～約６．５である、［３］に記載の医薬組成物。
［２３］前記溶液の前記ｐＨが約５．９である、［３］に記載の医薬組成物。
［２４］甘味料をさらに含む、［１］に記載の医薬組成物。
［２５］前記甘味料がサッカリンを含む、［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、［２４］に記載の医薬組成物。
［２７］吸入による投与のために製剤化される、［１］～［２６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２８］１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する噴霧液滴を含む噴霧溶液である、［１］～［２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２９］約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［１］～［２８］のいずれかに記載の前記医薬組成物の投与単位。
［３０］約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３１］約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３２］約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３３］約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３４］約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３５］［１］～［３４］のいずれかに記載の前記医薬組成物または前記投与単位、および心臓の状態の処置のための前記医薬組成物の使用についての使用説明書を含む、キット。
［３６］前記医薬組成物を含有する容器をさらに含む、［３５］に記載のキット。
［３７］前記容器が、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される、［３６］に記載のキット。
［３８］（１）（ａ）フレカイニドの塩、
（ｂ）シクロデキストリン、および
（ｃ）酸
を含む医薬組成物；
（２）前記医薬組成物を含有するレセプタクル；ならびに
（３）前記医薬組成物の用量をエアロゾルで対象に吸入投与するための噴霧器の使用についての使用説明書であって、前記用量が約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有し、前記医薬組成物の前記エアロゾルが、１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴を有する、使用説明書
を含むキットであって、
前記医薬組成物が、
（ｉ）約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩、
（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および
（ｉｉｉ）ｐＨが室温で測定された場合に、約５．５～約６．５の前記ｐＨ
を有する液体溶液の形態である、キット。
［３９］［１］～［３８］のいずれかに記載の前記医薬組成物および噴霧器を含むシステム。
［４０］前記医薬組成物が噴霧器による投与のために製剤化され、噴霧器が、呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器および超音波噴霧器からなる群から選択される、［３９］に記載のシステム。
［４１］心臓の状態の処置のための前記噴霧器および前記医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む、［３９］に記載のシステム。
［４２］心房性不整脈の処置のための前記噴霧器および前記医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む、［３９］に記載のシステム。
［４３］前記噴霧器が、前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成される、［３９］に記載のシステム。
［４４］前記噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、［３９］に記載のシステム。
［４５］前記噴霧器がジェット噴霧器である、［３９］に記載のシステム。
［４６］前記使用説明書が、前記医薬組成物を約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、［３９］に記載のシステム。
［４７］前記使用説明書が、前記医薬組成物を約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、［３９］に記載のシステム。
［４８］フレカイニドの塩、シクロデキストリンおよび酸を含む医薬組成物；
前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成された噴霧器；ならびに
前記医薬組成物を約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書
を含むシステムであって、
前記医薬組成物が、（ｉ）６５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩；（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および（ｉｉｉ）室温で約５．５～約６．５のｐＨを有する液体溶液の形態である、システム。
［４９］心臓の状態を患う対象を処置する方法であって、液体溶液の形態の医薬組成物を吸入によって前記対象に投与するステップを含み、前記医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、前記医薬組成物中の前記フレカイニドの塩の濃度が６０ｍｇ／ｍＬより高い、方法。
［５０］前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、［４９］に記載の方法。
［５１］前記溶液のｐＨが、前記ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い、［４９］または［５０］に記載の方法。
［５２］心臓の状態を患うヒト対象を処置する方法であって、液体溶液の形態の医薬組成物を約１０分以内に吸入によって前記対象に投与するステップを含み、前記医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、前記投与が、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬである前記対象における前記フレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、方法。
［５３］前記医薬組成物中の前記フレカイニドの塩の濃度が、前記溶液の６０ｍｇ／ｍＬより高い、［５２］に記載の方法。
［５４］前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、［４９］、［５２］または［５３］に記載の方法。
［５５］前記Ｃｍａｘが約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである、［５２］に記載の方法。
［５６］前記Ｃｍａｘが約３００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬである、［５２］に記載の方法。
［５７］前記医薬組成物の前記投与が約１０分以内に行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［５８］前記医薬組成物の前記投与が１または２回の吸入によって行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［５９］前記医薬組成物の前記投与が、約１０秒～約１分の休憩によって隔てられる２回の吸入によって行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６０］前記医薬組成物の前記投与が約５分以内に行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６１］前記投与が噴霧器によって行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６２］前記噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、［６１］に記載の方法。
［６３］前記噴霧器がジェット噴霧器である、［６１］に記載の方法。
［６４］前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、［６１］に記載の方法。
［６５］約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、［４９または５２］に記載の方法。
［６６］約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６７］約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６８］約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６９］前記心臓の状態が心房性不整脈を含む、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７０］前記心房性不整脈が頻拍を含む、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７１］前記心房性不整脈の検出後の急性処置を含む、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７２］前記心臓の状態が心房細動を含む、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７３］前記心房細動が再発性心房細動である、［７２］に記載の方法。
［７４］前記心房細動が発作性心房細動である、［７２］に記載の方法。
［７５］前記対象が、処置時に約９０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧を有する、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７６］前記対象が、処置時に約１００ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する、
［４９］または［５２］に記載の方法。
［７７］前記対象が、処置時に１７０ＢＰＭ以下の心室レートを有する、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７８］前記対象が、処置時に約８０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭの心室レートを有する、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７９］（ａ）水；
（ｂ）ｐＨ調整剤；
（ｃ）フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｄ）シクロデキストリン
を組み合わせるステップを含む、液体医薬組成物を調製する方法。
［８０］（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、［７９］に記載の方法。
［８１］前記組み合わせるステップが、
（ａ）前記水を準備するステップ；
（ｂ）前記水の一部を、ベッセル中で前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩、前記シクロデキストリンおよび前記ｐＨ調整剤と接触させるステップ；ならびに
（ｃ）前記水の次の部分を前記ベッセルに添加して、前記医薬組成物をもたらすステップを含み、
（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、［７９］または［８０］に記載の方法。
［８２］前記ｐＨ調整剤が、酢酸イオン、クエン酸イオン、硝酸イオン、塩化物イオン、硫酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、リン酸イオン、アコニット酸イオン、アジピン酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、カプリル酸イオン、コール酸イオン、ギ酸イオン、グルタミン酸イオン、乳酸イオン、プロピオン酸イオン、ソルビン酸イオン、ステアリン酸イオンおよびコハク酸イオンからなる群から選択されるイオンを含む、［７９］に記載の方法。
［８３］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、［７９］に記載の方法。
［８４］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される、［７９］に記載の方法。
［８５］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、［７９］に記載の方法。
［８６］前記医薬組成物中の前記ｐＨ調整剤の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、［７９］に記載の方法。
［８７］前記ｐＨ調整剤が酢酸を含む、［７９］に記載の方法。
［８８］前記酢酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、［８７］に記載の方法。
［８９］前記ｐＨ調整剤がクエン酸を含む、［７９］に記載の方法。
［９０］前記クエン酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、［８９］に記載の方法。
［９１］前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、［７９］に記載の方法。
［９２］前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの前記濃度が、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である、［７９］に記載の方法。
［９３］甘味料を添加するステップをさらに含む、［７９］～［９２］のいずれかに記
載の方法。
［９４］前記甘味料がサッカリンを含む、［９３］に記載の方法。
［９５］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、［９３］に記載の方法。
［９６］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である、［９３］に記載の方法。
［９７］前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩が添加される、［７９］に記載の方法。
［９８］薬学的に許容される前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、［９７］に記載の方法。
［９９］前記医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含む、［７９］に記載の方法。
［１００］前記投与単位形態が、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される容器をさらに含む、［９９］に記載の方法。
［１］治療有効量のフレカイニドの塩を含む医薬組成物であって、６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度の前記フレカイニドの塩を有する液体溶液の形態の医薬組成物。
［２］シクロデキストリンをさらに含む、［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記溶液のｐＨが、室温で５．５より高い、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、［２］に記載の医薬組成物。
［５］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約１５％（ｗ／ｖ）～約２５％（ｗ／ｖ）である、［２］に記載の医薬組成物。
［６］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）である、［２］に記載の医薬組成物。
［７］前記シクロデキストリンの前記濃度が、前記溶液の約２０％（ｗ／ｖ）である、［２］に記載の医薬組成物。
［８］前記フレカイニドの塩の前記濃度が、約６５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬで
ある、［１］に記載の医薬組成物。
［９］前記フレカイニドの塩の前記濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、［１］に記載の医薬組成物。
［１０］前記フレカイニドの塩が、酢酸フレカイニド、塩酸フレカイニド、クエン酸フレカイニド、リン酸フレカイニドおよび硝酸フレカイニドからなる群から選択される、［１］に記載の医薬組成物。
［１１］前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、［１］～［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］酸をさらに含む、［１］に記載の医薬組成物。
［１３］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］前記医薬組成物中の前記酸の濃度が約２ｍＭ～約５０ｍＭである、［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］前記酸の前記濃度が約２０ｍＭである、［１２］に記載の医薬組成物。
［１６］前記酸の前記濃度が約５ｍＭである、［１２］に記載の医薬組成物。
［１７］前記酸が酢酸を含む、［１２］に記載の医薬組成物。
［１８］酢酸の濃度が約５ｍＭである、［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］前記酸がクエン酸を含む、［１２］に記載の医薬組成物。
［２０］クエン酸の濃度が約５ｍＭである、［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］前記酸が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、［１２］に記載の医薬組成物。
［２２］前記溶液の前記ｐＨが約５．５～約６．５である、［３］に記載の医薬組成物。
［２３］前記溶液の前記ｐＨが約５．９である、［３］に記載の医薬組成物。
［２４］甘味料をさらに含む、［１］に記載の医薬組成物。
［２５］前記甘味料がサッカリンを含む、［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、［２４］に記載の医薬組成物。
［２７］吸入による投与のために製剤化される、［１］～［２６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２８］１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する噴霧液滴を含む噴霧溶液である、［１］～［２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２９］約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［１］～［２８］のいずれかに記載の前記医薬組成物の投与単位。
［３０］約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３１］約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３２］約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３３］約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３４］約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩を含む、［２９］に記載の投与単位。
［３５］［１］～［３４］のいずれかに記載の前記医薬組成物または前記投与単位、および心臓の状態の処置のための前記医薬組成物の使用についての使用説明書を含む、キット。
［３６］前記医薬組成物を含有する容器をさらに含む、［３５］に記載のキット。
［３７］前記容器が、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される、［３６］に記載のキット。
［３８］（１）（ａ）フレカイニドの塩、
（ｂ）シクロデキストリン、および
（ｃ）酸
を含む医薬組成物；
（２）前記医薬組成物を含有するレセプタクル；ならびに
（３）前記医薬組成物の用量をエアロゾルで対象に吸入投与するための噴霧器の使用についての使用説明書であって、前記用量が約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有し、前記医薬組成物の前記エアロゾルが、１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴を有する、使用説明書
を含むキットであって、
前記医薬組成物が、
（ｉ）約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩、
（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および
（ｉｉｉ）ｐＨが室温で測定された場合に、約５．５～約６．５の前記ｐＨ
を有する液体溶液の形態である、キット。
［３９］［１］～［３８］のいずれかに記載の前記医薬組成物および噴霧器を含むシステム。
［４０］前記医薬組成物が噴霧器による投与のために製剤化され、噴霧器が、呼吸作動型ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器および超音波噴霧器からなる群から選択される、［３９］に記載のシステム。
［４１］心臓の状態の処置のための前記噴霧器および前記医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む、［３９］に記載のシステム。
［４２］心房性不整脈の処置のための前記噴霧器および前記医薬組成物の使用についての使用説明書をさらに含む、［３９］に記載のシステム。
［４３］前記噴霧器が、前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成される、［３９］に記載のシステム。
［４４］前記噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、［３９］に記載のシステム。
［４５］前記噴霧器がジェット噴霧器である、［３９］に記載のシステム。
［４６］前記使用説明書が、前記医薬組成物を約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、［３９］に記載のシステム。
［４７］前記使用説明書が、前記医薬組成物を約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書を含有する、［３９］に記載のシステム。
［４８］フレカイニドの塩、シクロデキストリンおよび酸を含む医薬組成物；
前記医薬組成物を１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する液滴として送達するように構成された噴霧器；ならびに
前記医薬組成物を約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩を含有する投与単位で送達するための前記噴霧器の使用についての使用説明書
を含むシステムであって、
前記医薬組成物が、（ｉ）６５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記フレカイニドの塩；（ｉｉ）前記溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）の濃度の前記シクロデキストリン；および（ｉｉｉ）室温で約５．５～約６．５のｐＨを有する液体溶液の形態である、システム。
［４９］心臓の状態を患う対象を処置する方法であって、液体溶液の形態の医薬組成物を吸入によって前記対象に投与するステップを含み、前記医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、前記医薬組成物中の前記フレカイニドの塩の濃度が６０ｍｇ／ｍＬより高い、方法。
［５０］前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、［４９］に記載の方法。
［５１］前記溶液のｐＨが、前記ｐＨが室温で測定された場合に５．５より高い、［４９］または［５０］に記載の方法。
［５２］心臓の状態を患うヒト対象を処置する方法であって、液体溶液の形態の医薬組成物を約１０分以内に吸入によって前記対象に投与するステップを含み、前記医薬組成物が治療有効量のフレカイニドの塩を含み、前記投与が、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬである前記対象における前記フレカイニドの塩のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、方法。
［５３］前記医薬組成物中の前記フレカイニドの塩の濃度が、前記溶液の６０ｍｇ／ｍＬより高い、［５２］に記載の方法。
［５４］前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、［４９］、［５２］または［５３］に記載の方法。
［５５］前記Ｃｍａｘが約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである、［５２］に記載の方法。
［５６］前記Ｃｍａｘが約３００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬである、［５２］に記載の方法。
［５７］前記医薬組成物の前記投与が約１０分以内に行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［５８］前記医薬組成物の前記投与が１または２回の吸入によって行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［５９］前記医薬組成物の前記投与が、約１０秒～約１分の休憩によって隔てられる２回の吸入によって行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６０］前記医薬組成物の前記投与が約５分以内に行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６１］前記投与が噴霧器によって行われる、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６２］前記噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、［６１］に記載の方法。
［６３］前記噴霧器がジェット噴霧器である、［６１］に記載の方法。
［６４］前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、［６１］に記載の方法。
［６５］約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、［４９または５２］に記載の方法。
［６６］約９０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６７］約１２０ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６８］約２００ｍｇの前記フレカイニドの塩が吸入によって前記対象に投与される、［４９］または［５２］に記載の方法。
［６９］前記心臓の状態が心房性不整脈を含む、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７０］前記心房性不整脈が頻拍を含む、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７１］前記心房性不整脈の検出後の急性処置を含む、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７２］前記心臓の状態が心房細動を含む、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７３］前記心房細動が再発性心房細動である、［７２］に記載の方法。
［７４］前記心房細動が発作性心房細動である、［７２］に記載の方法。
［７５］前記対象が、処置時に約９０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧を有する、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７６］前記対象が、処置時に約１００ｍｍＨｇ～約１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する、
［４９］または［５２］に記載の方法。
［７７］前記対象が、処置時に１７０ＢＰＭ以下の心室レートを有する、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７８］前記対象が、処置時に約８０ＢＰＭ～約１５５ＢＰＭの心室レートを有する、［４９］または［５２］に記載の方法。
［７９］（ａ）水；
（ｂ）ｐＨ調整剤；
（ｃ）フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｄ）シクロデキストリン
を組み合わせるステップを含む、液体医薬組成物を調製する方法。
［８０］（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、［７９］に記載の方法。
［８１］前記組み合わせるステップが、
（ａ）前記水を準備するステップ；
（ｂ）前記水の一部を、ベッセル中で前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩、前記シクロデキストリンおよび前記ｐＨ調整剤と接触させるステップ；ならびに
（ｃ）前記水の次の部分を前記ベッセルに添加して、前記医薬組成物をもたらすステップを含み、
（ｉ）前記フレカイニドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、前記医薬組成物中約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの濃度が約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の室温でのｐＨが約５．５～約６．５である、［７９］または［８０］に記載の方法。
［８２］前記ｐＨ調整剤が、酢酸イオン、クエン酸イオン、硝酸イオン、塩化物イオン、硫酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、リン酸イオン、アコニット酸イオン、アジピン酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、カプリル酸イオン、コール酸イオン、ギ酸イオン、グルタミン酸イオン、乳酸イオン、プロピオン酸イオン、ソルビン酸イオン、ステアリン酸イオンおよびコハク酸イオンからなる群から選択されるイオンを含む、［７９］に記載の方法。
［８３］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カプリル酸、コール酸、ギ酸、グルタミン酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ステアリン酸およびコハク酸からなる群から選択される、［７９］に記載の方法。
［８４］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される、［７９］に記載の方法。
［８５］前記ｐＨ調整剤が、酢酸、クエン酸、硝酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される酸の混合物を含む、［７９］に記載の方法。
［８６］前記医薬組成物中の前記ｐＨ調整剤の濃度が約２ｍＭ～約１０ｍＭである、［７９］に記載の方法。
［８７］前記ｐＨ調整剤が酢酸を含む、［７９］に記載の方法。
［８８］前記酢酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、［８７］に記載の方法。
［８９］前記ｐＨ調整剤がクエン酸を含む、［７９］に記載の方法。
［９０］前記クエン酸の前記医薬組成物中の前記濃度が約５ｍＭである、［８９］に記載の方法。
［９１］前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、［７９］に記載の方法。
［９２］前記医薬組成物中の前記シクロデキストリンの前記濃度が、約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である、［７９］に記載の方法。
［９３］甘味料を添加するステップをさらに含む、［７９］～［９２］のいずれかに記
載の方法。
［９４］前記甘味料がサッカリンを含む、［９３］に記載の方法。
［９５］前記甘味料がサッカリンナトリウムを含む、［９３］に記載の方法。
［９６］前記医薬組成物中の前記甘味料の濃度が約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）である、［９３］に記載の方法。
［９７］前記薬学的に許容されるフレカイニドの塩が添加される、［７９］に記載の方法。
［９８］薬学的に許容される前記フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドを含む、［９７］に記載の方法。
［９９］前記医薬組成物を投与単位形態で包装するステップをさらに含む、［７９］に記載の方法。
［１００］前記投与単位形態が、バイアル、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、カートリッジおよびアンプルからなる群から選択される容器をさらに含む、［９９］に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22A】
【図22B】
【図22C】
【図23A】
【図23B】
【図23C】
【図23D】
【図24】
【図25】
【図26】
【手続補正書】
【提出日】2023-02-06
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
吸入により対象に投与される、心臓の状態の処置において使用のための医薬組成物であって、
（１）治療有効量のフレカイニドの塩、
（２）シクロデキストリン、および
（３）酸
を含み、６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度のフレカイニドの塩、約２ｍＭ～約１０ｍＭの濃度の酸、および室温での測定で５．５を上回るｐＨを有する液体溶液の形態の、医薬組成物。
（１）治療有効量のフレカイニドの塩、
（２）シクロデキストリン、および
（３）酸
を含み、６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度のフレカイニドの塩、約２ｍＭ～約１０ｍＭの濃度の酸、および室温での測定で５．５を上回るｐＨを有する液体溶液の形態の、医薬組成物。
【請求項2】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
フレカイニドの塩の濃度が約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
フレカイニドの塩の濃度が約７５ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドである、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
酸が酢酸である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
酸の濃度が約５ｍＭである、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
液体溶液のｐＨが室温での測定で約５．９である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
吸入により対象に投与される、心臓の状態の処置において使用のための医薬組成物であって、
シクロデキストリン、および治療有効量のフレカイニドの塩を含み、液体溶液の形態であって、液体溶液が６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度のフレカイニドの塩、液体溶液の約５％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）のシクロデキストリンを有し、室温での測定で５．５を上回るｐＨを有する、医薬組成物。
シクロデキストリン、および治療有効量のフレカイニドの塩を含み、液体溶液の形態であって、液体溶液が６０ｍｇ／ｍＬより高い濃度のフレカイニドの塩、液体溶液の約５％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）のシクロデキストリンを有し、室温での測定で５．５を上回るｐＨを有する、医薬組成物。
【請求項10】
シクロデキストリンの濃度が、液体溶液の約１０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
フレカイニドの塩の濃度が約６５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬである、請求項９～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
フレカイニドの塩が酢酸フレカイニドである、請求項９～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
さらに酸を含む、請求項９～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
酸が酢酸である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
液体溶液のｐＨが室温での測定で約５．９である、請求項９～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
心臓の状態が心房細動である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
心臓の状態が発作性心房細動である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
心臓の状態が発作性上室性頻拍である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
医薬組成物の投与が、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである対象におけるフレカイニドのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
医薬組成物の投与が約１０分以内に行われる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
噴霧器によって投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
噴霧器がジェット噴霧器である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項24】
噴霧器が呼吸作動型噴霧器である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項25】
約５０ｍｇ～約２５０ｍｇのフレカイニドの塩が対象に投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
約９０ｍｇのフレカイニドの塩が対象に投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
約１２０ｍｇのフレカイニドの塩が対象に投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項28】
約２００ｍｇのフレカイニドの塩が対象に投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。