特開 2023-2570 ＮＡＦＬＤ、脂肪肝、および、その後遺症を処置するための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023002570

(43)【公開日】2023-01-10

(54)【発明の名称】ＮＡＦＬＤ、脂肪肝、および、その後遺症を処置するための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/28 20060101AFI20221227BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20221227BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20221227BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20221227BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221227BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20221227BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20221227BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20221227BHJP

   C07K 14/575 20060101ALI20221227BHJP

   C07K 14/62 20060101ALN20221227BHJP

   C12N 15/17 20060101ALN20221227BHJP

   C12N 15/16 20060101ALN20221227BHJP

   C07K 14/605 20060101ALN20221227BHJP

【ＦＩ】

A61K38/28 ZNA

A61P1/16

A61K45/06

A61K9/08

A61P43/00 111

A61K47/18

A61K9/48

A61K47/44

C07K14/575

C07K14/62

C12N15/17

C12N15/16

C07K14/605

【審査請求】有

【請求項の数】24

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022156787

(22)【出願日】2022-09-29

(62)【分割の表示】P 2020102461の分割

【原出願日】2014-01-02

(31)【優先権主張番号】PCT/IL2013/050007

(32)【優先日】2013-01-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IL

(31)【優先権主張番号】61/763,996

(32)【優先日】2013-02-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】510255716

【氏名又は名称】オラムド エルティーディー．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】キドロン，ミリアム

(72)【発明者】

【氏名】アービット，エフド

(57)【要約】      （修正有）

【課題】非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪肝、およびその後遺症を処置するまたはその発生率を低下させる経口医薬組成物を提供する。
【解決手段】ＩＩ型糖尿病を患っている被験体において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の進行を阻害するか、またはＮＡＳＨを処置するための、インスリンを含む経口医薬組成物であって、当該経口医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、プロテアーゼ阻害剤および／または二価カチオンのキレート化剤、または液体製剤を含み、ここで、前記インスリンは前記液体製剤中にあり、当該液体製剤は水を含まない油ベースの液体製剤である、経口医薬組成物とする。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を阻害するまたはＮＡＦＬＤを処置するための経口の医薬組成物であって、
インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、またはその組み合わせ、プロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む、経口の医薬組成物。

【請求項2】

前記医薬組成物は１か月以上投与される、請求項１に記載の経口の医薬組成物。

【請求項3】

前記医薬組成物は一日１回または一日２回投与される、請求項１に記載の経口の医薬組成物。

【請求項4】

前記医薬組成物は液体製剤を含み、前記インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、またはその組み合わせ、前記プロテアーゼ阻害剤、および前記二価カチオンのキレート化剤は前記液体製剤中にある、請求項１に記載の経口の医薬組成物。

【請求項5】

前記液体製剤はカプセルの内部にある、請求項４に記載の経口の医薬組成物。

【請求項6】

前記カプセルは、胃での分解に抵抗するコーティングによって囲まれている、請求項５に記載の経口の医薬組成物。

【請求項7】

前記液体製剤は油ベースの液体製剤である、請求項４に記載の経口の医薬組成物。

【請求項8】

前記医薬組成物は固体の製剤である、請求項１に記載の経口の医薬組成物。

【請求項9】

前記ＧＬＰ－１アナログは、大人の患者で投与量あたり１００－６００マイクログラム（含む）の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項１乃至８のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項10】

前記ＧＬＰ－１アナログは、大人の患者で投与量あたり１００－３００マイクログラム（含む）の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項９に記載の経口の医薬組成物。

【請求項11】

前記ＧＬＰ－１アナログはエキセナチドである、請求項９または１０に記載の経口の医薬組成物。

【請求項12】

前記インスリンは、大人の患者で投与量あたり８－３２ｍｇ（含む）の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項１乃至８のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項13】

前記インスリンは、大人の患者で投与量あたり４－１２ｍｇ（含む）の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項１乃至８のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項14】

前記インスリンに加えて、前記ＧＬＰ－１アナログは、大人の患者で投与量あたり１００－３００マイクログラム（含む）の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項１３に記載の経口の医薬組成物。

【請求項15】

前記ＧＬＰ－１アナログはエキセナチドである、請求項１４に記載の経口の医薬組成物。

【請求項16】

前記プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）、ボーマン－バーク阻害剤（ＢＢＩ）、クニッツ大豆トリプシン阻害剤３（ＫＴＩ３）、およびアプロチニンからなる群から選択され、これらはそれぞれ、単独で、または別のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて存在することもある、請求項１乃至１５のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項17】

１以上のプロテアーゼ阻害剤が存在し、前記プロテアーゼ阻害剤はトリプシンおよびキモトリプシンを集団的に阻害する、請求項１乃至１５のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項18】

２つのプロテアーゼ阻害剤が前記組医薬成物中に存在し、前記２つのプロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩとアプロチニンである、請求項１乃至１５のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項19】

２つのプロテアーゼ阻害剤が前記組医薬成物中に存在し、前記２つのプロテアーゼ阻害剤は単離したＫＴＩ３と単離したＢＢＩである、請求項１乃至１５のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項20】

２つのプロテアーゼ阻害剤が前記組医薬成物中に存在し、前記２つのプロテアーゼ阻害剤は（ｉ）単離したＫＴＩ３と（ｉｉ）アプロチニンである、請求項１乃至１５のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項21】

１つのプロテアーゼ阻害剤が前記組医薬成物中に存在し、前記１つのプロテアーゼ阻害剤は単離したＢＢＩである、請求項１乃至１５のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項22】

前記キレート化剤はＥＤＴＡである、請求項１乃至２１のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項23】

油はオリーブオイル、アマニ油、ゴマ油、アボカド油、クルミ油、キャノーラ油、および魚油から選択される、請求項７－２２のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項24】

前記油は魚油である、請求項２３に記載の経口の医薬組成物。

【請求項25】

前記油ベースの液体製剤は水を含まない、請求項７－２４のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項26】

前記ＧＬＰ－１アナログはエキセナチドである、請求項１－１０、１２－１４、および１６－２５のいずれかに記載の経口の医薬組成物。

【請求項27】

ヒトの被検体においてＮＡＦＬＤの進行を阻害するまたはＮＡＦＬＤを処置するための方法であって、
請求項１－２６のいずれかに記載の経口の医薬組成物を前記被験体に投与する工程を含み、それによって、ＮＡＦＬＤの進行を阻害するまたはＮＡＦＬＤを処置する、方法。

【請求項28】

前記医薬組成物は１か月以上投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

ヒトではない被検体においてＮＡＦＬＤの発生を阻害するまたはＮＡＦＬＤを処置するための方法であって、
請求項１－２６のいずれかに記載の経口の医薬組成物を前記ヒトではない被験体に投与する工程を含み、それによって、ＮＡＦＬＤの発生を阻害するまたはＮＡＦＬＤを処置する、方法。

【請求項30】

前記医薬組成物は１か月以上投与される、請求項２９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪肝、およびその後遺症を処置し、ならびにその発生率を低下させるために、ＧＬＰ－１アナログおよび／またはインスリンを含む経口医薬組成物が提供される。

【背景技術】

【0002】

食物摂取の数分以内に分泌されるインクレチンホルモングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）は、インスリン放出の誘導に関連付けられる。ＧＬＰ－１は２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の治療で使用される。

【0003】

天然のＧＬＰ－１の臨床的な使用は、２－３分の半減期を生じさせるその迅速な酵素の不活性化ゆえに限定されている。この障害を克服するために、ＧＬＰ－１の模倣薬またはアナログと呼ばれる、天然または合成の、長時間作用型で耐分解性のペプチドが設計され、使用されている。

【0004】

非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、脂肪肝または無菌性の（ｂｌａｎｄ）脂肪症、および、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、繊維症を含む小葉性壊死性炎症（ｌｏｂｕｌａｒ ｎｅｃｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、ならびに、硬変などの後遺症を含む様々な慢性疾患である（非特許文献１、非特許文献２）。ＮＡＦＬＤ関連の硬変は、末期の肝臓疾患および肝細胞癌（ＨＣＣ）につながりかねない。他の慢性的な末期の肝臓疾患のように、罹患している人に対する主たる選択肢は肝移植である。ＮＡＦＬＤは特定の脂質異常症に関連しているように思われている（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。西洋の食事の重要な成分が飽和脂肪酸とトランス飽和脂肪酸の両方を含んでいる。最近の証拠によると、こうした脂肪酸は脂肪症を引き起こし、肝細胞インスリン抵抗性を煽ることに部分的に関与している（非特許文献６）。

【0005】

いくつかの研究では、ＧＬＰ－１が肝細胞中の脂肪負荷を減らし、ＮＡＦＬＤに役立つこともあると示されているが、他の研究では、ＧＬＰ－１は、ＮＡＦＬＤを悪化させると予想される肝グリコーゲンシンターゼ活性を増加させることが実証されている。確かに、肝細胞中にまさにＧＬＰ－１受容体が存在しているということ自体が依然として論争の的である（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。こうした薬剤に対する肝細胞の反応を完全に理解するためには、ＧＬＰ－１に応答した炎症および繊維症のより厳正な評価が必要であると考えられている（非特許文献１２）。

【0006】

アルツハイマー症としても知られているアルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な形態である。この疾患に対する治療法はなく、進行すれば悪化し、死に至る。ＡＤは６５歳以上の人で最も頻繁に診断されるが、さほど一般的ではないアルツハイマー病の初期の発症がはるかに早い段階で生じることもある。２００６年には世界中で２６６０万人がこの病に苦しんでいた。ＡＤの原因はよく分かっていないが、脳内のアミロイドβペプチドとタウタンパク質の蓄積に一般的に関連しており、多くの科学者たちはこうした物質が原因に一定の役割を果たしていると考えている。

【0007】

パーキンソン病（ＰＤ；特発性または原発性のパーキンソン症候群、運動低下性剛直症候群（ｈｙｐｏｋｉｎｅｔｉｃ ｒｉｇｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）／ＨＲＳ、あるいは、振戦麻痺としても知られている）は、中枢神経系の変性疾患である。パーキンソン病の運動症状は、中脳の領域である黒質内のドーパミン生成細胞の死亡に起因するが、その原因は分かっていない。疾患の経過では、動作関連の症状、後に発生する思考および行動の問題、および高度な疾患で生じる認知症が一般的に見られる。パーキンソン病は高齢者にもっとも多くみられ、５０歳に達した後に生じる場合がほとんどである。

【0008】

ハンチントン病（ＨＤ）は神経変性の遺伝病であり、筋肉の協調に影響を与え、認知力低下や精神医学的な問題を引き起こす。ＨＤは典型的には中年期に顕著である。ハンチンチン遺伝子は、「ハンチンチン」と呼ばれるタンパク質に遺伝子情報を提供する。ハンチンチン内部でのＣＡＧトリプレットリピートストレッチ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｒｅｐｅａｔ ｓｔｒｅｔｃｈ）の拡張は、変異形態のタンパク質を結果としてもたらし、これが十分には理解されていない機構を介して脳の細胞を徐々に破損する。

【0009】

ルー・ゲーリッグ病や運動ニューロン疾患としても知られている筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、任意の運動系の不治の神経変性障害である。ＡＬＳは、脳と脊髄内の運動ニューロンの選択的および進行性の死を特徴としており、随意筋を麻痺させ、臨床的発症から５年以内に死に至る。ＡＬＳのほとんどの事例が未知の病因で散発的に生じ得る（非特許文献１３）。

【0010】

外傷性脳損傷（ＴＢＩ）には毎年１７０万人のアメリカ人が侵されており、アメリカ合衆国のすべての損傷関連死の第一位の原因（３０．５％）である。とりわけ、高齢者はＴＢＩに脆弱であり、初期の損傷の重症度の低さにもかかわらず、死亡率は増加しており、機能的帰結は悪化している。多くの生存者が、認知、運動機能、および人格の永続的な変化と、長期間または不治の神経認識障害を経験する（非特許文献１４）。

【0011】

気分障害（例えば、双極性障害（ＢＤ）や大うつ病（ＭＤＤ））は広く蔓延しており、全人口の１０－１５％が生涯のある時点で影響を受けている。気分障害も同様に、処置された個体や処置されていない個体の躁うつ寛解期の間にも持続することが多い様々な認識障害に関係している。認識障害は、限定されないが、学習、記憶（例えば、作動記憶、エピソード記憶、および意味記憶）、注意、実行機能、処理速度、および社会的認知の欠損を含むほとんどの機能領域について文書化されている。しかしながら、気分障害用の従来の薬物は、客観的および／または主観的に測定された認識障害を処置するのに十分に有効であるとは証明されていない（非特許文献１５）。

【0012】

脳卒中は血管の封鎖または破裂によって引き起こされ、これが周囲組織への血流の破壊をもたらす。脳卒中の領域の組織は不可逆的な損傷を受けることがあり、結局、壊死して死ぬことになる。この細胞死と結果として生じる脳損傷は予防できないこともあるが、損傷を受けた脳梗塞領域を囲む領域には治療を受け入れやすいこともある組織の領域が存在する（非特許文献１６）。

【0013】

網膜変性の１つの形態である糖尿病性網膜症は、糖尿病の合併症によって引き起こされる網膜の損傷であり、最終的には失明に至ることもあり得る。糖尿病性網膜症は全身性疾患である糖尿病の眼の症状であり、１０年以上糖尿病に罹患しているすべての患者の最大で８０％を襲う（非特許文献１７）。

【0014】

末梢神経障害（ＰＮ）は末梢神経系の神経の損傷または疾患である。末梢神経障害は、発症した神経のタイプに依存して、感覚、動作、腺、または、臓器の機能、および健康状態の他の態様に影響を与えることもある。ＰＮは、糖尿病またはハンセン病などの全身性疾患、ビタミン欠乏、薬物（例えば、化学療法）、外傷、過度のアルコール摂取、免疫系疾患、または感染症によって引き起こされることもあり、あるいは遺伝することもある（非特許文献１８）。

【0015】

現在に至るまで、ＧＬＰ－１アナログは注射可能な形態としてのみ利用可能である。本発明者らは、糖尿病を処置する際に使用される経口のエキセナチド（ＧＬＰ－１アナログ）製剤を開発している。健康なヒトにおける安全性を試験するｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎｓ ｔｒｉａｌ（ｎ＝４）は、経口で送達されたエキセナチドの生物学的な機能性を実証した（非特許文献１９）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ，２０１１

【非特許文献2】Ｐｕｒｉ ｅｔ ａｌ，２００８

【非特許文献3】Ｍａｌｈｉ ｅｔ ａｌ，２００８

【非特許文献4】Ｒｅｔｎａｋａｒａｎ Ｒ ｅｔ ａｌ ２０１２

【非特許文献5】Ｓｕｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１２

【非特許文献6】Ｃｅｎｔｉｓ ｅｔ ａｌ，２０１０

【非特許文献7】Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ ２００８

【非特許文献8】Ｒｅｄｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ， ２００３

【非特許文献9】Ｌｏｐｅｚ－Ｄｅｌｇａｄｏ ｅｔ ａｌ，１９９８

【非特許文献10】Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ， ２０１１

【非特許文献11】Ｂｅｎ－Ｓｈｌｏｍｏ ｅｔ ａｌ ２０１１

【非特許文献12】Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ， ２０１２

【非特許文献13】Ｌｉ ｅｔ ａｌ

【非特許文献14】Ｅａｋｉｎ ｅｔ ａｌ

【非特許文献15】Ｍｃｌｎｔｙｒｅ ｅｔ ａｌ

【非特許文献16】Ｓａｌｃｅｄｏ ｅｔ ａｌ

【非特許文献17】Ｋｅｒｔｅｓ ｅｔ ａｌ

【非特許文献18】Ｈｕｇｈｅｓ

【非特許文献19】Ｅｌｄｏｒ ｅｔ ａｌ ２０１０

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0017】

本明細書では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪肝、およびその後遺症を処置および予防するために、ＧＬＰ－１アナログおよび／またはインスリンを含む経口医薬組成物と、同じ経口医薬組成物を利用する方法が提供される。経口剤形は吸収の門脈経路を利用する傾向があるため、皮下、全身、および他の投与経路からの結果を経口投与にあてはめて推定することはできない。発明者の知る限りでは、経口で投与されたＧＬＰ－１アナログは、ＮＡＦＬＤ、その後遺症、または神経変性疾患の処置に関して試験されたことがない。

【0018】

記載された組成物は、膵臓の外側のＧＬＰ－１受容体によって媒介される他の治療効果と同様に、ＮＡＦＬＤの後遺症を処置および予防することができることが本明細書に記載されている。したがって、記載された組成物は、肥満、総コレステロールの上昇、高トリグリセリド血症、血清ＡｐｏＢ値の上昇、総コレステロール／ＨＤＬ比の上昇、および、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１比率の上昇、アテローム性動脈硬化、無症候性の炎症、血栓形成促進性の状態、血小板活性化、内皮機能障害、心塞栓（ｃａｒｄｉｏｅｍｂｏｌｉｃ）状態、および、血管拡張反応のインスリン誘導強化の悪化を処置および予防することができる（Ｓｕｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１２； Ｃｈａｔｒａｔｈ ｅｔ ａｌ ２０１２； Ｎｓｅｉｒ ｅｔ ａｌ，２０１１； Ｓａｌｃｅｄｏ ｅｔ ａｌ，２０１２）。記載された組成物は様々な神経変性障害を処置することができることも記載されている。

【0019】

同様に、本明細書は、被験体に治療用のタンパク質を投与するための固体の医薬組成物も提供される。

【0020】

「タンパク質」及び「ペプチド」との用語は本明細書では交換可能に用いられる。どちらの用語も、限定が明らかに明示されている場合を除いて、存在するアミノ酸の数の限定を与えるようには意図されない。

【0021】

他の方法で明示されていない限り、本明細書で言及される範囲はすべてを含む。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本明細書では、ヒトの非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するまたはその発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および、二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１、アナログ、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間、被験体に投与される。

【0023】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は固体の製剤である。他の実施形態では、記載された医薬組成物は液体製剤を含み、前記製剤は、特定の実施形態で、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングによって囲まれている。いくつかの実施形態において、液体製剤は油ベースの液体製剤である。液体製剤のいくつかの実施形態は、ＧＬＰ－１アナログ、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤（その例はトリプシン阻害剤、およびキモトリプシン阻害剤である）、および二価カチオンのキレート化剤を含む。他の実施形態では、液体製剤は、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。他の実施形態では、液体製剤は、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。ＧＬＰ－１アナログおよびその量、インスリンまたはその量、プロテアーゼ阻害剤、キレート化剤、コーティングなどに関するそれぞれの記載された実施形態は、同様に、とりわけ、一般的な油ベースの液体製剤の文脈において、ならびに本明細書に記載される固体の製剤の文脈においても、特定の実施形態であると考えられるように意図されている。当業者は本開示に照らして、固体剤形が、記載された液体製剤からの不活性な賦形剤の異なるリストを含むこともあることを認識するであろう。

【0024】

いくつかの実施形態では、記載された医薬組成物を受け取る被験体はすでにＮＡＦＬＤを患っている。他の実施形態では、被験体はＮＡＦＬＤを進行させる危険性がある。

【0025】

また別の態様では、本明細書に記載される成分の組み合わせの使用は、ヒトのＮＡＦＬＤを処置するための薬物の調製で提供される。

【0026】

さらに別の態様は、ヒトのＮＡＦＬＤを処置またはその発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、ＮＡＦＬＤを診断することによって被験体を選択する随意の工程、その後、本明細書に記載される医薬組成物をこうした処置を必要としている被験体に投与する工程を含み、それによって、ヒトのＮＡＦＬＤを処置またはその発生率を低下させる。

【0027】

特定の実施形態では、処置される障害は、無菌性の脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および、繊維症を含む小葉性壊死性炎症からなる群から選択される。他の実施形態では、疾患は無菌性の脂肪症であり、他の実施形態では、疾患は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、さらに他の実施形態では、疾患は繊維症を含む小葉性壊死性炎症である。

【0028】

当業者は、本開示に照らして、ＮＡＦＬＤおよびその後遺症が、糖尿病を患った被験体、明白な糖尿病を患っていないインスリン抵抗性を示す被験体、およびインスリン抵抗性を示さない被験体に存在することもあるということを認識するであろう。いくつかの実施形態では、記載された方法および組成物によって処置された被験体は、インスリン抵抗性を示すが、明白な糖尿病を患ってはいない。他の実施形態では、被験体はインスリン抵抗性を示さない。他の実施形態では、被験体は肥満であるが、適切に制御された血漿ブドウ糖値を有している。他の実施形態では、処置された被験体は肥満ではない（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ ２０１２）。

【0029】

非アルコール性脂肪性肝炎を診断して測定する方法は当該技術では周知であり、例えば、超音波（例えば、肝腎コントラスト、肝臓輝度、腹部超音波検査下での血管不鮮明（Ｓａｖｅｒｙｍｕｔｔｕ ｅｔ ａｌ）；肝臓酵素値、例えば、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ、および、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）の測定；脂質生成に関与する遺伝子の肝臓ｍＲＮＡ値；および肝臓のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ－２（ＤＧＡＴ２）値；（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ Ｔ ｅｔ ａｌ ２０１２； Ｓｕｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１２； ａｎｄ Ｊｕｕｒｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ ２００７）；核磁気共鳴映像法（Ｍａｚｈａｒ ｅｔ ａｌ，２００９）、および、アディポネクチン値の測定、を含んでいる。

【0030】

本明細書に開示された様々な障害はＮＡＦＬＤの後遺症であることが当業者によって理解されよう（例えば、 Ｓｕｎｇ ｅｔ ａｌ， ２０１２； Ｃｈａｔｒａｔｈ ｅｔ ａｌ ２０１２； Ｎｓｅｉｒ ｅｔ ａｌ， ２０１１； Ｓａｌｃｅｄｏ ｅｔ ａｌ， ２０１２を参照）。他の事例では、ＧＬＰ－１はＮＡＦＬＤに対するその効果と無関係に治療効果を有することができるということも当業者によって理解されよう。

【0031】

本明細書では、別の実施形態において、脂肪肝を患うヒトにおける総コレステロールの上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物は、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0032】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、脂肪肝を患うヒトにおける総コレステロールの上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製で提供される。

【0033】

さらに別の態様は、脂肪肝を患う被験体における総コレステロールの上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、脂肪肝を患う被験体に、本明細書に記載された医薬組成物を投与する工程を含み、それによって、総コレステロールの上昇を処置し、または、その発生率を低下させる。本明細書では、別の実施形態において、脂肪肝を患うヒトにおける高トリグリセリド血症を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物は、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0034】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、脂肪肝を患うヒトにおける高トリグリセリド血症を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製で提供される。

【0035】

また別の態様は、脂肪肝を患う被験体における高トリグリセリド血症を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を、脂肪肝を患う被験体に投与する工程を含み、それによって、高トリグリセリド血症を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0036】

本明細書では、別の実施形態において、脂肪肝を患うヒトにおける血清アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）値の上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物は、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0037】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、脂肪肝を患うヒトにおけるＡｐｏＢ値の上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製で提供される。

【0038】

また別の態様は、脂肪肝を患うヒトにおけるＡｐｏＢ値の上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、脂肪肝を患う被験体に本明細書に記載される医薬組成物を投与する工程を含み、それによって、ＡｐｏＢ値の上昇を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0039】

本明細書では、別の実施形態において、脂肪肝を患うヒトにおける総コレステロール／ＨＤＬ比の上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物は、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0040】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、脂肪肝を患うヒトにおける総コレステロール／ＨＤＬ比の上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製に提供される。

【0041】

また別の態様は、脂肪肝を患うヒトにおける総コレステロール／ＨＤＬ比の上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、脂肪肝を患う被験体に、本明細書に記載される医薬組成物を投与する工程を含み、それによって、総コレステロール／ＨＤＬ比の上昇を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0042】

本明細書では、別の実施形態において、脂肪肝を患うヒトにおけるアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）／アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）比率の上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物は、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0043】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、脂肪肝を患うヒトにおけるＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１の比率の上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製で提供される。

【0044】

また別の態様は、脂肪肝を患うヒトにおけるＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１の比率の上昇を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、脂肪肝を患う被験体に本明細書に記載される医薬組成物を投与する工程を含み、それによって、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１の比率の上昇を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0045】

前述の脂質パラメータのそれぞれを測定する方法は、当業者に周知である。典型的な方法は、Ｃｈｉｑｕｅｔｔｅ Ｅ ｅｔ ａｌやＭａｒｔｉｎｅｚ－Ｃｏｌｕｂｉ Ｍ ｅｔ ａｌにとりわけ記載されている。

【0046】

本明細書では、別の実施形態において、被験体の血管拡張反応のインスリン誘導強化の障害を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物はインスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0047】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、被験体の血管拡張反応のインスリン誘導強化の障害を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製で提供される。

【0048】

また別の態様は、被験体の血管拡張反応のインスリン誘導強化の障害を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、血管拡張反応のインスリン誘導強化の障害を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0049】

別の態様は、ＮＡＦＬＤを患う被験体の血管拡張反応のインスリン誘導強化の障害を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物をこうした処置を必要としている被験体に投与する工程を含み、それによって、ＮＡＦＬＤを患う被験体の血管拡張反応のインスリン誘導強化の障害を処置する、または、その発生率を低下させる。インスリン誘導血管拡張反応を測定する方法は当該技術で知られており、例えば、アセチルコリン（ＡＣｈ）およびニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）に対する血流反応（例えば、前腕の）を測定する工程を含んでいる（Ｔｅｓａｕｒｏ ｅｔ ａｌ）。

【0050】

本明細書では、別の実施形態において、肝臓での脂肪沈着を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物はインスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0051】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、肝臓での脂肪沈着を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製で提供される。

【0052】

また別の態様は、肝臓での脂肪沈着を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、肝臓での脂肪沈着を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0053】

本明細書では、別の実施形態において、心塞栓を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物はインスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0054】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、心塞栓を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製に提供される。

【0055】

また別の態様は、心塞栓を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、心塞栓を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0056】

本明細書では、別の実施形態において、内皮機能障害を逆転させる、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物はインスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0057】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、内皮機能障害を逆転させる、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製で提供される。

【0058】

また別の態様は、内皮機能障害を逆転させる、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、内皮機能障害を逆転させる、または、その発生率を低下させる。

【0059】

本明細書では、別の実施形態において、血栓形成促進性の状態および血小板活性化の状態から選択された状態を逆転させる、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態において、医薬組成物は、インスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0060】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、血栓形成促進性の状態および血小板活性化の状態から選択された状態を逆転させる、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製で提供される。

【0061】

また別の態様は、血栓形成促進性の状態および血小板活性化の状態から選択された状態を逆転させる、または、別の態様では、その発生率を低下させるための方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、血栓形成促進性の状態および血小板活性化の状態から選択された状態を逆転させる、または、その発生率を低下させる。

【0062】

本明細書では、別の実施形態において、無症候性の全身性炎症を逆転させる、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物はインスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0063】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、無症候性の全身性炎症を逆転させる、または、別の態様では、その発生率を低下させる薬物の調製で提供される。

【0064】

また別の態様は、無症候性の全身性炎症を逆転させる、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、無症候性の全身性炎症を逆転させる、または、その発生率を低下させる。

【0065】

本明細書では、別の実施形態において、アテローム性動脈硬化の発生率を低下させる、または、別の態様では、アテローム性動脈硬化を逆転させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物はインスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0066】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、アテローム性動脈硬化の発生率を低下させる、または、別の態様では、アテローム性動脈硬化を逆転させるための薬物の調製で提供される。

【0067】

また別の態様は、アテローム性動脈硬化の発生率を低下させる、または、別の態様では、アテローム性動脈硬化を逆転させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、アテローム性動脈硬化の発生率を低下させる、または、アテローム性動脈硬化を逆転させる。

【0068】

本明細書では、別の実施形態において、肥満（一実施形態では中心性肥満）の発生率を低下させる、または、別の態様では、肥満を予防するための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物はインスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0069】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、肥満の発生率を低下させる、または、別の態様では、肥満を予防する発生を少なくするための薬物の調製で提供される。

【0070】

また別の態様は、脂肪肝を患う被験体における肥満を減らす方法を提供し、該方法が、本明細書に記載される医薬組成物を、脂肪肝を患う被験体に投与する工程を含み、それによって、肥満を減らす。

【0071】

本明細書では、別の実施形態において、脂肪肝を患う被験体における肝臓のインスリン抵抗性を減らすための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。また別の実施形態では、医薬組成物はインスリン、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態において、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0072】

また別の態様では、本明細書に記載の成分の組み合わせの使用は、脂肪肝を患う被験体における肝臓のインスリン抵抗性を減らすための薬物の調製で提供される。

【0073】

また別の態様は、脂肪肝を患う被験体における肝臓のインスリン抵抗性を減らす方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を、脂肪肝を患う被験体に投与する工程を含み、それによって、脂肪肝を患う被験体における肝臓のインスリン抵抗性を減らす。

【0074】

油、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、プロテアーゼ阻害剤、キレート化剤、コーティング、および、記載された方法および組成物の他の随意の成分は、本明細書に記載されたもののいずれかであってもよく、それぞれの代替物は、本明細書に開示された本発明の別々の実施形態を形成するために自由に組み合わされてもよい。

【0075】

本明細書で使用されるような「液体」とは、自由に流れて、周囲条件下で一定の容積を有している相のことを指す。魚油は例えば、周囲条件下では液体である。この用語は油ベースの溶液、懸濁液、およびその組み合わせを含んでいる。代替的な実施形態では、この用語は、２０°Ｃで、１－１０００ミリパスカル秒の範囲内の粘性を有する組成物を指すこともある。

【0076】

ＧＬＰ－１アナログおよびインスリンが両方とも存在する実施形態では、これらの２つの成分は、同じ剤形または別々の剤形で、一緒に同時投与するために用いられる。別々の剤形の場合には、「同時投与」は、この点において、同時投与のことを指すか、あるいは、別の実施形態では、互いに３０分以内の投与のことを指すこともある。さらに異なる実施形態では、一般に３０分以下指定された時間間隔で隔てられた特定の順番の投与のために、異なる成分が用いられる。例えば、インスリンを含む剤形は、エキセナチドを含む剤形の２－１０分後に、他の実施形態ではエキセナチドを含む剤形の１０－２０分後に、他の実施形態ではエキセナチドを含む剤形の２０－３０分後に、および、他の実施形態ではエキセナチドを含む投与量の後の３０－６０分後に、投与するために用いられてもよい。本明細書で提供される剤形などの経口剤形は、注入される剤形以上に連続投与に役立つ。というのも、繰り返し注入に関するレジメンは、服薬率の低さに関連付けられる可能性が高いからである。

【0077】

様々な実施形態における「長期間の」投与に係る言及は、１か月以上、６週以上、２か月以上、３か月以上、４か月以上、５か月以上、６か月以上、７か月以上、８か月以上、９か月以上、１０か月以上、１２か月以上、１５か月以上、１８か月以上、２４か月以上、３０か月以上、または３６か月以上、４８か月以上、６０か月以上、７２か月以上、９６か月以上、１０年以上、１５年以上、または、２０年以上の投与を指すこともある。他の実施形態では、この用語は、１－６０か月、２－６０か月、３－６０か月、４－６０か月、５－６０か月、６－６０か月、８－６０か月、１０－６０か月、１２－６０か月、１－３６か月、２－３６か月、３－３６か月、４－３６か月、５－３６か月、６－３６か月、８－３６か月、１０－３６か月、１２－３６か月、１－３６か月、２－２４か月、３－２４か月、４－２４か月、５－２４か月、６－２４か月、８－２４か月、１０－２４か月、１２－２４か月、１－１２０か月、２－１２０か月、３－１２０か月、４－１２０か月、５－１２０か月、６－１２０か月、８－１２０か月、１０－１２０か月、１２－１２０か月、１－２４０か月、２－２４０か月、３－２４０か月、４－２４０か月、５－２４０か月、６－２４０か月、８－２４０か月、１０－２４０か月、または、１２－２４０か月の投与を指すこともある。

【0078】

さらに特定の実施形態では、８－１６ｍｇのインスリンが、１か月以上、６週以上、２か月以上、３か月以上、４か月以上、５か月以上、６か月以上、７か月以上、８か月以上、９か月以上、１０か月以上、１２か月以上、１５か月以上、１８か月以上、２４か月以上、３０か月以上、または３６か月以上、４８か月以上、６０か月以上、７２か月以上、９６か月以上、１０年以上、１５年以上、または、２０年以上、１日当たり１回投与される。他の実施形態では、この用語は、１－６０か月、２－６０か月、３－６０か月、４－６０か月、５－６０か月、６－６０か月、８－６０か月、１０－６０か月、１２－６０か月、１－３６か月、２－３６か月、３－３６か月、４－３６か月、５－３６か月、６－３６か月、８－３６か月、１０－３６か月、１２－３６か月、１－３６か月、２－２４か月、３－２４か月、４－２４か月、５－２４か月、６－２４か月、８－２４か月、１０－２４か月、１２－２４か月、１－１２０か月、２－１２０か月、３－１２０か月、４－１２０か月、５－１２０か月、６－１２０か月、８－１２０か月、１０－１２０か月、１２－１２０か月、１－２４０か月、２－２４０か月、３－２４０か月、４－２４０か月、５－２４０か月、６－２４０か月、８－２４０か月、１０－２４０か月、または、１２－２４０か月の投与を指すこともある。

【0079】

また他の実施形態では、８－１６ｍｇのインスリンが、１か月以上、６週以上、２か月以上、３か月以上、４か月以上、５か月以上、６か月以上、７か月以上、８か月以上、９か月以上、１０か月以上、１２か月以上、１５か月以上、１８か月以上、２４か月以上、３０か月以上、または３６か月以上、４８か月以上、６０か月以上、７２か月以上、９６か月以上、１０年以上、１５年以上、または、２０年以上、１日当たり２回投与される。他の実施形態では、この用語は、１－６０か月、２－６０か月、３－６０か月、４－６０か月、５－６０か月、６－６０か月、８－６０か月、１０－６０か月、１２－６０か月、１－３６か月、２－３６か月、３－３６か月、４－３６か月、５－３６か月、６－３６か月、８－３６か月、１０－３６か月、１２－３６か月、１－３６か月、２－２４か月、３－２４か月、４－２４か月、５－２４か月、６－２４か月、８－２４か月、１０－２４か月、１２－２４か月、１－１２０か月、２－１２０か月、３－１２０か月、４－１２０か月、５－１２０か月、６－１２０か月、８－１２０か月、１０－１２０か月、１２－１２０か月、１－２４０か月、２－２４０か月、３－２４０か月、４－２４０か月、５－２４０か月、６－２４０か月、８－２４０か月、１０－２４０か月、または、１２－２４０か月の投与を指すこともある。

【0080】

さらに他の実施形態では、３００－６００ｍｃｇのエキセナチドが、１か月以上、６週以上、２か月以上、３か月以上、４か月以上、５か月以上、６か月以上、７か月以上、８か月以上、９か月以上、１０か月以上、１２か月以上、１５か月以上、１８か月以上、２４か月以上、３０か月以上、または３６か月以上、４８か月以上、６０か月以上、７２か月以上、９６か月以上、１０年以上、１５年以上、または、２０年以上、１日当たり１回投与される。他の実施形態では、この用語は、１－６０か月、２－６０か月、３－６０か月、４－６０か月、５－６０か月、６－６０か月、８－６０か月、１０－６０か月、１２－６０か月、１－３６か月、２－３６か月、３－３６か月、４－３６か月、５－３６か月、６－３６か月、８－３６か月、１０－３６か月、１２－３６か月、１－３６か月、２－２４か月、３－２４か月、４－２４か月、５－２４か月、６－２４か月、８－２４か月、１０－２４か月、１２－２４か月、１－１２０か月、２－１２０か月、３－１２０か月、４－１２０か月、５－１２０か月、６－１２０か月、８－１２０か月、１０－１２０か月、１２－１２０か月、１－２４０か月、２－２４０か月、３－２４０か月、４－２４０か月、５－２４０か月、６－２４０か月、８－２４０か月、１０－２４０か月、または、１２－２４０か月の投与を指すこともある。

【0081】

さらに他の実施形態では、３００－６００ｍｃｇのエキセナチドが、１か月以上、６週以上、２か月以上、３か月以上、４か月以上、５か月以上、６か月以上、７か月以上、８か月以上、９か月以上、１０か月以上、１２か月以上、１５か月以上、１８か月以上、２４か月以上、３０か月以上、または３６か月以上、４８か月以上、６０か月以上、７２か月以上、９６か月以上、１０年以上、１５年以上、または、２０年以上、１日当たり２回投与される。他の実施形態では、この用語は、１－６０か月、２－６０か月、３－６０か月、４－６０か月、５－６０か月、６－６０か月、８－６０か月、１０－６０か月、１２－６０か月、１－３６か月、２－３６か月、３－３６か月、４－３６か月、５－３６か月、６－３６か月、８－３６か月、１０－３６か月、１２－３６か月、１－３６か月、２－２４か月、３－２４か月、４－２４か月、５－２４か月、６－２４か月、８－２４か月、１０－２４か月、１２－２４か月、１－１２０か月、２－１２０か月、３－１２０か月、４－１２０か月、５－１２０か月、６－１２０か月、８－１２０か月、１０－１２０か月、１２－１２０か月、１－２４０か月、２－２４０か月、３－２４０か月、４－２４０か月、５－２４０か月、６－２４０か月、８－２４０か月、１０－２４０か月、または、１２－２４０か月の投与を指すこともある。

【0082】

さらに他の実施形態では、３００－６００ｍｃｇのエキセナチドが、１か月以上、６週以上、２か月以上、３か月以上、４か月以上、５か月以上、６か月以上、７か月以上、８か月以上、９か月以上、１０か月以上、１２か月以上、１５か月以上、１８か月以上、２４か月以上、３０か月以上、または３６か月以上、４８か月以上、６０か月以上、７２か月以上、９６か月以上、１０年以上、１５年以上、または、２０年以上、１日当たり３回投与される。他の実施形態では、この用語は、１－６０か月、２－６０か月、３－６０か月、４－６０か月、５－６０か月、６－６０か月、８－６０か月、１０－６０か月、１２－６０か月、１－３６か月、２－３６か月、３－３６か月、４－３６か月、５－３６か月、６－３６か月、８－３６か月、１０－３６か月、１２－３６か月、１－３６か月、２－２４か月、３－２４か月、４－２４か月、５－２４か月、６－２４か月、８－２４か月、１０－２４か月、１２－２４か月、１－１２０か月、２－１２０か月、３－１２０か月、４－１２０か月、５－１２０か月、６－１２０か月、８－１２０か月、１０－１２０か月、１２－１２０か月、１－２４０か月、２－２４０か月、３－２４０か月、４－２４０か月、５－２４０か月、６－２４０か月、８－２４０か月、１０－２４０か月、または、１２－２４０か月の投与を指すこともある。

【0083】

１日当たり１回の投与は、本明細書に使用されているように、一日の任意の時間の投与、または、他の実施形態では、特定の時刻の毎日の投与を指すことがある。特定の実施形態では、１日当たり１回の投与は就寝時間の前であってもよい。

【0084】

（インスリンタンパク質およびＧＬＰ－１アナログ）
本明細書に記載されるように用いられるインスリンタンパク質およびＧＬＰ－１アナログは、いくつかの実施形態では、記載される医薬組成物に導入される前に単離される。この点について「単離される」は、均質化された組織標本または相当な量の夾雑タンパク質を含む他の形態としてのインスリンおよび／またはＧＬＰ－１アナログの調製を除外する。単離されたタンパク質またはペプチドの一例は、組換えタンパク質またはペプチドである。代替的な実施形態は合成タンパク質またはペプチドである。

【0085】

当業者は、様々なタイプのインスリンが記載された方法および組成物に適していることを本開示に照らして認識するであろう。典型的なインスリンタンパク質としては、限定されないが合成のヒトインスリン、合成のウシインスリン、合成のブタインスリン、合成のクジラインスリン、ならびに、インスリンの亜鉛複合体、プロタミン亜鉛インスリン、およびグロビン亜鉛などのインスリンの金属複合体を含む、野生型および変異型の両方のインスリンタンパク質が挙げられる。

【0086】

様々な分類のインスリン、例えば、即効性のインスリン、レンテインスリン、セミレンテインスリン、ウルトラレンテインスリン、ＮＰＨインスリン、グラルギンインスリン、リスプロインスリン、アスパルトインスリン、または上記のタイプのインスリンの２以上の組み合わせも利用されてもよい。

【0087】

特定の実施形態では、記載された方法および組成物のインスリンは、野生型のヒトインスリン（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ０１３０８）である。いくつかの実施形態では、ヒトインスリンは細菌細胞の組換えタンパク質として生成される。他の実施形態では、ヒトインスリンは合成して生成される。

【0088】

ＧＬＰ－１アナログは当該技術分野ではＧＬＰ－１模倣薬とも呼ばれる。当業者は、記載された組成物が以下のＧＬＰ－１アナログの少なくとも１つを含むこともあるということを認識するであろう：エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（商標）；ＣＡＳ ｎｏ．１４１７３２－７６－５；ＳＥＱ ＩＤ、Ｎｏ：４）、リキシセナチド （ＣＡＳ ｎｏ． ３２０３６７－１３－３）， リラグルチド （ＣＡＳ ｎｏ． ２０４６５６－２０－２）， エキセンディン－９ （ＣＡＳ ｎｏ． １３３５１４－４３－９）， ＡＣ３１７４ （［Ｌｅｕ（１４）］エキセンディン－４， Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）， タスポグルチド （ＣＡＳ ｎｏ． ２７５３７１－９４－３）， アルビグルチド （ＣＡＳ ｎｏ． ７８２５００－７５－８）， セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ） （ＣＡＳ ｎｏ． ９１０４６３－６８－２）， ＬＹ２１８９２６５ （デュラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）（商標）； ＣＡＳ ｎｏ． ９２３９５０－０８－７）， および、 ＣＪＣ－１１３４－ＰＣ （ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ（商標）によって製造された組み換えヒトアルブミンに共役した修飾エキセンディン－４ アナログ）。すべてのＣＡＳ記録は２０１１年１２月１９日にアクセスされた。したがって、特定の実施形態では、記載された方法または組成物は、上記の列挙されたＧＬＰ－１アナログのいずれかを利用する。他の実施形態では、上記の列挙されたＧＬＰ－１アナログの１つが選択されている。当業者は、他のＧＬＰ－１アナログを利用することができることを、記載された本明細書の調査結果に照らして認識するであろう。

【0089】

本発明での使用に適した治療用のインスリンおよびＧＬＰ－１タンパク質は、修飾される（すなわちタンパク質への非アミノ酸残基の共有結合によって）誘導体を含んでいる。例えば、限定されるわけではないが、タンパク質は、例えば、既存の保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ／ｂｌｏｃｋｉｎｇ）基によるグリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、または誘導体化によって、修飾されたタンパク質を含んでいる。高ＭＷＰＥＧは、ＮまたはＣ末端へのＰＥＧの部位特異的な共役を介して、あるいは、リジン残基上に存在するイプシロンアミノ基を介して、多機能リンカーを含むまたは含まない治療用タンパク質に付着可能である。さらに、誘導体は、１以上の非古典的アミノ酸、例えば、共通アミノ酸のＤ異性体、２，４－ジアミノ酪酸、ａ－アミノイソ酪酸、Ａ－アミノ酪酸、Ａｂｕ、２－アミノ酪酸、γ－Ａｂｕ、および、ε－Ａｈｘ、６－アミノヘキサン酸、Ａｉｂ、２－アミノイソ酪酸、３－アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ－ブチルグリシン（ｂｕｔｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）、ｔ－ブチルアラニン（ｂｕｔｙｌａｌａｎｉｎｅ）、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β－アラニン、フルオロ－アミノ酸、β－メチルアミノ酸、Ｃα－メチルアミノ酸、および、Ｎα－メチルアミノ酸などのデザイナーアミノ酸を含んでもよい。

【0090】

（乳化剤）
特定の実施形態では、記載された方法および医薬組成物で利用される油ベースの液体製剤は、乳化剤をさらに含む。当業者は、本開示に照らして、様々な薬学的に適合する乳化剤を利用することができることを認識するであろう。

【0091】

特定の実施形態では、乳化剤は、（ａ）モノアシルグリセロール（モノグリセリド）、ジアシルグリセロール（ジグリセリド）、トリアシルグリセロール（トリグリセリド）、または、その混合物と、（ｂ）脂肪酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルの混合物として提供される成分である。この点に関して、「モノアシルグリセロール」、「ジアシルグリセロール」、および「トリアシルグリセロール」の用語のそれぞれは、単一の化合物を指す必要がないが、むしろ、化合物の混合物、例えば、様々な長さの脂肪酸を有する、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、または、トリアシルグリセロールの混合物を含み得る。特定の好ましい実施形態では、記載された方法および組成物、例えば、一般的なＰＥＧエステルに使用されるもので用いられるモノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、または、トリアシルグリセロールは、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）油源からのものである。ＧＲＡＳ油源の例は、ココナッツ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ダイズ油、Ｍｙｖａｃｅｔ ９－４５（Ｃ－１８脂肪酸のジアセチル化した（Ｄｉａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）モノグリセリド）である。

【0092】

記載された組成物および方法のいくつかの実施形態で使用されるＰＥＧ部分のさらに具体的な長さは、５－１００のモノマーを含む。具体的な実施形態では、ＰＥＧは１５－５０のモノマーを含んでもよい。さらに具体的な実施形態では、ＰＥＧは２５－４０のモノマーを含んでもよい。具体的な実施形態では、ＰＥＧは３２のモノマーを含んでもよい。

【0093】

その上記の具体例を満たす成分の例は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）５３／１０、および、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）５０／１３である。具体的な例はＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４である。接尾語の４４と１４はそれぞれ、その融点とその親水性／親油ベースバランス（ＨＬＢ）を指す。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ ＳＡＳ、Ｓａｉｎｔ－Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）は、水素化したココナッツ（ＰＥＧ－３２を備えた中鎖および長鎖のトリアシルグリセロール）のポリ解糖（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ）によって得られる。これは１４の親水性／親油ベースバランスを有している。これは、Ｃ８－Ｃ１８モノ－、ジ－、および、トリアシルグリセロール（２０％ｗ／ｗ）の定義された混合物、ＰＥＧ－３２モノ－およびジエステル、ならびに、遊離ＰＥＧ－３２（８０％ｗ／ｗ）からなる。存在する主な脂肪酸は、全脂肪酸含有量の平均で４５％を占めるラウリン酸である。これは、六方充填下で螺旋形の立体構造とアシルグリセロール画分を含む、１２０Ａのラメラ相下のＰＥＧエステル画分からなる固体の分散物である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４のシミュレートされた胃腸の脂肪分解の主生成物は、ＰＥＧ－３２モノおよびジエステルである。

【0094】

いくつかの実施形態では、記載された方法および組成物で利用される自己乳化成分のＨＬＢは、１０以上である。他の実施形態において、それは１１－１９である。他の実施形態において、それは１２－１８である。他の実施形態において、それは１２－１７である。他の実施形態では、それは１２－１６であり、水中油型（Ｏ／Ｗ）乳化剤を示す。他の実施形態において、それは１３－１５である。他の実施形態では、それは１４である。自己乳化成分のまたさらに具体的な実施形態は、１２－１６のＨＬＢを有しており、ＰＥＧ、遊離トリアシルグリセロール、および、遊離ＰＥＧに共役した中鎖および長鎖のトリアシルグリセロールを含む。他の実施形態では、自己乳化成分は、１２－１６のＨＬＢを有し、ＰＥＧ、遊離トリアシルグリセロール、および、遊離ＰＥＧに共役した中鎖および長鎖のトリアシルグリセロールの混合物からなる。他の実施形態では、自己乳化成分は、１４のＨＬＢを有しており、ＰＥＧ、遊離トリアシルグリセロール、および、遊離ＰＥＧに共役した中鎖および長鎖のトリアシルグリセロールを含む。他の実施形態では、自己乳化成分は、１４のＨＬＢを有しており、ＰＥＧ、遊離トリアシルグリセロール、および、遊離ＰＥＧに共役した中鎖および長鎖のトリアシルグリセロールの混合物からなる。

【0095】

ある実施形態において、特定の実施形態では自己乳化成分である前述の乳化剤は、油ベースの液体製剤の８－１６％重量／重量を構成する。具体的な実施形態では、その量は９－１５％である。具体的な実施形態では、その量は１０－１４％である。具体的な実施形態では、その量は１１－１３％である。具体的な実施形態では、その量は１２％である。

【0096】

（非イオン洗剤）
特定の実施形態では、記載された方法および医薬組成物で用いられる油ベースの液体製剤は、ポリソルベートベースの洗剤をさらに含む。ポリソルベートベースの洗剤の例は、脂肪酸にポリエトキシ化した（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）ソルビタンを共有結合することに由来する洗剤である。ポリソルベートベースの洗剤の具体的な実施形態は、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－４０、およびポリソルベート８０である。

【0097】

例えば、ポリソルベート８０（ツイーン８０）は、ポリエトキシ化したソルビタンおよびオレイン酸に由来するマイルドな非イオン洗剤であり、以下の構造を有している。

【0098】

【化1】

ポリソルベート８０の場合には、右側に示された部分が６０－７０％オレイン酸（描かれているような）を含む脂肪酸の混合物であり、そのバランスは主としてリノール酸、パルミチン酸、およびステアリン酸である。

【0099】

具体的な実施形態では、ポリソルベート８０は、記載された方法および組成物で使用される、３－１０％重量／重量の油ベースの液体製剤を構成する。具体的な実施形態では、その割合は４－８％である。具体的な実施形態では、その割合は４．５－６％である。具体的な実施形態では、その割合は５％である。

【0100】

（投与量）
具体的な実施形態では、記載された方法および組成物の剤形のインスリンの量は、６－６４ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－５６ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－４８ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－４０ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－３６ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－３２ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－２８ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－２４ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－２０ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－１４ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－１２ｍｇである。他の実施形態では、その量は６－１０ｍｇである。他の実施形態では、その量は１０－６４ｍｇである。他の実施形態では、その量は１０－５６ｍｇである。他の実施形態では、その量は１０－４８ｍｇである。他の実施形態では、その量は１０－４０ｍｇである。他の実施形態では、その量は１０－３６ｍｇである。他の実施形態では、その量は１０－３２ｍｇである。他の実施形態では、その量は１０－２８ｍｇである。他の実施形態では、その量は１６－６４ｍｇである。他の実施形態では、その量は１６－５６ｍｇである。他の実施形態では、その量は１６－４８ｍｇである。他の実施形態では、その量は１６－４０ｍｇである。他の実施形態では、その量は１６－３６ｍｇである。他の実施形態では、その量は１６－３２ｍｇである。他の実施形態では、その量は１６－２８ｍｇである。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0101】

他の実施形態では、その量は８ｍｇである。他の実施形態では、その量は１２ｍｇである。他の実施形態では、その量は１６ｍｇである。他の実施形態では、その量は２０ｍｇである。他の実施形態では、その量は２４ｍｇである。他の実施形態では、その量は３２ｍｇである。他の実施形態では、その量は４０ｍｇである。他の実施形態では、その量は４０ｍｇである。他の実施形態では、その量は５６ｍｇである。他の実施形態では、その量は６４ｍｇである。他の実施形態では、その量は８－１６ｍｇである。他の実施形態では、その量は８－１４ｍｇである。他の実施形態では、その量は８－１２ｍｇである。他の実施形態では、その量は８－１０ｍｇである。他の実施形態では、その量は１６ｍｇである。
他の実施形態では、その量は１０－１６ｍｇである。他の実施形態では、その量は１０－１４ｍｇである。他の実施形態では、その量は１０－１８ｍｇである。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0102】

他の実施形態では、記載された方法および組成物の剤形のインスリンの量は、０．０６－０．６４ｍｇ／ｋｇ（体重１キログラム体重当たりのミリグラム）である。他の実施形態では、その量は０．０６－０．５６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０６－０．４８ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０６－０．４０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０６－０．３２ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０６－０．２８ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０６－０．２４ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０６－０．２０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．１６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．６４ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．５６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．４８ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．４０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．３２ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．２８ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．２４ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．２０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０６－０．１４ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０６－０．１２ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０６－０．１０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０８ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１２ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０８－０．１６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０８－０．１４ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０８－０．１２ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．０８－０．１０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．１６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．１８ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１０－０．１４ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0103】

さらに他の実施形態では、剤形のインスリンの量は、小児患者の体重当たりで調整された、大人の上記量または範囲の１つに対応する量である。本明細書で言及されたこの種の調整は、大人の体重として６２キログラムを採用する。他の実施形態では、インスリンは、小児患者のために調整された量で存在し、および、ＧＬＰ－１アナログも小児患者のために調整された量で存在する。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0104】

インスリンに関する本明細書に記載の投与量は、野生型のヒトインスリンのためのもであってもよく、あるいは、別の実施形態では、当該技術分野で既知の他のタイプのインスリンの１つのためのものであってもよい。

【0105】

他の実施形態では、記載された方法および組成物の剤形のＧＬＰ－１アナログの量は１５０マイクログラム（ｍｃｇ）、２００ｍｃｇ、２５０ｍｃｇ、３００ｍｃｇ、３５０ｍｃｇ、４００ｍｃｇ、５００ｍｃｇ、または６００ｍｃｇである。他の実施形態では、ＧＬＰ－１アナログの量は、大人の患者で１００－１６００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－１４００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－１２００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－１０００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－８００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－７００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－６００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－５００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－４００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００－１４００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００－１４００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００－１２００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００－１０００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００－８００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００－７００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００－６００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００－５００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００－４００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－３００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－２５０ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－２００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００－１５０ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１５０ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は２５０ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は３００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１５０－４００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１５０－３００ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１５０－２５０ｍｃｇである。他の実施形態では、その量は１５０－２００ｍｃｇである。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0106】

また他の実施形態では、ＧＬＰ－１アナログは、上記の量の１つで存在するエキセナチドである。他の実施形態では、記載された方法および組成物の剤形のＧＬＰ－１アナログの量は、大人の患者で０．１００－１．６０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－１．４０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－１．２０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－１．０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．８００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．７００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．６００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．５００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．４００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００－１．４０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００－１．４０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００－１．２０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００－１．０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００－０．８００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００－０．７００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００－０．６００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００－０．５００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００－０．４００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．３００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．２５０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．２００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．１５０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１５０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．２５０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．３００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１５０－０．４００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１５０－０．３００ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１５０－０．２５０ｍｃｇ／ｋｇである。他の実施形態では、その量は０．１００－０．２００ｍｃｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。また他の実施形態では、ＧＬＰ－１アナログは、上記の量の１つで存在するエキセナチドである。

【0107】

他の実施形態では、剤形のＧＬＰ－１アナログの量は、小児患者の体重当たりで調整された、大人の上記の量または範囲の１つに対応する量である。他の実施形態では、ＧＬＰ－１アナログは、小児患者のために調整された量で存在し、インスリンは、小児患者のために調整された量で、例えば、小児患者の体重に関して調整された、大人の４－１２ｍｇに対応する量で存在する。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。また他の実施形態では、ＧＬＰ－１アナログは、上記の量の１つで存在するエキセナチドである。

【0108】

様々な実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または、１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、８－１６ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇまたは１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、８－１２ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または、１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、１２－１６ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、１６－２４ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、２４－３２ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または、１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、１２－１６ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、８ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、１２ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、１６ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、２０ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、２４ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、２８ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、１００－６００ｍｃｇ、１００－５００ｍｃｇ、１００－４００ｍｃｇ、１００－３００ｍｃｇ、２００－６００ｍｃｇ、２００－５００ｍｃｇ、２００－４００ｍｃｇ、２００－３００ｍｃｇ、１５０－３００ｍｃｇ、または１５０－２５０ｍｃｇの量のエキセナチドを、３２ｍｇのインスリンと一緒に含んでいる。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0109】

他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、１５０－３００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、３００－４５０ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、４５０－６００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、１００－１５０ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、１５０－２００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、２００－２５０ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、２５０－３００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0110】

他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、１００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、２００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、２５０ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、３００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、４００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、５００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。他の実施形態では、記載された剤形は、８－３２ｍｇ、８－２８ｍｇ、８－２４ｍｇ、８－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、８－１２ｍｇ、１２－３２ｍｇ、１６－３２ｍｇ、２０－３２ｍｇ、２４－３２ｍｇ、１２－２４ｍｇ、１６－２４ｍｇ、１２－２０ｍｇ、または、１６－２０ｍｇの量のインスリンを、６００ｍｃｇのエキセナチドと一緒に含んでいる。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0111】

他の実施形態では、記載された剤形は、８－１６ｍｇのインスリンおよび１５０－３００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、８－１２ｍｇのインスリンおよび１５０－３００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、１２－１６ｍｇのインスリンおよび１５０－３００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、６－１６ｍｇのインスリンおよび１５０－３００ｍｃｇのエキセナチドを含む。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0112】

他の実施形態では、記載された剤形は、８－１６ｍｇのインスリンおよび１００－４００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、８－１２ｍｇのインスリンおよび１００－４００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、１２－１６ｍｇのインスリンおよび１００－４００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、６－１６ｍｇのインスリンおよび１００－４００ｍｃｇのエキセナチドを含む。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0113】

他の実施形態では、記載された剤形は、８－１６ｍｇのインスリンおよび１００－２００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、８－１２ｍｇのインスリンおよび１００－２００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、１２－１６ｍｇのインスリンおよび１００－２００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、６－１６ｍｇのインスリンおよび１００－２００ｍｃｇのエキセナチドを含む。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0114】

他の実施形態では、記載された剤形は、８－１６ｍｇのインスリンおよび２００－４００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、８－１２ｍｇのインスリンおよび２００－４００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、１２－１６ｍｇのインスリンおよび２００－４００ｍｃｇのエキセナチドを含む。他の実施形態では、記載された剤形は、６－１６ｍｇのインスリンおよび２００－４００ｍｃｇのエキセナチドを含む。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0115】

他の実施形態では、記載された剤形は、８－１６ｍｇのインスリンおよび１５０－３００ｍｃｇのエキセナチドを含む。特定の実施形態では、上記の投与量は１日投与量である。

【0116】

（プロテアーゼ阻害剤）
当業者は、本開示に照らして、記載された製剤中のＧＬＰ－１アナログおよび／またはインスリンを保護するために、様々なプロテアーゼ阻害剤が使用されてもよいことを認識するであろう。特定の実施形態では、記載された組成物中に存在するプロテアーゼ阻害剤は、トリプシン阻害剤とキモトリプシン阻害剤から選択される。より特定した実施形態では、阻害剤はトリプシン阻害剤であるか、あるいは、他の実施形態では、キモトリプシン阻害剤である。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、トリプシンとキモトリプシンの両方をまとめて阻害する１つ以上の阻害剤を含む。より特定した実施形態では、トリプシン阻害剤とキモトリプシン阻害剤の両方が存在するか、あるいは、他の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、トリプシンとキモトリプシンの両方を阻害する単一の阻害剤である。トリプシンとキモトリプシンの両方を阻害する単一の阻害剤の一例は、限定されることを意図してはいないが、ＢＢＩ（本明細書に記載）である。

【0117】

本明細書で使用されているように、「キモトリプシン阻害剤」との用語は、基質上のキモトリプシンの作用を阻害することができる任意の薬剤を指す。キモトリプシンを阻害するこの薬剤の能力は、当該技術では周知のアッセイを使用して測定することができる。例えば、典型的なアッセイでは、１単位は、１つのベンゾイル－Ｌ－アルギニンエチルエステル単位（ＢＡＥＥ－Ｕ）によるトリプシン活性を低下させる阻害剤の量に相当する。１つのＢＡＥＥ－Ｕは、ｐＨ７．６および２５°Ｃで毎分０．００１だけ２５３ｎｍで吸光度を増加させる酵素の量である。例えば、Ｋ． Ｏｚａｗａ， Ｍ． Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ， １９６６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２４１：３９５５； ａｎｄ Ｙ． Ｂｉｒｋ， １９７６， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ４５：７００を参照する。他に明示されない限り、本明細書で言及される抗キモトリプシン活性は、キモトリプシン１ｍｇ当たり４０のＢＴＥＥ単位の活性を有するキモトリプシンを用いて測定され、試験されるタンパク質１ｍｇ当たりの阻害されたキモトリプシンのｍｇで表現される。ＢＴＥＥは、Ｎ－ベンゾイルＬ－チロシンエチルエステル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｎｏ．Ｂ６１２５の指示を参照）を指す。

【0118】

本明細書で使用されているように、「トリプシン阻害剤」との用語は、基質上のトリプシンの作用を阻害することができる任意の薬剤を指す。トリプシンを阻害する薬剤の能力は、当該技術において周知のアッセイを使用して測定することができる。例えば、典型的なアッセイでは、１単位は、１つのベンゾイル－Ｌ－アルギニンエチルエステル単位（ＢＡＥＥ－Ｕ）によるトリプシン活性を低下させる阻害剤の量に相当する。１つのＢＡＥＥ－Ｕは、ｐＨ７．６および２５°Ｃで、毎分０．００１だけ２５３ｎｍで吸光度を増加させる酵素の量である。例えば、Ｋ． Ｏｚａｗａ， Ｍ． Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ， １９６６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２４１：３９５５；￥ ａｎｄ Ｙ． Ｂｉｒｋ， １９７６， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ４５：７００を参照のこと。トリプシンを阻害する阻害剤の一例は、限定することを意図していないが、ＫＴＩ３（本明細書に記載）である。

【0119】

他の方法で明示されない限り、本明細書で言及される抗トリプシン活性は、トリプシン１ｍｇ当たり１０，０００ＢＡＥＥ単位の活性を有するトリプシンを用いて測定され、試験されるタンパク質１ｍｇ当たりの阻害されたトリプシンのｍｇで表現される。ＢＡＥＥはＮａ－ベンゾイル－Ｌ－アルギニンエチルエステル溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｎｏ．Ｂ４５００の指示を参照）を指す。例えば、典型的なアッセイでは、１単位は、１つのベンゾイル－Ｌ－アルギニンエチルエステル単位（ＢＡＥＥ－Ｕ）によるトリプシン活性を低下させる阻害剤の量に相当する。１つのＢＡＥＥ－Ｕは、ｐＨ７．６および２５°Ｃで、毎分０．００１だけ２５３ｎｍで吸光度を増加させる酵素の量である。例えば、Ｋ． Ｏｚａｗａ， Ｍ． Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ， １９６６， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２４１：３９５５； ａｎｄ Ｙ． Ｂｉｒｋ， １９７６， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ４５：７００を参照。

【0120】

当該技術の既知のいくつかのトリプシン阻害剤はトリプシンに特異的であり、一方で、他のトリプシン阻害剤は、トリプシンと、キモトリプシンなどの他のプロテアーゼを阻害している。トリプシン阻害剤は動物または植物の源：例えば、大豆、トウモロコシ、リママメ、および他のマメ、カボチャ、ヒマワリ、ウシや他の動物の膵臓および肺、ニワトリ、および七面鳥の卵白、大豆ベースの調整粉乳、および、哺乳類の血液、に由来することがある。トリプシン阻害剤は微生物期起源、例えば、アンチパインでもあり得る。例えば、Ｈ． Ｕｍｅｚａｗａ， １９７６， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ４５， ６７８を参照。トリプシン阻害剤は、アルギニンまたはリジンの模倣薬または他の合成化合物、例えば、アリールグアニジン（ａｒｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅ）、ベンズアミジン、３，４－ジクロロイソクマリン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ）、ジイソプロピルフルオロリン酸、メシル酸ガベキサート、または、フッ化フェニルメタンスルホニル、であり得る。本明細書で使用されているように、アルギニンまたはリジンの模倣薬は、トリプシンのＰ１ポケットに結合する、および／または、トリプシン活性部位機能に干渉することができる化合物である。

【0121】

特定の実施形態では、トリプシン阻害剤が本発明の方法および組成物で利用される場合、トリプシン阻害剤は、リママメトリプシン阻害剤、アプロチニン（別名、膵臓トリプシン阻害剤または塩基性膵臓トリプシン阻害剤［ＢＰＴＴＪ］）、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｎｏ．Ｐ００９７４［２０１３年１月２日にアクセスされたデータベース］、カザール阻害剤（膵分泌性トリプシン阻害剤）、オボムコイド、アルファ１－抗トリプシン、コルチゾール結合グロブリン、Ｃｅｎｔｅｒｉｎ（［ＳＥＲＰＩＮＡ９／ＧＣＥＴ１（胚中心Ｂ細胞発現転写物１）］、ＰＩ－６（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ，１９９５）、ＰＩ－８（Ｓｐｒｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，１９９５）、Ｂｏｍａｐｉｎ、クレードＡセルピン［例えば、Ｓｅｒｐｉｎａ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２；２０１２年１２月２７日にアクセスしたデータベース）、Ｓｅｒｐｉｎａ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８６６；２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）、Ｓｅｒｐｉｎａｌ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４５２６４；２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）、Ｓｅｒｐｉｎａ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１１５６； ２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）；Ｓｅｒｐｉｎａ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９０６； ２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）；Ｓｅｒｐｉｎａ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２７６５７；２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）；Ｓｅｒｐｉｎａ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５６３９４；２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）；Ｓｅｒｐｉｎａ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８８００７；２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）；Ｓｅｒｐｉｎａ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０５０２；２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）；および、Ｓｅｒｐｉｎａ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１０４；２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）］ Ｙｕｋｏｐｉｎ（ＳｅｒｐｉｎＢ１２；遺伝子ＩＤ：８９７７７；２０１２年１２月２７日にアクセスされたデータベース）、アンチパイン、ベンズアミジン、３，４－ジクロロイソクマリン、および、メシル酸ガベキサート、からなる基から選択される。他の実施形態では、１つ以上、例えば２、３、または４の上記の阻害剤が選択される。

【0122】

アプロチニンの代表的な前駆体配列は次のとおりである：

【0123】

【化2】

【0124】

これらの１００の残基のうち、残基１－２１はシグナルペプチドであり、２２－３５と９４－１００はプロペプチドであり、成熟した鎖であるアプロチニン鎖は残基３６－９３（５８ＡＡ）からなる。

【0125】

特定の実施形態では、キモトリプシン阻害剤が本発明の方法および組成物で用いられる場合、キモトリプシン阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤、ボーマン－バーク阻害剤、アプロチニン、ヒル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．ｎｏ．Ｅ７８８８）からのＮ－アセチル－エグリンＣ、キモスタチン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．Ｎｏ．Ｃ７２６８）、１－抗トリプシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ９０２４）、ａｌ－抗キモトリプシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ９２８５）、ジャガイモＩ型プロテイナーゼ阻害剤、およびジャガイモＩＩ型プロテイナーゼ阻害剤、からなる群から選択される。

【0126】

他の実施形態では、トリプシン阻害剤および／またはキモトリプシン阻害剤は、大豆に由来する。大豆（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ）に由来するキモトリプシンとトリプシンの阻害剤は容易に利用可能であり、ヒトの摂取にも安全であると考えられている。これらはＳＢＴＩ（ダイズトリプシン阻害剤）を含んでおり、これは、その天然形態で、トリプシンを阻害するＫＴＩ３（クニッツ大豆トリプシン阻害剤３）、および、キモトリプシンとトリプシンを阻害するＢＢＩ（ボーマン－バーク阻害剤；Ｕｎｉｐｒｏｔ ｎｕｍｂｅｒ Ｐ０１０５５［２０１３年１月３日にアクセスされたデータベース］）からなる。「ＳＢＴＩ」との用語は、本明細書に使用されているように、他に明示しない限り、ＫＴＩ３とＢＢＩの組み合わせを指し、これは、自然に発生する組み合わせ、または、ＫＴＩ３とＢＢＩの人工的な組み合わせであってもよい。当該技術において認可された使用に従って、ＳＢＴＩは、２つの別々のプロテアーゼ成分を備えているという事実にもかかわらず、本明細書では往々にして単一のプロテアーゼ阻害剤と呼ばれる。

【0127】

キモトリプシンとトリプシンの阻害剤は、例えば、米国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。

【0128】

特定の実施形態では、ＳＢＴＩは、キモトリプシンおよび／またはトリプシンの別の阻害剤と共に存在する場合、投与量単位当たり２５－１２５ｍｇの量で、ならびに、キモトリプシンおよび／またはトリプシンの阻害剤のみとして存在する場合、投与量単位当たり７５－２００ｍｇの量で存在する。様々な実施形態では、ＳＢＴＩは、投与量単位当たり、３０－１８０ｍｇ、３５－１７０ｍｇ、４０－１６０ｍｇ、４５－１５０ｍｇ、５０－１４０ｍｇ、５０－１３０ｍｇ、５０－１２０ｍｇ、５０－１００ｍｇ、５５－９５ｍｇ、６０－９０ｍｇ、６５－８５ｍｇ、７０－８０ｍｇ、５０－１５０ｍｇ、６０－１４０ｍｇ、７０－１３０ｍｇ、８０－１２０ｍｇ、９０－１００ｍｇ、１００－１５０ｍｇ、１１０－１４０ｍｇ、１２０－１３０ｍｇ、１００－２００ｍｇ、１１０－１９０ｍｇ、１２０－１８０ｍｇ、１３０－１７０ｍｇ、または、１４０－１６０ｍｇの量で存在する。前述の範囲はすべて含める。また他の実施形態では、ＳＢＴＩは、投与量単位当たり、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で存在する。

【0129】

ＢＢＩを調製する方法は、例えば、米国７，４０４，９７３号と、２０１３年１月３１日に出願されたＡｖｒａｈａｍ ＨｅｒｓｈｋｏのＰＣＴ国際出願番号ＷＯ ２０１３／１０２８９号に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0130】

ＢＢＩの代表的な前駆体配列は次のとおりである：

【0131】

【化3】

【0132】

これらの１１０の残基のうち、残基１－１９はシグナルペプチドであり、２０－３９はプロペプチドであり、成熟した鎖であるＢＢＩ鎖は残基４０－１１０（７１ＡＡ）からなる。

【0133】

特定の実施形態では、ＳＢＴＩは、キモトリプシンおよび／またはトリプシンの別の阻害剤と共に存在する場合、投与量単位当たり２５－１２５ｍｇの量で、ならびに、キモトリプシンおよび／またはトリプシンの阻害剤のみとして存在する場合、投与量単位当たり７５－２００ｍｇの量で存在する。様々な実施形態では、ＢＢＩは、投与量単位当たり、３０－１８０ｍｇ、３５－１７０ｍｇ、４０－１６０ｍｇ、４５－１５０ｍｇ、５０－１４０ｍｇ、５０－１３０ｍｇ、５０－１２０ｍｇ、５０－１００ｍｇ、５５－９５ｍｇ、６０－９０ｍｇ、６５－８５ｍｇ、７０－８０ｍｇ、５０－１５０ｍｇ、６０－１４０ｍｇ、７０－１３０ｍｇ、８０－１２０ｍｇ、９０－１００ｍｇ、１００－１５０ｍｇ、１１０－１４０ｍｇ、１２０－１３０ｍｇ、１００－２００ｍｇ、１１０－１９０ｍｇ、１２０－１８０ｍｇ、１３０－１７０ｍｇ、または、１４０－１６０ｍｇの量に存在する。前述の範囲はすべて含まれる。また他の実施形態では、ＢＢＩは、投与量単位当たり、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で存在する。

【0134】

１つの態様では、記載された方法および組成物で利用されるＢＢＩは、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、ブリリアント・ブルー染色、または撮像装置定量化によって、様々な実施形態で測定されるように、少なくとも８５％純粋である。特定の実施形態において、大豆生成物は大豆粉である。

【0135】

また別の態様では、ＢＢＩのタンパク質含有量はＢＣＡ（ビシンコニン酸）アッセイによって９５％以上である。

【0136】

また別の態様では、記載された方法および組成物で利用されるＢＢＩは、例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび撮像装置定量化によって評価されるように、０．１％未満の高ＭＷ汚染物質を含む。

【0137】

他の実施形態では、単離されたＢＢＩは、阻害剤１ｍｇ当たり少なくとも０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、または１．４ｍｇのキモトリプシンの抗キモトリプシン活性を阻害する。他の実施形態では、抗キモトリプシン活性は、阻害剤１ｍｇ当たり０．８－１．８、０．９－１．８、１．０－１．８、１．１－１．８、１．２－１．８、または１．４－１．８ｍｇの阻害されたキモトリプシンの範囲にある。具体的な実施形態では、活性は、阻害剤１ｍｇ当たり０．８－１．８ｍｇの阻害されたキモトリプシンである。他の実施形態では、活性は、阻害剤１ｍｇ当たり０．８－１．５ｍｇの阻害されたキモトリプシンの範囲にある。医薬組成物の文脈では、この値は、医薬組成物の１つ以上の他の成分と混合される前のＢＢＩの特徴を指す。当業者は、上記の純度要件のそれぞれが、そのタンパク質含有量、汚染物質の値、または効力に関して、ＢＢＩが医薬組成物の他の成分のいずれかと混合される前に、評価されるのが一般的であることを理解するであろう。様々な精製されたタイプのＢＢＩは、２０１３年１月３１日に出願されたＡｖｒａｈａｍ ＨｅｒｓｈｋｏのＰＣＴ国際出願番号ＷＯ ２０１３／１０２８９号に記載されており、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0138】

他の実施形態では、記載された方法および組成物における単離されたＢＢＩは、組み換え型のＢＢＩであり、例えば、操作されて発現し、その後単離する細菌のような微生物によって生成されるＢＢＩである。また他の実施形態において、ＢＢＩは合成のＢＢＩである。合成ＢＢＩの一例は、ペプチド・シンセサイザーのような無細胞の装置内で生成されたＢＢＩである。ペプチド・シンセサイザー、例えば、自動ペプチド・シンセサイザーは、当該技術において周知であり商業上利用可能である。組み換え型のＢＢＩを含む医薬組成物も本明細書で提供される。合成のＢＢＩを含む医薬組成物も本明細書で提供される。

【0139】

特定の実施形態では、記載されたＢＢＩは、記載された方法および組成物のただ一つのプロテアーゼ阻害剤である。効能の低いＳＢＴＩは、ヒト消化管で特定の治療用のタンパク質を効率的に保護するために、追加のプロテアーゼ阻害剤（例えば、アプロチニン）を必要とするが、記載された単離したＢＢＩは、いくつかの実施形態において、この点に関して追加のプロテアーゼ阻害剤のニーズを減らすことができる。

【0140】

ＫＴＩ３を調製する方法は、２０１３年１月３１日に出願されたＡｖｒａｈａｍ ＨｅｒｓｈｋｏのＰＣＴ国際出願番号ＷＯ ２０１３／１０２８９９号に記載されており、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0141】

ＫＴＩ３はＵｎｉｐｒｏｔ数 Ｐ０１０７０（２０１３年１月３日にアクセスされたデータベース）を有する。ＫＴＩ３の代表的な前駆体配列は次のとおりである：

【0142】

【化4】

【0143】

上記の配列のうち、残基１－２４はシグナルペプチドであり、２０６－２１６はプロペプチドであり、成熟したＫＴＩ３鎖は残基２５－２０５（１８１ＡＡ）からなる。

【0144】

特定の実施形態では、ＫＴＩ３は、投与量単位当たり２５－１２５ｍｇの量で存在し、キモトリプシン阻害剤中に存在する。様々な実施形態では、ＫＴＩ３は、投与量単位当たり、３０－１２０ｍｇ、３５－１１５ｍｇ、４０－１１０ｍｇ、４５－１０５ｍｇ、５０－１００ｍｇ、５５－９５ｍｇ、６０－９０ｍｇ、６５－８５ｍｇ、７０－８０ｍｇ、２５－１００ｍｇ、３０－９０ｍｇ、３５－８０ｍｇ、３５－７０ｍｇ、４０－６０ｍｇ、４５－５５ｍｇ、８０－１２０ｍｇ、８５－１１５ｍｇ、９０－１００ｍｇ、または、９５－１０５ｍｇの量で存在する。前述の範囲はすべて含まれる。また他の実施形態では、ＫＴＩ３は、投与量単位当たり、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、または１２０ｍｇの量で存在する。

【0145】

追加の態様では、記載された方法および組成物で利用されるＫＴＩ３は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ブリリアント・ブルー染色、または撮像装置定量化によって、様々な実施形態において測定されるように、少なくとも８５％純粋である。

【0146】

また別の態様では、ＫＴＩ３のタンパク質含有量は、ＢＣＡアッセイによって測定されるように、９５％以上である。また別の態様では、ＫＴＩ３は、例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび撮像装置定量化によって評価されるように、０．１％未満の高ＭＷ汚染物質を含む。

【0147】

他の実施形態では、単離させたＫＴＩ３は、阻害剤１ｍｇ当たり少なくとも０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、または、１．３ｍｇの阻害されたトリプシンの抗トリプシン活性を有する。他の実施形態では、ＫＴＩ３の活性は、阻害剤１ｍｇ当たり０．８－１．８、０．９－１．８、１．０－１．８、１．１－１．８、１．２－１．８、または１．３－１．８ｍｇの阻害されたトリプシンの範囲にある。具体的な実施形態では、ＫＴＩ３の活性は、阻害剤１ｍｇ当たり０．８－１．７ｍｇの阻害されたトリプシンである。他の実施形態では、活性は、阻害された１ｍｇ当たり０．８－１．４ｍｇの阻害されたトリプシンの範囲である。

【0148】

他の好ましい実施形態では、単離させたＫＴＩは、組み換え型のＫＴＩ、例えば、発現するように操作された細菌などの微生物によって生成されるＫＴＩである。また他の実施形態において、ＫＴＩは合成のＫＴＩである。合成のＫＴＩの一例は、ペプチド・シンセサイザーなどの無細胞の装置で生成されたＫＴＩである。

【0149】

当業者は、上記の純度要件のそれぞれが、そのタンパク質含有量、汚染物質の値、または効力に関して、ＫＴＩ３が医薬組成物の他の成分のいずれかと混合される前に、評価されるのが一般的であることを理解するであろう。様々な精製されたＫＴＩのタイプは、２０１３年１月３１日に出願されたＡｖｒａｈａｍ ＨｅｒｓｈｋｏのＰＣＴ国際出願番号ＷＯ ２０１３／１０２８９号に記載されており、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0150】

他の実施形態は、記載された医薬組成物中に存在する抗キモトリプシン活性対該医薬組成物の抗トリプシン活性の比率に関連する。いくつかの実施形態において、このパラメータは、１．５：１乃至１：１である。具体的な実施形態では、この比率は、１．４：１乃至１．１：１である。具体的な実施形態では、この比率は、１．３５：１乃至１．２：１である。

【0151】

またさらなる他の実施形態では、記載された精製済のＳＢＴＩ、ＢＢＩ、および／またはＫＴＩは、いくつかの実施形態では、記載された非イオン洗剤の少なくとも１つと組み合わせて、記載された乳化剤の少なくとも１つと一緒に存在する。精製されたＳＢＴＩ、ＢＢＩ、および／またはＫＴＩのそれぞれの記載された実施形態は、乳化剤および／または非イオン洗剤の記載された実施形態と自由に組み合わせてもよい。

【0152】

（プロテアーゼ阻害剤の組み合わせ）
特定の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される医薬組成物は、単離させたＢＢＩおよび別のプロテアーゼ阻害剤、例えば、トリプシン阻害剤の組み合わせを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、単離したＫＴＩ３および別のプロテアーゼ阻害剤の組み合わせを含む。当業者は、上記に言及された阻害剤を含む様々なプロテアーゼ阻害剤が採用されてもよいことを、本開示に照らして認識するであろう。タンパク質であるプロテアーゼ阻害剤の場合には、大きさは一般に最大で１００ｋＤａである。

【0153】

他の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される医薬組成物は、単離したＢＢＩと単離したＫＴＩの両方、特定の実施形態では、単離したＢＢＩと単離したＫＴＩ３の両方を含む。「単離したＫＴＩ３」および「単離したＢＢＩ」との用語は、本明細書で使用されるように、ＳＢＴＩの他の成分（すなわち、それぞれ、ＢＢＩまたはＫＴＩ３）に対して指定された成分中で濃縮された調製物のことを指す。様々な実施形態では、記載された方法および組成物で利用されるＫＴＩの調製は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ブリリアント・ブルー染色、または撮像装置定量化によって（例えば、本明細書に記載の手順にしたがって）評価されるように、少なくとも８５％純粋である。他の実施形態では、ＫＴＩ調製物のタンパク質含有量はＢＣＡアッセイによって９５％以上である。医薬組成物の文脈では、こうした値は、医薬組成物の１つ以上の他の成分と混合される前のＫＴＩの特徴を指す。他の実施形態では、ＫＴＩ調製物は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって評価されるように、５％以下のＢＢＩを含む。他の実施形態では、ＫＴＩ調製物は、０．１％未満の高ＭＷ汚染物質（言いかえれば、３０，０００を超えるＭＷを有する物質）を含む。

【0154】

また他の実施形態では、医薬組成物中のＫＴＩ３に対するＢＢＩの重量／重量（ｗ／ｗ）比率は、１．５：１乃至２．５：１、他の実施形態では、１．６：１乃至２．４：１、他の実施形態では、１．７：１乃至２．３：１、他の実施形態では、１．８：１乃至２．２：１、他の実施形態では、１．９：１乃至２．１：１、他の実施形態では、１．９５：１乃至２．０５：１、他の実施形態では、２：１である。

【0155】

さらに特定の実施形態では、記載された方法および組成物は、ただ一つのプロテアーゼ阻害剤として、記載されたＢＢＩおよびＫＴＩを、さらに具体的な実施形態では、ＢＢＩおよびＫＴＩ３を含む。他の実施形態では、記載された方法および組成物は、ただ一つのプロテアーゼ阻害剤として、ＫＴＩとアプロチニンを、具体的な実施形態では、ＫＴＩ３とアプロチニンを含む。他の実施形態では、単離したＢＢＩ、単離したＫＴＩ、および、アプロチニンは、医薬組成物中にすべて存在する。

【0156】

また他の実施形態では、ＢＢＩとＫＴＩ３は、剤形当たり、５０－１００および２５－５０ｍｇの量でそれぞれ存在し、組成物中のただ一つのプロテアーゼ阻害剤である。他の実施形態では、その量はそれぞれ５５－９０および２５－４５ｍｇであり、それぞれ６０－９０および２５－４５ｍｇであり、それぞれ６０－８５および２５－４５ｍｇであり、それぞれ６０－８０および２５－４５ｍｇであり、それぞれ６５－７５および３０－４０ｍｇであり、それぞれ６８－７２および３３－３７ｍｇであり、あるいは、それぞれ７０および３５ｍｇである。また他の実施形態では、前述の量のＢＢＩおよびＫＴＩ３は、別のトリプシン阻害剤、例えば、アプロチニンとともに存在する。

【0157】

また他の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤の記載された組み合わせは、記載された非イオン洗剤とともに、いくつかの実施形態では、記載された非イオン性の乳化剤と組み合わせて、存在する。プロテアーゼ阻害剤の記載された組み合わせはそれぞれ、乳化剤および／または非イオン洗剤の記載された実施形態と自由に組み合わせてもよい。

【0158】

（二価カチオンのキレート化剤）
記載された方法および組成物中で利用される二価カチオンのキレート化剤は、１つの実施形態において、カルシウム、マグネシウム、およびマンガンのイオンの少なくとも１つに高い親和性を有する任意の生理学的に許容可能な化合物である。別の実施形態では、キレート化剤は、クエン酸塩またはその塩；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩（例えば、二ナトリウムＥＤＴＡおよびカルシウム二ナトリウムＥＤＴＡ）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）またはその塩；ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはその塩；および、ＢＡＰＴＡ（１，２－ｂｉｓ（ｏ－アミノフェノキシ）エタン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）またはその塩、からなる群から選択される。他の実施形態では、上記の列挙されたキレート化剤の１つが利用される。具体的な実施形態において、キレート化剤はＥＤＴＡである。

【0159】

（油）
本明細書に記載される医薬組成物および方法の特定の実施形態は液相を含み、１つ以上の油が液相の基礎として利用される。特定の実施形態では、油は周囲温度で液体である任意の生理学的に許容可能な油であってもよい。

【0160】

「油中」または「液体中」にある成分についての言及は、指定された成分のそれぞれが油または油相中に、溶解、懸濁、および／または、乳化していることを意味する。「油ベース」組成物についての言及は、組成物のすべての固体成分（すなわち、錠剤化プロセスにおいて固体として通常提供される成分）が、油または油相中に、溶解、懸濁、および／または、乳化していることを意味する。いくつかの実施形態では、油相は医薬組成物の唯一の液体成分である。具体的な実施形態では、油相は、カプセルおよび随意の他のコーティングを除いて、医薬組成物の唯一の成分である。

【0161】

他の実施形態では、医薬組成物の油ベース液相は水を含まないか、あるいは他の実施形態では、アルコールを含まないか、あるいは他の実施形態では、アルコールも水も含まない。他の実施形態では、油または油の混合物は、１以上の随意の乳化剤または界面活性剤を除けば、油相のただ一つの液体成分である。また他の実施形態では、油または油の混合物は油相のただ一つの液体成分である。また他の実施形態では、油相は、油または油の混合物と、そのなかに溶解、懸濁、および／または、乳化した固体成分からなる。また他の実施形態では、油相は、油または油の混合物と、そのなかに溶解、懸濁、および／または、乳化した、１つ以上の治療用のタンパク質、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、および、二価カチオンのキレート化剤からなる。また他の実施形態では、油相は油または油の混合物、そのなかに溶解、懸濁、および／または、乳化した、１つ以上の治療用タンパク質、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオン；ならびに、１つ以上の随意の乳化剤または界面活性剤、からなる。大気から吸収された水などの微量液体成分は、「唯一の液体成分」などとして油または油の混合物を有する組成物を、「水を含まない」として分類する目的のために存在しているとは考えられない。

【0162】

具体的な実施形態では、油はオメガ－３脂肪酸を含む。他の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はオメガ－３多価不飽和脂肪酸である。別の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、オメガ－３，ポリ不飽和２２－炭素脂肪酸であるＤＨＡであり、４，７，１０，１３，１６，１９－ドコサヘキサエン酸とも呼ばれる。別の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はリノレン酸（９，１２，１５－オクタデカトリエン酸）である。別の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はステアリドン酸（６，９，１２，１５－オクタデカテトラエン酸（ｏｃｔａｄｅｃａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）である。別の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はエイコサトリエン酸（ＥＴＡ；１１，１４，１７－エイコサトリエン酸）である。別の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はエイコサテトラエン酸（ｅｉｃｓｏａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（８，１１，１４，１７－エイコサテトラエン酸）である。１つの実施形態では、オメガ－３脂肪酸はイコサペンタエン酸（ＥＰＡ；５，８，１１，１４，１７－エイコサペンタエン酸）である。別の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、エイコサヘキサエン酸（ｅｉｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（５，７，９，１１，１４，１７－エイコサヘキサエン酸）である。別の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はドコサペンタエン酸（ＤＰＡ；７，１０，１３，１６，１９－ドコサペンタエン酸（ｄｏｃｏｓａｐｅｎａｔｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）である。別の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はテトラコサヘキサエン酸（６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコサヘキサエン酸）である。

【0163】

他の実施形態では、油はオメガ－３脂肪酸を含む自然に発生する油である。他の実施形態では、油は安全であると一般に認められる（ＧＲＡＳ）自然に発生する油である。他の実施形態では、油は自然に発生するＧＲＡＳ植物性油である。特定の実施形態では、油は、カルダモン油、ニンジン種子油、ローマンカモミール油、コリアンダー油、ブラッククミン油、アキノキリンソウ油、マンダリン油、レモンバーム油、ビャクダン油、スペアミント油、オリーブオイル、アマニ油、ゴマ油、アボカド油、クルミ油、キャノーラ油、綿実油、トウモロコシ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、ダイズ油、ブドウ種油、アーモンド油、および、魚油（この非限定的な例はサーモン油およびまぐろ油である）から選択されてもよい。具体的な実施形態では、油は、オリーブオイル、アマニ油、ゴマ油、アボカド油、クルミ油、キャノーラ油、および魚油から選択されてもよい。さらに特定の実施形態では、油は魚油、キャノーラ油、およびアマニ油から選択される。代替的に、油は、魚油、キャノーラ油、アマニ油、藻類の油、および麻実油からなる群から選択される。特定の実施形態において、油は魚油である。いくつかのタイプの魚油は、本明細書に記載の組成物中で試験されており、すべて等しく十分に作用することが分かっている。

【0164】

（神経変性障害）
ＧＬＰ－はＮＡＦＬＤに対する効果とは無関係に、神経変性障害に対して治療上の効果を有し得ることが当業者によって理解されるであろう。当業者は、中枢神経系のＭＲＩ（核磁気共鳴映像法）を含む多くの既知の方法によって、神経変性障害を診断することができることを認識するであろう。

【0165】

本明細書では、別の実施形態において、アルツハイマー病を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0166】

また別の態様は、アルツハイマー病を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、アルツハイマー病を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0167】

本明細書では、別の実施形態において、パーキンソン病を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0168】

また別の態様は、パーキンソン病を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、パーキンソン病を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0169】

本明細書では、別の実施形態において、ハンチントン病を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0170】

また別の態様は、ハンチントン病を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、ハンチントン病を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0171】

本明細書では、別の実施形態において、ＡＬＳを処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0172】

また別の態様は、ＡＬＳを処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、ＡＬＳを処置する、または、その発生率を低下させる。

【0173】

本明細書では、別の実施形態において、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および、二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0174】

また別の態様は、ＴＢＩを処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、ＴＢＩを処置する、または、その発生率を低下させる。

【0175】

本明細書では、別の実施形態において、気分障害を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0176】

また別の態様は、気分障害を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、気分障害を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0177】

本明細書では、別の実施形態において、脳卒中からの組織損傷を減らすための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0178】

また別の態様は、脳卒中からの組織損傷を減らす方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、脳卒中からの組織損傷を減らす。

【0179】

本明細書では、別の実施形態において、網膜変性を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0180】

また別の態様は、網膜変性を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、網膜変性を処置する、または、その発生率を低下させる。

【0181】

本明細書では、別の実施形態において、末梢神経障害（ＰＮ）を処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させるための医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。別の実施形態では、医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される油ベースの液体製剤の１つを含み、ここで、医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃での分解に抵抗するカプセルおよび／またはコーティングをさらに含むこともある。他の実施形態では、医薬組成物は本明細書に記載の固体の製剤の１つを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0182】

また別の態様は、ＰＮを処置する、または、別の態様では、その発生率を低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、それによって、ＰＮを処置する、または、その発生率を低下させる。

【0183】

（代表的な特異的な製剤）
特定の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される製剤は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、および少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む液体製剤であり、これらはすべて、例えば、油中に溶解、懸濁、および／または、乳化している。具体的な実施形態では、ＧＬＰ－１アナログはエキセナチドであってもよい。他の実施形態では、記載された液体製剤は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、および少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。またさらに別の実施形態では、記載された液体製剤は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのトリプシン阻害剤、および、少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。またさらに別の実施形態では、記載された液体製剤は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、１つのトリプシン阻害剤、および、１つのキモトリプシン阻害剤を含む。より具体的な実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩおよびアプロチニンである。代替的に、精製されたＫＴＩ３およびアプロチニンが利用される。また他の実施形態では、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤である。他の実施形態では、二価カチオンのキレート化剤も、液体製剤、具体的な実施形態ではＥＤＴＡ中に存在する。代替的に、あるいは、加えて、液体製剤はゼラチンカプセルに入っている。具体的な実施形態では、ゼラチンカプセルは腸溶コーティングで覆われる。

【0184】

キモトリプシン阻害剤と組み合わせるトリプシン阻害剤についての言及は、ＫＴＩ３などのトリプシン阻害剤がキモトリプシンとトリプシンの両方の阻害剤と一緒に存在する事例を包含する。

【0185】

特定の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される製剤は、インスリンおよび少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む液体製剤であり、これらは両方とも／すべて、例えば、油中に溶解、懸濁、および／または、乳化している。他の実施形態では、記載された液体製剤はインスリンおよび少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。また他の実施形態では、記載された液体製剤は、インスリン、少なくとも１つのトリプシン阻害剤、および、少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。また他の実施形態では、記載された液体製剤は、インスリン、１つのトリプシン阻害剤、および、１つのキモトリプシン阻害剤を含む。より具体的な実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩとアプロチニンである。代替的に、精製されたＫＴＩ３およびアプロチニンが利用される。また他の実施形態では、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤である。他の実施形態では、二価カチオンのキレート化剤も、液体製剤、具体的な実施形態ではＥＤＴＡ中に存在する。代替的に、あるいは、加えて、液体製剤はゼラチンカプセルに入っている。具体的な実施形態では、ゼラチンカプセルは腸溶コーティングで覆われる。

【0186】

特定の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される製剤は、ＧＬＰ－１アナログおよび少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む液体製剤であり、これらは両方とも／すべて、例えば、油中に溶解、懸濁、および／または、乳化している。具体的な実施形態では、ＧＬＰ－１アナログはエキセナチドであってもよい。他の実施形態では、記載された液体製剤は、ＧＬＰ－１アナログおよび少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。また他の実施形態では、記載された液体製剤は、ＧＬＰ－１アナログ、少なくとも１つのトリプシン阻害剤、および少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。また他の実施形態では、記載された液体製剤は、ＧＬＰ－１アナログ、１つのトリプシン阻害剤、および１つのキモトリプシン阻害剤を含む。より具体的な実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩとアプロチニンである。代替的に、精製したＫＴＩ３およびアプロチニンが利用される。また他の実施形態では、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤である。他の実施形態では、二価カチオンのキレート化剤も、液体製剤、具体的な実施形態ではＥＤＴＡ中に存在する。代替的に、あるいは、加えて、液体製剤はゼラチンカプセルに入っている。具体的な実施形態では、ゼラチンカプセルは腸溶コーティングで覆われる。

【0187】

他の実施形態では、記載された方法または組成物で利用される液体製剤は、インスリン、エキセナチド、界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油を含む。いくつかの実施形態では、この段落で引用された界面活性剤は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４であってもよい。他の実施形態では、液体製剤は、インスリン、エキセナチド、界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および、油から本質的になる。この段落や以下の段落における「本質的になる」とは、液体製剤がその生理的な特徴にかなりの影響を与える任意の他の成分を含んでいないことを示している。他の実施形態では、液体製剤は、インスリン、エキセナチド、界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油からなる。他のさらに具体的な実施形態では、剤形当たりのインスリン、エキセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および、油の量はそれぞれ、８－１６ｍｇ、１５０－３００ｍｃｇ、１００－２００ｍｇ、５０－１００ｍｇ、２０－３０ｍｇ、および、０．４－０．７ｍｌであり、界面活性剤、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４の量は８－１６％である。さらに特定の実施形態では、剤形当たりのインスリン、エキセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油の量はそれぞれ、８－１６ｍｇ、１５０－３００ｍｃｇ、１５０ｍｇ、６５－８５ｍｇ、２２－２６ｍｇ、および、０．５－０．７ｍｌであり、界面活性剤、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４４４／１４の量は８－１６％である。さらに具体的な実施形態は７５ｍｇのＳＢＴＩおよび２４ｍｇのアプロチニンを含む。他の実施形態では、上記の組成物はポリソルベート８０をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリソルベート８０は、油ベースの液体製剤を含んで３－１０％重量／重量を構成する。特定の実施形態では、すべての前述の成分（油以外の）は油中で提供され、例えば、油、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される油の１つにおいて、溶解または懸濁している。代替的に、または、加えて、上記の組成物は胃での分解に抵抗するコーティングによって覆われる。代替的に、または、加えて、精製したＫＴＩ３は上記の量の１つでＳＢＴＩの代わりに存在する。様々な実施形態では、精製したＢＢＩは唯一のプロテアーゼ阻害剤であり、５０－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－１８０ｍｇ、他の実施形態では７５－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５－１２５ｍｇ、他の実施形態では９０－１１０ｍｇ、他の実施形態では１００－１５０ｍｇ、他の実施形態では１１０－１４０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１３０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１６０ｍｇ、他の実施形態では１３０－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５ｍｇ、他の実施形態では１００ｍｇ、他の実施形態では１２５ｍｇ、他の実施形態では１５０ｍｇ、他の実施形態では１７５ｍｇ、他の実施形態では２００ｍｇの量で存在する。

【0188】

具体的な実施形態では、記載された方法または組成物で利用される液体製剤は、インスリン、エキセナチド、自己乳化成分、例えば、（ａ）モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、または、その混合物、ならびに、（ｂ）脂肪酸のＰＥＧエステル；ＥＤＴＡ；ＳＢＴＩ；アプロチニン；および、油、の混合物として提供された成分、を含む。他の実施形態では、液体製剤は、インスリン、エキセナチド、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油から本質的になる。他の実施形態では、液体製剤は、インスリン、エキセナチド、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油からなる。他のさらに具体的な実施形態では、剤形当たりのインスリン、エキセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、または、油の量はそれぞれ、８－１６ｍｇ、１５０－３００ｍｃｇ、１００－２００ｍｇ、５０－１００ｍｇ、２０－３０ｍｇ、および、０．４－０．７ｍｌであり、自己乳化成分の量は８－１６％である。さらに特定の実施形態では、剤形当たりのインスリン、エキセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油の量はそれぞれ、８－１６ｍｇ、１５０－３００ｍｃｇ、１５０ｍｇ、６５－８５ｍｇ、２２－２６ｍｇ、および０．５－０．７ｍｌであり、自己乳化成分の量は８－１６％である。さらに具体的な実施形態は７５ｍｇのＳＢＴＩおよび２４ｍｇのアプロチニンを含む。他の実施形態では、上記組成物はポリソルベート８０をさらに含む。特定の実施形態では、ポリソルベート８０は、油ベースの液体製剤の３－１０％（含む）重量／重量を構成する。特定の実施形態では、油以外の前述の成分はすべて油中で提供され、例えば、油中に溶解または懸濁しており、これは、いくつかの実施形態では本明細書で上記の油の１つである。代替的に、または、加えて、上記の組成物は、胃での分解に抵抗するコーティングによって覆われる。代替的に、または、加えて、精製したＫＴＩ３は、上に言及された量の１つでＳＢＴＩに代わって存在する。他の実施形態では、精製したＢＢＩは、ＳＢＴＩについて上に言及された量の１つで存在し、存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤である。

【0189】

他の実施形態では、記載された方法または組成物で利用される液体製剤は、エキセナチド、界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油を含む。いくつかの実施形態では、この段落で言及された界面活性剤は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４であってもよい。他の実施形態では、液体製剤は、エキセナチド、界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油から本質的になる。他の実施形態では、液体製剤は、エキセナチド、界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油からなる。他の具体的な実施形態では、剤形当たりのエキセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油の量はそれぞれ、１５０－３００ｍｃｇ、１００－２００ｍｇ、５０－１００ｍｇ、２０－３０ｍｇ、および、０．４－０．７ｍｌであり、界面活性剤、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４の量は、８－１６％である。さらに特定の実施形態では、剤形当たりのエキセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油の量はそれぞれ、１５０－３００ｍｃｇ、１５０ｍｇ、６５－８５ｍｇ、２２－２６ｍｇ、および、０．５－０．７ｍｌであり、界面活性剤、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４４４／１４の量は、８－１６％である。さらに具体的な実施形態は７５ｍｇのＳＢＴＩおよび２４ｍｇのアプロチニンを含む。他の実施形態では、上記の組成物はポリソルベート８０をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリソルベート８０は、油ベースの液体製剤を含んで３－１０％重量／重量を構成する。特定の実施形態では、油以外の前述の成分はすべて油中で提供され、油、例えば、本明細書に記載された油の１つに、溶解または懸濁している。代替的に、または、加えて、上記の組成物は、胃での分解に抵抗するコーティングによって覆われる。代替的に、または、加えて、精製したＫＴＩ３は、上に言及された量の１つでＳＢＴＩの代わりに存在する。様々な実施形態では、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤であり、５０－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－１８０ｍｇ、他の実施形態では７５－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５－１２５ｍｇ、他の実施形態では９０－１１０ｍｇ、他の実施形態では１００－１５０ｍｇ、他の実施形態では１１０－１４０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１３０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１６０ｍｇ、他の実施形態では１３０－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５ｍｇ、他の実施形態では１００ｍｇ、他の実施形態では１２５ｍｇ、他の実施形態では１５０ｍｇ、他の実施形態では１７５ｍｇ、他の実施形態では２００ｍｇの量で存在する。

【0190】

さらに特定の実施形態では、記載された方法または組成物で利用される液体製剤は、エキセナチド、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油を含む。他の実施形態では、液体製剤は、エキセナチド、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油から本質的になる。他の実施形態では、液体製剤は、エキセナチド、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油からなる。他の具体的な実施形態では、剤形当たりのエキセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油の量はそれぞれ、、１５０－３００ｍｃｇ、１００－２００ｍｇ、５０－１００ｍｇ、２０－３０ｍｇ、および、０．４－０．７ｍｌであり、自己乳化成分の量は８－１６％である。さらに特定の実施形態では、剤形当たりのエキセナチド、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油の量はそれぞれ、１５０－３００ｍｃｇ、１５０ｍｇ、６５－８５ｍｇ、２２－２６ｍｇ、および、０．５－０．７ｍｌであり、自己乳化成分の量は８－１６％である。さらに具体的な実施形態は７５ｍｇのＳＢＴＩおよび２４ｍｇのアプロチニンを含む。他の実施形態では、上記の組成物はポリソルベート８０をさらに含む。特定の実施形態では、ポリソルベート８０は油ベースの液体製剤を含んで３－１０％重量／重量を構成する。特定の実施形態では、油以外の前述の成分はすべて油中で提供され、油、例えば、いくつかの実施形態で本明細書に記載された油の１つに、溶解または懸濁している。代替的に、または、加えて、上記の組成物は、胃での分解に抵抗するコーティングによって覆われる。代替的に、または、加えて、精製したＫＴＩ３は、上に言及された量の１つでＳＢＴＩの代わりに存在する。様々な実施形態において、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤であり、５０－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－１８０ｍｇ、他の実施形態では７５－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５－１２５ｍｇ、他の実施形態では９０－１１０ｍｇ、他の実施形態では１００－１５０ｍｇ、他の実施形態では１１０－１４０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１３０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１６０ｍｇ、他の実施形態では１３０－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５ｍｇ、他の実施形態では１００ｍｇ、他の実施形態では１２５ｍｇ、他の実施形態では１５０ｍｇ、他の実施形態では１７５ｍｇ、他の実施形態では２００ｍｇの量で存在する。

【0191】

他の実施形態では、記載された方法または組成物で利用される液体製剤は、インスリン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油を含む。他の実施形態では、液体製剤は、インスリン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油から本質的になる。他の実施形態では、液体製剤は、インスリン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油からなる。他の具体的な実施形態では、剤形当たりのインスリン、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および、油の量はそれぞれ、８－１６ｍｇ、１００－２００ｍｇ、５０－１００ｍｇ、２０－３０ｍｇ、および、０．４－０．７ｍｌであり、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４の量は８－１６％である。さらに特定の実施形態では、剤形当たりのインスリン、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油の量はそれぞれ、８－１６ｍｇ、１５０ｍｇ、６５－８５ｍｇ、２２－２６ｍｇ、および、０．５－０．７ｍｌであり、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４の量は８－１６％である。さらに具体的な実施形態は７５ｍｇのＳＢＴＩおよび２４ｍｇのアプロチニンを含む。他の実施形態では、上記の組成物はポリソルベート８０をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリソルベート８０は油ベースの液体製剤を含んで３－１０％重量／重量を構成する。特定の実施形態では、油以外の前述の成分はすべて油中で提供され、油、例えば、いくつかの実施形態で本明細書に記載された油の１つに、溶解または懸濁している。代替的に、または、加えて、上記の組成物は、胃での分解に抵抗するコーティングによって覆われる。代替的に、または、加えて、精製したＫＴＩ３は、上に言及された量の１つでＳＢＴＩの代わりに存在する。様々な実施形態では、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤であり、５０－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－１８０ｍｇ、他の実施形態では７５－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５－１２５ｍｇ、他の実施形態では９０－１１０ｍｇ、他の実施形態では１００－１５０ｍｇ、他の実施形態では１１０－１４０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１３０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１６０ｍｇ、他の実施形態では１３０－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５ｍｇ、他の実施形態では１００ｍｇ、他の実施形態では１２５ｍｇ、他の実施形態では１５０ｍｇ、他の実施形態では１７５ｍｇ、他の実施形態では２００ｍｇの量で存在する。

【0192】

さらに特定の実施形態では、記載された方法または組成物で利用される液体製剤は、インスリン、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油を含む。他の実施形態では、液体製剤は、インスリン、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油から本質的になる。他の実施形態では、液体製剤は、インスリン、自己乳化成分、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油からなる。他の具体的な実施形態では、剤形当たりのインスリン、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および、油の量はそれぞれ、８－１６ｍｇ、１００－２００ｍｇ、５０－１００ｍｇ、２０－３０ｍｇ、および、０．４－０．７ｍｌであり、自己乳化成分の量は８－１６％である。さらに特定の実施形態では、剤形当たりのインスリン、ＥＤＴＡ、ＳＢＴＩ、アプロチニン、および油の量はそれぞれ、８－１６ｍｇ、１５０ｍｇ、６５－８５ｍｇ、２２－２６および０．５－０．７ｍｌであり、自己乳化成分の量は８－１６％である。さらに具体的な実施形態は７５ｍｇのＳＢＴＩおよび２４ｍｇのアプロチニンを含む。いくつかの実施形態では、上記の組成物はポリソルベート８０をさらに含む。特定の実施形態では、ポリソルベート８０は油ベースの液体製剤を含む３－１０％重量／重量を構成する。特定の実施形態では、油以外の前述の成分はすべて油中で提供され、油、例えば、いくつかの実施形態で本明細書に記載された油の１つに、溶解または懸濁している。代替的に、または、加えて、上記の組成物は、胃での分解に抵抗するコーティングによって覆われる。代替的に、または、加えて、精製したＫＴＩ３は、上に言及された量の１つでＳＢＴＩの代わりに存在する。様々な実施形態では、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤であり、５０－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－１８０ｍｇ、他の実施形態では７５－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５－１２５ｍｇ、他の実施形態では９０－１１０ｍｇ、他の実施形態では１００－１５０ｍｇ、他の実施形態では１１０－１４０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１３０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１６０ｍｇ、他の実施形態では１３０－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５ｍｇ、他の実施形態では１００ｍｇ、他の実施形態では１２５ｍｇ、他の実施形態では１５０ｍｇ、他の実施形態では１７５ｍｇ、他の実施形態では２００ｍｇの量で存在する。

【0193】

乳化剤や洗剤の文脈において本明細書で言及される「重量／重量」の比率は、分母として、製剤中の油（例えば魚油）ベースの量を採用し、したがって、５００ｍｇの油中の（例えば）６０ｍｇのＧｅｌｕｃｉｒｅは、他の成分の重量にかかわらず、１２％ｗ／ｗであると考えられる。同様に、５００ｍｇの油と混合した５０ｍｇのツイーン８０は、１０％のツイーン８０と見なされる。

【0194】

他の実施形態では、記載された方法または組成物で利用される液体製剤は水を含まない。２以上の液体製剤が例えば、複数成分の組成物中に存在する場合、それぞれの液体製剤は水を含まない。特定の実施形態では、「水を含まない」とは、水性成分が故意に加えられなかった製剤のことを指す。この用語は、大気中からその成分に吸収された水の痕跡量の存在を除外するものではない。他の実施形態において、液体製剤は水性成分を含まない。２以上の液体製剤が、例えば、複数成分の組成物中に存在する場合、それぞれの液体製剤は水性成分を含まなくてもよい。また他の実施形態において、オリーブオイル、アマニ油、ゴマ油、アボカド油、クルミ油、キャノーラ油、および魚油から選択された１つ以上の油は、１つ以上の液体製剤のそれぞれのただ一つの液体成分である。また別の実施形態では、魚油は１つ以上の液体製剤のそれぞれのただ一つの液体成分である。また別の実施形態では、１つ以上の液体製剤のただ一つの液体成分は、魚油、キャノーラ油、およびアマニ油からなる基から選択される。

【0195】

他の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される製剤は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、ＥＤＴＡ、および少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む固体の製剤である。具体的な実施形態では、ＧＬＰ－１アナログはエキセナチドであってもよい。他の実施形態では、製剤は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、ＥＤＴＡ、および少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。他の実施形態では、製剤は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、ＥＤＴＡ、少なくとも１つのトリプシン阻害剤、および少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。他の実施形態では、製剤は、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、ＥＤＴＡ、１つのトリプシン阻害剤、および１つのキモトリプシン阻害剤を含む。より具体的な実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩとアプロチニンである。代替的に、精製されたＫＴＩ３およびアプロチニンが利用される。様々な実施形態では、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤であり、５０－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－２００ｍｇ、他の実施形態では７５－１８０ｍｇ、他の実施形態では７５－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５－１２５ｍｇ、他の実施形態では９０－１１０ｍｇ、他の実施形態では１００－１５０ｍｇ、他の実施形態では１１０－１４０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１３０ｍｇ、他の実施形態では１２０－１６０ｍｇ、他の実施形態では１３０－１５０ｍｇ、他の実施形態では７５ｍｇ、他の実施形態では１００ｍｇ、他の実施形態では１２５ｍｇ、他の実施形態では１５０ｍｇ、他の実施形態では１７５ｍｇ、他の実施形態では２００ｍｇの量で存在する。代替的に、または、加えて、固体の製剤は腸溶コーティングで覆われる。

【0196】

本明細書で使用されるような「固体の製剤」との用語は、錠剤、カプセル、および、剤形全体で非液体構造を有している他の剤形のことを指す。特定の非限定的な実施形態では、治療用のペプチド、ＥＤＴＡ、およびプロテアーゼ阻害剤（すべて結晶形態、または、他の実施形態では非晶形）は組み合わされ、当該技術分野で知られている錠剤化プロセスにかけられる。

【0197】

他の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される製剤は、ＧＬＰ－１アナログ、ＥＤＴＡ、および少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む固体の製剤である。具体的な実施形態では、ＧＬＰ－１アナログはエキセナチドであってもよい。他の実施形態では、製剤は、ＧＬＰ－１アナログ、ＥＤＴＡ、および、少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。他の実施形態では、製剤は、ＧＬＰ－１アナログ、ＥＤＴＡ、少なくとも１つのトリプシン阻害剤、および、少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。他の実施形態では、製剤は、ＧＬＰ－１アナログ、ＥＤＴＡ、１つのトリプシン阻害剤、および１つのキモトリプシン阻害剤を含む。より具体的な実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩとアプロチニンである。代替的に、精製したＫＴＩ３およびアプロチニンが利用される。また他の実施形態では、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤である。代替的に、あるいは、加えて、液体製剤はゼラチンカプセルに入っている。具体的な実施形態では、ゼラチンカプセルは腸溶コーティングで覆われる。

【0198】

他の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される製剤は、インスリン、ＥＤＴＡ、および少なくとも１つのトリプシン阻害剤を含む固体の製剤である。他の実施形態では、製剤は、インスリン、ＥＤＴＡ、および少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。他の実施形態では、製剤は、インスリン、ＥＤＴＡ、少なくとも１つのトリプシン阻害剤、および、少なくとも１つのキモトリプシン阻害剤を含む。他の実施形態では、製剤は、インスリン、ＥＤＴＡ、１つのトリプシン阻害剤、および１つのキモトリプシン阻害剤を含む。より具体的な実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩとアプロチニンである。代替的に、精製したＫＴＩ３およびアプロチニンが利用される。また他の実施形態では、精製したＢＢＩは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤である。代替的に、あるいは、加えて、液体製剤はゼラチンカプセルに入っている。具体的な実施形態では、ゼラチンカプセルは腸溶コーティングで覆われる。

【0199】

（糖尿病および他の代謝障害）
同様に、本明細書では、真性糖尿病を処置するための本明細書に記載の固体の医薬製剤が提供され、真性糖尿病はいくつかの実施形態ではＩ型ＤＭであり、他の実施形態では、ＩＩ型ＤＭである。同様に、本明細書に記載の固体の医薬製剤を被験体に投与することによって糖尿病を処置するための方法が提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、血糖値に依存して、１日当たり１回以上被験体に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0200】

他の実施形態において、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の進行リスクのある被験体のＴ２ＤＭの進行を阻害または低下させるために、活性成分として、様々な実施形態でインスリン、ＧＬＰ－１アナログ、または、その組み合わせを含む、本明細書に記載の固体の医薬製剤が提供される。特定の実施形態では、こうしたリスクにある被験体は、「前糖尿病性」とみなされる、および／または、耐糖能異常（ＩＧＴ）を呈する。ＩＧＴは、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値が１デシリットル当たり１００－１２６ミリグラム（ｍｇ／ｄｌ）であるか、および／または、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における２時間の値が１４０－２００ｍｇ／ｄｌであるときに、存在すると一般には考えられており、Ｔ２ＤＭは、ＦＰＧ値＞１２６であるか、または、２時間のＯＧＴＴ値＞２００ｍｇ／ｄｌであるときに、存在すると考えられている。しかしながら、当業者は、ＩＧＴとＴ２ＤＭを決定する正確な基準が重要ではないこと、および、他の検査、例えば、頻繁にサンプリングした静脈グルコース耐性検査（ＦＳＩＶＧＴＴ）とＨｂＡｌＣ値が利用されてもよいこと、を認識するであろう。他の実施形態では、こうしたリスクにある被験体は、インスリン抵抗性、肥満、および／または、糖尿病の家族歴を呈する。特定の実施形態では、医薬組成物は長期間にわたって投与される。具体的な実施形態では、医薬組成物は、長時間にわたって、例えば、一日１回または一日２回投与されてもよい。毎日の投与の非限定的な例は、就寝時間の前の単回投与である。

【0201】

同様に、本明細書では、食物摂取量を減らすための本明細書に記載される固体の医薬製剤が提供される。同様に、被験体に本明細書に記載の固体の医薬製剤を投与することによって、被験体により食物摂取量を減らす方法が提供される。

【0202】

同様に、本明細書では、インスリン分泌物を増強するために、本明細書に記載の固体の医薬製剤が提供される。同様に、本明細書に記載の固体の医薬製剤を被験体に投与することにより、インスリン分泌物を増強する方法が提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、血糖値に依存して、被験体に１日一度以上投与される。他の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0203】

同様に、本明細書では、高血糖症の発生を予防的に低下させるために本明細書に記載の固体の医薬製剤が提供される。同様に、本明細書に記載の固体の医薬製剤を被験体に投与することにより、高血糖症を予防的に減らす方法が提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、血糖値に依存して、被験体に１日一度以上投与される。他の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。

【0204】

同様に、本明細書では、グルカゴン分泌を予防的に減らすために、本明細書に記載の固体の医薬製剤が提供される。同様に、本明細書に記載の固体の医薬製剤を被験体に投与することにより、グルカゴン分泌を予防的に減らす方法が提供される。

【0205】

同様に、本明細書では、真性糖尿病（いくつかの実施形態ではＩ型糖尿病であり、他の実施形態では、ＩＩ型糖尿病である）を処置するために、様々な実施形態で、活性成分として、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、またはその組み合わせを含む医薬組成物中のＢＢＩ：ＫＴＩの特定のｗ／ｗ比率を有する医薬製剤が提供される。同様に、特定のＢＢＩ：ＫＴＩｗ／ｗ比率を有する医薬製剤を、被験体に投与することによって、ＤＭを処置するための方法が提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、血糖値に依存して、被験体に１日一度以上投与される。他の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。医薬組成物は、様々な実施形態で、本明細書に記載の液体の医薬製剤または本明細書に記載の固体の医薬製剤である。ＢＢＩ対ＫＴＩの前述のｗ／ｗ比率は、いくつかの実施形態では１．５：１乃至２．５：１、他の実施形態では、１．６：１乃至２．４：１、他の実施形態では、１．７：１乃至２．３：１、他の実施形態では、１．８：１乃至２．２：１、他の実施形態では、１．９：１乃至２．１：１、他の実施形態では、１．９５：１乃至２．０５：１、他の実施形態では、２：１である。

【0206】

他の実施形態では、（Ｔ２ＤＭ）の進行リスクのある被験体のＴ２ＤＭの進行を阻害または低下させるために、活性成分として、様々な実施形態でインスリン、ＧＬＰ－１アナログ、または、その組み合わせを含む、特定のＢＢＬ：ＫＴＩのｗ／ｗ比率を有する医薬製剤が提供される。特定の実施形態では、こうしたリスクにある被験体は、「前糖尿病性」とみなされる、肥満を示す、および／または、糖尿病の家族歴を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は長期間にわたって投与される。具体的な実施形態では、医薬組成物は、長時間にわたって、例えば、一日１回または一日２回投与されてもよい。毎日の投与の非限定的な例は、就寝時間の前の単回投与である。ＢＢＩ対ＫＴＩの前述のｗ／ｗ比率は、いくつかの実施形態では１．５：１乃至２．５：１、他の実施形態では、１．６：１乃至２．４：１、他の実施形態では、１．７：１乃至２．３：１、他の実施形態では、１．８：１乃至２．２：１、他の実施形態では、１．９：１乃至２．１：１、他の実施形態では、１．９５：１乃至２．０５：１、他の実施形態では、２：１である。

【0207】

（コーティング）
特定の実施形態では、記載された液体製剤は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、さらに具体的な実施形態では、ｐＨ高感度なコーティングでコーティングされたカプセル内に入れられる。他の実施形態では、固体の製剤は、例えば、ｐＨ高感度なコーティングで直接コーティングされてもよい。当業者は、本開示を考慮して、様々なｐＨ高感度なコーティングが、記載された方法および組成物中で利用されてもよいことを理解するであろう。特定の実施形態では、被験体の胃での組成物の消化を阻害する任意のコーティングが利用されることもある。一般に、こうしたコーティングは２時間以内にヒト胃液に溶けることはなく、十二指腸の流体で３０分以内に溶ける。

【0208】

他の実施形態において、コーティングは生分解性の多糖類を含む。他の実施形態では、ヒドロゲルが用いられる。他の実施形態において、コーティングは、以下の賦形剤の１つを含む：キトサン、アクアコート（ａｑｕａｃｏａｔ）ＥＣＤコーティング、アゾ架橋ポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリメリテート（ＣＡＴ）、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、または、ポリ酢酸ビニルフタレート。

【0209】

他の実施形態では、Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ（商標）のような徐放性の系が用いられる。

【0210】

好ましい実施形態では、本明細書に記載のコーティングした剤形は、ｐＨが、胃内のそれに対してアルカリ性の腸で見られる領域に達すると、コア（油ベースの製剤を含む）を放出する。具体的な実施形態では、コーティングはｐＨ－高感度なポリマーを含む。様々な実施形態では、単層または多層のコーティングのいずれかが利用されてもよい。

【0211】

１つの実施形態では、コーティングは腸溶コーティングである。腸溶コーティングのための方法は、当該技術（例えば、Ｓｉｅｐｍａｎｎ Ｆ ｅｔ ａｌ ２００５を参照）で周知である。具体的な実施形態では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）コーティングは腸溶コーティングとして利用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）コーティングはアクリルポリマーであり、その使用は当該技術で周知である。

【0212】

別の実施形態では、マイクロカプセル化は、本明細書に記載の組成物中の耐胃性のコーティングとして使用される。マイクロカプセル化のための方法は当該技術では周知であり、米国特許出願公報２０１１／０３０５７６８号にとりわけ記載されており、この文献は本明細書に参照することで組み込まれる。

【0213】

他の実施形態では、記載された医薬組成物は、カプセルの形態である。ゼラチンカプセルが最も好ましく、これはソフトゼラチンカプセルであってもよく、あるいは、他の実施形態では、ハードゼラチンカプセルであってもよい。ゼラチンカプセルに油ベースの製剤を挿入する方法は、当該技術で周知である。具体的な実施形態では、ゼラチンカプセルは、腸溶コーティングによってそれ自体がコーティングされる。

【0214】

錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、および顆粒剤などの様々な経口剤形は、記載された固体組成物中で使用されてもよい。適切な賦形剤は、制限されないが、固体の粉末担体、例えば、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、例えば、マンニトール、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、および、デンプン；結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、デンプン、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および、ポリビニルピロリドンや、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、および、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ ＮＦなどの水素化した植物性油、の中から選ぶことができる。いくつかの実施形態では、ラクトースを含まない組成物は、適合する量で、活性成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を含む。ラクトースを含まない剤形の具体的な実施形態は、活性成分、微結晶性セルロース、あらかじめゼラチン化したデンプン、および、ステアリン酸マグネシウムを含む。その後、混合物は、特定の実施形態で、カプセル用の錠剤または顆粒剤へと処理される。特定の実施形態では、急速崩壊性の錠剤が利用され、これは、いくつかの実施形態において、咽下をするのが困難な高齢者または身体の弱い個体に役立つ。他の実施形態では、経口剤形は腸溶コーティングされる。

【0215】

例えば、インスリンタンパク質またはその投与量、ＧＬＰ－１アナログまたはその投与量、プロテアーゼ阻害剤またはその量、キレート化剤またはその量、乳化剤またはその量、非イオン洗剤またはその量、あるいは、カプセルおよび／またはコーティングといった、単一の分離可能な特徴の代替物が「実施形態」として本明細書で説明されるときはいつでも、こうした代替物は本明細書で開示される本発明の別々の実施形態を形成するために自由に組み合わせてもよいということが理解されよう。

【0216】

それを可能にする司法権に関して、上記や下記において本明細書で記載されるすべての特許、特許出願、および公開物は、参照することにより本明細書に組み込まれる。

【0217】

本発明は、以下の実施例と図面によってさらに例証され、こうした実施例と図面からさらなる実施形態と利点を引き出すことができる。これらの実施例は、本発明を例証するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。

【実施例0218】

（実験の詳細部分）
本明細書に記載のすべての動物実験において、腸溶コーティングを施したカプセルでヒトに投与される、液体剤形は、例えば、カニューレによって動物の消化器系に直接投与されてもよい。一般に、液体および固体の剤形は経管栄養によって動物に与えられてもよい。

【0219】

実施例１：ＮＡＦＬＤを処置するための経口のＧＬＰ－１アナログおよび／またはインスリン製剤の試験
ＮＡＦＬＤを患う志願者に、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤；ＥＤＴＡ；および、ＧＬＰ－１アナログを含む、ｐＨ高感度なコーティングおよび／またはカプセルを有する１つ以上の剤形を、例えば１－２４か月の期間にわたって、継続的に投与する。他の実験では、剤形はインスリンおよびＧＬＰ－１アナログを含む。さらに別の実験では、ＮＡＦＬＤを進行させるリスクのある被験体を組成物で処置する。組成物の有効性を試験するために、実験期間にわたって、被験体のＮＡＦＬＤ状態を観察する。

【0220】

実施例２：他の代謝の徴候に関する経口ＧＬＰ－１アナログおよび／またはインスリン製剤の試験
代謝障害（Ｇｒｕｎｄｙ ｅｔ ａｌ，２００４）の志願者に、ｐＨ高感度なコーティングおよび／またはカプセルを有し、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤；ＥＤＴＡ；および、ＧＬＰ－１アナログを含む１つ以上の剤形を、例えば、１－２４か月の期間、継続的に投与する。他の実験では、剤形はインスリンおよびＧＬＰ－１アナログを含む。さらに別の実験では、代謝障害を進行させるリスクのある被験体を組成物で処置する。肥満（例えば、ウエスト周囲を測定することによる）、総コレステロール値、高トリグリセリド血症、血清ＡｐｏＢ値、総コレステロール／ＨＤＬ比、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１比率、アテローム性動脈硬化、無症候性の炎症（とりわけＣ－反応性タンパクの値の測定により測定することができる）、血栓形成促進性の状態（とりわけプラスミノーゲン活性化因子阻害剤－１［ＰＡＩ－１］の値の測定により測定することができる）、血小板活性化の存在、内皮機能障害の存在、心塞栓状態の存在、および／または、血管拡張反応のインスリン誘導性の強化について、実験期間にわたって被験体を観察する（Ｓｕｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１２；Ｃｈａｔｒａｔｈ ｅｔ ａｌ ２０１２；Ｎｓｅｉｒ ｅｔ ａｌ，２０１１）。

【0221】

実施例３：動物モデルにおけるアルツハイマー病を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の試験
１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、ＥＤＴＡ、およびＧＬＰ－１アナログを含む１つ以上の剤形を、アルツハイマー病の動物モデルの文脈中の実験動物に、例えば、１－２４週間、継続的に投与する。他の実験では、製剤は、活性薬剤としてインスリンおよびＧＬＰ－１アナログを含む。いくつかの実験では、動物モデルは、ＡＤのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導ラットモデルである。ＳＴＺの脳内注入により結果としてタウタンパク質の過剰リン酸化が生じ、ＡＤを模倣した疾病を引き起こす。いくつかの実験は、ＳＴＺの代わりにＣＳＦを使用する偽注入された動物を対照群として用いる。

【0222】

手術から完全に回復した後（一般に誘導の数か月後）、動物を数グループに分け、数日間、実験によっては少なくとも３０日間、経口ＧＬＰ－１または空の担体（例えば、通常の生理食塩水）で処置する。

【0223】

記憶の維持に関する経口ＧＬＰ－１の用量依存効果と経時効果を処置の間に測定する。処置後、動物を屠殺し、脳組織を用いて海馬と皮質のＧＬＰ－１値、アミロイド・ベータ（Αβ）負荷、タウのリン酸化、および炎症性のマーカーを評価する。

【0224】

いくつかの実験では、実験期間、被験体の認知状態を観察し、Ｓａｌｃｅｄｏらに従って、または本明細書で引用される文献に従って、神経変性疾患の状態を評価して組成物の有効性を試験する。以下は使用することができるいくつかの代表的なプロトコルである。

【0225】

（放射状アーム迷路（Ｒａｄｉａｌ ａｒｍ ｍａｚｅ）（ＲＡＭ）作業）
動物の作動記憶はＲＡＭ装置（アラーム付）で、トレーニングを含む記載された検査方法を用いて検査する。検査は一般にＳＴＺ誘導の数か月後に行なわれる。

【0226】

（穴ボード（ＨＢ）作業）
食物で動機づけする複雑なＨＢ装置で学習障害について動物を検査する。装置はプレキシガラス壁に囲まれた多くの穴を含むオープンフィールドからなる。それぞれの穴には孔の空いた底部を有する金属製のカップが入れられ、その下には食物ペレット剤が置かれている。検査は、食物を付けた穴に来た回数（ヒット）、食物の付いていない穴に来た回数（エラー）、および試験を終えるまでの時間を記録する。

【0227】

（生化学研究）
行動研究の完了後に動物を安楽死させ、固定した脳で生化学的研究と組織学的検査を行う。いくつかの実験では、１つの半球からの海馬と前頭皮質を解剖して用い、以下に列挙されるような生化学的試験を行う。

【0228】

（活性ＧＬＰ－１値の評価）
単離した海馬と皮質のサンプルを、冷蔵した５０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．８）の１０倍の体積で均質化する。ホモジネートを４つの等しい部分に分け、ＧＬＰ－１、Αβ４２、タウ、および炎症性のマーカー評価するために利用する。活性ＧＬＰ－１およびΑβ４２の値は、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して検査することができる。

【0229】

（リン酸化されたタウ（ｐ－タウ）の測定）
海馬と皮質の組織を採取し、ウエスタンブロット解析にかける。

【0230】

（ＴＮＦ－αとＩＬ－Ιβ値の測定）
海馬と皮質のホモジネート中のＴＮＦ－αとＩＬ－Ιβｍｐ値は、入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて測定することができる。
（組織学的検査およびニューロンの数）
海馬と皮質を区分して、酢酸クレシルバイオレット（ＣＶ）で染色して、染色したニューロンを、画像アナライザーを用いて分析する。ＣＶ陽性のニューロン数を偽対象グループと比較し、区分けした部分の平均細胞数をそれぞれの動物から得る。

【0231】

実施例４：動物モデルにおいて脳卒中を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
経口ＧＬＰ－１アナログの予防効果と治療効果を、動物の脳卒中モデルで検査する。こうした１つのモデルはラットの再潅流障害モデルであり、ここでラットの中大脳動脈を９０分間一時的に閉塞する。再灌流の前後数日間にわたって、ラットにＧＬＰ－１アナログまたは担体を投与する。神経学的な結果、生化学的変化、および／または梗塞の大きさについての評価を行う。神経機能は、閉塞後の１つまたは複数の時点で、修正されたＢｅｄｅｒｓｏｎ検査を用いて決定されてもよく、その後、組織学的研究のためにラットを安楽死させてもよい。いくつかの実験では、血液グルコース値と酸化ストレスの測定のために末梢血を採取し、および／または脳組織を集めて血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）値を測定する（Ｓａｔｏら）。

【0232】

実施例５：パーキンソン病を治療および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
中程度のパーキンソン病（ＰＤ）を患う患者は、１２か月間、経口ＧＬＰ－１アナログまたは偽薬のいずれかを摂取するように無作為に割り当てられる。場合によっては、従来のＰＤ薬物を中止した後にＰＤの進行を測定する。例えば、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）は、処置の間の複数の時点で、場合によっては洗浄期間の後で、場合によっては１つ以上の非運動検査と一緒に、用いられてもよい（Ａｖｉｌｅｓ－Ｏｌｍｏｓら）。

【0233】

実施例６：動物モデルにおいて外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
ＴＢＩを防ぎ、かつＴＢＩからの回復を促進する経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の能力を評価する。いくつかの実験では、ＧＬＰ－１アナログは損傷後に数日間投与される。使用されてもよい１つのモデルは、生体内の流体衝撃損傷モデルである（Ｅａｋｉｎら）。細胞死のマーカーや認知機能の手段が利用されることもある。後者の例はモリス水迷路や本明細書に記載の他の認識力テストである。

【0234】

実施例７：動物モデルにおいて末梢神経損傷を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
末梢神経症を防ぎ、かつ末梢神経症からの回復を促進する経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の能力を評価する。使用されてもよい１つのモデルは坐骨神経挫滅神経損傷である。圧挫損傷の直後にＧＬＰ－１アナログまたは空の担体を投与し、数日または数週間継続する。坐骨神経挫滅を被ったラットは、前脛骨筋（ＴＡ）の顕著な機能喪失、電気生理学的機能不全、および萎縮を示すこともある。神経挫滅の数日後または数週間後に、ニューロン機能、電気生理学的機能、筋萎縮、および／または、形態学的なパラメータを測定することで、回復を観察することができる（Ｙａｍａｍｏｔｏら）。

【0235】

実施例８：認知障害と気分障害を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
他の実験において、双極性障害、大うつ病、統合失調症、および／または統合失調感情障害を処置する経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の能力を評価する。こうした疾病を患う、またはこうした疾患を進行させるリスクのある個体を、継続的に、例えば、１－２４か月にわたってＧＬＰ－１アナログで処置し、精神症状および／または躁病の症状、抑圧的な症状、または統合失調症の症状の臨床的な全般的改善が測定される。他の実験では、当業者に知られている検査を用いて認知機能を決定する（Ｍｃｌｎｔｙｒｅら）。

【0236】

実施例９：動物モデルにおいて筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
他の実験では、ＡＬＳを処置および予防する経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の能力を評価する。ＧＬＰ－１アナログを継続的に、例えば、１－１８週間投与する。いくつかの実験では、ＳＯＤ１ Ｇ９３Ａ変異マウスなどの動物モデルが利用される（Ｌｉら）。疾患進行は、活動レベル、例えば、走行挙動、腰髄構造を測定することにより、および、脳組織、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、カスパーゼ－３、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）、および、ニューロン細胞ニューロフィラメントタンパク質（ＳＭＩ－３２）などのニューロン密度および特異的疾患進行マーカーを用いて、観察することができる（Ｌｉら）。

【0237】

実施例１０：動物モデルにおいてハンチントン病を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
他の実験では、ハンチントン病を処置および予防する経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の能力を評価する。ＧＬＰ－１アナログを継続的に、例えば、１－１８週間投与する。いくつかの実験では、Ｂｒｏｏｋｓ ａｎｄ Ｄｕｎｎｅｔｔや本明細書で引用された文献に記載されるような動物モデルが採用される。

【0238】

実施例１１：動物モデルにおいて糖尿病性神経障害を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
他の実験では、糖尿病性神経障害を処置および予防する経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の能力を評価する。ＧＬＰ－１アナログを継続的に、１－１８週間投与する。いくつかの実験において、Ｌａｉ ａｎｄ Ｌｏや本明細書で引用された文献に記載されるような動物モデルが採用される。

【0239】

実施例１２：ヒトにおけるアルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、ＴＢＩ、末梢神経損傷、ＡＬ、および糖尿病性神経障害を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
例えば、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、ＥＤＴＡ、およびＧＬＰ－１アナログを含む１つ以上の剤形を、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、ＴＢＩ、末梢神経損傷、ＡＬＳ、または糖尿病性神経障害を進行させるリスクのある被験体に、継続的に、例えば、１－４８か月にわたって投与する。他の実験では、製剤はインスリンおよびＧＬＰ－１アナログを含む。組成物の有効性を検査するために、被験体の疾患状態を実験期間にわたって、場合によっては脳画像診断と組み合わせて観察する。疾患状態は、例えば、Ｓａｌｃｅｄｏらや本明細書で引用された文献に従って、または当該技術分野で知られている他の検査に従って、生理学的な検査を行い、および／または認知状態または神経機能を決定することによって観察されてもよい。

【0240】

実施例１３：動物モデルにおいて糖尿病性神経障害を処置および予防するための経口ＧＬＰ－１アナログ製剤の検査
他の実験では、耐糖能異常（ＩＧＴ）を患う被験体におけるＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の進行を阻害するまたは予防する、インスリン、ＧＬＰ－１アナログ、またはその組み合わせを含む固体の医薬製剤の能力が評価される。継続的に、例えば、１－２４０週間にわたって、実験によっては就寝時間に毎日、医薬組成物を投与する。空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値、頻繁にサンプリングされる静脈グルコース耐性検査（ＦＳＩＶＧＴＴ）、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）、およびＨｂＡｌＣ値などの当該技術分野で知られているＤＭの兆候によって患者を観察して、Ｔ２ＤＭの進行をモニタリングする。代替的に、または、加えて、インスリン感受性およびβ細胞機能を測定する。

【0241】

特許請求の範囲では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」との単語やその変更形態「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、列挙された成分が含まれることを示すが、他の成分を排除することを示すものでもない。

【0242】

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【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2022-10-28

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

ＩＩ型糖尿病を患っている被験体において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の進行を阻害するか、またはＮＡＳＨを処置するための、インスリンを含む経口医薬組成物であって、
ＩＩ型糖尿病を患っている被験体において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の進行を阻害するか、またはＮＡＳＨを処置するための、インスリンを含む経口医薬組成物であって、
当該経口医薬組成物はＧＬＰ－１アナログ、プロテアーゼ阻害剤および／または二価カチオンのキレート化剤、または液体製剤を含み、
ここで、前記インスリンは前記液体製剤中にあり、当該液体製剤は水を含まない油ベースの液体製剤である、経口医薬組成物。

【請求項2】

前記ＧＬＰ－１アナログは、成人患者で投与量あたり１００－６００マイクログラムの量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項１に記載の経口医薬組成物。

【請求項3】

前記ＧＬＰ－１アナログは、成人患者で投与量あたり１００－３００マイクログラムの量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項２に記載の経口医薬組成物。

【請求項4】

前記ＧＬＰ－１アナログはエキセナチドである、請求項２乃至３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項5】

前記プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）、ボーマン－バーク阻害剤（ＢＢＩ）、クニッツダイズトリプシン阻害剤３（ＫＴＩ３）、およびアプロチニンからなる群から選択され、これらはそれぞれ、単独で、または別のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて存在することもある、請求項１に記載の経口医薬組成物。

【請求項6】

１以上のプロテアーゼ阻害剤が存在し、前記プロテアーゼ阻害剤はトリプシンおよびキモトリプシンの両方を集団的に阻害する、請求項１に記載の経口医薬組成物。

【請求項7】

２つのプロテアーゼ阻害剤が前記医薬組成物中に存在し、前記２つのプロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩとアプロチニンである、請求項１に記載の経口医薬組成物。

【請求項8】

２つのプロテアーゼ阻害剤が前記医薬組成物中に存在し、前記２つのプロテアーゼ阻害剤は単離したＫＴＩ３と単離したＢＢＩである、請求項１に記載の経口医薬組成物。

【請求項9】

２つのプロテアーゼ阻害剤が前記医薬組成物中に存在し、前記２つのプロテアーゼ阻害剤は（ｉ）単離したＫＴＩ３および（ｉｉ）アプロチニンである、請求項１に記載の経口医薬組成物。

【請求項10】

１つのプロテアーゼ阻害剤が前記医薬組成物中に存在し、前記１つのプロテアーゼ阻害剤は単離したＢＢＩである、請求項１に記載の経口医薬組成物。

【請求項11】

前記キレート化剤はＥＤＴＡである、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項12】

前記医薬組成物は１か月以上投与される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項13】

前記医薬組成物は一日１回または一日２回投与される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項14】

前記医薬組成物は液体製剤を含み、前記インスリンおよび前記ＧＬＰ－１アナログは前記液体製剤中にある、請求項２乃至４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項15】

前記医薬組成物は液体製剤を含み、前記インスリン、前記ＧＬＰ－１アナログ、ならびに前記プロテアーゼ阻害剤および／または前記二価カチオンのキレート化剤は、前記液体製剤中にある、請求項５乃至１１のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項16】

前記液体製剤はカプセルの内部にある、請求項１４または請求項１５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項17】

前記カプセルは、胃での分解に抵抗するコーティングによって囲まれている、請求項１６に記載の経口医薬組成物。

【請求項18】

前記医薬組成物は固体の製剤である、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項19】

前記インスリンは、成人患者で投与量あたり８－３２ｍｇの量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項20】

前記インスリンは、成人患者で投与量あたり４－１２ｍｇの量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項21】

前記油はオリーブオイル、アマニ油、ゴマ油、アボカド油、クルミ油、キャノーラ油、および魚油から選択される、請求項１に記載の経口医薬組成物。

【請求項22】

前記油は魚油である、請求項２１に記載の経口医薬組成物。

【請求項23】

ヒトの被験体においてＮＡＳＨの進行を阻害するか、またはＮＡＳＨを処置するための、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【請求項24】

ヒトではない被験体においてＮＡＳＨの進行を阻害するか、またはＮＡＳＨを処置するための、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。

【外国語明細書】