(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023033201
(43)【公開日】2023-03-09
(54)【発明の名称】オラパリブの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 403/10 20060101AFI20230302BHJP
C07D 237/32 20060101ALI20230302BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230302BHJP
A61K 31/502 20060101ALN20230302BHJP
【ＦＩ】
C07D403/10
C07D237/32
A61P35/00
A61K31/502
【審査請求】有
【請求項の数】17
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022133041
(22)【出願日】2022-08-24
(31)【優先権主張番号】10-2021-0112329
(32)【優先日】2021-08-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(71)【出願人】
【識別番号】522337130
【氏名又は名称】株式会社保寧
(74)【代理人】
【識別番号】110001807
【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】崔 沃卿
(72)【発明者】
【氏名】金 鎭煌
(72)【発明者】
【氏名】李 濬光
(72)【発明者】
【氏名】金 昶模
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB06
4C063CC28
4C063DD25
4C063EE05
4C086AA04
4C086BC41
4C086GA07
4C086GA12
4C086GA15
4C086NA20
4C086ZB26
(57)【要約】 （修正有）
【課題】オラパリブ中間体である４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタリジン－１－オンの製造方法を提供する。
【解決手段】（Ａ－１）テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される１以上の溶媒下で、下記化学式３で表される化合物を製造する工程；及び（Ａ－２）半溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、下記化学式３で表される化合物を結晶化する工程；を含む、オラパリブ中間体の製造方法である。
【選択図】図２
【解決手段】（Ａ－１）テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される１以上の溶媒下で、下記化学式３で表される化合物を製造する工程；及び（Ａ－２）半溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、下記化学式３で表される化合物を結晶化する工程；を含む、オラパリブ中間体の製造方法である。
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ａ－１）テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される１以上の溶媒下で、下記化学式１で表される化合物及び下記化学式２で表される化合物を反応させ、下記化学式３で表される化合物を製造する工程；及び
（Ａ－２）半溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、下記化学式３で表される化合物を結晶化する工程；
を含む、オラパリブ中間体の製造方法。
（Ａ－２）半溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、下記化学式３で表される化合物を結晶化する工程；
を含む、オラパリブ中間体の製造方法。
【化1】
【化2】
【化3】
【請求項2】
前記溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記溶媒および半溶媒の体積比は１：１～１：２である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
前記化学式３で表される化合物を固体形態に単離するものである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項5】
前記固体は、結晶形である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項6】
前記結晶形は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析において、２θ回折角が１２．２±０．２°、１４．４±０．２°、１５．２±０．２°、１６．４±０．２°、１８．３±０．２°、および２４．４±０．２°の回折パターンを有する、請求項５に記載の製造方法。
【請求項7】
前記結晶形は、１０℃／分の走査速度の示差走査熱量（ＤＳＣ）分析において、１７５～１８０℃にピークを示す、請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
（Ｂ－１）請求項１に従って製造された下記化学式３で表される化合物と下記化学式４で表される化合物またはその薬学的に許容される塩をテトラヒドロフランおよび有機塩基存在下で攪拌する工程；及び
（Ｂ－２）水を加え、さらに攪拌し、下記化学式５で表される化合物を得る工程：
を含む、オラパリブＴＨＦ溶媒和物の製造方法：
（Ｂ－２）水を加え、さらに攪拌し、下記化学式５で表される化合物を得る工程：
を含む、オラパリブＴＨＦ溶媒和物の製造方法：
【化4】
【化5】
【化6】
【請求項9】
前記有機塩基は、トリアルキルアミンまたはトリシクロアルキルアミンである、請求項８に記載の製造方法。
【請求項10】
前記有機塩基は、トリエチルアミンである、請求項９に記載の製造方法。
【請求項11】
テトラヒドロフラン及び水の体積比は1：1以上である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項12】
前記化学式５で表される化合物は、固体形態である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項13】
前記固体は、結晶形である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項14】
前記結晶形は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析において、２θ回折角が７．１±０．２°、１０．０±０．２°、１５．１±０．２°、１８．９±０．２°、２１．１±０．２°、及び２６．９±０．２°の回折パターンを有する、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項15】
前記結晶形は、１０℃／分の走査速度の示差走査熱量（ＤＳＣ）分析において、１６０℃～１６５℃、１６７℃～１７２℃、または２１０℃～２１５℃にピークを示す、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項16】
請求項８に従って製造された下記化学式５で表される化合物を下記化学式６で表されるオラパリブに変換する工程を含む、オラパリブ製造方法：
【化7】
【化8】
【請求項17】
前記反応は、エタノールおよび水の存在下で行われるものである、請求項１６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、オラパリブの製造方法に関する。具体的には、本発明は、オラパリブコア中間体を製造する方法に関するものであって、それを用いてオラパリブを製造する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）は、ＰＡＲＰ阻害剤（ｐｏｌｙ ＡＤＰ ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）であって、卵巣癌などの固形癌治療剤として市販されている（リムパーザ；Ｌｙｎｐａｒｚａ）。オラパリブは、４－（３－｛［４－（シクロプロピルカルボニル）－１－ピペラジニル］カルボニル｝－４－フルオロベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンであって、下記化学式Ａで表されるフタラジノン誘導体である。
【化1】
【0003】
前記化学式に示すように、オラパリブは、フタラジノン環、ベンジル環、ピペラジン環、及びシクロプロピル環が連結されている構造であって、フタラジノン環及びベンジル環が連結された下記化学式Ｂで表される中間体（ＦＰＢＡ）から製造することができる。
【化2】
【0004】
国際公開第２００４／０８０９７６号において、オラパリブの製造方法が初めて開示された。具体的には、下記反応式Ａに示すように、前記化学式Ｂで表される中間体（ＦＰＢＡ）を出発物質とし、オラパリブを製造した。
【化3】
【0005】
前記反応式Ａによる製造方法は、カルボン酸形態の中間体（ＦＰＢＡ）を活性化させるためにＨＢＴＵを使用したが、ＨＢＴＵは、高価で産業スケールへの適用が難しい。また、前記反応は、多段階反応のため合成に長時間が所要され、低収率、低純度といった欠点がある。さらに、最終段階で刺激性の酸塩化物（Ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）原料（ＣＰＣ）が用いられているので、安全性に問題がある。
【0006】
国際公開第２００８／０４７０８２号において、オラパリブの改善された製造方法が開示されている。具体的には、下記反応式Ｂに示すように、前記化学式Ｂで表される中間体（ＦＰＢＡ）を出発物質とし、オラパリブを製造した。
【化4】
【0007】
前記反応式Ｂの製造方法は、合成工程を短縮させたが、カルボン酸形態の出発物質（ＦＰＢＡ）を活性化させるのに、依然として高価のＨＢＴＵが用いられているので、産業スケールへの適用が難しい。また、ＨＢＴＵの使用による反応副産物としてＵＲＥＡが形成され、活性化アミド中間体の合成及び単離されていない連続反応には、純度低下と精製工程を伴わなければならない問題点がある。
【0008】
なお、中国特許出願公開第１０５５０３７３９号において、ＨＢＴＵを用いた従来の製造方法を改善したオラパリブの製造方法が開示されている。具体的には、下記反応式Ｃに示すように、前記化学式Ｂで表される中間体（ＦＰＢＡ）を出発物質とし、オラパリブを製造した。
【化5】
【0009】
前記反応式Ｃによる製造方法には、カルボン酸形態の出発物質（ＦＰＢＡ）を活性化させるのに、低価の活性化剤ＣＤＩを用いたが、活性アミド中間体（ＦＰＣＩ）を単離しないまま次の反応をイン－サイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）で進める。ところで、中間生成物の単離や精製を経ずに、後続工程を行うイン－サイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）反応では、先行工程中に生成された様々な不純物及び反応添加剤（溶媒、補助剤等）等が含有されている。このような不純な物質が含まれた工程物に追加の別の反応物と補助剤を添加し、後続工程を進める場合、必然的に様々な不純物が生成される。前記文献では、製造されたオラパリブの品質を確保するために、抽出を用いた洗浄過程と溶媒交換、活性炭を用いたＨｏｔ
【0010】
ｆｉｌｔｅｒ精製、再結晶化などといった多くの精製技術を含む追加の工程を進めた。特に、最終工程で活性炭を使用しているが、微細な活性炭が不純物に混入する可能性が非常に大きいので、最終ＡＰＩを製造する技術では避けられている方法である。
【0011】
そこで、前記の問題点を解決しながら産業スケールに適用できるオラパリブの製造方法を改善する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
本発明の目的は、オラパリブ中間体である４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタリジン－１－オンの製造方法を提供する。
【0013】
本発明の別の目的は、本発明のオラパリブ中間体の製造方法を用いて、オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物を製造する方法を提供する。
【0014】
本発明の別の目的は、本発明のオラパリブ中間体の製造方法を用いて、オラパリブを製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0015】
前記目的を達成するために本発明者らが研究努力した結果、従来技術の製造方法の問題点を解決し、且つ、産業スケールに適用できるオラパリブ中間体の製造方法、これを用いたオラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物の製造方法、及びこれを用いたオラパリブの製造方法を完成した。以下ではこれについて具体的に検討する。
【0016】
オラパリブ中間体の製造方法
本発明は、オラパリブ中間体の製造方法を提供する。具体的に本発明のオラパリブ中間体の製造方法は、以下の工程を含む：
（Ａ－１）テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される１以上の溶媒下で、下記化学式１で表される化合物及び下記化学式２で表される化合物を反応させ、下記化学式３で表される化合物を製造する工程；及び
（Ａ－２）半溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、下記化学式３で表される化合物を結晶化する工程；
本発明は、オラパリブ中間体の製造方法を提供する。具体的に本発明のオラパリブ中間体の製造方法は、以下の工程を含む：
（Ａ－１）テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される１以上の溶媒下で、下記化学式１で表される化合物及び下記化学式２で表される化合物を反応させ、下記化学式３で表される化合物を製造する工程；及び
（Ａ－２）半溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、下記化学式３で表される化合物を結晶化する工程；
【化6】
【化7】
【化8】
【0017】
前記化学式１で表される化合物のように、カルボン酸構造内のカルボニル基の反応性を高めるために製造される活性アミド形態は、カルボニル基の反応性がカルボン酸形態に比べて飛躍的に上昇する。逆説的にこのような高い反応性は、外部環境の影響を受け易く、活性アミドがその形態を維持できず、他の求核体によって反応され、活性アミドの分解という望ましくない結果を招くおそれがある。その一例として、活性アミド構造は、容易に溶媒中の水分や大気中の水分とも反応する可能性がある。このような高い反応性と不安定性により活性アミドは、通常単離や安定した保管が非常に難しい。そのため、活性化剤等を用いてカルボン酸から活性アミドを製造する反応では、製造した活性アミドを単離せずにイン－シチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）で反応を進めるのが一般的である。
【0018】
しかし、本発明の製造方法では、前記化学式１のカルボン酸誘導体から製造される前記化学式３のアミド誘導体中間体（ＦＰＣＩ）は、本発明の製造方法による溶媒／半溶媒系下で製造され単離されることができる。また、本発明の製造方法により単離されたアミド誘導体中間体（ＦＰＣＩ）は、高収率および高純度で得ることができるので、オラパリブを製造するための後続反応において追加の精製工程（例えば、抽出、活性炭脱色、再結晶精製など）なしに高収率および高純度の所望の生成物を得ることができる。
【0019】
本発明の実施形態によれば、前記溶媒／半溶媒系は、テトラヒドロフラン／ＭＴＢＥ、ジクロロメタン／ＭＴＢＥ、アセトニトリル／ＭＴＢＥ、及びアセトン／ＭＴＢＥからなる群から選択される１以上であってもよい。より具体的には、前記溶媒／半溶媒系は、テトラヒドロフラン／ＭＴＢＥであってもよい。
【0020】
本発明の実施形態によれば、前記溶媒／半溶媒系において、前記溶媒及び半溶媒の体積比は１：１～１：２であってもよい。例えば、前記体積比は１：１．５であってもよい。
【0021】
本発明の実施形態によれば、前記化学式３で表される化合物（ＦＰＣＩ）を固体形態に単離することができる。前記固体は結晶形であってもよい。
【0022】
本発明の実施形態によれば、前記結晶形は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析において、２θ回折角が１２．２±０．２°、１４．４±０．２°、１５．２±０．２°、１６．４±０．２°、１８．３±０．２°、および２４．４±０．２°の回折パターンを有することができる。具体的には、前記結晶形は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析において、２θ回折角が１４．０±０．２°、２０．５±０．２°、２１．８±０．２°、２５．４±０．２°、２５．９±０．２°、２７．１±０．２°、２９．０±０．２°、３０．９±０．２°、および３３．１±０．２°からなる群から選択される１以上のピークをさらに含む回折パターンを有してもよい。より具体的には、前記結晶形は、図２に示すＸＲＤ回折パターンと実質的に同じであってもよい。
【0023】
本発明の実施形態によれば、前記結晶形は、１０℃／分の走査速度の示差走査熱量（ＤＳＣ）分析において、約１７５℃～約１８０℃にピークを示すことができる。具体的には、前記ピークは、約１７７℃に示すことができる。より具体的には、前記結晶形は、図３に示すＤＳＣパターンと実質的に同じであってもよい。
【0024】
本発明の一実施形態によれば、前記化学式３で表される化合物（ＦＰＣＩ）を約９０．０％以上の収率で得ることができる。具体的には、前記化学式３で表される化合物（ＦＰＣＩ）を約９５．０％以上の収率で得ることができる。より具体的には、前記化学式３で表される化合物（ＦＰＣＩ）を約９８．０％以上の収率で得ることができる。
【0025】
本発明の一実施形態によれば、前記化学式３で表される化合物（ＦＰＣＩ）を約９９．０％以上の純度で得ることができる。具体的には、前記化学式３で表される化合物（ＦＰＣＩ）を約９９．５％以上の純度で得ることができる。
【0026】
本発明の実施形態によれば、前記（Ａ－１）工程は、室温または常温で行うことができ、還流攪拌下で行うことができる。例えば、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、および約７０℃からなる群から選択された下限ないし上限の温度範囲で行うことができる。
【0027】
また、本発明の実施形態によれば、前記（Ａ－２）工程は、室温または常温で行うことができる。例えば、約１５℃、約２０℃、約２５℃、および約３０℃からなる群から選択される下限ないし上限の温度範囲で行うことができる。
【0028】
本発明の製造方法において、前記化学式３で表される化合物（ＦＰＣＩ）は、活性アミド形態であるにも拘わらず、安定して高収率および高純度に単離することができる。このような作用効果は、本発明の溶媒／半溶媒系下でのみ可能である。具体的には、本発明の溶媒／半溶媒系下でテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択された１以上でない溶媒を使用した場合には、結晶化がなされなかったので単離することができない。また、本発明の溶媒／半溶媒系下でＭＴＢＥでない他の半溶媒を使用した場合には、部分溶融又は分解等で安定性が低下するため、ＭＴＢＥの添加が必須である。
【0029】
オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物の製造方法
本発明は、オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物の製造方法を提供する。具体的に本発明のオラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物の製造方法は、以下の工程を含む：
（Ｂ－１）本発明の製造方法により製造された下記化学式３で表される化合物と下記化学式４で表される化合物またはその薬学的に許容される塩をテトラヒドロフランおよび有機塩基存在下で攪拌する工程；及び
（Ｂ－２）水を加え、さらに攪拌して下記化学式５で表される化合物を得る工程：
本発明は、オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物の製造方法を提供する。具体的に本発明のオラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物の製造方法は、以下の工程を含む：
（Ｂ－１）本発明の製造方法により製造された下記化学式３で表される化合物と下記化学式４で表される化合物またはその薬学的に許容される塩をテトラヒドロフランおよび有機塩基存在下で攪拌する工程；及び
（Ｂ－２）水を加え、さらに攪拌して下記化学式５で表される化合物を得る工程：
【化9】
【化10】
【化11】
【0030】
本発明の実施形態によれば、前記（Ｂ－１）工程は、有機塩基下で行うことができる。具体的には、前記遊離塩基は、トリアルキルアミンまたはトリシクロアルキルアミンである。例えば、前記遊離塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、またはトリシクロヘキシルアミンなどであってもよい。
【0031】
本発明の実施形態によれば、前記（Ｂ－１）工程は、室温または常温で行うことができ、還流攪拌して行うことができる。例えば、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、および約７０℃からなる群から選択された下限ないし上限の温度範囲で行うことができる。
【0032】
本発明の実施形態によれば、前記（Ｂ－２）工程は、室温または常温で行うことができ、還流攪拌して行うことができる。例えば、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、および約７０℃からなる群から選択された下限ないし上限の温度範囲で行うことができる。
【0033】
本発明の実施形態によれば、テトラヒドロフラン及び水の体積比は、１：１以上であってもよい。例えば、前記体積比は、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９、１：３、１：３．１、１：３．２、１：３．３、１：３．４、１：３．５、１：３．６、１：３．７、１：３．８、１：３．９、１：４、１：４．１、１：４．２、１：４．３、１：４．４、１：４．５、１：４．６、１：４．７、１：４．８、１：４．９、１：５、１：５．１、１：５．２、１：５．３、１：５．４、１：５．５、１：５．６、１：５．７、１：５．８、１：５．９、１：６、１：６．１、１：６．２、１：６．３、１：６．４、１：６．５、１：６．６、１：６．７、１：６．８、１：６．９、１：７、１：７．１、１：７．２、１：７．３、１：７．４、１：７．５、１：７．６、１：７．７、１：７．８、１：７．９、１：８、１：８．１、１：８．２、１：８．３、１：８．４、１：８．５、１：８．６、１：８．７、１：８．８、１：８．９、１：９、１：９．１、１：９．２、１：９．３、１：９．４、１：９．５、１：９．６、１：９．７、１：９．８、１：９．９、または１：１０であってもよい。
【0034】
本発明の実施形態によれば、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中の水含有量は、約５０％以上であってもよい。例えば、前記水含有量は、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、および約９５％からなる群から選択される下限ないし上限の範囲であってもよい。
【0035】
本発明の実施形態によれば、前記化学式５で表される化合物（オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物）は、固体形態であってもよい。具体的には、前記固体は結晶形であってもよい。
【0036】
本発明の実施形態によれば、前記結晶形は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析において、２θ回折角が７．１±０．２°、１０．０±０．２°、１５．１±０．２°、１８．９±０．２°、２１．１±０．２°、及び２６．９±０．２°の回折パターンを有することができる。具体的には、前記結晶形は、粉末Ｘ線回折（PＸＲＤ）分析において、２θ回折角が１１．８±０．２°、１２．８±０．２°、１３．５±０．２°、１５．９±０．２°、１７．１±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．１±０．２°、２５．７±０．２°、２７．７±０．２°、２８．２±０．２°、２８．８±０．２°、３０．２±０．２°、３１．５±０．２、３２．２±０．２°、３２．８±０．２°、３３．９±０．２°、３４．６±０．２°、３５．８±０．２°、及び３７．６±０．２°からなる群から選択される１以上のピークをさらに含む回折パターンを有することができる。より具体的には、前記結晶形は、図５に示すＸＲＤ回折パターンと実質的に同じであってもよい。
【0037】
本発明の実施形態によれば、前記結晶形は１０℃／分の走査速度の示差走査熱量（ＤＳＣ）分析において、約１６０℃～約１６５℃、約１６７℃～約１７２℃、または約２１０℃～約２１５℃にピークを示すことができる。具体的には、前記ピークは、約１６２℃、約１７０℃、または約２１２℃に示すことができる。より具体的には、前記結晶形は、図６に示すＤＳＣパターンと実質的に同じであってもよい。
【0038】
本発明の実施形態に従って製造される前記化学式５の化合物（オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または水に対する溶解度が非常に低くいので、有機不純物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し除去し、これにより純度の向上が可能となる。反応副生成物イミダゾールは、反応溶媒であるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）や水への溶解度が非常に大きいので、生成物に残留しない。
【0039】
本発明の一実施形態によれば、前記化学式５で表される化合物（オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物）を約９９．０％以上の純度で得ることができる。具体的には、前記化学式５で表される化合物（オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物）を約９９．５％以上の純度で得ることができる。
【0040】
オラパリブの製造方法
本発明は、オラパリブの製造方法を提供する。具体的には、
本発明のオラパリブの製造方法は、本発明の製造方法に従って製造された下記化学式５で表される化合物を下記化学式６で表される化合物に変換する工程を含む。
本発明は、オラパリブの製造方法を提供する。具体的には、
本発明のオラパリブの製造方法は、本発明の製造方法に従って製造された下記化学式５で表される化合物を下記化学式６で表される化合物に変換する工程を含む。
【化12】
【化13】
【0041】
本発明の実施形態によれば、前記反応は、エタノールおよび水の存在下で行うことができる。
【0042】
本発明の実施形態によれば、前記反応は、加熱し、前記式５の化合物（オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物）を溶解することによって行うことができる。
【0043】
本発明の実施形態によれば、前記化学式６で表される化合物（オラパリブ）を約９０．０％以上の収率で得ることができる。具体的には、前記化学式６で表される化合物（オラパリブ）を約９２．０％以上の収率で得ることができる。
【0044】
本発明の実施形態によれば、前記化学式６で表される化合物（オラパリブ）を約９９．０％以上の純度で得ることができる。具体的には、前記化学式６で表される化合物（オラパリブ）を約９９．５％以上の純度で得ることができる。より具体的には、前記化学式６で表される化合物（オラパリブ）を約９９．９％以上の純度で得ることができる。
【発明の効果】
【0045】
本発明のオラパリブ中間体の製造方法は、従来技術と比較して工程が非常に簡素化され、高純度および高収率で単離することができる。また、本発明のオラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物およびオラパリブは、単離されたオラパリブ中間体から製造されるので、さらなる精製工程なしに高収率および高純度で製造することができる。したがって、本発明の製造方法は、オラパリブを産業スケールに生産することに有用に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【0046】
【図1】実施例１にて製造したオラパリブ中間体化合物のＮＭＲ分析結果である。
【図2】実施例１にて製造されたオラパリブ中間体化合物のＸＲＤ分析結果である。
【図3】実施例１にて製造したオラパリブ中間体化合物のＤＳＣ分析結果である。
【図4】実施例６にて製造されたオラパリブＴＨＦ溶媒和物のＮＭＲ分析結果である。
【図5】実施例６にて製造したオラパリブＴＨＦ溶媒和物のＸＲＤ分析結果である。
【図6】実施例６にて製造したオラパリブＴＨＦ溶媒和物のＤＳＣ分析結果である。
【図7】実施例１３にて製造したオラパリブのＮＭＲ分析結果である。
【発明を実施するための形態】
【0047】
以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明する。ただし、下記実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の内容がこれに限定されるものではない。
【実施例0048】
＜オラパリブ中間体の製造＞
【0049】
実施例１
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）２０ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）１６．３ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８０ｍＬを投入した後、室温で１時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認し、ＭＴＢＥ１２０ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ６０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）２３．１ｇ（収率９９．２％、純度９９．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ：図１と同じ；
ＸＲＤ：図２と同じ；
ＤＳＣ：図３と同じ。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）２０ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）１６．３ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８０ｍＬを投入した後、室温で１時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認し、ＭＴＢＥ１２０ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ６０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）２３．１ｇ（収率９９．２％、純度９９．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ：図１と同じ；
ＸＲＤ：図２と同じ；
ＤＳＣ：図３と同じ。
【0050】
実施例２
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。ＭＴＢＥ１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ１０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１．１５ｇ（収率９８．５％、純度９９．５％）を得た。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。ＭＴＢＥ１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ１０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１．１５ｇ（収率９８．５％、純度９９．５％）を得た。
【0051】
実施例３
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、ジクロロメタン１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。ＭＴＢＥ１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ１０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１．２０ｇ（収率８４．４％、純度８３．５％）を得た。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、ジクロロメタン１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。ＭＴＢＥ１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ１０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１．２０ｇ（収率８４．４％、純度８３．５％）を得た。
【0052】
実施例４
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、アセトニトリル１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。ＭＴＢＥ１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ１０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１．２０ｇ（収率７１．１％、純度２８．７％）を得た。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、アセトニトリル１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。ＭＴＢＥ１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ１０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１．２０ｇ（収率７１．１％、純度２８．７％）を得た。
【0053】
実施例５
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、アセトン１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。ＭＴＢＥ１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ１０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）０．９０ｇ（収率７７．２％、純度５４．３％）を得た。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、アセトン１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。ＭＴＢＥ１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥ１０ｍＬで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）０．９０ｇ（収率７７．２％、純度５４．３％）を得た。
【0054】
比較例１
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、１，４－ジオキサン１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認し、ＭＴＢＥ５０ｍＬを加え、撹拌したが、生成物は結晶化されなかった。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、１，４－ジオキサン１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認し、ＭＴＢＥ５０ｍＬを加え、撹拌したが、生成物は結晶化されなかった。
【0055】
比較例２
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認し、ＭＴＢＥ５０ｍＬを加え、撹拌したが、生成物は結晶化されなかった。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認し、ＭＴＢＥ５０ｍＬを加え、撹拌したが、生成物は結晶化されなかった。
【0056】
比較例３
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、塩化メチレン（ＭＣ）１０ｍＬを投入した後、１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、ｎ－ヘプタン１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ｎ－ヘプタン２０ｍＬで洗浄した後、乾燥した。乾燥物は部分的な溶融と変色が生じた。微黄色の部分粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）０．９０ｇ（収率７７．２％、純度８２．３％）を得た。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、塩化メチレン（ＭＣ）１０ｍＬを投入した後、１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、ｎ－ヘプタン１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ｎ－ヘプタン２０ｍＬで洗浄した後、乾燥した。乾燥物は部分的な溶融と変色が生じた。微黄色の部分粉末形態４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）０．９０ｇ（収率７７．２％、純度８２．３％）を得た。
【0057】
比較例４
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬを投入した後、１０時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認し、反応液を室温に冷却した後、ｎ－ヘプタン１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。白色の固体生成物を濾過し、ｎ－ヘプタン２０ｍＬで洗浄した後、乾燥した。乾燥物は分析の結果、ＦＰＣＩでない全量出発物質の形態で得られた。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬを投入した後、１０時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認し、反応液を室温に冷却した後、ｎ－ヘプタン１５ｍＬを加え、１時間撹拌した。白色の固体生成物を濾過し、ｎ－ヘプタン２０ｍＬで洗浄した後、乾燥した。乾燥物は分析の結果、ＦＰＣＩでない全量出発物質の形態で得られた。
【0058】
比較例５
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、ＴＨＦ１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認した。固体生成物を濾過し、乾燥し、白色の４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）０．６２ｇ（収率５３．１％、純度９９．２％）を得た。固体は、粉末（Ｐｏｗｄｅｒ）形態でない半透明状態のパラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）形態の固体として得た。
２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３Ｈ－フタラジン－１－イル）メチル］安息香酸（ＦＰＢＡ）１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．８１５ｇ、ＴＨＦ１０ｍＬを投入した後、室温で１０時間撹拌した。Ｈ－ＮＭＲで出発物質（ＦＰＢＡ）がないことを確認した。固体生成物を濾過し、乾燥し、白色の４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）０．６２ｇ（収率５３．１％、純度９９．２％）を得た。固体は、粉末（Ｐｏｗｄｅｒ）形態でない半透明状態のパラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）形態の固体として得た。
【0059】
＜オラパリブ０．５ＴＨＦ溶媒和物の製造＞
【0060】
実施例６
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１０ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ、トリエチルアミン１２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）４．５ｍＬを２時間還流攪拌した。精製水５０ｍＬを投入し、反応液が透明な溶液になったことを確認した。室温で１５時間撹拌した。精製水１５０ｍＬを添加した後、１０℃で２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物１２．１ｇ（収率９１．８％、純度９９．８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ：図４と同じ；
ＸＲＤ：図５と同じ；
ＤＳＣ：図６と同じです。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１０ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ、トリエチルアミン１２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）４．５ｍＬを２時間還流攪拌した。精製水５０ｍＬを投入し、反応液が透明な溶液になったことを確認した。室温で１５時間撹拌した。精製水１５０ｍＬを添加した後、１０℃で２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物１２．１ｇ（収率９１．８％、純度９９．８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ：図４と同じ；
ＸＲＤ：図５と同じ；
ＤＳＣ：図６と同じです。
【0061】
実施例７
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水２５ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率８３．３％、純度９９．６９％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水２５ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率８３．３％、純度９９．６９％）を得た。
【0062】
実施例８
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水２０ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率６５．８％、純度９９．９０％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水２０ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率６５．８％、純度９９．９０％）を得た。
【0063】
実施例９
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水１５ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率５７．５％、純度９９．８８％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水１５ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率５７．５％、純度９９．８８％）を得た。
【0064】
実施例１０
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水１５ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率８４．０％、純度９９．８５％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水１５ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率８４．０％、純度９９．８５％）を得た。
【0065】
実施例１１
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水２５ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率９１．１％、純度９９．７９％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。精製水２５ｍＬを投入し、室温で１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物２．４２ｇ（収率９１．１％、純度９９．７９％）を得た。
【0066】
実施例１２
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、トリエチルアミン１．６ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）塩酸塩０．６６ｇを３時間還流撹拌した。Ｈ２Ｏ２０ｍＬを添加した後、常温に冷却し、１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物１．１４ｇ（収率８４．４％、純度９９．２４％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、トリエチルアミン１．６ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）塩酸塩０．６６ｇを３時間還流撹拌した。Ｈ２Ｏ２０ｍＬを添加した後、常温に冷却し、１５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物１．１４ｇ（収率８４．４％、純度９９．２４％）を得た。
【0067】
比較例６
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ、トリエチルアミン６．０ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）２．３ｍＬを常温で２０時間以上撹拌した。ＭＴＢＥ７５ｍＬを添加した後、２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、ＭＴＢＥ２５ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ ＴＨＦ溶媒和物６．０２ｇ（収率８９．２％、純度９６．４％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ、トリエチルアミン６．０ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）２．３ｍＬを常温で２０時間以上撹拌した。ＭＴＢＥ７５ｍＬを添加した後、２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、ＭＴＢＥ２５ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ ＴＨＦ溶媒和物６．０２ｇ（収率８９．２％、純度９６．４％）を得た。
【0068】
比較例７
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを２時間還流攪拌した。常温に冷却し、ＭＴＢＥ１５ｍＬを添加した後、２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、ＭＴＢＥ５ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ ＴＨＦ溶媒和物１．２８ｇ（収率９４．８％、純度９０．１％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを２時間還流攪拌した。常温に冷却し、ＭＴＢＥ１５ｍＬを添加した後、２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、ＭＴＢＥ５ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ ＴＨＦ溶媒和物１．２８ｇ（収率９４．８％、純度９０．１％）を得た。
【0069】
比較例８
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを２時間還流攪拌した。常温に冷却し、ＭＴＢＥ１５ｍＬを添加した後、２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、ＭＴＢＥ５ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物０．８７ｇ（６４．４％収率、純度ＮＤ）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを２時間還流攪拌した。常温に冷却し、ＭＴＢＥ１５ｍＬを添加した後、２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、ＭＴＢＥ５ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物０．８７ｇ（６４．４％収率、純度ＮＤ）を得た。
【0070】
＜オラパリブの製造＞
【0071】
実施例１３
実施例６にて製造したオラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物１ｇにエタノール７．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ２．５ｍＬを投入し、加熱溶解した。Ｈ２Ｏ１０ｍＬを投入した後、常温で１２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ０．８５ｇ（収率９２．１％、純度９９．９８％）を得た。
１ＨＮＭＲ：図７と同じ。
実施例６にて製造したオラパリブ・０．５ＴＨＦ溶媒和物１ｇにエタノール７．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ２．５ｍＬを投入し、加熱溶解した。Ｈ２Ｏ１０ｍＬを投入した後、常温で１２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ０．８５ｇ（収率９２．１％、純度９９．９８％）を得た。
１ＨＮＭＲ：図７と同じ。
【0072】
比較例９
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、塩化メチレン（ＭＣ）２０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。常温に冷却し、Ｈ２Ｏ２０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。抽出した有機層を濃縮し、エタノール７．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ２．５ｍＬを投入し、加熱溶解した。Ｈ２Ｏ１０ｍＬを投入した後、常温で１２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ０．８８ｇ（収率７０．６％、純度９９．５７％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇ、塩化メチレン（ＭＣ）２０ｍＬ、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを３時間還流攪拌した。常温に冷却し、Ｈ２Ｏ２０ｍＬを加えた後、有機層を抽出した。抽出した有機層を濃縮し、エタノール７．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ２．５ｍＬを投入し、加熱溶解した。Ｈ２Ｏ１０ｍＬを投入した後、常温で１２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ０．８８ｇ（収率７０．６％、純度９９．５７％）を得た。
【0073】
比較例１０
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬで希釈し、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを投入し、３時間還流攪拌した。反応液を濃縮し、メチレンクロライド（ＭＣ）２０ｍＬ、Ｈ２Ｏ２０ｍＬを添加した後、撹拌した。有機層を抽出して濃縮した。エタノール７．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ２．５ｍＬを投入し、加熱溶解した。Ｈ２Ｏ１０ｍＬを投入した後、常温で１２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ０．９２ｇ（収率７３．８％、純度９９．８１％）を得た。
４－［［４－フルオロ－３－（イミダゾール－１－カルボニル）フェニル］メチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＦＰＣＩ）１ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬで希釈し、トリエチルアミン１．２ｍＬ、シクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノン（ＣＰＰ）０．４５ｍＬを投入し、３時間還流攪拌した。反応液を濃縮し、メチレンクロライド（ＭＣ）２０ｍＬ、Ｈ２Ｏ２０ｍＬを添加した後、撹拌した。有機層を抽出して濃縮した。エタノール７．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ２．５ｍＬを投入し、加熱溶解した。Ｈ２Ｏ１０ｍＬを投入した後、常温で１２時間撹拌した。固体化合物を濾過し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ０．９２ｇ（収率７３．８％、純度９９．８１％）を得た。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
