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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023022634
(43)【公開日】2023-02-15
(54)【発明の名称】凍結乾燥物
(51)【国際特許分類】
F26B 5/06 20060101AFI20230208BHJP
F26B 17/20 20060101ALI20230208BHJP
【ＦＩ】
F26B5/06
F26B17/20 A
【審査請求】有
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021127617
(22)【出願日】2021-08-03
(11)【特許番号】
(45)【特許公報発行日】2022-06-16
(71)【出願人】
【識別番号】520114797
【氏名又は名称】株式会社エムアイアイ
(72)【発明者】
【氏名】盛本 修司
(72)【発明者】
【氏名】竹原 誠
(72)【発明者】
【氏名】小林 昌人
【テーマコード（参考）】
3L113
【Ｆターム（参考）】
3L113AA06
3L113AA08
3L113AB05
3L113AB10
3L113AC23
3L113AC40
3L113AC45
3L113AC46
3L113AC48
3L113AC58
3L113AC63
3L113AC68
3L113AC86
3L113BA36
3L113CB13
3L113CB22
3L113CB34
3L113DA01
3L113DA24
(57)【要約】 （修正有）
【課題】凍結乾燥装置において品質が均一な凍結乾燥物を連続的に製造するために、乾燥部内をスムースに移送できる特性を有する凍結乾燥物を製造する。
【解決手段】凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が４４度より小さい、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さい。凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備える。乾燥部は、内部に前記凍結物を移送させる螺旋状の移送手段を設けた真空の筒状体を備え、筒状体が回転することにより凍結物或いは凍結乾燥物を前記移送手段との間のスベリにより筒状体の軸線方向に移動させる。原料液には、賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれている。
【選択図】図１
【解決手段】凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が４４度より小さい、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さい。凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備える。乾燥部は、内部に前記凍結物を移送させる螺旋状の移送手段を設けた真空の筒状体を備え、筒状体が回転することにより凍結物或いは凍結乾燥物を前記移送手段との間のスベリにより筒状体の軸線方向に移動させる。原料液には、賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれている。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいことを特徴とする凍結乾燥物。
【請求項2】
前記凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備える請求項１に記載の凍結乾燥物。
【請求項3】
前記凍結部は、原料液をノズルから真空中へ、又は、冷風環境中に放出して凍結物を生成し、前記乾燥部は、内部に前記凍結物を移送させる移送手段を設けた真空の筒状体を備え、その周囲を囲むように長手方向において少なくとも３カ所以上に区画され、該区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給されて、前記筒状体の内壁と移送手段とに熱伝導され、前記凍結物或いは凍結乾燥物は前記筒状体の長手方向へ移送されると同時に前記筒状体の内壁及び前記移送手段に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華、乾燥に伴い蒸発した水分を外部に排出するように構成してある請求項２に記載の凍結乾燥物。
【請求項4】
前記移送手段は螺旋状の移送手段であり、前記筒状体が回転することにより該凍結物或いは凍結乾燥物を前記移送手段との間のスベリにより筒状体の軸線方向に移動させる請求項３に記載の凍結乾燥物。
【請求項5】
前記螺旋状の移送手段の移送方向長さが３０ｃｍであるときに、投入量１０ｇに対する残留量が３ｇ以下であることを特徴とする請求項４に記載の凍結乾燥物。
【請求項6】
前記残留量が０．４ｇ以下であることを特徴とする請求項５に記載の凍結乾燥物。
【請求項7】
前記原料液には、賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれていることを特徴とする請求項２乃至請求項７の何れか一項に記載の凍結乾燥物。
【請求項8】
前記糖アルコールは、エリスリトール又はマンニトールであり、前記二糖類は、スクロース又はトレハロースである請求項７に記載の凍結乾燥物。
【請求項9】
前記凍結乾燥物が注射剤又は固形剤の医薬品であることを特徴とする請求項１から請求項８の何れか1項に記載の凍結乾燥物。
【請求項10】
前記注射剤又は医薬品が、ワクチン製剤、核酸又は抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、及び幹細胞の何れかであることを特徴とする請求項９に記載の凍結乾燥物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、真空凍結乾燥装置及び真空凍結乾燥方法に関わる凍結乾燥物に関する。
【背景技術】
【0002】
従来から、ノズルより液を放出し、その液を凍結凝固させた凍結粒子を凍結乾燥する凍結乾燥装置及び凍結乾燥方法が提案されている。（特許文献１）
【0003】
また、原料液を入れたトレーを棚に載置させ、凍結乾燥させるようにした凍結乾燥装置も提案されている（特許文献２）。
【0004】
また、真空凍結乾燥装置において、真空中へ放出し、凍結粒子を昇華乾燥させるものが提案されている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開ＷＯ２０１３／０５０１６２号公報
【特許文献2】国際公開ＷＯ２０１０／００５０２１号公報
【特許文献3】国際公開ＷＯ２０１９／２３５０３６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
しかしながら、上記従来技術では、例えば、棚式真空凍結乾燥装置（特許文献２）においては凍結乾燥物を連続して製造できない。即ち、所定量の原料液が入ったトレーを棚に載置して、凍結乾燥を行った後、取り出すという方式(所謂バッチ式)のため、量的制限を受けてしまう。更に、凍結乾燥したものは、トレー内で固まりとなっているので、運搬し易い粉体とするには、凍結乾燥後に解砕や篩過工程の手間を要する。加えて、トレーの棚及び棚内の載置場所によって、凍結乾燥の進行状態が異なり、品質にバラツキを生じるという問題も発生する。
【0007】
即ち、従来においては、生産性の問題、品質上のバラツキ、トレーで凍結乾燥後の解砕や篩過に手間取るという問題がある。つまり、一連の連続操作で仕込みから取り出しまで行うことはできないので、生産性で問題がある。また、所定量の原料液を入れたバイアルを棚に並べ、棚式凍結乾燥をする場合では、バイアル内での凍結乾燥故に、その後処理は簡略化されるが、棚式凍結乾燥であれば、棚載置位置などに起因する凍結及び乾燥の品質のバラツキが生じる。即ち、凍結乾燥において、凍結させたときの凍結物の温度、及び、乾燥させた時の乾燥物の水分量が均一ではなかった。よって、凍結及び乾燥の品質が均一な凍結乾燥物を速やかに且つ大量に製造することはできなかった。
【0008】
そこで、本発明者は、以上の問題点に鑑みて、凍結及び乾燥の品質が均一な凍結乾燥物を連続的に製造することができる凍結乾燥装置及び凍結乾燥方法を提案している（特許文献４：特許第６７７７３５０号公報参照）。 ここで、『連続的』とは、所定量の原料液が入ったトレーまたはバイアルを棚に載置して凍結乾燥するバッチ式とは対称的に、凍結乾燥における投入から凍結、乾燥、取り出しまでの工程が繋がっていることであり、原料液を供給する限り、これらの工程を連続して行い、継続的に凍結乾燥産物を製造し続けることである。
かかる特許によって、従来技術の問題点を克服し、原料液を投入する限り、連続して凍結乾燥物を製造できるので、量的制限を受けず、且つ品質上のバラツキを改善することができるが、凍結物及び凍結乾燥物が凍結乾燥装置の乾燥部内を移送される間に、乾燥部内に該凍結物及び凍結乾燥物が付着してしまうという問題が発生した。即ち、付着した該凍結物及び凍結乾燥物が乾燥部内で緩衝材となり、続いて移送される凍結物及び凍結乾燥物に対する均一な熱伝導が困難となった。
かかる特許によって、従来技術の問題点を克服し、原料液を投入する限り、連続して凍結乾燥物を製造できるので、量的制限を受けず、且つ品質上のバラツキを改善することができるが、凍結物及び凍結乾燥物が凍結乾燥装置の乾燥部内を移送される間に、乾燥部内に該凍結物及び凍結乾燥物が付着してしまうという問題が発生した。即ち、付着した該凍結物及び凍結乾燥物が乾燥部内で緩衝材となり、続いて移送される凍結物及び凍結乾燥物に対する均一な熱伝導が困難となった。
【0009】
上記問題を解決するためには、凍結物及び凍結乾燥物が乾燥部と十分に接触して良好な熱伝導をしながら、乾燥部に付着して残留することなく、スムースに移送される必要がある。この際、留意すべきは、凍結乾燥された乾燥物が相互に付着し易い或いは乾燥部内壁面に付着し易い性質があるということである。従って、本発明の課題は、上述した凍結乾燥装置において品質が均一な凍結乾燥物を連続的に製造するために、乾燥部内をスムースに移送できる特性を有する凍結乾燥物を製造することである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
上記課題を解決するために、本発明は、凍結乾燥物が、乾燥部の壁面への付着を少なくし、また、凍結乾燥物同士の付着により塊とならずにスムースに移送されるためには、凍結乾燥物自体の特性が重要な要件であり、このような凍結乾燥物の特性を、安息角と流動開始角を測定することで見出した。
即ち、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着が少なく、スムースな移送が行い得ることが分った。
即ち、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着が少なく、スムースな移送が行い得ることが分った。
【0011】
本発明にいう凍結乾燥物とは、凍結乾燥方法によって原料液が凍結乾燥したものをいう。ここに言う原料液とは、凍結乾燥を行う液のことを言い、注射剤又は固形剤を含む。具体例として、COVID－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチン製剤を含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、幹細胞などである。
【発明の効果】
【0012】
本発明によれば、上記した条件によって、凍結乾燥物が乾燥部と十分な接触と熱伝導をして、乾燥しながらスムースに移送し得る。
殊に、原料液への賦形剤として糖アルコール（例えばマンニトール又はエリスリトール）及び二糖類（例えばスクロース又はトレハロース）の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてスムースに移送できるのである。
殊に、原料液への賦形剤として糖アルコール（例えばマンニトール又はエリスリトール）及び二糖類（例えばスクロース又はトレハロース）の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてスムースに移送できるのである。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明の好適な実施の形態について、図面にもとづいて以下詳述する。本発明にかかる凍結乾燥物の製造に用いる真空凍結乾燥装置については、前記した特許文献４（特許第６７７７３５０号公報）を参照されたい。なお、上記凍結乾燥物は、注射剤又は固形剤の医薬品を含み、例として、COVID－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチンを含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、幹細胞である。
【0015】
図１は本発明の実施に用いた真空凍結乾燥装置の縦断正面図、図２は、図１の真空凍結乾燥装置の乾燥部を示す正面図、図３は、図１の真空凍結乾燥装置の乾燥部を示す平面図である。
真空凍結乾燥装置１は、凍結部２と乾燥部３と連結部４と捕集部５を備えている。凍結部２は、原料液を真空容器内にノズル２１から放出し、放出した原料液が真空中にて凍結して凍結物を生成する。放出又は滴下された原料液は落下する途中において水分が蒸発して蒸発潜熱が奪われることにより自己凍結し、昇華によって微小の凍結粒子である凍結物となり、下方が狭くなっているテーパー形状を有する収集部２２に向けて落下し、収集部２２によって集められる。連結部４は、凍結部２と乾燥部３とを連結するものであり、凍結部２で生成した凍結物を乾燥部３に移送するためのものである。 乾燥部３は、凍結させた凍結物を昇華及び乾燥させるものである。捕集部５は、乾燥部３の出口から放出される乾燥物を捕集する。真空凍結乾燥装置では原料液をノズルから冷風環境中へ放出して凍結し、凍結物を生成することも可能である。冷風凍結方法を用いる場合では、原料滴下時に側方から冷風を当てることになる。
真空凍結乾燥装置１は、凍結部２と乾燥部３と連結部４と捕集部５を備えている。凍結部２は、原料液を真空容器内にノズル２１から放出し、放出した原料液が真空中にて凍結して凍結物を生成する。放出又は滴下された原料液は落下する途中において水分が蒸発して蒸発潜熱が奪われることにより自己凍結し、昇華によって微小の凍結粒子である凍結物となり、下方が狭くなっているテーパー形状を有する収集部２２に向けて落下し、収集部２２によって集められる。連結部４は、凍結部２と乾燥部３とを連結するものであり、凍結部２で生成した凍結物を乾燥部３に移送するためのものである。 乾燥部３は、凍結させた凍結物を昇華及び乾燥させるものである。捕集部５は、乾燥部３の出口から放出される乾燥物を捕集する。真空凍結乾燥装置では原料液をノズルから冷風環境中へ放出して凍結し、凍結物を生成することも可能である。冷風凍結方法を用いる場合では、原料滴下時に側方から冷風を当てることになる。
【0016】
乾燥部３は凍結物或いは凍結乾燥物を移送する筒状体３１を備え、筒状体３１は、水平方向に直線状に延びる筒形状であって両端が開口し、連結部４によって搬送される凍結物が入る入口部３１ｂと、昇華及び乾燥した乾燥物の出口となる出口部３１ｃとを備えている。入口部３１ｂは、凍結物を受け取る受取口３０２を有する。筒状体３１内には、筒状体３１の内壁近傍に入口部３１ｂから出口部３１ｃに向かって 連続的に設けられる螺旋状の移送手段３１ａが設けられている。連結部４から搬送されてきた凍結物は、筒状体３１の入口部３１ｂから入り、螺旋状の移送手段３１ａによって出口部３１ｃまで移送される。
【0017】
筒状体３１は長手方向において、少なくとも周囲を囲むように３カ所以上に区画されて、区画された筒状体３１の周辺領域に夫々温度制御されたエアー或いは液体窒素の滴下供給によって温度制御する調温手段３０ａ～３０ｊが設けてある。調温手段３０ａ～３０ｊは、筒状体３１の外側の周辺部に設けられており、筒状体３１の外面の複数の領域４０ａ～４０ｊの温度を調温する。複数の領域４０ａ～４０ｊは、筒状体３１の入口部３１ｂから出口部３１ｃに向かって設けられており、それぞれが独立して温度の制御が可能である。調温手段３０ａ～３０ｊは、複数の領域４０ａ～４０ｊ内を調温することで、複数の領域４０ａ～４０ｊに対応する筒状体３１内の箇所の温度を調整する。調温手段３０ａ～３０ｊは１０個設けられており、調温手段３０ａ～３０ｊによって形成される複数の領域も１０個設けられている。
【0018】
調温された複数の領域４０ａ～４０ｊから筒状体３１の内壁と内部の移送手段３１ａに熱伝導され、該内壁或いは該移送手段３１ａと凍結物或いは凍結乾燥物とを十分に接触させながら、該凍結物或いは該凍結乾燥物と移送手段３１ａとの間のスベリにより筒状体３１の長手方向へ移送させると同時に該接触により効率よく熱伝導させて内部の凍結物或いは凍結乾燥物を昇華或いは乾燥させ、蒸発した水分は外部に排気するように構成してある。そして、前記３カ所以上に区画された筒状体の周辺領域は、筒状体３１の入口から出口に向かって それぞれマイナス温度領域と、前記マイナス温度からプラス４０℃の範囲の温度領域と、プラス２０℃ 以上の温度領域を少なくとも有する。
【0019】
筒状体３１を回転させる回転部７が設けてある。回転部７によって筒状体３１が回転すると、筒状体３１の入口部３１ｂから入ってくる凍結物が螺旋状の移送手段３１ａを通って、筒状体３１内を出口部３１ｃに向かって順次、移送される。その間で、凍結物は連続的に昇華及び乾燥が行われる。回転部７は、筒状体３１だけを回転させるように構成されており、筒状体３１の外側の調温手段３０ａ～３０ｊは回転しない。調温手段３０ａ～３０ｊも、回転しないように固定されている。
【0020】
回転部７は、モーター７１、プーリー７２、７３、ベルト７４、回転軸７５，７６及び、回転ローラー７７、７８を備えている。 プーリー７２、７３には、ベルト７４が掛けられている。ベルト７４を介してモーター７１の回転力が伝達される。回転ローラー７７は、筒状体３１の両側の下方に配設されている。筒状体３１は、両側に配設されている回転ローラー７７上に載置されている。 プーリー７３は、回転軸７５の一方端付近に取り付けられている。プーリー７３の内側に、固定台に取り付けられた回転ローラー７８が設けられており、回転軸７５の他端にも 同様に固定台に取り付けられた回転ローラー７８が設けられている。回転ローラー７８、７８の間には、８個の回転ローラー７７が回転軸７５に取り付けられている。回転軸７６は、一方端には固定台に取り付けられた回転ローラー７８と、他方端にも固定台に取り付けられた回転ローラー７８とを有する。回転ローラー７８、７８の間には、８個の回転ローラー７７が回転軸７６に取り付けられている。回転軸７５に取り付けられた回転ローラー７７は駆動ローラーであり、回転軸７６に取り付けられた回転ローラー７７は従動ローラーである。
【0021】
モーター７１が回転すると、プーリー７２を通じてベルト７４が回転し、プーリー７３の回転によって、回転軸７５が回転し、回転軸７５に固定された回転ローラー７７が回転することで、筒状体３１が回転し、回転軸７６に取り付けられている従動ローラーとして回転ローラー７７が回転する。筒状体３１の回転速度について説明すると、回転部７によって、回転速度が毎分１／３０回転以上１回転以下の範囲 で回転することが好ましい。
【0022】
次に、本発明の実施に用いる乾燥部における移送手段３１ａについて説明する。 図４は、筒状体３１を構成するする複数の筒部のうち筒部３１Ｂを示している。図４（ａ）は筒部３１Ｂの斜視図、（ｂ）は筒部３１Ｂの正面図、（ｃ）は筒部３１Ｂの側面図、（ｄ）は筒部３１Ｂの縦断面図、（ｅ）は（ｄ）のＢ部を拡大 して示した断面図である。
【0023】
筒部３１Ｂには、開口端の両側に半径方向に突出する縁部３１ｄが形成され、螺旋状の移送手段３１ａの一部が一方の端部から他方の端部まで連続的に形成されている。 筒部３１ＢＸの内壁に１周目の壁部３１ａ１、２周目の壁部３１ａ２ように、移送手段３１ａの一部として連続的に壁部が形成される。壁部３１ａ１と壁部３１ａ２の高さは、移送手段３１ａの高さとなり、例えば３ｍｍ以上５０ｍｍ以下の範囲で構成することが好ましい。 壁部３１ａ１と壁部３１ａ２のピッチPは、螺旋状の移送手段３１ａのピッチとなり、例えば５ｍｍ以上２０ｍｍ以下の範囲で構成することが好ましい。筒状体３１の内周面には、回転軸を中心とする移送手段３１ａとして螺旋状の溝部を形成することで、筒状体３１内を螺旋送りする作用が付与され、凍結物又は凍結乾燥物を移送することができる。
【0024】
乾燥部３においては、生成された乾燥物がスムースに移送されて取り出されるための特性を発見する必要があり、装置における乾燥物の残留物と特性の関係を明らかにした。即ち、凍結乾燥物の移動に関わる特性であり、具体的には、安息角と、移動を開始する流動開始角である。この流動開始角及び安息角に着目して測定を行ったところ、筒状体３１の中をスムースに移送できる凍結乾燥物の特性として、安息角が流動開始角より大きく、且つ安息角が５５度より小さいことが判明した。また、筒状体３１の中をスムースに移動できる凍結乾燥物の特性として、流動開始角が４４度より小さいことが判明した。
【実施例0025】
以下、本発明の好適な実施例について説明する。
先ず、サンプルの調製方法について記述する。原料液は、ここでは、原料試薬につき、便宜上医薬品乃至薬剤は混入されていない。原料液の１０％Dマンニトールの調製方法の例として、Dマンニトール５０ｇに水を加えて５００ｇとし、攪拌したものである。また、混合溶液である５％Dマンニトール・５％スクロースの調製方法の例として、Dマンニトール２５ｇにスクロース２５ｇを加えて、水を加えて５００ｇとし、攪拌したものである。以下、同様の表記では、原料液に対する賦形剤の重量％を意味する。
先ず、サンプルの調製方法について記述する。原料液は、ここでは、原料試薬につき、便宜上医薬品乃至薬剤は混入されていない。原料液の１０％Dマンニトールの調製方法の例として、Dマンニトール５０ｇに水を加えて５００ｇとし、攪拌したものである。また、混合溶液である５％Dマンニトール・５％スクロースの調製方法の例として、Dマンニトール２５ｇにスクロース２５ｇを加えて、水を加えて５００ｇとし、攪拌したものである。以下、同様の表記では、原料液に対する賦形剤の重量％を意味する。
【0026】
本実験に用いたサンプルの基となった原料液として、(1)１０％Dマンニトール・１０％スクロース、(2)８％Dマンニトール・２％スクロース、(3)５％Dマンニトール・５％トレハロース、(4)５％エリスリトール・５％スクロース、(5) ５％Dマンニトール・５％スクロース、(6)１０％トレハロース、(7)１０％スクロース、(8)１０％Dマンニトール、(9)１０％エリスリトール、(10)５％Dマンニトール・５％トレハロース、(11)５％Dマンニトール・５％スクロース、(12)１０％エリストリール、(13)５％エリストリール・５％スクロース、(14)１０％トレハロース、(15)１０％Dマンニトール、(16)１０％スクロース、(17)8％Dマンニトール・２％スクロースを調製した。
【0027】
このように準備した原料液の内、(1)-(8)を凍結乾燥装置１(スプレー凍結乾燥装置)により凍結乾燥物を生成し、サンプルＮｏ１、Ｎｏ２、Ｎｏ３、Ｎｏ４、Ｎｏ５、Ｎｏ６、Ｎｏ７、Ｎｏ８とした。また、原料液(9)-(17)を棚式凍結乾燥装置により凍結乾燥物を生成し、ステンレススパーテルで解砕し、目開き８５０ミクロンのメッシュで篩過し、サンプルＮｏ.９、Ｎｏ１０、Ｎｏ１１、Ｎｏ１２、Ｎｏ１３、Ｎｏ１４、Ｎｏ１５、Ｎｏ１６、Ｎｏ１７とした。
前記凍結乾燥物として、水分が１０％未満を対象としている。また、前記真空凍結乾燥装置１で生成した凍結乾燥物は粒径が２０００ミクロン以下である。
凍結乾燥物ではないが、参考例として、(1)Tablettose、(2)馬鈴薯でん粉、(3)だんご粉を目開き８５０ミクロンのメッシュで篩過して作製した。
前記凍結乾燥物として、水分が１０％未満を対象としている。また、前記真空凍結乾燥装置１で生成した凍結乾燥物は粒径が２０００ミクロン以下である。
凍結乾燥物ではないが、参考例として、(1)Tablettose、(2)馬鈴薯でん粉、(3)だんご粉を目開き８５０ミクロンのメッシュで篩過して作製した。
【0028】
次いで、特性試験方法について記述する。図５は安息角測定方法の説明図である。安息角の測定は、次のように行った。
最終的に作製した乾燥物２００ｍｇを、採取し、先端の漏斗口の内径が６ミリメートルの漏斗に投入し、漏斗口から８ｃｍ下方に位置した直径２ｃｍの台上に放出させて自然落下させて、堆積させてゆく。この際、堆積状態は、単純に円錐形を呈するのでなく、頂点が中央に位置しない場合がある。従って、安息角を見るときには、各円錐の頂点と下方の台面との傾斜角の平均を取り出して平均値を取出す必要がある。即ち、個々の山の頂点を通る十字方向４ヶ所の前記水平面との角度の平均をとった。後述するサンプルNo１のNo.１からNo.4（左欄）は、４回の実験を行ったもので、上欄は、４カ所の安息角の測定値と、その平均を出したものである。以下、同様のことが、サンプルNo２以下にも言える。また、流動開始角についても、同様に右欄に挙げており、サンプルNo１について、４回の試験ごとに流動開始角を測定し、その平均流動開始角を出し、且つ、流動開始角の標準偏差値も右欄に示している。以下のサンプルNo２からサンプルNo２０（図６参照）も同様である。
最終的に作製した乾燥物２００ｍｇを、採取し、先端の漏斗口の内径が６ミリメートルの漏斗に投入し、漏斗口から８ｃｍ下方に位置した直径２ｃｍの台上に放出させて自然落下させて、堆積させてゆく。この際、堆積状態は、単純に円錐形を呈するのでなく、頂点が中央に位置しない場合がある。従って、安息角を見るときには、各円錐の頂点と下方の台面との傾斜角の平均を取り出して平均値を取出す必要がある。即ち、個々の山の頂点を通る十字方向４ヶ所の前記水平面との角度の平均をとった。後述するサンプルNo１のNo.１からNo.4（左欄）は、４回の実験を行ったもので、上欄は、４カ所の安息角の測定値と、その平均を出したものである。以下、同様のことが、サンプルNo２以下にも言える。また、流動開始角についても、同様に右欄に挙げており、サンプルNo１について、４回の試験ごとに流動開始角を測定し、その平均流動開始角を出し、且つ、流動開始角の標準偏差値も右欄に示している。以下のサンプルNo２からサンプルNo２０（図６参照）も同様である。
【0029】
次いで、図６に示すのは、本発明の流動開始角を測定する測定装置の斜視図、図７は流動開始角の測定状態を示す測定装置の正面図である。
流動開始角は、凍結乾燥物の装置に対する付着性及び凍結乾燥物同士の付着性を分析するための手法であり、ここでは、トレーに凍結乾燥物を載置し、トレーをゆっくりと傾斜させ、凍結乾燥物が流れ始めた時の角度を測定するものである。実験で用いた測定装置１０は、軸心方向を水平に向けた樹脂製の円筒１１の内部に上向きの平底状トレー１２を水平状態に設置し、円筒１１の軸方向の一端部に円筒１１の半周１８０度分の目盛りを付し、目盛りの中心位置に指針位置が常に鉛直上向きに保持される測定針を回転自在に取り付けたものである。トレー１２の両側で円筒１１に対して留め具１３で固定してある。トレー１２は、横幅が１４ｃｍで奥行き９ｃｍ、深さ１５ｍｍのＳＵＳ４３０製のものが用いられ、ここに、２００ｍｇの凍結乾燥物を充填し、手で凍結乾燥物が飛散しないようにトレーを１０回タップし、積もった凍結乾燥物を崩した。その後、円筒１１を、１秒あたり約６度の傾斜角の変化となるよう傾斜（回転）させる。これにより、凍結乾燥物がトレー上を流れ始めるときの測定針の目盛り位置を読み流動開始角とする。図７は流動開始角が３１．１度付近の場合を示している。
流動開始角は、凍結乾燥物の装置に対する付着性及び凍結乾燥物同士の付着性を分析するための手法であり、ここでは、トレーに凍結乾燥物を載置し、トレーをゆっくりと傾斜させ、凍結乾燥物が流れ始めた時の角度を測定するものである。実験で用いた測定装置１０は、軸心方向を水平に向けた樹脂製の円筒１１の内部に上向きの平底状トレー１２を水平状態に設置し、円筒１１の軸方向の一端部に円筒１１の半周１８０度分の目盛りを付し、目盛りの中心位置に指針位置が常に鉛直上向きに保持される測定針を回転自在に取り付けたものである。トレー１２の両側で円筒１１に対して留め具１３で固定してある。トレー１２は、横幅が１４ｃｍで奥行き９ｃｍ、深さ１５ｍｍのＳＵＳ４３０製のものが用いられ、ここに、２００ｍｇの凍結乾燥物を充填し、手で凍結乾燥物が飛散しないようにトレーを１０回タップし、積もった凍結乾燥物を崩した。その後、円筒１１を、１秒あたり約６度の傾斜角の変化となるよう傾斜（回転）させる。これにより、凍結乾燥物がトレー上を流れ始めるときの測定針の目盛り位置を読み流動開始角とする。図７は流動開始角が３１．１度付近の場合を示している。
【0030】
また、装置における実際の有用性を評価するため、筒状体３１での乾燥物の残留特性を測定した。その実験方法として、図４に示す筒長さが３０ｃｍの筒部３１Ｂだけを残して他の筒部を取り外し、軸線方向を中心として、筒部３１Ｂを１分間に１回転の速度で回転させた状態で、入り口から２センチの箇所に１０グラムのサンプルを投入し、３０分間、筒部３１Ｂの出口からの排出物を収集した。そして、残留量(投入量―排出量で計算)を計測した。
図８及び図９において、安息角と流動開始角について、それぞれ試行回数を３回または４回おこない、その平均と標準偏差を計算した。例として、No１のSFD１０％Dマンニトール・１０％スクロースの安息角１から４の平均は、No１は３６．５度、No２は４２．８度、No3は４２．２度、No４は４０．５度であり、その平均は４０．５度であり、流動開始角は、No１は３９度、No２は３１度、No3は４４度、No４は３２度であり、その平均は３６．５である。
サンプルNo１からサンプルNo２０の実験生データを図８及び図９に挙げ、解析、評価結果を図１０に示す。図８、図９、図１０のサンプル名に記載されているFDは棚式凍結乾燥、SFDはスプレー凍結乾燥を示している。図１０ではサンプルNo１からサンプルNo１７、参考例１―３の安息角の平均A(°)、流動開始角の平均B(°)、安息角―流動開始角C(°)、残留物D(ｇ)を表している。
図８及び図９において、安息角と流動開始角について、それぞれ試行回数を３回または４回おこない、その平均と標準偏差を計算した。例として、No１のSFD１０％Dマンニトール・１０％スクロースの安息角１から４の平均は、No１は３６．５度、No２は４２．８度、No3は４２．２度、No４は４０．５度であり、その平均は４０．５度であり、流動開始角は、No１は３９度、No２は３１度、No3は４４度、No４は３２度であり、その平均は３６．５である。
サンプルNo１からサンプルNo２０の実験生データを図８及び図９に挙げ、解析、評価結果を図１０に示す。図８、図９、図１０のサンプル名に記載されているFDは棚式凍結乾燥、SFDはスプレー凍結乾燥を示している。図１０ではサンプルNo１からサンプルNo１７、参考例１―３の安息角の平均A(°)、流動開始角の平均B(°)、安息角―流動開始角C(°)、残留物D(ｇ)を表している。
【0031】
本発明では、前記螺旋状の移送手段３１ａの移送方向長さを３０ｃｍとしたときに、投入物が１０ｇとすると、残留物が３ｇ以下である移送特性を備えた乾燥物を実施例とした。実施例となった凍結乾燥物の物性を解析すると、安息角Ａが５５度以下であり、且つ、安息角≧流動開始角の関係が成立することが判明した。また、流動開始角が４４度より小さいことが判明した。
【0032】
即ち、安息角と流動開始角の関係が、前記の如く成立すれば、好適な乾燥物の移送がスムースに行われるというわけである。例として示すと、サンプルNo１のSFD１０％Dマンニトール・１０％スクロースの安息角は４０．５度、流動開始角は３６．５度、安息角―流動開始角は４．０度で、残留物が０．２グラムで良好な移送ができる。
実施例として示すと、図１０から、サンプルNo.１，２，３，４，５，６，７，８は、本発明の対象とするもので、サンプルNo１４は、安息角≧５５度に該当しないので比較例とする。サンプルNo１４を除き、サンプルNo９～１７は、安息角≧流動開始角に該当しない。よって、これらについては比較例とする。
実施例として示すと、図１０から、サンプルNo.１，２，３，４，５，６，７，８は、本発明の対象とするもので、サンプルNo１４は、安息角≧５５度に該当しないので比較例とする。サンプルNo１４を除き、サンプルNo９～１７は、安息角≧流動開始角に該当しない。よって、これらについては比較例とする。
【0033】
結論として、好適な結果を得られたサンプルNo１からサンプルNo８を実施例とし、適格性の好ましくないサンプルNo９からサンプルNo１７を比較例とした。また、前記実施例の中でも、糖アルコールと二糖類の混合溶液、即ち、糖アルコールとしてDマンニトール又はエリスリトール、及び二糖類としてスクロース又はトレハロースの混合溶液を原料液として、凍結乾燥物を生成したサンプルNo１～６は残留物が０．４ｇ以下で特に少なく、良好な移送がみられた。
移送方向長さ３０ｃｍの筒部３１Ｂで投入量１０ｇに対して３ｇ以下の残留量は、筒部３１Ｂの１０個分に相当する筒状体３１の３ｍ～６ｍの有効乾燥筒長さに対して、それぞれ、３０ｇ～６０ｇの残量となるが、これは、長期間稼働した場合におよそ１００ｇ以下の残留量となり、生産装置として許容できる。もし、同条件での残留量０．４ｇ以下であれば、３ｍ～６ｍの有効乾燥筒長さに対して、４ｇ～８ｇの残量となり、収率面でより望ましい。
移送方向長さ３０ｃｍの筒部３１Ｂで投入量１０ｇに対して３ｇ以下の残留量は、筒部３１Ｂの１０個分に相当する筒状体３１の３ｍ～６ｍの有効乾燥筒長さに対して、それぞれ、３０ｇ～６０ｇの残量となるが、これは、長期間稼働した場合におよそ１００ｇ以下の残留量となり、生産装置として許容できる。もし、同条件での残留量０．４ｇ以下であれば、３ｍ～６ｍの有効乾燥筒長さに対して、４ｇ～８ｇの残量となり、収率面でより望ましい。
【0034】
以上、本発明を、実施形態を用いて説明したが、本発明の技術的範囲は上記の実施形態の範囲には限定されないことは言うまでもなく、上記実施形態に、多様な変更又は改良を加えることが可能であることが当業者に明らかである。また、そのような変更又は改良を加えた形態も本発明の技術的範囲に含まれ得ることが、特許請求の範囲の記載から明らかである。
【符号の説明】
【0035】
１ 凍結乾燥装置
２ 凍結部
３ 乾燥部
４ 連結部
５ 捕集部
７ 回転部
１０ 流動開始角の測定装置
３０ａ～３０j 調温手段
３１ 筒状体
３１ａ 螺旋状の移送手段
４０ａ～４０j 領域
２ 凍結部
３ 乾燥部
４ 連結部
５ 捕集部
７ 回転部
１０ 流動開始角の測定装置
３０ａ～３０j 調温手段
３１ 筒状体
３１ａ 螺旋状の移送手段
４０ａ～４０j 領域
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【手続補正書】
【提出日】2022-03-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0010】
上記課題を解決するために、本発明は、凍結乾燥物が、乾燥部の壁面への付着を少なくし、また、凍結乾燥物同士の付着により塊とならずにスムースに移送されるためには、凍結乾燥物自体の特性が重要な要件であり、このような凍結乾燥物の特性を、安息角と流動開始角を測定することで見出した。
即ち、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいというものである。あるいは、流動開始角が３８．０度以下、安息角が４０．５度以下、及び安息角が流動開始角よりも大きいというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着が少なく、スムースな移送が行い得ることが分った。
即ち、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいというものである。あるいは、流動開始角が３８．０度以下、安息角が４０．５度以下、及び安息角が流動開始角よりも大きいというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着が少なく、スムースな移送が行い得ることが分った。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0011】
本発明の凍結乾燥装置においては、その乾燥部は内部に凍結物或いは凍結乾燥物を移送する筒状体を備え、その筒状体は水平方向に直線状に延びる筒形状であって、筒状体内には連続的に設けられる螺旋状の壁部又は溝部を設けた移送手段が設けられる。その筒状体は長手方向において、少なくとも周囲を囲むように３か所以上に区画され、区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアー或いは液が供給され、筒状体の外面の温度を調温する。それにより調温された筒状体の内壁或いは内部の移送手段に凍結物或いは凍結乾燥物を十分に接触させ、それらと移送手段とのスベリにより筒状体の長手方向へ移送させ、そして同時に効率よく熱伝導させて内部の凍結物あるいは凍結乾燥物を昇華或いは乾燥させる。なお、蒸発した水分は外部に排気するように構成する。筒状体は回転部によって回転を行い、筒状体が回転するとその入り口から入る凍結物が螺旋状の壁部又は溝部を設けた移送手段を通って、筒状体内を出口に向かって順次移送される。そのような移送を行う間に凍結物は連続的に昇華及び乾燥が行われる。そのような構造の凍結乾燥装置であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着がより少なく、よりスムースな移送が実現できることが分った。
なお、本発明にいう凍結乾燥物とは、凍結乾燥方法によって原料液が凍結乾燥したものをいう。ここに言う原料液とは、凍結乾燥を行う液のことを言い、注射剤又は固形剤を含む。具体例として、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチン製剤を含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、幹細胞などである。
なお、本発明にいう凍結乾燥物とは、凍結乾燥方法によって原料液が凍結乾燥したものをいう。ここに言う原料液とは、凍結乾燥を行う液のことを言い、注射剤又は固形剤を含む。具体例として、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチン製剤を含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、幹細胞などである。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0012】
本発明によれば、上記した条件によって凍結乾燥物が乾燥部と十分な接触と熱伝導をして、乾燥しながらスムースに移送し得ることができ、また、凍結乾燥物が、筒状体の壁面への付着をより少なく、また、凍結乾燥物同士の付着による塊とならず、筒状体内でスベリ良く、よりスムースに移送されながら十分な熱伝導により乾燥され得ることができる。
殊に、原料液への賦形剤として糖アルコール(例えばマンニトール又はエリスリトール)及び二糖類（例えばスクロース又はトレハロース）の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてよりスムースに移送できるのである。
殊に、原料液への賦形剤として糖アルコール(例えばマンニトール又はエリスリトール)及び二糖類（例えばスクロース又はトレハロース）の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてよりスムースに移送できるのである。
【手続補正4】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、
前記凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備え、
前記凍結部は、原料液をノズルから真空中へ、又は、冷風環境中に放出して凍結物を生成し、
前記乾燥部は、水平方向に直線状に延びる筒形状を有し、内壁に長手方向に向かって連続的に形成された螺旋状の壁部又は溝部を設けた真空の筒状体を備え、その周囲を囲むように長手方向において少なくとも３カ所以上に区画され、該区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給されて、前記筒状体の内壁と前記壁部又は溝部とに熱伝導され、前記筒状体が回転することにより前記凍結物或いは凍結乾燥物は前記壁部又は溝部との間のスベリにより前記筒状体の長手方向へ移送されると同時に前記筒状体の内壁及び前記壁部又は溝部に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華或いは乾燥に伴い蒸発した水分を外部に排出するように構成してあり、
流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいこと、及び、前記筒状体の長手方向長さが３０ｃｍであるときに投入量１０ｇに対する残留量が３ｇ以下であることを特徴とする凍結乾燥物。
前記凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備え、
前記凍結部は、原料液をノズルから真空中へ、又は、冷風環境中に放出して凍結物を生成し、
前記乾燥部は、水平方向に直線状に延びる筒形状を有し、内壁に長手方向に向かって連続的に形成された螺旋状の壁部又は溝部を設けた真空の筒状体を備え、その周囲を囲むように長手方向において少なくとも３カ所以上に区画され、該区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給されて、前記筒状体の内壁と前記壁部又は溝部とに熱伝導され、前記筒状体が回転することにより前記凍結物或いは凍結乾燥物は前記壁部又は溝部との間のスベリにより前記筒状体の長手方向へ移送されると同時に前記筒状体の内壁及び前記壁部又は溝部に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華或いは乾燥に伴い蒸発した水分を外部に排出するように構成してあり、
流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいこと、及び、前記筒状体の長手方向長さが３０ｃｍであるときに投入量１０ｇに対する残留量が３ｇ以下であることを特徴とする凍結乾燥物。
【請求項2】
流動開始角が３８．０度以下、安息角が４０．５度以下、安息角は流動開始角よりも大きい、かつ、前記残留量が０．４ｇ以下であることを特徴とする請求項1に記載の凍結乾燥物。
【請求項3】
前記原料液には賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれていることを特徴とする請求項1または２に記載の凍結乾燥物。
【請求項4】
前記糖アルコールはエリスリトール又はマンニトールであり、前記二糖類はスクロース又はトレハロースであることを特徴とする請求項３に記載の凍結乾燥物。
【請求項5】
前記凍結乾燥物が注射剤又は固形剤の医薬品であることを特徴とする請求項１から４に記載の凍結乾燥物。
【請求項6】
前記注射剤又は医薬品が、COVID－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチンを含むワクチン製剤、核酸又は抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、及び幹細胞の何れかであることを特徴とする請求項５に記載の凍結乾燥物。
(補正後の請求項１による効果)
「水平方向に直線状に延びる筒形状を有するとともに長手方向において少なくとも３カ所以上に区画された周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給される真空の筒状体が回転され、筒状体の内壁に長手方向に向かって連続的に形成された螺旋状の壁部又は溝部により、筒状体内の凍結物或いは凍結乾燥物が筒状体の長手方向へ移送されると同時に筒状体の内壁及び壁部又は溝部に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華、乾燥に伴い蒸発した水分が外部に排出され」
「原料液に賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれ、
「流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいこと、及び、筒状体の長手方向長さが３０ｃｍであるときに投入量１０ｇに対する残留量が０．４ｇ以下であるので」
「凍結乾燥物が、筒状体の壁面への付着を少なく、また、凍結乾燥物同士の付着による塊とならず、筒状体内でスベリ良くスムースに移送されながら十分な熱伝導により乾燥される」
(補正後の請求項１による効果)
「水平方向に直線状に延びる筒形状を有するとともに長手方向において少なくとも３カ所以上に区画された周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給される真空の筒状体が回転され、筒状体の内壁に長手方向に向かって連続的に形成された螺旋状の壁部又は溝部により、筒状体内の凍結物或いは凍結乾燥物が筒状体の長手方向へ移送されると同時に筒状体の内壁及び壁部又は溝部に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華、乾燥に伴い蒸発した水分が外部に排出され」
「原料液に賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれ、
「流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいこと、及び、筒状体の長手方向長さが３０ｃｍであるときに投入量１０ｇに対する残留量が０．４ｇ以下であるので」
「凍結乾燥物が、筒状体の壁面への付着を少なく、また、凍結乾燥物同士の付着による塊とならず、筒状体内でスベリ良くスムースに移送されながら十分な熱伝導により乾燥される」
【手続補正書】
【提出日】2022-03-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0010】
上記課題を解決するために、本発明は、凍結乾燥物が、乾燥部の壁面への付着を少なくし、また、凍結乾燥物同士の付着により塊とならずにスムースに移送されるためには、凍結乾燥物自体の特性が重要な要件であり、このような凍結乾燥物の特性を、安息角と流動開始角を測定することで見出した。
即ち、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいというものである。あるいは、流動開始角が３８．０度以下、安息角が４０．５度以下、及び安息角が流動開始角よりも大きいというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着が少なく、スムースな移送が行い得ることが分った。
即ち、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいというものである。あるいは、流動開始角が３８．０度以下、安息角が４０．５度以下、及び安息角が流動開始角よりも大きいというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着が少なく、スムースな移送が行い得ることが分った。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0011】
本発明の凍結乾燥装置においては、その乾燥部は内部に凍結物或いは凍結乾燥物を移送する筒状体を備え、その筒状体は水平方向に直線状に延びる筒形状であって、筒状体内には連続的に設けられる螺旋状の壁部又は溝部を設けた移送手段が設けられる。その筒状体は長手方向において、少なくとも周囲を囲むように３か所以上に区画され、区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアー或いは液が供給され、筒状体の外面の温度を調温する。それにより調温された筒状体の内壁或いは内部の移送手段に凍結物或いは凍結乾燥物を十分に接触させ、それらと移送手段とのスベリにより筒状体の長手方向へ移送させ、そして同時に効率よく熱伝導させて内部の凍結物あるいは凍結乾燥物を昇華或いは乾燥させる。なお、蒸発した水分は外部に排気するように構成する。筒状体は回転部によって回転を行い、筒状体が回転するとその入り口から入る凍結物が螺旋状の壁部又は溝部を設けた移送手段を通って、筒状体内を出口に向かって順次移送される。そのような移送を行う間に凍結物は連続的に昇華及び乾燥が行われる。そのような構造の凍結乾燥装置であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着がより少なく、よりスムースな移送が実現できることが分った。
なお、本発明にいう凍結乾燥物とは、凍結乾燥方法によって原料液が凍結乾燥したものをいう。ここに言う原料液とは、凍結乾燥を行う液のことを言い、注射剤又は固形剤を含む。具体例として、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチン製剤を含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、幹細胞などである。
なお、本発明にいう凍結乾燥物とは、凍結乾燥方法によって原料液が凍結乾燥したものをいう。ここに言う原料液とは、凍結乾燥を行う液のことを言い、注射剤又は固形剤を含む。具体例として、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチン製剤を含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、幹細胞などである。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0012】
本発明によれば、上記した条件によって凍結乾燥物が乾燥部と十分な接触と熱伝導をして、乾燥しながらスムースに移送し得ることができ、また、凍結乾燥物が、筒状体の壁面への付着をより少なく、また、凍結乾燥物同士の付着による塊とならず、筒状体内でスベリ良く、よりスムースに移送されながら十分な熱伝導により乾燥され得ることができる。
殊に、原料液への賦形剤として糖アルコール(例えばマンニトール又はエリスリトール)及び二糖類（例えばスクロース又はトレハロース）の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてよりスムースに移送できるのである。
殊に、原料液への賦形剤として糖アルコール(例えばマンニトール又はエリスリトール)及び二糖類（例えばスクロース又はトレハロース）の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてよりスムースに移送できるのである。
【手続補正4】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、
前記凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備え、
前記凍結部は、原料液をノズルから真空中へ、又は、冷風環境中に放出して凍結物を生成し、
前記乾燥部は、水平方向に直線状に延びる筒形状を有し、内壁に長手方向に向かって連続的に形成された螺旋状の壁部又は溝部を設けた真空の筒状体を備え、その周囲を囲むように長手方向において少なくとも３カ所以上に区画され、該区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給されて、前記筒状体の内壁と前記壁部又は溝部とに熱伝導され、前記筒状体が回転することにより前記凍結物或いは凍結乾燥物は前記壁部又は溝部との間のスベリにより前記筒状体の長手方向へ移送されると同時に前記筒状体の内壁及び前記壁部又は溝部に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華或いは乾燥に伴い蒸発した水分を外部に排出するように構成してあり、
流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいこと、及び、前記筒状体の長手方向長さが３０ｃｍであるときに投入量１０ｇに対する残留量が３ｇ以下であることを特徴とする凍結乾燥物。
前記凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備え、
前記凍結部は、原料液をノズルから真空中へ、又は、冷風環境中に放出して凍結物を生成し、
前記乾燥部は、水平方向に直線状に延びる筒形状を有し、内壁に長手方向に向かって連続的に形成された螺旋状の壁部又は溝部を設けた真空の筒状体を備え、その周囲を囲むように長手方向において少なくとも３カ所以上に区画され、該区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給されて、前記筒状体の内壁と前記壁部又は溝部とに熱伝導され、前記筒状体が回転することにより前記凍結物或いは凍結乾燥物は前記壁部又は溝部との間のスベリにより前記筒状体の長手方向へ移送されると同時に前記筒状体の内壁及び前記壁部又は溝部に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華或いは乾燥に伴い蒸発した水分を外部に排出するように構成してあり、
流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいこと、及び、前記筒状体の長手方向長さが３０ｃｍであるときに投入量１０ｇに対する残留量が３ｇ以下であることを特徴とする凍結乾燥物。
【請求項2】
流動開始角が３８．０度以下、安息角が４０．５度以下、安息角は流動開始角よりも大きい、かつ、前記残留量が０．４ｇ以下であることを特徴とする請求項1に記載の凍結乾燥物。
【請求項3】
前記原料液には賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれていることを特徴とする請求項1または２に記載の凍結乾燥物。
【請求項4】
前記糖アルコールはエリスリトール又はマンニトールであり、前記二糖類はスクロース又はトレハロースであることを特徴とする請求項３に記載の凍結乾燥物。
【請求項5】
前記凍結乾燥物が注射剤又は固形剤の医薬品であることを特徴とする請求項１から４に記載の凍結乾燥物。
【請求項6】
前記注射剤又は医薬品が、COVID－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチンを含むワクチン製剤、核酸又は抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、及び幹細胞の何れかであることを特徴とする請求項５に記載の凍結乾燥物。