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特開2023-36825デクスメデトミジン経皮送達デバイスを用いた疼痛管理の方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023036825
(43)【公開日】2023-03-14
(54)【発明の名称】デクスメデトミジン経皮送達デバイスを用いた疼痛管理の方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4174 20060101AFI20230307BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20230307BHJP
A61K 31/485 20060101ALI20230307BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230307BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230307BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230307BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20230307BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230307BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4174
A61K9/70 401
A61K31/485
A61K45/00
A61K47/32
A61P25/04
A61P29/02
A61P43/00 121
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022206760
(22)【出願日】2022-12-23
(62)【分割の表示】P 2019522825の分割
【原出願日】2017-10-31
(31)【優先権主張番号】62/415,248
(32)【優先日】2016-10-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/547,582
(32)【優先日】2017-08-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】502346286
【氏名又は名称】テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100106080
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 晶子
(72)【発明者】
【氏名】ゴンソルブス，ローズ・マリー
(72)【発明者】
【氏名】首藤 十太郎
(72)【発明者】
【氏名】ソン，ワン－ニン
(72)【発明者】
【氏名】ファン，スティーヴン・シッピング
(57)【要約】 （修正有）
【課題】疼痛緩和に有効な量のデクスメデトミジンを対象に送達するように製剤化されたデクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを適用することによって対象にて疼痛を管理する方法を提供する。
【解決手段】デクスメデトミジン及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と、裏打ち層とを含む経皮送達デバイスを患者の皮膚表面に適用することを含む、方法とする。経皮送達デバイスが、外科処置より１２時間～２４時間前に患者の皮膚表面に適用されることが好ましい。
【選択図】図２４Ａ
【解決手段】デクスメデトミジン及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と、裏打ち層とを含む経皮送達デバイスを患者の皮膚表面に適用することを含む、方法とする。経皮送達デバイスが、外科処置より１２時間～２４時間前に患者の皮膚表面に適用されることが好ましい。
【選択図】図２４Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象にて疼痛を管理する方法であって、前記方法が前記対象にて疼痛を管理するのに十分な方法で、
デクスメデトミジン及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と、
裏打ち層と
を含む経皮送達デバイスを対象の皮膚表面に適用することを含む、前記方法。
デクスメデトミジン及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と、
裏打ち層と
を含む経皮送達デバイスを対象の皮膚表面に適用することを含む、前記方法。
【請求項2】
前記疼痛が、手術疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、がんの疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、神経障害性疼痛、陣痛、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記手術疼痛が、骨モデル外科処置または軟組織モデル外科処置から生じる請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記手術疼痛が、胸骨正中切開術、腹腔鏡検査、乳腺切除術、関節形成術、骨切り術、がん手術、膝手術、及び肩手術から成る群から選択される外科処置から生じる請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記外科処置が骨切り術である請求項３に記載の方法。
【請求項6】
前記骨切り術が腱膜瘤切除術である請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記経皮送達デバイスが前記外科処置より１２時間～２４時間前の時に前記対象の前記皮膚表面に適用される請求項２～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記方法が、１５０ｍｃｇ～６００ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記方法が、１ｍｃｇ／時間～１０ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記方法が、５０ｐｇ／ｍＬ～２５０ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記方法が、３０００時間×ｐｇ／ｍＬ～１００００時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記方法がさらに、ある量の水分補給流体を前記対象に投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記方法が、
第１の点滴速度で第１の所定の時間、前記対象に前記水分補給流体を投与することと、
第２の点滴速度で第２の所定の時間、前記対象に前記水分補給流体を投与することとを
含む請求項１２に記載の方法。
第１の点滴速度で第１の所定の時間、前記対象に前記水分補給流体を投与することと、
第２の点滴速度で第２の所定の時間、前記対象に前記水分補給流体を投与することとを
含む請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記方法がさらに、前記対象にオピオイドを同時投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記オピオイドがオキシコドンである請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）に従って、本出願は、その出願の開示が参照によって本明細書に組み入れられる２０１６年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／４１５，２４８号及び２０１７年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５４７，５８２号の出願日に対して優先権を主張する。
米国特許法第１１９条（ｅ）に従って、本出願は、その出願の開示が参照によって本明細書に組み入れられる２０１６年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／４１５，２４８号及び２０１７年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５４７，５８２号の出願日に対して優先権を主張する。
【背景技術】
【0002】
米国では疼痛は内科医受診の最も一般的な理由である。疼痛は現実のまたは潜在的な組織、骨、神経または細胞の損傷に関連する不愉快な感覚及び感情的な経験である。ほとんどの疼痛は、いったん疼痛性刺激が取り除かれ、身体が治癒していると速やかに解消するが、時には刺激の除去及び身体の明らかな治癒にもかかわらず、疼痛が持続することがある（Ｆｏｙｅ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３），ｐａｇｅ ６６０）。
【0003】
米国では、毎年、全身麻酔のもとで約２０００万の外科処置が行われる。外科疼痛または外科的もしくは外傷性の損傷の後で発生する疼痛は重篤であり、難治性の医学的問題であることが多い。疼痛は普通、手術部位の近傍の範囲内に局在する。外科疼痛は２つの臨床的に重要な態様、すなわち、安静時疼痛、または患者が動いていないときに活性する疼痛、及び動き（咳嗽／くしゃみ、ベッドから出る、理学療法、等）によって悪化する機械的疼痛を有することができる。大手術についての外科疼痛管理の主要な問題は、現在使用されている薬剤が種々の顕著な副作用を有することである。
【0004】
デクスメデトミジンは、メデトミジンのＳ－エナンチオマーであり、集中治療室で鎮静薬として使用され、且つ手術または短期処置のために鎮静を必要とする挿管された及び挿管されていない患者について麻酔医によって使用されるα２－アドレナリン受容体のアゴニストである。α２－アドレナリン受容体は、α２ａ、α２ｂ及びα２ｃ－アドレナリン受容体を含む３種の高度に相同性の亜型を含むＧｉヘテロ三量体Ｇタンパク質に会合するＧタンパク質共役受容体である。α２－アドレナリン受容体のアゴニストは中枢神経系への効果を介して鎮静、筋弛緩及び鎮痛に関与する。
【0005】
デクスメデトミジンは静脈内投与を介して鎮静剤として臨床設定で使用されるので、病院の設定では医療専門家による綿密な監督を必要とする。デクスメデトミジンは現在、集中治療室での治療の間、挿管された対象または人工呼吸器を装着した対象の鎮静、と同様に非外科的処置に先立って及び／またはその間で挿管されていない対象の鎮静に採用されている。
【発明の概要】
【0006】
本発明の態様は、疼痛緩和に有効な量のデクスメデトミジンを対象に送達するように製剤化されたデクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを適用することによって対象にて疼痛を管理する方法を含む。ある特定の実施形態に従って方法を実践することにおいて、デクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスが対象に適用され、対象にて疼痛を管理するのに有効な量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して維持される。一部の実施形態では、方法は対象に水分補給することを含む。ある特定の実施形態に係る方法は対象にオピオイドを同時投与することも含んでもよい。提供されるのはまた、主題の方法を実践するのに十分なデクスメデトミジンを送達するように構成される経皮送達デバイス、と同様に経皮送達デバイスを含有するキットである。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】一実施形態に係るポリイソブチレン／ポリブテンと架橋したポリビニルピロリドン接着剤とを含むデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図2】パネルＡ一実施形態に係る経時的なデクスメデトミジンの累積送達量の例を示す図である。パネルＢ一実施形態に係る非官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。パネルＣ一実施形態に係る経時的なデクスメデトミジンの利用の例を示す図である。
【図3】一実施形態に係る非官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図4】一実施形態に係る酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図5】別の実施形態に係るヒドロキシル官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図6】別の実施形態に係るヒドロキシル官能化アクリレート接着剤と酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤とを有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図7A】Ａ～Ｂは、一実施形態に係る非官能化アクリレート接着剤とヒドロキシル官能化アクリレート接着剤と酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤とを有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図7B】Ａ～Ｂは、一実施形態に係る非官能化アクリレート接着剤とヒドロキシル官能化アクリレート接着剤と酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤とを有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図8】別の実施形態に係るカルボン酸官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図9】別の実施形態に係る酢酸ビニルを含有し、官能基としてのカルボキシル基及びヒドロキシル基を含むアクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図10】一実施形態に係るカルボン酸官能化アクリレート接着剤を含むポリイソブチレン／ポリブテン接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図11】一実施形態に係る溶解度向上剤であるレブリン酸を含むポリイソブチレン／ポリブテン接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図12】一実施形態に係る溶解度向上剤である乳酸ラウリルを含むポリイソブチレン／ポリブテン接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図13】一実施形態に係る溶解度向上剤であるモノラウリン酸プロピレングリコールを含むポリイソブチレン／ポリブテン接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図14A】一実施形態に係るレブリン酸を含む酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図14B】一実施形態に係るポリビニルピロリドンを含む酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図14C】一実施形態に係るカルボン酸官能化アクリレート接着剤を含む酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図15】一実施形態に係るレブリン酸、オレイン酸またはカルボン酸で官能化したアクリレート接着剤の非存在下または存在下でアクリレート感圧接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図16】別の実施形態に係るカルボン酸官能化アクリレート接着剤を含む酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図17】別の実施形態に係るオレイン酸またはカルボン酸で官能化したアクリレート接着剤を含む酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図18】別の実施形態に係る、たとえば、カルボン酸官能化アクリレート接着剤、乳酸ラウリルまたはオレイン酸のような溶解度向上剤と共に酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレート接着剤を有するデクスメデトミジン経皮組成物についての経皮送達デバイスの適用時間の関数としての平均デクスメデトミジン流量のプロットの例を示す図である。
【図19】種々の製剤からの時間に関するデクスメデトミジンの平均試験管内皮膚流量を示す図である。
【図20】種々の製剤からの２つの異なる皮膚試料における流量を示す図である。
【図21】種々の製剤からの２つの異なる皮膚試料における流量を示す図である。
【図22】一実施形態に係るプラセボと比べたデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスの適用に続く患者の疼痛評価の比較を示す図である。
【図23】一実施形態に係るプラセボと比べたデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスの適用に続く患者による術後の経時的な救済薬剤の使用を示す図である。
【図24A】別の実施形態に係るプラセボと比べたデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスの適用に続く患者の疼痛評価の比較を示す図である。
【図24B】別の実施形態に係るデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスの適用に続く患者におけるデクスメデトミジンの血漿濃度を示す図である。
【図25】実施形態に係るＷｉｌｓｏｎ鎮静評定スケールに従ってプラセボ貼付剤で適用されたものと比べたデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスが適用された患者の鎮静状態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本発明の態様は、疼痛緩和に有効な量のデクスメデトミジンを対象に送達するように製
剤化されたデクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを適用することによって対象にて疼痛を管理する方法を含む。ある特定の実施形態に従って方法を実践することにおいて、デクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスが対象に適用され、対象にて疼痛を管理するのに有効な量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して維持される。一部の実施形態では、方法は対象に水分補給することを含む。ある特定の実施形態に係る方法は対象にオピオイドを同時投与することも含んでもよい。提供されるのはまた、主題の方法を実践するのに十分なデクスメデトミジンを送達するように構成される経皮送達デバイス、と同様に経皮送達デバイスを含有するキットである。
剤化されたデクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを適用することによって対象にて疼痛を管理する方法を含む。ある特定の実施形態に従って方法を実践することにおいて、デクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスが対象に適用され、対象にて疼痛を管理するのに有効な量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して維持される。一部の実施形態では、方法は対象に水分補給することを含む。ある特定の実施形態に係る方法は対象にオピオイドを同時投与することも含んでもよい。提供されるのはまた、主題の方法を実践するのに十分なデクスメデトミジンを送達するように構成される経皮送達デバイス、と同様に経皮送達デバイスを含有するキットである。
【0009】
本発明がさらに詳細に記載される前に、本発明は、記載されている特定の実施形態に限定されず、それゆえ当然ながら変化してもよいことが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用されている専門用語は特定の実施形態を説明するだけの目的のためのものであって限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【0010】
値の範囲が提供される場合、文脈が明瞭に指示しない限り、その範囲の上限と下限の間の下限の単位の１０分の１までの各介在する値及びその言及された範囲における任意の他の言及されたまたは介在する値は本発明の範囲内に包含されることが理解される。これらのさらに小さい範囲の上限及び下限は独立してさらに小さな範囲に含められてもよく、本発明の範囲内にも包含され、言及される範囲における特に排除される端の対象となる。言及される範囲が一方または双方の端を含む場合、それらの含まれる端のいずれかまたは双方を排除する範囲も本発明に含まれる。
【0011】
特定の範囲は本明細書では、用語「約」が先行する数値で提示される。用語「約」は、それが先行する正確な数についての文字支援を、と同様に用語が先行する数に近いまたは近似的にその数である数についての文字支援を提供するために本明細書で使用される。数が具体的に引用された数に近いかどうか、または近似的にその数であるかどうかを判定することにおいて、近いまたは近似的な引用されなかった数は、それが提示される文脈では、具体的に引用された数の実質的に同等物を提供する数であってもよい。
【0012】
特に定義されない限り、本明細書で使用されている専門用語及び科学用語はすべて本発明が属する当該技術の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似するまたはそれらと同等である任意の方法及び物質を本発明の実践または試験で使用することもできるが、代表的で説明に役立つ方法及び物質がここでは記載される。
【0013】
本明細書で引用されている出版物及び特許はすべて、各個々の刊行物または特許が具体的に且つ個々に参照によって組み入れられるように指示されたかのように参照によって本明細書に組み入れられ、且つ併せて刊行物が引用される方法及び／または物質を開示し、記載するように参照によって本明細書に組み入れられる。刊行物の引用は、出願日に先立つその開示のためであり、本発明が前の発明によりそのような刊行物に先行する権利が与えられないという承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、独立して確認される必要があってもよい実際の出願日とは異なってもよい。
【0014】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、文脈が明瞭に指示しない限り、単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の指示対象を含むことが言及される。特許請求の範囲は任意の要素を排除するように書かれてもよいことがさらに言及される。そのようなものとして、この言及は、クレーム要素の引用または「否定的な」限定の使用と併せて「単に」、「のみ」等のような排他的な専門用語の使用についての先行詞として役立つように意図される。
【0015】
本開示を読む際に当業者に明らかなように、本明細書に記載され、説明されている個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または精神から逸脱することなく他の幾つかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離されてもよい、または容易にそれらと組み合わせてもよい個別の校正要素及び特徴を有する。任意の引用された方法は、引用された事象の順に、または理論的に可能である他の順で実施することができる。
【0016】
本発明の種々の実施形態をさらに記載することにおいて、デクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスを対象に適用し、非鎮静量のデクスメデトミジンを対象に送達するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持する方法が先ず詳細に概説される。次に、主題の方法を実践するのに好適な経皮送達デバイスが記載される。対象とする経皮送達デバイスを含むキットが次いで概説される。
【0017】
デクスメデトミジン経皮送達デバイスによって疼痛を管理する方法
本発明の態様は、疼痛を経験している対象に疼痛緩和に有効な量のデクスメデトミジンを送達するように製剤化されたデクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを適用することによって疼痛を管理する方法を含む。本発明の実施形態に係る方法を実践することにおいて、デクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスが対象に適用され、対象に疼痛緩和に有効な量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して維持される。用語「経皮」は、活性剤（すなわち、薬剤）が全身性分布のために皮膚（たとえば、局所投与）または粘膜を横切って送達される投与の経路を指すためにその従来の意味で使用される。そのようなものとして、本明細書に記載されているような経皮デクスメデトミジン組成物には、角質層、胚芽層、有棘層及び基底層を含む皮下組織、真皮及び表皮の１以上を介して対象にデクスメデトミジンを送達するように製剤化される組成物が含まれる。従って、経皮デクスメデトミジン組成物を含有する時間延長された経皮送達デバイスは、たとえば、腕、脚、臀部、腹部、背部、首、陰嚢、膣、顔面、耳の後ろ、及び頬内、と同様に舌下のような従来の位置で適用されてもよい。本発明の方法を記載することにおいて、用語「対象」は経皮送達デバイスが適用され、接触して維持される人または生物を意味する。そのようなものとして、本発明の対象には、哺乳類、たとえば、ヒト及び他の霊長類、たとえば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種、等が挙げられてもよいが、これらに限定されず、ある特定の実施形態では、対象はヒトである。用語、対象はまた、任意の年齢、体重または他の身体的特徴の人または生物を含むことにし、その際、対象は、成人、小児、乳児または新生児であってもよい。
本発明の態様は、疼痛を経験している対象に疼痛緩和に有効な量のデクスメデトミジンを送達するように製剤化されたデクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを適用することによって疼痛を管理する方法を含む。本発明の実施形態に係る方法を実践することにおいて、デクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスが対象に適用され、対象に疼痛緩和に有効な量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して維持される。用語「経皮」は、活性剤（すなわち、薬剤）が全身性分布のために皮膚（たとえば、局所投与）または粘膜を横切って送達される投与の経路を指すためにその従来の意味で使用される。そのようなものとして、本明細書に記載されているような経皮デクスメデトミジン組成物には、角質層、胚芽層、有棘層及び基底層を含む皮下組織、真皮及び表皮の１以上を介して対象にデクスメデトミジンを送達するように製剤化される組成物が含まれる。従って、経皮デクスメデトミジン組成物を含有する時間延長された経皮送達デバイスは、たとえば、腕、脚、臀部、腹部、背部、首、陰嚢、膣、顔面、耳の後ろ、及び頬内、と同様に舌下のような従来の位置で適用されてもよい。本発明の方法を記載することにおいて、用語「対象」は経皮送達デバイスが適用され、接触して維持される人または生物を意味する。そのようなものとして、本発明の対象には、哺乳類、たとえば、ヒト及び他の霊長類、たとえば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種、等が挙げられてもよいが、これらに限定されず、ある特定の実施形態では、対象はヒトである。用語、対象はまた、任意の年齢、体重または他の身体的特徴の人または生物を含むことにし、その際、対象は、成人、小児、乳児または新生児であってもよい。
【0018】
デクスメデトミジンの経皮投与は受動的であってもよいし、または能動的であってもよい。「受動的」輸送とは、デクスメデトミジン組成物が、適用されるエネルギー（たとえば、摩擦または熱）の非存在下で皮膚または粘膜を横切って送達されることを意味し、主としてバリア（たとえば、皮膚または粘膜）の透過性に依存し、送達のエントロピーによる。しかしながら、ある特定の実施形態に係る経皮投与は皮膚または粘膜を横切るデクスメデトミジン組成物の能動輸送も含んでもよい。能動輸送は、適用されたエネルギーと併せて皮膚または粘膜を通って組成物を輸送するのに十分な任意の従来のプロトコールであることができ、それには、幾つかあるプロトコールの中で特に、微細針送達、促進拡散、電気化学的に作られる勾配、イオン導入系が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
【0019】
一部の実施形態では、方法には、疼痛を経験している対象にデクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスを適用することと、疼痛緩和に有効な量のデクスメデトミジンを対象に送達するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することとが含まれる。疼痛緩和に有効な量によって、少なくとも一部の、実質的でなくても、対象によって経験されるような疼痛緩和を提供する量を意味し、ある場合には、疼痛緩和の量は
疼痛の感覚または知覚の完全な停止である。疼痛緩和の量は従来のプロトコールを用いて定量されてもよく、またはさもなければ評価されてもよい。
疼痛の感覚または知覚の完全な停止である。疼痛緩和の量は従来のプロトコールを用いて定量されてもよく、またはさもなければ評価されてもよい。
【0020】
他の実施形態では、方法には、疼痛を経験していない対象にデクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスを適用することと、対象にて疼痛の量を抑えるのに効果的である量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することとが含まれる。「疼痛の量を抑える」とは、疼痛を経験していない対象に経皮送達デバイスを適用し、対象と接触して維持する場合、デクスメデトミジンを含有する主題の経皮送達デバイスを適用されなかった対象に比べて、対象は疼痛誘発事象（たとえば、手術のような身体的外傷）に応答して少なくとも少ない疼痛を経験するであろうことを意味する。たとえば、デクスメデトミジンを含有する主題の経皮送達デバイスが疼痛を経験していない対象の皮膚表面に適用され、疼痛誘発事象（たとえば、手術）に応答して対象が経験する疼痛の量を５％以上、たとえば、１０％以上、たとえば、１５％以上、たとえば、２５％以上、たとえば、５０％以上、たとえば、７５％以上、たとえば、９０％以上、たとえば、９５％以上、且つ９９％以上低下させる方法で対象と接触して維持されてもよい。場合によっては、主題の経皮送達デバイスは、疼痛誘発事象に応答して対象が経験する疼痛をすっかり排除する（すなわち、疼痛の量を１００％減らす）のに十分な量のデクスメデトミジンを、疼痛を経験していない対象に送達するように構成される。以下でさらに詳細に記載されているように、疼痛誘発事象（たとえば、手術）の前に経皮送達デバイスが対象に適用される時間の量は変化してもよく、たとえば、経皮送達デバイスに存在するデクスメデトミジンの量及び疼痛誘発事象の種類のような多数の因子に左右されてもよい。ある場合には、経皮送達デバイスは、疼痛誘発事象（たとえば、外科手術）の１時間以上、たとえば、２時間以上、たとえば、３時間以上、たとえば、４時間以上、たとえば、６時間以上、たとえば、８時間以上、たとえば、１２時間以上、たとえば、１６時間以上前に、且つ２４時間以上を含めて前に対象の皮膚表面に適用されてもよい。
【0021】
ある場合には、対象に送達されるデクスメデトミジンの量は非鎮静量である。「非鎮静」とは、デクスメデトミジン組成物が、対象の完全な鎮静状態を引き起こさない量のデクスメデトミジンを対象に送達するように製剤化されることを意味する。言い換えれば、対象は、デクスメデトミジンが経皮で対象に投与されている時間全体を通して意識があり、応答し続ける。場合によっては、デクスメデトミジン経皮組成物の投与の全体を通して、対象は、協力的であり、見当識が保たれ、穏やかな状態のままである。他の例では、デクスメデトミジン経皮組成物の投与の全体を通して、対象は、覚醒したままであり、指図（たとえば、口頭でのまたは書面での指図）に応答することができる。さらに他の例では、デクスメデトミジン経皮組成物の投与全体を通して、対象は、覚醒し、協力的な、見当識が保たれた且つ穏やかな状態にあり、指図（たとえば、口頭でのまたは書面での指図）に応答することができる。非鎮静には本明細書で使用されるとき、たとえば、上記に記載されているような好適な鎮静スケールを用いて判定されるとき、一部の鎮静が存在する例が含まれる。ある場合には、対象は完全に鎮静状態にあるわけではない。用語「完全に鎮静状態にあるわけではない」とは、対象は少なくとも一部の鎮静状態を経験するが、軽度の物理的刺激または口頭の指図によって覚醒できることを意味する。たとえば、対象が完全に鎮静状態にあるわけではない場合、リラックスした身体で対象の眼は閉じてもよいが、たとえば、医療関係者による１以上の物理的刺激によってまたは指図で起こすことができる。
【0022】
鎮静のレベルを判定するのに好適なプロトコールには、鎮静のレベルを判定する従来のプロトコールの中でも特に、Ｒａｍｓａｙ鎮静スケール、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ鎮静回復スケール、ＣｏｏｋとＰａｌｍａによって改変されたＧｌａｓｇｏｗ昏睡スケール、心地よさスケール、Ｎｅｗ Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ鎮静スケール、鎮静・興奮スケール、及び運動活動評価スケール、Ｗｉｌｓｏｎ鎮静スコアが挙げられてもよいが、これらに限定されな
い。
い。
【0023】
一部の実施形態では、方法はさらに、対象の鎮静のレベルを評価して、非鎮静量のデクスメデトミジンを送達するように製剤化された経皮送達デバイスの投与から応答性または認知もしくは運動の活動における低下が生じているかどうかを判定することを含んでもよい。鎮静のレベルは上記で言及されたもののような従来のプロトコールによって評価されてもよい。ある特定の実施形態では、鎮静のレベルはＷｉｌｓｏｎ鎮静スケールを用いて評価され、その詳細は、「ｓｅｄａｔｉｏｎｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．ｃｏ．ｕｋ／ｔｒａｉｎｉｎｇ－ｓｅｒｉｅｓ６．ｐｈｐ」の前に「ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．」を置くことによって生じるウェブサイト及び以下：
Ｗｉｌｓｏｎ鎮静スコア
（１）完全に意識がはっきりし、見当識が保たれる
（２）うとうとする
（３）眼を閉じているが、指図に覚醒できる
（４）眼を閉じているが、軽度の物理的刺激（耳たぶを引っ張る）に覚醒できる
（５）眼を閉じているが、軽度の物理的刺激に覚醒できない；
で利用できる。
Ｗｉｌｓｏｎ鎮静スコア
（１）完全に意識がはっきりし、見当識が保たれる
（２）うとうとする
（３）眼を閉じているが、指図に覚醒できる
（４）眼を閉じているが、軽度の物理的刺激（耳たぶを引っ張る）に覚醒できる
（５）眼を閉じているが、軽度の物理的刺激に覚醒できない；
で利用できる。
【0024】
一部の実施形態では、主題のデクスメデトミジン経皮組成物の投与の間、対象の鎮静のレベルが評価され、対象が１のＷｉｌｓｏｎスコアに割り当てられる場合を含めて、２以下のＷｉｌｓｏｎスコアのような３以下のＷｉｌｓｏｎスコアに割り当てられる。これらの場合、デクスメデトミジン経皮送達デバイスによるデクスメデトミジンの投与の全体を通して、対象は、眉間を軽く叩くことまたは大声の聴覚刺激に対する活発な応答を示す。他の例では、デクスメデトミジン経皮デバイスの適用の全体を通して、対象は口頭の指図に応答する。さらに他の例では、デクスメデトミジン経皮デバイスの適用の全体を通して、対象は協力的であり、見当識を保ち、穏やかである。さらに他の例では、経皮送達デバイスによるデクスメデトミジンの投与の全体を通して、対象は不安であり、興奮し、または落ち着きがない。他の例では、経皮デバイスによる主題のデクスメデトミジンの投与の間、対象の鎮静のレベルが評価され、対象は４のＷｉｌｓｏｎスコアに割り当てられる。これらの例では、対象は、完全には鎮静されていないと同定されてもよい。
【0025】
対象の鎮静のレベルは方法の間どんな時でも評価されてもよい。ある場合には、定期的な間隔で、たとえば、０．２５時間ごとに、０．５時間ごとに、１時間ごとに、２時間ごとに、４時間ごとに、または他の間隔で、対象と接触して時間延長した経皮送達デバイスを維持しながら鎮静のレベルが評価される。たとえば、経皮送達デバイスを適用した８時間後を含む、対象に経皮送達デバイスを適用した１５分後、経皮送達デバイスを適用した３０分後、経皮送達デバイスを適用した１時間後、経皮送達デバイスを適用した２時間後、経皮送達デバイスを適用した４時間後、対象と接触して経皮送達デバイスを維持しながら、鎮静のレベルが評価されてもよい。
【0026】
対象の鎮静のレベルは、投与間隔の間に１回以上、投与間隔の前に、その間に、またはその後で、５回以上を含むたとえば、２回以上、たとえば、３回以上評価されてもよい。対象が投与間隔の間に評価されてもよい回数の上限は、ある場合には、１０回以下、たとえば７回以下、たとえば５回以下、たとえば３回以下であり、且つ２回以下を含む。ある特定の実施形態では、対象が投与間隔の間に評価されてもよい回数は、たとえば２回～１０回、たとえば３回～９回、たとえば４回～８回であり、且つ５回～７回を含む。
【0027】
ある特定の実施形態では、鎮静レベルは、たとえば、心拍モニター、呼吸モニター、によってまたはビデオモニターの助けを借りた視覚的観察によって、経皮送達デバイスが対象と接触して維持される時間全体を通してモニターされてもよい。
【0028】
一部の実施形態では、管理されている対象は、非鎮静状態であり、目が覚めており、覚醒し、見当識が保たれ、明瞭であり、質問または要求を含む口頭または書面での指図に応答することができる。たとえば、投与が始まるとき、対象は非鎮静状態であってもよい。他の実施形態では、投与が始まるとき対象は非鎮静状態であり、１以上の投与間隔全体を通して（すなわち、対象とするデクスメデトミジン経皮送達デバイスが対象と接触して維持される時間）非鎮静状態のままである。さらに他の実施形態では、投与が始まるとき対象は非鎮静状態であり、管理プロトコールの全体を通して非鎮静状態のままである。
【0029】
さらに他の実施形態では、対象に送達されるデクスメデトミジンの量は鎮静量である。「鎮静の」とは、デクスメデトミジン組成物が対象の鎮静を引き起こす量のデクスメデトミジンを対象に送達するように製剤化されることを意味する。そのような実施形態では、患者は５を含む４以上のＷｉｌｓｏｎスコアを有してもよく、上記に記載されているような場合、対象が４のスコアに割り当てられるならば、対象は完全には鎮静されていないものと見なされてもよい。
【0030】
上記に要約されているように、本発明の実施形態に係る方法を実践することにおいて、デクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスが対象に適用され、対象にて疼痛を管理するのに効果的な量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して維持される。用語「疼痛」は現実のまたは潜在的な組織の損傷に関連する不愉快な感覚及び感情的な経験を指すのにその従来の意味で使用され、そのような損傷という点で記載される（たとえば、国際疼痛学会によって定義されているような）。場合によっては、疼痛には対象にて苦しみを引き起こす感覚的経験が含まれる。実施形態では、疼痛には、疼痛の種類の中でも特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害痛、がんに関連する疼痛、術後疼痛、中程度から重度の疼痛、陣痛、周術期の疼痛が挙げられてもよいが、これらに限定されない。一部の実施形態では、主題の方法及びデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスは、術前及び術後の鎮痛のための、と同様に陣痛及び出産の間またはその後での産科の鎮痛のための麻酔を補完するのに使用される。
【0031】
一部の実施形態では、疼痛は手術疼痛である。手術疼痛（相互交換可能に称される「手術後の」、「切開後の」または「外傷後の疼痛」）は個体の組織の中への切断、穿刺、切開、裂傷、または創傷のような外的な外傷から発生するまたは生じる疼痛を指す（侵襲性であろうと、非侵襲性であろうと外科処置から発生するものを含む）。本発明の実施形態に従って治療されてもよい手術疼痛には、周術期疼痛、たとえば、外科処置の間及び／またはその後経験される疼痛、と同様に手術後の疼痛、たとえば、外科処置の後で経験される疼痛が挙げられる。本明細書で使用されるとき、「手術疼痛」には外的な物理的外傷がなくて発生する疼痛は含まれない。一部の実施形態では、手術疼痛は内的なまたは外的な疼痛であり、創傷、切断、外傷、裂傷、または切開は偶然（外傷性創傷と同様に）または意図的に（手術切開と同様に）発生してもよい。本明細書で使用されるとき、「疼痛」には、痛覚及び痛みの感覚が含まれ、疼痛は疼痛スコア及び他の方法を用いて、たとえば、当該技術で周知のプロトコールによって客観的に及び主観的に評価することができる。手術疼痛には本明細書で使用されるとき、異痛（すなわち、正常では疼痛を誘発しない刺激による疼痛）及び痛覚過敏（すなわち、正常に痛みを伴う刺激に対する高い応答）が含まれ、それらは同様にして実際上、熱的であり、または機械的（触知性）であることができる。一部の実施形態では、疼痛は、熱感受性、機械的感受性、及び／または安静時疼痛（たとえば、外的刺激の非存在下で持続する疼痛）を特徴とする。一部の実施形態では、手術疼痛には、機械的に誘発される疼痛または安静時疼痛が挙げられる。他の実施形態では、手術疼痛には安静時疼痛が挙げられる。疼痛は一次疼痛（たとえば、疼痛の原因となる事象から直接生じる）または二次疼痛（たとえば、疼痛の原因となる事象に関連し、それから直接的には生じない）であることができる。
【0032】
本発明の態様には、疼痛について対象を治療する方法が含まれる。一部の実施形態では、方法には、異痛、痛覚過敏、熱で誘発される疼痛、機械的に誘発される疼痛、または安静時疼痛の１以上のような手術疼痛について対象を治療する方法が含まれる。たとえば、手術疼痛には、機械的に誘発される疼痛及び／または安静時疼痛を挙げることができる。場合によっては、手術疼痛には安静時疼痛が挙げられる。「治療すること」または「治療」とは、対象を苦しめる状態に関連する症状の少なくとも抑制または改善を意味し、その際、抑制及び改善は、パラメータ、たとえば、疼痛のような治療される状態に関連する症状の大きさでの少なくとも低下を指すのに広義に使用される。そのようなものとして、治療には、状態が完全に抑制される、たとえば、発生するのが妨げられる、または完全に停止される、たとえば、終結するので、対象はもはや状態を経験しない状況も含まれる。そのようなものとして、治療には、状態を予防すること及び管理することの双方が含まれる。ある特定の実施形態では、異痛が、抑制され、改善され、及び／または防がれ、一部の実施形態では、痛覚過敏が抑制され、改善され、及び／または防がれる。ある場合には、疼痛は慢性疼痛である。他の場合では、疼痛は外的な外傷、創傷または切開の１以上の部位（複数可）、その近傍及び／または近くにある。主題の方法の追加の態様には、経皮送達デバイスにより主題のデクスメデトミジンを投与することによって手術疼痛の発生または進行を改善する及び／または防ぐ方法が含まれる。
【0033】
上記で議論されたように、方法には、ある場合には、デクスメデトミジンと感圧接着剤とを含有するデクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスを非鎮静状態であってもよい対象の皮膚表面に適用することと、対象にて疼痛を管理する時間にわたって有効量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することとが含まれる。上記で議論されたように、量は所望のように鎮静作用がなくてもよいし、または鎮静作用があってもよい。非鎮静量は患者の応答または覚醒を可能にしてもよく、Ｗｉｌｓｏｎ鎮静スコアで２以下を含む３以下のスコアに関係してもよい。「疼痛を管理すること」または「疼痛の管理」とは、疼痛の少なくとも抑制または改善を意味し、その際、抑制及び改善は疼痛の大きさでの少なくとも低下を指す。
【0034】
一部の実施形態では、方法には、対象への時間延長した経皮送達が含まれる。「時間延長した経皮送達」とは、経皮投与が、延長した時間にわたって、たとえば、１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば４時間以上、たとえば８時間以上、たとえば１２時間以上、たとえば２４時間以上、たとえば４８時間以上、たとえば７２時間以上、たとえば９６時間以上、たとえば１２０時間以上、たとえば１４４時間以上を含み、且つ１６８時間以上を含む、時間、日数の経過及び週を含む経過にわたってデクスメデトミジン組成物の送達を提供するように製剤化されることを意味する。上記の範囲について、時間の上限は、ある場合には、１６８時間以下、たとえば１４４時間以下、たとえば１２０時間以下、たとえば９６時間以下、たとえば７２時間以下、たとえば４８時間以下であり、且つ２４時間以下を含む。ある特定の実施形態では、時間延長された経皮送達は、たとえば０．５時間～１６８時間、たとえば１時間～１４４時間、たとえば１．５時間～１２０時間、たとえば２時間～９６時間、たとえば２．５時間～７２時間、たとえば３時間～７２時間に及ぶ。
【0035】
一部の実施形態では、デクスメデトミジン組成物の持続放出経皮投与には、対象の皮膚に適用される治療上有効な量のデクスメデトミジン活性剤の複数日送達が含まれる。複数日送達とは、経皮組成物は、経皮送達デバイスが対象の皮膚に、１日以上、たとえば２日以上、たとえば４日以上、たとえば７日以上、たとえば１４日以上であり、且つ３０日以上を含む時間適用される場合、治療上有効な量を対象に提供するように製剤化されることを意味する。複数日送達については、時間の上限は、ある場合には、３０日以下、たとえば２８日以下、たとえば２１日以下、たとえば１４日以下、たとえば７日以下であり、且
つ３日以下を含む。ある特定の実施形態では、複数日経皮送達は、たとえば２日～３０日、たとえば２日～１５日、たとえば２日～７日、たとえば２日～４日に及び、且つ２日～４日、たとえば、３日、または４日に及ぶ。
つ３日以下を含む。ある特定の実施形態では、複数日経皮送達は、たとえば２日～３０日、たとえば２日～１５日、たとえば２日～７日、たとえば２日～４日に及び、且つ２日～４日、たとえば、３日、または４日に及ぶ。
【0036】
採用される特定のプロトコールに応じて、本発明の実施形態に係る疼痛の管理には１以上の管理投与間隔が含まれてもよい。用語「投与間隔」は、経皮送達デバイスを適用し、対象と接触して経皮送達デバイスを維持する単回投与の持続時間を意味するのに従来の意味にて本明細書で使用される。言い換えれば、投与間隔は、経皮デクスメデトミジン組成物を対象の皮膚または粘膜に適用することで開始し、対象との接触から経皮デクスメデトミジン組成物を取り外すことで終了する。そのようなものとして、投与間隔は、ある量のデクスメデトミジンが対象の皮膚または粘膜に接触している時間であり、約０．５時間以上、たとえば１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば４時間以上、たとえば８時間以上、たとえば１２時間以上、たとえば１６時間以上、たとえば２０時間以上、たとえば２４時間以上、たとえば３０時間以上、たとえば３６時間以上、たとえば４８時間以上、たとえば７２時間以上、たとえば９６時間以上、たとえば１２０時間以上、たとえば１４４時間以上続いてもよく、且つ１６８時間以上を含めて続いてもよい。投与間隔についての持続時間の上限時間は、ある場合には、１６８時間以下、たとえば１４４時間以下、たとえば１２０時間以下、たとえば９６時間以下、たとえば７２時間以下、たとえば４８時間以下であり、且つ４０時間以下を含む。特定の実施形態では、投与間隔の持続時間は、０．５時間～１６８時間、たとえば２４時間～１４４時間、たとえば３０時間～１２０時間、たとえば３６時間～９６時間、たとえば４８時間～８４時間、たとえば６０時間～８４時間、たとえば６６時間～７８時間、たとえば、７２時間に及ぶ。
【0037】
用語「管理プロトコール」は本明細書で使用されるとき、デクスメデトミジン経皮送達デバイスの所望の治療効果を生じるのに十分な１以上の逐次の投与間隔を指す。ある特定の実施形態では、プロトコールは単一の投与間隔を含むので、１以上の経皮デバイスで構成されるたった１つの用量が対象に適用される。そのような例では、単一の経皮送達デバイスが対象に適用されてもよい。そのような実施形態の他の例では、２以上の別個の経皮送達デバイスが実質的に同時に対象に適用されてもよい。これらの例では、４以上を含む、２以上、たとえば３以上が実質的に同時に対象に適用される。ある特定のこれらの例では、対象に適用される別個の経皮送達デバイスの数は１０以下、たとえば、８以下、６以下を含んで、たとえば、５以下である。「実質的に同時」とは、複数の経皮送達デバイスが同じ時に、すなわち、同時にまたは各経皮送達デバイスの投与間の最少時間間隔で順次適用されることを意味し、その際、最少時間間隔は変化してもよいが、ある場合には、範囲は１０分以下、たとえば、５分以下、２分以下を含めて、たとえば、１分以下、たとえば、１５秒以下を含めて３０秒以下である。そのようなものとして、これらの実施形態にて複数の経皮送達デバイスの投与間に時間間隔が存在するならば、間隔はあったとしても、経皮送達デバイスからの対象への活性剤送達プロファイルに対して実際的な影響をほとんど有さない。
【0038】
ある特定の実施形態では、プロトコールには複数の投与間隔が含まれてもよい。「複数の投与間隔」とは、１を超える経皮送達デバイスが適用され、逐次的方法で対象と接触して維持されることを意味する。そのようなものとして、経皮送達デバイスを対象との接触から取り外し、新しい経皮送達デバイスを対象に再適用する。本発明の方法を実践することにおいて、管理投薬計画には、１０以上の投与間隔を含めて、２以上の投与間隔、たとえば３以上の投与間隔、たとえば４以上の投与間隔、たとえば５以上の投与間隔が含まれてもよい。
【0039】
複数の投与間隔の管理プロトコールにおける投与間隔の間での持続時間は対象の生理機能に応じて、または医療専門家により決定されるような管理プロトコールによって変化し
てもよい。たとえば、複数の投与間隔の管理プロトコールにおける投与間隔の間での持続時間は予め定められ、規則的な間隔で続いてもよい。そのようなものとして、投与間隔の間での時間は変化してもよく、３０日以上を含めて、１日以上、たとえば２日以上、たとえば３日以上、たとえば４日以上、たとえば５日以上、たとえば６日以上、たとえば７日以上、たとえば１０日以上であってもよい。投与間隔の間での時間の上限期間は、ある場合には、３０日以下、たとえば２８日以下、たとえば２１日以下、たとえば１４日以下、たとえば７日以下であり、且つ３日以下を含む。ある特定の実施形態では、投与間隔の間での時間は、たとえば２日～３０日、たとえば３日～２８日、たとえば４日～２１日、たとえば５日～１４日に及び、且つ６日～１０日を含む。
てもよい。たとえば、複数の投与間隔の管理プロトコールにおける投与間隔の間での持続時間は予め定められ、規則的な間隔で続いてもよい。そのようなものとして、投与間隔の間での時間は変化してもよく、３０日以上を含めて、１日以上、たとえば２日以上、たとえば３日以上、たとえば４日以上、たとえば５日以上、たとえば６日以上、たとえば７日以上、たとえば１０日以上であってもよい。投与間隔の間での時間の上限期間は、ある場合には、３０日以下、たとえば２８日以下、たとえば２１日以下、たとえば１４日以下、たとえば７日以下であり、且つ３日以下を含む。ある特定の実施形態では、投与間隔の間での時間は、たとえば２日～３０日、たとえば３日～２８日、たとえば４日～２１日、たとえば５日～１４日に及び、且つ６日～１０日を含む。
【0040】
場合によっては、投与間隔の間での持続時間は、投与間隔の間での経皮送達デバイスが対象と接触していない時間の間のデクスメデトミジンの血漿濃度に左右されてもよい。たとえば、デクスメデトミジンの血漿濃度が特定の閾値を下回ると、次に続く投与間隔が開始してもよい。
【0041】
ある特定の実施形態では、外的外傷、創傷または手術のような切開を生じる可能性がある活動に先立って、経皮送達デバイスによってデクスメデトミジンを投与することができる。たとえば、外的外傷、創傷または切開を生じる可能性がある活動に先立つこと、たとえば手術などの３０分以上、１時間以上、２時間以上、５時間以上、１０時間以上、１５時間以上、２４時間以上、たとえば、１日以上前に経皮送達デバイスによってデクスメデトミジンを投与することができる。他の実施形態では、外的外傷、創傷または切開を生じた手術または活動の間に及び／またはその後で、経皮送達デバイスによってデクスメデトミジンを投与することができる。ある場合には、外的外傷、創傷または切開を生じた手術または活動の１時間以上、２時間以上、３時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１２時間以上、１８時間以上、２４時間以上、３０時間以上、３６時間以上後で、経皮送達デバイスによってデクスメデトミジンが投与される。
【0042】
ある場合には、組成物に由来する活性剤が周術期に対象に投与される。用語、周術期は、本明細書で使用されるとき、たとえば、外科処置が実施される手術の前、最中、及び後を意味する。そのようなものとして、外科処置に先立って、経皮送達デバイスが対象に適用され、次いで外科処置の間、及び外科処置の後しばらくの間、対象にて維持される。たとえば、外科処置に先立つこと３０分以上、１時間以上、２時間以上、５時間以上、８時間以上、９時間以上、１０時間以上、１１時間以上、１２時間以上、１５時間以上、１８時間以上、２４時間以上、たとえば、１日以上前に経皮送達デバイスによってデクスメデトミジンを投与することができ、外科処置の間、対象にて維持することができる。ある場合には、手術に先立って０．５０～３０時間前、たとえば、手術に先立って１～２４時間前のどこかで経皮送達デバイスが適用される。次いで主題の組成物は外科処置に続く時間、対象にて維持され、その際、手術後の維持時間は変化してもよく、ある場合には、１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば４時間以上、たとえば８時間以上、たとえば１２時間以上、たとえば２４時間以上、たとえば４８時間以上、たとえば７２時間以上、たとえば９６時間以上、たとえば１２０時間以上、たとえば１４４時間以上であり、且つ１６８時間以上を含む。上記の範囲について、上限時間は、ある場合には、１６８時間以下、たとえば１４４時間以下、たとえば１２０時間以下、たとえば９６時間以下、たとえば７２時間以下、たとえば４８時間以下であり、且つ２４時間以下を含む。ある特定の実施形態では、時間延長した経皮送達は、たとえば０．５時間～１６８時間、たとえば１時間～１４４時間、たとえば１．５時間～１２０時間、たとえば２時間～９６時間、たとえば２．５時間～７２時間、たとえば３時間～７２時間に及ぶ。ある特定の実施形態では、周術期の送達投薬計画は、外科処置に先立った時から外科処置の後までにわたる複数日の周術期経皮投薬計画であり、その際、ある場合には、この投薬計画は、２日から３０日まで、たとえば２日から１５日まで、たとえば２日から７日まで、たとえば２日から４日までに
及び、且つ２日から４日まで、たとえば、３日を含む。
及び、且つ２日から４日まで、たとえば、３日を含む。
【0043】
一部の実施形態では、経皮送達デバイスは、合計７２時間の持続時間で対象と接触して適用され、維持される。一例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の４時間前に適用され、手術中、対象と接触して維持され、合計７２時間の持続時間の後、取り外される。別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の６時間前に適用され、手術中、対象と接触して維持され、合計７２時間の持続時間の後、取り外される。さらに別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の１２時間前に適用され、手術中、対象と接触して維持され、合計７２時間の持続時間の後、取り外される。さらに別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の１８時間前に適用され、手術中、対象と接触して維持され、合計７２時間の持続時間の後、取り外される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の２４時間前に適用され、手術中、対象と接触して維持され、合計７２時間の持続時間の後、取り外される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の２４時間前に適用され、手術中、対象と接触して維持され、合計８４時間の持続時間の後、取り外される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の２４時間前に適用され、手術中、対象と接触して維持され、合計９６時間の持続時間の後、取り外される。
【0044】
他の実施形態では、主題の経皮送達デバイスの１以上が外科処置の開始に先立って所定の時間（たとえば、４時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、等）で対象に適用され、手術の完了後７２時間以上、対象と接触して維持される。そのようなものとして、経皮送達デバイスが対象と接触して維持される全持続時間は、７６時間以上、たとえば８０時間以上、たとえば８４時間以上、たとえば９０時間以上であってもよく、且つ９６時間以上を含む。一例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の４時間前に適用され、手術中対象と接触して維持され、手術後７２時間以上、対象と接触して保持される。別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の６時間前に適用され、手術中対象と接触して維持され、手術後７２時間以上、対象と接触して保持される。さらに別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の１２時間前に適用され、手術中対象と接触して維持され、手術後７２時間以上、対象と接触して保持される。さらに別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の１８時間前に適用され、手術中対象と接触して維持され、手術後７２時間以上、対象と接触して保持される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の２４時間前に適用され、手術中対象と接触して維持され、手術後７２時間以上、対象と接触して保持される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の２４時間前に適用され、手術中対象と接触して維持され、手術後８４時間以上、対象と接触して保持される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは外科処置の開始の２４時間前に適用され、手術中対象と接触して維持され、手術後９６時間以上、対象と接触して保持される。
【0045】
上記に記載されているように、本発明の態様には、有効量のデクスメデトミジンを送達するように製剤化されたデクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを対象に適用することによって対象にて疼痛を管理することが含まれる。ある場合には、本発明の態様には、ある場合には術後疼痛の治療を生じ、且つある場合には周術期疼痛の治療を生じる周術期疼痛の管理が含まれ、その際、周術期の疼痛には術後疼痛と手術中に経験する疼痛とが含まれる。一部の実施形態では、方法は、対象にて疼痛を管理するために標的投与量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持すること、たとえば、疼痛を管理するであろう全薬物曝露によって、または平均の１日薬物曝露によって決定されるような標的投与量を送達することを含む。用語、標的投与量は吸収されるデクスメデトミジンの所望の量を意味する。経皮デクスメデトミジン組成物の所望の治療効果に応じて、管理プロトコール、対象の生理的状態及び投与の時の対象における鎮静のレベル、疼痛を管理するための標的薬物曝露は変化してもよい。特定の実施形態では、デクスメデトミジンの標的薬物曝露は非鎮静治療ウインドウ内にある量で
ある。
ある。
【0046】
用語「非鎮静治療ウインドウ」は、あったとしてもほとんど鎮静を生じない対象にて疼痛を管理することにおいて治療上有効であるデクスメデトミジンの投与量範囲を指すのに本明細書で使用される。言い換えれば、疼痛について管理されている特定の個々の対象にとってのデクスメデトミジンの非鎮静治療ウインドウは、「完全な鎮静」または「完全な鎮静を誘導する」と見なされる量を下回り、且つ対象にて疼痛を管理するのに「無効である」と見なされる量を上回ると定義されるデクスメデトミジンの濃度の範囲である。本発明の特定の実施形態では、非鎮静性で治療上有効な量は対象にて３以下のＷｉｌｓｏｎスコアを維持しながら、所望の管理を可能にするデクスメデトミジンの全身性の量を提供する。たとえば、対象にて疼痛を管理することにおいて、デクスメデトミジンの標的の非鎮静性の投与量は投与間隔の経過にわたって、５０μｇ／日～３５０μｇ／日、たとえば１００μｇ／日～３４０μｇ／日、たとえば１４５μｇ／日～３３０μｇ／日、たとえば１５５μｇ／日～３２０μｇ／日、たとえば１６５μｇ／日～３１０μｇ／日、たとえば１７５μｇ／日～３００μｇ／日、たとえば１８５μｇ／日～２９０μｇ／日、たとえば１９５μｇ／日～２８０μｇ／日に及んでもよく、且つ５０μｇ／日～２５０μｇ／日を含む（たとえば、１６８時間の投与間隔）。ある特定の実施形態では、デクスメデトミジンの標的投与量は投与間隔の経過にわたって、１４７μｇ／日～２９０μｇ／日に及ぶ（たとえば、１６８時間以上の投与間隔）。
【0047】
一部の実施形態では、標的投与量は、対象に適用したとき、疼痛管理の間での特定の時間にてデクスメデトミジンの所望の平均血漿濃度が得られるデクスメデトミジンの全身性の量を提供する量である。他の実施形態では、標的投与量は、対象に適用したとき、投与間隔または管理プロトコールの全体を通してデクスメデトミジンの定常状態の平均血漿濃度を提供する量である。他の実施形態では、標的投与量は、対象に適用したとき、生体内にて対象にデクスメデトミジンを送達する特定の速度を提供する量である。
【0048】
一部の実施形態では、デクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを適用し、対象と接触してそれを維持することは、標的量のデクスメデトミジン、たとえば、投与間隔（たとえば、７日以上）の経過にわたって送達される平均累積量のデクスメデトミジンの送達を含む。用語「標的累積量」は皮膚を介して対象に送達されるデクスメデトミジンの総量を意味し、皮膚または粘膜の透過性及び適用の部位の代謝活性により変化してもよい。一部の実施形態では、デクスメデトミジンの平均累積量は、７日の送達区間にわたって５μｇ／ｃｍ２以上、たとえば２５μｇ／ｃｍ２以上、たとえば５０μｇ／ｃｍ２以上、投与間隔にわたって、たとえば７５μｇ／ｃｍ２以上、たとえば１００μｇ／ｃｍ２以上、たとえば１２５μｇ／ｃｍ２以上であってもよく、且つ２００μｇ／ｃｍ２以上を含む。投与間隔にわたるデクスメデトミジン送達の平均累積量について、上限は、ある場合には、５００μｇ／ｃｍ２以下、たとえば４００μｇ／ｃｍ２以下、たとえば３００μｇ／ｃｍ２以下、たとえば２００μｇ／ｃｍ２以下、たとえば１００μｇ／ｃｍ２以下であり、且つ５０μｇ／ｃｍ２以下を含む。ある特定の実施形態では、投与間隔にわたるデクスメデトミジン送達の平均累積量は、たとえば５μｇ／ｃｍ２～５００μｇ／ｃｍ２、たとえば、２５μｇ／ｃｍ２～４００μｇ／ｃｍ２に及び、且つ５０μｇ／ｃｍ２～３００μｇ／ｃｍ２を含む。
【0049】
ある特定の実施形態に係る方法は、デクスメデトミジン組成物を含有する１以上の経皮送達デバイス、たとえば、２～４の、たとえば、３の経皮送達デバイスを対象に適用することと、投与間隔の経過にわたって０．０５ｎｇ／ｍＬ～０．５ｎｇ／ｍＬ、たとえば０．１ｎｇ／ｍＬ～０．４５ｎｇ／ｍＬ、たとえば０．１５ｎｇ／ｍＬ～０．４ｎｇ／ｍＬ、たとえば０．２ｎｇ／ｍＬ～０．３５ｎｇ／ｍＬに及び、且つ０．２５ｎｇ／ｍＬ～０．３ｎｇ／ｍＬを含む平均血漿濃度を提供するのに十分な方法で対象と接触して経皮デク
スメデトミジン組成物を維持することとを含む。たとえば、経皮送達デバイスは、投与間隔（たとえば、１６８時間以上の投与間隔）の経過にわたって０．１６ｎｇ／ｍＬ～０．３６ｎｇ／ｍＬに及ぶ平均血漿濃度を提供するのに十分な方法で対象と接触して維持されてもよい。他の実施形態では、方法は、管理プロトコール全体の経過にわたって（すなわち、１以上の投与間隔にわたって）０．０５ｎｇ／ｍＬ～０．５ｎｇ／ｍＬ、たとえば、管理プロトコール全体の経過にわたって０．１ｎｇ／ｍＬ～０．４５ｎｇ／ｍＬ、たとえば０．１５ｎｇ／ｍＬ～０．４ｎｇ／ｍＬ、たとえば０．２ｎｇ／ｍＬ～０．３５ｎｇ／ｍＬに及び、且つ０．２５ｎｇ／ｍＬ～０．３ｎｇ／ｍＬを含む平均血漿濃度を提供するのに十分な方法で対象と接触してデクスメデトミジン組成物を維持することを含む。たとえば、経皮送達デバイスは、管理プロトコール全体の経過にわたって０．１６ｎｇ／ｍＬ～０．３６ｎｇ／ｍＬに及ぶ平均血漿濃度を提供するのに十分な方法で対象と接触して維持されてもよい。
スメデトミジン組成物を維持することとを含む。たとえば、経皮送達デバイスは、投与間隔（たとえば、１６８時間以上の投与間隔）の経過にわたって０．１６ｎｇ／ｍＬ～０．３６ｎｇ／ｍＬに及ぶ平均血漿濃度を提供するのに十分な方法で対象と接触して維持されてもよい。他の実施形態では、方法は、管理プロトコール全体の経過にわたって（すなわち、１以上の投与間隔にわたって）０．０５ｎｇ／ｍＬ～０．５ｎｇ／ｍＬ、たとえば、管理プロトコール全体の経過にわたって０．１ｎｇ／ｍＬ～０．４５ｎｇ／ｍＬ、たとえば０．１５ｎｇ／ｍＬ～０．４ｎｇ／ｍＬ、たとえば０．２ｎｇ／ｍＬ～０．３５ｎｇ／ｍＬに及び、且つ０．２５ｎｇ／ｍＬ～０．３ｎｇ／ｍＬを含む平均血漿濃度を提供するのに十分な方法で対象と接触してデクスメデトミジン組成物を維持することを含む。たとえば、経皮送達デバイスは、管理プロトコール全体の経過にわたって０．１６ｎｇ／ｍＬ～０．３６ｎｇ／ｍＬに及ぶ平均血漿濃度を提供するのに十分な方法で対象と接触して維持されてもよい。
【0050】
上記で議論されたように、方法は、延長された時間、たとえば６時間以上にわたって、たとえば１２時間以上にわたって、たとえば２４時間以上にわたって、たとえば４８時間以上にわたって、たとえば７２時間以上にわたって、たとえば９６時間以上にわたって、たとえば１２０時間以上にわたって、たとえば１４４時間以上にわたって、及び１６８時間以上にわたって、を含んで、対象にて手術疼痛を管理するために対象にデクスメデトミジンを送達することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、７２時間にわたって標的平均量の吸収されたデクスメデトミジンを提供するのに十分な対象の皮膚表面と接触して経皮デクスメデトミジン組成物を維持することを含む。経皮送達デバイスの表面積（たとえば、６ｃｍ２、４ｃｍ２、２ｃｍ２、等）に応じて、７２時間にわたるデクスメデトミジンの平均吸収量は、たとえば、１５０ｍｃｇ～６００ｍｃｇ、たとえば１７５ｍｃｇ～５７５ｍｃｇ、たとえば１００ｍｃｇ～４００ｍｃｇ、たとえば１２５ｍｃｇ～３７５ｍｃｇ、たとえば５０ｍｃｇ～２００ｍｃｇのように、且つ６０ｍｃｇ～１９０ｍｃｇを含めて変化してもよい。ある場合には、経皮送達デバイスは６ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって１９２．７ｍｃｇ～５５１．７ｍｃｇ、たとえば２２４ｍｃｇ～４３７ｍｃｇ、たとえば２７８ｍｃｇ～３８４ｍｃｇ、たとえば３０４ｍｃｇ～３５７ｍｃｇの、且つ３２０ｍｃｇ～３４１ｍｃｇを含む平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。他の例では、経皮送達デバイスは４ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって１００ｍｃｇ～４００ｍｃｇ、たとえば１２５ｍｃｇ～３７５ｍｃｇ、たとえば１２８．５ｍｃｇ～３６７．８ｍｃｇ、たとえば１５０ｍｃｇ～２９２ｍｃｇ、たとえば１８５ｍｃｇ～２５６ｍｃｇ、たとえば２０３ｍｃｇ～２３８ｍｃｇの、且つ２１３ｍｃｇ～２２８ｍｃｇを含む平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。さらに他の例では、経皮送達デバイスは２ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって５０ｍｃｇ～２００ｍｃｇ、たとえば６０ｍｃｇ～１９０ｍｃｇ、たとえば６４ｍｃｇ～１８４ｍｃｇ、たとえば７５ｍｃｇ～１４６ｍｃｇ、たとえば９３ｍｃｇ～１２８ｍｃｇ、たとえば１０１ｍｃｇ～１１９ｍｃｇの、且つ１０７ｍｃｇ～１１４ｍｃｇを含む平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。
【0051】
他の実施形態では、方法は、７２時間にわたって平均のデクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な対象の皮膚表面と接触して経皮デクスメデトミジン組成物を維持することを含んでもよい。経皮送達デバイスの表面積（たとえば、６ｃｍ２、４ｃｍ２、２ｃｍ２、等）に応じて、７２時間にわたる平均のデクスメデトミジン吸収は、ある場合には１ｍｃｇ／時間～１０ｍｃｇ／時間、２ｍｃｇ／時間～８ｍｃｇ／時間、０．５ｍｃｇ／時間～６ｍｃｇ／時間、１ｍｃｇ／時間～５．５ｍｃｇ／時間、０．１ｍｃｇ／時間～５ｍｃｇ／時間に及んで、且つ０．５ｍｃｇ／時間～３ｍｃｇ／時間を含んで変化してもよい。
ある場合には、経皮送達デバイスは６ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって１ｍｃｇ／時間～１０ｍｃｇ／時間、たとえば２ｍｃｇ／時間～８ｍｃｇ／時間、たとえば３．１ｍｃｇ／時間～６．１ｍｃｇ／時間、たとえば３．９ｍｃｇ／時間～５．３ｍｃｇ／時間、たとえば４．２ｍｃｇ／時間～５．０ｍｃｇ／時間の、且つ４．４ｍｃｇ／時間～４．７ｍｃｇ／時間を含む平均のデクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。他の例では、経皮送達デバイスは４ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって０．５ｍｃｇ／時間～６ｍｃｇ／時間、たとえば１ｍｃｇ／時間～５．５ｍｃｇ／時間、たとえば１．８ｍｃｇ／時間～５．１ｍｃｇ／時間、たとえば２．１ｍｃｇ／時間～４．１ｍｃｇ／時間、たとえば２．６ｍｃｇ／時間～３．６ｍｃｇ／時間、たとえば２．８ｍｃｇ／時間～３．３ｍｃｇ／時間の、且つ３．０ｍｃｇ／時間～３．２ｍｃｇ／時間を含む平均のデクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。さらに他の例では、経皮送達デバイスは２ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって０．１ｍｃｇ／時間～５ｍｃｇ／時間、たとえば０．５ｍｃｇ／時間～３ｍｃｇ／時間、たとえば０．９ｍｃｇ／時間～２．６ｍｃｇ／時間、たとえば１．０ｍｃｇ／時間～２．０ｍｃｇ／時間、たとえば１．３ｍｃｇ／時間～１．８ｍｃｇ／時間、たとえば１．４ｍｃｇ／時間～１．７ｍｃｇ／時間の、且つ１．５ｍｃｇ／時間～１．６ｍｃｇ／時間を含む平均のデクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。
ある場合には、経皮送達デバイスは６ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって１ｍｃｇ／時間～１０ｍｃｇ／時間、たとえば２ｍｃｇ／時間～８ｍｃｇ／時間、たとえば３．１ｍｃｇ／時間～６．１ｍｃｇ／時間、たとえば３．９ｍｃｇ／時間～５．３ｍｃｇ／時間、たとえば４．２ｍｃｇ／時間～５．０ｍｃｇ／時間の、且つ４．４ｍｃｇ／時間～４．７ｍｃｇ／時間を含む平均のデクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。他の例では、経皮送達デバイスは４ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって０．５ｍｃｇ／時間～６ｍｃｇ／時間、たとえば１ｍｃｇ／時間～５．５ｍｃｇ／時間、たとえば１．８ｍｃｇ／時間～５．１ｍｃｇ／時間、たとえば２．１ｍｃｇ／時間～４．１ｍｃｇ／時間、たとえば２．６ｍｃｇ／時間～３．６ｍｃｇ／時間、たとえば２．８ｍｃｇ／時間～３．３ｍｃｇ／時間の、且つ３．０ｍｃｇ／時間～３．２ｍｃｇ／時間を含む平均のデクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。さらに他の例では、経皮送達デバイスは２ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって０．１ｍｃｇ／時間～５ｍｃｇ／時間、たとえば０．５ｍｃｇ／時間～３ｍｃｇ／時間、たとえば０．９ｍｃｇ／時間～２．６ｍｃｇ／時間、たとえば１．０ｍｃｇ／時間～２．０ｍｃｇ／時間、たとえば１．３ｍｃｇ／時間～１．８ｍｃｇ／時間、たとえば１．４ｍｃｇ／時間～１．７ｍｃｇ／時間の、且つ１．５ｍｃｇ／時間～１．６ｍｃｇ／時間を含む平均のデクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。
【0052】
他の実施形態では、方法は、７２時間にわたって平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な対象の皮膚表面と接触して経皮デクスメデトミジン組成物を維持することを含んでもよい。経皮送達デバイスの表面積（たとえば、６ｃｍ２、４ｃｍ２、２ｃｍ２、等）に応じて、７２時間にわたるデクスメデトミジン吸収の平均最大血漿濃度は５０ｐｇ／ｍＬ～２５０ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ～２２５ｐｇ／ｍＬ、２５ｐｇ／ｍＬ～１５０ｐｇ／ｍＬ、４０ｐｇ／ｍＬ～１４０ｐｇ／ｍＬ、１０ｐｇ／ｍＬ～８０ｐｇ／ｍＬに及んで、且つ２０ｐｇ／ｍＬ～７０ｐｇ／ｍＬを含んで変化してもよい。ある場合には、経皮送達デバイスは６ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって５０ｐｇ／ｍＬ～２５０ｐｇ／ｍＬ、たとえば７０ｐｇ／ｍＬ～２２５ｐｇ／ｍＬ、たとえば７０．１ｐｇ／ｍＬ～２０５ｐｇ／ｍＬ、たとえば７７ｐｇ／ｍＬ～１５３ｐｇ／ｍＬ、たとえば９６ｐｇ／ｍＬ～１３４ｐｇ／ｍＬ、たとえば１０６ｐｇ／ｍＬ～１２５ｐｇ／ｍＬの、且つ１１１ｐｇ／ｍＬ～１１９ｐｇ／ｍＬを含む平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。他の例では、経皮送達デバイスは４ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって２５ｐｇ／ｍＬ～１５０ｐｇ／ｍＬ、たとえば４０ｐｇ／ｍＬ～１４０ｐｇ／ｍＬ、たとえば４７ｐｇ／ｍＬ～１３７ｐｇ／ｍＬ、たとえば５１ｐｇ／ｍＬ～１０２ｐｇ／ｍＬ、たとえば６４ｐｇ／ｍＬ～９０ｐｇ／ｍＬ、たとえば７０ｐｇ／ｍＬ～８３ｐｇ／ｍＬの、且つ７４ｐｇ／ｍＬ～７９ｐｇ／ｍＬを含む平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。さらに他の例では、経皮送達デバイスは２ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたって１０ｐｇ／ｍＬ～８０ｐｇ／ｍＬ、たとえば２０ｐｇ／ｍＬ～７０ｐｇ／ｍＬ、たとえば２３．４ｐｇ／ｍＬ～６８．３ｐｇ／ｍＬ、たとえば２６ｐｇ／ｍＬ～５１ｐｇ／ｍＬ、たとえば３２ｐｇ／ｍＬ～４５ｐｇ／ｍＬの、且つ３５ｐｇ／ｍＬ～４２ｐｇ／ｍＬを含む平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。
【0053】
他の実施形態では、方法は、適用の時から無限大に至る血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な対象の皮膚表面と接触して経皮デクスメデトミジン組成物を維持することを含んでもよい。経皮送達デバイスの表面積（たとえば、６ｃｍ２、４ｃｍ２、２ｃｍ２、等）に応じて、７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度
曲線下平均面積は、３０００時間×ｐｇ／ｍＬ～１００００時間×ｐｇ／ｍＬ、３５００時間×ｐｇ／ｍＬ～９０００時間×ｐｇ／ｍＬ、２０００時間×ｐｇ／ｍＬ～７５００時間×ｐｇ／ｍＬ、２２５０時間×ｐｇ／ｍＬ～６０００時間×ｐｇ／ｍＬ、１０００時間×ｐｇ／ｍＬ～３５００時間×ｐｇ／ｍＬに及んで、且つ１１００時間×ｐｇ／ｍＬ～３０００時間×ｐｇ／ｍＬを含んで変化してもよい。ある場合には、経皮送達デバイスは６ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたる３５１７時間×ｐｇ／ｍＬ～８９５４時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば４５４８時間×ｐｇ／ｍＬ～７７１２時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば５３３９時間×ｐｇ／ｍＬ～６９２１時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば５７３５時間×ｐｇ／ｍＬ～６５２５時間×ｐｇ／ｍＬの、且つ５９７２時間×ｐｇ／ｍＬ～６２８８時間×ｐｇ／ｍＬを含む血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。他の例では、経皮送達デバイスは４ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたる２３４５時間×ｐｇ／ｍＬ～５９６９時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば３０３２時間×ｐｇ／ｍＬ～５１４１時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば３５５９時間×ｐｇ／ｍＬ～４６１４時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば３８２３時間×ｐｇ／ｍＬ～４３５０時間×ｐｇ／ｍＬの、且つ３９８１時間×ｐｇ／ｍＬ～４１９２時間×ｐｇ／ｍＬを含む血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。さらに他の実施形態では、経皮送達デバイスは２ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたる１１７２時間×ｐｇ／ｍＬ～２９８５時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば１５１６時間×ｐｇ／ｍＬ～２５７１時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば１７８０時間×ｐｇ／ｍＬ～２３０７時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば１９１２時間×ｐｇ／ｍＬ～２１７５時間×ｐｇ／ｍＬの、且つ１９９１時間×ｐｇ／ｍＬ～２０９６時間×ｐｇ／ｍＬを含む血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。
曲線下平均面積は、３０００時間×ｐｇ／ｍＬ～１００００時間×ｐｇ／ｍＬ、３５００時間×ｐｇ／ｍＬ～９０００時間×ｐｇ／ｍＬ、２０００時間×ｐｇ／ｍＬ～７５００時間×ｐｇ／ｍＬ、２２５０時間×ｐｇ／ｍＬ～６０００時間×ｐｇ／ｍＬ、１０００時間×ｐｇ／ｍＬ～３５００時間×ｐｇ／ｍＬに及んで、且つ１１００時間×ｐｇ／ｍＬ～３０００時間×ｐｇ／ｍＬを含んで変化してもよい。ある場合には、経皮送達デバイスは６ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたる３５１７時間×ｐｇ／ｍＬ～８９５４時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば４５４８時間×ｐｇ／ｍＬ～７７１２時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば５３３９時間×ｐｇ／ｍＬ～６９２１時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば５７３５時間×ｐｇ／ｍＬ～６５２５時間×ｐｇ／ｍＬの、且つ５９７２時間×ｐｇ／ｍＬ～６２８８時間×ｐｇ／ｍＬを含む血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。他の例では、経皮送達デバイスは４ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたる２３４５時間×ｐｇ／ｍＬ～５９６９時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば３０３２時間×ｐｇ／ｍＬ～５１４１時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば３５５９時間×ｐｇ／ｍＬ～４６１４時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば３８２３時間×ｐｇ／ｍＬ～４３５０時間×ｐｇ／ｍＬの、且つ３９８１時間×ｐｇ／ｍＬ～４１９２時間×ｐｇ／ｍＬを含む血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。さらに他の実施形態では、経皮送達デバイスは２ｃｍ２の表面積を有し、経皮デクスメデトミジン組成物は、７２時間にわたる１１７２時間×ｐｇ／ｍＬ～２９８５時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば１５１６時間×ｐｇ／ｍＬ～２５７１時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば１７８０時間×ｐｇ／ｍＬ～２３０７時間×ｐｇ／ｍＬ、たとえば１９１２時間×ｐｇ／ｍＬ～２１７５時間×ｐｇ／ｍＬの、且つ１９９１時間×ｐｇ／ｍＬ～２０９６時間×ｐｇ／ｍＬを含む血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で対象の皮膚表面と接触して維持される。
【0054】
ある特定の実施形態では、方法はまた、対象における疼痛の管理の間に対象にてデクスメデトミジンの血漿濃度を決定することも含んでもよい。血漿デクスメデトミジンの濃度は任意の従来のプロトコールを用いて、たとえば、液体クロマトグラフィ・質量分光分析（ＬＣＭＳ）によって決定されてもよい。デクスメデトミジンの血漿濃度は所望の時に決定されてもよい。一部の実施形態では、デクスメデトミジンの血漿濃度は経皮送達デバイスが対象と接触して維持されている全時間の全体を通して、たとえば、リアルタイムデータ回収によってモニターされてもよい。他の例では、デクスメデトミジンの血漿濃度は、対象と接触して経皮送達デバイスを維持しながら、定期的な間隔でデータを回収することによって、たとえば、７２時間ごとに、を含めて、０．２５時間ごとに、０．５時間ごとに、１時間ごとに、２時間ごとに、４時間ごとに、１２時間ごとに、２４時間ごとに、または何らかの他の間隔でデータを回収することによってモニターされる。さらに他の例では、デクスメデトミジンの血漿濃度は、対象と接触して経皮送達デバイスを維持しながら、対象に経皮送達デバイスを適用した後で特定の時間スケジュールに従ってデータを回収することによってモニターされる。たとえば、デクスメデトミジンの血漿濃度は、経皮送達デバイスを対象に適用した１５分後、経皮送達デバイスを対象に適用した３０分後、経皮送達デバイスを対象に適用した１時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した２時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した４時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した８時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した１２時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した２４時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した４８時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した７２時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した７６時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した８０時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した８４時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した９６時間後、経皮送達デバイスを対象に適用した１２０時間後に、且つ経皮送達デバイスを対象に適用した１６８時間後を含めて決定されてもよい。
【0055】
ある特定の実施形態では、デクスメデトミジンの血漿濃度は経皮送達デバイスが対象に
適用される前に決定されて、たとえば、デクスメデトミジンの基礎血漿濃度を決定する。たとえば、血漿濃度は、経皮送達デバイスを適用する５分前、たとえば経皮送達デバイスを適用する１０分前、たとえば３０分前、たとえば６０分前、たとえば１２０分前、たとえば２４０分前に、且つ経皮送達デバイスを適用する４８０分前を含めて決定されてもよい。以下で詳細に記載されているように、方法は、経皮送達デバイスを適用し、対象と接触してそれを維持することが反復されてもよい複数の投与間隔を含んでもよい。これらの実施形態では、血漿濃度は、第１の経皮送達デバイスが取り外された後、且つ第２の経皮送達デバイスが適用される前に決定されてもよい。
適用される前に決定されて、たとえば、デクスメデトミジンの基礎血漿濃度を決定する。たとえば、血漿濃度は、経皮送達デバイスを適用する５分前、たとえば経皮送達デバイスを適用する１０分前、たとえば３０分前、たとえば６０分前、たとえば１２０分前、たとえば２４０分前に、且つ経皮送達デバイスを適用する４８０分前を含めて決定されてもよい。以下で詳細に記載されているように、方法は、経皮送達デバイスを適用し、対象と接触してそれを維持することが反復されてもよい複数の投与間隔を含んでもよい。これらの実施形態では、血漿濃度は、第１の経皮送達デバイスが取り外された後、且つ第２の経皮送達デバイスが適用される前に決定されてもよい。
【0056】
デクスメデトミジンの血漿濃度は任意の所与の測定期間で１回以上、各測定期間で５回以上を含めて、たとえば２回以上、たとえば３回以上決定されてもよい。任意の所与の測定期間でデクスメデトミジンの血漿濃度が決定される回数の上限は、ある場合には、１０回以下、たとえば７回以下、たとえば５回以下、たとえば３回以下であり、且つ２回以下を含む。ある特定の実施形態では、任意の所与の測定期間でデクスメデトミジンの血漿濃度が決定される回数はたとえば２回～１０回、たとえば３回～９回、たとえば４回～８回に及び、且つ５回～７回を含む。
【0057】
ある特定の実施形態に従って疼痛を管理する方法は、デクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを対象に適用することと、ピークの経皮流量に達した後、ピークの経皮デクスメデトミジン流量の３０％以上の範囲内である経皮デクスメデトミジン流量を維持するのに十分な方法で対象と接触して経皮デクスメデトミジン組成物を維持することを含んでもよい。そのようなものとして、対象とする経皮送達デバイスがいったんピークの経皮デクスメデトミジン流量に達すると、経皮送達デバイスは、任意の所与の投与間隔の経過の間、ピーク流量の少なくとも３０％である、任意の所与の投与間隔の経過の間、ピーク流量のたとえば少なくとも３５％、たとえば少なくとも４０％である、且つ少なくとも５０％を含む対象へのデクスメデトミジンの流量を維持するように構成される。言い換えれば、これらの特定の実施形態に係る経皮送達デバイスによってピーク流量がいったん達成されると、対象へのデクスメデトミジンの経皮流量は投与間隔の間でのどんな時もピーク流量の３０％以上を下回らない。
【0058】
たとえば、経皮デクスメデトミジン送達デバイスは、ピーク経皮デクスメデトミジン流量の５０％以上の範囲内である、ピーク経皮流量に達した後のピーク経皮デクスメデトミジン流量のたとえば５５％以上、たとえば６０％以上、たとえば６５％以上、たとえば７０％以上、たとえば７５％以上、たとえば８０％以上、たとえば８５％以上の範囲内、たとえば９０％以上の範囲内、たとえば９５％以上の範囲内である、且つ９９％の範囲内を含む経皮デクスメデトミジン流量を維持するのに十分な方法で対象と接触して維持されてもよい。ある特定の実施形態では、経皮デクスメデトミジン流量は、ピーク流量に達した後、全く低下せず、ピーク流量に達した瞬間から所与の投与間隔の終了までピークのデクスメデトミジン流量の１００％の比率を維持する。
【0059】
経皮投与による活性剤の流量は対象の皮膚または粘膜を介した活性剤の浸透の速度である。ある場合には、デクスメデトミジンの流量は、方程式：
（１）Ｊ皮膚の流量＝Ｐ×Ｃ
によって決定することができ、式中、Ｊは皮膚の流量であり、Ｃは皮膚または粘膜を横切る濃度勾配であり、Ｐは透過性係数である。皮膚の流量は、時間に関する皮膚または粘膜を横切って身体に入る薬剤の累積量での変化である。
（１）Ｊ皮膚の流量＝Ｐ×Ｃ
によって決定することができ、式中、Ｊは皮膚の流量であり、Ｃは皮膚または粘膜を横切る濃度勾配であり、Ｐは透過性係数である。皮膚の流量は、時間に関する皮膚または粘膜を横切って身体に入る薬剤の累積量での変化である。
【0060】
ある場合には、経皮デクスメデトミジン送達デバイスは、０．０５μｇ／ｃｍ２／時間以上、たとえば０．１μｇ／ｃｍ２／時間以上、たとえば０．５μｇ／ｃｍ２／時間以上、たとえば１μｇ／ｃｍ２／時間、たとえば２μｇ／ｃｍ２／時間、たとえば３μｇ／ｃ
ｍ２／時間以上、たとえば５μｇ／ｃｍ２／時間以上、たとえば７．５μｇ／ｃｍ２／時間以上のピーク流量を提供するのに十分な方法で対象と接触して維持され、且つ１０μｇ／ｃｍ２／時間以上のピーク流量を提供するのに十分な方法で対象と接触して経皮デクスメデトミジン送達デバイスを維持することを含んで維持される。経皮デクスメデトミジン送達のピーク流量については、上限は、ある場合には、１０μｇ／ｃｍ２／時間以下、たとえば９μｇ／ｃｍ２／時間以下、たとえば８μｇ／ｃｍ２／時間以下、たとえば７μｇ／ｃｍ２／時間以下、６μｇ／ｃｍ２／時間以下、たとえば５μｇ／ｃｍ２／時間以下であり、且つ２μｇ／ｃｍ２／時間以下を含む。ある特定の実施形態では、経皮デクスメデトミジン送達のピーク流量は、たとえば０．０５μｇ／ｃｍ２／時間～１０μｇ／ｃｍ２／時間、たとえば１μｇ／ｃｍ２／時間～９μｇ／ｃｍ２／時間に及び、且つ２μｇ／ｃｍ２／時間～８μｇ／ｃｍ２／時間を含む。
ｍ２／時間以上、たとえば５μｇ／ｃｍ２／時間以上、たとえば７．５μｇ／ｃｍ２／時間以上のピーク流量を提供するのに十分な方法で対象と接触して維持され、且つ１０μｇ／ｃｍ２／時間以上のピーク流量を提供するのに十分な方法で対象と接触して経皮デクスメデトミジン送達デバイスを維持することを含んで維持される。経皮デクスメデトミジン送達のピーク流量については、上限は、ある場合には、１０μｇ／ｃｍ２／時間以下、たとえば９μｇ／ｃｍ２／時間以下、たとえば８μｇ／ｃｍ２／時間以下、たとえば７μｇ／ｃｍ２／時間以下、６μｇ／ｃｍ２／時間以下、たとえば５μｇ／ｃｍ２／時間以下であり、且つ２μｇ／ｃｍ２／時間以下を含む。ある特定の実施形態では、経皮デクスメデトミジン送達のピーク流量は、たとえば０．０５μｇ／ｃｍ２／時間～１０μｇ／ｃｍ２／時間、たとえば１μｇ／ｃｍ２／時間～９μｇ／ｃｍ２／時間に及び、且つ２μｇ／ｃｍ２／時間～８μｇ／ｃｍ２／時間を含む。
【0061】
そのようなものとして、経皮デクスメデトミジン送達デバイスが、ピークの経皮デクスメデトミジン流量の少なくとも３０％以内である経皮デクスメデトミジン流量を提供するのに十分な方法で対象と接触して維持される場合、経皮送達デバイスは、０．５μｇ／ｃｍ２／時間のピーク経皮流量に達した後０．１５μｇ／ｃｍ２／時間以上である、０．６μｇ／ｃｍ２／時間のピーク経皮流量に達した後たとえば０．１８μｇ／ｃｍ２／時間以上である、０．７５μｇ／ｃｍ２／時間のピーク経皮流量に達した後たとえば０．２２５μｇ／ｃｍ２／時間以上である、０．９μｇ／ｃｍ２／時間のピーク流量に達した後たとえば０．２７μｇ／ｃｍ２／時間以上である、１．０μｇ／ｃｍ２／時間のピーク流量に達した後たとえば０．３μｇ／ｃｍ２／時間以上である、５μｇ／ｃｍ２／時間のピーク流量に達した後たとえば１．５μｇ／ｃｍ２／時間以上である流量を提供するのに十分な方法で対象と接触して維持されてもよく、且つ、１０．０μｇ／ｃｍ２／時間のピーク流量に達した後３．０μｇ／ｃｍ２／時間以上である流量を提供するのに十分な方法で対象と接触して経皮デクスメデトミジン送達デバイスを維持することを含む。
【0062】
経皮送達デバイスのデクスメデトミジン組成物に存在するデクスメデトミジンの量に応じて、対象の生理的状態、適用の標的部位、ピークのデクスメデトミジン流量に達するのに要する時間は変化してもよい。ある場合には、ピークのデクスメデトミジン流量には、対象に経皮送達デバイスを適用した２時間以上後、対象に経皮送達デバイスを適用した、たとえば４時間以上後、たとえば６時間以上後、たとえば１２時間以上後、たとえば１８時間以上後に、且つ２４時間以上後を含めて達する。他の例では、ピークのデクスメデトミジン流量には、１６８時間以上早く、たとえば１４４時間以上早く、たとえば１２０時間以上早く、たとえば９６時間以上早く、たとえば７２時間以上早く、たとえば４８時間以上早く、たとえば２４時間以上早く、たとえば１２時間以上早く、たとえば８時間以上早く、たとえば４時間以上早く、且つ２時間以上早くを含めて達する。一部の実施形態では、ピークのデクスメデトミジン流量には、対象に経皮送達デバイスを適用した２４時間後に達する。
【0063】
ある特定の実施形態では、対象における疼痛の管理の間に、経皮組成物は、定常状態の平均流量のデクスメデトミジンを対象に提供するのに十分な対象と接触して維持される。用語「定常状態」は経皮送達デバイスから放出されるデクスメデトミジンの量がデクスメデトミジンの実質的に一定の平均流量を維持することを意味するように従来の意味で使用される。そのようなものとして、対象とする経皮送達デバイスに由来するデクスメデトミジンの流量は、経皮送達デバイスが対象と接触して維持されている間どんな時でも５０％以下増減し、たとえば４５％以下、たとえば４０％以下、たとえば３５％以下、たとえば３０％以下、たとえば２５％以下、たとえば２０％以下、たとえば１５％以下、たとえば１２％以下、たとえば１０％以下、たとえば６％以下、たとえば５％以下、たとえば４％以下で増減し、且つ経皮送達デバイスが対象と接触して維持されている間どんな時でも１％以下を含めて増減する。
【0064】
定常状態の平均流量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な対象と接触してデクスメデトミジン経皮送達デバイスが維持される場合、定常状態の平均デクスメデトミジン流量は０．５時間以上、たとえば１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば３時間以上、たとえば４時間以上、たとえば８時間以上、１２時間以上、たとえば２４時間以上、たとえば３６時間以上、たとえば４８時間以上、たとえば７２時間以上、たとえば９６時間以上、たとえば１２０時間以上、たとえば１４４時間以上維持されてもよく、且つ１６８時間以上を含めて維持されてもよい。定常状態の平均デクスメデトミジン流量を維持することについて、上限は、ある場合には、１６８時間以下、たとえば１４４時間以下、たとえば１２０時間以下、たとえば９６時間以下、たとえば７２時間以下、たとえば４８時間以下、たとえば２４時間以下、たとえば１２時間以下、たとえば８時間以下、たとえば４時間以下であり、且つ２時間以下を含む。
【0065】
これらの実施形態では、経皮送達デバイスは、皮膚もしくは粘膜を横切って濃度勾配を導入することによって、またはデクスメデトミジンの投与量で過剰を提供することによって一定の流量を提供するように構成される。たとえば、対象とするデクスメデトミジン経皮組成物は、通常の投与量より５％以上超過する、通常の投与量よりたとえば１０％以上、たとえば１５％以上、たとえば２０％以上超過する、且つ２５％以上を含めて超過するデクスメデトミジンの投与量を含んでもよい。一定の流量を提供するために経皮送達デバイスに存在する過剰なデクスメデトミジンの量については、上限は、ある場合には、通常の投与量の５０％以下過剰、たとえば４５％以下過剰、たとえば２５％以下過剰、たとえば２０％以下過剰であり、且つ１０％以下過剰を含む。対象とするデクスメデトミジン経皮組成物が一定の流量を提供するために過剰を含んでもよい一方で、過剰な投与量は投与間隔の一部としては吸収されず、完全に鎮静作用がある投与量を生じるには十分ではない（すなわち、対象に送達されるデクスメデトミジンの投与量は依然として非鎮静量のままである）。そのようなものとして、経皮デクスメデトミジン送達デバイスが一定の流量を提供するのに十分な方法で維持される一部の実施形態では、経皮組成物における利用できるデクスメデトミジンの２５％以下が利用されなくてもよく、経皮組成物における利用できるデクスメデトミジンのたとえば２０％以下、たとえば１５％以下、たとえば１０％以下、たとえば５％以下が、且つ１％以下を含めて、投与間隔に間で利用されなくてもよい。
【0066】
ある特定の実施形態に係る対象にて疼痛（たとえば、手術疼痛）を管理する方法は、非鎮静量のデクスメデトミジンを送達するように構成されたデクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを対象に適用することと、経皮送達デバイスを適用した後どんな時でも約０．００５～約５μｇ／ｃｍ２・時間、たとえば約０．０１～約４μｇ／ｃｍ２・時間、たとえば約０．０２～約３μｇ／ｃｍ２・時間、たとえば約０．０５～約２．５μｇ／ｃｍ２・時間、たとえば約０．１～約２μｇ／ｃｍ２・時間の、且つ約０．１～約１μｇ／ｃｍ２・時間を含む生体内での平均流量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象と接触して経皮デクスメデトミジン組成物を維持することとを含んでもよい。一部の実施形態では、方法は、対象に経皮デクスメデトミジン組成物を適用することと、適用の２４時間後に約０．００５～約２μｇ／ｃｍ２・時間の、適用の２４時間後にたとえば約０．０１～約１．７５μｇ／ｃｍ２・時間、たとえば約０．０２～約１．５μｇ／ｃｍ２・時間、たとえば約０．０５～約１．２５μｇ／ｃｍ２・時間の、且つたとえば約０．１～約１μｇ／ｃｍ２・時間を含む生体内での平均流量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することとを含む。さらに他の実施形態では、方法は、対象に経皮デクスメデトミジン送達デバイスを適用することと、適用の１６８時間後に０．００５～約２．０μｇ／ｃｍ２・時間の、適用の１６８時間後にたとえば約０．０１～約１．７５μｇ／ｃｍ２・時間、たとえば約０．０２～約１．５μｇ／ｃｍ２・時間、たとえば約０．０５～約１．２５μｇ／ｃｍ２・時間の、
且つ約０．１～約１μｇ／ｃｍ２・時間を含む生体内での平均流量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することとを含む。
且つ約０．１～約１μｇ／ｃｍ２・時間を含む生体内での平均流量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することとを含む。
【0067】
ある特定の実施形態では、方法は経皮デクスメデトミジンの流量を決定することを含む。経皮デクスメデトミジンの流量は任意の従来のプロトコールを用いて、たとえば、一緒に固定されたドナー側及び受容体側とリン酸緩衝液を含有する受容体溶液とを有するフランツセルにて表皮層（角質層と表皮）を含むヒト死体皮膚を用いたプロトコールによって決定されてもよい。透過したデクスメデトミジンの量は液体クロマトグラフィによってさらに特徴付けることができる。経皮デクスメデトミジンの流量は本発明に方法の間のどんな時に決定されてもよい。一部の実施形態では、経皮デクスメデトミジンの流量は、たとえば、リアルタイムデータ回収によって、透過バリア（たとえば、ヒト死体皮膚）と接触して経皮デクスメデトミジン送達デバイスが維持される時間全体を通してモニターされてもよい。他の例では、経皮デクスメデトミジンの流量は、定期な間隔でデータを回収することによって、たとえば、７２時間ごとを含んで、０．２５時間ごとに、０．５時間ごとに、１時間ごとに、２時間ごとに、４時間ごとに、１２時間ごとに、２４時間ごとにデータを回収することによって、または他の定期的なまたは不定期の間隔でデータを回収することによってモニターされる。さらに他の例では、経皮デクスメデトミジンの流量は特定の時間スケジュールに従ってデータを回収することによってモニターされる。たとえば、経皮デクスメデトミジンの流量は、経皮送達デバイスを適用した１５分後、経皮送達デバイスを適用した３０分後、経皮送達デバイスを適用した１時間後、経皮送達デバイスを適用した２時間後、経皮送達デバイスを適用した４時間後、経皮送達デバイスを適用した８時間後、経皮送達デバイスを適用した１２時間後、経皮送達デバイスを適用した２４時間後、経皮送達デバイスを適用した４８時間後、経皮送達デバイスを適用した７２時間後、経皮送達デバイスを適用した７６時間後、経皮送達デバイスを適用した８０時間後、経皮送達デバイスを適用した８４時間後、経皮送達デバイスを適用した９６時間後、経皮送達デバイスを適用した１２０時間後に、且つ経皮送達デバイスを適用した１６８時間後を含めて決定されてもよい。
【0068】
経皮デクスメデトミジンの流量は、任意の所与の測定期間で１回以上、たとえば２回以上、たとえば３回以上、各測定期間で５回以上を含めて決定されてもよい。経皮デクスメデトミジンの流量が決定される回数の上限は、ある場合には、１０回以下、たとえば７回以下、たとえば５回以下、たとえば３回以下であり、且つ、２回以下を含む。ある特定の実施形態では、経皮デクスメデトミジンの流量が決定される回数は、たとえば２回～１０回、たとえば３回～９回、たとえば４回～８回に及び、且つ５回～７回を含む。
【0069】
一部の実施形態では、対象と接触してデクスメデトミジン経皮送達デバイスを維持することにおいて、透過したデクスメデトミジンの平均累積量は投与間隔（たとえば、２日以上、たとえば３日以上）の経過にわたって実質的に線形の比率で増加する。「実質的に線形で」とは、経皮組成物から放出されるデクスメデトミジンの累積量が実質的に一定の比率（すなわち、ゼロ次の動態によって定義される）で増加することを意味する。そのようなものとして、累積の透過したデクスメデトミジンの比率における変化は、対象と接触して経皮組成物を維持する間どんな時でも１０％以下、たとえば８％以下、たとえば７％以下、たとえば６％以下、たとえば５％以下、たとえば３％以下、たとえば２．５％以下、たとえば２％以下増減し、且つ対象と接触してデクスメデトミジン経皮送達デバイスを維持する間どんな時でも１％以下を含めて増減する。
【0070】
上記に記載されているように、本発明の態様は、デクスメデトミジン組成物を含有する経皮送達デバイスを適用し、疼痛を緩和するのに有効な量のデクスメデトミジンを対象に送達するのに十分な時間にわたって対象と接触してデクスメデトミジン送達デバイスを維持することによって対象にて疼痛を管理することを含む。一部の実施形態では、疼痛を管
理する方法は、所定の量のデクスメデトミジンを対象に送達するのに十分な方法で対象と接触してデクスメデトミジン経皮送達デバイスを維持することを含んでもよい。プロトコールが所定の量のデクスメデトミジンを対象に送達することを含む場合、対象とするデクスメデトミジン経皮組成物におけるデクスメデトミジンの量は、０．００１ｍｇ～５０ｍｇ、たとえば０．００５～４０ｍｇ、たとえば０．０１ｍｇ～３０ｍｇ、たとえば０．０５～２０ｍｇ、たとえば０．１ｍｇ～１５ｍｇ、たとえば０．５ｍｇ～１２．５ｍｇに及んでもよく、且つ４～９ｍｇ、たとえば、６～８ｍｇを含めて０．５ｍｇ～１０ｍｇ、たとえば０．５ｍｇ～２ｍｇまたは０．７ｍｇ～１．５ｍｇ、２～１０ｍｇを含む。
理する方法は、所定の量のデクスメデトミジンを対象に送達するのに十分な方法で対象と接触してデクスメデトミジン経皮送達デバイスを維持することを含んでもよい。プロトコールが所定の量のデクスメデトミジンを対象に送達することを含む場合、対象とするデクスメデトミジン経皮組成物におけるデクスメデトミジンの量は、０．００１ｍｇ～５０ｍｇ、たとえば０．００５～４０ｍｇ、たとえば０．０１ｍｇ～３０ｍｇ、たとえば０．０５～２０ｍｇ、たとえば０．１ｍｇ～１５ｍｇ、たとえば０．５ｍｇ～１２．５ｍｇに及んでもよく、且つ４～９ｍｇ、たとえば、６～８ｍｇを含めて０．５ｍｇ～１０ｍｇ、たとえば０．５ｍｇ～２ｍｇまたは０．７ｍｇ～１．５ｍｇ、２～１０ｍｇを含む。
【0071】
ある特定の実施形態では、対象に送達されるデクスメデトミジンの所定の量は、経皮送達デバイスのデクスメデトミジン経皮組成物に存在するデクスメデトミジンの総量の比率であってもよい。たとえば、対象に送達されるデクスメデトミジンの所定の量はデクスメデトミジン経皮組成物に存在するデクスメデトミジンの総量の１％以上、たとえば２％以上、たとえば５％以上、たとえば１０％以上、たとえば２５％以上であってもよく、且つデクスメデトミジン経皮組成物に存在するデクスメデトミジンの総量の５０％以上を含む。言い換えれば、疼痛を管理する方法は、単一の投与間隔の経過にわたってデクスメデトミジン経皮組成物におけるデクスメデトミジンの５％以上を対象に送達するのに十分な方法で対象と接触してデクスメデトミジン経皮組成物を維持することを含んでもよい。これらの実施形態では、デクスメデトミジンの利用比率は経皮送達デバイスが対象と接触して維持されている時間の間、５％以上である。そのようなものとして、デクスメデトミジンの元々の量の９５％以下が投与間隔の後のデクスメデトミジン経皮組成物に残ったままである。以下でさらに詳細に記載されているように、主題の経皮送達デバイスは高い利用比率が可能である。言い換えれば、主題の経皮送達デバイスは、所与の投与間隔の後、経皮送達デバイスにて残留デクスメデトミジンをほとんど残さないで対象にデクスメデトミジンを送達することができる。利用比率は投与間隔の経過にわたって５％以上、たとえば１０％以上、たとえば２５％以上、たとえば４０％以上、たとえば４５％以上であってもよく、且つ投与間隔の経過にわたってデクスメデトミジンの５０％以上を含む。利用比率については、投与間隔の経過にわたる上限は、ある場合には、９０％以下、たとえば５０％以下、たとえば２５％以下であり、且つ投与間隔の経過にわたって５％以下を含む。
【0072】
たとえば、主題のデクスメデトミジン経皮組成物が１ｍｇのデクスメデトミジンを含有する場合、疼痛を管理する方法は、投与間隔（たとえば、２～３日以上）の経過にわたってデクスメデトミジン経皮組成物における０．０５ｍｇ以上のデクスメデトミジン、たとえば０．１ｍｇ以上、たとえば０．２５ｍｇ以上、たとえば０．４ｍｇ以上、たとえば０．４５ｍｇ以上を送達するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することを含んでもよく、且つデクスメデトミジン組成物における０．５ｍｇ以上のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することを含む。そのようなものとして、２～３日以上の後、０.９５ｍｇ以上のデクスメデトミ
ジンがデクスメデトミジン経皮組成物に残り、たとえば０．９ｍｇ以下、たとえば０．７５ｍｇ以下、たとえば０．６ｍｇ以下の、及び０．５ｍｇ以下を含むデクスメデトミジンが、投与間隔の後でデクスメデトミジン経皮組成物に残る。
ジンがデクスメデトミジン経皮組成物に残り、たとえば０．９ｍｇ以下、たとえば０．７５ｍｇ以下、たとえば０．６ｍｇ以下の、及び０．５ｍｇ以下を含むデクスメデトミジンが、投与間隔の後でデクスメデトミジン経皮組成物に残る。
【0073】
上記に記載されているように、ある特定の実施形態に係る方法は、疼痛を経験していない対象にデクスメデトミジン組成物を有する主題の経皮送達デバイスの１以上を適用することと、対象にてある量の疼痛を防ぐのに有効である、ある量のデクスメデトミジンを送達するのに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することとを含む。実施形態では、経皮送達デバイスは、対象が（たとえば、疼痛誘発事象、たとえば、外科処置に応答して）疼痛を経験する（または経験すると予想される）前に、疼痛を経験する（または経験すると予想される）たとえば１時間以上前に、たとえば２時間以上、たとえば３時間以上、たとえば４時間以上、たとえば６時間以上、たとえば８時間以上、たとえば１
２時間以上、たとえば１６時間以上、たとえば２０時間以上前に、且つ疼痛誘発事象の２４時間以上前を含めて、対象の皮膚表面に適用される。
２時間以上、たとえば１６時間以上、たとえば２０時間以上前に、且つ疼痛誘発事象の２４時間以上前を含めて、対象の皮膚表面に適用される。
【0074】
対象が疼痛を経験する前に本発明の実施形態に係るデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスを適用することは、ある特定の実施形態では、デクスメデトミジンを含有する主題の経皮送達デバイスを適用されなかった対象と比べて対象が経験する疼痛の量を５％以上、たとえば１０％以上、たとえば１５％以上、たとえば２５％以上、たとえば５０％以上、たとえば７５％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上、且つ９９％以上を含めて軽減するのに十分である。場合によっては、方法は、疼痛を経験していない対象にデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスを適用することと、疼痛誘発事象に応答して対象が経験する疼痛をすっかり排除する（すなわち、疼痛の量を１００％減らす）のに十分な方法で対象と接触して経皮送達デバイスを維持することとを含む。たとえば、経皮送達デバイスが、手術の開始の前に、手術の開始のたとえば１時間以上前に、たとえば２時間以上、たとえば３時間以上、たとえば４時間以上、たとえば６時間以上、たとえば８時間以上、たとえば１２時間以上、たとえば１６時間以上、たとえば２０時間以上前に、且つ手術の開始の２４時間以上前を含めて適用される場合、対象は外科処置に応答した疼痛の量の低下を経験してもよい。
【0075】
以下でさらに詳細に記載されているように、ある特定の実施形態では、経皮送達デバイスは、対象に非鎮静量のデクスメデトミジンを送達するように構成される単層マトリクスのデクスメデトミジン組成物を含んでもよい。そのようなものとして、ある特定の例に係る方法は、単層マトリクスのデクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスを対象に適用することと、有効量のデクスメデトミジンを対象に送達するのに十分な時間にわたって対象と接触して単層のデクスメデトミジン組成物を維持することとを含む。
【0076】
ある特定の実施形態では、以下でさらに詳細に記載されている主題の方法のそれぞれはさらに、投与間隔の終わりに対象との接触から経皮送達デバイス（複数可）を取り外すステップを含んでもよい。たとえば、１４４時間以上を含めて、及び１６８時間以上を含めて０．５時間以上、たとえば１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば４時間以上、たとえば８時間以上、たとえば１２時間以上、たとえば２４時間以上、たとえば３６時間以上、たとえば４８時間以上、たとえば６０時間以上、たとえば７２時間以上、たとえば９６時間以上、たとえば１２０時間以上、維持した後、経皮送達デバイスは対象との接触から取り外されてもよい。取り外しの前に経皮送達デバイスが対象と接触して維持される時間量の上限は、ある場合には、１６８時間以下、たとえば１４４時間以下、たとえば１２０時間以下、たとえば９６時間以下、たとえば８４時間以下、たとえば７８時間以下、たとえば７２時間以下である。
【0077】
対象との接触から経皮送達デバイスを「取り外すこと」とは、経皮送達デバイスが対象と接触したままではないことを意味する。言い換えれば、経皮送達デバイスが取り外されると、それはもはや適用部位で皮膚または粘膜の表面に接触していない。
【0078】
上記に記載されているように、投与間隔は、対象の皮膚または粘膜に経皮デクスメデトミジン組成物（複数可）を適用することで開始し、対象との接触から経皮送達デバイス（複数可）を取り外すことで終了する１以上の、たとえば２つの経皮送達デバイスを適用し、対象と接触してそれを維持する単回投与である。上記で概説されているように、一部の実施形態では、プロトコールには単一の投与間隔が含まれる。或いは、特定の実施形態では、プロトコールは複数の投与間隔を含んでもよい。「複数の投与間隔」とは、１以上の経皮送達デバイスが適用され、逐次的方法で対象と接触して維持されることを意味する。そのようなものとして、経皮送達デバイスは対象との接触から取り外され、新しい経皮送達デバイスが対象に再適用される。本発明の方法を実践することにおいて管理投薬計画は
、１０以上の投与間隔を含めて、２以上の投与間隔、たとえば３以上の投与間隔、たとえば４以上の投与間隔、たとえば５以上の投与間隔を含んでもよい。
、１０以上の投与間隔を含めて、２以上の投与間隔、たとえば３以上の投与間隔、たとえば４以上の投与間隔、たとえば５以上の投与間隔を含んでもよい。
【0079】
ある特定の実施形態では、方法は対象に水分補給することをさらに含む。用語「水分補給すること」は、たとえば、対象に水分補給流体組成物（たとえば、水性流体）を投与することによって対象に水分補給を提供するのに従来の意味にて本明細書で使用される。水分補給流体組成物は経口投与または静脈内投与を含むが、これらに限定されない好適なプロトコールによって対象に提供されてもよい。ある特定の実施形態では、ある量の流体が対象に静脈内で投与される。対象に投与される水分補給流体は、水性生理食塩水溶液、電解質補給流体、緩衝液流体、栄養流体等を含むが、これらに限定されない、資格のある医療専門家によって判定されるような水分補給の増加を対象に提供する任意の好適な組成物であってもよい。ある場合には、等張の、高張の及び低張の電解質溶液を含む平衡塩／電解質溶液のような水分補給流体が静脈内に投与される。ある特定の実施形態に係る例示の水分補給流体は数ある水分補給流体の中でも特に、乳酸加リンゲル液、生理食塩水、Ｄ５乳酸加リンゲルデキストロース溶液、Ｄ５生理食塩水デキストロース溶液、Ｄ５，４５生理食塩水デキストロース溶液、Ｄ５，２５生理食塩水デキストロース溶液、７．５％生理食塩水溶液、Ｄ５無水デキストロース溶液、６％ヒドロキシエチル出発溶液であってもよい。
【0080】
対象は、本発明の方法の間で都合のよいときに水分補給されてもよい。外科処置の前に、外科処置の間に、外科処置の後で、またはそれらの組み合わせにてある量の水分補給流体組成物が対象に投与されてもよい。一部の実施形態では、水分補給流体組成物は、対象に経皮送達デバイスを適用することと併せて対象に投与され、経皮送達デバイスが対象と接触して維持されている限り、継続してもよい。場合によっては、水分補給流体組成物は、対象に経皮送達デバイスを適用する前の時間、対象に経皮送達デバイスを適用する、たとえば１分以上前、たとえば２分以上前、たとえば５分以上前、たとえば１０分以上前、たとえば１５分以上前、たとえば３０分以上前、たとえば１時間以上前、たとえば２時間以上前、たとえば３時間以上前、たとえば６時間以上前に投与され、且つ対象に経皮送達デバイスを適用する１２時間以上前を含めて投与される。一部の実施形態では、水分補給流体組成物は、経皮送達デバイスが対象と接触して維持されている間、連続して対象に投与される。経皮送達デバイスを対象から取り外した後、水分補給は、たとえば１分間以上、たとえば２分間以上、たとえば５分間以上、たとえば１０分間以上、たとえば１５分間以上、たとえば３０分間以上、たとえば１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば３時間以上、たとえば６時間以上継続されてもよく、且つ経皮送達デバイスを対象から取り外した後、１２時間以上を含めて継続されてもよい。
【0081】
他の例では、水分補給流体組成物は、対象にて外科処置の開始前の時に、対象にて外科処置の開始の、たとえば１以上分前に、たとえば２分以上前に、たとえば５分以上前に、たとえば１０分以上前に、たとえば１５分以上前に、たとえば３０分以上前に、たとえば１時間以上前に、たとえば２時間以上前に、たとえば３時間以上前に、たとえば６時間以上前に投与され、且つ対象にて外科処置の開始の１２時間以上前を含めて投与される。一部の実施形態では、水分補給流体組成物は、経皮送達デバイスが対象と接触して維持されている間、及び外科処置の間、対象に連続して投与される。水分補給は、対象にて外科処置が完了した後、たとえば１分間以上、たとえば２分間以上、たとえば５分間以上、たとえば１０分間以上、たとえば１５分間以上、たとえば３０分間以上、たとえば１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば３時間以上、たとえば６時間以上継続されてもよく、且つ対象にて外科処置が完了した後、１２時間以上を含めて継続されてもよい。
【0082】
一部の実施形態では、方法は、第１の速度で第１の所定の時間、対象に水分補給流体組成物を投与することと、第２の速度で第２の所定の時間、対象に水分補給流体組成物を投
与することとを含む。
与することとを含む。
【0083】
一例では、方法は、第１の速度で第１の所定の時間、対象に水分補給流体組成物を経口投与することと、第２の速度で第２の所定の時間、対象に水分補給流体組成物を経口投与することとを含む。たとえば、方法は４５０ｍＬ／時間～５５０ｍＬ／時間の速度で２時間、対象に水分補給流体組成物を経口投与することと；１００ｍＬ／時間～１５０ｍＬ／時間で最初の２時間のあと１２時間、対象に水分補給流体組成物を経口投与することとを含んでもよい。場合によっては、対象に水分補給する方法は、５００ｍＬ／時間の速度で２時間、対象に水分補給流体組成物を経口投与することと；１２５ｍＬ／時間で最初の２時間のあと１２時間、対象に水分補給流体組成物を経口投与することとを含む。
【0084】
別の例では、方法は、第１の点滴速度で第１の所定の時間、対象に水分補給流体組成物を静脈内投与することと、第２の点滴速度で第２の所定の時間、対象に水分補給流体組成物を静脈内投与することとを含む。たとえば、方法は、４５０ｍＬ／時間～５５０ｍＬ／時間の速度で２時間、対象に水分補給流体組成物を静脈内投与することと；１００ｍＬ／時間～１５０ｍＬ／時間で最初の２時間のあと１２時間、対象に水分補給流体組成物を静脈内投与することとを含んでもよい。場合によっては、対象に水分補給する方法は、５００ｍＬ／時間の速度で２時間、対象に水分補給流体組成物を静脈内投与することと；１２５ｍＬ／時間で最初の２時間のあと１２時間、対象に水分補給流体組成物を静脈内投与することとを含む。
【0085】
ある特定の実施形態では、デクスメデトミジン経皮送達デバイスは、疼痛を治療するまたは管理するための他の治療剤に先立って、それと同時にまたはその後で投与することができる。別の治療剤と同時に提供されるのであれば、主題のデクスメデトミジンは同一組成物にてまたは異なる組成物にて経皮送達デバイスによって投与されてもよい。従って、対象とするデクスメデトミジン送達デバイス及び他の治療剤は併用療法によって対象に投与することができる。「併用療法」とは物質の組み合わせの治療効果が治療法を受けている対象にて引き起こされるように対象に投与することが意図される。たとえば、併用療法は、本発明の経皮送達デバイスによりデクスメデトミジンを投与することと、少なくとも１つの他の作用物質を有する医薬組成物、たとえば、麻酔剤、たとえば、非オピオイド系静脈内全身麻酔剤（たとえば、プロポフォール、エトミデート、ケタミン、バルビタール酸塩（たとえば、アモバルビタール、メトヘキシタール、チアミラール、及びチオペンタール）、ベンゾジアゼピン（たとえば、ジアゼパム、ロラゼパム及びミダゾラム）、しかし、これらに限定されない）、オピオイド系静脈内全身麻酔剤（たとえば、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ジアセチルモルヒネ、ハイドロモルヒネ、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、しかし、これらに限定されない）を含む静脈内作用物質、吸入全身麻酔剤（たとえば、デスフルラン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、亜酸化窒素、セボフルラン及びキセノン）、局所麻酔剤（たとえば、プロカイン、アメソカイン、リドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン及びジブカイン、しかし、これらに限定されない）、ＮＳＡＩＤＳ及びＣＯＸ２阻害剤（アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、アセトアミノフェン）、たとえば、コデイン、オキシコドン、モルヒネ、メサドン、ブプレノルフィン及びフェンタニルのようなオピオイド、抗うつ剤、抗痙攣剤、デクスメデトミジン剤、カンナビノイド、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン、特定の投薬計画に従って併用で治療効果のある用量を作り出す、とりわけ、神経調節剤を含むが、これらに限定されない疼痛治療組成物を有する医薬組成物を投与することとによって達成されてもよい。これらの物質の併用の治療効果が治療法を受けている対象で生じる限り、別個の医薬組成物の投与は同時に、または異なるときに（すなわち、同一日にまたは異なる日に逐次、いずれかの順で）行うことができ
る。
る。
【0086】
投与される第２の治療剤及び指示された条件に応じて、デクスメデトミジンとの併用投与は第２の治療剤の求められる投与量を減らしてもよい。たとえば、デクスメデトミジンとの併用投与は、たとえば、術後疼痛、化学療法が誘発する疼痛、または放射線療法が誘導する疼痛のような疼痛を効果的に治療するまたは管理するのに必要とされるオピオイドまたは他の鎮痛剤の量を減らしてもよい。デクスメデトミジンとの併用投与は、第２の治療剤の必要とされる投与量を１０％以上、たとえば２５％以上、たとえば３５％以上減らしてもよく、且つ第２の治療剤の必要とされる投与量を５０％以上減らすことを含む。
【0087】
ある特定の実施形態では、方法は１以上のオピオイドを対象に同時投与することを含む。用語「オピオイド」はオピオイド受容体（すなわち、μ、κ及びδオピオイド受容体）での相互作用によって薬理学的作用を発揮する天然に存在するまたは合成の化学物質を指すのに従来の意味にて本明細書で使用される。ある特定の実施形態では、オピオイドは生合成のベンジルイソキノリンアルカロイドであり、オピオイド受容体のアゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストであってもよい。オピオイドは、たとえば、主題の方法の間でのどんな時でも、たとえば、デクスメデトミジン経皮送達デバイスを対象の皮膚表面に適用する前に、またはデクスメデトミジン経皮送達デバイスを対象の皮膚表面に適用した後で、対象に投与されてもよい。経口、静脈内注射、経皮または他の送達プロトコールを含むが、これらに限定されない任意の好都合のプロトコールが、対象にオピオイドを送達するのに採用されてもよい。一部の実施形態では、方法はオピオイドを静脈内に投与することを含む。一部の実施形態では、オピオイドは周術期に投与される。
【0088】
これらの実施形態に係る方法で対象に同時投与される、数あるオピオイドの中で特に、コデイン、モルヒネ、オリパビン、偽モルヒネ、テバイン、１４－ジヒドロモルヒネ、２，４－ジニトロフェニルモルヒネ、６－メチルジヒドロモルヒネ、６－メチレンジヒドロデソキシモルヒネ、６－アセチルジヒドロモルヒネ、アジドモルヒネ、クロロナルトレキサミン、クロロオキシモルファミン、デソモルヒネ（ジヒドロデソキシモルヒネ）、ジヒドロモルヒネ、エチルジヒドロモルヒネ、ヒドロモルフィノール、メチルデソルフィン、Ｎ－フェネチルノルモルヒネ、ＲＡＭ－３７８、６－ニコチノイルジヒドロモルヒネ、アセチルプロピオニルモルヒネ、ジアセチルジヒドロモルヒネ（ジヒドロヘロイン、アセチルモルフィノール）、ジブチリルモルヒネ、ジベンゾイルモルヒネ、ジホルミルモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）、ニコモルヒネ、６－モノアセチルコデイン、ベンジルモルヒネ、臭化コデインメチル、デソコデイン、ジメチルモルヒネ（６－Ｏ－メチルコデイン）、エチルジヒドロモルヒネ、メチルジヒドロモルヒネ（ジヒドロヘテロコデイン）、エチルモルヒネ（ジオニン）、ヘテロコデイン、イソコデイン、フォルコジン（モルフォリニルエチルモルヒネ）、ミロフィン、ナロデイン（Ｎ－アリル－ノルコデイン）、トランシソコデイン、１４－シンナモイルオキシコデイノン、１４－エトキシメトポン、１４－メトキシメトポン、１４－フェニルプロポキシメトポン、７－スピロインダニルオキシモルフォン、８，１４－ジヒドロキシジヒドロモルフィノン、アセチルコドン、アセチルモルフォン、α－ヒドロコドール、ブロモイソプロプロピルジヒドロモルフィノン、コデイノン、コドルフォン、コドール、コドキシム、ＩＢＮｔｘＡ、アセチルジヒドロコデイノン、ジヒドロコデイノン酢酸エノール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシコデイン、メチルジヒドロモルフィノン、モルフェノール、モルフィノン、モルフォール、Ｎ－フェネチル－１４－エトキシメトポン、オキシコドン、オキシモルフォール、オキシモルフォン、ペンタモルフォン、セモルフォン、α－クロロコジド、β－クロロコジド、α－クロロモルフィド、ブロモコジド、ブロモモルフィド、クロロジヒドロコジド、クロロモルフィド、コジド、１４－ヒドロキシジヒドロコデイン、アセチルジヒドロコデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロデソキシコデイン、ジヒドロイソコデイン、ニココデイン、ニコジコデイン、１－ニトロコデイン、コデイン－Ｎ
－オキシド、モルヒネ－Ｎ－オキシド、オキシモルファゾン、１－ブロモコデイン、１－クロロコデイン、１－ヨードモルヒネ、コデイン－Ｎ－オキシド、ヘロイン－７，８－オキシド、モルヒネ－６－グルクロニド、６－モノアセチルモルヒネ、モルヒネ－Ｎ－オキシド、ナルトレキソール、ノルコデイン、ノルモルヒネ、４－クロロフェニルピリドモルフィナン、シクロルファン、デクストラロルファン、レバルゴルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、レボメトルファン、ノルレボルファノール、Ｎ－メチルモルフィナン、オキシロルファン、フェノモルファン、メトルファン、モルファノール、Ｒｏ４－１５３９、ステフォデリン、キソルファノール、１－ニトロアクナジニン、１４－エピシノメニン、５，６－ジヒドロノルサルタリジン、６－ケトナルブフィン、アクナジニン、ブトルファノール、セファキシン、セファサミン、シプロジン、ドロテバノール、フェンファンジン Ｇ、ナルブフィン、シノコクリン、シノメニン、タンナギン、５，９アルファ－ジエチル－２－ヒドロキシベンゾモルファン（５、９－ＤＥＨＢ）、８－カルボキサミドシクラゾシン（８－ＣＡＣ）、アラゾシン、アナゾシン、ブレマゾシン、ブチナゾシン、カルバゾシン、コガゾシン、シクラゾシン、デソジン、エプタゾシン、エタゾシン、エチルケトシクラゾシン、フェドトジン、フルオロフェン、ゲマゾシン、イバゾシン、ケタゾシン、メタゾシン、モキサゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、クアダゾシン、チアゾシン、トナゾシン、ボラゾシン、ゼナゾシン、４－フルオロメペリジン、アリルノルペチジン、アニレリジン、ベンゼチジン、カルペリジン、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、エトキセリジン、カルベチジン、フレチジン、ヒドロキシペチジン、ベミドン、モルフェリジン、メペリジン－Ｎ－オキシド、オキフェネリジン、カルバメチジン、ペチジン、メペリジン、ノルペチジン、ペチジン酸、フェネリジン、フェノペリジン、ピミノジン、プロペリジン、イプロペチジン、サメリジン、アリルプロジン、（α／β）－メプロジン、デスメチルプロジン（ＭＰＰＰ）、ＰＥＰＡＰ、（α／β）－プロジン、プロシドール、トリメペリジン（プロメドール）、アセトキシケトバミドン、ドロキシプロピン、ケトベミドン、メチルケトベミドン、プロピルケトベミドン、アルビモパン、ロペラミド、ピセナドール、デキストロメタドン、ジピパノン、イソメタドン、レボイソメタドン、レボメタドン、メタドン、ノルメタドン、ノルピパノン、フェナドキソン（ヘプタゾン）、ピピドン（６－ピペリジン－４，４－ジフェニル－５－メチル－ヘキサノン－３ヒドロクロリド）、アルファアセチルメタドール、ジメフェプタノール（ラセメタドール）、レブアセチルメタドール、ノルアセチルメタドール、デスメチルモラミド、デキストロモラミド、レボモラミド、モラミド中間体、ラセモラミド、ジエチルチアムブテン、ジメチルチアムブテン、エチルメチルチアムブテン、ピペリジルチアムブテン、ピロリジニルチアムブテン、チアムブテン、チペピジン、デキストロプロポキシフェン（プロポキシフェン）、ジメノキサドール、酪酸ジオキサフェチル、レボプロポキシフェン、ノルプロポキシフェン、ジアムプロミド、フェナムプロミド、プロピラム、ＩＣ－２６、イソアミニル、レフェタミン、Ｒ－４０６６、３－アリルフェンタニル、３－メチルフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、４－フェニルフェンタニル、アルフェンタニル、アルファメチルアセチルフェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルファメチルチオフェンタニル、ベンジルフェンタニル、ベタヒドロキシフェンタニル、ベタヒドロキシチオフェンタニル、ベタメチルフェンタニル、ブリフェンタニル、カルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、ミルフェンタニル、オクフェンタニル、オーメフェンタニル、パラフルオロフェンタニル、フェナリジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テニルフェンタニル、チオフェンタニル、トレフェンタニル、７－ＰＥＴ、アセトルフィン、アレトルフィン（Ｎ－アリル－ノレトルフィン）、ＢＵ－４８、デクスメデトミジン、シプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ホムプレノルフィン、１８，１９－デヒドロデクスメデトミジン、Ｎ－シクロプロピルメチルノレトルフィン、ネペントン、ノルデクスメデトミジン、テビノン、チエノルフィン、エトヘプタジン、メプタジノール、メトヘプタジン、メテソヘプタジン、プロヘプタジン、ベジトラミド、ピリトラミド、クロニタゼン、エトニタゼン、ニタゼン、１８－メトキシコロナリジン、７－アセトキシミトラジニン、７－ヒドロキシミトラジニン、アクアミジン、アクアミ、エセロリン
、ホジキンシン、ミトラジニン、ペリシン、シュードアクアミジン、ＢＷ３７３Ｕ８６、ＤＰＩ－２２１、ＤＰＩ－２８７、ＤＰＩ－３２９０、ＳＮＣ－８０、ジノルフィンＡ、ジノルフィンＢ、β－エンドルフィン、α－エンドルフィン、γ－エンドルフィン・α－ネオ－エンドルフィン・β－ネオ－エンドルフィン、ＤＡＤＬＥ、ＤＡＭＧＯ、デルメンケファリン、ｍｅｔ－エンケファリン、ｌｅｕ－エンケファリン、アドレノルフィン、アミドルフィン、カソモルフィン、ＤＡＬＤＡ（Ｔｙｒ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＮＨ２）、デルトルフィン、デルモルフィン、ＤＰＤＰＥ、エンドモルフィン、グリアドルフィン、モルフィセプチン、ノシセプチン、オクトレオチド、オピオルフィン、ルビスコリン、ＴＲＩＭＵ５、３－（３－メトキシフェニル）－３－エトキシカルボニルトロパン、ＡＤ－１２１１、ＡＨ－７９２１、アザプロシン、ＢＤＰＣ、ビスノルチチジン、ＢＲＬ－５２５３７、ブロマドリン、Ｃ－８８１３、シラマドール、ドクスピコミン、エナドリン、ファキセラドール、ＧＲ－８９６９６、ヘルキノリン、ＩＣＩ－１９９，４４１、ＩＣＩ－２０４，４４８、Ｊ－１１３，３９７、ＪＴＣ－８０１、ケタミン、ＫＮＴ－４２、ＬＰＫ－２６、メトフォリン、ＭＴ－４５、デスメチルクロザピン、ＮＮＣ６３－０５３２、ノルチリジン、Ｏ－デスメチルトラマドール、フェナドン、フェンシクリジン、プロジリジン、プロファドール、Ｒｏ６４－６１９８、サルビノリンＡ、ＳＢ－６１２，１１１、ＳＣ－１７５９９、ＲＷＪ－３９４，６７４、ＴＡＮ－６７、タペンダドール、オキシコドン、チフルアドム、チリジン、トラマドール、トリメブチン、Ｕ－５０，４８８、Ｕ－６９，５９３、ビミノール、１－（４－ニトロフェニルエチル）ピペリジリデン－２－（４－クロロフェニル）スルホンアミド（Ｗ－１８）、５’－グアニジノンアルトリンドール、β－フナルトレキサミン、６β－ナルトレキソール、アルビモパン、ビナルトルフィミン、クロルナルトレキサミン、クロシナモックス、シクラゾシン、シプロジン、ジアセチルナロルフィン、ジフェナミゾール、ジプレノルフィン、フェドトジン、ＪＤＴｉｃ、レバロルファン、メトシナモックス、メチルナルトレキソン、ナルフラフィン、ナルメフェン、ナルメキソン、ナロキサゾン、ナロキソナジン、ナロキソン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ナロルフィン、ナルトレキソン、ナルトリベン、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、オキシロルファン、Ｓ－アリル－３－ヒドロキシ－１７－チオニアモルフィナン、アリマドール、アニロパムＨＣｌ、アシマドリン、ＦＥ２００６６５、フェドトジン、ＭＣＯＰＰＢ、ナルフラフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ＳｏＲＩ－９４０９を含むが、これらに限定されないオピオイドの種類は変化してもよい。
－オキシド、モルヒネ－Ｎ－オキシド、オキシモルファゾン、１－ブロモコデイン、１－クロロコデイン、１－ヨードモルヒネ、コデイン－Ｎ－オキシド、ヘロイン－７，８－オキシド、モルヒネ－６－グルクロニド、６－モノアセチルモルヒネ、モルヒネ－Ｎ－オキシド、ナルトレキソール、ノルコデイン、ノルモルヒネ、４－クロロフェニルピリドモルフィナン、シクロルファン、デクストラロルファン、レバルゴルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、レボメトルファン、ノルレボルファノール、Ｎ－メチルモルフィナン、オキシロルファン、フェノモルファン、メトルファン、モルファノール、Ｒｏ４－１５３９、ステフォデリン、キソルファノール、１－ニトロアクナジニン、１４－エピシノメニン、５，６－ジヒドロノルサルタリジン、６－ケトナルブフィン、アクナジニン、ブトルファノール、セファキシン、セファサミン、シプロジン、ドロテバノール、フェンファンジン Ｇ、ナルブフィン、シノコクリン、シノメニン、タンナギン、５，９アルファ－ジエチル－２－ヒドロキシベンゾモルファン（５、９－ＤＥＨＢ）、８－カルボキサミドシクラゾシン（８－ＣＡＣ）、アラゾシン、アナゾシン、ブレマゾシン、ブチナゾシン、カルバゾシン、コガゾシン、シクラゾシン、デソジン、エプタゾシン、エタゾシン、エチルケトシクラゾシン、フェドトジン、フルオロフェン、ゲマゾシン、イバゾシン、ケタゾシン、メタゾシン、モキサゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、クアダゾシン、チアゾシン、トナゾシン、ボラゾシン、ゼナゾシン、４－フルオロメペリジン、アリルノルペチジン、アニレリジン、ベンゼチジン、カルペリジン、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、エトキセリジン、カルベチジン、フレチジン、ヒドロキシペチジン、ベミドン、モルフェリジン、メペリジン－Ｎ－オキシド、オキフェネリジン、カルバメチジン、ペチジン、メペリジン、ノルペチジン、ペチジン酸、フェネリジン、フェノペリジン、ピミノジン、プロペリジン、イプロペチジン、サメリジン、アリルプロジン、（α／β）－メプロジン、デスメチルプロジン（ＭＰＰＰ）、ＰＥＰＡＰ、（α／β）－プロジン、プロシドール、トリメペリジン（プロメドール）、アセトキシケトバミドン、ドロキシプロピン、ケトベミドン、メチルケトベミドン、プロピルケトベミドン、アルビモパン、ロペラミド、ピセナドール、デキストロメタドン、ジピパノン、イソメタドン、レボイソメタドン、レボメタドン、メタドン、ノルメタドン、ノルピパノン、フェナドキソン（ヘプタゾン）、ピピドン（６－ピペリジン－４，４－ジフェニル－５－メチル－ヘキサノン－３ヒドロクロリド）、アルファアセチルメタドール、ジメフェプタノール（ラセメタドール）、レブアセチルメタドール、ノルアセチルメタドール、デスメチルモラミド、デキストロモラミド、レボモラミド、モラミド中間体、ラセモラミド、ジエチルチアムブテン、ジメチルチアムブテン、エチルメチルチアムブテン、ピペリジルチアムブテン、ピロリジニルチアムブテン、チアムブテン、チペピジン、デキストロプロポキシフェン（プロポキシフェン）、ジメノキサドール、酪酸ジオキサフェチル、レボプロポキシフェン、ノルプロポキシフェン、ジアムプロミド、フェナムプロミド、プロピラム、ＩＣ－２６、イソアミニル、レフェタミン、Ｒ－４０６６、３－アリルフェンタニル、３－メチルフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、４－フェニルフェンタニル、アルフェンタニル、アルファメチルアセチルフェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルファメチルチオフェンタニル、ベンジルフェンタニル、ベタヒドロキシフェンタニル、ベタヒドロキシチオフェンタニル、ベタメチルフェンタニル、ブリフェンタニル、カルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、ミルフェンタニル、オクフェンタニル、オーメフェンタニル、パラフルオロフェンタニル、フェナリジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テニルフェンタニル、チオフェンタニル、トレフェンタニル、７－ＰＥＴ、アセトルフィン、アレトルフィン（Ｎ－アリル－ノレトルフィン）、ＢＵ－４８、デクスメデトミジン、シプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ホムプレノルフィン、１８，１９－デヒドロデクスメデトミジン、Ｎ－シクロプロピルメチルノレトルフィン、ネペントン、ノルデクスメデトミジン、テビノン、チエノルフィン、エトヘプタジン、メプタジノール、メトヘプタジン、メテソヘプタジン、プロヘプタジン、ベジトラミド、ピリトラミド、クロニタゼン、エトニタゼン、ニタゼン、１８－メトキシコロナリジン、７－アセトキシミトラジニン、７－ヒドロキシミトラジニン、アクアミジン、アクアミ、エセロリン
、ホジキンシン、ミトラジニン、ペリシン、シュードアクアミジン、ＢＷ３７３Ｕ８６、ＤＰＩ－２２１、ＤＰＩ－２８７、ＤＰＩ－３２９０、ＳＮＣ－８０、ジノルフィンＡ、ジノルフィンＢ、β－エンドルフィン、α－エンドルフィン、γ－エンドルフィン・α－ネオ－エンドルフィン・β－ネオ－エンドルフィン、ＤＡＤＬＥ、ＤＡＭＧＯ、デルメンケファリン、ｍｅｔ－エンケファリン、ｌｅｕ－エンケファリン、アドレノルフィン、アミドルフィン、カソモルフィン、ＤＡＬＤＡ（Ｔｙｒ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＮＨ２）、デルトルフィン、デルモルフィン、ＤＰＤＰＥ、エンドモルフィン、グリアドルフィン、モルフィセプチン、ノシセプチン、オクトレオチド、オピオルフィン、ルビスコリン、ＴＲＩＭＵ５、３－（３－メトキシフェニル）－３－エトキシカルボニルトロパン、ＡＤ－１２１１、ＡＨ－７９２１、アザプロシン、ＢＤＰＣ、ビスノルチチジン、ＢＲＬ－５２５３７、ブロマドリン、Ｃ－８８１３、シラマドール、ドクスピコミン、エナドリン、ファキセラドール、ＧＲ－８９６９６、ヘルキノリン、ＩＣＩ－１９９，４４１、ＩＣＩ－２０４，４４８、Ｊ－１１３，３９７、ＪＴＣ－８０１、ケタミン、ＫＮＴ－４２、ＬＰＫ－２６、メトフォリン、ＭＴ－４５、デスメチルクロザピン、ＮＮＣ６３－０５３２、ノルチリジン、Ｏ－デスメチルトラマドール、フェナドン、フェンシクリジン、プロジリジン、プロファドール、Ｒｏ６４－６１９８、サルビノリンＡ、ＳＢ－６１２，１１１、ＳＣ－１７５９９、ＲＷＪ－３９４，６７４、ＴＡＮ－６７、タペンダドール、オキシコドン、チフルアドム、チリジン、トラマドール、トリメブチン、Ｕ－５０，４８８、Ｕ－６９，５９３、ビミノール、１－（４－ニトロフェニルエチル）ピペリジリデン－２－（４－クロロフェニル）スルホンアミド（Ｗ－１８）、５’－グアニジノンアルトリンドール、β－フナルトレキサミン、６β－ナルトレキソール、アルビモパン、ビナルトルフィミン、クロルナルトレキサミン、クロシナモックス、シクラゾシン、シプロジン、ジアセチルナロルフィン、ジフェナミゾール、ジプレノルフィン、フェドトジン、ＪＤＴｉｃ、レバロルファン、メトシナモックス、メチルナルトレキソン、ナルフラフィン、ナルメフェン、ナルメキソン、ナロキサゾン、ナロキソナジン、ナロキソン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ナロルフィン、ナルトレキソン、ナルトリベン、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、オキシロルファン、Ｓ－アリル－３－ヒドロキシ－１７－チオニアモルフィナン、アリマドール、アニロパムＨＣｌ、アシマドリン、ＦＥ２００６６５、フェドトジン、ＭＣＯＰＰＢ、ナルフラフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ＳｏＲＩ－９４０９を含むが、これらに限定されないオピオイドの種類は変化してもよい。
【0089】
ある特定の実施形態では、オピオイドと同時投与される際に適用される、本明細書に記載されているようなデクスメデトミジン経皮送達デバイスは、疼痛（たとえば、術後疼痛）を効果的に治療するまたは管理するのに必要とされるオピオイドの量を減らしてもよい。ある場合には、上記に記載されている方法に従ってデクスメデトミジン経皮送達デバイスを適用することは、疼痛を管理するのに必要とされる同時投与されるオピオイドの量を１重量％以上、たとえば２重量％以上、たとえば３重量％以上、たとえば５重量％以上、たとえば１０重量％以上、たとえば１５重量％以上、たとえば２５重量％以上減らし、且つ疼痛を管理するのに必要とされる同時投与されるオピオイドの量を５０重量％以上減らすことを含む。言い換えれば、疼痛を管理するのに必要とされるオピオイドの量が、疼痛を管理するのに必要とされるオピオイド単独の量と比べて１重量％以上、たとえば２重量％以上、たとえば３重量％以上、たとえば５重量％以上、たとえば１０重量％以上、たとえば１５重量％以上、たとえば２５重量％以上低減され、且つ疼痛を管理するのに必要とされるオピオイド単独の量と比べて疼痛を管理するのに必要とされるオピオイドの量が５０重量％以上低減される場合を含む。
【0090】
一部の実施形態では、オピオイドは、経皮送達デバイスが対象に適用される前に、たとえば経皮送達デバイスが対象に適用される１分以上前に、たとえば２分以上前に、たとえば５分以上前に、たとえば１０分以上前に、たとえば１５分以上前に、たとえば３０分以
上前に、たとえば１時間以上前に、たとえば２時間以上前に、たとえば３時間以上前に、たとえば６時間以上前に投与され、且つ経皮送達デバイスが対象に適用される１２時間以上前を含めて投与される。他の実施形態では、オピオイドは、経皮送達デバイスが対象に適用された後で、たとえば経皮送達デバイスが対象に適用された１分以上後で、たとえば２分以上、たとえば５分以上、たとえば１０分以上、たとえば１５分以上、たとえば３０分以上、たとえば１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば３時間以上、たとえば６時間以上後で対象に投与され、且つ経皮送達デバイスが対象に適用された１２時間以上を含めて対象に投与される。
上前に、たとえば１時間以上前に、たとえば２時間以上前に、たとえば３時間以上前に、たとえば６時間以上前に投与され、且つ経皮送達デバイスが対象に適用される１２時間以上前を含めて投与される。他の実施形態では、オピオイドは、経皮送達デバイスが対象に適用された後で、たとえば経皮送達デバイスが対象に適用された１分以上後で、たとえば２分以上、たとえば５分以上、たとえば１０分以上、たとえば１５分以上、たとえば３０分以上、たとえば１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば３時間以上、たとえば６時間以上後で対象に投与され、且つ経皮送達デバイスが対象に適用された１２時間以上を含めて対象に投与される。
【0091】
他の実施形態では、オピオイドは、対象における外科処置の開始の前に、たとえば対象における外科処置の開始の１分以上前に、たとえば２分以上前に、たとえば５分以上前に、たとえば１０分以上前に、たとえば１５分以上前に、たとえば３０分以上前に、たとえば１時間以上前に、たとえば２時間以上前に、たとえば３時間以上前に、たとえば６時間以上前に投与され、且つ対象における外科処置の開始の１２時間以上前を含めて投与される。他の実施形態では、オピオイドは、外科処置の開始の後で、たとえば対象における外科処置の開始の１分以上後で、たとえば２分以上、たとえば５分以上、たとえば１０分以上、たとえば１５分以上、たとえば３０分以上、たとえば１時間以上、たとえば２時間以上に、たとえば３時間以上、たとえば６時間以上後で対象に投与され、且つ対象における外科処置の開始の１２時間以上後を含めて対象に投与される。
【0092】
特定の実施形態では、方法は、オピオイド疼痛管理投薬計画における投与されるオピオイド（たとえば、オピオイドアゴニスト）の１以上の投与量を本明細書に記載されているようなデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスで置き換えることを含む。用語「オピオイド疼痛管理投薬計画」は、対象にて疼痛を管理するためにオピオイドの計画された用量投与を有する疼痛管理プロトコール（たとえば、医療専門家による監督下での医療施設にて、または医療専門家の指示／処方のもとでの対象の家庭にて医療専門家による）を指す。たとえば、対象とするオピオイド疼痛管理投薬計画は、オピオイドによって管理されることで知られる数ある疼痛の中でも特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、がんに関連する疼痛、術後疼痛、中程度から重度の疼痛、陣痛、周術期疼痛を管理する、軽減するまたは排除するためにオピオイド投与量の複数の計画された投与を採用する疼痛管理プロトコールを含んでもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているようなデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスを適用することによって置き換えられるまたは補完されるオピオイド疼痛管理投薬計画は、通常オピオイドを必要とし、代替の疼痛緩和プロトコールが不適切であると判明している中程度～重度の疼痛である。
【0093】
これらの実施形態に係る方法は、本明細書に記載されているようなデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスを適用することによって、１以上の、たとえば２以上、たとえば３以上、たとえば４以上、たとえば５以上、たとえば６以上、たとえば７以上、たとえば８以上、たとえば９以上、たとえば１０以上、たとえば１５以上、たとえば２５以上、たとえば５０以上、たとえば７５以上の、オピオイドの計画された投与を置き換えること、且つ疼痛を管理するための１００以上の、オピオイドの計画された投与を含めて置き換えることを含む。そのようなものとして、本明細書に記載されているようなデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスを適用し、維持することは、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイドの計画された投与の数を５％以上、たとえば１０％以上、たとえば１５％以上、たとえば２０％以上、たとえば２５％以上、たとえば５０％以上、たとえば７５％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上減らすのに十分であってもよく、且つオピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイドの計画された投与の数を９９％以上減らすことを含めて十分であってもよい。
ある特定の実施形態では、主題の方法は、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイドを完全に（すなわち、投与されるオピオイド投与量の１００％）、本明細書に記載され
ているようなデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスで置き換えるのに好適である。ある特定の実施形態では、方法は、上記に記載されているように、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイドの投与と併せてデクスメデトミジンを含有する主題の経皮送達デバイスの１以上を適用し、維持することを含む。ある場合には、デクスメデトミジン経皮送達デバイスが対象と接触しているとき、たとえば、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイドの各計画された投与の投与量が５％以上、たとえば１０％以上、たとえば１５％以上、たとえば２０％以上、たとえば２５％以上、たとえば５０％以上、且つ７５％以上を含めて低減されている場合、低下した投与量のオピオイドがオピオイド疼痛管理投薬計画における対象に投与されてもよい。ある場合には、オピオイド投与の計画された用量の１以上、たとえば、オピオイド投与の１つおきの計画された用量、２つごとの計画された用量、３つごとの計画された用量、４つごとの計画された用量、または何らかの他の区間が排除される（すなわち、飛ばされる）。場合によっては、主題のデクスメデトミジン経皮送達デバイスの１以上を適用することは、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイド投与の逐次計画用量を、たとえば２以上の逐次計画用量、たとえば３以上の逐次計画用量を排除するのに十分であり、且つオピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイド投与の４以上の逐次計画用量を含んで排除するのに十分である。
ある特定の実施形態では、主題の方法は、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイドを完全に（すなわち、投与されるオピオイド投与量の１００％）、本明細書に記載され
ているようなデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスで置き換えるのに好適である。ある特定の実施形態では、方法は、上記に記載されているように、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイドの投与と併せてデクスメデトミジンを含有する主題の経皮送達デバイスの１以上を適用し、維持することを含む。ある場合には、デクスメデトミジン経皮送達デバイスが対象と接触しているとき、たとえば、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイドの各計画された投与の投与量が５％以上、たとえば１０％以上、たとえば１５％以上、たとえば２０％以上、たとえば２５％以上、たとえば５０％以上、且つ７５％以上を含めて低減されている場合、低下した投与量のオピオイドがオピオイド疼痛管理投薬計画における対象に投与されてもよい。ある場合には、オピオイド投与の計画された用量の１以上、たとえば、オピオイド投与の１つおきの計画された用量、２つごとの計画された用量、３つごとの計画された用量、４つごとの計画された用量、または何らかの他の区間が排除される（すなわち、飛ばされる）。場合によっては、主題のデクスメデトミジン経皮送達デバイスの１以上を適用することは、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイド投与の逐次計画用量を、たとえば２以上の逐次計画用量、たとえば３以上の逐次計画用量を排除するのに十分であり、且つオピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイド投与の４以上の逐次計画用量を含んで排除するのに十分である。
【0094】
特定の実施形態では、方法は、主題のデクスメデトミジン経皮送達デバイスの１以上を適用して出産（たとえば、陣痛及び分娩）に関連する産科の疼痛を管理することを含む。これらの実施形態では、経皮送達デバイスは、陣痛の開始後に（たとえば、陣痛収縮の最初の開始の後で）または陣痛の開始に先立って対象に適用され、次いで陣痛及び分娩の全体を通して、と同様に分娩後の時間の量において対象にて維持される。たとえば、デクスメデトミジンは、陣痛の開始に先立つこと３０分以上、１時間以上、２時間以上、５時間以上、８時間以上、９時間以上、１０時間以上、１１時間以上、１２時間以上、１５時間以上、１８時間以上、２４時間以上、たとえば１日以上前に経皮送達デバイスによって投与することができ、陣痛及び分娩全体にわたって対象にて維持することができる。ある場合には、経皮送達デバイスは、陣痛の開始に先立つこと０．５０～３０時間前の、手術に先立つたとえば１～２４時間前のどこでも適用される。次いで主題の組成物は分娩後の時間、対象にて維持され、その際、分娩後の維持時間は変化してもよく、ある場合には、１時間以上、たとえば２時間以上、たとえば４時間以上、たとえば８時間以上、たとえば１２時間以上、たとえば２４時間以上、たとえば４８時間以上、たとえば７２時間以上、たとえば９６時間以上、たとえば１２０時間以上、たとえば１４４時間以上であり、且つ１６８時間以上を含む。上記の範囲について、上限時間は、ある場合には、１６８時間以下、たとえば１４４時間以下、たとえば１２０時間以下、たとえば９６時間以下、たとえば７２時間以下、たとえば４８時間以下であり、且つ２４時間以下を含む。ある特定の実施形態では、時間延長された経皮送達は、たとえば０．５時間～１６８時間、たとえば１時間～１４４時間、たとえば１．５時間～１２０時間、たとえば２時間～９６時間、たとえば２．５時間～７２時間、たとえば３時間～７２時間に及ぶ。ある特定の実施形態では、陣痛及び分娩の投薬計画は、陣痛及び分娩の処置に先立つ時間からその後の時間に及ぶ複数日の経皮デクスメデトミジン送達投薬計画であり、ある場合には、この投薬計画は、２日～３０日、たとえば２日～１５日、たとえば２日～７日、たとえば２日～４日に及び、２日～４日、たとえば３日を含む。
【0095】
一部の実施形態では、経皮送達デバイスは対象と接触して適用され、７２時間の合計持続時間維持される。一例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の４時間前に適用され、分娩の間対象と接触して維持され、７２時間の全持続時間の後取り外される。別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の６時間前に適用され、分娩の間対象と接触して維持され、７２時間の全持続時間の後取り外される。さらに別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の１２時間前に適用され、分娩の間対象と接触して維持され、７２時間の全持続時間の後取り外される。さらに別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の１８時間前に
適用され、分娩の間対象と接触して維持され、７２時間の全持続時間の後取り外される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の２４時間前に適用され、分娩の間対象と接触して維持され、７２時間の全持続時間の後取り外される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の２４時間前に適用され、分娩の間対象と接触して維持され、８４時間の全持続時間の後取り外される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の２４時間前に適用され、分娩の間対象と接触して維持され、９６時間の全持続時間の後取り外される。
適用され、分娩の間対象と接触して維持され、７２時間の全持続時間の後取り外される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の２４時間前に適用され、分娩の間対象と接触して維持され、７２時間の全持続時間の後取り外される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の２４時間前に適用され、分娩の間対象と接触して維持され、８４時間の全持続時間の後取り外される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の２４時間前に適用され、分娩の間対象と接触して維持され、９６時間の全持続時間の後取り外される。
【0096】
他の実施形態では、主題の経皮送達デバイスの１以上が陣痛の開始に先立って所定の時間（たとえば、４時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、等）対象に適用され、分娩後７２時間以上対象と接触して維持される。そのようなものとして、経皮送達デバイスが対象と接触して維持される全持続時間は、７６時間以上、たとえば８０時間以上、たとえば８４時間以上、たとえば９０時間以上であってもよく、且つ９６時間以上を含む。一例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の４時間前に適用され、分娩の間、対象と接触して維持され、手術後７２時間以上対象と接触して保持される。別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の６時間前に適用され、分娩の間、対象と接触して維持され、分娩後７２時間以上対象と接触して保持される。さらに別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の１２時間前に適用され、分娩の間、対象と接触して維持され、分娩後７２時間以上対象と接触して保持される。さらに別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の１８時間前に適用され、分娩の間、対象と接触して維持され、分娩後７２時間以上対象と接触して保持される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の２４時間前に適用され、分娩の間、対象と接触して維持され、分娩後７２時間以上対象と接触して保持される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の２４時間前に適用され、分娩の間、対象と接触して維持され、分娩後８４時間以上対象と接触して保持される。もっと別の例では、経皮送達デバイスは陣痛の開始の２４時間前に適用され、分娩の間、対象と接触して維持され、分娩後９６時間以上対象と接触して保持される。
【0097】
対象にて手術疼痛を管理するためのデクスメデトミジン組成物を含有するデクスメデトミジン経皮送達デバイス
本発明の態様はまた、主題の方法を実践するのに好適な有効量（たとえば、鎮静量または非鎮静量）のデクスメデトミジンを対象に送達するためにデクスメデトミジン経皮送達デバイスも含む。対象とする経皮送達デバイスはデクスメデトミジンと感圧接着剤とを有する組成物を含む。デクスメデトミジンは、式：
によって記載されるメデトミジンのＳ－エナンチオマーである。
本発明の態様はまた、主題の方法を実践するのに好適な有効量（たとえば、鎮静量または非鎮静量）のデクスメデトミジンを対象に送達するためにデクスメデトミジン経皮送達デバイスも含む。対象とする経皮送達デバイスはデクスメデトミジンと感圧接着剤とを有する組成物を含む。デクスメデトミジンは、式：
【化1】
【0098】
本発明の実施形態に係るデクスメデトミジンは遊離の塩基、塩、溶媒和物、水和物または錯体の形態であってもよい。たとえば、デクスメデトミジンは、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩及び硫酸塩を含むが、これらに限定されない薬学上許容できる塩の形態であってもよい。一部の実施形態に係るデクスメデトミジンは遊離の塩基であってもよい。他の例では、デクスメデトミジンは錯体を形成してもよい。
【0099】
適用の部位、管理される疼痛の種類及び対象の生理的状態（たとえば、体重）に応じて、対象とする組成物におけるデクスメデトミジンの量は変化してもよく、ある場合には、デクスメデトミジンの量は、０．００１ｍｇ～５０ｍｇ、たとえば０．００５ｍｇ～４０ｍｇ、たとえば０．０１～３０ｍｇ、たとえば０．０５～２０ｍｇに及び、且つ、０．１ｍｇ～１０ｍｇを含む。一部の実施形態では、経皮組成物におけるデクスメデトミジンの量は、０．１％～２０％ｗ／ｗ、たとえば０．５％～１８％ｗ／ｗ、たとえば１％～１５％、たとえば２％～１２．５％ｗ／ｗに及び、且つ３％～１０％ｗ／ｗを含む。他の実施形態では、主題の経皮組成物におけるデクスメデトミジンの量は、経皮組成物の総重量の１０重量％以下、たとえば９重量％以下、たとえば８重量％以下、たとえば７重量％以下、たとえば６重量％以下、たとえば５重量％以下であり、経皮組成物の総重量の３重量％以下を含む。ある特定の実施形態では、デクスメデトミジン組成物は飽和点を下回る量のデクスメデトミジンを含む。他の実施形態では、デクスメデトミジン組成物は飽和量のデクスメデトミジンを含む。さらに他の実施形態では、デクスメデトミジン組成物は過飽和量のデクスメデトミジンを含む。
【0100】
本発明の一部の実施形態では、本明細書に記載されているデクスメデトミジン組成物は非鎮静量のデクスメデトミジンを送達するように製剤化される。上記に記載されているように、非鎮静とは、対象の完全な鎮静を引き起こさない量のデクスメデトミジンを対象に送達するようにデクスメデトミジン組成物が製剤化されることを意味する。言い換えれば、対象とするデクスメデトミジン組成物が対象に経皮で投与される全時間を通して対象は意識があり続け、応答できるままである。場合によっては、デクスメデトミジン経皮組成物の投与全体を通して対象は協力的で、見当識が保たれた且つ穏やかな状態のままである。他の例では、デクスメデトミジン経皮組成物の投与全体を通して対象は覚醒したままであり、指図（口頭または書面での指図）に応答できるままである。さらに他の例では、デクスメデトミジン経皮組成物の投与全体を通して対象は覚醒し、協力的な、見当識が保たれた且つ穏やかな状態であり、指図（口頭または書面での指図）に応答することができる。
【0101】
以下でさらに詳細に記載されているように、一部の実施形態では、対象とするデクスメデトミジン経皮組成物は、経皮投与全体を通して対象が、Ｗｉｌｓｏｎ鎮静スコアシステムに従って評価され、対象が１のＷｉｌｓｏｎスコアに割り当てられる場合を含めて３以下のＷｉｌｓｏｎスコア、たとえば２以下のＷｉｌｓｏｎスコアに割り当てられてもよいように製剤化される。場合によっては、デクスメデトミジン経皮組成物の投与全体を通して対象は眉間を軽く叩くことまたは大声の聴覚刺激に対する活発な応答を示す。他の例では、デクスメデトミジン経皮組成物の投与全体を通して対象は口頭の指図に応答する。さらに他の例では、デクスメデトミジン経皮組成物の投与全体を通して対象は協力的であり、見当識を保ち、穏やかである。さらに他の例では、デクスメデトミジン経皮組成物の投与全体を通して対象は不安であり、興奮し、または落ち着きがない。
【0102】
本発明の実施形態では、経皮デクスメデトミジン組成物は感圧接着剤も含む。感圧接着剤には、ポリ－イソブテン接着剤、ポリ－イソブチレン接着剤、ポリ－イソブテン／ポリイソブチレン接着剤混合物、カルボキシル化ポリマー、アクリル系またはアクリレートコポリマー、たとえばカルボキシル化アクリレートコポリマーが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
【0103】
感圧接着剤がポリブテンを含む場合、ポリブテンは飽和ポリブテンであってもよい。或いは、ポリブテンは不飽和ポリブテンであってもよい。その上さらに、ポリブテンは飽和ポリブテンと不飽和ポリブテンの混合物または組み合わせであってもよい。一部の実施形態では、感圧接着剤には、インドポール（登録商標）Ｌ－２、インドポール（登録商標）
Ｌ－３、インドポール（登録商標）Ｌ－６、インドポール（登録商標）Ｌ－８、インドポール（登録商標）Ｌ－１４、インドポール（登録商標）Ｈ－７、インドポール（登録商標）Ｈ－８、インドポール（登録商標）Ｈ－１５、インドポール（登録商標）Ｈ－２５、インドポール（登録商標）Ｈ－３５、インドポール（登録商標）Ｈ－５０、インドポール（登録商標）Ｈ－１００、インドポール（登録商標）Ｈ－３００、インドポール（登録商標）Ｈ－１２００、インドポール（登録商標）Ｈ－１５００、インドポール（登録商標）Ｈ－１９００、インドポール（登録商標）Ｈ－２１００、インドポール（登録商標）Ｈ－６０００、インドポール（登録商標）Ｈ－１８０００、パナラン（登録商標）Ｌ－１４Ｅ、パナラン（登録商標）Ｈ－３００Ｅ及びそれらの組み合わせの組成物であるまたはそれらと実質的に同一である組成物が挙げられてもよい。ある特定の実施形態では、ポリブテン感圧接着剤はインドポール（登録商標）Ｈ－１９００である。他の実施形態では、ポリブテン感圧接着剤はパナラン（登録商標）Ｈ－３００Ｅである。
Ｌ－３、インドポール（登録商標）Ｌ－６、インドポール（登録商標）Ｌ－８、インドポール（登録商標）Ｌ－１４、インドポール（登録商標）Ｈ－７、インドポール（登録商標）Ｈ－８、インドポール（登録商標）Ｈ－１５、インドポール（登録商標）Ｈ－２５、インドポール（登録商標）Ｈ－３５、インドポール（登録商標）Ｈ－５０、インドポール（登録商標）Ｈ－１００、インドポール（登録商標）Ｈ－３００、インドポール（登録商標）Ｈ－１２００、インドポール（登録商標）Ｈ－１５００、インドポール（登録商標）Ｈ－１９００、インドポール（登録商標）Ｈ－２１００、インドポール（登録商標）Ｈ－６０００、インドポール（登録商標）Ｈ－１８０００、パナラン（登録商標）Ｌ－１４Ｅ、パナラン（登録商標）Ｈ－３００Ｅ及びそれらの組み合わせの組成物であるまたはそれらと実質的に同一である組成物が挙げられてもよい。ある特定の実施形態では、ポリブテン感圧接着剤はインドポール（登録商標）Ｈ－１９００である。他の実施形態では、ポリブテン感圧接着剤はパナラン（登録商標）Ｈ－３００Ｅである。
【0104】
対象とするアクリレートコポリマーには、たとえば、「軟質」モノマー、「硬質」モノマーまたは「機能的」モノマーのような種々のモノマーのコポリマーが挙げられる。アクリレートコポリマーは、ビポリマー（すなわち、２つのモノマーで作られる）、ターポリマー（すなわち、３つのモノマーで作られる）、もしくはテトラポリマー（すなわち、４つのモノマーで作られる）を含むコポリマー、またはさらに大きい数のモノマーを有するコポリマーで構成することができる。アクリレートコポリマーは架橋されてもよく、または架橋されなくてもよい。ポリマーを既知の方法によって架橋して所望のポリマーを提供することができる。アクリレートコポリマーのモノマー形態には、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタクリレート、共重合できる二次モノマー、または官能基を伴うモノマーを含む群から選択される少なくとも２以上の例となる成分が挙げられてもよい。モノマー（「軟質」及び「硬質」モノマー）は、アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタアクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタアクリル酸ヘキシル、アクリル酸２－エチルブチル、メタクリル酸２－エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸２－エチルヘキシル、メタクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリロニトリル、アクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシエチル、等であってもよい。アクリル系接着剤モノマーの追加の例は、その開示が参照によって本明細書に組み入れられるＳａｔａｓ，“Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，ｐｐ．３９６－４５６（Ｄ．Ｓａｔａｓ，ｅｄ．），Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）に記載されている。一部の実施形態では、感圧接着剤はアクリレート－酢酸ビニルコポリマーである。一部の実施形態では、感圧接着剤には、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－９３０１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２００Ａ、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２３５３、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２１００、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０５１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０５２、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２１９４、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２６７７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０１Ａ、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２９７９、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２５１０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２５１６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－３８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－４２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２２８７、及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０７４及びそれらの組み合わせの組成物である、またはそれと実質的に同一である組成物が挙げられてもよい。用語「実質的に同一」はこの文脈で使用されるとき、有機溶媒溶液におけるアクリレート－酢酸ビニルコポリマーである組成物を指す。ある特定の実施形態では、アクリル系感圧接着剤はＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０５４である。
【0105】
たとえば、対象とするアクリレートコポリマーは、式
を有するモノマーから形成されてもよく、
式中、Ｒは、水素、直鎖アルキル、分岐鎖アルキルまたはその置換アルキルである。ある特定の実施形態では、感圧接着剤は、官能化されていないアクリレート、ヒドロキシル官能化されたアクリレートまたは酸官能化されたアクリレートであるアクリレート接着剤である。たとえば、アクリレート接着剤は１以上の－ＯＨ官能基を有するアクリル系接着剤であってもよい。アクリル系接着剤が１以上の－ＯＨ官能基を有する場合、ある場合には、感圧接着剤は、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－４２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２５１０及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２５１６及びそれらの組み合わせの組成物である、またはそれと実質的に同一である組成物であってもよい。或いは、アクリレート接着剤は１以上の－ＣＯＯＨ官能基を有するアクリル系接着剤であってもよい。アクリル系接着剤が１以上の－ＣＯＯＨ官能基を有する場合、ある場合には、感圧接着剤は、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－３８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２９７９及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２３５３及びそれらの組み合わせの組成物である、またはそれと実質的に同一である組成物であってもよい。その上さらに、アクリレート接着剤は官能化されていないアクリル系接着剤であってもよい。アクリル系接着剤が官能化されていない場合、ある場合には、感圧接着剤は、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－９３０１の組成物である、またはそれと実質的に同一である組成物であってもよい。
【化2】
式中、Ｒは、水素、直鎖アルキル、分岐鎖アルキルまたはその置換アルキルである。ある特定の実施形態では、感圧接着剤は、官能化されていないアクリレート、ヒドロキシル官能化されたアクリレートまたは酸官能化されたアクリレートであるアクリレート接着剤である。たとえば、アクリレート接着剤は１以上の－ＯＨ官能基を有するアクリル系接着剤であってもよい。アクリル系接着剤が１以上の－ＯＨ官能基を有する場合、ある場合には、感圧接着剤は、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－４２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２５１０及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２５１６及びそれらの組み合わせの組成物である、またはそれと実質的に同一である組成物であってもよい。或いは、アクリレート接着剤は１以上の－ＣＯＯＨ官能基を有するアクリル系接着剤であってもよい。アクリル系接着剤が１以上の－ＣＯＯＨ官能基を有する場合、ある場合には、感圧接着剤は、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－３８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２９７９及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２３５３及びそれらの組み合わせの組成物である、またはそれと実質的に同一である組成物であってもよい。その上さらに、アクリレート接着剤は官能化されていないアクリル系接着剤であってもよい。アクリル系接着剤が官能化されていない場合、ある場合には、感圧接着剤は、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－９３０１の組成物である、またはそれと実質的に同一である組成物であってもよい。
【0106】
対象とする経皮デクスメデトミジン組成物における感圧接着剤の量は変化してもよく、感圧接着剤の量は０．１ｍｇ～２０００ｍｇ、たとえば０．５ｍｇ～１５００ｍｇ、たとえば１～１０００ｍｇ、たとえば１０～７５０ｍｇに及び、且つ１０ｍｇ～５００ｍｇを含む。そのようなものとして、経皮組成物における感圧接着剤の量は１％～９９％ｗ／ｗ、たとえば５％～９５％ｗ／ｗ、たとえば１０％～９５％、たとえば１５％～９０％ｗ／ｗに及び、且つ２０％～８５％ｗ／ｗを含む。他の実施形態では、主題の経皮組成物における感圧接着剤の量は、経皮組成物の総重量の７０重量％以上、たとえば７５重量％以上、たとえば８０重量％以上、たとえば８５重量％以上、たとえば９０重量％以上、たとえば９５重量％以上であり、且つ経皮組成物の総重量の９７重量％以上を含む。
【0107】
主題の組成物における感圧接着剤のデクスメデトミジンに対する重量比は、１：２～１：２．５；１：２．５～１：３；１：３～１：３．５；１：３．５～１：４；１：４～１：４．５；１：４．５～１：５；１：５～１：１０；１：１０～１：２５；１：２５～１：５０；１：５０～１：７５；及び１：７５～１：９９またはその範囲に及んでもよい。たとえば、対象とする組成物における感圧接着剤のデクスメデトミジンに対する重量比は、１：１～１：５；１：５～１：１０；１：１０～１：１５；１：１５～１：２５；１：２５～１：５０；１：５０～１：７５または１：７５～１：９９の間に及んでもよい。或いは、主題の組成物におけるデクスメデトミジンの感圧接着剤に対する重量比は、２：１～２．５：１；２．５：１～３：１；３：１～３．５：１；３．５：１～４：１；４：１～４．５：１；４．５：１～５：１；５：１～１０：１；１０：１～２５：１；２５：１～５０：１；５０：１～７５：１；及び７５：１～９９：１の間及びその範囲に及ぶ。たとえば、対象とする組成物におけるデクスメデトミジンの感圧接着剤に対する比は、１：
１～５：１；５：１～１０：１；１０：１～１５：１；１５：１～２５：１；２５：１～５０：１；５０：１～７５：１；または７５：１～９９：１の間に及んでもよい。
１～５：１；５：１～１０：１；１０：１～１５：１；１５：１～２５：１；２５：１～５０：１；５０：１～７５：１；または７５：１～９９：１の間に及んでもよい。
【0108】
一部の実施形態では、経皮デクスメデトミジン組成物はさらに１以上の架橋された親水性ポリマーを含んでもよい。たとえば、架橋されたポリマーはアミン含有親水性ポリマーであってもよい。アミン含有ポリマーには、ポリエチレンイミン、アミン末端化酸化ポリエチレン、アミン末端化酸化ポリエチレン／ポリプロピレン、メタクリル酸ジメチルアミノエチルのポリマー、及びメタクリル酸ジメチルアミノエチルとビニルピロリドンとのコポリマーが挙げられてもよいが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、架橋されたポリマーは架橋されたポリビニルピロリドン、たとえば、ＰＶＰ－ＣＬＭである。
【0109】
マトリクスは使用される接着剤に応じて他の添加剤を含有してもよい。薬剤の結晶化を阻害する、たとえば、ＰＶＰ－ＣＬＭ、ＰＶＰ Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０、のような物質は、摩耗の持続時間を改善し、接着剤の物性、たとえば、冷流、粘性、粘着力を改善する吸湿性を有する。
【0110】
対象とするデクスメデトミジン組成物における架橋されたポリマーの量は変化してもよく、架橋されたポリマーの量は、０．１ｍｇ～５００ｍｇ、たとえば０．５ｍｇ～４００ｍｇ、たとえば１～３００ｍｇ、たとえば１０～２００ｍｇに及び、且つ１０ｍｇ～１００ｍｇを含む。そのようなものとして、経皮組成物における架橋されたポリマーの量は、２％～３０％ｗ／ｗ、たとえば４％～３０％ｗ／ｗ、たとえば５％～２５％、たとえば６％～２２．５％ｗ／ｗに及び、且つ１０％～２０％ｗ／ｗを含む。他の実施形態では、主題の経皮組成物における架橋されたポリマーの量は、経皮組成物の総重量の８重量％以上、たとえば１０重量％以上、たとえば１２重量％以上、たとえば１５重量％以上、たとえば２０重量％以上、たとえば２５重量％以上であり、且つ経皮組成物の総重量の３０重量％以上の架橋されたポリマーを含む。
【0111】
ある特定の実施形態では、主題の経皮デクスメデトミジン組成物はさらにデクスメデトミジン溶解度向上剤を含む。「溶解度向上剤」とは、主題の組成物におけるデクスメデトミジンの溶解度を高めて、たとえば、組成物におけるデクスメデトミジンの望ましくない結晶化を防ぐ化合物または組成物を意味する。デクスメデトミジン可溶化向上剤は、０．０１％～２０％（ｗ／ｗ）、たとえば０．０５％～１５％（ｗ／ｗ）、たとえば０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、たとえば０．５％～８％（ｗ／ｗ）に及ぶ、且つ１％～５％（ｗ／ｗ）を含む量でデクスメデトミジン組成物に組み込まれてもよい。
【0112】
例示の溶解度向上剤には、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、レブリン酸、パルミチン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸(すなわち、ステアリン酸)、Ｎ－ラウロイルサルコシン、Ｌ－ピログルタミン酸、ラウリン酸、コハク酸、ピルビン酸、グルタル酸、セバシン酸、シクロペンタンカルボン酸;アシル化アミノ酸を含む酸が挙げられるが、こ
れらに限定されない。対象とする他の溶解度向上剤には、脂肪族アルコール、たとえば１２～２２の炭素原子を有する飽和または不飽和の高級アルコール（たとえば、オレイルアルコールまたはラウリルアルコール）；脂肪酸エステル、たとえば、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、ラウリン酸プロピル、オレイン酸エチル及びパルミチン酸イソプロピル；アルコールアミン、たとえば、トリエタノールアミン、トリエタノールアミン塩酸塩、及びジイソプロパノールアミン；多価アルコールアルキルエーテル、たとえば、多価アルコール、たとえば、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセロール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールモノラウレート、ソルビタン、ソル
ビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴ糖、及び還元オリゴ糖のアルキルエーテル、その際、多価アルコールアルキルエーテルにおけるアルキル基部分の炭素原子の数は好ましくは６～２０；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえば、アルキル基部分の炭素原子の数が６～２０であり、且つ、ポリオキシエチレン鎖の反復単位（たとえば、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－）の数が１～９であり、たとえば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、及びポリオキシエチレンオレイルエーテル、しかしこれらに限定されないポリオキシエチレンアルキルエーテル；グリセリド（すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル）、たとえば、６～１８の炭素原子を有する脂肪酸のグリセロールエステル、その際、グリセリドはモノグリセリド（すなわち、エステル結合を介して１つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、ジグリセリド（すなわち、エステル結合を介して２つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、トリグリセリド（すなわち、エステル結合を介して３つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、またはそれらの組み合わせであってもよく、グリセリドを形成する脂肪酸成分にはオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸（すなわち、ステアリン酸）及びオレイン酸が挙げられる；多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル；乳酸アルキルエステル；二塩基酸アルキルエステル；アシル化アミノ酸；ピロリドン；ピロリドン誘導体及びそれらの組み合わせが挙げられてもよいが、これらに限定されない。溶解度向上剤の追加の種類には、乳酸、酒石酸、１，２，６－ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、モノオレイン酸グリセロール（ＧＭＯ）、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＭＬ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＭＯ）、ラウレス－４（ＬＴＨ）、及びそれらの組み合わせが挙げられてもよい。ある特定の実施形態では、溶解度吸収向上剤はレブリン酸、乳酸ラウリルまたはモノラウリン酸プロピレングリコールである。
れらに限定されない。対象とする他の溶解度向上剤には、脂肪族アルコール、たとえば１２～２２の炭素原子を有する飽和または不飽和の高級アルコール（たとえば、オレイルアルコールまたはラウリルアルコール）；脂肪酸エステル、たとえば、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、ラウリン酸プロピル、オレイン酸エチル及びパルミチン酸イソプロピル；アルコールアミン、たとえば、トリエタノールアミン、トリエタノールアミン塩酸塩、及びジイソプロパノールアミン；多価アルコールアルキルエーテル、たとえば、多価アルコール、たとえば、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセロール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールモノラウレート、ソルビタン、ソル
ビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴ糖、及び還元オリゴ糖のアルキルエーテル、その際、多価アルコールアルキルエーテルにおけるアルキル基部分の炭素原子の数は好ましくは６～２０；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえば、アルキル基部分の炭素原子の数が６～２０であり、且つ、ポリオキシエチレン鎖の反復単位（たとえば、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－）の数が１～９であり、たとえば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、及びポリオキシエチレンオレイルエーテル、しかしこれらに限定されないポリオキシエチレンアルキルエーテル；グリセリド（すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル）、たとえば、６～１８の炭素原子を有する脂肪酸のグリセロールエステル、その際、グリセリドはモノグリセリド（すなわち、エステル結合を介して１つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、ジグリセリド（すなわち、エステル結合を介して２つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、トリグリセリド（すなわち、エステル結合を介して３つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、またはそれらの組み合わせであってもよく、グリセリドを形成する脂肪酸成分にはオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸（すなわち、ステアリン酸）及びオレイン酸が挙げられる；多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル；乳酸アルキルエステル；二塩基酸アルキルエステル；アシル化アミノ酸；ピロリドン；ピロリドン誘導体及びそれらの組み合わせが挙げられてもよいが、これらに限定されない。溶解度向上剤の追加の種類には、乳酸、酒石酸、１，２，６－ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、モノオレイン酸グリセロール（ＧＭＯ）、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＭＬ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＭＯ）、ラウレス－４（ＬＴＨ）、及びそれらの組み合わせが挙げられてもよい。ある特定の実施形態では、溶解度吸収向上剤はレブリン酸、乳酸ラウリルまたはモノラウリン酸プロピレングリコールである。
【0113】
主題の経皮デクスメデトミジン組成物の製剤は変化してもよい。たとえば、本発明の組成物は、経皮送達デバイスによる適用のための液体の溶液または懸濁液、シロップ、ゲル、泡状物、またはそれらの組み合わせの形態であってもよい。
【0114】
一部の実施形態では、経皮送達デバイスは単層マトリクスのデクスメデトミジン組成物を含むように構成される。「単層」とは、経皮送達デバイスは経皮送達デバイスの基材の表面に配置される単層のデクスメデトミジン組成物のみを含み、感圧接着剤、経皮デクスメデトミジン組成物、または存在するならば溶解度向上剤のための別の異なる層を含まないことを意味する。同様に、本発明の単層経皮送達デバイスは、感圧接着剤と分離する別のデクスメデトミジンのリザーバ（すなわち、活性剤リザーバ）をさらに含まない。そのようなものとして、本発明の単層経皮送達デバイスは、以下でさらに詳細に記載されているように、主題の方法を実践するのに必要な経皮デクスメデトミジン組成物の成分のそれぞれの量を単一マトリクスに含んでもよい。たとえば、一部の実施形態では、対象とする単層経皮送達デバイスは、対象に非鎮静量のデクスメデトミジンを送達するように構成されるデクスメデトミジンと感圧接着剤との単層マトリクスを含む。別の実施形態では、対象とする単層経皮送達デバイスは、対象に非鎮静量のデクスメデトミジンを送達するように構成されるデクスメデトミジンと感圧接着剤と溶解度向上剤との単層マトリクスを含む。別の実施形態では、対象とする単層経皮送達デバイスは、対象に非鎮静量のデクスメデトミジンを送達するように構成されるデクスメデトミジンと感圧接着剤と脂肪酸エステルとの単層マトリクスを含む。ある特定の実施形態では、対象とする単層経皮送達デバイスは、デクスメデトミジンと感圧接着剤のみを有する単層マトリクスを含む。投与間隔の長さと所望の標的投与量に応じて、対象とする単層マトリクスの厚さは、ある場合には、厚さ１０～２６０ミクロン、たとえば１５～２５０ミクロン、たとえば２５～２２５ミクロン、たとえば５０～２００ミクロン、たとえば７５～１７５ミクロンに及んで、且つ２０～１３０ミクロン、たとえば３５～１１０ミクロンを含んで変化してもよい。
【0115】
主題の経皮送達デバイスのサイズは変化してもよく、ある場合には、対象にて適用部位全体を覆うように大きさを決めてもよい。そのようなものとして、経皮送達デバイスは、１～１００ｃｍ、たとえば１～６０ｃｍに及ぶ長さ及び１～１００ｃｍ、たとえば１～６０ｃｍに及ぶ幅を有してもよい。そのようなものとして、経皮送達デバイスの面積は、４ｃｍ２～１０，０００ｃｍ２、たとえば５ｃｍ２～１０００ｃｍ２、たとえば１０ｃｍ２～１００ｃｍ２、たとえば１５ｃｍ２～５０ｃｍ２に及び、且つ２０ｃｍ２～４０ｃｍ２を含む。ある特定の実施形態では、経皮送達デバイスは３０ｃｍ２の面積を有するように大きさが決定される。ある特定の実施形態では、経皮送達デバイスは水に不溶性である。水に不溶性とは、経皮送達デバイスが１ヵ月以上を含めて１日以上、たとえば１週間以上、水に浸されてもよく、溶解があったとしてもほとんど示さず、たとえば、観察できる溶解を示さない。
【0116】
ある特定の実施形態では、上記に記載されているような経皮送達デバイスはさらに重層裏打ち層を含む。重層裏打ちは柔軟性であってもよいので、たとえば、それは対象における所望の適用部位と密接に接触することができる。重層裏打ちは、デクスメデトミジンを吸着せず、デクスメデトミジンがマトリクスから滲出されないようにする物質から製造されてもよい。対象とする重層裏打ち層には、不織布、織物、フィルム（シートを含む）、多孔体、泡状体、紙、不織布または布の上にフィルムを積層することによって得られる複合材、及びそれらの組み合わせが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
【0117】
不織布には、たとえばポリエチレン及びポリプロピレンのようなポリオレフィン樹脂；たとえばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート及びポリエチレンナフタレートのようなポリエステル樹脂；レーヨン、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリウレタン、ポリアクリル系樹脂、ポリビニルアルコール、スチレン－イソプレン－スチレンコポリマー及びスチレン－エチレン－プロピレン－スチレンコポリマー及びそれらの組み合わせが挙げられてもよい。織物には、綿、レーヨン、ポリアクリル系樹脂、ポリエステル樹脂、ポリビニルアルコール、及びそれらの組み合わせが挙げられてもよい。フィルムには、たとえば、ポリエチレン及びポリプロピレンのようなポリオレフィン樹脂；ポリメチルメタクリレート及びポリエチルメタクリレートのようなポリアクリル系樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート及びポリエチレンナフタレートのようなポリエステル樹脂；ならびにさらに、セロファン、ポリビニルアルコール、エチレン－ビニルアルコールコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、フルオロ樹脂、スチレン－イソプレン－スチレンコポリマー、スチレン－ブタジエンゴム、ポリブタジエン、エチレン－ビニルアセテートコポリマー、ポリアミド、及びポリスルホン；ならびにそれらの組み合わせが挙げられてもよい。紙には、含侵紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙、合成紙、及びそれらの組み合わせが挙げられ得る。
【0118】
投与間隔と所望の標的投与量に応じて、重層裏打ちのサイズは変化してもよく、ある場合には、対象にて適用部位全体を覆うように大きさを決めてもよい。そのようなものとして、裏打ち層は２～１００ｃｍ、たとえば４～６０ｃｍに及ぶ長さ及び２～１００ｃｍ、たとえば４～６０ｃｍに及ぶ幅を有してもよい。場合によっては、重層裏打ち層は水に不溶性であってもよい。水に不溶性とは、裏打ち層が１ヵ月以上を含めて１日以上、たとえば１週間以上の期間、水に浸されてもよく、溶解があったとしてもほとんど示さず、たとえば、観察できる溶解を示さない。
【0119】
本発明の実施形態に係るデクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスは、適用の部位で対象の皮膚に刺激性ではない。皮膚の刺激は、皮膚に対する有害作用、染みまたは損傷、たとえば、発赤、疼痛、腫れ、または乾燥を指すのにその一般的な意味で本明細
書では称される。そのようなものとして、主題の経皮送達デバイスで方法を実践することにおいて、皮膚の品質は正常のままであり、経皮送達は投与間隔全体にわたって一貫性がある。
書では称される。そのようなものとして、主題の経皮送達デバイスで方法を実践することにおいて、皮膚の品質は正常のままであり、経皮送達は投与間隔全体にわたって一貫性がある。
【0120】
一部の実施形態では、皮膚の刺激は、適用部位での皮膚の性質及び色を判定するために、且つ対象と接触して経皮組成物を維持することから任意の損傷、疼痛、腫れまたは乾燥が生じているかどうかを判定するために評価される。皮膚は、従来のプロトコールによって、たとえば、その開示が参照によって本明細書に組み入れられるＤｒａｉｚｅ，Ｊ．Ｈ．，Ａｐｐｒａｉｓａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｉｎ Ｆｏｏｄｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，ｐｐ．４６－４９，Ｔｈｅ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓにて開示されたようなＤｒａｉｚｅスケールを用いて評価されてもよい。特に、皮膚は紅斑または浮腫について経皮適用部位にて評価されてもよい。たとえば、紅斑及び浮腫の等級は目視観察または触診に基づいて割り当てられてもよい。
紅斑：０＝目視での発赤がない；１＝非常に軽い発赤（単に認知できるだけ）；２＝軽いが限定された発赤；３＝中程度に強い発赤；４＝重度の発赤（皮膚の暗赤色の染み）；５＝痂皮形成
浮腫：０＝目視での反応または腫れがない；１＝非常に軽い浮腫（単に認知できるだけ）；２＝軽い浮腫（腫れのため領域の角がはっきりする）；３＝中程度の浮腫（１ｍｍまでの腫れ）；４＝重度の浮腫（１ｍｍを超える腫れ）
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓにて開示されたようなＤｒａｉｚｅスケールを用いて評価されてもよい。特に、皮膚は紅斑または浮腫について経皮適用部位にて評価されてもよい。たとえば、紅斑及び浮腫の等級は目視観察または触診に基づいて割り当てられてもよい。
紅斑：０＝目視での発赤がない；１＝非常に軽い発赤（単に認知できるだけ）；２＝軽いが限定された発赤；３＝中程度に強い発赤；４＝重度の発赤（皮膚の暗赤色の染み）；５＝痂皮形成
浮腫：０＝目視での反応または腫れがない；１＝非常に軽い浮腫（単に認知できるだけ）；２＝軽い浮腫（腫れのため領域の角がはっきりする）；３＝中程度の浮腫（１ｍｍまでの腫れ）；４＝重度の浮腫（１ｍｍを超える腫れ）
【0121】
主題の方法の間でのどんな時でも、適用の部位は皮膚の刺激について評価されてもよい。ある場合には、定期的な間隔、たとえば、７２時間ごとに、または何らかの間隔を含めて、０．２５時間ごとに、０．５時間ごとに、１時間ごとに、２時間ごとに、４時間ごとに、１２時間ごとに、２４時間ごとに皮膚を観察するまたは触診することによって、対象と接触して経皮送達デバイスを維持しながら、皮膚は刺激について評価される。たとえば、経皮送達デバイスを適用した１６８時間後を含めて、たとえば、対象に経皮送達デバイスを適用した１５分後、経皮送達デバイスを適用した３０分後、経皮送達デバイスを適用した１時間後、経皮送達デバイスを適用した２時間後、経皮送達デバイスを適用した４時間後、経皮送達デバイスを適用した８時間後、経皮送達デバイスを適用した１２時間後、経皮送達デバイスを適用した２４時間後、経皮送達デバイスを適用した４８時間後、経皮送達デバイスを適用した７２時間後、経皮送達デバイスを適用した７６時間後、経皮送達デバイスを適用した８０時間後、経皮送達デバイスを適用した８４時間後、経皮送達デバイスを適用した９６時間後、経皮送達デバイスを適用した１２０時間後、対象と接触して経皮送達デバイスを維持しながら、適用の部位は、皮膚の刺激について評価されてもよい。
【0122】
他の実施形態では、経皮適用の部位は経皮送達デバイスが対象との接触から取り外された後で皮膚の刺激について評価される。たとえば、経皮送達デバイスを取り外した７２時間後を含めて、経皮送達デバイスを取り外した３０分後、たとえば経皮送達デバイスを取り外した１時間後、たとえば経皮送達デバイスを取り外した２時間後、たとえば経皮送達デバイスを取り外した４時間後、たとえば経皮送達デバイスを取り外した８時間後、たとえば経皮送達デバイスを取り外した１２時間後、たとえば経皮送達デバイスを取り外した２４時間後、たとえば経皮送達デバイスを取り外した４８時間後、適用の部位は皮膚の刺激について評価されてもよい。
【0123】
一部の実施形態では、たとえば投与間隔を開始する前の皮膚の色及びきめを記録するために、経皮適用の部位は経皮送達デバイスが対象に適用する前に皮膚の刺激について評価される。たとえば、適用の部位は、経皮送達デバイスを適用する５分前に、たとえば１０
分、たとえば３０分、たとえば６０分、たとえば１２０分、たとえば２４０分前に、且つ経皮送達デバイスを適用する４８０分前を含めて皮膚の刺激について評価されてもよい。方法が逐次適用される複数の投与間隔を含む場合、適用の部位は各経皮送達デバイスが取り外された後、且つ次の経皮送達デバイスが適用される前に皮膚の刺激について評価されてもよい。たとえば、第１の経皮送達デバイスが取り外される場合、適用の部位は、取り外しの後、且つ第２の経皮送達デバイスの適用の前、２時間、２４時間及び４８時間に皮膚の刺激について評価されてもよい。次の経皮送達デバイスは、刺激について皮膚を評価した直後、適用の以前の部位に適用されてもよく、または刺激について皮膚を評価した後、所定の時間に、たとえば、刺激について皮膚を評価した４時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１２０時間後、１４４時間後、または１６８時間後に適用されてもよい。
分、たとえば３０分、たとえば６０分、たとえば１２０分、たとえば２４０分前に、且つ経皮送達デバイスを適用する４８０分前を含めて皮膚の刺激について評価されてもよい。方法が逐次適用される複数の投与間隔を含む場合、適用の部位は各経皮送達デバイスが取り外された後、且つ次の経皮送達デバイスが適用される前に皮膚の刺激について評価されてもよい。たとえば、第１の経皮送達デバイスが取り外される場合、適用の部位は、取り外しの後、且つ第２の経皮送達デバイスの適用の前、２時間、２４時間及び４８時間に皮膚の刺激について評価されてもよい。次の経皮送達デバイスは、刺激について皮膚を評価した直後、適用の以前の部位に適用されてもよく、または刺激について皮膚を評価した後、所定の時間に、たとえば、刺激について皮膚を評価した４時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１２０時間後、１４４時間後、または１６８時間後に適用されてもよい。
【0124】
適用の部位は、投与間隔の前、その間またはその後で１回以上、投与間隔の前、その間またはその後で５回以上を含めて、たとえば２回以上、たとえば３回以上、皮膚の刺激について評価されてもよい。投与間隔の前、その間またはその後で適用の部位が皮膚の刺激について評価されてもよい回数の上限は、ある場合には、１０回以下、たとえば７回以下、たとえば５回以下、たとえば３回以下であり、且つ２回以下である。ある特定の実施形態では、投与間隔の前、その間またはその後で適用の部位が皮膚の刺激について評価されてもよい回数は、たとえば２回～１０回、たとえば３回～９回、たとえば４回～８回に及び、且つ５回～７回を含む。ある特定の実施形態では、皮膚の刺激は経皮送達デバイスが対象と接触して維持されている全時間を通して、たとえば、ビデオモニタリングによってモニターされてもよい。
【0125】
主題の方法のさらなる態様は、疼痛の閾値を高める方法を含む。本明細書で使用されるとき、「疼痛の閾値を高めること」は手術、切開、外傷または創傷に関連する疼痛の軽減、減少及び／または最少化（疼痛の軽減された、減少した及び／または最少化した主観的知覚を含む）を指す。さらに別の態様では、主題の方法は手術からの回復を増進すること、と同様に創傷、外傷、及び／または切開からの回復を増進することを提供する。
【0126】
ある特定の実施形態では、主題の方法は、診断ステップを含む。個体は任意の従来のプロトコールを用いて主題の方法を必要とすると診断されてもよい。加えて、個体は、主題の方法が必要であると知られていてもよく、たとえば、主題の方法を実践するのに先立って、個体は標的疾患状態を患っている、または標的疾患状態を患うリスクがあると判定されている。疼痛の診断または評価は当該技術で確立している。評価は、客観的尺度、たとえば、刺激に対する反応、顔の表情、等のような挙動の観察に基づいて実施されてもよい。評価は、主観的尺度、たとえば、種々の疼痛スケールを用いた疼痛の患者による特徴付けにも基づいてもよい。たとえば、Ｋａｔｚ，ｅｔ ａｌ，Ｓｕｒｇ．ＣＨｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．（１９９９）７９（２）：２３１－５２；Ｃａｒａｃｅｎｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ（２００２）２３（３）：２３９－５５を参照のこと。
【0127】
疼痛緩和は緩和の経時変化を特徴としてもよい。従って、一部の実施形態では、疼痛緩和は１時間、２時間または数時間後に主観的にまたは客観的に観察される（及び一部の実施形態では、約１２～１８時間でのピーク）。他の実施形態では、疼痛緩和は、手術（または創傷もしくは外傷に関連する活動）の２４、３６、４８、６０、７２時間以上後で主観的にまたは客観的に観察される。
【0128】
有用性
主題のデクスメデトミジン経皮送達デバイス及び方法は、手術疼痛を予防することまたは治療することを含めて種々の適用で使用される。従って、主題のデクスメデトミジン経
皮送達デバイス及び方法は、肉食目（たとえば、イヌ及びネコ）、齧歯目（たとえば、マウス、モルモット及びラット）、兎目（たとえば、ウサギ）及び霊長目（たとえば、ヒト、チンパンジー及びサル）を含む、すべての哺乳類、ヒト及び非ヒトの双方を含む対象にて手術疼痛を治療すること、その発症を遅らせること、及び／またはそれを防ぐことについて有用である。ある特定の実施形態では、対象、たとえば、患者はヒトである。さらに、主題のデクスメデトミジン経皮送達デバイス及び方法は、内部であれ、または外部であれ、切断であれ、穿刺であれ、または裂傷であれ、組織に切開創傷を有する個体にて有用である。そのような切開創傷は、外傷と同様に偶然発生してもよいし、または手術と同様に意図的に発生してもよい。
主題のデクスメデトミジン経皮送達デバイス及び方法は、手術疼痛を予防することまたは治療することを含めて種々の適用で使用される。従って、主題のデクスメデトミジン経
皮送達デバイス及び方法は、肉食目（たとえば、イヌ及びネコ）、齧歯目（たとえば、マウス、モルモット及びラット）、兎目（たとえば、ウサギ）及び霊長目（たとえば、ヒト、チンパンジー及びサル）を含む、すべての哺乳類、ヒト及び非ヒトの双方を含む対象にて手術疼痛を治療すること、その発症を遅らせること、及び／またはそれを防ぐことについて有用である。ある特定の実施形態では、対象、たとえば、患者はヒトである。さらに、主題のデクスメデトミジン経皮送達デバイス及び方法は、内部であれ、または外部であれ、切断であれ、穿刺であれ、または裂傷であれ、組織に切開創傷を有する個体にて有用である。そのような切開創傷は、外傷と同様に偶然発生してもよいし、または手術と同様に意図的に発生してもよい。
【0129】
一部の実施形態では、たとえば、上記に記載されているような本発明の方法及び経皮送達デバイスは、たとえば、患者に対して切開を作ることが関与する外科処置から生じる手術疼痛の治療で使用される。手術疼痛は、周術期疼痛及び／または術後疼痛であってもよい。それと共に経皮送達デバイス及び方法が使用されてもよい外科処置は変化してもよく、その際、外科処置は、数ある手術の中でも特に、胸骨正中切開術、腹腔鏡検査、乳腺切除術、関節形成術、骨切り術、がん手術、膝手術、肩手術を含むが、これらに限定されない骨モデル手術または軟組織手術であってもよい。実施形態では、手術は、患者における腱膜瘤切除、全人工膝関節置換術、ヘルニアの修復、開放胆嚢摘出術、人工股関節置換術、または肩及び膝の関節鏡検査である。一部の実施形態では、外科処置は歯科外科処置、たとえば、大臼歯（たとえば、第１、第２または第３の成人大臼歯）の外科的摘出である。
【0130】
ある場合には、本発明の方法及び経皮送達デバイスは、腱膜瘤切除に関連する手術疼痛治療で使用される。腱膜瘤または外反母趾は足の親指の関節包の炎症または肥厚である。この炎症は異常な骨成長により関節に傷害及び変形を引き起こす。足の親指が残りの足指の方に無理に向けられ、第１中足骨の頭部を靴の側面に突き出させ、擦りつけ；下にある組織は炎症を起こし、痛みが増大される。この骨成長が発生するにつれて、足親指が残りの足指に向けて角度を増して無理に成長するので腱膜瘤が形成される。腱膜瘤は第５中足骨でも発生することもあり、その場合、それはバニオネットまたは内反小趾として知られる。腱膜瘤は、足の前部に大きな圧力をかけ、足及び足指を不自然な角度にしてしまう尖った先端の狭い高いハイヒール靴を履くことから発生することが多い。関節における損傷もまた時間と共に腱膜瘤を発生させ得る。遺伝は腱膜瘤の問題すべての１０％～１５％の因子を担い；遺伝的な変形の１つである外反母趾は足親指の骨及び関節を内側にずらし、成長させるので、足第２指がそれと交差する。偏平足、痛風及び関節炎は腱膜瘤のリスクを高める。腱膜瘤の手術は普通、腱膜瘤切除術と呼ばれ、ほとんど常に外来処置として行われる。処置自体は変形の種類及び重症度に応じて変化する。処置は変化するが、回復はすべてについて同じである。腱膜瘤切除処置の一部は、切断される骨の領域及び行われる切断の種類に応じてＡｋｉｎ、Ａｕｓｔｉｎ Ａｋｉｎ、Ｋｅｌｌｅｒ、Ｓｉｌｖｅｒ、Ｓｉｌｖｅｒ Ａｋｉｎ、及びＫａｌｉｓｈと名付けられている。対象がいったん手術室に入り、麻酔が開始された後、麻酔の種類に応じて止血帯が大腿部または足首のいずれかに適用される。止血帯を用いて手術の間の出血を防ぐ。止血帯が適用された後、足及び下腿を無菌的に洗浄して感染予防を助ける。次いで、外科医は足親指の先端で関節被膜の中への切開を行う。
【0131】
いったん骨が露出されると、外科医は変形を矯正するために骨にて切断を行う。これは「骨切り術」と呼ばれる。本明細書で定義されているように、骨切り術は、骨を切断してその配置を短くする、長くするまたは変化させる外科処置である。それは、たとえば、骨折の後、屈曲して治癒している骨を真っすぐにするのに使用される。骨は、空間と管で融合された石灰化したマトリクスに埋め込まれた骨を作る骨芽細胞、静止期骨細胞及び骨を破壊する破骨細胞から成る結合組織として本明細書で定義される。外反母趾の場合、骨の
小片が取り除かれ、変形を矯正するために骨が再調整される。確実に完全な矯正が行われるためには腱及び他の軟組織の矯正も必要であってもよい。
小片が取り除かれ、変形を矯正するために骨が再調整される。確実に完全な矯正が行われるためには腱及び他の軟組織の矯正も必要であってもよい。
【0132】
腱膜瘤切除術の種類に応じて、固定が必要とされてもよい。固定は、内部的、経皮であってもよく、または、たとえば、ギブスもしくは添え木、手術靴、粘着形態もしくは包帯のような外的手段によってもよい。腱膜瘤切除術では固定は内部的であることが多い。これは普通ネジまたはワイヤによって行われる。いったん骨が再調整されると、温かい無菌の生理食塩水で傷が洗浄され、次いで縫合して閉じられ、包帯が適用される。回復は外科処置の程度及び各個体の治癒の速度に従って異なる。
【0133】
普通の術後ケアは、最初の３～５日間、休息、高位、及び氷から成る。行われた処置に応じて、この時間の間、特別な靴での若干の歩行が行われてもよい。検査は診療室で行われ、包帯が交換される。仕事の要件に応じて、対象は３～７日後仕事に戻ることが多い。皮膚は普通２週間で治癒し、このとき、抜糸が行われる。骨は治癒するのに６～８週間かかる。定期的な間隔でＸ線写真を撮ることによって骨治癒の速度を評価することができる。腱膜瘤手術は若干のこわばりを生じる。第２週または第３週に理学療法を開始してこのこわばりを出来るだけ抑え、普通、家庭内訓練が十分である。これらの訓練が行われないと、過剰なこわばりにより不十分な結果が生じ得る。腫れは徐々に減り、２ヵ月で骨の十分な治癒が発生すれば、いつもの靴を履いてもよい。耐えられるにつれて２～３ヵ月でいつもの活動を再開できることが多い。若干の腫れは６ヵ月以上存在することもある。回復期間は処置及び個人の治癒の速度に従って異なる。たとえば、循環、喫煙、骨質、及び全体的な健康のような一部の因子が影響を有することもある。
【0134】
上記で概説されているように、本発明の方法及び経皮送達デバイスは、腱膜瘤切除手術後の疼痛の治療に使用され、術後処置、特に腱膜瘤切除のような外来術後処置に続いて中程度から重度の急性疼痛の即効性の緩和を患者に提供することにて効果的であり、それゆえ、代替の疼痛緩和剤、たとえば、ＮＳＡＩＤＳ、オピオイド等の必要性を遅らせる、減らすまたはすっかり排除することができる。
【0135】
用語「急性疼痛」は本明細書で使用されるとき、突然発症し、一般に短時間（日、時間、分）で低下し、身体への損傷に続き、身体の損傷が治癒すると徐々に消失する疼痛を意味する。腱膜瘤切除に続く急性疼痛の強さは、軽度から中程度、中程度からわずかに重度、または中程度から重度であることができる。疼痛評定スケールを毎日の臨床診療で用いて疼痛の強さを測定する。一般に使用される測定スケールには、目視アナログスケール（ＶＡＳ）、図式評定スケール（ＧＲＳ）、単純記述子スケール（ＳＤＳ）、数値的評定スケール（ＮＲＳ）、及び顔面評定スケール（ＦＲＳ）が挙げられる。これらのスケールはすべて疼痛の強さの有効な測定として文書化されている。米国で最も一般的に使用されている３つのスケールは、数的、単語及び顔面のスケールである。目視アナログスケール（ＶＡＳ）は、たとえば、一方の端での「疼痛なし」及び他方の端での「この上なく悪い疼痛」のような極端で単語のアンカーを伴う１０ｃｍの縦または横の線である。患者は疼痛の強さを表すために線に沿って印を付けるように頼まれる。図式評定スケール（ＧＲＳ）は極端の間で単語または数を加える目視スケールの変形である。加えられる言い回しには「疼痛なし」、「軽度」、「重度」が挙げられてもよい。記述子スケール（ＳＤＳ）は疼痛の強さの様々なレベルを記載する形容詞のリストである。たとえば、疼痛の強さは「疼痛なし」、「軽度」、「中程度」または「重度」として記載されてもよい。数的疼痛評定スケール（ＮＰＲＳ）は、０～１０もしくは０～５の数的評定または単語と数による目視スケールを指す。患者は疼痛なしの０及び最悪の可能性がある疼痛の１０で疼痛を評定するように頼まれる。顔面スケールは子供と使用するために開発された。このスケールは幾つかの変形で存在するが、疼痛の強さを伝える一連の顔の表情を当てにする。
【0136】
０から１０に及ぶ数的スケールで測定されるような疼痛の強さの患者の評定を軽度、中程度、及び重度の疼痛にグループ分けすることは、治療の決定を知らせる及び試験の成績を解釈するために有用である。１９９５年、Ｓｅｒｌｉｎ及び共同研究者ら（Ｐａｉｎ，１９９５，２７７－８４）は、疼痛の強さを等級分けすることと機能的な推論とによって軽度、中程度、及び重度の疼痛についての切点を確立する技法を開発した。それ以来、数的スケールを、たとえば、ＮＰＲＳを疼痛の強さのレベルに関する切点に関連付ける多数の試験が行われてきた。一般的な重症度切点は軽度疼痛については（１～４）であり、中程度疼痛については（５～６）であり、重度疼痛については（７～１０）である。
【0137】
用語「患者」は本明細書で使用されるとき、手術による外傷の対象である哺乳類のような温血動物を指す。少なくともイヌ、ネコ、マウス及びヒトはその用語の意味の範囲内にあることが理解される。本明細書で使用されるとき、用語「治療」またはその派生語は、急性疼痛の発症に続いて本発明の経皮送達デバイスが投与される場合、急性の疼痛の部分的なまたは完全な抑制を企図する。一実施形態では、術後処置に続く、特に腱膜瘤切除術のような骨切り術に続く急性疼痛の治療のために方法が提供される。
【0138】
キット
本明細書に記載されているある特定の方法を実践することときに使用するためのキットも提供される。ある特定の実施形態では、キットは、ある量のデクスメデトミジンと上記に記載されているような感圧接着剤とを有するデクスメデトミジン組成物を含有する１以上の経皮送達デバイスを含む。ある特定の実施形態では、キットは上記に記載されているような接着性重層を含む。主題の経皮送達デバイスの２以上を含む所与のキットでは、組成物は個々に包装されてもよく、または共通の容器に存在してもよい。
本明細書に記載されているある特定の方法を実践することときに使用するためのキットも提供される。ある特定の実施形態では、キットは、ある量のデクスメデトミジンと上記に記載されているような感圧接着剤とを有するデクスメデトミジン組成物を含有する１以上の経皮送達デバイスを含む。ある特定の実施形態では、キットは上記に記載されているような接着性重層を含む。主題の経皮送達デバイスの２以上を含む所与のキットでは、組成物は個々に包装されてもよく、または共通の容器に存在してもよい。
【0139】
ある特定の実施形態では、キットはさらに、主題の方法を実践するための指示書またはそれを入手するための手段（たとえば、指示書を提供しているウェブページにユーザーを導くウェブサイトＵＲＬ）を含み、その際、これらの指示書は基材上に印刷されてもよく、基材は、添付文書、包装、試薬容器等の１以上であってもよい。主題のキットでは、都合または望みに応じて、１以上の成分が同一のまたは異なる容器に存在してもよい。
【0140】
以下の実施例は限定の目的ではなく説明の目的で提供される。具体的に、以下の実施例は本発明を実施するための具体的な実施形態のものである。実施例は説明目的のみのためのものであって、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。使用されている数（たとえば、量、温度等）に関して精度を確保するために尽力が払われてきたが、一部の実験的な誤差及び偏差は当然許されるべきである。
【実施例0141】
I．材料及び方法
例示のデクスメデトミジン経皮製剤の調製
製剤は、有機溶媒にてデクスメデトミジンと感圧接着剤とを混合し（たとえば、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘキサンまたはヘプタンにおける３０～６０重量％の固形分）、その後の混合によって調製した。いったん均質な混合物が形成されると、溶液を剥離ライナー（シリコン処理したポリエステルまたはフルオロポリマーをコーティングした２～３ミルのポリエステルシート）上に流し入れ、６０℃～８０℃で１０～９０分間乾燥させた。次いで単層接着性フィルムをＰＥＴの裏打ちに積層し、所望のサイズに切断し、袋に入れた。ある場合には、架橋されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ－ＣＬＭ）、ポリビニルピロリドンＫ９０（ＰＶＰ Ｋ９０）、レブリン酸（ＬＡ）、オレイン酸（ＯＡ）、乳酸ラウリル（ＬＬ）、またはモノラウリン酸プロピレングリコール（ＰＧＭＬ）を接着剤組成物に加えた。
例示のデクスメデトミジン経皮製剤の調製
製剤は、有機溶媒にてデクスメデトミジンと感圧接着剤とを混合し（たとえば、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘキサンまたはヘプタンにおける３０～６０重量％の固形分）、その後の混合によって調製した。いったん均質な混合物が形成されると、溶液を剥離ライナー（シリコン処理したポリエステルまたはフルオロポリマーをコーティングした２～３ミルのポリエステルシート）上に流し入れ、６０℃～８０℃で１０～９０分間乾燥させた。次いで単層接着性フィルムをＰＥＴの裏打ちに積層し、所望のサイズに切断し、袋に入れた。ある場合には、架橋されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ－ＣＬＭ）、ポリビニルピロリドンＫ９０（ＰＶＰ Ｋ９０）、レブリン酸（ＬＡ）、オレイン酸（ＯＡ）、乳酸ラウリル（ＬＬ）、またはモノラウリン酸プロピレングリコール（ＰＧＭＬ）を接着剤組成物に加えた。
【0142】
経皮流量試験
ヒト死体皮膚を用い、表皮層（角質層及び生存表皮）を皮膚膜として完全厚の皮膚から分離した。試料を弓形穿孔器で打抜き切断し、約２．０ｃｍ２の最終直径にした。剥離ライナーを取り外し、デクスメデトミジン接着層を角質層の外面に向けて表皮／角質層の上にシステムを置いた。穏やかな圧力を適用し、接着層と角質層の間で良好な接触を達成した。フランツセルのドナー側と受容体側を一緒に固定し、ｐＨ６．５のリン酸緩衝液と０．０１％ゲンタマイシンを含有する受容体溶液をフランツセルに加えた。実験の間、セルを３２℃～３５℃で保持した。受容体溶液の試料を定期的な間隔で取り出し、活性剤の濃度をＨＰＬＣによって測定した。取り出した溶液は新しい溶液で置き換え、シンク状態を維持した。時間プロットに対比させた受取区画に透過した薬剤の累積量の傾きから流量を算出した。
ヒト死体皮膚を用い、表皮層（角質層及び生存表皮）を皮膚膜として完全厚の皮膚から分離した。試料を弓形穿孔器で打抜き切断し、約２．０ｃｍ２の最終直径にした。剥離ライナーを取り外し、デクスメデトミジン接着層を角質層の外面に向けて表皮／角質層の上にシステムを置いた。穏やかな圧力を適用し、接着層と角質層の間で良好な接触を達成した。フランツセルのドナー側と受容体側を一緒に固定し、ｐＨ６．５のリン酸緩衝液と０．０１％ゲンタマイシンを含有する受容体溶液をフランツセルに加えた。実験の間、セルを３２℃～３５℃で保持した。受容体溶液の試料を定期的な間隔で取り出し、活性剤の濃度をＨＰＬＣによって測定した。取り出した溶液は新しい溶液で置き換え、シンク状態を維持した。時間プロットに対比させた受取区画に透過した薬剤の累積量の傾きから流量を算出した。
【0143】
II. 実施例
実施例１
ＰＩＢ／ＰＢポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
この実施例で使用した感圧接着剤はポリイソブチレン／ポリブテン（ＰＩＢ／ＰＢ）接着剤である。ＰＩＢ／ＰＢ接着剤は、有機溶媒、たとえば、ヘプタン（５０％）における高分子量ＰＩＢ（５％オパノールＢ１００）と低分子量ＰＩＢ（２５％オパノールＢ１２）とポリブテン粘着付与剤、たとえば、インドポールＨ１９００またはパナランＨ－３００ｅ（２０％）の混合物である。混合物が均質になるまで、組み合わせを約３日間混合した。例示のデクスメデトミジン経皮組成物製剤を表１及び２にて示す。
実施例１
ＰＩＢ／ＰＢポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
この実施例で使用した感圧接着剤はポリイソブチレン／ポリブテン（ＰＩＢ／ＰＢ）接着剤である。ＰＩＢ／ＰＢ接着剤は、有機溶媒、たとえば、ヘプタン（５０％）における高分子量ＰＩＢ（５％オパノールＢ１００）と低分子量ＰＩＢ（２５％オパノールＢ１２）とポリブテン粘着付与剤、たとえば、インドポールＨ１９００またはパナランＨ－３００ｅ（２０％）の混合物である。混合物が均質になるまで、組み合わせを約３日間混合した。例示のデクスメデトミジン経皮組成物製剤を表１及び２にて示す。
【0144】
表１に示すような様々な濃度のデクスメデトミジンを有する経皮送達デバイスと共に試験管内皮膚流量試験を上記に記載されているように実施した。時間に関連した平均のデクスメデトミジンの試験管内皮膚流量は図１にて説明されている。図１に示すように、デクスメデトミジンの試験管内皮膚流量は、高い薬剤負荷（製剤２及び３）と比べて１％製剤の場合（製剤１）、最初の数時間で高かった。製剤２及び３はデクスメデトミジンの針状結晶を有することが見いだされたので、流量のプロファイルは一定であり、薬剤負荷で変化しなかった。しかしながら、結晶は製剤１では認められなかった。製剤１は飽和または過飽和の量のデクスメデトミジンを含む。
【0145】
デクスメデトミジン経皮製剤は、表２で示すようなインドポールＨ１９００から作られたＰＩＢを用いても作製された。様々な皮膚透過性を有する皮膚を介した、ＰＩＢ／ＰＢ接着剤における２０％ＰＶＰ－ＣＬＭで作製した１％デクスメデトミジン製剤からのデクスメデトミジン試験管内透過の結果を図２で説明する。図２（Ａ）は経時的な累積デクスメデトミジン送達量を示す。デクスメデトミジンの試験管内透過は、皮膚の透過性に応じて偏位した。試験管内で送達されたデクスメデトミジンの量は８時間で４～３５ｕｇ／ｃｍ２及び２４時間で１５～６７ｕｇ／ｃｍ２まで変化し得る。図２（Ｂ）は時間に関する累積薬剤送達量の流量及または派生物を示す。製剤２からのデクスメデトミジンの送達速度は約５～７時間で最大に達し、その後、少なくとも２４時間一定を維持する。透過性の高い皮膚（皮膚＃１４）の場合、流量は枯渇により減っていてもよい。図２（Ｃ）は経時的に貼付剤に残っている％薬剤を示す。図２（Ｃ）に示すように、製剤４から得られるデクスメデトミジンの利用は貼付剤を２４時間適用した後、２０～７０％だった。
【表1】
【表2】
【0146】
実施例２
非官能化アクリレートポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
非官能化アクリレート接着剤を用いてデクスメデトミジンの試験管内流量を測定した。実験的に使用した非官能化アクリレート接着剤の例は非官能化アクリレートポリマーであるＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１を含む。非官能化Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１にて様々な濃度のデクスメデトミジンを有する経皮送達デバイスで上記に記載されているように試験管内皮膚流量試験を行った。デクスメデトミジン経皮組成物製剤を表３に示す。時間に関する平均デクスメデトミジン試験管内流量を図３で説明する。図３に示すように、高いデクスメデトミジンの負荷は増加した試験管内皮膚流量を与えた。
非官能化アクリレートポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
非官能化アクリレート接着剤を用いてデクスメデトミジンの試験管内流量を測定した。実験的に使用した非官能化アクリレート接着剤の例は非官能化アクリレートポリマーであるＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１を含む。非官能化Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１にて様々な濃度のデクスメデトミジンを有する経皮送達デバイスで上記に記載されているように試験管内皮膚流量試験を行った。デクスメデトミジン経皮組成物製剤を表３に示す。時間に関する平均デクスメデトミジン試験管内流量を図３で説明する。図３に示すように、高いデクスメデトミジンの負荷は増加した試験管内皮膚流量を与えた。
【表3】
【0147】
実施例３
ヒドロキシル（－ＯＨ）官能化アクリレートポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
ヒドロキシル（－ＯＨ）官能化アクリレート接着剤を用いてデクスメデトミジンの試験管内流量を測定した。実験的に使用したヒドロキシル官能化アクリレート接着剤の例には、ヒドロキシル官能化アクリレートポリマー、たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－４２８
７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２５１０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２２８７及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２５１６が挙げられる。様々なヒドロキシル官能化アクリレート接着剤と共に様々な濃度のデクスメデトミジンを有する経皮送達デバイスによって上記に記載されているように試験管内皮膚流量試験を行った。
ヒドロキシル（－ＯＨ）官能化アクリレートポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
ヒドロキシル（－ＯＨ）官能化アクリレート接着剤を用いてデクスメデトミジンの試験管内流量を測定した。実験的に使用したヒドロキシル官能化アクリレート接着剤の例には、ヒドロキシル官能化アクリレートポリマー、たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－４２８
７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２５１０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２２８７及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２５１６が挙げられる。様々なヒドロキシル官能化アクリレート接着剤と共に様々な濃度のデクスメデトミジンを有する経皮送達デバイスによって上記に記載されているように試験管内皮膚流量試験を行った。
【0148】
表４及び表５は、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－４２８７（アクリレート－酢酸ビニルポリマー）またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２５１０（アクリレートポリマー）における様々な濃度のデクスメデトミジンを含むデクスメデトミジン経皮組成物製剤を示す。平均デクスメデトミジン試験管内流量を図４及び図５にて説明する。図４及び図５に示すように、デクスメデトミジンの試験管内流量は製剤におけるデクスメデトミジンの負荷と共に上昇した。
【表4】
【表5】
【0149】
表６は、酢酸ビニルを含有する別のヒドロキシル官能化アクリレートポリマー、たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２２８７（架橋剤を添加しないポリマー）及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２５１６（架橋剤を添加したポリマー）にて１％デクスメデトミジンを含有するデクスメデトミジン経皮組成物製剤を示す。平均デクスメデトミジン試験管内流量を図６で説明する。図６に示すように、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２２８７から得られる試験管内流量はＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２５１６からのものよりもやや高く、恐らく、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２５１６と比べてＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２２８７の高い接着性から生じる。
【表6】
【0150】
実施例４
非官能化またはヒドロキシル（－ＯＨ）官能化アクリレートポリマーにて１％デクスメデトミジンの経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
他の一連のデクスメデトミジン経皮製剤の例は、非官能化アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１、製剤５）、ヒドロキシル官能化アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２５１０、製剤１１）及び酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－４２８７、製剤８）と共に１％ｗ／ｗデクスメデトミジンを含む経皮組成物である。試験管内流量実験は３日間及び１日間行ったが、その結果をそれぞれ図７Ａ及び図７Ｂに示す。図７Ａ及び図７Ｂに示すように、デクスメデトミジンの試験管内流量は同じ薬剤負荷では、ヒドロキシル官能化接着剤に比べて非官能化接着剤で少なかった。
非官能化またはヒドロキシル（－ＯＨ）官能化アクリレートポリマーにて１％デクスメデトミジンの経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
他の一連のデクスメデトミジン経皮製剤の例は、非官能化アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１、製剤５）、ヒドロキシル官能化アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２５１０、製剤１１）及び酢酸ビニルを含有するヒドロキシル官能化アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－４２８７、製剤８）と共に１％ｗ／ｗデクスメデトミジンを含む経皮組成物である。試験管内流量実験は３日間及び１日間行ったが、その結果をそれぞれ図７Ａ及び図７Ｂに示す。図７Ａ及び図７Ｂに示すように、デクスメデトミジンの試験管内流量は同じ薬剤負荷では、ヒドロキシル官能化接着剤に比べて非官能化接着剤で少なかった。
【0151】
実施例５
酸（－ＣＯＯＨ）官能化または酸／ヒドロキシル（－ＣＯＯＨ／ＯＨ）官能化アクリレートポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
酸（－ＣＯＯＨ）官能化または酸／ヒドロキシル（－ＣＯＯＨ／ＯＨ）官能化アクリレート接着剤を用いて試験管内流量におけるデクスメデトミジンを測定した。この試験で使用した酸（－ＣＯＯＨ）官能化アクリレート接着剤の例はＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３（架橋剤を添加しないアクリレートポリマー）である。この試験で使用した酸／ヒドロキシル（－ＣＯＯＨ／ＯＨ）官能化アクリレート接着剤はＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２９７９（架橋剤を添加したアクリレート－酢酸ビニルポリマー）である。
酸（－ＣＯＯＨ）官能化または酸／ヒドロキシル（－ＣＯＯＨ／ＯＨ）官能化アクリレートポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
酸（－ＣＯＯＨ）官能化または酸／ヒドロキシル（－ＣＯＯＨ／ＯＨ）官能化アクリレート接着剤を用いて試験管内流量におけるデクスメデトミジンを測定した。この試験で使用した酸（－ＣＯＯＨ）官能化アクリレート接着剤の例はＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３（架橋剤を添加しないアクリレートポリマー）である。この試験で使用した酸／ヒドロキシル（－ＣＯＯＨ／ＯＨ）官能化アクリレート接着剤はＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２９７９（架橋剤を添加したアクリレート－酢酸ビニルポリマー）である。
【0152】
表７及び表８は、異なる酸（－ＣＯＯＨ）官能化または酸／ヒドロキシル（－ＣＯＯＨ／ＯＨ）官能化アクリレートポリマーを含むデクスメデトミジン経皮組成物製剤を示す。製剤におけるデクスメデトミジンの濃度は各接着剤におけるデクスメデトミジンの溶解度に基づいて選択された。Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３におけるデクスメデトミジンの溶解度が約１０～１５％であることが見いだされたのに対してＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２９７９における溶解度は２％未満であることが見いだされた。酸官能化アクリレート接着剤における薬剤の溶解度は非官能化またはヒドロキシル官能化アクリレート接着剤よりも高かった。
【0153】
【0154】
実施例６
ＰＶＰ－ＣＬＭ及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３を含有するＰＩＢ／ＰＢポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
デクスメデトミジン経皮組成物製剤の別の例を表９に示す。ＰＩＢ／ＰＢ（たとえば、インドポールＨ－１９００）接着剤における薬剤の溶解度を高めるために、ＰＶＰ－ＣＬＭ及び酸（-ＣＯＯＨ）官能化アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－
２３５２）を使用した。Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３の負荷が異なる製剤１８～２１を調製した。
ＰＶＰ－ＣＬＭ及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３を含有するＰＩＢ／ＰＢポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
デクスメデトミジン経皮組成物製剤の別の例を表９に示す。ＰＩＢ／ＰＢ（たとえば、インドポールＨ－１９００）接着剤における薬剤の溶解度を高めるために、ＰＶＰ－ＣＬＭ及び酸（-ＣＯＯＨ）官能化アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－
２３５２）を使用した。Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３の負荷が異なる製剤１８～２１を調製した。
【0155】
図１０で示すように、酸（-ＣＯＯＨ）官能化アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ－Ｔａ
ｋ３８７／８７－２３５３）を含有する製剤、製剤１９、２０及び２１はＤｕｒｏ－Ｔａｋ２３５３を含まない製剤（製剤１８）と比べて低い初期流量を有すると思われる。デクスメデトミジンの試験管内流量は３％及び６％の酸官能化接着剤では変化しなかったが、９％の酸官能化接着剤では試験管内流量のわずかな低下が観察される。
ｋ３８７／８７－２３５３）を含有する製剤、製剤１９、２０及び２１はＤｕｒｏ－Ｔａｋ２３５３を含まない製剤（製剤１８）と比べて低い初期流量を有すると思われる。デクスメデトミジンの試験管内流量は３％及び６％の酸官能化接着剤では変化しなかったが、９％の酸官能化接着剤では試験管内流量のわずかな低下が観察される。
【表9】
【0156】
実施例７
ＰＶＰ－ＣＬＭ及びレブリン酸を含有するＰＩＢ／ＰＢポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
デクスメデトミジン経皮組成物製剤の別の例を表１０に示す。２０％ＰＶＰ－ＣＬＭの存在下でＰＩＢ／ＰＢ（たとえば、インドポールＨ－１９００）接着剤における薬剤の溶解度を高めるために、種々の濃度の酸を用いてデクスメデトミジン溶解度の上昇を調べた。様々な負荷のレブリン酸を含む製剤２２～２５を調製した。
ＰＶＰ－ＣＬＭ及びレブリン酸を含有するＰＩＢ／ＰＢポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
デクスメデトミジン経皮組成物製剤の別の例を表１０に示す。２０％ＰＶＰ－ＣＬＭの存在下でＰＩＢ／ＰＢ（たとえば、インドポールＨ－１９００）接着剤における薬剤の溶解度を高めるために、種々の濃度の酸を用いてデクスメデトミジン溶解度の上昇を調べた。様々な負荷のレブリン酸を含む製剤２２～２５を調製した。
【表10】
【0157】
図１１に示すように、製剤が６．９％のレブリン酸を含む場合、デクスメデトミジンの試験管内流量は劇的に低下した。しかしながら、１．７５％レブリン酸の濃度では、試験管内流量は低濃度のレブリン酸（すなわち、０．６％及び０．９％）に匹敵した。レブリン酸を含有する製剤（製剤２２、２３、２４及び２５）から得られる最初の流量は、レブリン酸を含まない製剤（製剤１８）の流量よりも低い。しかしながら、２４時間後、レブリン酸を含有する製剤（製剤２２、２３、２４及び２５）から得られる流量はレブリン酸を含まない製剤（製剤１７）からのものよりも高いと思われる。デクスメデトミジンの結晶は１．７５％以下のレブリン酸濃度で観察された。
【0158】
実施例８
ＰＶＰ－ＣＬＭと乳酸ラウリルまたはモノラウリン酸プロピレングリコールとを含有するＰＩＢ／ＰＢポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
デクスメデトミジン経皮組成物製剤の別の例を表１１及び表１２にて示す。デクスメデトミジンは乳酸ラウリル及びモノラウリン酸プロピレングリコールにて５～１０％の溶解度を有する。乳酸ラウリル及びモノラウリン酸プロピレングリコールのそれぞれは主題の製剤にてＰＩＢ／ＰＢ接着剤におけるデクスメデトミジンの溶解度を高める。製剤２６～２８の試験管内流量のプロファイルを図１２にて示す。製剤２９～３１の試験管内流量のプロファイルを図１３にて示す。製剤２６～３１はデクスメデトミジンの針状結晶を有することが見いだされた。
ＰＶＰ－ＣＬＭと乳酸ラウリルまたはモノラウリン酸プロピレングリコールとを含有するＰＩＢ／ＰＢポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
デクスメデトミジン経皮組成物製剤の別の例を表１１及び表１２にて示す。デクスメデトミジンは乳酸ラウリル及びモノラウリン酸プロピレングリコールにて５～１０％の溶解度を有する。乳酸ラウリル及びモノラウリン酸プロピレングリコールのそれぞれは主題の製剤にてＰＩＢ／ＰＢ接着剤におけるデクスメデトミジンの溶解度を高める。製剤２６～２８の試験管内流量のプロファイルを図１２にて示す。製剤２９～３１の試験管内流量のプロファイルを図１３にて示す。製剤２６～３１はデクスメデトミジンの針状結晶を有することが見いだされた。
【表11】
【表12】
【0159】
実施例９
レブリン酸、ＰＶＰ Ｋ９０またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３を含有するＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２２８７にてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
他の一連のデクスメデトミジン経皮製剤の例には組成物の物理的安定性を改善する可溶化剤と共に１％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物が挙げられる。これらの製剤では、レブリン酸、ＰＶＰ Ｋ９０及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２３５３が採用された。製剤の組成は表１３、１４及び１５に示す。０．３％及び０．６％のレブリン酸と共に１％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物についての試験管内流量のプロファイルを図１４（Ａ）に示す。５％及び１０％のＰＶＰ Ｋ９０と共に１％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物についての試験管内流量のプロファイルを図１４（Ｂ）に示す。２％または３％のＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３と共に１％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物についての試験管内流量のプロファイルを図１４（Ｃ）に示す。試験管内流量のプロファイルから、レブリン酸は適用後１５時間透過を高め、ＰＶＰ Ｋ９０はデクスメデトミジンの経皮流量を遅延させたのに対してＤｕｒｏ－Ｔａｋ２３５３は経皮流量をわずかに減らした。
レブリン酸、ＰＶＰ Ｋ９０またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３を含有するＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２２８７にてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
他の一連のデクスメデトミジン経皮製剤の例には組成物の物理的安定性を改善する可溶化剤と共に１％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物が挙げられる。これらの製剤では、レブリン酸、ＰＶＰ Ｋ９０及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２３５３が採用された。製剤の組成は表１３、１４及び１５に示す。０．３％及び０．６％のレブリン酸と共に１％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物についての試験管内流量のプロファイルを図１４（Ａ）に示す。５％及び１０％のＰＶＰ Ｋ９０と共に１％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物についての試験管内流量のプロファイルを図１４（Ｂ）に示す。２％または３％のＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３と共に１％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物についての試験管内流量のプロファイルを図１４（Ｃ）に示す。試験管内流量のプロファイルから、レブリン酸は適用後１５時間透過を高め、ＰＶＰ Ｋ９０はデクスメデトミジンの経皮流量を遅延させたのに対してＤｕｒｏ－Ｔａｋ２３５３は経皮流量をわずかに減らした。
【表13】
【表14】
【表15】
【0160】
実施例１０
レブリン酸、オレイン酸、またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３を含有するＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１ポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
他の一連のデクスメデトミジン経皮製剤の例には、３．３％のレブリン酸、５％のオレイン酸、または１５％のＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３と組み合わせて３％ｗ／ｗのデクスメデトミジンと非官能化アクリレートポリマーＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１を有する経皮組成物が挙げられる。製剤の組成を表１６にて示す。接着剤を含まない非官能化アクリレートポリマーＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１（製剤７）における３％デクスメデトミジンと比べたこれらの製剤（製剤３８、３９及び４０）についての試験管内流量のプロファイルを図１５で説明する。３％デクスメデトミジンと非官能化アクリレートポリマーＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１だけを有する組成物を過飽和させた。レブリン酸及びオレイン酸を可溶化剤及び透過増強剤として用い、試験管内流量の開始時に流量を増やしたが、時間と共に低下した。１％デクスメデトミジン組成物と同様に、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２３５３は流量を減らした。
レブリン酸、オレイン酸、またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３を含有するＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１ポリマーにてデクスメデトミジン経皮組成物製剤から得られる試験管内流量
他の一連のデクスメデトミジン経皮製剤の例には、３．３％のレブリン酸、５％のオレイン酸、または１５％のＤｕｒｏ－Ｔａｋ３８７／８７－２３５３と組み合わせて３％ｗ／ｗのデクスメデトミジンと非官能化アクリレートポリマーＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１を有する経皮組成物が挙げられる。製剤の組成を表１６にて示す。接着剤を含まない非官能化アクリレートポリマーＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１（製剤７）における３％デクスメデトミジンと比べたこれらの製剤（製剤３８、３９及び４０）についての試験管内流量のプロファイルを図１５で説明する。３％デクスメデトミジンと非官能化アクリレートポリマーＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－９３０１だけを有する組成物を過飽和させた。レブリン酸及びオレイン酸を可溶化剤及び透過増強剤として用い、試験管内流量の開始時に流量を増やしたが、時間と共に低下した。１％デクスメデトミジン組成物と同様に、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２３５３は流量を減らした。
【表16】
【0161】
実施例１１
接着剤の混合物（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ２２８７における１５％Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ２３５３）における１％、２％、３％及び４％デクスメデトミジンから得られるデクスメデトミジンの試験管内透過
ヒドロキシル官能化アクリレートポリマー（たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２２８７）と酸官能化アクリレートポリマー（たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２３５３）との混合物を含有するデクスメデトミジン経皮組成物製剤を表１７で要約する。様々な負荷のデクスメデトミジンを含む製剤４１～４４を調製した。
接着剤の混合物（Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ２２８７における１５％Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ２３５３）における１％、２％、３％及び４％デクスメデトミジンから得られるデクスメデトミジンの試験管内透過
ヒドロキシル官能化アクリレートポリマー（たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２２８７）と酸官能化アクリレートポリマー（たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２３５３）との混合物を含有するデクスメデトミジン経皮組成物製剤を表１７で要約する。様々な負荷のデクスメデトミジンを含む製剤４１～４４を調製した。
【表17】
【0162】
図１６に示すように、デクスメデトミジンの試験管内流量はデクスメデトミジン負荷の比率の上昇と共に増えた。
【0163】
実施例１２
オレイン酸を含有するデクスメデトミジン製剤から得られるデクスメデトミジンの試験管内透過
デクスメデトミジン経皮組成物製剤の別の例を表１８で要約する。ヒドロキシル官能化アクリレートポリマー（たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２２８７）におけるデクスメデトミジンの溶解度を高めるために、オレイン酸を使用した。様々な負荷のオレイン酸及びデクスメデトミジンを含む製剤４５～４７を調製した。
オレイン酸を含有するデクスメデトミジン製剤から得られるデクスメデトミジンの試験管内透過
デクスメデトミジン経皮組成物製剤の別の例を表１８で要約する。ヒドロキシル官能化アクリレートポリマー（たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２２８７）におけるデクスメデトミジンの溶解度を高めるために、オレイン酸を使用した。様々な負荷のオレイン酸及びデクスメデトミジンを含む製剤４５～４７を調製した。
【表18】
【0164】
図１７に示すように、オレイン酸を含有する製剤におけるデクスメデトミジンはオレイン酸を含有しないデクスメデトミジン組成物（たとえば、製剤４３）よりも高い流量を有する。オレイン酸は皮膚を介したデクスメデトミジンの透過を増強した。５％から７％へのオレイン酸の増加（たとえば、製剤４６）は５％オレイン酸を含有する製剤（たとえば、製剤４５）と比べて増強効果を示さなかった。これは、組成物におけるデクスメデトミジンの溶解度の上昇でのオレイン酸の寄与の結果であってもよい。製剤４５と製剤４７の比較は試験管内流量が薬剤負荷の比率の上昇と共に増えることを示している。
【0165】
実施例１３
レブリン酸を含有するデクスメデトミジン製剤から得られるデクスメデトミジンの試験管内透過
レブリン酸を含むデクスメデトミジン経皮製剤を調製した。組成を表１９に示す。
レブリン酸を含有するデクスメデトミジン製剤から得られるデクスメデトミジンの試験管内透過
レブリン酸を含むデクスメデトミジン経皮製剤を調製した。組成を表１９に示す。
【表19】
【0166】
図１８に示すように、ルベリン酸を含有する製剤（製剤４８及び４９）におけるデクスメデトミジンの試験管内流量はデクスメデトミジン負荷の比率と共に増えた。皮膚を介したデクスメデトミジンの透過に対するレブリン酸の増強効果はオレイン酸よりも高かった。
【0167】
貼付剤におけるデクスメデトミジンの量に比べた製剤４３、４５及び４８におけるデクスメデトミジンの試験管内透過の比率の結果を表２０で要約する。ルベリン酸及びオレイン酸を含有する製剤４５及び製剤４８は、試験管内の条件下でデクスメデトミジンの透過で実質的な増強を実証している。
【表20】
【0168】
ヒドロキシル官能化アクリレートポリマーにおけるデクスメデトミジンの溶解度は１％未満だった。デクスメデトミジンを増やすために、酸官能化アクリレートポリマー（たとえば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ２３５３）、オレイン酸及びレブリン酸を使用した。Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ２３５３、オレイン酸及びレブリン酸におけるデクスメデトミジンの溶解度はそれぞれ、約１０～１５％、４０％及び６０％だった。製剤に加えた酸の量は製剤における各成分の溶解度に従って調整した。
【0169】
調製の後、顕微鏡を用いて結晶の存在を調べた。この顕微鏡検査から得られた結果は、製剤はすべて（製剤４１～４８）結晶を含有しないことを示した。
【0170】
製剤すべて（製剤４１～４８）の流量プロファイルは最初の２４時間の間、流量での経時的な明瞭な上昇傾向を示した（図１６～１８）。これに、流量での経時的な緩やかな減少が続いた。そのようなものとして、最初の２４時間での流量の上昇は、場合によっては、体内での迅速で高い最初の治療濃度を達成するのに有用であってもよい。経時的な流量の低下がある場合、流量の低下は、貼付剤にて吸収された水分によって誘導される接着剤での薬剤の結晶化によるものであり得る。
【0171】
実施例１４
様々な裏打ちから得られる試験管内流量
この実施例で使用された感圧接着剤はポリイソブチレン／ポリブテン（ＰＩＢ／ＰＢ）接着剤である。ＰＩＢ／ＰＢ接着剤は、有機溶媒、たとえば、ヘプタン（５０％）における高分子量ＰＩＢ（５％オパノールＢ１００）と低分子量ＰＩＢ（２５％オパノールＢ１２）とポリブテン粘着付与剤、たとえば、インドポールＨ１９００またはパナランＨ－３００ｅ（２０％）との混合物である。その組み合わせを混合物が均質になるまで約３日間混合した。例示のデクスメデトミジン経皮組成物製剤を表２１にて示す。同じ製剤を剥離ライナー上に被覆したが、３つの異なる裏打ち材を積層した：裏打ち１は１０前後のＭＶＴＲ値（ｇ／ｍ２／２４時間）を有し、裏打ち２は５０（ｇ／ｍ２／２４時間）前後のＭＶＴＲ値を有し、裏打ち３は１５０（ｇ／ｍ２／２４時間）前後のＭＶＴＲ値を有する。時間に関する平均デクスメデトミジン試験管内皮膚流量を図１９にて説明する。図１９で示すように、デクスメデトミジン試験管内皮膚流量は裏打ち１及び２については類似した。しかし、それは裏打ち３で顕著に低い。
様々な裏打ちから得られる試験管内流量
この実施例で使用された感圧接着剤はポリイソブチレン／ポリブテン（ＰＩＢ／ＰＢ）接着剤である。ＰＩＢ／ＰＢ接着剤は、有機溶媒、たとえば、ヘプタン（５０％）における高分子量ＰＩＢ（５％オパノールＢ１００）と低分子量ＰＩＢ（２５％オパノールＢ１２）とポリブテン粘着付与剤、たとえば、インドポールＨ１９００またはパナランＨ－３００ｅ（２０％）との混合物である。その組み合わせを混合物が均質になるまで約３日間混合した。例示のデクスメデトミジン経皮組成物製剤を表２１にて示す。同じ製剤を剥離ライナー上に被覆したが、３つの異なる裏打ち材を積層した：裏打ち１は１０前後のＭＶＴＲ値（ｇ／ｍ２／２４時間）を有し、裏打ち２は５０（ｇ／ｍ２／２４時間）前後のＭＶＴＲ値を有し、裏打ち３は１５０（ｇ／ｍ２／２４時間）前後のＭＶＴＲ値を有する。時間に関する平均デクスメデトミジン試験管内皮膚流量を図１９にて説明する。図１９で示すように、デクスメデトミジン試験管内皮膚流量は裏打ち１及び２については類似した。しかし、それは裏打ち３で顕著に低い。
【表21】
【0172】
実施例１５
増強剤としての乳酸ラウリルを含む製剤から得られる試験管内流量
他の一連のデクスメデトミジン経皮製剤の例には、皮膚透過性を改善するための増強剤と共に２～４％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物が挙げられる。これらの製剤では、乳酸ラウリル（ＬＬ）及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２２８７が採用された。製剤の組成を表２２に示す。経皮組成物についての試験管内流量プロファイル。図２０及び図２１は２つの異なる皮膚試料における流量を示す。試験管内流量プロファイルから、ＬＬはその皮膚透過性増強効果を示している。流量はまたＡＰＩの負荷にも比例する。
増強剤としての乳酸ラウリルを含む製剤から得られる試験管内流量
他の一連のデクスメデトミジン経皮製剤の例には、皮膚透過性を改善するための増強剤と共に２～４％ｗ／ｗのデクスメデトミジンを有する経皮組成物が挙げられる。これらの製剤では、乳酸ラウリル（ＬＬ）及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ８７－２２８７が採用された。製剤の組成を表２２に示す。経皮組成物についての試験管内流量プロファイル。図２０及び図２１は２つの異なる皮膚試料における流量を示す。試験管内流量プロファイルから、ＬＬはその皮膚透過性増強効果を示している。流量はまたＡＰＩの負荷にも比例する。
【表22】
【0173】
実施例１６
腱膜瘤切除後の術後鎮痛のためのデクスメデトミジン経皮システム
たとえば、上記に記載されているような、または３日間にわたるプラセボ貼付剤に匹敵するデクスメデトミジン経皮システム（ＤＭＴＳ）の無作為二重盲検プラセボ対照単回投与試験を行う。ＤＭＴＳは３日の適用期間にわたってデクスメデトミジンの延長された放出を提供する。各ＤＭＴＳは３ｃｍ２の表面積を有し、０．７３ｍｇのデクスメデトミジンを含有する。この試験では、対象は合計１．４６ｍｇのデクスメデトミジン用量について２つのＤＭＴＳを投与される。ＤＭＴＳにおける賦形剤には乳酸ラウリル及びアクリレート系コポリマーが挙げられる。匹敵するプラセボ貼付剤は、それがデクスメデトミジンを含有しないことを除いてＤＭＴＳと同一である。
腱膜瘤切除後の術後鎮痛のためのデクスメデトミジン経皮システム
たとえば、上記に記載されているような、または３日間にわたるプラセボ貼付剤に匹敵するデクスメデトミジン経皮システム（ＤＭＴＳ）の無作為二重盲検プラセボ対照単回投与試験を行う。ＤＭＴＳは３日の適用期間にわたってデクスメデトミジンの延長された放出を提供する。各ＤＭＴＳは３ｃｍ２の表面積を有し、０．７３ｍｇのデクスメデトミジンを含有する。この試験では、対象は合計１．４６ｍｇのデクスメデトミジン用量について２つのＤＭＴＳを投与される。ＤＭＴＳにおける賦形剤には乳酸ラウリル及びアクリレート系コポリマーが挙げられる。匹敵するプラセボ貼付剤は、それがデクスメデトミジンを含有しないことを除いてＤＭＴＳと同一である。
【0174】
片側性外反母趾（槌状足指症を伴わない第１中足骨の腱膜瘤）の外科的矯正を予定されている対象は手術に先立って２８日までに選抜される。適格な対象を１：１の比に無作為化して２つのＤＭＴＳまたは２つの匹敵するプラセボ貼付剤を投与し、手術の前日に開始して術後３日まで臨床試験ユニットで居住する。手術は病院または外来外科センターで実施される。外科処置（すなわち、Ａｕｓｔｉｎ腱膜瘤切除術）及び術中麻酔（Ｍａｙｏブロック）は標準化されている。
【0175】
この試験では、対象は無作為化に応じて２つのＤＭＴＳまたは２つの匹敵するプラセボ貼付剤を投与される。１日目に、予定された腱膜瘤切除術の１２±２時間前に、訓練された試験現場の職員によって対象の上腕の無毛部位に貼付剤が適用される。ＤＭＴＳ／匹敵するプラセボ貼付剤は一晩の絶食後適用される（手術についての外科センターの要件に従
って）。２つのＤＭＴＳ／匹敵するプラセボ貼付剤を３日間装用する。
って）。２つのＤＭＴＳ／匹敵するプラセボ貼付剤を３日間装用する。
【0176】
手術及び手術直後の回復期間に続いて、対象は臨床試験ユニットに戻る。臨床試験ユニットでの３日間の術後期間の間、回復処置は標準化されており（救済鎮痛薬剤の使用を含む）；以下が実施される：疼痛の評価（ＮＲＳを利用する）、鎮静レベルの評価、安全性評価（酸素飽和度［ＳｐＯ２］を含むバイタルサイン）、貼付剤の接着及び皮膚の刺激。加えて、部分集合の対象におけるデクスメデトミジンの血漿濃度が得られる。
【0177】
治療期間の間、対象は２つのＤＭＴＳ（１．４６ｍｇの用量）または２つの匹敵するプラセボ貼付剤の３日間の適用を受ける。必要に応じて、対象は救済鎮痛投薬を受ける。
【0178】
以下に記載されている処置及び評価は治療期間の間に実施され；これらの処置に加えて、ＡＥ、バイタルサイン及び付随する投薬が試験日全体で評価されるであろう。
【0179】
１日目では、疼痛の強さが対象によってスコア化され、治験医師／現場スタッフによって鎮静レベルが評価され、術後４時間で開始して救済鎮痛薬剤の使用が評価され；ＰＫ解析のために血液試料が採取され、接着が評価される。
【0180】
２日目と３日目では、疼痛の強さが対象によってスコア化され、治験医師／現場スタッフによって鎮静レベルが評価され、救済鎮痛薬剤の使用が評価され；ＰＫ解析のために血液試料が採取され、貼付剤接着が評価される。
【0181】
４日目では、ＤＭＴＳ／匹敵するプラセボ貼付剤の取り外しに先立って、疼痛の強さが対象によってスコア化され、治験医師／現場スタッフによって鎮静レベルが評価され、救済鎮痛薬剤の使用が評価され；ＰＫ解析のために血液試料が採取され、貼付剤接着が評価される。次いでＤＭＴＳ／匹敵するプラセボ貼付剤が取り外される。貼付剤の取り外しの後、ＰＫ解析のために血液試料が採取され、心臓遠隔測定モニタリングが中止され；貼付剤の適用部位が皮膚の刺激について評価される（貼付剤取り外しの１時間後、皮膚の刺激のスコアが＞０である場合、経過観察の来診が予定されるであろう）。１時間の皮膚刺激評価の後、添付剤適用領域に由来する目に見える残留物を湿った布で除去する。
【0182】
試験手順すべてが完了した後、４日目に対象はクリニックを退院する。
【0183】
上記試験では、上記に記載されているＤＭＴＳの使用は腱膜瘤切除術から生じる患者の疼痛を効果的に管理することが観察される。
【0184】
実施例１７
腱膜瘤切除術に続く術後鎮痛のためのＴＰＵ－００６
ＴＰＵ－００６、３日間のデクスメデトミジンの経皮貼付剤（上記で提供されている製剤）のフェーズ２概念実証（ＰＯＣ）試験を行って腱膜瘤切除術の結果生じる術後疼痛の管理のために貼付剤の有効性を判定した。具体的には、二重盲検プラセボ対照単回用量試験では腱膜瘤切除手術後のＴＰＵ－００６の鎮痛有効性及び安全性を評価した。合計８７人の患者が適用された（活性があるまたはプラセボの）貼付剤を有した。
腱膜瘤切除術に続く術後鎮痛のためのＴＰＵ－００６
ＴＰＵ－００６、３日間のデクスメデトミジンの経皮貼付剤（上記で提供されている製剤）のフェーズ２概念実証（ＰＯＣ）試験を行って腱膜瘤切除術の結果生じる術後疼痛の管理のために貼付剤の有効性を判定した。具体的には、二重盲検プラセボ対照単回用量試験では腱膜瘤切除手術後のＴＰＵ－００６の鎮痛有効性及び安全性を評価した。合計８７人の患者が適用された（活性があるまたはプラセボの）貼付剤を有した。
【0185】
予備的な結果は、ＴＰＵ－００６は幾つかのパラメータにわたって有効な疼痛コントロールを提供し、術後の状況で予想外の安全性事象を生じないことを明らかにした。ＴＰＵ－００６による治療は試験の経過にわたって、低い疼痛スコアについて統計的に有意な重要な知見を示し、プラセボに比べてオピオイドの救済投薬の使用を減らした。ＴＰＵ－００６は上手く忍容され、予想外の重篤有害事象はなく、適用部位の皮膚刺激または眠気は最少限だった、またはなかった。ＴＰＵ－００６で治療した患者はオピオイドの救済投薬
の使用の低下により便秘及び吐き気の経験が少なかった。
の使用の低下により便秘及び吐き気の経験が少なかった。
【0186】
ＴＰＵ－００６は、現在の術後疼痛または慢性疼痛の管理実務を改善する可能性を提供することが示された。ＴＰＵ－００６はまた麻薬性鎮痛薬の使用を減らす待望の戦略を提供することも示された。この試験で見られるような投与（適用及び取り外し）の容易さは、ＴＰＵ－００６貼付剤が入院患者及び外来患者双方の状況で使用され得ることを意味する。
【0187】
実施例１８
腱膜瘤切除後の術後鎮痛のための経皮デクスメデトミジン
上記に記載されているようなデクスメデトミジン組成物と感圧接着剤とを有する３日間のデクスメデトミジン経皮送達デバイス（２×３ｃｍ２の貼付剤）を用いて、腱膜瘤切除の術後疼痛の管理のための貼付剤の有効性を検討した。具体的には、二重盲検プラセボ対照単回用量試験が腱膜瘤切除手術後のデクスメデトミジン経皮送達デバイスの鎮痛有効性及び安全性を評価した。貼付剤を８７人の患者に適用し、その際、貼付剤はデクスメデトミジン貼付剤またはプラセボのいずれかであった。各患者が標準の術中麻酔と共にＡｕｓｔｉｎ腱膜瘤切除手術を受ける１０時間～１４時間前に各経皮送達デバイスを対象に適用した。経皮送達デバイスは皮膚刺激をほとんどから全く示さず、対象は上手く水分補給され、低レベルの便秘及び吐き気を経験した。
腱膜瘤切除後の術後鎮痛のための経皮デクスメデトミジン
上記に記載されているようなデクスメデトミジン組成物と感圧接着剤とを有する３日間のデクスメデトミジン経皮送達デバイス（２×３ｃｍ２の貼付剤）を用いて、腱膜瘤切除の術後疼痛の管理のための貼付剤の有効性を検討した。具体的には、二重盲検プラセボ対照単回用量試験が腱膜瘤切除手術後のデクスメデトミジン経皮送達デバイスの鎮痛有効性及び安全性を評価した。貼付剤を８７人の患者に適用し、その際、貼付剤はデクスメデトミジン貼付剤またはプラセボのいずれかであった。各患者が標準の術中麻酔と共にＡｕｓｔｉｎ腱膜瘤切除手術を受ける１０時間～１４時間前に各経皮送達デバイスを対象に適用した。経皮送達デバイスは皮膚刺激をほとんどから全く示さず、対象は上手く水分補給され、低レベルの便秘及び吐き気を経験した。
【0188】
疼痛強度数値的評定スケール（ＮＲＳ）及び積算疼痛強度（ＮＲＳＳＰＩ）を用いて手術直後から術後７２時間まで各時点にて、患者にて疼痛を評価した。救済鎮痛剤の時間と最初の使用ならびに救済薬剤の合計使用に基づいても疼痛を評価した。
【0189】
試験の結果は、デクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスが幾つかのパラメータにわたって効果的な疼痛コントロールを提供し、術後の状況で予想外の安全性事象を生じないことを明らかにした。図２２は、プラセボと比べたデクスメデトミジン含有経皮送達デバイスと患者の数値的評定スケールを比較した経時的な疼痛の強さのコントロールを示す。図２２で示すように、デクスメデトミジンを投与した患者はプラセボを投与した者に比べて術後７２時間に至るまで低い疼痛評価を示した。低い疼痛評価を有することに加えて、デクスメデトミジン組成物を有する貼付剤を適用した患者の低い比率が術後最初の６時間で救済投薬を必要とした。デクスメデトミジンを有する貼付剤の患者はプラセボと比べて低い頻度で救済投薬を必要とする。図２３はデクスメデトミジン含有組成物を有する及びプラセボを有する経皮送達デバイスを持つ患者を比較するために救済投薬の最初の使用までの時間を示す。図２３に示すように、プラセボ貼付剤の患者はデクスメデトミジン含有貼付剤の患者よりも早く救済投薬を必要とした。以下の表２３はプラセボ経皮送達デバイスを適用した患者及びデクスメデトミジン含有経皮送達デバイスを適用した患者による救済投薬（オキシコドン）の使用を要約する。表２３に要約されているように、調べたすべての時間（０～２４時間、０～４８時間、及び０～７２時間）でプラセボ貼付剤を適用した場合よりもデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスを適用した場合の方が救済投薬を必要とした患者が少なかった。
【表23】
【0190】
経皮送達デバイスによるデクスメデトミジン投与の薬物動態パラメータも上記に記載されている疼痛の評価と併せて評価した。デクスメデトミジンの平均血漿濃度は術後１日目で最高となり、３日目で最低となった。図２４Ａ～Ｂはデクスメデトミジンの平均血漿濃度と代入した数値を積算した疼痛強度の間の関係を比較する。図２４Ａは、デクスメデトミジン組成物を有する及びプラセボを有する経皮送達デバイスを適用した患者に由来する数的疼痛評定（救済投薬のＮＲＳＰＩへの寄与を調整するために代入したｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ ｉｍｐｕｔｅｄ、ＬＯＣＦ）を示す。図２４Ｂはデクスメデトミジン組成物を有する経皮送達デバイスを適用した患者におけるデクスメデトミジンの血漿濃度を示す。図２４Ａ～２４Ｂで示すように、デクスメデトミジンとプラセボの間での疼痛強度の差異は４倍のデクスメデトミジン平均血漿濃度の範囲にわたって一定だった。言い換えれば、デクスメデトミジンの疼痛強度の軽減効果は血漿濃度のおよそ４倍の差異にわたってほぼ一定のままである。
【0191】
図２５は、Ｗｉｌｓｏｎ鎮静評定スケールに従った、プラセボ貼付剤を適用した患者と比べたデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスを適用した患者の鎮静状態を示す。図２５に示すように、対象に適用したデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスは非鎮静量のデクスメデトミジンによって疼痛にて上記に記載されている軽減を示した。
【0192】
実施例１９
ヒト対象におけるデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスの薬物動態及び薬物力学に関する評価
方法
１０分間かけて投与されるプレセデックス（商標）のＩＶ投薬、デクスメデトミジンＩＶ点滴（１μｇ／ｋｇ）とＤＭＴＳ（デクスメデトミジン経皮送達デバイス）（最大忍容用量（ＭＴＤ）以下）を比較する、第１部は非盲検単純漸増用量試験であり、第２部は無作為交差試験であった。
ヒト対象におけるデクスメデトミジンを含有する経皮送達デバイスの薬物動態及び薬物力学に関する評価
方法
１０分間かけて投与されるプレセデックス（商標）のＩＶ投薬、デクスメデトミジンＩＶ点滴（１μｇ／ｋｇ）とＤＭＴＳ（デクスメデトミジン経皮送達デバイス）（最大忍容用量（ＭＴＤ）以下）を比較する、第１部は非盲検単純漸増用量試験であり、第２部は無作為交差試験であった。
【0193】
試験の第１部はＭＴＤが決定されるまでＤＭＴＳの用量を上昇させることを評価するように設計された。各用量コホートに３人に対象が登録されることになっていた。適切と見なされれば、投薬を反復してもよい。ＭＴＤに達する際、追加のコホート１つがＢＭＩ≧１８ｋｇ／ｍ２及びＢＭＩ＜２２ｋｇ／ｍ２を有する対象によって登録されることになっていた。各対象は３日間のＤＭＴＳの適用とそれに続く３日間の洗い流し期間（貼付剤が
取り外されたとき開始した）を受けることになっていた。第１の用量コホート（コホート１）では、対象は２つのＤＭＴＳを投与された。コホート１で２つのＤＭＴＳが忍容されなければ、用量はコホート２で１つのＤＭＴＳに減らされることになっていた。１つのＤＭＴＳがコホート２で忍容されなければ、試験は中止されることになっていた。代わりにコホート１にて２つのＤＭＴＳが忍容されれば、用量は次のコホートでＤＭＴＳを１つ増やすことになっており、コホート２における対象はそれぞれ３つのＤＭＴＳを投与されることになる。前のコホートでの用量が忍容される限り、次に続く各コホートと共に用量はＤＭＴＳを１つ増やすことになっていた。この方法で用量は最大８つのＤＭＴＳまで増やことになっていた。どんな時でも用量が忍容されなければ、用量の上昇を止めることになっており、前のコホートで忍容された用量がＭＴＤと見なされることになっていた。ＤＭＴＳ用量の上昇は、安全性モニタリング委員会が直前コホートからの７２時間の安全性データを見直し、用量が忍容されていることを見いだした後にのみ生じた。適切と見なされれば、追加の安全性データを入手し、用量上昇に関する決定を可能にするために追加の対象が登録されてもよい。
取り外されたとき開始した）を受けることになっていた。第１の用量コホート（コホート１）では、対象は２つのＤＭＴＳを投与された。コホート１で２つのＤＭＴＳが忍容されなければ、用量はコホート２で１つのＤＭＴＳに減らされることになっていた。１つのＤＭＴＳがコホート２で忍容されなければ、試験は中止されることになっていた。代わりにコホート１にて２つのＤＭＴＳが忍容されれば、用量は次のコホートでＤＭＴＳを１つ増やすことになっており、コホート２における対象はそれぞれ３つのＤＭＴＳを投与されることになる。前のコホートでの用量が忍容される限り、次に続く各コホートと共に用量はＤＭＴＳを１つ増やすことになっていた。この方法で用量は最大８つのＤＭＴＳまで増やことになっていた。どんな時でも用量が忍容されなければ、用量の上昇を止めることになっており、前のコホートで忍容された用量がＭＴＤと見なされることになっていた。ＤＭＴＳ用量の上昇は、安全性モニタリング委員会が直前コホートからの７２時間の安全性データを見直し、用量が忍容されていることを見いだした後にのみ生じた。適切と見なされれば、追加の安全性データを入手し、用量上昇に関する決定を可能にするために追加の対象が登録されてもよい。
【0194】
試験の第２部では、境界も含めて２２～２９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを持つ１２人の対象が、以下の治療順序の１つに登録され、無作為化されることになっていた：
・順序Ａ：プレセデックス（商標）デクスメデトミジンのＩＶ点滴、２つのＤＭＴＳ（６ｃｍ２）
・順序Ｂ：２つのＤＭＴＳ（６ｃｍ２）、プレセデックス（商標）デクスメデトミジンのＩＶ点滴。
・順序Ａ：プレセデックス（商標）デクスメデトミジンのＩＶ点滴、２つのＤＭＴＳ（６ｃｍ２）
・順序Ｂ：２つのＤＭＴＳ（６ｃｍ２）、プレセデックス（商標）デクスメデトミジンのＩＶ点滴。
【0195】
１２人の対象はすべて２つのＤＭＴＳとプレセデックス（商標）デクスメデトミジンのＩＶ点滴の静脈内（ＩＶ）投薬とを受けることになっており；２種の投薬は３日間の洗い流し期間によって分離された。洗い流し期間は、試験ＴＰＵ－ＤＭＴ－０１－１５０１で判定された、ＤＭＴＳの投与に続くデクスメデトミジンの血漿半減期（Ｔ１／２）と同様にＤＭＴＳの中止後７２時間の期間で観察された有害事象（ＡＥ）に基づいた。試験の第１部及び第２部の双方について、試験薬剤の投与に先立って２８日までに対象を選抜した。デクスメデトミジンの血漿濃度の測定用に血液を採取するために適格な対象を試験の間クリニックに宿泊させた。鎮静のレベル、安全性、及び貼付剤の接着の評価も試験全体を通して実施された。
【0196】
各ＤＭＴＳは３ｃｍ２の表面積を有し、０．７３ｍｇのデクスメデトミジンを含有した。第１部では、対象は、コホート１及び２では２つのＤＭＴＳを、コホート３及び４では１つのＤＭＴＳを、コホート５では２つのＤＭＴＳを、コホート６では３つのＤＭＴＳを、コホート７では４つのＤＭＴＳを、コホート８では３つのＤＭＴＳを投与された。第２部では、対象は２つのＤＭＴＳを投与された。試験の双方の部では、各ＤＭＴＳは１日目に上腕の無毛部分に適用され、３日間そのままにしておくことになっていた。
【0197】
算術平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、範囲、９５％信頼区間、幾何平均及び変動係数（％ＣＶ）を用いて第１部のコホートによって及び第２部についての治療によって各時点におけるデクスメデトミジンの血漿濃度を要約した。
【0198】
薬物動態及び薬物力学の結果
試験の第１部では、８つのコホートにわたって、幾何平均Ｃｍａｘ値は５８．５から２７４ｐｇ／ｍＬに及び、幾何平均ＡＵＣ０－ｉｎｆ値は３３５３から１１０８５ｐｇ×時間／ｍＬに及び、これらの値は用量と共に徐々に増加した。中央値Ｔｍａｘ値は１４から３０時間に及び中央値Ｔ１／２は７．９から１６．４時間に及んだ。試験の第２部では、ＤＭＴＳ処置によって、幾何平均Ｃｍａｘは１１５．１ｐｇ／ｍＬであり、幾何平均ＡＵＣ０－ｉｎｆ値は６１３０ｐｇ×時間／ｍＬであり、中央値Ｔｍａｘ値は２４．０時間で
あり、中央値Ｔ１／２は１２．１時間だった。
試験の第１部では、８つのコホートにわたって、幾何平均Ｃｍａｘ値は５８．５から２７４ｐｇ／ｍＬに及び、幾何平均ＡＵＣ０－ｉｎｆ値は３３５３から１１０８５ｐｇ×時間／ｍＬに及び、これらの値は用量と共に徐々に増加した。中央値Ｔｍａｘ値は１４から３０時間に及び中央値Ｔ１／２は７．９から１６．４時間に及んだ。試験の第２部では、ＤＭＴＳ処置によって、幾何平均Ｃｍａｘは１１５．１ｐｇ／ｍＬであり、幾何平均ＡＵＣ０－ｉｎｆ値は６１３０ｐｇ×時間／ｍＬであり、中央値Ｔｍａｘ値は２４．０時間で
あり、中央値Ｔ１／２は１２．１時間だった。
【0199】
比較においてプレセデックス（商標）デクスメデトミジンのＩＶ点滴処置によって、幾何平均Ｃｍａｘ値は９９３．３ｐｇ／ｍＬであり、幾何平均ＡＵＣ０－ｉｎｆ値は１４７８ｐｇ×時間／ｍＬであり、中央値Ｔｍａｘ値は０．１７時間であり、中央値Ｔｍａｘ値は２．０時間だった。デクスメデトミジンの平均（ＳＤ）クリアランス（プレセデックス（商標）デクスメデトミジンのＩＶ点滴処置に続いて測定された）は５４．６（９．４６）Ｌ／時間だった。ＤＭＴＳ（６ｃｍ２）の幾何平均生体利用効率は３３０．８μｇであると決定され、相当する投薬速度は４．６μｇ／時間だった。
【0200】
第１部では、コホートすべてにわたって、ほとんどの時点での鎮静レベルは１のＷｉｌｓｏｎ鎮静スコア（完全に覚醒し、且つ見当識が保たれた）に一致した。コホートすべてにおいて、２（うとうとする）または３（眼を閉じているが、指図に覚醒できる）のスコアは散発的な時点で観察された。４（眼を閉じているが、軽度の物理的刺激に覚醒できる）または５（眼を閉じ、軽度の物理的刺激に覚醒できない）の鎮静スコアを有する対象はどのコホートにもどの時点にもいなかった。
【0201】
第２部では、ＤＭＴＳ（６ｃｍ２）処置の間、１１人の対象のほとんどがあらゆる時点で１のＷｉｌｓｏｎ鎮静スコアを有し、どの時点でも２または３のスコアを有したのは２人の対象を超えず、どの時点でも４または５を有する対象はいなかった。プレセデックス（商標）デクスメデトミジンのＩＶ点滴処置によって、対象の大半は点滴終了時に２のＷｉｌｓｏｎ鎮静スコアを有し、点滴後１時間の時点で２または３のスコアが続き、点滴後２時間の時点で２のスコアが続いた。２時間後の時点で、対象の大半が２または３のスコアを有した点滴後４時間の時点を除いて、ほとんどの対象は１のスコアを有した。
【0202】
本開示の例となる非限定の態様
上記に記載されている本主題の実施形態を含む態様は、単独で、または１以上の他の態様もしくは実施形態との組み合わせで有益であってもよい。前述の記載を限定することなく、１～１７１と番号付けされた本開示のある特定の非限定の態様が以下に提供されている。本開示を読む際に当業者に明らかなように、個々に番号付けされた態様のそれぞれは、先行するまたは後に続く個々に番号付けされた態様のいずれかと共に使用されてもよく、またはそれと組み合わせてもよい。これは、態様のそのような組み合わせすべてについてサポートを提供することが意図されるのであって、以下で明白に提供されている態様の組み合わせに限定されない。
１．対象にて疼痛を管理する方法であって、前記方法が対象にて疼痛を管理するのに十分な方法で、デクスメデトミジン及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と、裏打ち層とを含む経皮送達デバイスを前記対象の皮膚表面に適用することを含む、前記方法。
上記に記載されている本主題の実施形態を含む態様は、単独で、または１以上の他の態様もしくは実施形態との組み合わせで有益であってもよい。前述の記載を限定することなく、１～１７１と番号付けされた本開示のある特定の非限定の態様が以下に提供されている。本開示を読む際に当業者に明らかなように、個々に番号付けされた態様のそれぞれは、先行するまたは後に続く個々に番号付けされた態様のいずれかと共に使用されてもよく、またはそれと組み合わせてもよい。これは、態様のそのような組み合わせすべてについてサポートを提供することが意図されるのであって、以下で明白に提供されている態様の組み合わせに限定されない。
１．対象にて疼痛を管理する方法であって、前記方法が対象にて疼痛を管理するのに十分な方法で、デクスメデトミジン及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と、裏打ち層とを含む経皮送達デバイスを前記対象の皮膚表面に適用することを含む、前記方法。
【0203】
２．前記疼痛が、手術疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、がんの疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、神経障害性疼痛、陣痛、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される、条項１に記載の方法。
【0204】
３．前記疼痛が手術疼痛である条項２に記載の方法。
【0205】
４．前記手術疼痛が、胸骨正中切開術、腹腔鏡検査、乳腺切除術、関節形成術、骨切り術、がん手術、膝手術、及び肩手術から成る群から選択される外科処置から生じる、条項３に記載の方法。
【0206】
５．前記手術疼痛が歯科手術から生じる条項３に記載の方法。
【0207】
６．前記歯科手術が、１以上の大臼歯の外科的摘出である、条項５に記載の方法。
【0208】
７．前記外科処置が骨切り術である条項３に記載の方法。
【0209】
８．前記骨切り術が腱膜瘤切除術である条項７に記載の方法。
【0210】
９．前記疼痛が始まる前に前記経皮送達デバイスが前記皮膚表面に適用される、条項３～８のいずれか１項に記載の方法。
【0211】
１０．前記方法が、前記デバイスを前記対象に周術期にて適用することを含む、条項３～９のいずれか１項に記載の方法。
【0212】
１１．前記外科処置より１２時間～２４時間前の時に、前記経皮送達デバイスが前記対象の前記皮膚表面に適用される、条項９または１０に記載の方法。
【0213】
１２．前記方法が、非完全鎮静量のデクスメデトミジンを前記対象に送達することを含む、条項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【0214】
１３．前記方法が、非完全鎮静量のデクスメデトミジンを前記対象に１日以上送達することを含む、条項１２に記載の方法。
【0215】
１４．前記方法が、非完全鎮静量のデクスメデトミジンを前記対象に３日以上送達することを含む、条項１３に記載の方法。
【0216】
１５．前記方法が、前記対象にて４を超えないＷｉｌｓｏｎ鎮静スコアを維持するのに十分な方法で非完全鎮静量のデクスメデトミジンを前記対象に送達することを含む、条項１０～１４のいずれか１項に記載の方法。
【0217】
１６．前記方法が、前記対象にて３を超えないＷｉｌｓｏｎ鎮静スコアを維持するのに十分な方法で非完全鎮静量のデクスメデトミジンを前記対象に送達することを含む、条項１５に記載の方法。
【0218】
１７．前記対象が覚醒し、口頭指図に応答できる、条項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【0219】
１８．前記方法が、約５μｇ／日～約５００μｇ／日に及ぶ速度で前記経皮送達デバイスによってデクスメデトミジンを前記対象に送達することを含む、条項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【0220】
１９．前記方法が、１ｍｃｇ／時間～１０ｍｃｇ／時間に及ぶ速度で前記経皮送達デバイスによってデクスメデトミジンを前記対象に送達することを含む、条項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【0221】
２０．前記方法が、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約０．４ｎｇ／ｍＬの前記対象におけるデクスメデトミジンの平均血漿濃度を維持するのに十分な方法で前記対象にデクスメデトミジンを送達することを含む、条項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【0222】
２１．前記方法がさらに、鎮痛薬、麻酔薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、カンナビノイド、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸及び神経修飾物質及びそれらの組み合わせから成る群から選択される化合物を前記対象に同時投与することを含む、条項１～２０のいずれか１項に記載
の方法。
の方法。
【0223】
２２．前記方法がさらに、麻酔薬を前記対象に同時投与することを含む、条項２１に記載の方法。
【0224】
２３．前記麻酔薬が全身麻酔薬である、条項２２に記載の方法。
【0225】
２４．前記全身麻酔薬が、非オピオイド系の静脈内全身麻酔薬である、条項２１に記載の方法。
【0226】
２５．前記方法が、前記同時投与される化合物の前記量を１０％以上減らすのに十分である、条項２１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【0227】
２６．前記方法が、オピオイドを前記対象に同時投与することを含む、条項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【0228】
２７．前記対象にて疼痛を管理するのに必要とされるオピオイドの前記量を５０％以上減らす、条項２６に記載の方法。
【0229】
２８．前記方法が、オピオイド疼痛管理投薬計画におけるオピオイドの１以上の予定された投与の一部または全部を置き換えるのに十分である、条項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【0230】
２９．前記感圧接着剤がペンダントヒドロキシル官能基を含むアクリレート感圧接着剤である、条項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
【0231】
３０．前記デクスメデトミジン組成物がさらに、透過増強剤を含む、条項２９に記載の方法。
【0232】
３１．前記透過増強剤が乳酸ラウリルである、条項３０に記載の方法。
【0233】
３２．前記経皮送達デバイスが前記デクスメデトミジン組成物を含む単層マトリクスを含み、前記単層マトリクスが非鎮静量のデクスメデトミジンを前記対象に送達するように製剤化される、条項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
【0234】
３３．前記経皮送達デバイスが前記デクスメデトミジン組成物における前記デクスメデトミジンの２０％以上を送達するように構成される、条項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
【0235】
３４．前記組成物における前記デクスメデトミジンの量が１～５％ｗ／ｗである条項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
【0236】
３５．前記組成物における前記デクスメデトミジンの量が３％ｗ／ｗである条項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
【0237】
３６．前記方法が、１５０ｍｃｇ～６００ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0238】
３７．前記方法が、１７５ｍｃｇ～５７５ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクス
メデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項３６に記載の方法。
メデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項３６に記載の方法。
【0239】
３８．前記方法が、１９２．７ｍｃｇ～５５１．７ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項３６に記載の方法。
【0240】
３９．前記方法が、２２４ｍｃｇ～４３７ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項３６に記載の方法。
【0241】
４０．前記方法が、２７８ｍｃｇ～３８４ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項３６に記載の方法。
【0242】
４１．前記方法が、３０４ｍｃｇ～３５７ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項３６に記載の方法。
【0243】
４２．前記方法が、３２０ｍｃｇ～３４１ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項３６に記載の方法。
【0244】
４３．前記方法が、１ｍｃｇ／時間～１０ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0245】
４４．前記方法が、２ｍｃｇ／時間～８ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項４３に記載の方法。
【0246】
４５．前記方法が、２．７ｍｃｇ／時間～７．７ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項４３に記載の方法。
【0247】
４６．前記方法が、３．１ｍｃｇ／時間～６．１ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項４３に記載の方法。
【0248】
４７．前記方法が、３．９ｍｃｇ／時間～５．３ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項４３に記載の方法。
【0249】
４８．前記方法が、４．２ｍｃｇ／時間～５．０ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項４３に記載の方法。
【0250】
４９．前記方法が、４．４ｍｃｇ／時間～４．７ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項４３に記載の方法。
【0251】
５０．前記方法が、５０ｐｇ／ｍＬ～２５０ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0252】
５１．前記方法が、７０ｐｇ／ｍＬ～２２５ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮組成物を維持することを含む、条項５０に記載の方法。
【0253】
５２．前記方法が、７０．１ｐｇ／ｍＬ～２０５ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５０に記載の方法。
【0254】
５３．前記方法が、７７ｐｇ／ｍＬ～１５３ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５０に記載の方法。
【0255】
５４．前記方法が、９６ｐｇ／ｍＬ～１３４ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５０に記載の方法。
【0256】
５５．前記方法が、１０６ｐｇ／ｍＬ～１２５ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５０に記載の方法。
【0257】
５６．前記方法が、１１１ｐｇ／ｍＬ～１１９ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５０に記載の方法。
【0258】
５７．前記方法が、３０００時間×ｐｇ／ｍＬ～１００００時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0259】
５８．前記方法が、３５００時間×ｐｇ／ｍＬ～９０００時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５７に記載の方法。
【0260】
５９．前記方法が、３５１７時間×ｐｇ／ｍＬ～８９５４時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５７に記載の方法。
【0261】
６０．前記方法が、４５４８時間×ｐｇ／ｍＬ～７７１２時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５７に記載の方法。
【0262】
６１．前記方法が、５３３９時間×ｐｇ／ｍＬ～６９２１時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５７に記載の方法。
【0263】
６２．前記方法が、５７３５時間×ｐｇ／ｍＬ～６５２５時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５７に記載の方法。
【0264】
６３．前記方法が、５９７２時間×ｐｇ／ｍＬ～６２８８時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項５７に記載の方法。
【0265】
６４．前記経皮送達デバイスが約６ｃｍ２の表面積を有する、条項３５～６３のいずれか１項に記載の方法。
【0266】
６５．前記方法が、１００ｍｃｇ～４００ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0267】
６６．前記方法が、１２５ｍｃｇ～３７５ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項６５に記載の方法。
【0268】
６７．前記方法が、１２８．５ｍｃｇ～３６７．８ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項６５に記載の方法。
【0269】
６８．前記方法が、１５０ｍｃｇ～２９２ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項６５に記載の方法。
【0270】
６９．前記方法が、１８５ｍｃｇ～２５６ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項６５に記載の方法。
【0271】
７０．前記方法が、２０３ｍｃｇ～２３８ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項６５に記載の方法。
【0272】
７１．前記方法が、２１３ｍｃｇ～２２８ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項６５に記載の方法。
【0273】
７２．前記方法が、０．５ｍｃｇ／時間～６ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0274】
７３．前記方法が、１ｍｃｇ／時間～５．５ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７２に記載の方法。
【0275】
７４．前記方法が、１．８ｍｃｇ／時間～５．１ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７２に記載の方法。
【0276】
７５．前記方法が、２．１ｍｃｇ／時間～４．１ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮組成物送達デバイスの位置を維持することを含む、条項７２に記載の方法。
【0277】
７６．前記方法が、２．６ｍｃｇ／時間～３．６ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７２に記載の方法。
【0278】
７７．前記方法が、２．８ｍｃｇ／時間～３．３ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７２に記載の方法。
【0279】
７８．前記方法が、３．０ｍｃｇ／時間～３．２ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７２に記載の方法。
【0280】
７９．前記方法が、２５ｐｇ／ｍＬ～１５０ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0281】
８０．前記方法が、４０ｐｇ／ｍＬ～１４０ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７９に記載の方法。
【0282】
８１．前記方法が、４７ｐｇ／ｍＬ～１３７ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７９に記載の方法。
【0283】
８２．前記方法が、５１ｐｇ／ｍＬ～１０２ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７９に記載の方法。
【0284】
８３．前記方法が、６４ｐｇ／ｍＬ～９０ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７９に記載の方法。
【0285】
８４．前記方法が、７０ｐｇ／ｍＬ～８３ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７９に記載の方法。
【0286】
８５．前記方法が、７４ｐｇ／ｍＬ～７９ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃
度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７９に記載の方法。
度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項７９に記載の方法。
【0287】
８６．前記方法が、２０００時間×ｐｇ／ｍＬ～７５００時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0288】
８７．前記方法が、２２５０時間×ｐｇ／ｍＬ～６０００時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項８６に記載の方法。
【0289】
８８．前記方法が、２３４５時間×ｐｇ／ｍＬ～５９６９時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項８６に記載の方法。
【0290】
８９．前記方法が、３０３２時間×ｐｇ／ｍＬ～５１４１時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項８６に記載の方法。
【0291】
９０．前記方法が、３５５９時間×ｐｇ／ｍＬ～４６１４時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項８６に記載の方法。
【0292】
９１．前記方法が、３８２３時間×ｐｇ／ｍＬ～４３５０時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項８６に記載の方法。
【0293】
９２．前記方法が、３９８１時間×ｐｇ／ｍＬ～４１９２時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項８６に記載の方法。
【0294】
９３．前記経皮送達デバイスが約４ｃｍ２の表面積を有する条項６５～９２のいずれか１項に記載の方法。
【0295】
９４．前記方法が、５０ｍｃｇ～２００ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0296】
９５．前記方法が、６０ｍｃｇ～１９０ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項９４に記載の方法。
【0297】
９６．前記方法が、６４ｍｃｇ～１８４ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメ
デトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項９４に記載の方法。
デトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項９４に記載の方法。
【0298】
９７．前記方法が、７５ｍｃｇ～１４６ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項９４に記載の方法。
【0299】
９８．前記方法が、９３ｍｃｇ～１２８ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項９４に記載の方法。
【0300】
９９．前記方法が、１０１ｍｃｇ～１１９ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項９４に記載の方法。
【0301】
１００．前記方法が、１０７ｍｃｇ～１１４ｍｃｇの７２時間にわたる平均吸収量のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項９４に記載の方法。
【0302】
１０１．前記方法が、０．１ｍｃｇ／時間～５ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0303】
１０２．前記方法が、０．５ｍｃｇ／時間～３ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０１に記載の方法。
【0304】
１０３．前記方法が、０．９ｍｃｇ／時間～２．６ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０１に記載の方法。
【0305】
１０４．前記方法が、１．０ｍｃｇ／時間～２．０ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０１に記載の方法。
【0306】
１０５．前記方法が、１．３ｍｃｇ／時間～１．８ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０１に記載の方法。
【0307】
１０６．前記方法が、１．４ｍｃｇ／時間～１．７ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０１に記載の方法。
【0308】
１０７．前記方法が、１．５ｍｃｇ／時間～１．６ｍｃｇ／時間の７２時間にわたる平均デクスメデトミジン吸収を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０１に記載の方法。
【0309】
１０８．前記方法が、１０ｐｇ／ｍＬ～８０ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方
法。
法。
【0310】
１０９．前記方法が、２０ｐｇ／ｍＬ～７０ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０８に記載の方法。
【0311】
１１０．前記方法が、２３．４ｐｇ／ｍＬ～６８．３ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０８に記載の方法。
【0312】
１１１．前記方法が、２６ｐｇ／ｍＬ～５１ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０８に記載の方法。
【0313】
１１２．前記方法が、３２ｐｇ／ｍＬ～４５ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０８に記載の方法。
【0314】
１１３．前記方法が、３５ｐｇ／ｍＬ～４２ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０８に記載の方法。
【0315】
１１４．前記方法が、３７ｐｇ／ｍＬ～４０ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる平均最大血漿濃度のデクスメデトミジンを提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１０８に記載の方法。
【0316】
１１５．前記方法が、１０００時間×ｐｇ／ｍＬ～３５００時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0317】
１１６．前記方法が、１１００時間×ｐｇ／ｍＬ～３０００時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１１５に記載の方法。
【0318】
１１７．前記方法が、１１７２時間×ｐｇ／ｍＬ～２９８５時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１１５に記載の方法。
【0319】
１１８．前記方法が、１５１６時間×ｐｇ／ｍＬ～２５７１時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１１５に記載の方法。
【0320】
１１９．前記方法が、１７８０時間×ｐｇ／ｍＬ～２３０７時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１１５に記載の方法。
【0321】
１２０．前記方法が、１９１２時間×ｐｇ／ｍＬ～２１７５時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１１５に記載の方法。
【0322】
１２１．前記方法が、１９９１時間×ｐｇ／ｍＬ～２０９６時間×ｐｇ／ｍＬの７２時間にわたる血漿デクスメデトミジンの濃度曲線下平均面積を提供するのに十分な方法で前記対象の前記皮膚表面と接触して前記経皮送達デバイスを維持することを含む、条項１１５に記載の方法。
【0323】
１２２．前記経皮送達デバイスが約２ｃｍ２の表面積を有する、条項９４～１２１のいずれか１項に記載の方法。
【0324】
１２３．前記方法がさらに、ある量の水分補給流体を前記対象に投与することを含む、条項１～１２２のいずれか１項に記載の方法。
【0325】
１２４．前記水分補給流体が静脈内で前記対象に投与される、条項１２３に記載の方法。
【0326】
１２５．前記水分補給流体が経口で前記対象に投与される、条項１２３に記載の方法。
【0327】
１２６．前記水分補給流体が周術期に前記対象に投与される、条項１２３～１２５のいずれか１項に記載の方法。
【0328】
１２７．前記経皮送達デバイスを前記対象に適用することと併せて前記水分補給流体が投与される、条項１２３～１２５のいずれか１項に記載の方法。
【0329】
１２８．前記経皮送達デバイスを前記対象に適用する前の所定の時間に前記水分補給流体が投与される、条項１２３～１２５のいずれか１項に記載の方法。
【0330】
１２９．前記方法が、
第１の点滴速度で第１の所定の時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することと
第２の点滴速度で第２の所定の時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することとを含む、条項１２３～１２８のいずれか１項に記載の方法。
第１の点滴速度で第１の所定の時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することと
第２の点滴速度で第２の所定の時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することとを含む、条項１２３～１２８のいずれか１項に記載の方法。
【0331】
１３０．前記方法が、
４５０ｍＬ／時間～５５０ｍＬ／時間の速度で２時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することと
１００ｍＬ／時間～１５０ｍＬ／時間の速度で最初の２時間の後１２時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することとを含む、条項１２９に記載の方法。
４５０ｍＬ／時間～５５０ｍＬ／時間の速度で２時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することと
１００ｍＬ／時間～１５０ｍＬ／時間の速度で最初の２時間の後１２時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することとを含む、条項１２９に記載の方法。
【0332】
１３１．前記方法が、
５００ｍＬ／時間の速度で２時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することと
１２５ｍＬ／時間の速度で最初の２時間の後１２時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することとを含む、条項１３０に記載の方法。
５００ｍＬ／時間の速度で２時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することと
１２５ｍＬ／時間の速度で最初の２時間の後１２時間、前記水分補給流体を前記対象に静脈内で投与することとを含む、条項１３０に記載の方法。
【0333】
１３２．前記方法が、
第１の点滴速度で第１の所定の時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与すること
と
第２の点滴速度で第２の所定の時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することとを含む、条項１２５に記載の方法。
第１の点滴速度で第１の所定の時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与すること
と
第２の点滴速度で第２の所定の時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することとを含む、条項１２５に記載の方法。
【0334】
１３３．前記方法が、
４５０ｍＬ／時間～５５０ｍＬ／時間の速度で２時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することと
１００ｍＬ／時間～１５０ｍＬ／時間の速度で最初の２時間の後１２時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することとを含む、条項１３２に記載の方法。
４５０ｍＬ／時間～５５０ｍＬ／時間の速度で２時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することと
１００ｍＬ／時間～１５０ｍＬ／時間の速度で最初の２時間の後１２時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することとを含む、条項１３２に記載の方法。
【0335】
１３４．前記方法が、
５００ｍＬ／時間の速度で２時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することと１２５ｍＬ／時間の速度で最初の２時間の後１２時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することとを含む、条項１３０に記載の方法。
５００ｍＬ／時間の速度で２時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することと１２５ｍＬ／時間の速度で最初の２時間の後１２時間、前記水分補給流体を前記対象に経口で投与することとを含む、条項１３０に記載の方法。
【0336】
１３５．前記方法がさらに、前記対象にオピオイドを同時投与することを含む、条項１～１３４のいずれか１項に記載の方法。
【0337】
１３６．前記オピオイドが前記対象に経口で投与される、条項１３５に記載の方法。
【0338】
１３７．前記オピオイドが前記対象に静脈内で投与される、条項１３５に記載の方法。
【0339】
１３８．前記オピオイドがオキシコドンである、条項１３５～１３７のいずれか１項に記載の方法。
【0340】
１３９．前記対象に前記経皮送達デバイスを適用した後、前記オピオイドが前記対象に投与される、条項１３５～１３８のいずれか１項に記載の方法。
【0341】
１４０．前記オピオイドが、経皮送達デバイスと併せて周術期に前記対象に投与される、条項１３５～１３８のいずれか１項に記載の方法。
【0342】
１４１．疼痛の発症前に前記経皮送達デバイスが前記対象の前記皮膚表面に適用される、条項１～１４０のいずれか１項に記載の方法。
【0343】
１４２．前記経皮送達デバイスが、前記疼痛の発症の１時間以上前に前記対象の前記皮膚表面に適用される、条項１４１に記載の方法。
【0344】
１４３．前記経皮送達デバイスが、前記疼痛の発症の１２時間以上前に前記対象の前記皮膚表面に適用される、条項１４１に記載の方法。
【0345】
１４４．前記経皮送達デバイスが１ｃｍ２～１０ｃｍ２の表面積を有する条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0346】
１４５．前記経皮送達デバイスが２ｃｍ２～６ｃｍ２の表面積を有する条項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0347】
１４６．前記感圧接着剤がビニルポリマーを含む、条項１～１４５のいずれか１項に記載の方法。
【0348】
１４７．前記ビニルポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、ポ
リブテン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール及びオルガノシリコーンから成る群から選択される、条項１４６に記載の方法。
リブテン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール及びオルガノシリコーンから成る群から選択される、条項１４６に記載の方法。
【0349】
１４８．前記感圧接着剤がポリイソブチレンまたはポリブテンまたはそれらの組み合わせを含む、条項１４６に記載の方法。
【0350】
１４９．前記感圧接着剤が飽和ポリブテンを含む、条項１４８に記載の方法。
【0351】
１５０．前記感圧接着剤が不飽和ポリブテンを含む、条項１４８に記載の方法。
【0352】
１５１．前記感圧接着剤が、アクリル系ポリマー、アクリレートコポリマー、アクリレート－酢酸ビニルコポリマーまたはポリアクリロニトリルを含む、条項１～１４５のいずれか１項に記載の方法。
【0353】
１５２．前記感圧接着剤が非官能化ポリマーを含む、条項１～１４５のいずれか１項に記載の方法。
【0354】
１５３．前記感圧接着剤が非官能化アクリレートポリマーを含む、条項１５２に記載の方法。
【0355】
１５４．前記感圧接着剤が、カルボン酸またはヒドロキシルで官能化されたポリマーを含む、条項１～１４５のいずれか１項に記載の方法。
【0356】
１５５．前記感圧接着剤がカルボン酸で官能化されたポリマーを含む、条項１５４に記載の方法。
【0357】
１５６．前記感圧接着剤がカルボン酸で官能化されたアクリレートポリマーを含む、条項１５５に記載の方法。
【0358】
１５７．前記感圧接着剤がヒドロキシルで官能化されたポリマーを含む、条項１５４に記載の方法。
【0359】
１５８．前記感圧接着剤がヒドロキシルで官能化されたアクリレートポリマーを含む、条項１５７に記載の方法。
【0360】
１５９．前記感圧接着剤がヒドロキシルで官能化されたポリマーとカルボン酸で官能化されたポリマーとの混合物を含む、条項１～１４５のいずれか１項に記載の方法。
【0361】
１６０．前記感圧接着剤がヒドロキシルで官能化されたアクリレートポリマーとカルボン酸で官能化されたアクリレートポリマーとの混合物を含む、条項１５９に記載の方法。
【0362】
１６１．前記感圧接着剤が、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－９３０１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２３５３、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２５１０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２５１６及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－４２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０５２、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２１９４、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２６７７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０１Ａ、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２９７９、及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（登録商標）８７－２０７４と実質的に同じである、またはそれらから成る群から選択される、条項１～１４５のいずれか１項に記載の方法。
【0363】
１６２．前記感圧接着剤が、架橋されたポリビニルピロリドンまたは架橋されたポリアクリル酸またはそれらの組み合わせを含む、条項１～１６１のいずれか１項に記載の方法。
【0364】
１６３．前記方法が、鎮静量のデクスメデトミジンを前記対象に送達することを含む、条項１～１６２のいずれか１項に記載の方法。
【0365】
１６４．前記オピオイドが、前記対象に前記経皮送達デバイスを適用する前に前記対象に投与される、条項１３５～１３８のいずれか１項に記載の方法。
【0366】
１６５．前記経皮送達デバイスを前記対象に適用しながら、前記オピオイドが前記対象に同時に投与される、条項１３５～１３８のいずれか１項に記載の方法。
【0367】
１６６．対象にて疼痛を管理するためのキットであって、前記キットが
（ａ）各経皮送達デバイスが
デクスメデトミジン及び
感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と
裏打ち層とを含む、１以上の経皮送達デバイスと
（ｂ）条項１～１６５のいずれかに記載の対象にて疼痛を管理する方法にて２以上の前記経皮送達デバイスを使用するための指示書と
を含む、前記キット。
（ａ）各経皮送達デバイスが
デクスメデトミジン及び
感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と
裏打ち層とを含む、１以上の経皮送達デバイスと
（ｂ）条項１～１６５のいずれかに記載の対象にて疼痛を管理する方法にて２以上の前記経皮送達デバイスを使用するための指示書と
を含む、前記キット。
【0368】
１６７．さらに、水分補給流体組成物を含む、条項１６６に記載のキット。
【0369】
１６８．前記水分補給流体が経口水分補給流体である、条項１６６に記載のキット。
【0370】
１６９．前記水分補給流体組成物が静脈内水分補給流体組成物である、条項１６６に記載のキット。
【0371】
１７０．前記水分補給流体組成物が正常の生理食塩水を含む、条項１６７～１６９のいずれか１項に記載のキット。
【0372】
１７１．前記水分補給流体組成物がデキストロースを含む、条項１６７～１６９のいずれか１項に記載のキット。
【0373】
１７２．さらに、前記対象に水分補給するための指示書を含む、条項１６６～１７１のいずれか１項に記載のキット。
【0374】
１７３．さらに、前記対象に同時投与するための１以上のオピオイドを含む、条項１６６～１７２のいずれか１項に記載のキット。
【0375】
１７４．前記オピオイドがオキシコドンである、条項１７３に記載のキット。
【0376】
前述の発明は、理解の明瞭さの目的のために説明及び例示のつもりで多少詳しく記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲から逸脱することなくある特定の変更及び修正がそれらに対して行われてもよいことは本発明の教示を踏まえると当業者に容易に明らかである。
【0377】
従って、前述のものは単に本発明の原理を説明している。本明細書では明白に記載され、または示されてはいないけれども、当業者は、本発明の原理を具体化し、その精神及び範囲に含まれる種々の取り合わせを考案できることが十分に理解されるであろう。さらに
、本明細書で引用されている例示及び条件付き言語はすべて原則的に、本発明の原理及び本発明者らによって当該技術を前進させることに寄与される概念を読者が理解するのに役立つように意図され、そのような具体的に引用された例示及び条件に限定されないと解釈すべきである。その上、本発明の原理、態様及び実施形態と同様にその具体的な実施例を引用する本明細書の記載すべてはそれらの構造的な及び機能的な同等物を包含するように意図される。さらに、そのような同等物は現在知られている同等物及び将来開発される同等物、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を行う開発される任意の要素の双方を含むことが意図される。従って、本発明の範囲は本明細書で示され、記載されている例となる実施形態に限定されるようには意図されない。むしろ、本発明の範囲及び精神は添付の特許請求の範囲によって具体化される。
、本明細書で引用されている例示及び条件付き言語はすべて原則的に、本発明の原理及び本発明者らによって当該技術を前進させることに寄与される概念を読者が理解するのに役立つように意図され、そのような具体的に引用された例示及び条件に限定されないと解釈すべきである。その上、本発明の原理、態様及び実施形態と同様にその具体的な実施例を引用する本明細書の記載すべてはそれらの構造的な及び機能的な同等物を包含するように意図される。さらに、そのような同等物は現在知られている同等物及び将来開発される同等物、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を行う開発される任意の要素の双方を含むことが意図される。従って、本発明の範囲は本明細書で示され、記載されている例となる実施形態に限定されるようには意図されない。むしろ、本発明の範囲及び精神は添付の特許請求の範囲によって具体化される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25】
【手続補正書】
【提出日】2023-01-23
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象にて疼痛を管理する方法であって、前記方法が前記対象にて疼痛を管理するのに十分な方法で、
デクスメデトミジン及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と、
裏打ち層と
を含む経皮送達デバイスを対象の皮膚表面に適用することを含む、前記方法。
デクスメデトミジン及び感圧接着剤を含むデクスメデトミジン組成物と、
裏打ち層と
を含む経皮送達デバイスを対象の皮膚表面に適用することを含む、前記方法。
【外国語明細書】