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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023002501
(43)【公開日】2023-01-10
(54)【発明の名称】１型糖尿病を予防するための方法および組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20221227BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20221227BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P3/10
【審査請求】未請求
【請求項の数】22
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022139995
(22)【出願日】2022-09-02
(62)【分割の表示】P 2021520987の分割
【原出願日】2020-05-14
(31)【優先権主張番号】62/847,466
(32)【優先日】2019-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】15/931,685
(32)【優先日】2020-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】521155829
【氏名又は名称】プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＶＥＮＴＩＯＮ ＢＩＯ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100099623
【弁理士】
【氏名又は名称】奥山 尚一
(74)【代理人】
【識別番号】100125380
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 綾子
(74)【代理人】
【識別番号】100142996
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 聡二
(74)【代理人】
【識別番号】100166268
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 祐
(74)【代理人】
【識別番号】100180231
【弁理士】
【氏名又は名称】水島 亜希子
(72)【発明者】
【氏名】レオン，フランシスコ
(72)【発明者】
【氏名】ヘロルド，ケヴァン・シー．
(72)【発明者】
【氏名】スカイラー・ジェイ・エス．
(57)【要約】 （修正有）
【課題】臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するまたは遅延させる方法を提供する。
【解決手段】Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、前記非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを決定するステップと、前記非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体を投与するステップとを含む方法である。
【選択図】なし
【解決手段】Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、前記非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを決定するステップと、前記非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体を投与するステップとを含む方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するまたは遅延させる方法であって、
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
前記非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質
的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－
ＤＲ３＋でないことを決定するステップと、
前記非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体を投与するステップと
を含む方法。
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
前記非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質
的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－
ＤＲ３＋でないことを決定するステップと、
前記非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体を投与するステップと
を含む方法。
【請求項2】
前記非糖尿病対象が、Ｔ１Ｄ患者の血縁者である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記非糖尿病対象が、膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、およ
びグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１
２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する、
請求項１に記載の方法。
びグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１
２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する、
請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記非糖尿病対象が、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における耐糖能の異常を有す
る、請求項１に記載の方法。
る、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ＯＧＴＴでの耐糖能の異常が、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースレベ
ル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または２００ｍ
ｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中、３０分、６０分もしくは９０分での途中のグルコース値である
、請求項４に記載の方法。
ル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または２００ｍ
ｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中、３０分、６０分もしくは９０分での途中のグルコース値である
、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記非糖尿病対象が、ＺｎＴ８に対する抗体を有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記非糖尿病対象が、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない、請求
項１に記載の方法。
項１に記載の方法。
【請求項8】
前記抗ＣＤ３抗体が、テプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブから選択さ
れる、請求項１に記載の方法。
れる、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記予防有効量が、前記抗ＣＤ３抗体を１０～１０００マイクログラム／平方メートル
（μｇ／ｍ２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与する１０～
１４日間のクール、好ましくは、０～３日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ２、１０３μｇ／ｍ
２、２０７μｇ／ｍ２、および４１３μｇ／ｍ２をＩＶ注入し、４～１３日目の各日に８
２６μｇ／ｍ２の単一用量をＩＶ注入する１４日間のクールを含む、請求項８に記載の方
法。
（μｇ／ｍ２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与する１０～
１４日間のクール、好ましくは、０～３日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ２、１０３μｇ／ｍ
２、２０７μｇ／ｍ２、および４１３μｇ／ｍ２をＩＶ注入し、４～１３日目の各日に８
２６μｇ／ｍ２の単一用量をＩＶ注入する１４日間のクールを含む、請求項８に記載の方
法。
【請求項10】
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を少なくとも５０％、少なく
とも８０％、もしくは少なくとも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ
月、少なくとも２４カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくと
も６０カ月遅延させるものである、請求項８に記載の方法。
とも８０％、もしくは少なくとも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ
月、少なくとも２４カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくと
も６０カ月遅延させるものである、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
前記非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻
度をフローサイトメトリーによって決定するステップをさらに含み、ここで、テプリズマ
ブ投与後の頻度の増加によりテプリズマブに対する応答性が示される、請求項１～１０の
いずれか１項に記載の方法。
度をフローサイトメトリーによって決定するステップをさらに含み、ここで、テプリズマ
ブ投与後の頻度の増加によりテプリズマブに対する応答性が示される、請求項１～１０の
いずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症の予防または遅延における抗ＣＤ３抗体に対する応答性を
予想する方法であって、
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
前記非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体を投与するステップと、
前記非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻
度をフローサイトメトリーによって決定するステップと、ここで、前記頻度の増加が前記
抗ＣＤ３抗体に対する応答性を示す、
を含む方法。
予想する方法であって、
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
前記非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体を投与するステップと、
前記非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻
度をフローサイトメトリーによって決定するステップと、ここで、前記頻度の増加が前記
抗ＣＤ３抗体に対する応答性を示す、
を含む方法。
【請求項13】
前記非糖尿病対象が、Ｔ１Ｄ患者の血縁者である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記非糖尿病対象が、膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、およ
びグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１
２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する、
請求項１２に記載の方法。
びグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１
２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する、
請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記非糖尿病対象が、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）で耐糖能の異常を有する、請
求項１２に記載の方法。
求項１２に記載の方法。
【請求項16】
前記ＯＧＴＴでの耐糖能の異常が、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースレベ
ル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または２００ｍ
ｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０分、６０分もしくは９０分での途中のグルコース値である
、請求項１５に記載の方法。
ル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または２００ｍ
ｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０分、６０分もしくは９０分での途中のグルコース値である
、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質
的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－
ＤＲ３＋でないことを決定するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－
ＤＲ３＋でないことを決定するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項18】
前記非糖尿病対象が、ＺｎＴ８に対する抗体を有しない、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記非糖尿病対象が、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない、請求
項１７に記載の方法。
項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記抗ＣＤ３抗体が、テプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブから選択さ
れる、請求項１２に記載の方法。
れる、請求項１２に記載の方法。
【請求項21】
前記予防有効量が、前記抗ＣＤ３抗体を１０～１０００マイクログラム／平方メートル
（μｇ／ｍ２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与する１０～
１４日間のクール、好ましくは、テプリズマブを０～３日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ２、
１０３μｇ／ｍ２、２０７μｇ／ｍ２、および４１３μｇ／ｍ２でＩＶ注入し、４～１３
日目の各日に８２６μｇ／ｍ２の単一用量でＩＶ注入する１４日間のクールを含む、請求
項２０に記載の方法。
（μｇ／ｍ２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与する１０～
１４日間のクール、好ましくは、テプリズマブを０～３日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ２、
１０３μｇ／ｍ２、２０７μｇ／ｍ２、および４１３μｇ／ｍ２でＩＶ注入し、４～１３
日目の各日に８２６μｇ／ｍ２の単一用量でＩＶ注入する１４日間のクールを含む、請求
項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を少なくとも５０％、少なく
とも８０％、もしくは少なくとも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ
月、少なくとも２４カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくと
も６０カ月遅延させるものである、請求項２０に記載の方法。
とも８０％、もしくは少なくとも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ
月、少なくとも２４カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくと
も６０カ月遅延させるものである、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願の相互参照］
本出願は、その開示全体が参照により本明細書の一部をなす、２０１９年５月１４日出
願の米国仮出願第６２／８４７，４６６号、および２０２０年５月１４日出願の米国実用
特許出願第１５／９３１，６８５号の優先権および利益を主張するものである。
本出願は、その開示全体が参照により本明細書の一部をなす、２０１９年５月１４日出
願の米国仮出願第６２／８４７，４６６号、および２０２０年５月１４日出願の米国実用
特許出願第１５／９３１，６８５号の優先権および利益を主張するものである。
【0002】
［配列表］
２０２０年５月１４日にＥＦＳ－Ｗｅｂ経由で提出された、２０２０年５月１４日に作
成されたサイズが６，０８３バイトの「０１０７０１ｓｅｑ．ｔｘｔ」という表題のＡＳ
ＣＩＩテキストファイルは、その全体が参照により本明細書の一部をなすものとする。
［発明の分野］
２０２０年５月１４日にＥＦＳ－Ｗｅｂ経由で提出された、２０２０年５月１４日に作
成されたサイズが６，０８３バイトの「０１０７０１ｓｅｑ．ｔｘｔ」という表題のＡＳ
ＣＩＩテキストファイルは、その全体が参照により本明細書の一部をなすものとする。
［発明の分野］
【0003】
本開示は、一般に、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症リスクがある対象における、臨床
１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するまたは遅延させる組成物および方法、より詳細に
は、抗ＣＤ３抗体の使用に関する。
１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するまたは遅延させる組成物および方法、より詳細に
は、抗ＣＤ３抗体の使用に関する。
【背景技術】
【0004】
１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、ランゲルハンス島におけるインスリン産生β細胞の自己免疫
破壊によって引き起こされ、生存のために外因性インスリン注射に依存するに至る。およ
そ１６０万人の米国人が１型糖尿病を有しており、また、１型糖尿病は、喘息の次に最も
一般的な小児期の疾患の１つのままである１。介護が改善されているにもかかわらず、Ｔ
１Ｄの影響を最も受けている個体は、一貫して、所望の血糖目標値を実現することができ
ない２。１型糖尿病を有する個体に関しては、罹患率および死亡率の両方のリスクが増大
することに関する持続的な懸念が存在している。最近の研究２件により、１０歳未満で診
断を受けた小児ついては生存年数が１７．７年減少することが認められ、また、成人で診
断されたスコットランド人の男性および女性についてはそれぞれ生存年数が１１年および
１３年減少した３，４。
破壊によって引き起こされ、生存のために外因性インスリン注射に依存するに至る。およ
そ１６０万人の米国人が１型糖尿病を有しており、また、１型糖尿病は、喘息の次に最も
一般的な小児期の疾患の１つのままである１。介護が改善されているにもかかわらず、Ｔ
１Ｄの影響を最も受けている個体は、一貫して、所望の血糖目標値を実現することができ
ない２。１型糖尿病を有する個体に関しては、罹患率および死亡率の両方のリスクが増大
することに関する持続的な懸念が存在している。最近の研究２件により、１０歳未満で診
断を受けた小児ついては生存年数が１７．７年減少することが認められ、また、成人で診
断されたスコットランド人の男性および女性についてはそれぞれ生存年数が１１年および
１３年減少した３，４。
【0005】
遺伝的にかかりやすい個体では、Ｔ１Ｄは、顕性高血糖症の前に、まず、自己抗体の出
現（ステージ１）、次いで血糖異常（ステージ２）によって特徴付けられる無症候性ステ
ージを通じて進行する。ステージ２では、グルコース負荷に対する代謝応答が損なわれる
が、他の代謝的指標、例えば、グリコシル化ヘモグロビンは正常であり、インスリン治療
は必要ない５。これらの免疫学的および代謝的特色から、顕性高血糖症を伴う臨床疾患が
発生し、インスリン治療が必要になるリスクが高い個体が同定される（ステージ３）。発
症から間もない臨床Ｔ１Ｄを試験した場合に、いくつかの免疫介入によりβ細胞機能の減
退が遅延することが示されている６。有望な治療法の１つは、ＦｃＲ非結合性抗ＣＤ３モ
ノクローナル抗体テプリズマブであり、短期治療によりβ細胞の機能喪失が耐久的に低減
することがいくつかの試験において示されており、診断および治療後７年もの間、観察可
能な効果が認められた７～１１。当該薬物は、β細胞死を引き起こす重要なエフェクター
細胞であると考えられているＣＤ８＋Ｔリンパ球の機能を改変する１２，１３。
現（ステージ１）、次いで血糖異常（ステージ２）によって特徴付けられる無症候性ステ
ージを通じて進行する。ステージ２では、グルコース負荷に対する代謝応答が損なわれる
が、他の代謝的指標、例えば、グリコシル化ヘモグロビンは正常であり、インスリン治療
は必要ない５。これらの免疫学的および代謝的特色から、顕性高血糖症を伴う臨床疾患が
発生し、インスリン治療が必要になるリスクが高い個体が同定される（ステージ３）。発
症から間もない臨床Ｔ１Ｄを試験した場合に、いくつかの免疫介入によりβ細胞機能の減
退が遅延することが示されている６。有望な治療法の１つは、ＦｃＲ非結合性抗ＣＤ３モ
ノクローナル抗体テプリズマブであり、短期治療によりβ細胞の機能喪失が耐久的に低減
することがいくつかの試験において示されており、診断および治療後７年もの間、観察可
能な効果が認められた７～１１。当該薬物は、β細胞死を引き起こす重要なエフェクター
細胞であると考えられているＣＤ８＋Ｔリンパ球の機能を改変する１２，１３。
【0006】
現在まで、臨床的なステージ３のＴ１Ｄへの増悪を変化させるような臨床診断前（すな
わち、ステージ１または２）に開始された介入はない。したがって、臨床Ｔ１Ｄの発症リ
スクが高い個体において臨床Ｔ１Ｄの発症を予防するまたは遅延させる治療が必要とされ
ている。
わち、ステージ１または２）に開始された介入はない。したがって、臨床Ｔ１Ｄの発症リ
スクが高い個体において臨床Ｔ１Ｄの発症を予防するまたは遅延させる治療が必要とされ
ている。
【発明の概要】
【0007】
一態様では、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するまたは遅延させる方法であっ
て、
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に
有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ
３＋でないことを決定するステップと、
非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体を投与するステップと
を含む方法が提供される。
て、
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に
有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ
３＋でないことを決定するステップと、
非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体を投与するステップと
を含む方法が提供される。
【0008】
一部の実施形態では、非糖尿病対象は、Ｔ１Ｄ患者の血縁者である。ある特定の実施形
態では、非糖尿病対象は、膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、お
よびグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５
１２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する
。
態では、非糖尿病対象は、膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、お
よびグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５
１２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する
。
【0009】
一部の実施形態では、Ｔ１Ｄに関連する自己抗体の検出を、一般集団、またはＴ１Ｄ患
者の血縁者におけるポイントオブケア（ＰＯＣ）スクリーニング法によって行う。これら
のＰＯＣ法は、定性的な迅速側方流動試験であり得る。
者の血縁者におけるポイントオブケア（ＰＯＣ）スクリーニング法によって行う。これら
のＰＯＣ法は、定性的な迅速側方流動試験であり得る。
【0010】
一部の実施形態では、非糖尿病対象は、コクサッキーＢウイルス（ＣＶＢ）および／ま
たは他のβ細胞向性ウイルス（複数でもよい）による感染を有する。一部の実施形態では
、β細胞向性ウイルスに感染しているこの対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４を有し、テプリズマブ
に対する反応性が高い。
たは他のβ細胞向性ウイルス（複数でもよい）による感染を有する。一部の実施形態では
、β細胞向性ウイルスに感染しているこの対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４を有し、テプリズマブ
に対する反応性が高い。
【0011】
種々の実施形態では、非糖尿病対象は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）で耐糖能の
異常を有する。ＯＧＴＴでの耐糖能の異常は、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコ
ースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または
２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０分、６０分もしくは９０分での途中のグルコース
値と定義される。
異常を有する。ＯＧＴＴでの耐糖能の異常は、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコ
ースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または
２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０分、６０分もしくは９０分での途中のグルコース
値と定義される。
【0012】
一部の実施形態では、非糖尿病対象は、ＺｎＴ８に対する抗体を有しない。ある特定の
実施形態では、非糖尿病対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬＡ－ＤＲ３＋ではな
い。
実施形態では、非糖尿病対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬＡ－ＤＲ３＋ではな
い。
【0013】
一実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブである。
【0014】
種々の実施形態では、予防有効量は、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを、抗ＣＤ３
／テプリズマブの総用量を６～１５ミリグラムとして、１０～１０００マイクログラム／
平方メートル（μｇ／ｍ２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内に（ＩＶ）注入する１０～
１４日間の毎日のクール、好ましくは、テプリズマブを０～３日目にそれぞれ５１μｇ／
ｍ２、１０３μｇ／ｍ２、２０７μｇ／ｍ２、および４１３μｇ／ｍ２でＩＶ注入し、４
～１３日目の各日に８２６μｇ／ｍ２の単一用量をＩＶ注入する１４日間のクールを含む
。ある特定の実施形態では、予防有効量の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブは、Ｔ１Ｄ
の臨床診断までの時間の中央値を少なくとも５０％、少なくとも８０％、もしくは少なく
とも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少
なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくとも６０カ月、またはより長く
遅延させるものである。
／テプリズマブの総用量を６～１５ミリグラムとして、１０～１０００マイクログラム／
平方メートル（μｇ／ｍ２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内に（ＩＶ）注入する１０～
１４日間の毎日のクール、好ましくは、テプリズマブを０～３日目にそれぞれ５１μｇ／
ｍ２、１０３μｇ／ｍ２、２０７μｇ／ｍ２、および４１３μｇ／ｍ２でＩＶ注入し、４
～１３日目の各日に８２６μｇ／ｍ２の単一用量をＩＶ注入する１４日間のクールを含む
。ある特定の実施形態では、予防有効量の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブは、Ｔ１Ｄ
の臨床診断までの時間の中央値を少なくとも５０％、少なくとも８０％、もしくは少なく
とも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少
なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくとも６０カ月、またはより長く
遅延させるものである。
【0015】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフ
ォラルマブを、ＳＣポンプにより、または緩効性バイオマテリアルに包埋して、または経
口により投与する。他の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシ
ズマブまたはフォラルマブを、β細胞前駆体もしくはβ細胞が封入されたバイオマテリア
ルに包埋するか、またはβ細胞前駆体もしくはβ細胞と併せて非経口的に提供する。
ォラルマブを、ＳＣポンプにより、または緩効性バイオマテリアルに包埋して、または経
口により投与する。他の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシ
ズマブまたはフォラルマブを、β細胞前駆体もしくはβ細胞が封入されたバイオマテリア
ルに包埋するか、またはβ細胞前駆体もしくはβ細胞と併せて非経口的に提供する。
【0016】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフ
ォラルマブを、代謝作用剤、Ｂ細胞阻害剤または他の免疫調節剤などの他の薬理学的作用
剤と組み合わせて投与する。
ォラルマブを、代謝作用剤、Ｂ細胞阻害剤または他の免疫調節剤などの他の薬理学的作用
剤と組み合わせて投与する。
【0017】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフ
ォラルマブを、抗原特異的免疫治療法および／またはワクチンと共に投与する。
ォラルマブを、抗原特異的免疫治療法および／またはワクチンと共に投与する。
【0018】
一部の実施形態では、方法は、非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲ
Ｇ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度をフローサイトメトリーによって決定するステップをさらに
含み、ここで、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマ
ブの投与後の頻度の増加により、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに対する応答性が示
される。
Ｇ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度をフローサイトメトリーによって決定するステップをさらに
含み、ここで、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマ
ブの投与後の頻度の増加により、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに対する応答性が示
される。
【0019】
別の態様は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症の予防または遅延における抗ＣＤ３抗体、例
えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブに対する応答性を予想する方法
であって、
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
非糖尿病対象に予防有効量のテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを投
与するステップと、
非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度を
フローサイトメトリーによって決定するステップと、ここで、頻度の増加により、抗ＣＤ
３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブに対する応答性が示
される、
を含む、方法に関する。
えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブに対する応答性を予想する方法
であって、
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
非糖尿病対象に予防有効量のテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを投
与するステップと、
非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度を
フローサイトメトリーによって決定するステップと、ここで、頻度の増加により、抗ＣＤ
３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブに対する応答性が示
される、
を含む、方法に関する。
【0020】
一部の実施形態では、上記方法は、非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（
ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、
および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを決定するステップをさらに含み得る
。
ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、
および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを決定するステップをさらに含み得る
。
【0021】
本明細書に記載の態様および／または実施形態を組み合わせることができることが当業
者には明らかになろう。
者には明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】参加者のスクリーニング、登録および追跡調査を示す図である。ＴｒｉａｌＮｅｔサイト（試験サイト一覧については付録を参照されたい）において合計１１２名の対象を適格性についてスクリーニングした。対象のうち７６名をランダムに薬物アームまたはプラセボアームとした。１４カ所のＴｒｉａｌＮｅｔサイトのうちの１カ所で対象に試験薬物を注入し、３３カ所のサイトのうちの１カ所において試験プロトコールの通りに追跡した。ランダム化した対象全てが解析に含まれる。
【図2A】Ｔ１Ｄの発生に対するテプリズマブによる治療の効果を示す図である。無糖尿病参加者の割合のカプラン・マイヤー推定値。全体的なハザード比は、０．４３７（９５％ＣＩ：０．２２９、０．８３２）（ｐ＝０．００６、片側、コックスモデル）であった。Ｔ１Ｄまでの時間の中央値は、テプリズマブ群については４８．４ｍｏｓであり、プラセボ群については２４．４ｍｏｓであった。挿入は、試験終了時にＴ１Ｄを有した対象の総数および無糖尿病対象の総数を示す。
【図2B】Ｔ１Ｄの発生に対するテプリズマブによる治療の効果を示す図である。治療群ごとの１型糖尿病の発生頻度ならびに試験実施年ごとの累積および区間ハザード比（９５％信頼区間）（＊年区間中の各治療アームにおけるＴ１Ｄが発生した参加者の数が示されている。さらに、累積ＨＲおよび各年区間についてのＨＲを算出した。†、カイ二乗検定およびハザード比推定の両方について事象までの時間データにマンテル・ヘンゼル法を適用した３４。ユーロ記号、コックスモデルからの尤度比検定およびハザード比推定および９５％ＣＩ）。
【図2C】Ｔ１Ｄの発生に対するテプリズマブによる治療の効果を示す図である。試験群におけるリンパ球絶対数（ＡＬＣ）。
【図3A】テプリズマブに対する応答の免疫学的影響およびサブグループ解析を示す図である。テプリズマブによる治療を受けた対象およびプラセボによる治療を受けた対象におけるＣＤ８＋ＫＬＲＧ１＋ＴＩＧＩＴ＋ＣＤ５７－Ｔ細胞の頻度（＊ｐ＜０．０５、テプリズマブによる治療を受けた参加者対プラセボによる治療を受けた参加者）。平均値±９５％ＣＩが示されている。各時点でＡＮＣＯＶＡを用いて比較を行い、ベースライン値に対して補正した。さらに、３ｍｏｓ（ｐ＝０．００９）および６ｍｏｓ（ｐ＝０．００７）の時点で、テプリズマブによる治療を受けた参加者ではこれらの細胞の頻度が有意に増加したが、プラセボによる治療を受けた参加者ではこれらの細胞の頻度の優位な増加は認められなかった（対応のあるｔ検定）。
【図3B】テプリズマブに対する応答の免疫学的影響および亜群解析を示す図である。ラダープロットは、示されているベースライン時の参加者の特色のそれぞれについてのハザード率を示す。抗ＺｎＴ８抗体の非存在（ｐ＝０．００４、ＨＲ：陰性について０．０３１、陽性について０．６５７）、ＨＬＡ－ＤＲ４の存在（ｐ＝０．００４、ＨＲ：陰性について１．４７、陽性について０．２０１）、およびＨＬＡ－ＤＲ３の非存在（ｐ＝０．０１、ＨＲ：陰性について０．１８１、陽性について０．９０７）はハザード比に有意に影響を及ぼした。
【図3C-E】テプリズマブに対する応答の免疫学的影響および亜群解析を示す図である。ベースライン時に抗ＺｎＴ８抗体を有していた患者もしくは有していなかった患者（図３Ｃ）、またはＨＬＡ－ＤＲ３（図３Ｄ）もしくはＨＬＡ－ＤＲ４（図３Ｅ）について陽性であった患者もしくは陰性であった患者における糖尿病の発生が示されている。
【図4】フローサイトメトリーに使用したモノクローナル抗体を示す表である。
【図5】試験への登録者数を示すグラフである。
【図6】ＴＩＧＩＴ（Ｙ軸）対ＫＬＲＧ１（Ｘ軸）の染色を示すＦＡＣＳ等高線プロットである。生きているＣＤ８＋ＣＤ５７－Ｔ細胞に対して電子ゲートを設置した。テプリズマブを用いた治療を受けた対象３名（上の行）およびプラセボを用いた治療を受けた対象３名由来の末梢血液細胞におけるＫＬＲＧ１およびＴＩＧＩＴの発現が示されている。数字は各四分円内にゲーティングされた総細胞の割合を指す。四分円は染色対照に基づいて設置した。
【発明を実施するための形態】
【0023】
本開示は、一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブによる治療に応答
する非糖尿病対象はＺｎＴ８に対する抗体を有しないという驚くべき発見を提供する。あ
る特定の実施形態では、そのような非糖尿病対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬ
Ａ－ＤＲ３＋ではない。予想外に、抗ＣＤ３抗体による治療に応答するそのような非糖尿
病対象では、テプリズマブの投与後（例えば、１カ月後、２カ月後、３カ月後、またはそ
れよりも後もしくはそれよりも前）に、末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋Ｃ
Ｄ８＋Ｔ細胞の頻度（または相対量）（例えば、フローサイトメトリーによって）の増加
が実証される。
する非糖尿病対象はＺｎＴ８に対する抗体を有しないという驚くべき発見を提供する。あ
る特定の実施形態では、そのような非糖尿病対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬ
Ａ－ＤＲ３＋ではない。予想外に、抗ＣＤ３抗体による治療に応答するそのような非糖尿
病対象では、テプリズマブの投与後（例えば、１カ月後、２カ月後、３カ月後、またはそ
れよりも後もしくはそれよりも前）に、末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋Ｃ
Ｄ８＋Ｔ細胞の頻度（または相対量）（例えば、フローサイトメトリーによって）の増加
が実証される。
【0024】
一部の実施形態では、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するまたは遅延させる方
法であって、Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、非糖尿病対象が
、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に有しないこと、（
２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを
決定するステップと、非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを
投与するステップとを含む方法が本明細書で提供される。
法であって、Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、非糖尿病対象が
、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に有しないこと、（
２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを
決定するステップと、非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを
投与するステップとを含む方法が本明細書で提供される。
【0025】
ある特定の実施形態では、Ｔ１Ｄの発症の予防または遅延における抗ＣＤ３抗体、例え
ばテプリズマブに対する応答性を予想する方法が提供される。方法は、Ｔ１Ｄのリスクが
ある非糖尿病対象を準備するステップと、非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体、例
えばテプリズマブを投与するステップと、非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ
＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度をフローサイトメトリーによって決定するステップ
であって、頻度の増加により、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに対する応答性が示さ
れる、ステップとを含み得る。
ばテプリズマブに対する応答性を予想する方法が提供される。方法は、Ｔ１Ｄのリスクが
ある非糖尿病対象を準備するステップと、非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体、例
えばテプリズマブを投与するステップと、非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ
＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度をフローサイトメトリーによって決定するステップ
であって、頻度の増加により、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに対する応答性が示さ
れる、ステップとを含み得る。
【0026】
［定義］
特定の用語を本明細書において以下に定義する。追加的な定義が本出願全体を通して提
供される。
特定の用語を本明細書において以下に定義する。追加的な定義が本出願全体を通して提
供される。
【0027】
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は
、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つよりも多く、例えば、少なくとも１つを指
す。「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という単語の使用は、「含む（ｃｏｍｐ
ｒｉｓｉｎｇ）」という用語と併せて使用される場合、本明細書では、「１つ（ｏｎｅ）
」を意味し得るが、「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、「少なくとも１
つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」、および「１つまたは１つよりも多く（ｏｎｅ ｏ
ｒ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ）」の意味とも一致する。
、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つよりも多く、例えば、少なくとも１つを指
す。「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という単語の使用は、「含む（ｃｏｍｐ
ｒｉｓｉｎｇ）」という用語と併せて使用される場合、本明細書では、「１つ（ｏｎｅ）
」を意味し得るが、「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、「少なくとも１
つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」、および「１つまたは１つよりも多く（ｏｎｅ ｏ
ｒ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ）」の意味とも一致する。
【0028】
本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」は、一般に、測定の性質または精
度を考慮して、測定された数量に関して許容される誤差の程度を意味する。例示的な誤差
の程度は、所与の値の範囲の２０パーセント（％）以内、一般には１０％以内、より一般
には５％以内である。「実質的に」という用語は、５０％超、好ましくは８０％超、およ
び最も好ましくは９０％または９５％超を意味する。
度を考慮して、測定された数量に関して許容される誤差の程度を意味する。例示的な誤差
の程度は、所与の値の範囲の２０パーセント（％）以内、一般には１０％以内、より一般
には５％以内である。「実質的に」という用語は、５０％超、好ましくは８０％超、およ
び最も好ましくは９０％または９５％超を意味する。
【0029】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍ
ｐｒｉｓｅｓ」という用語は、所与の実施形態に存在する組成物、方法、およびそれらの
それぞれの構成成分（複数でもよい）に関して使用されるが、不特定の要素の包含に対し
て開かれている。
ｐｒｉｓｅｓ」という用語は、所与の実施形態に存在する組成物、方法、およびそれらの
それぞれの構成成分（複数でもよい）に関して使用されるが、不特定の要素の包含に対し
て開かれている。
【0030】
本明細書で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎ
ｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、所与の実施形態に必要とされる要素を指す。この
用語は、本開示のその実施形態の基本的なおよび新規のまたは機能的な特徴（複数でもよ
い）に実質的に影響を及ぼさない追加的な要素の存在を許容するものである。
ｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、所与の実施形態に必要とされる要素を指す。この
用語は、本開示のその実施形態の基本的なおよび新規のまたは機能的な特徴（複数でもよ
い）に実質的に影響を及ぼさない追加的な要素の存在を許容するものである。
【0031】
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、本明細書に記載の組成物
、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分を指し、その実施形態の説明に記載されてい
ないいかなる要素も排除される。
、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分を指し、その実施形態の説明に記載されてい
ないいかなる要素も排除される。
【0032】
「抗体」という用語は、本明細書では、最も広範な意味で使用され、これだけに限定さ
れないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特
異性抗体）、および所望の抗原結合活性を示す限りは抗体断片を含めた種々の抗体構造を
包含する。
れないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特
異性抗体）、および所望の抗原結合活性を示す限りは抗体断片を含めた種々の抗体構造を
包含する。
【0033】
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合する、インタクトな抗体の一
部を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、これだけに限定さ
れないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ（
ｄｉａｂｏｄｙ）；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片か
ら形成された多重特異性抗体が挙げられる。
部を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、これだけに限定さ
れないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ（
ｄｉａｂｏｄｙ）；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片か
ら形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【0034】
本明細書で使用される場合、「予防剤」という用語は、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状
の予防、治療、管理または好転に使用することができる、テプリズマブなどのＣＤ３結合
性分子を指す。
の予防、治療、管理または好転に使用することができる、テプリズマブなどのＣＤ３結合
性分子を指す。
【0035】
本明細書で使用される場合、１型糖尿病に関連した疾患の「発症」という用語は、患者
が、米国糖尿病学会により１型糖尿病の診断のために確立された基準を満たすことを指す
（Ｍａｙｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ５
８：１３５５－１３６２を参照されたい）。
が、米国糖尿病学会により１型糖尿病の診断のために確立された基準を満たすことを指す
（Ｍａｙｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ５
８：１３５５－１３６２を参照されたい）。
【0036】
本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒ
ｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、予防剤ま
たは治療剤の投与に起因する、対象におけるＴ１Ｄの１つまたは複数の症状の発症の予防
を指す。
ｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、予防剤ま
たは治療剤の投与に起因する、対象におけるＴ１Ｄの１つまたは複数の症状の発症の予防
を指す。
【0037】
本明細書で使用される場合、「プロトコール」は、投薬スケジュールおよび投薬レジメ
ンを含む。本明細書におけるプロトコールは使用方法であり、予防プロトコールおよび治
療プロトコールを含む。「投薬レジメン」または「治療のクール」は、治療剤または予防
剤をいくつかの用量で１～２０日間にわたって投与することを含み得る。
ンを含む。本明細書におけるプロトコールは使用方法であり、予防プロトコールおよび治
療プロトコールを含む。「投薬レジメン」または「治療のクール」は、治療剤または予防
剤をいくつかの用量で１～２０日間にわたって投与することを含み得る。
【0038】
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用され
る。本明細書で使用される場合、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「対象（ｓｕｂｊｅ
ｃｔｓ）」という用語は、動物、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネ
コ、イヌ、ラット、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サルまたはヒト）を含めた
哺乳動物、より好ましくは、ヒトを指す。
る。本明細書で使用される場合、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「対象（ｓｕｂｊｅ
ｃｔｓ）」という用語は、動物、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネ
コ、イヌ、ラット、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サルまたはヒト）を含めた
哺乳動物、より好ましくは、ヒトを指す。
【0039】
本明細書で使用される場合、「予防有効量」という用語は、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の
症状の発生、再発または発症の遅延または予防をもたらすために十分なテプリズマブの量
を指す。一部の実施形態では、予防有効量は、対象のＴ１Ｄの発症を少なくとも２０％、
少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくと
も４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％
、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なく
とも９０％、少なくとも９５％遅延させるテプリズマブの量を指すことが好ましい。
症状の発生、再発または発症の遅延または予防をもたらすために十分なテプリズマブの量
を指す。一部の実施形態では、予防有効量は、対象のＴ１Ｄの発症を少なくとも２０％、
少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくと
も４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％
、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なく
とも９０％、少なくとも９５％遅延させるテプリズマブの量を指すことが好ましい。
【0040】
本開示の種々の態様を以下にさらに詳細に記載する。追加的な定義は本明細書全体を通
して詳述する。
して詳述する。
【0041】
＜抗ＣＤ３抗体および医薬組成物＞
「抗ＣＤ３抗体」および「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、表面抗原分類３（Ｃ
Ｄ３）に十分な親和性で結合することができる抗体または抗体断片を指し、したがって、
当該抗体は、ＣＤ３の標的化において予防剤、診断剤および／または治療剤として有用で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体の、ＣＤ３ではない無関係なタンパク質への結合の
程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、当該抗体のＣＤ３
への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体の解離
定数（Ｋｄ）は、＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０
．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍか
ら１０－１３Ｍまで、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍまで）である。ある特定の実施
形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種由来のＣＤ３の間で保存されているＣＤ３のエピト
ープに結合する。
「抗ＣＤ３抗体」および「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、表面抗原分類３（Ｃ
Ｄ３）に十分な親和性で結合することができる抗体または抗体断片を指し、したがって、
当該抗体は、ＣＤ３の標的化において予防剤、診断剤および／または治療剤として有用で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体の、ＣＤ３ではない無関係なタンパク質への結合の
程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、当該抗体のＣＤ３
への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体の解離
定数（Ｋｄ）は、＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０
．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍか
ら１０－１３Ｍまで、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍまで）である。ある特定の実施
形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種由来のＣＤ３の間で保存されているＣＤ３のエピト
ープに結合する。
【0042】
一実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３（オテリキシズマブ）であり得
る。オテリキシズマブは、ヒト化Ｆｃ非結合性抗ＣＤ３であり、Ｂｅｌｇｉａｎ Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＢＤＲ）による第２相試験において最初に評価され、次
いでＴｏｌｅｒｘによって開発され、次いで、ＴｏｌｅｒｘがＧＳＫと組んで、第３相Ｄ
ＥＦＥＮＤ新規発症Ｔ１Ｄ試験（ＮＣＴ００６７８８８６、ＮＣＴ０１１２３０８３、Ｎ
ＣＴ００７６３４５１）が実施された。オテリキシズマブを８日間にわたる注入でＩＶ投
与する。例えば、全て参照により本明細書の一部をなす，Ｗｉｃｚｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０（５）（Ｍａｙ ２０１０）４９４－５０
６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００５；３５２
：２５９８－６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．
２０１０；５３：６１４－２３；Ｈａｇｏｐｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．
２０１３；６２：３９０１－８；Ａｒｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃ
ａｒｅ．２０１４；３７：２７４６－５４；Ａｍｂｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔ
Ｍｅｄ．２０１４；３１：３９９－４０２；Ｂｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．ｌＹＹ３．２３： ４０３－４１１；Ｖｌａｓａｋａｋｉｓ ｅｔ ａｌ
．，Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１９）８５ ７０４－７１４；Ｇｕ
ｇｌｉｅｌｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，１６：６，８４１－８４６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．
，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５２：２５９８－６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅ
ｎ ｅｔ ａｌ．，ＢＬＯＯＤ ２０１０，ＶＯＬ １１５，Ｎｏ．６；Ｓｐｒａｎｇｅ
ｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１１）３（１１），１３０３－
１３１６；Ｄａｉｆｏｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
（２０１３）１４９，２６８－２７８を参照されたい。
る。オテリキシズマブは、ヒト化Ｆｃ非結合性抗ＣＤ３であり、Ｂｅｌｇｉａｎ Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＢＤＲ）による第２相試験において最初に評価され、次
いでＴｏｌｅｒｘによって開発され、次いで、ＴｏｌｅｒｘがＧＳＫと組んで、第３相Ｄ
ＥＦＥＮＤ新規発症Ｔ１Ｄ試験（ＮＣＴ００６７８８８６、ＮＣＴ０１１２３０８３、Ｎ
ＣＴ００７６３４５１）が実施された。オテリキシズマブを８日間にわたる注入でＩＶ投
与する。例えば、全て参照により本明細書の一部をなす，Ｗｉｃｚｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０（５）（Ｍａｙ ２０１０）４９４－５０
６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００５；３５２
：２５９８－６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．
２０１０；５３：６１４－２３；Ｈａｇｏｐｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．
２０１３；６２：３９０１－８；Ａｒｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃ
ａｒｅ．２０１４；３７：２７４６－５４；Ａｍｂｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔ
Ｍｅｄ．２０１４；３１：３９９－４０２；Ｂｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．ｌＹＹ３．２３： ４０３－４１１；Ｖｌａｓａｋａｋｉｓ ｅｔ ａｌ
．，Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１９）８５ ７０４－７１４；Ｇｕ
ｇｌｉｅｌｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，１６：６，８４１－８４６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．
，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５２：２５９８－６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅ
ｎ ｅｔ ａｌ．，ＢＬＯＯＤ ２０１０，ＶＯＬ １１５，Ｎｏ．６；Ｓｐｒａｎｇｅ
ｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１１）３（１１），１３０３－
１３１６；Ｄａｉｆｏｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
（２０１３）１４９，２６８－２７８を参照されたい。
【0043】
別の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ビシリズマブ（ＨｕＭ２９１；Ｎｕｖｉｏｎとも
称される）であり得る。ビシリズマブは、突然変異型ＩｇＧ２アイソタイプ、Ｆｃγ受容
体への結合性の欠如、および活性化Ｔ細胞において選択的にアポトーシスを誘導する能力
を特徴とするヒト化抗ＣＤ３モノクローナル抗体である。ビシリズマブは、移植片対宿主
病（ＮＣＴ００７２０６２９；ＮＣＴ０００３２２７９）ならびに潰瘍性大腸炎（ＮＣＴ
００２６７３０６）およびクローン病（ＮＣＴ００２６７７０９）に関して患者において
評価されている。例えば、参照により本明細書の一部をなすＳａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｇｕｔ ５９（１１）（Ｎｏｖ ２０１０）１４８５－１４９２を参照されたい。
称される）であり得る。ビシリズマブは、突然変異型ＩｇＧ２アイソタイプ、Ｆｃγ受容
体への結合性の欠如、および活性化Ｔ細胞において選択的にアポトーシスを誘導する能力
を特徴とするヒト化抗ＣＤ３モノクローナル抗体である。ビシリズマブは、移植片対宿主
病（ＮＣＴ００７２０６２９；ＮＣＴ０００３２２７９）ならびに潰瘍性大腸炎（ＮＣＴ
００２６７３０６）およびクローン病（ＮＣＴ００２６７７０９）に関して患者において
評価されている。例えば、参照により本明細書の一部をなすＳａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｇｕｔ ５９（１１）（Ｎｏｖ ２０１０）１４８５－１４９２を参照されたい。
【0044】
別の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、Ｔｉｚｉａｎａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、
ＰＬＣによりＮＡＳＨおよびＴ２Ｄに関して開発されている（ＮＣＴ０３２９１２４９）
完全ヒト抗ＣＤ３モノクローナル抗体であるフォラルマブであり得る。例えば、全て参照
により本明細書の一部をなすＯｇｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２
０１７；１８３：２４０－２４６；Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ
．２００７；５６（８）：２１０３－９；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２
０１０；１８５（６）：３４０１－７を参照されたい。
ＰＬＣによりＮＡＳＨおよびＴ２Ｄに関して開発されている（ＮＣＴ０３２９１２４９）
完全ヒト抗ＣＤ３モノクローナル抗体であるフォラルマブであり得る。例えば、全て参照
により本明細書の一部をなすＯｇｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２
０１７；１８３：２４０－２４６；Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ
．２００７；５６（８）：２１０３－９；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２
０１０；１８５（６）：３４０１－７を参照されたい。
【0045】
別の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブであり得る。テプリズマブは、ｈＯ
ＫＴ３ｙｌ（Ａｌａ－Ａｌａ）（２３４位および２３５位にアラニンを含有する）として
も公知であり、膵臓の島のインスリン産生β細胞の破壊を媒介するＴリンパ球の機能が変
更されるように工学的に作製された抗ＣＤ３抗体である。テプリズマブは、成熟Ｔ細胞上
に発現されるＣＤ３ｓ鎖のエピトープに結合し、それにより、それらの機能を変化させる
。テプリズマブの配列および組成は、それぞれの全体が参照により本明細書の一部をなす
米国特許第６，４９１，９１６号；同第８，６６３，６３４号；および同第９，０５６，
９０６号に開示されている。軽鎖および重鎖の完全な配列を以下に記載する。太字部分は
相補性決定領域である。
テプリズマブ軽鎖（配列番号１）：
テプリズマブ重鎖（配列番号２）：
ＫＴ３ｙｌ（Ａｌａ－Ａｌａ）（２３４位および２３５位にアラニンを含有する）として
も公知であり、膵臓の島のインスリン産生β細胞の破壊を媒介するＴリンパ球の機能が変
更されるように工学的に作製された抗ＣＤ３抗体である。テプリズマブは、成熟Ｔ細胞上
に発現されるＣＤ３ｓ鎖のエピトープに結合し、それにより、それらの機能を変化させる
。テプリズマブの配列および組成は、それぞれの全体が参照により本明細書の一部をなす
米国特許第６，４９１，９１６号；同第８，６６３，６３４号；および同第９，０５６，
９０６号に開示されている。軽鎖および重鎖の完全な配列を以下に記載する。太字部分は
相補性決定領域である。
テプリズマブ軽鎖（配列番号１）：
テプリズマブ重鎖（配列番号２）：
【0046】
一部の実施形態では、医薬組成物が本明細書で提供される。そのような組成物は、予防
有効量の抗ＣＤ３抗体、および薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態では、「
薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して連邦
または州政府の規制当局により承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般に認
識されている薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬が
共に投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および
不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水、および、石油
、動物、野菜または合成起源のものを含めた油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油
、ゴマ油などの滅菌された液体であり得る。水は、医薬組成物を静脈内に投与する場合に
好ましい担体である。生理食塩水溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶
液も、液体担体として、特に注射液として使用することができる。適切な医薬賦形剤とし
ては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、イネ、穀粉
、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タ
ルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタ
ノールなどが挙げられる（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（ｅｄ．，２０００、その
全体が参照により本明細書の一部をなすものとする）、Ａｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃを参照されたい。
有効量の抗ＣＤ３抗体、および薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態では、「
薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して連邦
または州政府の規制当局により承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般に認
識されている薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬が
共に投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および
不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水、および、石油
、動物、野菜または合成起源のものを含めた油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油
、ゴマ油などの滅菌された液体であり得る。水は、医薬組成物を静脈内に投与する場合に
好ましい担体である。生理食塩水溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶
液も、液体担体として、特に注射液として使用することができる。適切な医薬賦形剤とし
ては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、イネ、穀粉
、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タ
ルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタ
ノールなどが挙げられる（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（ｅｄ．，２０００、その
全体が参照により本明細書の一部をなすものとする）、Ａｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃを参照されたい。
【0047】
所望であれば、組成物は、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有して
よい。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤
、徐放製剤などの形態をとってよい。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトー
ル、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロ
ース、炭酸マグネシウムなどの標準の担体を含み得る。適切な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．
Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ」に記載されている。そのような組成物は、予防有効量または治療有効量の予
防剤または治療剤を、好ましくは精製された形態で、患者への適当な投与のための形態を
もたらすために適量の担体と一緒に含有する。製剤は、投与形式に合うものであるべきで
ある。好ましい実施形態では、医薬組成物は、滅菌されており、対象、好ましくは動物対
象、より好ましくは哺乳動物対象、最も好ましくはヒト対象への投与に適する形態である
。
よい。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤
、徐放製剤などの形態をとってよい。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトー
ル、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロ
ース、炭酸マグネシウムなどの標準の担体を含み得る。適切な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．
Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ」に記載されている。そのような組成物は、予防有効量または治療有効量の予
防剤または治療剤を、好ましくは精製された形態で、患者への適当な投与のための形態を
もたらすために適量の担体と一緒に含有する。製剤は、投与形式に合うものであるべきで
ある。好ましい実施形態では、医薬組成物は、滅菌されており、対象、好ましくは動物対
象、より好ましくは哺乳動物対象、最も好ましくはヒト対象への投与に適する形態である
。
【0048】
特定の実施形態では、医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが
望ましい場合があり、これは、例えば、これに限定するものではなく、注射による局所注
入によって、またはインプラントを用いて実現することができ、前記インプラントは、シ
ラスティック膜などの膜、または線維を含めた多孔質材料、非多孔質材料、もしくはゼラ
チン質材料である。好ましくは、抗ＣＤ３抗体を投与する場合には、抗ＣＤ３抗体が吸収
されない材料を使用するように注意しなければならない。
望ましい場合があり、これは、例えば、これに限定するものではなく、注射による局所注
入によって、またはインプラントを用いて実現することができ、前記インプラントは、シ
ラスティック膜などの膜、または線維を含めた多孔質材料、非多孔質材料、もしくはゼラ
チン質材料である。好ましくは、抗ＣＤ３抗体を投与する場合には、抗ＣＤ３抗体が吸収
されない材料を使用するように注意しなければならない。
【0049】
別の実施形態では、組成物を小胞、特にリポソームとして送達することができる（Ｌａ
ｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔ ｅ
ｔ ａｌ．，ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅ
ｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３
－３６５（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，ｉｂｉｄ．，ｐｐ．３１７－
３２７；一般に同書を参照されたい）。
ｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔ ｅ
ｔ ａｌ．，ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅ
ｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３
－３６５（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，ｉｂｉｄ．，ｐｐ．３１７－
３２７；一般に同書を参照されたい）。
【0050】
さらに別の実施形態では、組成物を制御放出性または徐放性のシステムで送達すること
ができる。一実施形態では、ポンプを使用して、制御放出または持続放出を実現すること
ができる（Ｌａｎｇｅｒ，ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ，（１９８７），ＣＲＣ Ｃｒｉｔ
．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９
８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅ
ｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材
料を使用して、本発明の抗体またはその断片の制御放出または持続放出を実現することが
できる（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅ
ｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ
Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ
Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，（１９８３）
，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１
を参照されたい；また、 Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８
：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５
１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５）
；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，
９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号
；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号；およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０２５３号を
参照されたい）。徐放製剤に使用されるポリマーの例としては、これだけに限定されない
が、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（
アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリ
コリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ－ビニル ピロリドン）、ポリ（ビニルアル
コール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポ
リ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられ
る。好ましい実施形態では、徐放製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出する
可能性がある不純物を含まず、保管中安定であり、無菌であり、生分解性である。さらに
別の実施形態では、制御放出または持続放出系を治療標的、すなわち、肺の近傍に置くこ
とができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要ない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，
ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅ
ｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照された
い）。
ができる。一実施形態では、ポンプを使用して、制御放出または持続放出を実現すること
ができる（Ｌａｎｇｅｒ，ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ，（１９８７），ＣＲＣ Ｃｒｉｔ
．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９
８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅ
ｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材
料を使用して、本発明の抗体またはその断片の制御放出または持続放出を実現することが
できる（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅ
ｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ
Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ
Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，（１９８３）
，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１
を参照されたい；また、 Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８
：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５
１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５）
；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，
９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号
；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号；およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０２５３号を
参照されたい）。徐放製剤に使用されるポリマーの例としては、これだけに限定されない
が、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（
アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリ
コリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ－ビニル ピロリドン）、ポリ（ビニルアル
コール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポ
リ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられ
る。好ましい実施形態では、徐放製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出する
可能性がある不純物を含まず、保管中安定であり、無菌であり、生分解性である。さらに
別の実施形態では、制御放出または持続放出系を治療標的、すなわち、肺の近傍に置くこ
とができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要ない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，
ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅ
ｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照された
い）。
【0051】
制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒによる総説（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：
１５２７－１５３３）において考察されている。当業者に公知の任意の技法を使用して、
本発明の１つまたは複数の抗体またはその断片を含む徐放製剤を作製することができる。
例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書の一部をなす、米国特許第４，５２６
，９３８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０５５４８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／２０６９８
号；Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏ
ｇｙ ３９：１７９－１８９；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ ５０：３７２－３９７；Ｃｌｅｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ
．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３－８５
４；およびＬａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎ
ｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９－７６０を参照されたい。
１５２７－１５３３）において考察されている。当業者に公知の任意の技法を使用して、
本発明の１つまたは複数の抗体またはその断片を含む徐放製剤を作製することができる。
例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書の一部をなす、米国特許第４，５２６
，９３８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０５５４８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／２０６９８
号；Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏ
ｇｙ ３９：１７９－１８９；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ ５０：３７２－３９７；Ｃｌｅｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ
．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３－８５
４；およびＬａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎ
ｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９－７６０を参照されたい。
【0052】
医薬組成物を、その意図された投与経路に適合するように製剤化することができる。投
与経路の例としては、これだけに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮
内投与、皮下投与、経口投与、鼻腔内投与（例えば、吸入）、経皮（局部）投与、経粘膜
投与、および直腸内投与が挙げられる。特定の実施形態では、組成物を常套的な手順に従
って、ヒトへの静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与または局部投
与に適合させた医薬組成物として製剤化する。好ましい実施形態では、医薬組成物を常套
的な手順に従って、ヒトへの皮下投与用に製剤化する。一般には、静脈内投与用の組成物
は、滅菌等張性水性緩衝剤中の溶液である。必要であれば、組成物は、可溶化剤および注
射部位の疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬も含んでよい。
与経路の例としては、これだけに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮
内投与、皮下投与、経口投与、鼻腔内投与（例えば、吸入）、経皮（局部）投与、経粘膜
投与、および直腸内投与が挙げられる。特定の実施形態では、組成物を常套的な手順に従
って、ヒトへの静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与または局部投
与に適合させた医薬組成物として製剤化する。好ましい実施形態では、医薬組成物を常套
的な手順に従って、ヒトへの皮下投与用に製剤化する。一般には、静脈内投与用の組成物
は、滅菌等張性水性緩衝剤中の溶液である。必要であれば、組成物は、可溶化剤および注
射部位の疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬も含んでよい。
【0053】
組成物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製
剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中または複数用量
容器中に入れ、保存剤を添加して提供することができる。組成物は、懸濁液、溶液または
油性もしくは水性ビヒクル中のエマルションの形態を取り得、また、懸濁剤、安定化剤お
よび／または分散剤などの製剤化用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有
し得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフ
リー水を用いて構成するための粉末形態であり得る。
剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中または複数用量
容器中に入れ、保存剤を添加して提供することができる。組成物は、懸濁液、溶液または
油性もしくは水性ビヒクル中のエマルションの形態を取り得、また、懸濁剤、安定化剤お
よび／または分散剤などの製剤化用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有
し得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフ
リー水を用いて構成するための粉末形態であり得る。
【0054】
特定の実施形態では、本開示は、抗ＣＤ３抗体を数時間または数日間の期間にわたって
、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１
６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間
または１４日間の期間にわたって連続的に投与することを可能にする剤形（例えば、ポン
プまたはそのような送達のための他のデバイスに関連する）を提供する。他の特定の実施
形態では、本発明は、用量を連続的に増加させて、例えば、５１μｇ／ｍ２／日から８２
６μｇ／ｍ２／日まで増加させて、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７
日間、１０日間または１４日間の期間にわたって投与することを可能にする剤形を提供す
る。
、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１
６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間
または１４日間の期間にわたって連続的に投与することを可能にする剤形（例えば、ポン
プまたはそのような送達のための他のデバイスに関連する）を提供する。他の特定の実施
形態では、本発明は、用量を連続的に増加させて、例えば、５１μｇ／ｍ２／日から８２
６μｇ／ｍ２／日まで増加させて、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７
日間、１０日間または１４日間の期間にわたって投与することを可能にする剤形を提供す
る。
【0055】
組成物を中性または塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩と
しては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものなどの、陰イオンを
用いて形成される塩、および、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸
化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒス
チジン、プロカインなどに由来するものなどの、陽イオンを用いて形成される塩が挙げら
れる。
しては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものなどの、陰イオンを
用いて形成される塩、および、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸
化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒス
チジン、プロカインなどに由来するものなどの、陽イオンを用いて形成される塩が挙げら
れる。
【0056】
一般に、本明細書に開示される組成物の成分は、別々に、または混合して単位剤形とし
てのいずれかで、例えば、乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、活性
薬剤の数量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中に入れて供給される。組成物を
注入によって投与する場合、滅菌医薬品グレード水または生理食塩水を含有する注入ビン
を用いて分配することができる。組成物を注射によって投与する場合、成分を投与前に混
合することができるように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することがで
きる。
てのいずれかで、例えば、乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、活性
薬剤の数量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中に入れて供給される。組成物を
注入によって投与する場合、滅菌医薬品グレード水または生理食塩水を含有する注入ビン
を用いて分配することができる。組成物を注射によって投与する場合、成分を投与前に混
合することができるように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することがで
きる。
【0057】
特に、本開示は、薬剤の数量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中に包装する
ことができる抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を提供する。一実施形態では、抗ＣＤ３
抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の乾燥した滅菌凍結乾燥粉末または水を含まな
い濃縮物として供給し、これを、例えば水または生理食塩水を用いて対象への投与に適し
た濃度に再構成することができる。抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の
乾燥した滅菌凍結乾燥粉末として、少なくとも５ｍｇ、より好ましくは少なくとも１０ｍ
ｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍ
ｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位投与
量で供給することが好ましい。本明細書の凍結乾燥した予防剤、または医薬組成物は、そ
の元の容器中で２℃から８℃の間で保管すべきであり、また、本発明の予防剤もしくは治
療剤、または医薬組成物は、再構成後１週間以内に、好ましくは５日以内に、７２時間以
内に、４８時間以内に、２４時間以内に、１２時間以内に、６時間以内に、５時間以内に
、３時間以内に、または１時間以内に投与すべきである。代替の実施形態では、医薬組成
物を、薬剤の数量および濃度を示す密封容器中の液体形態で供給する。投与される組成物
の液体形態は、密封容器中、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも
０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも
５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍ
ｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ
／ｍｌまたは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで供給されることが好ましい。液体形態は、そ
の元の容器中、２℃から８℃の間で保管すべきである。
ことができる抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を提供する。一実施形態では、抗ＣＤ３
抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の乾燥した滅菌凍結乾燥粉末または水を含まな
い濃縮物として供給し、これを、例えば水または生理食塩水を用いて対象への投与に適し
た濃度に再構成することができる。抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の
乾燥した滅菌凍結乾燥粉末として、少なくとも５ｍｇ、より好ましくは少なくとも１０ｍ
ｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍ
ｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位投与
量で供給することが好ましい。本明細書の凍結乾燥した予防剤、または医薬組成物は、そ
の元の容器中で２℃から８℃の間で保管すべきであり、また、本発明の予防剤もしくは治
療剤、または医薬組成物は、再構成後１週間以内に、好ましくは５日以内に、７２時間以
内に、４８時間以内に、２４時間以内に、１２時間以内に、６時間以内に、５時間以内に
、３時間以内に、または１時間以内に投与すべきである。代替の実施形態では、医薬組成
物を、薬剤の数量および濃度を示す密封容器中の液体形態で供給する。投与される組成物
の液体形態は、密封容器中、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも
０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも
５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍ
ｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ
／ｍｌまたは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで供給されることが好ましい。液体形態は、そ
の元の容器中、２℃から８℃の間で保管すべきである。
【0058】
特定の実施形態では、本開示は、抗ＣＤ３抗体の数量を示すアンプルまたはサシェなど
の密封容器中に包装される本発明の組成物を提供する。
の密封容器中に包装される本発明の組成物を提供する。
【0059】
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得る
パックまたはディスペンサーデバイスに入れて提供することができる。パックは、例えば
、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックなどを含む。
パックまたはディスペンサーデバイスに入れて提供することができる。パックは、例えば
、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックなどを含む。
【0060】
Ｔ１Ｄに付随する１つまたは複数の症状の予防または好転に有効な本発明の組成物の量
は、標準の臨床技法によって決定することができる。製剤に使用される正確な用量は、投
与経路、および状態の重篤度にも依存し、実践者の判断および各患者の状況に従って決定
すべきである。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導き出された用量反
応曲線から推定することができる。
は、標準の臨床技法によって決定することができる。製剤に使用される正確な用量は、投
与経路、および状態の重篤度にも依存し、実践者の判断および各患者の状況に従って決定
すべきである。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導き出された用量反
応曲線から推定することができる。
【0061】
＜方法および使用＞
ある特定の実施形態では、本開示は、１型糖尿病が発生する素因を有するまたは前臨床
ステージの１型糖尿病を有するが、米国糖尿病学会またはＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｏｆ
Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｙによって確立された診断基準を満たさない個体に、１
型糖尿病の発症を予防するもしくは遅延させるために、かつ／またはそのような患者への
インスリンの投与の必要性を予防するもしくは遅延させるために、テプリズマブなどの抗
ヒトＣＤ３抗体を投与することを包含する。ある特定の実施形態では、素因を有する対象
を同定するための高リスク因子としては、１型糖尿病と診断された第一度近親者もしくは
第二度近親者を有すること、空腹時グルコースレベルの異常（例えば、絶食（８時間食事
なし）後のグルコースレベルが１００～１２５ｍｇ／ｄｌであることの少なくとも１回の
判定）、７５ｇ ＯＧＴＴに応答した耐糖能障害（例えば、７５ｇ ＯＧＴＴに応答した
２時間後のグルコースレベルが１４０～１９９ｍｇ／ｄｌであることの少なくとも１回の
判定）、コーカサス人ではＨＬＡ型がＤＲ３、ＤＲ４もしくはＤＲ７であること、アフリ
カ系人ではＨＬＡ型がＤＲ３もしくはＤＲ４であること、日系人ではＨＬＡ型がＤＲ３、
ＤＲ４もしくはＤＲ９であること、ウイルス（例えば、コクサッキーＢウイルス、エンテ
ロウイルス、アデノウイルス、風疹、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイル
ス）への曝露、技術分野で認められている基準に従った少なくとも１つの他の自己免疫障
害（例えば、甲状腺疾患、小児脂肪便症）の陽性診断、ならびに／または、血清もしくは
他の組織における自己抗体、特にＩＣＡおよび１型糖尿病関連自己抗体の検出が挙げられ
る。ある特定の実施形態では、１型糖尿病が発生する素因を有すると同定された対象は、
本明細書に記載されており、かつ／または当技術分野で公知のリスク因子の少なくとも１
つを有する。本開示は、１型糖尿病が発生する素因を有する対象の同定も包含し、ここで
、前記対象は、本明細書に開示されるまたは当技術分野で公知のリスク因子の２つ以上、
３つ以上、４つ以上、または５つよりも多くの組合せを示す。
ある特定の実施形態では、本開示は、１型糖尿病が発生する素因を有するまたは前臨床
ステージの１型糖尿病を有するが、米国糖尿病学会またはＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｏｆ
Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｙによって確立された診断基準を満たさない個体に、１
型糖尿病の発症を予防するもしくは遅延させるために、かつ／またはそのような患者への
インスリンの投与の必要性を予防するもしくは遅延させるために、テプリズマブなどの抗
ヒトＣＤ３抗体を投与することを包含する。ある特定の実施形態では、素因を有する対象
を同定するための高リスク因子としては、１型糖尿病と診断された第一度近親者もしくは
第二度近親者を有すること、空腹時グルコースレベルの異常（例えば、絶食（８時間食事
なし）後のグルコースレベルが１００～１２５ｍｇ／ｄｌであることの少なくとも１回の
判定）、７５ｇ ＯＧＴＴに応答した耐糖能障害（例えば、７５ｇ ＯＧＴＴに応答した
２時間後のグルコースレベルが１４０～１９９ｍｇ／ｄｌであることの少なくとも１回の
判定）、コーカサス人ではＨＬＡ型がＤＲ３、ＤＲ４もしくはＤＲ７であること、アフリ
カ系人ではＨＬＡ型がＤＲ３もしくはＤＲ４であること、日系人ではＨＬＡ型がＤＲ３、
ＤＲ４もしくはＤＲ９であること、ウイルス（例えば、コクサッキーＢウイルス、エンテ
ロウイルス、アデノウイルス、風疹、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイル
ス）への曝露、技術分野で認められている基準に従った少なくとも１つの他の自己免疫障
害（例えば、甲状腺疾患、小児脂肪便症）の陽性診断、ならびに／または、血清もしくは
他の組織における自己抗体、特にＩＣＡおよび１型糖尿病関連自己抗体の検出が挙げられ
る。ある特定の実施形態では、１型糖尿病が発生する素因を有すると同定された対象は、
本明細書に記載されており、かつ／または当技術分野で公知のリスク因子の少なくとも１
つを有する。本開示は、１型糖尿病が発生する素因を有する対象の同定も包含し、ここで
、前記対象は、本明細書に開示されるまたは当技術分野で公知のリスク因子の２つ以上、
３つ以上、４つ以上、または５つよりも多くの組合せを示す。
【0062】
１型糖尿病または１型糖尿病が発生する素因に関連する血清中自己抗体は、膵島細胞自
己抗体（例えば、抗ＩＣＡ５１２自己抗体）、グルタミン酸デカルバミラーゼ自己抗体（
例えば、抗ＧＡＤ６５自己抗体）、ＩＡ２抗体、ＺｎＴ８抗体および／または抗インスリ
ン自己抗体である。したがって、この実施形態に従った特定の例では、本発明は、個体を
、１型糖尿病が発生する素因に関連するか、初期１型糖尿病に関連する検出可能な自己抗
体（例えば、抗ＩＡ２、抗ＩＣＡ５１２、抗ＧＡＤもしくは抗インスリン自己抗体）を用
いて治療することを包含し、ここで、前記個体は、１型糖尿病と診断されておらず、かつ
／または、１型糖尿病患者の第一度近親者もしくは第二度近親者である。ある特定の実施
形態では、自己抗体の存在を、ＥＬＩＳＡ、電気化学発光（ＥＣＬ）、ラジオアッセイ（
例えば、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔ
ａｂ．８１：４２６４－４２６７を参照されたい）、凝集ＰＣＲ（Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ
，ＡＣＳ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６ ２（３），１３９－１４７）に
よって、または本明細書に記載されているもしくは当業者に公知の、抗体を免疫特異的に
検出するための任意の他の方法によって検出する。
己抗体（例えば、抗ＩＣＡ５１２自己抗体）、グルタミン酸デカルバミラーゼ自己抗体（
例えば、抗ＧＡＤ６５自己抗体）、ＩＡ２抗体、ＺｎＴ８抗体および／または抗インスリ
ン自己抗体である。したがって、この実施形態に従った特定の例では、本発明は、個体を
、１型糖尿病が発生する素因に関連するか、初期１型糖尿病に関連する検出可能な自己抗
体（例えば、抗ＩＡ２、抗ＩＣＡ５１２、抗ＧＡＤもしくは抗インスリン自己抗体）を用
いて治療することを包含し、ここで、前記個体は、１型糖尿病と診断されておらず、かつ
／または、１型糖尿病患者の第一度近親者もしくは第二度近親者である。ある特定の実施
形態では、自己抗体の存在を、ＥＬＩＳＡ、電気化学発光（ＥＣＬ）、ラジオアッセイ（
例えば、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔ
ａｂ．８１：４２６４－４２６７を参照されたい）、凝集ＰＣＲ（Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ
，ＡＣＳ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６ ２（３），１３９－１４７）に
よって、または本明細書に記載されているもしくは当業者に公知の、抗体を免疫特異的に
検出するための任意の他の方法によって検出する。
【0063】
治療の前、その間、およびその後のβ細胞機能を、本明細書に記載の方法によって、ま
たは当業者に公知の任意の方法によって評価することができる。例えば、Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）研
究グループにより、血中グルコース制御を評価するための標準としてパーセンテージグリ
コシル化ヘモグロビン（ＨＡ１およびＨＡ１ｃ）をモニタリングすることが確立された（
ＤＣＣＴ，（１９９３），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９：９７７－９８６）。ある
いは、１日のインスリン必要量、Ｃペプチドレベル／応答、低血中グルコースエピソード
、および／またはＦＰＩＲの特徴付けをβ細胞機能のマーカーとして、または治療指数を
確立するために使用することができる（それぞれＫｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２
００５，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：２５９８－２６０８；Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ
ａｌ．，２００５，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４：１７６３－１７６９；米国特許出願公開
第２００４／００３８８６７号Ａ１；およびＧｒｅｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，２００
１，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０：４７０－４７６を参照されたい）。例えば、ＦＰＩＲは、
Ｉｓｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｓｔｕｄ
ｙプロトコールに従って実施されるＩＧＴＴの１分後および３分後のインスリン値の合計
として算出される（例えば、Ｂｉｎｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ ４５：１７２０－１７２８およびＭｃＣｕｌｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １６：９１１－９１５を参照されたい）。
たは当業者に公知の任意の方法によって評価することができる。例えば、Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）研
究グループにより、血中グルコース制御を評価するための標準としてパーセンテージグリ
コシル化ヘモグロビン（ＨＡ１およびＨＡ１ｃ）をモニタリングすることが確立された（
ＤＣＣＴ，（１９９３），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９：９７７－９８６）。ある
いは、１日のインスリン必要量、Ｃペプチドレベル／応答、低血中グルコースエピソード
、および／またはＦＰＩＲの特徴付けをβ細胞機能のマーカーとして、または治療指数を
確立するために使用することができる（それぞれＫｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２
００５，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：２５９８－２６０８；Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ
ａｌ．，２００５，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４：１７６３－１７６９；米国特許出願公開
第２００４／００３８８６７号Ａ１；およびＧｒｅｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，２００
１，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０：４７０－４７６を参照されたい）。例えば、ＦＰＩＲは、
Ｉｓｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｓｔｕｄ
ｙプロトコールに従って実施されるＩＧＴＴの１分後および３分後のインスリン値の合計
として算出される（例えば、Ｂｉｎｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ ４５：１７２０－１７２８およびＭｃＣｕｌｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １６：９１１－９１５を参照されたい）。
【0064】
一部の実施形態では、Ｔ１Ｄが発生する素因を有する個体は、Ｔ１Ｄ患者の血縁者であ
る非糖尿病対象であり得る。ある特定の実施形態では、非糖尿病対象は、膵島細胞抗体（
ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、およびグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、
チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選
択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する。
る非糖尿病対象であり得る。ある特定の実施形態では、非糖尿病対象は、膵島細胞抗体（
ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、およびグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、
チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選
択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する。
【0065】
種々の実施形態では、非糖尿病対象は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）で耐糖能の
異常を有する。ＯＧＴＴでの耐糖能の異常は、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコ
ースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または
２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０分、６０分もしくは９０分での途中のグルコース
値と定義される。
異常を有する。ＯＧＴＴでの耐糖能の異常は、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコ
ースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または
２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０分、６０分もしくは９０分での途中のグルコース
値と定義される。
【0066】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに応答する非糖尿病対象は、
ＺｎＴ８に対する抗体を有しない。ある特定の実施形態では、そのような非糖尿病対象は
、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。一部の実施形態では、その
ような抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに応答する非糖尿病対象では、投与後（例えば
、１カ月後、２カ月後、３カ月後、またはそれよりも後もしくはそれよりも前）に、末梢
血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度（または相対量）の増加
が（例えば、フローサイトメトリーによって）実証される。
ＺｎＴ８に対する抗体を有しない。ある特定の実施形態では、そのような非糖尿病対象は
、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。一部の実施形態では、その
ような抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに応答する非糖尿病対象では、投与後（例えば
、１カ月後、２カ月後、３カ月後、またはそれよりも後もしくはそれよりも前）に、末梢
血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度（または相対量）の増加
が（例えば、フローサイトメトリーによって）実証される。
【0067】
種々の実施形態では、予防有効量は、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを１０～１０
００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内（Ｉ
Ｖ）注入する１０～１４日間のクールを含む。一実施例では、予防有効量は、抗ＣＤ３抗
体、例えばテプリズマブを、０～３日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ２、１０３μｇ／ｍ２、
２０７μｇ／ｍ２、および４１３μｇ／ｍ２でＩＶ注入し、４～１３日目の各日に８２６
μｇ／ｍ２の単一用量をＩＶ注入する１４日間のクールを含む。ある特定の実施形態では
、予防有効量は、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を少なくとも５０％、少なくとも
８０％、もしくは少なくとも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、
少なくとも２４カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくとも６
０カ月、またはそれよりも長く遅延させるものである。
００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内（Ｉ
Ｖ）注入する１０～１４日間のクールを含む。一実施例では、予防有効量は、抗ＣＤ３抗
体、例えばテプリズマブを、０～３日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ２、１０３μｇ／ｍ２、
２０７μｇ／ｍ２、および４１３μｇ／ｍ２でＩＶ注入し、４～１３日目の各日に８２６
μｇ／ｍ２の単一用量をＩＶ注入する１４日間のクールを含む。ある特定の実施形態では
、予防有効量は、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を少なくとも５０％、少なくとも
８０％、もしくは少なくとも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、
少なくとも２４カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくとも６
０カ月、またはそれよりも長く遅延させるものである。
【0068】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを用いた投薬のクールを
、２カ月、４カ月、６カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月
、２４カ月、３０カ月、または３６カ月の間隔を空けて繰り返すことができる。特定の実
施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを用いた治療の有効性を、前の治療の２
カ月後、４カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１５カ月後、１８カ月後、２４カ
月後、３０カ月後、または３６カ月後に本明細書に記載の通りまたは当技術分野で公知の
通り決定する。
、２カ月、４カ月、６カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月
、２４カ月、３０カ月、または３６カ月の間隔を空けて繰り返すことができる。特定の実
施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを用いた治療の有効性を、前の治療の２
カ月後、４カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１５カ月後、１８カ月後、２４カ
月後、３０カ月後、または３６カ月後に本明細書に記載の通りまたは当技術分野で公知の
通り決定する。
【0069】
別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、ま
たは好転させるために、およそ０．５～５０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～４０μｇ／ｋｇ
、およそ０．５～３０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～２０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～１５
μｇ／ｋｇ、およそ０．５～１０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～５μｇ／ｋｇ、およそ１～
５μｇ／ｋｇ、およそ１～１０μｇ／ｋｇ、およそ２０～４０μｇ／ｋｇ、およそ２０～
３０μｇ／ｋｇ、およそ２２～２８μｇ／ｋｇまたはおよそ２５～２６μｇ／ｋｇの抗Ｃ
Ｄ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の単位用量を投与する。別の実施形
態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させ
るために、約２００μｇ／ｋｇ、１７８μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１２８μｇ／ｋ
ｇ、１００μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／
ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／
ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／
ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１３μｇ／
ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、６．５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、３．２μｇ／ｋｇ、３μｇ／
ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、１．６μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、１μｇ
／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、または０．０５μ
ｇ／ｋｇの抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の単位用量を投与す
る。
たは好転させるために、およそ０．５～５０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～４０μｇ／ｋｇ
、およそ０．５～３０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～２０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～１５
μｇ／ｋｇ、およそ０．５～１０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～５μｇ／ｋｇ、およそ１～
５μｇ／ｋｇ、およそ１～１０μｇ／ｋｇ、およそ２０～４０μｇ／ｋｇ、およそ２０～
３０μｇ／ｋｇ、およそ２２～２８μｇ／ｋｇまたはおよそ２５～２６μｇ／ｋｇの抗Ｃ
Ｄ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の単位用量を投与する。別の実施形
態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させ
るために、約２００μｇ／ｋｇ、１７８μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１２８μｇ／ｋ
ｇ、１００μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／
ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／
ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／
ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１３μｇ／
ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、６．５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、３．２μｇ／ｋｇ、３μｇ／
ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、１．６μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、１μｇ
／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、または０．０５μ
ｇ／ｋｇの抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の単位用量を投与す
る。
【0070】
特定の実施形態では、対象に、約５～１２００μｇ／ｍ２、好ましくは、５１～８２６
μｇ／ｍ２の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の用量を投与する
。別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、そ
の増悪を緩徐にする、その発症を遅延させる、またはそれを好転させるために、１２００
μｇ／ｍ２、１１５０μｇ／ｍ２、１１００μｇ／ｍ２、１０５０μｇ／ｍ２、１０００
μｇ／ｍ２、９５０μｇ／ｍ２、９００μｇ／ｍ２、８５０μｇ／ｍ２、８００μｇ／ｍ
２、７５０μｇ／ｍ２、７００μｇ／ｍ２、６５０μｇ／ｍ２、６００μｇ／ｍ２、５５
０μｇ／ｍ２、５００μｇ／ｍ２、４５０μｇ／ｍ２、４００μｇ／ｍ２、３５０μｇ／
ｍ２、３００μｇ／ｍ２、２５０μｇ／ｍ２、２００μｇ／ｍ２、１５０μｇ／ｍ２、１
００μｇ／ｍ２、５０μｇ／ｍ２、４０μｇ／ｍ２、３０μｇ／ｍ２、２０μｇ／ｍ２、
１５μｇ／ｍ２、１０μｇ／ｍ２、または５μｇ／ｍ２の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズ
マブである１つまたは複数の単位用量を投与する。
μｇ／ｍ２の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の用量を投与する
。別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、そ
の増悪を緩徐にする、その発症を遅延させる、またはそれを好転させるために、１２００
μｇ／ｍ２、１１５０μｇ／ｍ２、１１００μｇ／ｍ２、１０５０μｇ／ｍ２、１０００
μｇ／ｍ２、９５０μｇ／ｍ２、９００μｇ／ｍ２、８５０μｇ／ｍ２、８００μｇ／ｍ
２、７５０μｇ／ｍ２、７００μｇ／ｍ２、６５０μｇ／ｍ２、６００μｇ／ｍ２、５５
０μｇ／ｍ２、５００μｇ／ｍ２、４５０μｇ／ｍ２、４００μｇ／ｍ２、３５０μｇ／
ｍ２、３００μｇ／ｍ２、２５０μｇ／ｍ２、２００μｇ／ｍ２、１５０μｇ／ｍ２、１
００μｇ／ｍ２、５０μｇ／ｍ２、４０μｇ／ｍ２、３０μｇ／ｍ２、２０μｇ／ｍ２、
１５μｇ／ｍ２、１０μｇ／ｍ２、または５μｇ／ｍ２の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズ
マブである１つまたは複数の単位用量を投与する。
【0071】
別の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの予防有効量の１つま
たは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、治療のクールを、２日間、３日間
、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、
１３日間または１４日間にわたって投与する。一実施形態では、治療レジメンは、予防有
効量の用量を毎日、１日おきに、２日おきに、３日おきに、または４日おきに投与するこ
とを含む。ある特定の実施形態では、治療レジメンは、予防有効量の用量を、１４用量、
１３用量、１３用量、１２用量、１１用量、１０用量、９用量、または８用量が投与され
るまで、所与の週の月曜日、火曜日、水曜日、木曜日に投与し、同じ週の金曜日、土曜日
、および日曜日には予防有効量の用量を投与しないことを含む。ある特定の実施形態では
、投与される用量は、レジメンの各日で同じである。
たは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、治療のクールを、２日間、３日間
、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、
１３日間または１４日間にわたって投与する。一実施形態では、治療レジメンは、予防有
効量の用量を毎日、１日おきに、２日おきに、３日おきに、または４日おきに投与するこ
とを含む。ある特定の実施形態では、治療レジメンは、予防有効量の用量を、１４用量、
１３用量、１３用量、１２用量、１１用量、１０用量、９用量、または８用量が投与され
るまで、所与の週の月曜日、火曜日、水曜日、木曜日に投与し、同じ週の金曜日、土曜日
、および日曜日には予防有効量の用量を投与しないことを含む。ある特定の実施形態では
、投与される用量は、レジメンの各日で同じである。
【0072】
ある特定の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの予防有効量の
１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、予防有効量は、２００μｇ
／ｋｇ／日、１７５μｇ／ｋｇ／日、１５０μｇ／ｋｇ／日、１２５μｇ／ｋｇ／日、１
００μｇ／ｋｇ／日、９５μｇ／ｋｇ／日、９０μｇ／ｋｇ／日、８５μｇ／ｋｇ／日、
８０μｇ／ｋｇ／日、７５μｇ／ｋｇ／日、７０μｇ／ｋｇ／日、６５μｇ／ｋｇ／日、
６０μｇ／ｋｇ／日、５５μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、４５μｇ／ｋｇ／日、
４０μｇ／ｋｇ／日、３５μｇ／ｋｇ／日、３０μｇ／ｋｇ／日、２６μｇ／ｋｇ／日、
２５μｇ／ｋｇ／日、２０μｇ／ｋｇ／日、１５μｇ／ｋｇ／日、１３μｇ／ｋｇ／日、
１０μｇ／ｋｇ／日、６．５μｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日、３．２μｇ／ｋｇ／日
、３μｇ／ｋｇ／日、２．５μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、１．６μｇ／ｋｇ／日
、１．５μｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日、０．５μｇ／ｋｇ／日、０．２５μｇ／ｋ
ｇ／日、０．１μｇ／ｋｇ／日、もしくは０．０５μｇ／ｋｇ／日である；および／また
は、予防有効量は、１２００μｇ／ｍ２／日、１１５０μｇ／ｍ２／日、１１００μｇ／
ｍ２／日、１０５０μｇ／ｍ２／日、１０００μｇ／ｍ２／日、９５０μｇ／ｍ２／日、
９００μｇ／ｍ２／日、８５０μｇ／ｍ２／日、８００μｇ／ｍ２／日、７５０μｇ／ｍ
２／日、７００μｇ／ｍ２／日、６５０μｇ／ｍ２／日、６００μｇ／ｍ２／日、５５０
μｇ／ｍ２／日、５００μｇ／ｍ２／日、４５０μｇ／ｍ２／日、４００μｇ／ｍ２／日
、３５０μｇ／ｍ２／日、３００μｇ／ｍ２／日、２５０μｇ／ｍ２／日、２００μｇ／
ｍ２／日、１５０μｇ／ｍ２／日、１００μｇ／ｍ２／日、５０μｇ／ｍ２／日、４０μ
ｇ／ｍ２／日、３０μｇ／ｍ２／日、２０μｇ／ｍ２／日、１５μｇ／ｍ２／日、１０μ
ｇ／ｍ２／日、もしくは５μｇ／ｍ２／日である。
１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、予防有効量は、２００μｇ
／ｋｇ／日、１７５μｇ／ｋｇ／日、１５０μｇ／ｋｇ／日、１２５μｇ／ｋｇ／日、１
００μｇ／ｋｇ／日、９５μｇ／ｋｇ／日、９０μｇ／ｋｇ／日、８５μｇ／ｋｇ／日、
８０μｇ／ｋｇ／日、７５μｇ／ｋｇ／日、７０μｇ／ｋｇ／日、６５μｇ／ｋｇ／日、
６０μｇ／ｋｇ／日、５５μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、４５μｇ／ｋｇ／日、
４０μｇ／ｋｇ／日、３５μｇ／ｋｇ／日、３０μｇ／ｋｇ／日、２６μｇ／ｋｇ／日、
２５μｇ／ｋｇ／日、２０μｇ／ｋｇ／日、１５μｇ／ｋｇ／日、１３μｇ／ｋｇ／日、
１０μｇ／ｋｇ／日、６．５μｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日、３．２μｇ／ｋｇ／日
、３μｇ／ｋｇ／日、２．５μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、１．６μｇ／ｋｇ／日
、１．５μｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日、０．５μｇ／ｋｇ／日、０．２５μｇ／ｋ
ｇ／日、０．１μｇ／ｋｇ／日、もしくは０．０５μｇ／ｋｇ／日である；および／また
は、予防有効量は、１２００μｇ／ｍ２／日、１１５０μｇ／ｍ２／日、１１００μｇ／
ｍ２／日、１０５０μｇ／ｍ２／日、１０００μｇ／ｍ２／日、９５０μｇ／ｍ２／日、
９００μｇ／ｍ２／日、８５０μｇ／ｍ２／日、８００μｇ／ｍ２／日、７５０μｇ／ｍ
２／日、７００μｇ／ｍ２／日、６５０μｇ／ｍ２／日、６００μｇ／ｍ２／日、５５０
μｇ／ｍ２／日、５００μｇ／ｍ２／日、４５０μｇ／ｍ２／日、４００μｇ／ｍ２／日
、３５０μｇ／ｍ２／日、３００μｇ／ｍ２／日、２５０μｇ／ｍ２／日、２００μｇ／
ｍ２／日、１５０μｇ／ｍ２／日、１００μｇ／ｍ２／日、５０μｇ／ｍ２／日、４０μ
ｇ／ｍ２／日、３０μｇ／ｍ２／日、２０μｇ／ｍ２／日、１５μｇ／ｍ２／日、１０μ
ｇ／ｍ２／日、もしくは５μｇ／ｍ２／日である。
【0073】
別の実施形態では、１型糖尿病の１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または
好転させるために、１２００μｇ／ｍ２以下、１１５０μｇ／ｍ２以下、１１００μｇ／
ｍ２以下、１０５０μｇ／ｍ２以下、１０００μｇ／ｍ２以下、９５０μｇ／ｍ２以下、
９００μｇ／ｍ２以下、８５０μｇ／ｍ２以下、８００μｇ／ｍ２以下、７５０μｇ／ｍ
２以下、７００μｇ／ｍ２以下、６５０μｇ／ｍ２以下、６００μｇ／ｍ２以下、５５０
μｇ／ｍ２以下、５００μｇ／ｍ２以下、４５０μｇ／ｍ２以下、４００μｇ／ｍ２以下
、３５０μｇ／ｍ２以下、３００μｇ／ｍ２以下、２５０μｇ／ｍ２以下、２００μｇ／
ｍ２以下、１５０μｇ／ｍ２以下、１００μｇ／ｍ２以下、５０μｇ／ｍ２以下、４０μ
ｇ／ｍ２以下、３０μｇ／ｍ２以下、２０μｇ／ｍ２以下、１５μｇ／ｍ２以下、１０μ
ｇ／ｍ２以下、または５μｇ／ｍ２以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである静脈
内用量を約２４時間、約２２時間、約２０時間、約１８時間、約１６時間、約１４時間、
約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約
１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分
、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与する。レジメンの持続時間にわたる総投与
量は、合計で９０００μｇ／ｍ２未満、８０００μｇ／ｍ２未満、７０００μｇ／ｍ２未
満、６０００μｇ／ｍ２未満であることが好ましく、５０００μｇ／ｍ２未満、４０００
μｇ／ｍ２未満、３０００μｇ／ｍ２未満、２０００μｇ／ｍ２未満、または１０００μ
ｇ／ｍ２未満であり得る。特定の実施形態では、レジメンで投与される総投与量は、１０
０μｇ／ｍ２～２００μｇ／ｍ２、１００μｇ／ｍ２～５００μｇ／ｍ２、１００μｇ／
ｍ２～１０００μｇ／ｍ２、または５００μｇ／ｍ２～１０００μｇ／ｍ２である。
好転させるために、１２００μｇ／ｍ２以下、１１５０μｇ／ｍ２以下、１１００μｇ／
ｍ２以下、１０５０μｇ／ｍ２以下、１０００μｇ／ｍ２以下、９５０μｇ／ｍ２以下、
９００μｇ／ｍ２以下、８５０μｇ／ｍ２以下、８００μｇ／ｍ２以下、７５０μｇ／ｍ
２以下、７００μｇ／ｍ２以下、６５０μｇ／ｍ２以下、６００μｇ／ｍ２以下、５５０
μｇ／ｍ２以下、５００μｇ／ｍ２以下、４５０μｇ／ｍ２以下、４００μｇ／ｍ２以下
、３５０μｇ／ｍ２以下、３００μｇ／ｍ２以下、２５０μｇ／ｍ２以下、２００μｇ／
ｍ２以下、１５０μｇ／ｍ２以下、１００μｇ／ｍ２以下、５０μｇ／ｍ２以下、４０μ
ｇ／ｍ２以下、３０μｇ／ｍ２以下、２０μｇ／ｍ２以下、１５μｇ／ｍ２以下、１０μ
ｇ／ｍ２以下、または５μｇ／ｍ２以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである静脈
内用量を約２４時間、約２２時間、約２０時間、約１８時間、約１６時間、約１４時間、
約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約
１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分
、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与する。レジメンの持続時間にわたる総投与
量は、合計で９０００μｇ／ｍ２未満、８０００μｇ／ｍ２未満、７０００μｇ／ｍ２未
満、６０００μｇ／ｍ２未満であることが好ましく、５０００μｇ／ｍ２未満、４０００
μｇ／ｍ２未満、３０００μｇ／ｍ２未満、２０００μｇ／ｍ２未満、または１０００μ
ｇ／ｍ２未満であり得る。特定の実施形態では、レジメンで投与される総投与量は、１０
０μｇ／ｍ２～２００μｇ／ｍ２、１００μｇ／ｍ２～５００μｇ／ｍ２、１００μｇ／
ｍ２～１０００μｇ／ｍ２、または５００μｇ／ｍ２～１０００μｇ／ｍ２である。
【0074】
好ましい実施形態では、治療レジメンの用量の最初の４分の１、最初の半分または最初
の２／３にわたって（例えば、１日当たり１用量の１０日間、１２日間、１４日間、１６
日間、１８日間または２０日間のレジメンの最初の２日間、３日間、４日間、５日間、ま
たは６日間にわたって）、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの１日の予防有効量が達成
されるまで用量を漸増させる。ある特定の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えば
テプリズマブの予防有効量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで
、予防有効量を、例えば、治療が進行するにしたがい、毎日０．０１μｇ／ｋｇずつ、０
．０２μｇ／ｋｇずつ、０．０４μｇ／ｋｇずつ、０．０５μｇ／ｋｇずつ、０．０６μ
ｇ／ｋｇずつ、０．０８μｇ／ｋｇずつ、０．１μｇ／ｋｇずつ、０．２μｇ／ｋｇずつ
、０．２５μｇ／ｋｇずつ、０．５μｇ／ｋｇずつ、０．７５μｇ／ｋｇずつ、１μｇ／
ｋｇずつ、１．５μｇ／ｋｇずつ、２μｇ／ｋｇずつ、４μｇ／ｋｇずつ、５μｇ／ｋｇ
ずつ、１０μｇ／ｋｇずつ、１５μｇ／ｋｇずつ、２０μｇ／ｋｇずつ、２５μｇ／ｋｇ
ずつ、３０μｇ／ｋｇずつ、３５μｇ／ｋｇずつ、４０μｇ／ｋｇずつ、４５μｇ／ｋｇ
ずつ、５０μｇ／ｋｇずつ、５５μｇ／ｋｇずつ、６０μｇ／ｋｇずつ、６５μｇ／ｋｇ
ずつ、７０μｇ／ｋｇずつ、７５μｇ／ｋｇずつ、８０μｇ／ｋｇずつ、８５μｇ／ｋｇ
ずつ、９０μｇ／ｋｇずつ、９５μｇ／ｋｇずつ、１００μｇ／ｋｇずつ、もしくは１２
５μｇ／ｋｇずつ増加させる；または、例えば、毎日１μｇ／ｍ２ずつ、５μｇ／ｍ２ず
つ、１０μｇ／ｍ２ずつ、１５μｇ／ｍ２ずつ、２０μｇ／ｍ２ずつ、３０μｇ／ｍ２ず
つ、４０μｇ／ｍ２ずつ、５０μｇ／ｍ２ずつ、６０μｇ／ｍ２ずつ、７０μｇ／ｍ２ず
つ、８０μｇ／ｍ２ずつ、９０μｇ／ｍ２ずつ、１００μｇ／ｍ２ずつ、１５０μｇ／ｍ
２ずつ、２００μｇ／ｍ２ずつ、２５０μｇ／ｍ２ずつ、３００μｇ／ｍ２ずつ、３５０
μｇ／ｍ２ずつ、４００μｇ／ｍ２ずつ、４５０μｇ／ｍ２ずつ、５００μｇ／ｍ２ずつ
、５５０μｇ／ｍ２ずつ、６００μｇ／ｍ２ずつ、もしくは６５０μｇ／ｍ２ずつ増加さ
せる。ある特定の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの予防有効
量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、予防有効量を、抗ＣＤ
３抗体、例えばテプリズマブの１日の予防有効量が達成されるまで１．２５倍、１．５倍
、２倍、２．２５倍、２．５倍、または５倍に増加させる。
の２／３にわたって（例えば、１日当たり１用量の１０日間、１２日間、１４日間、１６
日間、１８日間または２０日間のレジメンの最初の２日間、３日間、４日間、５日間、ま
たは６日間にわたって）、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの１日の予防有効量が達成
されるまで用量を漸増させる。ある特定の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えば
テプリズマブの予防有効量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで
、予防有効量を、例えば、治療が進行するにしたがい、毎日０．０１μｇ／ｋｇずつ、０
．０２μｇ／ｋｇずつ、０．０４μｇ／ｋｇずつ、０．０５μｇ／ｋｇずつ、０．０６μ
ｇ／ｋｇずつ、０．０８μｇ／ｋｇずつ、０．１μｇ／ｋｇずつ、０．２μｇ／ｋｇずつ
、０．２５μｇ／ｋｇずつ、０．５μｇ／ｋｇずつ、０．７５μｇ／ｋｇずつ、１μｇ／
ｋｇずつ、１．５μｇ／ｋｇずつ、２μｇ／ｋｇずつ、４μｇ／ｋｇずつ、５μｇ／ｋｇ
ずつ、１０μｇ／ｋｇずつ、１５μｇ／ｋｇずつ、２０μｇ／ｋｇずつ、２５μｇ／ｋｇ
ずつ、３０μｇ／ｋｇずつ、３５μｇ／ｋｇずつ、４０μｇ／ｋｇずつ、４５μｇ／ｋｇ
ずつ、５０μｇ／ｋｇずつ、５５μｇ／ｋｇずつ、６０μｇ／ｋｇずつ、６５μｇ／ｋｇ
ずつ、７０μｇ／ｋｇずつ、７５μｇ／ｋｇずつ、８０μｇ／ｋｇずつ、８５μｇ／ｋｇ
ずつ、９０μｇ／ｋｇずつ、９５μｇ／ｋｇずつ、１００μｇ／ｋｇずつ、もしくは１２
５μｇ／ｋｇずつ増加させる；または、例えば、毎日１μｇ／ｍ２ずつ、５μｇ／ｍ２ず
つ、１０μｇ／ｍ２ずつ、１５μｇ／ｍ２ずつ、２０μｇ／ｍ２ずつ、３０μｇ／ｍ２ず
つ、４０μｇ／ｍ２ずつ、５０μｇ／ｍ２ずつ、６０μｇ／ｍ２ずつ、７０μｇ／ｍ２ず
つ、８０μｇ／ｍ２ずつ、９０μｇ／ｍ２ずつ、１００μｇ／ｍ２ずつ、１５０μｇ／ｍ
２ずつ、２００μｇ／ｍ２ずつ、２５０μｇ／ｍ２ずつ、３００μｇ／ｍ２ずつ、３５０
μｇ／ｍ２ずつ、４００μｇ／ｍ２ずつ、４５０μｇ／ｍ２ずつ、５００μｇ／ｍ２ずつ
、５５０μｇ／ｍ２ずつ、６００μｇ／ｍ２ずつ、もしくは６５０μｇ／ｍ２ずつ増加さ
せる。ある特定の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの予防有効
量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、予防有効量を、抗ＣＤ
３抗体、例えばテプリズマブの１日の予防有効量が達成されるまで１．２５倍、１．５倍
、２倍、２．２５倍、２．５倍、または５倍に増加させる。
【0075】
特定の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、
または好転させるために、２００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは１７５μｇ／ｋｇ以下、１
５０μｇ／ｋｇ以下、１２５μｇ／ｋｇ以下、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ以
下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以
下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以
下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以
下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以
下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下
、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ
／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブ
である１つまたは複数の用量を筋肉内投与する。
または好転させるために、２００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは１７５μｇ／ｋｇ以下、１
５０μｇ／ｋｇ以下、１２５μｇ／ｋｇ以下、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ以
下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以
下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以
下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以
下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以
下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下
、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ
／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブ
である１つまたは複数の用量を筋肉内投与する。
【0076】
別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、ま
たは好転させるために、２００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは１７５μｇ／ｋｇ以下、１５
０μｇ／ｋｇ以下、１２５μｇ／ｋｇ以下、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ以下
、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下
、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下
、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下
、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下
、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、
１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／
ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブで
ある１つまたは複数の用量を皮下投与する。
たは好転させるために、２００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは１７５μｇ／ｋｇ以下、１５
０μｇ／ｋｇ以下、１２５μｇ／ｋｇ以下、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ以下
、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下
、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下
、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下
、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下
、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、
１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／
ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブで
ある１つまたは複数の用量を皮下投与する。
【0077】
別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、ま
たは好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは９５μｇ／ｋｇ以下、９０μ
ｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μ
ｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μ
ｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μ
ｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μ
ｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μ
ｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下
の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである１つ
または複数の用量を静脈内投与する。別の実施形態では、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状
を予防する、治療する、または好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋ
ｇ以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋ
ｇ以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋ
ｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋ
ｇ以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋ
ｇ以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ
以下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５
μｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラル
マブである静脈内用量を、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約
５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒
間または約１０秒間にわたって投与する。
たは好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは９５μｇ／ｋｇ以下、９０μ
ｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μ
ｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μ
ｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μ
ｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μ
ｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μ
ｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下
の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである１つ
または複数の用量を静脈内投与する。別の実施形態では、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状
を予防する、治療する、または好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋ
ｇ以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋ
ｇ以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋ
ｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋ
ｇ以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋ
ｇ以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ
以下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５
μｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラル
マブである静脈内用量を、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約
５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒
間または約１０秒間にわたって投与する。
【0078】
別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、ま
たは好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは９５μｇ／ｋｇ以下、９０μ
ｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μ
ｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μ
ｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μ
ｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μ
ｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μ
ｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下
の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである１つ
または複数の用量を経口投与する。別の実施形態では、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を
予防する、治療する、または好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ
以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ
以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ
以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ
以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ
以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以
下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μ
ｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマ
ブである経口用量を、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０
分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒間ま
たは約１０秒間にわたって投与する。
たは好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは９５μｇ／ｋｇ以下、９０μ
ｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μ
ｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μ
ｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μ
ｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μ
ｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μ
ｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下
の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである１つ
または複数の用量を経口投与する。別の実施形態では、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を
予防する、治療する、または好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ
以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ
以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ
以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ
以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ
以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以
下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μ
ｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマ
ブである経口用量を、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０
分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒間ま
たは約１０秒間にわたって投与する。
【0079】
投薬レジメンの最初の数日間にわたって漸増用量を投与する特定の実施形態では、レジ
メンの１日目の用量は、５～１００μｇ／ｍ２／日、好ましくは５１μｇ／ｍ２／日であ
り、３日目、４日目、５日目、６日目または７日目までに、直上に記載されている１日用
量まで漸増させる。例えば、対象に、１日目におよそ５１μｇ／ｍ２／日の用量を投与し
、２日目におよそ１０３μｇ／ｍ２／日を投与し、３日目におよそ２０７μｇ／ｍ２／日
を投与し、４日目におよそ４１３μｇ／ｍ２／日を投与し、レジメンのその後の数日間（
例えば、５～１４日目）に８２６μｇ／ｍ２／日を投与する。別の実施形態では、対象に
、１日目におよそ２２７μｇ／ｍ２／日の用量を投与し、２日目におよそ４５９μｇ／ｍ
２／日を投与し、３日目およびその後の数日間はおよそ９１９μｇ／ｍ２／日を投与する
。別の実施形態では、対象に、１日目におよそ２８４μｇ／ｍ２／日の用量を投与し、２
日目におよそ５７４μｇ／ｍ２／日を投与し、３日目およびその後の数日間はおよそ１１
４８μｇ／ｍ２／日を投与する。
メンの１日目の用量は、５～１００μｇ／ｍ２／日、好ましくは５１μｇ／ｍ２／日であ
り、３日目、４日目、５日目、６日目または７日目までに、直上に記載されている１日用
量まで漸増させる。例えば、対象に、１日目におよそ５１μｇ／ｍ２／日の用量を投与し
、２日目におよそ１０３μｇ／ｍ２／日を投与し、３日目におよそ２０７μｇ／ｍ２／日
を投与し、４日目におよそ４１３μｇ／ｍ２／日を投与し、レジメンのその後の数日間（
例えば、５～１４日目）に８２６μｇ／ｍ２／日を投与する。別の実施形態では、対象に
、１日目におよそ２２７μｇ／ｍ２／日の用量を投与し、２日目におよそ４５９μｇ／ｍ
２／日を投与し、３日目およびその後の数日間はおよそ９１９μｇ／ｍ２／日を投与する
。別の実施形態では、対象に、１日目におよそ２８４μｇ／ｍ２／日の用量を投与し、２
日目におよそ５７４μｇ／ｍ２／日を投与し、３日目およびその後の数日間はおよそ１１
４８μｇ／ｍ２／日を投与する。
【0080】
他の実施形態では、初用量は、レジメンの最後の１日用量の１／４、その１／２、それ
と同量であるが、６時間、８時間、１０時間または１２時間の間隔を空けて小分けして投
与する。例えば、１３μｇ／ｋｇ／日の用量を、抗体の投与によって引き起こされるサイ
トカイン放出のレベルを低下させるために３～４μｇ／ｋｇの４用量で６時間の間隔を空
けて投与する。特定の実施形態では、サイトカイン放出および他の有害作用の可能性を低
減するために、レジメンの最初の１用量、２用量、３用量、または４用量または全ての用
量を静脈内投与によってより緩徐に投与する。例えば、５１μｇ／ｍ２／日の用量を、約
５分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８
時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、お
よび約２２時間にわたって投与することができる。ある特定の実施形態では、用量を、緩
徐注入により、例えば、２０～２４時間の期間にわたって投与する。特定の実施形態では
、用量をポンプで、好ましくは注入が進行するにしたがって投与する抗体の濃度を上昇さ
せて注入する。
と同量であるが、６時間、８時間、１０時間または１２時間の間隔を空けて小分けして投
与する。例えば、１３μｇ／ｋｇ／日の用量を、抗体の投与によって引き起こされるサイ
トカイン放出のレベルを低下させるために３～４μｇ／ｋｇの４用量で６時間の間隔を空
けて投与する。特定の実施形態では、サイトカイン放出および他の有害作用の可能性を低
減するために、レジメンの最初の１用量、２用量、３用量、または４用量または全ての用
量を静脈内投与によってより緩徐に投与する。例えば、５１μｇ／ｍ２／日の用量を、約
５分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８
時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、お
よび約２２時間にわたって投与することができる。ある特定の実施形態では、用量を、緩
徐注入により、例えば、２０～２４時間の期間にわたって投与する。特定の実施形態では
、用量をポンプで、好ましくは注入が進行するにしたがって投与する抗体の濃度を上昇さ
せて注入する。
【0081】
他の実施形態では、上記の５１μｇ／ｍ２／日～８２６μｇ／ｍ２／日レジメンに対す
る用量の指定の画分を漸増用量で投与する。ある特定の実施形態では、画分は、上記のレ
ジメンの１日用量の１／１０、１／４、１／３、１／２、２／３または３／４である。し
たがって、画分が１／１０である場合、１日用量は、１日目が５．１μｇ／ｍ２、２日目
が１０．３μｇ／ｍ２、３日目が２０．７μｇ／ｍ２、４日目が４１．３μｇ／ｍ２、お
よび５～１４日目が８２．６μｇ／ｍ２になる。画分が１／４である場合、用量は、１日
目が１２．７５μｇ／ｍ２、２日目が２５．２５μｇ／ｍ２、３日目が５１μｇ／ｍ２、
４日目が１０３μｇ／ｍ２、および５～１４日目が２０７μｇ／ｍ２になる。画分が１／
３である場合、用量は、１日目が１７μｇ／ｍ２、２日目が３４．３μｇ／ｍ２、３日目
が６９μｇ／ｍ２、４日目が１３７．６μｇ／ｍ２、および５～１４日目が２７５．３μ
ｇ／ｍ２になる。画分が１／２である場合、用量は、１日目が２５．５μｇ／ｍ２、２日
目が５１μｇ／ｍ２、３日目が１０３μｇ／ｍ２、４日目が２０７μｇ／ｍ２、および５
～１４日目が４１３μｇ／ｍ２になる。画分が２／３の場合、用量は、１日目が３４μｇ
／ｍ２、２日目が６９μｇ／ｍ２、３日目が１３７．６μｇ／ｍ２、４日目が２７５．３
μｇ／ｍ２、および５～１４日目が５５０．１μｇ／ｍ２になる。画分が３／４の場合、
用量は、１日目が３８．３μｇ／ｍ２、２日目が７７．３μｇ／ｍ２、３日目が１５５．
３μｇ／ｍ２、４日目が３０９．８μｇ／ｍ２、および５～１４日目が６２０μｇ／ｍ２
になる。他の実施形態では、レジメンは、上記のレジメンのうちの１つと同一であるが、
１～４日目、１～５日目、または１～６日目のみにわたる。例えば、特定の実施形態では
、用量は、１日目が１７μｇ／ｍ２、２日目が３４．３μｇ／ｍ２、３日目が６９μｇ／
ｍ２、４日目が１３７．６μｇ／ｍ２、ならびに５日目および６日目が２７５．３μｇ／
ｍ２になる。
る用量の指定の画分を漸増用量で投与する。ある特定の実施形態では、画分は、上記のレ
ジメンの１日用量の１／１０、１／４、１／３、１／２、２／３または３／４である。し
たがって、画分が１／１０である場合、１日用量は、１日目が５．１μｇ／ｍ２、２日目
が１０．３μｇ／ｍ２、３日目が２０．７μｇ／ｍ２、４日目が４１．３μｇ／ｍ２、お
よび５～１４日目が８２．６μｇ／ｍ２になる。画分が１／４である場合、用量は、１日
目が１２．７５μｇ／ｍ２、２日目が２５．２５μｇ／ｍ２、３日目が５１μｇ／ｍ２、
４日目が１０３μｇ／ｍ２、および５～１４日目が２０７μｇ／ｍ２になる。画分が１／
３である場合、用量は、１日目が１７μｇ／ｍ２、２日目が３４．３μｇ／ｍ２、３日目
が６９μｇ／ｍ２、４日目が１３７．６μｇ／ｍ２、および５～１４日目が２７５．３μ
ｇ／ｍ２になる。画分が１／２である場合、用量は、１日目が２５．５μｇ／ｍ２、２日
目が５１μｇ／ｍ２、３日目が１０３μｇ／ｍ２、４日目が２０７μｇ／ｍ２、および５
～１４日目が４１３μｇ／ｍ２になる。画分が２／３の場合、用量は、１日目が３４μｇ
／ｍ２、２日目が６９μｇ／ｍ２、３日目が１３７．６μｇ／ｍ２、４日目が２７５．３
μｇ／ｍ２、および５～１４日目が５５０．１μｇ／ｍ２になる。画分が３／４の場合、
用量は、１日目が３８．３μｇ／ｍ２、２日目が７７．３μｇ／ｍ２、３日目が１５５．
３μｇ／ｍ２、４日目が３０９．８μｇ／ｍ２、および５～１４日目が６２０μｇ／ｍ２
になる。他の実施形態では、レジメンは、上記のレジメンのうちの１つと同一であるが、
１～４日目、１～５日目、または１～６日目のみにわたる。例えば、特定の実施形態では
、用量は、１日目が１７μｇ／ｍ２、２日目が３４．３μｇ／ｍ２、３日目が６９μｇ／
ｍ２、４日目が１３７．６μｇ／ｍ２、ならびに５日目および６日目が２７５．３μｇ／
ｍ２になる。
【0082】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフ
ォラルマブを、何日にもわたって１日用量で投与するのではなく、４時間、６時間、８時
間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３０時間または３
６時間にわたる連続様式での注入によって投与する。注入は一定であってもよく、例えば
、注入の最初の１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、または８時間は低投与量で開
始し、その後、より高い投与量に増加することもできる。注入のクールにわたって、患者
は、上記の５～２０日間のレジメンで投与される量と等しい用量を受ける。例えば、およ
そ１５０μｇ／ｍ２、２００μｇ／ｍ２、２５０μｇ／ｍ２、５００μｇ／ｍ２、７５０
μｇ／ｍ２、１０００μｇ／ｍ２、１５００μｇ／ｍ２、２０００μｇ／ｍ２、３０００
μｇ／ｍ２、４０００μｇ／ｍ２、５０００μｇ／ｍ２、６０００μｇ／ｍ２、７０００
μｇ／ｍ２、８０００μｇ／ｍ２、または９０００μｇ／ｍ２の用量。特に、注入のスピ
ードおよび持続時間を、投与後の対象における遊離の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ
、オテリキシズマブまたはフォラルマブのレベルが最小限になるようにデザインする。あ
る特定の実施形態では、遊離の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブのレベルは、遊離抗体
１ｍｌ当たり２００ｎｇを超えるべきではない。さらに、注入を、少なくとも５０％、６
０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のＴ細胞受容体コーティングと調
節の組合せが実現されるようにデザインされる。
ォラルマブを、何日にもわたって１日用量で投与するのではなく、４時間、６時間、８時
間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３０時間または３
６時間にわたる連続様式での注入によって投与する。注入は一定であってもよく、例えば
、注入の最初の１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、または８時間は低投与量で開
始し、その後、より高い投与量に増加することもできる。注入のクールにわたって、患者
は、上記の５～２０日間のレジメンで投与される量と等しい用量を受ける。例えば、およ
そ１５０μｇ／ｍ２、２００μｇ／ｍ２、２５０μｇ／ｍ２、５００μｇ／ｍ２、７５０
μｇ／ｍ２、１０００μｇ／ｍ２、１５００μｇ／ｍ２、２０００μｇ／ｍ２、３０００
μｇ／ｍ２、４０００μｇ／ｍ２、５０００μｇ／ｍ２、６０００μｇ／ｍ２、７０００
μｇ／ｍ２、８０００μｇ／ｍ２、または９０００μｇ／ｍ２の用量。特に、注入のスピ
ードおよび持続時間を、投与後の対象における遊離の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ
、オテリキシズマブまたはフォラルマブのレベルが最小限になるようにデザインする。あ
る特定の実施形態では、遊離の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブのレベルは、遊離抗体
１ｍｌ当たり２００ｎｇを超えるべきではない。さらに、注入を、少なくとも５０％、６
０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のＴ細胞受容体コーティングと調
節の組合せが実現されるようにデザインされる。
【0083】
他の実施形態では、１型糖尿病の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、または
その発症もしくは増悪を緩徐にするもしくは遅延させる、またはそれを好転させるために
、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを長期にわ
たって投与する。例えば、ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ
を、低用量で、上記の６～１４日間の投与量レジメンの代替としてか、またはそのような
レジメン後にその効果を増強もしくは維持するために、１カ月に１回、１カ月に２回、１
カ月に３回、週に１回またはさらに頻繁に投与する。そのような低用量は、１μｇ／ｍ２
から１００μｇ／ｍ２までの任意の用量、例えば、およそ５μｇ／ｍ２、１０μｇ／ｍ２
、１５μｇ／ｍ２、２０μｇ／ｍ２、２５μｇ／ｍ２、３０μｇ／ｍ２、３５μｇ／ｍ２
、４０μｇ／ｍ２、４５μｇ／ｍ２、または５０μｇ／ｍ２などであり得る。
その発症もしくは増悪を緩徐にするもしくは遅延させる、またはそれを好転させるために
、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを長期にわ
たって投与する。例えば、ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ
を、低用量で、上記の６～１４日間の投与量レジメンの代替としてか、またはそのような
レジメン後にその効果を増強もしくは維持するために、１カ月に１回、１カ月に２回、１
カ月に３回、週に１回またはさらに頻繁に投与する。そのような低用量は、１μｇ／ｍ２
から１００μｇ／ｍ２までの任意の用量、例えば、およそ５μｇ／ｍ２、１０μｇ／ｍ２
、１５μｇ／ｍ２、２０μｇ／ｍ２、２５μｇ／ｍ２、３０μｇ／ｍ２、３５μｇ／ｍ２
、４０μｇ／ｍ２、４５μｇ／ｍ２、または５０μｇ／ｍ２などであり得る。
【0084】
他の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブま
たはフォラルマブの投薬レジメンの施行後のいつかに、例えば、１つまたは複数の生理的
パラメータに基づいて再投薬を行うこともでき、当然のこととして再投薬を行うこともで
きる。そのような再投薬の施行および／またはそのような再投薬の必要性の評価は、投薬
レジメンの施行の２カ月後、４カ月後、６カ月後、８カ月後、９カ月後、１年後、１５カ
月後、１８カ月後、２年後、３０カ月後または３年後に行うことができ、また、６カ月ご
と、９カ月ごと、１年ごと、１５カ月ごと、１８カ月ごと、２年ごと、３０カ月ごとまた
は３年ごとに無制限に治療のクールを施行することを含み得る。
たはフォラルマブの投薬レジメンの施行後のいつかに、例えば、１つまたは複数の生理的
パラメータに基づいて再投薬を行うこともでき、当然のこととして再投薬を行うこともで
きる。そのような再投薬の施行および／またはそのような再投薬の必要性の評価は、投薬
レジメンの施行の２カ月後、４カ月後、６カ月後、８カ月後、９カ月後、１年後、１５カ
月後、１８カ月後、２年後、３０カ月後または３年後に行うことができ、また、６カ月ご
と、９カ月ごと、１年ごと、１５カ月ごと、１８カ月ごと、２年ごと、３０カ月ごとまた
は３年ごとに無制限に治療のクールを施行することを含み得る。
【実施例0085】
［要約］
背景：インスリン産生β細胞の破壊および生存のための外因性インスリンへの依存に至
る１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、慢性自己免疫疾患である。臨床疾患を有する患者におけるイ
ンスリン産生の喪失を減弱させることに関していくつかの介入の成功が示されているが、
当該疾患が発生するリスクが高い個体における疾患の増悪に影響を及ぼすことができた介
入は現在まで存在していない。
背景：インスリン産生β細胞の破壊および生存のための外因性インスリンへの依存に至
る１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、慢性自己免疫疾患である。臨床疾患を有する患者におけるイ
ンスリン産生の喪失を減弱させることに関していくつかの介入の成功が示されているが、
当該疾患が発生するリスクが高い個体における疾患の増悪に影響を及ぼすことができた介
入は現在まで存在していない。
【0086】
方法：臨床疾患のリスクが高いＴ１Ｄ患者の非糖尿病血縁者に対してテプリズマブ（Ｆ
ｃＲ非結合性抗ＣＤ３ｍＡｂ）のランダム化プラセボ対照二重盲検試験を行った。患者を
、薬物またはプラセボの単回の１４日間のクールにランダム化し、およそ６カ月の間隔で
疾患増悪について経口ブドウ糖負荷試験を使用して追跡調査した。
ｃＲ非結合性抗ＣＤ３ｍＡｂ）のランダム化プラセボ対照二重盲検試験を行った。患者を
、薬物またはプラセボの単回の１４日間のクールにランダム化し、およそ６カ月の間隔で
疾患増悪について経口ブドウ糖負荷試験を使用して追跡調査した。
【0087】
結果：合計７６名の対象について、４４名をテプリズマブアームに、３２名をプラセボ
アームにランダムに割り当てた。参加者の７２パーセントが小児であった。テプリズマブ
による治療により、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値が２４．４カ月から４８．４カ
月まで遅延し（コックス比例ハザード、ｐ＝０．００６）、１年当たりの糖尿病の発生率
が９．８％から４．１％までになった。薬物治療により、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ
８＋Ｔ細胞の割合が増大した。ＺｎＴ８に対する抗体を有しない参加者（ｐ＝０．０１）
、ＨＬＡ－ＤＲ４＋である参加者（ｐ＝０．００６）、およびＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない
参加者（ｐ＝０．０５）がテプリズマブに応答する可能性が最も高かった。
アームにランダムに割り当てた。参加者の７２パーセントが小児であった。テプリズマブ
による治療により、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値が２４．４カ月から４８．４カ
月まで遅延し（コックス比例ハザード、ｐ＝０．００６）、１年当たりの糖尿病の発生率
が９．８％から４．１％までになった。薬物治療により、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ
８＋Ｔ細胞の割合が増大した。ＺｎＴ８に対する抗体を有しない参加者（ｐ＝０．０１）
、ＨＬＡ－ＤＲ４＋である参加者（ｐ＝０．００６）、およびＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない
参加者（ｐ＝０．０５）がテプリズマブに応答する可能性が最も高かった。
【0088】
結論：テプリズマブにより、リスクが高い個体におけるＴ１Ｄの診断を遅延させること
ができる。個体の亜群が治療法および効果に応答する可能性がより高い可能性がある。
ができる。個体の亜群が治療法および効果に応答する可能性がより高い可能性がある。
【0089】
［方法］
＜試験参加者＞
参加者をＴｒｉａｌＮｅｔ Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ Ｓｔｕｄｙ１４を通じ
て同定した。この試験は、２０１１年７月から２０１８年１１月の間に米国、カナダおよ
びドイツ内のサイトで行われた。各参加サイトにおいて治験審査委員会（ＩＲＢ）の認可
を得た。患者、患者の親、または両者から試験に入る前に書面のインフォームドコンセン
トを得た。
＜試験参加者＞
参加者をＴｒｉａｌＮｅｔ Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ Ｓｔｕｄｙ１４を通じ
て同定した。この試験は、２０１１年７月から２０１８年１１月の間に米国、カナダおよ
びドイツ内のサイトで行われた。各参加サイトにおいて治験審査委員会（ＩＲＢ）の認可
を得た。患者、患者の親、または両者から試験に入る前に書面のインフォームドコンセン
トを得た。
【0090】
適格参加者は、１型糖尿病を有する患者の非糖尿病血縁者であり、ランダム化時に８歳
を超えており、臨床糖尿病が発生するリスクが高い参加者であった。適格参加者は、ラン
ダム化前６カ月以内の２つの試料収集物に関して糖尿病関連自己抗体を２種以上有した。
さらに、適格参加者は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）に関して、登録後５２日以内
に２度、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ
超２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０
分後、６０分後、もしくは９０分後での途中のグルコース値と定義される耐糖能の異常を
有した。２０１４年にプロトコールを修正して、単回のＯＧＴＴ異常を有する１８歳未満
の参加者の登録を認めた。これは、この年齢群では確証ＯＧＴＴを伴う場合と伴わない場
合とでＴ１Ｄ増悪の速度が同様であったことが理由である。これらの対象８名（５名がテ
プリズマブアームおよび３名がプラセボアーム）では、第２の治療前ＯＧＴＴを試験薬物
投与の１日目に行った。他の重要な病歴、臨床化学検査値または血球数の異常を有する個
体は除外した。
を超えており、臨床糖尿病が発生するリスクが高い参加者であった。適格参加者は、ラン
ダム化前６カ月以内の２つの試料収集物に関して糖尿病関連自己抗体を２種以上有した。
さらに、適格参加者は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）に関して、登録後５２日以内
に２度、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ
超２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０
分後、６０分後、もしくは９０分後での途中のグルコース値と定義される耐糖能の異常を
有した。２０１４年にプロトコールを修正して、単回のＯＧＴＴ異常を有する１８歳未満
の参加者の登録を認めた。これは、この年齢群では確証ＯＧＴＴを伴う場合と伴わない場
合とでＴ１Ｄ増悪の速度が同様であったことが理由である。これらの対象８名（５名がテ
プリズマブアームおよび３名がプラセボアーム）では、第２の治療前ＯＧＴＴを試験薬物
投与の１日目に行った。他の重要な病歴、臨床化学検査値または血球数の異常を有する個
体は除外した。
【0091】
＜患者の同定＞
対象をＴｒｉａｌＮｅｔ Ｐａｔｈｗａｙ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＰＴＰ）試
験において同定した。図５を参照されたい。ＰＴＰ試験には、１～４５歳のＴ１Ｄ患者の
第一度近親者、および２０歳までの第二度近親者または第三度近親者を登録し、微小イン
スリンに対する糖尿病自己抗体（ｍＩＡＡ）、グルタミン酸脱炭素酵素－６５（ＧＡＤ）
、およびインスリノーマ関連抗原－２（ＩＡ－２、またはＩＣＡ５１２）について評価し
た。検査した他の抗体の少なくとも１種が陽性であった場合、膵島細胞（ＩＣＡ）および
亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）自己抗体を測定した。
対象をＴｒｉａｌＮｅｔ Ｐａｔｈｗａｙ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＰＴＰ）試
験において同定した。図５を参照されたい。ＰＴＰ試験には、１～４５歳のＴ１Ｄ患者の
第一度近親者、および２０歳までの第二度近親者または第三度近親者を登録し、微小イン
スリンに対する糖尿病自己抗体（ｍＩＡＡ）、グルタミン酸脱炭素酵素－６５（ＧＡＤ）
、およびインスリノーマ関連抗原－２（ＩＡ－２、またはＩＣＡ５１２）について評価し
た。検査した他の抗体の少なくとも１種が陽性であった場合、膵島細胞（ＩＣＡ）および
亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）自己抗体を測定した。
【0092】
＜試験デザインおよび介入＞
テプリズマブまたはプラセボのいずれかを受けるように参加者をランダム化し、各群へ
の割り当ては同等にした。ランダム化を各ＴｒｉａｌＮｅｔ試験サイトにおいて年齢（１
８歳超または１８歳未満）、および事前ランダム化ＯＧＴＴ状態の間のグルコースによっ
て層別化した。治療への割り当てを二重マスク化した。
テプリズマブまたはプラセボのいずれかを受けるように参加者をランダム化し、各群へ
の割り当ては同等にした。ランダム化を各ＴｒｉａｌＮｅｔ試験サイトにおいて年齢（１
８歳超または１８歳未満）、および事前ランダム化ＯＧＴＴ状態の間のグルコースによっ
て層別化した。治療への割り当てを二重マスク化した。
【0093】
参加者は、臨床研究センターにおいて、外来患者として、以前に記載されている薬物投
薬レジメン９，１０を使用してテプリズマブまたはプラセボを投与する１４日間のクール
を受けた。具体的には、活性試験薬物を受けるように割り当てられた参加者は、テプリズ
マブを、テプリズマブの１日のＩＶ注入を、試験０～３日目にそれぞれ５１マイクログラ
ム／平方メートル（μｇ／ｍ２）、１０３μｇ／ｍ２、２０７μｇ／ｍ２、および４１３
μｇ／ｍ２、ならびに試験４～１３日目の各日に８２６μｇ／ｍ２の単一用量の１日のス
ケジュールに従って受けた。プラセボアームにランダム化された参加者は、対応するＩＶ
生理食塩水の１４日間のクールを受けた。参加者は、最初の５日間は注入前にイブプロフ
ェンおよびジフェンヒドラミンを受け、その後、症候を軽減するために必要に応じてイブ
プロフェン、ジフェンヒドラミンおよび／またはアセトアミノフェンのさらなる投薬を受
けた。プロトコールに定義された試験薬物注入の中止基準に従った。
薬レジメン９，１０を使用してテプリズマブまたはプラセボを投与する１４日間のクール
を受けた。具体的には、活性試験薬物を受けるように割り当てられた参加者は、テプリズ
マブを、テプリズマブの１日のＩＶ注入を、試験０～３日目にそれぞれ５１マイクログラ
ム／平方メートル（μｇ／ｍ２）、１０３μｇ／ｍ２、２０７μｇ／ｍ２、および４１３
μｇ／ｍ２、ならびに試験４～１３日目の各日に８２６μｇ／ｍ２の単一用量の１日のス
ケジュールに従って受けた。プラセボアームにランダム化された参加者は、対応するＩＶ
生理食塩水の１４日間のクールを受けた。参加者は、最初の５日間は注入前にイブプロフ
ェンおよびジフェンヒドラミンを受け、その後、症候を軽減するために必要に応じてイブ
プロフェン、ジフェンヒドラミンおよび／またはアセトアミノフェンのさらなる投薬を受
けた。プロトコールに定義された試験薬物注入の中止基準に従った。
【0094】
試験全体の間、対象全員が試験担当者と有害事象および糖尿病の症状に関する形式的な
問診のために一時的に接触した。
問診のために一時的に接触した。
【0095】
＜エンドポイントおよび評価＞
主要転帰は、米国糖尿病学会によって定義された基準１５を使用した、ランダム化から
糖尿病の診断までの経過時間であった。
主要転帰は、米国糖尿病学会によって定義された基準１５を使用した、ランダム化から
糖尿病の診断までの経過時間であった。
【0096】
予定したＯＧＴＴ試験を注入の３カ月後および６カ月後、ならびに、その後６カ月ごと
に行った。ランダムグルコースのスクリーニングを３カ月おきに実施し、ランダムグルコ
ースが２００ｍｇ／ｄｌ超であり、糖尿病の症状が伴った場合にはＯＧＴＴ試験を実施し
た。糖尿病ＯＧＴＴ試験を逐次的に確認することが必要であり、診断日を第２の診断検査
時として同定した。治療の割り当てを知らない状態で転帰の検討を行った。
に行った。ランダムグルコースのスクリーニングを３カ月おきに実施し、ランダムグルコ
ースが２００ｍｇ／ｄｌ超であり、糖尿病の症状が伴った場合にはＯＧＴＴ試験を実施し
た。糖尿病ＯＧＴＴ試験を逐次的に確認することが必要であり、診断日を第２の診断検査
時として同定した。治療の割り当てを知らない状態で転帰の検討を行った。
【0097】
【0098】
＜実験方法＞
Ｃペプチドを、凍結した血漿から、２つのサイトでの酵素免疫測定アッセイ（Ｔｏｓｏ
ｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）によって
測定した。ＨｂＡ１ｃを、イオン交換高速液体クロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎｔ Ｉ
Ｉ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して測
定した。各アッセイについて、分割した２連の試料からの信頼度係数は０．９９を上回っ
た。ｍＩＡＡ、ＧＡＤ－６５Ａｂ、ＩＣＡ－５１２Ａｂ、ＺｎＴ８ＡをＢａｒｂａｒａ
Ｄａｖｉｓ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｅｎｔｅｒ、Ａｎｓｃｈｕｌｔｚ ＣＯにおいて放射
免疫結合アッセイを使用して測定し、ＩＣＡをＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｉ
ｄａ ａｔ Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅにおいて間接免疫蛍光法を使用して測定した。Ｃペ
プチド、グルコースおよびＨｂＡ１ｃをＮｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡにおいて測定した。Ｃペプチドを凍結した血漿か
ら２つのサイトでの酵素免疫測定アッセイ（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｏｕ
ｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）によって測定し、ＨｂＡ１ｃをイオン交換高
速液体クロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎｔ ＩＩ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔ
ｉｃｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して測定した。各アッセイについて、分割した
２連の試料からの信頼度係数は０．９９を上回った。全血中のＥＢＶおよびＣＭＶウイル
ス負荷量をＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｄｏにおいて以前に記載された方
法１を使用して測定した。
Ｃペプチドを、凍結した血漿から、２つのサイトでの酵素免疫測定アッセイ（Ｔｏｓｏ
ｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）によって
測定した。ＨｂＡ１ｃを、イオン交換高速液体クロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎｔ Ｉ
Ｉ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して測
定した。各アッセイについて、分割した２連の試料からの信頼度係数は０．９９を上回っ
た。ｍＩＡＡ、ＧＡＤ－６５Ａｂ、ＩＣＡ－５１２Ａｂ、ＺｎＴ８ＡをＢａｒｂａｒａ
Ｄａｖｉｓ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｅｎｔｅｒ、Ａｎｓｃｈｕｌｔｚ ＣＯにおいて放射
免疫結合アッセイを使用して測定し、ＩＣＡをＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｉ
ｄａ ａｔ Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅにおいて間接免疫蛍光法を使用して測定した。Ｃペ
プチド、グルコースおよびＨｂＡ１ｃをＮｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡにおいて測定した。Ｃペプチドを凍結した血漿か
ら２つのサイトでの酵素免疫測定アッセイ（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｏｕ
ｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）によって測定し、ＨｂＡ１ｃをイオン交換高
速液体クロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎｔ ＩＩ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔ
ｉｃｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して測定した。各アッセイについて、分割した
２連の試料からの信頼度係数は０．９９を上回った。全血中のＥＢＶおよびＣＭＶウイル
ス負荷量をＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｄｏにおいて以前に記載された方
法１を使用して測定した。
【0099】
＜フローサイトメトリー＞
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を処理し、ＮＩＤＤＫレポジトリにおいて保管した。ＰＢ
ＭＣの凍結バイアルを、図４に示されている抗体パネルを用いたフローサイトメトリーに
よる分析のためにＢｅｎａｒｏｙａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅに送付した
。ＰＢＭＣに対してＴ細胞表現型決定をＬＳＲ－Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）でＦＡＣＳ Ｄｉｖａソフトウェアを用いて以前に記載されている通り実施
し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアバージョン９．５（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、Ａｓｈｌａｎｄ
、ＯＲ）を用いて解析した。ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ＋ＣＤ５７－、ＴＩＧＩＴ－ＫＬＲＧ
１－ＣＤ５７－、またはＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏＦｏｘｐ３＋（ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ）であ
るＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度を以前に記載されている通り決定した２。四分円を染色対照に基
づいて設置した。
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を処理し、ＮＩＤＤＫレポジトリにおいて保管した。ＰＢ
ＭＣの凍結バイアルを、図４に示されている抗体パネルを用いたフローサイトメトリーに
よる分析のためにＢｅｎａｒｏｙａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅに送付した
。ＰＢＭＣに対してＴ細胞表現型決定をＬＳＲ－Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）でＦＡＣＳ Ｄｉｖａソフトウェアを用いて以前に記載されている通り実施
し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアバージョン９．５（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、Ａｓｈｌａｎｄ
、ＯＲ）を用いて解析した。ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ＋ＣＤ５７－、ＴＩＧＩＴ－ＫＬＲＧ
１－ＣＤ５７－、またはＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏＦｏｘｐ３＋（ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ）であ
るＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度を以前に記載されている通り決定した２。四分円を染色対照に基
づいて設置した。
【0100】
＜試験監督＞
本試験は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａ
ｌｔｈ）および青少年糖尿病研究財団（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）による資金援助を受けてＴｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ ＴｒｉａｌＮｅｔによって開発され、実施された。
本試験は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａ
ｌｔｈ）および青少年糖尿病研究財団（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）による資金援助を受けてＴｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ ＴｒｉａｌＮｅｔによって開発され、実施された。
【0101】
ＣＢＣおよび白血球分画ならびに常套的な化学検査を注入実施サイトで分析した以外は
、試験のコーディネート、臨床検査、およびデータ管理は中心的に行った。独立したメデ
ィカルモニター（治療の割り当てに関してはマスク化された）が得られた安全性データ全
てを精査した。
、試験のコーディネート、臨床検査、およびデータ管理は中心的に行った。独立したメデ
ィカルモニター（治療の割り当てに関してはマスク化された）が得られた安全性データ全
てを精査した。
【0102】
＜統計解析＞
各群内のランダム化からの経時的な糖尿病発症の累積的な発生率を「無糖尿病（ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ－ｆｒｅｅ）」生存関数のカプラン・マイヤー推定値から推定した１６。６カ
月の間隔の累積的な発生率関数の治療群間の差異をハザード比（ＨＲ）および尤度比検定
を使用した仮説検定によって推定した；どちらもコックス比例ハザード（ＰＨ）モデルに
基づいた１７。一次仮説についての検定統計量の臨界値を群逐次手順によって決定した。
各群内のランダム化からの経時的な糖尿病発症の累積的な発生率を「無糖尿病（ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ－ｆｒｅｅ）」生存関数のカプラン・マイヤー推定値から推定した１６。６カ
月の間隔の累積的な発生率関数の治療群間の差異をハザード比（ＨＲ）および尤度比検定
を使用した仮説検定によって推定した；どちらもコックス比例ハザード（ＰＨ）モデルに
基づいた１７。一次仮説についての検定統計量の臨界値を群逐次手順によって決定した。
【0103】
期待された登録速度よりも遅かったので、元のプロトコール（ｎ＝１４４の対象）を、
アルファレベル０．０２５で８０％の検出力でハザード率の６０％（以前は５０％）低下
（ＨＲ＝０．４）が検出されるように改訂した（片側）。このプロトコールでは、試験の
目標を、少なくとも７１名の対象を登録し、当該対象を４０名の対象がＴ１Ｄと診断され
るまで追跡することに設定した１８。
アルファレベル０．０２５で８０％の検出力でハザード率の６０％（以前は５０％）低下
（ＨＲ＝０．４）が検出されるように改訂した（片側）。このプロトコールでは、試験の
目標を、少なくとも７１名の対象を登録し、当該対象を４０名の対象がＴ１Ｄと診断され
るまで追跡することに設定した１８。
【0104】
安全性および有効性に関するデータが年に２回、独立したデータ安全性監視委員会（Ｄ
ＳＭＢ）によって評価された。Ｔ１Ｄ症例の予測数の５０％が観察された時に暫定解析を
行い、その時点で形式的な比較をＤＳＭＢに提出し、Ｌａｎ ＤｅＭｅｔｓ中止規則を使
用した１９。治療企図原理に従ってデータを解析した。本明細書において報告されている
有意性の検定は、デザインに従って有意性０．０２５の閾値を使用した片側検定であった
が、治療交互作用検定については両側検定であった。指示がなければ、９５％信頼区間が
報告される。フローサイトメトリーデータを反復測定ＡＮＯＶＡによって解析した。統計
解析はＴＩＢＣＯ Ｓｐｏｔｆｉｒｅ Ｓ＋８．２ ＷｏｒｋｂｅｃｈまたはＳＡＳ ９
．４のいずれかを使用して実施した。
ＳＭＢ）によって評価された。Ｔ１Ｄ症例の予測数の５０％が観察された時に暫定解析を
行い、その時点で形式的な比較をＤＳＭＢに提出し、Ｌａｎ ＤｅＭｅｔｓ中止規則を使
用した１９。治療企図原理に従ってデータを解析した。本明細書において報告されている
有意性の検定は、デザインに従って有意性０．０２５の閾値を使用した片側検定であった
が、治療交互作用検定については両側検定であった。指示がなければ、９５％信頼区間が
報告される。フローサイトメトリーデータを反復測定ＡＮＯＶＡによって解析した。統計
解析はＴＩＢＣＯ Ｓｐｏｔｆｉｒｅ Ｓ＋８．２ ＷｏｒｋｂｅｃｈまたはＳＡＳ ９
．４のいずれかを使用して実施した。
【0105】
［結果］
患者：適格性についてスクリーニングした１１２名の対象のうち、７６名を登録した：
４４名をテプリズマブに、３２名をプラセボにランダムに割り当てた（図１）。ランダム
化プロセスの結果、試験群に不均等な割合が生じ、これは、おそらく、登録された対象が
少数（＜３）である試験サイトにおけるランダム化の結果、アーム間の不均等な分布が生
じたことによって説明される。参加者全員が少なくとも２種を超える自己抗体を有してお
り、参加者の７１％が３種以上を有していた。治療アームは一般に十分に平衡した（表１
）。大多数の対象（５５、７２％）が小児であり、約半分がＴ１Ｄ患者の同胞であった。
１８歳未満の対象のうち、４７名について、ランダム化前に血糖代謝異常ＯＧＴＴが確認
された。単回血糖代謝異常ＯＧＴＴ後にランダム化された対象のうち、２名が「糖尿病」
ＯＧＴＴを有し、６名が正常な治療前ＯＧＴＴを有した：これらの８個体は登録前の血糖
異常ＯＧＴＴに基づいて登録した。
患者：適格性についてスクリーニングした１１２名の対象のうち、７６名を登録した：
４４名をテプリズマブに、３２名をプラセボにランダムに割り当てた（図１）。ランダム
化プロセスの結果、試験群に不均等な割合が生じ、これは、おそらく、登録された対象が
少数（＜３）である試験サイトにおけるランダム化の結果、アーム間の不均等な分布が生
じたことによって説明される。参加者全員が少なくとも２種を超える自己抗体を有してお
り、参加者の７１％が３種以上を有していた。治療アームは一般に十分に平衡した（表１
）。大多数の対象（５５、７２％）が小児であり、約半分がＴ１Ｄ患者の同胞であった。
１８歳未満の対象のうち、４７名について、ランダム化前に血糖代謝異常ＯＧＴＴが確認
された。単回血糖代謝異常ＯＧＴＴ後にランダム化された対象のうち、２名が「糖尿病」
ＯＧＴＴを有し、６名が正常な治療前ＯＧＴＴを有した：これらの８個体は登録前の血糖
異常ＯＧＴＴに基づいて登録した。
【0106】
テプリズマブ群およびプラセボ群にランダム化された対象のそれぞれ９３パーセント（
４１／４４）および８７．５％（２８／３２）が１４日間の薬物治療法を完了した。投与
されたテプリズマブの総用量は９（ＩＱＲ：９．０１～９．３７）μｇ／ｍ２であった１
４。薬物による治療を受けた対象３名およびプラセボによる治療を受けた対象４名は、検
査値異常（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ）（ｎ＝４）、静脈路確保を
確立できないこと（ｎ＝２）、または皮疹（ｎ＝１）が原因で治療を完了しなかった。追
跡調査の中央値は７４５日間（７４～２６８３日間の範囲）であった。追跡調査の持続時
間は対象の７５％で３年を超えた。Ｔ１Ｄは参加者の４２名（５５％）で診断された。
４１／４４）および８７．５％（２８／３２）が１４日間の薬物治療法を完了した。投与
されたテプリズマブの総用量は９（ＩＱＲ：９．０１～９．３７）μｇ／ｍ２であった１
４。薬物による治療を受けた対象３名およびプラセボによる治療を受けた対象４名は、検
査値異常（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ）（ｎ＝４）、静脈路確保を
確立できないこと（ｎ＝２）、または皮疹（ｎ＝１）が原因で治療を完了しなかった。追
跡調査の中央値は７４５日間（７４～２６８３日間の範囲）であった。追跡調査の持続時
間は対象の７５％で３年を超えた。Ｔ１Ｄは参加者の４２名（５５％）で診断された。
【0107】
有効性：単一クールのテプリズマブを用いた治療により、Ｔ１Ｄまでの時間が遅延した
（図２Ａ、ｐ＝０．００６）：Ｔ１Ｄまでの時間の中央値は、プラセボ群では２４．４ｍ
ｏｓであり、テプリズマブ群では４８．４ｍｏｓであった（ハザード比＝０．４３７（Ｉ
ＱＲ：０．２２９、０．８３２）。Ｔ１Ｄ発生の年率はプラセボ群およびテプリズマブ群
についてそれぞれ９．８％および４．１％であった。テプリズマブ群の対象２５名（５７
％）およびプラセボ群の対象９名（２８％）が試験終了時に無Ｔ１Ｄであった（カイ二乗
分布、ｐ＝０．０１２）。ハザード比は、年齢、ランダム化前のＯＧＴＴ中のグルコース
、または抗ＧＡＤ６５抗体という予め指定された共変量について調整した場合にも統計学
的に異なるままであった。
（図２Ａ、ｐ＝０．００６）：Ｔ１Ｄまでの時間の中央値は、プラセボ群では２４．４ｍ
ｏｓであり、テプリズマブ群では４８．４ｍｏｓであった（ハザード比＝０．４３７（Ｉ
ＱＲ：０．２２９、０．８３２）。Ｔ１Ｄ発生の年率はプラセボ群およびテプリズマブ群
についてそれぞれ９．８％および４．１％であった。テプリズマブ群の対象２５名（５７
％）およびプラセボ群の対象９名（２８％）が試験終了時に無Ｔ１Ｄであった（カイ二乗
分布、ｐ＝０．０１２）。ハザード比は、年齢、ランダム化前のＯＧＴＴ中のグルコース
、または抗ＧＡＤ６５抗体という予め指定された共変量について調整した場合にも統計学
的に異なるままであった。
【0108】
Ｔ１Ｄへの全体的な増悪率は、試験に入った最初の年が、２年目（ｎ＝１０、２４％）
、３年目（ｎ＝６、１４％）、または４年目（ｎ＝５、１２％）と比較して最大であった
（ｎ＝１７、４１％）。テプリズマブによる治療の効果も試験に入った最初の年が最大で
あった（図１Ｂ）。ハザード比は、試験登録後最初の３６カ月が最低であり、その後は比
較的一定かつ統計的に有意なままであった（ｐ＜０．０１）。
、３年目（ｎ＝６、１４％）、または４年目（ｎ＝５、１２％）と比較して最大であった
（ｎ＝１７、４１％）。テプリズマブによる治療の効果も試験に入った最初の年が最大で
あった（図１Ｂ）。ハザード比は、試験登録後最初の３６カ月が最低であり、その後は比
較的一定かつ統計的に有意なままであった（ｐ＜０．０１）。
【0109】
治療の投与および安全性：一般に、テプリズマブによる治療は、忍容性が良好であった
。試験薬物に関連するかもしれない、おそらく関連する、または明確に関連するものとし
て指定された有害事象を表２に示す。５日目に７２．３％（ＩＱＲ８２．１、６８．４％
）（ｐ＜０．０００１）でリンパ球数が最下点まで減少したが、その後迅速に回復した。
テプリズマブ群のグレード３事象のうち１５例（３４．１％）は試験薬物投与後最初の３
０日の間のリンパ球減少症を伴った。いずれの治療アームでも３０日目よりも後にはリン
パ球減少症の症例はなかった（図１Ｃ）。上記の通り、自然に消散する皮疹が、薬物によ
る治療を受けた対象の３６％に生じた１１。感染率は２つの治療アームで同様であった。
。試験薬物に関連するかもしれない、おそらく関連する、または明確に関連するものとし
て指定された有害事象を表２に示す。５日目に７２．３％（ＩＱＲ８２．１、６８．４％
）（ｐ＜０．０００１）でリンパ球数が最下点まで減少したが、その後迅速に回復した。
テプリズマブ群のグレード３事象のうち１５例（３４．１％）は試験薬物投与後最初の３
０日の間のリンパ球減少症を伴った。いずれの治療アームでも３０日目よりも後にはリン
パ球減少症の症例はなかった（図１Ｃ）。上記の通り、自然に消散する皮疹が、薬物によ
る治療を受けた対象の３６％に生じた１１。感染率は２つの治療アームで同様であった。
【0110】
参加時に、３０名の対象（３９％）（テプリズマブによる治療１６名およびプラセボに
よる治療１４名）がＥＢＶウイルスに対する抗体を有していた。試験薬物による治療後、
第３週～第６週に、全てテプリズマブ群の参加者７名において数量化できるＥＢＶウイル
ス負荷量が存在した。検出可能なウイルス負荷量を有した参加者のうち、１名が３８日目
に咽頭炎、鼻漏、および咳の症状を有した。ＥＢＶウイルス負荷量は４３日目から１３４
日目の間（平均７４日）に数量化のレベルを下回るまで減少した。参加時に、１７名の参
加者（テプリズマブ１０名およびプラセボ７名）がＣＭＶウイルスに対する抗体を有した
。ＣＭＶ血清陽性であったテプリズマブの対象１名が、２０日目に検出可能なレベルのＣ
ＭＶウイルスを有し、これは４２日目までに検出不可能になった。
よる治療１４名）がＥＢＶウイルスに対する抗体を有していた。試験薬物による治療後、
第３週～第６週に、全てテプリズマブ群の参加者７名において数量化できるＥＢＶウイル
ス負荷量が存在した。検出可能なウイルス負荷量を有した参加者のうち、１名が３８日目
に咽頭炎、鼻漏、および咳の症状を有した。ＥＢＶウイルス負荷量は４３日目から１３４
日目の間（平均７４日）に数量化のレベルを下回るまで減少した。参加時に、１７名の参
加者（テプリズマブ１０名およびプラセボ７名）がＣＭＶウイルスに対する抗体を有した
。ＣＭＶ血清陽性であったテプリズマブの対象１名が、２０日目に検出可能なレベルのＣ
ＭＶウイルスを有し、これは４２日目までに検出不可能になった。
【0111】
応答バイオマーカー：テプリズマブによる治療後の応答性の低下に関連するマーカーＴ
ＩＧＩＴ、ＫＬＲＧ１、およびその他の発現などのＣＤ８＋Ｔ細胞の変化について、本発
明者らは以前に記載した１２，１３。臨床転帰がこれらのＣＤ８＋Ｔ細胞の変化に関連付
けられるかどうかを決定するために、２つの治療アームにおけるＣＤ８＋ＫＬＲＧ１＋Ｔ
ＩＧＩＴ＋ＣＤ５７－Ｔ細胞の頻度を比較した。テプリズマブによる治療により、これら
のＴ細胞の頻度が３カ月および６カ月の時点でベースラインと比較して増大し（それぞれ
ｐ＝０．００９、０．００７）、３ｍｏｓおよび６ｍｏｓにおけるレベルはテプリズマブ
による治療を受けた参加者においてプラセボによる治療を受けた参加者よりも高かった（
それぞれｐ＝０．０２、０．０４）。（図３Ａ、図６）。プラセボによる治療を受けた対
象においてこれらの細胞の変化は同定されなかった。Ｔ細胞サブセットの全てがテプリズ
マブの影響を受けたとは限らなかった：いずれの群でもＣＤ４＋ＴｒｅｇまたはＣＤ８＋
ＫＬＲＧ１－ＴＩＧＩＴ－ＣＤ５７－細胞に有意な変化はなかった８，２０（図７Ａ、７
Ｂ）。
ＩＧＩＴ、ＫＬＲＧ１、およびその他の発現などのＣＤ８＋Ｔ細胞の変化について、本発
明者らは以前に記載した１２，１３。臨床転帰がこれらのＣＤ８＋Ｔ細胞の変化に関連付
けられるかどうかを決定するために、２つの治療アームにおけるＣＤ８＋ＫＬＲＧ１＋Ｔ
ＩＧＩＴ＋ＣＤ５７－Ｔ細胞の頻度を比較した。テプリズマブによる治療により、これら
のＴ細胞の頻度が３カ月および６カ月の時点でベースラインと比較して増大し（それぞれ
ｐ＝０．００９、０．００７）、３ｍｏｓおよび６ｍｏｓにおけるレベルはテプリズマブ
による治療を受けた参加者においてプラセボによる治療を受けた参加者よりも高かった（
それぞれｐ＝０．０２、０．０４）。（図３Ａ、図６）。プラセボによる治療を受けた対
象においてこれらの細胞の変化は同定されなかった。Ｔ細胞サブセットの全てがテプリズ
マブの影響を受けたとは限らなかった：いずれの群でもＣＤ４＋ＴｒｅｇまたはＣＤ８＋
ＫＬＲＧ１－ＴＩＧＩＴ－ＣＤ５７－細胞に有意な変化はなかった８，２０（図７Ａ、７
Ｂ）。
【0112】
参加者の人口統計的特性が臨床応答に関連したかどうかを決定するために、予め指定さ
れた解析において、年齢、ＨＬＡ型、前治療ＣペプチドおよびＯＧＴＴ中のグルコース、
および自己抗体に基づく参加者の亜群におけるテプリズマブの効果を解析した（図３Ｂ）
。抗ＺｎＴ８抗体を有しない参加者では抗ＺｎＴ８抗体を有する参加者と比較してより大
きなテプリズマブに対する応答が示された（ｐ＝０．００４）（図３Ｃ）。他の自己抗体
の存在または非存在は臨床応答には関連しなかった。テプリズマブ対象の４９％および６
５％がそれぞれＨＬＡ－ＤＲ３およびＨＬＡ－ＤＲ４であった。ＨＬＡ－ＤＲ４の存在お
よびＨＬＡ－ＤＲ３の非存在がテプリズマブに対するより頑強な応答に関連した（それぞ
れｐ＝０．００４および０．０１、両側検定）（図３Ｄ、Ｅ）。
れた解析において、年齢、ＨＬＡ型、前治療ＣペプチドおよびＯＧＴＴ中のグルコース、
および自己抗体に基づく参加者の亜群におけるテプリズマブの効果を解析した（図３Ｂ）
。抗ＺｎＴ８抗体を有しない参加者では抗ＺｎＴ８抗体を有する参加者と比較してより大
きなテプリズマブに対する応答が示された（ｐ＝０．００４）（図３Ｃ）。他の自己抗体
の存在または非存在は臨床応答には関連しなかった。テプリズマブ対象の４９％および６
５％がそれぞれＨＬＡ－ＤＲ３およびＨＬＡ－ＤＲ４であった。ＨＬＡ－ＤＲ４の存在お
よびＨＬＡ－ＤＲ３の非存在がテプリズマブに対するより頑強な応答に関連した（それぞ
れｐ＝０．００４および０．０１、両側検定）（図３Ｄ、Ｅ）。
【0113】
［考察］
この第ＩＩ相試験において、単一クールのテプリズマブにより、試験参加時にＯＧＴＴ
中の耐糖能の異常を有する非糖尿病血縁者のＴ１Ｄへの増悪が有意に緩徐になることが見
いだされた。糖尿病の診断の遅延の中央値は２年であった。また、試験終了時に、無糖尿
病個体の頻度は薬物による治療を受けた対象（５７％）ではプラセボによる治療を受けた
対象（２８％）の２倍であった。小児および成人における安全性知見は良好であり、予測
される有害事象は皮疹および一過性リンパ球減少症であった。本発明者らの知見によると
、これは、Ｔ１Ｄの発症を遅延させたまたは予防した最初の治療法である。日々の管理と
いう課題を伴う臨床Ｔ１Ｄの発症の遅延は臨床的に重要である。さらに、診断時の年齢が
若いほど転帰が悪い２，４。大規模かつ十分にデザインされたものでありながら予防に失
敗した以前の試験では免疫細胞に対する免疫治療法を利用しておらず、本発明者らの発見
は、Ｔ１Ｄが慢性Ｔ細胞媒介性疾患であるという見解を裏付けるものである２１，２２。
さらに、この治療法が、診断前の疾患増悪、および診断後のβ細胞機能の喪失に影響を及
ぼすという知見から、自己免疫プロセスの連続が存在することが示唆され、臨床疾患の発
症前に免疫調節を使用する試みが確証される９～１１，２３～２５。
この第ＩＩ相試験において、単一クールのテプリズマブにより、試験参加時にＯＧＴＴ
中の耐糖能の異常を有する非糖尿病血縁者のＴ１Ｄへの増悪が有意に緩徐になることが見
いだされた。糖尿病の診断の遅延の中央値は２年であった。また、試験終了時に、無糖尿
病個体の頻度は薬物による治療を受けた対象（５７％）ではプラセボによる治療を受けた
対象（２８％）の２倍であった。小児および成人における安全性知見は良好であり、予測
される有害事象は皮疹および一過性リンパ球減少症であった。本発明者らの知見によると
、これは、Ｔ１Ｄの発症を遅延させたまたは予防した最初の治療法である。日々の管理と
いう課題を伴う臨床Ｔ１Ｄの発症の遅延は臨床的に重要である。さらに、診断時の年齢が
若いほど転帰が悪い２，４。大規模かつ十分にデザインされたものでありながら予防に失
敗した以前の試験では免疫細胞に対する免疫治療法を利用しておらず、本発明者らの発見
は、Ｔ１Ｄが慢性Ｔ細胞媒介性疾患であるという見解を裏付けるものである２１，２２。
さらに、この治療法が、診断前の疾患増悪、および診断後のβ細胞機能の喪失に影響を及
ぼすという知見から、自己免疫プロセスの連続が存在することが示唆され、臨床疾患の発
症前に免疫調節を使用する試みが確証される９～１１，２３～２５。
【0114】
薬物の効果は、投与後最初の３年間で最大であった。糖尿病が発生した個体の４１パー
セントが、ランダム化後最初の年に発生し、テプリズマブに曝露された個体ではその時に
ＨＲが最低であった。プラセボ群における糖尿病への増悪速度が比較的迅速であったこと
は、これらの個体のリスクが非常に高かったことを反映する５。実際に、臨床疾患を有し
ないこれらの対象を登録するという本発明者らの決定は、２種を超える自己抗体および血
糖異常が見いだされる場合の増悪の必然性を反映するものであり、これは、これらの個体
におけるβ細胞死の率が高いという本発明者らの報告と一致する２６。さらに、臨床Ｔ１
Ｄの迅速な発生は、増悪の速度が迅速な参加者中に小児参加者が多くなること（７２．４
％）を反映し得る２７，２８。
セントが、ランダム化後最初の年に発生し、テプリズマブに曝露された個体ではその時に
ＨＲが最低であった。プラセボ群における糖尿病への増悪速度が比較的迅速であったこと
は、これらの個体のリスクが非常に高かったことを反映する５。実際に、臨床疾患を有し
ないこれらの対象を登録するという本発明者らの決定は、２種を超える自己抗体および血
糖異常が見いだされる場合の増悪の必然性を反映するものであり、これは、これらの個体
におけるβ細胞死の率が高いという本発明者らの報告と一致する２６。さらに、臨床Ｔ１
Ｄの迅速な発生は、増悪の速度が迅速な参加者中に小児参加者が多くなること（７２．４
％）を反映し得る２７，２８。
【0115】
試験登録時の対象の特徴に基づき、テプリズマブに対する応答に差異が見られた。Ｔ１
Ｄ関連ＭＨＣ対立遺伝子の１つであるＨＬＡ－ＤＲ３は存在しないが別のＴ１Ｄ関連ＭＨ
Ｃ対立遺伝子であるＨＬＡ－ＤＲ４が存在し、抗ＺｎＴ８抗体が存在しないことにより、
応答する可能性が最も高い個体が同定される。ＭＨＣは、Ｔ細胞レパートリーに対する影
響を通じて、おそらく、Ｔ細胞活性化の状態および薬物による影響の受けやすさを変更す
ることを通じて、テプリズマブに対する応答性を調節し得る。抗ＺｎＴ８抗体がより劇症
性の免疫応答、またはＴ細胞がテプリズマブの影響を受けやすいものになる他の特色を有
する個体に関するマーカーである可能性もある。疾患がより早い段階にある個体において
治療が有効であるかどうかは確信できない。さらなる免疫学的および代謝的試験により、
この治療が有益である可能性が最も高い個体を定義する特色が同定される可能性がある。
Ｄ関連ＭＨＣ対立遺伝子の１つであるＨＬＡ－ＤＲ３は存在しないが別のＴ１Ｄ関連ＭＨ
Ｃ対立遺伝子であるＨＬＡ－ＤＲ４が存在し、抗ＺｎＴ８抗体が存在しないことにより、
応答する可能性が最も高い個体が同定される。ＭＨＣは、Ｔ細胞レパートリーに対する影
響を通じて、おそらく、Ｔ細胞活性化の状態および薬物による影響の受けやすさを変更す
ることを通じて、テプリズマブに対する応答性を調節し得る。抗ＺｎＴ８抗体がより劇症
性の免疫応答、またはＴ細胞がテプリズマブの影響を受けやすいものになる他の特色を有
する個体に関するマーカーである可能性もある。疾患がより早い段階にある個体において
治療が有効であるかどうかは確信できない。さらなる免疫学的および代謝的試験により、
この治療が有益である可能性が最も高い個体を定義する特色が同定される可能性がある。
【0116】
薬物治療のリンパ球数に対する一過性の影響は、細胞枯渇ではなく末梢血からの放出を
反映する可能性が最も高い２９，３０。本発明者らのフローサイトメトリー試験から、Ｃ
Ｄ８＋Ｔ細胞の表現型の変化が臨床応答のマーカーであることが示唆される。これらの影
響は、非応答性または「消耗した」表現型に関連するが、ウイルス負荷量が増加していた
個体においてＥＢＶおよびＣＭＶに対する活発な応答が見られたことから、ＣＤ８＋Ｔ細
胞を不活性にするものではない３１，３２。テプリズマブのＴ細胞に対する機能的影響は
、Ｔ細胞の抗原に対する結合活性の影響を受ける可能性があり、結合活性が高いＴ細胞、
例えばウイルス抗原反応性細胞は影響を受けない可能性があるが、結合活性が低いＴ細胞
、例えば自己反応性Ｔ細胞は不活性になる可能性がある。この仮説に対応するには抗原反
応性Ｔ細胞を用いたさらなる試験が必要になる。
反映する可能性が最も高い２９，３０。本発明者らのフローサイトメトリー試験から、Ｃ
Ｄ８＋Ｔ細胞の表現型の変化が臨床応答のマーカーであることが示唆される。これらの影
響は、非応答性または「消耗した」表現型に関連するが、ウイルス負荷量が増加していた
個体においてＥＢＶおよびＣＭＶに対する活発な応答が見られたことから、ＣＤ８＋Ｔ細
胞を不活性にするものではない３１，３２。テプリズマブのＴ細胞に対する機能的影響は
、Ｔ細胞の抗原に対する結合活性の影響を受ける可能性があり、結合活性が高いＴ細胞、
例えばウイルス抗原反応性細胞は影響を受けない可能性があるが、結合活性が低いＴ細胞
、例えば自己反応性Ｔ細胞は不活性になる可能性がある。この仮説に対応するには抗原反
応性Ｔ細胞を用いたさらなる試験が必要になる。
【0117】
この臨床試験を考慮するにはわずかな限定がある。コホートが比較的小さく、また、プ
ラセボ群におけるＴ１Ｄへの増悪の速度が迅速であった。試験対象はＴ１Ｄ患者の血縁者
であり、したがって、これらの所見がＴ１Ｄのリスクがあることが見いだされた非血縁者
に一般に適用可能であるかどうかはわからない。最近の報告から、遺伝学的にリスクが高
い個体では、糖尿病の率が非血縁者と血縁者で同様であることが示唆される３３。さらに
、既知の疾患発生率を反映すると同時に、集団は圧倒的に非ヒスパニックコーカサス人で
あった。疾患発症の遅延の中央値が増大することが理想的である。この試験では、薬物を
１クールしか与えておらず、また、ＨＲに関する本発明者らの解析から、活動性疾患を有
する個体をより多く捕捉するため、および治療効果を延長するためには反復投薬が必要で
あり得ることが示唆される９，２５。治療の標的集団の同定および薬物クールの数を探究
する必要がある。
ラセボ群におけるＴ１Ｄへの増悪の速度が迅速であった。試験対象はＴ１Ｄ患者の血縁者
であり、したがって、これらの所見がＴ１Ｄのリスクがあることが見いだされた非血縁者
に一般に適用可能であるかどうかはわからない。最近の報告から、遺伝学的にリスクが高
い個体では、糖尿病の率が非血縁者と血縁者で同様であることが示唆される３３。さらに
、既知の疾患発生率を反映すると同時に、集団は圧倒的に非ヒスパニックコーカサス人で
あった。疾患発症の遅延の中央値が増大することが理想的である。この試験では、薬物を
１クールしか与えておらず、また、ＨＲに関する本発明者らの解析から、活動性疾患を有
する個体をより多く捕捉するため、および治療効果を延長するためには反復投薬が必要で
あり得ることが示唆される９，２５。治療の標的集団の同定および薬物クールの数を探究
する必要がある。
【0118】
要約すると、これは、Ｔ１Ｄの遅延または予防を示す最初の試験である。発症時の年齢
および糖尿病の持続時間が代謝的管理および合併症の重要な決定因子であるので、また、
日々の管理負担から、糖尿病ではない時はいつでも臨床的意義を有する。応答する可能性
が最も高い個体、反復投薬、またはテプリズマブと相補的な作用機構を有する他の薬剤の
組合せの選択により、臨床疾患を長期にわたって予防することが可能になり得る。
および糖尿病の持続時間が代謝的管理および合併症の重要な決定因子であるので、また、
日々の管理負担から、糖尿病ではない時はいつでも臨床的意義を有する。応答する可能性
が最も高い個体、反復投薬、またはテプリズマブと相補的な作用機構を有する他の薬剤の
組合せの選択により、臨床疾患を長期にわたって予防することが可能になり得る。
【0119】
【0120】
【0121】
本開示に記載の方法および組成物の改変および変形が本開示の範囲および主旨から逸脱
することなく当業者には明らかになるであろう。本開示は特定の実施形態に関連して記載
されているが、特許請求される本開示はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべ
きではないことが理解されるべきである。実際に、本開示を実行するための記載の方式の
種々の改変は、以下の特許請求の範囲によって表される本開示の範囲内に入ることが意図
されており、本開示が属する関連分野の当業者に理解される。
することなく当業者には明らかになるであろう。本開示は特定の実施形態に関連して記載
されているが、特許請求される本開示はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべ
きではないことが理解されるべきである。実際に、本開示を実行するための記載の方式の
種々の改変は、以下の特許請求の範囲によって表される本開示の範囲内に入ることが意図
されており、本開示が属する関連分野の当業者に理解される。
【0122】
［参照による組込み］
本明細書において言及される特許および刊行物は全て、それぞれ独立した特許および刊
行物が具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同じく参照によ
り本明細書の一部をなすものとする。
本明細書において言及される特許および刊行物は全て、それぞれ独立した特許および刊
行物が具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同じく参照によ
り本明細書の一部をなすものとする。
【0123】
［参考文献］
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【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C-E】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【配列表】
【外国語明細書】