(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023026708
(43)【公開日】2023-02-27
(54)【発明の名称】骨髄関連疾患の治療に使用するための放射性免疫複合体
(51)【国際特許分類】
A61K 51/10 20060101AFI20230217BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230217BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20230217BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230217BHJP
A61K 39/395 20060101ALN20230217BHJP
【ＦＩ】
A61K51/10 100
C07K16/28
A61P7/00
A61K51/10 200
A61P35/00
A61K39/395 N
【審査請求】有
【請求項の数】29
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022188456
(22)【出願日】2022-11-25
(62)【分割の表示】P 2019560476の分割
【原出願日】2018-01-23
(31)【優先権主張番号】17152694.0
(32)【優先日】2017-01-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】519266410
【氏名又は名称】テラファーム ゲー・エム・ベー・ハー
【氏名又は名称原語表記】ＴｈｅｒａＰｈａｒｍ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｏｂｅｒｎｅｕｈｏｆｓｔｒａｓｓｅ ５， ６３４０ Ｂａａｒ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】キム オーチャード
(72)【発明者】
【氏名】クラウス ボスレト
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA12
4C084MA02
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA13
4C084NA14
4C084ZA511
4C084ZA512
4C084ZB261
4C084ZB262
4C085AA14
4C085AA21
4C085CC23
4C085DD62
4C085GG02
4C085HH03
4C085KA09
4C085KA29
4C085KB11
4C085KB15
4C085KB82
4C085LL18
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA71
4H045CA42
4H045DA76
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】 （修正有）
【課題】骨髄関連疾患、特にＡＬアミロイドーシスの治療のための放射性免疫複合体を提供する。
【解決手段】ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療に使用するための放射性免疫複合体（ＲＩＣ）であって、ＣＤ６６結合成分および放射性核種を含む、放射性免疫複合体（ＲＩＣ）を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療に使用するための放射性免疫複合体（ＲＩＣ）であって、ＣＤ６６結合成分および放射性核種を含む、放射性免疫複合体（ＲＩＣ）を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
骨髄コンディショニング時に、特に幹細胞移植の前に医薬品として使用するための放射性免疫複合体（ＲＩＣ）であって、ＣＤ６６結合成分および放射性核種を含む、放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項2】
ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療に使用するための放射性免疫複合体（ＲＩＣ）であって、ＣＤ６６結合成分および放射性核種を含む、放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項3】
前記放射性核種が、治療上有効な放射性核種である、請求項１または２記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項4】
前記治療上有効な放射性核種が、イットリウム－９０（９０Ｙ）である、請求項１から３までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項5】
前記放射性核種が、イメージング放射性核種である、請求項２記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項6】
前記イメージング放射性核種が、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）である、請求項５記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項7】
治療用ＲＩＣの投与前の治療的有効量を決定するための、請求項５または６記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項8】
前記イメージングＲＩＣおよび前記治療用ＲＩＣの前記ＣＤ６６結合成分が、同一である、請求項２から７までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項9】
前記決定が、収集された患者データに基づく計算を含む、請求項７または８記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項10】
前記ＣＤ６６結合成分が、抗体である、請求項１から９までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項11】
前記抗体が、ＢＷ２５０／１８３である、請求項１０記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項12】
前記放射性核種が、キレート剤を介して前記ＣＤ６６結合成分に結合している、請求項１から１１までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項13】
前記キレート剤が、前記ＣＤ６６結合成分に共有結合している、請求項１２記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項14】
前記放射性核種が、式
［（キレート剤）－（Ｒ１）ｐ－（Ｒ２－Ｒ３）ｎ］ｍ－（ＣＤ６６結合成分）
の構造を介して前記ＣＤ６６結合成分に結合しており、
ここで、ｎは、０または１であり、
ｍは、１～１５であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ３は、－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＯＮＨＮＨ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮＨ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＨ－Ｏ－、－ＣＯＮＨＯ－、－Ｓ－（ＣＨ２）３Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯＯ－、－Ｏ－および
からなる群から独立して選択され、好ましくは－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－であり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１８アルキレン、分枝鎖状Ｃ１～Ｃ１８、－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ１０－、ｐ－アルキルフェニレン、ｐ－フェニレン、ｍ－フェニレン、ｐ－アルキルオキシフェニレン、ナフチレン、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｘ－、－［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ２］ｘ－、－［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２］ｘ－、または－［ＮＨＣＨＲ４ＣＯ］ｙ－（式中、ｘは、１～２００であり、ｙは、１～２０である）からなる群から選択され、かつＲ４は、Ｈ－、Ｍｅ－、ＨＳＣＨ２－、イソプロピル、ブタ－２－イル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２－、ベンジル、１Ｈ－インドール－３－イル－メチル、ＨＯＣＨ２－、ＨＯＯＣＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）－、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２－、４－ヒドロキシベンジル、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２－、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２ＣＨ２－、４－アミノブタ－１－イル、２－グアニジノエチル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル－メチルおよび２－メチルプロパ－１－イルからなる群から選択される、請求項１２または１３記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
［（キレート剤）－（Ｒ１）ｐ－（Ｒ２－Ｒ３）ｎ］ｍ－（ＣＤ６６結合成分）
の構造を介して前記ＣＤ６６結合成分に結合しており、
ここで、ｎは、０または１であり、
ｍは、１～１５であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ３は、－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＯＮＨＮＨ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮＨ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＨ－Ｏ－、－ＣＯＮＨＯ－、－Ｓ－（ＣＨ２）３Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯＯ－、－Ｏ－および
【化1】
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１８アルキレン、分枝鎖状Ｃ１～Ｃ１８、－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ１０－、ｐ－アルキルフェニレン、ｐ－フェニレン、ｍ－フェニレン、ｐ－アルキルオキシフェニレン、ナフチレン、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｘ－、－［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ２］ｘ－、－［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２］ｘ－、または－［ＮＨＣＨＲ４ＣＯ］ｙ－（式中、ｘは、１～２００であり、ｙは、１～２０である）からなる群から選択され、かつＲ４は、Ｈ－、Ｍｅ－、ＨＳＣＨ２－、イソプロピル、ブタ－２－イル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２－、ベンジル、１Ｈ－インドール－３－イル－メチル、ＨＯＣＨ２－、ＨＯＯＣＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）－、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２－、４－ヒドロキシベンジル、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２－、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２ＣＨ２－、４－アミノブタ－１－イル、２－グアニジノエチル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル－メチルおよび２－メチルプロパ－１－イルからなる群から選択される、請求項１２または１３記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項15】
前記キレート剤が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＥＴＡ）、１，４，７－トリアゾナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（ＮＯＴＡ）、２，２’－（２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）－（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸（シクロヘキサノ－ＤＴＰＡ）、２，２’－（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）－（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（２－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）－（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）－（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸、２，２’，２’’，２’’’－（２，２’－（１Ｓ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジイルビス（（カルボキシメチル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザントリイル）四酢酸、２，２’，２’’，２’’’－（２，２’－（１Ｓ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジイルビス（（カルボキシメチル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザントリイル）四酢酸、（１Ｒ）－１－ベンジル－ジエチレントリアミン五酢酸、（１Ｓ）－１－ベンジル－ジエチレントリアミン五酢酸、（２Ｒ）－２－ベンジル－ジエチレントリアミン五酢酸、（２Ｓ）－２－ベンジル－ジエチレントリアミン五酢酸、（２Ｒ）－２－ベンジル－（３Ｒ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｒ）－２－ベンジル－（３Ｓ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｓ）－２－ベンジル－（３Ｓ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｓ）－２－ベンジル－（３Ｒ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｒ）－２－ベンジル－（４Ｒ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｒ）－２－ベンジル－（４Ｓ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｓ）－２－ベンジル－（４Ｓ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｓ）－２－ベンジル－（４Ｒ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｒ）－１－ベンジル－（３Ｒ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｒ）－１－ベンジル－（３Ｓ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｓ）－１－ベンジル－（３Ｓ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｓ）－１－ベンジル－（３Ｒ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｒ）－１－ベンジル－（４Ｒ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｒ）－１－ベンジル－（４Ｓ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｓ）－１－ベンジル－（４Ｓ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｓ）－１－ベンジル－（４Ｒ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、２，２’－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、（２Ｓ）－２－ベンジル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸、（２Ｒ）－２－ベンジル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸、６－ベンジル－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸、２－ベンジル－１，４，７－トリアゾナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸、ベンジル－３－メチル－ジエチレントリアミン五酢酸（２Ｂ３Ｍ－ＤＴＰＡ）、（Ｒ）－２－アミノ－３－（フェニル）プロピル）トランス－（Ｓ，Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン－五酢酸）（Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ）ならびにその塩およびその誘導体、特に（Ｒ）－２－アミノ－３－（フェニル）プロピル）トランス－（Ｓ，Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン－五酢酸）（Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ）およびその塩からなる群から選択される、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項16】
前記放射性核種が、前記構造ＣＤ６６結合成分－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡを介して前記ＣＤ６６結合成分に結合している、請求項１から１５までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項17】
治療用ＲＩＣが、約１０ＭＢｑ／ｋｇ 除脂肪体重（ｌｂｗ）以上、好ましくは約１５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上、より好ましくは約２０ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上、さらにより好ましくは約２５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上、さらにより好ましくは約３０ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上、さらにより好ましくは約３５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上、６０ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗまで、好ましくは４５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗまでの用量で投与される、請求項１から１６までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項18】
ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療が、幹細胞移植、特に自家幹細胞移植または同種幹細胞移植、さらに特に自家幹細胞移植をさらに含む、請求項２から１７までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項19】
前記治療用ＲＩＣが、幹細胞移植の６～１６日前、好ましくは６～１２日前に投与するためのものである、請求項２から１８までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項20】
ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療が、幹細胞移植前および／または幹細胞移植後の少なくとも４週間、メルファランなどの追加の抗腫瘍剤または免疫抑制剤の投与を含まない、請求項２から１９までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項21】
前記治療用ＲＩＣが、高用量メルファランで治療した後に幹細胞移植を受けたが、疾患の進行を示した患者に投与するためのものである、請求項１から２０までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項22】
前記治療用ＲＩＣが、導入療法で治療したが、疾患の進行または血液学的応答を示した患者に投与するためのものである、請求項１から２１までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項23】
前記治療用ＲＩＣが、ＨＳＣＴに先行するＨＤ－メルファランによる治療に対して不適格な患者に投与するためのものである、請求項１から２２までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項24】
前記治療用ＲＩＣが、ＨＳＣＴに対して適格な患者に投与するためのものである、請求項１から２３までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項25】
ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療が、
（ａ）任意に、工程（ｂ）の前に、イメージングＲＩＣを、特に２～１０日間、患者に投与する工程、
（ｂ）工程（ｃ）の前に、治療用ＲＩＣを、特に６～１６日間、患者に投与する工程、
（ｃ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植する工程
を含む、請求項２から２４までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
（ａ）任意に、工程（ｂ）の前に、イメージングＲＩＣを、特に２～１０日間、患者に投与する工程、
（ｂ）工程（ｃ）の前に、治療用ＲＩＣを、特に６～１６日間、患者に投与する工程、
（ｃ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植する工程
を含む、請求項２から２４までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項26】
ＡＬアミロイドーシスの治療が、
（ｉ）任意に、工程（ｉｉ）の前に、１１１Ｉｎを含む抗体ＢＷ２５０／１８３のイメージングＲＩＣを、特に２～１０日間、患者に投与する工程、
（ｉｉ）工程（ｉｉｉ）の前に、９０Ｙを含む抗体ＢＷ２５０／１８３の治療用ＲＩＣを、特に６～１６日間、患者に投与する工程、および
（ｉｉｉ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植する工程
を含む、請求項２から２５までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
（ｉ）任意に、工程（ｉｉ）の前に、１１１Ｉｎを含む抗体ＢＷ２５０／１８３のイメージングＲＩＣを、特に２～１０日間、患者に投与する工程、
（ｉｉ）工程（ｉｉｉ）の前に、９０Ｙを含む抗体ＢＷ２５０／１８３の治療用ＲＩＣを、特に６～１６日間、患者に投与する工程、および
（ｉｉｉ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植する工程
を含む、請求項２から２５までのいずれか１項記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項27】
前記骨髄コンディショニングが、移植片拒絶反応を防ぐため、および／または骨髄内の欠陥細胞の数を減らすために、免疫アブレーションを含む、請求項１、３、４、１０および１１～１７記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項28】
前記幹細胞移植が、自家または同種である、請求項１、３、４、１０、１１～１７、２３および２４記載の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【請求項29】
以下の構造
（ＣＤ６６結合成分－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ）およびその塩による放射性免疫複合体（ＲＩＣ）。
【化2】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の詳細な説明
本発明は、骨髄関連疾患、特にＡＬアミロイドーシスの治療のための放射性免疫複合体の使用に関する。
本発明は、骨髄関連疾患、特にＡＬアミロイドーシスの治療のための放射性免疫複合体の使用に関する。
【0002】
発明の背景
骨髄は、骨の内部にある柔軟な組織である。これは、赤血球、白血球、骨髄球、形質細胞および血小板の産生を担う。骨髄は、体内の任意の望ましい細胞に変化し得る原始細胞である、幹細胞を含む。必要に応じて、幹細胞は、分化して特定の種類の細胞になる。骨髄からは、成熟細胞のみが血流に放出される。
骨髄は、骨の内部にある柔軟な組織である。これは、赤血球、白血球、骨髄球、形質細胞および血小板の産生を担う。骨髄は、体内の任意の望ましい細胞に変化し得る原始細胞である、幹細胞を含む。必要に応じて、幹細胞は、分化して特定の種類の細胞になる。骨髄からは、成熟細胞のみが血流に放出される。
【0003】
骨髄関連疾患は、通常、成熟血球または前駆細胞もしくは前身未熟細胞の産生異常に関連している。
【0004】
本発明の一実施形態では、骨髄関連疾患は、幹細胞移植、例えば、自家幹細胞移植または同種幹細胞移植によって治療することができるものである。本発明の一態様では、骨髄関連疾患は、造血幹細胞移植によって治療され得るものである。幹細胞移植、特に造血幹細胞移植は、例えば、代謝レベル、免疫レベル、遺伝子レベルまたは骨髄の悪性転換レベルで、欠損症の代用として特定の疾患に用いられる。
【0005】
ＡＬアミロイドーシスでは、骨髄内の形質細胞の異常な腫瘍性クローンが、自己集合して器官に沈着するモノクローナル免疫グロブリン軽鎖を過剰生産し、器官の機能不全を引き起こす。この沈着物は、電子顕微鏡により８～１０ｎｍの直鎖状の非分岐フィブリルとして認められる特徴的なβプリーツ状の二次構造を有する。脳以外のほぼすべての臓器または臓器の組み合わせが、影響を受けることもある。
【0006】
ＡＬアミロイドーシスは、偏光下で病理学的なアップルグリーン二色性を示す組織生検標本のコンゴーレッド染色によって診断される。近年、放射性標識血清アミロイドＰシンチグラフィ（ＳＡＰ）が、英国国立アミロイドーシスセンターでアミロイド沈着物の非侵襲的イメージングおよびモニタリングのためのツールとして開発され、あらゆる種類のアミロイド沈着物が動的な代謝回転の状態で存在し、かつそれぞれのフィブリル前駆体タンパク質の量が十分に減少すると、退縮し得ることを明白に実証した。
【0007】
ＡＬアミロイドーシスは、生涯発生率を有し、英国では１０００人につき０．５～１人の間の死因である。これは、男女で等しく発生し、診断時の年齢の中央値は、６５歳である。これは、治療なしでは、容認できないほど進行性であり、最近まで、生存期間の中央値はわずか６～１５ヶ月であった。
【0008】
ＡＬアミロイドーシス沈着物の免疫グロブリンの性質が確立された後、細胞毒性療法に対する有益な反応を主張する症例報告が文献で見られた。メイヨー（Mayo）クリニックグループによる２１９人の患者のプロスペクティブ無作為化試験において、経口メルファランおよびプレドニゾロン（ＭＰ）の有効性を、有効なプラシーボである、コルヒチンと系統的に比較した。生存期間の中央値は、ＭＰ群およびコルヒチン群で、それぞれ、１７ヶ月および８．５ヶ月であり、ＡＬアミロイドーシスにおける細胞毒性療法の利点を初めて強く証明している（Kyleら, The New England journal of medicine, 1997年; 336(17): 1202～7頁）。メイヨークリニックの研究者らは、ＡＬアミロイドーシスのどの患者がＭＰによる治療から最大の利益を引き出す可能性があるかを特定するために、計画的な２４～３６ヶ月間この治療を受けた１５３人の患者の長期追跡調査を報告した（Gertzら, Journal of clinical oncology, 1999年; 17(1): 262～7頁）。臓器機能不全の改善と共に治療前の血清または尿中のモノクローナルタンパク質が完全に消失したことを含む厳格な反応基準を用いた場合、患者の１８％が反応した。反応者の生存期間の中央値は、８９．４ヶ月で、反応を得るまでの期間の中央値は、１１．７ヶ月であった。しかしながら、反応者の４分の１が、骨髄異形成症または急性白血病で死亡した。
【0009】
ＡＬアミロイドーシスにおけるＭＰに対する反応が比較的乏しくかつ遅いため、高用量メルファラン療法および幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の使用に関心が寄せられている。これは１９９６年に最初に報告され、一連の２５人の患者が、その後間もなくComenzoおよび同僚によって報告された（Comenzoら, Blood, 1998年; 91(10): 3662～70頁）。その後、いくつかのセンターで、手術を受けて生き残った患者の約６０％に臨床的有益性が報告された。しかしながら、治療に関連した死亡率は、骨髄腫患者よりもアミロイド患者の方がかなり一貫して高かった。１つの米国の施設で２回行われた研究では、１００日死亡率は、約１４％であり、２つの欧州の施設で行われた研究では、約４０％であり、アミロイドによる複数の臓器系の機能障害を反映していた。これらの発見は、ＡＳＣＴのための患者選択の改善および移植前後の臨床管理の改善の必要性を強調しながら、代替的で毒性の低い治療法への関心も促している。
【0010】
米国では、患者の選択が洗練されており（Comenzoら, Blood, 2002年; 99(12): 4276～82頁）、ＡＳＣＴは、依然としてＡＬアミロイドーシスを治療するための治療上の「ゴールドスタンダード」であった。全身性ＡＬアミロイドーシスの７０１人の継続している患者の長期追跡調査の結果が、近年、ボストングループによって報告された；３９４人（５６％）がＡＳＣＴの適格とみなされ、そのうち８２人は、患者の選択または疾患の進行のために進行しなかった（Skinnerら, Ann Intern Med, 2004年; 140(2): 85～93頁）。治療を開始した３１２人の患者のうち、治療関連死亡率（ＴＲＭ）は、１３％であり、全コホートの生存期間の中央値は、４．６年であった。対象外患者の生存期間の中央値は、わずか４ヶ月であった。興味深いことに、Dispenzieriらは、１９８３年～１９９７年までメイヨークリニックで治療されたＡＬアミロイドーシス患者のデータを調べ、現在、ＡＳＣＴに適格であったと思われる２２９人の患者を特定した。彼らの生存期間の中央値は、４２ヵ月であり、５年および１０年の生存率は、それぞれ３６％および１５％であり、ＡＳＣＴによる生存の恩恵は、部分的には特定の治療法よりもむしろ患者の選択によるものであることを示唆している。フランスの無作為化試験では、約２２％の高い治療関連死亡率のために、そしてランドマーク分析における経口メルファランデキサメタゾン化学療法に対してＡＳＣＴ群の全生存率が改善されていないために、ＡＬアミロイドーシスにおけるＡＳＣＴの役割についてさらに疑問が投げかけられた（Jaccardら, The New England journal of medicine, 2007年; 357(11): 1083～93頁）。しかしながら、高いＴＲＭおよび予想よりも低い反応は、この研究に対する多くの批判をもたらす。したがって、ＡＳＣＴの役割は、不明確なままであり、英国国立アミロイドーシスセンターでの実践は、近年、ＡＳＣＴを第一選択療法として推奨することはめったにないが、ビンクリスチン、アドリアマイシン、デキサメタゾン（ＶＡＤ）などの中用量化学療法レジメンによる第一選択療法に適切に反応しなかった患者におけるその役割を考慮している。英国国立アミロイドーシスセンターで見られ、１９９４年から２００４年の間にＡＳＣＴを受けたＡＬアミロイドーシス患者９２人全員の転帰が、近年、決定されており、全コホートの全生存期間の中央値は、６３ヶ月であり、ＴＲＭは、２３％であったが、後ろ向き分析により、ＴＲＭのない患者のサブセットが同定された（Goodmanら, Haematologica/The Hematology Journal, 2005年; 90(s1): 201）。ＮＡＣの研究から特定された要因は、英国における患者選択基準の改良につながり、ＡＳＣＴを受けている８３人の患者からの２００３年～２０１１年のデータは、６％のＴＲＭを明らかにした。
【0011】
厳選された患者グループでも、ＴＲＭおよび治療による罹患率は、持続する。治療による罹患率の大部分は、粘膜炎につながる高用量メルファランの毒性、薬物による血中末端臓器障害、または血球減少症の合併症によるものである。
【0012】
患者が自身の造血幹細胞（自家移植；ＡＳＣＴ）または遺伝的に関係のあるヒトドナーの造血幹細胞（同種移植）を受ける前に、高用量メルファラン治療が施されなければならない。このようなコンディショニングは、患者の造血系と悪性幹細胞との双方を排除して、患者の生着がうまくいくように準備し、かつ最適な治療効果を生み出すための重要な工程である。
【0013】
高用量メルファランコンディショニング工程の毒性のために、ＡＳＣＴは、比較的体調の良い適格患者、主に６５歳未満の若年患者および／または臓器機能が良好な患者にのみ適用され得る。
【0014】
いわゆる適格患者を慎重に選択しても、依然として主に高用量メルファラン治療のさまざまな毒性および直接的または間接的な結果によって引き起こされる治療関連死亡率（ＴＲＭ）が１桁の割合で存在する。明らかに、主に高用量メルファラン治療によって引き起こされる治療関連死亡率を減らすことを可能にする選択的な治療方法が絶え間なく必要とされている。
【0015】
ＣＤ４５、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９およびＣＤ６６などの特定の抗原に対して選択的なモノクローナル抗体を使用した多数の放射性免疫複合体（ＲＩＣ）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および変形性骨髄異形成（ＭＤＳ）などの血液悪性腫瘍への移植前の骨髄コンディショニングの研究対象となっている。（Matthews D.ら, Blood, 1999年, 94: 1237～1247頁; Jurcic JG, Cancer Biother Radiopharm., 2000年, 15: 319～326頁; Bunjes D.ら, Blood, 2001年, 98: 565～572頁）。放射性免疫複合体は、標準的な移植前処置（conditioning regimen）に加えて適用された。しかしながら、これらの放射性免疫複合体のほとんどは、臓器に非選択的な取り込みを示す。放射性免疫複合体のこの非標的取り込みの原因は、多因子性であり、かつインビボでの免疫複合体の特異的および非特異的取り込みおよび不安定性を含む。既知のＲＩＣは、使用される抗体の選択性および／または結合放射性標識の安定性により、肝臓、肺、および腎臓で重度の用量制限毒性を示す（例えば、Bunjesらによって研究された抗ＣＤ６６ ｍＡｂの１８８Ｒｅ標識分子を用いて観察される、Blood, 2001年, 98: 565～572頁）。残念なことに、注射された投与量のごくわずかな部分しか所望の目標に到達していない（Karger, Contrib. Oncol. Basel, 1992年, 43, 100～145頁）。この制限は、用量制限毒性が望ましい治療効果を生み出すことを可能にしなかった、標的抗体分野における多くの失敗した臨床研究の主な理由である。
【0016】
国際公開第２００７／０６２８５５号（WO 2007/062855）には、９０Ｙで放射性標識されたＣＤ６６モノクローナル抗体を用いた多発性骨髄腫の治療法が記載されている。記載されている放射性免疫複合体は、肝臓や腎臓には蓄積せず、骨髄および脾臓を選択的に標的にする。最初の工程では、１１１Ｉｎ標識抗ＣＤ６６放射性免疫複合体を用いた線量測定試験が実施され、それぞれの患者の治療適性を判定した。良好な線量測定（９０％を上回る）を示した多発性骨髄腫の患者は、９０Ｙ標識抗ＣＤ６６（５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗから４５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗまで段階的）でコンディショニングされた。この最初のコンディショニング工程の後、患者は、標準的な高用量メルファラン治療とそれに続く自家造血幹細胞移植を受けた。
【0017】
無作為化臨床第ＩＩ相試験の結果は、抗ＣＤ６６抗体標的放射線療法（ＡＴＲＴ）とそれに続く高用量メルファランおよびＡＳＣＴ（アームＡ）が、高用量メルファランおよびＡＳＣＴ（アームＢ）と比較して、５０％からの完全退縮率を示すのに対して、アームＢでは完全退縮率が２５％にすぎなかったことを示す。双方の治療アームの副作用プロファイルは、同程度であった。
【0018】
国際公開第２０１１／１４４７４４号（WO 2011/144744）には、炎症性および／または自己免疫疾患を治療するための幹細胞移植後に、メルファランなどの細胞傷害剤と組み合わせた標的放射性免疫複合体（ＲＩＣ）が提案されている。
【0019】
本発明者らは、ＣＤ６６結合成分および放射性核種を含むＲＩＣを用いた骨髄コンディショニングにおける標的放射免疫療法が、検出可能な副作用が発生することなくＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患を患っている患者、特にヒトの患者の治療における使用に適していることを予想外に見出した。
【0020】
したがって、本発明の一態様は、ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療に使用するためのＣＤ６６結合成分および放射性核種を含む放射性免疫複合体（ＲＩＣ）である。
【0021】
すなわち、本発明によれば、ＣＤ６６結合成分および放射性核種を含む放射性免疫複合体（ＲＩＣ）は、ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療における投与のための医薬品として使用され得る。
【0022】
別の態様では、ＣＤ６６結合成分および放射性核種を含む放射性免疫複合体は、骨髄コンディショニングの際に、特に幹細胞移植の前に、より具体的には造血幹細胞移植の前に、医薬品として使用され得る。骨髄コンディショニングは、移植片拒絶反応を防ぐため、および／または骨髄内の欠陥細胞の数を減らすために、免疫アブレーションおよび骨髄切除を含み得る。
【0023】
骨髄コンディショニングは、例えば、当該技術分野で公知の組織病理学的染色手順を使用して骨髄の枯渇を判断することによって、または末梢血細胞数の程度を評価することによって測定され得る。また、移植細胞の受け入れは、成功したコンディショニングの手段として評価され得る。
【0024】
好ましい実施形態では、その後の幹細胞移植は、自家移植または同種移植であってもよい。本発明による骨髄コンディショニングは、従来技術の骨髄コンディショニングで通常起こる、悪心および嘔吐、発熱、粘膜炎、下痢および敗血症などのいかなる副作用も引き起こさないことが示された。したがって、骨髄コンディショニングにおける本発明によるＲＩＣの使用は、高用量化学療法、例えば、高用量メルファラン治療などの従来技術のレジメンによる骨髄コンディショニング治療と比較して、入院治療を減少させるかまたは回避さえする。好ましい実施形態では、本発明のＲＩＣは、好ましくは、追加の細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤、例えばメルファランなしで骨髄コンディショニングにおける医薬品として使用される。
【0025】
別の実施形態では、本発明のＲＩＣは、標準的な従来技術の用量と比較して、低用量の細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤と共に骨髄コンディショニングにおける医薬品として使用される。
【0026】
治療レジメンは、骨髄のイメージングおよび／または治療的照射に適した放射性核種の投与を含み得る。ＲＩＣ投与は、好ましくは、さらなる治療法、特に幹細胞移植と組み合わせた移植前処置である。ＲＩＣの放射性核種は、治療上有効な放射性核種であり得る。例えば、治療上有効な放射性核種は、β－またはβ／γ－放出放射性核種、例えば、イットリウム－９０（９０Ｙ）、ヨウ素－１３１（１３１Ｉ）、サマリウム－１５３（１５３Ｓｍ）、ホルミウム－１６６（１６６Ｈｏ）、レニウム－１８６（１８６Ｒｅ）、レニウム－１８８（１８８Ｒｅ）またはルテチウム－１７７（１７７Ｌｕ）であり得るか、またはα－エミッタ、例えば、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ）またはアクチニウム－２２５（２２５Ａｃ）であり得る。好ましい実施形態では、治療上有効な放射性核種は、イットリウム－９０（９０Ｙ）である。
【0027】
ＲＩＣの放射性核種は、イメージング放射性核種、すなわちＲＩＣの薬物動態を監視および／または決定するのに適した放射性核種であってもよい。例えば、イメージング放射性核種は、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ヨウ素－１３１（１３１Ｉ）またはテクネチウム－９９ｍ（９９ｍＴｃ）であり得る。好ましい実施形態では、イメージング放射性核種は、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）である。
【0028】
特に好ましい実施形態では、本発明は、投与前に治療用ＲＩＣの治療的有効量を測定することを包含する。この決定は、治療されるべき対象または対象の群について個々に、例えば、病気の進行の重症度に基づいて行われ得る。例えば、本発明は、イメージング放射性核種を含むＲＩＣの投与、およびその後の治療上有効な放射性核種を含むＲＩＣの投与を含み得る。最初にイメージングＲＩＣを投与することによって、その後投与される治療用ＲＩＣの有効量は、それぞれの対象、例えば、ヒトの患者について個々に決定および／または調整され得る。この実施形態では、イメージングＲＩＣおよび治療用ＲＩＣのＣＤ６６結合成分は、好ましくは、少なくともＣＤ６６結合特異性および／または親和性に関して同一である。
【0029】
好ましい実施形態では、イメージングＲＩＣは、治療用ＲＩＣを投与する２～１０日前、好ましくは２～８日前に患者に投与される。
【0030】
しかしながら、ＲＩＣの治療上有効な量を決定するために、十分な患者データが、例えばデータベースに収集されている場合、治療用ＲＩＣの投与前にイメージングＲＩＣを投与する必要がない可能性もあることに留意するべきである。したがって、本発明のさらに好ましい実施形態は、例えば、データベースからの既存のデータを、特に患者の骨髄細胞の免疫組織化学的分析と組み合わせて評価することによってＲＩＣの治療的有効量を決定することを含む。
【0031】
ＣＤ６６結合成分は、好ましくは、少なくとも１つの抗体結合ドメインを含むポリペプチド、例えば、抗体、特にモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または組換え抗体、例えば一本鎖抗体もしくはそれらのフラグメント、例えば、タンパク質分解抗体フラグメント、例えばＦａｂ－、Ｆａｂ’－、またはＦ（ａｂ）２-フラグメントまたは組換え抗体フラグメント、例えば一本鎖Ｆｖ-フラグメントである。
【0032】
ＣＤ６６結合成分はまた、少なくとも１つの抗体結合ドメインおよびさらなるドメイン、例えば、エフェクタードメイン、例えば、酵素またはサイトカインを含む融合ポリペプチドであってもよい。また、ＣＤ６６結合分子は、アンキリンまたは足場ポリペプチドであり得る。
【0033】
好ましい実施形態では、ＣＤ６６結合成分は、ヒトＣＤ６６抗原またはそのエピトープ、例えば、ＣＤ６６ａ、ｂ、ｃまたはｅに選択的に結合する。特に好ましい実施形態では、ＣＤ６６結合成分は、ＢＷ２５０／１８３抗体である。この抗体のマウス型、ヒト化型および組換え型は、欧州特許出願公開第０３８８９１４号明細書（EP-A-0 388 914）、欧州特許出願公開第０５８５５７０号明細書（EP-A-0 585 570）および欧州特許出願公開第０９７２５２８号明細書（EP-A-0 972 528）に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【0034】
放射性核種は、好ましくはキレート剤を介してＣＤ６６結合成分に結合され、この結合は、好ましくは共有結合である。より好ましくは、放射性核種は、以下の式
［（キレート剤）－（Ｒ１）ｐ－（Ｒ２－Ｒ３）ｎ］ｍ－（ＣＤ６６結合成分）
の構造を介してＣＤ６６結合成分に結合しており、
ここで、ｎは、０または１であり、
ｍは、１～１５であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ３は、－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＯＮＨＮＨ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮＨ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＨ－Ｏ－、－ＣＯＮＨＯ－、－Ｓ－（ＣＨ２）３Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯＯ－、－Ｏ－および
からなる群から独立して選択され、好ましくは－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－であり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１８アルキレン、分枝鎖状Ｃ１～Ｃ１８、－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ１０－、ｐ－アルキルフェニレン、ｐ－フェニレン、ｍ－フェニレン、ｐ－アルキルオキシフェニレン、ナフチレン、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｘ－、－［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ２］ｘ－、－［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２］ｘ－、または－［ＮＨＣＨＲ４ＣＯ］ｙ－（式中、ｘは、１～２００であり、ｙは、１～２０である）からなる群から選択され、かつＲ４は、Ｈ－、Ｍｅ－、ＨＳＣＨ２－、イソプロピル、ブタ－２－イル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２－、ベンジル、１Ｈ－インドール－３－イル－メチル、ＨＯＣＨ２－、ＨＯＯＣＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）－、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２－、４－ヒドロキシベンジル、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２－、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２ＣＨ２－、４－アミノブタ－１－イル、２－グアニジノエチル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル－メチルおよび２－メチルプロパ－１－イルからなる群から選択される。
［（キレート剤）－（Ｒ１）ｐ－（Ｒ２－Ｒ３）ｎ］ｍ－（ＣＤ６６結合成分）
の構造を介してＣＤ６６結合成分に結合しており、
ここで、ｎは、０または１であり、
ｍは、１～１５であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ３は、－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＯＮＨＮＨ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮＨ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＨ－Ｏ－、－ＣＯＮＨＯ－、－Ｓ－（ＣＨ２）３Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯＯ－、－Ｏ－および
【化1】
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１８アルキレン、分枝鎖状Ｃ１～Ｃ１８、－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ１０－、ｐ－アルキルフェニレン、ｐ－フェニレン、ｍ－フェニレン、ｐ－アルキルオキシフェニレン、ナフチレン、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｘ－、－［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ２］ｘ－、－［ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２］ｘ－、または－［ＮＨＣＨＲ４ＣＯ］ｙ－（式中、ｘは、１～２００であり、ｙは、１～２０である）からなる群から選択され、かつＲ４は、Ｈ－、Ｍｅ－、ＨＳＣＨ２－、イソプロピル、ブタ－２－イル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２－、ベンジル、１Ｈ－インドール－３－イル－メチル、ＨＯＣＨ２－、ＨＯＯＣＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）－、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２－、４－ヒドロキシベンジル、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２－、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２ＣＨ２－、４－アミノブタ－１－イル、２－グアニジノエチル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル－メチルおよび２－メチルプロパ－１－イルからなる群から選択される。
【0035】
例えば、キレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＥＴＡ）、１，４，７－トリアゾナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（ＮＯＴＡ）、２，２’－（２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）－（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸（シクロヘキサノ－ＤＴＰＡ）、２，２’－（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）－（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（２－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）－（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシル）－（カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸、２，２’，２’’，２’’’－（２，２’－（１Ｓ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジイルビス（（カルボキシメチル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザントリイル）四酢酸、２，２’，２’’，２’’’－（２，２’－（１Ｓ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジイルビス（（カルボキシメチル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザントリイル）四酢酸、（１Ｒ）－１－ベンジル－ジエチレントリアミン五酢酸、（１Ｓ）－１－ベンジル－ジエチレントリアミン五酢酸、（２Ｒ）－２－ベンジル－ジエチレントリアミン五酢酸、（２Ｓ）－２－ベンジル－ジエチレントリアミン五酢酸、（２Ｒ）－２－ベンジル－（３Ｒ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｒ）－２－ベンジル－（３Ｓ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｓ）－２－ベンジル－（３Ｓ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｓ）－２－ベンジル－（３Ｒ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｒ）－２－ベンジル－（４Ｒ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｒ）－２－ベンジル－（４Ｓ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｓ）－２－ベンジル－（４Ｓ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（２Ｓ）－２－ベンジル－（４Ｒ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｒ）－１－ベンジル－（３Ｒ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｒ）－１－ベンジル－（３Ｓ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｓ）－１－ベンジル－（３Ｓ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｓ）－１－ベンジル－（３Ｒ）－３－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｒ）－１－ベンジル－（４Ｒ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｒ）－１－ベンジル－（４Ｓ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｓ）－１－ベンジル－（４Ｓ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、（１Ｓ）－１－ベンジル－（４Ｒ）－４－メチル－ＤＴＰＡ、２，２’－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（Ｒ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、２，２’－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－フェニルプロピル）（カルボキシメチル）アミノ）シクロヘキシルアザンジイル）二酢酸、（２Ｓ）－２－ベンジル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸、（２Ｒ）－２－ベンジル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸、６－ベンジル－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸、２－ベンジル－１，４，７－トリアゾナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸、ベンジル－３－メチル－ジエチレントリアミン五酢酸（２Ｂ３Ｍ－ＤＴＰＡ）、（Ｒ）－２－アミノ－３－（フェニル）プロピル）トランス－（Ｓ，Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン－五酢酸）（Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ、またＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡとも呼ばれる）ならびにその塩およびその誘導体、特に（Ｒ）－２－アミノ－３－（フェニル）プロピル）トランス－（Ｓ，Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン－五酢酸）（Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ、またＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡとも呼ばれる）およびその塩からなる群から選択され得る。
【0036】
本発明はまた、ＣＤ６６結合成分－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ（また、ＣＤ６６結合成分－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡとも呼ばれる）構造を有する放射性免疫複合体、およびそれらの式Ｉ
による塩（例えば、塩化物塩）ならびにそれらのＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療における使用に関する。より好ましくは、放射性免疫複合体は、ＢＷ２５０／１８３－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ（また、ＢＷ２５０／１８３－ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡとも呼ばれる）またはそれらの塩である。
【化2】
【0037】
ヒト患者の治療のための治療用ＲＩＣの投与は、好ましくは、約１０ＭＢｑ／ｋｇ 除脂肪体重（ｌｂｗ）以上、好ましくは約１５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上、より好ましくは約２０ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上、さらにより好ましくは約２５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上、さらにより好ましくは約３０ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上、さらにより好ましくは約３５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗ以上の用量である。好ましくは、治療用放射性免疫複合体の用量は、６０ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗまで、好ましくは５０ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗまで、より好ましくは４５ＭＢｑ／ｋｇ ｌｂｗまでの範囲である。
【0038】
ＲＩＣは、公知の方法に従って、例えば、任意で薬学的に許容される担体と一緒に、注入によって投与され得る。
【0039】
本発明のＲＩＣは、好ましくは、幹細胞移植、特に自家幹細胞移植または同種幹細胞移植、より具体的には自家幹細胞移植などの追加の手段を含む治療法における移植前処置として投与される。治療用放射性免疫複合体は、好ましくは、幹細胞移植の６～１６日前、好ましくは６～１２日前に患者に投与される。
【0040】
さらに好ましい実施形態では、本発明によるＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療は、幹細胞移植前後に少なくとも４週間、メルファランなどの追加の抗腫瘍剤、または免疫抑制剤の投与を含まない。
【0041】
さらに好ましい実施形態では、本発明による治療用ＲＩＣを用いるＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療は、高用量メルファランで治療した後、幹細胞移植を受けたが、疾患の進行を示した患者に投与するためのものである。
【0042】
さらに好ましい実施形態では、本発明による治療用ＲＩＣを用いるＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療は、導入療法、例えば、ベルケード、デキサメタゾン、サリドマイド；またはベルケード、デキサメタゾン、シクロホスファミド；またはベルケード、デキサメタゾン；またはメルファラン、プレドニゾン；またはポマリドマイド、デキサメタゾンで治療したが、疾患の進行を示した患者に投与するためのものである。
【0043】
さらに好ましい実施形態では、本発明による治療用ＲＩＣを用いるＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療は、導入療法（ベルケード、デキサメタゾン、サリドマイド；またはベルケード、デキサメタゾン、シクロホスファミド；またはベルケード、デキサメタゾン；またはメルファラン、プレドニゾン；またはポマリドマイド、デキサメタゾン）で治療し、これらのそれぞれの治療の組み合わせに対して血液学的反応を示した患者に投与するためのものである。
【0044】
さらに好ましい実施形態では、本発明による治療用ＲＩＣを用いるＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療は、ＨＳＣＴに先行するＨＤ－メルファランに不適格である患者に投与するためのものである。
【0045】
特にＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療のための治療プロトコルは、以下の工程：
（ａ）任意に、イメージングＲＩＣを患者に投与すること、
（ｂ）治療用ＲＩＣを患者に投与すること、および
（ｃ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植すること
を含み得る。
（ａ）任意に、イメージングＲＩＣを患者に投与すること、
（ｂ）治療用ＲＩＣを患者に投与すること、および
（ｃ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植すること
を含み得る。
【0046】
特にＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療のための治療プロトコルは、以下の工程：
（ａ）任意にイメージングＲＩＣを患者に投与すること、
（ｂ）治療用ＲＩＣを患者に投与すること、
（ｃ）任意に抗生物質を投与すること、および
（ｄ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植すること
からなり得る。
（ａ）任意にイメージングＲＩＣを患者に投与すること、
（ｂ）治療用ＲＩＣを患者に投与すること、
（ｃ）任意に抗生物質を投与すること、および
（ｄ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植すること
からなり得る。
【0047】
特にＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療のための治療プロトコルは、以下の工程：
（ａ）任意にイメージングＲＩＣを患者に投与すること、
（ｂ）治療用ＲＩＣを患者に投与すること、
（ｃ）任意に抗生物質、抗真菌剤および／またはウィルス駆除剤を投与すること、および
（ｄ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植すること
を含み得る。
（ａ）任意にイメージングＲＩＣを患者に投与すること、
（ｂ）治療用ＲＩＣを患者に投与すること、
（ｃ）任意に抗生物質、抗真菌剤および／またはウィルス駆除剤を投与すること、および
（ｄ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植すること
を含み得る。
【0048】
本発明による抗生物質は、フルオロキノロン、シプロフロキサシン（シプロ）、レボフロキサシン（レバキン／キキシン）、ガチフロキサシン（テクイン）、モキシフロキサシン（アベロックス）、オフロキサシン（オキュフロックス／フロキシン／フロキサシン）、ノルフロキサシン（ノロキシン）であり得る。
【0049】
本発明によるウィルス増殖抑制剤（Virustatics）は、アシクロビル、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビルであり得る。
【0050】
本発明に従って使用される抗真菌薬は、フルコナゾール、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、カンディシン、ハミシン、ペリマイシン、デルモスタチンであり得る。
【0051】
特にＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療のための好ましい治療プロトコルは、
（ａ）任意に、工程（ｂ）の前に、イメージングＲＩＣを、特に２～１０日、より具体的には２～８日、患者に投与する工程、
（ｂ）工程（ｃ）の前に、治療用ＲＩＣを、特に６～１６日、より具体的には１２～１６日、患者に投与する工程、
（ｃ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植する工程
を含む。
（ａ）任意に、工程（ｂ）の前に、イメージングＲＩＣを、特に２～１０日、より具体的には２～８日、患者に投与する工程、
（ｂ）工程（ｃ）の前に、治療用ＲＩＣを、特に６～１６日、より具体的には１２～１６日、患者に投与する工程、
（ｃ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植する工程
を含む。
【0052】
骨髄関連疾患、特にＡＬアミロイドーシスの治療に特に好ましい治療プロトコルは、
（ｉ）任意に、工程（ｉｉ）の前に、１１１Ｉｎを含む抗体ＢＷ２５０／１８３のイメージングＲＩＣを、特に２～１０日、より具体的には２～８日、患者に投与する工程
（ｉｉ）工程（ｉｉｉ）の前に、９０Ｙを含む抗体ＢＷ２５０／１８３の治療用ＲＩＣを、特に６～１６日、より具体的には１２～１６日、患者に投与する工程、および
（ｉｉｉ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植する工程
を含む。
（ｉ）任意に、工程（ｉｉ）の前に、１１１Ｉｎを含む抗体ＢＷ２５０／１８３のイメージングＲＩＣを、特に２～１０日、より具体的には２～８日、患者に投与する工程
（ｉｉ）工程（ｉｉｉ）の前に、９０Ｙを含む抗体ＢＷ２５０／１８３の治療用ＲＩＣを、特に６～１６日、より具体的には１２～１６日、患者に投与する工程、および
（ｉｉｉ）自家幹細胞または同種幹細胞を移植する工程
を含む。
【0053】
驚いたことに、ＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患の治療の場合、骨髄のコンディショニングには、メルファランなどの追加の抗腫瘍剤または免疫抑制剤を投与する必要がないことが分かった。したがって、コンディショニング剤として放射性免疫複合体のみを用いてこのような疾患を治療することで、抗腫瘍剤および／または免疫抑制剤を用いた標準的なコンディショニングに通常付随するいかなる副作用も最小限にされるか、さらには回避される。本発明により、移植対象外のＡＬアミロイドーシス患者の治療が可能になる。
【0054】
さらに、驚くべきことに、高用量メルファランで治療した後、幹細胞移植を受けたが、疾患の進行を示したＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患を患う患者を、本発明による治療用放射性免疫複合体およびその後の幹細胞移植で治療できることが分かった。
【0055】
また、導入療法で治療したが、進行を示したＡＬアミロイドーシスなどの骨髄関連疾患を患う患者を、本発明による治療用放射性免疫複合体およびその後の幹細胞移植で治療できることも分かった。
【0056】
本発明は、以下の例によってより詳細に説明されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【0057】
【0058】
実施例
材料
ＣＤ６６結合成分
分子量および配合
マウスＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体抗ＣＤ６６ ＢＷ ２５０／１８３は、１５０ｋＤａタンパク質の分子量（ＭＷ）を有する単量体であり、予想されるＭＷ（それぞれ約５０および２５ｋＤａ）のＩｇＧ重鎖および軽鎖から構成される。抗体は、以下のようにも知られている：
ＩＮＮの名称：Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ
化学名：モノクローナル抗体ＢＷ ２５０／１８３
実験室コード名：ＭＡｂ ＢＷ ２５０／１８３
ＣＡＳ登録番号：５３７６９４－９８－７
材料
ＣＤ６６結合成分
分子量および配合
マウスＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体抗ＣＤ６６ ＢＷ ２５０／１８３は、１５０ｋＤａタンパク質の分子量（ＭＷ）を有する単量体であり、予想されるＭＷ（それぞれ約５０および２５ｋＤａ）のＩｇＧ重鎖および軽鎖から構成される。抗体は、以下のようにも知られている：
ＩＮＮの名称：Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ
化学名：モノクローナル抗体ＢＷ ２５０／１８３
実験室コード名：ＭＡｂ ＢＷ ２５０／１８３
ＣＡＳ登録番号：５３７６９４－９８－７
【0059】
キレート剤
ＮＣＳ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡのキレート剤
抗体上の共有結合の事象に使用される合成二官能性キレートは、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ（1309 Record Crossing, Dallas, TX 75235, 米国）によって合成される。ＩＵＰＡＣ名は、２，２’－（２－（（（Ｓ）－１－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－（４－イソチオシアナトフェニル）プロパン－２イル）（カルボキシメチル）アミノ）プロピルアザンジイル）二酢酸であり、また、イソチオシアナト－（Ｒ）－２－アミノ－３－（フェニル）プロピル）トランス－（Ｓ，Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン－五酢酸（ＩＴＣ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡまたはＩＴＣ－Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡと略される）としても知られている。低分子量キレート（分子量：７０４Ｄａ）は、以下の化学式Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ１０Ｓ．３ＨＣｌを有し、かつ固形のオフホワイト粉末として示される。
ＮＣＳ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡのキレート剤
抗体上の共有結合の事象に使用される合成二官能性キレートは、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ（1309 Record Crossing, Dallas, TX 75235, 米国）によって合成される。ＩＵＰＡＣ名は、２，２’－（２－（（（Ｓ）－１－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－３－（４－イソチオシアナトフェニル）プロパン－２イル）（カルボキシメチル）アミノ）プロピルアザンジイル）二酢酸であり、また、イソチオシアナト－（Ｒ）－２－アミノ－３－（フェニル）プロピル）トランス－（Ｓ，Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン－五酢酸（ＩＴＣ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡまたはＩＴＣ－Ｂｎ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡと略される）としても知られている。低分子量キレート（分子量：７０４Ｄａ）は、以下の化学式Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ１０Ｓ．３ＨＣｌを有し、かつ固形のオフホワイト粉末として示される。
【化3】
【0060】
放射性免疫複合体の調製
ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６原薬（バッチ番号ＡＢ０１２）のバッチサイズは、１２２ｍｌ（３５５ｍｇ）であり、これは出発モノクローナル抗体製剤の抗ＣＤ６６ Ｍａｂ２５０／１８３（Ｏｒｐｅｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨまたはＧｌｙｃｏｔｏｐｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＧｍｂＨ、独国、またはＣｅｌｏｎｉｃ、独国）の作業容量１５２ｍｌ（４２６ｍｇ）に相当した。ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６原薬（バッチ番号ＡＢ０１３）のバッチサイズは、２５０ｍｌ（７７５ｍｇ）であり、これは出発モノクローナル抗体製剤の抗ＣＤ６６ Ｍａｂ２５０／１８３（Ｏｒｐｅｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ）の作業容量３７６ｍｌ（１０５１ｍｇ）に相当した。
ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６原薬（バッチ番号ＡＢ０１２）のバッチサイズは、１２２ｍｌ（３５５ｍｇ）であり、これは出発モノクローナル抗体製剤の抗ＣＤ６６ Ｍａｂ２５０／１８３（Ｏｒｐｅｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨまたはＧｌｙｃｏｔｏｐｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＧｍｂＨ、独国、またはＣｅｌｏｎｉｃ、独国）の作業容量１５２ｍｌ（４２６ｍｇ）に相当した。ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６原薬（バッチ番号ＡＢ０１３）のバッチサイズは、２５０ｍｌ（７７５ｍｇ）であり、これは出発モノクローナル抗体製剤の抗ＣＤ６６ Ｍａｂ２５０／１８３（Ｏｒｐｅｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ）の作業容量３７６ｍｌ（１０５１ｍｇ）に相当した。
【0061】
実施した製造工程および工程内管理の概要を図１に示す。
【0062】
ａ）材料の解凍
プロセスの第１の工程は、バッチ記録で指定された抗ＣＤ６６ Ｍａｂのバイアルの特定の回数の解凍である。バイアルを、１本の滅菌ファルコンチューブにまとめる前に、層流フード（ＬＦＨ）においてＭａｂを室温で解凍する。工程内ＱＣサンプルをサイズ排除分析のために採取し、Ｍａｂが主に単量体であることを確認し、この結果を報告する。
プロセスの第１の工程は、バッチ記録で指定された抗ＣＤ６６ Ｍａｂのバイアルの特定の回数の解凍である。バイアルを、１本の滅菌ファルコンチューブにまとめる前に、層流フード（ＬＦＨ）においてＭａｂを室温で解凍する。工程内ＱＣサンプルをサイズ排除分析のために採取し、Ｍａｂが主に単量体であることを確認し、この結果を報告する。
【0063】
キレート剤ＩＴＣ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡを、冷凍庫から取り出し、室温で最低１時間、周囲温度まで温める。
【0064】
ｂ）Ｍａｂのクロスフロー限外ろ過－０．１Ｍの炭酸ナトリウムｐＨ９．０溶液への透析ろ過
原薬プロセスの製造の主な処理工程は、クロスフロー限外ろ過／透析ろ過（ＵＦ／ＤＦ）工程である。これらのカートリッジは、使い捨てで、単回使用であり、処理のためにいくつかの異なる分子量カットオフで利用可能である（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国）。カートリッジおよびＵＦ／ＤＦ装置を、製造者の推奨に従ってあらかじめ調整し、グリセロールを除去してから、使用前に検証済みのオートクレーブ滅菌サイクルを用いて滅菌する。一般的に、ＵＦ／ＤＦ工程は、ろ過、透析ろ過（緩衝液交換）、および製品を所定の仕様に濃縮するために行う。５０ｋＤａ ＭＷカットオフの中空糸カートリッジを、塩および他の低分子量の不純物を通過させながら、Ｍａｂの保持を可能にする定義された動作パラメータ（例えば、膜貫通圧、低剪断方式での速度）内で操作する。カートリッジおよびアセンブリを、クローズドプロセスで、グレードＢのクリーンルームのバックグラウンドでグレードＡの層流フード内で操作する。
原薬プロセスの製造の主な処理工程は、クロスフロー限外ろ過／透析ろ過（ＵＦ／ＤＦ）工程である。これらのカートリッジは、使い捨てで、単回使用であり、処理のためにいくつかの異なる分子量カットオフで利用可能である（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国）。カートリッジおよびＵＦ／ＤＦ装置を、製造者の推奨に従ってあらかじめ調整し、グリセロールを除去してから、使用前に検証済みのオートクレーブ滅菌サイクルを用いて滅菌する。一般的に、ＵＦ／ＤＦ工程は、ろ過、透析ろ過（緩衝液交換）、および製品を所定の仕様に濃縮するために行う。５０ｋＤａ ＭＷカットオフの中空糸カートリッジを、塩および他の低分子量の不純物を通過させながら、Ｍａｂの保持を可能にする定義された動作パラメータ（例えば、膜貫通圧、低剪断方式での速度）内で操作する。カートリッジおよびアセンブリを、クローズドプロセスで、グレードＢのクリーンルームのバックグラウンドでグレードＡの層流フード内で操作する。
【0065】
処理の前に、１：１０ ｖｏｌ：ｖｏｌの０．０１Ｍ ＤＴＰＡ溶液を、ＬＦＨのＭａｂ溶液に加える（すなわち、１０ｍｌのＭａｂあたり１ｍｌのＤＴＰＡ）。Ｍａｂを、穏やかに混ぜ合わせ、室温で３０分間インキュベートする。Ｍａｂ溶液を、ＬＦＨの中空糸クロスフローアセンブリに導入してから、ｐＨが許容範囲内になるまで、Ｍａｂを最小５倍容量の０．１Ｍの炭酸ナトリウムｐＨ９．０で透析ろ過する。工程内ＱＣサンプルを採取し、ｐＨが、コンジュゲートに必要なｐＨ８．９～９．２の範囲内であることを確認する。Ｍａｂを、中空糸カートリッジから無菌ファルコンチューブに回収する。工程内ＱＣサンプルを採取し、Ｍａｂの濃度を、ＯＤ ２８０ｎｍでモニターする。
【0066】
ｃ）Ｍａｂとキレートとのコンジュゲート
必要とされるＩＴＣ－ＣＨＸ－Ａ’’-ＤＴＰＡキレート剤の量を、以下のように計算する－コンジュゲートされるＭａｂ ５ｍｇごとに１ｍｇ。キレート剤を、ＤＭＳＯに溶解する前に、滅菌容器に慎重に秤量する（ＤＭＳＯ ２０μｌあたり１ｍｇのキレート剤を溶解する）。ＩＴＣ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡキレート剤を、しっかり混合してＭａｂに慎重に加える（少量の炭酸塩緩衝液を使用して、残っているリガンドを容器から洗い流し、Ｍａｂに加える）。ふたをＭａｂ容器で交換し、溶液を、手で回転させることで非常に穏やかに混合する。チューブにラベルを付け、室温で２時間放置した後、＋２～８℃で一晩インキュベートする。
必要とされるＩＴＣ－ＣＨＸ－Ａ’’-ＤＴＰＡキレート剤の量を、以下のように計算する－コンジュゲートされるＭａｂ ５ｍｇごとに１ｍｇ。キレート剤を、ＤＭＳＯに溶解する前に、滅菌容器に慎重に秤量する（ＤＭＳＯ ２０μｌあたり１ｍｇのキレート剤を溶解する）。ＩＴＣ－ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡキレート剤を、しっかり混合してＭａｂに慎重に加える（少量の炭酸塩緩衝液を使用して、残っているリガンドを容器から洗い流し、Ｍａｂに加える）。ふたをＭａｂ容器で交換し、溶液を、手で回転させることで非常に穏やかに混合する。チューブにラベルを付け、室温で２時間放置した後、＋２～８℃で一晩インキュベートする。
【0067】
ｄ）Ｍａｂのクロスフロー限外ろ過－酢酸緩衝液中への透析ろ過／濃縮
ＬＦＨでは、工程内ＱＣ放射性標識効率が９７％を上回るまで、Ｍａｂ溶液を、０．１Ｍの酢酸アンモニウム溶液ｐＨ６に透析ろ過する。放射性標識効率が９７％を上回ると、膜貫通圧を解放することによって、Ｍａｂを中空糸クロスフロー装置から滅菌ファルコンチューブに回収する。工程内ＱＣサンプルを採取し、ＯＤ ２８０ｎｍでＭａｂ濃度を測定し、必要に応じて、Ｍａｂを、酢酸緩衝液で２．５～３．３ｍｇ／ｍｌの許容範囲内にさらに希釈する。最終的なＭａｂ溶液を＋２～８℃で保存する。
ＬＦＨでは、工程内ＱＣ放射性標識効率が９７％を上回るまで、Ｍａｂ溶液を、０．１Ｍの酢酸アンモニウム溶液ｐＨ６に透析ろ過する。放射性標識効率が９７％を上回ると、膜貫通圧を解放することによって、Ｍａｂを中空糸クロスフロー装置から滅菌ファルコンチューブに回収する。工程内ＱＣサンプルを採取し、ＯＤ ２８０ｎｍでＭａｂ濃度を測定し、必要に応じて、Ｍａｂを、酢酸緩衝液で２．５～３．３ｍｇ／ｍｌの許容範囲内にさらに希釈する。最終的なＭａｂ溶液を＋２～８℃で保存する。
【0068】
ｅ）クリオバイアルへの原薬の滅菌ろ過および充填
ＬＦＨでは、グレードＢのバックグラウンドで、製品を、０．２２μＭのフィルターを使用して滅菌ファルコンチューブにろ過滅菌する。フィルターは、完全性試験済みであり、許容可能なバブルポイント範囲内にあることを保証する。ＬＦＨでは、グレードＢのバックグラウンドで、製品を、オートクレーブ固定容量ピペットを使用して滅菌クリオバイアルに無菌的に分注する。処理中、Ｅ．Ｍをオペレータによって実行し、連続的な空気粒子数を含める。バイアルを密閉し、－７０℃未満で保存する前にＧＭＰに従ってラベルを付ける。
ＬＦＨでは、グレードＢのバックグラウンドで、製品を、０．２２μＭのフィルターを使用して滅菌ファルコンチューブにろ過滅菌する。フィルターは、完全性試験済みであり、許容可能なバブルポイント範囲内にあることを保証する。ＬＦＨでは、グレードＢのバックグラウンドで、製品を、オートクレーブ固定容量ピペットを使用して滅菌クリオバイアルに無菌的に分注する。処理中、Ｅ．Ｍをオペレータによって実行し、連続的な空気粒子数を含める。バイアルを密閉し、－７０℃未満で保存する前にＧＭＰに従ってラベルを付ける。
【0069】
二官能性キレート化ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６モノクローナル抗体は、予想されるＭＷサイズおよび組成の単量体ＩｇＧ１として残る。調製物は、免疫反応性アッセイによりＣＤ６６抗原に対して特異性を維持することを示す。
【0070】
ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６モノクローナル抗体は、水に溶けやすく、酢酸アンモニウム緩衝液ｐＨ６．０に溶解すると、粒子が見えない無色透明の溶液として見える。
【0071】
製剤
１１１インジウム標識したＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤
１１１インジウム標識したＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤を、個々の患者のために単回投与単位で製造する。１１１インジウム標識したＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６の製剤を、過剰の１１１インジウムを用いて最大３００ＭＢｑに調製し、製造中の残留放射能損失および注入前の遅延を考慮する。１８５ＭＢｑ±１０％の用量が、各患者に投与されることになる。投与量は、バイアル内の放射能濃度に基づいて計算されることになる。残留放射性標識製品を、再測定し、元の放射能に対して調整して、患者に投与された実際の放射能の正確な記録を可能にする。１１１インジウムＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤の放射性標識プロセスのフロー図を図２に示す。
１１１インジウム標識したＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤
１１１インジウム標識したＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤を、個々の患者のために単回投与単位で製造する。１１１インジウム標識したＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６の製剤を、過剰の１１１インジウムを用いて最大３００ＭＢｑに調製し、製造中の残留放射能損失および注入前の遅延を考慮する。１８５ＭＢｑ±１０％の用量が、各患者に投与されることになる。投与量は、バイアル内の放射能濃度に基づいて計算されることになる。残留放射性標識製品を、再測定し、元の放射能に対して調整して、患者に投与された実際の放射能の正確な記録を可能にする。１１１インジウムＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤の放射性標識プロセスのフロー図を図２に示す。
【0072】
１１１インジウム標識したＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ抗ＣＤ６６製剤は、放射性核種１１１インジウムで標識された、二官能性キレート剤に結合したモノクローナル抗体である。
【0073】
この放射性標識抗体コンジュゲートの２つの成分は、以下のとおりである：
１）ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６モノクローナル抗体（「原薬」）
２）放射性核種１１１インジウム
１）ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６モノクローナル抗体（「原薬」）
２）放射性核種１１１インジウム
【0074】
モノクローナル抗体コンジュゲートの放射性標識を、ＧＭＰガイドラインに従って各部位で放射性医薬品部門により個々の患者に対して個別に準備し、ベシレソマブ（１．０～１．５ｍｇ）を含有する静脈内注入用の無菌で、発熱物質および粒子を含まない溶液として供給し、０．９％の塩化ナトリウム溶液ＢＰで８．０ｍｌに希釈し、インジウム－１１１で標識して、合成終了時の最終放射能濃度が、約２３ＭＢｑ／ｍｌ（許容範囲２０～３０ＭＢｑ／ｍｌ）になるようにする。製剤の各バッチの容量は、製造終了時に約８～１０ｍｌになる。患者の用量は、１０ｍＬのシリンジ１本で示されることになる。
【0075】
また、Ｉｎ１１１によるモノクローナル抗体コンジュゲートの放射性標識を、放射性医薬品製造現場で集中的に行うことができ、製剤は、患者を治療するそれぞれの移植センターに４～８℃で出荷されることになる。
【0076】
９０イットリウム標識ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤
９０イットリウム標識ＣＨＸ－Ａ’’-ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤を、個々の患者用に単回投与単位で製造する。各バッチ／単回投与単位の組成を図４に示す。９０イットリウムＣＨＸ－Ａ’’－抗ＣＤ６６製剤を、製造中の残留放射能損失を考慮して、約２５％を超える９０イットリウムで製造する。患者に実際に投与される量は、プロトコルに従って患者の除脂肪体重および規定の放射能に依存することになる。投与される容量は、バイアル中の放射能濃度と共にこれらの要素に基づいて計算される。残存放射性標識製品を、再測定し、元の放射能に対して調整して、患者に投与された実際の放射能の正確な記録を可能にする。９０イットリウムＣＨＸ－Ａ’’-ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤の放射性標識プロセスのフロー図を、図３に示す。
９０イットリウム標識ＣＨＸ－Ａ’’-ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤を、個々の患者用に単回投与単位で製造する。各バッチ／単回投与単位の組成を図４に示す。９０イットリウムＣＨＸ－Ａ’’－抗ＣＤ６６製剤を、製造中の残留放射能損失を考慮して、約２５％を超える９０イットリウムで製造する。患者に実際に投与される量は、プロトコルに従って患者の除脂肪体重および規定の放射能に依存することになる。投与される容量は、バイアル中の放射能濃度と共にこれらの要素に基づいて計算される。残存放射性標識製品を、再測定し、元の放射能に対して調整して、患者に投与された実際の放射能の正確な記録を可能にする。９０イットリウムＣＨＸ－Ａ’’-ＤＴＰＡ－抗ＣＤ６６製剤の放射性標識プロセスのフロー図を、図３に示す。
【0077】
モノクローナル抗体コンジュゲートの放射性標識を、ＧＭＰガイドラインに従って各部位で放射性医薬品部門により個々の患者に対して個別に準備し、ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ抗ＣＤ６６（１．０～１．５ｍｇ）を含有する静脈内注入用の無菌で、発熱物質および粒子を含まない溶液として供給し、０．９％の塩化ナトリウム溶液ＢＰで約８．０ｍｌに希釈し、９０イットリウムで標識して、合成終了時の最終放射能濃度が、２００～５００ＭＢｑの／ｍｌの範囲になるようにする。
【0078】
また、Ｙ９０によるモノクローナル抗体コンジュゲートの放射性標識を、放射性医薬品製造現場で集中的に行うことができ、製剤は、患者を治療するそれぞれの移植センターに４～８℃で出荷されることになる。
【0079】
吸収性
放射性標識１１１Ｉｎ抗ＣＤ６６放射性免疫複合体を、緩衝食塩水溶液中で静脈内投与した。連続したガンマカメラ画像は、注入後４～６時間以内に骨髄による初期の血液相および取り込みを示す（図５）。
放射性標識１１１Ｉｎ抗ＣＤ６６放射性免疫複合体を、緩衝食塩水溶液中で静脈内投与した。連続したガンマカメラ画像は、注入後４～６時間以内に骨髄による初期の血液相および取り込みを示す（図５）。
【0080】
分布
ヒトのインビボでの生体内分布は、典型的には軸骨格（椎骨、骨盤）、肋骨、頭蓋骨、および長骨の近位領域において、赤血球の細胞成分による一貫した取り込みを示す。［１１１Ｉｎ］－抗ＣＤ６６の注入後のガンマ画像を図６ａに示し、［９０Ｙ］－抗ＣＤ６６の注入後の制動放射画像を図６ｂに示し、これらはそれぞれの放射性標識型の抗ＣＤ６６と同様の生体内分布を示す。
ヒトのインビボでの生体内分布は、典型的には軸骨格（椎骨、骨盤）、肋骨、頭蓋骨、および長骨の近位領域において、赤血球の細胞成分による一貫した取り込みを示す。［１１１Ｉｎ］－抗ＣＤ６６の注入後のガンマ画像を図６ａに示し、［９０Ｙ］－抗ＣＤ６６の注入後の制動放射画像を図６ｂに示し、これらはそれぞれの放射性標識型の抗ＣＤ６６と同様の生体内分布を示す。
【0081】
研究の課題
本研究の主な課題は、ＡＬアミロイドーシス患者における自家幹細胞移植前の唯一の条件付けとしての［９０Ｙ］標識抗ＣＤ６６の使用に関連する毒性を決定することである。毒性判定を、ＣＴＣＡＥバージョン４．０の基準および幹細胞移植によって測定し、３つの注入放射線活性レベルを超える最大許容放射線量（ＭＴＤ）を確立する。
本研究の主な課題は、ＡＬアミロイドーシス患者における自家幹細胞移植前の唯一の条件付けとしての［９０Ｙ］標識抗ＣＤ６６の使用に関連する毒性を決定することである。毒性判定を、ＣＴＣＡＥバージョン４．０の基準および幹細胞移植によって測定し、３つの注入放射線活性レベルを超える最大許容放射線量（ＭＴＤ）を確立する。
【0082】
さらに、この研究では、フローサイトメトリーの確立された検証済みの方法を用いて悪性形質細胞集団の変化を測定することによってクローン応答（血清ＦＬＣアッセイにより測定）を評価することができる。患者の生着状態を判定しながら、疾患反応、心臓回復、進行までの時間および全生存期間も調査する。
【0083】
最後に、この研究により、この患者グループの第Ｉ相および第ＩＩ相の試験で以前に開発された線量測定モデルの評価が可能になる。
【0084】
結果の指標／評価項目
全身性ＡＬアミロイドーシス患者における自家幹細胞移植の唯一の移植前処置としての［９０Ｙ］標識抗ＣＤ６６モノクローナル抗体の毒性は、ＣＴＣＡＥバージョン４．０の基準を用いて測定される。
全身性ＡＬアミロイドーシス患者における自家幹細胞移植の唯一の移植前処置としての［９０Ｙ］標識抗ＣＤ６６モノクローナル抗体の毒性は、ＣＴＣＡＥバージョン４．０の基準を用いて測定される。
【0085】
［９０Ｙ］放射性標識抗ＣＤ６６ ｍＡｂを標的放射線療法として用いるクローン反応を、シリアルＦＬＣアッセイにより測定する。反応は、全身性軽鎖アミロイドーシスにおける臨床試験の実施および報告に関するコンセンサスガイドラインに推奨されている通りにまとめられる。
【0086】
［９０Ｙ］放射性標識抗ＣＤ６６ ｍＡｂに対するクローン反応と、それに続く骨髄における悪性形質細胞集団の変化を、フローサイトメトリーの確立された検証済みの方法を用いて測定する。
【0087】
疾患反応および心臓の回復を、治療前後のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベル（Ｄ１００）を測定することによって判断する。
【0088】
［９０Ｙ］標識抗ＣＤ６６ ｍＡｂを使用した場合の経過時間および全生存期間に対する影響を評価する。
【0089】
同じ放射性標識抗ＣＤ６６を使用し、イメージング／線量測定後９０Ｙ標識抗ＣＤ６６を用いて前の第Ｉ相および第ＩＩ相の試験で開発された線量測定モデルの有用性を判断した。
【0090】
自家幹細胞の生着を、血小板回復までの時間＞５０×１０９／Ｌ、および好中球＞０．５×１０９／Ｌ（ＥＢＭＴ基準）によって判断した。
【0091】
ＡＬアミロイドーシスのための自家幹細胞移植の状況で抗ＣＤ６６ ｍＡｂへの曝露後にヒト抗マウス抗体またはヒト抗マウス免疫グロブリン抗体（ＨＡＭＡ）を形成する患者の割合を評価する。
【0092】
試験計画
これは、非盲検の第Ｉ／ＩＩａ相多施設検査で、ＡＬアミロイドーシス患者における放射性標識抗ＣＤ６６の使用を、
１）安全性および毒性
２）疾患反応
に関して評価したものであった。ある用量レベルから次の用量レベルへの進行は、示された毒性プロファイルに左右されるが、疾患反応には左右されないであろう。患者は、疾患の診断およびモニタリングのために国立アミロイドーシスセンターに通い、高用量療法が治療の選択肢となる患者から募集されることになる。
これは、非盲検の第Ｉ／ＩＩａ相多施設検査で、ＡＬアミロイドーシス患者における放射性標識抗ＣＤ６６の使用を、
１）安全性および毒性
２）疾患反応
に関して評価したものであった。ある用量レベルから次の用量レベルへの進行は、示された毒性プロファイルに左右されるが、疾患反応には左右されないであろう。患者は、疾患の診断およびモニタリングのために国立アミロイドーシスセンターに通い、高用量療法が治療の選択肢となる患者から募集されることになる。
【0093】
３つの治療レベルがあり、これは、注入放射線活性レベルの増加を表す：
１． ３０．０ＭＢｑ／ｋｇの除脂肪体重［９０Ｙ］－放射性標識マウス抗ＣＤ６６
２． ４０．０ＭＢｑ／ｋｇの除脂肪体重［９０Ｙ］－放射性標識マウス抗ＣＤ６６
３． ４５．０ＭＢｑ／ｋｇの除脂肪体重［９０Ｙ］－放射性標識マウス抗ＣＤ６６
１． ３０．０ＭＢｑ／ｋｇの除脂肪体重［９０Ｙ］－放射性標識マウス抗ＣＤ６６
２． ４０．０ＭＢｑ／ｋｇの除脂肪体重［９０Ｙ］－放射性標識マウス抗ＣＤ６６
３． ４５．０ＭＢｑ／ｋｇの除脂肪体重［９０Ｙ］－放射性標識マウス抗ＣＤ６６
【0094】
毒性
患者は、順次募集され、その時点で有効な用量レベルに従って治療を受けることになる。安全要因として、毒性が記録されていないと仮定して、（患者が移植後Ｄ＋３０またはＤ＋６０になる前に、患者を募集し同意することができても）、次の患者が同じ用量レベルで治療され、移植後Ｄ＋６０の用量レベルが変化する前に移植後Ｄ＋３０と同等の間隔が経過しなければならない。どの患者にも毒性が見られない場合、最大３人の患者が同じ用量レベルで募集され、次の用量レベルを開始することができる（Ｄ＋６０と同等の間隔の後）。１人の患者が規定の毒性を発症した場合、同じ用量レベルで募集を継続するが、患者は、同じ用量レベルで最大６人までである。同じ用量レベルで治療した最初の３人の患者のうち２人以上の患者が毒性を発現した場合、試験を中止する。調査時に、独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）が、毒性は、直接的には放射性標識抗体によるものではないと判断した場合、試験は同じ用量レベルで継続され得るが、最大６人の患者に拡大される。ＩＤＭＣが、毒性は、放射性標識抗体に直接関連していると判断した場合、試験は中止され、注入放射線活性レベルは、したがってＭＴＤとして設定される。６人の患者の後、２人よりも多い患者がＩＤＭＣによって放射性標識抗体に起因する毒性を呈する場合、試験は中止されることになるが、そうでなければ、（上記で概説されるように）次の用量レベルに継続し得る。
患者は、順次募集され、その時点で有効な用量レベルに従って治療を受けることになる。安全要因として、毒性が記録されていないと仮定して、（患者が移植後Ｄ＋３０またはＤ＋６０になる前に、患者を募集し同意することができても）、次の患者が同じ用量レベルで治療され、移植後Ｄ＋６０の用量レベルが変化する前に移植後Ｄ＋３０と同等の間隔が経過しなければならない。どの患者にも毒性が見られない場合、最大３人の患者が同じ用量レベルで募集され、次の用量レベルを開始することができる（Ｄ＋６０と同等の間隔の後）。１人の患者が規定の毒性を発症した場合、同じ用量レベルで募集を継続するが、患者は、同じ用量レベルで最大６人までである。同じ用量レベルで治療した最初の３人の患者のうち２人以上の患者が毒性を発現した場合、試験を中止する。調査時に、独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）が、毒性は、直接的には放射性標識抗体によるものではないと判断した場合、試験は同じ用量レベルで継続され得るが、最大６人の患者に拡大される。ＩＤＭＣが、毒性は、放射性標識抗体に直接関連していると判断した場合、試験は中止され、注入放射線活性レベルは、したがってＭＴＤとして設定される。６人の患者の後、２人よりも多い患者がＩＤＭＣによって放射性標識抗体に起因する毒性を呈する場合、試験は中止されることになるが、そうでなければ、（上記で概説されるように）次の用量レベルに継続し得る。
【0095】
ＩＤＭＣの見解では、いずれの注入活性（「用量」）レベルでも特定の毒性がない場合、最終注入活性レベルを６人の患者に拡張して、毒性および疾患反応に関する追加情報を提供することができる。
【0096】
疾患反応
疾患反応（遊離軽鎖（ＦＬＣ）の変化）は、試験期間にわたって各患者において判断されることになる。ＡＬアミロイドーシス患者に影響を及ぼし得る合併症のために、治療および移植後のＦＬＣおよびクローン形質細胞集団の減少によって示されるように、良好な臨床疾患反応が得られた場合、ＭＴＤを明確に示すことは（すなわち、注入放射線活性のさらなる増加によって）適切ではない。最適な注入放射線は、明らかな毒性を示すことなく、すべての患者においてＣＲ率をもたらすであろう。第Ｉ相試験から得られる結果は、さらなる試験の形式（第ＩＩ相）の情報を与えるために使用されることになり、これはこの特定の患者群における最適な注入放射線活性、ひいては推定骨髄放射線量を決定することを目的とするであろう。どの注入活性レベルでも毒性が示されない場合、３人目のレベルを６人の患者に拡大することで、疾患反応のさらなる証拠が得られることになる。
疾患反応（遊離軽鎖（ＦＬＣ）の変化）は、試験期間にわたって各患者において判断されることになる。ＡＬアミロイドーシス患者に影響を及ぼし得る合併症のために、治療および移植後のＦＬＣおよびクローン形質細胞集団の減少によって示されるように、良好な臨床疾患反応が得られた場合、ＭＴＤを明確に示すことは（すなわち、注入放射線活性のさらなる増加によって）適切ではない。最適な注入放射線は、明らかな毒性を示すことなく、すべての患者においてＣＲ率をもたらすであろう。第Ｉ相試験から得られる結果は、さらなる試験の形式（第ＩＩ相）の情報を与えるために使用されることになり、これはこの特定の患者群における最適な注入放射線活性、ひいては推定骨髄放射線量を決定することを目的とするであろう。どの注入活性レベルでも毒性が示されない場合、３人目のレベルを６人の患者に拡大することで、疾患反応のさらなる証拠が得られることになる。
【0097】
患者
アミロイドーシスにおけるＡＳＣＴの適格基準を満たし、かつ好ましい治療法の選択肢として自家幹細胞移植の適応がある全身性ＡＬアミロイドーシスの患者はすべて、この研究に適格である。
アミロイドーシスにおけるＡＳＣＴの適格基準を満たし、かつ好ましい治療法の選択肢として自家幹細胞移植の適応がある全身性ＡＬアミロイドーシスの患者はすべて、この研究に適格である。
【0098】
選択基準
以下の特徴を有する患者がこの試験の対象となる
・１８歳以上
・新しい診断または再発性疾患としての全身性ＡＬアミロイドーシスの診断
・測定可能なクローン形質細胞異常症
・アミロイド関連臓器不全または臓器症候群
・少なくとも６ヵ月の推定平均寿命（試験参加時に定義）
・２回の移植手術に十分な幹細胞
・骨髄（ＢＭ）細胞数＞２０％
・以下の基準をすべて満たすと定義されている、ＡＬアミロイドーシスにおけるＡＳＣＴの適格：
・０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス
・心臓トロポニン－Ｔ＜０．０７μｇ／Ｌ
・ＮＹＨＡ心不全クラス＜３
・コンセンサスガイドラインによりアミロイドーシスに関与する臓器は３つ以下
・クレアチニンクリアランスまたは同位体ＧＦＲ≧３０ｍｌ／分
・ビリルビン≦１．５倍、およびアルカリホスファターゼ≦３×正常の上限
・ＡＳＴまたはＡＬＴ＜２．５×正常範囲の上限
・心エコー検査による＜１６ｍｍの平均左室壁厚
・臨床的に重要なアミロイド関連自律神経障害がないこと
・臨床的に重要なアミロイド関連の胃腸出血がないこと
・書面によるインフォームド・コンセントを提供可能
・出産の可能性がある女性は適切な避妊法を用いるべきである
・子宮内装置（ＩＵＤ）
・ホルモンベースの避妊薬（ピル、避妊薬注射など）
・二重バリア避妊薬（コンドームおよび閉塞キャップ、例えば、殺精子剤付きの隔膜または子宮頸部キャップ）
・完全な禁欲（これは、線量測定および画像検査で［１１１Ｉｎ］を受けた後、最終的な試験来院まで異性愛者の性交を控えることと定義される）
以下の特徴を有する患者がこの試験の対象となる
・１８歳以上
・新しい診断または再発性疾患としての全身性ＡＬアミロイドーシスの診断
・測定可能なクローン形質細胞異常症
・アミロイド関連臓器不全または臓器症候群
・少なくとも６ヵ月の推定平均寿命（試験参加時に定義）
・２回の移植手術に十分な幹細胞
・骨髄（ＢＭ）細胞数＞２０％
・以下の基準をすべて満たすと定義されている、ＡＬアミロイドーシスにおけるＡＳＣＴの適格：
・０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス
・心臓トロポニン－Ｔ＜０．０７μｇ／Ｌ
・ＮＹＨＡ心不全クラス＜３
・コンセンサスガイドラインによりアミロイドーシスに関与する臓器は３つ以下
・クレアチニンクリアランスまたは同位体ＧＦＲ≧３０ｍｌ／分
・ビリルビン≦１．５倍、およびアルカリホスファターゼ≦３×正常の上限
・ＡＳＴまたはＡＬＴ＜２．５×正常範囲の上限
・心エコー検査による＜１６ｍｍの平均左室壁厚
・臨床的に重要なアミロイド関連自律神経障害がないこと
・臨床的に重要なアミロイド関連の胃腸出血がないこと
・書面によるインフォームド・コンセントを提供可能
・出産の可能性がある女性は適切な避妊法を用いるべきである
・子宮内装置（ＩＵＤ）
・ホルモンベースの避妊薬（ピル、避妊薬注射など）
・二重バリア避妊薬（コンドームおよび閉塞キャップ、例えば、殺精子剤付きの隔膜または子宮頸部キャップ）
・完全な禁欲（これは、線量測定および画像検査で［１１１Ｉｎ］を受けた後、最終的な試験来院まで異性愛者の性交を控えることと定義される）
【0099】
除外基準
以下の特徴を有する患者は、この試験には不適格である：
・明白な症候性多発性骨髄腫
・未知のまたは非ＡＬ型のアミロイドーシス
・限局性ＡＬアミロイドーシス（アミロイド沈着物は、その臓器内のクローン性増殖性疾患に関連して、典型的な単一の臓器、例えば、膀胱または喉頭に限定される）
・重要なアミロイド関連臓器症候群（例えば、孤立手根管症候群）がない場合の軽微なまたは偶発的なＡＬアミロイド沈着。
・ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全
・正常値の上限を１．５倍上回るビリルビンを生じるアミロイドによる肝障害
・外科的に切除された皮膚の基底細胞癌または他の上皮内癌を除く同時発生型悪性腫瘍
・妊娠中、授乳中、または適切な避妊具を使用しようとしない
・いずれの治験薬に対する不耐性／感受性
・既知の陽性ヒト抗マウス抗体またはヒト抗マウス免疫グロブリン抗体（ＨＡＭＡ）
・書面によるインフォームド・コンセントを提供できない
・別のＩＭＰ試験に参加
以下の特徴を有する患者は、この試験には不適格である：
・明白な症候性多発性骨髄腫
・未知のまたは非ＡＬ型のアミロイドーシス
・限局性ＡＬアミロイドーシス（アミロイド沈着物は、その臓器内のクローン性増殖性疾患に関連して、典型的な単一の臓器、例えば、膀胱または喉頭に限定される）
・重要なアミロイド関連臓器症候群（例えば、孤立手根管症候群）がない場合の軽微なまたは偶発的なＡＬアミロイド沈着。
・ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全
・正常値の上限を１．５倍上回るビリルビンを生じるアミロイドによる肝障害
・外科的に切除された皮膚の基底細胞癌または他の上皮内癌を除く同時発生型悪性腫瘍
・妊娠中、授乳中、または適切な避妊具を使用しようとしない
・いずれの治験薬に対する不耐性／感受性
・既知の陽性ヒト抗マウス抗体またはヒト抗マウス免疫グロブリン抗体（ＨＡＭＡ）
・書面によるインフォームド・コンセントを提供できない
・別のＩＭＰ試験に参加
【0100】
試験の評価
治療－来院１回目
線量測定およびイメージング
ＲＩＣ投与前の患者への前投薬
動物由来の抗体を投与されている患者は、特定の種に対する抗体、例えば、ＨＡＭＡが欠如している場合でも、発熱、悪寒、筋肉痛などの症状を呈する場合がある。抗ＣＤ６６の累積臨床経験は、抗体の注入による副作用はまれであり、１０，０００回の注入あたり０．５～１．０回で発生すると報告されていることを示す。
治療－来院１回目
線量測定およびイメージング
ＲＩＣ投与前の患者への前投薬
動物由来の抗体を投与されている患者は、特定の種に対する抗体、例えば、ＨＡＭＡが欠如している場合でも、発熱、悪寒、筋肉痛などの症状を呈する場合がある。抗ＣＤ６６の累積臨床経験は、抗体の注入による副作用はまれであり、１０，０００回の注入あたり０．５～１．０回で発生すると報告されていることを示す。
【0101】
蘇生施設は、すぐに利用できなければならない；これには呼吸補助用の装置－酸素の供給、換気、マスクおよび袋が含まれる。アドレナリンが利用可能であり、かつ投与の準備ができている必要がある。
【0102】
４ｍｇのクロルフェニラミンと１ｇのパラセタモールとの双方からなる放射性標識抗ＣＤ６６を経口投与する３０～６０分前に、すべての被験者は事前投薬を受け、重大な症状が発生しない限り、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン）の使用は避けられ、その場合、５０～１００ｍｇのヒドロコルチゾンが投与されることになる。放射性標識抗ＣＤ６６の使用が大多数の被験者の症状と関連している場合、前投薬の一部としてのステロイドの使用が調査されることになる。
【0103】
［１１１Ｉｎ］標識ＲＩＣの投与および線量測定（幹細胞採取後２～４週間）－製剤Ａ
約１８５ＭＢｑの少量のイメージング用量の［１１１Ｉｎ］標識抗ＣＤ６６が与えられる。
約１８５ＭＢｑの少量のイメージング用量の［１１１Ｉｎ］標識抗ＣＤ６６が与えられる。
【0104】
治療－来院２回目
［９０Ｙ］標識ＲＩＣの投与（１４日目）
標識抗ＣＤ６６の注入は、線量測定の少なくとも１週間後に行うべきであり、中心静脈ラインを介して、または挿入されていない場合は、末梢カニューレを介して行われることになり、その際、初期注入速度は、最初の５分間、５ｍｇ／時であり、許容される場合、速度は１０ｍｇ／時まで上げてもよい。被験者が喉の圧迫感、呼吸困難、ひどい悪寒、またはまひなどの重大な症状を呈した場合、速度を下げるか、または注入を中止する必要があり得る。注入が完了したら、ラインに１０～２０ｍｌの生理食塩水が流されることになる。
［９０Ｙ］標識ＲＩＣの投与（１４日目）
標識抗ＣＤ６６の注入は、線量測定の少なくとも１週間後に行うべきであり、中心静脈ラインを介して、または挿入されていない場合は、末梢カニューレを介して行われることになり、その際、初期注入速度は、最初の５分間、５ｍｇ／時であり、許容される場合、速度は１０ｍｇ／時まで上げてもよい。被験者が喉の圧迫感、呼吸困難、ひどい悪寒、またはまひなどの重大な症状を呈した場合、速度を下げるか、または注入を中止する必要があり得る。注入が完了したら、ラインに１０～２０ｍｌの生理食塩水が流されることになる。
【0105】
これらの注入速度では、合計２ｍｇの標識抗体は、注入に１２分かかることになる。
【0106】
治療－来院３回目（７日目から［９０Ｙ］後０日目）
患者は、調査され、予防的抗生物質（シプロフロキサシン２５０ｍｇ ｂｄ、アシクロビル４００ｍｇ ｂｄおよびフルコナゾール１００ｍｇ ｏｄ）で開始されることになる。
患者は、調査され、予防的抗生物質（シプロフロキサシン２５０ｍｇ ｂｄ、アシクロビル４００ｍｇ ｂｄおよびフルコナゾール１００ｍｇ ｏｄ）で開始されることになる。
【0107】
自家幹細胞の再注入（０日目）
すべての患者は、必要に応じて入院治療施設または外来治療施設を使用して移植センターで移植されることになる。同じ［９０Ｙ］抗ＣＤ６６を使用した第Ｉ相および第ＩＩ相の試験の経験に基づくと、患者の末梢血球数は、［９０Ｙ］注入後７日目から低下し、８日目～１０日目で最低に達すると予測される［移植前６日目～４日目と同等］。患者は、まだ入院患者として治療を受けていない場合、入院することになる。幹細胞移植後（０日目）、彼らは、有害事象および追加の抗生物質または血液製剤の適切な必要性について、試験チームによって毎日評価されることになる。患者は、十分な造血生着および感染からの回復の後で、かつ血液製剤の支援とは無関係の場合、退院することになる。患者は、退院後３０日目および１００日目に追跡調査されることになる。試験の追跡調査は、１００日目に終了し、追跡調査は、標準的な医療行為に従って試験外に続行されることになる。
すべての患者は、必要に応じて入院治療施設または外来治療施設を使用して移植センターで移植されることになる。同じ［９０Ｙ］抗ＣＤ６６を使用した第Ｉ相および第ＩＩ相の試験の経験に基づくと、患者の末梢血球数は、［９０Ｙ］注入後７日目から低下し、８日目～１０日目で最低に達すると予測される［移植前６日目～４日目と同等］。患者は、まだ入院患者として治療を受けていない場合、入院することになる。幹細胞移植後（０日目）、彼らは、有害事象および追加の抗生物質または血液製剤の適切な必要性について、試験チームによって毎日評価されることになる。患者は、十分な造血生着および感染からの回復の後で、かつ血液製剤の支援とは無関係の場合、退院することになる。患者は、退院後３０日目および１００日目に追跡調査されることになる。試験の追跡調査は、１００日目に終了し、追跡調査は、標準的な医療行為に従って試験外に続行されることになる。
【0108】
疾患の再発または進行までの時間および次の治療までの時間は、試験の範囲内での正式な評価の一部として含まれないことになる。しかしながら、ＡＬアミロイドーシスのためにＡＳＣＴを受けている全ての患者は、彼らの参照コンサルタントによって定期的に長期の追跡調査を受け、また定期的に調査される。
【0109】
結果
高用量メルファランおよびその後のＡＳＣＴで治療され、再発した最初の３人のＡＬアミロイドーシス患者は、１１１Ｉｎ標識製剤による適切な線量測定の後、３０ＭＢｑ／ｋｇの９０Ｙ標識製剤で治療された。
高用量メルファランおよびその後のＡＳＣＴで治療され、再発した最初の３人のＡＬアミロイドーシス患者は、１１１Ｉｎ標識製剤による適切な線量測定の後、３０ＭＢｑ／ｋｇの９０Ｙ標識製剤で治療された。
【0110】
３人の患者は９０Ｙ標識製剤によるコンディショニング中に副作用を示さず、重篤な有害反応（ＳＡＥＳ）または予期せぬ重度の有害反応（ＳＵＳＡＲ）も見られなかった。３人の患者全員において、クローン遊離軽鎖の低下が観察された。ある場合には、ＦＬＣの持続的な正常化およびＡＬアミロイドーシスの臨床症状および疾患パラメータの改善を伴う完全奏効が見られた。試験は、データおよび安全委員会によって次の注入活性レベルまで継続することが承認された。
【0111】
これらの発見は、絶対的にユニークでかつ予想外のことである。副作用を伴わずにＦＬＣの減少が示すように疾患の退縮を誘発することは、顕著な結果であり、これはＡＬアミロイドーシスを患っている患者に大きな利益をもたらす。
【0112】
図７は、３０ＭＢｑ／ｋｇの用量でＲＩＣ治療を受けた患者の経時的な血清遊離軽鎖の濃度を示す。ＡＬアミロイドーシスの信頼できるバイオマーカーであるＦＬＣ濃度は、１ヶ月以内に８０ｍｇ／ｌから約２５ｍｇ／ｌに減少する。ＦＬＣレベルは、数ヶ月間、１０～３０ｍｇ／ｌ（健康なヒトの典型的な値）に維持される。１人の患者が完全奏効を呈したが、これは遊離軽鎖の正常化、骨髄生検および最小の残存疾患の判定によって分析された。患者は、移植後１５ヶ月間にわたり生化学的な完全奏効にあった。
【0113】
他の２人の患者もＲＩＣ治療後にＦＬＣレベルの顕著な減少を示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【外国語明細書】